PT93229A

PT93229A - Processo para a preparacao de novos derivados da 1-arilsulfonil firrolidin-2- tiona ou da 1-arilsulfonil piperidin-2-tiona e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT93229A
Application number: PT93229A
Authority: PT
Inventors: Emilio Toja; Fernando Barzaghi; Giulio Galliani
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1989-02-23
Filing date: 1990-02-22
Publication date: 1990-08-31
Also published as: AU5001790A; RU1836347C; MA21751A1; EP0384844A2; TNSN90019A1; JPH02300163A; ZA901312B; EP0384844A3; MX19566A; HU208815B; KR910015534A; IT1228462B; AU625783B2; CA2010713A1; IT8919543A0; HUT53884A; EG18746A; HU900888D0; US5037822A

Description

Descrição referente à patente de invenção de RGUSSEL-UCLAF, sociedade anónima francesa, industrial e comercial, com sede em 35, Bd des Invalides, 75007 Paris, França, (inventores: Emilio Toja, Fernando Barzaghi e Giulio Galliani, residentes na Itália), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE HOVOS DERIVADOS DA 1-ARILSUL-FONIL PIRR0LIDIN-2-TI0M OU DA 1-ARILSULFONIL PIPERIDIH-2-TIQNA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS COKTfiM».

Descrição A invenção tem por objecto um processo'para a preparação de novos derivados da 1-arilsulfonil pirrolidin-2-tiona ou da 1-arilsulfonil piperidin-2-tiona representados pela fórmula (I):

na qual - ou R representa um radical

no qual R,j em qualquer posição sobre o núcleo fenilo representa seja um radical alquilo linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado contendo até 8 átomos de carbono 1

em que R^ e R^, iguais ou diferentes

seja um radical N

representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo linear, saturado ou insaturado contendo até 8 átomos de carbono, ou formam juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados um radical heterocíclico de carbono contendo eventualmente um outro heteroátomo, seja um radical ORf, representado R * um átomo de hidrogénio, um radical alquilo linear, ramificado ou cíclico contendo até 8 á-tomos de carbono, ou um radical arilo contendo até 14 átomos de carbono, seja um radical SR^ ou S(0)R,_, representando R^ e um radical alquilo linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado contendo até 8 átomos de carbono, ou ainda R representa um radical naftilo, eventualmente substituído por um radical R*y, podendo Ry conter um dos valores indicados acima para R^ e n representa o numero 1 ou o número 2.

Por radical alquilo, entende-se de preferência um radical alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo o radical metilo, etilo, η-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, ciclopropilo, ciclo-butilo, ciclopentilo ou ciclohexilo.

Ror radical alquilo insaturado, entende-se de preferência um radical etenilo, propenilo ou butenilo»

estão ligados um radical heterocíclico contendo eventualmente um outro heteroátomo, trata-se de preferência de um radical pi-peridilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo ou hexahi-droazepinilo.

Entre os compostos preferidos obtidos de acordo com a invenção, podem citar-se os compostos em que R representa um radical

2 - no qual conserva a mesma significação anterior, aqueles em que o radical está na posição k, aqueles em que R^ representa um radical alquilo linear ou ramificado contendo atl 8 átomos de carbono e nomeadamente um radical t-butilo, aqueles era que R.j representa o radical R»

N no qual Rf2 e R’^ representam um radical alquilo li near ou ramificado contendo ate 8 átomos de carbono ou formam com o átomo de azoto a que estão ligados um radical heterocí-clico ou ainda aqueles em que R^ representa um radical SR^, representando Rjj um radical alquilo linear ou ramificado contendo ate 4 átomos de carbono e nomeadamente um radical metilo. A invenção tem mais particularmente por objecto um processo para a preparação dos compostos descritos a seguir na parte experimental nomeadamente os produtos dos exemplos 1 a 6.

Os compostos com a fórmula (I) apresentam propriedades farmacológicas interessantes e nomeadamente uma actividade antimuscarínica específica e selectiva.

Os compostos de acordo com a invenção podem portanto ser utilizados como medicamentos, nomeadamente para o tratamento das doenças espasmódicas diversas em gastro-enterologia, em ginecologia, em obstrectícia, em urologia, em hepatologia e em radiologia.

