JPS6056705B2 - プロリン誘導体および関連化合物の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプロリン誘導体および関連化合物ならびにその
製法、更に詳しくは薬理学的活性を有する新規プロリン
誘導体、その関連化合物おびそれらの塩類ならびに製法
に関する。

本発明の新規プロリン誘導体および関連化合物は次の一
般式で示される化合物およびその塩類を包含する。

■２−（コー＼♂（ノ１１ノ■一〜．′１１−ー 〜ノ
ｖ υＡＡ ＶＶＪＬ〜本発明化
合物はアンギオテンシン変換酵素抑制剤として有用てあ
つて、血圧降下薬として使用することがてきる。

本発明化合物を更に明確化すれば次式で示すことができ
る。上記式中の記号は下記の意義を有するＲはヒドロキ
シ、Ｎｌ（２または低級アルコキシを表わす。

Ｒ１は水素、低級アルキル、フェニルまたはフェニル（
低級）アルキルを表わす。Ｒ２は水素、低級アルキル、
フェニル（低級）アルキル、トリフェニル（低級）アル
キル、低級アルカノイルアミドメチル、またはＲ７を表
わす。

Ｒ３は水素または低級アルキルを表わす。Ｒ５は低級ア
ルキルまたはフェニルを表わす。Ｒ６は低級アルキルを
表わす。Ｒ７は；ｅ：で示される基を表わす。

ＭはＯまたはＳを表わす。ｍは１，２または３、ｎは０
，１または２を表わす。ｎ″は１または２を表わす。式
中の＊印は不整炭素原子を表わす。

ただしＲｌ，Ｒ３またはＲ４置換基を保持する炭素原子
はそれぞれの置換基が水素以外の基であるときに不整で
ある。本発明は上記化合物〔１〕およびその製法に指向
されるものである。

広義における本発明化合物は前記式〔１〕で示されるプ
ロリン誘導体および関連化合物を包含する。

広義の化合物〔１〕中、その下位概念に属するある種類
の化合物はその性質の故に他の種類の化合物に比し、よ
り好ましくは化合物である。本発明化合物〔１〕の内、
一般に次に示す化合物が好ましい：Ｒがヒドロキシまた
は低級アルコキシニＲ１が水素または低級アルキル；Ｒ
２が水素、Ｒ５−ＣＯ−、またはＲ７；Ｒ３およびＲ４
がそれぞれ水素；Ｒ５が低級アルキル、特にメチルまた
はフェニル；Ｒ６が低級アルキル、特にメチルまたはエ
チル；ｍが２；ｎが０，１または２、特に１；Ｒ７基中
のＲ，Ｒｌ，Ｒ３，Ｒ４，ｍおよびｎが上記と同一の基
である化合物。特に好ましい化合物は式： （Ｒがヒドロキシまたは低級アルコキシ；Ｒ１が水阿素
または低級アルキルニＲ２が水素、Ｒ５−ＣＯ−、また
はＲ７；Ｒ５が低級アルキルまたはフェニル（特に低級
アルキル）；Ｒ６が低級アルキル；ｎが０，１または２
）で示される化合物である。

上記範囲の化合物〔■〕の内、下記化合物は特月こ好ま
しい態様を示す本発明化合物〔１〕の下位概念に属する
化合物であつて、記載する順序（ａ〜ｒ）でその好まし
さを増大する。（ａ）Ｒがヒドロキシ、（ｂ）ｎが１、
（Ｃ）Ｒ２が水素または低級アルカノイル、（ｄ）Ｒ２
が水素、（ｅ）Ｒ２がアセチル、（ｆ）Ｒ１が水素また
は低級アルキル、（ｇ）Ｒ１が水素またはメチル、（ｈ
）Ｒが水素、Ｒ１が水素またはメチル、（１）Ｒがヒド
ロキシ、Ｒ１が水素またはメチル、Ｒ２が水素またはア
セチル、ｎが０，１または２、（ｊ）Ｒがヒドロキシ、
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素、ｎが０、（ｋ）Ｒがヒ
ドロキシ、Ｒ１が水素、Ｒ２がアセチル、ｎが１、（１
）Ｒがヒドロキシ、Ｒ１がメチル、Ｒ２がアセチル、ｎ
が１、（ｍ）Ｒがヒドロキシ、Ｒ１およびＲ２がそれぞ
れ水素、ｎが１、（ｎ）Ｒがヒドロキシ、Ｒ１がメチル
、Ｒ２が水素、ｎが１、（０）Ｒがヒドロキシ、Ｒ１が
水素、Ｒ２が低級アルキルチオ、ｎが１、（ｐ）Ｒ２が
式：（基中、Ｒがヒドロキシ、Ｒ１が水素または低級ア
ルキル（特に水素またはメチル）、ｎが０〜２（特に１
））で示される基、（ｑ）Ｒ２が式：Ｒ６−Ｍ一ＣＭ−
（基中、ＭはＯまたはＳ）で示される基、（ｒ）Ｒ２が
Ｒ６−ＮＨ−ＣＭ−（基中、ＭはＯまたはＳ（好ましく
はＳ））で示される基である化合物。

上記好ましい基を組合わせて得られる化合物も好ましい
化合物に包含されることは当然である。

プロリン核がＬ一型である立体異性体は特に好ましい化
合物である。種々の記号により表わされる低級アルキル
はメチルないしヘプチルの直鎖もしくは分枝状炭化水素
基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ
ペンチルなどを包含する。

低級アルコキシは酸素原子に結合した炭素原子１〜７個
を有する上記同様の基、たとえばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イ．ソブトキ
シ、ｔ−ブトキシなどを包含する。上記２種類の基は双
方共にＣ１〜Ｃ，の基（特にＣ１〜Ｃ２）の基が好まし
い。フェニル（低級）アルキルの内、フェニルメチルが
好ましい。低級アルカノイルは低級（Ｃ２〜Ｃ，）脂肪
酸のアーシル残基、たとえばアセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチルなどを包含する。

低級アルカノイルは上記同様に炭素数４を越えないもの
、特にアセチルが好ましい。ハロゲンは通常の４種のハ
ロゲンを包含し、これらの内、クロロおよびブロモが好
ましい。

本発明化合物〔１〕（およびその好ましい下位概念の化
合物を含む）は次の方法により製造することができる。
一般に本発明化合物〔１〕は式： 〔式中、ＲｌＲ３およびｍは前記と同意義〕で示される
化合物を式：〔式中、Ｒ１、、Ｒ６Ｒ４および前記と同
意義〕で示される酸でアシル化することにより得ること
ができる。

しかし酸〔■〕でアシル化することにより直接、本発明
化合物〔１〕が得られるばかりでなく、中間体を経由し
て本発明化合物〔１〕を得ることができる。

すなわち、前記化合物〔■〕を（ａ）式：〔式中、Ｘは
ハロゲン（好ましくはブロモ、クロロまたはヨウド）を
表わす。

Ｒ１、Ｒ４およびｎは前記と同意義〕で示されるω−ハ
ロアルカン酸、または（ｂ）式：〔式中、Ｒ１、Ｒ４お
よびｎは前記と同意義〕で示されるトシルオキシアルカ
ン酸（Ｘはトシルオキシである化合物〔■〕）、または
（ｃ）式：〔式中、Ｒ１およびＲ，は前記と同意義〕で
示される置換アクリル酸でアシル化し、次いでのアシル
化生成物を式：Ｒ，）−ＳＨｒ■〕 〔式中、Ｒ２は前記と同意義〕 で示されるチオールまたはチオ酸のアニオンで置換もし
くは付加すすることにより本発明化合物〔１〕を得るこ
とができる。

また本発明化合物〔１〕は出発物質〔■〕を式：〔式中
、ｎ″は１または２を表わす。

Ｒ１およびＲ４は前記と同意義〕で示されるチオラクト
ンもしくは式： 〔式中、ＹはＲ２であるかもしくは保護基（たとえば（
ａ）ＣＨ３Ｏべ○〉−ＣＨ２−、または他の硫黄保護基
）であつてもよい〕で示されるメルカプトアルカン酸で
アシル化することにより得ることができる。

Ｙが上記のごとき保護基である化合物はＹが水素である
目的化合物〔１〕製造のための出発物質であつて、かか
る出発物質〔■〕で化合物〔■〕をアシル化することに
よりＹが保護された化合物〔１〕を得、次いでこれを熱
トリフルオロ酢酸、冷トリフルオロメタンスルホン酸、
酢酸第二水銀、液体アンモニア中ナトリウム、亜鉛と塩
酸などと処理する常套方法で脱保護基反応によりＹが水
素である本発明化合物〔１〕を得ることができる（保護
基の離脱処理についてはメトーデン・デア●オルガニツ
シエン●ヘミー（ＭｅＵｌＯｄｅｎｄｅｒＯｒ′Ｇａｎ
ｉｓｈｅｎＣｈｅｍｉｅ（ＨＯｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ））
第ｘ■巻パートＩ第７３６頁および以降参照）。

出発物質〔■〕のアシル化剤として酸〔■〕を用いると
きはジシクロヘキシルカルボジイミドなどのようなりツ
プリング試薬を用いるかまたは該酸の混合無水物、対称
性無水物、酸ハライド、酸エステル体を形成せしめるか
もしくはウッドワード試薬Ｋ．．Ｎ−エトキシカルボニ
ルー２−エトキシー１，２−ジヒドロキノリンなどを使
用して該酸〔■〕を活性化することによりアシル化処理
を効果的に行なうことができる（アシル化処理について
はメトーデン●デア●オルガニツシエン●ヘミ 一
（ＭｅｔｈＯｄｅｎｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｈｅｎＣ
ｈｅｍｉｅ（ＨＯｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ））第ｘ■巻パー
ト■第１頁および以降参照）。

出発物質〔■〕はたとえばプロリン、ヒドロキシプロリ
ン、４−メチルプロリン、ピペコリン酸、５−ヒドロキ
シピペコリン酸、アゼチジンー２カルボン酸、これらの
低級アルキルエステル類などと包含する。出発物質〔■
〕のアシル化処理については以下に詳述する。本発明化
合物〔１〕、特にＲ２がＲ５−ＣＯ−である化合物〔１
〕を製造するための好ましい方法は出発物質〔■〕（酸
またはそのエステル類）と式：〔式中、Ｘはハロゲン（
好ましくはクロロまたはブロモ）を表わす。

Ｒ１およびＲ４は前記と同意義〕で示されるハロアルカ
ン酸をカップリング処理することにより得ることができ
る。この反応処理は酸〔■〕と酸〔■〕を反応ささる前
に酸〔Ｖ〕の混合酸無水物、対称性無水物、酸ハライド
、活性エステル体を形成せしめるかまたはウッドワード
試薬Ｋ．．ＥＥＤＱ（Ｎ−エトキシカルボニルー２−エ
トキシー１，２−ジヒドロキノリン）などを用いること
により該酸〔■〕を活性化した後、これと化合物〔■〕
をカップリング処理ることにより行なうことができる。
この操作により式： 〔式中〜Ｒ′ＳＲｌ〜Ｒ４）Ｒ３〜ｍ〜ｎ〜およびＸは
前記と同意義〕で示される化合物が得られる。

この化合物〔Ｘ〕を式： 〔式中、Ｒ２は前記と同意義〕 で示されるチオ酸のアニオンとの置換反応に付すること
により式：〔式中、Ｒ．．Ｒｌ、Ｒ４、Ｒ２、Ｒ３、ｍ
およびｎは前記同意義〕で示される本発明化合物を得る
ことができる。

上記化合物〔■〕の内、Ｒ２がＲ５ＣＯである化合物を
アンモノリシス処理することにより、これを式：〔式中
、Ｒ．．Ｒｌ、Ｒ４、Ｒ３、ｍおよびｎは前記と同意義
〕で示される化合物（Ｒ２が水素である本発明化合物〔
■〕）に変換することができる。

Ｒ２が前記保護基であるとき、この保護基を前記のよう
に離脱せしめることにより上記化合物〔■〕を得ること
ができる。

Ｒがエステル基（すなわちＲが低級アルコキシ）である
とき、たとえばＲがｔ−ブトキシまたはｔ−アミルオキ
シであるとき、要すれば本発明化合物〔Ｍ〕のエステル
体をトリフロオロ酢酸およびアニソールで処理すること
によりそのエステル基を離脱せしめて対応する遊離酸を
得るこてができる。

