JPS595196A - ホスフイニルアルカノイル置換プロリン類のエステル - Google Patents
ホスフイニルアルカノイル置換プロリン類のエステルInfo
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- JPS595196A JPS595196A JP58104847A JP10484783A JPS595196A JP S595196 A JPS595196 A JP S595196A JP 58104847 A JP58104847 A JP 58104847A JP 10484783 A JP10484783 A JP 10484783A JP S595196 A JPS595196 A JP S595196A
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
- C07F9/32—Esters thereof
- C07F9/3258—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/3264—Esters with hydroxyalkyl compounds
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なホスフィニルアルカノイル置換プロリン
類のエステル、史に詳しくは、下記式〔■〕で示され血
圧降下活性を有する化合物およびその塩類に関する。
類のエステル、史に詳しくは、下記式〔■〕で示され血
圧降下活性を有する化合物およびその塩類に関する。
）１１
顯−ＣＦｌ−０−Ｃ−Ｒ３
〔式中、内はアルキル、アリール、アリールアルキル、
シクロアルキル捷だはシクロアルキルアルキル、 顯ハシクロアルギル、３−シクロへキセニル捷たは２−
アルキル−３−シクロへキセニ）Ｖ、Ｒ３はアルキル、
シクロアルギルまだはフェニル、ξは水素またはアルキ
ル、 〜およびＩ殆の一方は水素で、能力はアルキル−１ ニル、シクロアルキル、アルギルもＬ＜ｕフェニルアル
キル、 まだは相とＲθま合して−ＸＣ８２Ｑ（２Ｘ−
（Ｘは前記と同意義）、 ２ ０ １１ に７は水素丑だは−ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ３、およびｎは０
または１である〕 式ＣＩ）においておよび本明細ｉｊ＋を通じて、各種記
号は前記同意義である。。
シクロアルキル捷だはシクロアルキルアルキル、 顯ハシクロアルギル、３−シクロへキセニル捷たは２−
アルキル−３−シクロへキセニ）Ｖ、Ｒ３はアルキル、
シクロアルギルまだはフェニル、ξは水素またはアルキ
ル、 〜およびＩ殆の一方は水素で、能力はアルキル−１ ニル、シクロアルキル、アルギルもＬ＜ｕフェニルアル
キル、 まだは相とＲθま合して−ＸＣ８２Ｑ（２Ｘ−
（Ｘは前記と同意義）、 ２ ０ １１ に７は水素丑だは−ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ３、およびｎは０
または１である〕 式ＣＩ）においておよび本明細ｉｊ＋を通じて、各種記
号は前記同意義である。。
本明細書を通じてそれ自体捷だはより犬なる基の一部と
して用いる。語句「アリール」とは、フェニルまたは置
換フエニ）ｖ （置換基としてハロゲン、アルキル、ア
ルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキン、アル）１ノイル
、ニトロ、アミノ、ジアルキルアミンまたはトリフルオ
ロメチル基）を相称する。フェニルおよびモノ置換フェ
ニルが好ましく、フェニルが最も好ましい。
して用いる。語句「アリール」とは、フェニルまたは置
換フエニ）ｖ （置換基としてハロゲン、アルキル、ア
ルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキン、アル）１ノイル
、ニトロ、アミノ、ジアルキルアミンまたはトリフルオ
ロメチル基）を相称する。フェニルおよびモノ置換フェ
ニルが好ましく、フェニルが最も好ましい。
本明細書を通じてそれ自体またはより大なる基の一部と
して用いる語句「アルキル」とは、炭素数１〜１００基
を相称する。炭素数１〜４のアルキル基か好ましい。
して用いる語句「アルキル」とは、炭素数１〜１００基
を相称する。炭素数１〜４のアルキル基か好ましい。
水明利１書を涌してそれ自体またはより大なる基の一部
として用いる語句「シクロアルキル」とは、炭素数３〜
７の基を相称する。
として用いる語句「シクロアルキル」とは、炭素数３〜
７の基を相称する。
木切ｉｌ＋ 書を通じてそれ自体７Ｆだけより人なる基
の一部として用いる語句「アルコキシ」とは、炭素数１
〜８０基を相称する。炭素数１〜３のアルコキン基が好
ましい。
の一部として用いる語句「アルコキシ」とは、炭素数１
〜８０基を相称する。炭素数１〜３のアルコキン基が好
ましい。
本明細書を通じてそれ自一体またはより大なる基の一部
として用いる語句「ハロゲン」まだは「ハロ」とは、弗
素、塩素、臭素および沃素を相称する。好ましいハロゲ
ン基は弗素および塩素である。
として用いる語句「ハロゲン」まだは「ハロ」とは、弗
素、塩素、臭素および沃素を相称する。好ましいハロゲ
ン基は弗素および塩素である。
本明細書を通じてそれ自体またけより大なる基の一部と
して用いる語句「アルカノイル」とは、炭素数２〜９０
基を相称する。
して用いる語句「アルカノイル」とは、炭素数２〜９０
基を相称する。
最近の文献によれば、哺乳動物におけるアンギオテンシ
ン１のアンギオテンシン■への変換全抑制するのに有用
で、高血圧症の治療に用いられる各種のメルカプトアシ
ルアミノ酸類が開示されている。
ン１のアンギオテンシン■への変換全抑制するのに有用
で、高血圧症の治療に用いられる各種のメルカプトアシ
ルアミノ酸類が開示されている。
米国特許第４１０５７７６に、アミノ酸がプロリン、４
−ヒドロキシプロリン捷たは４−アルキルプロリンであ
るメルカプトアシルアミノ酸類カ開示されている。
−ヒドロキシプロリン捷たは４−アルキルプロリンであ
