JP6235029B2 - 1h−インドール−3−カルボキサミド誘導体およびp2y12拮抗薬としてのその使用 - Google Patents
1h−インドール−3−カルボキサミド誘導体およびp2y12拮抗薬としてのその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6235029B2 JP6235029B2 JP2015538448A JP2015538448A JP6235029B2 JP 6235029 B2 JP6235029 B2 JP 6235029B2 JP 2015538448 A JP2015538448 A JP 2015538448A JP 2015538448 A JP2015538448 A JP 2015538448A JP 6235029 B2 JP6235029 B2 JP 6235029B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- base
- indole
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 Cc([n](*N)nc1)c1C(*)=O Chemical compound Cc([n](*N)nc1)c1C(*)=O 0.000 description 2
- RJMKXUKZAPLQEI-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NN(CC1)CCC1O[Si+](C)(C)C(C)(C)C)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NN(CC1)CCC1O[Si+](C)(C)C(C)(C)C)=O RJMKXUKZAPLQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDJFPQXUZQTYQF-OWWJJEGGSA-N CCOC(C(C=NC1)=C(C)C2=C1[C@]2(CC1)CC[C@@H]1NC(OCc1ccccc1)=O)=O Chemical compound CCOC(C(C=NC1)=C(C)C2=C1[C@]2(CC1)CC[C@@H]1NC(OCc1ccccc1)=O)=O MDJFPQXUZQTYQF-OWWJJEGGSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Aは、
R1は、(C1〜C4)アルキルを表し;
R2は、(C1〜C3)アルキルを表し;
R3は、−NR7R8基を表し、R7およびR8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4〜6員環を含み別の1つの窒素原子を含んでもよい飽和複素環を構成し;前記複素環は、非置換である、または以下の基:
・1、2、または3個のハロゲン原子、もしくは
・非置換である、もしくは1、2、もしくは3個のハロゲン原子で置換された(C1〜C3)アルコキシ
の少なくとも1つで置換された少なくとも1つの(C1〜C3)アルキルによって置換されており;
R4はハロゲン原子を表す。
・1、2、もしくは3個のハロゲン原子、もしくは
・非置換である、もしくは1、2、もしくは3個のハロゲン原子によって置換された(C1〜C3)アルコキシ
の少なくとも1つで置換された少なくとも1つの(C1〜C3)アルキルによって置換されているピペラジン基を表すものである。
− 5−クロロ−1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−インドール−3−カルボン酸[4−(4−ブチリル−5−メチルピラゾール−1−イル)−シクロヘキシル]アミド
− 5−クロロ−1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−インドール−3−カルボン酸[4−(4−ブチリル−5−メチルピラゾール−1−イル)−ピペリジン−1−イル]アミド
− 5−クロロ−1−{2−オキソ−2−[4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ピペラジン−1−イル]エチル}−1H−インドール−3−カルボン酸[4−(4−ブチリル−5−メチルピラゾール−1−イル)シクロヘキシル]アミド
− 5−クロロ−1−{2−[4−(2−メトキシエチル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1H−インドール−3−カルボン酸[4−(4−ブチリル−5−メチルピラゾール−1−イル)シクロヘキシル]アミド
− 5−クロロ−1−{2−[4−(2−メトキシエチル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1H−インドール−3−カルボン酸[4−(4−ブチリル−5−メチルピラゾール−1−イル)−ピペラジン−1−イル]アミド
− 5−クロロ−1−{2−オキソ−2−[4−(2−トリフルオロメトキシエチル)−ピペラジン−1−イル]エチル}−1H−インドール−3−カルボン酸[4−(4−ブチリル−5−メチルピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]アミド
が挙げられる。上記化合物は、ソフトAutoNom(Beilstein Informations system)を介してIUPAC命名法で命名したことを指摘しておく。
HR3 (III)
[式中、R3は式(I)の化合物に対して定義したのと同様である]のアミンと反応させることを特徴とする方法によって製造することができる。
またはジオキサンの存在下で、酸、例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸の作用を介して実施される。
Y−A−NHPg(X)
[式中、Aは式(I)の化合物に対して定義したのと同様であり、Yはハロゲン原子、メタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、p−トルエンスルホナート、トリフラートまたはアセタートなどの脱離基を表し、Pgは保護基、好ましくは、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル基を表す]の化合物と反応させることによって製造される。
Me:メチル
Et:エチル
n−Pr:n−プロピル
Ph:フェニル
エーテル:ジエチルエーテル
イソエーテル:ジイソプロピルエーテル
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
DCM:ジクロロメタン
EtOAc:エチルアセタート
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
HOAT:1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
TFA:トリフルオロ酢酸
BOP−Cl:ビス(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)ホスフィン酸クロリド
EDC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
NaOH:水酸化ナトリウム
KOH:水酸化カリウム
HCl:塩酸
i−PrOH:イソプロパノール
MeCN:アセトニトリル
NaBH4:ナトリウムボロヒドリド
NaHCO3:炭酸水素ナトリウム
NaH:水素化ナトリウム
