DK167803B1 - 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehydoximderivater og praeparater med indhold deraf samt fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne - Google Patents
1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehydoximderivater og praeparater med indhold deraf samt fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne Download PDFInfo
- Publication number
- DK167803B1 DK167803B1 DK098787A DK98787A DK167803B1 DK 167803 B1 DK167803 B1 DK 167803B1 DK 098787 A DK098787 A DK 098787A DK 98787 A DK98787 A DK 98787A DK 167803 B1 DK167803 B1 DK 167803B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- tetrahydropyridine
- carboxaldehyde
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
- i - DK 167803 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte derivater af 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehydoxim, deres fremstilling og præparater med indhold deraf.
Derivater af 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxal-5 dehydoxim kendes i forvejen, f.eks. 1,2,5,6-tetrahydropy-ridin-3-carboxaldehydoxim (Chem.· Ber. 40, 4685, 1907) eller 1-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-oxim (Chem. Ber. 40, 4712, 1907) eller også 1-ethyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehydoxim (Chem. Ber. 38, 10 4161, 1905), dvs. forbindelser med den almene formel:
— CH=N0H
A=H, al kyl, Å 15 Visse af disse forbindelser er blevet undersøgt i farmakologien (jf. Journal of Pharmaceutial Sciences, 1190 Vo. 56, 1967), og interessen for dem har været meget lille, idet forbindelserne er meget mindre aktive end arecolin.
20 Det har imidlertid nu overraskende vist sig, at visse forbindelser med lignende kemisk struktur har særdeles interessante farmakologiske egenskaber, som er langt bedre end arecolins egenskaber, hvilket fremgår af resultaterne af farmakologiske undersøgelser, som er beskrevet neden-25 for.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har formlen I som angivet i krav 1.
Blandt syreadditionssaltene kan nævnes sådanne, som dannes med mineralsyrer såsom saltsyre, hydrogenbromid-3° syre, svovlsyre eller fosforsyre, eller med organiske syrer såsom følgende: myresyre, eddikesyre, propionsyre, benzoesyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, oxalsyre, glyoxylsyre, asparaginsyre, alkansul-fonsyrer såsom methan- eller ethansulfonsyre, arylsulfon-35 syrer såsom benzen- eller p-toluensyre.
Når R og R' betegner en mættet ligekædet eller forgrenet alkylgruppe, foretrækkes methyl, ethyl, n-propyl, - 2 - UK lb/»UJ b l isopropyl, n-butyl, sec.-butyl, isobutyl, n-pentyl, n-hexyl, tert.-butyl, tert.-pentyl, neopentyl eller n-hexyl.
Når R eller R' betegner en umættet alkylgruppe, er det fortrinsvis en ethylengruppe såsom f.eks. vinyl, allyl, 5 1,1-dimethylallyl eller but-2-enyl eller en acetylengruppe såsom f.eks. ethynyl eller propynyl.
Når R betegner en cyklisk alkylgruppe, er det fortrinsvis cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl og cyclohexyl.
Når R betegner en aralkylgruppe, er det fortrinsvis 10 benzyl eller phenethyl.
Når R betegner en alkylgruppe, som er substitueret med en esterificeret carboxygruppe, er det fortrinsvis en gruppe, som er substitueret med en alkoxycarbonylgruppe, hvor alkoxygruppen indeholder indtil 8 carbonatomer, f.eks.
15 methoxy, ethoxy, lineært eller forgrenet propoxy eller lineært eller forgrenet butoxy.
Alk^ og 31^2 betegner fortrinsvis methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec.-butyl eller isobutyl.
Opfindelsen angår specielt forbindelserne med form-20 len I, hvor R betegner et hydrogenatom, samt deres syreadditionssalte .
Opfindelsen angår også specielt forbindelserne med formlen I, hvor R betegner en mættet eller umættet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, især methyl, ethyl, propyl 25 eller allyl, samt deres syreadditionssalte.
Blandt foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen kan nævnes de forbindelser, hvor R* betegner en methyl-gruppe, samt deres syreadditionssalte.
Opfindelsen angår specielt de forbindelser, hvis 30 fremstilling er angivet i den eksperimentelle del nedenfor. Blandt disse forbindelser kan nævnes· forbindelserne ifølge eksempel 1, 3, 7, 8 og 10.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har meget interessante farmakologiske egenskaber og især en betydelig choli-35 nomimetisk aktivitet ved oral indgift med lang varighed.
Det er kendt, at vanskelighederne i forbindelse med indlæring og hukommelse hos ældre mennesker især står i - 3 - DK 167803 B1 forbindelse med mangler i det centrale cholinergiske system, især ved senilt hukommelsessvigt og Alzheimer's sygdom.
Det er derfor klart, at forbindelser med central cho-linergisk virkning kan benyttes til terapeutisk behand-5 ling af disse sygdomme (Bartus, R.I. Science 217, 408, 1982).
Det har vist sig, at arecolin, indsprøjtet ad intravenøs vej, har en positiv virkning på patienter med hukommelsessvigt (Sitaram N. et al. Science 201,274, 1978, 10 Christie J.E. et al. Brit. J. Psychiatry, 138, 46, 1981).
En begrænsning af den terapeutiske anvendelse af arecolin står i forbindelse med den omstændighed, at denne forbindelse har en meget svag virkning ad oral vej og kort virketid.
15 Forbindelserne ifølge opfindelsen har efter oral indgift vist sig at have en indtil 1500 gange større central cholinomimetisk virkning end arecolin i forbindelse med en meget længere virketid. Testen med ileum isoleret fra marsvin (i den eksperimentelle del af beskrivelsen) 20 viser den perifere cholinergiske aktivitet; testen for hypo-termisk effekt viser den centrale cholinergiske aktivitet.
Gyldigheden af den cholinergiske hypotese ved behand-ligen af Alzheimer's sygdom er velkendt, se for eksempel: RT Bartus et al Science 217, 408, 1982 og E. Hollander et 25 al Brit Med Bull 42, 97 1986.
Opfindelsen omfatter derfor de nævnte forbindelser som lægemidler, der kan anvendes til behandling af Alzheimer's sygdom og senilt hukommelsessvigt samt hukommelsesforstyrrelser .
30 Opfindelsen angår især forbindelserne ifølge eksem pel 1, 3, 7, 8 og 10 som lægemidler.
Den benyttede dosis afhænger af den pågældende lidelse, den behandlede patient og indgiftsmåden. Den kan ligge mellem 1 mg og 100 mg pr. dag, f.eks. mellem 1 mg 35 og 15 mg pr. dag i en eller flere portioner for produktet ifølge eksempel 3 indgivet ad oral vej.
- 4 - DK 167803 B1
Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indeholder i det mindste en forbindelse med formlen I. De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan være faste eller flydende og foreligger i 5 den humane medicin gængs benyttede former såsom f.eks. som uoversukrede eller oversukrede tabletter, kapsler, granulater, stikpiller og injektionsmedicin. De fremstilles på sædvanlig måde.
Den eller de aktive bestanddele kan inkorporeres 10 deri sammen med i disse farmaceutiske præparater normalt benyttede tilsætningsstoffer såsom talkum, gummiarabicum, laktose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glyko-15 ler og forskellige fugte-, dispergerings- eller emulgeringsmidler samt konserveringsmidler.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav lo's kendetegnende 20 del anførte.