るメルカプトアシルアミノ酸類カ開示されている。
米国特許第４３１１６９７に、アミノ酸が１，４−ジチ
ア−７−アザスピロ［４，ｊ〕ノナン−８−カルボン酸
であるメルカプトアシルアミノ酸類が開示されている。
ア−７−アザスピロ［４，ｊ〕ノナン−８−カルボン酸
であるメルカプトアシルアミノ酸類が開示されている。
米国特許第４３１６９０５に、アミノ酸が４−置換プロ
リンで４−置換基がフェニル、シクロアルキルまたはフ
ェニルアルキルであるメルカプトアシルアミノ酸類が開
示されている。
リンで４−置換基がフェニル、シクロアルキルまたはフ
ェニルアルキルであるメルカプトアシルアミノ酸類が開
示されている。
米国特許第４３１６９０１３に、アミノ酸が４−置換プ
ロリンで４−置換基がアルキルチオ、フェニルチオ、ア
ルコキシ丑たはフェニルオキシであるメルカプトＹツル
アミノ酸類が開示されている１、上記引用文献に開示の
化合物は、補乳動物のアンギオテンシン変換酵素の抑制
剤および信用な血圧降下剤として記イ反されている。
ロリンで４−置換基がアルキルチオ、フェニルチオ、ア
ルコキシ丑たはフェニルオキシであるメルカプトＹツル
アミノ酸類が開示されている１、上記引用文献に開示の
化合物は、補乳動物のアンギオテンシン変換酵素の抑制
剤および信用な血圧降下剤として記イ反されている。
本発明者の米国特許第４３３７２０１には、式０式％
］
（式中、Ｒａはアルキル、アリール、アリールアルキル
、ンクロアルキルまたはシクロアルキル７ ／ｌ／ ’
＋ ７Ｌ／、Ｘａ Ｉｄ、水素、アルキルまだはフェニ
ルおよびＹａ は水素、アルキル、フェニルまたはアＲ
ｂ は水素−１：たけアルキルおよびＡ１はある特定の
プロリン基まだは置換プロリン基である）で示されるア
ンギオテンシン変換酵素抑制剤およびそのエステ／ｖｍ
が開示キれている。
、ンクロアルキルまたはシクロアルキル７ ／ｌ／ ’
＋ ７Ｌ／、Ｘａ Ｉｄ、水素、アルキルまだはフェニ
ルおよびＹａ は水素、アルキル、フェニルまたはアＲ
ｂ は水素−１：たけアルキルおよびＡ１はある特定の
プロリン基まだは置換プロリン基である）で示されるア
ンギオテンシン変換酵素抑制剤およびそのエステ／ｖｍ
が開示キれている。
式〔■〕の化合物およびその塩類は血圧降下剤である。
それらはデカペプチドアンギオテンシン■のアンギオテ
ンシン■への変換を抑制し、このためアンギオテンシン
関連高血圧症を減少また１ｄ緩和するのに有用である。
ンシン■への変換を抑制し、このためアンギオテンシン
関連高血圧症を減少また１ｄ緩和するのに有用である。
酵素レニンのアンギオテンシノーゲン（血漿中のプソイ
ドクロプリン）に７４する作用によって、アノキオテン
ンンＩが生成する。アンギオテンンン■は、アンギオテ
ンシン変換酵素（ＡＣＥ ）によってアンキオテンシン
■に変換される。後者は、各種哺乳動物種（例えば人）
の高血圧症の各種症状の原因物質としてかかわり合う活
性な外圧物質である。本発明の化合物は、アンギオテン
シン変換酵素を抑制し、外圧物質のアンギオテンンンＨ
の形成を減少または削除することにより、アンギオテン
シノーゲン→（レニン）−アンギオテンシｙ■−アンギ
オテンンン■連鎖を干渉する。このように本発明化合物
の１種（またはこれらの混合物）を含有する組成物を投
与することにより、アンギオテンシン依存高血圧症に悩
む哺乳動物種（例えば人）の高血圧は軽減される。血圧
を減少させるＫは、約０．１〜ＩＱＱ＃Ｉｇ／体重（ｈ
）／日、好ましくは約１〜１５■／体重（Ｋｙ ） ／
日に基づくことを条件として、１回用敏まだは好ましく
は２〜４回分割１日用量が適当である。かかる物質は経
口投与することが好ましいが、皮下経路、筋肉内経路、
静脈内経路捷たは１榎腔内注１経路などの非経口経路も
採用することができる。
ドクロプリン）に７４する作用によって、アノキオテン
ンンＩが生成する。アンギオテンンン■は、アンギオテ
ンシン変換酵素（ＡＣＥ ）によってアンキオテンシン
■に変換される。後者は、各種哺乳動物種（例えば人）
の高血圧症の各種症状の原因物質としてかかわり合う活
性な外圧物質である。本発明の化合物は、アンギオテン
シン変換酵素を抑制し、外圧物質のアンギオテンンンＨ
の形成を減少または削除することにより、アンギオテン
シノーゲン→（レニン）−アンギオテンシｙ■−アンギ
オテンンン■連鎖を干渉する。このように本発明化合物
の１種（またはこれらの混合物）を含有する組成物を投
与することにより、アンギオテンシン依存高血圧症に悩
む哺乳動物種（例えば人）の高血圧は軽減される。血圧
を減少させるＫは、約０．１〜ＩＱＱ＃Ｉｇ／体重（ｈ
）／日、好ましくは約１〜１５■／体重（Ｋｙ ） ／
日に基づくことを条件として、１回用敏まだは好ましく
は２〜４回分割１日用量が適当である。かかる物質は経
口投与することが好ましいが、皮下経路、筋肉内経路、
静脈内経路捷たは１榎腔内注１経路などの非経口経路も
採用することができる。
本発明の化合物は、高血圧症治療用利尿薬と併用して配
合することもできる。本発明ｒヒ合物と利尿薬からなる
併用生成物は、それを必要とする哺乳動物種に７ｔ し
て、本発明化合物のａ１日用量約３０〜６００ ｍＷ、
好訃しくけ約３０〜３３０ｍ／／で、および利尿薬の場
合的１５〜３０（１、好ましくは１５〜２００ｍｙから
なる有効量で投与することができる。本発明のペプチド
との併用使用に企図される利尿薬の具体例は、チアジド
利尿薬（例えばクロルチアジド、ヒドロクロロチアジド
、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ペンドロフ
ルメチアジド、メチクロチアジド、トリクロロメチアジ
ド、ポリチアジドまだはベンズチアジド）、加えてエタ
クリニック酸、チクリナフエン、クロルタリドン、７０
セミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、ア
ミロリドおよびスピロノラクトン、並びにそれらのｔｍ
である。
合することもできる。本発明ｒヒ合物と利尿薬からなる
併用生成物は、それを必要とする哺乳動物種に７ｔ し