Na2SO4:硫酸ナトリウム
TBAF:テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
UV:紫外線
1Nまたは2N塩酸エーテル:塩酸をジエチルエーテルに溶解した1Nまたは2N溶液エーテル中1N(または2N)HCl:塩酸をジエチルエーテルに溶解した1N(または2N)溶液
ジオキサン中4NのHCl:塩酸をジオキサンに溶解した4N溶液
Mp:融点
AT:周囲温度
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
ブライン:塩化ナトリウムを水に溶解した飽和溶液
溶媒A:水+0.1%ギ酸
溶媒B:MeCN+0.08%ギ酸
1.3ml/分;20℃;Waters Ultima Triple Quad
溶媒A:水+0.005%TFA
溶媒B:MeCN+0.005%TFA
0.4ml/分、25℃;MSD SL(Agilent)ESI+
メチル5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート6.60gをDMF50mlに溶解した溶液に炭酸カリウム8.46gおよびトリチルクロリド15.8gを添加した。ATで5日後、EtOAcを添加し、混合物を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発乾固させた。油性残渣をエタノールと水の混合物(50/50;v/v)100mlに懸濁させた。水酸化カリウム9.95gを添加し、混合物を6時間還流下で加熱した。反応媒体を熱い条件下でろ過し、ろ液を濃縮し、1NのHCl溶液で酸性にした。形成された沈殿をろ別し、イソエーテルとEtOAcの(50/50;v/v)混合物で洗浄し、真空下で乾燥した。白色粉末の形態の所定の化合物9.7gを得た。
1H NMR:DMSO−d6(250MHz):δ(ppm):2.33(3H,s);7.03〜7.09(6H,m);7.34〜7.43(9H,m);7.61(1H,s)。
前工程で得た化合物9.70gをDCM100mlに溶解した溶液にDMAP10.3gおよびBOP−Cl10.3gを添加した。次いでN−メトキシメタンアミン塩酸塩3.85gを分割して添加し、ATで1時間撹拌した。蒸発を実施し、次いで残留物をエチルアセタートと混合し、得られた生成物を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発乾固させた。イソエーテルを用いて粉砕し、ろ過し、真空下でオーブン乾燥した。白色粉末の形態の所定の化合物10.4gを得た。
1H NMR:DMSO−d6(250MHz):δ(ppm):2.34(3H,s)
;3.13(3H,s);3.39(3H,s);7.05〜7.15(6H,m);7.33〜7.44(9H,m);7.71(1H,s)。
n−プロピルマグネシウムクロリドをエーテルに溶解した2M溶液32.7mlを、前工程で得た化合物10.4gをTHF130mlに溶解した溶液に−30℃で滴加した。温度をATまで戻し、4時間撹拌した。反応媒体を−30℃に置き、次いで水50mlを添加した(当初は滴下で)。温度をATまで戻し、1NのHCl溶液250mlを添加し、次いで混合物をEtOAcで抽出した。水で洗浄し、ブラインで洗浄し、得られた生成物をNa2SO4上で乾燥し、蒸発乾固させた。イソエーテルを用いて粉砕し、ろ過し、真空下でオーブン乾燥した。白色粉末の形態の所定の化合物8.4gを得た。
1H NMR:DMSO−d6(400MHz):δ(ppm):0.84(3H,t);1.52(2H,六重線);2.34(3H,s);2.62(2H,t);7.04〜7.12(6H,m);7.33〜7.45(9H,m);7.93(1H,s)。
ジオキサン中の4NのHCl50mlに前工程で得た化合物8.4gを懸濁させた懸濁液を6時間撹拌した。蒸発乾固させ、イソエーテルを用いて粉砕し、ろ過し、真空下でオーブン乾燥した。無色ガムの形態の所定の化合物3.1gを得た。
1H NMR:DMSO−d6(250MHz):δ(ppm):0.90(3H,t);1.58(2H,六重線);2.39(3H,s);2.71(2H,t);8.15(1H,s)。
収率は定量的であった。
1H NMR:DMSO−d6(400MHz):δ(ppm):9.54(1H,br);7.43〜7.24(6H,m);5.01(2H,s);3.60(2H,m);2.74(1H,m);2.35〜2.11(2H,m);2.01〜1.76(2H,m);1.47〜1.25(11H,m)。
収率=63%であった。
1H NMR:DMSO−d6(400MHz):δ(ppm):10.90(1H,br);10.18(1H,br);7.43〜7.19(6H,m);5.01(2H,s);3.23(1H,m);3.06(1H,m);1.96(2H,m);1.88(2H,m);1.49〜1.31(11H,m);1.18(2H,m)。
収率=90%であった。
1H NMR:DMSO−d6+TFA(250MHz):δ(ppm):7.34(5H,m);5.00(2H,s);3.24(1H,m);2.84(1H,m);2.10〜1.79(4H,m);1.22(4H,m)。
収率=74%であった。
1H NMR:DMSO−d6(400MHz):δ(ppm):7.77(1H,s);7.39〜7.27(6H,m);5.01(2H,s);4.24〜4.10(3H,m);3.35(1H,br);2.52(3H,s);1.97〜1.80(6H,m);1.40(2H,m);1.26(3H,t,J=6.3Hz)。
収率=90%であった。
1H NMR:DMSO−d6(400MHz):δ(ppm):12.11(1H,br);7.73(1H,s);7.39〜7.27(6H,m);5.01(2H,s);4.14(1H,m);3.33(1H,br);2.50(3H,s);1.98〜1.81(6H,m);1.40(2H,m)。
収率=59%であった。
1H NMR:DMSO−d6(400MHz):δ(ppm):8.02(1H,s);7.39〜7.27(6H,m);5.01(2H,s);4.18(1H,m);4.09(2H,q,J=7Hz);3.87(2H,s);3.35(1H,m);2.53(3H,s);1.97〜1.79(6H,m);1.41(2H,m);1.18(3H,t,J=7Hz)。
1H NMR:DMSO−d6(400MHz):δ(ppm):8.09(1H,s);7.39〜7.27(6H,m);5.01(2H,s);4.24〜4.02(4H,m);3.35(1H,m);2.53(3H,s);1.97〜1.72(8H,m);1.40(2H,m);1.12(3H,t,J=7Hz);0.87(3H,t,J=7Hz)。
収率=82%であった。
LC−MStR(方法A):1.10分;MS(ES)m/z:291.3(MH+)1H NMR:DMSO−d6(500MHz):δ(ppm):0.00(6H,s);0.70(9H,s);3.62(4H,2xd);4.50(1H,五重線)。
収率は、概略定量的であった。
LC−MS tR(方法A):0.81分;MS(ES)m/z:235.3(MH+)
1H NMR:DMSO−d6(500MHz):δ(ppm):0.00(6H,s);0.82(9H,s);1.52(4H,m);3.41(4H,m);3.86(1H,五重線);4.28(2H,t)。
和水溶液を添加し、相を分離した。水性相をDCM(2×)で抽出し、次いで合わせた有機相を蒸発乾固させた。残留物をエチルアセタート/ヘプタングラジエントで溶出させてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して所定の生成物8.6gを得た。
