JPH0432071B2 - - Google Patents

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JPH0432071B2
JPH0432071B2 JP58076078A JP7607883A JPH0432071B2 JP H0432071 B2 JPH0432071 B2 JP H0432071B2 JP 58076078 A JP58076078 A JP 58076078A JP 7607883 A JP7607883 A JP 7607883A JP H0432071 B2 JPH0432071 B2 JP H0432071B2
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は置換４−フエノキシプロリン類、更に
詳しくは、有用な血圧降下作用を有し下記式
〔〕で示される新規な置換４−フエノキシプロ
リン類およびそれらの塩類に関する。 〔式中、Ｘは酸素または硫黄、 −A1−A2−は−CH−NH−、 Ａは
【式】または Ｒは水素、低級アルキル、ベンジル、ベンズヒ
ドリル、または塩形成イオン、 R8は水素、低級アルキルまたは塩形成イオン、 R1およびR2はそれぞれ独立してハロゲン、低
級アルキル、低級アルコキシ、ハロ置換低級アル
キル、ニトロまたは−SO2NH2、 Ｚは
【式】または
【式】 R3は低級アルキルまたはハロ置換低級アルキ
ル、 R4は水素または
【式】 R5は低級アルキル、
【式】
【式】
【式】 または
【式】 ｎは０または１、 R6は水素、低級アルコキシまたはハロゲン、 R7は低級アルキル、および R14は水素または低級アルキルである〕 記号：
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】および
【式】は、アルキレン橋が適当 な炭素原子に結合しているのを示す。 本発明はその最も広い見地において、上記式
〔〕の置換４−フエノキシまたは４−フエニル
チオプロリン類、これらの化合物の各種中間体、
かかる化合物を含有する組成物、およびかかる化
合物を血圧降下剤として使用する方法に関連す
る。 各種信号の定義に用いる語句「低級アルキル」
とは、炭素数７以下の直鎖もしくは分枝鎖炭化水
素基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル等を指称
する。好ましい低級アルキル基は炭素数４以下の
もので、メチルおよびエチルが最も好ましい。同
様に、語句「低級アルコキシ」とは上記低級アル
キル基が酸素に結合したものを指称する。 語句「ハロゲン」とはクロロ、ブロモおよびフ
ルオロを指称する。語句「ハロ置換低級アルキ
ル」とは、上記低級アルキル基において１つもし
くはそれ以上の水素がクロロ、ブロモまたはフル
オロ基で置換されているものを指称し、例えばト
リフルオロメチル（これが好ましい）、２，２，
２，−トリクロロエチル、クロロメチル、ブロモ
メチル等が挙げられる。 Ａが
【式】A1−A2が−CH −NH−、およびＲが水素である式〔〕の化合
物は、 式： （式中、Ｒはメチルなどの低級アルキル基であ
る） の化合物を、塩基（例えば水酸化ナトリウム）で
処理することにより製造される。 A1−A2が−CH−NH−である式〔〕の化合
物は、式： （式中、Ｙは
【式】または−CH（低級アルコ キシ）2である） の置換フエノキシまたはフエニルチオプロリンエ
ステルを、式： の置換ベンゼナミンと反応させることにより製造
される。 式〔〕の中間体は、式： の４−ヒドロキシ置換プロリンエステルをトリフ
エニルホスフインおよびジアルキルアゾジカルボ
キシレートの存在下、式： の置換フエノールまたはチオフエノールで処理す
ることにより得られる。 同様に、Ａが
【式】お よびＲが水素である式〔〕の化合物は、Ｒが酸
分解エステル基（例えばベンズヒドリル）である
式〔〕の化合物を、ｐ−トルエンスルホン酸お
よびアニソールで処理することにより製造され
る。 式〔〕のベンズヒドリルエステル化合物は、
上記手順に類して製造される。但し、式〔〕
（Ｒは水素）の４−ヒドロキシ置換プロリン酸を
ジフエニルジアゾメタンで処理し、対応するベン
ズヒドリルエステルを得、次いでこれを上記と同
様に反応させる。 Ａが
【式】およびA1− A2が−CH−NH−である式〔〕の化合物は、
４−ヒドロキシプロリンベンジルエステルをホス
ゲンおよびＮ−メチルモルホリンの存在下、式： （式中、R8は低級アルキルである）のアルキル
アミノプロパノエートと反応させて、 式： の置換４−ヒドロキシプロリンベンジルエステル
を得ることにより製造される。 式〔〕を生成物をトリフエニルホスフイン
およびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在
下、式〔〕の置換フエノールまたはチオフエノ
ールで処理して式： のジメトキシメチル中間体を得る。 次いで、式〔〕の中間体を式〔〕の置換
ベンゼンアミンと反応させて、式： のプロリンベンジルエステルを得る。かかるベン
ジルエステル〔〕をパラジウム／炭素と共に
水素添加してベンジルエステル基を除去し、R8
がアルキルおよびＲが水素である式〔〕の生成
物を得る。更に水性水酸化ナトリウムで処理し
て、式〔〕のジ酸生成物（即ち、R8とＲが共
に水素）を得る。 式〔〕の出発物質は、オンデツテイらの米国
特許第4105776および4316906に開示されている。
式〔XI〕のアルキルアミノプロパノエートは、タ
ナベの特許出願に記載されている。 式〔〕の置換ベンゼンアミンは、例えばコー
ヘンら著「JACS」（82巻、273頁、1960年）、シ
エテイら著「J.Med.Chem」（13巻、886頁、1970
年）およびクロスら著「JACS」（82巻、1132頁）
の文献に記載されている。 本発明の好ましい化合物としては、式〔〕に
おいて Ｘが酸素、
【式】が Ｒが水素、炭素数１〜４の低級アルキルまたは
アルカリ金属塩イオン、 R14が水素または炭素数１〜４の低級アルキル
（特に水素またはメチル）、 R2がハロゲン、炭素数１〜４の低級アルキル
または炭素数１〜４のハロ置換低級アルキル（特
にクロロまたはトリフルオロメチル）、 R4が水素または
【式】（ｎ は０、１または２）（特に水素または
【式】）、 R3が炭素数１〜４の低級アルキル（特にメチ
ル）、 R8が水素、炭素数１〜４の低級アルキルまた
はアルカリ金属塩イオン（特に水素、エチルまた
はアルカリ金属塩イオン）、 R7が炭素数１〜４の低級アルキル（特にエチ
ル）、 である化合物が挙げられる。 式〔〕の化合物は、プロリン環の４位でシス
−トランス異性を起こす。最終生成物の立体配置
は、４−ヒドロキシプロリン出発物質の立体配置
に左右される。ヒドロキシ基がトランス−立体配
置に存する場合、置換フエノールまたはフエニル
チオール中間体はシス−立体配置で得られ、この
立体配置は残りの反応連鎖に通じて維持される。
同様に、シス−ヒドロキシ出発物質を用いると、
最終生成物はトランス−立体配置で得られるだろ
う。 Ａが
【式】でR3が水素以外 である化合物は、別途１つもしくはそれ以上の不
斉中心を含有する。従つて、かかる式〔〕の生
成物は立体異性形状またはそのセラミ混合物で存
在しうる。上述の合成法は、出発物質としてセラ
ミ化合物または１つの鏡像体を利用することがで
る。合成法にセラミ出発物質を用いると、最終生
成物に得られる立体異性体を通常のクロマトグラ
フイーまたは分別結晶法で分離することができ
る。 側鎖に不斉中心が存在する場合、それはＳ−立
体配置にあることが好ましい。 ＲおよびR8の少なくとも一方が水素である本
発明の化合物は、各種の無機塩基や有機塩基と共
に塩基性塩を形成し、これらも本発明の技術的範
囲に属する。かかる塩としては、アンモニウム
塩、リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩
などのアルカリ金属塩（これらが好ましい）、カ
ルシウム塩よおびマグネシウム塩などのアルカリ
土類金属塩、有機塩基との塩（例えばジクロヘキ
シルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−
グルカミン塩）、アルギニン、リシン等などのア
ミノ酸との塩が包含される。非毒性の生理学的に
許容しうる塩が好ましいが、他の塩も例えば生成
物の単離または精製に有用である。これらの塩は
通常の技法を用いて形成される。 式〔〕の化合物およびそれらの生理学的に許
容しうる塩は血圧不下剤である。これらはデカペ
プチドアンギオテンシンのアンギオテシンシ
への変換を抑制し、このためアンギオテンシン関
連高血圧症の減少または緩和に有用である。酵素
レニンのアンギオテンシノーゲン（血漿中のプソ
イドグロブリン）に対する作用はアンギオテンシ
ンを生成する。アンギオテンシンはアンギオ
テンシン変換酵素（ACE）によつてアンギオテ
ンシンへ変換される。アンギオテンシンは活
性先駆物質であつて、これらは各種哺乳動物（例
えば人）の高血圧症の各種症状の原因物質として
かかわり合う。本発明の化合物は、アンギオテン
シン変換酵素を抑制し、昇圧物質のアソギオテン
シンの形成を減少または削除することにより、
アンギオテンシノーゲン→（レニン）→アンギオ
テンシン→アンジオテンシン連鎖を干渉す
る。このように本発明化合物の１種（またはこれ
らの混合物）を含有する組成物を投与することに
より、アンギオテンシン依存高血圧症に悩む哺乳
動物種（例えば人）の高血圧症は軽減される。血
圧を減少させるには、約0.1〜100mg／体重
（Kg）／日に基づくことを条件として、１回用量
または好ましくは２〜４回分割１日用量が適当で
ある。かかる物質は経口投与することが好ましい
が、皮下経路、筋肉内経路、静脈内経路または腹
腔内注射経路などの非経口経路も採用することが
できる。 式〔〕の化合物は、血圧の減少に使用するた
めに経口投与の場合錠剤、カプセル剤、またはエ
リキシル剤などの組成物に、あるいは非経口投与
の場合滅菌溶液もしくは懸濁液に配合するとがで
きる。式〔〕の化合物約10〜500mgを、許容医
薬プラクテイス（accepted pharmaceutical
practice）で要求される単位用量形態の、生理学
的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合
剤、保存剤、安定化剤、芳香剤等と調剤する。こ
れらの組成物または調製物の活性物質の量は、上
記指示範囲の適当な用量が得られるように設定さ
れる。 以下に挙げる実施例は本発明を説明するための
ものである。温度は摂氏目盛りの度数で示す。
「AG−50W−X8」とは、架橋ポリスチレン−ジ
ビニルベンゼンスルホン酸・カチオン交換樹脂を
指称する。また「HP−20」とは、多孔性架橋ポ
リスチレン−ジビニルベンゼンポリマー樹脂を指
称する。 実施例 １ 〔１(S)，4S〕−４−〔３−〔６−（アミノスルホ
ニル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリニル〕フエ
ノキシ〕−１−（３−メルカプト−２−メチル−
１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリンの製造：
− (a) 〔１(S)，4R〕−１〔３−（ベンゾイルチオ）−
２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−ヒド
ロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルの製造：
− (D)−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロ
パン酸（56.05ｇ、0.25モル）を62.5mlのトルエ
ンに懸濁する。温度を15°に下げ、0.386mlのジ
メチルホルムアミドを加える。更に32.7ｇ
（0.25モル＋10％過剰）の塩化チオニルを撹拌
下一度に加える。反応混合物の温度を12°に下
げ、塩化チオニルの計量に用いる容器を21.2ml
のトルエンでリンスし、次いでこれを反応混合
物に加える。温度を35°に徐々に上げ、その温
度で１時間維持する。反応混合物を室温で一晩
撹拌せしめる。溶媒および過剰の塩化チオニル
を除去し、残渣を100mlのトルエンで２回処理
した後、トルエンを除去して63.4ｇの(D)−３−
（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロパン酸クロ
リドを得る。 Ｌ−４−ヒドロキシプロリン（32.7ｇ、0.25モ
ル）を250mlの水にPH5.8で溶解する。約60mlの10
％炭酸ナトリウムを加えて、PHを9.3とする。溶
液を30°に加温し、63ｇの(D)−３−（ベンゾイルチ
オ）−２−メチルプロパン酸クロリドを含有する
トルエン溶液（75ml）を、PHを9.0に維持しなが
ら30°で１時間にわたつて炭酸ナトリウム10％水
溶液と共に同時に添加する。溶液をPH9.0で1.5時
間撹拌し、トルエン層を分離除去する。水性層を
濃HClで強酸性とし、結晶固体を取し、水洗
し、風乾して71.4ｇの〔１(S)，4R〕−１−〔３−
（ベンゾイルチオ）−２−メチル−１−オキソプロ
ピル〕−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを得る。
m.p.195〜196°。アルコールより再結晶して、m.