Entre os medicamentos de acordo com a invenção, podem citar-se mais particularmente os produtos dos e-xemplos 1, 2, 3» , 5 ou 6. A posologia habitual ê variável segundo a doença em causa, o paciente a tratar e a via de administração, e pode estar compreendida entre 10 mg e 1 g por dia, por exemplo entre 30 e 60 mg por dia numa ou várias doses para o produto do exemplo 1 administrado por via oral*

Os compostos com a fórmula (I) podem ser portanto u-tilizados para preparar composições farmacêuticas que os contêm como ingrediente activo. Estas composições farmacêuticas podem - 3 -

ser sólidas ou líquidas e apresentarem-se com as formas farmacêuticas vulgarmente utilizadas em medicina humana, como por exemplo, comprimidos, simples ou drageificados, géis, granulados supositórios preparações injectáveis, sendo estas composições preparadas segundo os métodos habituais* 0 ou os princípios activos podem ser nelas incorporados com excipientes habitualmente utilizados nestas composições farmacêuticas, tais como talco, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, manteiga de cacau, veículos aquosos ou não aquosos, gorduras de origem animal ou vegetal, derivados da parafina, glieóis, diversos agentes molhantes, dispersantes ou emulsionantes, conservantes. 0 processo de preparação dos compostos com a formula (I), objecto da invenção I caracterizado por submeter-se um composto com a fórmula (II):

2 n (II) na qual n e R conservam a significação indicada anteriormente, à acção de um agente susceptível de converter o radical carbo-nilo no radical tiocarbonilo para se obter o composto com a formula (I) correspondente*

Como agente susceptível de converter o radical car-bonilo em radical tiocarbonilo, pode-se citar o reagente de LAWESSON com a formulai

<(cf. TETRAHEBRON LETTERS 2567 (1985) ou TETRAHEDRON LET-TERS 4l_, 5061 (1985» *

Podem-se igualmente utilizar outros reagentes de tionação como P2S5» P2S5~piperidina> P2S5”TEA» P2S5”NaHC03» • "HS2SO1J · - 4 -

os compostos com a fórmula (II), em que n representa o número 1, são descritos e reivindicados no pedido de patente europeia publicada com o número 0 033 578, e intitulado ”Novos derivados da 1-aril 2-pirrolidinona, processo para a sua preparação e novos Intermediários assim obtidos, sua aplicação como medicamentos e composições que os contêm”.

Os compostos com a fórmula (II), em que n representa o número 2, são descritos e reivindicados no pedido de patente italiana ns* 195^3-A/89 depositado pela Sociedade requerente intitulada ”Novos derivados da 1-arilsulfonil-2-piperidona, processo para a sua preparação e sua aplicação como medicamentos”.

Eles podem ser preparados de acordo com ura processo, caracterizado por se submeter um composto com a fórmula (II^): 8-S02-Hal (IIA) na qual Hal representa um átomo de cloro ou de bromo e R conserva a significação dada anteriormente* â aeção do ácido 5-a-raino valerico (III.): (ixxA)

I C00H para se obter um composto com a fórmula (IV^):

(ifA) que se cieliza para se obter o produto com a fórmula (II) correspondente na qual n representa o número 2.

Num modo de realização preferida do processo da invenção: - A condensação do composto (IIA) com o ácido 5-amino-valérico é realizada nas condições clássicas de SCHOTTEN-BATJMANN, na • presença de uma base como a soda cáustica ou a potassa cáustica - 5 - 4

por exemplo no selo de um solvente orgânico como o tetrahidro-furano. - A cielização do composto com a fórmula (IV^) é realizada por meio de um anidrido de ácido, como o anidrido acético ou ainda por meio de outros agentes de condensação como o ácido sulfúri-co, anidrido fosfórico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, diciclohexilearbodiimida na presença de piridina ou bis-(trime-tilsilil) amina com o cloreto de trimetilsililo.

Os compostos com a fórmula <11.) utilizados como mà- & teria prima são geralmente conhecidos ícf* Houben Weyl, 4^ edi ção, vol. 9, Cap 18 (1955)].

Exemplo 1i 1-[4-(dietilamino)-benzenossulfonil]~pirrolidin-2~ -tiona*

Aquece-se durante 1 hora sob refluxo uma mistura contendo 9 s de Cl-(4-dietilamino-benzenossulfonil)-2-pirrolidino-na preparada como no exemplo 2 da patente europeia publicada com o número 0 033578 e 6,15 g de reagente de Lawesson (ou 2,4- -bis-(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditio-difosfoetano-2,4-dienxofrô) 3 ^ em 180 cm de tolueno. Deixa-se regressar à temperatura ambien- 3 te, evapora-se â secura, retoma-se o resíduo em 200 cm de clorofórmio, seca-se, filtra-se em celite, e evapora-se à secura, Recuperam-se 3*6 g do produto bruto (F » 170°C-180°C) que se cromatografa em sílica (eluente: acetato de etilo-n-hexano 2-1) e em seguida cristaliza-se o resíduo em etanol. Obtêm-se 2,4 g do produto pretendido F = 183-184°C.

Analisado:

Calculado: C% 53,81 E% 6,45 E% 8,97

Determinado: 54,03 6,38 9,02

Exemplo 2: 1-E4-(dietilaiaino) benzenossulfonil] piperidin-2-ti-ona.

Aquece-se durante 1 hora sob refluxo uma suspensão contendo 5,5 g de 1-[4-(dietilamino) benzilsulfonil]-2-piperi-. dinona e 3,74 g de reagente de Lawesson em 80 cm^ de éter dime-* tílico de etileno glicol. Deixa-se regressar â temperatura am- - 6 J: %

Cromatografa-se o resíduo biente e depois evapora-se à secura em sílica (eluentes acetato de etilo-n-hexano 1-1) e obtem-se 4 g do produto (F - 135-140 C) que se purifica por cristalização em etanol em 3 tomadas* Obtêm-se 2 g do produto puro pretendido.

Analisados ^-55^22^2^2¾

Calculado*. C% 55,18 B.% 6,79 ®% 8,58

Determinados 55,32 6,77 8,73 A 1-[4-(dietilamino) benzenQssulfonil,3-2-pirrolidino-na utilizada â partida do exemplo 2 foi preparada da forma seguintes

Fase As Acido 5-(4-dietilaminobenzenossulfonilo) valérico.

Numa solução contendo 1,17 g de ácido 5-amino-valéri- 3 - eo e 1,2 g de soda cáustica em solução em 12 cm de água, adi- cionam-se 2,5 g de cloreto de 4-dietilamino-benzenossulfonilo e 3 em seguida 12 cm de tetrahidrofurano a fim de se obter uma solução. Mantem-se durante 2 horas sob agitação ã temperatura ambiente, evapora-se o tetrahidrofurano, acidifica-se a mistura reaccional com a ajuda de ácido acético, extrai-se com clorofórmio, seca-se a fase orgânica e eliminam-se os solventes a pressão reduzida. Obtêm-se 2,2 g do produto pretendido. F = 106-· -108°C. Após cristalização na mistura de isopropanol-água (1-1) obtem-se o produto que funde a 109-110°C.

Analisados C^H^f^O^S

Calculado; 54,86 7,36 8,53

Determinados 54,63 7,28 8,65

Fase Bs 1-[4-dietilamino)-benzenossulfonil]-2-piperidinona

Aquecem-se durante 2 horas sob refluxo 2 g do produto obtido na fase A cora 2 g de acetato de sódio em 20 cm de ani-drido acético» Arrefece-se para a temperatura ambiente, evapo-ra-se â secura, retoma-se o resíduo numa mistura de clorofórmio e água, separa-se a fase orgânica, seca-se e obtêm-se após eliminação dos solventes, 1,8 g do produto bruto pretendido* F = 118-120°C. Após cristalização em isopropanol, obtêm-se 1,2 g do produto puro F = 122-123°C. • Analisado: c-{5^22^2^3^ - 7 -

7,14 7,34 % 9,02 9,09

Calculados C% 58,04 Determinados 58,28 0 cloreto de 4-(dietilamino) benzenossulfonilo utilizado como material de partida foi preparado como indicado no pedido de patente europeia publicado com nõ. 0 033 578.

Exemplo 3s 1-[4-(-piperldinil)-benzenossulfonil] pirrolidin-2--tiona» 1) Aquece-se durante 1 hora sob refluxo uma mistura contendo 5 g de 1-[4-(1-piperidinil)-benzenossulfonil]-2-pirro-lidinona preparada como no exemplo 10 do pedido de patente europeia publicado com o ns o 033 578 e 3,28 g de reagente de

Lawesson (ou 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditio-difosfoeta- 3 no-2,4-dienxofre> em 100 era de dimetoximetano* Deixa-se regressar ã temperatura ambiente, evapora-se â secura, e croraato-grafa-se o residuo em sílica (eluentes acetato de etilo-n-hexa-no 1-1). Recuperam-se 3,5 g do produto» F = 195-200°C* Após cristalização em etanol, obtêm-se 1,5 g do produto pretendido. F = 211-212°C. .Analisado: C ^ $&20®2®2^2 Calculado: C% 55,53 H$ 6,21 8,63

Determinados 55,34 6,23 8,48 2) Aquece-se durante 48 horas sob refluxo uma mistura contendo 9,1 g de 1-[4-{1-piperidinil)-benzenossulfonil]-2-pir-rolidinona preparada como no exemplo 10 da patente Europeia publicada com o número 0 033 578 e 5,96 g de reagente de Lawesson (ou 2,4-bis-(4-metoxifenil) 1,3,2,4-ditio-difosfoetano-2,4-di-enxofre) em 180 em de tetrahidrofurano. Deixa-se regressar â temperatura ambiente, evapora-se â secura, e cromatografa-se o resíduo em sílica (eluentes benzeno). Recuperam-se 4,6 g de produto. F = 195-200°Cí Após cristalizaçSo na mistura de cloro-fórmio-n-hexano, obtêm-se 4,4 g do produto pretendido. F = 209-211°C.

Analisados G^|5Η20Κ2^2δ2

Calculados C% 55,53 H$ 6,21 8,63

Determinados 55,21 6,25 8,54 - 8 -

Aquece-se durante 1 hora sob refluxo uma suspensão contendo 6 g de 1-[4-{1-piperidinil)-benzenossulfonill-2-pipe- 3 ridinona e 3,76 g de reagente de Lawesson em 120 cm de dimeto-xietano. Deixa-se regressar à temperatura ambiente e em seguida evapora-se à secura. Cromatografa-se o resíduo em sílica (elu-entej acetato de etilo-n-hexano 1-1) e obtêm-se 4 g do produto F » 140-145°C) que se purifica por cristalização em metanol em 3 tomadas. Obtêm-se 1,5 g do produto puro pretendido. F « 155-156°C.

Analisado : C ^ ^22^2^2¾

Calculado: G% 56,77 6,55 N$ 8,28

Determinado: 56,54 6,51 8,43 A 1-Ç4-(1-piperidinil)-benzenossulfonil]-2-plperidi-nona utilizada a partida do exemplo 4 foi preparada da forma seguinte:

Fase A: Cloreto de 4-piperidinilamino-benzenossulfônilo. A uma solução contendo 8,46 g de anidrido sulfúrico em 45 cm^ de cloreto de metileno arrefecida entre 0°C e -5°C, são adicionados gota a gota 9,3 g de dioxano e em seguida 17,1 3 g de N-fenil-piperidina dissolvida em 45 cm de cloreto de metileno. Deixa-se regressar â temperatura ambiente, e em seguida aquece-se sob refluxo durante 1 hora, evapora-se à secura, neu-traliza-se com uma solução de carbonato de sódio a 10$, coneen-tra-se a fase aquosa e seca-se o resíduo que se trata com 200 em do cloreto de fosforilo e 21,8 g de pentacloreto de fósforos durante 12 horas à temperatura ambiente. Evapora-se à secura, retoma-se o resíduo com clorofórmio e com um pouco de água, separa-se a fase orgânica, seca-se era sulfato de sódio, seca-se e evapora-se o solvente. Obtêm-se 19 g de produto pretendido que se utiliza tal e qual na fase seguinte.

Fase B: Acido 5-{4-1-hexahidroazepinil-benzenossulfonilamino)--vallrico.

Numa solução contendo 3,51 g de ácido 5-aminovalérieo - 9 - 3 Q 3,6 g de soda cáustica em solução em 35 era de água, são adicionados 7,8 g de cloreto de 4-piperidino-benzenossulfonÍlo e 3 em seguida 35 cm de tetrahidrofurano a fim de se obter uma solução. A temperatura sobe para 35°C. Mantem-se durante 4 horas com agitação à temperatura ambiente, evapora-se o tetrahidrofu-rano, acidifica-se a mistura reaccional com a ajuda de ácido acético, dilui-se com 100 cm de água, extrai-se com clorofórmio, seca-se a fase orgânica e eliminam-se os solventes a pressão reduzida* Obtem-se 5,8 g do produto pretendido. F = 115--120°C. Após cristalização na mistura de isopropanol-água (1-1) obtem-se o produto que funde a 120-122°C.

Analisado s C^ S

Calculado: Cf 56,45 Hf 7,10 Hf 8,23

Determinados 56,19 7,05 8,06

Fase C: 1-[4-(1-piperidinil)-benzenossulfonil]-2-piperidinona.

Aquecem-se durante 4 horas sob refluxo 5 g do produto obtido na fase B com 5 g de acetato de sódio em 50 em^ de ani-drido acético. Arrefece-se para a temperatura ambiente, evapo-ra-se â secúra, retoma-se o resíduo em 50 cur de água, íiltra--se, seca-se e obtêm-se 4,4 g do produto bruto pretendido. F » 140-145°C. Após cristalização em etanol, obtêm-se 3,4 g do produto puro* F s 145-146°C.

Analisados C^HggMgO^S

Calculados Cf 59,60 Hf 6,88 Hf, 8,69

Determinado 59,51 6,97 8,63

Exemplo 5s 1-[4-(T-hexahidroazepinil)-benzenossulfonil] plrro-lidin-2-tiona. 1) Aquece-se durante 3 horas sob refluxo uma mistura contendo 5 g de 1-C4-(1-hexahidroazepinil)-ben2enossulfoniÍ]-2--pirrolidinona preparada como no exemplo 18 do pedido de patente europeia publicado com o ns 0 033 578 e 3,13 do reagente da Lawesson (ou 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditio-difosfoetano--2,4-dienxofre) em 100 cm^ de dimetoxietano. Deixa-se regressar à temperatura ambiente, evapora-se á secura e cromatografa-se o - 10 resíduo em sílica (eluentes benzeno), Recuperam-se 2 g do produto . F a 168-170°C. Após cristalização em etanol, obtêm-se 1,5 g do produto pretendido. F = 172-173°C.

Analisados

Calculados C% 56,77 Hf* 6,55 Hf 8,28 S% 18,95

Determinados 56,85 6,57 8,23 18,86 2) Aquece-se durante 48 horas sob refluxo uma mistura contendo 12,53 g de 1~[4-(1-hexahidroazepinil)-benzenossulfonil | '“2-pirrolidinona preparada como no exemplo 18 do pedido europeu-publicado com o ns 0 033 578 e de 7,5 g de reagente de Lawesson (ou “2,4-bis-C 4-metoxifenil)-1,3,2 ,4-cíitiò-dif osf oetano-2 ,ft-di-

Q enxofre) em 250 cm em tetrahidrofurano. Deixa-se regressar à temperatura ambiente, evapora-se à secura e cromatografa-se o resíduo em sílica (eluentes benzeno). Recuperam-se 3 g de produto. F = 173-175 C. Após cristalização na mistura de clorofór-mio-n-hexano, obtêm-se 6 g do produto puro pretendido. F = 176-178°C.

Analisados C16®E22^2°2S2 '

Calculados Cf 56,77 Hf 6,55 Nf. 8,28

Determinados 56,63 6,55 8,20

Exemplo 6 ? 1-[4-(1-hexahidroazepinil)-benzenossulfonil]-píperi-din-2-tiona.

Aqueee-se durante 3 horas sob refluxo uma solução contendo 5 g de 1-[4-(1-hexahidroazepiní1)-benzenossulfónil3-2- 3 -piperidinona e 3 g de reagente de Lawesson em 100 em de 1,2--dimetoxietano. Deixa-se regressar ã temperatura ambiente, evapora-se à secura. Cromatografa-se o resíduo em sílica (eluente: benzeno) e obtêm-se 2,5 g do produto (F = 146-150°C) que se cristaliza em etanol com 2 tomadas e em seguida em metanol. Obtêm-se 1,5 g de produto puro pretendido* F s 152-153°C.

Analisados ^Ίγ^24^2°2δ2

Calculado: Cf 57,92 Hf 6,86 Nf 7,95

Determinados 57,84 6,87 7,79 A 1-[4-(1-hexahidroazeplnil)-benzilsulfonill-2-piperidinona utilizada ã partida do exemplo 6 foi preparada, da forma seguinte: 11 -

*>

Fase As Cloreto de 4-(hexahidroazepinil)-benzenossulfoiiilo. A lima solução contendo 2,64 g de anidrido sulfúrico em 78-em-5 de cloreto de metíleno arrefecido entre +5°C e +10°C, são adicionados gota a gota 2,91 g de dioxano e em seguida 5*26 g de 1-fenil-hexahidroazepina (Tetrahedron 41 (1985) p. 101-106 ' 3 — em 53 cm de cloreto de raetileno · Deixa-se regressar à temperatura ambijente, em seguida aquece-se sob refluxo durante 2 horas arrefece-se de novo i temperatura ambiente, adicionam-se 200

O cnr de Iter etílico â suspensão, filtra-se o precipitado, lava--se com Iter, seca-se e obtêm-se 7,2 g de ácido (F = 235° C de composição) que se tratam com 36 cm de cloreto de salfurilo em 36 em de cloreto de metíleno e com 5,87 g de pentacloreto de fósforo durante 4 horas à temperatura ambiente. Evapora-se à

O O secura, retoma-se o resíduo com 100 cm de água e 150 ear de clorofórmio, separa-se a fase orgânica, seca-se em sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se o solvente. Obtêm-se 6,6 g do produto pretendido* F = 85-88°C.

Fase B: Acido 5-(4-1-hexâhidroazepinil-benzenossulfonilamino)-valérico. A uma solução contendo 2,56 g de ácido 5-aminovaléri-

O co e 2,63 g de soda cáustica em solução em 60 cm0 de água, são adicionados 6 g de cloreto de 4-hexahídroazepino-benzenossulfo- 3 nilo e em seguida 60 cm de tetrahidrofurano a fim de se obter uma solução. Mantem-se durante 2 horas com agitação ã temperatura ambiente, evapora-se o tetrahidrofurano, acidifica-se o sistema reaccional com o auxílio de ácido acético, filtra-se o precipitado, lava-se com ácido, seca-se e obtêm-se 4,65 g do produto pretendido. F = 135-l40oC. Após cristalização em iso-propanol, obtem-se o produto fundindo a 139-140°C.

Analisados

Calculados C% 57,60 E% 7,39 M% 7,90

Determinados 57,46 7,37 7,98

Fase Cs 1-14-(1-hexahidroazepinil)-benzenossulfonil-2-piperidi-nona.

Aquecem-se durante 1 hora sob refluxo 4 g do produto - 12 -

obtido na fase B com 4 g de acetato de sódio em BO cm de ani-drido acético* Arrefece-se à temperatara ambiente, evapora-se à secura, retoma-se o resíduo em 60 car5 de água, filtra-se, seca--se e obtêm-se 3,5 g do produto pretendido* Após cristalização em isopropanol, obtêm-se 2,3 g do produto* F = 164-165°C. Analisados

Calculados G$ 60,69 M 7,19 N$ §733

Determinados 60,75 7,09 8,41 „

Exemplos de oomposiçges farmacêuticas* a) . Prepararam-se comprimidos com a formulação seguintes - Produto do exemplo 1 ............................ 10 mg - Excipiente q.b. para ura comprimido até .......... 300 mg (Composição do excipiente? lactose, amido de trigo, amido tratado, amido de arroz, estearato de magnésio, talco). b) Prepararam-se géis com a formulação seguinte: - Produto do exemplo 1 « * * * * · ·«· 20 mg - Excipiente q.b* para um gel até ................. 300 mg (Excipiente? talco, estearato de magnésio, aerossol). EST0D0S BIOQUÍMICOS E FARMACOLÓGICOS 1) Ligação a diferentes receptores cerebrais, a) Reeeptor muscarínico 1* A sua preparação é feita a partir de Córtex recolhidos em cérebros de ratos macho pesando 150 a 200 g, (Iffa Credo> moendo em Polytron num tampão ÍJa/K 10 mM pH 7,4* Após incubação (alíquotas de 0,5 ml de homogeneizado) durante 60 minutos a 25°C na presença de 0,25 mM de ^fí pirenzepina isolada, ou com o —5 produto a ensaiar, ou com um excesso de pirenzepina a 10 M (para determinar a radioaetividade fixada não específica), os incubados são arrefecidos e filtrados. A filtração é efectuada em filtros Whatman GF/C pre-viamente lavados numa solução de polietileno-imina a 0,05%. Os filtros são lavados com 3 x 5 ml de tampão de fosfato Na/K 10 mM pH 7,4 efectuando-se em seguida as medidas por cintilação 13 -

líquida. b) Receptor muscarínieo 2» A preparação ê efectuada a partir de cérebros de ratos macho pesando 150 a 200 g (Iffa Credo).

Os cérebros são moídos (Teflon-vidro) ruma solução de sacarose 0,32 M. 0 homogeneizado I centrifugado durante 10 minutos a 1000 g (0 - 4°c)o 0 sobrenadante obtido é recolhido e centrifugado a 30 000 g durante 15 minutos (0 - 4°C). 0 resíduo é recolocado em suspensão num tampão Tris 50 mM pH 7,5 e o novo homogeneizado I centrifugado de novo a 30 000 g durante 15 minutos (0 - 4°c).

Os resíduos, após eliminação do sobrenadante, podem ser utilizados imediatamente ou conservados até 1 mês a -30°C.

Para uma experiência, os resíduos são em primeiro lugar descongelados, se necessário, â temperatura ambiente e recolocados em suspensão com a ajuda de um Dounoe num tampão Tris 50 mM pH 7,5. Colocam-se alíquotas de 2 ml numa incubadora durante 60 minutos a 25 C na presença de 0,3 nM de H-benzilato de quinuclidinilo, isolado ou com o produto a ensaiar, ou com “5 benzatropina a 10 M para determinar a radioactividade fixada não específica*

Ho final da incubação, os tubos incubadores são arrefecidos para 4°0 e filtrados rapidamente em filtros Víhatman GF/C. Os filtros.são lavados com 3 s 5 ml de tampão Tris 50 mM pH 7,5 © depois efectua-se a medida por cintilação líquida (Henry I lamamura, Solomon H. Snyder, Proe. Hat, Acad. Sc. (1974) 71, ns 5, 1725-17295. .

Os resultados são expressos em CI^q (concentração necessária para inibir 50$ da radioactividade específica fixada). - 14 -

TABELA 1

Composto do exemplo Afinidade para M os reeeptores muscarinicos 1 1 2 3 4 5 6 7 «2 •5 [ H]pirenzepina O [ Hlquinuelidinilo benzilato 1 43 2200 2 73 1900 3 25 650 4 30 580 5 10 120 6 230

Os compostos dos exemplos 1 a 6 mostram uma: notável e interessante afinidade para o receptor muscarinico, e principalmente para o receptor de tipo Em contrapartida os mesmos compostos mostram uma afinidade desprezável (CX^q > 5000-10000) para os outros reeeptores examinados entre os quais podem ser citados os de dopamina, histamlna,serotonina <5 HT^ e 5 HT2>, benzodiazepinas, GABA, adrenoreceptores (alfal, alfa2, betai, beta2) ou ainda os reeeptores opiáeios (mu, kappa). - 15 1

Interacgâo e afinidade com diferentes reeeptores intestinais 2 Â interaeçSo dos compostos com diferentes reeeptores 3 foi avaliada sobre o íleo isolado de eobaias segundo o método 4 seguinte. 5

Lavam-se segmentos de íleo de eobaias de 2,5 - 3 era e 6 colocam-se imediatamente em suspensão num banho contendo 10 ml de uma solução de Tyrode a 37°C e areja-se com uma mistura de 7 oxigénio (95$) e de gás carbónico (5$). Após um período de estabilização de 30 minutos ou menos, registam-se as contracçoes, mantendo-se a preparação sob tensão constante de 1 g, com a a-juda de uma sonda ligada a um registador* Avalia-se a acção a-gonista mantendo o composto em contacto com o tecido isolado durante um período necessário para exprimir a concentração mã-

X

ximaj em seguida lava-se com a solução de Tyrode. Adiciona-se a dose seguinte ao banho que após a preparação regressa â sua linha de base. Como produto de referência, emprega-se a arecoli- na. Avalia-se a aeção antagonista sobre as contracçSes induzi- —6 " — κ das pela acetilcolina (1 x 10 M), histamina (1 X 10 *Έ) e cloreto de bário (2 X 10 M). Utilizam-se a atropina, a difenidra- mina e a papaverina como produtos de referência* O tempo de contacto antes da adição de agonista foi de um minuto.

Para cada composto obtêm-se as curvaturas de respos-ta-dose com 4 a 6 eoncenfcraçSes diferentes e 3 a 5 provetes independentes. Determina-se a aetívidade agonista pelo pD^ (logaritmo negativo da dose que produz 50$ do efeito máximo), A ac-tividade antagonista é expressa por CI,_0 (concentração inibido-ra de 50$ da resposta máxima),

Apresentam-se os resultados obtidos com os compostos dos exemplos 1 a 6 na tabela seguintes TABELA 2

Composto do exemplo Antagonista a diferentes agentes (CI50sM) Aeção agonista pD2 ACh Histam. BaCl2 1 5,7 X IO"7 >10-5 > 10“5 <5 2 3,4 X IO"7 >10“5 > 10“5 * 5 3 2,6 X 10“6 >10“5 < 5 4 3,6 X 10“6 >10“5 <5 5 2,8 X 10"7 >io-5 C5 6 1,9 X 10~7 >10”5 <5 Atropina 9*5 X 10“9 Difenidramina 8,3X10"7 Papaverina 4,5X10"5 Arecolina 6,68 16 -

Os estudos win vitro!! sobre o íleo isolado de eobaias colocaram em evidencia que os compostos ~cfã invenção são agentes antimuscarínicos. Eles antagonlsam as contracçSes induzidas pela acetileolina mas não as que são induzidas pela histamina e cloreto de bário. 3) Acção antioolinêrglca ??in vivon.

Determinou-se a actividade anticolinergica dos compostos avaliando a capacidade de inibirem os efeitos colinomi-méticos induzidos pelo carbachol. Otilízou-se o sulfato de atropina como produto de referência.

Utilizam-se ratos machos CD^ pesando 25 a 30 g. Eles são repartidos em grupos de 6 animais e tratados por via intra-peritoneal a doses escalares dos produtos ou 0,25$ de Mlthocel para os testemunhos. Utilizam-se 12 animais para cada dose. 30 minutos após a administração dos compostos, injectam-se os ratos por via sub-cutãnea com 1 mg/kg de carbachol, dissolvido num soro fisiológico.

Cada animal foi examinado 30 minutos após a injecção de carbachol para avaliar a presença de diarreia, salivação e lacrimejar% mediu-se também a temperatura do corpo· por meio de um termómetro inserido 1,5 em no recfco* 0 carbachol (1 mg/kg s.e.) induziu diarreia, salivação e lacrimejar em todos os ratos testemunhos e uma diminuição da temperatura rectal de 2,5°C aproximadamente,

Para cada composto, determinou-se e registou-se na tabela seguinte a dose capaz de inibir em 50$ dos animais, o a-parecimento dos sintomas colinomimétieos induzidos pelo carbachol e aumentar de 1°C o efeito hipotérmico induzido pelo agente colinérgico. - 17

Claims

X

Composto Dose mg/kg i.p* Temperatura do exemplo Diarreia salivação lacrimejar corporal 1 5 > 50 > 50 > 50 2 8 > 50 >50 ' > 50 3 3 >' 50 > 50 > 50 n 7 > 50 > 50 > 50 5 0 »6 15 >50 ' 12 6 2 40 > 50 > 50 Atropina 0,04 0,06 0,05 0,03 Os resultados obtidos mostram que» contrariamente à atropina, os compostos exercem ??in vitrow uma acção anticoli-nérgica selectiva ao nível da musculatura intestinal. REIVIHBXCàCOfiS - 1â - Processo para a preparação de compostos com a fórmula (I)s

(I) na qual - ou R representa um radical no qual R-j numa posição qualquer sobre o núcleo fenilo representa \ ou um radical alquilo linear, ramificado ou cíclico, saturado - 18 -

ou insaturado, contendo até 8 átomos de carbono, E, ou um radical 3U' no qual R^ e Rg ídentiôos ou diferentes ’R, representam um átomo de hidrogénio,, um radical alquilo linear, saturado ou insaturado contendo ate 8 átomos de carbono, ou formam em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados um radical heterocíclico cartonado contendo eventualmente um outro heteroátomo* ou um radical OR’, representando Rf um átomo de hidrogénio, ou um radical alquilo linear, ramificado ou cíclico contendo até 8 átomos de carbono, ou um radical arilo contendo ate átomos de carbono, ou um radical SR^ ou S(0)R,_, representando R^ e R,_ um radical alquilo linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado contendo até 8 átomos de carbono, ou R representa um radical naftilo, eventualmente substituído por um radical R*^, podendo tomar R*^ um dos valores indicados acima para R^ e n representa ô numero 1 ou 2, caracterizado por se submeter um composto com a fórmula (II):

ICBJ 2 n

(II) na qual n e R conservam a sua significação anterior, à acção de um agente susceptível de converter o radical carbonilo num radical tiocarbonilo para se obter o composto com a fórmula (I) correspondente. -2» - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se utilizar como matéria prima um produto com a fórmula (II) na qual R representa o radical

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conservando a mesma significação anterior. - 3§ Processo de acordo com a reivindicação 2 ca-racterizado por se obter um composto em que o radical R1 está na posição 4. Processo de acordo com as reivindicações 2 ou 3 caracterizado por se obter um composto em que R^, representa um radical alquilo linear ou ramificado contendo até 8 átomos de carbono e nomeadamente um radical terc-butilo. Processo de acordo com as reivindicações 2 ou 3 caracterizado por se obter um composto em que representa Jt* um radical em que R* e R* representam um radical \ 2 3 ^r»3 alquilo linear ramificado contendo até 8 átomos de carbono ou formam com o átomo de azoto a que estão ligados um radical he-teroeíelico. — 6 s — Processo de acordo com as reivindicações 2 ou 3 caracterizado por se obter um composto em que R^ representa um radical SR^* representando R^ um radical alquilo linear ou ramifieado contendo até 4 átomos de carbono e nomeadamente um radical metilo. Processo de acordo com a reivindicação 1 ca- - 20 3* 9 racterizado por se escolher o produto com a fórmula (II) de modo a obter-se um dos compostos seguintes % - 1-“[4-(dietilamino) fenilsulfonil] pirrolidin-2-tiona, - 1~[4-(dietilamino) fenilsulfonil] piperidin-2-tiona, - 1-[4-(1~piperidinil) fenilsulfonil] pirrolidin-2-tiona, - 1“[4-(1-piperidinil) fenilsulfonil] piperidin-2-tiona, - l-[4-(1-he3cahidroazepinil) fenilsulfonil] pirrolidin-2-tiona, - 1 [4-(1-he:sahidroazepinil) fenilsulfonil] piperidin-2-tiona. » 8ã - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo, pelo menos um dos compostos com a fórmula (I) quando preparados de acordo com a reivindicação 1, em associação com uai veículo ou diluente farmaceutieamente aceitável. - gâ - processo de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por se utilizar como ingrediente activo pelo menos um dos derivados cora a fórmula (I) quando preparados de acordo com a reivindicação 7* A requerente reivindica a prioridade do pedido italiano apresentado em 23 de Fevereiro de 1989, sob o Nô. 19543-A/89. Lisboa, 22 de Fevereiro de 1990 0 AQMTE OJGIGIAL BA FBOEBIEBABE IKlíUSTMAL

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