I en foretrukken udførelsesform er det benyttede hydrogeneringsmiddel natriumborhydrid, og hydrolysemidlet er p-toluensulfonsyre.
Forbindelserne med formlen II er generelt kendte for-25 bindeiser, der kan fremstilles efter den fremgangsmåde, som er beskrevet i Chem. Ber. 40, 4685, 1907.
Forbindelserne med formlen 1^, hvor R’1 ^ betegner et hydrogenatom, er kendte forbindelser, som kan fremstilles efter den fremgangsmåde, som er beskrevet i Chem. Ber. 40, 30 4712, 1907.
Forbindelserne med formlen V er også generelt kendte forbindelser, som kan fremstilles efter den fremgangsmåde, som er beskrevet i J. Het. Chem. 1979, 1459.
Nedenstående eksempler illustrerer opfindelsen.
- 5 - DK 167803 B1
Eksempel 1 1-methyl-l,2,5,6,-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim-hydroklorid.
I^,ch=ncch3 HCt CH3
Til en opløsning af 2,74 g (0,017 mol) af 1-methyl-l, 5 2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-hydroklorid i 10 ml vand sættes 1,42 g (0,017 mol) af 1-methyl-hydroxylamin-hydroklorid under omrøring i løbet af 2 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampes, resten optages i acetone, og produktet filtreres og omkrystalliseres af abso-10 lut ethanol. Udbytte 1,75 g (54%), hvidt krystallinsk pulver, smp. 228°C (sønderdeling).
Analyse: for CgH^^O, HC1, molekylvægt 190,681 fundet: C% 50,57 H% 7,94 N% 14,56 beregnet: 50,39 7,93 14,69 15 Opløseligt i vand, 2N HC1, ethanol 95%, kloroform.
Uopløseligt i 2N NaOH, benzen, ethylether, acetone.
Eksempel 2 1-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-ethyloxim-hydroklorid.
^ ' . HC1
CH
3
Til en opløsning af 4 g (0,025 mol) af 1-methyl-25 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxyaldehyd-hydroklorid (chem. Ber. 40, 4712, 1907) i 15 ml vand sættes 2,24 g (0,025 mol) af O-ethylhydroxylamin-hydroklorid, og blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur og inddampes til tørhed, og resten krystalliseres af absolut ethanol.
30 Udbytte 3,1 g (60,6%), smp. 197°C (sønderdeling).
Analyse: for C9Hi6N20f HCl, molekylvægt 204,708 fundet: C% 52,61 H% 8,47 N% 13,47 beregnet: 52,80 8,37 13,68
Opløseligt i vand, 2N HCl, ethanol 95%, svagt opløseligt 35 i kloroform, uopløseligt i 2N NaOH, ethylether, acetone.
- 6 - DK 167803 Bl
Eksempel 3 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim-hydroklorid.
aCH=N0CH3 j HC1
H
Til en opløsning af 5 g (0,034 mol) af 1,2,5,6-tetra-5 hydropyridin-3-carboxaldehyd-hydroklorid (Chem. Ber. 40, 4685, 1908) i 30 ml vand sættes 2,85 g (0,034 mol) af O-hydroxylamin-hydroklorid under omrøring i løbet af 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed, og resten omkrystalliseres af absolut ethanol.
10 Der fås 4,8 g (80%) forbindelse med smp. 208°C (sønderdeling). Hvidt krystallinsk pulver.
Analyse: for molekylvægt 176,564 fundet: C% 47,42 H% 7,38 N% 15,63 beregnet: 47,59 7,42 15,8.
15 Opløseligt i vand, 2N HC1, 2N NaOH, ethanol 95%, uopløseligt i benzen, ethylether, acetone, kloroform.
Eksempel 4 O-isopropyl-N-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxal- dehyd-oxim-hydroklorid _ 20 ^-CH=NOCH<CH3}2
HCJ
CH3
Til en opløsning af 1,24 g (0,0077 mol) af 1-methyl-25 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-hydroklorid i 10 ml vand sættes 0,86 g (0,0077 mol) af O-isopropylhydrox-ylamin-hydroklorid under omrøring i løbet af 1 time ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampes derpå, og resten omkrystalliseres af absolut ethanol. Udbytte 1 g 30 (59,4%), hvidt krystallinsk pulver, smp. 234°C (sønder deling) .
Analyse: -for HC1, molekylvægt 218,735 fundet: C% 55,04 H% 8,84 N% 12,73 beregnet: 54,91 8,75 12,81 35 DK 167803 B1 - 7 -
Opløseligt i vand, 2N HC1, ethanol 95%, svagt opløseligt i kloroform, uopløseligt i 2N NaOH, benzen, ethylether og acetone. Eksempel 5 1-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-5 acetyl-oxim j/Vj^CH=NOCOCH3 “j
Til en opløsning af 2 g (0,0142 mol) af 1-methyl-10 l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-oxim (Chem. Ber.
40, 4712 (1907)) i 20 ml vandfrit THF sættes 1,44 g (0,0142 mol) triethylamin og 1,12 g (0,0142 mol) acetylklorid under omrøring i løbet af 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen behandles med vand og derpå med 15 en vandig natriumbikarbonatopløsning. Den organiske fase skilles fra og tørres,og opløsningsmidlet afdampes. Resten destilleres ved 0,05 mm Hg, og man samler fraktionen med kp. 170-175°C, ydelse 2,1 g (81%), gullig olie, som bliver mørk i tidens løb uden at vise tegn på ændringer i øvrigt.
20 Med HCl-ether fås et hydroklorid, som imidlertid delvis hydrolyseres.
Analyse: ^9H14N2®2 fundet: C% 59,54 H% 7,72 N% 15,45 beregnet: 59,32 7,74 15,37 25 Opløseligt i vand, 2N HC1, 2N NaOH, ethanol 95%, benzen, ethylether, acetone og kloroform.
Eksempel 6 3-(2-(Ν,Ν-dimethylaminoethoxyimino)-methyl)-1-methyl- 1,2,5,6-tetrahydropyridin OCH«=N0CH CH N(CH ) * 2 32 Ϊ
CH
3 2 g (0,0142 mol) l-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin- 3-carboxaldehydoxim (Chem. Ber. 40, 4712, 1907) og 2,06 g (0,0143 mol) /3-dimethylaminoethylklorid-hydroklorid sættes 35 til en opløsning af natriumethylat (fremstillet ved opløsning af 0,66 g (0,0287 mol) natrium i40 ml absolut ethanol). Blandingen opvarmes til kogepunktet i 2 timer og afkøles DK 167803 B1 - 8 - derpå, og opløsningsmidlet afdampes til tørhed. Resten optages i let 2N NaOH til eliminering af eventuelt endnu tilstedeværende udgangsoxim, og man ekstraherer med ethyl-acetat. Den organiske fase skilles fra og tørres, og op-5 løsningsmidlet afdampes, og resten destilleres under 0,02 mm Hg, og man samler fraktionen med kp. 100-105°C, hvorved man får en gul væske i et udbytte på 2,3 g (761). Analyse: ^11^21^3^' HC1, molekylvægt 211,312 fundet: C% 62,21 H% 9,84 NS 19,84 10 beregnet; 62,52 10,01 19,88
Opløseligt i vand, 2NHCL, 95% ethanol, benzen, ethylether, acetone og kloroform, svagt opløseligt i 2N NaOH.