以上のアルコキシが存在するときに対応する酸生成物を
得ることができる。以上に説明した本発明化合物を得る
ために種々の製造方法を更に詳細に説明すれば次のとお
りである。

式：〔式中、Ｒ１およびＲ４は前記と同意義〕で示され
るアクリル酸出発物質をその酸ハライド型に変形し、次
いでこれと化合物〔■〕を反応させて式：〔式中、Ｒ．
．Ｒｌ、Ｒ４、Ｒ３、およびｍは前記と同意義〕で示さ
れる化合物を製し、これを前記式：Ｒ２一ＳＨ〔■〕で
示されるチオールまたはチオ酸とのノ付加反応に付する
ことにより本発明化合物〔１〕を得ることができる。

また前記のように式： 〔式中、Ｒ１、Ｒ４およびｎは前記と同意義〕で示され
るトシルオキシアルカン酸をアシル化剤として出発物質
〔■〕をアシル化し、このアシル化生成物を前記のごと
き置換反応などに付することにより本発明化合物〔１〕
を得ることができる。

またアクリル酸〔■〕とチオ酸〔■〕を反応させて式：
〔式中、Ｎ．．Ｒｌ、Ｒ４およびＲ２は前記と同意義〕
で示される化合物を製し、これをたとえば塩化チオニル
で処理してその酸ハロイドに変換した後、これと出発物
質〔■〕をカップリング処理し、更に前記のように処理
することにより本発明化合物〔■〕を得ることができる
。

酸またはそのエステル出発物質〔■〕を式：〔式中、Ｒ
８は保護基（前記同様の保護基であつてよい）を表わす
。

Ｎ．．ＲｌおよびＲ４は前記と同意義〕で示されるω−
メルカプトアルカン酸の保護型化合物でアシル化するこ
とができる。

この場合にはアシル化処理後、前記のような常套の脱保
護基処理をすることにより本発明化合物〔１〕を得るこ
とができる。また出発物質〔■〕のアシル化剤としてチ
オラクトン型化合物（たとえばβ−プロピオチオラクー
トン、α−メチルーβ−プロビオチオラクトンなど）を
使用することができる。

本発明化合物の好ましい製造法については後記実施例に
その詳細を説明する。

本発明化合物を得るための特に好ましい製造法の代表例
を挙げれば次のとおりである。

酸またはそのエステル出発物質〔■〕を式：〔式中、Ｘ
はそれぞれ個別にハロゲン（好ましくはクロロまたはブ
ロモ）、Ｒ１は水素、低級アルキルまたはフェニル（低
級）アルキル、ｎは０、１または２であつてもよい。

〕で示されるハロアルカノイルハライドでアシル化する
。こね反応操作はアルカリ性媒体（たとえぱ希水酸化ア
ルカリ金属溶液、炭酸水素アルカリ金属溶液または炭酸
アルカリ金属溶液）中、低温（たとえば約０〜１５℃）
で行なうことができる。このアシル化反応生成物をチオ
ールまたはチオ酸〔■〕のアニオンによる置換反応に付
することにより本発明化合物を得ることができる。この
処理はアルカリ性媒体（好ましくは炭酸アルカリ金属溶
液）中、常法により行うことができる。この反応生成物
の内、Ｒ２がＲ５−ＣＯである生成物はこれをアンモノ
リシス処理（たとえばアルコール性アンモニアまたは濃
水酸化アンモニウム溶液処理）またはアルカリ性加水分
解（たとえば水酸化金属水溶液ど処理）することにより
Ｒ２が水素である本発明化合物を得るこてができる。出
発物質として酸〔■〕を使用するとき、目的化合物とし
て得られる遊離カルボン酸これをたとえばジアゾアルカ
ン（たとえばジアゾメタン）、１−アルキルー３−ｐ−
トリルートリアゼン（たとえば１−ｎ−ブチルー３−ｐ
−トリルトリアゼン）などでエステル化することにより
そのエステル体に変換することができる。上記のように
遊離酸をエステルに変換し、このエステル体（好ましく
はメチルエステル体）をアルコール性アンモニアで処理
することにより、遊離酸からアミド体（すなわちＲがＮ
Ｈ２である本発明化合物）を得ることができる。また本
発明化合物の特に好ましい製造法の代表例としてエステ
ル出発物質〔■〕（好ましくはｔ−ブチルエステル体）
を式：〔式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ２およびｎは前記と同意
義〕で示されるチオアルカン酸で処理する方法を挙げる
ことができる。

この操作はジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのような無水媒体中、ジクロヘキシルカルボ
ジイミド、Ｎ，Ｎ″一カルボニルビスイミダゾール、エ
トキシアセチレン、ジフエニルホスホリルアジドまたは
同様のカップリング剤の存在下、約０〜１０Ｃで行なう
ことができる。Ｒがエステル基であるとき、要すればこ
のエステル体をたとえばトリフルオロ酢酸およびアニソ
ール（室温）で処理することにエステル基を離脱せしめ
ることができる。エステル体〔■〕（たとえばＲが低級
アルコキシ（特にｔ−ブトキシ）である化合物）をチオ
ラクトン（たとえばβ−プロビオチオラクトン、α−メ
チルーβ−ピロビオチオラクトンなど）でアシル化する
とき、この反応はテトロヒドロフラン、ジオキサン、塩
化メチレンなどのような無水溶媒中、約０℃ないし室温
で処理することにより達成される。

要すればこのエステル生成物を前記のとおりアニソール
とトリフロオロ酢酸で処理することにより、そのエステ
ル基を離脱せしめることができる。 Ｍ 同様にＲ２が，． ｌ である本発明化合物は次の方
法により製造することができる。

すなわち、化合物〔■〕と式：〔式中、Ｒ６、Ｍおよび
Ｘは前記と同意義〕で示されるハロゲン化化合物を反応
させるかもしくは化合物〔ｘ〕と式：〔式中、Ｍｅはア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属を表わす。

Ｒ６およびＭは前記と同意義〕で示されるアルカリ金属
塩またはアルカリ土類金属塩を反応させることによりＲ
２が一 Ｗ である本発明化合物を得ることができる
。

Ｒ２が．， 肛 である本発明化合物は次の方法
により製造することができる。

すなわち化合物〔■〕と式：〔式中、Ｒ６およびＭは前
記と同意義〕 で示される適当に置換されたイソシアネートまたはイソ
チオシアネートを反応させるかもしくは式〔式中、Ｒ１
、Ｒ４、Ｒ６、Ｍおよびｎは前記と同意義〕で示される
酸とアミノ酸〔■〕をカップリング処
Ｍ理することによりＲ２が， １１． で
ある本発明化合物を得ることができる。

Ｒ２が低級アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニ
ル（低級）アルキル、トリフェニル（低級）アルキル、
低級アルキルチオミチルまたはフェニル（低級）アルキ
ルチオメチルである本発明化合物〔１〕は前記同様、化
合物〔■〕と対．応するハライド体（Ｒ２Ｘで示される
化合物）を反応させるかもしくは化合物〔ｘ〕と対応す
るチオール体（Ｒ２−ＳＨ）〔■〕を反応させることに
より得るこができる。

Ｒ２が低級アルカノイルアミドメチルである本一発明化
合物〔１〕は化合物〔■〕と式：低級アルキルーＣＯ−
ＮＨＣＨ２ＯＨＣＸＸ■〕で示される対応するヒドロキ
シメチル（低級）アルカノイルアミドを、トリフルオロ
酢酸のごとき酸触媒の存在下に縮合させることにより得
ることができる。

Ｒ７が式： 〔式中、Ｒ，．Ｒｌ、Ｒ４、Ｒ３、ｍおよびｎ″は前記
と同意義〕）で示される基である本発明化合物は特殊な
場合であつて、この対称性ジスルフイルド体は化合物〔
■〕をヨウ素で直接酸化することにより得ることができ
る。

混合ジスルフィド生成物は後記実施例に説明する改良法
により得られる。本発明化合物〔１〕は１個またはそれ
以上の不整炭素原子を有する。

Ｒ１、Ｒ３およびＲ，が水素以外の基であるとき、これ
らを結合する炭素原子は不整である。これらの炭素原子
は式〔１〕中、＊印で示した。このように本発明化合物
は立体異性Ｂ体またはそのラセミ混合物として存在する
。これらはいずれも本発明化合物の範囲に包含される。
前記製造法における出発物質としてラセミ化合物または
光学的対掌体を用いることができる。ラセミ出発物質を
本発明の製造法で使用するとき、生成物中の立体異性体
はこれを通常のクロマトグラフィーまたは分別結晶法に
より分離することができる。一般にアミノ酸の炭素原子
に関するＬ一異性体は好ましい異性型化合物を構成する
。また本発明化合物のアシル側鎖中のα一炭素（すなわ
ちＲ１を結合する炭素原子）に関するＤ一異性体が好ま
しい。本発明化合物〔１〕は種々の無機塩基または有機
塩基との塩基性塩を形成し、この塩もまた本発明化合物
の範囲内に包含される。

かかる塩はたとえばアンモニウム塩、アルカリ金属塩（
ナトリウム塩、カルウム塩などが例示され、これらが好
ましい。）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム
塩、マグネシウム塩）、有機塩基との塩としてたとえば
ジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ−メチル
ーＤ−グルカルミン塩、ヒドラバミン塩、アルギニンま
たはリジンのよなアミノ酸との塩などを包含する。生理
学的に許容される無毒性塩が好ましいが、他の塩も有用
であつて、たとえば後記実施例で説明するようにジシク
ロヘキシルアミン塩の場合にはこれを単離、精製するた
めに他の塩が有用である。かかる塩類はこれを溶解せし
めない溶媒または媒体または水中、所望のカチオンを供
給する適当な塩基当モル量またはそれ以上と遊離酸型生
成物を反応させ、凍結乾燥法て脱水する通常の処理法に
より製造することができる。

次いでＨ型カチオン交換樹脂（たとえばダウエツクス５
０のようなポリスチレンスルホン酸樹脂）のごとき不溶
性酸または酸水溶液で上記塩を中和し、有機溶媒（たと
えば酢酸エチル、ジシクロメタンなど）で抽出すること
により遊離酸化合物を得ることができる。遊離酸から所
望により対応する他の塩を製造することもできる。本発
明の詳細な説明法については後記実施例において詳述す
る。

実施例は好ましい実施態様を示すものであつて、実施例
に記載されていない本発明化合物も同様に製造し得るこ
とを示唆するものである。本発明化合物はデカペプチド
アンギオテンシンＩのアンギオテンシン■への変換を抑
制し得るので、アンギオテンシンに関連する高血圧を軽
減または救済するために有用である。

アンギオテンシノーゲン（血漿中のシユードグロプリン
）に関する酵素レニンの作用はアンギオテンシンＩを産
生するにある。アンギオテンシンＩはアンギオテンシン
変換酵素（ＡＣＥ）によりアンギオテンシン■に変換さ
れる。後者は啼乳動物（たとえばラット、イヌ）の種々
の型の高血圧症における原因物質として連座する血圧上
昇活性物質である。本発明化合物はアンギオテンシン交
換酵素を抑制し、アンギオテンシン■（血圧上昇物質）
の生成を減少または阻止することによりアンギオテンシ
ン（レニン）→アンギオテンシンＩ→アンギオテンシン
■交換系に介在する。それ故アンギオテンシンに依存す
る高血圧の影響を受ける啼乳動物に対して本発明化合物
またはその生理学的に許容される塩の１種もしくはその
混合物を投与することによりその高血圧症状を阻止する
ことができる。エンゲルらにより記載された典型的動物
実験で示されるように、本発明化合物の血圧を降下せし
め得る適当量は約０．１〜１００７Ｆ！９／Ｋ９／日、
好ましくは約１〜５０ｍ９／Ｋ９／日を基準とする１日
当り１回、好ましくは２〜４回分割投与量である（動物
実験についてエンゲル（Ｓ．Ｌ．Ｅｎｇｅｌ）、シエー
フア（Ｔ．Ｒ．Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ）、ウオー（Ｍ．Ｈ
．Ｗａｕｇｈ）、ルーピン（Ｂ．Ｒｕｂｉｎ）：ＰｒＯ
ｃ．ＳＯｃ．Ｅｘｐ．ＢｌＯｌＭｅｄ．ｌ４３第４＆３
頁（１９７詳）参照）。本発明の好ましい投与方法は経
口投与であるが、皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内のよう
な非経口投与法で投与してもよい。本発明化合物はこれ
を経口投与のための錠剤、カプセル剤、エリキシル剤の
ような組成物または非経口投与のための滅菌溶液もしく
は懸濁液に製剤することにより血圧降下効果を達成する
ために使用することができる。このために本発明化合物
〔１〕またはその生理学的に許容される塩もしくはその
混合物を薬物学的に許容される慣行に適合するような単
位投与剤形中に生理学的に許容される媒体、担体、賦形
剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味料と共に配合するこ
とができる。これら組成物または薬剤中の活性化合物の
量は上記のごとき範囲の投与量を服用し得る量としなけ
ればならない。錠剤、カプセル剤などに配合することが
できる佐剤として次のものが例示される。

トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼ
ラチンのような結合剤、リン酸ジカルシウムのような賦
形剤、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸な
どのような崩壊剤、ステアリン酸のような滑沢剤、シユ
クロース、ラクトース、サッカリンのような甘味剤、ペ
パーミント、冬緑油、チユリー香料のような香味料など
。投与単位剤形力幼プセル剤であるとき、このものに上
記物質に加うる”に脂肪油のような液体担体を含有せし
めることができる。投与単位剤形をコーテング処理する
コーテング剤として、あるいはその外形を改良するため
他の種々の物質を使涼することができる。たとえば錠剤
をセラツク、砂糖またはその双方でコー・テング処理す
ることができる。シロツプ剤、エリキシル剤に活性化合
物、甘味剤としてシユクロース、保存剤としてメチルお
よびプロピルバラペン、着色剤、香味料としてチエリー
香料、オレンジ香料を含有せしめてもよい。ｌ 注射用
滅菌組成物は注射用滅菌水のような担体に中活性物質お
よび天然植物油（たとえばゴマ油、ヤシ油、落花性油、
棉実油など）または合成樹脂性担体（たとえばオレイン
酸エチルなど）を溶解もしくは懸濁し、通常の薬物学的
慣行に従つて製剤することができる。

要すれば緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などを配合すること
ができる。次に実施例を挙げて本発明の好ましい化合物
の具体的製造法について詳述する。実施例１ １−（２−ベンゾイルチオアセチル）上−プロリンの製
造：ーＬ−プロリン５．７５ｙを１Ｎ水酸化ナトリウム
５０ｍ１に溶解し、溶液を氷水浴中で冷やす。

歩水酸化ナトリウム２６ｍ１および塩化クロロアセチル
５．６５ｙを加え、混合物を室温で３時間強く攪拌する
。水５０ｍ１中チオ安息香酸７．５ｇおよび炭酸カリウ
ム４．８ｆの懸濁液を加え、室温で１時間攪拌後、混合
物を酸性にし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾固
する。残留物１４．６′を酢酸エチル１５０ｍ１に溶解
し、ジククロヘキシルアミン１１ｍ１を加える。生成し
たた結晶物を濾別してこれを酢酸エチルから再結晶し、
生成物５．７ｆを得る。融点１５１〜１５２Ｃ０この結
晶性塩を５％硫酸水素カリウム水溶液１００ｍ１と酢酸
エチル３００ｍ１の混合物に溶解すする。有機層を１回
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾固
して酸生成物３．４５ｆを得た。実施例２ １−（２−メルカプトアセチル）上−プロリンの製造：
ー１−（２−ベンゾイルチオアセチル）上−プロリン３
．４ｙを水１０．３ｍｔおよび濃アンモニア６．４ｍ１
の混合物に溶解する。

１時間後、混合物を水で希釈して濾過する。

濾液を酢酸エチルで抽出し、濃塩酸で酸性にした後、塩
化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで２回抽出する。酢
酸エチル抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗い、濃縮乾固
して生成物１．５ｆＩを得る。これを酢酸エチルから結
晶化して１−（２−メルカプトアセチル）Ｌ−プロリン
を得た。融点１３３〜１３５℃。実施例３ １−（２−ベンゾイルチオプロパノイル）上−プロリン
の製造：ーＬ−プロリン５．７５ｙを１Ｎ水酸ナトリウ
ム水溶液５０ｍ１に溶解し、溶液を氷浴中で攪拌しなが
ら冷やす。

歩水酸化ナトリウム２５ｍ１および２−プロモピロピオ
ニルクロリド＆５７ｙをその順序で添加し、混合物を氷
浴から取出し、室温で１時間攪拌する。チオ安息香酸７
．５ｆ１炭酸カリウム４．８ｆおよび水５０ｍ１の混合
物を加え、この混合物を室温で一夜攪拌する。濃塩酸で
酸性にした後、水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を
水洗、乾燥して濃縮乾固する。残留物１４．７ｆＩをシ
リカゲル４４０ｆカラム上、ベンゼンー酢酸（７：１）
混合物を溶出液とするクロマトグラフィに付する。所望
の物質と含有する分画を合して濃縮乾固し、残渣をエ−
テルーヘキサンで２回沈澱させてエ−テルーヘキサン中
でジシクロヘキシルアミン塩に変換し、生成物９．４ｆ
Ｉを得る。融点（１４７Ｃ）、１４８〜１５６℃。この
ジシクロヘキシルアミン塩を実施例１と同様に処理して
その遊離酸５．７ｙを得た。実施例４ １−（２−メルカプトプロパノイル）上−プロリンの製
造：ー水１２ｕｔおよび濃水酸化アンモニウム９ｍ１の
混合物を攪拌しながらこれに１−（２−ベンゾイルチオ
プロパノイル）上−プロリン５．７ｆを溶解する。

１時間後、混合物を水１０ｍ１で希釈して濾過する。

濾液を酢酸エチルで２回抽出してこれを原容量の３ハに
濃縮し、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有
機層を飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥後、減圧下に濃
縮乾固する。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化
して１−（２メルカプトプロパノイル）上−プロリン３
ｙを得た。融点（１０５℃）１１６〜１２０℃。実施例
５ １−（３−ベンゾイルチオプロパノイル）上ープロリン
の製造：ーＬ−プロリン５．７９を１Ｎ水酸化ナトリウ
ム５０ｍ１に溶解し、溶液を氷浴中で冷やす。

３−ブロモプロピオニルクロリド８．５ｆ＜！：２Ｎ水
酸化ナトリウム２７ｍ１を加え、混合物を氷浴中で１紛
、室温で３時間攪拌する。

チオ安息香酸７．５ｆ１炭酸カリウム４．５ｆおよび水
５０ｍ１の懸濁液を加え、混合物を室温で１満間攪拌す
る。濃塩酸で酸性にした後、水層を酢酸エチルで２回抽
出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に
濃縮乾固して１−（３−ベンゾイルチオプロパノイル）
上−プロリン７．１ｆを得た。融点１０１〜１０７Ｃ（
酢酸エチル−ヘキサン）。参考例１ Ｌ−プロリン●ｔ−ブチルエステルの製造：ーＬ−プロ
リン２３０ｙを水１０００ｍ１および駆水酸化ナトリウ
ム４００ｇの混合物に溶解する。

溶液を氷浴中で冷やし、強く攪拌しながら駆水酸化ナト
リウム４６０ｍ１とベンジルオキシカルボニルクロリド
３４０ｍ１を５等分に分けて０１時間に渡つて添加する
。室温で１時間攪拌後、混合物をエーテルで２回抽出し
、濃塩酸で酸性にする。沈澱を濾過してこれを乾燥する
。収量４４２ｙ０融点７８〜８０℃。得られたベンジル
オキシカルボニルーＬ−プロリン１８０ｙをジクロロメ
タン３００ｍ１、液体イソブチレン８００ｍ１および濃
硫酸７．２ｍ１の混合物に溶解する。溶液を圧力ピン中
で７満間振盪する。圧力を解除してイソブチレンを蒸発
させた後、溶液を５％炭酸ナトリウムおよび水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固してベン
ジルオキシカルボニルーＬ−プロリン●ｔ−ブチルエス
テル２０５ｙを得る。ベンジルオキシカルボニルーＬ−
プロリン・ｔ−ブチルエステル２０５ｙを無水エタノー
ル１２００ｍ１に溶解し、出口の水素ガス中に二酸化炭
素の微量が観察されなくなるまで（２＠間）１０％パラ
ジウム／炭素（１０′）と共に常圧で水素化する。触媒
を濾別し、濾液を減圧（３０ＴＩｎＨｇ）下に濃縮し、
残留物を減圧下に蒸留してＬ−プロリン・ｔ−ブチルエ
ステルを得た。沸点（１Ｔ１ｒ！ｎ）５０〜５１℃。実
施例６１−（３−アセチルチオプロパノイル）上一プロ
リン●ｔ−ブチルエステルの製造：ーＬ−プロリン・ｔ
−ブチルエステル５．１３ｙをジクロロメタン４０ｍ１
に溶解し、溶液を氷水浴中で冷やす、これにジククロヘ
キシルカルボジイミド６．１８ｆのジクロロメタン２０
ｍ１溶液、次いですみやかに３−アセチルチオプロピオ
ン酸４．４５ｙを添加する。

氷水浴中で１紛間、室温で１６時間攪拌後、沈澱を濾別
し、濾液を減圧下に濃縮乾固する。残留物を酢酸エチル
に溶解し、洗浄して中性にする。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾固して１−（３−アセチ
ルチオプロパノイル）Ｌ−プロリン●ｔ−ブチルエステ
ル９．８ｆを得た。実施例７ １−（３−アセチルチオプロパノイル）上一プロリンの
製造：ー１−（３−アセチルチオプロパノイル）Ｌ−プ
ロリン●ｔ−ブチルエステル４．７ｙをアニソール（ｍ
ｌとトリフルオロ酢酸錫ｍｌの混合物に溶解し、混合物
を室温で１時間保持する。

溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を数回エ−テルーヘキ
サンから沈澱させる。この残渣３．５ｆをアセトニトリ
ル２５ｍ１に溶解し、ジシクロヘキシルアミン２．８ｍ
１を加える。結晶性塩を濾取し、イソプロパノールから
再結晶する。収量３．８ｆ１融点１７６〜１７７℃。こ
の塩を実施例１と同様の方法で酸に変換して１一（３−
アセチルチオプロパノイル）上−プロリン１．２５ｙを
得た。融点８９〜９００Ｃ（酢酸エチル−ヘキサン）。
実施例８ １−（３−メルカプトプロパノイル）上−プロリン●ｔ
−ブチルエステルの製造法：ーＬ−プロリン・ｔ−ブチ
ルエステル３．４２′の乾燥テトラヒドロフラン１０ｍ
１溶液を氷浴中で冷やし、これにプロビオチオラクトン
１．７６ｆを加える。

氷浴中で５分間、室温で３時間保持した後、反応混合物
を酢酸エチル２００ｍ１で希釈し、５％硫酸水素カリウ
ムおよび水で洗う。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧下に濃縮乾固し、残留物をエ−テルーヘキサンか
ら結晶化して１−（３一メルカプトプロパノイル）上−
プロリン●ｔ−ブチルエステル３．７ｙを得た。融点５
７〜関℃。実施例９１−（３−メルカプトプロパノイル
）上−プロリンの製造：ー製法Ａ：ー １−（３−ベンゾイルチオプ山ずノイル）上ープロリン
４・９ｙを水８ｍ１および濃水酸化アンモニウム５．６
ｍｔの混合物に溶解し、アルゴン雰囲気下に攪拌しなが
ら１時間保持する。

反応混合物を水で希釈し、濾過して濾液を酢酸エチルで
抽出する。水層を濃塩酸て酸性にし、塩化ナトリウムで
飽和した後、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化
ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
に濃縮乾固する。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結
晶化して１−（３−メルカプトプロパノイル）上−プロ
リン２．５ｙを得た。融点錦〜７０）Ｃ製法Ｂ：ー １−（３−アセチルチオプロパノイル）上−プロリン０
．８ｆをメタノール性揖ペアンモニア５ｍ１に溶解し、
溶液をアルゴン雰囲気下に室温で保持する。