収率=51%であった。
LC−MS tR(方法A):1.03分;MS(ES)m/z:331.3(MH+)
収率=78%であった。
LC−MS tR(方法A):0.25分;MS(ES)m/z:217.3(MH+)
1H NMR:DMSO−d6(500MHz):δ(ppm):1.37(9H,s);1.43(2H,m);1.69(2H,m);2.53(2H,m);2.82(2H,m);3.47(1H,m);4.62(1H,d);7.97(1H,d)。
収率は定量的であった。
LC−MS tR(方法A):0.61分;MS(ES)m/z:239.2(M−tBu+H+)
1H NMR:DMSO−d6(500MHz):δ(ppm):1.40(9H,s);1.83(2H,m);1.95(2H,m);2.78(2H,m);2.92(2H,m);3.24(3H,s);4.76(1H,m);8.39(1H,d)。
収率=10%であった。
LC−MS tR(方法A):0.82分;MS(ES)m/z:351.2(MH+)
1H NMR:DMSO−d6(500MHz):δ(ppm):0.87(3H,t);1.39(9H,s);1.57(2H,m);1.82(2H,br d);2.13(2H,m);2.54(3H,s);2.73(2H,t);2.83(2H,br
t);3.08(2H,br d);4.26(1H,m);8.14(1H,s);8.61(1H,br s)。
収率=80%であった。
LC−MS tR(方法A):0.47分;MS(ES)m/z:251.3(MH+)
1H NMR:DMSO−d6(500MHz):δ(ppm):0.87(3H,t)、1.55(2H,m)、1.94(2H,br d)、2.15(2H,m);2.55(3H,s);2.72(2H,t);2.90(2H,br s);3.33(2H,br d);4.43(1H,m);8.10(1H,s)。
5−クロロ−1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1H−インドール−3−カルボン酸
(IV−A):R3=OMe;R4=Cl
収率=65%であった。
1H NMR:DMSO−d6(250MHz):δ(ppm):3.70(3H,s);7.26(1H,d);7.57(1H,d);7.98(1H,s);8.12(1H,s);12.3(1H,br)。
収率=87%であった。
LC−MS tR(方法A):1.05分;MS(ES)m/z:196.1(M−tBu+H+)
収率=66%であった。
LC−MS tR(方法A):1.22分;MS(ES)m/z:344.2(M−tBu+H+)
収率は、定量的であった。
LC−MS tR(方法A):0.96分;MS(ES)m/z:254.2(M−tBu+H+)
収率=58%であった。
LC−MS tR(方法A):0.73分;MS(ES)m/z:336.2(M−tBu+H+)
1H NMR:DMSO−d6(500MHz):δ(ppm):1.58(9H,s);2.24(3H,s);2.31(2H,m);2.44(2H,m);3.47(2H,m);3.58(2H,m);5.34(2H,s);7.28(1H,dd);7.54(1H,d);7.99(1H,d);8.05(1H,s)。
収率は定量的であった。
LC−MS tR(方法A):0.51分;MS(ES)m/z:336.2(MH+)
1H NMR:DMSO−d6(500MHz):δ(ppm):2.79(3H,s);2.96(1H,m);3.13(2H,m);3.43(1H,d);3.52(1H,d);3.62(1H,t);4.15(1H,d);4.37(1H,d);5.34(1H,d);5.50(1H,d);7.31(1H,dd);7.61(1H,d);8.04(1H,d);8.06(1H,s);11.25(1H,br s)。
収率=87%であった。
LC−MS tR(方法A):0.75分;MS(ES)m/z:436.4(MH+)
収率は定量的であった。
LC−MS tR(方法A):0.55分;MS(ES)m/z:380.3(MH+)
収率=31%であった。
LC−MS tR(方法A):0.46分;MS(ES)m/z:289.3(MH+)
1H NMR:DMSO−d6(500MHz):δ(ppm):2.33〜2.52(8H,m);2.65(2H,t);3.52(2H,s);4.21(2H,t);7.31〜7.41(5H,m)。
収率=65%であった。
LC−MS tR(方法A):0.09分;MS(ES)m/z:199.2(MH+)
1H NMR:CDCl3(400MHz):δ(ppm):2.53〜2.65(4H,m);2.75(2H,t);3.02(4H,m);3.59(1H,m);4.15(2H,t)。
収率=68であった。
LC−MS tR(方法A):0.75分;MS(ES)m/z:436.4(MH+)
収率=94%であった。
LC−MS tR(方法A):0.55分;MS(ES)m/z:380.3(MH+)
収率=30%であった。
1H NMR:DMSO−d6(400MHz):δ(ppm):8.15(1H,d,J=2.2Hz);8.08(1H,s);8.03(1H,s);7.93(1H,d,J=7.7Hz);7.52(1H,d,J=8.9Hz);7.21(1H,dd,J=8.9,2.2Hz);5.25(2H,s);4.22(1H,m);3.85(1H,m);3.70(3H,s);2.73(2H,t,J=7.2Hz);2.56(3H,s);2.05〜1.85(6H,m);1.59(2H,六重線,J=7.2Hz);1.55(2H,m);0.91(3H,t,J=7.2Hz)。
収率=89%であった。
1H NMR:DMSO−d6(400MHz):δ(ppm):8.15(1H,d,J=2.2Hz);8.09(1H,s);8.03(1H,s);7.90(1H,d,J=7.8Hz);7.49(1H,d,J=8.8Hz);7.19(1H,dd,J=8.8,2.2Hz);5.03(2H,s);4.22(1H,m);3.85(1H,m);2.72(2H,t,J=7.2Hz);2.56(3H,s);2.05〜1.85(6H,m);1.59(2H,六重線,J=7.2Hz);1.55(2H,m);0.91(3H,t,J=7.2Hz)。
5−クロロ−1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−インドール−3−カルボン酸[4−(4−ブチリル−5−メチル−ピラゾール−1−イル)−シクロヘキシル]アミド塩酸塩
DCM5ml中の{3−[4−(4−ブチリル−5−メチルピラゾール−1−イル)−trans−シクロヘキシルカルバモイル]−5−クロロインドール−1−イル}酢酸(製造3)260mg(0.54mmol)、N−メチルピペラジン136mg(1.3mmol)およびBOP−Cl211mg(0.80mmol)を終夜撹拌した。反応媒体を蒸発乾固させ、次いで固体残留物をNaHCO3飽和溶液を用いて粉砕した。形成された白色沈殿をろ別し、水で洗浄し、60℃真空下でオーブン乾燥し、次いでDCM/メタノールグラジエントで溶出させてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して塩基形態の白色粉末290mgを得た。生成物をアセトンに溶解し、次いでジエチルエーテル中の1NのHCl0.7mlを添加した。媒体をろ過し、沈殿を60℃真空下でオーブン乾燥して白色粉末260mgを得た。
収率=80%であった。
LC−MS tR(方法D):6.1分;MS(ES)m/z:567(MH+)
Mp=214℃
1H NMR:DMSO−d6(400MHz):δ(ppm):10.80(1H,br);8.15(1H,d,J=2.0Hz);8.03(1H,s);8.02(1H,s);7.92(1H,d,J=7.7Hz);7.49(d,1H,J=8.9Hz);7.20(1H,dd,J=8.9,2.0Hz);5.41(1H,AB系:J=17Hz);5.27(1H,AB系:J=17Hz);4.37(1H,m);4.20(2H,m);3.85(1H,m);3.56(2H,m);3.45(1H,m);3.12(2H,m);2.97(1H,m);2.83(3H,s);2.73(2H,t,J=7.2Hz);2.56(3H,s);2.05〜1.85(6H,m);1.59(2H,六重線,J=7.2Hz);1.55(2H,m);0.90(3H,t,J=7.2Hz)。
5−クロロ−1−{2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1H−インドール−3−カルボン酸[4−(4−ブチリル−5−メチルピラゾール−1−イル)シクロヘキシル]−アミド塩酸塩
DCM3.4ml中の{3−[4−(4−ブチリル−5−メチルピラゾール−1−イル)−trans−シクロヘキシルカルバモイル]−5−クロロインドール−1−イル}酢酸(製造3)250mg(0.52mmol)、1−(2−メトキシエチル)ピペラジン112mg(0.77mmol)、DMAP191mg(1.5mmol)およびBOP−Cl203mg(0.77mmol)を終夜撹拌した。反応媒体を蒸発乾固させ、次いで固体残留物をNaHCO3飽和溶液を用いて粉砕した。沈殿をDCM/メタノールグラジエントで溶出させてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して塩基形態の白色粉末240mgを得た。生成物をアセトンに溶解し、次いでジエチルエーテル中の1NのHCl0.5mlを添加した。媒体をろ過し、沈殿を60℃真空下でオーブン乾燥して白色粉末200mgを得た。
収率=59%であった。
LC−MS tR(方法D):6.2分;MS(ES)m/z:611(MH+)
Mp=263℃
1H NMR:DMSO−d6(400MHz):δ(ppm):10.56(1H,br);8.15(1H,d,J=2.0Hz);8.03(1H,s);8.02(1H,s);7.91(1H,d,J=7.7Hz);7.49(d,1H,J=8.9Hz);7.20(1H,dd,J=8.9,2.0Hz);5.41(1H,AB系:J=17Hz);5.27(1H,AB系:J=17Hz);4.35(1H,m);4.20(2H,m);3.86(1H,m);3.74(2H,m);3.70〜3.47(3H,m);3.38(2H,m);3.34(3H,s);3.18(2H,m);3.02(1H,m);2.73(2H,t,J=7.2Hz);2.56(3H,s);2.05〜1.85(6H,m);1.65〜1.49(4H,m);0.90(3H,t,J=7.2Hz)。
5−クロロ−1−{2−オキソ−2−[4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル]エチル}−1H−インドール−3−カルボン酸[4−(4−ブチリル−5−メチルピラゾール−1−イル)シクロヘキシル]アミド塩酸塩
DCM2ml中の{3−[4−(4−ブチリル−5−メチルピラゾール−1−イル)−trans−シクロヘキシルカルバモイル]−5−クロロインドール−1−イル}酢酸150mg(0.31mmol)、1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジンジ塩酸塩118mg(0.46mmol)、DMAP229mg(1.9mmol)およびBOP−Cl122mg(0.46mmol)を終夜撹拌した。反応媒体を蒸発乾固させ、次いで固体残留物をNaHCO3飽和溶液を用いて粉砕した。沈殿をDCM/メタノールグラジエントで溶出させてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して塩基形態の白色粉末140mgを得た。生成物をDCMと混合し、次いでジエチルエーテル中の1NのHCl0.28mlを添加した。媒体をろ過し、沈殿を60℃真空下でオーブン乾燥して白色粉末115mgを得た。
収率=54%であった。
LC−MS tR(方法D):6.98分;MS(ES)m/z:650(MH+)
Mp=249℃
1H NMR:DMSO−d6(400MHz):δ(ppm):11.41(1H,br);8.15(1H,d,J=2.0Hz);8.03(1H,s);8.02(1H,s);7.90(1H,d,J=7.7Hz);7.48(d,1H,J=8.9Hz);7.20(1H,dd,J=8.9,2.0Hz);5.39(1H,br);5.30(1H,br);4.38(1H,m);4.21(2H,m);3.86(1H,m);3.65(3H,m);3.18(2H,m);2.98(3H,m);2.73(2H,t,J=7.2Hz);2.56(3H,s);2.05〜1.85(6H,m);1.65〜1.49(4H,m);0.90(3H,t,J=7.2Hz)。
5−クロロ−1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−インドール−3−カルボン酸[4−(4−ブチリル−5−メチルピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]アミド塩酸塩
HOBt152mg(1.1mmol)、DIPEA0.6ml(3.5mmol)およびEDC191mg(1mmol)を、DMF45ml中に5−クロロ−1−{2−[4−メチルピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1H−インドール−3−カルボン酸(製造2.2)337mg(1.0mmol)を含む溶液に添加した。10分間撹拌した後、1−[1−(1−アミノピペリジン−4−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ブタン−1−オン塩酸塩(製造1.2)330mg(1.1mmol)を添加し、反応媒体を24時間撹拌した。EDC95mg、HOBt75mgおよびDIPEA0.3mlを添加し、さらに24時間後、変換は完全であった。反応媒体を蒸発乾固させ、残留物を分取用HPLC(TFA0.1%の存在下でH2O/MeCNグラジエントを使用する溶出によるC18逆相カラム)によって精製した。得られた生成物をMeCN/水混合物に溶解し、1NのHCl0.43mlを添加した後凍結乾燥した。この手順を1回反復して所定の生成物の塩酸塩186mgを得た。
収率=33%であった。
LC−MS tR(方法C):1.26分;MS(ES)m/z:568.2(MH+)
1H NMR:DMSO−d6(500MHz):δ(ppm):0.88(3H,t);1.57(2H,dt);2.05(2H,m);2.42(2H,m);2.59(3H,s);2.75(2H,t);2.83(3H,d);3.00(1H,m);3.19(2H,m);3.45〜3.71(6H,m);4.22(2H,d);4.41(2H,d);4.57(1H,br s);5.43(1H,d);5.57(1H,d);7.36(1H,d);7.66(1H,d);8.18(1H,s);8.21(1H,s);8.32(1H,s);11.40(1H,br s)。
