NO864474L - Nye 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinon-derivater. - Google Patents

Description

Gjenstand for tysk patent 21 64 058 er basiske substituerte 4-benzyl-l-(2H)-ftalazinon-derivater med følgende formel

hvori R betyr hydrogen- eller haiogenatom, en trifluormetyl-gruppe eller en lavere alkyl- eller alkoksygruppe, og E betyr en 4-perhydroazepinyl-, N-metyl-4-perhydroazepinyl-, 3-chin-uklidyl-, 3-tropanyl-, 3-nortropany1-, N-metyl-3-pyrrolidin-yl- eller N-metyl-2-pyrrolidinyl-metyl-rest, samt fysiologisk tålbare syreaddisjonsalter herav.

Disse forbindelser har en antihistamin-virkning.

Oppfinnelsens gjenstand er definert i patentkrav.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er antiallergisk histamino-lytisk og astmaprofylaktisk virksomme, imidlertid betraktelig sterkere og bedre enn de tidligere kjente forbindelser fra det tyske patent 21 64 058. Dertil har det i motsetning til de kjente legemiddelvirksomme stoff Azelastin (forbindelse ifølge eksempel 5 i det tyske patent 21 64 058) ingen resp. en betraktelig mindre bitter smak, således at de uten videre kan appliseres eksempelvis også som aerosol. Videre har forbindelsen ifølge oppfinnelsen også en analgetisk virkning, spesielt perifer-analgetisk virkning. Den analgetiske virkning påvises eksempelvis ved Randall-selito-prøven på rotte (betennelses-smerte på rotte).

Resten Rj befinner seg fortrinnsvis i 4-stilling av fenyl-ringen, resten R2 fortrinnsvis i 3-stilling. Forekommende C^-Cg-alkylgrupper, C-^-Cg-alkoksygrupper eller alkanoyl-grupper (eksempelvis C2-Cg-alkanoyloksygrupper) kan være rettlinjet eller forgrenet, spesielt består disse rester av 1-4, resp. 2-4 C-atomer.

Restene R3 og R4befinner seg i 5,6,7 og 8-stilling av 1-(2H)-ftalazinon-resten, fortrinnsvis i 6- og/eller 7-stilling.

Hvis R,, er en C-^-Cg-alkylgruppe'. som er substituert ved de angitte rester, består R<5>fortrinnsvis av 1,2 eller 3-C-atomer, idet substituenten da befinner seg spesielt i i--stilling .

Spesielt gunstige virkninger har eksempelvis slike forbindelser hvor restene R-^til R4og A og R^har følgende betydninger: R2, R3 og R4= hydrogen, R^= fluor, klor eller brom, spesielt i 4-stilling, fortrinnsvis fluor i 4-stilling, A = heksahyd-roazepin-4-ylresten, eller pipieridin-(4)-resten, R^ := en C^-Cg-alkylgruppe (fortrinnsvis metyl, etyl, propyl, iso-propyl) som i u)-stilling inneholder en usubstituert eller substituert fenylrest, eller fenylkarbonylres t-, Ved substituentene av denne fenylrest eller fenylkarbonylrest, dreier det seg eksempelvis om en C^-C4-alkylgruppe (spesielt metyl) eller om et halogen (eksempelvis Cl, F), eller en CF3~gruppe i 3-stilling eller tre C^-C^-alkoksygrupper (spesielt metoksy-grupper) i 3,4- og 5-stilling.

Hvis fenylresten eller fenylkarbonylresten ikke inneholder substituenter, er R^fortrinnsvis fluor i 4-stilling, R2, R3°g R4hydrogen, A piperidyl-(4)- eller fortrinnsvis heksa-hydroazepin-4-yl, og R^fenylmetyl, fenyletyl, 3-fenyl-propyl eller 2-fenyl-propyl-(1) eller fenylkarbonylmetyl.

Til fremgangsmåte a)

Fremgangsmåten kan gjennomføres uten ekstra oppløsningsmiddel eller i et egnet oppløsning- eller dispergeringsmiddel. Som oppløsnings- eller dispergeringsmiddel kommer det eksempelvis i betraktning: Aromatiske hydrokarboner som f. eks. benzen, mesitylen, toluen, xylen, pyridin, laverealifatiske ketoner som eksempelvis aceton, metyletylketon, halogenerte hydrokarboner, som eksempelvis kloroform, 1,2-dikloretan, tetraklorkarbon, klorbenzen, metylenklorid, eter, som eksempelvis tetrahydrofuran, dioksan, diisopropyleter, sulfoksyder som eksempelvis dimetylsulfoksyd, tertiære syreamider, som eksempelvis metylformamid, metylacetamid, heksametylfosforsyretriamid, tetrametylurinstoff, N-metylpyrrolidon, laverealkoholer som eksempelvis metanol, etanol, isopropanol, amylalkohol, butanol, tert.-butanol, samt blandinger av de nevnte midler. Reaksjonene gjennomføres eksempelvis ved temperaturer mellom 20° til 200°C, fortrinnsvis 40 til 160°C eller også 50 til 120°C. Anvendes et oppløsnings- resp. dispergeringsmiddel, arbeider man ofte ved dette middels tilbakeløpstemperatur. Reaksjonen starter ofte allerede også ved værelsestemperatur, resp. en temperatur mellom 40 til 120°C.

Omsetningen gjennomføres fordelaktig i nærvær av syrebindende midler som alkalikarbonater, pottaske, soda, alkaliacetater, alkalihydroksyder eller tertiære baser (trietylamin, pyridin) .

Hvis X betyr en forestret hydroksygruppe, da dreier det seg herved om reaksjonsdyktige estere. En reaksjonsdyktig ester er derved eksempelvis den av en sterk organisk eller uorganisk syre, som fremfor alt en halogenhydrogensyre, eksempelvis klor-, brom- eller jodhydrogensyre, eller en sulfonsyre, som en aryl- eller C^-Cg-alkylsulfonsyre, eksempelvis av lavere alkylbenzensulfonsyre (p-toluensulfonsyre). Som oppløsnings-middel kommer det spesielt på tale midler som dioksan/vann, dimetylformamid/vann eller lavere mettede alifatiske alkoholer. Ikke kjente utgangsstoffer med formel III kan eksempelvis fåes analogt Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, bind 5/3 (1962) side 503 ff, bind 6/2 (1963), side 465 ff eller bind 9 (1955), side 426.

Fremstilling av utgangsstoffene med formel II: Utgangsforbindelsen II, hvori R-^betyr fluor i 4-stilling,

R2betyr hydrogen og A betyr piperidyl-(4)-resten, fåes eksempelvis som følger:

N-benzoyl-N'-(N-metyl-piperidin-4-yl)-hydrazin.

I 1500 ml metanol innføres under omrøring 272 g (2 mol) benzo-syrehydrazin. I løpet av en time dryppes deretter ved en temperatur på 30°C 226 g (2 mol) l-metyl-4-piperidinon. En svak avkjøling er nødvendig. Reaksjonsblandingen etterom-røres 1/2 time ved 30°C, og deretter dessuten 1 time ved 60°C. Oppløsningen avkjøles til 0°C, og spatelvis innføres i løpet av 2 timer 68 g (1,8 mol) NaBH^(sterk skumming). Mot av-slutning av tilsetningen oppvarmes til værelsestemperatur. Oppløsningsmidlet avdampes på rotas jonsfordamper, og til residuet settes 900 g is og 1000 ml diklormetan og omrøres.

Den organiske fase adskilles i skilletrakt, og den vandige fa-se utrystes ennå to ganger med hver gang 300 ml diklormetan. De samlede organiske fraksjoner tørkes over MgS04, diklorme-tanet avdampes og residuet omkrystalliseres i 1 liter isopropanol under tilsetning av 10 g aktiv-kull. Reaksjonsproduktet tørkes i tørkeskap ved 50°C under vakuum (sm.p. 149-150°C).

4-hydrazin-N-rmetylpiperidin x 2 HCl.