２時間後、溶媒を減圧下に除き、残留物を水に溶解し、
Ｈ＋サイクル上イオン交換カラム（ダウエツクス５０（
分析級））に付し、水で溶出する。

チオール陽性反応を示す分画を合し、濃縮乾固して生成
物０．６ダを得る。これを前記製法Ａと同様、酢酸エチ
ル−ヘキサンから結晶化して１一（３−メルカプトプロ
パノイル）上−プロリンを得た。製法Ｃ：ー １−（３−メルカプトプロパノイル）上−プロリン●ｔ
−ブチルエステル２．３ｙをアニソール２０ｍ１とトリ
フルオロ酢酸４５ｍ１の混合物に溶解する。

アルゴン雰囲気下に室温で１時間保持した後、反応混合
物を減圧下に濃縮乾固し、残留物を酢酸エチル−ヘキサ
ンから数回沈澱させる。残渣１．９ｙを酢酸エチル３０
ｍ１に溶解し、ジシクロヘキシノげミン１・８５ｍ１を
加える。生成物を濾取し、イソプ山ずノールから再結晶
して結晶性塩２ｙを得た。融点１８７〜１８８℃。この
塩を実施例１と同様に酸に変換して生成物１．３ｆを得
た。

これを前記製法Ａと同様に酢酸エチルから結晶化した。
塩の製法：ー ナトリウム塩：１−（３−メルカプトプロパノイル）上
−プロリン５００ｍ１と１Ｎ水酸化ナトリウム２．５ｍ
１の混合物に溶解し、この溶液を凍結乾燥してそのナト
リウム塩を得た。

マグネシウム塩：１−（３−メルカプトプロパノイル）
上−プロリン５０ｍ９、酸化マグネシウム４９．５ｍ９
および水１０ｍ１が完全に溶液となるまで攪拌しながら
僅かに加温する。

これを凍結乾燥して溶媒を除き、マグネシウム塩を得た
。カルシウム塩：１−（３−メルカプトプロパノイル）
−２−プロリン５００ｍ１を水酸化カルシウム９１ｆと
水１０ｍ１の混合物に溶解し、この溶液を凍結乾燥して
そのナトリウム塩を得た。

カリウム塩：１−（３−メルカプトプロパノイル）上−
プロリン５００ｍ１を炭酸水素カリウム２４６ｍ１と水
１０ｍ１の混合物に溶解し、これを凍結乾燥してカリウ
ム塩を得た。

Ｎ−メチルーＤ−グルカミン塩：１−（３−メルカプト
プロパノイル）上−プロリン５００ｍｇとＮ−メチルル
ーＤ−グルカミン４８０′を水１０ｍ１に溶解し、凍結
乾燥してＮ−メチルーＤ−グルカミン塩を得た。

実施例１０ １−（３−メルカプトプロパノイル）上−ヒドロキシプ
ロリンの製造：ー実施例３の処理にけけるＬ−プロリン
の代わりにＬ−ヒドロキシプロリンを用いて同様に処理
し、次いでこの生成物を実施例９製法Ａに従つて処理し
、それぞれ１−（３−ベンゾイルプロパノイル）上−ヒ
ドロキサプロリンおよび１−（３ーメルカプトプロパノ
イル）上−ヒドロキシプロリンを得た。

実施例１１ １−（３−メルカプトプロパノイル）上−アゼチジンー
２−カルボン酸の製造：ー実施例６の処理におけるＬ−
プロパノイル・ｔ−ブチルエステルの代わりにＬ−アゼ
チジンー２ーカルボン酸ｔ−ブチルエステル（参考例１
の処理におけるプロリンの代わりにＬ−アゼチジンー２
−カルボン酸を用いて製せられる。

）を用いて同様に処理し、実施例７の生成物および上記
処理により得られた１−（３−アセチルチオプロパノイ
ル）上−アゼチジン２−カルボン酸を実施例９製法Ｂと
同様に処理してそれぞれ１−（３−アセチルチオプロパ
ノイル）上−アゼチジンー２−カルボン酸ｔ−ブチルエ
ステルおよび１−（３−メルカプトプロパノイル）上−
アゼチジンー２−カルボン酸を得た。〔α〕＝ー１０．
１（ｃ＝１、無水エタノール）、ＲｆＯ．２３（シリカ
ゲル、ベンゼンニ酢酸＝７：２）実施例１２ １−（３−メルカプトプロパノイル）−４−メチルーＬ
−プロリンの製造：ー実施例５の処理におけるＬ−プロ
リンの代わりに４−メチルーＬ−プロリンを用いて同様
に処理し、次いでこの生成物を実施例９製法Ａで処理し
てそれぞれ１−（３−ベンゾイルチオプａ／ぐノイル）
−４−メチルーＬ−プロリンおよび１−（３”−メルカ
プトプロパノイル）−４−メチルーＬ−プロリンを得た
。

実施例１３ １−（３−メルカプトプロパノイル）−Ｄ−プロリンの
製造：ー実施例５の処理におけるＬ−プロリンの代わり
にＤ−プロリンを用い、同様に処理し、次いでこの生成
物を実施例９製法Ａと同様に処理してそれぞれ１−（３
−ベンゾイルチオプロパノイル）一Ｄ−プロリンおよび
１−（３−メルカプトプロパノイル）Ｄ−プロリン（融
点関〜７０℃）を得た。

参考例２３−アセチルチオー２−メチルプロパン酸の製
造：ーチオ酢酸５０ｙおよびメタクリ酸４０．７ｆＩの
混合物を蒸気浴上で１時間加熱し、次いで室温で比時間
保持する。

メタクリル酸の反応完結をＮＭＲスペクトル分析で確認
した後、反応混合物を減圧下に蒸発し、沸点１２８．５
〜１３ｒＣ（２．６顛Ｈｇ）の留分を分離して所望の３
−アセチルチオー２−メチルプロパン酸６４ｙを得た。
参考例３ ３−ベンゾイルチオー２−メチルプロパン酸の製造：ー
参考例２の処理におけるチオ酢酸の代わりにチオ安息香
酸を用い、同様に処理して３−ベンゾイルチオー２−メ
チルプロパン酸を得た。

参考例４ ３−フェニルアセチルチオー２−メルカプトプロパン酸
の製造：ー参考例２の処理におけるチオ酢酸の代わりに
チオフェニル酢酸を用い、同様に処理して３−フェニル
アセチルチオー２−メチルプロパン酸を得た。

実施例１４ １−（３−アセチルチオー２−メチルプロパノイル）上
−プロリン●ｔ−ブチルエステルの製造：ーＬ−プロリ
ン・ｔ−ブチルエステル５．１Ｖをジクロロメタン４０
ｍ１に溶解し、溶液を氷浴中で攪拌しながら冷やす。

これにジクロロヘキシルカルボジイミド６．２Ｖのジク
ロロメタン１５ｍ１溶液、次いで速やかに３−アセチル
チオー２−メチルプロパン酸４．９ｙのジクロロメタン
５ｍ１溶液を加える。氷浴中で１紛間、室温て川時間攪
拌後、沈澱を濾別し、濾液を減圧下に濃縮乾固する。残
留物を酢酸エチルに溶解し、これを洗浄して中性にする
。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾
固し、残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル−
クロロホルム）で精製して１−（３ーアセチルチオー２
−メチルプロパノイル）上ープロリン・ｔ−ブチルエス
テル７．９ｙを得た。実施例１５１−（３−アセチルチ
オー２−メチルプロパノイル）上−プロリンを製造：ー
製法Ａ：ー １−（３−アセチルチオー２−メチルプロパノイル）上
−プロリン●ｔ−ブチルエステル（実施例１４の生成物
）７．８ｆをアニソール５５ｍ１とトリフルオロ酢酸１
１０ｍ１の混合物に溶解する。

室温で１時間保持した後、減圧下に溶媒を除き、残留物
をエ−テルーヘキサンから数回沈澱させる。残渣６．８
ｙをアセトニトルリ４０ｍｔに溶解し、ジシクロヘキシ
ルアミン４．５ｍ１を加える。結晶性塩を新鮮なアセノ
ニトリル１００ｍ１と共に沸騰させ、室温に冷やし、濾
過して塩３．８ｙを得る。融点（１６５）１８７〜１８
８てＣ０この物質をイソプロパノールから再結晶する。
〔α〕Ｄ−６′１０（エタノール中濃度ｃ＝１．４）。
この結晶性ジシクロヘキシルアミン塩を５％硫酸カリウ
ム水溶液と酢酸エチルの混合物に懸濁する。有機層を水
洗し、濃縮乾固して残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結
晶して１−（３−アセチルチオー２−Ｄ−メチルプロパ
ノイルーＬ−プロリンを得た。融点羽〜８５℃。〔α〕
メ５−１６２（エタノール中濃度ｃ＝１．７）。製法Ｂ
：ー ３−アセチルチオー２−メチルプロパン酸８．１ｙと塩
化チオニル７ｙを混合し、この懸濁液を室”温て１峙間
攪拌する。

反応混合物を濃縮乾固し、減圧下に蒸留（沸点８０℃）
する。得られた３−アセチルチオー２−メチルプロパン
酸クロリド５．４ｙ＜！：．２Ｎ水酸化ナトリウム１５
ｍ１をＬ−プロリン３．４５Ｖの１Ｎ水酸化ナトリウム
３０ｍ１溶液（氷水浴・中で冷やしたもの）に加える。
室温で３時間攪拌後、混合物をエーテルで抽出し、水層
を酸性にしてけれを酢酸エチルで抽出する。有機層を硫
酸マグネシウムて乾燥し、濃縮乾固して１−（３−アセ
チルチオー２−ＤＬ−メチルプロパノイル）ーノＬ−プ
ロリンを得た。製法Ｃ：ー 水１００ｍ１および炭素水素ナトリウム１２ｙの混合物
にＬ−プロリン３．４５ｙを溶解し、この溶液を氷水浴
中で冷やし、強く攪拌しながらこれにメタクリロイルク
ロリド４．１６ｆを添加する。

添加終了後、混合物を室温で２時間攪拌し、エーテルで
抽出する。水層を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽
出する。有機層を減圧下に濃縮乾固し、残留物をチオー
ル酢酸３．５′と混合し、アゾビスイソブチロチロニト
リルの結晶数個を加え、混合物を蒸気浴上で２時間加熱
する。反応混合物をベンゼンー酢酸（７５：２５）に溶
解し、シリカゲルカラム上、同一溶媒混合物に溶出し、
１−（３−アセチルチオー２−ＤＬ−メチルプロパノイ
ル）上−プロリンを得た。実施例１６ １−（３−メルカプトー２−Ｄ−メチルプロパノイル）
上−プロリンの製造：ー実施例１５の生成物を下記のと
おり処理して標記化合物を得た。

チオエステル生成物０．８５ｙをメタノール性５．５Ｎ
アンモニアに溶解し、溶液を室温で２時間保持する。

減圧下に溶媒を除き、残留物を水に溶解し、Ｈ＋サイク
ル上イオン交換カラム（ダウエツクス５０（分析級））
に流し、水で溶出する。チオール反応陽性を与える分画
を合し、凍結乾燥する。残留物を酢酸エチル−ヘキサン
から結晶化し、１−（３−メルカプトー２−Ｄ−メチル
プロパノイルーＬ−プロリン０．３ｙを得た。融点１０
３〜１０４℃、〔α〕ｏ−１３１．（エタノール中、濃
度ｃ＝２）。実施例１７１−（３−メルカプトー２−メ
チルプロパノイル）上−プロリンアミドの製造：ー１−
（３−アセチルチオー２−メチルプロパノイル）上−プ
ロリン●メチルエステルをメタノール性１０％アンモニ
アに溶解し、溶液を圧力ピン中、室温で保持する。

薄層クロマトグラフィにより２個のエステル官能基が加
アンモニア分解した時に反応混合物を濃縮乾固して１−
（３−メルカプトー２−メチルプロパノイル）上−プロ
リンアミドを得た。ＲｆＯ．４９（クロロホルムニメタ
ノールニ９：１）、ＲｆＯ．８（クロロホルムニメタノ
ールニ３．８％酢酸＝８：２：２）実施例１８ １−（３−メルカプトー２−ベンジルプ山ぐノイル）上
−プロリンの製造：ー１−（３−アセチルチオー２−ベ
ンジルプロパノイル）上−プロリンとメタノール性アン
モニアを用い、実施例１６に従つて処理し、１−（３ー
メルカプトー２−ベンジルプロパノイル）上−プロリン
を油状物として得た。