て、本発明化合物のａ１日用量約３０〜６００ ｍＷ、
好訃しくけ約３０〜３３０ｍ／／で、および利尿薬の場
合的１５〜３０（１、好ましくは１５〜２００ｍｙから
なる有効量で投与することができる。本発明のペプチド
との併用使用に企図される利尿薬の具体例は、チアジド
利尿薬（例えばクロルチアジド、ヒドロクロロチアジド
、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ペンドロフ
ルメチアジド、メチクロチアジド、トリクロロメチアジ
ド、ポリチアジドまだはベンズチアジド）、加えてエタ
クリニック酸、チクリナフエン、クロルタリドン、７０
セミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、ア
ミロリドおよびスピロノラクトン、並びにそれらのｔｍ
である。
式〔■〕の化合物は、血圧の減少に使用するだめ経口投
与の場合錠剤、カプセル剤またはエリキンル剤などの、
組成物に、あるいは非径口投与の場合滅菌溶液もしくは
懸濁液に配合することができる。式〔丁〕の化合物的１
０〜ｓ ｏ ｏ ｍｙを、許容医薬プラクテイス（ａｃ
ｃｅｐｔｅｄ ｐＨａｒ＋ｎａｃｅｕｔｉｃａｌｐｒａ
ｃｔｉｃｅ）で要求される単位用量形部の、生理学的に
許容しうるヒヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、
安定化剤、芳香剤等と調剤する。これらの組成物まだは
調製物の活性物質の量は、上記指示範囲の適当な用量が
得られるように設定される。
与の場合錠剤、カプセル剤またはエリキンル剤などの、
組成物に、あるいは非径口投与の場合滅菌溶液もしくは
懸濁液に配合することができる。式〔丁〕の化合物的１
０〜ｓ ｏ ｏ ｍｙを、許容医薬プラクテイス（ａｃ
ｃｅｐｔｅｄ ｐＨａｒ＋ｎａｃｅｕｔｉｃａｌｐｒａ
ｃｔｉｃｅ）で要求される単位用量形部の、生理学的に
許容しうるヒヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、
安定化剤、芳香剤等と調剤する。これらの組成物まだは
調製物の活性物質の量は、上記指示範囲の適当な用量が
得られるように設定される。
本発明化合物は、式：
晶 ｔＬＩ Ｉ＋
０
の対応するホスフィニルアルカノイルプロリン誘導［本
と、式： Ｏ Ｒ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ−Ｒ３［ＩＩＩ ）＼ の活性型カルボン酸エステルから製造することができる
。
と、式： Ｏ Ｒ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ−Ｒ３［ＩＩＩ ）＼ の活性型カルボン酸エステルから製造することができる
。
式〔■〕においておよび本明細書を通じて、Ｒｆ２
０ ■ は−ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ３ｉたはカルボン酸保護基（例え
ばベンズヒドリル、Ｌ−ブトキシ、ベンジルおよびその
仙当該分野で周知のもの）である。式ＣｎＪの化合物と
式（、ＩＩＩ）の活性型カルボン酸エステルの対応化合
物が得られる。かかる反応は、ジメチルホルムアミドな
どの極性有機溶媒中トリエチルアミンなどの有機塩基の
存在下で最も容易に進行する。
０ ■ は−ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ３ｉたはカルボン酸保護基（例え
ばベンズヒドリル、Ｌ−ブトキシ、ベンジルおよびその
仙当該分野で周知のもの）である。式ＣｎＪの化合物と
式（、ＩＩＩ）の活性型カルボン酸エステルの対応化合
物が得られる。かかる反応は、ジメチルホルムアミドな
どの極性有機溶媒中トリエチルアミンなどの有機塩基の
存在下で最も容易に進行する。
Ｒ７６＜水素である式〔■〕の生成物を製造するには、
対応する式［：ｌＶ：Ｊ（ここで、ｋすはカルボン酸保
護基）の化合物を脱保護する。個々に採用する脱保護反
応は、当然各Ｉ（ブ基に左右きれるだろう。
対応する式［：ｌＶ：Ｊ（ここで、ｋすはカルボン酸保
護基）の化合物を脱保護する。個々に採用する脱保護反
応は、当然各Ｉ（ブ基に左右きれるだろう。
例えば、臀がベンズヒトＩＪ ／しである場合、該保護
化合物、ｋ ） ＩＪフルオロ酢酸およびアニソールテ
処理することにより、脱保護を行うことができる。
化合物、ｋ ） ＩＪフルオロ酢酸およびアニソールテ
処理することにより、脱保護を行うことができる。
式［ＩＩ〕の出発ホスフィニルアルカノイルプロリン誘
導体は、米国持許爪４３３７２０１に記載の手順を用い
て製造することができる。かがる手順は、式： のプロリン誘導体を、式： のホスフィニル酢酸゛またはプロピオン酸と反応きせる
ことから成る。この反応は、公知のアミド紹介形成手順
を用いて行うことができる。例えば、ジシクロヘキシル
カルボジイミドなどのカップリンク剤の存在下で上記反
応を実施することができ、あるいは式［Ｌ）の酸をその
混合無水物、対称無水物、酸ハライド（好ましくは酸ク
ロリド）もしくは酸エステルに形成するが、丑たけウッ
ドヮ）” Ｒ薬＋（、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エ
トキシ−１，２−ジヒドロキノリベＮＬＮ′−カルボニ
ルジイミダン−ル等を使用することにょシ活性化するこ
とができる。これらの方法の実施は、ポウへｙ −ウ、
＝ｃイ／Ｌ／（１−１ｏｕｂｅｎ −Ｗｅｙｌ ）著
「ＭｅＬｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｃｎ
Ｃｈｅｍｉｅ Ｊ （Ｘ Ｖ巻、パート１丁、１頁以
下、１９７４年）で確認することができる。
導体は、米国持許爪４３３７２０１に記載の手順を用い
て製造することができる。かがる手順は、式： のプロリン誘導体を、式： のホスフィニル酢酸゛またはプロピオン酸と反応きせる
ことから成る。この反応は、公知のアミド紹介形成手順
を用いて行うことができる。例えば、ジシクロヘキシル
カルボジイミドなどのカップリンク剤の存在下で上記反