p.196〜197°、〔ｄ〕25 D−139°（ｃ＝１、メタノール
）
のものを得る。 元素分析（C16H19NO5Sとして） 計算値：N4.15、C56.95、H5.67、S9.50 実測値：N3.96、C56.56、H5.77、S9.50 １のメタノール中の33.7ｇ（0.1モル）の
〔１(S)，4R〕−１−〔３−（ベンゾイルチオ）−２−
メチル−１−オキソプロピル〕−４−ヒドロキシ
−Ｌ−プロリンおよび500mgのｐ−トルエンスル
ホン酸の溶液を、約18時間穏かに還流する。メタ
ノールを除去して37ｇの粘稠残渣を得、これを
1400mlのエーテルに溶解する。このエーテル溶液
を250mlの水で２回、250mlの５％重炭酸ナトリウ
ムで２回、250mlの塩水で１回洗い、MgSO4上で
乾燥する。エーテルを除去して27.3ｇの結晶生成
物を得る（石油エーテルでトリチユレートした
後）。m.p.64〜65°。エーテルより再結晶して〔１
(S)，4R〕−１−〔３−（ベンゾイチオ）−２−メチ
ル−１−オキソプロピル〕−４−ヒドロキシ−Ｌ
−プロリンメチルエステルを得る。m.p.65.5〜
67°、〔ｄ〕25 D−158°（ｃ＝１、メタノール）。 元素分析（C17H21NO5Sとして） 計算値：N3.99、C58.10、H6.02、S9.12 実測値：N3.96、C57.96、H6.09、S9.11 (b) ３−（ジメトキシメチル）フエノールの製
造：− ８mlのメタノール中の12.2ｇ（0.1モル）の
３−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび11.0ml
のトリメチルオルトホルメートの混合物に、１
滴の濃塩酸を加える。反応混合物は温かくな
る。反応混合物を55°に1.5時間加熱し、次いて
冷却し、溶媒を減圧除去する。暗色残渣をエチ
ルエーテルに溶解し、取し、減圧蒸発させて
6.5ｇの緑がかつた液体の３−（ジメトキシメチ
ル）フエノールを得る。TlC（エチルエーテ
ル）；Rf＝0.8（シングルスポツト）。 (c) 〔１(S)，4S〕−１−〔３−（ベンゾイルチオ）
−２−メチル−１−オキプロピル〕−４−〔３−
（ジメトキシメチル）フエノキシ〕−Ｌ−プロリ
ンメチルエステルの製造：− 15mlの乾燥テトラヒドロフラン中の4.2ｇ
（0.012モル）の〔１(S)，4R〕−１−〔３−（ベン
ゾイルチオ）−２−メチル−１−オキソプロピ
ル〕−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエ
ステル、３ｇ（0.0178モル）の３−（ジメトキ
シメチル）フエノールおよび4.6ｇ（0.0175モ
ル）のトリフエニルホスフインの溶液に、５ml
の乾燥テトラヒドロフラン中の3.1ｇのジエチ
ルアゾジカルボキシレートを添加（反応混合物
は温かくなる）し、混合物をアルゴン化室温で
一晩撹拌する。溶媒を減圧除去し、得られる油
状物を20mlの石油エーテル／エチルエーテル
（１：１）に溶解する。混合物にジカルベトキ
シヒドラジンを種結晶として加え、室温で１時
間静置せしめる。得られた固体を過し、エチ
ルエーテルで洗う。液をベーカー（Baker）
シリカゲルに予備吸収せしめ、フラツシユクロ
マトグラフイに付す。４の石油エーテル／エ
チルエーテル（１：１）で溶離した後１の石
油エーテル／エチルエテール（１：９）で溶離
して、0.9ｇの純粋な〔１(S)，4S〕−１−〔３−
（ベンゾイルチオネ）−２−メチル−１−オキソ
プロピル〕−４−〔３−（ジメトキシメチル）フ
エノキシ〕−Ｌ−プロリンメチルエステルを無
色粘稠油状物で得る。Tlc（エチルエーテル）；
Rf＝0.4。 (d) ２−アミノ−４−クロロ−５−スルフアミル
ベンザミドを製造：− 14ｇの４−クロロ−５−スルフアミル−Ｎ−
アセチルアントラニル酸および84mlの3N−水
酸化ナトリウムの溶液を３時間還流し、過
し、液をPH６に調整する。凝集物質を去
し、液をPH３に調整する。得られる固体を
取し、乾燥して10.8ｇの４−クロロ−５−スル
フアミルアントラニル酸を得る。m.p.276〜
277°（分解）。 10ｇの４−クロロ−５−スルフアミルアント
ラニル酸、100mlのメタノールおよび５mlの濃
硫酸の溶液を24時間還流し、冷却し、700mlの
濃アンモニア注ぎ、室温で７日間撹拌する（そ
の間溶液は透明となる）。溶液を一部減圧蒸発
させて、白色固体を形成する。固体を取して
5.3ｇの２−アミノ−４−クロロ−５−スルフ
アミルベンザミドを得る。m.p.278〜280°。 (e) 〔１(S)，4S〕−４−〔３−〔６−（アミノスル
ホニル）−７−クロロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリニル〕フ
エノキシ〕−１−〔３−（ベンゾイルチオ）−２−
メチル−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン
メチルエステルの製造：− 10mlのアセトニトリル中の0.5ｇ（0.001モ
ル）の〔１(S)，4S〕−１−〔３−（ベンゾイルチ
オ）−２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−
〔３−（ジメトキシメチル）フエノキシ〕−Ｌ−
プロリンメチルエステルおよび0.25ｇの２−ア
ミノ−４−クロロ−５−スルフアミルベンズア
ミドの混合物を、0.001ｇのｐ−トルエンスル
ホン酸で処理（瞬間的に黄色）し、混合物を１
時間還流する。溶媒を減圧除去し、残渣をエチ
ルエーテルでトリチユレートして固体を得、こ
れをジメチルスルホキシドに溶解する。ジメチ
ルスルホキシド溶液を水で希釈し、得られる固
体を取し、80°で一晩乾燥して0.5ｇの〔１
(S)，4S〕−４−〔３−〔６−（アミノスルホニル）
−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−４−オキソ−２−キナゾリニル〕フエノキ
シ〕−１−〔３−（ベンゾイルチオ）−２−メチル
−１−オキソプロピル〕−Ｌプロリンメチルエ
ステルを得る。m.p.125°（分解）。Tlc；Rf＝0.3
（酢酸エチル、バニリンで可視化）、Rf＝0.8（ジ
クロロメタン／メタノール／酢酸＝90：５：
５、PMAで可視化）。 元素分析（C31H31ClN4O8S2・0.5H2Oとし
て） 計算値：C53.56、H4.49、N8.06、Cl5.10、
S9.22 実測値：C53.64、H4.50、N7.99、Cl4.75、
S9.18 (f) 〔１(S)，4S〕−４−〔３−〔６−（アミノスル
ホニル）−７−クロロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリニル〕フ
エノキシ〕−１−（３−メルカプト−２−メチル
−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリンの製
造：− １ｇの〔１(S)，4S〕−４−〔３−〔６−（アミ
ノスルホニル）−７−クロロ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリニ
ル〕フエノキシ〕−１−〔３−（ベンゾイルチオ）
−２−メチル−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プ
ロリンメチルエステル、20mlのメタノールおよ
び80mlの0.2N−水酸化ナトリウムの混合物を、
室温で８時間撹拌する。その後、Tlcにより出
発物質およびモノエステルが完全に存在しない
ことがわかつた。次いで、反応混合物を５％重
硫酸カリウムで酸性化する。得られる固体を
過して集め、蒸溜水で洗い、減圧乾燥して700
mgの粗生成物を得る。 粗反応生成物を15mlのメタノールに溶解し、50
ｇのSephadex（LH−20カラム）にて重力でメタ
ノール溶離してクロマトグラフイに付し、630mg
の〔１(S)，4S〕−４−〔３−〔６−（アミノスルホ
ニル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−４−オキソ−２−キナゾリニル〕フエノキ
シ〕−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オ
キソプロピル）−Ｌ−プロリンを得る。m.p.180〜
190°。Tlc（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノ
ール／酢酸＝８：１：１）；Rf＝0.5。 元素分析（C23H25ClN4O7S2・0.5H2Oとして） 計算値：C47.79、H4.53、N9.69、Cl6.13、
S11.07、SH5.77 実測値：C47.80、H4.66、N9.47、Cl6.08、
S10.91、SH5.77 実施例 ２ 〔１(S)，4S〕−４−〔２−〔６−（アミノスルホ
ニル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリニル〕フエ
ノキシ〕−１−（３−メルカプト−２−メチル−
１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリンの製造：
− (a) ２−（ジメトキシメチル）フエノールの製
造：− 24.4ｇのサリチルアルデヒド、25ｇのトリメ
チルオルトホルメートおよび50ｇのメタノール
の混合物に、0.1mlの濃塩酸を加える。温度が
直ちに上昇し、溶液を55°で１時間保持する。
次いで、反応混合物を減圧濃縮し、残つた油状
物を85〜90°／0.05mmHgで分別して15ｇの２−
（ジメトキシメチル）フエノールを粘稠無色油
状物で得る。 (b) 〔１(S)，4S〕−１−〔３−（ベンゾイルチオ）
−２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−〔２
−（ジメトキシメチル）フエノキシ〕−Ｌ−プロ
リンメチルエステルの製造：− 15mlのテトラヒドロフランに溶解した4.2ｇ
の〔１(S)，4R〕−１−〔３−（ベンゾイルチオ）
−２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−ヒ
ドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、３ｇ
の２−（ジメトキシメチル）フエノール、4.6ｇ
のトリフエニルホスフインの混合物に、５mlの
テトラヒドロフランに溶解した3.1ｇのジエチ
ルアゾジカルボキシレートを添加（窒素雰囲
気）する。混合物は温かくなる。溶液を一晩撹
拌する。エーテル／石油エーテルを添加によ
り、1.1ｇのジカルベトキシヒドラジンを得、
これを去する。液に石油エーテルを加え油
状トリフエニルホスフインオキシドを生成し、
これをエーテルでトリチユレートして固化する
（2.5ｇ）。液をベーカシリカに吸収せしめ、
フラツシユクロマトグラフイーする。85％エー
テル−10％石油エーテルの溶離で純生成物を６
つの画分（各250ml）に溶離し、2.99ｇの〔１
(S)，4S〕−１−〔３−（ベンゾイルチオ）−２−
メチル−１−オキソプロピル〕−４−〔２−（ジ
メトキシメチル）フエノキシ〕−Ｌ−プロリン
メチルエステルを得る。少量試料は特性決定お
よび分析により、その２，４−ジニトロフエニ
ルヒドラジン誘導体であることを確認する。 元素分析（C30H29N5O9Sとして） 計算値：C56.68、H4.60、N11.02、S5.04 実測値：C56.43、H4.58、N10.99、S5.04 (c) 〔１(S)，4S〕−４−〔２−〔６−（アミノスル
ホニル）−７−クロロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリニル〕フ
エノキシ〕−１−〔３−（ベンゾイルチオ）−２−
メチル−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン
メチルエステルの製造：− 20mlのアセトニトリル中の0.25ｇの２−アミ
ノ−４−クロロ−５−スルフアミルベンザミ
ド、0.5ｇの〔１(S)，4S〕−１−〔３−（ベンゾイ
ルチオ）−２−メチル−１−オキソプロピル〕−
４−〔２−（ジメトキシメチル）フエノキシ〕−
Ｌ−プロリンメチルエステルおよび0.1ｇのｐ
−トルエンスルホンの酸の混合物を一晩還流す
る。約10mlの溶媒を減圧除去し、得られる溶液
を十分なエーテルで処理して完全に沈殿した生
成物を得る。固体を取し、ジメチルホルムア
ミド−水より再沈殿させて0.5ｇの〔１(S)，4S〕
−４−〔２−〔６−（アミノスルホニル）−７−ク
ロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オ
キソ−２−キナゾリニル〕フエノキシ〕−１−
〔３−（ベンゾイルチオ）−２−メチル−１−オ
キソプロピル〕−Ｌ−プロリンメチルエステル
を得る。Tlc（ジクロロメタン／メタノール／
酢酸＝90：５：１）；Rf＝0.61（PMAで可視）。 元素分析（C31H31ClN4O8S2として） 計算値：C53.47、H4.49、N8.05、Cl5.09、
S9.21 実測値：C53.25、H4.49、N8.07、Cl4.87、
S8.97 (d) 〔１(S)，4S〕−４−〔２−〔６−（アミノスル
ホニル）−７−クロロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリニル〕フ
エノキシ〕−１−（３−メルカプト−２−メチル
−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリンの製
造：− 0.52ｇの〔１(S)，4S〕−４−〔２−〔６−（アミ
ノスルホニル）−７−クロロ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリニ
ル〕フエノキシ〕−１−〔３−（ベンゾイルチオ）
−２−メチル−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プ
ロリンメチルエステル、10mlのメタノールおよ
び２mlの2N−水酸化ナトリウムの混合物を室
温で１時間撹拌する（窒素雰囲気）。この時、
Tlcによれば出発物質は全く検出されないが、
一定量のモノエステルはなお存在する。従つ
て、更に２mlの2N−水酸化ナトリウムを加え、
２時間の撹拌後反応混合物を10％重硫酸カリウ
ムで酸性化する。得られる白色沈澱物を取
し、水洗し、乾燥して0.37ｇの〔１(S)，4S〕−
４−〔２−〔６−（アミノスルホニル）−７−クロ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキ
ソ−２−キナゾリニル〕フエノキシ〕−１−（３
−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピ
ル）−Ｌ−プロリンを得る。m.p.190〜195°
（150°で軟化）。Tlc（ジクロロメタン／メタノー
ル／酢酸＝90：５：５）；Rf＝0.21（PMAで可
視化）。 元素分析（C23H25ClN4O7S2・0.8H2Oとし
て） 計算値：C47.34、H4.59、N9.60、Cl6.08、
S10.99 実測値：C47.34、H4.45、N9.95、Cl5.98、
S10.73 実施例 ３ 〔１(S)，4S〕−４−［４−〔６−（アミノスルホ
ニル）−７−クロロ−１，２，３，４，−テトラ
ヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリニル〕フエ
ノキシ〕−１−（３−メルカプト−２−メチル−
１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリンの製造：
− (a) ４−（ジメトキシメチル）フエノールの製
造：− 25mlのメタノール中の５ｇ（0.04モル）の４
−ヒドロキシベンズアルデヒドの溶液を一滴の
濃塩酸で処理し、25°で一晩貯蔵する。重炭酸
ナトリウムおよび硫酸ナトリウムをそれぞれ数
さじづつ加え、10分間かき廻わす。スラリーを
過し、減圧蒸発させ、残渣をエーテルに吸収
せしめ、過し、蒸発させる。酢酸エチル、最
後にヘキサンと共に蒸発させて、4.5ｇの固体
の４−（ジメトキシメチル）フエノールを得る。 (b) 〔１(S)，4S〕−１−〔３−（ベンゾイルチオ）
−２−メチル−１−オキシプロピル〕−４−〔４
−（ジメトキシメチル）フエノキシ〕−Ｌ−プロ
リンメチルエステルの製造：− 75mlの乾燥テトラヒドロフラン中の6.18ｇ
（0.018モル）の〔１(S)，4R〕−１−〔３−（ベン
ゾイルチオ）−２−メチル−１−オキソプロピ
ル〕−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエ
ステル、4.61ｇ（0.018モル）のトリフエニル
ホスフインおよび2.96ｇの４−（ジメトキシメ
チル）フエノールの溶液をアルゴン下0°で、５
mlのテトラヒドロフラン中の3.07ｇ（0.018モ
ル）のジエチルアゾジカルボキシレートの溶液
で処理し、混合物を一晩放置する（液温は25°
となる）。シリカを用いたTlc（エチルエーテル
溶離）により、かなりの出発物質および生成物
が認められる。従つて、別途2.96ｇ（0.018モ
ル）の４−（ジメトキシメチル）フエノールを
添加（混合物は緑に変色）した後、4.6ｇ
（0.018モル）のトリフエニルホスフイン（なお
緑色）および3.07ｇ（0.018モル）のジエチル
アゾジカルボキシレート（黄色に戻る）の加え
る。25°で９時間後、実質的に出発物質の全て
は消失する（Tlcによる）。エーテル中60〜200
メツシユシリカでの２回のクロマトグラフイー
精製により、４ｇの物質を得る。これはTlcに
よりエーテルではシングルスポツト、ヘキサ
ン／アセトン（２：１）の２つの接近した連続
スポツトを有する。これらをヘキサン／アセト
ン（４：１）中２つのシリカカラムにてウオー
ターズ（Weters）500プレパラテイブLC（分取
層クロマトグラフイー）で完全に分離し、混合
物をベンゼンに注入する。極性の小さな物質
（1.7ｇ）はプロトンおよびカーボンNMRで調
べると、〔１(S)，4S〕−１〔３−（ベンゾイルチ
オ）−２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−
〔４−（ジメトキシメチル）フエノキシ〕−Ｌ−
プロリンメチルエステルであつた。 (c) 〔１(S)，4S〕−４−〔４−〔６−（アミノスル
ホニル）−７−クロロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリニル〕フ
エノキシ〕−１−〔３−（ベンゾイルチオ）−２−
メチル−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン
メチルエステルの製造：− 50mlの乾燥アセトニトリル中の1.2ｇ（2.4ｍ
モル）の〔１(S)，4S〕−１−〔３−（ベンゾイル
チオ）−２−メチル−１−オキソプロピル〕−４
−〔４−（ジメトキシメチル）フエノキシ〕−Ｌ
−プロリンメチルエステルおよび0.6ｇ（2.4ｍ
モル）の２−アミノ−４−クロロ−５−スルフ
アミルベンズアミドのスラリーを、25mgのｐ−
トルエンスルホン酸で処理し、３時間還流す
る。Tlc（シリカ、酢酸エチル）により、１つ
の主要スポツト（Rf＝0.2）が認められる。混
合物を蒸発させ、イソプロピルエーテルと共に
粉砕処理して〔１(S)，4S）−４−〔４−〔６−
（アミノスルホニル）−７−クロロ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−２−キナ
ゾリニル〕フエノキシ〕−１−〔３−（ベンゾイ
ルチオ）−２−メチル−１−オキソプロピル〕−
Ｌ−プロリンメチルエステルを粗固体で得る。 (d) 〔１(S)，4S〕−４−〔４−〔６−（アミノスル
ホニル）−７−クロロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリニル〕フ
エノキシ〕−１−（３−メルカプト−２−メチル
−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリンの製
造：− 上記(c)の粗生成物の全試料を、100mlのアル
ゴンパージ2N−水酸化ナトリウムに溶解し、
アルゴン下PH14で１時間保持する。酸性化（10
％重硫酸カリウム）および酢酸エチルでの抽
出、乾燥（Na2SO4）並びに蒸発を行い、1.1ｇ
の白色固体を得、これはTlc（シリカ、ジクロ
ロメタン／メタノール／酢酸＝８：１：１）で
６つのスポツトを示し、その内２つ（Rf＝
0.37、0.7）は短波UV照射下ブライトブルーを
発光する。メタノール中200ｇのSephadex
（LH20）におけるクロマトグラフイーにより、
カラムからの第１物質として２つの発光物質
（混合物で）を得る。蒸発して0.8ｇの泡状物質
を得る。この物質をメタノール−酢酸エチルに
溶解し、水性重炭酸塩と共に振とうする。極性
の小さな物質は有機層に留まる。水性層の酸性
化（10％重硫酸カリウム）および酢酸エチル−
メタノールによる抽出を行い、乾燥
（Na2SO4）および蒸発後純粋な極性の大なる
生成物が付与される。この化合物をメタノール
に溶解し、溶液を過（ミリポア）および蒸発
させ、得られるガラス状物をエーエルでトリチ
ユレートして0.5ｇの白色固体の〔１(S)，4S〕−
４−〔４−〔６−（アミノスルホニル）−７−クロ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキ
ソ−２−キナゾリニル〕フエノキシ〕−１−（３
−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピ
ル）−Ｌ−プロリンを得る。m.p.190〜210°。 元素分析（C23H25ClN4O7S2として） 計算値：C48.54、H4.43、N9.85、S11.27、
Cl6.23、SH5.81 実測値：C48.64、H4.78、N9.49、S11.19、
Cl6.51、SH5.67 実施例 ４ 〔１(S)，4S〕−４−〔４−〔６−（アミノスルホ
ニル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリニル〕フエ
ノキシ〕−１−〔３−（ベンゾイルチオ）−２−メ
チル−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリンの
製造：− (a) 〔１(S)，4R〕−１−〔３−（ベンゾイルチオ）
−２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−ヒ
ドロキシ−Ｌ−プロリンジフエニルメチルエス
テルの製造：− 〔１(S)，4R〕−１−〔３−（ベンゾイルチオ）
−２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−ヒ
ドロキシ−Ｌ−プロリン（５ｇ／100mlのジク
ロロメタン）のスラリーに、ジフエニルジアゾ
メタンのエーテル溶液を加える。反応混合物を
室温で一晩撹拌する。次いで反応溶液を蒸発さ
せる。残渣をジクロロメタンに吸収せしめ、
1N−重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。次
いで溶液を乾燥（Na2SO4）し、蒸発させ、そ
の残渣をエーテルでトリチユレートし、酢酸エ
チルから再結晶して６ｇの純粋な〔１(S)，4R〕
−１−〔３−（ベンゾイルチオ）−２−メチル−
１−オキソプロピル〕−４−ヒドロキシ−Ｌ−
プロリンジフエニルメチルエステルを白色結晶
固体で得る。 (b) 〔１(S)，4S〕−１−〔３−（ベンゾイルチオ）
−２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−〔４
−（ジメトキシメチル）フエノキシ〕−Ｌ−プロ