Eksempel 7
1-ethyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-carboxaldehyd-0-methyl-oxim-15 hydroklorid Trin A
l-ethyl-3-(methoxyiminomethyl)-pyridiniodid
✓^N^CHeNOCH
(y v 20 C Η α 2 3
En opløsning af 10,6 (0,078 mol) 3-pyridincarboxal-dehyd-O-methyloxim (J. Het. Chem. (1979) 1459) og 12 g (0,077 mol) iodoethan i 100 ml acetone opvarmes i 5 timer til kogepunktet. Der tilsættes yderligere 7,8 g (0,05 mol) 25 iodoethan under opvarmning i løbet af yderligere 4 timer ved kogepunktet. Reaktionsblandingen afkøles, og opløsningsmidlet afdampes. Forbindelsen fås i et udbytte på 16 g (70,2%) med smp. 118°C, sønderdeling (i acetone). Forbindelsen benyttes uden yderligere rensning i den føl-30 gende reaktion.
Trin B
1-ethyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-carboxaldehyd-0-methyloxim-hydroklorid ,^xXh=noch 0 3 35 I „ 2 3 2,5 g (0,066 mol) natriumborhydrid sættes til en opløsning af 10 g (0,034 mol) l-ethyl-3-(methoxyiminomethyl)-pyridiniodid i 100 ml vandfrit methanol, idet man holder DK 167803 B1 - 9 - temperaturen på 20-22°C med et isbad. Efter afsluttet tilsætning fortsættes omrøringen i 1 time ved stuetemperatur, og derpå afdampes opløsningsmidlet, og resten optages i 2N HC1. Efter at man har gjort alkalisk med fast 5 natriumbikarbonat, ekstraherer man med ethylacetat. Den organiske fase skilles fra og tørres, og opløsningsmidlet afdampes. Den olieagtige rest optages i ethylether og filtreres på trækul. Der ledes HCl-gas igennem, og det udskilte hydroklorid filtreres fra og omkrystalliseres af absolut ethanol. Udbytte 1,5 g (21,5%), hvidt krystallinsk pulver smp. 220°C (sønderdeling).
Analyse: CgH^g^O, HC1, molekylvægt 204,708 fundet: C% 52,65 H% 8,34 N% 13,42 beregnet: 52,80 8,37 13,68 15 Opløseligt i vand, 2N HC1, 95% ethanol, kloroform, uopløseligt i 2N NaOH, benzen, ethylether og acetone.
Eksempel 8 1-propyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim (i form af hydroklorid) 20 ch*moch3 CW^CH^CH^ .HC1 1,74 g (0,017 mol) triethylamin og 1,05 g (0,0085 mol) 25 1-brompropan sættes til en opløsning af 1,5 g (0,0085 mol) 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-Q-methyloxim (jf. præparation 1) i 15 ml DMF. Reaktionsblandingen opvarmes i 2 timer til 70°C, hvorpå den afkøles, og man inddamper til tørhed. Resten optages i vand og fast natrium-30 bikarbonat, hvorpå man ekstraherer med ethylacetat. Den organiske fase skilles fra og tørres, og opløsningsmidlet afdampes. Resten kromatograferes på en søjle af silica-gel (granulometri 0,04-0,063 mm), og man eluerer med en blanding af acetone og ethylacetat (1:1). Ved afdampning 35 af elueringsmidlet forbliver en olie, som behandles med HC1 i ether. Hydrokloridet fælder ud og omkrystalliseres af absolut ethanol. Udbytte 0,9 g (48,4%). Hvidt krystallinsk pulver med smp. 220°C (sønderdeling).
DK 167803 B1 - 10 -
Analyse: ^10^18^2^' HC1 fundet: C% 55,04 H% 8,91 N% 12,74 beregnet: 54,91 8,75 12,81
Eksempel 9 1-butyl-l ,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim (i form af hydroklorid) ^Ch=Noch3
Nr . HC 1
C H
10 4 9 1,26 g (0,0124 mol) triethylamin og 0,85 g (0,0062 mol) 1-brombutan sættes til en blanding af 1,1 g (0,0062 mol) 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim-hydroklorid (jf. præparation 1) i 15 ml vand-15 frit DMF under omrøring i løbet af 2 timer ved stuetemperatur. Efter indampning til tørhed optages resten i vand og vandfrit kaliumkarbonat, og derefter ekstraherer man med ethylacetat. Den organiske fase skilles fra og tørres, og opløsningsmidlet afdampes. Resten kromatogra-20 feres på silicagelsøjle under eluering med en blanding af kloroform og ethanol (7:3). Elueringsmidlet afdampes, og resten optages i tørt HC1 i vandfri ether, og hydroklori-det filtreres fra og omkrystalliseres af absolut ethanol og vandfri ethylether. Udbytte 0,85 g (59%), hvidt kry-25 stallinsk pulver med smp. 186°C (sønderdeling); ved 175°C på Kofler-blok noteres der en ændring i krystalformen, og smeltningen foregår ved 195°C.
Analyse: ^11^20^2^ EC1 fundet: C% 56,61 H% 8,93 N% 11,92 30 beregnet: 56,76 9,09 12,04
Eksempel 10 1-allyl-l,2,5,6,-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim (i form af hydroklorid) 35 rrw"3
Ky · hc i ? CH CH=CH λ 2 DK 167803 Bl - 11 - 1,38 g (0,00136 mol) triethylamin og 0,825 g (0,068 mol) frisk destilleret allylbromid sættes til en opløsning af 1,2 g (0,0068 mol) 1,2,5,6-tetrahydropyridin- 3-carboxaldehyd-O-methyloxim (jf. præparation 1) i 15 ml 5 vandfrit DMF. Reaktionsblandingen omrøres 2 timer ved stuetemperatur og inddampes derefter til tørhed. Resten optages i vand og natriumkarbonat og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase fraskilles'og tørres, og opløsningsmidlet afdampes. Resten opløses i vandfri ethyl-10 ether, filtreres på trækul og behandles med HCl-gas. Det dannede hydroklorid filtreres fra og omkrystalliseres af absolut ethanol. Udbytte 1,2 g (81,4%), hvidt krystallinsk pulver med smp. 220°C (sønderdeling). En prøve til analyse omkrystalliseres af absolut ethanol, smp. 221°C 15 (sønderdeling).