Til 400 ml vann haes 700 ml 37 %-ig HCl (8,4 mol), under om-røring innføres 233 g (1 mol) N-benzoyl-N'-(N-mety1-piperidin-4-yl)-hydrazin og reaksjonsblandingen kokes to timer under tilbakeløp. Den frigjorte benzosyre utkrystalliseres. Det avkjøles i isbad og frasuges. Filtratet inndampes på rotasjons fordamper . For fjerning av eventuelt tilstedeværende vann tilsettes 250 ral metanol og avdampes igjen. Ved ut-røring av det seige stoff i 30 0 ml metanol får man et krystallinsk produkt som avsuges, vaskes med metanol og tør-kes under vakuum ved 50°C (sm.p. 173°C) .

2-(4-fluorfenacetyl)-benzosyre.

Det ifylles 410 ml 29 %-ig NaOH, og ved en oljebadtemperatur på 70oC innføres under omrøring 250 g (1,04 mol) 4-fluor-benzylidenftalid. Ved avslutningen av tilsetningen økes oljebadtemperaturen til 110°C. Under reaksjonen oppstår en rød olje. Etter tre timer avkjøles, blandes med 500 ml isvann og 340 ml kons. HCl tildryppes. Derved utskiller det seg rosa farvede krystaller. Disse frasuges, Vaskes klorid-fri med isvann. Etter tørkning ved 50°C omkrystalliseres fra 900 ml toluen. (sm.p. 147-150°C).

4-(4-fluorbenzyl)-2-(N-metyl-piperidin-4-yl)-1-(2H)-ftalazinon.

112,3 g KOH 85 % (1,7 mol) oppløses i 1890 ml metanol under omrøring. 214 g (0,945 mol) 4-hydrazino-N-metylpiperidin x 2 HCl innføres og basen frigjøres. Det dannede HCl krystalliseres fra. Etter tilsetning av 244 g (0,945 mol) 2-(4-fluorfenacetyl)-benzosyre omrøres 4 timer under tilbakeløp

(i tilfelle andre hydrazinforbindelser og/eller fenacetyl-benzosyrer varer denne omsetningen eventuelt lenger eksempelvis inntil 20 timer). Etter avkjølingen adskilles.;HC1, opp-løsningen inndampes på rotasjonsfordamper. Det tilsettes 1000 ml isvann, og 928 ml HaOH (2 molar) og omrøres.. N-metylforbindelsen faller ut og frasuges, vaskes med isvann og tørkes i tørkeskap ved 50°C under vakuum (sm.p. 140-143°C).

4-(4-fluorbenzyl)-2-(N-karbetoksy-piperidin-4-yl)-l-(2H)-ftalazinon.

366,5 g (1,043 mol) 4-(4-fluorbenzyl)-2-(N-mety1-piperidin-4-yl)-1-(2H)-ftalazinon oppløses i 1100 ml over K2C03, tørk-

et toluen. Eventuelt ennå tilstedeværende vann avdestilleres azeotropt over en vannutskiller. 390 g (3,59 mol) klormaursyreetylester tildryppes i løpet av 1 1/2 time og omrøres 4 timer under tilbakeløp. Det faller ut en utfelling som suges fra. Filtratet inndampes på rotasjonsfordamper, residuet oppslemmes i 400 ml eter, omrøres kort og frasuges. Etter vasking med eter tørkes stoffet i tørkeskap. (sm.p. 151-152°C).

4-(4-fluorbenzyl)-2-(piperidin-4-yl)-l-(2H)-ftalazinon.

181,5 g 48 %-ig HBr (1,077 mol) fremlegges og under omrøring innføres 110,2 g (0,269 mol) av overnevnte N-karbetoksy-piperidinderivat. Det tildryppes iseddik inntil klar opp-løsning, og oppvarmes inntil en oljebadtemperatur på 100°C. Etter 9 timer avdampes oppløsningsmidlet. I den gjenblivende høye masse haes 860 ml vann og omrøres, hvorpå det utkrystalliseres hvitt stoff. Ved tilsetningen av 138 ml kons. ammoniakk faller reaksjonsproduktet ut som base. Denne frasuges og vaskes med vann og tørkes i tørkeskap ved 50°C (sm. p. 157-159°C).

Utgangshydrazino-forbindelser med resten A, hvori R,_ er metylgruppen kan eksempelvis også fåes på følgende måte: I 120 ml toluen innføres 41,0 g (0,295 mol) tropinon (N-metyl-8-azabicyklo/ 3,2,l/oktan-3-on) og deretter innføres 22,8 g (0,31 mol) acetylhydrazin. Det kokes under tilbakeløp i 3 timer, og derved avdestilleres det dannede vann azeo-trop. Natten over krystalliserer det dannede produkt ut.

Det resterende oppløsningsmiddel avdampes, og det dannede N-acetyl-N'-/~3-(N-metyl-8-azabicyklo^~3,2,l/oktan7hydrazon omkrystalliseres fra 400 ml eddiksyreetylester (sm.p. 155-157°C) .

58 g (0,297 mol) av denne forbindelse, 440 ml iseddik og

5,8 g Pt02(81,05 %) haes nå i en rysteautoklav og påsettes et hydrogentrykk på ca. 5,7 bar. Det hydrogeneres ved værelsestemperatur. Etter ca. 4! timer er H2~opptaket avsluttet. Katalysatoren frafiltreres og filtratet inndampes på rotasjonsfordamper. N-acetyl-hydrazin-forbindelsen forblir tilbake som oljeaktig residu.

Til 170,5 g av det således dannede oljeaktige residu settes 1200 ml 22 %-ig HCl. Blandingen oppvarmes i nitrogenatmos-fære 8 timer under tilbakeløp. Den dannede oppløsning inndampes på rotasjonsfordamper idet det blir tilbake et krystallinsk stoff. Til fjerning av eventuelt ennå tilstedeværende vann, blandes to ganger med hver gang 150 ml metanol og avdampes.. igjen. Residuet tørkes i tørkeskap ved 50°C under vakuum. Det således dannede 3-hydrazino-N-mety1-8-azabi-cyklo</~3,2, l/oktan x 2 HCl smelter ved 250°C under spaltning.

Andre utgangsforbindelser med formel II kan fåes på analog måte. De tilsvarende 2-fenacetyl-benzosyre inneholder i fen-acetylresten restene R1og R2og i benzosyredelen restene R3 og R4<Man fremstiller også hensiktsmessig først den tilsvarende forbindelse II hvori R5er resten A av en metyl-gruppe, avspalter denne over karbetoksyforbindelsen. Den tilgrunnliggende forbindelse II hvori R5er metylgruppen kan også fremstilles ifølge resp. analogt tysk Offenlegungsschrift 21 64 058.

Til fremgangsmåten b)

Som reaksjonsdyktige derivater av karboksylsyrer med den generelle formel IV kommer det spesielt på tale syrehalogen-idene (-klorider, -bromider, -jodider), -estere (spesielt med C-L-Cg-alkanoler) , eller også indre estere med den enoliserte ketogruppe (eksempelvis p-klor-benzyliden-ftalalid) og -an-hydrider. Forbindelsene med formel IV samt de tilsvarende syrehalogenider og estere med C^Cg-alkanoler kan også fore-ligge i den tautomere cykliske form. Denne cykliske form uttrykkes med følgende formel:

Her betyr T hydroksygruppen, halogen eller C-^-Cs-alkoksy.

Omsetningen gjennomføres i nærvær eller fravær av de vanlige oppløsnings- og hjelpemidler ved temperaturer mellom 40 og 2 00°C, og i vidt pH-område fra surt til alkalisk. Som opp-løsningsmiddel egner det seg eksempelvis vann, aromatiske hydrokarboner, som eksempelvis benzen, mesitylen, toluen, xylen, halogenerte hydrokarboner, som eksempelvis kloroform, 1,2-dikloretan, karbontetraklorid, klorbenzen, metylenklorid, etere, som eksempelvis tetrahydrofuran, dioksan, diisopropyleter, sulfoksyder som eksempelvis dimetylsulfoksyd, tertiære syreamider, som eksempelvis dimetylformamid, dimetylacetamid, heksametylfosforsyretriamid, tetrametylurinstoff, N-metylpyrrolidon, laverealkoholer, som eksempelvis metanol, etanol, isopropanol, amylalkohol, butanol, tert.-butanol og blandinger av disse hjelpemidler, som også tertiære aminer, eksempelvis pyridin. Som hjelpemidler kan det komme på tale baser, syrer, og for disse reaksjoner vanlige kondensasjons-midler.

