CN104936950B - 1h‑吲哚‑3‑羧酰胺衍生物及其作为p2y12拮抗剂的用途 - Google Patents

1h‑吲哚‑3‑羧酰胺衍生物及其作为p2y12拮抗剂的用途 Download PDF

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Abstract

本申请涉及式(I)化合物及其作为P2Y12受体拮抗剂在治疗心血管疾病中的用途。

Description

1H-吲哚-3-羧酰胺衍生物及其作为P2Y12拮抗剂的用途
本申请涉及N-[(1H-吡唑-1-基)芳基]-1H-吲哚或1H-吲唑-3-羧酰胺的新颖衍生物、其制备方法及其治疗用途。
本申请化合物为P2Y12嘌呤能受体的可逆性拮抗剂。这些化合物为具有强效抗血栓作用的血小板聚集抑制剂。它们可用于治疗和预防心血管障碍例如血栓栓塞性疾病或再狭窄。
在工业化世界中，与血栓症出现相关的医学并发症是死亡的主要原因之一。与血栓症发展相关的一些病理学状态实例包括急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛和慢性稳定型心绞痛、短暂性缺血发作、中风、外周血管疾病、先兆子痫和子痫、深静脉血栓症、栓塞(脑栓塞、肺栓塞、冠脉栓塞、肾栓塞等)、弥散性血管内凝血或血栓性血小板减少性紫癜。在介入性手术期间或在介入性手术后也存在血栓并发症和再狭窄并发症的风险，所述介入性手术为例如血管成形术、颈动脉内膜切除术、主动脉冠状动脉旁路移植术或植入支架或血管内修复物。
动脉血栓症可在血管壁损伤或动脉粥样硬化斑块破裂后出现。血小板在这些血栓症的形成中发挥关键作用。血小板可通过由循环细胞或沿血管壁存在的受损内皮细胞释放到血流中的介质来活化或通过在血管损伤期间暴露的内皮下基质中的血栓形成性分子例如胶原来活化。另外，如在狭窄的血管中观察到的那样，血小板也可在血流具有高剪切应力的条件下被活化。活化后，循环性血小板粘附且聚集在血管损伤部位，由此形成血栓。在该过程中，所形成的血栓大小可足以部分或完全阻断血管中的血流。
就静脉而言，在淤滞或血流缓慢的区域也可形成血栓。这些静脉血栓由于它们的性质而可产生在血管系统中移动的栓塞物。然后这些栓塞物能够阻断较远的血管例如肺动脉或冠状动脉中的血流。
多项研究已经表明腺苷-5’-二磷酸(ADP)是血小板活化和聚集的重要介质，其在血栓形成的开始和进展中发挥关键作用(Maffrand等人,Thromb.Haemostas.(1988)59,225-230；Herbert等人,Arterioscl.Thromb.(1993)13,1171-1179)。
ADP由受损的红细胞和动脉粥样硬化壁中的内皮细胞释放到循环中且更具体地由活化的血小板分泌，在所述活化的血小板中ADP以非常高的浓度贮存在致密颗粒中。由ADP诱导的血小板聚集通过所述ADP与在人血小板细胞膜上表达的两种特异性嘌呤能受体即P2Y1和P2Y12结合来触发。与经由Gαq对PLCβ的刺激偶联的P2Y1受体可导致内部钙贮存的动员、血小板形状的改变和由ADP诱导的瞬时聚集。与经由Gαi2对腺苷酸环化酶的抑制和对PI-3激酶的活化偶联的P2Y12受体可导致应答的放大和聚集的稳定化(Gachet,Thromb.Haemost.(2001)86,222-232；Andre等人,J.Clin.Invest.(2003)112,398-406)。P2Y1-/-转基因小鼠的使用(Gachet等人,J Clin lnvest(1999)104,1731-1737；Gachet等人,Circulation(2001)103,718-723；Gachet等人,Haematologia(2002)87,23)和P2Y12-/-转基因小鼠的使用(Conley等人,Nature(2001)409,202-207)已经证实这两种受体在体内血栓症发展中的重要性。在人类中，P2Y12的遗传缺陷已经被描述为与出血性表型相关和与由ADP诱导的血小板聚集所引起的显著损伤相关(Kanakura等人,J Thromb Haemost.(2005)3,2315-2323)。
氯吡格雷在人临床实践中的使用已经提供以下证据：用拮抗剂对P2Y12受体进行阻断代表了治疗心血管疾病的关键治疗策略。氯吡格雷为噻吩并吡啶类前药，其活性代谢物与P2Y12受体共价结合，这导致对体内血小板活性的不可逆性抑制(Savi等人,BiochemBiophys Res Commun(2001)283,379-383；Savi等人,Proc Natl Acad Sci(2006)103,11069-11074)。该分子最初已经在几项临床试验中显示出其功效即在面临风险的患者中降低心血管事件的风险(“A randomised,blinded,trial of clopidogrel versus aspirinin patients at risk of ischaemic events(CAPRIE)”CAPRIE steering committeeLancet(1996)348,1329-1339；“The Clopidogrel in Unstable Angina to PreventRecurrent Events(CURE).Effects of Clopidogrel in Addition to Aspirin inPatients with Acute Coronary Syndromes without ST-Segment Elevation”CUREsteering committee N Engl J Med(2001)345,7,494-502)。
已经对显示出抗血小板活性和抗血栓活性的合成性P2Y12受体拮抗剂进行了描述。然而，仍然需要具有优秀性质的新颖拮抗剂特别是具有较好益处/风险比的可逆性拮抗剂。
本申请涉及式(I)化合物：
其中：
A表示选自以下的二价基团：
R1表示(C1-C4)烷基；
R2表示(C1-C3)烷基；
R3表示-NR7R8基团，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成包含4-6个环成员的饱和杂环，所述杂环可含有另一个氮原子；所述杂环取代有至少一个(C1-C3)烷基，所述烷基是未取代的或取代有以下基团中的至少一个：
●一个、两个或三个卤素原子，或
●(C1-C3)烷氧基，所述烷氧基是未取代的或取代有一个、两个或三个卤素原子；
R4表示卤素原子。
式(I)化合物可包含一个或多个不对称碳原子。因此，它们可按对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体、非对映异构体及其混合物(包括外消旋混合物)在本申请范围内。
式(I)化合物可按碱形式存在或通过酸或碱特别是药用酸或碱来成盐。这样的加成盐在本申请范围内。
这些盐有利地用药用酸或药用碱制备，但是可用于例如对式(I)化合物进行纯化或分离的其它酸加成盐或碱加成盐也在本申请范围内。
术语“卤素原子”旨在表示溴原子、氯原子、氟原子或碘原子。
术语“烷基”旨在表示具有一个至四个碳原子的直链或支链烷基，其为例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
术语“烷氧基”旨在表示具有一个至三个碳原子的直链或支链烷氧基，其为例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。
术语“杂环”旨在表示包含4-6个成环原子且所述成环原子中的一个或两个为所选杂原子的环状烷基。尤其可提及吡咯烷、咪唑啉、哌啶、吡唑烷和哌嗪基。
在本申请式(I)化合物中可提及以下化合物亚类，其中A表示：
在式(I)化合物的另一个亚类中，A表示：
在式(I)化合物的另一个亚类中，R1表示正丙基。
在式(I)化合物的另一个亚类中，R3表示取代有至少一个(C1-C3)烷基的哌嗪基，所述烷基是未取代的或取代有以下基团中的至少一个：
●一个、两个或三个卤素原子，或
●(C1-C3)烷氧基，所述烷氧基是未取代的或取代有一个、两个或三个卤素原子。
在式(I)化合物的另一个亚类中，R4表示氯原子。
单独和组合的以上亚类也在本申请范围内。
在本申请式(I)化合物中可尤其提及呈碱或与酸或碱的加成盐形式的以下化合物：
5-氯-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-羧酸[4-(4-丁酰基-5-甲基吡唑-1-基)环己基]酰胺；
5-氯-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-羧酸[4-(4-丁酰基-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-基]酰胺；
5-氯-1-{2-氧代-2-[4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]乙基}-1H-吲哚-3-羧酸[4-(4-丁酰基-5-甲基吡唑-1-基)环己基]酰胺；
5-氯-1-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-羧酸[4-(4-丁酰基-5-甲基吡唑-1-基)环己基]酰胺；
5-氯-1-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-羧酸[4-(4-丁酰基-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-基]酰胺；
5-氯-1-{2-氧代-2-[4-(2-三氟甲氧基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-1H-吲哚-3-羧酸[4-(4-丁酰基-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-基]酰胺。
应该注意的是，以上化合物按照IUPAC命名法通过AutoNom软件(BeilsteinInformations System)来命名。
在下文中，术语“保护基Pg”旨在表示以下基团，所述基团可首先在合成期间保护反应性官能团例如羟基或氨基且然后所述基团可在合成结束时重新产生完整的所述反应性官能团。保护基及保护和脱保护方法的实例参见“Protective Groups in OrganicSynthesis”,Greene等人,4th Edition,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2007。
在下文中，术语“离去基”旨在表示以下基团，所述基团可容易地通过伴有电子对离去的异裂键断裂而从分子中裂解。因此，该基团可例如在取代反应期间容易地用另一个基团代替。这样的离去基为例如卤素或经活化的羟基例如甲磺酸酯基团、苯磺酸酯基团、对甲苯磺酸酯基团、三氟甲磺酸酯基团、乙酸酯基团等。离去基及其制备方法的实例参见“Advanced Organic Chemistry”,M.B.Smith and J.March,6th Edition,WileyInterscience,2007,p.496-501。
根据本申请，式(I)化合物可按照以下方法来制备，所述方法的特征在于：
使式(IIB)化合物与式(III)胺反应，