Analyse: ^10^16^0, molekylvægt 190,681 fundet: C% 55,02 H% 7,72 N% 12,74 beregnet: 55,42 7,91 12,93
Eksempel 11 20 1-pentyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0- methyloxim (i form af hydroklorid) ^S-CH=N0CH3 .HC1 C H 5 li 1,72 g(Q,017 mol) triethylamin og 1,28 g (0,0085 mol) 1-brompentan sættes til en blanding af 1,5 g (0,0085 mol) 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim-hydroklorid (jf. præparation 1) i 20 ml DNF, og det hele omrøres i 3 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampes til tørhed, og resten optages i lidt vand og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase skiles fra og tørres, og opløsningsmidlet afdampes. Resten optages i vandfri ethylether, og opløsningen behandles med gasformigt HC1. Det dannede hydroklorid filtreres fra og 35 omkrystalliseres af en blanding af absolut ethanol og vandfri ethylether, udbytte 1,1 g (52,4%), hvidt krystallinsk pulver med smp. 185°C (sønderdeling),, uændret selv DK 167803 B1 - 12 - efter yderligere krystallisation af samme blanding af opløsningsmidler. På Kofler-blok konstateres der en ændring i krystalformen ved 140°C og fuldstændig smeltning ved 181°C.
5 Analyse: C12H22N2^' HCL' molekylvægt 190,681 fundet: C% 58,27 H% 9,48 N% 11,19 beregnet: 58,40 9,39 11,35
Opløseligt i vand og 2N HCl, uopløseligt i 2N NaOH.
Eksempel 12 10 1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0- propargyloxim (i form af hydroklorid)"
CH=N0CH C=CH
O' N .HCl
CH
15 3 1,23 g (0,00114 mol) O-propargylhydroxylamin-hydro-klorid sættes til en opløsning af 1,84 g (0,0114 mol) 1-methy1-1-2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-hydro-klorid i 15 ml vand under omrøring i 1 time ved stuetem-20 peratur. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed,og resten krystalliseres af absolut ethanol, udbytte 2,2 g (ca. 90%), hvidt krystallinsk pulver med smp. 157°C (sønderdeling) .·
Analyse: C10H14N2Of HC^f molekylvægt 190,681 25 fundet: C% 55,81 H% 6,95 N% 13,11 beregnet: 55,94 7,04 13,05
Opløseligt i vand, 2N HCl og 2N NaOH.
HC=C-CH2ONH2, HCl: USA patent nr. 3.398.180 (1964).
Eksempel 13
30 l-benzyl-1-2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim Trin A
l-benzyl-3-carboxaldehyd-O-methyloximpyridiniumbromid.
22 g 3-aldoximpyridin-0-methylether (J.Hec. Chem.
35 1979, side 1459) opløses i vandfrit ethanol, og der til sættes 40,2 g benzylbromid, og det hele opvarmes i 12 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og resten optages i en blanding af DK 167803 B1 - 13 - ethanol og vandfri ether, og efter filtrering fås 39,5 g af den forventede forbindelse med smp. 103-106°C.
Trin B
1-benzyl-l ,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehy.d-0-5 methyloxim-hydroklorid 30 g af den ovenfor fremstillede forbindelse opløses i 250 ml vandfrit methanol og afkøles til 5-10°C, og der tilsættes 4,8 g natriumborhydrid i småportioner, medens temperaturen holdes på 5-10°C. Blandingen omrøres i 2 10 timer ved stuetemperatur, og derpå fjernes opløsningsmidlet ved 40°C under formindsket tryk. Resten kromatogra-feres på silicagel under eluering med en blanding af ethylacetat og toluen (6:4), og der fås 13 g af forbindelsen i basisk form (kp. 230°C ved 0,05 mm Hg), og denne 15 forbindelse omdannes til hydroklorid, smp. 261°C (sønder deling) efter krystallisation af 95% ethanol.
Analyse: C Η N O, HC1: 266,775 beregnet: C% 63,03 H% 7,18 N% 10,50 fundet: 62,88 7,31 10,24 20
Eksempel 14 1-cyclopropan-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim-hydroklorid 0,9 g klormethylcyclopropan sættes til 2,8 g 1,2,5,6-25 tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim, og efter opvarmning i 3 timer tilsættes der 0,45 g klormethylcyclopropan, og temperaturen holdes på 80°C i 6 timer. Blandingen afkøles derpå og fortyndes med vandfri ethylether og filtreres. Filtratetet kromatograferes på silicagel 30 under eluering med ethylacetat. Efter fjernelse af opløs ningsmidlet fås 1,4 g af en olie, som destilleres med 130°C ved 0,1 mm Hg, og derefter syrner man med vandigt hydrogenklorid i vandfri ethylether og krystalliserer af en blanding af ethanol og ethylether, smp..233°C (sønder-35 deling).
Analyse: ciiHi8N20' HC1: 230'745 beregnet: C% 57,25 H% 8,30 N% 12,14 fundet: 57,03 8,17 11,96 DK 167803 Bl - 14 -
Præparation af det som udgangsmateriale benyttede
1.2.5.6- tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-Q-methyloxim Trin A
1-alpha-klorethoxycarbonyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-5 carboxaldehyd-O-methyloxim
En opløsning a-f 13,2 g 1-benzyl-l, 2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim i 120 ml vandfrit 1,2-diklorethan afkøles til 0°C, der tilsættes 11,7 g alpha-klorethyl-klorformiat, og det hele opvarmes til til-X0 bagesvaling i 2 timer. Efter afkøling frafiltreres det uopløselige materiale. Filtratet inddampes til tørhed, og resten optages i vandfri ether, fortyndes og filtre res. Filtratet inddampes, og der fås 19,8 g forbindelse, som umiddelbart benyttes i den følgende reaktion.
15 Trin B
1.2.5.6- tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim 19 g af den ovenfor fremstillede forbindelse opløses i 100 ml vandfrit methanol og opvarmes til 50°C i 1 time. Opløsningsmidlet afdampes til tørhed, og resten optages i 20 vandfri ethylether, omrøres og filtreres, og der fås 8,4 g af den forventede forbindelse.
Eksempel 15 1,1-dimethylethoxycarbonylmethyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin- 3-carboxaldehyd-0-methyloxim-hydroklorid 25 4,5 g 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0- methyloxim fremstillet som i eksempel 14 opløses i 30 ml vandfrit benzen, og der tilsættes 3,25 g triethylamin, og derpå tilsætter man langsomt 6,3 g isobutylbromacetat. Efter 30 minutters reaktion frafiltreres det dannede tri-30 ethylaminklorid, benzenet afdampes, og resten destilleres ved 130°C ved 1 mm Hg, og der fås 6 g af et olieagtigt produkt. Hydrokloridet fremstilles ved hjælp af gasformigt hydrogenklorid i vandfri ethylether, og det omkrystalliseres af en blanding af ethanol og vandfri ether, smp.
35 182°C (sønderdeling).
Analyse: C13H22N2°3' m°lekylvægt 290,797 beregnet: C% 53,69 H% 7,97 N% 9,63 fundet: 53,87 8,03 9,81 DK 167803 B1 - 15 -
Eksempel 16 1-carboxymethyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd- 0- methyloxim-hydroklorid 3 g 1-(1,1-dimethylethoxycarbonylmethy1)-1,2,5,6-5 tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim opløses i 30 ml vandfrit toluen, der tilsættes 2,27 g p-toluensulfon-syre, og det hele opvarmes til tilbagesvaling i 1 time.
Efter inddampning til tørhed optages resten i 1,2-diklor” ethan og omdannes til salt med gasformigt hydrogenklorid 10 og udfældes med vandfri ethylether. Ved filtrering og omkrystallisation af ethanol fås 1,8 g af den forventede forbindelse med smp. 213°C (sønderdeling).