Forbindelsene V kan også anvendes i form av et N-acylderivat som da først hydrolyseres og omsettes uten ytterligere rensning eller isolering i samme reaksjonsmedium med en gang videre med forbindelsene IV.

For omsetningen av slike benzyl-ftalazinonderivater som

fåes når Z av formel V er hydrogen, med en forbindelse Y-A, kommer det likeledes på tale de overnevnte oppløsningsmidler samt de ovenfor angitte temperaturområder.

Spesielt kommer det på tale som pppløsningsmiddel tertiære syreamider (eksempelvis dimetylformamid), aromatiske hydrokarboner (eksempelvis toluen), lavere alkoholer, eller også vann, idet ofte arbeides i nærvær av basiske stoffer (eksempelvis alkalihydroksyder resp. alkalialkoholater). Fortrinnsvis arbeides ved temperaturer mellom 50 og 20 0°C, spesielt 80-150°C.

Hvis Y har formel VI betyr et halogenatom, dreier det seg om klor, brom eller jod. Hvis Y har formel VI betyr en sulfon-syreestergruppe, dreier det seg om eksempelvis en C^-Cg-alkylsulfo.nsyrerest (eksempelvis CH3-SO2-O-) , eller en aryl-sulfonsyrerest som eksempelvis resten av en C-^-C^-alkylbenzensulfonsyre (eksempelvis p-toluensulfonyloksyrest). Benzyl-f talazinon-utgangsforbindelser (forbindelsen med formel I, hvor det ved syreamid-nitrogenatornet i steden for resten A befinner seg et hydrogenatom), anvendes eksempelvis også i form av deres alkalimetall (Na, K). Slike alkalisalter kan eksempelvis på vanlig måte fra de tilsvarende ftalazinon og alkalimetallet i alkoholisk oppløsning (eksempelvis etanol) eller et annet hertil vanlig middel mellom 40 og 100°C. Hvis ved utgangsforbindelsen med formel V resten Z er hydrogen, oppstår med den etterfølgende omsetning av det dannede 4-benzyl-ftalazinon med forbindelsen VI, hvori A enten er resten

eller resten som sluttprodukter resp. blandinger av forbindelser med formel I, hvori A betyr heksahydroazepinresten og forbindelser med formel I, hvori A betyr 2-pyrrolidin-etylresten

(cyklammonium-omleiring) . Isoleringen '..av de tilsvarende rene forbindelser kan eksempelvis foregå på vanlig måte ved fraksjonert krystallisering.

Fremstilling av utgangsforbindelser med formel V:

Slike utgangsstoffer kan eksempelvis fåes som følger: Omsetning av de tilsvarende cykliske ketoner med formel 0 = A<1>med acetylhydrazin (eksempelvis i en aromatisk hydrokar-bon (toluen) mellom 50 og 150°C) eller benzoylhydrazin (eksempelvis en alifatisk alkohol mellom 20 og 100°C) til de tilsvarende hydrazoner, etterfølgende reduksjon av disse med katalytisk hydrogenering (eksempelvis iseddik i nærvær av Pt02ved 5-6 bar) eller reduksjon med et komplekst metall-hydrid (NaBH^) i et inert middel (lavere alkoholer som meta- noi. eller dioksan) og etterfølgende avspaltning av acylgruppen ved hydrolyse med fortynnet saltsyre (20-37 %-ig).

Ved ketonene med formel 0 = A' betyr A' resten A, idet over

det tertiære karbonatom (over hvilke A er forbundet med ftalazinon-resten) i steden for en hydrogenbinding foregår den annen binding med ketooksygen.

En annen mulighet er eksempelvis omsetningen av et acylhydra-zin (eksempelvis benzoylhydrazin) med en forbindelse med formel VI i et inert middel (eksempelvis dimetylformamid) méllom 50 og 180°C i nærvær av et syrebindemiddel (tertiære aminer).

De forskjellige rester R,- kan eksempelvis før omsetningen med acylhydrazinet av de cykliske ketoner hvor R_ er hydrogen,

fåes ved omsetning med en forbindelse R^Z(X = Cl, Br,J eller alkyl- eller arylsulfonsyrerester) i et inert oppløsningsmiddel eventuelt i nærvær av basisk forbindelse ved temperaturer mellom 20 og 200°C.

Utgangsstoffer med formel IV kan eksempelvis fåes på kjent

måte ved vanlig Perkin-syntese av et ftalsyreanhydrid som inneholder restene R3og R4, men med restene R1 og R2substituerte fenyleddiksyre.

Ved innføringen av en C2-Cg-alkanoylgruppe ved acylering dreier det seg om en tilsvarende acylering av forbindelsene med formel I, hvor restene , R2, R3 og/eller R4betyr hydroksygrupper, aminogrupper eller C-^-Cg-alkylaminogrupper. Acyleringen foregår ved hjelp av en C2-Cg-alkankarboksylsyre, idet denne fortrinnsvis er aktivert. Hvis det for acyleringen anvendes en slik aktivert syre, dreier det seg fortrinnsvis om forbindelser med formel C2-Cg-alkanoyl-W, hvori W er halogen (eksempelvis klor eller brom), men også eksempelvis en gruppe med formel

-OR', -SR' eller en gruppe med formel -OS03H eller -OCO-R",

og R' betyr en C-^-Cg-alkylrest eller også en fenylrest, en med nitrogrupper, C-^C^alkoksygrupper,C1~C4-alkylgrupper

eller halogenatomer (klor, fluor, brom) substituert fenylrest, en cyanmetylrest eller en karboksymetylrest, og R" betyr en rettlinjet eller forgrenet C1-C5~alkylrest. Hvis W betyr et halogenatom, dreier det seg fortrinnsvis om klor, brom eller jod, hvis R' resp. R" betyr alkylrester, alkyl-tiorester eller alkoksyrester da er disse fortrinnsvis lav-molekylære og består av 1-4 karbonatomer. Ofte spesielt når W betyr et halogenatom eller gruppen -OCOR", er nærvær av syrebindende stoff som alkalihydroksyder, alkalikarbonater, alkalih ydrogenkarbonater, alkaliacetater, jordalkalikarbon-ater, tertiære aminer (trialkylaminer som trietylamin, pyridin) eller også alkalihydrider o.l. hensiktsmessig. Derved kan det syrebindende stoff også benyttes samtidig alene eller i blanding med andre vanlige midler som oppløsningsmiddel (eksempelvis pyridin).

Hvis den fri syre anvendes, så er dens aktivering ved nærvær av kondensasjonsrrtidler som dicykloheksylkarbodiimid, tetra-etylpyrofosfit, 5-(3'-sulfonfenyl)-etylisooksazol, svovelsyr-ling-bis-alkylamider (eksempelvis SO/~N (CH3) 2_72 ' N»N'~karbo-nyldiimidazol og så videre nødvendig, (Organic Reactions,

Vol. 12, 1962, side 205 og 239).

Ved innføring av en C]_-Cg-alkylgruppe resp. benzylgruppe, dreier det seg om alkylering av forbindelser med formel I, hvor restene R-^, R2, og/eller R4betyr hydroksygrupper, aminogrupper eller alkanoylaminogrupper. Denne alkylering, (resp. benzylering) foregår eksempelvis ved omsetning med forbindelser med formel C-^-Cg-alkyl-Hal, benzyl-Hal, ArSO^-C^-Cg-alkyl, og S02(0-C1-Cg-alkyl)2, idet Hal kan være et halogenatom (spesielt klor, brom eller jod), og Ar kan være en aromatisk rest (eksempelvis eventuelt med en eller flere laverealkyl-rester substituert fenyl- eller naftylrest). Eksempler er p-toluensulfonsyre-C1-Cg-alkylester, C^-Cg-dialkylsulfåter, C^-Cg-alkylhalogenider, o.l. Alkyleringsreaksjonen gjennomføres eventuelt hensiktsmessig i nærvær av vanlige syrebindende mid ler. Som syrebindende midler kommer det eksempelvis på tale de samme som for acyleringen.