5−クロロ−1−{2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1H−インドール−3−カルボン酸[4−(4−ブチリル−5−メチルピラゾール−1−イル−ピペリジン−1−イル]アミド塩酸塩
HOBt200mg(1.5mmol)、DIPEA1.3ml(7.5mmol)およびEDC250mg(1.3mmol)を、DMF60ml中に5−クロロ−1−{2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1H−インドール−3−カルボン酸(製造2.3)436mg(1.3mmol)を含む溶液に添加した。10分間撹拌した後、1−[1−(1−アミノピペリジン−4−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ブタン−1−オン塩酸塩(製造1.2)300mg(1.2mmol)を添加し、反応媒体を24時間撹拌した。EDC83mg、HOBt67mgおよびDIPEA0.4mlを添加し、さらに24時間後、変換は完全であった。反応媒体を蒸発乾固させ、残留物をDCM/iPrOH混合物(3:1)250mlに溶解し、次いでLiCl(4%w/w)水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、残留物を分取用HPLC(TFA0.1%の存在下でH2O/MeCNグラジエントを使用する溶出によるC18逆相カラム)によって精製した。得られた生成物をH2O/MeCN混合物に溶解し、1NのHCl1mlを添加した後凍結乾燥した。この手順を1回反復して所定の生成物の塩酸塩250mgを得た。
収率=30%であった。
LC−MS tR(方法B):3.24分;MS(ES)m/z:612.3(MH+)
1H NMR:DMSO−d6(500MHz):δ(ppm):0.88(3H,t);1.57(2H,dt);2.06(2H,m);2.43(2H,m);2.59(3H,s);2.74(2H,t);3.06(1H,m);3.24(2H,m);3.35(3H,s);3.39(2H,d);3.50〜3.81(8H,m);4.21(2H,d);4.39(2H,d);4.59(1H,br s);5.43(1H,d);5.57(1H,d);7.36(1H,d);7.67(1H,d);8.18(1H,s);8.21(1H,s);8.35(1H,s);11.21(1H,br s)。
5−クロロ−1−{2−オキソ−2−[4−(2−トリフルオロメトキシエチル)ピペラジン−1−イル]エチル}−1H−インドール−3−カルボン酸[4−(4−ブチリル−5−メチルピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]アミド塩酸塩
HOBt200mg(1.5mmol)、DIPEA1.3ml(7.5mmol)およびEDC250mg(1.3mmol)を、DMF60ml中に5−クロロ−1−{2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1H−インドール−3−カルボン酸(製造2.4)492mg(1.3mmol)を含む溶液に添加した。10分間撹拌した後、1−[1−(1−アミノピペリジン−4−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ブタン−1−オン塩酸塩(製造1.2)300mg(1.2mmol)を添加し、反応媒体を24時間撹拌した。EDC83mg、HOBt67mgおよびDIPEA0.4mlを添加し、さらに24時間後、変換は完全であった。反応媒体を蒸発乾固させ、残留物をDCM/iPrOH混合物(3:1)250mlに溶解し、次いでLiCl(4%w/w)水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、残留物を分取用HPLC(TFA0.1%の存在下でMeCN/水グラジエントを使用する溶出によるC18逆相カラム)によって精製した。得られた生成物をMeCN/水混合物に溶解し、1NのHCl1mlを添加した後凍結乾燥した。この手順を1回反復して所定の生成物の塩酸塩250mgを得た。
収率=29%であった。
LC−MS tR(方法B):3.62分;MS(ES)m/z:666.3(MH+)
1H NMR:DMSO−d6(500MHz):δ(ppm):0.88(3H,t);1.57(2H,dt);1.99(2H,m);2.34(2H,m);2.58(3H,s);2.74(2H,t);3.04〜3.67(12H,m);4.25(1H,d);4.47(2H,d);4.67(2H,br s);5.42(1H,br s);5.53(1H,br s);7.32(1H,d);7.62(1H,d);8.16(1H,s);8.19(2H,s);11.52(1H,br s)。
体重250〜300であるSprague−Dawley種の雄ラットから血液を採取した。動物をナトリウムペントバルビタールによって麻酔した後、腹部大動脈穿刺によってクエン酸ナトリウム3.8%上に試料を採取した(1〜9血液体積)。
緩衝クエン酸ナトリウム2mlを含む20mlシリンジを使用して健康なボランティアから血液を採取した。血液をポリプロピレン管に移し、周囲温度で5分間遠心分離した(100g)(遠心分離ブレーキを使用せずに)。次いで血小板に富む血漿(PRP)上清を取り出し、希釈し、凝固測定で使用する前に血小板を計数した。
体重250〜300gであるSprague−Dawley種の雄ラットをバッチ当たり6動物の割合で使用した。それぞれの試験化合物をクレモホル5%とグリコフロール3%とを含むグルコース溶液(5%グルコース)で希釈した。
本発明による化合物:50.0mg
マンニトール:223.75mg
ナトリウムクロスカルメロース:6.0mg
コーンスターチ:15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース:2.25mg
マグネシウムステアラート:3.0mg
Claims (20)
- 塩基または、酸もしくは塩基との付加塩、ならびにまたそのラセミ混合物を含めたそのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体の形態の、式(I):
Aは、
R1は、(C1〜C4)アルキルを表し;
R2は、(C1〜C3)アルキルを表し;
R3は、−NR7R8基を表し、R7およびR8は、それらが結合する窒素原子と一緒にな
って、4〜6員環を含み別の窒素原子を含んでもよい飽和複素環を構成し;前記複素環は、非置換である、または以下の基:
・1、2もしくは3個のハロゲン原子、もしくは
・非置換である、もしくは1、2もしくは3個のハロゲン原子で置換された(C1〜C3)アルコキシ
の少なくとも1つで置換された少なくとも1つの(C1〜C3)アルキルで置換されており;
R4は、ハロゲン原子を表す]に対応する化合物
を含むことを特徴とする、血栓発症に伴う疾患または障害の治療または予防のために用いる医薬。 - 式(I)の化合物が、塩基または、酸もしくは塩基との付加塩の形態で、R1が、n−プロピル基を表すことを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬。
- 式(I)の化合物が、塩基または、酸もしくは塩基との付加塩の形態で、R3が、非置換である、または以下の基:
・1、2もしくは3個のハロゲン原子、もしくは
・非置換である、もしくは1、2もしくは3個のハロゲン原子で置換された(C1〜C3)アルコキシ