Analyse: C9Hi4N2°g' HC1: 234,692 beregnet: C% 46,06 H% 6,44 N% 11,94 15 fundet: 45,92 6,27 11,91
Eksempel 17 1- (but-2-enyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd- 0- methyloxim-hydroklorid
Man arbejder som i eksempel 15 i dimethylformamid med 20 crotylbromid under omrøring i 1 time ved stuetemperatur.
Den tørre rest optages i lidt vand og ekstraheres med ethylacetat. Det opnåede hydroklorid har smp. 215°C (sønderdeling).
Analyse: CHH18N20' HC1, molekylvægt 230,745 25 beregnet: C% 57,26 H% 7,86 N% 12,14 fundet: 57,02 8,06 12,07
Eksempel 18 1- (prop-2-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-O-methyloxim-hydroklorid 30 3,2 g 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0- methyloxim opvarmes til tilbagesvaling i 1 time med 1,41 g 2- brompropan. Efter at man har gjort alkalisk med en 10%’s vandig kaliumkarbonatopløsning, ekstraherer man med ethylacetat, og ekstrakterne inddampes til tørhed. Resten 33 kromatograferes på silicagel under eluering med en blanding af methanol og kloroform (2:8). Der fås 1,2 g af en olie, som destilleres ved 110°C under et tryk på 0,08 mm Hg, og
Ulx I D/OUo D I
- 16 - derefter syrner man med gasformigt hydrogenklorid i ether. Efter omkrystallisation af en blanding af isopropylalko-hol og ethylether har hydrokloridet smp. 21CPC (sønderdeling) .
5 Analyse: Ci0H18N2Of HC1: 28,728 beregnet: C% 54,91 H% 8,76 N% 12,81 fundet: 54,68 8,72 12,71
Eksempel 19 1-(prop-2-ynyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-10 O-methyloxim-hydroklorid
Man arbejder som i eksempel 17 under anvendelse af propynylbromid, og man får det forventede hydroklorid, smp. 229°C (sønderdeling).
Analyse: C10H14N2O, HC1: 214,696 15 beregnet: C% 55,94 H% 7,04 N% 13,05 fundet: 56,02 7,07 12,88
Eksempel 20 1-cyclopentyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-O-methyloxim-hydroklorid 20 Man arbejder som i eksempel 18 under anvendelse af cyclopentylbromid, idet man opvarmer til 60°C i 8 timer, og man får den forventede forbindelse, smp. 213°C.
Analyse: C12H20N20' HC1 : 244,766 beregnet: C% 58,89 H% 8,65 N% 11,45 25 fundet: 58,62 8,49 11,38
Eksempel 21 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-propargyl-oxim-hydroklorid
Man arbejder som i eksempel 12,idet man går ud fra 30 1,47 g l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-hydro- klorid (Chem. Ber. 40_, 4685 (1907)) og 1,07 g O-propargyl-hydroxylaminhydroklorid (USA patentskrift nr. 3.398.180).
Man får 1,2 g af den forventede forbindelse med smp.
202°C.
35 Analyse: CgH^2N20, HC1 : 200,676 beregnet: C% 53,87 H% 6,5 N% 14,12 fundet 53,64 6,53 13,96 - 17 - DK 167803 B1
Eksempel 22 1-methy1-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-allyloxim-hydroklorid 2,7 g N-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-aldoxim 5 (J. Pharm. Sciences _56 (9), 1190, 1967) sættes til en op løsning af 0,5 g natrium i 20 ml vandfrit ethanol, og derpå tilsættes 1,67 ml allylbromid langsomt. Blandingen opvarmes til tilbagesvaling i 3 timer og hældes derpå i 60 ml vand og ekstraheres med methylenklorid. Den or-10 ganiske fase vaskes med saltvand, tørres og inddampes til tørhed. Resten kromatograferes på silicagel under elue-ring med en blanding af ethylacetat og methanol (95:5).
Der fås 1 g af en olie, som destillerer ved 125-130°C under et tryk på 5 mm Hg. Denne olie opløses i vandfri 15 ether og omdannes til salt med gasformigt hydrogenklorid.
Det opnåede hydroklorid omkrystalliseres af en blanding af methanol og ethylether. Smp. 168-169°C (sønderdeling) .
Analyse: cioH16N20' HC1 : 216'712 20 beregnet: C% 55,42 H% 7,91 N% 12,93 fundet: 55,14 7,82 12,76
Eksempel 23 1-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-buten-2-yloxim-hydroklorid 25 Man arbejder som i eksempel 22, idet man går ud fra 3,5 ml krotylbromid og 3,8 g 1-methyl-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-aldoxim, og idet man opvarmer i 4 timer under tilbagesvaling. Der fås 1,78 g af en olie, som destillerer ved 160-165°C under et tryk på 3 mm Hg. Man frem-30 stiller hydrokloridet, som har smp. 164-165°C (sønderdeling) .
Analyse: cnHi8N20' HC1 : 230'739 beregnet: C% 57,26 H% 8,30 N% 12,14 fundet: 54,04 8,28 11,99 35
LSIY I O / OUO D I
- 18 -
Akut toksicitet
Man benytter hanrotter (CD^ Charles Rivers) med en vægt på 22-24 g, som har fastet i 16 timer.· Forbindelserne indgives ad oral vej i doser på 1000, 500, 250, 125, 5 62, 31 og 16 mg/kg. Dødeligheden kontrolleres i 7 dage efter behandlingen.
Eksempel nr. LD^q, mg/kg 1 450 2 ' 250 10 3 75 4 350 5 500 6 750 8 100 15 9 30 10 175 11 175 12 60
Arecolin HBr 600 20 Ileum fra marsvin
Stykker af ileum fjernes fra marsvin, som er dræbt ved afskæring af hovedet. Den isolerede ileum ophænges i et bad indeholdende 10 ml Tyrode's opløsning, som er termostatindstillet på 37°C og luftet med en blanding af O2 25 (95%) og CO2 (5%). Den kontraherende virkning af forbin delserne undersøges med en isometrisk transducer forbundet med en skriver. De undersøgte forbindelser tilsættes i “3 “8 skalakoncentrationer mellem 1 x 10 og 1 x 10
Forbindelserne med kontraherende virkning sammenlig-30 nes med atropin eller hexamethonium til afgørelse af, om aktiviteten er af muskarin- eller nikotintypen. Den eventuelle antagonistvirkning af forbindelserne undersøges ved sammenligning med acetylkolin. Resultaterne udtrykkes i PD2 og ED50: 35 Agonistvirkningen udtrykkes i PD2 (negativ logaritme af den dosis, som frembringer 50% af den maksimale effekt).
Antagonistvirkningen udtrykkes som ED,-0 (den dosis, som med 50% inhiberer den maksimale reaktion, som fremkaldes med acetylkolin).
DK 167803 B1 - 19 -
Eksempel nr. pD^, —50 1 6,28 2 <3 1,8 x 10~4 3 6,58 5 4 <3 1,1 x 10"5 5 4,29 6 3,83 7 <3 2,0 x 10~4 8 4,60 10 9 <3 2,3 x 10~4 10 4,80 11 <3 1,6 x 10"4 12 6,32
Arecolin 6,48 15 Diarréaktivitet
Diarréaktiviteten er en sideeffekt, som er klassisk for de cholinometiske forbindelser: den må ikke være for stor.