Acyleringen resp. alkyleringen gjennomføres eksempelvis ved temperaturer mellom -20 og 220°C, fortrinnsvis 0 og 150°C, spesielt 20°C og 80°C i inerte oppløsningsmiddel eller suspen-sjonsmiddel. Som oppløsnings- eller dispergeringsmiddel kommer det eksempelvis i betraktning: aromatiske hydrokarboner, som eksempelvis benzen, toluen, xylen, alifatiske ketoner som eksempelvis aceton, metyletylketon, halogenerte hydrokarbon-

er som eksempelvis kloroform, karbontetraklorid, klorbenzen, metylenklorid, alifatiske etere, som eksempelvis butyletere, cykliske etere som eksempelvis tetrahydrofuran, dioksan, sulfoksyder som eksempelvis dimetylsulfoksyd, tertiære syreamider, som eksempelvis dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, heksametylfosforsyretriamid, alifatiske alkoholer, som metanol, etanol, isopropanol,oamylalkohol, tert.-butanol, cykloalifatiske hydrokarboner som cykloheksan o.l. Også vanlige blandinger av de nevnte oppløsningsmidler kan anvendes. Ofte arbeider man ved det anvendte oppløsnings- resp. dispergeringsmiddels tilbakeløps-temperatur. Ofte anvendes alkyleringsreaksjonskomponentene i overskudd. Alkyleringen kan også foretas i nærvær av tetra-alkylammoniumsalter (spesielt avhalogenider). i kombinasjon med alkalihydroksyder ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis 20 og 80?C i et aprotisk oppløsningsmiddel, eller også i kloroform eller metylenklorid. Som aprotiske oppløsnings-midler kommer det spesielt i betraktning: tertiære amider, (dimetylforamid, N-metylpyrrolidon, heksametylfosforsyretriamid) , dimetylsulfoksyd, acetonitril, dimetyloksyetaa, aceton, tetrahydrofuran. Ved acyleringen og alkyleringen kan man også gå fram således at man først av forbindelsen som skal omsettes fremstiller en alkaliforbindelse idet man omsetter den i et inert oppløsningsmiddel som dioksan, dimetylformamid, benzen eller toluen med et alkalimetall, alkalihydrider eller alkali-amider (spesielt natrium eller natriumforbindelser) eller bu-tyllitium ved temperaturer mellom 0 og 150°C, og eksempelvis

deretter tilsettes det acylerende resp. alkylerende reagens.

I steden for de oppførte alkylerings- og acyleringsmidler kan også anvendes andre i kjemien vanlige kjemisk-ekvivalente midler (se eksempelvis også L.F. og Mary Fieser, "Reagens for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., New York, 1967, Vol. 1, side 1303-4, og vol. 2, side 471).

Acylgruppen i forbindelsene med formel I kan igjen avspaltes solvolytisk, hvorved det fåes de tilsvarende forbindelser med formel I, som har fri hydroksygrupper, aminogrupper eller C^-Cg-alkylaminogrupper. Denne solvolytiske avspaltning foregår eksempelvis ved forsåpning med fortynnede syrer, eller ved hjelp av basiske stoffer (pottaske, soda, vandig alkalioppløs-ning, NH^) , ved temperaturer mellorru".10 og 150°C spesielt 20 - 100°C.

Alt etter fremgangsmåtebetingelsene av utgangsstoffet får man sluttstoffene med formel I i fri form eller i form av deres salter. Saltene av sluttstoffene kan på i og for seg kjent måte eksempelvis ved alkali eller ioneutvekslere overføres til basene. Av de sistnevnte lar det seg ved omsetning med organiske eller uorganiske syrer spesielt slike som er egnet til dannelse av terapeutiske anvendbare salter, utvinne salter.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel I inneholder del-vis et asymmetrisk karbonatom (eksempelvis C-atomet av 7-ringen, som er forbundet med syreamid-nitrogenatomet av ftalazinonet)

og fåes vanligvis som racemater. Slike racemater kan på i og for seg kjent måte eksempelvis ved fraksjonert krystallisering av saltene av racemiske forbindelser I med optisk aktive syrer eller også ved kromatografisk racematadskillelse (eksempelvisAngewandte Chemie 92/1 (1980) side 14) spaltes i optisk aktiv isomere. Det er imidlertid også mulig fra begynnelsen å anvende et optisk aktivt utgangsstoff idet det da som sluttprodukter fåes en tilsvarende optisk aktivt form. Ved ytterligere asymm-

etriske C-atomer får man diastereomere blandinger. Oppdeling kan foregå etter de hertil kjente metoder.

Foreliggende oppfinnelse omfatter altså racematene og diastereomere former, samt de tilsvarende optisk aktive høyre-og venstredreiende former.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er egnet til fremstilling av farmasøytiske sammensetninger, resp. tilberedninger.- De far-masøytiske sammensetninger resp. legemidler inneholder som virksomt stoff en eller flere av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, eventuelt i blanding med andre farmakologisk resp. far-masøytisk virksomme stoffer. Fremstillingen av legemidlene kan foregå under anvendelse av de kjente og vanlige farma-søytiske bæremidler og hjelpestoffer.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen viser i allergisk (ovalbumin) astma på våkne marsvin en god astmaprofylaktisk og antiallergisk virkning. Eksempelvis fåes ved overnevnte forsøksmetode en dose på 0,5 mg/kg legemsvekt på marsvin en 50 %-ig beskytt-elsesvirkning i forhold til det allergisk induserte astmaan-fall.

De laveste, allerede virksomme dose i det overnevnte dyrefor-søk, er eksempelvis 0,1 mg/kg oralt.

Som generelt dosisområde for virkningen (dyreforsøk som ovenfor) kommer det eksempelvis på tale: 0,01 - 3 mg/kg oralt, spesielt 0,1-1 mg/kg.

Virkningsretningen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er sammenlignbar med virkningen av de kjente virksomme stoffer dinatriumcromoglycinsyre, imidlertid består hertil spesielt følgende forskjeller: god peroral virkning, leukotrien C^-antagonisme.

Indikasjoner for hvilken forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan komme i betraktning: profylaks av astma bronchiale.

Kontraindikasjonen: ingen.

De farmasøytiske tilberedninger inneholder vanligvis mellom

0,1 til 30, fortrinnsvis 0,5 til 10 mg, spesielt 1-5 mg av de ifølge oppfinnelsen aktive komponenter.

Administreringen kan eksempelvis foregå i form av tabletter, kapsler, piller, drageer, tapper, salver, geleer, kremer, puddere, støvepulver, aerosoler eller i flytende form. Som flytende anvendelsesformer kommer det eksempelvis på tale: oljeaktige eller alkoholiske resp. vandige oppløsninger samt suspensjoner og emulsjoner. Foretrukkede anvendelsesformer er tabletter som inneholder mellom 0,5 og 10 mg eller oppløs-ninger som inneholder mellom 0,01 til 5 % aktivt stoff.

Enkeltdosene ifølge oppfinnelsen aktive komponenter kan eksempelvis ligge

a) ved orale legemiddelformer mellom 0,5 - 10 mg, fortrinnsvis 1-4 mg, b) ved parenterale legemiddelformer (eksempelvis intravenøst, intramuskulært) mellom 0,05 - 4 mg, fortrinnsvis 0,1 - 1 mg, c) legemiddelformer til inhalasjon (oppløsninger eller aerosoler) mellom 0,1 - 2 mg, fortrinnsvis 0,5 - 1 mg, d) ved legemiddelformer til rektal eller vaginal applikasjon mellom 0,1 - 10 mg, fortrinnsvis 0,5-5 mg, e) ved legemiddelform til lokale applikasjoner på huden og slim-huden (eksempelvis i form av oppløsninger, lotions, emulsjoner, salver, osv), mellom 1 og 10 mg, fortrinnsvis 0,5 -

5 mg.

Dosene er resp. referert til den fri base.

Eksempelvis kan det anbefales tre ganger daglig 1 til 3 tabletter daglig med et innhold på 0,5 - 5 mg virksomt stoff, eller eksempelvis ved intravenøs injeksjon 1 til 3 ganger daglig en ampulle på 1 til 5 ml innhold med 1 til 5 mg stoff.