の少なくとも1つで置換された少なくとも1つの(C1〜C3)アルキルで置換されたピペラジン基を表すことを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬。 - 式(I)の化合物が、塩基または、酸もしくは塩基との付加塩の形態で、R4が、塩素原子を表すことを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬。
- 式(I)の化合物が、塩基または、酸もしくは塩基との付加塩の形態で、以下の化合物:
− 5−クロロ−1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−インドール−3−カルボン酸[4−(4−ブチリル−5−メチルピラゾール−1−イル)シクロヘキシル]アミド
− 5−クロロ−1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−インドール−3−カルボン酸[4−(4−ブチリル−5−メチルピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]アミド
− 5−クロロ−1−{2−オキソ−2−[4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル]エチル}−1H−インドール−3−カルボン酸[4−(4−ブチリル−5−メチルピラゾール−1−イル)シクロヘキシル]アミド
− 5−クロロ−1−{2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1H−インドール−3−カルボン酸[4−(4−ブチリル−5−メチルピラゾール−1−イル)シクロヘキシル]アミド
− 5−クロロ−1−{2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1H−インドール−3−カルボン酸[4−(4−ブチリル−5−メチルピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]アミド
− 5−クロロ−1−{2−オキソ−2−[4−(2−トリフルオロメトキシエチル)ピペラジン−1−イル]エチル}−1H−インドール−3−カルボン酸[4−(4−ブチリル−5−メチルピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]アミドから選択されることを特徴とする、請求項1に記載の医薬。 - 血栓発症に伴う疾患または障害が、
不安定狭心症(狭心症);経皮経管冠動脈形成(PCTA);心筋梗塞;ペリスロンボリシス;塞栓性脳卒中または血栓性脳卒中のアテローム性動脈硬化の血栓性動脈合併症;一過性虚血イベント;末梢血管疾患;血栓症を伴うもしくは伴わない心筋梗塞;動脈形成、動脈内膜切除、ステント移植、および冠動脈血管移植の外科手術に起因するアテローム性動脈硬化の動脈合併症;事故外傷もしくは外科手術外傷後の組織の回復時の手術損傷もしくは機械的損傷の血栓性合併症;皮膚弁および筋肉弁の再生手術;播種性血管内凝固症候群;血栓性血小板減少性紫斑病;溶血性症候群および尿毒性症候群;敗血症、呼吸困難症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリン起因性血小板減少症および子癇前症/子癇の血栓性合併症;深部静脈性血栓性の静脈性血栓性;静脈閉塞疾患;血小板血症の骨髄増殖性疾患の血液学症状;鎌状赤血球貧血;微小血栓の防止のための心肺バイパス法および人工肺中のin vivoで機械的原因によって生ずる血小板活性化の防止;in vitroで、血液産生物もしくは血小板濃縮物の貯蔵中、または腎臓透析や血漿交換のような短絡中の使用で機械的原因によって生ずる血小板活性化;血管炎、動脈炎、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、または器官移植片拒絶のような血管病変/炎症に二次的な血栓症;偏頭痛の状態;レイノウ現象;血小板が、粥状班の形成/進行の血管壁における基礎炎症性疾患過程に寄与する可能性がある状態;狭窄/再狭窄;他の炎症性病状;ならびにぜんそく、
からなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬。 - 塩基または、酸もしくは塩基との付加塩、ならびにまたそのラセミ混合物を含めたそのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体の形態の、式(I):
Aは、
R 1 は、(C 1 〜C 4 )アルキルを表し;
R 2 は、(C 1 〜C 3 )アルキルを表し;
R 3 は、−NR 7 R 8 基を表し、R 7 およびR 8 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4〜6員環を含み別の窒素原子を含んでもよい飽和複素環を構成し;前記複素環は、非置換である、または以下の基:
・1、2もしくは3個のハロゲン原子、もしくは
・非置換である、もしくは1、2もしくは3個のハロゲン原子で置換された(C 1 〜C 3 )アルコキシ
の少なくとも1つで置換された少なくとも1つの(C 1 〜C 3 )アルキルで置換されており;
R 4 は、ハロゲン原子を表す]に対応する化合物と、
また少なくとも1つの医薬として許容される賦形剤とを含むことを特徴とする、血栓発症に伴う疾患または障害の治療または予防のために用いる医薬組成物。 - 式(I)の化合物が、塩基または、酸もしくは塩基との付加塩の形態で、R 1 が、n−プロピル基を表すことを特徴とする、請求項13〜15のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 式(I)の化合物が、塩基または、酸もしくは塩基との付加塩の形態で、R 3 が、非置換である、または以下の基:
・1、2もしくは3個のハロゲン原子、もしくは
・非置換である、もしくは1、2もしくは3個のハロゲン原子で置換された(C 1 〜C 3 )アルコキシ
の少なくとも1つで置換された少なくとも1つの(C 1 〜C 3 )アルキルで置換されたピペラジン基を表すことを特徴とする、請求項13〜16のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 式(I)の化合物が、塩基または、酸もしくは塩基との付加塩の形態で、R 4 が、塩素原子を表すことを特徴とする、請求項13〜17のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 式(I)の化合物が、塩基または、酸もしくは塩基との付加塩の形態で、以下の化合物:
− 5−クロロ−1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−インドール−3−カルボン酸[4−(4−ブチリル−5−メチルピラゾール−1−イル)シクロヘキシル]アミド
− 5−クロロ−1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−インドール−3−カルボン酸[4−(4−ブチリル−5−メチルピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]アミド
− 5−クロロ−1−{2−オキソ−2−[4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル]エチル}−1H−インドール−3−カルボン酸[4−(4−ブチリル−5−メチルピラゾール−1−イル)シクロヘキシル]アミド
− 5−クロロ−1−{2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1H−インドール−3−カルボン酸[4−(4−ブチリル−5−メチルピラゾール−1−イル)シクロヘキシル]アミド
