JP2971901B2 - トリアゾロ―１，４―ジアゼピン系化合物 - Google Patents
トリアゾロ―１，４―ジアゼピン系化合物Info
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- JP2971901B2 JP2971901B2 JP6478290A JP6478290A JP2971901B2 JP 2971901 B2 JP2971901 B2 JP 2971901B2 JP 6478290 A JP6478290 A JP 6478290A JP 6478290 A JP6478290 A JP 6478290A JP 2971901 B2 JP2971901 B2 JP 2971901B2
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- Japan
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- triazolo
- diazepine
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Description
【発明の詳細な説明】 ４〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬として優れた作用を有する1,4−ジア
ゼピン誘導体及びその薬理学的に許容できる塩に関す
る。
ゼピン誘導体及びその薬理学的に許容できる塩に関す
る。
血小板活性化因子（PAF…Platelet Activating Facto
r〕（以下単にPAFと略称する）は、近年著しく注目され
ており、最近では種々の疾病との関連性が明らかになり
つつある。即ち、炎症をはじめとしてDIC、エンドトキ
シンショック、喘息、消化管潰瘍、腎炎、肝炎及び臓器
移植時の拒絶反応などに関与していることが推定されて
いる。更にアレルギー反応の一つのメディエーターとし
ても関心を集めている。
r〕（以下単にPAFと略称する）は、近年著しく注目され
ており、最近では種々の疾病との関連性が明らかになり
つつある。即ち、炎症をはじめとしてDIC、エンドトキ
シンショック、喘息、消化管潰瘍、腎炎、肝炎及び臓器
移植時の拒絶反応などに関与していることが推定されて
いる。更にアレルギー反応の一つのメディエーターとし
ても関心を集めている。
このような状況下において、PAF抑制作用を有する化
合物の探索が行われている。
合物の探索が行われている。
これらのうち、抗PAF作用を有する1,4−ジアゼピン化
合物については、例えば特開昭63−33382号公報などが
提案されている。
合物については、例えば特開昭63−33382号公報などが
提案されている。
しかしながら、現在のところ抗PAF剤として特に喘息
などのアレルギーのターゲットとする抗PAF剤として満
足すべきものは出現していない。
などのアレルギーのターゲットとする抗PAF剤として満
足すべきものは出現していない。
このような状況に鑑みて、本発明者等は優れたPAF抑
制作用を有するのみならず、作用の持続性においても優
れている1,4−ジアゼピン誘導体について長年にわたっ
て探索研究を続けてきた。
制作用を有するのみならず、作用の持続性においても優
れている1,4−ジアゼピン誘導体について長年にわたっ
て探索研究を続けてきた。
本発明者等は、前記に示した目的で長年鋭意検討を重
ねてきた結果、次に示す1,4−ジアゼピン誘導体又はそ
の薬理学的に許容できる塩が目的を達成できることを見
い出し、本発明を完成した。
ねてきた結果、次に示す1,4−ジアゼピン誘導体又はそ
の薬理学的に許容できる塩が目的を達成できることを見
い出し、本発明を完成した。
即ち、本発明化合物は、次の一般式（Ｉ）で示される
トリアゾロ−1,4−ジアゼピン系化合物又はその薬理学
的に許容できる塩である。
トリアゾロ−1,4−ジアゼピン系化合物又はその薬理学
的に許容できる塩である。
〔式中、R1,R2は同一又は相異なる水素原子又は低級ア
ルキル基を意味し、R3は水素原子又はハロゲン原子を意
味し、R4は水素原子又は低級アルキル基を意味する。
ルキル基を意味し、R3は水素原子又はハロゲン原子を意
味し、R4は水素原子又は低級アルキル基を意味する。
Ｘは式 で示される基又は式 （式中R5は水素原子又は低級アルキル基を意味する）で
示される基を意味する。
示される基を意味する。
Ｙは低級アルキル基、シクロアルキル基、アルキニル
基、式 （式中R6,R7は同一又は相異なる水素原子又は低級アル
キル基を意味し、ｒは０又は１〜２の整数を意味する）
で示される基、又は式Ａ−（CH2）ｐ−（式中Ａは置換
若しくは無置換のフェニル基、シクロアルキル基、モル
ホリノ基、ピリジル基、ピラニル基、テトラヒドロピラ
ニル基又は式 で示される基を意味し、ｐは０又は１〜２の整数を意味
する）で示される基を意味する。〕 即ち、上記の一般式（Ｉ）で表される1,4−ジアゼピ
ン誘導体は、優れたPAF抑制作用を有し、更に作用の持
続性を有し、しかも化合物の安全性が高いという特徴を
有している。
基、式 （式中R6,R7は同一又は相異なる水素原子又は低級アル
キル基を意味し、ｒは０又は１〜２の整数を意味する）
で示される基、又は式Ａ−（CH2）ｐ−（式中Ａは置換
若しくは無置換のフェニル基、シクロアルキル基、モル
ホリノ基、ピリジル基、ピラニル基、テトラヒドロピラ
ニル基又は式 で示される基を意味し、ｐは０又は１〜２の整数を意味
する）で示される基を意味する。〕 即ち、上記の一般式（Ｉ）で表される1,4−ジアゼピ
ン誘導体は、優れたPAF抑制作用を有し、更に作用の持
続性を有し、しかも化合物の安全性が高いという特徴を
有している。
従って本発明の目的は、優れた抗PAF作用を有する新
規な1,4−ジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容で
きる塩を提供することであり、更に本発明の目的は、そ
れらの製造方法を提供することであり、更に本発明の目
的はそれを含有する医薬を提供するにある。
規な1,4−ジアゼピン誘導体又はその薬理学的に許容で
きる塩を提供することであり、更に本発明の目的は、そ
れらの製造方法を提供することであり、更に本発明の目
的はそれを含有する医薬を提供するにある。
本発明化合物（Ｉ）における上記の定義において、
R1,R2,R4,R5,R6,R7及びＹの定義の中に見られる低級ア
ルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状のア
ルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル
基、tert−ブチル基、ペンチル基（アミル基）、イソペ
ンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メ
チルブチル基、２−メチルブチル基、1,2−ジメチルプ
ロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペ
ンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル
基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、
2,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3
−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、１−エ
チルブチル基、２−エチルブチル基、1,1,2−トリメチ
ルプロピル基、1,2,2−トリメチルプロピル基、１−エ
チル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチル
プロピル基などを意味する。これらのうち好ましい基と
してはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基などを挙げることができるが、最も好ましい基はメチ
ル基である。
R1,R2,R4,R5,R6,R7及びＹの定義の中に見られる低級ア
ルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状のア
ルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル
基、tert−ブチル基、ペンチル基（アミル基）、イソペ
ンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メ
チルブチル基、２−メチルブチル基、1,2−ジメチルプ
ロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペ
ンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル
基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、
2,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3
−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、１−エ
チルブチル基、２−エチルブチル基、1,1,2−トリメチ
ルプロピル基、1,2,2−トリメチルプロピル基、１−エ
チル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチル
プロピル基などを意味する。これらのうち好ましい基と
してはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基などを挙げることができるが、最も好ましい基はメチ
ル基である。
Ｙ及びＡの定義中、シクロアルキル基とは、例えばシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチルなどの炭素数３〜７のシクロ
アルキル基をいう。これらのうち、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチルなどが最も好ましい。これ
らの環はメチル基などで置換されていてもよい。
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチルなどの炭素数３〜７のシクロ
アルキル基をいう。これらのうち、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチルなどが最も好ましい。これ
らの環はメチル基などで置換されていてもよい。
Ｙの定義中、アルキニル基とは、炭素数１〜６を有
し、いずれかの部分に三重結合を有する基をいう。代表
的なアルキニル基とは例えば、次のような基を挙げるこ
とができる。
し、いずれかの部分に三重結合を有する基をいう。代表
的なアルキニル基とは例えば、次のような基を挙げるこ
とができる。
CH≡Ｃ−CH2−,CH≡Ｃ−CH2−CH2−,CH≡CH−CH2−C2−
CH2−,CH≡Ｃ−CH2−CH2−CH2−CH2−， CH3−Ｃ≡Ｃ−CH2−CH2−,CH3−Ｃ≡Ｃ−CH2− これらのうち最も好ましいものとしては、式CH≡Ｃ−
CH2−,CH≡Ｃ−CH2−CH2−,CH≡Ｃ−CH2−CH2−CH2−,C
H≡Ｃ−CH2−CH2−CH2−CH2−などを挙げることができ
る。
CH2−,CH≡Ｃ−CH2−CH2−CH2−CH2−， CH3−Ｃ≡Ｃ−CH2−CH2−,CH3−Ｃ≡Ｃ−CH2− これらのうち最も好ましいものとしては、式CH≡Ｃ−
CH2−,CH≡Ｃ−CH2−CH2−,CH≡Ｃ−CH2−CH2−CH2−,C
H≡Ｃ−CH2−CH2−CH2−CH2−などを挙げることができ
る。
式Ａ−（CH2）ｐ−のＡの定義において置換若しくは
無置換のフェニル基の表現があるが、置換基とは、例え
ばメチル基などの低級アルキル基、塩素、臭素などのハ
ロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基などをあ
げることができる。
無置換のフェニル基の表現があるが、置換基とは、例え
ばメチル基などの低級アルキル基、塩素、臭素などのハ
ロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基などをあ
げることができる。
本発明において薬理学的に許容できる塩とは、慣用の
無毒性塩類であり、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩などの無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩、又は例え
ばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などのア
ミノ酸との塩などを挙げることができる。
無毒性塩類であり、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩などの無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩、又は例え
ばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などのア
ミノ酸との塩などを挙げることができる。
本発明の化合物は、分子内に不斉炭素を有し、種々の
立体異性体が存在する場合もあるが、本発明において
は、その各々あるいはその混合物のいずれもが本発明に
包含されることは言うまでもない。この場合、光学活性
体は常法により製造することが可能である。
立体異性体が存在する場合もあるが、本発明において
は、その各々あるいはその混合物のいずれもが本発明に
包含されることは言うまでもない。この場合、光学活性
体は常法により製造することが可能である。
更に、化合物によっては水和物を形成する場合は、そ
れらも本発明に包含されることは言うまでもない。
れらも本発明に包含されることは言うまでもない。
本発明化合物は、常法によって製造されるが、これら
のうち代表的な方法を掲げれば以下のとおりである。
のうち代表的な方法を掲げれば以下のとおりである。
製造方法 （式中、X,Y,R1,R2,R3及びR4は前記の意味を有する） 即ち、式（II）で表される化合物と、式（III）で表
される化合物を縮合反応せしめ、目的物質である一般式
（Ｉ）で表される化合物を得る。
される化合物を縮合反応せしめ、目的物質である一般式
（Ｉ）で表される化合物を得る。
本反応は常法によるが、無溶媒又は例えばクロロホル
ム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセト
ン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミドなどか
ら選択された反応に不活性な溶媒を用いて反応を行う。
反応温度としては、通常、室温〜150℃程度であるが、
最も好ましい温度は100〜130℃である。
ム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセト
ン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミドなどか
ら選択された反応に不活性な溶媒を用いて反応を行う。
反応温度としては、通常、室温〜150℃程度であるが、
最も好ましい温度は100〜130℃である。
上記の反応において、出発物質として用いる一般式
（II）で表される化合物は、例えば次のような方法によ
って製造される。
（II）で表される化合物は、例えば次のような方法によ
って製造される。
（式中Ｙ及びＸは前記の意味を有し、Halはハゲロン原
子を意味する） 本反応は一般式（IV）で表される化合物を、一般式
（Ｖ）で表されるハロゲン化物と常法により縮合反応せ
しめて、一般式（II）で表される化合物を得る。
子を意味する） 本反応は一般式（IV）で表される化合物を、一般式
（Ｖ）で表されるハロゲン化物と常法により縮合反応せ
しめて、一般式（II）で表される化合物を得る。
本反応は、好ましくはトリエチルアミン、ピリジンの
如きアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムの如
き水素化アルカリ金属類、金属ナトリウムの如きアルカ
リ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如き水酸
化アルカリ類などの塩基の存在下に行う。
如きアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムの如
き水素化アルカリ金属類、金属ナトリウムの如きアルカ
リ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如き水酸
化アルカリ類などの塩基の存在下に行う。
また、本反応は無溶媒、又はテトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのエーテル類、塩化メチレン、クロロホル
ムなどのハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどのベンゼン系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドなどの溶媒中で行われる。
オキサンなどのエーテル類、塩化メチレン、クロロホル
ムなどのハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどのベンゼン系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドなどの溶媒中で行われる。
なお、本製造方法において出発物質として用いる一般
式（III）で表される化合物は、下記の製造例に記載さ
れた方法を準じて得ることができる。
式（III）で表される化合物は、下記の製造例に記載さ
れた方法を準じて得ることができる。
実 験 例 ヒト血小板を用いたPAF receptor binding assay（受
容体拮抗活性） ＜方 法＞ 男子健常人より常法に従って血小板を得、バインディ
ングバッファー（Binding Buffer）（10mM phosphate−
bufferes saline（pH7.0）,0.1％（w/v）BSA,0.9mM CaC
l2を含む）に108ケ/460μとなるように懸濁する。ポ
リプロピレンチューブに被験化合物のバインディングバ
ッファー溶液20μを加え、血小板液460μをさらに
加えて、Vortex後37℃で６分間インキュベート（incuba
te）する。次いで3H−PAFのバインディングバッファー
溶液20μ（final 3H−PAF濃度0.6〜1nM）を加て、６
分間インキューベートし、氷冷した洗浄溶液（0.1％（W
/V）のBSAを含むSaline）3mlを加え反応を停止し、ガラ
スフィルター（Whatman GF/C）上で吸引濾過する。ガラ
スフィルターを乾燥後、液体シンチレーションカウンタ
ーにて放射能を測定する。
容体拮抗活性） ＜方 法＞ 男子健常人より常法に従って血小板を得、バインディ
ングバッファー（Binding Buffer）（10mM phosphate−
bufferes saline（pH7.0）,0.1％（w/v）BSA,0.9mM CaC
l2を含む）に108ケ/460μとなるように懸濁する。ポ
リプロピレンチューブに被験化合物のバインディングバ
ッファー溶液20μを加え、血小板液460μをさらに
加えて、Vortex後37℃で６分間インキュベート（incuba
te）する。次いで3H−PAFのバインディングバッファー
溶液20μ（final 3H−PAF濃度0.6〜1nM）を加て、６
分間インキューベートし、氷冷した洗浄溶液（0.1％（W
/V）のBSAを含むSaline）3mlを加え反応を停止し、ガラ
スフィルター（Whatman GF/C）上で吸引濾過する。ガラ
スフィルターを乾燥後、液体シンチレーションカウンタ
ーにて放射能を測定する。
Inhibition％は下記の式に従って計算し、IC50は図よ
り内挿して求めた。
り内挿して求めた。
total binding;薬物あるいはPAF濃度０の時のdpm. non−specific binding;cold PAF10-5Mを加えた時のdp
m. 結果を表１に示す。
m. 結果を表１に示す。
上記の実験例により本発明化合物は、優れたPAF抑制
作用を有することが明らかである。
作用を有することが明らかである。
更に、本発明化合物は、従来の化合物と比較して強力
でかつ持続的な抗PAF作用を有し、更に安全性において
も優れていることが判明しており、本発明の価値は高
い。
でかつ持続的な抗PAF作用を有し、更に安全性において
も優れていることが判明しており、本発明の価値は高
い。
従って、本発明化合物は、PAFに起因するあらゆる疾
患の治療・予防に有効である。
患の治療・予防に有効である。
代表的な疾患をあげれば、アレルギー疾患、喘息、血
栓症、脳卒中（脳出血、脳血栓）、心筋梗塞、狭心症、
ヒトの血管内凝固症候群（DIC）、血栓性静脈炎、糸球
体腎炎、アナフィラキシーショック、出血性ショックな
どの治療・予防剤として有用であるが、本発明化合物は
これらのうち、特に抗アレルギー剤、抗喘息剤として有
用である。
栓症、脳卒中（脳出血、脳血栓）、心筋梗塞、狭心症、
ヒトの血管内凝固症候群（DIC）、血栓性静脈炎、糸球
体腎炎、アナフィラキシーショック、出血性ショックな
どの治療・予防剤として有用であるが、本発明化合物は
これらのうち、特に抗アレルギー剤、抗喘息剤として有
用である。
本発明化合物を抗PAF剤として投与する場合、錠剤、
散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経口
的に投与してもよいし、また坐剤、注射剤、外用剤、点
滴剤として非経口的に投与してもよいが、本発明の場合
は、経口剤として投与することが好ましい。
散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経口
的に投与してもよいし、また坐剤、注射剤、外用剤、点
滴剤として非経口的に投与してもよいが、本発明の場合
は、経口剤として投与することが好ましい。
投与量は、疾患の種類、症状の程度、年令などにより
著しく異なるが、経口剤として投与する場合は、0.001
〜10mg/kg、好ましくは0.01〜0.5mg/kgを投与する。
著しく異なるが、経口剤として投与する場合は、0.001
〜10mg/kg、好ましくは0.01〜0.5mg/kgを投与する。
経口・非経口投与のための製剤化は、通常の製薬的に
許容できる担体を用い、常法により製造する。
許容できる担体を用い、常法により製造する。
注射剤、点滴剤などを調整する場合は、主薬に必要に
よりpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加
し、必要ならば凍結乾燥などを行って、常法により皮下
・筋肉内・静脈内用注射剤、点滴注射剤とする。
よりpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加
し、必要ならば凍結乾燥などを行って、常法により皮下
・筋肉内・静脈内用注射剤、点滴注射剤とする。
次に本発明の代表的な実施例を掲げるが、本発明がそ
れらにのみ限定されることがないことは言うまでもな
い。
れらにのみ限定されることがないことは言うまでもな
い。
なお、出発物質の製造方法は製造例として示した。
製造例 １ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ピロリジノー
ル ３−ピロリジノール30gをクロロホルム500mlに溶か
し、トリエチルアミン53mlを加え、室温にてベンジルオ
キシカルボニルクロリド52mlをゆっくり滴下した。反応
終了後、反応液を水に空け、クロロホルムで抽出した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル）を用いて
精製し、目的物70.67gを得た。1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 1.7〜2.1（m,2H）,2.8〜3.2（m,1H）,3.2〜3.7（m,4
H）,4.2〜4.5（m,1H）,5.1（s,2H）,7.3（s,5H） 製造例 ２ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ピロリドン ジクロロメチレン２にシュウ酸クロリド150mlを加
えた。−70〜−50℃にてアルゴン気流下ゆっくりジメチ
ルスルホキシド245mlを滴下した。ジクロロメチレンに
溶かしたＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ピロ
リジノール70.67gを滴下した。トリエチルアミン720ml
をゆっくり滴下後、室温まで昇温させた。反応終了後、
反応液を水に空け、ジクロロメチレンで抽出し、減圧下
溶媒を留去させた。残渣をカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル）を用いて精製し、
目的物66.55gを得た。1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 2.6（t,J＝7.5Hz,2H）,3.7〜4.0（m,4H）,5.12（s,2
H）,7.3（s,5H） 製造例 ３ ２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイル）−５−ベン
ジルオキシカルボニル−4,6−ジヒドローチエノ〔2,3−
ｃ〕ピロール 製造例２で得られた化合物66.55g、２−クロロシアノ
アセトフェノン54.3g、イオウ9.9gをジメチルホルムア
ミド300mlに溶かし、トリエチルアミン45mlを加え、60
℃にて２時間加熱した。反応終了後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出；
ヘキサン−酢酸エチル）を用いて精製し、目的物68.4g
を得た。1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 3.4〜3.9（m,2H）,4.3〜4.6（m,2H）,4.98and5.02（e
ach s,total 2H）,7.0〜7.6（m,11H） 製造例 ４ ２−ブロモアセチルアミノ−３−（２−クロロベンゾイ
ル）−５−ベンジルオキシカルボニル−4,6−ジヒドロ
ーチエノ〔2,3−ｃ〕ピロール 製造例３で得られた化合物68.4gにトルエン600ml−水
150mlを加え、炭酸水素ナトリウム33.5gを加え、60℃に
てブロモアセチルブロマイド25mlを滴下した。反応終了
後、反応液をジクロロメチレンに空け、水洗し、減圧下
溶媒を留去した。得られた残渣は精製せず、そのまま次
の反応に使用した。1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 3.5〜3.95（m,2H）,4.08（s,2H）,4.3〜4.7（m,2H）,
5.03and5.07（each s,total 2H）,7.0〜7.6（m,10H） 製造例 ５ ２−アミノアセチルアミノ−３−（２−クロロベンゾイ
ル）−５−ベンジルオキシカルボニル−4,6−ジヒドロ
ーチエノ〔2,3−ｃ〕ピロール 製造例４で得られた化合物を酢酸エチル3.5を溶か
し、アンモニアガスを飽和させた。８時間導入した後、
不溶性の無機物を濾過し、濾液を減圧下溶媒を留去し、
析出した結晶を濾取し、目的物41.9gを得た。1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 3.3〜3.9（m,4H）,4.4〜4.7（m,2H）,5.02and5.06（e
ach s,total 2H）,7.0〜7.5（m,11H） 製造例 ６ ５−（２−クロロフェニル）−７−ベンジルオキシカル
ボニル−6,8−ジヒドロ−1,3H−ピロロ〔４′,3′:4,
5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,4〕ジアゼピン−２−オン 製造例５で得られた化合物38.5gをベンゼン250ml−ピ
リジン500mlに溶かし、酢酸5.2mlを加え、120℃に加熱
しながら生成する水を系から取り除いた。反応終了後、
反応後を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル）を用い
て精製し、目的物21.0gを得た。1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 3.6〜3.9（m,2H）,4.42（s,2H）,4.3〜4.7（m,2H）,
5.06（s,2H）,7.0〜7.5（m,10H） 製造例 ７ ５−（２−クロロフェニル）−７−ベンジルオキシカル
ボニル−6,8−ジヒドロ−1,3H−ピロロ〔４′,3′:4,
5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,4〕ジアゼピン−２−オン 製造例６で得られた化合物13.7gをトルエン300mlに溶
解させ、ローソン試薬〔2,4−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジ
スルフィド）12.3gを加え、80℃にて15分間加熱した。
反応終了後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒；エキサン−酢酸エチ
ル）を用いて精製し、目的物9.3gを得た。1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 3.5〜3.9（m,2H）,4.3〜4.7（m,4H）,5.0and5.06（ea
ch s,total 2H）,6.9〜7.5（m,10H） 実施例 １ ３−ベンジルオキシカルボニル−５−（２−クロロフェ
ニル）−10−メチル−2,4−ジヒドロ−2H,7H−ピロロ
〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾ
ロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 製造例７で得られた化合物10.2gにメタノール250mlを
加え、ヒドラジン・１水和物4.8gを加え、室温にて１時
間撹拌した。反応終了後、析出したヒドラジドを濾取し
た。これにトリエチルオルソアセテート200mlを加え、8
0℃にて40分間加熱した。反応終了後、減圧下濃縮し、
得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；
ベンゼン−アセトン）を用いて精製し、目的物7.39gを
得た。1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 2.7（s,3H）,3.6〜3.9（m,2H）,4.6〜4.8（m,2H）,4.
8〜5.0（m,2H）,5.05and5.09（each s,total 2H）,7.0
〜7.5（m,9H） 製造例 ８ 3H−５−（２−クロロフェニル）−10−メチル−2,4−
ジヒドロ−2H,7H−ピロロ〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2
−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼ
ピン 実施例１で得られた化合物0.23gをジクロロメチレン3
mlに溶かし、ヨードトリメチルシラン0.7mlを加え、室
温にて撹拌した。反応終了後、メタノールを加え、減圧
下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒；ジクロロメチレン−メタノール−ア
ンモニア水）を用いて精製し、目的物0.1gを得た。1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 2.7（s,3H）,3.6〜3.9（m,2H）,4.5〜4.7（m,2H）,4.
8〜5.1（m,2H）,7.0〜7.6（m,4H） 実施例 ２ ３−（２′−シアノエチル）オキシカルボニル−５−
（２−クロロフェニル）−10−メチル−2,4−ジヒドロ
−2H,7H−ピロロ〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕
〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 製造例８で得られた化合物0.2gにフェニル（２−シア
ノエチル）カーボネート0.43gを加え、100℃で１時間撹
拌した。反応終了後、残渣をカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；ジクロロメタン−メタノール）を用いて精
製し、目的物0.07gを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ； 2.67（t,J＝7Hz,1H）,2.75（t,J＝7Hz,1H）,2.75（s,
3H）,3.64〜3.90（m,2H）,4.25（t,J＝7Hz,1H）,4.31
（t,J＝7Hz,1H）,4.64〜4.82（m,2H）,4.80〜5.12（m,2
H）,7.26〜7.46（m,4H） MS m/z;453 実施例 ３ ３−（３′−ブチニル）オキシカルボニル−５−（２−
クロロフェニル）−10−メチル−2,4−ジヒドロ−2H,7H
−ピロロ〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕
トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 製造例８で得られた化合物12gをフェニル（３−ブテ
ン）カーボネート23gを加え、100℃で１時間撹拌した。
反応終了後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；ジクロロメタン−メタノール）を用いて精製し、目
的物10.3gを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ； 2.00（t,J＝2Hz,1H）,2.46（dt,J＝7Hz,2Hz,1H）,2.5
5（dt,J＝7Hz,2Hz,1H）,2.75（s,3H）,3.60〜3.85（m,2
H）,4.14（t,J＝7Hz,1H）,4.20（t,J＝7Hz,1H）,4.60〜
4.85（m,2H）,4.75〜5.10（m,2H）,7.10〜7.54（m,4H） MS m/z;452 実施例 ４ ３−〔２−（モルホリン−４−イル）エチル〕オキシカ
ルボニル−５−（２−クロロフェニル）−10−メチル−
2,4−ジヒドロ−2H,7H−ピロロ〔４′,3′:4,5〕チエノ
〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジ
アゼピン 製造例８で得られた化合物0.2gをピリジン2mlに溶解
し、フェニル（ベンジル）カルバメート0.26gを加え、8
0℃で１時間撹拌した。反応終了後、残渣をカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒；ジクロロメタン−メタノー
ル）を用いて精製し、目的物0.074gを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ； 2.20〜2.85（m,6H）,2.76（s,3H）,3.50〜3.90（m,6
H）,4.20（t,J＝7Hz,1H）,4.28（t,J＝7Hz,1H）,4.55〜
4.80（m,2H）,4.80〜5.15（m,2H）,7.20〜7.55（m,4H） MS m/z;513 実施例２と同様にして以下の化合物を合成した。
ル ３−ピロリジノール30gをクロロホルム500mlに溶か
し、トリエチルアミン53mlを加え、室温にてベンジルオ
キシカルボニルクロリド52mlをゆっくり滴下した。反応
終了後、反応液を水に空け、クロロホルムで抽出した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル）を用いて
精製し、目的物70.67gを得た。1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 1.7〜2.1（m,2H）,2.8〜3.2（m,1H）,3.2〜3.7（m,4
H）,4.2〜4.5（m,1H）,5.1（s,2H）,7.3（s,5H） 製造例 ２ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ピロリドン ジクロロメチレン２にシュウ酸クロリド150mlを加
えた。−70〜−50℃にてアルゴン気流下ゆっくりジメチ
ルスルホキシド245mlを滴下した。ジクロロメチレンに
溶かしたＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ピロ
リジノール70.67gを滴下した。トリエチルアミン720ml
をゆっくり滴下後、室温まで昇温させた。反応終了後、
反応液を水に空け、ジクロロメチレンで抽出し、減圧下
溶媒を留去させた。残渣をカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル）を用いて精製し、
目的物66.55gを得た。1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 2.6（t,J＝7.5Hz,2H）,3.7〜4.0（m,4H）,5.12（s,2
H）,7.3（s,5H） 製造例 ３ ２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイル）−５−ベン
ジルオキシカルボニル−4,6−ジヒドローチエノ〔2,3−
ｃ〕ピロール 製造例２で得られた化合物66.55g、２−クロロシアノ
アセトフェノン54.3g、イオウ9.9gをジメチルホルムア
ミド300mlに溶かし、トリエチルアミン45mlを加え、60
℃にて２時間加熱した。反応終了後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出；
ヘキサン−酢酸エチル）を用いて精製し、目的物68.4g
を得た。1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 3.4〜3.9（m,2H）,4.3〜4.6（m,2H）,4.98and5.02（e
ach s,total 2H）,7.0〜7.6（m,11H） 製造例 ４ ２−ブロモアセチルアミノ−３−（２−クロロベンゾイ
ル）−５−ベンジルオキシカルボニル−4,6−ジヒドロ
ーチエノ〔2,3−ｃ〕ピロール 製造例３で得られた化合物68.4gにトルエン600ml−水
150mlを加え、炭酸水素ナトリウム33.5gを加え、60℃に
てブロモアセチルブロマイド25mlを滴下した。反応終了
後、反応液をジクロロメチレンに空け、水洗し、減圧下
溶媒を留去した。得られた残渣は精製せず、そのまま次
の反応に使用した。1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 3.5〜3.95（m,2H）,4.08（s,2H）,4.3〜4.7（m,2H）,
5.03and5.07（each s,total 2H）,7.0〜7.6（m,10H） 製造例 ５ ２−アミノアセチルアミノ−３−（２−クロロベンゾイ
ル）−５−ベンジルオキシカルボニル−4,6−ジヒドロ
ーチエノ〔2,3−ｃ〕ピロール 製造例４で得られた化合物を酢酸エチル3.5を溶か
し、アンモニアガスを飽和させた。８時間導入した後、
不溶性の無機物を濾過し、濾液を減圧下溶媒を留去し、
析出した結晶を濾取し、目的物41.9gを得た。1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 3.3〜3.9（m,4H）,4.4〜4.7（m,2H）,5.02and5.06（e
ach s,total 2H）,7.0〜7.5（m,11H） 製造例 ６ ５−（２−クロロフェニル）−７−ベンジルオキシカル
ボニル−6,8−ジヒドロ−1,3H−ピロロ〔４′,3′:4,
5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,4〕ジアゼピン−２−オン 製造例５で得られた化合物38.5gをベンゼン250ml−ピ
リジン500mlに溶かし、酢酸5.2mlを加え、120℃に加熱
しながら生成する水を系から取り除いた。反応終了後、
反応後を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル）を用い
て精製し、目的物21.0gを得た。1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 3.6〜3.9（m,2H）,4.42（s,2H）,4.3〜4.7（m,2H）,
5.06（s,2H）,7.0〜7.5（m,10H） 製造例 ７ ５−（２−クロロフェニル）−７−ベンジルオキシカル
ボニル−6,8−ジヒドロ−1,3H−ピロロ〔４′,3′:4,
5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,4〕ジアゼピン−２−オン 製造例６で得られた化合物13.7gをトルエン300mlに溶
解させ、ローソン試薬〔2,4−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジ
スルフィド）12.3gを加え、80℃にて15分間加熱した。
反応終了後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒；エキサン−酢酸エチ
ル）を用いて精製し、目的物9.3gを得た。1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 3.5〜3.9（m,2H）,4.3〜4.7（m,4H）,5.0and5.06（ea
ch s,total 2H）,6.9〜7.5（m,10H） 実施例 １ ３−ベンジルオキシカルボニル−５−（２−クロロフェ
ニル）−10−メチル−2,4−ジヒドロ−2H,7H−ピロロ
〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾ
ロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 製造例７で得られた化合物10.2gにメタノール250mlを
加え、ヒドラジン・１水和物4.8gを加え、室温にて１時
間撹拌した。反応終了後、析出したヒドラジドを濾取し
た。これにトリエチルオルソアセテート200mlを加え、8
0℃にて40分間加熱した。反応終了後、減圧下濃縮し、
得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；
ベンゼン−アセトン）を用いて精製し、目的物7.39gを
得た。1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 2.7（s,3H）,3.6〜3.9（m,2H）,4.6〜4.8（m,2H）,4.
8〜5.0（m,2H）,5.05and5.09（each s,total 2H）,7.0
〜7.5（m,9H） 製造例 ８ 3H−５−（２−クロロフェニル）−10−メチル−2,4−
ジヒドロ−2H,7H−ピロロ〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2
−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼ
ピン 実施例１で得られた化合物0.23gをジクロロメチレン3
mlに溶かし、ヨードトリメチルシラン0.7mlを加え、室
温にて撹拌した。反応終了後、メタノールを加え、減圧
下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒；ジクロロメチレン−メタノール−ア
ンモニア水）を用いて精製し、目的物0.1gを得た。1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 2.7（s,3H）,3.6〜3.9（m,2H）,4.5〜4.7（m,2H）,4.