Ved den orale administrering er den minimale daglige dose eksempelvis 0,5 mg, den maksimale daglige dose ved oral administrering skal ikke ligge over 50 mg.

For behandling av hunder og katter ligger den orale enkeltdose vanligvis mellom omtrent 0,03 og 5 mg/kg legemsvekt, den parenterale dose omtrent mellom 0,01 og 3 mg/kg legemsvekt.

Til behandling av hester og storfe ligger den orale enkeltdose vanligvis mellom 0,03 og 5 mg/kg, den parenterale enkeltdose omtrent mellom 0,01 og 3 mg/kg legemsvekt.

Den akutte toksisitet av forbindelsen ifølge oppfinnelsen

på mus (uttrykk ved LD 50 mg/kg, metode ifølge Miller og Tainter "Proe. Soc, Exper. Biol. a. Med. 57 (1944) 261) ligger eksempelvis ved oral applikasjon mellom 500 og 1000 mg/kg.

Legemidlene kan anvendes i humanmedisinen, veterinærmedisinen, samt i landbruk alene eller i blanding med andre farmakologisk aktive stoffer.

Eksempler for farmasøytiske tilberedninger.

Tabletter, 5 mg virksomt stoff.

50 g virksomt stoff ifølge eksempel 5, 450 g laktose, 150 g maisstivelse og 10 g høyren amorf silisiumdioksyd haes igjennom en sikt (maskevidde 0,8 mm), blandes og granuleres med 200 g av en 5 %-ig vandig gelatinoppløsning i hvirveksjikt. Det tørre granulat,242 g mikrokrystallinsk cellulose og 4 g maisstivelse og 8 g magnesiumstearat siktes (0,8 mm maskevidde), blandes homogent og presses på vanlig måte til tabletter av 100 mg

vekt og diameter på 6 mm.

1 tablett inneholder 5 mg virksomt stoff.

Kapsler, 5 mg virksomt stoff.

50 g virksomt stoff ifølge eksempel 7, 50 g maisstivelse, 1070 g kalsiumhydrogenfosfat-dihydrat og 10 g høyren amorf silisiumdioksyd haes igjennom en sikt (0,8 mm maskevidde), homogeniseres, og granuleres i hvirvelsjikt ved 200 g av 10 %-ig vandig gelatinoppløsning. 200 g. maisstivelse og det tørre granulat siktes (0,8 mm maskevidde), homogeniseres og doseres på vanlig måte til 140 mg i hårdgelatinkapsler av størrelse 3.

1 kapsel inneholder 5 mg virksomt stoff.

Vann- i- olje krem, 1 % virksomt stoff.

10 gifikronisert virksomt stoff tilsvarende eksempel 5 fordeles i en smelte (70°C) av 250 g hvit vaselin, 20 g av en emulgator på basis av fettsyremonoester av glycerol eller andre fler-verdige alkoholer (Lunacera alba), 5 g cetylalkohol•og 30 g av en ikke-ionisk emulgator ("Cremophor" vann-i-olje-7) ved hjelp av en høyturet dispergeringsapparat. I denne smelte innarbeides en 70°C varm blanding av 10 g fenoksyetanol, 20 g glycerol og 655 g vann under anvendelse av et høyturet emul-geringsapparat, og emulsjonen avkjøles til 30°C under omrøring.

1 g krem inneholder 10 mg virksomt stoff.

01je- i- vann- krem, 1 % virksomt stoff.

10 g mikronisert virksomt stoff ifølge eksempel/7 suspenderes i 100 g tyntflytende parafin og innarbeides i en smelte (70°C) av 60 g av en polyoksyetylenpolyolfettsyreester, 20 g av en blanding av cetylalkohol og stearylalkohol (1:1), 40 g stearin-syre og 55 g av en oppløsningsformidler på basis av en tri-glyceridblanding av mettete plantefettsyrer Cg, C-^og C12("Miglyol" 812). Den vandige fase består av 10 g fenoksyeta- noi, 30 g glycerol, 655 g vann og 20 g 1-N natronlut. Ved 60°C emulgeres begge faser ved hjelp av høyturet dispergeringsapparat og kaldomrøres.

1 g krem inneholder 10 mg virksomt stoff.

Eksempel 1

4-(p-klor-benzyl)-2-/ heksahydro-1-(p-mety1-benzyl)-azepin-4-yl7-l-(2H)-ftalazinon.

0,016 mol (7 g) 4-(p-klor-benzyl)-2-(heksahydroazepin-4-yl)-1-(2H)-ftalazinon-hydrobromid oppløses i 50 ml dioksan ved 50°C. Til denne oppløsning settes ved omrøring 0,0 48 mol (6,5 ml resp. 4,7 g) trietylamin og 0,016 mol (2,1 ml resp. 2,2 g) 4-metyl-benzylklorid. Deretter omrøres 5 timer ved 85°C. Man lar det avkjøle til væreIsestemperatur, filtrerer blandingen og inndamper den dannede oppløsning på rotasjonsfordamper.

Det mørke, oljeaktige residuet oppløses i propanolisk saltsyre og ved tilsetning av eter felles et seigt oljeaktig produkt. Den overstående oppløsning dekanteres av. Den oljeaktige rest overhelles på eter, og hensettes natten over i lukket kolbe ved værelsestemperatur. Deretter utdriver det noe herdede stoff porsjonsvis med eter, frasuger og tørker i luft.

Avslutningsvis oppløser man i varm metyletylketon, tilsetter eter til uklarhet og lar saltet utkrystalliseres natten over.

Det frafiltrerte produkt tørkes i vakuum.

Utbyttet 3,4 g (43 %).

Sm.p. 191-195°C (hydroklorid).

Utgangsstoffet fåes eksempelvis som følger:

60 g (0,157 mol) 4-(p-klorbenzyl)-2-(heksahydro-l-metyl-aze-pin-4-yl)-1-(2H)-ftalazinon oppløses under oppvarming til 95°C i 600 ml tørr toluen. Deretter tildryppes 61,1 g (0,471 mol = 4 5 ml) klormaursyreetylester i 45 ml toluen under om-røring. Blandingen omrøres 5 timer ved 95°C. Etter avkjøl-ing til værelsestemperatur frasuges reaksjonsblandingen fra uoppløselig og inndampes på rotasjonsfordamper. Det blir til-hake et oljeaktig residu som utdrivet med litt eter fremkommer som hvitt, krystallinsk produkt og smelter ved 103-108°C (utbytte: 53,4 g (77 %).

53,4 g (0,12 mol) av det således dannede 1-karbetoksy-derivat (formel I, Rj i resten A = COOC2H ) og 114 ml av en 40 %-ig oppløsning av bromhydrogen i iseddik oppvarmes under intens omrøring 4 timer ved 85-90°C. Ved økende oppvarming går karbetoksyforbindelsen i oppløsning. Etter avkjøling inndampes oppløsningen i vakuum. Av det dannede, seige, oljeaktige residuet får man ved omrkystallisering fra metanol utgangsforbindelsen med formel I, hvori R^er hydrogen i form av det hvite krystallinske hydrobromid.

Man frasuger, vasker flere ganger med metanol og tørker i vakuum.

Utbytte: 51 g (95 %),

Sm.p. 138-140°C.

Til fremstilling av den fri base oppslemmes hydrobromidet i 300 ml destillert vann og gjøres alkalisk med 100 ml kons. ammoniakk. Etter 2 timers omrøring frasuges og vaskes med vann inntil vaskeoppløsningenforblir nøytral. Det hvite produkt tørkes i vakuumeksikator over P2°5^ flere dager.

Utbytte: 125 g (77 % av det teoretiske).

Sm.p. 123-125°C.

Analogt eksempel 1 fåes forbindelsen med formel I som er opp-ført i tabell 1. Hvis intet annet er angitt her i spalte 4, smeltepunktene av de tilsvarende hydroklorider angitt. Ved eksemplene 2 til 8 er molmengden av utgangs forbindelsene II

og III resp. de samme ved eksemplene 9, 10, 11 og 13 anvendes resp. 0,027 mol og ved eksempel 12, 0,015 mol utgangsforbindelse II. Eksemplene 5 til 11 samt 13, anvendes utgangsforbindelsene i form av den fri base, f. eks. 1 til 4 og 12, som hydrobromid.

Opparbeidelsen av reaksjonsproduktet etter inndampning resp. fjerning av reaksjonsoppløsningen foregår ved eksemplene 6,7,

10 og 13 analogt eksempel 1.

Ved eksemplene 2 og 8 omkrystalliseres det etter inndampning

av reaksjonsblandingen dannede residu (etter at det er gjenn-omkrystallisert) før saltdannelsen med isopropanolisk HCl fra isopropanol fra eksempel 3 fra metanol, og ved eksempel 5 fra etanol.

Ved eksemplene 4, 9, 11 og 12 renses inndampningsresiduet av reaksjonsblandingen (eventuelt etter innføring med isopropanol og eter) over en kiselgelsøyle, deretter etter fjerning av elu-eringsmidlet fremstillet ved isopropanolisk HCl hydrokloridet.Elueringsmidlet er: diklormetan/metanol/amrnoniakk 25 %-ig = 85/15/1.

I tilfellet eksempel 12 oppløses også etter den kromatografiske rensning basen i aceton, og ved tilsetning av i aceton oppløst vannfritt oksalsyre fåes oksalatet,i tilfelle eksempel 9, over-føres residuet etter kromatografien ikke til et salt.

For å få saltene krystallinsk er det eventuelt rent generelt hensiktsmessig gjentatt å utdrive med eter eller også metyletylketon, ofte lønner det seg også frigjøring av basen med kons. ammoniakk, utrystning med eter, tørkning og gjentatt saltdannelse med isopropanolisk HCl i isopropanol eller metyletylketon og utfelling av salter ved etertilsetning (eksempel 13). De dannede salter kan deretter også dessuten omkrystalliseres fra et egnet oppløsningsmiddel (f. eks. isopropanol).

Utgangsforbindelsen II for eksemplene 2 til 4, samt 9 til

13 er resp. 4-(p-klor-benzyl)-2-(heksahydro-azepin-4-yl)-1-(2H)-ftalazinon. Utgangsforbindelsene II (4-p-fluor-benzyl)-2-(heksahydro-azepin-4-yl)-1-(2H)-ftalazinon) for eksemplene 5-

8, kan eksempelvis fåes som følger:

50 g (0,136 mol) godt tørket 4-(fluorbenzyl)-2-(heksahydro-1-metylaz:epin-4-yl)-1-(2H)-ftalazinon oppløses i 400 ml toluen under oppvarming ved 8 0°C. Skulle det utskille seg vanndråp-

er på indre kolbevegg avdestilleres dette restvann azeotropt ved hjelp av en vannutskiller.

Deretter tildryppes 4 4,5 g (0,40 8 mol = 3 8 ml) klormaursyreetylester og etteromrøres 1,5 time. Etter avkjøling til værelses temperatur , frasuges fra uoppløselige bestanddeler og den dannede oppløsning inndampes i vakuum. Den gjenblivende si-

rup som gjennomkrystalliserer av seg selv utdriver man med eter. Det hvite krystallinske produkt frasuges, vaskes med eter og tørkes. Utbytte: 33 g (57 %), sm.p. 95-96°C.

En blanding av 33 g (0,078 mol) av den således dannede forbindelse og 65 ml 40 %-ig HBr/iseddik oppvarmes langsomt på 100°C ved oljebadtemperatur og omrøres 2 timer. Man lar det avkjøle og inndamper oppløsningen over rotasjonsfordamper. Det oljeaktige residuet oppløses i 250 ml destillert H20 og opp-løsningen gjøres alkalisk med tilsetning av 4 0 ml kons. ammoniakk. Deretter faller basen ut som krystallinsk utfelling, frasuges og tørkes i eksikatoren over fosforpentoksyd. Utbytte: 23 g (48 %), sm.p. 86-88°C: 4-(fluorbenzyl)-2-(heksahydro-l-metyl-azepin-4-yl-l-(2H)-ftalazinon fåes eksempelvis som følger: 230 g (0,809 mol) N-benzoyl-N1 -(l-metyl-heksahydroazepin-4-yl)-hydrazin oppvarmes 4 timer med 830 ml 23 %-ig saltsyre under tilbakeløp. (benzosyre faller ut). Man avkjøler og inndamper på rotasjonsfordamper, tilsetter ca. 200 ml toluen og inndamper på nytt. Residuet kokes med 20 9 g 2-(4-fluor-fenacetyl)-benzosyre, 149, 5 g KOH 85 %-ig og 2 300 ml metanol i 2 h time. Man inndamper blandingen og utrører residuet med 3,3 1 E^ O og 785 ml 2-molar NaOH. Basen faller ut. Man etterrører, frasuger og vasker nøytralt med H2C"?Det tørkes ved 50°C i vakuum.

Eksempel 14 til 43 (tabell 2 og 3)

Fremstilling av forbindelse I ifølge eksemplene 14-38 foregår ifølge følgende arbeidsforskrift: Til 1 mol utgangsforbindelse II (fri base) setter man ved værelsestemperatur 10 mol dioksan, 3 mol trietylamin og 2 mol av utgangsforbindelse III, oppvarmer reaksjonsblandingen flere timer ved 100°C og heller dette etter inndampning i destillert vann. Den videre opparbeidelse foregår etter metode A eller

B.

Metode A: Den i vann uoppløselige olje utrystes 2 ganger med eter, de forenede eteriske ekstrakter utrystes en gang med vann, og tørkes over Na2S04. Etter avdamp-ningen opptas den tilbakeblivende olje i en isobu-tylmetylketon (eller også etylmetylketon)- toluen-blanding, surgjøres med isopropanolisk saltsyre, og inndampes eventuelt noe. Ved podning av den varme oppløsning, med i reagensglass frembragte krystaller (og/eller etertilsetning) fåes et krystallinsk produkt.

Metode Br Den i vann uoppløste olje utrystes tre ganger med metylenklorid, de forenede organiske faser utrystes to ganger med vann. Den over Na2S04tørkede oppløs-ning inndampes på rotasjonsfordamper, residuet opptas med 50-70 ml aceton og utrøres med 20 g kiselgel (tjener til absorbsjon av utgangsmaterial). Etter 10 minutters omrøring frasuges fra kiselgel for å inn-dampe filtratet. Avdampningsresiduet opptar man i metylketon/toluen, surgjøres med isopropanolisk HCl, og inndamper oppløsningen til blivende uklarhet. Eventuelt begunstiges krystallisasjonen ved etertilsetning. Det dannede råprodukt frasuges, vaskes med aceton og utkokes med CH2Cl2/metylketon. Etter flere timers

henstand frasuger man det rene produkt, vasker med meget aceton og dietyleter, tørker krystallene i vakuum ved 50°C.

For eksemplene 1.4 til 24 anvendes en utgangsforbindelse med formel II hvori R, er et kloratom i p-stilling, for eksemplene 25 til 43 en utgangsforbindelse II, hvori R, betyr et fluor-

atom i p-stilling.

I tabell 2 er A alltid resten

i tabell 3 alltid resten

Utgangsstoffer med formel III for eksemplene 14 til 43 er klorider av formel Cl-R5, idet R5har den i tabell 2 resp. tabell 3 i spalte 2 angitte betydning.

Bokstaven Z bak smeltepunkttemperaturen betyr at angjeldende stoff smelter under spaltning.

Fremgangsmåteproduktene ifølge eksempelene 16, 19, 22, 34, 31 og 33 av tabell 2, samt eksempel 37 fra tabell 3 inneholder hver 1 molekylkrystallvann.

Fremstillingen av forbindelse I ifølge eksemplene 39-43 foregår (se tabell 3) etter følgende arbeidsforskrift (reaksjons-temperaturen og oppløsningsmiddelmengden er her angitt i siste spalte av tabelL-3): 0,05 mol av utgangsstoffer II (fri base) innføres i oppløsnings-midlet og oppløses ved 40-50°C under omrøring. Det foregår tilsetning av protonoppfanger (K2C03eller trietylamin) og tildrypningen av utgangsforbindelsen III (Cl-R5). Reaksjonsblandingen kokes flere timer under tilbakeløp, eller omrøres ved en bestemt temperatur. Etter avkjøling til værelses temperatur frasuges de utfelte salter og filtratet inndampes på rotasjonsfordamper. Residuet opparbeides og det dannede produkt renses ved omkrystallisering eller søylekromatografi. I de fleste tilfeller slutter det seg en saltdannelse til oppløselig-hetsforbedring. For utvinning av hydrokloridet oppslemmes ba sen i etyImetylketon eller isopropanol, blandes med isopropanolisk HCl til sur reaksjon, og utrøres med dietyleter til første svake uklarhet. Det tilsvarende oksalat får man ved oppløsning av stoffet i aceton, og tilsetning av likeledes i aceton oppløst vannfri oksalsyre.

Ved ekemplene 39, 40, 41 og 43 anvendes som oppløsningsmiddel dioksan og som basisk forbindelse trietylamin (ved eksempel 43, 0,15 mol trietylamin, forøvrig 0,1 mol).

Ved eksempel 42 anvendes som oppløsningsmiddel dimetylacetamin og som basisk forbindelse 0,1 mol I^CO^. Mengden av utgangsforbindelse III R5~C1 ved eksemplene 39-41 er 0,0 6 mol, ved eksemplene 42 og 43 resp. 0,1 mol.

Opparbeidelse: Ved eksemplene 39 til 41 omkrystalliseres residuet etter inndampning av reaksjonsblandingen fra etanol 850 - 250 ml) under kulltilsetning (ved eksempel 41 kiselgur-tilsetning) og deretter fremstilles hydrokloridet. Ved eksemplene 42 og 43 utrøres det oljeaktige residuet med resp. 50 ml dietyleter, idet det foregår krystallisering, ved eksempel 43 tilslutter det seg en kromatografi over kiselgelsøyle (elu-eringsmiddel.-diklormetan/metanol/ammoniakk 25 %-ig = 85/15/1) .

Ved eksemplene 14-143 er R2alltid hydrogen.

Eksempler 44- 48

Fremstilling av forbindelsen med formel I (R-^ = fluor i 4-stilling, R2= H, A se tabell 4) ifølge eksemplene 44-48 foregår etter følgende arbeidsforskrift: 0,011 mol av utgangsstoffet II (fri base) innføres i 50 ml dioksan (30 ml dioksan ved eksempel 4 8', 25 ml dioksan ved eksempel 49) oppløses ved 40-50°C under omrøring. Der foregår tilsetning av resp. 0,033 mol trietylamin (ved eksempel 49, 0,013 mol) og tildrypning av utgangsforbindelse III (Cl-R^). Reaksjonsblandingen kokes flere timer under tilbakeløp, eller omrøres ved en bestemt temperatur. Etter avkjøling til værelses temperatur frasuges de utfelte salter, filtratet inndampes på rotas jonsfordamper. Residuet opparbeides og det dannede produkt renses ved omkrystallisering (eksempel 44, 45, 47, 48) eller søylekromatografisk (eksempel 46). Eluerings-middel: diklormetan/metanol/ammoniakk 25 % = 85/15/1.

I fleste tilfeller tilslutter det seg en saltdannelse til opp-løselighetsforbedring. Til fremstilling av hydrokloridet oppslemmes basen i etylmetylketon eller isopropanol, blandes med isopropanolisk HCl til sur reaksjon, og utrører med dietyleter inntil første svake uklarhet.

Eksempler for fremgangsmåte b):

Eksempel 50 4-(4-fluor-benzyl)-2-(heksahydro-l-benzyl-azepin-4-yl)-1-(2H)-ftalazinon

34 g (0,088 mol) l-benzoyl-2-(heksahydro-l-benzylazepin-4-yl)-hydrazin x HCl oppvarmes sammen med 90 ml 23 %-ig HCl i 4 timer under tilbakeløp og omrøring. Etter avkjøling innro-terer man reaksjonsblandingen i vakuum til tørrhet. Til det gjenblivende residuet settes 22,7 g (0,088 mol) 2-(p-fluor-fenacetyl)-benzosyre og 14 g (0,25 mol) kaliumhydroksyd oppløst i 250 ml metanol. Oppløsningen etteromrøres 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter avdestilleres oppløsningsmidlet i vakuum, og residuet blandes med 500 ml H20 og 85 2-n NaOH. Under omrøring faller reaksjonsproduktet ut i form av ba-

sen som krystallinsk utfelling, det frafiltreres og ettervaskes endelig med H20. Produktet tørkes i eksikator over fosforpentoksyd og omkrystalliseres fra isopropanol. Utbytte: 26 g, sm.p. 197-199°C.

Utgangsstoffene fåes eksempelvis som følger: l-benzoyl-2-(heksahydro-l-benzyl-azepin-4-yl)-hydrazin x HCl.

Blandingen av 68,3 g (0,27 mol) N-benzylazepin-on-(4)-hydroklorid, 38 g (0,28 mol) benzoylhydrazin og 250 ml metanol om- røres 1% time ved 30°C inntil oppløsning. Etter avkjøling ved 4°C, tildryppes under overholdelse av denne temperatur (isavkjøling) 15,3 g (0,27 mol) kaliumhydroksyd, oppløst i

150 ml metanol under omrøring. Etter foretatt tilsetning innføres ved en indre temperatur på 14-18°C 15,8 g (0,42 mol) natriumborhydrid i løpet av 1 time i små porsjoner (eksoterm reaksjon, oppskumming på grunn av H2~utvikling), og reaksjonsblandingen etteromrøres ved værelsestemperatur 2 timer. Deretter innstiller man ved tilsetning av 120 ml isopropanolisk saltsyre, reaksjonsblandingen på pH 5, og omrører 2 timer med is/vann-avkjøling. Etter frafiltrering av de organiske salter inndampes filtratet i vakuum. Den gjenblivende olje blandes med 250 ml aceton/metanol = 10:1. Under omrøring faller hydrokloridet ut som krystallinsk produkt. Utfellingen frasuges og tørkes. Utbytte: 27 g (35 %), sm.p. 176-180°C.

2-(p-fluor-fenacetyl)-benzosyre.

I 410 ml (3,9 mol) 29 %-ig natronlut innføres 250 g (1,04 mol) p-fluor-benzylidennaftalin ved en oljebadtemperatur på 70°C under omrøring. Mot slutten av tilsetningen økes oljebadtemperaturen til 110°C. Det avsetter seg derved en rødfarget olje. Ved avkjøling fremkommer oljen som krystallinsk produkt. Dette stoff oppløses i 500 ml destillert H20 (rødfarget oppløsning) og denne oppløsning innstilles surt under omrør-ing ved tildrypning av 340 ml HCl. Den dannede utfelling suges fra og vaskes flere ganger med destillert H20 og tørkes i vakuum. Deretter omkrystalliseres toluen. Utbytte: 220,8 g (82 %), sm.p. 146-150°C.

Analogt de foregående eksempler kan av resp. 0,088 mol av den med restene R^, R2, R3 og R4substituerte fenylacetylbenzo-syre (eksempelvis 2-(p-klor-fenacetyl)-benzosyre resp. 2-(p-fluro-fenacetyl)-benzosyre) og 0,088 mol av et hydrazin med formel likeledes fåes forbindelsene med formel I (eksempelvis forbindelsen som er oppført i tabellen 1-4). Hydrazinet anvendes her eksempelvis i form av acylderivatet (benzoyl- eller acetyl-derivatet), hvorfra før den egentlige omsetning ved avspaltning av acylgruppen hydrazinet frigjøres.

Hydrokloridene kan f. eks. fåes ved behandling av den tilsvarende base med isopropanol/HCl, etterfølgende utfelling med eter og omkrystallisering fra metyletylketon + eter.

Eksempel 51

4-(3,4-diklorbenzyl)-2-(heksahydro-l-benzyl-azepin-4-y1)-

1-(2H)-ftalazinon

En oppløsning av 3,28 g (8,15 mol) 4-(3,4-diklorbenzyl)-2-(heksahydro-lH-azepin-4-yl)-1-(2H)-ftalazinon, 3,4 ml (29,5 mmol) benzylklorid og 9 ml (64,6 mmol) trietylamin i 20 ml dioksan oppvarmes 12 timer ved 20 0°C.