− 5−クロロ−1−{2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1H−インドール−3−カルボン酸[4−(4−ブチリル−5−メチルピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]アミド
− 5−クロロ−1−{2−オキソ−2−[4−(2−トリフルオロメトキシエチル)ピペラジン−1−イル]エチル}−1H−インドール−3−カルボン酸[4−(4−ブチリル−5−メチルピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]アミドから選択されることを特徴とする、請求項13に記載の医薬組成物。 - 血栓発症に伴う疾患または障害が、
不安定狭心症(狭心症);経皮経管冠動脈形成(PCTA);心筋梗塞;ペリスロンボリシス;塞栓性脳卒中または血栓性脳卒中のアテローム性動脈硬化の血栓性動脈合併症;一過性虚血イベント;末梢血管疾患;血栓症を伴うもしくは伴わない心筋梗塞;動脈形成、動脈内膜切除、ステント移植、および冠動脈血管移植の外科手術に起因するアテローム性動脈硬化の動脈合併症;事故外傷もしくは外科手術外傷後の組織の回復時の手術損傷もしくは機械的損傷の血栓性合併症;皮膚弁および筋肉弁の再生手術;播種性血管内凝固症候群;血栓性血小板減少性紫斑病;溶血性症候群および尿毒性症候群;敗血症、呼吸困難症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリン起因性血小板減少症および子癇前症/子癇の血栓性合併症;深部静脈性血栓性の静脈性血栓性;静脈閉塞疾患;血小板血症の骨髄増殖性疾患の血液学症状;鎌状赤血球貧血;微小血栓の防止のための心肺バイパス法および人工肺中のin vivoで機械的原因によって生ずる血小板活性化の防止;in vitroで、血液産生物もしくは血小板濃縮物の貯蔵中、または腎臓透析や血漿交換のような短絡中の使用で機械的原因によって生ずる血小板活性化;血管炎、動脈炎、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、または器官移植片拒絶のような血管病変/炎症に二次的な血栓症;偏頭痛の状態;レイノウ現象;血小板が、粥状班の形成/進行の血管壁における基礎炎症性疾患過程に寄与する可能性がある状態;狭窄/再狭窄;他の炎症性病状;およびぜんそく、
からなる群から選択される、請求項13〜19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12306334.9 | 2012-10-26 | ||
EP12306334.9A EP2725025A1 (fr) | 2012-10-26 | 2012-10-26 | Dérives de 1H-indole-3-carboxamide et leurs utilisation comme antagonistes du P2Y12 |
PCT/EP2013/072322 WO2014064219A1 (fr) | 2012-10-26 | 2013-10-24 | Derives de 1 h-indole-3-carboxamide et leurs utilisation comme antagonistes du p2y12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015535230A JP2015535230A (ja) | 2015-12-10 |
JP6235029B2 true JP6235029B2 (ja) | 2017-11-22 |
Family
ID=47146304
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015538448A Expired - Fee Related JP6235029B2 (ja) | 2012-10-26 | 2013-10-24 | 1h−インドール−3−カルボキサミド誘導体およびp2y12拮抗薬としてのその使用 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20150274703A1 (ja) |
EP (2) | EP2725025A1 (ja) |
JP (1) | JP6235029B2 (ja) |
KR (1) | KR20150074131A (ja) |
CN (1) | CN104936950B (ja) |
AU (1) | AU2013336628A1 (ja) |
BR (1) | BR112015009136A2 (ja) |
CA (1) | CA2889538A1 (ja) |
ES (1) | ES2608787T3 (ja) |
IL (1) | IL238461A0 (ja) |
MX (1) | MX2015005312A (ja) |
RU (1) | RU2015119642A (ja) |
SG (1) | SG11201503221PA (ja) |
WO (1) | WO2014064219A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2944240A1 (en) | 2014-04-04 | 2015-10-08 | Iomet Pharma Ltd | Indole derivatives as ido/tdo inhibitors |
US10858319B2 (en) | 2016-10-03 | 2020-12-08 | Iomet Pharma Ltd. | Indole derivatives for use in medicine |
TWI802591B (zh) | 2017-09-14 | 2023-05-21 | 日商第一三共股份有限公司 | 具有環狀構造的化合物 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7470712B2 (en) * | 2004-01-21 | 2008-12-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino-benzazoles as P2Y1 receptor inhibitors |
ATE485269T1 (de) * | 2005-06-27 | 2010-11-15 | Bristol Myers Squibb Co | C-verknüpfte zyklische antagonisten des p2y1- rezeptors mit eignung bei der behandlung thrombotischer leiden |
MX2009011089A (es) * | 2007-04-23 | 2009-10-30 | Sanofi Aventis | Derivados de quinolina-carboxamida en calidad de antagonistas de p2y12. |
EP2238127B1 (en) * | 2007-12-26 | 2012-08-15 | Sanofi | Pyrazole-carboxamide derivatives as p2y12 antagonists |