式(IIB)化合物为：
其中A、R1、R2和R4如就式(I)化合物所定义，
式(III)胺为：
HR3 (III)
其中R3如就式(I)化合物所定义。
任选地，用无机或有机酸将式(I)化合物转化成其盐。
所述反应在碱例如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉或吡啶存在下且在偶联剂例如二(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)膦酰氯、氯甲酸异丁酯、1,1’-羰基二咪唑、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基苯并三唑或2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯存在下进行。所使用的溶剂为例如DCM、1,2-二氯乙烷或N,N-二甲基甲酰胺。所述反应的温度为-10℃至溶剂回流温度。
式(I)化合物还可如下制备：使具有下式的酸或该酸经活化的官能团衍生物：
其中R3和R4如就式(I)化合物所定义，
与下式化合物反应：
其中A、R1和R2如就式(I)化合物所定义。
当式(V)化合物用式(IV-B)酸本身处理时，所述反应在以下条件下进行：在肽化学所使用的偶联剂例如1,3-二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐或苯并三唑-1-基-氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐或N-羟基苯并三唑或苯并三唑-1-基-氧基三(吡咯烷子基)磷鎓六氟磷酸盐或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐存在下，在碱例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或4-二甲基氨基吡啶存在下，在溶剂例如DCM、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在-10℃至溶剂回流温度的温度。
就酸(IV-B)经活化的官能团衍生物而言，可使用酰氯、酸酐、混合酸酐、C1-C4烷基酯(其中所述烷基是直链或支链的)或经活化的酯例如对硝基苯基酯。
因此，可例如使通过使亚硫酰氯或草酰氯与式(IV-B)酸反应而得到的酰氯与式(V)化合物在以下条件下反应：在溶剂例如氯化溶剂(例如DCM、1,2-二氯乙烷、氯仿)、醚(例如四氢呋喃、二噁烷)、酰胺(例如N,N-二甲基甲酰胺)或吡啶中，在惰性气氛下，在0℃至溶剂回流温度的温度，在叔胺例如三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯存在下。
具体地，某些式(I)化合物可由其它式(I)化合物制备。
然后可将由此得到的式(I)化合物与反应介质分离且按照标准方法例如通过结晶或硅胶柱色谱来纯化。
由此得到的式(I)化合物按照标准技术而被分离成游离碱或盐形式。
式(IIB)化合物可按照以下方法来制备，其中
在酸性或碱性介质中对式(IIA)化合物进行水解：
其中A、R1、R2和R4如就式(I)化合物所定义且Z表示(C1-C4)烷基。
任选地，用无机或有机碱将式(IIA)化合物转化成其盐。
所述反应在以下条件下进行：在强酸例如盐酸或硫酸所实现的酸性介质中，在溶剂尤其是极性溶剂例如二噁烷或水中，在-10℃至110℃的温度。
所述反应在以下条件下进行：在碱土金属碱例如氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化钠所实现的碱性介质中，在溶剂尤其是极性溶剂例如二噁烷、四氢呋喃、水、甲醇、乙醇或这些溶剂的混合物中，在-10℃至溶剂回流温度的温度。
式(IIA)化合物可如下制备：使具有下式的酸或该酸经活化的官能团衍生物：
其中R4如就式(I)化合物所定义且Z表示(C1-C4)烷基，
与下式化合物反应：
其中A、R1和R2如就式(I)化合物所定义。
当式(V)化合物用式(IV-A)酸本身处理时，所述反应在以下条件下进行：在肽化学所使用的偶联剂例如1,3-二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐或苯并三唑-1-基-氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐或苯并三唑-1-基-氧基三(吡咯烷子基)磷鎓六氟磷酸盐或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐存在下，在碱例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或4-二甲基氨基吡啶存在下，在溶剂例如DCM、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在-10℃至溶剂回流温度的温度。
就酸(IV-A)经活化的官能团衍生物而言，可使用酰氯、酸酐、混合酸酐、C1-C4烷基酯(其中所述烷基是直链或支链的)或经活化的酯例如对硝基苯基酯。
因此，可例如使通过使亚硫酰氯或草酰氯与式(IV-A)酸反应而得到的酰氯与式(V)化合物在以下条件下反应：在溶剂例如氯化溶剂(例如DCM、1,2-二氯乙烷、氯仿)、醚(例如四氢呋喃、二噁烷)、酰胺(例如N,N-二甲基甲酰胺)或吡啶中，在惰性气氛下，在0℃至溶剂回流温度的温度，在叔胺例如三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯存在下。
式(III)化合物可以是已知或商购的或按照本领域技术人员已知的方法来制备。
式(V)化合物如下制备：对下式化合物进行脱保护反应：
其中A和R2如就式(I)化合物所定义，R’1表示氢原子或(C1-C3)烷基，R”1表示氢原子或-COOZ基团，Z表示(C1-C4)烷基且Pg表示保护基且优选为叔丁氧基羰基或苄基氧基羰基。
所述反应在以下条件下进行：在酸例如盐酸或三氟乙酸的作用下，任选在溶剂例如水或二噁烷存在下，在环境温度至反应介质回流温度的温度。
其中R”1＝H的式(VI)化合物如下制备：使下式化合物：
其中R1和R2如就式(I)化合物所定义，
与下式化合物反应：
Y-A-NHPg(X)
其中A如就式(I)化合物所定义，Y表示离去基例如卤素原子、甲磺酸酯基团、苯磺酸酯基团、对甲苯磺酸酯基团、三氟甲磺酸酯基团或乙酸酯基团且Pg表示保护基且优选为叔丁氧基羰基或苄基氧基羰基。
所述反应在碱例如碳酸钾、碳酸铯或叔丁醇钾存在下进行。所述反应在以下条件下进行：在溶剂例如二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二噁烷或四氢呋喃中，在0℃至150℃的温度。
其中R”1＝COOZ的式(VI)化合物可按照以下方案I来制备，其中R2如就式(I)化合物所定义，Z表示(C1-C4)烷基且Pg表示保护基且优选为叔丁氧基羰基或苄基氧基羰基。
方案I
在方案I的步骤a1中，使经保护的4-氨基环己酮与肼基羧酸叔丁酯缩合以得到化合物(XI)。
在步骤b1中，使用氰基硼氢化钠/甲醇对化合物(XI)进行还原，然后具有反式构型的异构体(XII)通过在化学计量的盐酸存在下从乙酸乙酯中结晶来分离。
在步骤c1中，在过量盐酸/二噁烷存在下对肼官能团进行脱保护以得到化合物(XIII)。
在步骤d1中，在三乙胺/乙醇存在下在回流条件下使肼衍生物(XIII)与2-[1-二甲基氨基亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯缩合以得到吡唑衍生物(XIV)。
在步骤e1中，在氢氧化钠水溶液/四氢呋喃和乙醇的混合物存在下对式(XIV)化合物进行水解以得到相应的羧酸(XV)。
在步骤f1中，使式(XV)化合物与1,1’-羰基二咪唑反应，然后所得中间体化合物在不对其进行分离的情况下按照在Angew.Chem.Int.Ed.Engl(1979)18(1),72-74中描述的方法用丙二酸半酯镁盐处理。
在步骤g1中，所得式(XVI)化合物通过与(C1-C3)烷基卤化物、甲磺酸(C1-C3)烷基酯或甲苯磺酸(C1-C3)烷基酯在以下条件下反应来烷基化：在碱例如碳酸钾和相转移催化剂例如四丁基溴化铵存在下，在溶剂例如四氢呋喃中，在0℃至溶剂回流温度的温度。
其中R1＝(C1-C4)烷基的式(XI)化合物可按照以下方案II来制备，其中R2如就式(I)化合物所定义且Pg表示保护基且优选为三苯甲基。
方案II
在方案II的步骤a2中，其中R1＝OMe的式(IX)化合物中的氮原子尤其用三苯甲基进行保护，然后所得中间体化合物在碱性介质中进行水解。
在步骤b2中，使所得式(XX)化合物与N-甲氧基甲胺在偶联剂例如二(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)膦酰氯存在下且在碱例如4-二甲基氨基吡啶存在下进行反应。所述反应在溶剂例如二氯甲烷中在0℃至环境温度的温度进行。
在步骤c2中，使所得式(XXI)化合物与有机金属化合物例如(C1-C4)烷基卤化镁在溶剂例如乙醚或四氢呋喃中在-70℃至环境温度的温度进行反应。
在步骤d2中，所得式(XXII)化合物按照标准方法(Protective Group in OrganicSynthesis,Green等人,4th Edition,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2007)来脱保护。
其中的式(X)化合物可按照以下方案III来制备，其中Y表示甲磺酸酯基团且Pg表示保护基且优选为叔丁氧基羰基。
方案III
在方案III的步骤a3中，3-羟基戊二酸二甲酯中的仲醇基团用叔丁基二甲基甲硅烷基保护。
在步骤b3中，所得化合物(XXIII)在硼氢化锂存在下在乙醚中在0℃进行还原以得到化合物(XXIV)。
在步骤c3中，通过Swern氧化将两个醇官能团氧化成醛，然后如下得到化合物(XXV)：在三乙酰氧基硼氢化钠存在下用肼基羧酸叔丁酯进行双重环化还原胺化。
在步骤d3中，对甲硅烷基化官能团进行脱保护以得到仲醇化合物(XXVI)。
在步骤e3中，在甲磺酰氯、三乙胺和4-二甲基氨基吡啶存在下在二氯甲烷中对醇进行活化以得到甲磺酸酯(X)。
其中R3＝OZ的式(IV-A)化合物如下制备：使下式化合物：
其中R4如就式(I)化合物所定义，
与式(VII)化合物反应：
其中Y表示离去基例如卤素原子、甲磺酸酯基团、苯磺酸酯基团、对甲苯磺酸酯基团或三氟甲磺酸酯基团且Z表示(C1-C4)烷基。
所述反应在以下条件下进行：在2当量强碱例如氢化钠存在下，在溶剂尤其是非质子性极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中，在-30℃至溶剂回流温度的温度。
式(IV-B)化合物按照以下方案IV来制备，其中R4如就式(I)化合物所定义：
方案IV
在方案IV的步骤a4中，3-羧基吲哚衍生物(VIII)中的羧酸基团在N,N-二甲基甲酰胺缩二叔丁醇存在下在苯中进行保护以得到相应的叔丁酯(XXVIII)。
在步骤b4中，所得化合物(XXVIII)使用下式(VII)化合物在碱例如碳酸铯和溶剂例如二甲基甲酰胺存在下进行烷基化：