Ｒｆ＝０．４７（シリカゲル上、ベンゼンー酢酸（７５
：２５））。実施例１９１−（３−メルカプトー２−メ
チルプロパノイル）上−ヒドロキシプロリンの製造：ー
Ｌ−ヒドロキシプロリン●ｔ−ブチルエステル●ｔ−ブ
チルエーテルを用い実施例１４に従つて処理し、得られ
た物質を実施例托製法Ａ１次いで実施例１６に従つて処
理し１−（３−メルカプトー２−メチルプロパノイル）
上−ヒドロキシプロリンを得た。

ＲｆＯ．３６（シリカゲル、酢酸エチルニピリジンニ酢
酸：水＝４５：２０：６：１１）実施例２０１−（３−
メルカプトー２−メチルプロパノイル）上−ピペコリン
酸の製造：ーＬ−ピペコリン酸を用いて実施例１４と同
様に処理し、この生成物を実施例托製法Ａ１次いで実施
例１６と同様に処理して１−（３−メルカプトー２ーメ
チルプロパノイル）上−ピペコリン酸を得た。

〔α〕ｏ＝ー３３）（ｃ＝１、無水エタノール）、Ｒｆ
Ｏ．ｌ２５（ベンゼンニ酢酸＝７：１）実施例２１Ｌ−
プロリン２．８８ｆの１Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍ１溶
液を氷浴中て冷やし、これに歩水酸化ナトリウム１２．
５ｍ１および４−クロロブチリルクロリド３．５ｙを加
える。

混合物を室温で３．５時間攪拌し、これにチオ安息香酸
３．７５ｆＩ１炭酸カリウム２．４ｆおよび水２５７Ｆ
！ｔの懸濁液を加える。室温で１時間攪拌後、反応混合
物を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。
残留物をシリカゲルカラム上、ベンゼンー酢酸（７：１
）を溶出液とするクロマトグラフィに付する。所望の物
質を含む分画を合し、濃縮乾固して生成物１．３５ｆを
得る。この物質の一部少量を酢酸エチルに溶解し、溶液
のＰＨ８〜１０（湿潤ＰＨ試験紙上）になるまでジシク
ロヘキシルアミンを加える。直ちにジシクロヘキシルア
ミン塩が晶出する。融点１５９〜１６１℃実施例２２１
−（４−メルカプトプタノイル）上−プロリンの製造：
ー１−（４−ベンジルチオブタノイル）上−プ口リン１
．０８ｙを水４ｍ１と濃アンモニア２．７ｍ１の混合物
に溶解する。

室温で１時間攪拌後、混合物を水で希釈し、濾過して酢
酸エチルで抽出し、水層を減圧下に濃縮する。生成した
１−（４−メルカプトプタノイル）上−プロリン●アン
モニウム塩をジエチルアミノエチルーセフアデツクス（
デキストリンで架橋処理したもの）カラム上、炭酸水素
アンモニウムの勾配溶離剤でイオン交換クロマトグラフ
ィ処理することにより精製して純品０．７ｙを得る。こ
のアンモニウム塩を水２Ｔ１Ｌｔに溶解し、これをダウ
エツクス５０スルホン酸樹脂（分析級、水素型）カラム
上で処理し、得られた遊離酸を水で溶出する。所望の物
質を含む分画（スルフヒドリル試薬およびカルボキシル
試薬に陽性）を合し、凍結乾燥して１−（４−メルカプ
トプタノイル）上−プロリンを得た。更にこれを実施例
２１と同様に処理しそのヘキシルアンモニウム塩を得た
。融点１５７〜１５８℃実施例２３ １−（３−アセチルチオブタノイル）上−プロリン●ｔ
−ブチルエステルの製造：ージシクロヘキシルカルボジ
イミド６．２ｆＩおよび３−アセチルチオ酪酸４．８６
ｙをＬ−プロリン・ｔ−ブチルエステル５．１ｙのジク
ロロメタンン６０ｍ１溶液に、氷浴中で攪拌しながら添
加する。

１５分後、氷浴を除去し、混合物を室温で川時間攪拌す
る。

沈澱物を濾過し、濾液を濃縮乾固し、残留物をシリカゲ
ルカラム上、クロロホルムを溶出液とするクロマトグラ
フィに付し、標記化合物５．２ｆを得た。実施例２４ １−（３−アセチルチオブタノイル）上−プロリンの製
造：ー１−（３−アセチルチオブタノイル）上−プロリ
ン●ｔ−ブチルエステル（実施例２３の生成物）５．２
ｆをトリフルオロ酢酸６０ｍ１およびアニソール３０ｍ
１の混合物に溶解し、溶液を室温で１時間保持する。

減圧下に溶媒を除き、残留物をエ−テルーヘキサンから
数回再沈澱して１−（３−アセチルチオブタノイル）上
−プロリン４ｙを得た。これを実施例２１と同様に処理
してそのジシクロヘキシルアミン塩を得た。融点１７５
〜１７（代）。実施例２５１−（３−メルカプトプタノ
イル）上−プロリンの製造：ー１−（３−アセチルチオ
ブタノイル）上−プロリン（実施例２４の生成物）０．
８６ｆをメタノール性５．５Ｎアンモニア溶液２０ｍ１
に溶解し、反応混合物を室温で２時間保持する。

減圧下に溶媒を除き、残留物をイオン交換カラム（ダウ
エツクス５０）上、水を溶出液とするクロマトグラフィ
に付する。所望の生成物を含む分画を合し、凍結乾燥し
て１−（３−メルカプトプタノイル）上−プロリン０．
６ｙを得た。これを実施例２１と同様に処理してそのジ
シクロヘキシルアミン塩を得た。融点１８３〜１８４℃
。実施例２６ １−〔３−〔〔（エトキシ）カルボニル〕チオ〕プロパ
ノイル〕上−プロリンの製造：ー３−メルカプトプロパ
ノイルーＬ−プロリン２．０３ｆを１Ｎ炭酸水素ナトリ
ウム３０ｍ１に溶解し、この溶液にクロロギ酸エチル１
．２Ｖを加え、混合物を強く攪拌しながら５℃で１時間
、室温で２時間攪拌する。

濃塩酸で酸性にした後、混合物を酢酸エチルで抽出する
。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾
固して１−〔３一〔〔（エトキシ）カルボニル〕チオ〕
プロパノイル〕上−プロリンを得た。実施例２７ １−（〔３−〔〔（エトキシ）チオカルボニル〕チオ〕
プロパノイル〕上−プロリンの製造：Ｌ−プロリン５．
７５ｆの１Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍ１溶液を氷浴中で
冷やし、攪拌しながらこれにボ水酸化ナトリウム水溶液
２５ｍ１と３−ブロモプロピオニルクロリド８．５ｙを
加える。

５分後、氷浴を除き、室温で攪拌を続ける。

３時間後、エチルキサントゲン酸カリウム塩９．６′を
加え、混合物を室温で一夜攪拌する。

この溶液を濃塩酸て酸性にし、酢酸エチルで抽出する。
有機層を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラム上、ベン
ゼンー酢酸（７：１）を溶媒とするクロマトグラフィに
付し、１−〔３−〔〔（エトキシ）チオカルボニル〕“
チオ〕プロパノイル〕上−プロリンを得た。融点？−９
５℃。参考例５ ３−〔〔（メチルアミノ）チオカルボニル〕チオ〕プロ
ピオン酸の製造：ーピリジン２５０ｍ１と０．５Ｎ水酸
化ナトリウム１００ｍ１の混合物に３−メルカプトプロ
ピオン酸５．３ｆＩを溶解し、溶液にイソチオシアン酸
メチル４ｆＩを加える。

この溶液を４０′Ｃで２時間保持した後、減圧下に濃縮
乾固する。残渣を水１００ｍ１に溶解し、濃塩酸で酸性
にし、エーテルで抽出する。有機層を濃縮乾固して３−
〔〔（メチルアミン）チオカルボニル〕チオ〕プロピオ
ン酸を得た。融点８６〜８７℃。実施例２８ １−（３−〔〔（メチルアミン）チオカルボニル〕チオ
〕プロパノイル〕上−プロリン●ｔ−ブチルエステルの
製造：ーＬ−プロリン●ｔ−ブチルエステル１．７１ｙ
とヒドロキシベンゾトリアゾール１．３５ｆとジクロロ
メタン１０ｍ１の溶液を氷浴中で冷却し、攪拌しながら
これにジシクロヘキシカルボジイミド２．０６ｆと３ー
メチルアミノチオカルボニルチオプロピオン酸１．７９
ｑを添加する。

１紛後その浴を除去し、一夜攪拌を続ける。

その沈澱物を濾去し、濾液を酢酸エチルで希釈し、洗浄
して中性とする。有機層を濃縮乾固して標記化合物を得
た。融点１２９〜１３０℃。実施例２９ １−〔３−〔〔（メチルアミン）チオカルボニル〕チオ
〕プロパノイル〕上−プロリンの製造：ー（Ａ）１−（
メチルアミノチオカルボニルチオプロパノイル）上−プ
ロリン●ｔ−ブチルエステル０．９８ｙをアニソール３
．６ｍｔとトリフルオロ酢酸７．５ｍ１の混合物中に溶
解する。

室温で１時間放置後、混合物を減圧下に濃縮乾固し、残
留物をエステル−ヘキサンから３度沈澱させ、この物質
をシリカ・ゲルカラム上、ベンゼンー酢酸（７５：２５
）の溶媒混合物をもちいてクロマトグラフィに付し標記
化合物を得た。Ｒｆ＝０．４〔シリカゲル上、ベンゼン
ー酢酸（７５：２５）〕。そのジシクロヘキシルアンモ
ニウム塩の融点１２７〜１四℃。（Ｂ）イソチオシアン
酸メチル４ｆを３−メルカプトプロパノイルーＬ−プロ
リン１０．１ｆ１およびピリジン２５０ｍ１＜５０．５
Ｎ水酸化ナトリウム１００ｍ１の混合物との溶液に添加
する。この溶液を２時間、４０℃に維持し、減圧下濃縮
乾固する。この残留物を水１００ｍ１に溶解し、濃塩酸
で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を濃縮乾固
して標記化合物を得た。実施例３０ １−〔３〔〔（エチルアミノ）カルボニル〕チオ〕プロ
パノイル〕上−プロリンの製造：ーイソシアン酸エチル
０．４５ｍ１を１−（３−メルカプトプロパノイル）上
−プロリン１ｆおよび１Ｎ水酸化ナトリウム５ｍ１とピ
リジン５ｍ１の混合物との溶液に加え、この溶液を４時
間４（代）に加温し、圧下で濃縮する。

残留物を０．１Ｎ塩酸および酢酸エチルの間に分配する
。有機層を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮
乾固して標記化合物を得た。ジシクロヘキシルアミンを
酢酸エチル中の上記遊離酸の溶液に加えてそのジシクロ
ヘキシルアミンアンモニウム塩を得た。融点１５０〜１
５７Ｃ０実施例３１ １−（３−メチルチオプロパノイル）上−プロリンの製
造：ーＣＡ）３−メチルチオプロピオン酸メチル５１ｆ
Ｉを１０％水酸化ナトリウム溶液１５０ｍ１（１００℃
、３紛）でけん化する。

この冷溶液をエーテルで抽出しした後、酸性にする。得
られた粗酸を蒸留し、塩化チオニルでその酸クロリドに
変する。Ｌ−プロリン１１．５ｙと１Ｎ水酸化ナトリウ
ム１００ｍ１の溶液を氷浴で冷やし、３−メチルチオプ
ロパン酸クロリド６．９Ｖを１紛間に渡つて激しく攪拌
しながら滴下する。５時間後、反応混合物を酸性にし、
エチルエーテルで抽出し、標記化合物を得た。

この遊離酸を酢酸エチル中に溶解してこれにジシクロヘ
キシルアミンを加えることによりそのジシクロヘキシル
アンモニウム塩を得た。（Ｂ）ヨウ化メチル７１ｆを１
−（３−メルカプトプロパノイル）上−プロリン●エチ
ルエステル１１５ｆＩおよびナトリウム１１．５ｆのエ
タノール４００ｍ１の溶液に加える。