リンジフエニルメチルエステルの製造：− 15mlの乾燥テトラヒドロフラン中の5.04ｇ
（10ｍモル）の〔１(S)，4R〕−１−〔３−（ベン
ゾイルチオ）−２−メチル−１−オキソプロピ
ル〕−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンジフエニ
ルメチルエステル、2.52ｇ（15ｍモル）のトリ
フエニルホスフインの撹拌混合物に、アルゴン
下0°で５mlのテトラヒドロフラン中のジエチル
アゾジカルボキシレート（2.61ｇ、15ｍモル）
の溶液を滴下する。反応混合物を周囲温度で約
64時間撹拌し、次いで濃縮する。残渣を重力シ
リカゲルカラムにてクロマトグラフイー（溶離
剤ジエチルエーテル）した後、ヘキサン／アセ
トン（４：１）を用いてウオーターズ分取層ク
ロマトグラフイーを行い、〔１(S)，4S〕−１−
〔３−（ベンゾイルチオ）−２−メチル−１−オ
キソプロピル〕−４−〔４−（ジメトキシメチル）
フエノキシ）−Ｌ−プロリンジフエニルメチル
エステルを得る。 (c) 〔１(S)，4S〕−４−〔４−〔６−（アミノスル
ホニル）−７−クロロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリニル〕フ
エノキシ〕−１−〔３−（ベンゾイルチオ）−２−
メチル−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン
の製造：− １ｇ（1.5ｍモル）の〔１(S)，4S〕−１−〔３
−（ベンゾイルチオ）−２−メチル−１−オキソ
プロピル〕−４−〔４−（ジメトキシメチル）フ
エノキシ〕−Ｌ−プロリンジフエニルメチルエ
ステル、0.5ｇ（２ｍモル）の２−アミノ−４
−クロロ−５−スルフアミルベンザミドおよび
アニソール（２ml）を約20mlのアセトニトリル
中で混合する。触媒量（50mg）のｐ−トルエン
スルホン酸を加え、反応混合物を１時間還流加
熱する。溶媒を蒸発後、残渣を酢酸エチルおよ
び水に吸収せしめる。水性層を廃棄する。生成
物を重炭酸ナトリウム溶液に抽出し、酢酸エチ
ルで洗い、重硫酸カリウムを用いて再度酸性化
する。酸性化の際生成物を新しい酢酸エチルで
抽出する。水および塩水で洗い、乾燥
（MgSO4）した後溶媒を蒸発させて白色固体を
得る。Sephadex LH20カラムで精製（メタノ
ール）を行う。エーテルでトリチユレートし
て、〔１(S)，4S〕−４−〔４−〔６−（アミノスル
ホニル）−７−クロロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリニル〕フ
エノキシ〕−１−〔３−（ベンゾイルチオ）−２−
メチル−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン
を白色結晶固体として得る。 元素分析（C30H29Cl4O8S2・0.25H2Oとして） 計算値：C53.17、H4.39、N8.27、S9.46、
Cl5.23 実測値：C53.15、H4.47、N8.08、S9.17、
Cl5.17 実施例 ５ 〔１(S)，4S〕−４−〔４−〔７−（アミノスルホ
ニル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１，
１−ジオキソ−2H−１，２，４−ベンゾチア
ジアジン−３−イル）フエノキシ〕−１−（３−
メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピ
ル）−Ｌ−プロリンの製造：− (a) 〔１(S)，4S〕−４−〔４−〔７−（アミノスル
ホニル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１，
１−ジオキソ−2H−１，２，４−ベンゾチア
ジアジン−３−イル）フエノキシ〕−１−〔３−
（ベンゾイルチオ）−２−メチル−１−オキソプ
ロピル〕−Ｌ−プロリンメチルエステルの製
造：− 10mlのアセトニトリル中の450mg（0.9ｍモ
ル）の〔１(S)，4S〕−１−〔３−（ベンゾイルチ
オ）−２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−
〔４−（ジメトキシメチル）フエノキシ〕−Ｌ−
プロリンメチルエステルおよび280mg（1.0ｍモ
ル）の４−アミノ−６−クロロ−１，３−ベン
ゼンジスルホンアミドのスラリーを20mgをｐ−
トルエンスルホン酸で処理し、得られる混合物
を13時間還流加熱する。溶媒を減圧蒸発させ、
残渣を酢酸エチルに吸収せしめ、40mlシリカ
（60〜200メツシユ）パツドに通して、多少極性
をもつた不純物を除去する（シリカでのTlc、
ヘキサン／アセトン＝２：１）。酢酸エチルの
蒸発からの残渣をジクロロメタでトリチユレー
トして極性の小さな不純物（Rf＝0.8〜0.9）を
除去し、所望生成物および未反応Ｌ−プロリン
出発物質を残す。この混合物を40mlのアセトニ
トリルに吸収せしめ、過し、次いで水で希釈
してミルク状白色混合物を得る。これをセライ
トで過し、パツドを水洗する。次いでセライ
トパツドをアセトニトリルで抽出し、抽出物を
蒸発させてスラリーとする。これを酢酸エチル
に吸収せしめ、乾燥（Na2SO4）し、蒸発させ
て発泡物質とする。エーテルでトリチユレート
して、0.3ｇのオフホワイト固体の〔１(S)，4S〕
−４−〔４−〔７−（アミノスルホニル）−６−ク
ロロ−３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−
2H−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３−
イル〕フエノキシ〕−１−〔３−（ベンゾイルチ
オ）−２−メチル−１−オキソプロピル〕−Ｌ−
プロリンメチルエステルを部分エーテル溶媒和
物および水和物で得る。Tlc（シリカ、Rf＝
0.5、ヘキサン／アセテート＝２：１）。 元素分析（C30H31N4O9S3Cl・0.5C4H10・
0.75H2Oとして） 計算値：C49.70、H4.82、N7.24、S12.44、
Cl4.58。 実測値：C49.73、H4.61、N7.34、S12.43、
Cl4.02。 (b) 〔１(S)，4S〕−４−〔４−〔７−（アミノスル
ホニル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１，
１−ジオキソ−2H−１，２，４−ベンゾチア
ジアジン−３−イル〕フエノキシ〕−１−（３−
メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピ
ル）−Ｌ−プロリンの製造：− 上記(a)の生成物（300mg、0.4ｍモル）を、40
mlのアルゴンパージ0.2N−水酸化ナトリウム
で25°にて１時間加水分解する。混合物を重硫
酸カリウムでPH１に酸性化し、次いで酢酸エチ
ル（75ml×２）で抽出し、乾燥（Na2SO4）
し、蒸発させてフオームとする。これをエーテ
ルでトリチユレートして白色固体を得る。Tlc
（シリカ、ジクロロメタン／酢酸／メタノール
＝８：１：１）；Rf＝0.9、0.6および0.4（中間ス
ポツトが最も強い）。 混合物をメタノール中重力で50ｇの
Sephadex（LH20カラム、直径25mm）にてクロ
マトグラフイに付す。最初にRf＝0.9物質、次
いでRf＝0.6物質、最後にRf＝0.4物質を溶離す
る。Rf＝0.6物質はTlcにより均質である。蒸
発および粉砕処理して、100mgの結晶固体の
〔１(s)，4S〕−４−〔４−〔７−（アミノスルホニ
ル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１，１
−ジオキソ−2H−１，２，４−ベンゾチアジ
アジン−３−イル〕フエノキシ〕−１（３−メル
カプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−
Ｌ−プロリンを得る。m.p.197〜199°。 元素分析（C22H25ClN4O8S3・0.5H2Oとし
て） 計算値：C43.02、H4.27、N9.12、S15.66、
Cl5.77、SH5.38。 実測値：C43.00、H4.33、N8.79、S15.27、
Cl5.50、SH5.16。 実施例 ６ 〔１(S)，4S〕−４−〔３−〔７−（アミノスルホ
ニル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１，
１，−ジオキソ−2H−１，２，４−ベンゾチア
ジアジン−３−イル〕フエノキシ〕−１−（３−
メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピ
ル）−Ｌ−プロリンの製造：− (a) 〔１(S)，4S〕−４−〔３−〔７−（アミノスル
ホニル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１，
１−ジオキソ−2H−１，２，４−ベンゾチア
ジアジン−３−イル〕フエノキシ〕−１−〔３−
（ベンゾイルチオ）−２−メチル−１−オキソプ
ロピル〕−Ｌ−プロリンメチルエステルの製
造：− 500mg（1.0ｍモル）の〔１(S)，4S〕−１−〔３
−（ベンゾイルチオ）−２−メチル−１−オキソ
プロピル〕−４−〔３−（ジメトキシメチル）フ
エノキシ）−Ｌ−プロリンメチルエステルおよ
び280mg（1.0ｍモル）の４−アミノ−６−クロ
ロ−１，３−ベンゼンジスルホンアミドの混合
物を、１mgのｐ−トルエンスルホン酸を有する
30mlのアセトニトリル中24時間還流する。溶媒
を減圧除去し、残渣をエチルエーテルでトリチ
ユレートする。得られる固体を取し、酢酸エ
チルより晶出して450mgの〔１(S)，4S〕−４−
〔３−〔７−（アミノスルホニル）−６−クロロ−
３，４−ジヒドロ−１，１，−ジオキソ−2H−
１，２，４−ベンゾチアジアジン−３−イル〕
フエノキシ〕−１−〔３−（ベンゾイルチオ）−２
−メチル−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリ
ンメチルエステルを得る。m.p.135°（分解）。
Tlc（シリカ、ジクロロメタン）；Rf＝0.7。 元素分析（C30H31ClN4O9S3・
0.5CH3COOC2H5として） 計算値：C50.09、H4.60、N7.30、Cl4.62、
S12.53。 実測値：C50.09、H4.69、N7.39、Cl4.67、
S12.36。 (b) 〔１(S)，4S〕−４−〔３−〔７−（アミノスル
ホニル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１，
１，−ジオキソ−2H−１，２，４−ベンゾチア
ジアジン−３−イル〕フエノキシ〕−１−（３−
メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピ
ル）−Ｌ−プロリンの製造：− 上記(a)の720mg（1.0ｍモル）の生成物にアル
ゴン下、40mlの0.2N−水酸化ナトリウム（ア
ルゴンで２時間パージ）を加える。得られる溶
液を25°で４時間撹拌し、次いで重硫酸カリウ
ムで酸性化する。酢酸エチルで抽出、乾燥
（Na2SO4）および蒸発させてフオームを得る。
エーテルでトリチユレートして、400mgの固体
を得る。Tlc（シリカ、ジクロロメタン／酢
酸／メタノール＝８：１：１）で３スポツト。
メタノール中50ｇのSephadex（LH20）にてク
ロマトグラフイーし、カラムからの第二画分と
して中間極性（Rf＝0.6）の生成物を分離する。
蒸発させてガラス状物を得、これにより170ｇ
の白色固体の〔１(S)，4S〕−４−〔３−〔７−
（アミノスルホニル）−６−クロロ−３，４−ジ
ヒドロ−１，１−ジオキソ−2H−１，２，４
−ベンゾチアジアジン−３−イル〕フエノキ
シ〕−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−
オキソプロピル）−Ｌ−プロリンを得る。m.
p.185〜188°。エーテルでトリチユレートして
分析試料を得る。 元素分析（C22H25ClN4O8S3・0.5H2Oとし
て） 計算値：C43.02、H4.27、N9.12、Cl5.77、
S15.66、SH5.38。 実測値：C43.03、H4.27、N9.31、Cl5.83、
15.20、SH5.04。 実施例 ７ 〔１(S)，4S〕−４−〔３−〔７−（アミノスルホ
ニル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１，
１−ジオキソ−2H−１，２，４−ベンゾチア
ジアジン−３−イル〕フエノキシ〕−１−〔３−
（ベンゾイルチオ）−２−メチル−１−オキソプ
ロピル〕−Ｌ−プロリンの製造：− (a) 〔１(S)，4S〕−１−〔３−（ベンゾイルチオ）
−２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−〔３
−（ジメトキシメチル）フエノキシ〕−Ｌ−プロ
リンジフエニルメチルエステルの製造：− 30mlの乾燥テトラヒドロフラン中の4.8ｇ
（9.5ｍモル）の〔１(S)、4R〕−１−〔３−（ベン
ゾイルチオ）−２−メチル−１−オキソプロピ
ル〕−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンジフエニ
ルメチルエステル、1.75ｇ（１当量）の（３−
ジメトキシメチル）フエノールおよび2.73ｇ
（１当量）のトリフエニルホスフインの混合物
を、アルゴン下0°で還流する。ジエチルアゾジ
カルボキシレート（1.81ｇ／５mlのテトラヒド
ロフラン）の溶液を滴下する。滴下終了後氷浴
を除去し、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌
する。反応混合物のTlcにより、相当量の未反
応Ｌ−プロリン出発物質が認められる。従つ
て、更に1/2当量の（３−ジメトキシメチル）
フエノール（0.88ｇ）、トリフエニルホスフイ
ン（1.37ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシ
レート（0.9ｇ）を加える。25時間後出発物質
は全く残存していなかつた。 反応混合物を濃縮して残渣とする。残渣を石
油エーテル／エーテル（１：１）にスラリー化
し、油状物を形成する。液体をデカントし、取
得する。形成する固体を取し、これはトリフ
エニルホスフインオキシドである。溶液を集
め、濃縮して残渣とする。 この粗生成物を繰返してカラムクロマトグラ
フイーで精製する。LPSシリカにてヘキサン：
エーテルの溶媒勾配（９：１〜３：７）で溶離
してフラツシユクロマトグラフイーを行い、反
応系に生じるジカルベトキシヒドラジンの全て
および多少の非極性不純物を除去する。エチル
エーテル溶離剤を用いシリカゲルでの重力カラ
ムにて、最終痕跡量のトリフエニルホスフイン
オキシドを除去する。Rf値が極めて類する２
つの残留化合物をウオーターズ・プレパラテイ
ブLC（ヘキサン／アセトン＝４：１）で分離し
て、2.3ｇの純粋な〔１(S)，4S〕−１−〔３−（ベ
ンゾイルチオ）−２−メチル−１−オキソプロ
ピル〕−４−〔３−（ジメトキシメチル）フエノ
キシ〕−Ｌ−プロリンジフエニルメチルエステ
ルを得る。 (b) 〔１(S)，4S〕−４−〔３−〔７−（アミノスル
ホニル）−６−クロロ３，４−ジヒドロ−１，
１−ジオキソ−2H−１，２，４−ベンゾチア
ジアジン−３−イル〕フエノキシ〕−１−〔３−
（ベンゾイルチオ）−２−メチル−１−オキソプ
ロピル〕−Ｌ−プロリンの製造：− 75mlのアセトニトリル中の1.98ｇ（3.03ｍモ
ル）を項目(a)の生成物、0.86ｇ（１当量）の４
−アミノ−６−クロロ−１，３−ベンゼンジス
ルホンアミド、50mgのｐ−トルエンスルホン酸
および３mlのアニソールの溶液を一晩還流す
る。溶媒を蒸発後、残渣を酢酸エチルに吸収せ
しめ、生成物を10％重炭酸ナトリウムに抽出す
る。水性層を酢酸エチルで洗い、20％重硫酸カ
リウムで酸性化する。生成物を酢酸エチルに抽
出する。有機相を水および塩水で洗い、乾燥
（Na2SO4）し、蒸発させて固体とする。ジク
ロロメタンでトリチユレートして、極性の小さ
い不純物のほとんどを除去する。
SephadexLH20カラムにてメタノールで溶離
して最終精製を行つた後、溶媒を蒸発させ、エ
チルエーテルでトリチユレートして〔１(S)，
4S〕−４−〔３−〔７−（アミノスルホニル）−６
−クロロ−３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキ
ソ−2H−１，２，４−ベンゾチアジアジン−
３−イル〕フエノキシ〕−１−〔３−（ベンゾイ
ルチオ）−２−メチル−１−オキソプロピル〕−
Ｌ−プロリンを白色結晶体で得る。これはTlc
により均質である。 元素分析（C29H29ClN4O9S3・1H2Oとして） 計算値：C47.89、H4.30、N7.70、S13.23、
Cl4.87。 実測値：C47.98、H4.33、N7.70、S13.10、
Cl4.90。 実施例 ８ 〔１(S)，4S〕−４−〔４−〔７−（アミノスルホ
ニル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１，
１−ジオキソ−2H−１，２，４−ベンゾチア
ジアジン−３−イル〕フエノキシ〕−１〔３−
（ベンゾイルチオ）−２−メチル−１−オキソプ
ロピル〕−Ｌ−プロリンの製造：− 25mlの乾燥アセトニトリル中の1.0ｇ（1.5ｍモ
ル）の〔１(S)，4S〕−１−〔３−（ベンゾイルチ
オ）−２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−
〔４−ジメトキシメチル）フエノキシ〕−Ｌ−プロ
リンジフエニルメチルエステル、0.5ｇ（1.75ｍ
モル）の４−アミノ−６−クロロ−１，３−ベン
ゼンジスルホンアミド、50mgのｐ−トルエンスル
ホン酸および1.5mlのアニソールのスラリーを５
時間還流し、次いで蒸発させてフオームとする。
これを酢酸エチルおよび希重炭酸ナトリウム間に
分配する。水性相を酸性化し、酢酸エチルで抽出
する。乾燥（Na2SO4）および蒸発させて、0.6ｇ
の黄褐色フオーム（Tlc（シリカ、酢酸エチル／
ピリジン／酢酸／水＝120：20：６：１）により
Rf＝0.35、0.5、0.6の３成分からなる）を得る。
メタノール中200ｇのSephadex（LH20）でクロ
マトグラフイーし、Rf＝0.35画分を蒸発させ、エ
ーテルでトリチユレートして200mgの結晶性〔１
(S)，4S〕−４−〔４−〔７−（アミノスルホニル）−
６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキ
ソ−2H−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３
−イル〕フエノキシ〕−１〔３−（ベンゾイルチオ）
−２−メチル−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロ
リンを得る。m.p.175〜185°。 元素分析（C29H29N4O9S3Cl・0.5H2Oとして） 計算値：C48.50、H4.21、N7.80、S13.39、
Cl4.94。 実測値：C48.39、H4.35、N7.62、S13.32、
Cl4.95。 実施例 ９ 〔１(S)，4S〕−４−〔３−〔６−（アミノスルホ
ニル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリニル〕フエ
ノキシ〕−１−〔３−（ベンゾイルチオ）−２−メ
チル−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリンの
製造：− 100mlの乾燥アセトニトリル中の1.7ｇ（2.6ｍ
モル）の〔１(S)，4S〕−１−〔３−（ベンゾイルチ
オ）−２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−
〔３−（ジメトキシメチル）フエノキシ〕−Ｌ−プ
ロリンジフエニルメチルエステル、0.75ｇ（3.0
ｍモル）の２−アミノ−４−クロロ−５−スルフ
アミルベンザミド、50mgのｐ−トルエンスルホン
酸および３mlのアニソールの混合物を２時間還流
し、次いで蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水
性重炭酸ナトリウムと共に振とうする。ガム状固
体が形成し、その溶解に500mlの水が必要である。
有機層を廃棄し、水性層を重硫酸カリウムで酸性
化し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥
（Na2SO4）し、蒸発させて固体とする。該固体
はTlc（シリカ、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／
水＝120：20：６：11）により、主要成分（Rf＝
0.32）および副成分（Rf＝0.50）を有する。メタ
ノール中200ｇのSephadex（LH20）カラムにて
精製を行い、蒸発させ、エーテルでトリチユレー
トして0.9ｇの白色固体の〔１(S)，4S〕−４−〔３
−〔６−（アミノスルホニル）−７−クロロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−２−キ
ナゾリニル〕フエノキシ〕−１−〔３−（ベンゾイ
ルチオ）−２−メチル−１−オキソプロピル〕−Ｌ
−プロリンを得る。m.p.173〜178°、Tlcにより実
質滴に均質。 元素分析（C30H29ClN4O8S2・0.5H2Oとして） 計算値：C52.82、H4.43、N8.21、S9.40、
Cl5.20。 実測値：C53.00、H4.54、N8.19、S9.46、
Cl5.41。 実施例 10 〔１(S)，4S〕−４−〔２−〔６−（アミノスルホ
ニル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリニル〕フエ
ノキシ〕−１−〔３−（ベンゾイルチオ）−２−メ
チル−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリンの
製造：− (a) 〔１(S)，4S〕−１−〔３−（ベンゾイルチオ）
−２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−〔２
−（ジメトキシメチル）フエノキシ〕−Ｌ−プロ
リンジフエニルメチルエステルの製造：− 15mlの乾燥テトラヒドロフラン中の5.04ｇ
（0.01モル）の〔１(S)，4R〕−１−〔３−（ベン
ゾイルチオ）−２−メチル−１−オキソプロピ
ル〕−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンジフエニ
ルメチルエステル、2.52ｇ（1.5当量）の２−
（ジメトキシメチル）フエノールおよび3.93ｇ
（1.5当量）のトリフエニルホスフインの撹拌混
合物に、アルゴン下0°で５mlのテトラヒドロフ
ラン中の2.61ｇ（1.5当量）のジエチルアゾジ
カルボキシレートの溶液を滴下する。反応混合
物を周囲温度で約20時間撹拌する。反応混合物
を濃縮して残渣とし、２回クロマトグラフイー
〔シリカゲル重力カラム（溶離剤エチルエーテ
ル）およびLPS−１シリカ（ヘキサン／アセト
ン＝４：１）〕して、〔１(S)，4S〕−１−〔３−
（ベンゾイルチオ）−２−メチル−１−オキソプ
ロピル〕−４−〔２−（ジメトキシメチル）フエ
ノキシ〕−Ｌ−プロリンジフエノニルメチルエ
ステルを得る。 (b) 〔１(S)，4S〕−４−〔２−〔６−（アミノスル
ホニル）−７−クロロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリニル〕フ
エノキシ〕−１−〔３−（ベンゾイルチオ）−２−
メチル−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン
の製造：− １ｇ（1.5ｍモル）の上記(a)の生成物、0.5ｇ
（２ｍモル）の２−アミノ−４−クロロ−５−
スルフアミルベンザミドおよび２mlのアニソー
ルを15mlのアセトニトリル中で混合する。触媒
量のｐ−トルエンスルホン酸（50mg）を加え、
反応混合物を２時間還流する。濃縮して残渣と
した後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に溶
解する。水性層を廃棄し、生成物を重炭酸ナト
リウム溶液に抽出する。酢酸エチルで洗つた
後、水性相を重硫酸カリウムで酸性化し、生成
物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液を
水および塩水で洗い、乾燥（MgSO4）する。
溶媒を蒸発させて白色固体を得、これを
Sephadex（LH20）カラムにて精製する。クロ
マトグラフイーした生成物のトリチユレートに
より、〔１(S)，4S〕−４−〔２−〔６−（アミノス
ルホニル）−７−クロロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリニル〕
フエノキシ〕−１−〔３−（ベンゾイルチオ）−２
−メチル−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリ
ンを白色結晶固体で得る。m.p.190〜205°。 元素分析（C30H29ClN4O8S2・0.38H2Oとし
て） 計算値：C52.99、H4.41、N8.24、S9.43、
Cl5.21。 実測値：C52.99、H4.43、N8.12、S9.08、
Cl5.28。 実施例 11 シス−４−〔３−〔６−（アミノスルホニル）−７
−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４
−オキソ−２−キナゾリニル〕フエノキシ〕−
１−〔（３−エトキシ−３−オキソプロピル）エ
チルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリンの製
造：− (a) トランス−１−〔（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロ
リンの製造：− 150mlの水性アセトン中の20ｇ（153ｍモル）
のトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンの
溶液に、トリエチルアミン（32ml、1.5当量）
を加えた後２−（ｔ−ブトキシカルボニルオキ
シイミノ）−２−フエニルアセトニトリル
（41.3ｇ、1.1当量）を加え、得られる溶液を室
温で撹拌する。18時間後、溶液を水で希釈し、
エーテルで２回抽出する。エーテル画分を廃棄
する。水性層を300mlの0.5Mクエン酸で酸性化
し、酢酸エチルで４回抽出する。原画分を集
め、水および塩水で洗う。乾燥（Na2SO4）
後、溶媒を減圧で除去して26.55ｇのトランス
−１−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを淡黄色
油状物で得る。Rf（シリカゲル、ジクロロメタ
ン／メタノール／酢酸＝18：１：１）＝0.64。 (b) トランス−１−〔（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕−４−（１，３−ジオキソブト
キシ）−Ｌ−プロリンの製造：− 100mlの無水ジクロロメタン中の13ｇ（56ｍ
モル）のトランス−１−〔（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル〕−４−ヒドロキシ−Ｌ−
プロリンの懸濁液に、アルゴン下トリエチルア
ミン（7.81ml、１当量）を加える。得られる透
明溶液に蒸留ジケテン（4.39ml、１当量）を加
え、溶液を暗黒色とする。室温で3.5時間撹拌
後、溶媒を減圧で除去する。残渣を酢酸エチル
に溶解し、1M−塩酸（60ml）および水で洗う。
乾燥（Na2SO4）後、溶媒を減圧除去して13.92
ｇのトランス−１−〔（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕−４−（１，３−ジオキソブト
キシ）−Ｌ−プロリンを黄色油状物で得る。Rf
（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／
酢酸＝８：１：１）＝0.58、第２スポツトのRf
＝0.7。 (c) トランス−１−〔（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕−４−（１，３−ジオキソブト
キシ）−Ｌ−プロリンフエニルメチルエステル
の製造：− 100mlのジメチルホルムアミド（ガラス器内
で蒸留）中の13.92ｇ（44ｍモル）のトランス
−１−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕−４−（１，３−ジオキソブトキシ）−Ｌ−
プロリンの溶液にアルゴン下、重炭酸ナトリウ
ム（7.39ｇ、２当量）を加えた後、臭化ベンジ
ル（26.17ml、５当量）を加える。得られる溶
液を室温で24時間撹拌する。溶液を水で希釈
し、エーテルで３回抽出する。エーテル抽出物
を集め、水、1N−重炭酸ナトリウム（２回）、
水および塩水で洗う。乾燥（MgSO4）後、溶
媒を減圧除去して38.79ｇの粗トランス−１−
〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−
４−（１，３−ジオキソブトキシ）−Ｌ−プロリ
ンフエニルメチルエステルを黄色油状物で得
る。Rf（シリカゲル、酢酸エチル）＝0.61、第２
スポツトのRf＝0.13、0.45、0.65。 (d) トランス−１−〔（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロ
リンフエニルメチルエステルの製造：− 500mlのイソプロパノール中の粗トランス−
１−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕−４−（１，３−ジオキソブトキシ）−Ｌ−
プロリンフエニルメチルエステル（34.79ｇ）
の溶液に、50mlのイソプロパノール中のヒドラ
ジン水和物（3.83ml、２当量）を溶液を加え
る。得られる溶液をアルゴン下４時間撹拌す
る。溶媒を減圧で除去し、残渣を酢酸エチルに
吸収せしめる。これを水（２回）、氷冷1N−塩
酸、1N−重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。
乾燥（MgSO4）後、溶媒を減圧で除去する。
残渣をフラツシユクロマトグラフイー（ウオツ
トマンシリカゲルLPS−１、酢酸エチル／ヘキ
サン＝６：４）して、9.53ｇのトランス−１−
〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−
４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンフエニルメチル
エステルを淡黄色油状物で得る。Rf（シリカゲ
ル、酢酸エチル）＝0.45。 (e) トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンフ
エニルメチルエステル・ｐ−トルエンスルホン
酸塩の製造：− トランス−１−〔（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロ
リンフエニルメチルエステル（9.5ｇ、29.56ｍ
モル）に、75mlの冷（0°）トリフルオロ酢酸を
加え、得られる溶液を0°で１時間撹拌する。溶
媒を減圧で除去する。トルエンを加え、溶液を
もう１回濃縮する。残渣をエーテルに溶解し、
これにエーテル中のｐ−トルエンスルホン酸
（5.62ｇ、１当量）の溶液を加える。沈澱物が
ゆつくりと形成する。これを過しエーテルで
洗つて、9.33ｇのトランス−４−ヒドロキシ−
Ｌ−プロリンフエニルメチルエステル・ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩を白色固体で得る。m.
p.120〜124°。 (f) ３−（エチルアミノ）プロパン酸エチルエス
テルの製造：− 200mlの冷（−60°）無水エタノールに、無水
エチルアミン（36ｇ、781ｍモル、1.1当量）を
通す。得られるエタノール性溶液に、150mlの
無水エタノールの中のアクリル酸エチル（71
ｇ、710ｍモル、１当量）の溶液を数時間にわ
たつて滴下する。次いで得られる混合物を−
60°で0.5時間撹拌し、ゆつくりと室温まで加温
せしめ、そこで更に20時間撹拌する。溶媒を減
圧除去して、33ｇの３−（エチルアミノ）プロ
パン酸エチルエステルを無色液体で得る。b.
p.80〜83°。 (g) トランス−１−〔〔（３−エトキシ−３−オキ
ソプロピル）エチルアミノ〕カルボニル〕−４
−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンフエニルメチルエ
ステルの製造：− 20mlの無水ジクロロメタン中の1.25M−ホス
ゲンをベンゼン冷（−30°）溶液（25.52ml、1.5
当量）にアルゴン下、20mlのジクロロメタン中
の３−（エチルアミノ）プロパン酸エチルエス
テル（3.09ｇ、21.26ｍモル）およびＮ−メチ
ルモルホリン（3.5ml、1.5当量）の溶液を滴下
する。得られる混合物を−30°で１時間撹拌し、
次いで室温で１時間撹拌する。溶媒を減圧で除
去する。更にジクロロメタンを加え、溶液をも
う１回濃縮する。 この残渣を30mlのジクロロメタンに溶解し、
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンフエ
ニルメチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸
塩（10.5ｇ、1.2当量）を加える。得られる懸
濁液に20mlのジクロロメタン中のＮ−メチルモ
ルホリン（5.6ml、2.4当量）を滴下する。得ら
れる混合物を室温で15時間撹拌する。溶媒を減
圧で除去し、残渣を酢酸エチルに吸収せしめ
る。これを水（２回）、IN−塩酸（２回）、IN
−重炭酸ナトリウム（２回）および塩水（１
回）で洗う。乾燥（MgSO4）後、溶媒を減圧
除去する。残渣をフラツシユクロマトグラフイ
ー（ウオツトマンシリカゲルLPS−１、ヘキサ
ン／酢酸エチル＝65：35）に付し、7.72ｇのト
ランス−１−〔〔（３−エトキシ−３−オキソプ
ロピル）エチルアミノ〕カルボニル〕−４−ヒ
ドロキシ−Ｌ−プロリンフエニルメチルエステ
ルを無色油状物で得る。Rf（シリカゲル、酢酸
エチル）＝0.34。 (h) シス−４−〔３−（ジメトキシメチル）フエノ
キシ〕−１−〔〔（３−エトキシ−３−オキソプロ
ピル）エチルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロ
リンフエニルメチルエステルの製造：− 100mlの無水テトラヒドロフラン中の３−（ジ
メトキシメチル）フエノール（4.96ｇ、1.5当
量）、トランス−１−〔〔（３−エトキシ−３−オ
キソプロピル）エチルアミノ〕カルボニル〕−
４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンフエニルメチル
エステル（7.22ｇ、19.67ｍモル）およびトリ
フエニルホスフイン（7.74ｇ、1.5当量）の冷
（0°）溶液に、アルゴン下20mlのテトラヒドロ
フラン中のジエチルアゾジカルボキシレートの
溶液を滴下する。滴下後、溶液を0°で１時間お
よび室温で18時間撹拌する。溶液をエーテルで
希釈し、過する。液を水で２回洗い、乾燥
（MgSO4）する。溶媒を減圧で除去する。残渣
をフラツシユクロマトグラフイー（ウオツトマ
ンシリカゲルLPS−１、ヘキサン／アセトン＝
７：３）に付し、得られる生成物を約100mlの
石油エーテル／エーテル（１：１）溶液に吸収
せしめ、冷却下一晩静置せしめる。溶液をガラ
スウールで過し、溶媒を減圧除去する。残渣
をベンゼンに吸収せしめ、ウオーターズ・プレ
パラテイブ液体クロマトグラフイーシステム
（ヘキサン／アセトン＝４：１）に付して、
3.11ｇのシス−４−〔３−（ジメトキシメチル）
フエノキシ〕−１−〔〔（３−エトキシ−３−オキ
ソプロピル）エチルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ
−プロリンフエニルメチルエステルを透明油状
物で得る。Rf（シリカゲル、ヘキサン／アセト
ン＝１：１）＝0.36。 (i) シス−４−〔３−〔６−（アミノスルホニル）−
７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
４−オキソ−２−キナゾリニル〕フエノキシ〕
−１−〔〔（３−エトキシ−３−オキソプロピル）
エチルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリンフ
エニルメチルエステルの製造：− 12mlの乾燥アセトニトリル中のシス−４−
〔３−（ジメトキシメチル）フエノキシ〕−１−
〔〔（３−エトキシ−３−オキソプロピル）エチ
ルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリンフニル
メチルエステル（700mg、1.29ｍモル）、２−ア
ミノ−４−クロロ−５−スルフアミルベンザミ
ド（290mg、1.16ｍモル）および約10mgの水性
ｐ−トルエンスルホン酸の混合物を還流加熱す
る。75分後混合物を冷却し、溶媒を減圧除去
し、残渣をエーテルで処理して結晶固体を得
る。この物質をシリカゲルにてヘキサン／アセ
トン（４：６）で溶離してフラツシユクロマト
グラフイーを行い、約50mlの画分を集める。画
分＃27〜40を集め、濃縮して790mgのシス−４
−〔３−〔６−（アミノスルホニル）−７−クロロ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ
−２−キナゾリニル〕フエノキシ〕−１−〔〔（３
−エトキシ−３−オキソプロピル）エチルアミ
ノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリンフエニルメチ
ルエステルを得る。 (j) シス−４−〔３−〔６−（アミノスルホニル）−
７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
４−オキソ−２−キナゾリニル〕フエノキシ〕
−１−〔〔（３−エトキシ−３−オキソプロピル）
エチルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリンの
製造：− 40mlの無水エタノール中の上記(i)のフエニル
メチルエステル生成物（505mg、0.69ｍモル）
の溶液に、約70mgの10％パラジウム／活性炭を
加える。得られる混合物を水素下で約2.5時間
撹拌し、Tlc分析を行つた所出発物質は全く残
存していないのが認められる。混合物を過
し、減圧濃縮して淡灰色泡状物質を得、これを
一晩減圧乾燥して430mgの物質を得る。この物
質からパラジウム／活性炭を除去するため、エ
タノールに溶解し、ミリポア過し、減圧濃縮
する。残渣をテトラヒドロフランに溶解し、エ
ーテルで沈殿させて白色固体を得、これを一晩
減圧乾燥してシス−４−〔３−〔６−（アミノス
ルホニル）−７−クロロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリニル〕
フエノキシ〕−１−〔〔（３−エトキシ−３−オキ
ソプロピル）エチルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ
−プロリンを得る。 元素分析（C27H32N5O9SCl・0.5H2Oとして） 計算値：C50.11、H5.14、N10.82、S4.95、
Cl5.48 実測値：C50.06、H5.22、N10.51、S4.98、
Cl5.41 実施例 12 シス−４−〔３−〔６−（アミノスルホニル）−７
−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４
−オキソ−２−キナゾリニル〕フエノキシ〕−
１−〔〔（３−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）
エチルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリンの
製造：− 実施例11の生成物を水性テトラヒドロフランに
溶解し、１モル過剰の水性水酸化ナトリウムで処
理する。反応完了後、溶液を希塩酸で酸性化し
て、シス−４−〔３−〔６−（アミノホニル）−７−
クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オ
キソ−２−キナゾリニル〕フエノキシ〕−１−
〔〔（３−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）エチ
ルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリンを析出さ
せる。 実施例 13 〔１(S)，4S〕−４−〔４−〔７−（アミノスルホ
ニル）−３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキソ
−６−（トリフルオロメチル）−2H−１，２，
４−ベンゾチアジアジン−３−イル〕フエノキ
シ〕−１−〔３−（ベンゾイルチオ）−２−メチル
−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリンの製
造：− 80mlのアセトニトリル中の〔１(S)，4S〕−１−
〔３−（ベンゾイルチオ）−２−メチル−１オキソ
プロピル〕−４−〔４−（ジメトキシメチル）フエ
ノキシ〕−Ｌ−プロリンジフエニルメチルエステ
ル（3.5ｇ、5.35ｍモル）、４−アミノ−６−トリ
フルオロメチル−１，３−ベンゼンジスルホンア
ミド（1.75ｇ）およびアニソール（3.5ml）の混
合物に、ｐ−トルエンスルホン酸（120mg）を加
える。反応混合物を17時間還流する。濃縮および
ジクロロメタンでのトリチユレート後、粗固体を
LPS−１シリカにて酢酸エチル／ピリジン／酢
酸／水（2400：50：15：27）で溶離してフラツシ
ユクロマトグラフイに付す。純生成物を含む画分
を集め、濃縮する。更にLH−20カラムにてメタ
ノールで溶離して精製を行い、白色固体の〔１
(S)，4S〕−４−〔４−〔７−（アミノスルホニル）−
３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−６−（ト
リフルオロメチル）−2H−１，２，４−ベンゾチ
アジアジン−３−イル〕フエノキシ〕−１−〔３−
（ベンゾイルチオ）−２−メチル−１−オキソプロ
ピル〕−Ｌ−プロリンを得る。m.p.160°（泡状）、
〔α〕D＝−27°（ｃ＝１、メタノール）。Rf（シリカ
ゲル、ジクロロメタン／メタノール／酢酸＝８：
１：１）＝0.42。 元素分析（C30H29F3N4O9S3・1H2O・
0.7C2H5OC2H5として） 計算値：C48.77、H4.53、N6.89、S11.83、
F7.01 実測値：C48.36、H4.27、N7.15、S11.79、
F7.50 実施例 14 〔１(S)，4S〕−４−〔３−〔７−（アミノスルホ
ニル）−３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキソ
−６−（トリフルオロメチル）−2H−１，２，
４−ベンゾチアジアジン−３−イル〕フエノキ
シ〕−１−〔３−（ベンゾイルチオ）−２−メチル
−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリンの製
造：− 150mlのアセトニトリル中の〔１(S)，4S〕−１
−〔３−（ベンゾイルチオ）−２−メチル−１−オ
キソプロピル〕−４−〔３−（ジメトキシメチル）
フエノキシ〕−Ｌ−プロリンジフエニルメチルエ
ステル（6.0ｇ、９ｍモル）、４−アミノ−６−ト
リフルオロメチル−１，３−ベンゼンジスルホン
アミド（３ｇ、10ｍモル）およびアニソール（３
ml）の混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸（100
mg）を加える。混合物を12時間還流する。蒸発さ
せて油状物とした後、粗生成物を酢酸エチルに吸
収せしめ、水洗し、乾燥（Na2SO4）し、蒸発固
化する。生成物をLPS−１シリカにて酢酸エチ
ル／ピリジン／酢酸／水（2400：50：13：27）で
溶離するフラツシユクロマトグラフイに付す。純
生成物を含む画分を集め、濃縮する。更にLH−
20カラムにてメタノールで溶離して精製を行い、
白色固体の〔１(S)，4S〕−４−〔３−〔７−（アミ
ノスルホニル）−３，４−ジヒドロ−１，１−ジ
オキソ−６−（トリフルオロメチル）−2H−１，
２，４−ベンゾチアジアジン−３−イル〕フエノ
キシ〕−１−〔３−（ベンゾイルチオ）−２−メチル
−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリンを得る。
m.p.175〜178°（泡状）、〔α〕D＝−30.4°（Ｃ＝1.0
、
メタノール）。Rf（シリカゲル、ジクロロメタ
ン／メタノール／酢酸＝８：１：１）＝0.45。 元素分析（C30H29F3N4O9S3として） 計算値：C48.51、H3.94、N7.54、S12.95、
F7.67 実測値：C48.54、H4.13、N7.23、S12.69、
F7.50 実施例 15 〔１(S)，4S〕−４−〔４−〔７−（アミノスルホ
ニル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２メ
チル−１，１−ジオキソ−2H−１，２，４−
ベンゾチアジアジン−３−イル〕フエノキシ〕
−１−〔３−（ベンゾイルチオ）−２−メチル−
１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリンの製造：
− (a) 〔１(S)，4S〕−１−〔３−（ベンゾイルチオ）
−２−メチル−１−オキプロピル〕−４−（４−
ホルミルフエノキシ）−Ｌ−プロリンの製造：
− ベンゼン（150ml）中の〔１(S)，4R〕−１−
〔３−（ベンゾイルチオ）−２−メチル−１オキ
ソプロピル〕−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
ジフエニルメチルエステル（10ｇ、20ｍモル）、
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（2.4ｇ、20
ｍモル）およびトリフエニルホスフイン（5.2
ｇ、20ｍモル）の混合物を蒸発乾固し、次いで
乾燥新鮮蒸留テトラヒドロフラン（100ml）に
吸収せしめ、−8°に冷却し、ジエチルアゾジカ
ルボキシレート（3.6ｇ、20ｍモル）で処理す
る。15分後、冷却浴を冷水浴に代え、温度を２
時間にわたつて50〜52°に上げ、その温度で更
に２時間保持し、一晩放置して25°に到達せし
める。蒸発すると油状物が得られ、これをジク
ロロメタン（100ml）に吸収せしめ、トリフル
オロ酢酸（50ml）で処理し、25°で３時間静置
せしめる。揮発物を蒸発させ、トルエンを加え
て蒸発させる。この処理を２回繰返して酸性臭
のない油状物を得る。この物質を酢酸エチルに
吸収せしめ、飽和重炭酸ナトリウム（75ml×
２）で抽出する。水性画分を酢酸エチルで洗
い、濃塩酸で酸性化し、酢酸エチル（500ml）
で抽出し、乾燥（Na2SO4）し、蒸発させて11
ｇの粘稠油状物（目的生成物を含む）および脱
保護出発物質を得る。後者の不純物のほとんど
を、ジクロロメタン（300ml）にスラリー化お
よび過して除去する。液を800ｇのシリカ
（60〜200メツシユ）乾燥カラに適用し、アセト
ンで溶離する。溶出液は少し着色している。こ
れを蒸発させ、得られた油状物を酢酸エチル
（200ml）に吸収せしめ、過剰のジシクロヘキシ
ルアミンで処理する。３時間静置した後、黄色
溶液をデカントし、残留固体を更に溶剤で洗
い、過し、乾燥して６ｇのベージユ色の〔１
(S)，4S〕−１−〔３−（ベンゾイルチオ）−２−
メチル−１−オキソプロピル〕−４−（４−ホル
ミルフエノキシ）−Ｌ−プロリン−ジシクロヘ
キシルアミン塩を得る。 この塩生成物を10％重硫酸カリウムおよび酢
酸エチルと共に振とうし、有機層を乾燥し、蒸
発させて黄褐色泡状物質とする。この物質に少
量の酢酸エチルを加え、かきまぜる。得られる
白色固体を取し、少量の冷酢酸エチルで洗
い、次いでヘキサンで洗い、55°で５時間減圧
乾燥して1.8ｇの白色固体の〔１(S)，4S〕−１−
〔３−（ベンゾイルチオ）−２−メチル−１−オ
キソプロピル〕−４−（４−ホルミルフエノキ
シ）−Ｌ−プロリンを得る。m.p.138〜140°、
〔α〕D＝−35.8°（ｃ＝1.0、メタノール）。Rf（シ
リカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝４：
１）＝0.6。 元素分析（C23H23NO6Sとして） 計算値：C62.57、H5.25、N3.17、S7.26 実測値：C62.30、H5.34、N3.13、S7.03 (b) ４−アミノ−６−クロロ−N3−メチル−１，
３−ベンゼンジスルホンアミドの製造：− ４−アミノ−６−クロロ−１，３−ベンゼン
ジスルホンアミド（30ｇ、105ｍモル）および
尿素（12.6ｇ、210ｍモル）を合せて粉砕し、
次いで200〜205°油浴で加熱する。試料は30分
以内で溶融包状物質となり、更に30分で再固化
する。更に30分加熱後、フラスコに冷却し、内
容物を水にスラリー化し、酸性化する。クリー
ムー着色粉末を取し、水洗し、ベンゼンと共
沸して乾燥し、31ｇの６−クロロ−３，４−ジ
ヒドロ−３−オキソ−2H−１，２，４−ベン
ゾチアジアジン−７−スルホンアミド−１，１
−ジオキシドを得る。 この６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソ−2H−１，２，４−ベンゾチアジアジン
−７−スルホンアミド−１，１−ジオキシド
（10ｇ、30ｍモル）をアルゴン下、ジメチルホ
ルムアミド（25ml）に60〜65°で溶解する。こ
れに１当量の水素化ナトリウム（鉱油中60％、
1.24ｇ）、30ｍモル）を少量づつ加える。15分
間の加熱および撹拌後、ヨウ化メチル（4.2ｇ、
30ｍモル）を５分にわたつて滴下する。次いで
混合物を60〜65°で１時間加熱する。混合物を
多少冷却し、これを冷水（800ml）に加えてベ
ージユ色の結晶と黄色水性物質を得る。固体を
水洗し、風乾して9.2ｇの６−クロロ−３，４
−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−2H−
１，２，４−ベンゾチアジアゼピン−７−スル
ホンアミド−１，１−ジオキシドを得る。 上記６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−メ
チル−３−オキソ−2H−１，２，４−ベンゾ
チアジアジン−７−スルホンアミド−１，１−
ジオキシド（9.2ｇ、28ｍモル）を20％水酸化
ナトリウム（90ml）に溶解し、120〜140°油浴
で一晩還流する。透明溶液が褐色から黄色に変
化する。混合物を水（350ml）で希釈し、ヘキ
サンで抽出する。水性相を濃塩酸で酸性化し、
5°で36時間冷却する。得られるベージユ色の固
体を取し、水洗し、ベンゼンと共沸して乾燥
し、8.0ｇの粗生成物を得る。この物質６ｇを
エタノール（100ml）および水（200ml）より再
結晶して、４ｇの４−アミノ−６−クロロ−
N3−メチル−１，３−ベンゼンスルホンアミ
ドをオフホワイト結晶で得る。m.p.168〜170°
〔文献m.p.168〜169°、JACS（82巻、1132頁、
1960年）〕。 (c) 〔１(S)，4S〕−４−〔４−〔７−（アミノスル
ホニル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２
−メチル−１，１−ジオキソ−2H−１，２，
４−ベンゾチアジアジン−３−イル〕フエノキ
シ〕−１−〔３−（ベンゾイルチオ）−２−メチル
−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリンの製
造：− アセトニトリル（200ml）中の〔１(S)，4S〕
−１−〔３−（ベンゾイルチオ）−２−メチル−
１−オキソプロピル〕−４−（４−ホルミルフエ
ノキシ）−Ｌ−プロリン（1.5ｇ、3.4ｍモル）
および４−アミノ−６−クロロ−N3−メチル
−１，３−ベンゼンジスホンアミド（1.02ｇ、
3.4ｍモル）の混合物を50mgのｐ−トルエンス
ルホン酸で処理し、36時間にわたり少量づつ蒸
留して最終容量50mlとする。蒸発させて泡状物
質（これは酢酸エチルに不溶）を得る。メタノ
ール中200ｇのLH−20Sephadexにおけるクロ
マトグラフイに付し、着色物を除去し、反応体
から不完全分離の生成物を得る。生成物を含む
画分をプールし、蒸発させ、酢酸エチル／ピリ
ジン／水／酢酸（360：20：11：６）中800ｇの
シリカ（60〜200メツシユ）カラムにてクロマ
トグラフイに付す。生成物を含む画分をプール
してガム状物を得る。これをメタノールに吸収
せしめ、200ｇのLH−20にてクロマトグラフ
イに付す。生成物を含む画分をプールし、蒸発
させてガラス状物とする。エーテルでトリチユ
レートして0.3ｇのオフホワイト固体の〔１(S)，
4S〕−４−〔４−〔７−（アミノスルホニル）−６
−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−
１，−ジオキソ−2H−１，２，４−ベンゾチア
ゾチアジン−３−イル〕フエノキシ〕−１−〔３
−（ベンゾイルチオ）−２−メチル−１−オキソ
プロピル〕−Ｌ−プロリンを得る。m.p.178〜
184°、〔α〕D＝−25°（ｃ＝0.1、メタノール）。減
圧乾燥して分析試料を得る。Rf（シリカ、ジク
ロロメタン／メタノール／酢酸＝８：１：１）
＝0.43。 元素分析（C30H31ClN4O9S3・1.0H2Oとし
て） 計算値：C48.61、H4.49、N7.56、S12.98、
Cl4.78 実測値：C49.00、H4.45、N7.35、S13.05、
Cl4.71 実施例 16〜28 実施例１〜10および13〜15の手順を追行し、下
記欄のジメトキシメチルまたはホルミル置換フ
エノキシプロリンエステルを欄の置換ベンゼン
アミンと反応させて欄のエステル生成物を得
る。Ｒがメチルの場合、実施例１〜３、５および
６に記載の如く水酸化ナトリウムで処理して欄
のメルカプトアルカノイル−Ｌ−プロリンを得
る。Ｒがベンズヒドリルの場合、ｐ−トルエンス
ルホン酸およびアニソールで処理して欄のアシ
ルメルカプトアルカノイル−Ｌ−プロリンを得
る。
【表】
【表】 実施例 29〜40 下記欄のジメトキシメチルまたはホルミル置
換プロリンエステルおよび欄の置換ベンゼンア
ミンを用いる以外は実施例11の手順を追行して、
欄のＬ−プロリンエステルを得、次いでこれを
水素添加して欄の生成物を得る。
【表】
【表】 実施例29〜40の欄の生成物は、実施例12の手
順に従つて水性水酸化ナトリウムで処理し、R8
が水素である対応生成物を得ることができる。 実施例 41 成 分 〔１(S)，4S〕−４−〔３−〔６−（アミノスルホニ
ル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−４−オキソ−２−キナゾリニル〕フエノキ
シ〕−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オ
キソプロピル）−Ｌ−プロリン …100mg コーンスターチ …50mg ゼラチン …7.5mg アビセル（Avicel）（微結晶性セルロース）
…25mg ステアリン酸マグネシウム …2.5mg 185mg 上記成分をそれぞれ含有する1000個の錠剤を十
分なバルク量から調製する。即ち、〔１(S)，4S〕
−４−〔３−〔６−（アミノスルホニル）−７−クロ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ
−２−キナゾリニル〕フエノキシ〕−１−３−メ
ルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−
Ｌ−プロリンおよびコーンスターチを、ゼラチン
の水溶液と混合する。混合物を乾燥し、粉砕して
微粉末とする。粗粒しながらアビセル、次いでス
テアリン酸マグネシウムを混合する。次いでこの
混合物を打錠機で圧縮し、100mgの活性成分をそ
れぞれ含有する1000個の錠剤を形成する。 同様にして、実施例２〜40のいずれかの生成物
100mgを含有する錠剤を製造することができる。 実施例 42 100mgのシス−４−〔３−〔６−（アミノスルホニ
ル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−４−オキソ−２−キナゾリニル〕フエノキ
シ〕−１−〔〔（３−ヒドロキシ−３−オキソプロピ
ル）エチルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリン
をそれぞれ含有するツーピース＃１ゼラチンカプ
セルに、下記成分の混合物を充填する。 成 分 シス−４−〔３−〔６−（アミノスルホニル）−７−
クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オ
キソ−２−キナゾリニル〕フエノキシ〕−１−
〔〔（３−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）エチ
ルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリン …100mg ステアリン酸マグネシウム …７mg ラクトース …193mg 300mg 同様にして、実施例１〜11および13〜40のいず
れかの生成物100mgを含有するカプセル剤を製造
することができる。 実施例 43 注射液を以下の手順で製造する。 〔１(S)，4S〕−４−〔４−〔６−（アミノスルホニ
ル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−４−オキソ−２−キナゾリニル〕フエノキ
シ〕−１−〔３−（ベンゾイルチオ）−２−メチル−
１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン …500ｇ メチルパラベン …５ｇ プロピルパラベン …１ｇ 塩化ナトリウム …25ｇ 注射用水 …５ 上記活性物質、保存剤および塩化ナトリウムを
３の注射用水に溶解し、次いで容量を５とす
る。溶液を殺菌フイルターに通し、これを殺菌バ
イアルに無菌的に充填し、該バイアルを殺菌ゴム
栓で閉鎖する。各バイアルは、活性成分100mg／
注射液１mlの濃度の注射液５mlを含有する。 同様にして実施例１〜３および５〜40のいずれ
かの生成物の場合にも、１ml当り100mgの活性成
分を含有する注射液を製造することができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式、 ［式中、Ｘは酸素または硫黄、 −A1−A2−は−CH−NH−、 Ａは【式】または Ｒは水素、低級アルキル、ベンジル、ベンズヒ
    ドリルまたは塩形成イオン、 R8は水素、低級アルキルまたは塩形成イオン、 R1およびR2はそれぞれ独立してハロゲン、低
    級アルキル、低級アルコキシ、ハロ置換低級アル
    キル、ニトロまたは−SO2NH2、 Ｚは【式】または【式】 R3は低級アルキルまたはハロ置換低級アルキ
    ル、 R4は水素または【式】 R5は低級アルキル、【式】 【式】【式】 または【式】 ｎは０または１、 R6は水素、低級アルコキシまたはハロゲン、 R7は低級アルキルおよび R14は水素または低級アルキルである］ で示される化合物、またはその医薬的に許容しう
    る塩。 ２ 式 ［式中、Ｒは水素または炭素数１〜４の低級アル
    キル、 R14は水素または炭素数１〜４の低級アルキ
    ル、 R2はハロゲン、炭素数１〜４の低級アルキル
    または炭素数１〜４のハロ置換低級アルキル、 Ａは【式】または R4は水素または【式】 （ｎは０または１）、 R3は炭素数１〜４の低級アルキル、 R8は水素または炭素数１〜４の低級アルキル、 R7は炭素数１〜４の低級アルキルである］ で示される前記第１項記載の化合物またはその医
    薬的に許容しうる塩。 ３ Ａが【式】 R14が水素またはメチル、 R2がクロロまたはトリフルオロメチル、およ
    び R4が水素または【式】である前記第 ２項記載の化合物。 ４ Ｚが【式】である前記第３項記載の化合 物。 ５ ［１(S)，4S］−４−［３−［６−（アミノスル
    ホニル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラ
    ヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリニル］フエノ
    キシ］−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−
    オキソプロピル）−Ｌ−プロリンである前記第４
    項記載の化合物。 ６ ［１(S)，4S］−４−［２−［６−（アミノスル
    ホニル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラ
    ヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリニル］フエノ
    キシ］−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−
    オキソプロピル）−Ｌ−プロリンである前記第４
    項記載の化合物。 ７ ［１(S)，4S］−４−［４−［６−（アミノスル
    ホニル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラ
    ヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリニル］フエノ
    キシ］−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−
    オキソプロピル）−Ｌ−プロリンである前記第４
    項記載の化合物。 ８ ［１(S)，4S］−４−［４−［６−（アミノスル
    ホニル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラ
    ヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリニル］フエノ
    キシ］−１−［３−（ベンゾイルチオ）−２−メチル
    −１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリンである前
    記第４項記載の化合物。 ９ ［１(S)，4S］−４−［３−［６−（アミノスル
    ホニル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラ
    ヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリニル］フエノ
    キシ］−１−（３−（ベンゾイルチオ）−２−メチル
    −１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリンである前
    記第４項記載の化合物。 １０ ［１(S)，4S］−４−［２−［６−（アミノス
    ルホニル）−７−クロロ−１，２，３，４−テト
    ラヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリニル］フエ
    ノキシ］−１−［３−（ベンゾイルチオ）−２−メチ
    ル−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリンである
    前記第４項記載の化合物。 １１ Ｚが【式】である前記第３項記載の化 合物。 １２ ［１(S)，4S］−４−［４−［７−（アミノス
    ルホニル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１，
    １−ジオキソ−2H−１，２，４−ベンゾチアジ
    アジン−３−イル］フエノキシ］−１−（３−メル
    カプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ
    −プロリンである前記第１１項記載の化合物。 １３ ［１(S)，4S］−４−［３−［７−（アミノス
    ルホニル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１，
    １−ジオキソ−2H−１，２，４−ベンゾチアジ
    アジン−３−イル］フエノキシ］−１−（３−メル
    カプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ
    −プロリンである前記第１１項記載の化合物。 １４ ［１(S)，4S］−４−［３−［７−（アミノス
    ルホニル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１，
    １−ジオキソ−2H−１，２，４−ベンゾチアジ
    アジン−３−イル］フエノキシ］−１−［３−（ベ
    ンゾイルチオ）−２−メチル−１−オキソプロピ
    ル］−Ｌ−プロリンである前記第１１項記載の化
    合物。 １５ ［１(S)，4S］−４−［４−［７−（アミノス
    ルホニル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１，
    １−ジオキソ−2H−１，２，４−ベンゾチアジ
    アジン−３−イル］フエノキシ］−１−［３−（ベ
    ンゾイルチオ）−２−メチル−１−オキソプロピ
    ル］−Ｌ−プロリンである前記第１１項記載の化
    合物。 １６ ［１(S)，4S］−４−［４−［７−（アミノス
    ルホニル）−３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキ
    ソ−６−（トリフルオロメチル）−2H−１，２，
    ４−ベンゾチアジアジン−３−イル］フエノキ
    シ］−１−［３−（ベンゾイルチオ）−２−メチル−
    １−オキソプロピル］−Ｌ−プロリンである前記
    第１１項記載の化合物。 １７ ［１(S)，4S］−４−［３−［７−（アミノス
    ルホニル）−３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキ
    ソ−６−（トリフルオロメチル）−2H−１，２，
    ４−ベンゾチアジアジン−３−イル］フエノキ
    シ］−１−［３−（ベンゾイルチオ）−２−メチル−
    １−オキソプロピル］−Ｌ−プロリンである前記
    第１１項記載の化合物。 １８ ［１(S)，4S］−４−［４−［７−（アミノス
    ルホニル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２
    −メチル−１，１−ジオキソ−2H−１，２，４
    −ベンゾチアジアジン−３−イル］フエノキシ］
    −１−［３−（ベンゾイルチオ）−２−メチル−１
    −オキソプロピル］−Ｌ−プロリンである前記第
    １１項記載の化合物。 １９ Ａが【式】 R14が水素またはメチル、 R2がクロロまたはトリフルオロメチル、およ
    び R8が水素、エチルまたはアルカリ金属塩イオ
    ンである前記第２項記載の化合物。 ２０ シス−４−［３−［６−（アミノスルホニル）
    −７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
    ４−オキソ−２−キナゾリニル］フエノキシ］−
    １−［［（３−エトキシ−３−オキソプロピル）エ
    チルアミノ］カルボニル］−Ｌ−プロリンである
    前記第１９項記載の化合物。 ２１ シス−４−［３−［６−（アミノスルホニル）
    −７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
    ４−オキソ−２−キナゾリニル］フエノキシ］−
    １−［［（３−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）
    エチルアミノ］カルボニル］−Ｌ−プロリンであ
    る前記第１９項記載の化合物。
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