Der benyttes hanrotter (CD^ Charles Rivers) på 25-30 g, som har været fastende i 6 timer. Forbindel-20 serne indgives ad oral vej opløst ved 0,5% i methocel ved hjælp af en spiserørssonde. Kontroldyrene modtager kun bærestoffer (20 ml/kg).
Efter behandlingen anbringes dyrene separat i bure med en grundplade, som er dækket med trækpapir, og de iagt-25 tages 30 minutter, 60 minutter, 120 minutter og 180 minutter efter behandlingen. Arkene af trækpapir skiftes efter hver iagttagelse. Efter metoden ifølge Randall and Baruth (Arch. Int. Pharmacodyn, 220, 94, 1976) vurderes konsistensen af fæces arbitrært efter følgende skala: 30 O: fast konsistens 1: fæces moderat blød med eller uden dannelse af en ring af fugtighed 2: fæces moderat blød med dannelse af en vel defineret cirkel af fugtighed 35 3: fæces blød med dannelse af en stor cirkel af fugtig hed 4: fæces uden konsistens med dannelse af en meget stor cirkel af fugtighed.
- 20 -
For hver forbindelse vurderes den dosis, som frembringer diarré hos 50% af dyrene efter metoden ifølge Miller og Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 51_, 261, 1944).
5 Eksempel nr. ED^-Q mq/kq 1 0,6 2 50 3 0,15 4 >100 10 5 >100 6 >100 7 10 8 1,7 9 3,5 15 10 1,2 11 5 12 5,5
Arecolin HBr 35
Hypotermisk aktivitet 20 Man benytter hanmus (CD^ Charles Rivers) på 25-30 g, som har fastet i 6 timer. Legemstemperaturen noteres ved hjælp af et termoelement, som er indsat ca. 1,5 cm i rek- tum og forbundet med en elektrisk temperaturindikator.
Forbindelserne indgives ad oral eller subkutan vej, og 2 5 værdierne for legemstemperaturen iagttages på tidspunktet 0 samt 30 minutter, 60 minutter, 120 minutter og 180 minutter efter behandlingen.
Graden af hypotermi vurderes som forskellen mellem de behandlede dyr og kontroldyrene, og man. bestemmer den dosis, som er nødvendig til nedsættelse af legemstemperaturen med 1°C.
35 - 21 - DK 167803 B1
Eksempel nr. Effektiv dosis (~1°C) i mq/kq
Oral Subkutan 1 0,46 0,14 2 13 11 5 3 0,11 0,12 4 40 - 5 39 - 6 135 7 0,97 1,16 10 8 0,34 0,83 9 0,79 0,85 10 0,34 0,86 11 3 4 12 2 0,63
Arecolin HBr 194 . 3
Varigheden af virkningen af forbindelserne vurderes under anvendelse af doser med lige stor evne til at forårsage en reduktion af legemstemperaturen på 1-1,5°C.
20 25 1 35
Ulv IG/3U3 ΒΊ - 22 -
O rH CM rH rH CM rH rH CM
CO * v v vk *· *· I—I O O o o o o o o o o +ii i i +i i + + i + ~
rH
O
tr G * * * o •ri 4C * 4e
i—I O CM (N O O CM i—I rH CM CM
Ό CM »«. ·. .. >. - fii-HOO O O O O O O O O Dl <d —
Xi II II II II I + CD u X! 0) ** 4« 4C ** 4e 4C * -ri SH 4c 4: 4c 4c 4e 4c 4c 4c * φ
0) CO CO i—t O Γ0 CM r— O O rH SH
-P o »· *- »»· *·· ·.»· »· *- fB
MM O O O rH rH rH 1—i O rH rH O
CD
II II II II II tn
Sh cd
Pi CD G
O -P CD
EH -P 4c 4c 4c 4c 4c* 4c 4c 4c 4c SH
< G * * *4: 4c 4c 4t 4c 4< 4c >1
Pi C idcm h in inr' in to ih in φ H -r| CO ·- ww ^ w w *. *- *- ]—1
0-1 £ CO rH i—I rH O 1—l O rH O rH rH O
2 P
H -r| II II II II II +J
E-* es
ω τ3 O
2 -ri
W EH rH rH rH i—I
O — v. «. fd H 000 00 00 00 00 Sh
J MM
+ +1 +1 +1 +1 +! I +1 + I
H (D
tn
Pi -H
Η I rH
2 tn rH
O -P CD
H m CD X
Eh -HTdcnu tn o tn o tn υ tn o tn sC tn«td otn ocn Otn otn om Sh
η Ό g O
Pi G mh
C H
> -P
C! cd
tn tr X
-Η X in o in uo tn - -H
tn \ rHrH CM CM O O t'' O U0 MH
O tr « >· - V». O - -ri
Q £ O O rHrH O rH O O CM PO C
tn
•H
u tn
o CQ
co r-~ 00 rH a sh
CD
1—I 1—i 1—I t—1 p - H
CD CD CD CD -Η Ό
Dj & Dj Ot rH SH
ε ε ε ε o æ CD CD CD CD ϋ >
tn tn tn tn (D
rii P * H W W H (d 4t - 23 - DK 167803 B1
Den hypotermiske test viser den centrale cholinergiske aktivitet. Det er den vigtigste test i den foreliggende sammenhæng. De mest effektive forbindelser har de laveste tal. Forbindelserne ifølge eks. 4, 5 og 6 er ikke særlig 5 aktive.
Det vigtigste resultat er, at forbindelserne er mere aktive end arecholin ad oral og subkutan vej.
Det er også meget vigtigt, at de omhandlede forbindelser har en ringe perifer aktivitet. Ileumresultaterne 10 (tabellen med pD2 og ED^q) viser, at forbindelserne ikke er mere aktive end arecholin.
15 20 25 1 35
Claims (12)
- 2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R betegner et hydrogenatom, samt deres syre- 20 additionssalte.
- 3. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R betegner en mættet eller umættet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, samt deres syreadditionssalte.
- 4. Forbindelser ifølge krav 3, kendetegnet 25 ved, at R betegner methyl, ethyl, propyl eller allyl, samt deres syreadditionssalte.
- 5. Forbindelser ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at R’ betegner en methylgruppe, samt deres syreadditionssalte.
- 6. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er: - 1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd--0-methy1oxim, - 1-ethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd- 35 -0-methyl oxim, DK 167803 B1 - 25 - - 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-methyl-oxim, - 1-propyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd~ -O-methyloxim, eller 5 - 1-allyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd- -O-methyloxim eller et syreadditionssalt, fortrinsvis et hydroklorid deraf.
- 7. Lægemiddel, kendetegnet ved, at dat er en forbindelse ifølge et af kravene 1-5 eller et syreaddi-tionssalt deraf.
- 8. Lægemiddel, kendetegnet ved, at dat er en forbindelse ifølge krav 6 eller et syreadditionssalt deraf.
- 9. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder i det mindste en forbindelse ifølge et af kravene 1-6.