FR2974576B1 (fr) * | 2011-04-29 | 2013-07-19 | Sanofi Aventis | Derives de n-[(1h-pyrazol-1-yl)aryl]-1h-indole ou 1h- indazole-3-carboxamide, leur preparation et leurs applications en therapeutique |
-
2012
- 2012-10-26 EP EP12306334.9A patent/EP2725025A1/fr not_active Ceased
-
2013
- 2013-10-24 RU RU2015119642A patent/RU2015119642A/ru not_active Application Discontinuation
- 2013-10-24 WO PCT/EP2013/072322 patent/WO2014064219A1/fr active Application Filing
- 2013-10-24 CN CN201380067830.XA patent/CN104936950B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-24 CA CA2889538A patent/CA2889538A1/en not_active Abandoned
- 2013-10-24 AU AU2013336628A patent/AU2013336628A1/en not_active Abandoned
- 2013-10-24 ES ES13786200.9T patent/ES2608787T3/es active Active
- 2013-10-24 MX MX2015005312A patent/MX2015005312A/es unknown
- 2013-10-24 BR BR112015009136A patent/BR112015009136A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-10-24 SG SG11201503221PA patent/SG11201503221PA/en unknown
- 2013-10-24 JP JP2015538448A patent/JP6235029B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-24 KR KR1020157013372A patent/KR20150074131A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-10-24 US US14/438,337 patent/US20150274703A1/en not_active Abandoned
- 2013-10-24 EP EP13786200.9A patent/EP2917204B1/fr not_active Not-in-force
-
2015
- 2015-04-26 IL IL238461A patent/IL238461A0/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN104936950B (zh) | 2017-08-08 |
AU2013336628A1 (en) | 2015-05-21 |
BR112015009136A2 (pt) | 2017-07-04 |
EP2917204B1 (fr) | 2016-09-28 |
SG11201503221PA (en) | 2015-06-29 |
RU2015119642A (ru) | 2016-12-20 |
EP2917204A1 (fr) | 2015-09-16 |
CA2889538A1 (en) | 2014-05-01 |
ES2608787T3 (es) | 2017-04-17 |
US20150274703A1 (en) | 2015-10-01 |
JP2015535230A (ja) | 2015-12-10 |
CN104936950A (zh) | 2015-09-23 |
KR20150074131A (ko) | 2015-07-01 |
WO2014064219A1 (fr) | 2014-05-01 |
IL238461A0 (en) | 2015-06-30 |
EP2725025A1 (fr) | 2014-04-30 |
MX2015005312A (es) | 2015-11-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102757422B (zh) | N-[(1h-吡唑-1-基)芳基]-1h-吲哚或1h-吲唑-3-甲酰胺的衍生物、其制备方法及其在治疗中的应用 | |
EP3416948A1 (en) | Sulfonylureas and related compounds and use of same | |
TW201326143A (zh) | G蛋白偶合mas受體之調節劑及與其相關病症之治療 | |
EP2138482A1 (en) | Bicyclic heterocyclic compound | |
RU2709810C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[3,4-с]ПИРИДИНА | |
JP6235029B2 (ja) | 1h−インドール−3−カルボキサミド誘導体およびp2y12拮抗薬としてのその使用 | |
JPS58194859A (ja) | 1−カルボキシアルカノイルインドリン−2−カルボン酸エステル及びその製造方法、並びに該エステルを含有する医薬 | |
WO2000004001A1 (fr) | Piperazinones substituees et leurs applications en therapeutique | |
CN111655686B (zh) | 四氢异喹啉类衍生物及其制备方法和用途 | |
EP1098888A1 (fr) | Derives de piperazinones et leurs applications | |
SK152001A3 (en) | Bispiperidines as antithrombotic agents | |
EP0548125A1 (en) | Substituted 6,7-dihydroimidazo(1,5,4-ef)(1,5)benzodiazepin-6-ones, their preparation and pharmaceutical compositions |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160824 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20170615 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170620 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170913 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20171003 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20171025 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6235029 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |