JPH03264589A

JPH03264589A - トリアゾロ―１，４―ジアゼピン系化合物

Info

Publication number: JPH03264589A
Application number: JP6478290A
Authority: JP
Inventors: Kazuo Okano; 和夫岡野; Shuhei Miyazawa; 修平宮澤; Suteiibun Jiyon Kuraaku Richiyaado; リチャード・スティーブン・ジョン・クラーク; Shinya Abe; 信也阿部; Tetsuya Kawahara; 哲也川原; Naoyuki Shimomura; 直之下村; Osamu Asano; 修浅野; Hiroyuki Yoshimura; 寛幸吉村; Mitsuaki Miyamoto; 光明宮本; Yoshinori Sakuma; 義範佐久間
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1990-03-15
Filing date: 1990-03-15
Publication date: 1991-11-25
Anticipated expiration: 2014-11-08
Also published as: JP2971901B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、医薬として優れた作用を有する１４ジアゼピ
ン誘導体及びその薬理学的に許容できる塩に関する。

〔発明の背景及び従来技術〕

血小板活性化因子（Ｐ　Ａ　Ｆ−・−Ｐｌａｔｅｌｅｔ
　Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ　Ｆａｃｔｏｒ］　（以下単に
ＰＡＦと略称する）は、近年著しく注目されており、最
近では種々の疾病との関連性が明らかになりつつある。

即ち、炎症をはじめとして旧Ｃ１エンドトキシンショッ
ク、喘息、消化管潰瘍、腎炎、肝炎及び臓器移植時の拒
絶反応などに関与していることが推定されている。更に
アレルギー反応の一つのメゾイエ−クーとしても関心を
集めている。

このような状況下において、ＰＡＦ抑制作用を有する化
合物の探索が行われている。

これらのうち、抗ＰＡＦ作用を有する１、４−ジアゼピ
ン化合物については、例えば特開昭６３−３３３８２号
公報などが提案されている。

しかしながら、現在のところ抗ＰＡＦ剤として特に喘息
などのアレルギーをターゲットとする抗ＰＡＦ剤として
満足すべきものは出現していない。

このような状況に鑑みて、本発明者等は優れたＰＡＦ抑
制作用を有するのみならず、作用の持続性においても優
れている１、４−ジアゼピン誘導体について長年にわた
って探索研究を続けてきた。

〔発明の構成及び効果〕

本発明者等は、前記に示した目的で長年鋭意検討を重ね
てきた結果、次に示す１．４−ジアゼピン誘導体又はそ
の薬理学的に許容できる塩が目的を達成できることを見
い出し、本発明を完成した。

即ち、本発明化合物は、次の一般式（Ｉ）で示されるト
リアゾロ−１，４−ジアゼピン系化合物又はその薬理学
的に許容できる塩である。

〔式中、Ｒ’、　Ｒ２は同−又は相異なる水素原子又は
低級アルキル基を意味し、Ｒ′３は水素原子又はハロゲ
ン原子を意味し、Ｒ４は水素原子又は低級アルキル基を
意味する。

１Ｘは式−〇−〇−で示される基又は式１Ｎ−Ｃ−（式中Ｒ５は水素原子又は低級アルキ５ル基を意味する）で示される基を意味する。

Ｙは低級アルキル基、シクロアルキル基、６アルキニル基、式ＮＣ−Ｃ−（［：Ｒ２）ｒ−（式中Ｒ
６゜７Ｒ７は同−又は相異なる水素原子又は低級アルキル基を
意味し、ｒは０又は１〜２の整数を意味する）で示され
る基、又は式Ａ−（ＣＨ２）ｐ（式中人は置換若しくは
無置換のフェニル基、シクロアルキル基、モルホリノ基
、ピリジル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基又
０又は１〜２の整数を意味する）で示される基を意味す
る。〕即ち、上記の一般式（Ｉ）で表される１、４ジアゼピン
誘導体は、優れたＰＡＦ抑制作用を有し、更に作用の持
続性を有し、しかも化合物の安全性が高いという特徴を
有している。