一夜反応させ、エタノールを減圧下除去し、残留物を酢
酸エチルと水の混合物に溶解する。有機層を乾燥し、減
圧下濃縮乾固する。得られた１−（３−メチルチオプロ
パノイル）上−プロリン●エチルエステル部ｙをメタノ
ール２００ｍ１と駆水酸化ナトリウム２００ｍ１の混合
物に懸濁し、室温で５時間攪拌する。メタノールを減圧
除去し、水層を酢酸エチルで抽出し、酸性にし、酢酸エ
チルで再抽出する。この最後の有機層を水洗し、乾燥し
、濃縮乾固して標記化合物を得た。実施例３２ １−（メチルチオアセチル）上−プロリンの製造：ー３
−メチルチオプロピオン酸メチルの代わりにメチルチオ
酢酸メチルを用い、実施例３１ＣＡ）と同様に処理して
標記化合物を得た。

融点１２３〜１２４℃。実施例３３１−（ベンジルチオ
アセチル）上−プロリンの製造：ー３−メチルチオプロ
パノイルクロリドの代わりにベンジルチオアセチルクロ
リドを用い、実施例３１ＣＡ）と同様に処理して標記化
合物を得た。

融点８６〜８℃。実施例３４ １，１″−〔ジチオビス（３−プロパノイル）〕ービス
ーＬ−プロリンの製造：ー３−メルカプトプロパノイル
ーＬ−プロリン０．９５ｙを水２０ｍ１に溶解し、１Ｎ
水酸化ナトリウムでＰＨを６．５に調整する。

注意深く１Ｎ水酸化ナトリウムを加えてＰＨを６．５に
調整しながらヨードのエタノール性溶液を滴下する。永
続性黄色になつた時、ヨードの添加を中止し、チオ硫酸
ナトリウムの少量をもつてこの色を消失させる。反応混
合物を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機
層を水洗し、乾燥し、濃縮乾固して標記化合物を得た。
この遊離酸のアセトニトリル溶液にジシクロヘキシルア
ミンを加えてそのジシクロヘキシルアンモニウム塩を得
た。融点１７９〜１８０℃。実施例３５１，１″一〔ジ
チオビス（２−Ｄ−メチループロパノイル）〕−ビスー
Ｌ−プロリンの製造：ー３−メルカプトプロパノイルー
Ｌ−プロリンの代わりに３−メルカプトー２−Ｄ−メチ
ルプロパノイルーＬ−プロリンを用い、実施例（と同様
に処理して、標記化合物を得た。

融点２３６〜２３ｒＣ実施例３６１−（３−メルカプト
ー２−フエニルプロパノイル）上−プロリンの製造：ー
実施例１５の方法で、１−（３−アセチルチオー２−メ
チルプロパノイル）上−プロリンＴｅｒｔ−ブチルエス
テルの代わりに１−（３−アセチルチオー２−フエニル
プロパノイル）上−プロリンＴｅｒｔ−ブチルエステル
を用い、生成物を実施例１６のようにアンモノリシスに
付し、１−（３−メルカプトー２−フエニルプロパノイ
ル）上−プロリンを得た。

ＲｆＯ．５ｌ（ジクロロメタンニメタノールニ酢酸＝６
０：４０：２０）実施例３７ １−〔３−（アセチルチオ）−ＤＬ−プロパノイル〕ピ
ペコリン酸の製造：ーピペコリン酸６．５Ｖをジメチル
アセトアミド２００ｍｔに懸濁させる。

この懸濁液に２．３アｃで３−アセチルチオプロパノイ
ルクロリド８．３ｆを滴下する。澄明な溶液が生成し、
温度は２８℃に上昇する。この澄明な溶液にＮ−メチル
ホルモリン（１０．１ｆ）を加える。直ちに沈澱が生成
し、温度は３４℃に上昇する。この混合物を上記浴上で
１時間加熱すると澄明な溶液が生成する。冷却し、沈澱
した固体を濾過し１−〔３−アセチルチオ）−ＤＬ−プ
ロパノイル〕ピペコリン酸（融点１９０〜２００℃）５
．１ｙを得る。溶媒を除去し、粘稠な残渣をイソプロピ
ルエーテルですり砕き生成物（融点部〜１０１℃）７．
８ｙを得る。アセトン−ヘキサンから再結晶し一定の融
点１０２〜１０４℃を有する固体を得た。ＲｆＯ．７２
（シリカゲル上、ベンゼンニ酢酸（７：２））。実施例
３８ ＤＬ−１−（３−メルカプトプロパノイル）ピペコリン
酸の製造：ー濃水酸化アンモニウム１２ｍ１を窒素雰囲
気下、１０℃で約１紛間攪拌し、次いで固体の１−〔３
一（アセチルチオ）−ＤＬ−プロパノイル〕ピペコリン
酸６．６ｆを５〜１０℃で加える。

２〜３分後に澄明な溶液が生成する。

氷浴に取除き、溶液を窒素門下、室温で４紛間攪拌する
。この溶液を２０％塩酸（冷却）で強酸性にし、沈澱し
た油状物を酢酸エチル３×１５０Ｔ！ＬＬで抽出する。
酢酸エチル抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
除去してＤＬ−１−（３−メルカプトプロパノイル）ピ
ペコリ）ン酸６．０ｆを得た。ＲｆＯ．７７（シリカゲ
ル上、ベンゼンニ酢酸（７：１））。実施例３９ １−（３−メルカプトプロパノイル）上−ピペコリン酸
の製造：ー実施例３７の方法でＤＬ−ピペコリン酸の代
わりにＬ−ピペコリン酸を用い、次いで生成物を実施例
羽の方法に付し、１−（３−（アセチルチオ）プロパノ
イル〕上−ピペコリン酸および１−（３−メルカプトプ
ロパノイル）上−ピペコリン酸ＲｆＯ．８Ｏ（シリカゲ
ル上、ベンゼン酢酸（７：１））、〔α〕芭０−５１．
５（無水エタノール中、ｃ＝１．０）を得た。

実施例４０ １−（３−（アセチルチオ）−２−メチルプロパノイル
ーＤＬ−ピペコリン酸の製造：ーピペコリン酸６．５ｙ
（０．０５モル）をジメチルアセトアミド２００ｍ９に
懸濁させ、３−アセチルチオー２−メチルプロパノイル
クロリド９．０ｙ（０．０５モル）を滴下する。

温度は２９℃に上昇し、澄明な溶液が生成する。次いで
Ｎ−メチルモルホリン１０．１ｙを一時に加えると温度
は３４℃に上昇する。この混合物を蒸気浴上で１時間加
熱すると澄明な溶液が生成する。これを室温で一夜放置
し、沈澱する固体を濾過して物質６．１ｆ（融点２０３
〜２０４℃）を得る。溶媒を除去し粘稠な残渣を水およ
び２０％塩酸ですり砕く。黄色油状物を酢酸エチル３×
１５０ｍ１で抽出する。酢酸エチル抽出液を硫酸マグネ
シウムで乾燥して除去して１−〔３−アセチルチオ）−
２−メチルプロパノイルーＤＬ−ピペコリン酸１４ｆを
粘稠な油として得た。実施例４１ １−（３−メルカプトー２−メチルプロパノイル）−Ｄ
Ｌ−ピペコリン酸の製造：ー水性水酸化アンモニウム（
水３０ｍ１および濃水酸化アンモニウム２０ｍ１）を窒
素下、１００Ｃで１紛間攪拌する。

これを１−〔３−（アセチルチオ）−２−メチルプロパ
ノイル〕−ＤＬ−ピペコリン酸１３．０ｙ（０．０５モ
ル）に加え、得られた溶液を窒素下で１紛間、、次いで
室温で５紛間攪拌する。次に水および２０％塩酸で処理
し、黄色の油状物を酢酸エチル３×１５０ｍ１で抽出す
る。酢酸エチル抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し除去
して１−（３−メルカプトー２−メチルプロパノイル）
−ＤＬーピペコリン酸を粘稠な油状物として得た。Ｒｆ
Ｏ．６２（シリカゲル上、ベンゼンニ酢酸（７：２））
。実施例４２ ３−〔（４−メトキシフェニル）メチルチオ〕一２メチ
ルプロパン酸の製造：ーｐ−メトキシーα一トルエンチ
オール１５．４ｙ（０．１モル）をメタクリル酸＆６ｆ
（０．１モル）の歩水酸化ナリトウム５０ｍ１中の溶液
に加える。

この混合物を蒸気浴上で３時間加熱し、次いで２時間還
流させ冷却する。この混合物をエーテルで抽出し、次い
で水層を濃塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出する
。酸性の抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し減圧で蒸発させる。得られた半固体をジクロロメ
タン５０ｍ１に溶解し、ヘキサン５０ｍ１で希釈し、冷
却する。３−〔（４−メトキシフェニル）メチルチオ〕
２−メチルプロパン酸を白色結晶の固体として集める。

融点７４〜８７Ｃ（５．５ｆ）。実施例４３ １−〔３−（４−メトキシフェニル）メチルチオ〕−２
−メチルプロパノイルーＬ−プロリン●Ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステルの製造：ー３−〔（４−メトキシフェニル）
メチルチオ〕−２−メチルプロパン酸３．６ｆ（０．０
１５モル）、Ｌ−プロリンＴｅｒｔ−ブチルエステル２
．６ｙ（０．０１５）およびジシクロヘキシルカルボジ
イミド３．１ｆ１（０．０１５モル）をジクロロメタン
５０ｍｔに溶解し、０℃で３紛間攪拌する。

冷却浴を取除き、混合物を一夜（槍時間）攪拌する。得
られた懸濁液を濾過し、濾液を５％硫酸水素カリウム、
飽和炭酸水素ナリトウムおよび食塩水て洗浄し、次いで
硫酸マグネシウムで乾燥し減圧で蒸発さる。得られた澄
明な油状物を２５０ｍｔシリカゲルカラムに適用し、溶
離剤として２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマ
トグラフィー処理する。主分画（Ｒｆ＝０．７０（シリ
カゲル上、酢酸エチル）〕を蒸発させて１−（３−（４
−メトキシフェニル）メチルチオ〕一２−メチルプロパ
ノイルーＬ−プロリン●Ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．
５ｙ（９３％）を澄明な油状物として得た。Ｒｆ＝０．
７０（シリカゲル上、、酢酸エチル）；Ｒｆ＝０．６０
（シリカゲル上、エーテル）。実施例４４１−（３−メ
ルカプトー２−メチルプロパノイル）上−プロリンの製
造：ー実施例４３からのエステル１．２ｆ（０．００３
モル）、アニソール５ｍ１およびトリフロオロメタンス
ルホン酸０．５ｍ１をトリフルオロ酢酸２０ｍ１に窒素
下で溶解し、得られた赤色の溶液を室温で１時間放置す
る。

この溶液を圧で蒸発させて赤色の残渣を得、これを酢酸
エチルに溶解し、水、食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発させる。残渣をヘキサンで繰返
しすり砕き、残つたヘキサンを蒸発させ、油状残渣０．
４ｙを得る。この物質の一部（１８０ｍ９）を溶離剤と
してベンゼン／酢酸（（７５：２５）を用いて２顛シリ
カゲルプレートでプレパラテブ薄層クロマトグラフィー
に付す。主二トロプルシド陽性帯（Ｒｆ＝０．４０）を
回収し、１−（３−メルカプトー２−メチルプロパノイ
ル）Ｌ−プロリン１３５ｍ９を油状物として得た。ベン
ゼン／酢酸（７５：２５）を用いたとき薄層クロマトグ
ラフィーのＲｆ＝０．４およびクロロホルム／メタノー
ル／酢酸（５０：４０：１０）を用いたときの薄層クロ
マトグラフィーのＲｆ＝０．６２０実施例４５１−（３
−メルカプトー２−Ｄ−メチルプロパノイル）上−プロ
リンの製造：ーアルゴンガスシール下に１−〔３−（ア
セチルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕上−プロ
リン１０．０ｆ１を１０℃で水１５０ｍ１の中に混合す
る。

この混合物に駆水酸化ナリトウムを加え、溶液のＰＨを
１３に１．５時間保つ。この時間の後に水酸化ナリトウ
ムの消費が終り、溶液を濃硫酸でＰＨ＝２．０に調節す
る。次いでこの水溶液を塩化メチレン１５０ｍ１で３回
抽出し、合わせて塩化メチレン分画を油状物に濃縮する
。

この濃縮物を酢酸エチルに溶解し、濾過し、濾液をヘキ
サン３０ｍｔで希釈する。ヘキサンの追加量を０５時間
後に加え、次いでこの混合物を１０℃に１時間冷する。
結晶を濾過しヘキサン（２×２５ｍ１）で洗浄し、恒量
になるまで乾燥し、１−（３−メルカプトー２−Ｄ−メ
チルプロパノイル）上−プロリン６．２６ｙを白色の結
晶として得た。

融点１００〜１０２℃。実施例４６ １−〔３−アセチルチオー２−Ｄ−メチルプロパノイル
〕上−プロリンの製造：ー１−〔３−トシルオキシー２
−メチルプロパノイル〕上−プロリン３．５ｆをチオー
ル酢酸１．１４ｖおよびトリエチルアミン３．５ｆの酢
酸エチル２０ｍ１中の溶液に加える。

この溶液を３時間５０Ｃに保ち、冷却し、酢酸エチル１
００ｍ１で希釈し、希塩酸て洗浄する。有機層を乾燥し
減圧て濃縮乾個する。残渣をアセトニトリルに溶解し、
ジシクロヘキシルアミンを加える。結晶沈澱物をイソプ
ロパノールから再結晶し１−〔３−アセチルチオー２一
Ｄ−メチルプロパノイル〕−プロリン・ジシクロヘキシ
ルアミン塩を得た。融点１８７〜１羽℃。〔α〕芭５−
６７た（エタノール中、濃度ｃ＝１．４）。この塩を遊
離に変換する。融点８３〜８５℃（結晶性物質を含有す
る溶液に高融点の物質の種を入れるど融点１０４〜１０
５℃の同形が得られる）。実施例４７１−（３−メルカ
プトプロパノイル）上−プロリン●ｔ−ブチルエステル
の製造：ープロリンｔニブチルエステル１．７１ｆＩ（
１０ミリモル）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水
化物１．３５ｙ（１０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２０ｍ１中の０〜５℃で攪拌した溶液にＮ，
Ｎ″ージシクロヘキシルカルボジイミド２．０６ｆ（１
０ミリモル）を加える。

この混合物を１紛間攪拌した後、Ｎ，Ｎ″−ジメチルホ
ルムアミド２ｍ１中の３−メルカプトプロパン酸１．０
６ｙ（１０ミリモル）を加える。この混合物を次いでＯ
〜５℃で１時間、室温で一夜攪拌する。沈澱したＮ，Ｎ
ージシクロヘキシル尿素を濾去し、濾液を減圧で濃縮す
る。

残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で十分に洗浄し、乾燥し、減圧て油状物２．５ｙに
濃縮する。この油状物を酢酸エチル−ヘキサン（１：１
）ｌに溶解し、シリカゲルカラム（１００ｙ）に適用す
る。

酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶離し１−（３−メ
ルカプトプロパノイル）上−プロリン●ｔ−ブチルエス
テル１．４０ｇ（５４％）を油状物として得、放置する
と結晶する。エーテルーヘキ・サンから再結晶し、実施
例８の化合物に一致する融点５５〜６（代）の無色結晶
固体０．９ｙを得た。実施例４８１−（３−メルカプト
プロパノイル）上−プロリンの製造：ー７１−〔３−〔
〔エチルアミノ）カルボニル〕チオ〕プロパノイル〕上
−プロリン７５ｍｇ（０．２７ミリモル）を濃水酸化ア
ンモニウム１ｍ１および水１ｍ１に溶解し、この溶液を
アンゴル雰囲気下に室温で１ｍ間放置する。

溶液を少量の水で希釈し、工ーテルで抽出する。水層を
冷濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルて抽出する。抽出液を
合して乾燥し、減圧で濃縮し、実施例９の生成物と一致
する化合物を得る。薄層クロマトグラフィ（シリカゲル
上、ベンゼンニ酢酸（７：３））ＲｆＯ．４。参考例６
メタクリロイルーＬ−プロリンの製造：ーＬ−プロリン
２３．０ｇ（０．２モル）を水１００ｍ１に溶解し、氷
浴中で攪拌する。

メチルイソブチルケトン２５ｍ１中のメタクリロイルク
ロリド１９．６ｍ１（イ）．２モル）を３時間て滴下す
る。反応混合物のＰＨを７．０に保持して水酸化ナリト
ウム溶液（２Ｎ）を同時に加える。塩基の添加を酸クロ
リドの添加が完了後、塩基の添加を４時間続ける。反応
混合物を濃塩酸でＰＨ５に調整し、酢酸エチルで抽出す
る。次いで水層をＰＨ２．５に調整し、酢酸エチルで十
分に抽出する。酸性の抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。酢酸エチル溶液をジシクロヘキ
シルアミン４０ｍ１で処理し、一夜冷却する。得られた
白色沈澱を濾過し乾燥し融点２０２〜２１０′Ｃの白色
固体２９ｇ（３９％）を得る。この固体をアセトニトリ
ル／イソプロパノール（３：１）１５００ｍ１から結晶
化してメタクリロイルーＬ−プロリン●ジシクロヘキシ
ルアミン塩１９．７ｙを微細な白色針状晶とて得る。融
点２０２〜２１０℃。この塩を水／酢酸エチルに溶解し
、混合物を濃塩酸で酸性にする。得られた懸濁液を濾過
して微細な白色沈澱物を除き、酢酸エチルでよく洗浄す
る。濾液を塩化ナトリウムで飽和させ十分に酢酸エチル
で抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、硫一酸マグネシ
ウムで乾燥し、澄明な油状物にまで蒸発させてこれを固
化させる。酢酸エチル／ヘキサンから結晶化してメタク
リロイルーＬ−プロリン７．５ｆ１（８３％）を白色結
晶固体として得た。融点８９〜９３℃。再結晶して純品
を得た。融点９５〜９８．℃。実施例４９ １−（３−アセチルチオー２−Ｄ−メチルプロパノイル
）上−プロリンの製造：ーメタクリロイルーＬ−プロリ
ン１８３ｍ９（０．００１モ・ル）をチオール酢酸０．
５ｍ１に溶解し、室温で１６時間放置する。

この溶液を減圧下に蒸発させて黄色の残渣を得る。プレ
パラテブ薄層クロマトグラフィー（シリカゲル上、ジク
ロロメタン／メタノール／酢酸（９０：５：５））で主
分画として澄明な油状物２４０ｍ９を単離する。薄層ク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／酢酸
（９０：５：５））でこの物質は実施例１５Ｂの生成物
に対応する１−（３−アセチルチオー２−ＤＬ−メチル
プロパノイル）上−プロリンであることを認めた。Ｒｆ
＝０．３５０ベンゼン／酢酸（７５：２５））Ｒｆ＝０
．羽。この油状物をアセトニトリル３ｍ１に溶解し、溶
ｊ液が塩基性になるまでジシクロヘキシルアミンで処理
し、冷却する。

白色結晶固体１０６ｍ９を集める。融点１７５〜１８１
℃。イソプロパノールから結晶させ融点１８７〜１羽゜
Ｃの１−（３−アセチルチオー２−Ｄ−メチルプロパノ
イル）上−プロリン●ジシクロヘキシルアミン塩を得た
。この生成物は実施例１５Ａのものと一致する。実施例
５０ １−〔ジチオビスー（２−メチルー３−プロパノイル）
〕−ビスーＬ−プロリンの製造：ー実施例１５Ｂの方法
で、３−アセチルチオー２一メチルプロパン酸の代わり
に３，３″ージチオビスー２−メチルプロパン酸を用い
て１−（ジチオビスー（２−メチルー３−メチルプロパ
ノイル）〕ービスーＬ−プロリンを得る。

実施例５１ １−（３−メルカプトー２−チルプロパノイル）上−プ
ロリンの製造：ー亜鉛末１０．０ｆを実施例５０の生成
物５．０ｆと１．０Ｎ硫酸１００ｍ１のスラリーに加え
、この混合物を１８℃で窒素ガスシール下で４時間攪拌
する。

この溶液を濾過し、亜鉛を水２０ｍ１て洗浄し、濾液を
合わせ、塩化メチレン（３×７５ｍ１）で抽出する。塩
化メチレン洗液て水（２５ｍ１）で逆抽出し、次いで有
機溶液を油状物に濃縮する。この油状物を酢酸エチル２
０ｍ１に溶解し、濾過する。濾液にヘキサン１５ｍｔを
加え、この混合物を１紛間攪拌する。その後、追加のヘ
キサン３０ｍ１を加え、この溶液を５℃に１時間冷却す
る。この混合物を濾過し、生成物をヘキサン（２刈０ｍ
１）で洗浄し、乾燥して生成物１−（３−メルカプトー
２−メチルプロパノイル）Ｌ−プロリンの白色結晶４．
１７ｆＩを得た。薄層クロマトグラフィー、Ｒｆ＝０．
６０（溶媒系：ベンゼン／酢酸（７５：２５））。参考
例７ ３−ベンジルチオー２−メチルプロパン酸の製造：ー実
施例４２の方法で、ｐ−メトキシーα一トルエンチオー
ルの代わりにα一トルエンチオールを用いて３−ベンジ
ルチオー２−メチルプロパン酸を得る。

実施例５２ １−（３−（ベンジルチオ）−２−メチルプロパノイル
〕上−プロリン●Ｔｅｒｔブチルエステルの製造：ー実
施例４３の方法で、３−〔（４−メトキシフェニル）メ
チルチオ〕−２−メチルプロパン酸の代わりに３−ベン
ジルチオー２−メチルプロパン酸を用いて１−〔３−（
ベンジルチオ）−２−メチルプロパノイルーＬ−プロリ
ン●Ｔｅｒｔブチルエステルを得る。

実施例５３ １−〔３−ベンジルチオー２−メチルプロパノイル〕上
−プロリンの製造：ー１−〔３−（ベンジルチオー２−
メチルプロパノイル〕上−プロリン●Ｔｅｒｔブチルエ
ステル７．８ｙをアニソール５５ｍ１およびトリフロオ
ロ酢酸１１０ｍ１の混合物中に加える。

１時間室温に放置した後、溶媒を減圧で除去し、残渣を
エーテル溶解し、飽和塩化ナトリウムて数回洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発乾個して１−〔３
一（ベンジルチオ）−２−メチルプロパノイル〕一Ｌ−
プロリンを得た。

ＲｆＯ．５（シリカゲル上、ベンゼン／酢酸（３：１）
）、ＲｆＯ．５（シリカゲル上、メチル−エチルケトン
／酢酸／ピリジン／水（１４：１：２：１））。実施例
５４ １−〔３−メルカプトー２−メチルプロパノイル）上−
プロリンの製造：ー１−〔３−（ベンジルチオ）−２−
メチルプロパノイル〕上−プロリン０．１ｙを沸騰液体
アンモニア１０ｍ１に懸濁させ、ナトリウムの小片を永
続的な青色になるまで攪拌しながら加える。

色を硫酸アンモニウムの少数の結晶で脱色させ、アンモ
ニアを窒素気流下に蒸発させる。残渣を希塩酸と酢酸エ
チルの混合物中に溶解する。有機層を乾燥し、減圧で濃
縮乾個して１−（３−メルカプトー２−メチルプロパノ
イル）上−プロリンを得る。ＲｆＯ．３５（シリカゲル
上、ベンゼン／酢酸（３：１））、ＲｆＯ．５（シリカ
ゲル上、メチル−エチルケトン／酢酸／ピリジン／水（
１４：１：２：１）で実施例１６の化合物に一致する。
参考例８ ３−トリフェニルメチルチオー２−メチルプロパン酸の
製造：ー３−メルカプトー２−メチルプロパン酸１．２
ｇとトリチルクロリド２．９ｙのメチレンクロリド５０
ｍ１溶液を室温に２時間保つ。

この混合物を蒸気浴で２紛間加熱し、次いで減圧で蒸発
乾個し、残渣を飽和炭酸水素ナリトウム水溶液に溶解し
、溶液を酢酸エチルで洗浄する。水層をＰＨ３の酸性に
し、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥し、濃縮乾個
して３−トリフェニルメチルチオー２−メチルプロパン
酸を得た。ＲｆＯ．８（シリカゲル上、ベンゼン／酢酸
（３：１））。実施例５５ １−〔３−トリフェニルメチルチオ）−２−メチルプロ
パノイル〕上−プロリンの製造：ー３−トリフェニルメ
チルチオー２−メチルプロパン酸１．８ｙとＮ，Ｎ″ー
カルボニルジイミダゾール０．８ｙを攪拌しながら室温
でテトラヒドロフラン１０ｍ１に溶解する。