応を実施することができ、あるいは式［Ｌ）の酸をその
混合無水物、対称無水物、酸ハライド（好ましくは酸ク
ロリド）もしくは酸エステルに形成するが、丑たけウッ
ドヮ）” Ｒ薬＋（、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エ
トキシ−１，２−ジヒドロキノリベＮＬＮ′−カルボニ
ルジイミダン−ル等を使用することにょシ活性化するこ
とができる。これらの方法の実施は、ポウへｙ −ウ、
＝ｃイ／Ｌ／（１−１ｏｕｂｅｎ −Ｗｅｙｌ ）著
「ＭｅＬｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｃｎ
Ｃｈｅｍｉｅ Ｊ （Ｘ Ｖ巻、パート１丁、１頁以
下、１９７４年）で確認することができる。
上記出発カルボン酸エステルは活性型で用いるのが好ま
しく、その１つは式： ％式％ （式中、ハロ原チは塩素が好ましい） ０で示される
。式〔■〕の化合物は、式： Ｒ２−ＣＩ−１〔■〕の
アルデヒドを塩１ヒ１１Ｆ鉛の存在「、好ましくはジク
ロロメタンなどの不活性溶媒中で式：ハｏ −Ｃ−Ｒ３
ＣＩＸ ）のアシルハライド（好ましくけアシルクロリ
ド）と反応させることにより製造することができる。
しく、その１つは式： ％式％ （式中、ハロ原チは塩素が好ましい） ０で示される
。式〔■〕の化合物は、式： Ｒ２−ＣＩ−１〔■〕の
アルデヒドを塩１ヒ１１Ｆ鉛の存在「、好ましくはジク
ロロメタンなどの不活性溶媒中で式：ハｏ −Ｃ−Ｒ３
ＣＩＸ ）のアシルハライド（好ましくけアシルクロリ
ド）と反応させることにより製造することができる。
本発明化合物にあってプロリン環の４位にスルホン基捷
たはスルホキシド基を有するものは、対応するチオ化合
物の酸化により製造することが好ましい。適量の酸ｒヒ
剤（例えばｍ−クロロ過安息香酸）の使用によって、所
定のスルホンまたはスルホキシドが得られる。
たはスルホキシド基を有するものは、対応するチオ化合
物の酸化により製造することが好ましい。適量の酸ｒヒ
剤（例えばｍ−クロロ過安息香酸）の使用によって、所
定のスルホンまたはスルホキシドが得られる。
本発明化合物の他の製法としては、出発物質として式〔
ｖ■〕のホスフィニル酢酸もシくハプロピオン酸の保護
銹導体および式［１１１の活性型カルボン酸エステルを
用いる。かかる出発物質を有機塩基の存在下で反応させ
て、式： ％式％ ） （式中、Ａはカルボキシル保護基である）の対応化合物
を得る。式〔ｘ〕の化身物の脱保護は、通常の技法（そ
の選択は用いる保護基に左右きれる）を用いて遂行する
ことができ、これによって式： ％式％ ） の化合物が得られる。
ｖ■〕のホスフィニル酢酸もシくハプロピオン酸の保護
銹導体および式［１１１の活性型カルボン酸エステルを
用いる。かかる出発物質を有機塩基の存在下で反応させ
て、式： ％式％ ） （式中、Ａはカルボキシル保護基である）の対応化合物
を得る。式〔ｘ〕の化身物の脱保護は、通常の技法（そ
の選択は用いる保護基に左右きれる）を用いて遂行する
ことができ、これによって式： ％式％ ） の化合物が得られる。
上記式［ＸＩ：ｌの化合物を式：
（Ｌ） １１
のプロリン誘ａ体と、上１ホの公知アミド結き形蜘手頓
を用いて反応させ、式〔１〕の対応生成物を得ることが
できる。
を用いて反応させ、式〔１〕の対応生成物を得ることが
できる。
ｋ７が水素である式〔■〕の化合物は、各種の無機およ
び有機塩基と１ｇ％ Ｊｉ性鳴を形成するが、これらも
本発明の技術的範囲に属する。かかる塩としては、アン
モニウムｔｌ、 リチウム、ナトリウムおよびカリウ
ムなどのアルカリ金属塩（これらが好ましい）、カルシ
ウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、有
機塩基との塩（例えばジシクロヘキシルアミン塩、ベン
ザチン塩、ジイソプロピルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−
グルカミン塩、ヒトラバミン塩）、アルギニン、リシン
等すどのアミノ酸との塩か包含きれる。非毒性の生理学
的に許容しうる聰が好ましいが、他の塩も例えば生成物
を単離まだは精製するのに有用である。
び有機塩基と１ｇ％ Ｊｉ性鳴を形成するが、これらも
本発明の技術的範囲に属する。かかる塩としては、アン
モニウムｔｌ、 リチウム、ナトリウムおよびカリウ
ムなどのアルカリ金属塩（これらが好ましい）、カルシ
ウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、有
機塩基との塩（例えばジシクロヘキシルアミン塩、ベン
ザチン塩、ジイソプロピルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−
グルカミン塩、ヒトラバミン塩）、アルギニン、リシン
等すどのアミノ酸との塩か包含きれる。非毒性の生理学
的に許容しうる聰が好ましいが、他の塩も例えば生成物
を単離まだは精製するのに有用である。
これらの塩は通常の技法を用いて形成きれる。
以下に示す実施例は、本発明の特定の具体例である。
実施例１
（Ｓ）−７−、ＣＣＡシクロヘキンル（１−オキソプロ
ポキシ）メトキシ〕（４−フェニルブチル）ホスフィニ
ル′〕アセチｔｖ〕−１，４−ジチア−７−アザスピロ
（４，４３ノナン−８−カルボン酸リチウム塩の製造ニ
ー Ａ） （クロロ）ンクロヘキシルメチルプロピオネー
トの製造ニー ２５０ｍノのジクロロメタン中の７３ｒｎｌ（０，８４
モル）の１焦ｆヒブロピオニルの攪拌ｆ容液を、０°Ｃ
（塩−氷浴）に冷却し、９４．２９（０，８４モル）の
新たに蒸留したシクロヘキサンカルボキシアルデヒドを
少量つつ加えて処理する。更に一５°ＣＫ Ａ却後、約
０．５９の塩化亜鉛を加える。固体が分離するにつれて
温度が徐々に７°Ｃまで上昇する。冷却浴を取除き、攪
拌を継続しながら反応混合物を室温に加温せしめる（固
体は徐々に溶液となる）。
ポキシ）メトキシ〕（４−フェニルブチル）ホスフィニ
ル′〕アセチｔｖ〕−１，４−ジチア−７−アザスピロ
（４，４３ノナン−８−カルボン酸リチウム塩の製造ニ