Deretter inndampes, residuet blandes med vann og utrystes med diklormetan. Den organiske fase tørkes med MgS04, filtreres og inndampes. Den gjenblivende olje krystalliseres natten over. Krystallene oppslemmes i eter og utrøres. Etter fra-sugning og vaskning og stoffet med eter, innroteres oppløs-ningen.

Det fremkommer et farveløst krystallinsk stoff av sm.p, 117-118°C, utbytte 0,55 g (14 %) .

Eksempel 52

4-(3,4-diklorbenzyl)-2-(heksahydro-l-fenetyl-azepin-4-yl)-1-(2H)-ftalazinon.

3,36 g (8,35 mmol) 4-(3,4-diklorbenzyl)-2-(heksahydro-lH-aze-pin-4-yl)-1-(2H)-ftalazinon, 4 ml (29,3 mmol) fenetylbromid og 4,5 ml (32,20 mmol) trietylamin oppløses i 20 ml dioksan. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 12 timer ved 100°C under om-røring. I

Det innroteres, residuet blandes med vann, elueres med diklormetan, tørkes med MgSO^, filtreres, inndampes og den re-sulterende olje kromatograferes over kiselgelsøyle. Den fra de tilsvarende e'1'uater fremstilte base overføres til oksalatet.

Utbytte: 0,39 g (ca. 8 %) sm.p. 161-162°C.

Eksempel 53

4-(4-metylbenzyl)-2-(heksahydro-l-benzyl-azepin-4-y1)-1-(2H)-

ftalazinon.

3,02 g (8,69 mmol) 4-(4-metylbenzyl)-2-(heksahydro-lH-azepin-4-yl)-1-(2H)-ftalazinon, 3 ml (26,00 mmol) benzylklorid og 3,6 ml (25,8 mmol) trietylamin oppløses i 20 ml dioksan.

Reaksjonsblandingen oppvarmes under omvarming i 10 timer ved 100°C. Deretter inndampes, residuet blandes med vann, og utrystes med diklormetan. Oppløsningen tørkes med MgSO^, fil treres og inndampes. Det oljeaktige residuet kromatograferes over en kiselgelsøyle.

Etter inndampning av eluatet fremkommer et krystallinsk produkt som oppslemmes i eter, utdrives og frasuges.

Utbytte: 1 g (26,3 %) sm.p. 128-129°C.

Eksempel 54

4-(4-fluor-benzyl)-2- { \-(_ 3-(3,4,5-trimetoksy-fenylkarbonyl)-propyl- (l]_7-heksahydroazepin-4-yl/j-l- (2H) -ftalazinon

I en røreapparatur oppvarmes

120 ml tørr dioksan

11,7 g (0,033 mol) 4-(4-fluor-benzyl)-2-(heksahydro-azepin-4-yl)-1-(2H)-ftalazinon 13,7 ml (3x0,0 33 mol) trietylamin og

12,4 g (1,3x0,33 mol) 3-(3,4,5-trimetoksy-fenyl-karbonyl)-propylklorid 15 timer under tilbakeløp. Deretter avdestilleres dioksanet på rotasjons fordamper, residuet utrøres med metylenklorid,

den således dannede oppløsning ekstraheres med vann, metylen-kloridoppløsningen inndampes i rotasjonsfordamper, og residuet renses over en kiselgelsøyle.

Det således dannede produkt oppløses i eter og med HCl utfelles hydrokloridet. Etter omkrystallisering fra 30 ml isopropanol smelter hydrokloridet ved 145-148°C (utbytte 4,2 g).

Eksempel 5 5

4-(fluor-benzyl)-2-[l-/ 2-trifluormetyl-fenyl)-etyl7~heksa-hydroazepin-4-ylJ -1-(2H)-ftalazinon

Til 80 ml dioksan settes 10,5 g (0,03 mol) 4-(4-fluorbenzyl)-2-(heksahydro-azepin-4-yl)-1-(2H)-ftalazinon, 9,1 g trietylamin og 5 dråper dimetylformamid, til denne blanding dryppes ved vaerelsestemperatur 10 g (0,04 mol) 2-/~3-trifluormetyl-fenyl7-etylbromid og oppvarmes 6 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling frasuges. Oppløsningen inndampes i rotasjonsfordamper og oppløses i 150 ml CHC13og ekstraheres to ganger med hver gang 50 ml H20. CHCl3~fasen tørkes over MgS04, frafiltreres og inndampes. Residuet utdrives med eter, hensettes natten over, frasuges, ettervaskes med eter og tørkes i vakuum ved 40°C. I isopropanol fremstilles med eterisk saltsyre hydrokloridet, og omkrystalliseres fra 40 ganger mengden aceton:. Hydrokloridet smelter ved 184-187°C (utbytte 6,1 g).

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 4-benzyl-l-(2H)-ftalazin- on-derivater med formel

   hvori R^ betyr fluor, klor, brom, trifluormety1, C^ -C g-alkyl, hydroksy, C-^-Cg-alkoksy, C2 -Cg-alkanoyloksy, amino, Cj^-Cg-alkylamino, di-C^ -Cg-alkylamino, C2 -Cg-alkanoylamino, C2~ Cg-alkanoyl-C^ -Cg-alkylamino, eller en nitrogruppe, R2 betyr hydrogen, har en av de for R-j _ angitte betydninger idet R^ og R2 kan være like eller forskjellige, restene R^ og R4 er like eller forskjellige, og betyr hydrogen, halogen, C-^ -Cg-alkyl, hydroksy, C-L-Cg-alkoksy, benzyloksy, eller C2 -Cg-alkanoyloksy, og A betyr resten

   med n = 1 eller 2, idet R,- betyr en C-^ -Cg-alkylgruppe, som er substituert med følgende rester: a) med en fenylrest eller en fenylkarbonylrest som resp. også kan inneholde en to eller tre like eller forskjellige substituenter, og idet substituentene er halogenatomer, trifluormetyl, C^ -Cg-alkylgr/ uppe eller C-^ -Cg-alkoksygruppe, eller b) med en C-^-Cg-alkoksyres t, en mono- eller dihydroksy-C^ -Cg-alkylrest eller en hydroksy-C^ -Cg-alkoksyrest, eller c) med en mono-C-^ -Cg-alkylamino eller di-C-^ -Cg-alkylamino-rest, idet sistnevnte også kan være sluttet til en 5-7-leddet nitrogenholdig ring som eventuelt inneholder et ekstra oksygenatom, eller d) med en C3 -Cg-cykloalkylrest eller en C3 -Cg-cykloalkyl-karbonylrest, eller idet R5 betyr en enkelt umettet C3 -Cg-alkylgruppe, en enkelt umettet C3~ Cg-alkylgruppe med en fenylrest, eller en enkelt umettet C_ j -Cb.,-alkylkarbonylgruppe, eller en enkelt umettet C,-C,-alkylkarbonylgruppe med en fenylrest, og deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter unntatt forbindelsene hvor A betyr resten

   og R_ betyr allyl, 5 benzyl, fenyletyl eller metoksyetyl, R^ betyr klor i 4-stilling og R2, R3 og R4 betyr hydrogen, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel

   hvori R^ , R2 , R3 , R4 og A har de angitte betydninger, og R5 betyr hydrogen, omsettes med en forbindelse med formel

   idet R,, har den angitte betydning, og X betyr en med en sterk uorganisk eller organisk syre forestret hydrok--sygruppe, eller b) en forbindelse med formel

   eller et reaksjonsdyktig derivat herav, hvori R^, R2 , R^ , R^ har den angitte betydning, omsettes med et hydrazin med den generelle formel

   hvori Z betyr hydrogen, eller resten A og A har den angitte betydning, og i tilfelle hvor Z betyr hydrogen, omsettes de dannede benzyl-ftalazinonderivater deretter med en forbindelse med formel

   hvori Y betyr et halogenatom eller en sulfonsyreester-gruppe, og A har den hertil angitte betydning, eventuelt innføres i de dannede forbindelser en C-^ -Cg-alkyl-gruppe, en benzylgruppe og/eller en C^ -Cg-alkanoylgruppe ved alkylering eller acylering, og/eller tilstedeværende acylgrupper avspaltes og eventuelt overføre de dannede forbindelser til deres syreaddisjonsalter.