従って本発明の目的は、優れた抗ＰＡＦ作用を有する新
規な１，４−ジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容
できる塩を提供することであり、更に本発明の目的は、
それらの製造方法を提供することであり、更に本発明の
目的はそれを含有する医薬を提供するにある。

本発明化合物（Ｉ）における上記の定義において、Ｉｌ
ｌ、　１ｌｉ２．　Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７及びＹの定
義の中に見られる低級アルキル基とは、炭素数１〜６の
直鎖もしくは分岐状のアルキル基、例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソ
ブチル基、５ｅＣ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペ
ンチル基（アミル基）、イソペンチル基、ネオペンチル
基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−
メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシ
ル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２メチ
ルペンチル基、３−メチルペンチル基、１．１ジメチル
ブチル基、１．２−ジメチルブチル基、２．２−ジメチ
ルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメ
チルブチル基、３，３−ジメチルブチルＬ　　１−エチ
ルブチルＬ　２−エチルブチル基、１，１．２−トリメ
チルプロピル基、１゜２．２−１１メチルプロピル基、
１−エチル−１メチルプロピル基、１−エチル−２−メ
チルプロピル基などを意味する。これらのうち好ましい
基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基などを挙げることができるが、最も好ましい基
はメチル基である。

Ｙ及びへの定義中、シクロアルキル基とは、例えばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチルなどの炭素数３〜７のシクロア
ルキル基をいう。

これらのうち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチルなどが最も好ましい。これらの環はメチル基な
どで置換されていてもよい。

Ｙの定義中、アルキニル基とは、炭素数１〜６を有し、
いずれかの部分に三重結合を有する基をいう。代表的な
アルキニル基とは例えば、次のような基を挙げることが
できる。

ＣＨ＝Ｃ−［１：）１２−、　ＣＨミＣ−Ｃ１１２−Ｃ
１１，、−、ＣＨ＝Ｃ−Ｃ１１２１１３ＣＨ２−（：Ｒ２−。

ＣＨ３ＨＣ＝Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ−、ＣＨ３−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２−
ＣＨ２−。

ＣＨ３−Ｃ＝Ｃ−［：Ｒ２これらのうち最も好ましいものとしては、式％式％Ｃ１ｌ　＝Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ１１２−な
どを挙げることができる。

式Ａ−（ＣＨ２）Ｐ−のＡの定義において置換若しくは
無置換のフェニル基の表現があるが、置換基とは、例え
ばメチル基などの低級アルキル基、塩素、臭素などのハ
ロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基などをあ
げることができる。

本発明において薬理学的に許容できる塩とは、慣用の無
毒性塩類であり、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、燐酸塩などの無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩
、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩、又は例えば
アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミ
ノ酸との塩などを挙げることができる。

本発明の化合物は、分子内に不斉炭素を有し、種々の立
体異性体が存在する場合もあるが、本発明においては、
その各々あるいはその混合物のいずれもが本発明に包含
されることは言うまでもない。この場合、光学活性体は
常法により製造することが可能である。

更に、化合物によっては水和物を形成する場合は、それ
らも本発明に包含されることは言うまでもない。

本発明化合物は、常法によって製造されるが、これらの
うち代表的な方法を掲げれば以下のとおりである。

製造方法０Ｙ−ＯＨ（ＩＶ）＋（式中、Ｘ、　Ｙ、　Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は前
記の意味を有する）即ち、式（ｎ）で表される化合物と、式（ＩＩＩ＞で表
される化合物を縮合反応せしめ、目的物質である一般式
（Ｉ）で表される化合物を得る。

本反応は常法によるが、無溶媒又は例えばクロロホルム
、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトン、
ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミドなどから選
択された反応に不活性な溶媒を用いて反応を行う。反応
温度としては、通常、室温〜１５０℃程度であるが、最
も好ましい温度は１００〜１３０℃である。