ー Ａ） （クロロ）ンクロヘキシルメチルプロピオネー
トの製造ニー ２５０ｍノのジクロロメタン中の７３ｒｎｌ（０，８４
モル）の１焦ｆヒブロピオニルの攪拌ｆ容液を、０°Ｃ
（塩−氷浴）に冷却し、９４．２９（０，８４モル）の
新たに蒸留したシクロヘキサンカルボキシアルデヒドを
少量つつ加えて処理する。更に一５°ＣＫ Ａ却後、約
０．５９の塩化亜鉛を加える。固体が分離するにつれて
温度が徐々に７°Ｃまで上昇する。冷却浴を取除き、攪
拌を継続しながら反応混合物を室温に加温せしめる（固
体は徐々に溶液となる）。
約１時間後、更に少量の塩化亜鉛を加えると、それ以」
二反応は進行亡ず。溶液を室温で一晩保持する。
二反応は進行亡ず。溶液を室温で一晩保持する。
混合物（赤褐色）を回転エバポレータに置き、大部分の
溶媒を除去する。残った油状物を８５０−のエーテルに
吸収せしめ、２５０．７〕部の氷水で２回洗い（淡黄色
になる）、次いで２５０ ｍｌの飽和１仏化す） ＩＪ
ウム溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）ｌ。
溶媒を除去する。残った油状物を８５０−のエーテルに
吸収せしめ、２５０．７〕部の氷水で２回洗い（淡黄色
になる）、次いで２５０ ｍｌの飽和１仏化す） ＩＪ
ウム溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）ｌ。
、溶媒を蒸発して１６６．５！ｆの油状物を得る。油状
物を、短いガラスつる巻線を充填したカラムを介して蒸
留し、次いで沸点６８〜７５°Ｃ（１ｍｌｍＨｔ））の
物質を、同カラムを斤して分別し、１４０．５７の生成
物を得る。沸点６７〜６９°Ｃ（１ｍ肩Ｈｆ）。
物を、短いガラスつる巻線を充填したカラムを介して蒸
留し、次いで沸点６８〜７５°Ｃ（１ｍｌｍＨｔ））の
物質を、同カラムを斤して分別し、１４０．５７の生成
物を得る。沸点６７〜６９°Ｃ（１ｍ肩Ｈｆ）。
元素分析（Ｃ１００１７ＣＩＯ２として）計算（ｔｆ
： ＣＩ １７．３２ 実…１１値：Ｃ１１７，２０ Ｂ）（Ｓ）−７−１：ＣＣシクロヘキシ／ｌ／ （１−
オキソプロポキシ）メトキシ〕（４−フェニルブチ／Ｉ
／）ホスフィニル〕アセチル〕−１，４−ジチア−７−
アザスピロ（４，４〕ノナン−８−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステルのｍ造；− １０ｙｎｌのジメチルホルムアミド中のｔ、７ｇ（２゜
８ｍモ）Ｖ ）のＮ−〔ヒドロキシ（４−フェニルブチ
ｌｖ）ボスフィニルアセチル’］−４，４−エチレンジ
チオ−Ｌ−プロリン・ベンズヒドリルエステルの攪４２
Ｆ懸濁液を冷却し、０．５６ ｇ（’５．６ ｍモ）ｖ
）のトリエチルアミンで処理する。得られる溶液に２．
２ ｇ（］−００ｍモルの（クロロ）シクロヘキシルメ
チルプロピオネートを加える。室温で３時間Ｉｔ Ｐｔ
’後、存在する生成物の量はほんのわずかであった。次
いで、混α物を５５°Ｃに加熱し、−晩加熱・攪拌する
。１９時間後、混合物を冷却し、更に０．６ｇのトリエ
チルアミンおよび２．２ｇの（クロ「］）シシクロヘキ
シルメチルプロピオネート処理し、５５ ”Ｃで更に２
４時間維持する。反応混合物を１００ ｍｌの酢酸エチ
ルおよび２ｏ−の水で希釈する。混合物を振とうし、水
性相を２５ｍ／の酢酸エチルで抽出する。有機相をコン
バインし、２゜−の水（２回）、２０．ｄの飽和塩化す
） ＩＪウム溶液で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、ｐ
過する。Ｐ液を蒸発させて５．１ｇの物質を得る。この
物質を１００ｇのシリカゲ／Ｌ／（６０−２０ｏメツシ
ユ、ｄ＝０．３７ｇ／ｍｌ）にて、酢酸エチル／ヘキサ
ン（２：１）を用いるクロマトグラフィで精製シて、１
．０ｇの泡状固体を得る。
： ＣＩ １７．３２ 実…１１値：Ｃ１１７，２０ Ｂ）（Ｓ）−７−１：ＣＣシクロヘキシ／ｌ／ （１−
オキソプロポキシ）メトキシ〕（４−フェニルブチ／Ｉ
／）ホスフィニル〕アセチル〕−１，４−ジチア−７−
アザスピロ（４，４〕ノナン−８−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステルのｍ造；− １０ｙｎｌのジメチルホルムアミド中のｔ、７ｇ（２゜
８ｍモ）Ｖ ）のＮ−〔ヒドロキシ（４−フェニルブチ
ｌｖ）ボスフィニルアセチル’］−４，４−エチレンジ
チオ−Ｌ−プロリン・ベンズヒドリルエステルの攪４２
Ｆ懸濁液を冷却し、０．５６ ｇ（’５．６ ｍモ）ｖ
）のトリエチルアミンで処理する。得られる溶液に２．
２ ｇ（］−００ｍモルの（クロロ）シクロヘキシルメ
チルプロピオネートを加える。室温で３時間Ｉｔ Ｐｔ
’後、存在する生成物の量はほんのわずかであった。次
いで、混α物を５５°Ｃに加熱し、−晩加熱・攪拌する
。１９時間後、混合物を冷却し、更に０．６ｇのトリエ
チルアミンおよび２．２ｇの（クロ「］）シシクロヘキ
シルメチルプロピオネート処理し、５５ ”Ｃで更に２
４時間維持する。反応混合物を１００ ｍｌの酢酸エチ
ルおよび２ｏ−の水で希釈する。混合物を振とうし、水
性相を２５ｍ／の酢酸エチルで抽出する。有機相をコン
バインし、２゜−の水（２回）、２０．ｄの飽和塩化す
） ＩＪウム溶液で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、ｐ
過する。Ｐ液を蒸発させて５．１ｇの物質を得る。この
物質を１００ｇのシリカゲ／Ｌ／（６０−２０ｏメツシ
ユ、ｄ＝０．３７ｇ／ｍｌ）にて、酢酸エチル／ヘキサ
ン（２：１）を用いるクロマトグラフィで精製シて、１
．０ｇの泡状固体を得る。
に） （Ｓ ） −７−ＣＣＣシクロヘキシ／ｌ／（
１−オキソプロポキシ）メトキシ〕（４−フェニルブチ
）Ｖ）ホスフィニルコアセチル］−１，４−ジチア−７
−アザスピロ［４，４：］］ノナンー８−カルボンの製
造ニー １０ｍ１のジクロロメタン中の１．０９ （１，３ｍモ
ル）の（Ｓ）−７−ＣＣＣシクロヘキシル（１−オキソ
プロポキシ）メトキノ〕（４−フェニルブチ）Ｖ ）ホ
スフィニルコアセチル）−１，４−ジチア−７−アザス
ピロＣ４，４）−ノナン−８−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステルの溶液を梢拌し、水浴で冷却し、０．３−の
アニソールおよびｉ、 ｏ ｍＡ’のトリフルオロ酢酸
で処理（滴下）する。９０分後、回転エバポレータにて
溶媒および大部分の過剰トリフルオロ酢酸を除去し、残
Ｉ査を５０ ｍｌの酢酸エチルおよび２０．．７の冷水
と共に振とつする。各層を分離（５ｍｌのエーテルを加
えてエマルション破壊）し、有機相を２０ｍ１部の水で
３回洗う。集めた水性層を２５ｉの酢酸エチルで逆抽出
後、有機層を集め、これを２０ｍ１の飽和１焦化ナトリ
ｉクムで洗い、乾ｔＷ！ （Ｍｇ ５Ｏ４） Ｌ、溶媒
を蒸発して１．２６１のシロップを得る。このシロップ
を６０ｇのシリカゲ／Ｉ／（６０〜２００メツシユ、ｃ
ｌ＝Ｑ、３７ｇ／ｍＩりにて、ジクロロメタン／メタノ
ール／酢酸（４０：ｌ：１）を用いるクロマトグラフィ
で精製して、０７４ｇの泡状固体を得る。
１−オキソプロポキシ）メトキシ〕（４−フェニルブチ
）Ｖ）ホスフィニルコアセチル］−１，４−ジチア−７
−アザスピロ［４，４：］］ノナンー８−カルボンの製
造ニー １０ｍ１のジクロロメタン中の１．０９ （１，３ｍモ
ル）の（Ｓ）−７−ＣＣＣシクロヘキシル（１−オキソ
プロポキシ）メトキノ〕（４−フェニルブチ）Ｖ ）ホ
スフィニルコアセチル）−１，４−ジチア−７−アザス
ピロＣ４，４）−ノナン−８−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステルの溶液を梢拌し、水浴で冷却し、０．３−の
アニソールおよびｉ、 ｏ ｍＡ’のトリフルオロ酢酸
で処理（滴下）する。９０分後、回転エバポレータにて
溶媒および大部分の過剰トリフルオロ酢酸を除去し、残
Ｉ査を５０ ｍｌの酢酸エチルおよび２０．．７の冷水
と共に振とつする。各層を分離（５ｍｌのエーテルを加
えてエマルション破壊）し、有機相を２０ｍ１部の水で
３回洗う。集めた水性層を２５ｉの酢酸エチルで逆抽出
後、有機層を集め、これを２０ｍ１の飽和１焦化ナトリ
ｉクムで洗い、乾ｔＷ！ （Ｍｇ ５Ｏ４） Ｌ、溶媒
を蒸発して１．２６１のシロップを得る。このシロップ
を６０ｇのシリカゲ／Ｉ／（６０〜２００メツシユ、ｃ
ｌ＝Ｑ、３７ｇ／ｍＩりにて、ジクロロメタン／メタノ
ール／酢酸（４０：ｌ：１）を用いるクロマトグラフィ
で精製して、０７４ｇの泡状固体を得る。
１））（Ｓ）−７−ＣＣＣシクロヘキシル（１−オキソ
プロポキン）メトキシ１１１１（４−フェニルブチ／Ｖ
）ホスフィニルコアセチル〕−１，、４−ジチア−７−
アザスピロ［４，４）ノナン−８−カルボン酸リチウム
樵の製造ニー １７ｍ１のアセトン中の０．６４ ｇ（］、、Ｏｍモル
）の（Ｓ）−７−ＣＣＣシクロヘキシル（１−オキソプ
ロポキシ）メトキシ〕（４−フェニルブチル）ホスフィ
ニルシア仕チル）−１，４−ジチア−７−アザスピロＣ
４，４３ノナン−８−カルボン酸の溶液を４ ｍｌの水
で希釈し、５．０ ｍｌの０，１Ｍ−炭酸カリウム（１
当量）で処理する。回転エバポレータにて大部分のアセ
トンを除去し、残渣を５０ｄの水で希釈１〜、痕＃喰の
懸濁物質をＥ ＩＪポアｒ過で除去する。炉液を凍結乾
鳴して、０．６２９の固体を得る。融点９０〜９５°Ｃ
１〔α）ｉ、−−１８゜０° （Ｃ−１％、メタノ−／
Ｌ／）。
プロポキン）メトキシ１１１１（４−フェニルブチ／Ｖ
）ホスフィニルコアセチル〕−１，、４−ジチア−７−
アザスピロ［４，４）ノナン−８−カルボン酸リチウム
樵の製造ニー １７ｍ１のアセトン中の０．６４ ｇ（］、、Ｏｍモル
）の（Ｓ）−７−ＣＣＣシクロヘキシル（１−オキソプ
ロポキシ）メトキシ〕（４−フェニルブチル）ホスフィ
ニルシア仕チル）−１，４−ジチア−７−アザスピロＣ
４，４３ノナン−８−カルボン酸の溶液を４ ｍｌの水
で希釈し、５．０ ｍｌの０，１Ｍ−炭酸カリウム（１
当量）で処理する。回転エバポレータにて大部分のアセ
トンを除去し、残渣を５０ｄの水で希釈１〜、痕＃喰の
懸濁物質をＥ ＩＪポアｒ過で除去する。炉液を凍結乾
鳴して、０．６２９の固体を得る。融点９０〜９５°Ｃ
１〔α）ｉ、−−１８゜０° （Ｃ−１％、メタノ−／
Ｌ／）。
元素分析（Ｃ２ｇ１１４１ＮＯ７１”５２−１−ｉ ・
１．５１Ｔ２０として） 計算１直 ：Ｃ５４，０２、ＩＩ６．８８、 Ｎ ２．
１ ７、 Ｐ４．８１、Ｓ９，９５ 実測値：Ｃ５４，１４，１１（５，４４、Ｎ２３２、Ｐ
４．７、Ｓ９．８３ 実施例２ （Ｓ）−７−［：ＣＣシクロヘキンル（１−オキソプロ
ポキシ）メトキシ〕（４−フェニルブチル）ホスフィニ
ルコアセチル］−１，４−ジチア−７−アザスピロＣ４
，４〕ノナン−８−カルボン酸ナトリウム塩の製造ニー Ａ）〔（ヒドロキシ）（４−フエニ７・レクチＩし）ホ
スフィニル〕酢酸ベンジルエステルの製ｉ＝ニー２００
ｍ１のクロロホルム中の２８ｇ（０，０８１モル）のヒ
ドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル酢酸ヘン
シルエステルの（資？Ｐ溶腋を氷水で冷却し、１７ｍ／
（０，１２２モル）のトリエチルアミンで処理しだ後２
！Ｍ（０，１２２モル）のクロロノクロヘキシルメチル
プロピオネート、しよび５．４Ｍ（０，１５モル）の沃
化テトラフチルアンモニウムで処理し、はとんど側内の
溶液を穏かに２２時間ｔ′供流加：準する。この期間の
１冬りに、依然Ｆ焦基性の溶液をｒＬＣ（酢酸エチ）１
．ｉ ／−、ギザン（２：１）およびトルエン／酢酸（
４：１）をｒ吏用）に伺した所、少量の出発物質がなお
存在しているのが認められる。
１．５１Ｔ２０として） 計算１直 ：Ｃ５４，０２、ＩＩ６．８８、 Ｎ ２．
１ ７、 Ｐ４．８１、Ｓ９，９５ 実測値：Ｃ５４，１４，１１（５，４４、Ｎ２３２、Ｐ
４．７、Ｓ９．８３ 実施例２ （Ｓ）−７−［：ＣＣシクロヘキンル（１−オキソプロ
ポキシ）メトキシ〕（４−フェニルブチル）ホスフィニ
ルコアセチル］−１，４−ジチア−７−アザスピロＣ４
，４〕ノナン−８−カルボン酸ナトリウム塩の製造ニー Ａ）〔（ヒドロキシ）（４−フエニ７・レクチＩし）ホ
スフィニル〕酢酸ベンジルエステルの製ｉ＝ニー２００
ｍ１のクロロホルム中の２８ｇ（０，０８１モル）のヒ
ドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル酢酸ヘン
シルエステルの（資？Ｐ溶腋を氷水で冷却し、１７ｍ／
（０，１２２モル）のトリエチルアミンで処理しだ後２
！Ｍ（０，１２２モル）のクロロノクロヘキシルメチル
プロピオネート、しよび５．４Ｍ（０，１５モル）の沃
化テトラフチルアンモニウムで処理し、はとんど側内の
溶液を穏かに２２時間ｔ′供流加：準する。この期間の
１冬りに、依然Ｆ焦基性の溶液をｒＬＣ（酢酸エチ）１
．ｉ ／−、ギザン（２：１）およびトルエン／酢酸（
４：１）をｒ吏用）に伺した所、少量の出発物質がなお
存在しているのが認められる。
大部分のクロロホルムを回転エバポ１ノータニテ除去し
、油伏残峰（８１ｙ）を５００ｒｎｌの酢酸エチルに吸
収せしめ、１００ ｍ１部の氷冷水で３回洗い、乾燥（
Ｍｇ ５０．４ ） Ｌ、溶媒を蒸発して４５９ｇの油
状物を得る。油状物の一部（ＩＯＦ）を２５０ｇのシリ
カケル（密度０．４．７ ／ｍ１．酢酸エチル／ヘキサ
ン（１：１）で溶離）にてクロマトグラフィに付し、６
０！７の無り油状物を肖る。ＴＬＣ。
、油伏残峰（８１ｙ）を５００ｒｎｌの酢酸エチルに吸
収せしめ、１００ ｍ１部の氷冷水で３回洗い、乾燥（
Ｍｇ ５０．４ ） Ｌ、溶媒を蒸発して４５９ｇの油
状物を得る。油状物の一部（ＩＯＦ）を２５０ｇのシリ
カケル（密度０．４．７ ／ｍ１．酢酸エチル／ヘキサ
ン（１：１）で溶離）にてクロマトグラフィに付し、６
０！７の無り油状物を肖る。ＴＬＣ。
Ｒｆ＝０．２６（酢酸エチ／Ｌ／／ヘキサン−１＝１）
。
。
Ｂ）ＣＣシクロヘキシル（１−オギソプロポキソ）メト
キン〕（４−フェニルブチ）Ｖ ）ホスフィニル〕酢酸
ベンジルエステルの製造ニー酢酸エチ７１／ （４０ｍ
ｌ ）中の〔（ヒドロキン）（４−フェニルブチル）ホ
スフィニル〕酢酸ベンジルエステル（４４ｇ、０．００
８５モル）、パラジウム（１０％）／炭素触媒（０，５
ｇ）の混合物をパール（Ｐａｒｒ）還元装置にて、ボト
ル計器がもはや水素の吸収を示ざなくなるまで振とうさ
せる。
キン〕（４−フェニルブチ）Ｖ ）ホスフィニル〕酢酸
ベンジルエステルの製造ニー酢酸エチ７１／ （４０ｍ
ｌ ）中の〔（ヒドロキン）（４−フェニルブチル）ホ
スフィニル〕酢酸ベンジルエステル（４４ｇ、０．００
８５モル）、パラジウム（１０％）／炭素触媒（０，５
ｇ）の混合物をパール（Ｐａｒｒ）還元装置にて、ボト
ル計器がもはや水素の吸収を示ざなくなるまで振とうさ
せる。
ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノ−）ｖ／
酢酸（２０：１：１）使用）により、シングルスポット
（伸長部）がＲ（０，５６に集中するのが認められる。
酢酸（２０：１：１）使用）により、シングルスポット
（伸長部）がＲ（０，５６に集中するのが認められる。
混合物をセライトで濾過する。減Ｉｆ濃縮後、目的生成
物を油状物（３，６＆）で得る。
物を油状物（３，６＆）で得る。
Ｃ）（Ｓ ）−７−ＣＣＣＣＣシクロヘキシル−オギソ
ブロポキシ）メトキノ］（４−フェニルブチル）ホスフ
ィニルコアセチル）−１，４−ジチア−７−アザスピロ
（４，４〕ノナン−８−カルホン酸の製造ニー テトラヒドロフラン（５０ｍｌ ）中の〔〔シクロヘキ
シル（１−オギソプロポキシ）メトキン〕（４−フェニ
ルブチル）ボスフィニル〕酢酸ベンジルエステル（３，
２ゾ、０． ＯＯ７５モ／Ｌ／）のＩ＠液を氷水浴で冷
却し、１．１−カルポニルジイミタソール（１，２ｇ、
０．００７５モル）を加える。冷状態で１時間後、］、
４−ジチア−７−アサスピロ〔４４〕ノナン−８−カル
ボン酸・ＨＣＩ （１，８ｇ、０．００７５モル）ヲ加
えた後、トリエチルアミン（１，５９，００１５モル）
を加える。混合物を周囲温度で２０時間攪拌する。ｐ危
および減圧濃縮後、桟積に酢酸エチル（１００ｍｌ）を
加える。混合物を水洗した後、５％酸性硫酸カリウムで
洗って１）Ｉ−１１〜２とし、１焦水で洗い、乾燥（Ｍ
ｇ ５０４ ）し、減圧濃縮して回収半固体（３，４ｙ
）を得る。
ブロポキシ）メトキノ］（４−フェニルブチル）ホスフ
ィニルコアセチル）−１，４−ジチア−７−アザスピロ
（４，４〕ノナン−８−カルホン酸の製造ニー テトラヒドロフラン（５０ｍｌ ）中の〔〔シクロヘキ
シル（１−オギソプロポキシ）メトキン〕（４−フェニ
ルブチル）ボスフィニル〕酢酸ベンジルエステル（３，
２ゾ、０． ＯＯ７５モ／Ｌ／）のＩ＠液を氷水浴で冷
却し、１．１−カルポニルジイミタソール（１，２ｇ、
０．００７５モル）を加える。冷状態で１時間後、］、
４−ジチア−７−アサスピロ〔４４〕ノナン−８−カル
ボン酸・ＨＣＩ （１，８ｇ、０．００７５モル）ヲ加
えた後、トリエチルアミン（１，５９，００１５モル）
を加える。混合物を周囲温度で２０時間攪拌する。ｐ危
および減圧濃縮後、桟積に酢酸エチル（１００ｍｌ）を
加える。混合物を水洗した後、５％酸性硫酸カリウムで
洗って１）Ｉ−１１〜２とし、１焦水で洗い、乾燥（Ｍ
ｇ ５０４ ）し、減圧濃縮して回収半固体（３，４ｙ
）を得る。
ＴＬＣ（シリカケル、トルエン／酢酸（４：１）使用）
により、ＲｆＯ，４の主要スポット（伸長部）、力［１
えてＲｆ値の代い幾つかの副次スポットおよびＲｆ
Ｉｌηの高いスポットが認められる。シリカケル（１３
０Ｆ）にてトルエン／メタノ−／Ｌ／（１０；１）で溶
離するクロマトグラフィに付して粗悪質の回収生成物（
２，８＆、４ｆｒ５染物）を得た後、再度シリカケ／ｌ
／（１１０ｇ）にてトルエン／メタノ−）ｖ ／酢酸（
４０：１：１）で溶離するクロマトグラフィに付して、
１．９７を（σ１収する。Ｔ Ｌ Ｃ（シリカゲル、ト
ルエン／酢酸（４：１）使用）ニヨリ、Ｒ［０，４０の
シングルスポット（伸長部）が認められる。
により、ＲｆＯ，４の主要スポット（伸長部）、力［１
えてＲｆ値の代い幾つかの副次スポットおよびＲｆ
Ｉｌηの高いスポットが認められる。シリカケル（１３
０Ｆ）にてトルエン／メタノ−／Ｌ／（１０；１）で溶
離するクロマトグラフィに付して粗悪質の回収生成物（
２，８＆、４ｆｒ５染物）を得た後、再度シリカケ／ｌ
／（１１０ｇ）にてトルエン／メタノ−）ｖ ／酢酸（
４０：１：１）で溶離するクロマトグラフィに付して、
１．９７を（σ１収する。Ｔ Ｌ Ｃ（シリカゲル、ト
ルエン／酢酸（４：１）使用）ニヨリ、Ｒ［０，４０の
シングルスポット（伸長部）が認められる。
一アサスピロ［：４．４：］］ノナンー８−カルボン酸
ナトリウムの製造ニー （Ｓ ）−７−１：〔〔ノクロヘキノル（１−オギソプ
ロポキシ）メトキン］（４−フェニルブチル）ホスフィ
ニル〕アセチｚｙ〕−１，４−ジチア−７−アサスピロ
Ｃ，４，４）ノナン−８−カルボン酸（１，６ｇ、０．
００２５モ）ｖ ）に４資拌下、０．０３ Ｍ −重炭
酸ナトリウム溶液をｐＨ６、２１で添加（約７０ｄ、０
．０２３モル）する。ＰＩＩをｐＨメータで監視し、混
合物にアルゴンを吹込み、形成する二酸化炭素を除去す
る。０５当量（約４０ ｍｌ ）を添加後、アセトン（
１０ｍｌ）を加えて出発物質の溶解を促進し、この時点
で粒状固体の分離が見られる（固体はＰＩＩ６，２で不
溶状魅で残存し、アセトンを械圧濃縮して除去した後、
濾過（〜て固体を回収する（ １３０ ＩＩＩ！、０．
００２モ／ｌ／））。これをアセトニトリルより再結晶
（１００”Ｗ１５ｍｌ）する。
ナトリウムの製造ニー （Ｓ ）−７−１：〔〔ノクロヘキノル（１−オギソプ
ロポキシ）メトキン］（４−フェニルブチル）ホスフィ
ニル〕アセチｚｙ〕−１，４−ジチア−７−アサスピロ
Ｃ，４，４）ノナン−８−カルボン酸（１，６ｇ、０．
００２５モ）ｖ ）に４資拌下、０．０３ Ｍ −重炭
酸ナトリウム溶液をｐＨ６、２１で添加（約７０ｄ、０
．０２３モル）する。ＰＩＩをｐＨメータで監視し、混
合物にアルゴンを吹込み、形成する二酸化炭素を除去す
る。０５当量（約４０ ｍｌ ）を添加後、アセトン（
１０ｍｌ）を加えて出発物質の溶解を促進し、この時点
で粒状固体の分離が見られる（固体はＰＩＩ６，２で不
溶状魅で残存し、アセトンを械圧濃縮して除去した後、
濾過（〜て固体を回収する（ １３０ ＩＩＩ！、０．
００２モ／ｌ／））。これをアセトニトリルより再結晶
（１００”Ｗ１５ｍｌ）する。
回収量５ｏｍｙ、融点１５０〜１５１．５°Ｃ０水性枦
ｉ （ｐＨ６，３）をミリボア／Ｆｆ３過し、凍結乾燥
して標記化合物を吸湿性固体（１，４ｇ）で得る。
ｉ （ｐＨ６，３）をミリボア／Ｆｆ３過し、凍結乾燥
して標記化合物を吸湿性固体（１，４ｇ）で得る。
元素＋）析（Ｃ２９”Ｉ４１”０７ＰＳ２” ０．７”
［１２０として） 計算６σ：ｃｓ３．ｓｘ％Ｈ６６２、Ｎ２．１６、Ｐ４
．７９．５９．９１ 実１則鎮 ：Ｃ５３，７８、Ｈ，６，５３、Ｎ１．９６
、 Ｐ４．８、Ｎ９．７７ ここで開示した本発明の具体例である他の化合物の−％
ｊ ＩＪストを以下に示す、 １１ Ｒ２−Ｃｔｌ −０−Ｃ−Ｒ３ Ｒ２Ｒ３Ｒ５Ｒ６ Ｃ；１１３ Ｒ２Ｒ３Ｒ５”６
［１２０として） 計算６σ：ｃｓ３．ｓｘ％Ｈ６６２、Ｎ２．１６、Ｐ４
．７９．５９．９１ 実１則鎮 ：Ｃ５３，７８、Ｈ，６，５３、Ｎ１．９６
、 Ｐ４．８、Ｎ９．７７ ここで開示した本発明の具体例である他の化合物の−％
ｊ ＩＪストを以下に示す、 １１ Ｒ２−Ｃｔｌ −０−Ｃ−Ｒ３ Ｒ２Ｒ３Ｒ５Ｒ６ Ｃ；１１３ Ｒ２Ｒ３Ｒ５”６
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １１ Ｒ２−Ｑｌ−０−Ｃ−Ｒ３ 〔式中、Ｒ１はアルキル、アリール、アリールアルキル
、シクロアルギルまだはシクロアルキルアルキル、 顯はシクロアルキル、３−シクロへキセニルまだは２−
アルキ／ｖ−３−ンクロへキセニル、１１．３はアルキ
ル、シクロアルキル 桐は水素またはアルキル、 Ｒ−ｓオよびＩＩ６の一方は水素で、他方はア）ｖ ＜
−ルー１ Ｘ−、フェニル−Ｘ−（Ｘは−５−、−Ｓ−またニル、
シクロアルキル、アルキルもしくハフェニルアルキル、
または礼と穐は合してーＸＣＨ２ （Ｊ１２ Ｘ −（
Ｘは前記と同意義）、 ２ ０ ＩＩ Ｒ７は水素または一Ｃｌー０ーＣ−Ｒ３、およびｎばＯ
まだは１である〕 で示きれる化合物まだはその樵。 ２、に２がシクロアルキルである前記第１項記Ｍの化合
物。 ３、Ｒ２が３−シクロアギルであるｉ！Ｊ ｒｆ己第１
項１宅載の化合物。 ４、Ｒ２が３−シクロヘキセニ／Ｌ／″１．たは２−ア
ルキル−３−シクロへキセニルであるＭｉＪ記第１項記
戦の化合物。 ５、Ｒ１が４−フェニルフ゛チルであるＡｉＪ Ｍ己Ｑ
ｆ’ｒ ］項、第２項、第３項まだは右４項記載の化合
物。 ６、Ｒ４が水素である前記第１項乃至第４項のいずれか
１つに記載の化合物。 ７、Ｒ７か水素である前記第１項乃至箸６項のいずれか
１つに記【既の化合物。 ８、（Ｓ ）−１−ＣＣＣシクロ−＼キシル（１−オギ
ソプロポキシ）メトキシ）（４−フェニルフチ）Ｖ）ホ
スフィニル〕アセチル〕−１，４−ジチア−７−アサス
ピロ［：’ １１．４ 〕〕ノナンー８−カルボンであ
るｉｉＪ記第１項Ｎ８載の化合物またはその塩。
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| JPH0358357B2 JPH0358357B2 (ja) | 1991-09-05 |
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| US6384022B1 (en) | 1996-06-17 | 2002-05-07 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Prodrugs of NAALAdase inhibitors |
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-
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