- 10. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1 med formlen I, kendetegn'et ved, at 20 a) en forbindelse med formlen II r^Y~CH0 (II) i
- 25 R eller et salt deraf, hvor R har samme betydning som i krav 1, underkastes indvirkningen af en forbindelse med formlen III 30 nh2or,1 (III) eller et salt deraf, hvor R1^ betegner et hydrogenatom eller en ligekædet eller forgrenet, mættet eller umættet alkylgruppe med indtil 8 carbonatomer, til dannelse af en •3 C tilsvarende forbindelse med formlen 1^ UN I O/oUo D I - 26 -CH-NOR* ^ (V R som, når R'^ betegner et hydrogenatom, underkastes indvirkning af en forbindelse med formlen IV -5 R'2Hal (IV) hvor R'2 betegner en gruppe COalk^ eller en gruppe -(CH2)2N-(alk2)2, idet alk-^ og alk2 har samme betydning som 10 i krav 1, og Hal betegner et halogenatom, til opnåelse af den tils/arende forbindelse med formlen Ιβ ch=nor‘2 (iB)
- 15 R hvorefter om ønsket en forbindelse med formlen Ift, hvor R!^ ikke betegner et hydrogenatom, eller en forbindelse med formlen Ιβ, hvori R betegner et hydrogenatom, underkastes indvirkning af en forbindelse med formlen VI- 20 R1Hal (VI) hvor Hal betegner et halogenatom, og betegner en lige-kædet eller forgrenet mættet eller umættet alkylgruppe med 25 indtil 8 carbonatomer og eventuelt substitueret med en alkoxycarbonylgruppe, hvor alkoxycarbonylgruppen har indtil 8 carbonatomer, eller R^ betegner en aralkylgruppe med indtil 10 carbonatomer, til opnåelse af en forbindelse med formlen I
- 30 J^^S_CH=N0R' ^ (I ) I K C1 R1 hvor R^ og R' har samme betydning som ovenfor, hvilken 35 forbindelse om ønsket, hvis R^ betegner en alkylgruppe, som DK 167803 B1 - 27 - er substitueret med en esterificeret carboxygruppe, underkastes indvirkning af et hydrolyseringsmiddel til dannelse af den tilsvarende forbindelse med en fri carboxygruppe, hvorefter en fremstillet forbindelse med 5 formlen I om ønsket omdannes til salt, eller at b) en forbindelse med formlen V aCH=N0R' (V) 10 hvor R' har samme betydning som i krav 1, underkastes indvirkning af en forbindelse med formlen VI defineret som ovenfor til opnåelse af en forbindelse med formlen VII li\--CH=N0R' 15 \f (VII) R1 Hal Θ som underkastes indvirkning af et hydrogeneringsmiddel til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formlen I 20 ς ^— CH=N0R* ? (Ic> R, hvor og R1 har samme betydning som ovenfor, hvilken 25 forbindelse om ønsket omdannes til salt eller, hvis R-, i betegner en alkylgruppe substitueret med en 'esterificeret; carboxygruppe, underkastes indvirkning af et hydrolyseringsmiddel til dannelse af den tilsvarende forbindelse med an fri carboxygruppe, hvilken forbindelse om ønsket omdannes til et salt. 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT19565/86A IT1191667B (it) | 1986-02-27 | 1986-02-27 | Derivati della 1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carbossaldeide ossima,loro procedimento di preparazione e loro applicazione come farmaci |
| IT1956586 | 1986-02-27 | ||
| IT21157/86A IT1196510B (it) | 1986-07-17 | 1986-07-17 | Derivati della 1,2-5,6-tetraidropiridin-3-carbossaldeide ossima,loro procedimento di preparazione e loro applicazione come farmaci |
| IT2115786 | 1986-07-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK98787D0 DK98787D0 (da) | 1987-02-26 |
| DK98787A DK98787A (da) | 1987-08-28 |
| DK167803B1 true DK167803B1 (da) | 1993-12-20 |
Family
ID=26327212
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK098787A DK167803B1 (da) | 1986-02-27 | 1987-02-26 | 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehydoximderivater og praeparater med indhold deraf samt fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5219872A (da) |
| EP (1) | EP0239445B1 (da) |
| JP (1) | JPH07599B2 (da) |
| KR (1) | KR950005197B1 (da) |
| AT (1) | ATE76066T1 (da) |
| AU (1) | AU588972B2 (da) |
| BG (1) | BG61120B2 (da) |
| CA (1) | CA1327803C (da) |
| DE (1) | DE3778951D1 (da) |
| DK (1) | DK167803B1 (da) |
| ES (1) | ES2032456T3 (da) |
| FI (1) | FI87199C (da) |
| GR (1) | GR3004845T3 (da) |
| HK (1) | HK29797A (da) |
| HU (1) | HU198018B (da) |
| IE (1) | IE59095B1 (da) |
| IL (1) | IL81610A (da) |
| NO (1) | NO172180C (da) |
| NZ (1) | NZ219416A (da) |
| PT (1) | PT84366B (da) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4786648A (en) * | 1986-12-08 | 1988-11-22 | Warner-Lambert Company | O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents |
| US4710508A (en) * | 1986-12-08 | 1987-12-01 | Warner-Lambert Company | O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents |
| US4798841A (en) * | 1987-03-31 | 1989-01-17 | Warner-Lambert Company | Tetrahydropyridine oxime cholinergic agents and method of treatment |
| IT1203971B (it) * | 1987-04-24 | 1989-02-23 | Roussel Maestretti Spa | Derivati di 1,2,5,6-tetraidropiridina, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come medicamenti |
| IT1222526B (it) * | 1987-08-21 | 1990-09-05 | Roussel Maestretti Spa | Derivati dell' ossima della 1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carbossaldeide,loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanze medicinali |
| IL88156A (en) * | 1987-11-13 | 1997-02-18 | Novo Nordisk As | Azacyclic compounds their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1233446B (it) * | 1987-12-30 | 1992-04-01 | Roussel Maestretti Spa | Derivati della 3 piperidinocarbaldeide ossima, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come farmaci |
| PT90266B (pt) * | 1988-04-15 | 1994-07-29 | Beecham Group Plc | Processo para a preparacao de compostos azabiciclicos |
| US5278170A (en) * | 1989-04-13 | 1994-01-11 | Beecham Group P.L.C. | Azabicylo oxime compounds |
| EP0392803B1 (en) * | 1989-04-13 | 2004-06-16 | Beecham Group p.l.c. | Novel compounds |
| IT1240603B (it) * | 1990-03-14 | 1993-12-17 | Roussel Maestretti Spa | Derivati della 1,2,5,6-tetraidropiridina 3- carbossaldeide ossima, loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanza medicinale |
| IT1241138B (it) * | 1990-05-15 | 1993-12-29 | Roussel Pharma | Derivati dell'ossina della 1,2,5,6- tetraidropiridin-3-carbossaldeide,loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanze medicinali |
| US5362739A (en) * | 1990-08-24 | 1994-11-08 | Beecham Group P.L.C. | Azabicyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9019095D0 (en) * | 1990-09-01 | 1990-10-17 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| WO1992006959A1 (en) * | 1990-10-12 | 1992-04-30 | Beecham Group Plc | 1,2,5,6-tetrahydropyridine oxime derivatives |
| WO1993011767A1 (en) * | 1991-12-18 | 1993-06-24 | Warner-Lambert Company | Transdermal delivery of (e)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl-3-pyridine-carboxaldehyde-o-methyloxine hcl and related compounds in the treatment of cognitive disorders and for analgesia |
| ZA937382B (en) * | 1992-10-06 | 1994-04-29 | Warner Lambert Co | Novel composition for peroral therapy of cognitionimpairment and a process therefor |
| WO1994007493A1 (en) * | 1992-10-06 | 1994-04-14 | Warner-Lambert Company | Stabilized compositions containing 1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl-3-pyridinecarboxyaldehyde-o-methyl-oxime |