其中Y表示离去基例如卤素原子、甲磺酸酯基团、苯磺酸酯基团、对甲苯磺酸酯基团或三氟甲磺酸酯基团且Z表示(C1-C4)烷基或苄基。
在步骤c4中，在氢氧化锂存在下在0℃对酯化合物(XXIX)进行水解以得到化合物(XXX)。
在步骤d4中，在使用成对试剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺/五氟苯酚的活化条件下在N-乙基吗啉和所需要的胺HR3存在下形成酰胺键以得到化合物(XXXI)。
在步骤e4中，叔丁酯使用三氟乙酸/二氯甲烷来脱保护以得到化合物(IV-B)。
式(VII)化合物是已知或商购的或按照已知的方法来制备。
式(VIII)化合物可以是商购的或可按照对文献所述方法进行的调整例如方案V所表示的那些调整来制备，其中R4如就式(I)化合物所定义：
方案V
其中R1＝(C1-C4)烷氧基的式(IX)化合物是已知或商购的或按照已知的方法来制备(Synlett(2004)4,703-707)。
根据本申请另一个方面，本申请还涉及新颖的式(IIA)化合物。这些化合物可用作合成式(I)化合物的中间体。
本申请还涉及新颖的式(IIB)化合物。这些化合物可用作合成式(I)化合物的中间体。
根据本申请另一个方面，本申请还涉及式(I)化合物本身或其放射性标记形式在人类或动物中作为药理学工具以对P2Y12嘌呤能受体进行检测和标记的用途。
以下实施例描述了本申请某些化合物的制备。这些实施例不限制本申请且仅旨在对本申请进行示例性说明。
在制备方法和实施例中使用以下缩写：
Me：甲基
Et：乙基
n-Pr：正丙基
Ph：苯基
ether：乙醚
iso ether：异丙醚
DMSO：二甲基亚砜
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
DCM：二氯甲烷
EtOAc：乙酸乙酯
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DIPEA：二异丙基乙基胺
HOAT：1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBT：1-羟基苯并三唑
TFA：三氟乙酸
BOP-Cl：二(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)膦酰氯
EDC：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
NaOH：氢氧化钠
KOH：氢氧化钾
HCl：盐酸
i-PrOH：异丙醇
MeCN：乙腈
NaBH4：硼氢化钠
NaHCO3：碳酸氢钠
NaH：氢化钠
Na2SO4：硫酸钠
TBAF：四正丁基氟化铵
UV：紫外线
1N或2N盐酸/乙醚：1N或2N盐酸在乙醚中的溶液
1N(或2N)HCl/乙醚：1N(或2N)盐酸在乙醚中的溶液
4N HCl/二噁烷：4N盐酸在二噁烷中的溶液
Mp：熔点
AT：环境温度
HPLC：高效液相色谱
Brine：氯化钠在水中的饱和溶液
质子核磁共振光谱(1H NMR)用Bruker光谱仪(250、400和500MHz)在DMSO-d6中记录。化学位移δ以百万分数(ppm)表示。以下缩写用于解释光谱：s：单峰，d：二重峰，t：三重峰，q：四重峰，m：未解析的峰，mt：多重峰，bs：宽单峰，dd：分裂的二重峰，br：宽峰。
本申请化合物通过联用HPLC-UV-MS(液相色谱/UV检测/质量检测)来分析。
所使用的仪器由配备有二极管阵列检测器和四极质谱仪的色谱系统构成。对分子峰(MH+)和保留时间(tR)(单位为分钟)进行测量。
方法A：Phenomenex Luna C18(2)柱10×2mm,3μm
溶剂A：水+0.05％TFA
溶剂B：MeCN
1.1ml/min；30℃；Agilent series 1100MSD
梯度(分钟) A B
0 93 7
1.2 5 95
1.4 5 95
方法B：Waters XBridge C184.6×50mm,2.5μm
溶剂A：水+0.1％甲酸
溶剂B：MeCN+0.08％甲酸
1.3ml/min；20℃；Waters Ultima Triple Quad MS
梯度(分钟) A B
0 97 3
3.5 40 60
4 2 98
5 2 98
5.2 97 3
6.5 97 3
方法C：Merck Chromolith C182×50mm；2.5μm
溶剂A：水+0.05％TFA
溶剂B：MeCN+0.05％TFA
2.4ml/min；20℃；Tecan LCT
梯度(分钟) A B
0 98 2
0.2 98 2
2.4 2 98
3.2 2 98
4 98 2
方法D：Agilent 1100series.Symmetry C183.5μm(2.1×50mm,Waters)
溶剂A：水+0.005％TFA
溶剂B：MeCN+0.005％TFA
0.4ml/min；25℃；MSD SL(Agilent)ESI+
梯度(分钟) A B
0 100 0
10 0 100
15 0 100
质谱以正离子电喷雾模式(ESI)记录以观察由于所分析的化合物发生质子化而得到的离子(MH+)或由于所分析的化合物与其它阳离子例如Na+、K+等形成加合物而得到的离子。
制备
1.制备式(IX)化合物
1-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)丁-1-酮
(IX)：R1＝n-Pr；R2＝Me。
步骤1：3-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-羧酸(XX)
将8.46g碳酸钾和15.8g三苯甲基氯加到6.60g 5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯在50ml DMF中的溶液中。在AT保持5天后，加入EtOAc且混合物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥且蒸发至干。将油状剩余物混悬在乙醇和水的100ml混合物(50/50；v/v)中。加入9.95g氢氧化钾且将混合物加热回流6小时。在热的条件下过滤反应介质且浓缩滤液且用1N HCl溶液酸化。滤出所形成的析出物，用异丙醚和EtOAc的混合物(50/50；v/v)洗涤且真空干燥。得到9.7g所期望的化合物，其呈白色粉末形式。1H NMR:DMSO-d6(250MHz):δ(ppm):2.33(3H,s)；7.03-7.09(6H,m)；7.34-7.43(9H,m)；7.61(1H,s)。
步骤2：N-甲氧基-N,3-二甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺(XXI)
将10.3g DMAP和10.3g BOP-Cl加到9.70g在先前步骤中得到的化合物在100mlDCM中的溶液中。然后逐份加入3.85g N-甲氧基甲胺盐酸盐且在AT搅拌1小时。蒸发，然后剩余物用乙酸乙酯吸收且所得产物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥且蒸发至干。与异丙醚一起研磨，过滤且真空烘箱干燥。得到10.4g所期望的化合物，其呈白色粉末形式。1H NMR:DMSO-d6(250MHz):δ(ppm):2.34(3H,s)；3.13(3H,s)；3.39(3H,s)；7.05-7.15(6H,m)；7.33-7.44(9H,m)；7.71(1H,s)。
步骤3：1-(3-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)丁-1-酮(XXII)
在-30℃将32.7ml 2M正丙基氯化镁在乙醚中的溶液滴加到10.4g在先前步骤中得到的化合物在130ml THF中的溶液中。使温度回到AT且搅拌4小时。将反应介质置于-30℃，然后加入50ml水(在开始时滴加)。使温度回到AT，加入250ml 1N HCl溶液，然后混合物用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤且所得产物用Na2SO4干燥且蒸发至干。与异丙醚一起研磨，过滤且真空烘箱干燥。得到8.4g所期望的化合物，其呈白色粉末形式。1H NMR:DMSO-d6(400MHz):δ(ppm):0.84(3H,t)；1.52(2H,七重峰)；2.34(3H,s)；2.62(2H,t)；7.04-7.12(6H,m)；7.33-7.45(9H,m)；7.93(1H,s)。
步骤4：1-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)丁-1-酮
将8.4g在先前步骤中得到的化合物在50ml 4N HCl/二噁烷中的混悬液搅拌6小时。蒸发至干，与异丙醚一起研磨，过滤且真空烘箱干燥。得到3.1g所期望的化合物，其呈无色胶状物形式。1H NMR:DMSO-d6(250MHz):δ(ppm):0.90(3H,t)；1.58(2H,七重峰)；2.39(3H,s)；2.71(2H,t)；8.15(1H,s)。
2.制备式(V)化合物
制备2.1
1-[1-(4-氨基-反式-环己基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-丁-1-酮
(V)：R1＝nPr；R2＝Me；
步骤1：N’-(4-苄基氧基羰基氨基亚环己基)肼基羧酸叔丁酯(XI)
在AT将11.3g(44.3mmol)(4-氧代环己基)氨基甲酸苄酯和6.6g(48.7mmol)肼基羧酸叔丁酯在140ml甲醇中搅拌4h。将反应介质蒸发至干。将固体剩余物与异丙醚一起研磨且滤出析出物，然后真空烘箱干燥，得到16.4g所期望的产物，其呈粉红色粉末形式。定量收率。1H NMR:DMSO-d6(400MHz):δ(ppm):9.54(1H,br)；7.43-7.24(6H,m)；5.01(2H,s)；3.60(2H,m)；2.74(1H,m)；2.35-2.11(2H,m)；2.01-1.76(2H,m)；1.47-1.25(11H,m)。
步骤2：N’-(4-苄基氧基羰基氨基-反式-环己基)肼基羧酸叔丁酯盐酸盐(XII)
将16.3g(45.1mmol)在先前步骤中制备的N’-(4-苄基氧基羰基氨基亚环己基)肼基羧酸叔丁酯混悬在270ml乙酸/H2O(1/1；v/v)溶液中。逐份加入2.78g(44.2mmol)氰基硼氢化钠且将反应混合物在AT搅拌过夜。缓慢加入140ml 35％NaOH(最终pH＝6-7)。滤出所形成的析出物，用水(3×)洗涤，然后在60℃真空烘箱干燥(NMR分析表明混合物含有66％所期望的呈反式构型的化合物和34％呈顺式构型的化合物)。将所得白色粉末(16.3g)溶解在370ml乙酸乙酯中。滴加24.7ml(49.3mmol)2N HCl在乙醚中的溶液。搅拌过夜后，滤出析出物，用丙酮洗涤，然后在60℃真空烘箱干燥，得到11.4g白色粉末(1H NMR显示100％呈反式构型的衍生物)。收率＝63％。1H NMR:DMSO-d6(400MHz):δ(ppm):10.90(1H,br)；10.18(1H,br)；7.43-7.19(6H,m)；5.01(2H,s)；3.23(1H,m)；3.06(1H,m)；1.96(2H,m)；1.88(2H,m)；1.49-1.31(11H,m)；1.18(2H,m)。