上記の反応において、出発物質として用いる一般式（ｎ
）で表される化合物は、例えば次のような方法によって
製造される。

（式中Ｙ及びＸは前記の意味を有し、ｆｌａ＋はハロゲ
ン原子を意味する）本反応は一般式（ＩＶ）で表される化合物を、一般式（
Ｖ）で表されるハロゲン化物と常法により縮合反応せし
めて、一般式（ｎ）で表される化合物を得る。

本反応は、好ましくはトリエチルアミン、ピリジンの如
きアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムの如き
水素化アルカリ金属類、金属ナトリウムの如きアルカリ
金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如き水酸化
アルカリ類などの塩基の存在下に行う。

また、本反応は無溶媒、又はテトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのエーテル類、塩化メチ１２レン、クロロホルムナトのハロゲン系溶媒、ベンゼン、
トルエン、キシレンなどのベンゼン系溶媒、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中で行わ
れる。

なお、本製造方法において出発物質として用いる一般式
（Ｉ［Ｉ）で表される化合物は、下記の製造例に記載さ
れた方法に準じて得ることができる。

実験例〈方　法〉男子健常人より常法に従って血小板を得、パインディン
グバラ７７−（Ｂｉｎｄｉｎｇ　Ｂｕｆｆｅｒ）（１０
ｍＭ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｓ　５ａｌ
ｉｎｅ（ｐＨ７，０）。

０．１％（Ｗ／Ｖ）　ＢＳＡ、　　０．９ｍＭ　ＣａＣ
ｌ□　を含む）に１０８ケ／４６０μβとなるように懸
濁する。ポリプロピレンチューブに被験化合物のパイン
ディングバッファー溶液２０μｌを加え、血小板液４６
０μｌをさらに加ｉで、Ｖｏｒｔｅｘ後３７℃で６分間
インキニベート（ｉ　ｎｃｕｂａｔｅ）する。次いで３
ＨＰＡＦのパインディングバッファー溶液２０μ１（ｆ
ｉｎａｌ　３Ｈ−ＰＡＦｍ度０．６〜１ｎＭ）を加え、
６分間インキュベートし、氷冷した洗浄溶液（０，１％
（１’ｌ／Ｖ）のＢＳＡを含むＳａｌ　１ｎｅ）　３　
ｒｄを加え反応を停止し、ガラスフィルター（Ｗｈａｔ
ｍａｎＧＦ／Ｃ）上で吸引濾過する。ガラスフィルター
を乾燥後、液体シンチレーションカウンターにて放射能
を測定する。

Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ％は下記の式に従って計算し、Ｉ
Ｃ５ｏは図より内挿して求めた。

Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ％（ｔｏｔａｌ　ｂｉｎｄｉｎｇ）−（ｎｏｎ−ｓｐｅｃ
ｉｆｉｃ　ｂｉｎｄｉｎｇ）ｔｏｔａｌ　ｂｉｎｄｉｎ
ｇ；薬物あるいはＰＡＦ濃度０の時のｄｐｍ。

ｎｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｂｉｎｄｉｎｇ；ｃｏｌｄ
　ＰＡＰ　１０’−５Ｍ加えた時のｄｐｍ。

結果を表１に示す。

３４− 表１５表（続き）表（続き）６表（続き）上記の実験例により本発明化合物は、優れたＰＡＦ抑制
作用を有することが明らかである。

更に、本発明化合物は、従来の化合物と比較して強力で
かつ持続的な抗ＰＡＦ作用を有し、更に安全性において
も優れていることが判明しており、本発明の価値は高い
。

従って、本発明化合物は、ＰＡＦに起因するあらゆる疾
患の治療・予防に有効である。

代表的な疾患をあげれば、アレルギー疾患、喘息、血栓
症、脳卒中（脳出血、脳血栓）、心筋梗塞、狭心症、ヒ
トの血管向凝固症候群（ＤＩＣ）、血栓性静脈炎、糸球
体腎炎、アナフィラキシ−ショック、出血性ショックな
どの治療・予防剤として有用であるが、本発明化合物は
これらのうち、特に抗アレルギー剤、抗喘息剤として有
用である。