8〜5.1（m,2H）,7.0〜7.6（m,4H） 実施例 ２ ３−（２′−シアノエチル）オキシカルボニル−５−
（２−クロロフェニル）−10−メチル−2,4−ジヒドロ
−2H,7H−ピロロ〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕
〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 製造例８で得られた化合物0.2gにフェニル（２−シア
ノエチル）カーボネート0.43gを加え、100℃で１時間撹
拌した。反応終了後、残渣をカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；ジクロロメタン−メタノール）を用いて精
製し、目的物0.07gを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ； 2.67（t,J＝7Hz,1H）,2.75（t,J＝7Hz,1H）,2.75（s,
3H）,3.64〜3.90（m,2H）,4.25（t,J＝7Hz,1H）,4.31
（t,J＝7Hz,1H）,4.64〜4.82（m,2H）,4.80〜5.12（m,2
H）,7.26〜7.46（m,4H） MS m/z;453 実施例 ３ ３−（３′−ブチニル）オキシカルボニル−５−（２−
クロロフェニル）−10−メチル−2,4−ジヒドロ−2H,7H
−ピロロ〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕
トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 製造例８で得られた化合物12gをフェニル（３−ブテ
ン）カーボネート23gを加え、100℃で１時間撹拌した。
反応終了後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；ジクロロメタン−メタノール）を用いて精製し、目
的物10.3gを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ； 2.00（t,J＝2Hz,1H）,2.46（dt,J＝7Hz,2Hz,1H）,2.5
5（dt,J＝7Hz,2Hz,1H）,2.75（s,3H）,3.60〜3.85（m,2
H）,4.14（t,J＝7Hz,1H）,4.20（t,J＝7Hz,1H）,4.60〜
4.85（m,2H）,4.75〜5.10（m,2H）,7.10〜7.54（m,4H） MS m/z;452 実施例 ４ ３−〔２−（モルホリン−４−イル）エチル〕オキシカ
ルボニル−５−（２−クロロフェニル）−10−メチル−
2,4−ジヒドロ−2H,7H−ピロロ〔４′,3′:4,5〕チエノ
〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジ
アゼピン 製造例８で得られた化合物0.2gをピリジン2mlに溶解
し、フェニル（ベンジル）カルバメート0.26gを加え、8
0℃で１時間撹拌した。反応終了後、残渣をカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒；ジクロロメタン−メタノー
ル）を用いて精製し、目的物0.074gを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ； 2.20〜2.85（m,6H）,2.76（s,3H）,3.50〜3.90（m,6
H）,4.20（t,J＝7Hz,1H）,4.28（t,J＝7Hz,1H）,4.55〜
4.80（m,2H）,4.80〜5.15（m,2H）,7.20〜7.55（m,4H） MS m/z;513 実施例２と同様にして以下の化合物を合成した。
実施例 ５ ３−（３−ピリジルエチル）オキシカルボニル−５−
（２−クロロフェニル）−10−メチル−2,4−ジヒドロ
−2H,7H−ピロロ〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕
〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 1H−NMR（CDCl3）δ； 2.72（s,3H）,3.04（t,J＝7Hz,1H）,3.12（t,J＝7Hz,
1H）,3.48〜3.85（m,2H）,4.30〜4.80（m,4H）,4.70〜
5.18（m,2H）,6.95〜7.70（m,7H）,8.40〜8.56（m,1H） MS m/z;505 実施例 ６ ３−（テトラヒドロピラン−４−イル）オキシカルボニ
ル−５−（２−クロロフェニル）−10−メチル−2,4−
ジヒドロ−2H,7H−ピロロ〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2
−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼ
ピン 1H−NMR（CDCl3）δ； 1.40〜2.30（m,4H）,2.74（s,3H）,3.32〜4.05（m,7
H）,4.60〜5.08（m,4H）,7.20〜7.56（m,4H） MS m/z;484 実施例 ７ ３−（３′−ブテン−２′−イル）オキシカルボニル−
５−（２−クロロフェニル）−10−メチル−2,4−ジヒ
ドロ−2H,7H−ピロロ〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピ
ン 1H−NMR（CDCl3）δ； 1.54（d,J＝7Hz,3H）,2.48（d,J＝2Hz,1H）,2.72（s,
3H）,3.60〜3.86（m,2H）,4.60〜4.82（m,2H）,4.78〜
5.10（m,2H）,5.18〜5.46（m,1H）,7.12〜7.54（m,4H） MS m/z;452 実施例 ８ ３−（３′−モルホリノ−３′−オキソプロピル）オキ
シカルボニル−５−（２−クロロフェニル）−10−メチ
ル−2,4−ジヒドロ−2H,7H−ピロロ〔４′,3′:4,5〕チ
エノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,
4〕ジアゼピン 1H−NMR（CDCl3）δ； 2.50〜2.82（m,2H）,2.72（s,3H）,3.32〜3.85（m,10
H）,4.34（t,J＝7Hz,1H）,4.40（t,J＝7Hz,1H）,4.52〜
4.80（m,2H）,4.72〜5.10（m,2H）,7.20〜7.52（m,4H） MS m/z;541 実施例 ９ ３−シクロヘキシルメチルオキシカルボニル−５−（２
−クロロフェニル）−10−メチル−2,4−ジヒドロ−2H,
7H−ピロロ〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,
4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 1H−NMR（CDCl3）δ； 0.68〜1.96（m,11H）,2.75（s,3H）,3.56〜4.00（m,4
H）,4.65〜4.80（m,2H）,4.82〜5.18（m,2H）,7.20〜7.
58（m,4H） MS m/z;496 実施例 10 ３−ベンジルアミノカルボニル−５−（２−クロロフェ
ニル）−10−メチル−2,4−ジヒドロ−2H,7H−ピロロ
〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾ
ロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 1H−NMR（CDCl3）δ； 2.68（s,3H）,3.60〜3.94（m,2H）,4.36（d,J＝5.4H
z,2H）,4.50〜5.08（m,4H）,7.04〜7.50（m,10H） MS m/z;489 実施例 11 ３−（ｎ−ヘキシル）オキシカルボニル−５−（２−ク
ロロフェニル）−10−メチル−2,4−ジヒドロ−2H,7H−
ピロロ〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕ト
リアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 1H−NMR（CDCl3）δ； 0.75〜1.04（m,3H）,1.10〜1.80（m,8H）,2.72（s,3
H）,3.54〜3.84（m,2H）,4.02（t,J＝7Hz,1H）,4.08
（t,J＝7Hz,1H）,4.58〜4.80（m,2H）,4.78〜5.10（m,2
H）,7.20〜7.48（m,4H） MS m/z;484 実施例 12 ３−フェネチルオキシカルボニル−５−（２−クロロフ
ェニル）−10−メチル−2,4−ジヒドロ−2H,7H−ピロロ
〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾ
ロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 1H−NMR（CDCl3）δ； 2.72（s,3H）,2.86（t,J＝7Hz,1H）,2.94（t,J＝7Hz,
1H）,3.55〜3.84（m,2H）,4.24（t,J＝7Hz,1H）,4.30
（t,J＝7Hz,1H）,4.50〜4.75（m,2H）,4.78〜5.10（m,2
H）,6.98〜7.50（m,9H） MS m/z;504 実施例 13 ３−（４′−クロロベンジル）オキシカルボニル−５−
（２−クロロフェニル）−10−メチル−2,4−ジヒドロ
−2H,7H−ピロロ〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕
〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 1H−NMR（CDCl3）δ； 2.72（s,3H）,3.60〜3.92（m,2H）,4.60〜4.80（m,2
H）,4.80〜5.04（m,2H）,5.08（s,2H）,7.26（ABq,J＝6
Hz,4H）,7.10〜7.46（m,4H） MS m/z;524 実施例 14 ３−（１′−シアノ−１′−メチルエチル）オキシカル
ボニル−５−（２−クロロフェニル）−10−メチル−2,
4−ジヒドロ−2H,7H−ピロロ〔４′,3′:4,5〕チエノ
〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジ
アゼピン 1H−NMR（CDCl3）δ； 1.52（s,3H）,1.80（s,3H）,2.72（s,3H）,3.50〜3.8
6（m,2H）,4.56〜4.76（m,2H）,4.78〜5.10（m,2H）,7.