２紛後、この溶液をＬ−プロリン０．６ｙとＮ−メチル
ホルモリン１ｙとジメチルアセトアミド２０ｍｔの混合
物に加える。

得られた混合物を室温で一夜攪拌し、濃縮乾個し、残渣
を酢酸エチルと１０％硫酸水素カリウム水溶液の混合物
に溶解する。有機層を分離し、乾燥して減圧で濃縮乾個
し、１−〔３−（トリフェニルメチルチオ）−２−メチ
ルプロパノイル〕上−プロリンを得た。ＲｆＯ．４（シ
リカゲ上、ベンゼン／酢酸／（３：１））、Ｒｆｌ．Ｏ
（シリカゲル上、メチル−エチルケトン／酢酸／ピリジ
ン／水（１４：１：２：１））。実施例５６ １−〔３−メルカプトー２−メチルプロパノイル）上−
プロリンの製造：ー１−〔３−（トリフェニルメチルチ
オ）−２−メチルプロパノイル〕上−プロリン●Ｔｅｒ
ｔブチ″ルエステル５ｇをアニソール５５ｍ１およびト
リフルオロ酢酸１１０ｍ１の混合物に溶解する。

室温で１時間保持した後、溶媒を減圧で除去し、残渣を
ベンゼン／酢酸（７５：２５）で平衡させたシリカゲル
のカラムに適用し、同じ溶媒で溶離する。ＲｆＯ．４Ｏ
の成分に相当する分画（同じ系の薄層クロマトグラフィ
ー・シリカゲル）を集めて濃縮乾個し、１一〔３−メル
カプトー２−メチルプロパノイル）上−プロリンを得た
。ＲｆＯ．６２（シリカゲル上、クロロホルム／メタノ
ールニ酢酸：水（５０：４０：１０））の生成物は実施
例１６の化合物に一致する。参考例９３−（テトラヒド
ロピランー２−イルチオ）−２−メチルプロパン酸の製
造：ー３−メルカプトー２−メチルプロパン酸２．４ｙ
および新しく蒸留した２，３−ジヒドロー刑一ピラン１
．９のベンゼン６０ｍ１溶液に三フッ化ホウ素エーテル
錯化合物２．８ｙを加える。

２時間後、炭酸カリウム４ｆを加え、この混合物を攪拌
して濾過する。

濾液を濃縮乾個して３−（テトラヒドロフランー２−イ
ルチオ）−２−メチルプロパン酸を得た。実施例５７ １−（３−テトラヒドロフランー２−イルチオ）−２−
メチルプロパノイル〕上−プロリンの製造：ー実施例５
５の方法で、３−トリフェニルメチルチオー２−メチル
プロパン酸の代わりに３−（テトラヒドロフランー２−
イルチオ）−２−メチルプロパン酸を用いて１−〔３−
テトラヒドロフランー２−イルチオ）−２−メチルプロ
パノイル〕上−プロリンを得た。

ＲｆＯ．８（シリカゲル上、メチル−エチルケトン／酢
酸／ピリジン／水（１４：１：２：１））。実施例 関 １−（３−メルカプトー２−メチルプロパノイル）上−
プロリンの製造：ー１−〔３−（テトラヒドロピランー
２−イルチオ）−２−メチルプロパノイル〕上−プロリ
ン１ｆをメタノール２５ｍ１および濃塩酸２５ｍ１の混
合物．に溶解し、この溶液を室温で３紛間放置する。

溶液を減圧で除去して１−（３−メルカプトー２−メチ
ルプロパノイル）上−プロリンを得た。ＲｆＯ．３５（
シリカゲル上、ベンゼン／酢酸（３：１）、ＲｆＯ．５
（シリカゲル上、メチル−エチルケトン／酢酸／ピルジ
ン／水（１４：１：２：１）の物質は実施例１６の化合
物に一致する。参考例１０ ３−アセトアミドメチルチオー２−メチルプロパン酸の
製造：ー３−メルカプトー２−メチルプロパン酸２．４
ｆとＮ−ヒドロキシメチルアセトアミド１●８ｙをトリ
フルオロ酢酸に溶解し、この溶液を室温で１時間貯蔵す
る。

トリフルオロ酢酸を減圧で除去し、残渣を水酸化カリウ
ム上で減圧で乾燥して３ーアセトアミドメチルチオー２
−メチルプロパン酸を得た。実施例５９ １−（３−（アセトアミドメチルチオ）−２ーメチルプ
ロパノイル〕上−プロリンの製造：実施例５７の方法で
、３−（テトラヒドロフランー２−イルチオ）−２−メ
チルプロパン酸の代わりに３−アセトアミドメチルチオ
ー２−メチルプロパン酸を用いて１−〔３−（アセトア
ミドメチルチオ）−２−メチルプロパノイル〕上−プロ
リンを得た。

ＲｆＯ．２（シリカゲル上、ベンゼン／酢酸（３：１）
）、ＲｆＯ．３（シリカゲル上、メチル−エチルケトン
／酢酸／ピリジン●水（１４：１：２：１））。実施例
６０ １−（３−メルカプトー２−メチルプロパノイル）上−
プロリンの製造：ー１−〔３−（アセトアミドメチルチ
オ）−２ーメチルプロパノイル〕上−プロリン１．４ｙ
と酢酸水銀１．９３ｙを酢酸２５ｍ１と水２５ｍ１の混
合物に溶解する。

蒸気浴上で１時間攪拌しした後、硫化水素を、もはや硫
化水銀の沈澱が見られなくなるまで泡立てる。混合物を
濾過し、沈澱をエタノールで洗浄し、濾液を減圧で濃縮
乾個して１−（３−メルカプトー２−メチルプロパノイ
ル）上−プロリンを得た。ＲｆＯ．３５（シリカゲル上
、ベンゼン／酢酸（３：１）、ＲｆＯ．５（シリカゲル
上、メチル−エチルケトン／酢酸／ピリジン／水（１４
：１：２：１））の物質は実施例１６の化合物に一致す
る。実施例６１ １−（３−メルカプトー２−メチルプロパノイル）上−
プロリン●Ｔｅｒｔブチルエステルの製造：ー３−メル
カプトー２−メチルプロパン酸１．２ｆＩ（１０ミリモ
ル）とＬ−プロリン，Ｔｅｒｔブチルエステル１．７ｆ
（１０ミリモル）のジクロロメタン２５ｍ１中の冷（５
℃）溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド２．２６
ｆのジクロロメタン５ｍ１溶液を分けて加える。

室温で２時間後、酢酸５滴を加え、混合物を濾過し、濾
液油状残渣に蒸発させる。この残渣を石油エ−テルー酢
酸エチル（３：１）２０ｍ１に溶解し、石油エーテルで
調整した１５０ｍ１シリカゲルカラムに適用する。石油
エ−テルー酢酸エチル（１：１）で溶解した分画は１−
（３−メルカプトー２−メチルプロパノイル）上−プロ
リン・Ｔｅｒｔブチルエステル生成物を含有する。この
分画０．６ｙを五酸化隣上で減圧下に１５！ｆ間乾燥す
る。ＲｆＯ．６（シリカゲル上、ベンゼン／酢酸（３：
１））、ＲｆＯ．８（シリカゲル上、メチル−エチルケ
トン／酢酸／ピリジン／水（１４：１：２：１）。実施
例６２ １−（３−メルカプトー２−メチルプロパノイル）上−
プロリンの製造：ー実施例？の方法で、１−（３−メル
カプトプロパノイル）上−プロリン●Ｔｅｒｔブチルエ
ステルの代わりに１−（３−メルカプトー２−メチルプ
ロパノイル）上−プロリン●Ｔｅｒｔブチルエステルを
用い１−（３−メルカプトー２−メチルプロバノイルー
Ｌ−プロリンを得た。

ＲｆＯ．３５（シリカゲル上、ベンゼン／酢酸（３：１
））、ＲｆＯ．５（シリカゲル、メチル−エチルケトン
／酢酸／ピリジン／水（１４：１：２：１））の物質は
実施例１６の化合物に一致する。前記の実施例の何れか
の最終生成物のセラミ体はＬ体ではなくして出発アミノ
酸のＤＬ体を用いて製せられる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物と式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物またはその反応性誘導体を反応させ、
   生成物が保護基を有するとき、この保護基を離脱せしめ
   て式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を得ることを特徴とするプロリン誘導
   体および関連化合物の製法〔式中、Ｒはヒドロキシ、Ｎ
   Ｈ＿２または低級アルコキシを表わす。 Ｒ＿１は水素、低級アルキル、フェニルまたはフェニル
   （低級）アルキルを表わす。Ｒ＿２は水素、低級アルキ
   ル、フェニル（低級）アルキル、トリフェニル（低級）
   アルキル、低級アルカノイルアミドメチル、▲数式、化
   学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼、またはＲ
   ＿７を表わす。 Ｒ＿３は水素、ヒドロキシまたは低級アルキルを表わす
   。Ｒ＿４は水素または低級アルキルを表わす。Ｒ＿５は
   低級アルキルまたはフェニルを表わす。Ｒ＿６は低級ア
   ルキルを表わす。Ｒ＿７は式：▲数式、化学式、表等が
   あります▼で示される基を表わす。 ＭはＯまたまＳを表わす。ｍは１、２または３、ｎは０
   、１または２を表わす。ｎ′は１または２を表わす〕。
   ２ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物と式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物もしくはそのトシルオキシ誘導体、ま
   たは式：▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を反応させ、この反応成績体と式：
   Ｒ＿２−ＳＨで示される化合物を反応させ、生成物が保
   護基を有するとき、この保護基を離脱せしめて式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を得ることを特徴とするプロリン誘導
   体および関連化合物の製法〔式中、Ｒはヒドロキシ、Ｎ
   Ｈ＿２または低級アルコキシを表わす。 Ｒ＿１は水素、低級アルキル、フェニルまたはフェニル
   （低級）アルキルを表わす。Ｒ＿２は水素、低級アルキ
   ル、フェニル（低級）アルキル、トリフェニル（低級）
   アルキル、低級アルカノイルアミドメチル、▲数式、化
   学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼、またはＲ
   ＿７を表わす。 Ｒ＿３は水素、ヒドロキシまたは低級アルキルを表わす
   。Ｒ＿４は水素または低級アルキルを表わす。Ｒ＿５は
   低級アルキルまたはフェニルを表わす。Ｒ＿６は低級ア
   ルキルを表わす。Ｒ＿７は式：▲数式、化学式、表等が
   あります▼で示される基を表わす。 ＭはＯまたはＳを表わす。ｍは１、２または３、ｎは０
   、１または２を表わす。Ｘはハロゲン、ｎ′は１または
   ２を表わす。〕３ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物と式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を反応させ、生成物が保護基を有する
   とき、この保護基を離脱せしめて▲数式、化学式、表等
   があります▼ で示される化合物を得ることを特徴とするプロリン誘導
   体および関連化合物の製法〔式中、Ｒはヒドロキシ、Ｎ
   Ｈ＿２または低級アルコキシを表わす。 Ｒ＿１は水素、低級アルキル、フェニルまたはフェニル
   （低級）アルキルを表わす。Ｒ＿２は水素、低級アルキ
   ル、フェニル（低級）アルキル、トリフェニル（低級）
   アルキル、低級アルカノイルアミドメチル、▲数式、化
   学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼、またはＲ
   ＿７を表わす。 Ｒ＿３は水素、ヒドロキシまたは低級アルキルを表わす
   。Ｒ＿４は水素または低級アルキルを表わす。Ｒ＿５は
   低級アルキルまたはフェニルを表わす。Ｒ＿６は低級ア
   ルキルを表わす。Ｒ＿７は式：▲数式、化学式、表等が
   あります▼で示される基を表わす。 ＭはＯまたはＳを表わす。ｍは１、２または３、ｎは０
   、１または２を表わす。ＹはＲ＿２または保護基、ｎ′
   は１または２を表わす〕。