本発明化合物を抗ＰＡＦ剤として投与する場合、錠剤、
散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経口
的に投与してもよいし、また串刺、注射剤、外用剤、点
滴剤として非経口的に投与してもよいが、本発明の場合
は、経口剤として投与することが好ましい。

投与量は、疾患の種類、症状の程度、年令などにより著
しく異なるが、経口剤として投与する場合は、０．００
１〜１０ｍｇ／ｋｇ　、好ましくは０．０１〜０．５ｍ
ｇ／ｋｇを投与する。

経口・非経口投与のための製剤化は、通常の製薬的に許
容できる担体を用い、常法により製造する。

注射剤、点滴剤などを調製する場合は、生薬に必要によ
りｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加
し、必要ならば凍結乾燥などを行って、常法により皮下
・筋肉内・静脈内用注射剤、点滴注射剤とする。

〔実　施　例〕

次に本発明の代表的な実施例を掲げるが、本発明がそれ
らにのみ限定されることがないことは言うまでもない。

なお、出発物質の製造方法は製造例として示した。

９０リシノール製造例２Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ピロリドン３−ピロリジノール３０ｇをクロロホルム５００ｄに溶
かし、トリエチルアミン５３ｍ１を加え、室温にてベン
ジルオキシカルボニルクロリド５２ｍ１をゆっくり滴下
した。反応終了後、反応液を水に空け、クロロホルムで
抽出した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル
）を用いて精製し、目的物７０．６７　ｇを得た。

・’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ２）δ；１．
７−２．０ｍ、２８）、　２．８〜３．２（ｍ、ＩＨ）
、　３．２〜３．７（ｍ、４Ｈ）、　４．２〜４．５（
ｍ、Ｅ）、　５．１（ｓ、２Ｈ）。

７、３　（ｓ、　５Ｈ）ジクロロメチレン２１にシ二つ酸クロリド１５０ｍ１を
加えた。−７０〜−５０℃にてアルゴン気流下ゆっくり
ジメチルスルホキシド２４５ｒｎｌを滴下した。ジクロ
ロメチレンに溶かしたＮ−（ベンジルオキシカルボニル
）−３−ピロリジノール７０、６７　ｇを滴下した。ト
リエチルアミン７２０　ｍｌをゆっくり滴下後、室温ま
で昇温させた。反応終了後、反応液を水に空け、ジクロ
ロメチレンで抽出し、減圧下溶媒を留去させた。残渣を
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン酢酸エ
チル）を用いて精製し、目的物６６、５５ｇを得た。

１− ２２・’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　　ＣＤＣ１３）δ；２
．６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、　３．７〜４．０
（ｍ、４Ｈ）、　５．１２（ｓ、　２Ｈ）　、　　７．
３　（ｓ、　５ｆｌ）・’Ｈ−ＮＭＲ（９０Ｍｔｌｚ、
　　ＣＤＣ１３）δ；３．４−３．９（ｍ、２Ｈ）、　
　４．３−４．６（ｍ、２Ｈ）、　　４．９８ａｎｄ　
５．０２（ｅａｃｈ　ｓ、　　ｔｏｔａｌ　２Ｈ）、　
　７．０〜７．６（ｍ、１ｌｆｔ）製造例４製造例２て得られた化合物６６．５５ｇ、　２−クロロ
シアノアセトフェノン５４．３　ｇ　、イオウ９．９ｇ
をジメチルホルムアミド３００ｍ１２に溶カル、トリエ
チルアミン４５ｍ１を加え、６０℃にて２時間加熱した
。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エ
チル）を用いて精製し、目的物６８．４　ｇを得た。

製造例３で得られた化合物６８．４　ｇにトルエン６０
０ｍ７！−水１５０ｍｆｆを加え、炭酸水素ナトリウム
３３、５　ｇを加え、６０℃にてブロモアセチルブロマ
イド２５ｍ１を滴下した。反応終了後、反応液をジクロ
ロメチレンに空け、水洗し、減圧下溶媒を留去した。得
られた残渣は精製せず、そのまま次の反応に使用した。