步骤3：(4-肼基-反式-环己基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(XIII)
将11.3g(28.3mmol)在先前步骤中制备的N’-(4-苄基氧基羰基氨基-反式-环己基)肼基羧酸叔丁酯盐酸盐溶解在250ml二噁烷中。滴加93.3ml 4N HCl在二噁烷中的溶液(373mmol)且在AT维持搅拌60h。滤出所形成的析出物且在60℃真空烘箱干燥，得到7.61g白色晶体。收率＝90％。1H NMR:DMSO-d6+TFA(250MHz):δ(ppm):7.34(5H,m)；5.00(2H,s)；3.24(1H,m)；2.84(1H,m)；2.10-1.79(4H,m)；1.22(4H,m)。
步骤4：1-(4-苄基氧基羰基氨基-反式-环己基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(XIV)
将8.83ml(63.3mmol)三乙胺加到6.78g(22.2mmol)在先前步骤中制备的(4-肼基-反式-环己基)氨基甲酸苄酯盐酸盐在45ml乙醇中的溶液中。加入4.6g 2-[1-二甲基氨基亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯且将反应介质回流4h。将反应介质蒸发至干。剩余物用H2O/EtOAc混合物吸收。收集有机相且水相用乙酸乙酯(3×)萃取。合并的有机相用水(3×)和盐水(1×)洗涤，用Na2SO4干燥，然后蒸发至干。将剩余物与异丙醚一起研磨，过滤，然后在60℃烘箱干燥，得到6.0g所期望的产物，其呈米色粉末形式。收率＝74％。1H NMR:DMSO-d6(400MHz):δ(ppm):7.77(1H,s)；7.39-7.27(6H,m)；5.01(2H,s)；4.24-4.10(3H,m)；3.35(1H,br)；2.52(3H,s)；1.97-1.80(6H,m)；1.40(2H,m)；1.26(3H,t,J＝6.3Hz)。
步骤5：1-(4-苄基氧基羰基氨基环己基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(XV)
将3.27g(58.4mmol)氢氧化钾在水中的溶液加到4.5g(11.7mmol)在先前步骤中制备的1-(4-苄基氧基羰基氨基-反式-环己基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯在20ml THF/乙醇混合物(1/1；v/v)中的溶液中。将反应介质在50℃加热过夜。冷却后，加入水且不可皂化的化合物用异丙醚萃取。使用盐酸水溶液将水相酸化至pH 5。滤出所形成的白色析出物，用异丙醚洗涤，然后在60℃真空烘箱干燥，得到所期望的产物，其呈米色粉末形式。收率＝90％。1H NMR:DMSO-d6(400MHz):δ(ppm):12.11(1H,br)；7.73(1H,s)；7.39-7.27(6H,m)；5.01(2H,s)；4.14(1H,m)；3.33(1H,br)；2.50(3H,s)；1.98-1.81(6H,m)；1.40(2H,m)。
步骤6：3-[1-(4-苄基氧基羰基氨基环己基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-氧代丙酸乙酯(XVI)
将1.97g(15.9mmol)1,1’-羰基二咪唑加到3.8g(10.6mmol)1-(4-苄基氧基羰基氨基环己基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸在110ml THF中的溶液中。将反应介质在AT搅拌2h。加入4.6g二(3-乙氧基-3-氧代丙酸)镁(按照在Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1979,18,72-74中描述的方法来合成)且将反应介质在50℃加热3小时。将反应混合物真空蒸发且用EtOAc吸收。有机相先后用Na2CO3饱和溶液、水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。将溶剂真空蒸发。将固体剩余物与异丙醚一起研磨，过滤，然后在60℃真空烘箱干燥，得到2.7g粉色粉末。收率＝59％。1H NMR:DMSO-d6(400MHz):δ(ppm):8.02(1H,s)；7.39-7.27(6H,m)；5.01(2H,s)；4.18(1H,m)；4.09(2H,q,J＝7Hz)；3.87(2H,s)；3.35(1H,m)；2.53(3H,s)；1.97-1.79(6H,m)；1.41(2H,m)；1.18(3H,t,J＝7Hz)。
步骤7：2-[1-(4-苄基氧基羰基氨基环己基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基]丁酸乙酯(VI)
将2.4g(5.2mmol)在先前步骤中制备的3-[1-(4-苄基氧基羰基氨基环己基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-氧代丙酸乙酯在40ml THF中的溶液置于密封管中。加入3.36g(10.4mmol)四丁基溴化铵、2.85g(20.7mmol)K2CO3和3.75ml(38.7mmol)碘乙烷且将反应介质在50℃加热过夜。将反应混合物蒸发至干，然后用EtOAc吸收。有机相用水(1×)、饱和NaHCO3溶液(2×)和盐水(1×)洗涤，然后用Na2SO4干燥且真空蒸发。将固体剩余物与异丙醚一起研磨，过滤，然后在60℃真空烘箱干燥，得到3.1g米色粉末，其含有所期望的产物和1摩尔与四丁基铵衍生物对应的杂质。反应粗品用于下一步(所期望的产物的大约收率＝82％)。1H NMR:DMSO-d6(400MHz):δ(ppm):8.09(1H,s)；7.39-7.27(6H,m)；5.01(2H,s)；4.24-4.02(4H,m)；3.35(1H,m)；2.53(3H,s)；1.97-1.72(8H,m)；1.40(2H,m)；1.12(3H,t,J＝7Hz)；0.87(3H,t,J＝7Hz)。
步骤8：1-[1-(4-氨基环己基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]丁-1-酮
(V)：R1＝nPr；R2＝Me；
将0.6g在先前步骤中得到的反应粗品(含有～0.37g即0.81mmol 2-[1-(4-苄基氧基羰基氨基环己基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基]丁酸乙酯)在6N HCl中加热回流4h。冷却后，加入10ml 35％氢氧化钠水溶液(最终pH必须是碱性的)。水相用DCM(3×)萃取。合并的有机相先后用水(1×)、饱和NaHCO3溶液(1×)和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥且蒸发至干。将固体剩余物与异丙醚一起研磨，过滤，然后在60℃真空烘箱干燥，得到0.6g米色粉末，其含有所期望的产物和1摩尔与四丁基铵衍生物对应的杂质(NMR很难去卷积)。反应粗品按原样用于下一步。
制备2.2
1-[1-(1-氨基-哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]丁-1-酮
(V)：R1＝n-Pr；R2＝Me；
步骤1：3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)戊二酸二甲酯(XXIII)
3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)戊二酸二甲酯
将含有30g(0.17mol)3-羟基戊二酸二甲酯的225ml DCM溶液缓慢加到含有28.2g(0.19mol)叔丁基氯二甲基甲硅烷和30.2g(0.44mol)咪唑的225ml DCM溶液中。搅拌过夜后，加入水，分离各相且水相用DCM(2×)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，然后蒸发至干。剩余物通过硅胶色谱(用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱)来纯化。得到40.3g所期望的化合物，其呈粉末形式。收率＝82％。LC-MS tR(方法A):1.10min；MS(ES)m/z:291.3(MH+)。1H NMR:DMSO-d6(500MHz):δ(ppm):0.00(6H,s)；0.70(9H,s)；3.62(4H,2×d)；4.50(1H,五重峰)。
步骤2：3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)戊-1,5-二醇(XXIV)
在0℃将6.0g(275mmol)硼氢化锂滴加到含有13.5g(47mmol)3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)戊二酸二甲酯的750ml乙醚溶液中。搅拌过夜后，加入氯化铵饱和水溶液。水相用DCM(2×)萃取，然后合并有机相且蒸发至干，得到11.9g粗产物。收率～定量。LC-MS tR(方法A):0.81min；MS(ES)m/z:235.3(MH+)。1H NMR:DMSO-d6(500MHz):δ(ppm):0.00(6H,s)；0.82(9H,s)；1.52(4H,m)；3.41(4H,m)；3.86(1H,五重峰)；4.28(2H,t)。
步骤3：[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-1-基]氨基甲酸叔丁酯(XXV)
在-78℃将含有14.4ml二甲基亚砜(203mmol)的160ml DSM溶液滴加到含有13.3ml(155mmol)草酰氯的700ml DCM溶液中。搅拌30分钟后，在-78℃加入含有11.9g(51mmol)3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)戊-1,5-二醇的160ml DCM溶液。再搅拌30分钟后，加入70.7ml(51mmol)三乙胺。将反应介质在-78℃搅拌1h，然后使温度达到0℃且再搅拌30分钟，加入92ml甲苯，然后过滤混合物。浓缩滤液，然后重新混悬在戊烷中且用过滤，蒸发溶剂后得到13.5g粗产物。将12g先前得到的反应粗品与7.6g(58mmol)肼基羧酸叔丁酯在350ml DCM中混合。在0℃加入26.5g(125mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，然后将反应介质搅拌过夜。加入NaHCO3饱和水溶液且分离各相。水相用DCM(2×)萃取，然后将合并的有机相蒸发至干。剩余物通过硅胶色谱(用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱)来纯化，得到8.6g所期望的产物。收率＝51％。LC-MS tR(方法A):1.03min；MS(ES)m/z:331.3(MH+)。
步骤4：(4-羟基哌啶-1-基)氨基甲酸叔丁酯(XXVI)
在0℃将28.6ml(28.6mmol)TBAF(1M在THF中)加到含有8.6g(26mmol)[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-1-基]氨基甲酸叔丁酯的400ml THF溶液中。搅拌12h后，加入28.6ml TBAF且将反应介质再搅拌12h。浓缩至干后，将剩余物重新溶解在DCM中且用水(3×)萃取。合并的水相用DCM/i-PrOH混合物(3:1)重新萃取且将合并的有机相蒸发至干。剩余物通过硅胶色谱(用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱)来纯化，得到4.4g所期望的产物。收率＝78％。LC-MS tR(方法A):0.25min；MS(ES)m/z:217.3(MH+)。1H NMR:DMSO-d6(500MHz):δ(ppm):1.37(9H,s)；1.43(2H,m)；1.69(2H,m)；2.53(2H,m)；2.82(2H,m)；3.47(1H,m)；4.62(1H,d)；7.97(1H,d)。
步骤5：甲磺酸1-叔丁氧基羰基氨基哌啶-4-基酯
(X：Y＝-OSO2Me；Pg＝叔丁氧基羰基)
将0.24g(2.0mmol)DMAP、2.8ml(20mmol)三乙胺和1.5ml(20mmol)甲磺酰氯加到含有4.3g(20mmol)(4-羟基哌啶-1-基)氨基甲酸叔丁酯的100ml DCM溶液中。搅拌过夜后，反应介质用DCM稀释且用0.1M HCl水溶液洗涤。水相用DCM萃取且将有机相合并，得到6.0g无色油状物。收率＝定量。LC-MS tR(方法A):0.61min；MS(ES)m/z:239.2(M-tBu+H+)。1H NMR:DMSO-d6(500MHz):δ(ppm):1.40(9H,s)；1.83(2H,m)；1.95(2H,m)；2.78(2H,m)；2.92(2H,m)；3.24(3H,s)；4.76(1H,m)；8.39(1H,d)。
步骤6：[4-(4-丁酰基-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-基]氨基甲酸叔丁酯
(VI：R1＝nPr；R2＝Me；Pg＝叔丁氧基羰基)
将1.20g(11mmol)叔丁醇钾加到含有1.55g(10mmol)1-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)丁-1-酮的15ml DMF溶液中且将反应混合物在50℃搅拌30分钟。加入含有3.00g(10mmol)甲磺酸1-叔丁氧基羰基氨基哌啶-4-基酯的5ml DMF溶液。为了增加转化，以0.3g/12h的比例加入0.9g叔丁醇钾。将介质浓缩，用DCM稀释且用水(3×)萃取。由此得到的粗品通过制备性HPLC(使用水/MeCN梯度(存在0.1％TFA)洗脱的C18反相柱)来纯化，冷冻干燥后得到960mg混合物，其含有所期望的产物及其位置异构体。通过手性固定相HPLC来再次纯化，分离到360mg所期望的产物。收率＝10％。LC-MS tR(方法A):0.82min；MS(ES)m/z:351.2(MH+)。1HNMR:DMSO-d6(500MHz):δ(ppm):0.87(3H,t)；1.39(9H,s)；1.57(2H,m)；1.82(2H,br d)；2.13(2H,m)；2.54(3H,s)；2.73(2H,t)；2.83(2H,br t)；3.08(2H,br d)；4.26(1H,m)；8.14(1H,s)；8.61(1H,brs)。
步骤7：1-[1-(1-氨基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]丁-1-酮盐酸盐
(V：R1＝n-Pr；R2＝Me；)
将3.3ml三氟乙酸加到含有536mg(1.53mmol)[4-(4-丁酰基-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-基]氨基甲酸叔丁酯的12ml DCM溶液中。搅拌3h后，将反应介质浓缩，然后与甲苯共蒸馏两次。将所得剩余物溶解在MeCN/水混合物(1:1)中，然后在加入2.0ml(4mmol)2N HCl后冷冻干燥。将该操作重复一次，得到350mg所期望的产物，其呈盐酸盐形式。收率＝80％。LC-MS tR(方法A):0.47min；MS(ES)m/z:251.3(MH+)。1H NMR:DMSO-d6(500MHz):δ(ppm):0.87(3H,t),1.55(2H,m),1.94(2H,br d),2.15(2H,m)；2.55(3H,s)；2.72(2H,t)；2.90(2H,brs)；3.33(2H,br d)；4.43(1H,m)；8.10(1H,s)。
3.制备式(IV)化合物
制备3.1
5-氯-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-羧酸
(IV-A)：R3＝OMe；R4＝Cl。
在-10℃将110ml含有10g(51mmol)(商购)5-氯-1H-吲哚-3-羧酸的DMF溶液滴加到4.50g(112mmol)NaH(60％在油中)在400ml DMF中的混合物中且将混合物搅拌1h。将反应混合物冷却至-20℃，然后滴加4.86ml(51mmol)溴乙酸甲酯。历时5小时使温度回到AT，然后将反应介质在AT搅拌15h。将反应介质加到1L EtOAc/1N HCl混合物中，收集有机相且水相用EtOAc萃取。合并有机相，用水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥且蒸发至干，得到8.9g所期望的化合物，其呈白色粉末形式。收率＝65％。1H NMR:DMSO-d6(250MHz):δ(ppm):3.70(3H,s)；7.26(1H,d)；7.57(1H,d)；7.98(1H,s)；8.12(1H,s)；12.3(1H,br)。
制备3.2
5-氯-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-羧酸(IV-B)：
R4＝Cl。
步骤1：5-氯-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯(XXVIII)
将25ml(104mmol)N,N-二甲基甲酰胺缩二叔丁醇加到含有5.0g(26mmol)5-氯-1H-吲哚-3-羧酸的200ml苯溶液中。将反应介质搅拌12h，然后加入另一份缩醛(25ml)。再搅拌12h后，将介质浓缩，用DCM稀释，然后用饱和NaHCO3溶液(3×)洗涤。蒸发溶剂后，得到5.7g所期望的产物。收率＝87％。LC-MS tR(方法A):1.05min；MS(ES)m/z:196.1(M-tBu+H+)。
步骤2：1-苄基氧基羰基甲基-5-氯-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯(XXIX)
将11.1g(34mmol)碳酸铯加到含有5.7g(22mmol)5-氯-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯和3.5ml(22mmol)溴乙酸苄酯的150ml DMF溶液中。搅拌12h后，反应介质用DCM稀释，然后用LiCl水溶液(4％w/w)洗涤3次。有机相用MgSO4干燥且蒸发后得到的剩余物通过硅胶色谱(用乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱)来纯化，得到5.8g所期望的产物。收率＝66％。LC-MS tR(方法A):1.22min；MS(ES)m/z:344.2(M-tBu+H+)。
步骤3：1-羧基甲基-5-氯-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯(XXX)
在0℃将12.2ml(24mmol)2M LiOH溶液加到9.8g(24mmol)1-苄基氧基羰基甲基-5-氯-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯在140ml THF/水(4:1)混合物中的溶液中。搅拌3h后，反应介质的pH通过加入1N HCl来调节至6。在蒸发溶剂期间，固体形成，其通过过滤来收集，得到4.3g白色粉末。对滤液进行萃取，再得到4g所期望的产物。收率＝定量。LC-MS tR(方法A):0.96min；MS(ES)m/z:254.2(M-tBu+H+)。
步骤4：5-氯-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯
(XXXI：R4＝Cl)
将2.93g(20mmol)EDC和2.81g(15mmol)五氟苯酚加到含有3.15g(10mmol)1-羧基甲基-5-氯-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯的70ml DMF溶液中。搅拌20分钟后，加入3.8ml(30mmol)N-乙基吗啉和1.1ml(10mmol)1-甲基哌嗪且将反应介质在AT搅拌12h。蒸发溶剂后，剩余物用DCM吸收，然后用LiCl水溶液(4％w/w)洗涤2次。有机相用MgSO4干燥且蒸发至干，然后所得粗产物通过硅胶色谱(用乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱)来纯化，得到2.26g所期望的产物。收率＝58％。LC-MS tR(方法A):0.73min；MS(ES)m/z:336.2(M-tBu+H+)。1H NMR:DMSO-d6(500MHz):δ(ppm):1.58(9H,s)；2.24(3H,s)；2.31(2H,m)；2.44(2H,m)；3.47(2H,m)；3.58(2H,m)；5.34(2H,s)；7.28(1H,dd)；7.54(1H,d)；7.99(1H,d)；8.05(1H,s)。
步骤5：5-氯-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-羧酸
(IV-B：R4＝Cl)
将4.3ml三氟乙酸加到含有2.26g(5.8mmol)5-氯-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯的30ml DCM溶液中。搅拌3h后，将反应介质浓缩，然后与甲苯(2×)共蒸馏。将所得剩余物溶解在MeCN/水混合物中且在加入7.3ml 2N HCl后冷冻干燥。将该操作重复一次，得到2.33g所期望的产物的盐酸盐。收率＝定量。LC-MS tR(方法A):0.51min；MS(ES)m/z:336.2(MH+)。1H NMR:DMSO-d6(500MHz):δ(ppm):2.79(3H,s)；2.96(1H,m)；3.13(2H,m)；3.43(1H,d)；3.52(1H,d)；3.62(1H,t)；4.15(1H,d)；4.37(1H,d)；5.34(1H,d)；5.50(1H,d)；7.31(1H,dd)；7.61(1H,d)；8.04(1H,d)；8.06(1H,s)；11.25(1H,br s)。
制备3.3
5-氯-1-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-羧酸
(IV-B)：R4＝Cl。
步骤1：5-氯-1-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯
(XXXI：R4＝Cl)。
将3.99g(28mmol)EDC和3.83g(21mmol)五氟苯酚加到含有4.3g(14mmol)1-羧基甲基-5-氯-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯的95ml DMF溶液中。搅拌20分钟后，加入5.5ml(42mmol)N-乙基吗啉和2.1ml(14mmol)1-(2-甲氧基乙基)哌嗪且将反应介质在AT搅拌12h。蒸发溶剂后，剩余物用DCM吸收，然后用LiCl水溶液(4％w/w)洗涤2次。有机相用MgSO4干燥且蒸发至干，然后所得粗产物通过硅胶色谱(用乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱)来纯化，得到5.4g所期望的产物。收率＝87％。LC-MS tR(方法A):0.75min；MS(ES)m/z:436.4(MH+)。
步骤2：5-氯-1-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-羧酸
(IV-B：R4＝Cl)
将3.4ml三氟乙酸加到含有2g(4.6mmol)5-氯-1-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯的25ml DCM溶液中。搅拌3h后，将反应介质浓缩，然后与甲苯(2×)共蒸馏。将所得剩余物溶解在MeCN/水混合物中且在加入6.5ml 1N HCl后冷冻干燥。将该操作重复一次，得到1.92g所期望的产物的盐酸盐。收率＝定量。LC-MS tR(方法A):0.55min；MS(ES)m/z:380.3(MH+)。
制备3.4
5-氯-1-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-羧酸
(IV-B)：R4＝Cl。
步骤1：1-苄基-4-(2-三氟甲氧基乙基)哌嗪
将0.77g(4.7mmol)2-(三氟甲氧基)乙基胺盐酸盐和1.8g(21mmol)NaHCO3在100ml乙醇中的混悬液在80℃搅拌6h。将反应介质过滤且浓缩。剩余物用DCM吸收且用水(1×)洗涤，然后水相用DCM重新萃取。将合并的有机相蒸发，然后粗产物通过硅胶色谱(用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱)来纯化，得到419mg所期望的产物，其呈无色油状物形式。收率＝31％。LC-MS tR(方法A):0.46min；MS(ES)m/z:289.3(MH+)。1H NMR:DMSO-d6(500MHz):δ(ppm):2.33-2.52(8H,m)；2.65(2H,t)；3.52(2H,s)；4.21(2H,t)；7.31-7.41(5H,m)。
步骤2：1-(2-三氟甲氧基乙基)哌嗪
将2.20g(7.6mmol)1-苄基-4-(2-三氟甲氧基乙基)哌嗪在50ml THF中的溶液转移到Büchi压热器中，然后在3巴在200mg(0.29mmol)20％Pd(OH)2/炭存在下氢化9h。由于转化不完全，因此将混悬液过滤，加入新鲜催化剂且将反应介质再氢化3h。用过滤，用乙醇洗涤且蒸发至干后，得到973mg脱苄基产物，其呈无色油状物形式。收率＝65％。LC-MS tR(方法A):0.09min；MS(ES)m/z:199.2(MH+)。1H NMR:CDCl3(400MHz):δ(ppm):2.53-2.65(4H,m)；2.75(2H,t)；3.02(4H,m)；3.59(1H,m)；4.15(2H,t)。
步骤3：5-氯-1-{2-氧代-2-[4-(2-三氟甲氧基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯
(XXXI)：R4＝Cl。
将557mg(3.8mmol)EDC和534mg(2.9mmol)五氟苯酚加到含有600mg(1.9mmol)1-羧基甲基-5-氯-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯的30ml DMF溶液中。搅拌20分钟后，加入0.7ml(5.7mmol)N-乙基吗啉和416mg(2.0mmol)1-(2-三氟甲氧基乙基)哌嗪且将反应介质在AT搅拌12h。蒸发溶剂后，剩余物用DCM吸收，然后用LiCl水溶液(4％w/w)洗涤2次。有机相用MgSO4干燥且蒸发至干，然后所得粗产物通过硅胶色谱(用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱)来纯化，得到634mg所期望的产物。收率＝68％。LC-MS tR(方法A):0.75min；MS(ES)m/z:436.4(MH+)。
步骤4：5-氯-1-{2-氧代-2-[4-(2-三氟甲氧基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-1H-吲哚-3-羧酸
(IV-B)：R4＝Cl。
将0.9ml三氟乙酸加到含有634mg(1.4mmol)5-氯-1-{2-氧代-2-[4-(2-三氟甲氧基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯的10ml DCM溶液中。搅拌3h后，将反应介质浓缩，然后与甲苯(2×)共蒸馏。将所得剩余物溶解在MeCN/水混合物中且在加入1.3ml2N HCl后冷冻干燥。将该操作重复一次，得到567mg所期望的产物的盐酸盐。收率＝94％。LC-MS tR(方法A):0.55min；MS(ES)m/z:380.3(MH+)。
4.制备化合物{3-[4-(4-丁酰基-5-甲基吡唑-1-基)-反式-环己基氨甲酰基]-5-氯吲哚-1-基}乙酸
(IIB：R1＝nPr；R2＝Me；R3＝OH；R4＝Cl)
步骤1：{3-[4-(4-丁酰基-5-甲基吡唑-1-基)-反式-环己基氨甲酰基]-5-氯吲哚-1-基}乙酸甲酯
(IIA：R1＝nPr；R2＝Me；R3＝OZ；R4＝Cl；Z＝Me)
将439mg(2.2mmol)EDC加到含有600mg(2.0mmol)5-氯-1-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-3-羧酸(制备2.1)和528mg(4.3mmol)DMAP的12ml DCM溶液中。搅拌几分钟后，介质变为均质且加入610mg(2.45mmol)1-[1-(4-氨基-反式-环己基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]丁-1-酮(制备1.1)。在AT搅拌48h后，反应介质先后用水(1×)、1N HCl(1×)、NaHCO3(1×)和盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，然后蒸发至干，得到1.1g棕色油状物。油状剩余物通过硅胶色谱(用DCM/甲醇梯度洗脱)来纯化。所得黄色油状物(550mg)用丙酮吸收，然后逐滴倒在异丙醚上。滤出所形成的白色析出物，用异丙醚洗涤且真空干燥，得到300mg白色粉末。收率＝30％。1H NMR:DMSO-d6(400MHz):δ(ppm):8.15(1H,d,J＝2.2Hz)；8.08(1H,s)；8.03(1H,s)；7.93(1H,d,J＝7.7Hz)；7.52(1H,d,J＝8.9Hz)；7.21(1H,dd,J＝8.9,2.2Hz)；5.25(2H,s)；4.22(1H,m)；3.85(1H,m)；3.70(3H,s)；2.73(2H,t,J＝7.2Hz)；2.56(3H,s)；2.05-1.85(6H,m)；1.59(2H,七重峰,J＝7.2Hz)；1.55(2H,m)；0.91(3H,t,J＝7.2Hz)。
步骤2：{3-[4-(4-丁酰基-5-甲基吡唑-1-基)-反式-环己基氨甲酰基]-5-氯吲哚-1-基}乙酸
(IIB：R1＝nPr；R2＝Me；R3＝OH；R4＝Cl)
将26mg(0.66mmol)NaOH加到含有300mg(0.60mmol){3-[4-(4-丁酰基-5-甲基吡唑-1-基)-反式-环己基氨甲酰基]-5-氯吲哚-1-基}乙酸甲酯(在先前步骤中制备)的3ml甲醇溶液中。将反应介质搅拌2h，然后蒸发至干。剩余物用水吸收，然后加入0.7ml 1N HCl。滤出所形成的析出物，用水洗涤，然后在60℃真空烘箱干燥，得到260mg白色粉末。收率＝89％。1H NMR:DMSO-d6(400MHz):δ(ppm):8.15(1H,d,J＝2.2Hz)；8.09(1H,s)；8.03(1H,s)；7.90(1H,d,J＝7.8Hz)；7.49(1H,d,J＝8.8Hz)；7.19(1H,dd,J＝8.8,2.2Hz)；5.03(2H,s)；4.22(1H,m)；3.85(1H,m)；2.72(2H,t,J＝7.2Hz)；2.56(3H,s)；2.05-1.85(6H,m)；1.59(2H,七重峰,J＝7.2Hz)；1.55(2H,m)；0.91(3H,t,J＝7.2Hz)。
实施例
实施例1：化合物1
5-氯-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-羧酸[4-(4-丁酰基-5-甲基吡唑-1-基)环己基]酰胺盐酸盐
将260mg(0.54mmol){3-[4-(4-丁酰基-5-甲基吡唑-1-基)-反式-环己基氨甲酰基]-5-氯吲哚-1-基}乙酸(制备3)、136mg(1.3mmol)N-甲基哌嗪和211mg(0.80mmol)BOP-Cl在5ml DCM中搅拌过夜。将反应介质蒸发至干，然后将固体剩余物与NaHCO3饱和溶液一起研磨。滤出所形成的白色析出物，用水洗涤，在60℃真空烘箱干燥，然后通过硅胶色谱(用DCM/甲醇梯度洗脱)来纯化，得到290mg呈碱形式的白色粉末。将产物吸收在丙酮中，然后加入0.7ml 1N HCl在乙醚中的溶液。将介质过滤且将析出物在60℃真空烘箱干燥，得到260mg白色粉末。收率＝80％。LC-MS tR(方法D):6.1min；MS(ES)m/z:567(MH+)。Mp＝214℃。1H NMR:DMSO-d6(400MHz):δ(ppm):10.80(1H,br)；8.15(1H,d,J＝2.0Hz)；8.03(1H,s)；8.02(1H,s)；7.92(1H,d,J＝7.7Hz)；7.49(d,1H,J＝8.9Hz)；7.20(1H,dd,J＝8.9,2.0Hz)；5.41(1H,AB系统:J＝17Hz)；5.27(1H,AB系统:J＝17Hz)；4.37(1H,m)；4.20(2H,m)；3.85(1H,m)；3.56(2H,m)；3.45(1H,m)；3.12(2H,m)；2.97(1H,m)；2.83(3H,s)；2.73(2H,t,J＝7.2Hz)；2.56(3H,s)；2.05-1.85(6H,m)；1.59(2H,七重峰,J＝7.2Hz)；1.55(2H,m)；0.90(3H,t,J＝7.2Hz)。
实施例2：化合物2
5-氯-1-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-羧酸[4-(4-丁酰基-5-甲基吡唑-1-基)环己基]酰胺盐酸盐
将250mg(0.52mmol){3-[4-(4-丁酰基-5-甲基吡唑-1-基)-反式-环己基氨甲酰基]-5-氯吲哚-1-基}乙酸(制备3)、112mg(0.77mmol)1-(2-甲氧基乙基)哌嗪、191mg(1.5mmol)DMAP和203mg(0.77mmol)BOP-Cl在3.4ml DCM中搅拌过夜。将反应介质蒸发至干，然后将固体剩余物与NaHCO3饱和溶液一起研磨。析出物通过硅胶色谱(用DCM/甲醇梯度洗脱)来纯化，得到240mg呈碱形式的白色粉末。将产物吸收在丙酮中，然后加入0.5ml 1N HCl在乙醚中的溶液。将介质过滤且将析出物在60℃真空烘箱干燥，得到200mg白色粉末。收率＝59％。LC-MS tR(方法D):6.2min；MS(ES)m/z:611(MH+)。Mp＝263℃。1H NMR:DMSO-d6(400MHz):δ(ppm):10.56(1H,br)；8.15(1H,d,J＝2.0Hz)；8.03(1H,s)；8.02(1H,s)；7.91(1H,d,J＝7.7Hz)；7.49(d,1H,J＝8.9Hz)；7.20(1H,dd,J＝8.9,2.0Hz)；5.41(1H,AB系统:J＝17Hz)；5.27(1H,AB系统:J＝17Hz)；4.35(1H,m)；4.20(2H,m)；3.86(1H,m)；3.74(2H,m)；3.70-3.47(3H,m)；3.38(2H,m)；3.34(3H,s)；3.18(2H,m)；3.02(1H,m)；2.73(2H,t,J＝7.2Hz)；2.56(3H,s)；2.05-1.85(6H,m)；1.65-1.49(4H,m)；0.90(3H,t,J＝7.2Hz)。
实施例3：化合物3
5-氯-1-{2-氧代-2-[4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]乙基}-1H-吲哚-3-羧酸[4-(4-丁酰基-5-甲基吡唑-1-基)环己基]酰胺盐酸盐
将150mg(0.31mmol){3-[4-(4-丁酰基-5-甲基吡唑-1-基)-反式-环己基氨甲酰基]-5-氯吲哚-1-基}乙酸(制备3)、118mg(0.46mmol)1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪二盐酸盐、229mg(1.9mmol)DMAP和122mg(0.46mmol)BOP-Cl在2ml DCM中搅拌过夜。将反应介质蒸发至干，然后将固体剩余物与NaHCO3饱和溶液一起研磨。析出物通过硅胶色谱(用DCM/甲醇梯度洗脱)来纯化，得到140mg呈碱形式的白色粉末。将产物吸收在DCM中，然后加入0.28ml 1NHCl在乙醚中的溶液。将介质过滤且将析出物在60℃真空烘箱干燥，得到115mg白色粉末。收率＝54％。LC-MS tR(方法D):6.98min；MS(ES)m/z:650(MH+)。Mp＝249℃。1H NMR:DMSO-d6(400MHz):δ(ppm):11.41(1H,br)；8.15(1H,d,J＝2.0Hz)；8.03(1H,s)；8.02(1H,s)；7.90(1H,d,J＝7.7Hz)；7.48(d,1H,J＝8.9Hz)；7.20(1H,dd,J＝8.9,2.0Hz)；5.39(1H,br)；5.30(1H,br)；4.38(1H,m)；4.21(2H,m)；3.86(1H,m)；3.65(3H,m)；3.18(2H,m)；2.98(3H,m)；2.73(2H,t,J＝7.2Hz)；2.56(3H,s)；2.05-1.85(6H,m)；1.65-1.49(4H,m)；0.90(3H,t,J＝7.2Hz)。
实施例4：化合物4
5-氯-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-羧酸[4-(4-丁酰基-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-基]酰胺盐酸盐
将152mg(1.1mmol)HOBt、0.6ml(3.5mmol)DIPEA和191mg(1mmol)EDC加到含有337mg(1.0mmol)5-氯-1-{2-[4-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-羧酸(制备2.2)的45ml DMF溶液中。搅拌10分钟后，加入330mg(1.1mmol)1-[1-(1-氨基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]丁-1-酮盐酸盐(制备1.2)且将反应介质搅拌24h。加入95mg EDC、75mgHOBt和0.3mlDIPEA且再过24h后，转化完成。将反应介质蒸发至干且剩余物通过制备性HPLC(使用H2O/MeCN梯度(存在0.1％TFA)洗脱的C18反相柱)来纯化。将所得产物溶解在MeCN/水混合物中且在加入0.43ml 1N HCl后冷冻干燥。将该操作重复一次，得到186mg所期望的产物的盐酸盐。收率＝33％。LC-MS tR(方法C):1.26min；MS(ES)m/z:568.2(MH+)。1H NMR:DMSO-d6(500MHz):δ(ppm):0.88(3H,t)；1.57(2H,dt)；2.05(2H,m)；2.42(2H,m)；2.59(3H,s)；2.75(2H,t)；2.83(3H,d)；3.00(1H,m)；3.19(2H,m)；3.45-3.71(6H,m)；4.22(2H,d)；4.41(2H,d)；4.57(1H,br s)；5.43(1H,d)；5.57(1H,d)；7.36(1H,d)；7.66(1H,d)；8.18(1H,s)；8.21(1H,s)；8.32(1H,s)；11.40(1H,br s)。
实施例5：化合物5
5-氯-1-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-羧酸[4-(4-丁酰基-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-基]酰胺盐酸盐
将200mg(1.5mmol)HOBt、1.3ml(7.5mmol)DIPEA和250mg(1.3mmol)EDC加到含有436mg(1.3mmol)5-氯-1-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-羧酸(制备2.3)的60ml DMF溶液中。搅拌10分钟后，加入300mg(1.2mmol)1-[1-(1-氨基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]丁-1-酮盐酸盐(制备1.2)且将反应介质搅拌24h。加入83mgEDC、67mg HOBt和0.4ml DIPEA且再过24h后，转化完成。将反应介质蒸发至干且将剩余物溶解在250ml DCM/iPrOH混合物(3:1)中，然后用LiCl水溶液(4％w/w)洗涤。有机相用MgSO4干燥且剩余物通过制备性HPLC(使用H2O/MeCN梯度(存在0.1％TFA)洗脱的C18反相柱)来纯化。将所得产物溶解在MeCN/水混合物中且在加入1ml 1N HCl后冷冻干燥。将该操作重复一次，得到250mg所期望的产物的盐酸盐。收率＝30％。LC-MS tR(方法B):3.24min；MS(ES)m/z:612.3(MH+)。1H NMR:DMSO-d6(500MHz):δ(ppm):0.88(3H,t)；1.57(2H,dt)；2.06(2H,m)；2.43(2H,m)；2.59(3H,s)；2.74(2H,t)；3.06(1H,m)；3.24(2H,m)；3.35(3H,s)；3.39(2H,d)；3.50-3.81(8H,m)；4.21(2H,d)；4.39(2H,d)；4.59(1H,brs)；5.43(1H,d)；5.57(1H,d)；7.36(1H,d)；7.67(1H,d)；8.18(1H,s)；8.21(1H,s)；8.35(1H,s)；11.21(1H,br s)。
实施例6：化合物6
5-氯-1-{2-氧代-2-[4-(2-三氟甲氧基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-1H-吲哚-3-羧酸[4-(4-丁酰基-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-基]酰胺盐酸盐
将200mg(1.5mmol)HOBt、1.3ml(7.5mmol)DIPEA和250mg(1.3mmol)EDC加到含有492mg(1.3mmol)5-氯-1-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-羧酸(制备2.4)的60ml DMF溶液中。搅拌10分钟后，加入300mg(1.2mmol)1-[1-(1-氨基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]丁-1-酮盐酸盐(制备1.2)且将反应介质搅拌24h。加入83mgEDC、67mg HOBt和0.4ml DIPEA且再过24h后，转化完成。将反应介质蒸发至干且将剩余物溶解在250ml DCM/iPrOH混合物(3:1)中，然后用LiCl水溶液(4％w/w)洗涤。有机相用MgSO4干燥且剩余物通过制备性HPLC(使用MeCN/水梯度(存在0.1％TFA)洗脱的C18反相柱)来纯化。将所得产物溶解在MeCN/水混合物中且在加入1ml 1N HCl后冷冻干燥。将该操作重复一次，得到250mg所期望的产物的盐酸盐。收率＝29％。LC-MS tR(方法B):3.62min；MS(ES)m/z:666.3(MH+)。1H NMR:DMSO-d6(500MHz):δ(ppm):0.88(3H,t)；1.57(2H,dt)；1.99(2H,m)；2.34(2H,m)；2.58(3H,s)；2.74(2H,t)；3.04-3.67(12H,m)；4.25(1H,d)；4.47(2H,d)；4.67(2H,br s)；5.42(1H,br s)；5.53(1H,br s)；7.32(1H,d)；7.62(1H,d)；8.16(1H,s)；8.19(2H,s)；11.52(1H,br s)。
对本申请化合物进行药理学测试。
在体外对血小板聚集的抑制(大鼠血液)
由雄性Sprague-Dawley品系大鼠(体重为250-300g)采集血液。动物用戊巴比妥钠麻醉后，通过刺穿腹主动脉将样品采集在3.8％枸橼酸钠中(1体积:9体积血液)。
富含血小板的血浆(PRP)通过将血液以300g离心5分钟来得到且如上所述对血小板聚集进行测量。