20〜7.45（m,4H） MS m/z;467 実施例 15 ３−（３′−ニトロベンジル）オキシカルボニル−５−
（２−クロロフェニル）−10−メチル−2,4−ジヒドロ
−2H,7H−ピロロ〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕
〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 1H−NMR（CDCl3）δ； 2.72（s,3H）,3.66〜3.88（m,2H）,4.67〜4.82（m,2
H）,4.82〜5.08（m,2H）,5.18（d,J＝2.8Hz,）,7.20〜
7.72（m,6H）,7.96〜8.24（m,2H） MS m/z;535 実施例 16 ３−（４′−トリフルオロメチルベンジル）オキシカル
ボニル−５−（２−クロロフェニル）−10−メチル−2,
4−ジヒドロ−2H,7H−ピロロ〔４′,3′:4,5〕チエノ
〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジ
アゼピン 1H−NMR（CDCl3）δ； 2.76（s,3H）,3.70〜3.92（m,2H）,4.70〜4.86（m,2
H）,4.88〜5.10（m,2H）,5.22（s,2H）,7.25〜7.60（m,
4H）,7.56（ABq,J＝7Hz,4H） MS m/z;558 実施例 17 ３−（２′−シアノエチル）アミノカルボニル−５−
（２−クロロフェニル）−10−メチル−2,4−ジヒドロ
−2H,7H−ピロロ〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕
〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 1H−NMR（CDCl3）δ； 2.60（t,J＝7Hz,2H）,2.70（s,3H）,3.40（t,J＝7Hz,
1H）,3.46（t,J＝7Hz,1H）,4.58〜4.80（m,2H）,4.80〜
5.10（m,2H）,5.30〜5.58（m,1H）,7.20〜7.50（m,4H） MS m/z;452
（２−クロロフェニル）−10−メチル−2,4−ジヒドロ
−2H,7H−ピロロ〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕
〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 1H−NMR（CDCl3）δ； 2.72（s,3H）,3.04（t,J＝7Hz,1H）,3.12（t,J＝7Hz,
1H）,3.48〜3.85（m,2H）,4.30〜4.80（m,4H）,4.70〜
5.18（m,2H）,6.95〜7.70（m,7H）,8.40〜8.56（m,1H） MS m/z;505 実施例 ６ ３−（テトラヒドロピラン−４−イル）オキシカルボニ
ル−５−（２−クロロフェニル）−10−メチル−2,4−
ジヒドロ−2H,7H−ピロロ〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2
−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼ
ピン 1H−NMR（CDCl3）δ； 1.40〜2.30（m,4H）,2.74（s,3H）,3.32〜4.05（m,7
H）,4.60〜5.08（m,4H）,7.20〜7.56（m,4H） MS m/z;484 実施例 ７ ３−（３′−ブテン−２′−イル）オキシカルボニル−
５−（２−クロロフェニル）−10−メチル−2,4−ジヒ
ドロ−2H,7H−ピロロ〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピ
ン 1H−NMR（CDCl3）δ； 1.54（d,J＝7Hz,3H）,2.48（d,J＝2Hz,1H）,2.72（s,
3H）,3.60〜3.86（m,2H）,4.60〜4.82（m,2H）,4.78〜
5.10（m,2H）,5.18〜5.46（m,1H）,7.12〜7.54（m,4H） MS m/z;452 実施例 ８ ３−（３′−モルホリノ−３′−オキソプロピル）オキ
シカルボニル−５−（２−クロロフェニル）−10−メチ
ル−2,4−ジヒドロ−2H,7H−ピロロ〔４′,3′:4,5〕チ
エノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,
4〕ジアゼピン 1H−NMR（CDCl3）δ； 2.50〜2.82（m,2H）,2.72（s,3H）,3.32〜3.85（m,10
H）,4.34（t,J＝7Hz,1H）,4.40（t,J＝7Hz,1H）,4.52〜
4.80（m,2H）,4.72〜5.10（m,2H）,7.20〜7.52（m,4H） MS m/z;541 実施例 ９ ３−シクロヘキシルメチルオキシカルボニル−５−（２
−クロロフェニル）−10−メチル−2,4−ジヒドロ−2H,
7H−ピロロ〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,
4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 1H−NMR（CDCl3）δ； 0.68〜1.96（m,11H）,2.75（s,3H）,3.56〜4.00（m,4
H）,4.65〜4.80（m,2H）,4.82〜5.18（m,2H）,7.20〜7.
58（m,4H） MS m/z;496 実施例 10 ３−ベンジルアミノカルボニル−５−（２−クロロフェ
ニル）−10−メチル−2,4−ジヒドロ−2H,7H−ピロロ
〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾ
ロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 1H−NMR（CDCl3）δ； 2.68（s,3H）,3.60〜3.94（m,2H）,4.36（d,J＝5.4H
z,2H）,4.50〜5.08（m,4H）,7.04〜7.50（m,10H） MS m/z;489 実施例 11 ３−（ｎ−ヘキシル）オキシカルボニル−５−（２−ク
ロロフェニル）−10−メチル−2,4−ジヒドロ−2H,7H−
ピロロ〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕ト
リアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 1H−NMR（CDCl3）δ； 0.75〜1.04（m,3H）,1.10〜1.80（m,8H）,2.72（s,3
H）,3.54〜3.84（m,2H）,4.02（t,J＝7Hz,1H）,4.08
（t,J＝7Hz,1H）,4.58〜4.80（m,2H）,4.78〜5.10（m,2
H）,7.20〜7.48（m,4H） MS m/z;484 実施例 12 ３−フェネチルオキシカルボニル−５−（２−クロロフ
ェニル）−10−メチル−2,4−ジヒドロ−2H,7H−ピロロ
〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾ
ロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 1H−NMR（CDCl3）δ； 2.72（s,3H）,2.86（t,J＝7Hz,1H）,2.94（t,J＝7Hz,
1H）,3.55〜3.84（m,2H）,4.24（t,J＝7Hz,1H）,4.30
（t,J＝7Hz,1H）,4.50〜4.75（m,2H）,4.78〜5.10（m,2
H）,6.98〜7.50（m,9H） MS m/z;504 実施例 13 ３−（４′−クロロベンジル）オキシカルボニル−５−
（２−クロロフェニル）−10−メチル−2,4−ジヒドロ
−2H,7H−ピロロ〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕
〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 1H−NMR（CDCl3）δ； 2.72（s,3H）,3.60〜3.92（m,2H）,4.60〜4.80（m,2
H）,4.80〜5.04（m,2H）,5.08（s,2H）,7.26（ABq,J＝6
Hz,4H）,7.10〜7.46（m,4H） MS m/z;524 実施例 14 ３−（１′−シアノ−１′−メチルエチル）オキシカル
ボニル−５−（２−クロロフェニル）−10−メチル−2,
4−ジヒドロ−2H,7H−ピロロ〔４′,3′:4,5〕チエノ
〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジ
アゼピン 1H−NMR（CDCl3）δ； 1.52（s,3H）,1.80（s,3H）,2.72（s,3H）,3.50〜3.8
6（m,2H）,4.56〜4.76（m,2H）,4.78〜5.10（m,2H）,7.