３− ・’ＨＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ３）δ；３．５〜
３．９５（ｍ、２Ｈ）、　４．０８（ｓ、２Ｈ）、　４
．３−４．７（ｍ、２Ｎ）、　５．０３　ａｎｄ　５．
０７（ｅａｃｈ　ｓ、　ｔｏｔａｌ　２８）。

７、０〜７．６　（ｍ、　ｌ０Ｈ）４ａｎｄ　５．０６（ｅａｃｈ　ｓ、　　ｔｏｔａｌ　２
８）、　　７．０〜７．５（ｍ、ＩＩＨ）製造例６製造例４で得られた化合物を酢酸エチル３．５ｐに溶か
し、アンモニアガスを飽和させた。８時間導入した後、
不溶性の無機物を濾過し、濾液を減圧下溶媒を留去し、
析出した結晶を濾取し、目的物４１．９　ｇを得た。

・’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭｌｌＺ、　ＣＤＣ１３）δ；３
．３〜３．９（ｍ、４Ｈ）、　４．４〜４．７（ｍ、２
Ｎ）、　５．０２製造例５で得られた化合物３８．５　
ｇをベンゼン２５０ｍｎ−ピリジン５００ｍ１に溶かし
、酢酸５．２ｍｆｆを加え、１２０℃に加熱しながら生
成する水を系から取り除いた。反応終了後、反応液を減
圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル）を用いて精製し、
目的物２１．０　ｇを得た。

・’ＨＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）δ；５６３．６〜３．９（ｍ、２Ｈ）、　４．４２（Ｓ、２Ｈ）
、　４．３〜４７（ｍ、２Ｈ）、　５．０６（ｓ、２Ｈ
）、　７．０〜７．５（ｍ、１０ｔｌ）得た。

・’ＨＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ３）δ；３．５〜
３．９（ｍ、２Ｈ）、　４．３〜４．７（ｍ、４Ｈ）、
　５．０ａｎｄ　５．０６（ｅａｃｈ　ｓ、　ｔｏｔａ
ｌ　２Ｈ）、　６．９〜７．５（ｍ、ｌ０Ｈ）実施例１製造例６で得られた化合物１３．７　ｇをトルエン３０
０　ｍｅに溶解させ、ローソン試薬〔２４−ビス（４−
メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４ジホスフ
ェタン−２，４−ジスルフィドＮ２．３ｇを加え、８０
℃にて１５分間加熱した。反応終了後、溶媒を減圧下留
去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；へ−１−サ７酢酸エチル）を用いて精製し、目的
物９．３ｇをジアゼピン製造例７で得られた化合物１０．２　ｇにメタノール２
５０　ｍｆｌを加え、ヒドラジン・１水和物４．８ｇを
加え、室温にて１時間攪拌した。反応終了後、析出した
ヒドラジドを濾取した。これにトリエアーチルオルソアセテート２００ｉを加え、８０℃にて４０
分間加熱した。反応終了後、減圧下濃縮し、得られた残
渣をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ベンゼン−
アセトン）を用いて精製し、目的物７．３９　ｇを得た
。

・’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ；２．
７（ｓ、３）ｌ＞、　３．６〜３．９（＋＋＋、２Ｈ）
、　４．６〜４．８（ａ２Ｈ）４．８〜５．０（ｍ、２
Ｈ）、　５．０５　ａｎｄ　５．０９（ｅａｃｈ　ｓ。

ｔｏｔａｌ　　２１１ン、　　７．Ｄ　〜７．５　（ｍ
、９）１）８メチレン３ｍ７２に溶かし、ヨードトリメチルシラン０
，７ｍｌを加え、室温にて攪拌した。反応終了後、メタ
ノールを加え、減圧下溶媒を留去した。

得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出溶Ｗ；
ジクロロメチレンーメタノール−アンモニア水）を用い
て精製し、目的物０．１ｇを得た。

・’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ；２、
７（ｓ、　３）１）、　３．６〜３．９（ｍ、　２）１
）、　４．５〜４．７（ｍ。

２Ｈ）、　４．８〜５．１（ｍ、２Ｂ）、　７．０〜７
．６（ｍ、４Ｈ）実施例２２９０製造例８で得られた化合物０．２ｇにフェニル（２−シ
アンエチル）カーボネート０．４３　ｇを加え、１００
℃で１時間攪拌した。反応終了後、残渣をカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；ジクロロメタン−メタノール
）を用いて精製し、目的物０．０７　ｇを得た。

・’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　δ；２、６７　（ｔ
、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＩＨ）、　２．７５　（ｔ、　Ｊ＝
７Ｈｚ、　１ｆｌ）２、７５（ｓ、　３Ｈ）、　３．６
４〜３．９０（ｍ、　２Ｈ）、　４．２５（ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）、　４．３Ｈｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ
）、　４．６４−４．８２（ｍ、２Ｈ）、　４．８０−
５．１２（ｍ、２Ｈ）、　７．２６〜７、４６　（ｍ、
　４Ｈ） −ＭＳ　　ｍ／ｚ　　；　４５３実施例３製造例８で得られた化合物１２ｇにフェニル（３−ブチ
ン）カーボネート２３ｇを加え、１００℃で１時間攪拌
した。反応終了後、残渣をカラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒；ジクロロメタン−メタノール）を用いて精製
し、目的物１０、３　ｇを得た。

・’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　δ；２、００　（ｔ
、　Ｊ＝２Ｈｚ、　ＩＨ）　、　２．４６　（ｄｔ、　
Ｊ＝７１１ｚ、　２Ｈｚ、　１ｔ＋）　。

２．５５（ｄｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈｚ、ＩＨ）、　２．
７５（ｓ、３Ｈ）、　３．６０〜３．８５（ｍ、２Ｈ）
、　４．１４（ｔ、Ｊ＝７ｔｌｚ、ＩＨ）、　４．２０
（ｔ。

Ｊ＝７）１ｚ、ｌ１ｌ）、　４．６０−４．８５（ｍ、
２Ｈ）、　４．７５〜５．１０（ｍ、２１（＞、　７．
１０〜７．５４（ｍ、４）１）−ＭＳ　　ｍ／ｚ　　；
　４５２実施例４１２ −　ＭＳ　　ｍ／ｚ　　；　５１３実施例２と同様にして以下の化合物を合成した。

実施例５製造例８で得られた化合物０．２ｇをピリジン２ｍｉ！
ニ溶解し、フェニル（ベンジル）カルベン−）０．２６
ｇを加え、８０℃で１時間攪拌した。反応終了後、残渣
をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒ニジクロロメタ
ン−メタノール）を用いて精製し、目的物０．０７４　
ｇを得た。