使用历时6分钟测量的吸收曲线下面积来计算结果且表达为抑制百分数。
本申请化合物的IC50值(对血小板聚集的抑制)为0.02至1.5μM。
就每种化合物所得到的结果示于表I中。
表I
在体外对血小板聚集的抑制(人类血液)
使用含有2ml枸橼酸钠缓冲液的20ml注射器由健康志愿者采集血液。将血液转移到聚丙烯管中且在环境温度离心5分钟(100g)(不使用离心机制动器)。然后取出富含血小板的血浆(PRP)上清液，稀释且对血小板进行计数，然后用于聚集测量。
在37℃在玻璃管中对血小板聚集进行测量(Chrono-Log聚集度计-Kordia)。将4μl测试化合物(浓度比所需最终浓度高100倍的DMSO溶液)与392μl新鲜的PRP混合且在搅拌下温育1分钟。然后将4μl 250μM ADP溶液加到混合物中。根据G.V.R.BORN的方法(BornNature(1962)194,927)在连续搅拌下历时6-8分钟通过记录光密度的变化对聚集测量结果进行监测。
使用以高度表达的聚集大小来计算结果且表达为抑制百分数。
本申请化合物的IC50值(对血小板聚集的抑制)为0.1至2μM。
下表II示出了就化合物1和4所得到的结果。
表II
在活体外对血小板聚集的抑制(大鼠血液)
以6只动物/批的比例使用雄性Sprague-Dawley品系大鼠(体重为250-300g)。将每种测试化合物在含有5％蓖麻油聚氧乙烯醚和3％三缩四乙二醇的葡萄糖溶液(5％葡萄糖)中稀释。
本申请化合物通过管饲或输注来给药且在两小时后采样。
动物用戊巴比妥钠麻醉后，通过刺穿腹主动脉将样品采集在3.8％枸橼酸钠中(1体积:9体积血液)。
富含血小板的血浆(PRP)通过将血液以300g离心5分钟来得到且如上所述对血小板聚集进行测量。
使用历时6分钟测量的吸收曲线下面积来计算结果且表达为抑制百分数(％)。
下表III示出了就化合物1和4所得到的结果。
表III
本申请化合物为具有显著活性的成分，这与它们作为药品和/或药物组合物的用途相匹配。
根据本申请一个方面，本申请涉及式(I)化合物或其药用盐在制备用于预防或治疗任何人类病理状态和/或用于兽医领域的药品中的用途。因此，本申请化合物可用于人类或动物(特别是哺乳动物[包括但不限于狗、猫、马、牛或羊])以预防或治疗涉及P2Y12受体的疾病。
因此，本申请化合物用作血小板活化、血小板聚集和血小板脱颗粒的抑制剂、用作血小板解聚的促进剂及用作抗血栓药。本申请化合物还用于治疗或预防不稳定型心绞痛(冠心病)、经皮腔内冠状动脉成形术(PCTA)、心肌梗塞、外周血栓溶解、动脉粥样硬化的血栓性动脉并发症例如栓塞性或血栓性中风、短暂性缺血事件、外周血管疾病、伴有或不伴有血栓溶解的心肌梗塞、由于手术措施例如血管成形术、动脉内膜切除术、支架植入、冠状血管移植等而引起的动脉粥样硬化的动脉并发症、手术或机械损伤例如意外或手术创伤后的组织恢复、整形手术(包括皮肤和肌瓣)、弥散性血管内凝血、血栓性血小板减少性紫癜、溶血和尿毒综合征的血栓性并发症、败血症、呼吸窘迫综合征、抗磷脂综合征、由于肝素而引起的血小板减少症和先兆子痫/子痫的血栓性并发症；或静脉血栓症例如深静脉血栓症、静脉闭塞性疾病、血液学病症例如骨髓增殖性疾病(包括血小板增多症)、镰状细胞贫血症；或在体内预防由于机械原因而引起的血小板活化例如在心肺分流术和体外氧合期间(预防微血栓栓塞)、在体外预防由于机械原因而引起的血小板活化(用于血液制品例如血小板浓缩物的贮存或在分流术例如肾透析和血浆去除术期间使用)、继发于血管损伤/炎症例如脉管炎、动脉炎、肾小球肾炎、炎性肠病和器官移植排斥、病症例如偏头痛、雷诺现象、其中血小板可促进血管壁中的潜在炎性疾病过程例如动脉粥样斑块、狭窄/再狭窄的形成/进展的病症和其中血小板和血小板源性因子参与免疫疾病过程的其它炎性病理学状态例如哮喘的血栓症。
本申请化合物在预防和/或治疗上述疾病中的用途及在制备用于治疗这些疾病的药品中的用途在本申请范围内。
上述式(I)化合物或其药用盐可按每千克待治疗的哺乳动物的体重0.01至100mg的每日剂量且优选为0.1至50mg/kg的每日剂量来使用。在人类中，剂量可优选为每日0.1至4000mg且更具体为每日0.5至1000mg，这取决于待治疗的受试者的年龄或处置的类型(预防性处置或治愈性处置)。
因此，根据本申请另一个方面，本申请涉及药物组合物，其含有作为活性成分的式(I)化合物或其药用盐及一种或多种药用赋形剂。
在用于口服、舌下、吸入、皮下、肌内、静脉内、表面、局部、气管内、鼻内、经皮、局部或直肠给药的本申请药物组合物中，活性成分可按单位给药形式以与常规药物载体的混合物形式来给药于动物和人类。
合适的单位给药形式包括口服给药形式(例如片剂、软胶囊剂或硬胶囊剂、粉末剂、颗粒剂、口服溶液剂或混悬剂)、舌下给药形式、口腔给药形式、气管内、眼内或鼻内给药形式、吸入给药形式、气雾剂、表面给药形式、经皮给药形式、植入剂、皮下、肌内和静脉内给药形式及直肠给药形式。
对于表面给药，可在乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或洗剂中使用本申请化合物。
例如，本申请化合物呈片剂形式的单位给药形式可包含以下组分：
活性成分的每日口服剂量可为0.01至100mg/kg(每日摄入一次或多次)且优选为0.02至50mg/kg。
在具体情况下较高或较低的剂量可能是合适的；这样的剂量在本申请范围内。按照常规实践，适于每位患者的剂量由医生根据给药模式及所述患者的体重和应答来确定。
根据本申请另一个方面，本申请还涉及治疗上述病理状态的方法，所述方法包括向患者给药有效剂量的本申请化合物或其药用盐。
本申请化合物还可用于制备兽医用组合物。

Claims (16)

1.呈碱或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物及其对映异构体和非对映异构体，包括其外消旋混合物：
其中：
A表示选自以下的二价基团：
R1表示(C1-C4)烷基；
R2表示(C1-C3)烷基；
R3表示-NR7R8基团，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成包含4-6个环成员的饱和杂环，所述杂环可含有另一个氮原子；所述杂环取代有至少一个(C1-C3)烷基，所述烷基是未取代的或取代有以下基团中的至少一个：
●一个、两个或三个卤素原子，或
●(C1-C3)烷氧基，所述烷氧基是未取代的或取代有一个、两个或三个卤素原子；
R4表示卤素原子；
条件是式(I)化合物不是以下化合物：
2.权利要求1的呈碱或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于A表示：
3.权利要求1的呈碱或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于A表示：
4.权利要求1-3中任一项的呈碱或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于R1表示正丙基。
5.权利要求1-3中任一项的呈碱或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于R3表示取代有至少一个(C1-C3)烷基的哌嗪基，所述烷基是未取代的或取代有以下基团中的至少一个：
●一个、两个或三个卤素原子，或
●(C1-C3)烷氧基，所述烷氧基是未取代的或取代有一个、两个或三个卤素原子。
6.权利要求1-3中任一项的呈碱或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于R4表示氯原子。
7.制备权利要求1-6中任一项的式(I)化合物的方法，其特征在于使式(IIB)化合物与式(III)胺反应，
式(IIB)化合物为：
其中A、R1、R2和R4如权利要求1-6中任一项就式(I)化合物所定义，式(III)胺为：
HR3 (III)
其中R3如权利要求1-6中任一项就式(I)化合物所定义。
8.制备权利要求1-6中任一项的式(I)化合物的方法，其特征在于使式(IV-B)酸或该酸的活化官能团衍生物与式(V)化合物反应，
式(IV-B)酸为：
其中R3和R4如权利要求1-6中任一项就式(I)化合物所定义，
式(V)化合物为：
其中A、R1和R2如权利要求1-6中任一项就式(I)化合物所定义。
9.式(IIA)化合物：
其中A、R1、R2和R4如权利要求1就式(I)化合物所定义，且Z表示(C1-C4)烷基。
10.式(IIB)化合物：
其中A、R1、R2和R4如权利要求1就式(I)化合物所定义。
11.一种药物，其特征在于其包含权利要求1-6中任一项的式(I)化合物或式(I)化合物的药用盐。
12.一种药物组合物，其特征在于其包含权利要求1-6中任一项的式(I)化合物或该化合物的药用盐及至少一种药用赋形剂。
13.权利要求1-6中任一项的式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防不稳定型心绞痛、心肌梗塞、外周血栓溶解、动脉粥样硬化的血栓性动脉并发症、短暂性缺血事件、外周血管疾病、由于手术措施而引起的动脉粥样硬化的动脉并发症、手术或机械损伤、弥散性血管内凝血、血栓性血小板减少性紫癜、溶血和尿毒综合征的血栓性并发症、败血症、呼吸窘迫综合征、抗磷脂综合征、由于肝素而引起的血小板减少症和先兆子痫/子痫的血栓性并发症；或静脉血栓症、静脉闭塞性疾病、血液学病症；或在体内预防由于机械原因而引起的血小板活化、在体外预防由于机械原因而引起的血小板活化、继发于血管损伤/炎症和器官移植排斥、偏头痛、雷诺现象、其中血小板可促进血管壁中的潜在炎性疾病过程的病症和其它炎性病理学状态的血栓症；或用于经皮腔内冠状动脉成形术。
14.权利要求1-6中任一项的式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防冠心病、栓塞性或血栓性中风、由于血管成形术、动脉内膜切除术、支架植入、冠状血管移植而引起的动脉粥样硬化的动脉并发症、意外或手术创伤后的组织恢复、皮肤和肌瓣整形手术的血栓性并发症、深静脉血栓症、骨髓增殖性疾病、继发于脉管炎、动脉炎、肾小球肾炎、炎性肠病、其中血小板可促进动脉粥样斑块、狭窄/再狭窄的形成/进展的病症和哮喘的血栓症；或在体内预防在心肺分流术和体外氧合期间由于机械原因而引起的血小板活化、在体外预防由于机械原因而引起的血小板活化而用于血液制品的贮存或在体外预防由于机械原因而引起的血小板活化而在分流术期间使用。
15.权利要求1-6中任一项的式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防血小板增多症；或在体内在心肺分流术和体外氧合期间预防微血栓栓塞、在体外预防由于机械原因而引起的血小板活化而用于血小板浓缩物的贮存或在体外预防由于机械原因而引起的血小板活化而在肾透析和血浆去除术期间使用。
16.权利要求1-6中任一项的式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防伴有或不伴有血栓溶解的心肌梗塞、整形手术的血栓性并发症、镰状细胞贫血症。
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