20〜7.45（m,4H） MS m/z;467 実施例 15 ３−（３′−ニトロベンジル）オキシカルボニル−５−
（２−クロロフェニル）−10−メチル−2,4−ジヒドロ
−2H,7H−ピロロ〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕
〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 1H−NMR（CDCl3）δ； 2.72（s,3H）,3.66〜3.88（m,2H）,4.67〜4.82（m,2
H）,4.82〜5.08（m,2H）,5.18（d,J＝2.8Hz,）,7.20〜
7.72（m,6H）,7.96〜8.24（m,2H） MS m/z;535 実施例 16 ３−（４′−トリフルオロメチルベンジル）オキシカル
ボニル−５−（２−クロロフェニル）−10−メチル−2,
4−ジヒドロ−2H,7H−ピロロ〔４′,3′:4,5〕チエノ
〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジ
アゼピン 1H−NMR（CDCl3）δ； 2.76（s,3H）,3.70〜3.92（m,2H）,4.70〜4.86（m,2
H）,4.88〜5.10（m,2H）,5.22（s,2H）,7.25〜7.60（m,
4H）,7.56（ABq,J＝7Hz,4H） MS m/z;558 実施例 17 ３−（２′−シアノエチル）アミノカルボニル−５−
（２−クロロフェニル）−10−メチル−2,4−ジヒドロ
−2H,7H−ピロロ〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕
〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 1H−NMR（CDCl3）δ； 2.60（t,J＝7Hz,2H）,2.70（s,3H）,3.40（t,J＝7Hz,
1H）,3.46（t,J＝7Hz,1H）,4.58〜4.80（m,2H）,4.80〜
5.10（m,2H）,5.30〜5.58（m,1H）,7.20〜7.50（m,4H） MS m/z;452
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 243:00 249:00 207:00） (72)発明者 川原 哲也 茨城県つくば市天久保２―23―５ メゾ ン学園304 (72)発明者 下村 直之 茨城県つくば市天久保２―23―５ メゾ ン学園207 (72)発明者 浅野 修 アメリカ合衆国マサチューセッツ州 01810 アンドーバー Ｎｏ．211，ブル フィンチ・ドライブ 700 (72)発明者 吉村 寛幸 茨城県つくば市二の宮４―４―18 サニ ーヒルテラス301 (72)発明者 宮本 光明 茨城県土浦市東崎町13―３―205 (72)発明者 佐久間 義範 茨城県土浦市大字右籾25番地の３ (72)発明者 村本 賢三 茨城県つくば市春日４―19―13 エーザ イ紫山寮204 (72)発明者 尾葉石 浩 茨城県つくば市天久保２―23―５ メゾ ン学園307 (72)発明者 原田 耕吉 茨城県つくば市松代２―11―２―３―２ (72)発明者 角田 創 茨城県つくば市東光台１―10―４ (72)発明者 片山 敏 茨城県つくば市観音台１―16―７ (72)発明者 山田 浩司 茨城県牛久市刈谷町５―８―８ (72)発明者 左右田 茂 茨城県牛久市牛久町1687―21 (72)発明者 町田 善正 茨城県つくば市下広岡500―81 (72)発明者 片山 幸一 茨城県つくば市梅園２―30―３ (72)発明者 山津 功 茨城県牛久市柏田町3605―669 (56)参考文献 特開 昭63−33382（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−87684（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 495/22,495/14 A61K 31/55 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】一般式 〔式中、R1,R2は同一又は相異なる水素原子又は低級ア
ルキル基を意味し、R3は水素原子又はハゲロン原子を意
味し、R4は水素原子又は低級アルキル基を意味する。 Ｘは式 で示される基又は式 （式中R5は水素原子又は低級アルキル基を意味する）で
示される基を意味する。 Ｙは低級アルキル基、シクロアルキル基、アルキニル
基、式 （式中R6,R7は同一又は相異なる水素原子又は低級アル
キル基を意味し、ｒは０又は１〜２の整数を意味する）
で示される基又は式Ａ−（CH2）ｐ−（式中Ａは置換若
しくは無置換のフェニル基、シクロアルキル基、モルホ
リノ基、ピリジル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニ
ル基又は式 で示される基を意味し、ｐは０又は１〜２の整数を意味
する）で示される基を意味する。〕 で表されるトリアゾロ−1,4−ジアゼピン系化合物又は
その薬理学的に許容できる塩。 - 【請求項２】請求項１記載のトリアゾロ−1,4−ジアゼ
ピン系化合物又はその薬理学的に許容できる塩を有効成
分とする抗PAF剤 - 【請求項３】請求項１記載のトリアゾロ−1,4−ジアゼ
ピン系化合物又はその薬理学的に許容できる塩を有効成
分とする抗PAF作用が有効である疾患の治療・予防剤。
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|---|---|---|---|
| JP6478290A JP2971901B2 (ja) | 1990-03-15 | 1990-03-15 | トリアゾロ―１，４―ジアゼピン系化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6478290A JP2971901B2 (ja) | 1990-03-15 | 1990-03-15 | トリアゾロ―１，４―ジアゼピン系化合物 |
Publications (2)
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| JPH03264589A JPH03264589A (ja) | 1991-11-25 |
| JP2971901B2 true JP2971901B2 (ja) | 1999-11-08 |
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ID=13268135
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6478290A Expired - Lifetime JP2971901B2 (ja) | 1990-03-15 | 1990-03-15 | トリアゾロ―１，４―ジアゼピン系化合物 |
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-
1990
- 1990-03-15 JP JP6478290A patent/JP2971901B2/ja not_active Expired - Lifetime
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