・’Ｉｔ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　δ；２．２０−２
．８５（ｍ、６Ｈ）、　２．７６（ｓ、３Ｈ）、　３．
５０〜３、９０（ｍ、　６Ｈ）、　４．２０（ｔ、　Ｊ
＝７Ｈｚ、　ＩＨ）、　４．２８（ｔＪ＝７Ｈｚ、ＬＨ
）、　４．５５〜４．８０（ｍ、２Ｈ）、　４．８０〜
５．１５（ｍ、２Ｈ）、　７．２０〜７．５５（ｍ、４
Ｈ）・’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　δ；２、７２（
ｓ、　３Ｈ）、　　３．０４（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　Ｌ
Ｈ）、　　３．１２（ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ、ＬＨ）、　　３．４８〜３．８５（ｍ、２
Ｎ）、　　４．３０〜４．８０（ｍ、４Ｈ）、　　４．
７０〜５．１８（ｍ、２８）、　　６．９５〜７、７０
（ｍ、　７Ｈ）、　　８．４０〜８．５６（ｍ、　ＬＨ
）−ＭＳ　　ｍ／ｚ　　；　５０５３４実施例６５〕チエノ　［３，２−ｆ　］　　Ｃ１，２，４］　　
）リアゾロ・’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　δ；１．
４０〜２．３０（ｍ、４Ｈ）、　　２．７４（ｓ、３Ｈ
）、　　３．３２〜４．０５（ｍ、７Ｈ）、　　４．６
０〜５．０８（ｍ、４Ｈ）、　　７．２０〜７、５６　
（ｍ、　４Ｈ） −ＭＳ　　ｍ／ｚ　　；　４８４・Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　δ；１、５４　（
ｃｌ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　３８）　、　　２．４８　（ｄ
、　Ｊ＝２Ｈｚ、　ＩＨ）２．７２（ｓ、３Ｈ）、　　
３．６０〜３．８６（ｍ、２Ｎ）、　　４．６０〜４．
８２（ｍ、２１１）、　　４．７８〜５．１０（ｍ、２
Ｈ）、　　５．１８〜５、４６（ｍ、　ＬＨ）、　　７
．１２〜７．５４（ｍ、　４Ｈ）−ＭＳ　　ｍ／ｚ　　
；４５２実施例８５６・’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　δ；２．５０〜２．
８２（ｍ、２Ｈ）、　　２．７２（ｓ、３Ｈ）、　　３
．３２〜３．８５（ｍ、１０ｔｌ）、　　４．３４（ｔ
、Ｊ＝７Ｈｚ、ＬＨ）、　　４．４０（ｔＪ＝７Ｈｚ、
ＩＨ）、　　４．５２〜４．８０（ｍ、２８）、　　４
．７２〜５、１０　（ｍ、　２Ｈ）　、　　７．２０〜
７．５２　（ｍ、　４Ｈ）−ＭＳ　　ｍ／ｚ　　；　５
４１・’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　δ：０．６８〜１．９６（ｍ、１１）１＞、　２．７５（ｓ
、３１（）、　３．５６〜４．００（ｍ、４Ｈ）、　　
４．６５−４．８０（ｍ、２Ｈ）、　　４．８２−５、
１８　（ｍ、　２Ｈ）、　７．２０−７．５８　（ｍ、
　４Ｈ）−ＭＳ　　ｍ／ｚ　　；　４９６ジアゼピン７・　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）２．６８　（ｓ、　３ｌ−１）Ｊ＝５．４Ｈｚ、　２ｆｌ）７、５０　（ｍ、　ｌ０Ｈ）・ＭＳ　　ｍ／ｚ　　；　４３９ δ ３、６０〜３．９４　（ｍ、　２Ｈ）　、　　４．３６
　（ｄ４．５０　〜５．０８　（ｍ、　４８）　、　　
７．０４〜４、８０（ｍ、　２Ｈ）、’　　４．７８〜
５．１０（ｍ、　２８）。

７、４８　（ｍ、　４Ｈ） −ＭＳ　　ｍ／ｚ　　；　４８４７２０〜ジアゼピン・’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　　δ；０、７５〜１．
０４（ｍ、　３Ｈ）、　　１．１０〜１．８０（ｍ、　
８Ｈ）。

２、７２（ｓ、　３Ｈ）、　　３．５４〜３．８４（ｍ
、　２Ｈ）、　　４．０２（ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ、　ＩＨ）、　　４．０８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ
、ＩＨ）、　　４．５８〜・’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ
３）２、７２　（ｓ、　３Ｈ）　。

Ｊ＝７Ｈｚ、　ＩＨ）。

４、７５　（ｍ、　２Ｈ）　。

７、５０　（ｍ、　９Ｈ） δ；２、８６　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＬＨ＞　、　　２．
９４　（ｔ。

３．５５〜３．８４（ｍ、２Ｈ）、　　４．２４（ｔ。

４．３０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）、　　４．５０〜４
．７８〜５．１０（ｍ、２Ｈ）、　　６．９８〜９０ −　ＭＳ　　ｍ／ｚ　　；　５０４・’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　　δ；２．７２（ｓ、
３Ｈ）、　　３．６０〜３．９２（ｍ、２Ｈ）、　　４
．６０〜４、８０（ｍ、　２Ｈ）、　　４．８０〜５．
０４（ｍ、　２Ｈ）、　　５．０８（ｓ。

２Ｈ）、　　７．２６（八Ｂｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、４Ｈ）、
　　７．１０　〜７．４６（ｍ、４Ｈ） −ＭＳ　　ｍ／ｚ　　；　５２４・’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　　δ；１．５２（ｓ
、３Ｈ）、　　１．８０（ｓ、３Ｈ）、　　２．７２（
ｓ、３Ｈ）。

３．５０〜３．８６（ｍ、２Ｈ）、　　４．５６〜４．
７６（ｍ、２Ｈ）。

４、７８〜５．１０（ｍ、　２Ｈ）、　　７．２０〜７
．４５（ｍ、　４Ｈ）−ＭＳ　　ｍ／ｚ　　；　４６７１２・ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）２．７２　（ｓ、　３Ｈ）４、８２　（ｍ、　２Ｈ）　。

Ｊ＝２８ｆｌｚ、　　）８２４（ｍ、２Ｈ） −ＭＳ　　ｍ／ｚ　　；　５３５ δ；３．６６〜３．８８（ｍ、２Ｈ）、　　４．６７−４．
８２〜５．０８（ｍ、２Ｈ）、　５．１８（ｄ。

７．２０−７．７２（ｍ、６Ｈ）、　７．９６〜・’Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　　δ：２．７６（ｓ、３Ｈ）
、　３．７０〜３．９２（ｍ、２Ｈ）、　４．７０〜４
、８６（ｍ、　２Ｈ）、　４．８８〜５．１０（ｍ、　
２Ｈ）、　５．２２（ｓ。

２Ｈ）、　　７．２５〜７．６０（ｍ、４Ｈ）、　　７
．５６（八Ｂｑ、Ｊ＝７Ｈｚ。

４Ｈ） −ＭＳ　　ｍ／ｚ　　；　５５８リアゾロ　Ｃ４，３−ａ］〔１，４］ジアゼピン３４・’）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　　δ；２、６０　（
ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）　、　　２．７０　（ｓ、
　３Ｈ）　、　　３．４０　（ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）、　　３．４６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、
ＩＨ）、　　４．５８〜４．８０（ｍ、２Ｈ）、　　４
．８０〜５．１０（＋ｙ＋、２Ｈ）、　　５．３０〜５
、５８　（ｍ、　１）１）　、　　７．２０〜７．５０
　（ｉｆ、　４Ｈ）・ＭＳ　　ｍ／ｚ　　；４５２

Claims

【特許請求の範囲】１　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一又は相異なる水素原子又
は低級アルキル基を意味し、Ｒ＾３は水素原子又はハロ
ゲン原子を意味し、Ｒ＾４は水素原子又は低級アルキル
基を意味する。Ｘは式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基
又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾５は水素
原子又は低級アルキル基を意味する）で示される基を意
味する。Ｙは低級アルキル基、シクロアルキル基、アルキニル基
、式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾６、
Ｒ＾７は同一又は相異なる水素原子又は低級アルキル基
を意味し、ｒは０又は１〜２の整数を意味する）で示さ
れる基又は式Ａ−（ＣＨ＿２）＿ｐ−（式中Ａは置換若
しくは無置換のフェニル基、シクロアルキル基、モルホ
リノ基、ピリジル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニ
ル基又は式▲数式、化学式、表等があります▼で示され
る基を意味し、ｐは０又は１〜２の整数を意味する）で
示される基を意味する。〕で表されるトリアゾロ−１，
４−ジアゼピン系化合物又はその薬理学的に許容できる
塩。２　請求項１記載のトリアゾロ−１，４−ジアゼピン系
化合物又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とす
る抗ＰＡＦ剤３　請求項１記載のトリアゾロ−１，４−ジアゼピン系
化合物又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とす
る抗ＰＡＦ作用が有効である疾患の治療・予防剤。