| US5424301A (en) * | 1993-02-01 | 1995-06-13 | Warner-Lambert Company | Starch stabilized o-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents |
| US5731314A (en) * | 1995-01-06 | 1998-03-24 | Bencherif; Merouane | Pharamceutical compositions for prevention and treatment of tourette's syndrome |
| US5583140A (en) * | 1995-05-17 | 1996-12-10 | Bencherif; Merouane | Pharmaceutical compositions for the treatment of central nervous system disorders |
| DE19707655A1 (de) * | 1997-02-26 | 1998-08-27 | Hoechst Ag | Kombinationspräparat zur Anwendung bei Demenz |
| US6455648B1 (en) | 1999-12-29 | 2002-09-24 | Chevron Phillips Chemical Company Lp | Olefin production |
| AU2002322720B2 (en) | 2001-07-25 | 2008-11-13 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
| JP2008539047A (ja) | 2005-04-28 | 2008-11-13 | プロテウス バイオメディカル インコーポレイテッド | ファーマインフォーマティックスシステム |
| JP2010503710A (ja) | 2006-09-18 | 2010-02-04 | ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド | 受容体関連タンパク質（ｒａｐ）結合体の投与による肝障害の処置 |
| US9877500B2 (en) * | 2007-03-14 | 2018-01-30 | Concentrate Manufacturing Company Of Ireland | Natural beverage products |
| ES2919563T3 (es) | 2009-02-20 | 2022-07-27 | Enhanx Biopharm Inc | Sistema de administración de medicamentos a base de glutatión |
| ES2942923T3 (es) | 2009-05-06 | 2023-06-07 | Laboratory Skin Care Inc | Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| CH704993A1 (fr) | 2011-05-20 | 2012-11-30 | Bacab S A | Câble électrique. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3004979A (en) * | 1961-10-17 | Oximes of certain tetrahydropyridine | ||
| FR1258847A (fr) * | 1960-02-12 | 1961-04-21 | Ciba Geigy | Procédé de préparation de nouveaux dérivés pyridiniques, entre autres de l'oxime de la l-méthyl-3 ou 4-acétyl-1, 2, 5, 6-tétrahydropyridine |
| US4786648A (en) * | 1986-12-08 | 1988-11-22 | Warner-Lambert Company | O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents |
| US4710508A (en) * | 1986-12-08 | 1987-12-01 | Warner-Lambert Company | O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents |
| IT1203971B (it) * | 1987-04-24 | 1989-02-23 | Roussel Maestretti Spa | Derivati di 1,2,5,6-tetraidropiridina, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come medicamenti |
-
1987
- 1987-02-18 IL IL81610A patent/IL81610A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-02-24 ES ES198787400407T patent/ES2032456T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-24 EP EP87400407A patent/EP0239445B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-24 DE DE8787400407T patent/DE3778951D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-24 AT AT87400407T patent/ATE76066T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-02-25 NO NO870771A patent/NO172180C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-02-26 CA CA000530695A patent/CA1327803C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-26 FI FI870842A patent/FI87199C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-02-26 JP JP62041552A patent/JPH07599B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-26 IE IE49787A patent/IE59095B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-02-26 HU HU87757A patent/HU198018B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-02-26 PT PT84366A patent/PT84366B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-02-26 DK DK098787A patent/DK167803B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-02-26 AU AU69279/87A patent/AU588972B2/en not_active Ceased
- 1987-02-26 NZ NZ219416A patent/NZ219416A/en unknown
- 1987-02-26 US US07/019,256 patent/US5219872A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-27 KR KR1019870001691A patent/KR950005197B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-05 GR GR910402206T patent/GR3004845T3/el unknown
-
1993
- 1993-03-30 US US08/039,826 patent/US5391754A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-02-23 BG BG98527A patent/BG61120B2/bg unknown
- 1994-09-30 US US08/313,616 patent/US5532375A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-03-13 HK HK29797A patent/HK29797A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167803B1 (da) | 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehydoximderivater og praeparater med indhold deraf samt fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne | |
| NO864474L (no) | Nye 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinon-derivater. | |
| NO177590B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykliske aminforbindelser | |
| SU1678203A3 (ru) | Способ получени производных 1, 2, 5, 6-тетрагидропиридина или их гидрохлоридов, или бензолсульфонатов | |
| CA1338494C (fr) | Derives de l'oxime du 1,2,5,6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant | |
| US4021552A (en) | 10-[ω-(BENZOYLPIPERIDINYL)ALKYL]PHENOTHIAZINES | |
| CA1240325A (en) | 4-amino-2-piperidinoquinazolines | |
| US5015655A (en) | 1-azabicycloalkane derivatives, their preparation process and their use as medicaments | |
| EP0308283B1 (fr) | Dérivés de l'oxime du 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-carboxaldéhyde, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| US4927837A (en) | Derivatives of 3-piperidine carbaldehyde oxime and their use as medicaments | |
| DK149133B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(diphenylmethylen)- l-piperidinyl)- eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf | |
| NO151387B (no) | Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator | |
| IE50067B1 (en) | New derivatives of tetrahydropyridinylindole and their salts,processes for their preparation and compositions containing them | |
| US3963727A (en) | 1,2 Disubstituted benzimidazole derivatives | |
| DE3424586A1 (de) | 3-aminocarbonylmethoxy-5-phenyl-pyrazol-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| NL8105623A (nl) | Nieuwe hydroxyfenyltetrahydropyridineverbindingen, hun zouten, werkwijze voor hun bereiding en tussenprodukten bij de bereiding, toepassing als geneesmiddelen en samenstelling die zij bevatten. | |
| CA1041907A (en) | Analgetic compound | |
| FR2605008A1 (fr) | Derives d'imidazo (4,5-b)pyridinone-2, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| DK160548B (da) | 4-hydroxymethyl-2-pyrrolidinoner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 4-(4-disubstitueret piperidinylmethyl)-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinoner | |
| US5183893A (en) | 1-azabicycloalkane derivatives, their preparation process and their use as medicaments | |
| US5183896A (en) | Derivatives of 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyde oxime | |
| US3891636A (en) | 10-(Piperidino-alkyl) -phenothiazines | |
| NO144671B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive n-(p-fluorbenzoylpropyl)-4-piperidylamider | |
| JPH01221379A (ja) | アザスピロ化合物 | |
| PT93229A (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados da 1-arilsulfonil firrolidin-2- tiona ou da 1-arilsulfonil piperidin-2-tiona e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |