TWI802591B - 具有環狀構造的化合物 - Google Patents

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TWI802591B
TWI802591B TW107132188A TW107132188A TWI802591B TW I802591 B TWI802591 B TW I802591B TW 107132188 A TW107132188 A TW 107132188A TW 107132188 A TW107132188 A TW 107132188A TW I802591 B TWI802591 B TW I802591B
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谷口亨
岩本理
齋藤啓志
中島勝義
小川泰之
栗川伸也
長田聖子
伊藤香織
來生江利子
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日商第一三共股份有限公司
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Abstract

本發明之課題，係提供具有抗炎症作用的化合物、其藥理上可容許的鹽等。
本發明之解決手段，係通式(1)之化合物或其藥理上可容許的鹽。
Figure 107132188-A0202-11-0001-206
[式中之記號係定義於下。
A：苯等；E：-CH2-等；G：5員芳香族雜環等；X：環己烷等；J：5員芳香族雜環等；Y：苯基等；R1、R2、R3：鹵素原子等；R4：C1-C6烷基等；R5：氫原子等；R6a、R6b、R6c、R6d：氫原子等；R7：氫原子等；R8：氫原子等；n1、n2、n3：1等]

Description

具有環狀構造的化合物
本發明係關於具有末梢性及/或中樞性之抗炎症作用之具有特定化學結構的化合物或其藥理上可容許的鹽及其製造方法等。又，本發明係關於該化合物或其藥理上可容許的鹽之作用機制、醫藥組成物、該醫藥組成物之製造、預防及/或治療方法等。
於專利文獻1雖已報告以下所示的5員芳香族雜環化合物，但此等之化合物之抗炎症作用則未知悉。
Figure 107132188-A0202-12-0001-208
近年，隨著研究的進展，已報告精神疾病、神經變性疾病與炎症之關連性(非專利文獻1、2)。
已有報告由於壓力而自小神經膠質細胞(microglia) 產生的炎症性細胞介素(cytokine)增加、或於精神疾病患者(憂鬱症、統合失調症等)血中細胞介素(TNFα等)的量為高的，暗示精神疾病中的腦內炎症的參與。又於阿茲海默氏症所代表的神經變性疾病，亦暗示被認為是其原因的蛋白藉由小神經膠質細胞之活性化而引起腦內炎症。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]
WO2010/001946
[非專利文獻]
[非專利文獻1]
門田晃、精神疾病之神經炎症假設、精神經誌(2012)114卷2號124-133
[非專利文獻2]
錫村明生、神經變性疾病、神經炎症與小神經膠質細胞、臨床神經2014；54：1119-1121
本發明係提供一種具有抗炎症作用之具有特定化學結構之化合物，其有用於作為炎症性疾病之預防及/或治療用之有效成分；其藥理上可容許的鹽等；或其新穎製造方法及中間體。本發明之化合物及其藥理上可 容許的鹽，由於具有與過去存在的抗炎症劑於各式各樣方面不同的特性，而被認為有用於作為新穎醫藥品。
又，發現本發明之化合物及其藥理上可容許的鹽，於抗炎症活性、生物學的利用能力、溶解性、細胞膜通透性、經口吸收性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、活體外(in vitro)活性、活體內(in vivo)活性、離體(ex vivo)活性、藥效表現的快速性、藥效之持續性、物理的安定性、藥物相互作用、安全性(例如，心毒性或肝毒性)等之點具有優異的性質，而有用於作為醫藥。
本發明人等以有用於作為炎症性疾病之預防及/或治療用之有效成分的化合物、其藥理上可容許的鹽等之開發為目的，而專心研究的結果，發現本發明之化合物、其藥理上可容許的鹽等。即，本發明係如以下說明。
[1]一種通式(1)之化合物或其藥理上可容許的鹽，
Figure 107132188-A0202-12-0003-273
式中之記號係定義於下：
A：5-6員芳香族雜環、4-7員飽和雜環、苯、環己烷、或具有以下構造的環(該環係具有至少1個以上之鍵結肢)
Figure 107132188-A0202-12-0004-212
E：-CH2-、-O-、或單鍵
G：5員芳香族雜環(該環係具有至少1個以上之鍵結肢；又，於該環具有氮原子的情形，其至少一個之氮原子鄰接會與右側部分鍵結的原子；又，通式(1)之化合物中，將以下所示部分稱為右側部分；
Figure 107132188-A0202-12-0004-274
(表示各取代基的記號，係具有與上述相同的意義))
X：以下所示之任一環(該任一環亦包含附加其他原子而縮環成為2環性之環的情形；又，該任一環係具有至少1個以上之鍵結肢)
Figure 107132188-A0202-12-0004-210
A4、A5：各自獨立為-CH=、或-N=A6、A7：各自獨立為-CH2-、-O-、或-NH-m1、m2、m3：各自獨立為0、1、2、或3
J：5員芳香族雜環(又，J亦可為與X縮環而為2環性之構造)、或5員不飽和雜環(該環係具有至少1個以上之鍵結肢)
Y： 可經獨立選自取代基群Y1之1-2個之基取代的胺基、可經獨立選自取代基群Y1之1-3個之基取代的苯基、可經獨立選自取代基群Y1之1-3個之基取代的C3-C8環烷基(包含具有以下之交聯構造的基的情形)
Figure 107132188-A0202-12-0005-275
可經獨立選自取代基群Y1之1-3個之基取代的C3-C8環烯基、可經獨立選自取代基群Y1之1-3個之基取代的4-7員飽和雜環基、可經獨立選自取代基群Y1之1-3個之基取代的4-7員不飽和雜環基、或可經獨立選自取代基群Y1之1-3個之基取代的會與R7結合而形成之以下所示的基：
Figure 107132188-A0202-12-0005-214
取代基群Y1： 羥基、可經獨立選自取代基群Y2之1-2個之基取代的胺基、氰基、鹵素原子、可經獨立選自取代基群Y2之1-3個之基取代的C1-C6烷基、可經獨立選自取代基群Y2之1-3個之基取代的C1-C6烷氧基、可經獨立選自取代基群Y2之1-3個之基取代的4-7員飽和雜環基、可經獨立選自取代基群Y2之1-3個之基取代的以下所示的任一基：
Figure 107132188-A0202-12-0006-215
取代基群Y2：羥基、鹵素原子、可經獨立選自取代基群Y3之1-3個之基取代的C1-C6烷基、可經獨立選自取代基群Y3之1-3個之基取代的C1-C6烷氧基、可經獨立選自取代基群Y3之1-2個之基取代的胺 基、可經獨立選自取代基群Y3之1-3個之基取代的4-7員飽和雜環基、可經獨立選自取代基群Y3之1-3個之基取代的以下所示的任一基：
Figure 107132188-A0202-12-0007-276
取代基群Y3：羥基、鹵素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基可經獨立選自取代基群Y4之1-3個之基取代的C1-C6烷基、可經獨立選自取代基群Y4之1-3個之基取代的C1-C6烷氧基、可經獨立選自取代基群Y4之1-3個之基取代的以下所示的任一基：
Figure 107132188-A0202-12-0007-277
取代基群Y4：氟原子
R1、R2、R3：各自獨立為氫原子、羧基、氰基、鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷氧基、羥基C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、鹵C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基C3-C8環烷基、C3-C8環烷基C1-C6烷氧基、4-7員不飽和雜環基、C1-C6烷基4-7員不飽和雜環基、二(C1-C6烷基)胺基4-7員不飽和雜環基、4-7員不飽和雜環羰基、或C3-C8環烷基羰基
R4：氫原子、C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、或與R6c或R6d結合而形成的以下所示的基：
Figure 107132188-A0202-12-0008-218
(式中，m4為0、1、或2；Rm4為氫原子或甲基)
R5：氫原子、鹵素原子、或C1-C6烷基
R6a、R6b、R6c、R6d：各自獨立為氫原子、或C1-C6烷基
R7：單鍵、氫原子、或甲基
R8：氫原子、或甲基
n1、n2、n3：各自獨立為0、1、或2
[2]如[1]記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中A為6員芳香族雜環或苯(該環係具有至少1個以上之鍵結肢)。
[3]如[1]記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中A為吡啶或苯(該環係具有至少1個以上之鍵結肢)。
[4]如[1]-[3]中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R6a、R6b、R6c為氫原子，R6d為氫原子或甲基，n1為0，n2為1，E為-O-。
[5]如[1]-[4]中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中G為以下所示的環，
Figure 107132188-A0202-12-0009-219
[6]如[1]-[5]中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中X為苯、吡啶、或環己烷(該環係具有至少1個以上之鍵結肢)，R5係與上述同意義。
[7]如[1]-[6]中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中J係選自以下所示的環群之任一環，R7為氫原子、或單鍵。
Figure 107132188-A0202-12-0009-220
[8]如[1]-[7]中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1、R2、R3係各自獨立為氫原子、羧基、 氰基、氟原子、氯原子、甲基、異丙基、三級丁基、三氟甲基、三氟甲氧基、環丙基甲氧基、1,1-二氟-2-甲基丙基、1,1-二氟-2,2-二甲基丙基、1-甲基-1-環丁基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、1-羥基-1-甲基乙基、吖呾-1-羰基、3-甲基氧呾-3-基、4,5-二氫
Figure 107132188-A0202-12-0010-77
唑-2-基、或環丙基羰基。
[9]一種通式(1’)之化合物或其藥理上可容許的鹽，
Figure 107132188-A0202-12-0010-221
式中之記號係定義於下：R1：氫原子、羧基、氰基、氟原子、氯原子、甲基、異丙基、三級丁基、三氟甲基、三氟甲氧基、環丙基甲氧基、1,1-二氟-2-甲基丙基、1,1-二氟-2,2-二甲基丙基、1-甲基-1-環丁基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、1-羥基-1-甲基乙基、吖呾-1-羰基、3-甲基氧呾-3-基、4,5-二氫
Figure 107132188-A0202-12-0010-78
唑-2-基、或環丙基羰基
R6d：氫原子或甲基
A1：=N-、或=CH-
X：苯、吡啶、或環己烷(該環具有2個鍵結肢)
J：選自以下所示的環群之任一環
Figure 107132188-A0202-12-0011-222
Y：可經獨立選自取代基群Y1之1-2個之基取代的胺基、可經獨立選自取代基群Y1之1-3個之基取代的苯基、可經獨立選自取代基群Y1之1-3個之基取代的選自以下任一者之基：環丁基、環戊基、環己基、
Figure 107132188-A0202-12-0011-223
可經獨立選自取代基群Y1之1-3個之基取代的環己烯基、可經獨立選自取代基群Y1之1-3個之基取代的選自以下任一者的基：哌啶基、吖呾基、四氫哌喃基、
Figure 107132188-A0202-12-0011-80
啉基、或可經獨立選自取代基群Y1之1-3個之基取代的四氫吡啶基
取代基群Y1：羥基、可經獨立選自取代基群Y2之1-2個之基取代的胺基、氰基、氟原子、可經獨立選自取代基群Y2之1-3個之基取代的甲基、乙基、或異丙基、可經獨立選自取代基群Y2之1-3個之基取代的甲氧基、可經獨立選自取代基群Y2之1-3個之基取代的吖呾基、吡咯啶基、或
Figure 107132188-A0202-12-0012-81
啉基、可經獨立選自取代基群Y2之1-3個之基取代的以下所示的任一基：
Figure 107132188-A0202-12-0012-224
取代基群Y2：羥基、氟原子、可經獨立選自取代基群Y3之1-3個之基取代的甲基、可經獨立選自取代基群Y3之1-3個之基取代的甲氧基、可經獨立選自取代基群Y3之1-2個之基取代的胺 基、可經獨立選自取代基群Y3之1-3個之基取代的吖呾基、吡咯啶基、或
Figure 107132188-A0202-12-0013-82
啉基、可經獨立選自取代基群Y3之1-3個之基取代的以下所示的任一基：
Figure 107132188-A0202-12-0013-225
取代基群Y3：羥基、氟原子、氰基、可經獨立選自取代基群Y4之1-3個之基取代的甲基、可經獨立選自取代基群Y4之1-3個之基取代的甲氧基、取代基群Y4：氟原子
[10]一種選自以下之群組的任一者之化合物或其藥理上可容許的鹽，4-氟-1-甲基-4-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶
4-{4-[(1R)-1-(吖呾-1-基)乙基]苯基}-1-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(丙烷-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑
(3R,6S)-N,N-二甲基-6-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}四氫-2H-哌喃-3-胺
4-氟-1-甲基-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-甲基-5-{[3-(丙烷-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)四氫-2H-哌喃-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶
3-{反式-4-[4-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]環己基}-8-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
1,5-脫水-6-吖呾-1-基-2,3,4,6-四去氧-2-{4-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-D-赤型-己醣醇
2-({5-[反式-4-(1-{反式-4-[3-(氟甲基)吖呾-1-基]環己基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)環己基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲氧基)-4-(三氟甲基)吡啶
3-(反式-4-{1-[反式-4-(吖呾-1-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}環己基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑
4-[反式-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]
Figure 107132188-A0202-12-0014-83
啉
6-[反式-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡 啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷
6-[反式-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷
2-[反式-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]-6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
{1-[反式-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]吖呾-3,3-二基}二甲醇
3-{[4-甲基-5-(反式-4-{1-[反式-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}環己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
8-甲基-3-[反式-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯。
[11]4-氟-1-甲基-4-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶。
[12](3R,6S)-N,N-二甲基-6-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}四氫-2H-哌喃-3-胺。
[13]2-({5-[反式-4-(1-{反式-4-[3-(氟甲基)吖呾-1- 基]環己基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)環己基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲氧基)-4-(三氟甲基)吡啶。
[14]6-[反式-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷。
[15]6-[反式-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷。
[16]2-[反式-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]-6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷。
[17]甲基3-{[4-甲基-5-(反式-4-{1-[反式-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}環己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲氧基}苯甲酸酯。
[18]一種用以使IL10增加之如[1]-[17]中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽。
[19]一種醫藥組成物，其含有如[1]-[18]中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
[20]如[19]記載之醫藥組成物，其係炎症性疾病之預防及/或治療用。
[21]如[20]記載之醫藥組成物，其中炎症性疾病為末梢性炎症性疾病。
[22]如[20]記載之醫藥組成物，其中炎症性疾病為中樞性炎症性疾病。
[23]如[21]記載之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病係選自包含下列之群組：類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、厚皮/硬皮病(強皮症)、支氣管性氣喘、氣喘性支氣管炎、瀰漫性間質性肺炎(diffuse interstitial pneumonia)、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏病(Crohn’s disease)、乳糜瀉(celiac disease)、肛瘻、放射線性腸炎、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)、濕疹(急性‧亞急性‧慢性)、接觸性皮膚炎、日光(紫外線)皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節病型乾癬(arthropathic psoriasis)、乾癬性紅皮症(Psoriatic Erythroderma)、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣(rosacea)、蕁麻疹、圓形脫毛症、天疱瘡群、紅皮症(erythroderma)、尋常性痤瘡(acne vulgaris)、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎，角膜炎，鞏膜炎，急性‧慢性中耳炎、常年性過敏性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口內炎及、舌炎、急性‧慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、貝西氏病(Behcet’s disease)、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、動脈粥狀硬化症(atherosclerosis)、胰臟炎、及慢性心衰竭。
[24]如[21]記載之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病係選自包含下列之群組：類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、支氣管性氣喘、潰瘍性大腸炎、克隆氏病、乳糜瀉、肛瘻、放射線性腸炎、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光(紫外線)皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節病型乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、圓形脫毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口內炎、舌炎、急性‧慢性唾液腺炎、口角炎、及口唇炎及貝西氏病。
[25]如[21]記載之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病係選自包含下列之群組：類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性大腸炎、克隆氏病、乳糜瀉、肛瘻、放射線性腸炎、自體免疫性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、創傷、難治性口內炎、舌炎、及貝西氏病。
[26]如[22]記載之醫藥組成物，其中中樞性炎症性疾病係選自包含下列之群組：阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、路易氏體型失智症(Dmentia with Lewy-Bodies)、多系統萎縮症、皮克氏病(Pick’s disease)、進行性核上眼神經麻痺症(Progressive supranuclear palsy)、皮質基底核退化症(Corticobasal degeneration)、額顳葉退化疾病(Frontotemporal lobar degeneration)、亨丁頓氏症(Huntington’s disease)、肌萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、脊 髓延髓性肌肉萎縮症(bulbospinal muscular atrophy)、脊髓性肌萎缩(myelopathic muscular atrophy)、脊髓小腦退化疾病(spinocerebellar degeneration)、多發性硬化症、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob Disease)、致死性家族性失眠症(Fatal Familial Insomnia)、杰茨曼-斯脫司勒-史茵克症候群(Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome)、唐氏症候群(Down’s syndrome)、尼曼皮克氏症(Niemann-Pick disease)、腦部澱粉樣血管病變(cerebral amyloid angiopathy)、HIV腦症、流感性腦症、肝性腦症、進行性多部腦白質病(progressive multifocal leukoencephalopathy)、抗NMDA受體抗體腦炎、腦血管疾病、外傷性腦損傷、脊髓損傷、缺氧性腦病變、癲癇、視神經炎、先天性代謝性腦疾病、韋尼克氏腦病(Wernicke’s encephalopathy)、自閉症類群障礙症(autism spectrum disorder)、注意力欠缺.過動症、抽動障礙(tic disorder)、統合失調症、雙極性障礙(bipolar disorder)、重鬱症(major depressive disorder)(難治型憂鬱症、產後憂鬱症)、持續性憂鬱症(persistent depressive disorder)(輕鬱症(dysthymia))、經前情緒低落症(premenstrual dysphoric disorder)、焦慮症(anxiety disorder)、特定畏懼症(specific phobia)、恐慌症、強迫症、心理創傷(psychic trauma)及壓力因子相關失調(stress factors related disorders)、飲食障礙、晝夜節律性睡眠-覺醒疾患(circadian rhythm sleep-wake disorder)、嗜睡症(narcolepsy)、物質關聯疾患 (Substance-related disorder)(酒精成癮、藥物成癮)、衝動控制障礙(mpulse control disorder)、譫妄(delirium)、人格異常(personality disorder)、雷特氏症候群(Rett’s syndrome)。
[27]如[22]記載之醫藥組成物，其中中樞性炎症性疾病係選自包含下列之群組：阿茲海默氏症、帕金森氏病、路易氏體型失智症、多系統萎縮症、皮克氏病、進行性核上眼神經麻痺症、皮質基底核退化症、額顳葉退化疾病、亨丁頓氏症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、脊髓延髓性肌肉萎縮症、脊髓性肌萎缩、脊髓小腦退化疾病、多發性硬化症、庫賈氏病、統合失調症、雙極性障礙、重鬱症(難治型憂鬱症、產後憂鬱症)、持續性憂鬱症(輕鬱症)、經前情緒低落症、焦慮症、特定畏懼症、恐慌症、強迫症、心理創傷及壓力因子相關失調、飲食障礙、晝夜節律性睡眠-覺醒疾患、嗜睡症、物質關聯疾患(酒精成癮、藥物成癮)、衝動控制障礙、譫妄、人格異常、雷特氏症候群。
[28]如[22]記載之醫藥組成物，其中中樞性炎症性疾病係選自包含下列之群組：統合失調症、雙極性障礙、重鬱症(難治型憂鬱症、產後憂鬱症)、持續性憂鬱症(輕鬱症)、經前情緒低落症、焦慮症、特定畏懼症、恐慌症、強迫症。
[29]一種用於炎症性疾病之治療的用途之如[1]-[17]中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽。
[30]一種炎症性疾病之預防及/或治療方法，其投 予有效量之如[19]記載之醫藥組成物。
[31]一種如[11](實施例4)記載之化合物之結晶，其於粉末X射線繞射，於繞射角(2θ(°))為約3.9、4.1、8.34、12.6、16.2、18.4、19.5及22.3具有波峰。
[32]一種如[11](實施例4)記載之化合物之結晶，其具有圖1所示的X射線繞射樣式。
[33]一種如[12](實施例8)記載之化合物之結晶，其於粉末X射線繞射，於繞射角(2θ(°))為約3.8、16.4、18.0、18.6、19.8、21.2及22.7具有波峰。
[34]一種如[12](實施例8)記載之化合物之結晶，其具有圖2所示的X射線繞射樣式。
[35]一種如[13](實施例20)記載之化合物之結晶，其於粉末X射線繞射，於繞射角(2θ(°))為約13.5、15.7、17.2、17.8、18.2、19.2、20.4、20.8、22.0及27.2具有波峰。
[36]一種如[13](實施例20)記載之化合物之結晶，其具有如圖3所示的X射線繞射樣式。
[37]一種如[14](實施例24)記載之化合物之結晶，其於粉末X射線繞射，於繞射角(2θ(°))為約3.3、13.4、15.5、16.8、17.5、17.9、18.9、20.4、21.8及26.9具有波峰。
[38]一種如[14](實施例24)記載之化合物之結晶，其具有如圖4所示的X射線繞射樣式。
[39]一種如[15](實施例25)記載之化合物之結晶，其於粉末X射線繞射，於繞射角(2θ(°))為約13.2、15.8、 16.5、17.8、18.1、20.3、20.8、21.4及27.9具有波峰。
[40]一種如[15](實施例25)記載之化合物之結晶，其具有如圖5所示的X射線繞射樣式。
[41]一種如[16](實施例27)記載之化合物之結晶，其於粉末X射線繞射，於繞射角(2θ(°))為約14.2、16.8、17.4、18.2、18.6、19.5、20.0、20.9、21.6及21.8具有波峰。
[42]一種如[16](實施例27)記載之化合物之結晶，其具有如圖6所示的X射線繞射樣式。
[43]一種如[17](實施例31)記載之化合物之結晶，其於粉末X射線繞射，於繞射角(2θ(°))為約15.4、17.6、17.9、18.4、18.7、19.2、20,2、20.7、23.0及23,8具有波峰。
[44]一種如[17](實施例31)記載之化合物之結晶，其具有如圖7所示的X射線繞射樣式。
本發明之具有末梢性及/或中樞性之抗炎症作用的具有特定化學結構的化合物或其藥理上可容許的鹽，因由各方面來看具有與已經存在的抗炎症劑不同的特性，而被認為有用於作為新穎的醫藥品。
又，本發明之化合物及其藥理上可容許的鹽，於抗炎症活性、生物學的利用能力、活體外活性、活體內活性、藥效表現的速度、藥效的持續性、物理的安定性、藥物相互作用、毒性等之點具有優異的性質，有用於作為醫藥。
圖1係呈示實施例4之化合物之粉末X射線繞射樣式。於縱軸表示強度(cps)，於橫軸表示繞射角(2θ(°))。
圖2係呈示實施例8之化合物之粉末X射線繞射樣式。於縱軸表示強度(cps)，於橫軸表示繞射角(2θ(°))。
圖3係呈示實施例20之化合物之粉末X射線繞射樣式。於縱軸表示強度(cps)，於橫軸表示繞射角(2θ(°))。
圖4係呈示實施例24之化合物之粉末X射線繞射樣式。於縱軸表示強度(cps)，於橫軸表示繞射角(2θ(°))。
圖5係呈示實施例25之化合物之粉末X射線繞射樣式。於縱軸表示強度(cps)，於橫軸表示繞射角(2θ(°))。
圖6係呈示實施例27之化合物之粉末X射線繞射樣式。於縱軸表示強度(cps)，於橫軸表示繞射角(2θ(°))。
圖7係呈示實施例31之化合物之粉末X射線繞射樣式。於縱軸表示強度(cps)，於橫軸表示繞射角(2θ(°))。
[實施發明之形態]
以下詳細說明本發明。
(取代基、用語之說明等)
就本發明之態樣之一者而言，為通式(1)之化合物或其藥理上可容許的鹽。
Figure 107132188-A0202-12-0024-226
(表示各取代基的記號，係具有與上述相同的意義。)
就本發明之適合的態樣而言，為通式(1’)之化合物或其藥理上可容許的鹽。
Figure 107132188-A0202-12-0024-227
(表示各取代基的記號，係具有與上述相同的意義。)
通式(1’)之化合物之取代基之適合的組合係如下。
R1：氫原子、羧基、氰基、氟原子、氯原子、甲基、異丙基、三級丁基、三氟甲基、三氟甲氧基、環丙基甲氧基、1,1-二氟-2-甲基丙基、1,1-二氟-2,2-二甲基丙基、1-甲基-1-環丁基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、1-羥基-1-甲基乙基、吖呾-1-羰基、3-甲基氧呾-3-基、4,5-二氫
Figure 107132188-A0202-12-0024-84
唑-2-基、或環丙基羰基
R6d：氫原子或甲基
A1：=N-、或=CH-
X：苯、吡啶、或環己烷(該環具有2個鍵結肢)
J：選自以下所示的環群之任一環
Figure 107132188-A0202-12-0025-230
Y：可經獨立選自取代基群Y1之1-3個之基取代的環己烯基、取代基群Y1：可經獨立選自取代基群Y2之1-3個之基取代的以下所示的任一基：
Figure 107132188-A0202-12-0025-229
取代基群Y2：以下所示的任一基：
Figure 107132188-A0202-12-0025-228
就更適合的態樣而言，為實施例記載之化合物或其藥理上可容許的鹽。
以下，說明關於使用於表示本發明之化合物 或其藥理上可容許的鹽的取代基、用語。
本說明書中的「5-6員芳香族雜環」，係指含有選自氮原子、氧原子、及硫原子的群組的1-4個之原子的單環性之5-6員芳香族雜環，例如，就5員芳香族雜環而言，可列舉如以下所示的環。
Figure 107132188-A0202-12-0026-231
又，作為6員芳香族雜環，可列舉如以下所示的環。
Figure 107132188-A0202-12-0026-232
本說明書中的「5員芳香族雜環」，係指含有選自包含氮原子、氧原子、及硫原子的群組的1-4個之原子的單環性之5員芳香族雜環，可列舉例如，如以下所示的環。
Figure 107132188-A0202-12-0026-233
本說明書中的「4-7員飽和雜環」，係指含有選自包含氮原子、氧原子、及硫原子的群組的1-3個之原子的單環性之4-7員飽和雜環，可列舉例如，吖呾、吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、
Figure 107132188-A0202-12-0027-85
唑啶、噻唑啶、哌啶、哌
Figure 107132188-A0202-12-0027-86
、六氫嘧啶、
Figure 107132188-A0202-12-0027-87
啉、硫
Figure 107132188-A0202-12-0027-88
啉、氧呾、四氫呋喃、四氫哌喃、二
Figure 107132188-A0202-12-0027-89
烷，可列舉較佳為如以下所示的環。
Figure 107132188-A0202-12-0027-234
本說明書中的「4-7員不飽和雜環」，係指含有選自包含氮原子、氧原子、及硫原子的群組的1-3個之原子的單環性之4-7員飽和雜環被部分氧化的環、或芳香族雜環被部分還原的環，可列舉例如，如以下所示的環。
Figure 107132188-A0202-12-0028-235
本說明書中的「5員不飽和雜環」，係指例如，吡咯啉、咪唑啉、吡唑啉、
Figure 107132188-A0202-12-0028-90
唑啉、噻唑啉，可列舉較佳為如以下所示的環。
Figure 107132188-A0202-12-0028-236
本說明書中的「C3-C8環烷基」，係指碳數3-8個之環狀烷基，較佳為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、或環辛基。
本說明書中的「C3-C8環烯基」，係指碳數3-8個之環狀烯基，較佳為環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、或環己烯基。
本說明書中的「C3-C8環烷氧基」，係指於C3-C8環烷基有氧原子結合的基，較佳為環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、或環己氧基。
本說明書中的「C1-C6烷基C3-C8環烷基」， 係指於C3-C8環烷基有C1-C6烷基結合的基，較佳為甲基環丁基、甲基環戊基、甲基環己基、乙基環丁基、乙基環戊基、乙基環己基。
本說明書中的「C3-C8環烷基C1-C6烷氧基」，係指於C1-C6烷氧基有C3-C8環烷基結合的基，較佳為環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基、環丁基乙氧基、環戊基乙氧基、環己基乙氧基。
本說明書中的「C1-C6烷基」，係指碳數1-6個之直鏈或分枝鏈烷基，例如，甲基、乙基、1-丙基、異丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、2,2-二甲基-1-丁基、2,3-二甲基-1-丁基，較佳為甲基、乙基、1-丙基、異丙基。
本說明書中的「二C1-C6烷基胺基」，係指相同或相異的2個之C1-C6烷基與胺基結合的基，例如，二甲基胺基、甲基乙基胺基、甲基丙基胺基〔例如，N-甲基-N-(1-丙基)胺基〕、甲基丁基胺基〔例如，N-(1-丁基)-N-甲基胺基〕、甲基戊基胺基、甲基己基胺基、二乙基胺基、乙基丙基胺基[例如，N-乙基-N-(1-丙基)胺基]、乙基丁基胺基、二丙基胺基、丙基丁基胺基、二丁基胺基、二戊基胺基、二己基胺基，較佳為二甲基胺基、二乙基胺基。
本說明書中的「C1-C6烷氧基」，係指於C1-C6烷基有氧原子結合的基，例如，甲氧基、乙氧基、1-丙 氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-1-戊氧基、3-甲基-1-戊氧基，較佳為甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基。
本說明書中的「鹵素原子」，係指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子，較佳為氟原子或氯原子。
本說明書中的「羥基C1-C6烷基」，係指於C1-C6烷基有羥基結合的基，較佳為羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基異丙基或羥基異丁基。
本說明書中的「鹵C1-C6烷基」，係指於C1-C6烷基有適當數之鹵素原子取代的基，較佳為二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基。
本說明書中的「鹵C1-C6烷氧基」，係指於C1-C6烷氧基有適當數之鹵素原子取代的基，較佳為二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙氧基。
本說明書中的「C1-C6烷基羰基」，係指於羰基有C1-C6烷基結合的基，較佳為乙醯基、乙基羰基、丙基羰基。
本說明書中的「C1-C6烷氧基羰基」，係指於羰基有C1-C6烷氧基結合的基，較佳為甲氧基羰基、乙氧基羰基、三級丁氧基羰基。
本說明書中的「C1-C6烷基4-7員不飽和雜環基」，係指於4-7員不飽和雜環基有C1-C6烷基結合的基。
本說明書中的「二(C1-C6烷基)胺基4-7員不飽和雜環基」，係指於4-7員不飽和雜環基有二(C1-C6烷基)胺基結合的基。
本說明書中的「4-7員不飽和雜環羰基」，係指於羰基有4-7員不飽和雜環基結合的基。
「其藥理上可容許的鹽」係表示可作為醫藥使用的鹽。化合物中，於具有酸性基或鹼性基的情形，藉由與鹼或酸反應，可作成鹼性鹽或酸性鹽，因而表示其鹽。
就化合物之藥理上可容許的「鹼性鹽」而言，較佳為鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽之類的鹼金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽之類的鹼土類金屬鹽；N-甲基
Figure 107132188-A0202-12-0031-91
啉鹽、三乙基胺鹽、三丁基胺鹽、二異丙基乙基胺鹽、二環己基胺鹽、N-甲基哌啶鹽、吡啶鹽、4-吡咯啶并吡啶鹽、甲吡啶鹽之類的有機鹼鹽類或甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之類的胺基酸鹽，較佳為鹼金屬鹽。
就化合物之藥理上可容許的「酸性鹽」而言，較佳為氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之類的鹵素化氫酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽之類的低級鏈烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽之類的芳基磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽等之有機酸鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、 精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之類的胺基酸鹽，最佳為鹵素化氫酸鹽(特別是鹽酸鹽)。
本發明之化合物或其藥理上可容許的鹽，放置於大氣中或經由再結晶，而會有吸收水分且吸收水附著，或成為水合物之情形，本發明亦包括如此之各種水合物、溶劑化物及結晶多形之化合物。
本發明之化合物、其藥理上可容許的鹽或彼等之溶劑化物，因取代基的種類及組合可存在順式、反式等之幾何異構物、互變異構物或d體、l體等光學異構物等之各種異構物，然而化合物未特別限定的情形，係亦包括全部彼等異構物、立體異構物及任何比率之此等異構物及立體異構物的混合物者。此等異構物之混合物可經由公知的分割手段分離。
本發明之化合物亦包括標識體，亦即化合物之1或2個以上的原子經同位素(例如2H、3H、13C、14C、35S等)取代之化合物。
又，本發明亦包括所謂的前藥。前藥係指具有經由水解或在生理學條件下可變換成化合物的胺基、羥基、羧基等之基的化合物，就形成此種前藥的基而言，為記載於Prog.Med.、第5卷、2157-2161頁、1985年等的基。就該前藥而言，更具體地，可列舉
(1)於化合物有胺基存在的情形
可列舉該胺基經醯化、烷基化、磷酸化的化合物(例如，該胺基經二十烷醯基化、丙胺醯基化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基 羰基化、四氫呋喃基化、吡咯烷基甲基化、三甲基乙醯基氧基甲基化、三級丁基化的化合物等)等；
(2)於化合物有羥基存在的情形
可列舉該羥基經醯化、烷基化、磷酸化、硼酸化的化合物(例如，該羥基經乙醯基化、棕櫚醯基化、丙醯基化、三甲基乙醯基化、琥珀醯基化、反丁烯二醯基化、丙胺醯基化、二甲基胺基甲基羰基化的化合物等)等。
(3)又，於化合物有羧基存在的情形
可列舉該羧基經酯化、醯胺化的化合物(例如，該羧基經乙基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲基胺基甲基酯化、三甲基乙醯基氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、醯胺化或甲基醯胺化的化合物等)等。
於本說明書，只要未特別記載，則粉末X射線繞射分析之值係使用Cu-Kα線而獲得的值。使用Cu-Kα線以外之X射線的情形，2θ(°)雖按照式2dsinθ=nλ(d為2個面的間隔，n為任意之整數，λ為X射線的波長)之式而變動，但此等不過是將本案發明之結晶藉由實質上等價的其他表現方法來表現者，包含於本案發明之範圍，且此事係結晶領域之該領域技術人員可容易理解。又，藉由此等之圖表所示的波峰的相對強度，係可依存於例如樣品的結晶化程度或調製方法等而變動。2θ(°)雖實質上不變動，但可於經結晶領域之技術人員認識的程度之誤差範圍(一般而言，±0.2°之範囲)內變動。於角度2θ所表示的粉末X射線繞射之特徴波峰，「約」係指±0.2°，就另外的態樣而言，表示±0.1°。
粉末X射線繞射分析之值，於資料之性質上、結晶的同一性認定中，結晶格子間隔、或全體的樣式為重要的，由於相對強度係依結晶成長的方向、粒子的大小、測定條件而多少可變動者，因而不應該嚴格解釋。
(製造方法)
以下陳述製造方法。惟，本發明完全未限定於下述之方法。
於本發明之通式(1)之化合物中之J所表示的結構為下述1,2,3-三唑之情形，
Figure 107132188-A0202-12-0034-237
例如，可使用下述A法製造本發明之化合物(A-V)。
[A法]
A法係製造本發明之化合物(A-V)的方法。
Figure 107132188-A0202-12-0035-238
〔式中，使用的記號係表示與上述相同的意義。Pn係表示保護胺基的基。〕
(A1步驟)進行胺基之脫保護的步驟
藉由自化合物(A-I)將保護胺基的基進行脫保護，而獲得化合物(A-II)的步驟。例如，保護基為三級丁氧基羰基的情形，可將化合物(A-I)溶解於溶媒，藉由添加酸，而獲得化合物(A-II)。通常，反應溫度為-20~100℃左右，反應時間為1~24小時左右。
作為使用的酸，可列舉三氟乙酸、鹽酸等。
作為使用的溶媒，只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙酸乙酯、1,4- 二
Figure 107132188-A0202-12-0036-92
烷等、或此等之混合物。
(A2步驟)將胺基作成疊氮基的步驟
自化合物(A-II)將胺基變換為疊氮基的步驟。將化合物(A-II)溶解於溶媒，與硝酸三級丁酯反應而重氮化，藉由疊氮化三甲基矽烷(trimethylsilyl azide)及三氟乙酸之添加而變換為疊氮基，可獲得化合物(A-III)。
作為使用的溶媒，只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉水、乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0036-93
烷、甲醇、乙醇、乙酸、鹽酸等、或此等之混合物，通常，反應溫度為0~60℃左右，反應時間為0.5~24小時左右。
又，本步驟係亦可藉由下列進行，例如，將2-疊氮基-1,3-二甲基咪唑鎓六氟磷酸鹽及三乙基胺於二氯甲烷溶媒中，0~60℃左右，攪拌0.5~24小時左右。
(A3步驟)形成三唑環的步驟
使化合物(A-III)與對應的炔(A-IV)反應而製造化合物(A-V)的步驟。將對應的炔(A-IV)及化合物(A-III)溶解於溶媒，藉由0℃~室溫添加二異丙基乙基胺及碘化銅，可獲得化合物(A-V)。通常，反應溫度為室溫~80℃左右，反應時間為1~24小時左右。
作為使用的鹼，可列舉二異丙基乙基胺、三乙基胺等之3級胺。
作為使用的金屬觸媒，可列舉碘化銅、硫酸銅等。
作為使用的配位子，可列舉三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺、或三(苯并咪唑)胺等。
作為使用的溶媒，只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉水、甲醇、乙醇、三級丁基醇、四氫呋喃、1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0037-94
烷、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯等、或此等之混合物。
於本發明之通式(1)之化合物中之G所表示的結構係下述1,2,4-三唑之情形，
Figure 107132188-A0202-12-0037-240
〔式中，使用的記號係表示與上述相同的意義。〕
例如，可使用下述B法製造相當於A法所使用的化合物(A-I)的化合物。
[B法]
B法係製造(B-III)(相當於A法所使用的化合物(A-I)的化合物)。
Figure 107132188-A0202-12-0037-278
〔式中，使用的記號係表示與上述相同的意義。Pn係表示保護胺基的基。〕
(B1步驟)形成三唑環的步驟
使化合物(B-I)與碘甲烷等之烷基化劑反應，變換為對應的硫代亞氨酸酯(thioimidate)，使與化合物(B-II)反應而製造化合物(B-III)的步驟。
作為於化合物(B-I)與碘甲烷的反應所使用的溶媒，只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉四氫呋喃、1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0038-95
烷等，通常，反應溫度為室溫~80℃左右，反應時間為1~24小時左右。
又，作為於硫代亞氨酸酯與化合物(B-II)之反應所使用的溶媒，只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉四氫呋喃、1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0038-96
烷等，通常，反應溫度為室溫~120℃左右，反應時間為1~24小時左右。
[C法]
C法係製造化合物(C-III)(相當於B法所使用的化合物(B-I)的化合物)的方法。
Figure 107132188-A0202-12-0038-241
〔式中，使用的記號係表示與上述相同的意義。〕
(C1步驟)藉由縮合形成醯胺的步驟
(i)將市售或可利用已知方法合成的羧酸(C-I)作為醯氯(acid chloride)而活性化後，使與對應的胺反應而製造化合物(C-II)，或(ii)與羧酸(C-I)對應的胺於縮合劑存在下反應而製造化合物(C-II)的步驟。
於(i)之情形，係例如，於羧酸(C-I)之二氯甲烷溶液中，於0℃~室溫，添加草醯氯及少量的二甲基甲醯胺，放置一段時間後，藉由於0℃~室溫添加對應的胺及吡啶等之鹼，而可獲得化合物(C-II)。通常，反應溫度為室溫~80℃左右，反應時間為1~24小時左右。
於(ii)之情形，係例如，於羧酸(C-I)及對應的胺之二甲基甲醯胺或二氯甲烷溶液中，添加鹼及縮合劑，而可獲得化合物(C-II)。通常，反應溫度為室溫~80℃左右，反應時間為1~24小時左右。
作為使用的鹼，可列舉二異丙基乙基胺等之3級胺。
作為使用的縮合劑，可列舉氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三
Figure 107132188-A0202-12-0039-97
-2-基)-4-甲基
Figure 107132188-A0202-12-0039-98
啉鎓(DMT-MM)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸鹽(HBTU)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HATU)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)等。
(C2步驟)硫羰基化的步驟
使化合物((C-II)於溶媒中，與勞森試劑(Lawesson’s reagent)等之硫化劑反應而獲得化合物(C-III)的步驟。
作為使用的溶媒，只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉四氫呋喃、1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0040-99
烷等、或此等之混合物，通常，反應溫度為0~100℃左右，反應時間為0.5~24小時左右。
[D法]
D法係製造化合物(D-II)(相當於以B法使用的化合物(B-II)的化合物)的方法。
Figure 107132188-A0202-12-0040-279
〔式中，使用的記號係表示與上述相同的意義。PC表示保護羧基的基。〕
(D1步驟)形成醯肼的步驟
將市售或藉由已知方法可合成的化合物(D-I)於溶媒中與肼加熱，而製造化合物(D-II)的步驟。
作為使用的溶媒，只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉甲醇、乙醇、水等、或此等之混合物，通常，反應溫度為室溫~100℃左右，反應時間為0.5~24小時左右。
[E法]
E法係製造本發明之化合物(E-X)(相當於A法之化合物(A-V)的化合物)的方法。於本法，為方便起見，而記載本發明之通式(1)之化合物中之G所表示的結構為1,2,4-三唑的情形為例，但G所表示的結構為其他5員芳香族雜環化合物的情形，亦可利用通常此領域所使用的方法，同樣地製造作為目的之化合物。
Figure 107132188-A0202-12-0042-243
〔式中，使用的記號係表示與上述相同的意義。Pc係表示保護羧基、或羥基的基。Pn係表示保護胺基的基。〕
(E1步驟)形成醯肼的步驟
自市售或藉由已知方法可合成的化合物(E-I)，利用與D法D1步驟相同的條件，而製造化合物(E-II)的步驟。
(E2步驟)形成三唑環的步驟
自化合物(E-II)與化合物(E-III)(相當於C法之(C-III)的化合物)，利用與B法B1步驟相同的條件，製造化合物(E-IV)的步驟。
(E3步驟)將保護胺基的基作脫保護的步驟
自化合物(E-IV)，利用與A法A1步驟相同的條件，藉由將保護胺基的基作脫保護，獲得化合物(E-V)的步驟。
(E4步驟)將胺基作成疊氮基的步驟
自化合物(E-V)，利用與A法A2步驟相同的條件，藉由將胺基變換為疊氮基，而獲得化合物(E-VI)的步驟。
(E5步驟)形成三唑環的步驟
自化合物(E-VI)，利用與A法A3步驟相同的條件，使與對應的炔(E-VII)反應，而製造化合物(E-VIII)的步驟。
(E6步驟)藉由自化合物(E-VIII)將保護羥基的基作脫保護，而獲得化合物(E-IX)的步驟。例如，保護基為三級丁基二苯基矽基的情形，將化合物(E-VIII)溶解於溶媒，藉由添加氟化四-正丁基銨，可獲得化合物(E-IX)。通常，反應溫度為0~80℃左右，反應時間為0.5~24小時左右。
作為使用的試藥，可列舉鹽酸、硫酸、氫氟酸、p-甲苯磺酸(PPTS)、乙酸、三氟乙酸、氟化四-正丁基銨、 氟化鉀、氟化鈰、氟化氫、氟化氫-吡啶等。
就溶媒而言，只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉甲醇、乙醇、二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0044-100
烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、水、或此等之混合物等。
(E7步驟)藉由光延反應進行醚化的步驟
自化合物(E-IX)，氰基亞甲基三丁基膦存在下，使用對應的醇，獲得化合物(E-X)的步驟。
作為使用的溶媒，只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉四氫呋喃、1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0044-101
烷、甲苯等，或此等之混合物，通常，反應溫度為0~120℃左右，反應時間為0.5~24小時左右。
又，本步驟，自化合物(E-IX)，於膦及偶氮二甲酸酯(azodicarbonate)、或偶氮二甲醯胺(azodicarboxamide)存在下，使用對應的醇，可獲得化合物(E-X)，通常，反應溫度為0~100℃左右，反應時間為0.5~24小時左右。
[F法]
F法係製造本發明之化合物(F-VI)的方法。
Figure 107132188-A0202-12-0045-244
〔式中，使用的記號係表示與上述相同的意義。L係表示脫離基。W係各自獨立表示-CH2-、-O-、或-NMe-。〕
(F1步驟)進行烷基化的步驟
使市售或藉由已知方法可合成的化合物(F-I)於溶媒中，有機鋰試藥之存在下，使用對應的鹵素化烷基，而製造化合物(F-II)的步驟。
就有機鋰試藥而言，可列舉正丁基鋰、鋰二異丙基醯胺、六甲基二矽胺化鋰(lithium hexamethyl-disilazide)、 鋰2,2,6,6-四甲基哌啶等。
就溶媒而言，只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉二乙基醚、四氫呋喃、甲苯、正己烷、或此等之混合物等。
通常，反應溫度為-78~100℃左右，反應時間為1~48小時左右。
(F2步驟)將保護胺基的基作脫保護的步驟
藉由自化合物(F-II)將保護胺基的基作脫保護，獲得化合物(F-III)的步驟。保護基為p-甲氧基苄基的情形，將化合物(F-II)溶解於酸，藉由施加熱，可獲得化合物(F-III)。
作為使用的酸，可列舉三氟乙酸、鹽酸等。
作為使用的溶媒，只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙酸乙酯、1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0046-102
烷等、或此等之混合物，通常，反應溫度為100~150℃左右，反應時間為1~48小時左右。
(F3步驟)硫羰基化的步驟
將化合物(F-III)於溶媒中，藉由使與勞森試劑等之硫化劑反應，利用與C法C2步驟相同的條件，而獲得化合物(F-IV)的步驟。
(F4步驟)形成三唑環的步驟
使化合物(F-IV)與碘甲烷等之烷基化劑反應，變換為對應的硫代亞氨酸酯，並利用與B法B1步驟相同的條件，使與對應的化合物(F-V)反應，而製造化合物(F-VI)的步驟。
[G法]
G法係製造本發明之化合物(G-V)的方法。
Figure 107132188-A0202-12-0047-245
〔式中，使用的記號係表示與上述相同的意義。W係各自獨立表示-CH2-、-O-、或-NMe-。〕
(G1步驟)藉由光延反應進行醚化的步驟
自市售或藉由已知方法可合成的化合物(G-I)，藉由與E法E7步驟相同的條件，而獲得化合物(G-II)的步驟。
(G2步驟)硫羰基化的步驟
使化合物(G-II)於溶媒中，藉由與勞森試劑等之硫化劑反應，利用與C法C2步驟相同的條件，獲得化合物(G-III)的步驟。
(G3步驟)形成三唑環的步驟
使化合物(G-III)與碘甲烷等之烷基化劑反應，變換為對應的硫代亞氨酸酯，並利用與B法B1步驟相同的條件，使與化合物(G-IV)反應，而製造化合物(G-V)的步驟。
於本發明之化合物中之J所表示的結構係下述1,2,3-三唑的情形，
Figure 107132188-A0202-12-0048-246
例如，可使用下述H法，而可製造F法所使用的化合物(F-V)、或G法所使用的化合物(G-IV)。
[H法]
H法係製造化合物(H-V)(相當於F法所使用的化合物(F-V)、或G法所使用的化合物(G-IV)的化合物)的方法。
Figure 107132188-A0202-12-0049-247
〔式中，使用的記號係表示與上述相同的意義。Pc表示保護羧基或羥基的基。〕
(H1步驟)將胺基作成疊氮基的步驟
自市售或藉由已知方法可合成的化合物(H-I)，利用與A法A2步驟相同的條件，藉由將胺基變換為疊氮基，而獲得化合物(H-II)的步驟。
(H2步驟)形成三唑環的步驟
自化合物(H-II)，利用與A法A3步驟相同的條件，使與對應的炔(H-III)反應，而製造化合物(H-IV)的步驟。
(H3步驟)形成醯肼的步驟
自化合物(H-IV)，利用與D法D1步驟相同的條件，製造化合物(H-V)的步驟。
於本發明之化合物中之J所表示的結構為下述吡唑的情形，
Figure 107132188-A0202-12-0050-248
例如，可使用下述I法而製造本發明之化合物(I-VI)。
[I法]
I法係製造本發明之化合物(I-VI)的方法。於本法，為方便起見，而記載本發明之通式(1)之化合物中之G所表示的結構為1,2,4-三唑的情形為例，但G所表示的結構為其他之5員芳香族雜環化合物的情形，亦可利用通常此領域所使用的方法，同樣地製造作為目的之化合物。
Figure 107132188-A0202-12-0051-249
〔式中，使用的記號係表示與上述相同的意義。L係表示脫離基。Bh係表示硼酸或硼酸
Figure 107132188-A0202-12-0051-103
酯等。〕
(I1步驟)作硫羰基的步驟
使市售或藉由已知方法可合成的化合物(I-I)於溶媒中，藉由與勞森試劑等之硫化劑反應，利用與C法C2 步驟相同的條件，獲得化合物(I-II)的步驟。
(I2步驟)形成三唑環的步驟
使化合物(I-II)與碘甲烷等之烷基化劑反應，變換為對應的硫代亞氨酸酯，利用與B法B1步驟相同的條件，使與化合物(I-III)(相當於D法所製造的化合物(D-II)的化合物)反應而製造化合物(I-IV)的步驟。
(I3步驟)使用過渡金屬觸媒而進行偶合反應的步驟
自化合物(I-IV)，鹼存在下，使用過渡金屬作為觸媒，藉由使與對應的吡唑反應，獲得化合物(I-V)的步驟。
就使用的過渡金屬觸媒而言，可列舉碘化銅、氯化銅、乙酸銅等。
就使用的鹼而言，可列舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]-5-壬烯(DBN)、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉、磷酸鉀、或磷酸鈉等。
作為使用的溶媒，只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0052-104
烷、水、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、甲苯、二甲苯等、或此等之混合物，通常，反應溫度為60~200℃左右，反應時間為0.5~24小時左右。
(I4步驟)使用過渡金屬觸媒而進行偶合反應的步驟
自化合物(I-V)，鹼存在下，使用鈀觸媒及對應的硼酸或硼酸
Figure 107132188-A0202-12-0052-105
酯，而獲得化合物(I-VI)的步驟。
就使用的鈀觸媒而言，可列舉肆(三苯基膦)鈀、 [1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀、乙酸鈀、乙醯基丙酮鈀、二氯化雙(三苯基膦)鈀等。
就使用的鹼而言，可列舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]-5-壬烯(DBN)、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、磷酸鉀、或磷酸鈉等。
作為使用的溶媒，只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0053-106
烷、水、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、甲苯等、或此等之混合物，通常，反應溫度為60~120℃左右，反應時間為0.5~24小時左右。
[J法]
J法係製造化合物(J-V)(相當於I法所使用的化合物(I-V)的化合物)的方法。
Figure 107132188-A0202-12-0054-250
〔式中，使用的記號係表示與上述相同的意義。Pc係表示保護羧基的基。L係表示脫離基。〕
(J1步驟)利用取代反應導入吡唑環的步驟
自市售或藉由已知方法可合成的化合物(J-I)，鹼存在下，藉由與對應的吡唑反應，獲得化合物(J-II)的步驟。
就使用的鹼而言，可列舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]-5-壬烯(DBN)、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉、磷酸鉀、或磷酸鈉等。
作為使用的溶媒，只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0055-107
烷、水、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、甲苯等、或此等之混合物，通常，反應溫度為60~100℃左右，反應時間為1~24小時左右。
(J2步驟)形成醯肼的步驟
自化合物(J-II)，利用與D法D1步驟相同的條件，製造化合物(J-III)的步驟。
(J3步驟)形成三唑環的步驟
使化合物(J-IV)與碘甲烷等之烷基化劑反應，變換為對應的硫代亞氨酸酯，利用與B法B1步驟相同的條件，使與化合物(J-III)反應，而製造化合物(J-V)的步驟。
[K法]
K法係製造化合物(K-II)(相當於J法所使用的化合物(J-IV)的化合物)的方法。
Figure 107132188-A0202-12-0055-280
〔式中，使用的記號係表示與上述相同的意義。〕
(K1步驟)硫羰基化的步驟
使市售或藉由已知方法可合成的化合物(K-I)，於溶媒中，藉由與勞森試劑等之硫化劑反應，利用與C法C2步驟相同的條件，而獲得化合物(K-II)的步驟。
於本發明之化合物中之J所表示的結構為下述咪唑的情形，
Figure 107132188-A0202-12-0056-252
例如，可使用下述L法而製造本發明之化合物(L-V)。
[L法]
L法係製造本發明之化合物(L-V)的方法。於本法，為方便起見，而記載本發明之通式(1)之化合物中之G所表示的結構為1,2,4-三唑的情形為例，但G所表示的結構為其他之5員芳香族雜環化合物的情形，亦可利用通常此領域所使用的方法，同樣地製造作為目的之化合物。
Figure 107132188-A0202-12-0057-253
〔式中，使用的記號係表示與上述相同的意義。Pn係表示保護胺基的基。L係表示脫離基。Bh係表示硼酸或硼酸
Figure 107132188-A0202-12-0057-145
酯等。〕
(L1步驟)使用過渡金屬觸媒而進行偶合反應的步驟
自市售或藉由已知方法可合成的化合物(L-1)，鹼存在下，使用與鈀觸媒對應的硼酸或硼酸
Figure 107132188-A0202-12-0057-109
酯，利用與I法I4步驟相同的條件，獲得化合物(L-II)的步驟。
(L2步驟)將保護胺基的基作脫保護的步驟
自化合物(L-II)藉由將保護胺基的基作脫保護，而獲得化合物(L-III)的步驟。保護基為二甲基胺基磺醯基的情形，藉由於化合物(L-II)添加酸，可獲得化合物(L-III)。
作為使用的酸，可列舉濃鹽酸等。
作為使用的溶媒，只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙酸乙酯、1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0058-110
烷等、或此等之混合物，通常，反應溫度為0~100℃左右，反應時間為15分鐘~12小時左右。
(L3步驟)使用過渡金屬觸媒進行偶合反應的步驟
自化合物(L-III)及化合物(L-IV)(相當於I法所製造的化合物(I-IV)的化合物)，於鹼存在下，使用銅等之過渡金屬作為觸媒，藉由利用與I法I3步驟相同的條件而使反應，獲得化合物(L-V)的步驟。
於本發明之化合物中之J所表示的結構為下述1,2,3-三唑的情形，
Figure 107132188-A0202-12-0058-254
例如，可使用下述M法而製造本發明之化合物(M-X)。
[M法]
M法係製造本發明之化合物(M-X)的方法。於本法，為方便起見，而記載本發明之通式(1)之化合物中之G所表示的結構為1,2,4-三唑的情形為例，但G所表示的結 構為其他5員芳香族雜環化合物的情形，亦可利用通常此領域所使用的方法，同樣地製造作為目的之化合物。
Figure 107132188-A0202-12-0059-281
〔式中，使用的記號係表示與上述相同的意義。PC表示保護羧基的基。〕
(M1步驟)利用縮合形成醯胺的步驟
自市售或藉由已知方法可合成的化合物(M-I)及對應的胺，利用與C法C1步驟相同的條件，獲得化合物(M-II)的步驟。
(M2步驟)作硫羰基化的步驟
藉由使化合物(M-II)於溶媒中，與勞森試劑等之硫化劑反應，利用與C法C2步驟相同的條件，獲得化合物(M-III)的步驟。
(M3步驟)形成三唑環的步驟
使化合物(M-III)與碘甲烷等之烷基化劑反應，並變換為對應的硫代亞氨酸酯，利用與B法B1步驟相同的條件，使與化合物(M-IV)(相當於D法所使用的化合物(D-II)的化合物)反應，而製造化合物(M-V)的步驟。
(M4步驟)將酯還原，形成醇的步驟
藉由使化合物(M-V)於溶媒中與還原劑反應，而製造化合物(M-VI)的步驟。
就使用的還原劑而言，可列舉氫化鋰鋁(LAH)、二異丁基氫化鋁(DIBAL)等。
作為使用的溶媒，只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉甲苯、二乙基醚、四氫呋喃等、或此等之混合物，通常，反應溫度為-78~100℃左右，反應時間為0.5~24小時左右。
(M5步驟)將醇氧化，形成醛的步驟
藉由使化合物(M-VI)於溶媒中與氧化劑反應，而製造化合物(M-VII)的步驟。
就使用的氧化劑而言，可列舉二氧化錳、過錳酸鉀、氯鉻酸吡啶鹽(Pyridinium chlorochromate，PCC)、重鉻酸吡啶鹽(Pyridinium dichromate，PCC)、戴斯-馬丁試藥(Dess-Martin reagent)、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)、2-氮雜金剛烷-N-氧自由基(2-azaadamantane-N-oxyl，AZADO)、過釕酸四丙基銨(TPAP)等。
作為使用的溶媒，只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉二氯甲烷、甲苯、二乙基醚、四氫呋喃、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸等、或此等之混合物，通常，反應溫度為-20~100℃左右，反應時間為0.5~24小時左右。
(M6步驟)自醛作增碳而形成炔的步驟
藉由使化合物(M-VII)於鹼存在下，與α-二偶氮膦酸酯化合物反應，而製造化合物(M-VIII)的步驟。
就使用的α-二偶氮膦酸酯化合物而言，可列舉(1-二偶氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(大平-Bestmann試藥)等。
就使用的鹼而言，可列舉碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉等。
作為使用的溶媒，只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉甲醇、乙醇、二乙基醚、四氫呋喃、乙腈 等、或此等之混合物，通常，反應溫度為-20~100℃左右，反應時間為0.5~24小時左右。
(M7步驟)形成三唑環的步驟
自化合物(M-VIII)，利用與A法A3步驟相同的條件，使與對應的疊氮化物(M-IX)反應而製造化合物(M-X)的步驟。
[N法]
N法係製造化合物(N-VIII)(相當於M法所使用的化合物(M-VIII)的化合物)的方法。
Figure 107132188-A0202-12-0062-256
〔式中，使用的記號係表示與上述相同的意義。PC係表示保護羧基、或羥基的基。〕
(N1步驟)形成三唑環的步驟
使化合物(N-I)(相當於M法所使用的化合物(M-III)的化合物)與碘甲烷等之烷基化劑反應，變換為對應的硫代亞氨酸酯，利用與B法B1步驟相同的條件，使與化合物(N-II)(相當於E法所使用的化合物(E-II)的化合物)反應，而製造化合物(N-III)的步驟。
(N2步驟)將酯還原，並形成醇的步驟
使化合物(N-III)於溶媒中，利用與M法M4步驟相同的條件，藉由與還原劑反應，而製造化合物(N-IV)的步驟。
(N3步驟)將醇氧化，並形成醛的步驟
使化合物(N-IV)於溶媒中，利用與M法M5步驟相同的條件，藉由與氧化劑反應，而製造化合物(N-V)的步驟。
(N4步驟)自醛作增碳而形成炔的步驟
使化合物(N-V)於鹼存在下，藉由與α-二偶氮膦酸酯化合物反應，利用與M法M6步驟相同的條件，而製造化合物(N-VI)的步驟。
(N5步驟)藉由自化合物(N-VI)將羥基脫保護，利用與E法E6步驟相同的條件，獲得化合物(N-VII)的步驟。 (N6步驟)藉由光延反應而進行醚化的步驟
自化合物(N-VII)，氰基亞甲基三丁基膦(cyanomethylene tributyl phosphorane)存在下，藉由使與 對應的醇反應，利用與E法E7步驟相同的條件，而獲得化合物(N-VIII)的步驟。
於本發明之化合物中之J所表示的結構為下述吡唑的情形，
Figure 107132188-A0202-12-0064-257
例如，可使用下述O法而製造本發明之化合物(O-VIII)。
[O法]
O法係製造本發明之化合物(O-VIII)的方法。於本法，為方便起見，而記載本發明之通式(1)之化合物中之G所表示的結構為1,2,4-三唑的情形為例，但G所表示的結構為其他之5員芳香族雜環化合物的情形，亦可利用通常此領域所使用的方法，同樣地製造作為目的之化合物。
Figure 107132188-A0202-12-0065-258
〔式中，使用的記號係表示與上述相同的意義。Pc 係表示保護羧基、或羥基的基。Pn係表示保護胺基的基。L係表示脫離基。Bh係表示硼酸或硼酸
Figure 107132188-A0202-12-0066-111
酯等。〕
(O1步驟)使用過渡金屬觸媒而進行偶合反應的步驟
自市售或藉由已知方法可合成的化合物(O-I)，於鹼存在下，使用鈀觸媒及具有對應的硼酸或硼酸
Figure 107132188-A0202-12-0066-112
酯的化合物(O-II)，利用與I法I4步驟相同的條件，而獲得化合物(O-III)的步驟。
(O2步驟)形成醯肼的步驟
自化合物(O-III)，利用與D法D1步驟相同的條件，製造化合物(O-IV)的步驟。
(O3步驟)形成三唑環的步驟
使化合物(O-V)(相當於K法所使用的化合物(K-II)的化合物)與碘甲烷等之烷基化劑反應，變換為對應的硫代亞氨酸酯，利用與B法B1步驟相同的條件，使與化合物(O-IV)反應，而製造化合物(O-VI)的步驟。
(O4步驟)將保護胺基的基進行脫保護的步驟
自化合物(O-VI)，藉由將保護胺基的基作脫保護，而獲得化合物(O-VII)的步驟。保護基為四氫哌喃基的情形，將化合物(O-VI)溶解於溶媒，藉由添加酸，可獲得化合物(O-VII)。
就酸而言，可列舉鹽酸、硫酸、乙酸、p-甲苯磺酸、或p-甲苯磺酸吡啶鎓等。
就溶媒而言，可列舉甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0066-113
烷、乙酸乙酯、水、或此等之混合物等，通常，反應溫度為0~80℃左右，反應時間為0.5~24小時左右。
(O5步驟)利用取代反應而導入取代基的步驟
自化合物(O-VII)，鹼存在下，藉由使與具有對應的脫離基的化合物反應，利用與J法J1步驟相同的條件，獲得化合物(O-VIII)的步驟。
[P法]
P法係製造本發明之化合物(P-VII)(相當於O法之化合物(O-VIII)的化合物)的方法。於本法，為方便起見，而記載本發明之通式(1)之化合物中之G所表示的結構為1,2,4-三唑的情形為例，但G所表示的結構為其他之5員芳香族雜環化合物的情形，亦可利用通常此領域所使用的方法，同樣地製造作為目的之化合物。
Figure 107132188-A0202-12-0068-259
〔式中，使用的記號係表示與上述相同的意義。P-II係表示E及Z之混合物。〕
(P1步驟)將醛增碳，形成烯醇醚的步驟
使化合物(P-I)(相當於M法所使用的化合物(M-VII)的化合物)，於鹼存在下，藉由與膦酸酯化合物(例如，氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻)反應，而製造化合物(P-II) 的步驟。
就使用的鹼而言，可列舉甲醇鈉、三級丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、二(三甲基矽基)氨基鈉(sodium bistrimethylsilylamide)、二(三甲基矽基)氨基鋰等。
作為使用的溶媒，只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉二乙基醚、四氫呋喃、甲苯、己烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙酸等、或此等之混合物，通常，反應溫度為0~80℃左右，反應時間為5分鐘~24小時左右。
(P2步驟)將烯醇醚水解，並形成醛的步驟
使化合物(P-II)於溶媒中，藉由酸而進行水解，製造化合物(P-III)的步驟。
就使用的酸而言，可列舉鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、過氯酸、p-甲苯磺酸(PPTS)、甲烷磺酸、乙酸、甲酸等。
作為使用的溶媒，只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉水、丙酮、甲基乙基酮、二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0069-114
烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、甲苯、二氯甲烷等、或此等之混合物，通常，反應溫度為0~100℃左右，反應時間為5分鐘~24小時左右。
(P3步驟)形成外亞甲基醛(exomethylene aldehyde)的步驟
使化合物(P-III)於觸媒之存在下，藉由與對應的醛(例如，甲醛)反應，而製造化合物(P-IV)的步驟。
就使用的觸媒而言，可列舉L-脯胺酸、二甲基胺、二乙基胺、二乙醇胺、
Figure 107132188-A0202-12-0069-115
啉、哌啶、吡咯啶、吡唑、吲 哚等。
作為使用的溶媒，只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉水、乙醇、異丙基醇、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、二氯甲烷、乙酸等、或此等之混合物，通常，反應溫度為0~100℃左右，反應時間為5分鐘~72小時左右。
(P4步驟)將外亞甲基氧化，並形成環氧化物的步驟
使化合物(P-IV)於溶媒中，藉由與氧化劑反應，而製造化合物(P-V)的步驟。
就使用的氧化劑而言，可列舉過乙酸、三氟過乙酸、間氯過乙酸、過氧化氫、過氧化苯甲醯、三級丁基過氧化氫、三級戊基過氧化氫、過一硫酸氫鉀複合鹽(oxone)等。
作為使用的溶媒，只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉二氯甲烷、氯仿、二乙基醚、甲苯、二甲苯、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙酸等、或此等之混合物，通常，反應溫度為-78~100℃左右，反應時間為5分鐘~48小時左右。
(P5步驟)形成吡唑環的步驟
使化合物(P-V)於溶媒中，藉由與對應的肼(P-VI)或其鹽加成體反應，而製造化合物(P-VII)的步驟。
作為使用的溶媒，只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉水、甲醇、乙醇、異丙基醇、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、二氯甲烷等、或此等之混合物，通常，反應溫度為0~100℃左右，反應時間為0.5 ~72小時左右。
[Q法]
Q法係製造本發明之化合物(Q-IX)(相當於O法之化合物(O-VIII)的化合物)的方法。於本法，為方便起見，而記載本發明之通式(1)之化合物中之G所表示的結構為1,2,4-三唑的情形為例，但G所表示的結構為其他之5員芳香族雜環化合物的情形，亦可利用通常此領域所使用的方法，同樣地製造作為目的之化合物。
Figure 107132188-A0202-12-0072-260
〔式中，使用的記號係表示與上述相同的意義。Pc 係表示保護羥基的基。Q-II係表示E及Z之混合物。〕
(Q1步驟)將醛增碳，並形成烯醇醚的步驟
使化合物(Q-I)(相當於N法所使用的化合物(N-V)的化合物)於鹼存在下，藉由使與膦酸酯化合物(例如，氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻)反應，利用與P法P1步驟相同的條件，製造化合物(Q-II)的步驟。
(Q2步驟)將烯醇醚水解，並形成醛的步驟
使化合物(Q-II)於溶媒中，藉由酸而進行水解，利用與P法P2步驟相同的條件，而製造化合物(Q-III)的步驟。
(Q3步驟)形成外亞甲基醛的步驟
使化合物(Q-III)於觸媒之存在下，藉由與對應的醛(例如，甲醛)反應，利用與P法P3步驟相同的條件，而製造化合物(Q-IV)的步驟。
(Q4步驟)將外亞甲基氧化，並形成環氧化物的步驟
使化合物(Q-IV)於溶媒中，藉由與氧化劑反應，利用與P法P4步驟相同的條件，而製造化合物(Q-V)的步驟。
(Q5步驟)形成吡唑環的步驟
使化合物(Q-V)於溶媒中，藉由與對應的肼(Q-VI)反應，利用與P法P5步驟相同的條件，而製造化合物(Q-VII)的步驟。
(Q6步驟)自化合物(Q-VII)，藉由進行羥基之脫保護，利用與E法E6步驟相同的條件，獲得化合物(Q-VIII)的步驟。 (Q7步驟)藉由光延反應進行醚化的步驟
自化合物(Q-VIII)，氰基亞甲基三丁基膦存在下，藉由使與對應的醇反應，利用與E法E7步驟相同的條件，獲得化合物(Q-IX)的步驟。
[R法]
R法係製造化合物(R-V)(相當於P法之化合物(P-VI)的化合物及相當於Q法之化合物(Q-VI)的化合物)的方法。
Figure 107132188-A0202-12-0074-261
〔式中，使用的記號係表示與上述相同的意義。Pn係表示保護胺基的基。〕
(R1步驟)藉由還原的胺基化，形成N-保護肼的步驟
使市售或藉由已知方法可合成的化合物(R-I)於溶媒中，藉由與N-保護肼(例如，肼甲酸苄酯(carbazinic acid benzyl ester)、肼甲酸三級丁酯)及還原劑反應，而製造化合物(R-IV)的步驟。
就使用的還原劑而言，可列舉氫化三乙醯氧基硼鈉、氰基氫化硼鈉、氫化硼鈉、氫化硼鋰、吡啶硼烷、2-甲吡啶硼烷等。
作為使用的溶媒，只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉甲醇、乙醇、異丙基醇、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、水、乙酸等、或此等之混合物，通常，反應溫度為-20~100℃左右，反應時間為5分鐘~72小時左右。
又，本步驟係藉由於反應系統中添加酸，有反應被促進的情形。
(R2步驟)使用氧氮
Figure 107132188-A0202-12-0075-116
(oxaziridine)試藥而形成N-保護肼的步驟
使市售或藉由已知方法可合成的化合物(R-II)於溶媒中，藉由與市售或利用已知方法可合成的氧氮
Figure 107132188-A0202-12-0075-117
反應，而製造化合物(R-IV)的步驟。
就使用的鹼而言，可列舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]-5-壬烯(DBN)等。
作為使用的溶媒，只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉四氫呋喃、1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0075-119
烷、二氯甲烷、N,N-二甲基乙醯胺等、或此等之混合物，通常，反應溫度為-78~100℃左右，反應時間為0.5~24小時左右。
(R3步驟)將胺基之保護基作脫保護的步驟
自化合物(R-IV)，藉由將胺基之保護基脫保護，而獲得化合物(R-V)的步驟。
(i)例如，保護基為三級丁氧基羰基(Boc)基的情形，將化合物(R-IV)溶解於溶媒，藉由添加酸，可獲得化合物(R-V)。通常，反應溫度為-20~100℃左右，反應時間 為1~24小時左右。
作為使用的酸，可列舉三氟乙酸、鹽酸等。
作為使用的溶媒，只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙酸乙酯、1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0076-120
烷等、或此等之混合物。
(ii)例如，保護基為苄氧基羰基(Cbz)的情形，將化合物(R-IV)於溶媒中，於10%鈀碳等之金屬觸媒的存在下，藉由進行氫化，可獲得化合物(R-V)。
作為使用的溶媒，只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉四氫呋喃、1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0076-122
烷、甲醇、乙醇、乙酸等、或此等之混合物，通常，反應溫度為室溫~60℃左右，反應時間為0.5~24小時左右。
又，本步驟係藉由於反應系統中添加酸，而有反應促進的情形。
[S法]
S法係製造本發明之化合物(S-III)(相當於O法之化合物(O-VIII)的化合物)的方法。於本法，為方便起見，而記載本發明之通式(1)之化合物中之G所表示的結構為1,2,4-三唑的情形為例，但G所表示的結構為其他之5員芳香族雜環化合物的情形，亦可利用通常此領域所使用的方法，同樣地製造作為目的之化合物。
Figure 107132188-A0202-12-0077-262
〔式中，使用的記號係表示與上述相同的意義。L係表示脫離基。〕
(S1步驟)將羥基變換為脫離基的步驟
使化合物(S-I)(相當於Q法所使用的化合物(Q-VIII)的化合物)於鹼性存在下，藉由與鹵素化磺醯基(例如，氯化甲烷磺醯基)反應，而製造化合物(S-II)的步驟。
作為使用的鹼，可列舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶(DMAP)等。
作為使用的溶媒，只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0077-123
烷、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯等、或此等之混合物，通常，反應溫度為0~100℃左右，反應時間為5分鐘~24小時左右。
(S2步驟)藉由取代反應進行醚化的步驟
使化合物(S-II)於溶媒中，藉由與對應的醇體於鹼性條件下反應，而製造化合物(S-III)的步驟。
就使用的鹼而言，可列舉甲醇鈉、三級丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、二(三甲基矽基)氨基鈉、二(三甲基矽基)氨基鋰等。
作為使用的溶媒，只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉二乙基醚、四氫呋喃、甲苯、己烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸等、或此等之混合物，通常，反應溫度為0~200℃左右，反應時間為5分鐘~24小時左右。
[T法]
T法係製造本發明之化合物(T-IV)的方法。於本法，為方便起見，而記載本發明之通式(1)之化合物中之G所表示的結構為1,2,4-三唑的情形為例，但G所表示的結構為其他5員芳香族雜環化合物的情形，亦可利用通常此領域所使用的方法，同樣地製造作為目的之化合物。
Figure 107132188-A0202-12-0078-263
〔式中，使用的記號係表示與上述相同的意義。L係表示脫離基。〕
(T1步驟)將醇氧化，形成醛的步驟
使化合物(T-I)(相當於Q法所使用的化合物(Q-VIII)的化合物)於溶媒中，利用與M法M5步驟相同的條件，藉由與氧化劑反應，而製造化合物(T-II)的步驟。
(T2步驟)將醛增碳，並形成烯醇醚的步驟
使化合物(T-II)於鹼存在下，藉由與膦酸酯化合物(例如，甲基三苯基溴化鏻)反應，利用與P法P1步驟相同的條件，而製造化合物(T-III)的步驟。
(T3步驟)進行加成反應的步驟
使化合物(T-III)於溶媒中，藉由與對應的親核劑(例如，3-(三氟甲基)-2-吡啶酮)反應，而製造化合物(T-IV)的步驟。
作為使用的溶媒，只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉四氫呋喃、1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0079-124
烷、乙腈、甲苯、己烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸等、或此等之混合物，通常，反應溫度為0~200℃左右，反應時間為5分鐘~24小時左右。
於本發明之化合物中之J所表示的結構為下述1,3,4-
Figure 107132188-A0202-12-0079-125
二唑的情形，
Figure 107132188-A0202-12-0079-264
例如，可使用下述U法而製造本發明之化合物(U-VII)。
[U法]
U法係製造本發明之化合物(U-VII)的方法。於本法，為方便起見，而記載本發明之通式(1)之化合物中之 G所表示的結構為1,2,4-三唑的情形為例，但G所表示的結構為其他之5員芳香族雜環化合物的情形，亦可利用通常此領域所使用的方法，同樣地製造作為目的之化合物。
Figure 107132188-A0202-12-0080-265
〔式中，使用的記號係表示與上述相同的意義。Pc係表示將羧基保護的基。〕
(U1步驟)形成
Figure 107132188-A0202-12-0080-126
二唑環的步驟
使市售或藉由已知方法可合成的化合物(U-I)於溶媒中，藉由與脫水試藥(例如，甲氧基羰基胺磺醯基)三 乙基氫氧化銨分子內鹽(Burgess試藥))反應，而製造化合物(U-II)的步驟。
作為使用的溶媒，只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉四氫呋喃、1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0081-127
烷、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷等、或此等之混合物，通常，反應溫度為0~150℃左右，反應時間為5分鐘~36小時左右。
(U2步驟)將化合物(U-II)於溶媒中，鹼之存在下水解，獲得化合物(U-III)的步驟。
作為使用的鹼，可列舉氫氧化鈉、氫氧化鋰等。
作為使用的溶媒，只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉四氫呋喃、甲醇、水等、或此等之混合物，通常，反應溫度為0~150℃左右，反應時間為5分鐘~36小時左右。
(U3步驟)利用縮合而形成醯胺的步驟
自化合物(U-III)及對應的胺，利用與C法C1步驟相同的條件，而獲得化合物(U-IV)的步驟。
(U4步驟)硫羰基化的步驟
使化合物(U-IV)於溶媒中，藉由與勞森試劑等之硫化劑反應，利用與C法C2步驟相同的條件，而獲得化合物(U-V)的步驟。
(U5步驟)形成三唑環的步驟
藉由使化合物(U-V)與碘甲烷等之烷基化劑反應，變換為對應的硫代亞氨酸酯，利用與B法B1步驟相同的條件，使與化合物(U-VI)(相當於D法所使用的化合物 (D-II)的化合物)反應，而製造化合物(U-VII)的步驟。
於本發明之化合物中之J所表示的結構為下述異
Figure 107132188-A0202-12-0082-146
唑的情形，
Figure 107132188-A0202-12-0082-267
例如，可使用下述V法而製造本發明之化合物(V-IV)。
[V法]
V法係製造本發明之化合物(V-IV)的方法。本法中，為方便起見，而記載本發明之通式(1)之化合物中之G所表示的結構為1,2,4-三唑的情形為例，但G所表示的結構為其他之5員芳香族雜環化合物的情形，亦可利用通常此領域所使用的方法，同樣地製造作為目的之化合物。
Figure 107132188-A0202-12-0082-266
〔式中，使用的記號係表示與上述相同的意義。V-II係表示E與Z之混合物。〕
(V1步驟)形成肟的步驟
化合物(V-I)(相當於M法所使用的化合物(M-VII)的化合物)於鹼存在下，藉由使與羥基胺鹽酸鹽反應，而製造化合物(V-II)的步驟。
就使用的鹼而言，可列舉三乙基胺、吡啶、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉、乙酸鈉等。
作為使用的溶媒，只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、二氯甲烷等、或此等之混合物，通常，反應溫度為0~150℃左右，反應時間為0.5~72小時左右。
(V2步驟)藉由加成環化反應而形成異
Figure 107132188-A0202-12-0083-129
唑環的步驟
化合物(V-II)於鹼存在下，使與N-氯琥珀醯亞胺反應，變換為對應的腈氧化物，使與化合物(V-III)加成環化反應，而製造化合物(V-IV)的步驟。
就使用的鹼而言，可列舉三乙基胺、吡啶、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉等。
作為使用的溶媒，只要不抑制反應即可，並未特別限定，可列舉水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、二氯甲烷、氯仿等、或此等之混合物，通常，反應溫度為0~100℃左右，反應時間為0.5~72小時左右。
於本發明之化合物中之J所表示的結構為下 述異
Figure 107132188-A0202-12-0084-130
唑啶的情形，
Figure 107132188-A0202-12-0084-269
例如，可使用下述W法而製造化合物(W-III)。
[W法]
W法係製造本發明之化合物(W-III)的方法。於本法，為方便起見，而記載本發明之通式(1)之化合物中之G所表示的結構為1,2,4-三唑的情形為例，但G所表示的結構為其他之5員芳香族雜環化合物的情形，亦可利用通常此領域所使用的方法，同樣地製造作為目的之化合物。
Figure 107132188-A0202-12-0084-282
〔式中，使用的記號係表示與上述相同的意義。W-I係表示E及Z之混合物。〕
(W1步驟)藉由加成環化反應而形成異
Figure 107132188-A0202-12-0084-131
唑環的步驟
使化合物(W-I)(相當於V法所使用的化合物(V-II)的化合物)於鹼存在下，與N-氯琥珀醯亞胺反應，變換為對應的腈氧化物，利用與V法V2步驟相同的條件，使與化合物(W-II)加成環化反應，而製造化合物(W-III)的步驟。
[X法]
X法係製造化合物(X-II)(相當於A法所使用的化合物(A-IV)的化合物、相當於E法所使用的化合物(E-VII)的化合物及相當於H法所使用的化合物(H-III)的化合物)的方法。
Figure 107132188-A0202-12-0085-271
〔式中，使用的記號係表示與上述相同的意義。〕
(X1步驟)自醛增碳而形成炔的步驟
使市售或藉由已知方法可合成的化合物(X-I)於鹼存在下，藉由與α-二偶氮膦酸酯化合物反應，利用與M法M6步驟相同的條件，而製造化合物(X-II)的步驟。
[Y法]
Y法係製造化合物(Y-II)(相當於M法所使用的化合物(M-IX)的化合物)的方法。
Figure 107132188-A0202-12-0085-270
〔式中，使用的記號係表示與上述相同的意義。〕
(Y1步驟)將胺基作成疊氮基的步驟
自市售或藉由已知方法可合成的化合物(Y-I)，利用與A法A2步驟相同的條件，藉由將胺基變換為疊氮基，而獲得化合物(Y-II)的步驟。
上述之方法所製造的化合物為公知之方法，可利用例如，提取、沉澱、蒸餾、層析、分別再結晶、再結晶等加以單離、純化。
又，化合物或製造之中間體具有不對稱碳的情形，存有光學異構物。此等之光學異構物可藉由與適當鹽作再結晶的分別再結晶(鹽分割)或管柱層析等之通常方法而將各自之異構物加以單離、純化。就自外消旋體將光學異構物分割的方法之參考文獻而言，可列舉J.Jacques等人之「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」。
(投予形態)
投予係可為利用錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等而經口投予、或利用關節內、靜脈內、肌肉內等用之注射劑、栓劑、點眼劑、眼軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼附劑、經黏膜液劑、經黏膜貼附劑、吸入劑等而非經口投予之任一種形態。
就經口投予用之固體組成物而言，有使用錠劑、散劑、顆粒劑等。此種固體組成物係包含1種或2種以上之有效成分、及至少1種之惰性賦形劑，例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥基丙基纖維素、微結晶纖維素、澱粉、聚乙烯基吡咯啶酮、及/或偏矽酸鋁酸鎂等。於該 固體組成物中，可按照通常方法，含有惰性添加劑，例如硬脂酸鎂之類的潤滑劑、羧甲基澱粉鈉等之類的崩解劑、安定化劑、溶解輔助劑。錠劑或丸劑可依必要經糖衣或胃溶性或腸溶性物質之膜加以被膜。
就經口投予用之液體組成物而言，可使用藥劑上可容許的乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等。於此等液體組成物中，添加一般使用的惰性稀釋劑，例如添加純水或乙醇為可能的。該液體組成物係除了惰性稀釋劑以外，可含有可溶化劑、濕潤劑之類的輔助劑、甘味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。
就非經口投予用之注射劑而言，可使用無菌之水性或非水性之溶液劑、懸浮劑或乳濁劑等。就水性之溶劑而言，例如有注射用蒸餾水或生理食鹽液等。就非水性之溶劑而言，例如丙二醇、聚乙二醇或橄欖油之類的植物油、乙醇之類的醇類、或聚山梨醇酯80等。於此種注射劑組成物，可進一步含有等張劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑、或溶解輔助劑。此等注射劑組成物，例如，通過細菌保留過濾器進行過濾，藉由殺菌劑之配合或照射，可加以無菌化。又，此等注射劑組成物亦可製造無菌之固體組成物，於使用前溶解或懸浮於無菌水或無菌之注射用溶媒來使用。
作為外用劑，可使用軟膏劑、硬膏劑、霜劑、膠凍劑、泥敷劑(cataplasm)、噴霧劑、乳液劑(lotion)、點眼劑、眼軟膏等。此等外用劑係含有一般使用的軟膏基劑、乳液基劑、水性或非水性之液劑、懸浮劑、乳劑 等。例如，就軟膏或乳液基劑而言，使用聚乙二醇、丙二醇、白色凡士林、白蜂蠟(white beeswax)、聚氧乙烯氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油、十八烷基醇、十六烷基醇、聚桂醇(lauromacrogol)、脫水山梨糖醇倍半油酸酯等。
吸入劑或經鼻劑等之經黏膜劑可使用固體、液體或半固體狀者，可按照歷來周知之方法而製造。例如可適當添加周知之賦形劑，又pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、潤滑劑、安定劑、增黏劑等。此等經黏膜劑中，就該投予方法而言，可使用適當的吸入或吹送用的裝置。例如，使用計量投予吸入裝置等之周知裝置或噴霧器，可將化合物單獨或作成經處方的混合物之粉末，或與醫藥上可容許的載體組合而作成溶液或懸浮液而投予。乾燥粉末吸入器等係可單次或多數次之投予用者，可使用乾燥粉末或含有粉末的膠囊。或者，亦可使用適當噴射劑。例如，可使用氯氟烷烴(chlorofluoroalkane)、氫氟烷烴(hydrofluoroalkane)或二氧化碳等之適合氣體的加壓氣溶膠噴霧等之形態。
(投予量)
通常經口投予的情形，1日之投予量係以體重計約0.001-100mg/kg，較佳為0.1-30mg/kg，更佳為0.1-10mg/kg為適當的，將其以1次、或分成2次以上而投予。靜脈內投予的情形，1日之投予量係以體重計約0.0001-10mg/kg為適當，1日1次或分複數次投予。又，就經黏膜劑而言，以體重計約0.001-100mg/kg，1日1 次或分複數次投予。投予量係考慮症狀、年齡、性別等而因應各個情況而適宜決定。
(併用)
於本發明，可與被認為顯示其有效性的疾病之各種之治療劑或預防劑併用。該併用係可同時投予、或者各別而連續地，或間距冀望的時間間隔投予。同時投予製劑可為摻合劑，亦可為各別經製劑化。
(製劑例1)散劑
藉由將本發明之化合物或其鹽5g、乳糖895g及玉米澱粉100g以混合器混合，而獲得散劑。
(製劑例2)顆粒劑
將本發明之化合物或其鹽5g、乳糖865g及低取代度羥基丙基纖維素100g混合後，添加10%羥基丙基纖維素水溶液300g而混練。使用押出造粒機將其造粒，乾燥而獲得顆粒劑。
(製劑例3)錠劑
將本發明之化合物或其鹽5g、乳糖90g、玉米澱粉34g、結晶纖維素20g及硬脂酸鎂1g以混合器混合後，藉由打錠機打錠，可獲得錠劑。
本發明之化合物或其藥理上可容許的鹽之藥理活性，係利用以下之試驗而確認。
(試驗例)IL-10增加率之測定
將懸浮於0.5%(w/v)之甲基纖維素的被驗物質100 mg/kg，經口投予至小鼠，1小時後，將脂多醣(LPS,Sigma-Aldrich,L2630(商品名))0.4mg/kg腹腔內投予，而誘發炎症。投予LPS後1小時後，以異氟醚(isoflurane)麻醉下，自大靜脈採血，採取至置入血清分離劑的小管。於室溫靜置20-30分鐘後，於12,000rpm、4度下離心5分鐘，採取血清。之後，使用Mouse IL-10 Quantikine ELISA Kit(R&D systems,M1000B(商品名))或Mouse IL-10 Immunoassay kit(PerkinElmer,AL502(商品名))，按照此套組之說明書，測定血清中之IL-10之量。血清係使用套組所附的稀釋液作10倍稀釋。對於化合物之IL-10增加率(%對照比)，自以下之數式算出。
IL-10增加率(%對照比)=(化合物投予組之IL-10量)×100/(0.5%(w/v)甲基纖維素投予組之IL-10量)
Figure 107132188-A0202-12-0091-272
由本試驗結果，顯示了本發明之化合物或其 藥理上可容許的鹽對於炎症性疾病之預防及/或治療為有效。
[實施例]
以下，列舉實施例，進一步詳細說明本發明，但本發明之範圍並未被限定於此等例。
於以下之實施例，核磁共振(以下，1H NMR)光譜係將四甲基矽烷作為標準物質，將化學位移值記載為δ值(ppm)。分裂樣式係將單線以s表示，將雙線以d表示，將三重線以t表示，將四重線以q表示，將多重線以m表示，將平寬峰以br表示。
(實施例1)
1-甲基-4-{1-[4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶
(1a)
2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙醯肼
2-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]acetohydrazide
將2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙酸甲酯(CAS登錄號：588-26-1,WO2008078291)(3g,13mmol)溶解於乙醇(15mL)，添加肼一水合物(9.7g,192mmol)，加熱回流下，攪拌8小時。
將反應溫度回到室溫後，將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物1.2g(產率：40%)。
(1b)
N-[4-(甲基胺甲醯亞硫醯基)苯基]胺甲酸三級丁酯
tert-butyl N-[4-(methylcarbamothioyl)phenyl]carbamate
將N-[4-(甲基胺甲醯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(CAS登錄號：179625-42-4,WO1996013485)(1g,4mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)，添加勞森試劑(1.8g,4.4mmol)，於室溫攪拌4小時。
添加1N氫氧化鈉水溶液，將反應混合物以二氯甲烷提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下濃縮，以二乙基醚研製，獲得呈黃白色固體之標題化合物800mg(產率：80%)。
(1c)
N-[4-[4-甲基-5-[[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1,2,4-三唑-3-基]苯基]胺甲酸三級丁酯
tert-butyl N-[4-[4-methyl-5-[[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]phenyl]carbamate
將實施例1(1b)之N-[4-(甲基胺甲醯亞硫醯基)苯基]胺甲酸三級丁酯(200mg,0.75mmol)溶解於四氫呋喃(1mL)，添加碘甲烷(0.93mL,15mmol)，於室溫攪拌3小時。
於減壓下濃縮後，將殘渣溶解於乙醇(3mL)，添加實施例1(1a)之2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙醯肼(352mg,1.5mmol)，並於100℃攪拌6小時。
將反應溫度回到室溫後，過濾不溶物，於減壓下濃縮。將殘渣以二氯甲烷研製，獲得呈黃白色固體之標題化合物230mg(產率：68%)。
(1d)
4-[4-甲基-5-[[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1,2,4-三唑-3-基]苯胺
4-[4-methyl-5-[[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]aniline
將實施例1(1c)之N-[4-[4-甲基-5-[[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1,2,4-三唑-3-基]苯基]胺甲酸三級丁酯(230mg,0.51mmol)溶解於2N鹽酸-甲醇(3mL)，於室溫攪拌18小時。
於減壓下濃縮後，添加碳酸鉀水溶液，將反應混合物以乙酸乙酯提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下濃縮，獲得呈白色固體之標題化合物170mg(產率：95%)。
(1e)
3-(4-疊氮基苯基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑
3-(4-azidophenyl)-4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazole
將實施例1(1d)之4-[4-甲基-5-[[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1,2,4-三唑-3-基]苯胺(1.5g,4.3mmol)溶 解於乙腈(8.6mL)，於冰冷下，添加亞硝酸三級丁酯(1.3g,13mmol)，攪拌5分鐘。於反應液中添加疊氮化三甲基矽烷(0.99g,8.6mmol)，於冰冷下攪拌10分鐘後，添加三氟乙酸(0.49g,4.3mmol)，於室溫攪拌3.5小時。
減壓下濃縮，於獲得的殘渣中添加乙酸乙酯而稀釋。於反應混合物中注入水，將反應混合物以乙酸乙酯提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下濃縮，獲得呈淡黃色固體之標題化合物303mg(產率：95%)。
(1f)
4-{1-[4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
tert-butyl 4-{1-[4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}piperidine-1-carboxylate
將實施例1(1e)之3-(4-疊氮基苯基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑(500mg,0.975mmol)及4-乙炔基哌啶-1-甲酸三級丁酯(CAS登錄號：287192-97-6,WO2000044728)(0.031g,0.17mmol)溶解於四氫呋喃(9.8mL)，添加二異丙基乙基胺(0.254mL,1.46mmol)及碘化銅(I)(279mg,1.47mmol)，於室溫1小時攪拌後，放置整夜。
於反應混合物中添加水，將反應混合物以乙酸乙酯 提取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/9(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物670mg(產率：100%)。
(1g)
4-{1-[4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶
4-{1-[4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}piperidine
將實施例1(1f)之4-{1-[4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.57g,0.98mmol)溶解於二氯甲烷(3.9mL)，添加三氟乙酸(2.2mL)，並於室溫攪拌2小時。
於減壓下濃縮而獲得的殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水，以氯仿提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以乙酸乙酯研製，獲得呈白色固體之標題化合物120mg(產率：25%)。
(1h)
1-甲基-4-{1-[4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶
1-methyl-4-{1-[4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl) phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}piperidine
將實施例1(1g)之4-{1-[4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶(0.11g,0.23mmol)溶解於二氯甲烷(0.9mL)，添加甲醛液(37%)(0.05mL,0.68mmol)，於室溫攪拌5分鐘後，於反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(95%)(0.24g,1.1mmol)，於室溫攪拌1小時。
於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下濃縮而獲得的殘渣中添加乙酸乙酯，濾取析出的固體後乾燥，獲得呈淡黃色固體之標題化合物86mg(產率：53%)。
(實施例2)
5-[4-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-(4-甲基-5-{[3-(丙烷-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
(2a)
2-(3-異丙基苯氧基)乙酸甲酯
methyl2-(3-isopropylphenoxy)acetate
將3-異丙基苯酚(Combi-blocks目錄編號：YF-6400)(10g,73mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)，添加碳酸鉀(20g,147mmol)、溴乙酸甲酯(東京化成工業目錄編號：B0533)(7.4mL,81mmol)，於室溫放置3日。
將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯提取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=1/0-7/3(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物14.4g(產率：94%)。
(2b)
2-(3-異丙基苯氧基)乙醯肼
2-(3-isopropylphenoxy)acetohydrazide
將實施例2(2a)之2-(3-異丙基苯氧基)乙酸甲酯(14.4g,69.1mmol)溶解於乙醇(150mL)，添加肼一水合物(10.4g,207mmol)，攪拌3小時。
將反應液濃縮至約一半，添加水(200mL)，濾取析出的固體，以水洗淨。乾燥獲得的固體，獲得呈白色固體之標題化合物12.6g(產率：63%)。
(2c)
N-[6-(甲基胺甲醯基)-3-吡啶基]胺甲酸三級丁酯
tert-butyl N-[6-(methylcarbamoyl)-3-pyridyl]carbamate
將5-(三級丁氧基羰基胺基)吡啶-2-甲酸甲酯(CAS登錄號：131052-40-9,WO2016033445)(0.9g,3.6mmol)溶解於40%甲基胺-甲醇溶液(約9.8mol/L)(30mL,290mmol)，於80℃攪拌3小時。
將反應溫度回到室溫後，將減壓下濃縮而獲得的固體，以乙酸乙酯及己烷之混合溶媒洗淨，獲得呈白色固體之標題化合物600mg(產率：70%)。
(2d)
N-[6-(甲基胺甲醯亞硫醯基)-3-吡啶基]胺甲酸三級丁酯
tert-butyl N-[6-(methylcarbamothioyl)-3-pyridyl]carbamate
將實施例2(2c)之N-[6-(甲基胺甲醯基)-3-吡啶基]胺甲酸三級丁酯(0.6g,2.4mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)，添加勞森試劑(1.1g,2.6mmol)，於室溫放置整夜。再添加勞森試劑(1.1g,2.6mmol)，於室溫放置整夜。再添加勞森試劑(1.06g,2.6mmol)，並於室溫放置4日。
將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯提取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=10/0-7/3(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物480mg(產率：75%)。
(2e)
N-[6-[5-[(3-異丙基苯氧基)甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-3-吡啶基]胺甲酸三級丁酯
tert-butyl N-[6-[5-[(3-isopropylphenoxy)methyl]-4-methyl-1,2,4- triazol-3-yl]-3-pyridyl]carbamate
將實施例2(2d)之N-[6-(甲基胺甲醯亞硫醯基)-3-吡啶基]胺甲酸三級丁酯(1.7g,6.4mmol)溶解於四氫呋喃(40mL)，添加碘甲烷(4mL,64mmol)、碳酸鉀(0.88g,6.4mmol)，並於室溫攪拌5小時。
將過濾去除不溶物的母液濃縮而獲得的粗生成物，溶解於1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0100-132
烷(20mL)，添加實施例2(2b)之2-(3-異丙基苯氧基)乙醯肼(1.5g,7.0mmol)，並於100℃攪拌6小時。
將反應溫度回到室溫後，將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=4/1-0/1(V/V)〕純化，而獲得呈淡黃色固體之標題化合物360mg(產率13%)。
(2f)
6-[5-[(3-異丙基苯氧基)甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-3-胺
6-[5-[(3-isopropylphenoxy)methyl]-4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl]pyridin-3-amine
將實施例2(2e)之N-[6-[5-[(3-異丙基苯氧基)甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-3-吡啶基]胺甲酸三級丁酯(0.36g,0.85mmol)溶解於二氯甲烷(4.5mL)，添加三氟乙酸(0.5mL)，於室溫攪拌3小時。
將反應混合物以飽和碳酸氫鈉水中和，以二氯甲烷提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。 將於減壓下濃縮而獲得的殘渣，以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/20(V/V)〕純化，而獲得呈淡黃色固體之標題化合物120mg(產率44%)。
(2g)
4-{1-[6-(4-甲基-5-{[3-(丙烷-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
tert-butyl 4-{1-[6-(4-methyl-5-{[3-(propan-2-yl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}piperidine-1-carboxylate
將實施例2(2f)之6-[5-[(3-異丙基苯氧基)甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-3-胺(0.3g,0.93mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)，添加2-疊氮基-1,3-二甲基咪唑鎓 六氟磷酸鹽(0.52g,1.86mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.34g,2.8mmol)，並於50℃攪拌7小時。
將反應混合物注入飽和碳酸氫鈉水中，以乙酸乙酯提取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將減壓下濃縮而獲得的5-疊氮基-2-[5-[(3-異丙基苯氧基)甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(300mg,0.86mmol)溶解於四氫呋喃(9mL)，添加碘化銅(I)(196mg,1.03mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(0.22mL,1.3mmol)、4-乙炔基哌啶-1-甲酸三級丁酯(CAS登錄號：287192-97-6,WO2000044728)(216mg,1.03mmol)並於 室溫放置整夜。
將反應混合物注入飽和氯化銨水中，將反應混合物以乙酸乙酯提取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將減壓下濃縮而獲得的固體，以乙酸乙酯及己烷研製，獲得呈黃色固體之標題化合物165mg(產率34%)。
(2h)
2-(4-甲基-5-{[3-(丙烷-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-[4-(哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]吡啶
2-(4-methyl-5-{[3-(propan-2-yl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-[4-(piperidin-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]pyridine
將實施例2(2g)之4-{1-[6-(4-甲基-5-{[3-(丙烷-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.17g,0.30mmol)溶解於二氯甲烷(8mL)，添加三氟乙酸(2.0mL,26mmol)並於室溫攪拌3小時。
於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯=1/10-3/7(V/V)〕純化，而獲得呈黃色固體之標題化合物121mg(產率89%)。
(2i)
5-[4-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-(4-甲基-5-{[3-(丙烷-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
5-[4-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]-2-(4-methyl-5-{[3-(propan-2-yl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
將實施例2(2h)之2-(4-甲基-5-{[3-(丙烷-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-[4-(哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]吡啶(0.12g,0.26mmol)溶解於乙醇(3mL)，添加甲醛液(37%)(0.097mL,1.32mmol)、乙酸(0.158g,2.64mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.17g,0.79mmol)，並於室溫攪拌3小時。
將反應混合物注入水中，將反應混合物以乙酸乙酯提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/9(V/V)〕純化，而獲得呈黃色固體之標題化合物63mg(產率50%)。
(實施例3)
4-氟-1-甲基-4-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(丙烷-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶
(3a)
N-[反式-4-(甲基胺甲醯亞硫醯基)環己基]胺甲酸三級丁酯
tert-butyl N-[trans-4-(methylcarbamothioyl)cyclohexyl]carbamate
將N-[反式-4-(甲基胺甲醯基)環己基]胺甲酸三級丁酯(CAS登錄號：1013111-97-1,WO2015103453)(2.16g,8.26mmol)溶解於四氫呋喃(40mL)，添加勞森試劑(3.67g,9.08mmol)，並於80℃攪拌6小時。
將反應溫度回到室溫後，將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=7/3-3/7(V/V)〕純化，而獲得呈淡灰色固體之標題化合物1.54g(產率：69%)。
(3b)
甲基 反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)-N-甲基-環己烷硫代羧醯亞胺酯
methyl trans-4-(tert-butoxycarbonylamino)-N-methyl-cyclohexanecarboximidothioate
將實施例3(3a)之N-[反式-4-(甲基胺甲醯亞硫醯基)環己基]胺甲酸三級丁酯(1.5g,5.7mmol)溶解於四氫呋喃(30mL)，添加碳酸鉀(1.6g,11mmol)及碘甲烷(1.2g,8.5mmol)，過熱回流下攪拌8小時。
將反應溫度回到室溫後，過濾反應混合物，減壓下濃縮，獲得呈白色固體之標題化合物1.6g(產率：96%)。
(3c)
[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(丙烷-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]胺甲酸三級丁酯
tert-butyl[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(propan-2-yl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]carbamate
將實施例3(3b)之甲基 反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)-N-甲基-環己烷硫代羧醯亞胺酯(0.2g,0.7mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，添加實施例2(2b)之2-(3-異丙基苯氧基)乙醯肼(164mg,0.7mmol)，並於110℃攪拌8小時。
將反應溫度回到室溫後，將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯提取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1、乙酸乙酯/甲醇=7/3(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物216mg(產率：68%)。
(3d)
反式-4-(4-甲基-5-{[3-(丙烷-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己烷胺
trans-4-(4-methyl-5-{[3-(propan-2-yl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexanamine
將實施例3(3c)之[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(丙 烷-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]胺甲酸三級丁酯(216mg,0.48mmol)溶解於二氯甲烷(3mL)，添加三氟乙酸(3mL,39mmol)，並於室溫攪拌27小時。
將於減壓下濃縮而獲得的殘渣溶解於甲醇(5mL)，以Amberlyst A-26(OH)(Sigma-Aldrich目錄編號：542571)脫鹽。過濾溶出液後，減壓下濃縮，獲得呈無色油狀物質之標題化合物160mg(產率：95%)。
(3e)
3-(反式-4-疊氮基環己基)-4-甲基-5-{[3-(丙烷-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑
3-(trans-4-azidocyclohexyl)-4-methyl-5-{[3-(propan-2-yl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazole
將實施例3(3d)之反式-4-(4-甲基-5-{[3-(丙烷-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己烷胺(0.31g,0.96mmol)溶解於二氯甲烷(8mL)，添加三乙基胺(0.66ml,4.8mmol)及2-疊氮基-1,3-二甲基咪唑鎓 六氟磷酸鹽(0.33g,1.2mmol)，並於室溫攪拌1小時。
於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯提取。將混合的有機層以無水硫酸鎂乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：僅乙酸乙酯〕純化，獲得呈白色固體之標題化合物304mg(產率：90%)。
(3f)
4-羥基-4-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(丙烷-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
tert-butyl 4-hydroxy-4-{1-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(propan-2-yl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}piperidine-1-carboxylate
將實施例3(3e)之3-(反式-4-疊氮基環己基)-4-甲基-5-{[3-(丙烷-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑(0.5g,1.41mmol)溶解於四氫呋喃(7mL)，添加碘化銅(I)(381mg,1.69mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(0.37mL,2.1mmol)及4-乙炔基-4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(CAS登錄號：275387-83-2,WO2000035908)(381mg,1.69mmol)，於室溫攪拌24小時。
將反應混合物於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/1-3/7(V/V)〕純化，獲得呈白色固體之標題化合物785mg(產率：96%)。
(3g)
4-氟-4-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(丙烷-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
tert-butyl 4-fluoro-4-{1-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(propan-2-yl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}piperidine-1-carboxylate
將實施例3(3f)之4-羥基-4-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(丙烷-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯(360mg,0.62mmol)溶解於二氯甲烷(15mL)，於冰冷下添加雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(0.2mL,0.93mmol)，並攪拌2小時。
反應混合物於冰冷下添加飽和碳酸氫鈉水，將反應混合物以二氯甲烷提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：乙酸乙酯/己烷=9/1、僅乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇=9/1(V/V)〕純化，獲得呈白色固體之標題化合物191mg(產率：53%)。
(3h)
4-氟-1-甲基-4-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(丙烷-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶
4-fluoro-1-methyl-4-{1-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(propan-2-yl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}piperidine
將實施例3(3g)之4-氟-4-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(丙烷-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.55g, 0.95mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，添加三氟乙酸(3mL)，於室溫攪拌3小時。
將反應混合物於減壓下濃縮而獲得的殘渣溶解於四氫呋喃(2mL)，於室溫添加甲醛液(37%)(0.36mL,4.9mmol)、乙酸(0.29g,4.9mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.62g,2.9mmol)，攪拌18小時。
將濃縮反應混合物而獲得的殘渣，以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/4(V/V)〕純化，獲得呈白色固體之標題化合物320mg(產率：66%)。
(實施例4)
4-氟-1-甲基-4-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶
4-fluoro-1-methyl-4-{1-[trans-4-(4-methyl-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-yl)phenoxy]ethyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}piperidine
(4a)
(2R)-2-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]丙烷醯肼
(2R)-2-[3-(propan-2-yl)phenoxy]propanehydrazide
將(2R)-2-[(3-(丙烷-2-基)苯氧基]丙酸甲酯(CAS登錄號：1704955-34-9、(可市售購入)Aurora Fine Chemicals目錄編號：A27.074.107)(4.19g,18.9mmol)溶解於乙醇(50mL)，添加肼一水合物(5mL,103mmol)並攪拌2.5小時。
於濃縮反應混合物而獲得的殘渣中添加二氯甲烷及水，以二氯甲烷提取。將有機層以水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下濃縮，獲得呈無色油狀物之標題化合物4.25g(產率：100%)。
(4b)
[反式-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]胺甲酸三級丁酯
tert-butyl[trans-4-(4-methyl-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-yl)phenoxy]ethyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]carbamate
將實施例3(3b)之甲基 反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)-N-甲基-環己烷硫代羧醯亞胺酯(4.25g,19.1mmol)溶解於乙醇(50mL)，添加實施例4(4a)之(2R)-2-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]丙烷醯肼(4.25g,19.1mmol)，於100℃攪拌4小時。
將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1、僅乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇=9/1(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物6.05g(產率：72%)。
(4c)
反式-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己烷胺
trans-4-(4-methyl-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-yl)phenoxy]ethyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexanamine
將實施例4(4b)之[反式-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]胺甲酸三級丁酯(8.84g,20mmol)溶解於二氯甲烷(50mL)，添加三氟乙酸(10mL,131mmol)，於室溫攪拌3小時。
將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/1-3/2(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物6.69g(產率：98%)。
(4d)
3-(反式-4-疊氮基環己基)-4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑
3-(trans-4-azidocyclohexyl)-4-methyl-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-yl)phenoxy]ethyl}-4H-1,2,4-triazole
將實施例4(4c)之反式-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己烷胺(1.14g,3mmol)溶解於乙腈(15mL)，添加三乙基胺(2.08mL,15mmol)及2-疊氮基-1,3-二甲基咪唑鎓 六氟磷酸鹽(1.03g,3.59mmol)，於室溫攪拌2小時。
於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯提取。將混合的有機層以無水硫酸鎂乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=3/7、僅乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇=9/1(V/V)〕純化，獲得呈白色固體之標題化合物881mg(產率： 80%)。
(4e)
4-羥基-4-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
tert-butyl 4-hydroxy-4-{1-[trans-4-(4-methyl-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-yl)phenoxy]ethyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}piperidine-1-carboxylate
將實施例4(4d)之3-(反式-4-疊氮基環己基)-4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑(220mg,0.6mmol)溶解於四氫呋喃(6mL)，添加碘化銅(I)(136mg,0.72mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(0.16mL,0.9mmol)及4-乙炔基-4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(CAS登錄號：275387-83-2,WO2000035908)(161mg,0.72mmol)，於室溫攪拌整夜。
將反應混合物於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/1-3/7(V/V)〕純化，獲得呈白色固體之標題化合物353mg(產率：100%)。
(4f)
4-氟-4-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三 唑-4-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
tert-butyl 4-fluoro-4-{1-[trans-4-(4-methyl-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-yl)phenoxy]ethyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}piperidine-1-carboxylate
將實施例4(4e)之4-羥基-4-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯(6.38g,10.7mmol)溶解於二氯甲烷(100mL)，於-50℃添加雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(3.46mL,16.1mmol)，一邊升溫至0℃一邊攪拌40分鐘。
反應混合物於冰冷下添加飽和碳酸氫鈉水，將反應混合物以二氯甲烷提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=9/1、僅乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇=19/1(V/V)〕純化而獲得的粗體中，添加乙酸乙酯而濾取析出的固體，獲得呈白色固體之標題化合物3.3g(產率：52%)。
(4g)
4-氟-1-甲基-4-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶
4-fluoro-1-methyl-4-{1-[trans-4-(4-methyl-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-yl)phenoxy]ethyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl) cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}piperidine
將實施例4(4f)之4-氟-4-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯(174mg,0.29mmol)溶解於二氯甲烷(3mL)，添加三氟乙酸(1mL,13mmol)而於室溫攪拌2小時。
將反應混合物於減壓下濃縮而獲得的殘渣溶解於四氫呋喃(3mL)，於室溫添加甲醛液(37%)(0.11mL,1.45mmol)、乙酸(0.08ml,4.9mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(184mg,0.87mmol)，並攪拌1小時。
將濃縮反應混合物而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：乙酸乙酯/甲醇=1/0-4/1(V/V)〕純化，獲得呈白色固體之標題化合物110mg(產率：74%)。
(實施例5)
4-{1-[反式-4-(5-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-4-氟-1-甲基哌啶
4-{1-[trans-4-(5-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}-4-fluoro-1-methylpiperidine(5a)
2-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}乙醯肼
2-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}acetohydrazide
將2-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}乙酸甲 酯(CAS登錄號：154698-92-7,WO2015192817)(47.1g,129mmol)溶解於乙醇(200mL)，添加肼一水合物(61.9g,1.24mol)，並於室溫攪拌30分鐘。
於減壓下濃縮而獲得的殘渣，添加二氯甲烷及水，並以二氯甲烷提取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥。減壓下濃縮，獲得呈白色固體之標題化合物46.3g(產率：100%)。
(5b)
{反式-4-[5-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}胺甲酸三級丁酯
tert-butyl{trans-4-[5-({[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}carbamate
將實施例3(3b)之甲基 反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)-N-甲基-環己烷硫代羧醯亞胺酯(7.62g,26.6mmol)溶解於乙醇(100mL)，添加實施例5(5a)之2-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}乙醯肼(8.74g,26.6mmol)，並於80℃攪拌1小時。
將反應溫度回到室溫後，將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1、乙酸乙酯/甲醇=9/1(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物5.74g(產率：39%)。
(5c)
3-(反式-4-疊氮基環己基)-5-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑
3-(trans-4-azidocyclohexyl)-5-({[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazole
將實施例5(5b)之{反式-4-[5-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}胺甲酸三級丁酯(5.74g,10.5mmol)溶解於二氯甲烷(50mL)，於冰冷下添加三氟乙酸(10ml,131mmol)，於室溫攪拌2小時。
將於減壓下濃縮而獲得的殘渣，以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：乙酸乙酯/甲醇=1/0-2/3(V/V)〕純化，而獲得粗生成物之反式-4-[5-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己烷胺5.73g。
將獲得的粗生成物之反式-4-[5-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己烷胺5.73g溶解於乙腈(50mL)，添加三乙基胺(7.26mL,52.4mmol)及2-疊氮基-1,3-二甲基咪唑鎓 六氟磷酸鹽(3.58g,12.6mmol)，並於50℃攪拌2小時。
於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯提取。將混合的有機層以無水硫酸鎂乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=4/1-0/1(V/V)〕純化，獲得呈無色油狀物之標題化合物997mg(產率：20%)。
(5d)
4-(1-{反式-4-[5-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-氟哌啶
4-(1-{trans-4-[5-({[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-4-fluoropiperidine
將4-乙炔基-4-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(CAS登錄號：191327-86-3,WO1997018202)(1.0g,4.4mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，於冰冷下添加三氟乙酸(3mL,39mmol)，於室溫攪拌2.5小時。
將於減壓下濃縮而獲得的殘渣溶解於四氫呋喃(10mL)，添加實施例5(5c)之3-(反式-4-疊氮基環己基)-5-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(818mg,1.72mmol)、三乙基胺(0.549mL,3.96mmol)後，於室溫添加三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(91mg,0.17mmol)及肆(乙腈)銅(I)六氟磷酸鹽(64mg,0.17mmol)之四氫呋喃(1mL)及水(0.2mL)之混合溶液，並攪拌3小時。
將於減壓下濃縮而獲得的殘渣，以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/9(V/V)〕純化，而獲得呈淡黃色固體之標題化合物297mg(產率：29%)。
(5e)
4-(1-{反式-4-[5-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-氟-1-甲基哌啶
4-(1-{trans-4-[5-({[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-4-fluoro-1-methylpiperidine
將實施例5(5d)之4-(1-{反式-4-[5-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-氟哌啶(297mg,0.49mmol)溶解於四氫呋喃(5mL)，於室溫添加甲醛液(37%)(0.18mL,2.5mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(314mg,1.48mmol)，並攪拌4小時。
將於減壓下濃縮而獲得的殘渣，以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：乙酸乙酯/甲醇=1/0-4/1(V/V)〕純化，獲得呈無色油狀物之標題化合物300mg(產率：98%)。
(5f)
(5-{反式-4-[4-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-3-基]環己基}-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇
(5-{trans-4-[4-(4-fluoro-1-methylpiperidin-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]cyclohexyl}-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methanol
將實施例5(5e)之4-(1-{反式-4-[5-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-氟-1-甲基哌啶(340mg, 0.55mmol)溶解於四氫呋喃(5mL)，於冰冷下添加四丁基氟化銨(202mg,0.662mmol)，並攪拌2.5小時。
將於減壓下濃縮而獲得的殘渣，以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：乙酸乙酯/甲醇=1/0-4/1(V/V)〕純化，獲得呈淡黃色油狀物質之標題化合物197mg(產率：66%)。
(5g)
4-{1-[反式-4-(5-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-4-氟-1-甲基哌啶
4-{1-[trans-4-(5-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}-4-fluoro-1-methylpiperidine
將實施例5(5f)之(5-{反式-4-[4-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-3-基]環己基}-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(100mg,0.19mmol)溶解於1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0119-134
烷(3mL)，添加2-氯-5-羥基三氟甲苯(東京化成工業 目錄編號：F0754)(780mg,5.7mmol)及氰基亞甲基三丁基膦(109mg,0.56mmol)，於100℃攪拌10小時。於反應混合物中，添加氰基亞甲基三丁基膦(109mg,0.56mmol)，於100℃攪拌6小時。於反應混合物中添加N,N-二甲基甲醯胺(1mL)，於100℃攪拌20小時。
將反應溫度回到室溫後，將於減壓下濃縮而獲得的殘渣，以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯 =0/1-3/7(V/V)〕純化，而獲得呈淡黃色固體之標題化合物10mg(產率：10%)。
(實施例6)
4-{4-[(1R)-1-(吖呾-1-基)乙基]苯基}-1-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(丙烷-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑
4-{4-[(1R)-1-(azetidin-1-yl)ethyl]phenyl}-1-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(propan-2-yl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazole
(6a)
4-[(1R)-1-(吖呾-1-基)乙基]苯甲酸甲酯
methyl 4-[(1R)-1-(azetidin-1-yl)ethyl]benzoate
將(R)-甲基4-(1-胺基乙基)苯甲酸酯(CAS登錄號：912342-10-0,WO2011106632)(1.5g,8.4mmol)溶解於乙腈(40mL)，於室溫添加二異丙基乙基胺(3.6mL,21mmol)、四丁基碘化銨(0.15g,0.42mmol)及1,3-二溴丙烷(東京化成工業 目錄編號：D0202)(0.85mL,8.4mmol)，並於100℃攪拌9小時。
將反應溫度回到室溫後，反應混合物於冰冷下添加飽和碳酸氫鈉水，並將反應混合物以二氯甲烷提取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣，以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=1/1-1/0(V/V)〕純化，而獲得呈黃色油狀物質之標題化 合物1.65g(產率：90%)。
(6b)
{4-[(1R)-1-(吖呾-1-基)乙基]苯基}甲醇
{4-[(1R)-1-(azetidin-1-yl)ethyl]phenyl}methanol
將實施例6(6a)之4-[(1R)-1-(吖呾-1-基)乙基]苯甲酸甲酯(1.35g,6.16mmol)溶解於四氫呋喃(30mL)，於冰冷下添加氫化鋁鋰-四氫呋喃溶液(2.5M,2.5mL)，並於室溫攪拌1小時。
於反應混合物中依序添加水(0.25mL)、15%氫氧化鈉水溶液(0.25mL)、水(0.75mL)，並於室溫攪拌10分鐘。
將反應混合物以乙酸乙酯稀釋後，矽藻土過濾。減壓下濃縮濾液，獲得呈黃色油狀物質之標題化合物1.06g(產率：90%)。
(6c)
1-[(1R)-1-(4-乙炔基苯基)乙基]吖呾
1-[(1R)-1-(4-ethynylphenyl)ethyl]azetidine
將實施例6(6b)之{4-[(1R)-1-(吖呾-1-基)乙基]苯基}甲醇(1.06g,5.54mmol)溶解於1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0121-135
烷(25mL)，於室溫添加二氧化錳(IV)(723mg,8.31mmol)，並於80℃攪拌2小時。於反應混合物中，於室溫添加二氧化錳(IV)(723mg,8.31mmol)，並於80℃攪拌9小時。
將反應溫度回到室溫後，將反應混合物以矽藻土過 濾。將濾液於減壓下濃縮而獲得的殘渣溶解於甲醇(25mL)，於冰冷下添加碳酸鉀(1.06g,11.1mmol)及(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(0.83mL,5.54mmol)，於室溫攪拌3小時。
將反應混合物以二氯甲烷及水稀釋後，以二氯甲烷提取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=9/1-1/1(V/V)〕純化，而獲得呈淡黃色油狀物質之標題化合物740mg(產率：72%)。
(6d)
4-{4-[(1R)-1-(吖呾-1-基)乙基]苯基}-1-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(丙烷-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑
4-{4-[(1R)-1-(azetidin-1-yl)ethyl]phenyl}-1-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(propan-2-yl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazole
將實施例3(3e)之3-(反式-4-疊氮基環己基)-4-甲基-5-{[3-(丙烷-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑(50mg,0.14mmol)溶解於四氫呋喃(3mL)，於室溫添加實施例6(6c)之1-[(1R)-1-(4-乙炔基苯基)乙基]吖呾(31mg,0.17mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(0.074mL,0.42mmol)及碘化銅(I)(32mg,0.17mmol)，於室溫攪拌24小時。
將於減壓下濃縮而獲得的殘渣，以NH矽膠管柱層 析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/4(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物66mg(產率：87%)。
(實施例7)
4-{4-[(1R)-1-(吖呾-1-基)乙基]苯基}-1-[4-(4-甲基-5-{(1S)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)雙環[2.2.2]辛-1-基]-1H-1,2,3-三唑
4-{4-[(1R)-1-(azetidin-1-yl)ethyl]phenyl}-1-[4-(4-methyl-5-{(1S)-1-[3-(propan-2-yl)phenoxy]ethyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)bicyclo[2.2.2]oct-1-yl]-1H-1,2,3-triazole
(7a)
[4-(甲基胺甲醯基)雙環[2.2.2]辛-1-基]胺甲酸三級丁酯
tert-butyl[4-(methylcarbamoyl)bicyclo[2.2.2]oct-1-yl]carbamate
將4-[(三級丁氧基羰基)胺基]雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(CAS登錄號：863304-76-1,WO2009152133)(2.00g,7.43mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)，添加甲基胺鹽酸鹽(462mg,6.84mmol)、三乙基胺(3.09mL,22.3mmol)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(3.39g,8.92mmol)，於30℃攪拌15小時。
將反應混合物以二氯甲烷及水稀釋後，以二氯甲烷提取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/二氯甲烷 =1/100-1/50(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物1.9g(產率：91%)。
(7b)
[4-(甲基胺甲醯亞硫醯基)雙環[2.2.2]辛-1-基]胺甲酸三級丁酯
tert-butyl[4-(methylcarbamothioyl)bicyclo[2.2.2]oct-1-yl]carbamate
將實施例7(7a)之[4-(甲基胺甲醯基)雙環[2.2.2]辛-1-基]胺甲酸三級丁酯(1.9g,6.73mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)，添加勞森試劑(2.86g,7.07mmol)，並於90℃攪拌12小時。
將反應混合物以水稀釋，以乙酸乙酯提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：乙酸乙酯/石油醚=1/10-1/1(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物1.4g(產率：70%)。
(7c)
(2S)-2-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]丙酸甲酯
methyl(2S)-2-[3-(propan-2-yl)phenoxy]propanoate
將3-異丙基苯酚(20g,147mmol)溶解於四氫呋喃(200mL)，於冰冷下添加(2R)-2-羥基丙酸甲酯(CAS登錄號：17392-83-5,Journal of Organic Chemistry(1987),52(22),4978-84)(15.3g,147mmol)、三 苯基膦(42.4g,162mmol)及偶氮二甲酸二乙酯(diethyl azodicarboxylate)(28.1g,162mmol)，於50℃攪拌15小時。
於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：乙酸乙酯/石油醚=1/500-1/100(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物22g(產率：67%)。
(7d)
(2S)-2-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]丙烷醯肼
(2S)-2-[3-(propan-2-yl)phenoxy]propanehydrazide
將實施例7(7c)之甲基(2S)-2-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]丙酸酯(22g,99mmol)溶解於乙醇(220mL)，添加肼一水合物(19.8g,396mmol)，於50℃攪拌13小時。
將反應溫度回到室溫後，減壓下濃縮，獲得呈無色油狀物質之標題化合物16.9g(產率：77%)。
(7e)
4-{4-[(1R)-1-(吖呾-1-基)乙基]苯基}-1-[4-(4-甲基-5-{(1S)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)雙環[2.2.2]辛-1-基]-1H-1,2,3-三唑
4-{4-[(1R)-1-(azetidin-1-yl)ethyl]phenyl}-1-[4-(4-methyl-5-{(1S)-1-[3-(propan-2-yl)phenoxy]ethyl}-4H-1, 2,4-triazol-3-yl)bicyclo[2.2.2]oct-1-yl]-1H-1,2,3-triazole
將實施例7(7b)之[4-(甲基胺甲醯亞硫醯基)雙環[2.2.2]辛-1-基]胺甲酸三級丁酯(900mg,3.02mmol)溶解於四氫呋喃(2mL)，添加碘甲烷(3.38mL,54.4mmol)、碳酸鉀(1.25g,9.06mmol)，並於80℃攪拌15小時。
於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣溶解於三級丁醇(20mL)，添加實施例7(7d)之(2S)-2-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]丙烷醯肼(1.07g,4.80mmol)，並於120℃攪拌60小時。
將反應溫度回到室溫後，將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/二氯甲烷=1/100-1/40(V/V)〕純化，而獲得呈黃色油狀物質之[4-(4-甲基-5-{(1S)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)雙環[2.2.2]辛-1-基]胺甲酸三級丁酯800mg。
將獲得的[4-(4-甲基-5-{(1S)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)雙環[2.2.2]辛-1-基]胺甲酸三級丁酯(800mg,1.71mmol)溶解於乙酸乙酯(5mL)，冰冷下添加4N鹽酸-乙酸乙酯(2.14mL,8.56mmol)，於30℃攪拌1小時。
將於減壓下濃縮而獲得的殘渣溶解於二氯甲烷(5mL)，添加三乙基胺(1.37mL,9.88mmol)及2-疊氮基-1,3-二甲基咪唑鎓 六氟磷酸鹽(676mg,2.37mmol)，並 於50℃攪拌12小時。
於反應混合物中添加水，以二氯甲烷提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣800mg中的殘渣400mg溶解於四氫呋喃(5mL)，添加碘化銅(I)(192mg,1.01mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(0.27mL,1.5mmol)及實施例6(6c)之1-[(1R)-1-(4-乙炔基苯基)乙基]吖呾(187mg,1.01mmol)，並於30℃攪拌12小時。
於反應混合物中添加水，以二氯甲烷提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/二氯甲烷=1/50-1/10(V/V)〕純化，而獲得呈黃色固體之標題化合物200mg(產率24%)。
(實施例8)
(3R,6S)-N,N-二甲基-6-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}四氫-2H-哌喃-3-胺
(3R,6S)-N,N-dimethyl-6-{1-[trans-4-(4-methyl-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-yl)phenoxy]ethyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}tetrahydro-2H-pyran-3-amine
(8a)
[(3R,6S)-6-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙烷 -2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}四氫-2H-哌喃-3-基]胺甲酸三級丁酯
tert-butyl[(3R,6S)-6-{1-[trans-4-(4-methyl-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-yl)phenoxy]ethyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}tetrahydro-2H-pyran-3-yl]carbamate
將實施例4(4d)之3-(反式-4-疊氮基環己基)-4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑(210mg,0.57mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)及水(1mL)，添加[(3R,6S)-6-乙炔基四氫-2H-哌喃-3-基]胺甲酸三級丁酯(CAS登錄號：881657-41-6,WO2006032466)(141mg,0.62mmol)、抗壞血酸鈉(45.5mg,0.23mmol)及硫酸銅(II)五水合物(28mg,0.11mmol)，並於室溫攪拌18小時。
於反應混合物中添加甲醇，溶解析出的固體，添加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，並以乙酸乙酯提取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=3/2-0/1、甲醇/乙酸乙酯=1/3(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物252mg(產率：74%)。
(8b)
(3R,6S)-N,N-二甲基-6-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑 -3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}四氫-2H-哌喃-3-胺
(3R,6S)-N,N-dimethyl-6-{1-[trans-4-(4-methyl-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-yl)phenoxy]ethyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}tetrahydro-2H-pyran-3-amine
將實施例8(8a)之[(3R,6S)-6-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}四氫-2H-哌喃-3-基]胺甲酸三級丁酯(249mg,0.42mmol)溶解於甲醇(4mL)，添加4N鹽酸-1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0129-136
烷(8mL,32mmol)而於室溫攪拌1小時。
於將反應混合物於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/1(V/V)〕純化而獲得的粗生成物中，添加乙腈，濾取析出的固體，獲得呈白色固體之(3R,6S)-6-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}四氫-2H-哌喃-3-胺179mg。
將獲得的(3R,6S)-6-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}四氫-2H-哌喃-3-胺(83mg,0.17mmol)溶解於二氯甲烷(8mL)，於室溫添加甲醛液(37%)(0.28mL,3.7mmol)、乙酸(0.06mL,3.7mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(760mg,3.6mmol)，攪拌2小時。
於反應混合物中添加甲醇、二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷提取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=3/2-1/0、甲醇/乙酸乙酯=15/85(V/V)〕純化，於獲得的粗生成物中添加乙腈而濾取析出的固體，獲得呈白色固體之標題化合物93mg(產率：46%)。
(實施例9)
N,N-二甲基-1-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-胺
N,N-dimethyl-1-{1-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}-2-oxabicyclo[2.2.2]octan-4-amine
(9a)
(1-乙炔基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)胺甲酸三級丁酯
tert-butyl(1-ethynyl-2-oxabicyclo[2.2.2]oct-4-yl)carbamate
將(1-甲醯基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)胺甲酸三級丁酯(Pharmablock目錄編號：PBJL0125)(500mg,1.96mmol)溶解於甲醇(7.8mL)，於冰冷下添加碳酸鉀 (541mg,3.92mmol)及(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(0.35mL,2.35mmol)，於室溫攪拌3小時。
將反應混合物以二氯甲烷及水稀釋後，以二氯甲烷提取。將有機層以飽和氯化銨水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下濃縮而獲得的殘渣中添加水而濾取析出的固體，獲得呈白色固體之標題化合物474mg(產率：96%)。
(9b)
N-[反式-4-[4-甲基-5-[[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1,2,4-三唑-3-基]環己基]胺甲酸三級丁酯
tert-butyl N-[trans-4-[4-methyl-5-[[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl]carbamate
將實施例3(3b)之甲基 反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)-N-甲基-環己烷硫代羧醯亞胺酯(200mg,0.70mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，添加實施例1(1a)之2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙醯肼(164mg,0.70mmol)，於110℃攪拌8小時。
將反應溫度回到室溫後，將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯提取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1、乙酸乙酯/甲醇=7/3(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物216mg(產率：68%)。
(9c)
反式-4-[4-甲基-5-[[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1,2,4-三唑-3-基]環己烷胺
trans-4-[4-methyl-5-[[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexanamine
將實施例9(9b)之N-[反式-4-[4-甲基-5-[[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1,2,4-三唑-3-基]環己基]胺甲酸三級丁酯(216mg,0.48mmol)溶解於二氯甲烷(3mL)，添加三氟乙酸(3mL,39mmol)，於室溫攪拌27小時。
將於減壓下濃縮而獲得的殘渣溶解於甲醇(5mL)，以Amberlyst A-26(OH)(Sigma-Aldrich目錄編號：542571)脫鹽。過濾溶出液後，減壓下濃縮，獲得呈無色油狀物質之標題化合物160mg(產率：95%)。
(9d)
3-(反式-4-疊氮基環己基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑
3-(trans-4-azidocyclohexyl)-4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazole
將實施例9(9c)之反式-4-[4-甲基-5-[[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-1,2,4-三唑-3-基]環己烷胺(300mg,0.85mmol)溶解於二氯甲烷(8mL)，添加三乙基胺(0.59mL,4.2mmol)及2-疊氮基-1,3-二甲基咪唑鎓 六氟磷酸 鹽(0.29g,1mmol)，並於30℃攪拌1小時。
於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷提取。將混合的有機層以無水硫酸鎂乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：僅乙酸乙酯〕純化，獲得呈白色固體之標題化合物283mg(產率：88%)。
(9e)
(1-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)胺甲酸三級丁酯
tert-butyl(1-{1-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}-2-oxabicyclo[2.2.2]oct-4-yl)carbamate
將實施例9(9d)之3-(反式-4-疊氮基環己基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑(500mg,1.31mmol)溶解於四氫呋喃(7mL)，添加實施例9(9a)之(1-乙炔基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)胺甲酸三級丁酯(363mg,1.45mmol)後，添加三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(140mg,0.26mmol)及肆(乙腈)銅(I)六氟磷酸鹽(98mg,0.26mmol)之四氫呋喃(1mL)及水(0.2mL)溶液，攪拌2小時後放置12小時。
於反應混合物中添加甲醇及二氯甲烷，以二氯甲烷提取。將混合的有機層以飽和碳酸氫鈉水洗淨，以無水 硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣中添加乙酸乙酯，濾取析出的固體，獲得呈白色固體之標題化合物756mg(產率：91%)。
(9f)
N,N-二甲基-1-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-胺
N,N-dimethyl-1-{1-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}-2-oxabicyclo[2.2.2]octan-4-amine
將實施例9(9e)之(1-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)胺甲酸三級丁酯(750mg,1.19mmol)溶解於二氯甲烷(3mL)，添加三氟乙酸(0.91mL,11.9mmol)，於室溫攪拌3小時。
減壓下濃縮，以甲苯共沸後，將殘渣溶解於二氯甲烷(5mL)及甲醇(2mL)，添加甲醛液(37%)(0.55mL,7.4mmol)，於室溫攪拌5分鐘。於反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.1g,9.9mmol)，於室溫攪拌1小時後，放置12小時。
於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。 將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/二氯甲烷=0/1-1/9(V/V)〕獲得的殘渣中，添加乙酸乙酯及己烷，濾取析出的固體，獲得呈白色固體之標題化合物320mg(產率：46%)。
(實施例10)
4-[4-(吖呾-1-基甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基]-1-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑
4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)bicyclo[2.2.2]oct-1-yl]-1-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazole
(10a)
4-(吖呾-1-基羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
methyl 4-(azetidin-1-ylcarbonyl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
將4-(甲氧基羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(CAS登錄號：18720-35-9,WO2001034610)(3g,14.1mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)，添加吖呾鹽酸鹽(1.22g,13.0mmol)、三乙基胺(5.88ml,42.4mmol)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(6.45g,17.0mmol)，於30℃攪拌15小時。
過濾反應混合物，將濾液於減壓下濃縮而獲得的殘 渣以高速液體層析純化，獲得呈白色固體之標題化合物2.3g(產率：65%)。
(10b)
吖呾-1-基[4-(羥基甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基]甲酮
azetidin-1-yl[4-(hydroxymethyl)bicyclo[2.2.2]oct-1-yl]methanone
將氫化鋁鋰(453mg,11.9mmol)加至四氫呋喃(30mL)中，添加實施例10(10a)之4-(吖呾-1-基羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(1g,3.98mmol)之四氫呋喃(10mL)溶液，於30℃攪拌30分鐘。
於反應混合物中依序添加水(1mL)、15%氫氧化鈉水溶液(1mL)、水(1mL)。過濾反應混合物，將濾液於減壓下濃縮，獲得呈淡黃色油狀物質之標題化合物820mg(產率：99%)。
(10c)
4-(吖呾-1-基羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲醛
4-(azetidin-1-ylcarbonyl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carbaldehyde
將二甲亞碸(269mg,3.44mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)，於-78℃滴加草醯氯(546mg,4.31mmol)之二氯甲烷(5mL)溶液，攪拌5分鐘。於反應混合物中滴加實施例10(10b)之吖呾-1-基[4-(羥基甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基]甲酮(600mg,2.87mmol)之二氯甲烷(5mL)溶 液，於-78℃攪拌30分鐘。於反應混合物中添加三乙基胺(3mL)，於相同溫度攪拌15分鐘，緩緩升溫至室溫，攪拌10分鐘。
將反應混合物以二氯甲烷稀釋，添加水，以二氯甲烷提取。將有機層以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下濃縮，獲得呈淡黃色油狀物質之標題化合物550mg(產率：71%)。
(10d)
吖呾-1-基(4-乙炔基雙環[2.2.2]辛-1-基]甲酮
azetidin-1-yl(4-ethynylbicyclo[2.2.2]oct-1-yl)methanone
將實施例10(10c)之4-(吖呾-1-基羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲醛(550mg,2.65mmol)溶解於甲醇(15ml)，添加碳酸鉀(1.10g,7.95mmol)及(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(763mg,3.98mmol)，於室溫攪拌1.5小時。
將反應混合物注入水(20mL)中，以二氯甲烷提取。將有機層於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯=1/5(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物280mg(產率：52%)。
(10e)
4-[4-(吖呾-1-基甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基]-1-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑
4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)bicyclo[2.2.2]oct-1-yl]-1-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazole
將實施例10(10d)之吖呾-1-基(4-乙炔基雙環[2.2.2]辛-1-基]甲酮(260mg,1.28mmol)及實施例9(9d)之3-(反式-4-疊氮基環己基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑(486mg,1.28mmol)溶解於四氫呋喃(5mL)及水(5mL)，添加抗壞血酸鈉(51mg,0.26mmol)及硫酸銅(II)五水合物(32mg,0.13mmol)，並於60℃攪拌15小時。
將反應混合物注入水(30mL)中，以二氯甲烷提取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/二氯甲烷=1/15(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物321mg(產率：44%)。
(實施例11)
N,N-二甲基-4-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}雙環[2.2.2]辛烷-1-胺
N,N-dimethyl-4-{1-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}bicyclo[2.2.2]octan-1-amine
將4-乙炔基-N,N-二甲基雙環[2.2.2]辛烷-1-胺(CAS登錄號：96454-76-1,J.Org.Chem.1985,50,2551-2557)(100mg,0.56mmol)溶解於四氫呋喃(5mL)及水(5mL)，添加實施例9(9d)之3-(反式-4-疊氮基環己基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑(215mg,0.56mmol)、抗壞血酸鈉(11mg,0.56mmol)及硫酸銅(II)五水合物(18mg,0.11mmol)，並於60℃攪拌3小時。
於反應混合物中添加水，以二氯甲烷提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/二氯甲烷=0/1-1/1(V/V),0.1%氨水〕純化，而獲得呈黃色固體之標題化合物96mg(產率：30%)。
(實施例12)
N,N-二甲基-3-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}雙環[1.1.1]戊烷-1-胺
N,N-dimethyl-3-{1-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}bicyclo[1.1.1]pentan-1-amine
將(3-乙炔基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)胺甲酸三級丁酯(CAS登錄號：1638761-54-2,WO2015141616)(150mg,0.72mmol)溶解於三級丁醇(4mL)及水(4mL)，添加 實施例9(9d)之3-(反式-4-疊氮基環己基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑(303mg,0.8mmol)、抗壞血酸鈉(29mg,0.15mmol)及硫酸銅(II)五水合物(18mg,0.07mmol)，並於60℃攪拌24小時。
將反應混合物以乙酸乙酯提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以薄層矽膠層析〔展開溶媒：甲醇/二氯甲烷=1/1(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之(3-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}雙環[1.1.1]戊烷-1-基)胺甲酸三級丁酯220mg。
將獲得的(3-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}雙環[1.1.1]戊烷-1-基)胺甲酸三級丁酯220mg溶解於乙酸乙酯(2mL)，冰冷下添加4N鹽酸-乙酸乙酯(2mL,8mmol)，於室溫攪拌20小時。
將反應混合物於減壓下濃縮而獲得的殘渣溶解於甲醇(8mL)，於室溫添加甲醛液(37%)(0.32mL,1.2mmol)、乙酸(0.011mL,0.19mmol)及氰基氫化硼鈉(95.9mg,1.53mmol)，並攪拌2.5小時。
於反應混合物中添加水，以二氯甲烷提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：乙酸乙酯/石油醚=1/50-1/10(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物157mg(產率：80%)。
(實施例13)
4-氟-1-甲基-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-甲基-5-{[3-(丙烷-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)四氫-2H-哌喃-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶
4-fluoro-1-methyl-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-methyl-5-{[3-(propan-2-yl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}piperidine
(13a)
N-[(3R,6S)-6-(甲基胺甲醯亞硫醯基)四氫哌喃-3-基]胺甲酸三級丁酯
tert-butyl N-[(3R,6S)-6-(methylcarbamothioyl)tetrahydropyran-3-yl]carbamate
將N-[(3R,6S)-6-(甲基胺甲醯基)四氫哌喃-3-基]胺甲酸三級丁酯(CAS登錄號：1398570-72-3,WO2012121361)(914mg,3.5mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)，並添加勞森試劑(1.6g,3.9mmol)，於80℃攪拌15小時。
將反應溫度回到室溫後，將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=7/3-3/7(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物580mg(產率：59%)。
(13b)
N-[(3R,6S)-6-[5-[(3-異丙基苯氧基)甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]四氫哌喃-3-基]胺甲酸三級丁酯
tert-butyl N-[(3R,6S)-6-[5-[(3-isopropylphenoxy)methyl]-4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl]tetrahydropyran-3-yl]carbamate
將實施例13(13a)之N-[(3R,6S)-6-(甲基胺甲醯亞硫醯基)四氫哌喃-3-基]胺甲酸三級丁酯(580mg,2.1mmol)溶解於四氫呋喃(15mL)，添加碳酸鉀(351mg,2.5mmol)及碘甲烷(600mg,4.2mmol)，並於過熱回流下攪拌23小時。
將反應溫度回到室溫後，過濾反應混合物，將於減壓下濃縮而獲得的殘渣溶解於1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0142-137
烷(20mL)，添加實施例2(2b)之2-(3-異丙基苯氧基)乙醯肼(441mg,2.1mmol)，並於110℃攪拌30分鐘。
冷卻後，將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/9(V/V)〕純化，而獲得呈無色油狀物質之標題化合物499mg(產率：63%)。
(13c)
(3R,6S)-6-[5-[(3-異丙基苯氧基)甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]四氫哌喃-3-胺
(3R,6S)-6-[5-[(3-isopropylphenoxy)methyl]-4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl]tetrahydropyran-3-amine
將實施例13(13b)之N-[(3R,6S)-6-[5-[(3-異丙基苯氧基)甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]四氫哌喃-3-基]胺甲酸三級丁酯(499mg,1.6mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)，添加三氟乙酸(5mL)，於室溫攪拌1小時。
將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/1-4/6(V/V)〕純化，而獲得呈無色油狀物之標題化合物377mg(產率：98%)。
(13d)
3-[(2S,5R)-5-疊氮基四氫-2H-哌喃-2-基]-4-甲基-5-{[3-丙烷-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑
3-[(2S,5R)-5-azidotetrahydro-2H-pyran-2-yl]-4-methyl-5-{[3-(propan-2-yl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazole
將實施例13(13c)之(3R,6S)-6-[5-[(3-異丙基苯氧基)甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]四氫哌喃-3-胺(300mg,0.91mmol)溶解於乙腈(50mL)，添加三乙基胺(0.63mL,4.5mmol)及2-疊氮基-1,3-二甲基咪唑鎓 六氟磷酸鹽(0.31g,1.1mmol)，於50℃攪拌2小時。
於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯提取。將混合的有機層以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/9(V/V)〕純化，獲得呈無色油狀物之標題化合物295mg(產率：91%)。
(13e)
4-氟-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-甲基-5-{[3-(丙烷-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)四氫-2H-哌喃-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
tert-butyl 4-fluoro-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-methyl-5-{[3-(propan-2-yl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}piperidine-1-carboxylate
將實施例13(13d)之3-[(2S,5R)-5-疊氮基四氫-2H-哌喃-2-基]-4-甲基-5-{[3-丙烷-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑(200mg,0.56mmol)溶解於四氫呋喃(7mL)，添加4-乙炔基-4-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(CAS登錄號：191327-86-3,WO1997018202)(140mg,0.62mmol)後，添加三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(59.6mg,0.11mmol)及肆(乙腈)銅(I)六氟磷酸鹽(41.8mg,0.11mmol)之四氫呋喃(1mL)及水(0.2mL)溶液，並攪拌2小時後放置12小時。
於反應混合物中添加甲醇、二氯甲烷及1N鹽酸，以二氯甲烷提取。將混合的有機層以飽和碳酸氫鈉水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下濃縮而獲得的殘渣中添加乙酸乙酯，濾取析出的固體，獲得呈白色固體之標題化合物565mg(產率：100%)。
(13f)
4-氟-1-甲基-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-甲基-5-{[3-(丙烷 -2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)四氫-2H-哌喃-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶
4-fluoro-1-methyl-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-methyl-5-{[3-(propan-2-yl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}piperidine
將實施例13(13e)之4-氟-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-甲基-5-{[3-(丙烷-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)四氫-2H-哌喃-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯(400mg,0.55mmol)溶解於二氯甲烷(1.4mL)，添加三氟乙酸(0.42mL,5.48mmol)而於室溫攪拌3小時。
減壓下濃縮，以甲苯共沸後，將殘渣溶解於二氯甲烷(2mL)及甲醇(2mL)，添加甲醛液(37%)(0.2mL,2.7mmol)，於室溫攪拌5分鐘。於反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(698mg,3.29mmol)，並於室溫攪拌2小時。
於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/9(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物15mg(產率：5.5%)。
(實施例14)
3-{反式-4-[4-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]環己基}-8-[3-(丙烷-2-基)苄基]-5,6-二氫 -8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]
Figure 107132188-A0202-12-0146-138
3-{trans-4-[4-(4-fluoro-1-methylpiperidin-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]cyclohexyl}-8-[3-(propan-2-yl)benzyl]-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazine
(14a)
4-(4-甲氧基苄基)-2-[3-(丙烷-2-基)苄基]
Figure 107132188-A0202-12-0146-139
啉-3-酮
4-(4-methoxybenzyl)-2-[3-(propan-2-yl)benzyl]morpholin-3-one
將4-(4-甲氧基苄基)
Figure 107132188-A0202-12-0146-140
啉-3-酮(CAS登錄號：570398-19-5,WO2003061652)(6g,27.1mmol)溶解於四氫呋喃(100mL)，於-78℃滴加鋰二異丙基胺-四氫呋喃溶液(2M,17.6ml)，攪拌30分鐘後，添加1-(溴甲基)-3-異丙基苯(CAS登錄號：75369-42-5,J.Am.Chem.Soc.2014,136,642-645)(7.51g,35.3mmol)，於25℃攪拌2.5小時。
於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取。將混合的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以高速液體層析純化，獲得呈白色固體之標題化合物5g(產率：52%)。
(14b)
2-[3-(丙烷-2-基)苄基]
Figure 107132188-A0202-12-0146-141
啉-3-酮
2-[3-(propan-2-yl)benzyl]morpholin-3-one
於實施例14(14a)之4-(4-甲氧基苄 基)-2-[3-(丙烷-2-基)苄基]
Figure 107132188-A0202-12-0147-142
啉-3-酮(5g,14.1mmol)中添加三氟乙酸(100mL,1.31mol)，並於120℃攪拌36小時。
於減壓下濃縮而獲得的殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：乙酸乙酯/石油醚=1/10-1/1(V/V)〕純化，而獲得呈無色油狀物之標題化合物3g(產率：91%)。
(14c)
2-[3-(丙烷-2-基)苄基]
Figure 107132188-A0202-12-0147-143
啉-3-硫酮
2-[3-(propan-2-yl)benzyl]morpholine-3-thione
將實施例14(14b)之2-[3-(丙烷-2-基)苄基]
Figure 107132188-A0202-12-0147-144
啉-3-酮(3g,12.9mmol)溶解於甲苯(30mL)，添加勞森試劑(3.12g,7.72mmol)，並於90℃攪拌12小時。
將反應混合物於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：乙酸乙酯/石油醚=1/10-1/5(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物1.7g(產率：53%)。
(14d)
反式-4-疊氮基環己烷甲酸甲酯
methyl trans-4-azidocyclohexanecarboxylate
將反式-4-胺基環己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(CAS 登錄號：61367-07-5,WO2003082847)(8g,41mmol)溶解於二氯甲烷(100mL)，添加三乙基胺(28.6mL,207mmol)及2-疊氮基-1,3-二甲基咪唑鎓 六氟磷酸鹽(13g,45.4mmol)，並於50℃攪拌12小時。
於反應混合物中添加水，以二氯甲烷提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：乙酸乙酯/石油醚=1/10-1/5(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物5g(產率：66%)。
(14e)
4-羥基-4-{1-[反式-4-(甲氧基羰基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
tert-butyl 4-hydroxy-4-{1-[trans-4-(methoxycarbonyl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}piperidine-1-carboxylate
將4-乙炔基-4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(CAS登錄號：275387-83-2,WO2000035908)(7.38g,32.8mmol)溶解於三級丁醇(60mL)及水(60mL)，添加實施例14(14d)之反式-4-疊氮基環己烷甲酸甲酯(5g,27.3mmol)、抗壞血酸鈉(541mg,2.73mmol)及硫酸銅(II)五水合物(341mg,1.36mmol)，於室溫攪拌12小時。
於反應混合物中添加水，以二氯甲烷提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：乙酸乙 酯/石油醚=1/10-1/3(V/V)〕純化，而獲得呈黃色固體之標題化合物10g(產率：90%)。
(14f)
4-氟-4-{1-[反式-4-(甲氧基羰基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
tert-butyl 4-fluoro-4-{1-[trans-4-(methoxycarbonyl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}piperidine-1-carboxylate
將實施例14(14e)之4-羥基-4-{1-[反式-4-(甲氧基羰基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯(10g,24.5mmol)溶解於二氯甲烷(80mL)，於-78℃添加(二乙基胺基)三氟化硫(3.23mL,24.5mmol)，並於-78℃攪拌1小時後，升溫至室溫而攪拌2小時。
於反應混合物中添加水，將反應混合物以乙酸乙酯提取。將有機層以飽和碳酸鉀水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：乙酸乙酯/石油醚=1/5-1/1(V/V)〕純化，獲得呈黃色固體之標題化合物7g(產率：70%)。
(14g)
4-氟-4-{1-[反式-4-(肼基羰基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
tert-butyl 4-fluoro-4-{1-[trans-4-(hydrazinylcarbonyl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}piperidine-1-carboxylate
將實施例14(14f)之4-氟-4-{1-[反式-4-(甲氧基羰基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯(3g,7.31mmol)溶解於乙醇(20mL)，添加肼一水合物(1.81mL,36.5mmol)，於90℃攪拌12小時。
使反應混合物於減壓下餾除大部分溶媒，濾取析出的固體，獲得呈白色固體之標題化合物2.8g(產率：93%)。
(14h)
3-{反式-4-[4-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]環己基}-8-[3-(丙烷-2-基)苄基]-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]
Figure 107132188-A0202-12-0150-136
3-{trans-4-[4-(4-fluoro-1-methylpiperidin-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]cyclohexyl}-8-[3-(propan-2-yl)benzyl]-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazine
將實施例14(14c)之2-[3-(丙烷-2-基)苄基]
Figure 107132188-A0202-12-0150-139
啉-3-硫酮(800mg,3.2mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)，添加碘甲烷(1mL,16mmol)、碳酸鉀(0.67g,4.8mmol)，於90℃攪拌3小時。
過濾去除不溶物並濃縮母液而獲得的粗生成物800mg中，將400mg溶解於異丙基醇(10mL)，添加實施例14(14g)之4-氟-4-{1-[反式-4-(肼基羰基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯(400mg, 0.97mmol)，並於90℃攪拌2小時。
將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯提取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/二氯甲烷=1/100-1/50(V/V)〕純化，而獲得呈黃色固體之4-氟-4-[1-(反式-4-{8-[3-(丙烷-2-基)苄基]-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]
Figure 107132188-A0202-12-0151-137
-3-基}環己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯350mg。
將獲得的4-氟-4-[1-(反式-4-{8-[3-(丙烷-2-基)苄基]-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]
Figure 107132188-A0202-12-0151-138
-3-基}環己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(300mg,0.49mmol)溶解於甲醇(3mL)，添加4N鹽酸-甲醇(1.2mL,4.8mmol)並於室溫攪拌2小時。
將反應混合物於減壓下濃縮而獲得的殘渣溶解於甲醇(10mL)，添加甲醛液(37%)(0.12mL,1.7mmol)、三乙基胺(0.21mL,1.5mmol)、乙酸(0.09ml,1.5mmol)及氰基氫化硼鈉(74mg,1.2mmol)，並於室溫攪拌12小時。
將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以高速液體層析純化，獲得呈白色固體之標題化合物116mg(產率：22%)。
(實施例15)
3-{反式-4-[4-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]環己基}-8-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
3-{trans-4-[4-(4-fluoro-1-methylpiperidin-4-yl)-1H- 1,2,3-triazol-1-yl]cyclohexyl}-8-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine
(15a)
3-[3-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-2-酮
3-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]piperidin-2-one
將3-(三氟甲基)苯酚(CAS登錄號：98-17-9,WO2000053611)(640mg,3.95mmol)溶解於四氫呋喃(15mL)，於冰冷下添加3-羥基哌啶-2-酮(CAS登錄號：19365-08-3,Journal of Organic Chemistry(1994),59(17),5084-7)(500mg,4.34mmol)、三苯基膦(1.14g,4.34mmol)及偶氮二甲酸二乙酯(756mg,4.34mmol)，並於室溫攪拌3小時。
於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：乙酸乙酯/石油醚=1/1-1/2(V/V)〕純化，而獲得呈無色油狀物質之標題化合物0.72g(產率：70%)。
(15b)
3-[3-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-2-硫酮
3-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]piperidine-2-thione
將實施例15(15a)之3-[3-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-2-酮(700mg,2.7mmol)溶解於甲苯(20mL)，添加勞森試劑(1.1g,2.7mmol)，並於110℃攪拌2小時。
於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：乙酸乙酯/石油醚=1/10-1/2(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物400mg(產率：54%)。
(15c)
4-氟-4-[1-(反式-4-{8-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基}環己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
tert-butyl 4-fluoro-4-[1-(trans-4-{8-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl}cyclohexyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl]piperidine-1-carboxylate
將實施例15(15b)之3-[3-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-2-硫酮(200mg,0.73mmol)溶解於四氫呋喃(5mL)，添加碘甲烷(0.45mL,7.27mmol)、碳酸鉀(0.30g,2.2mmol)，於66℃攪拌2小時。
將於減壓下濃縮而獲得的殘渣添加於實施例14(14g)之4-氟-4-{1-[反式-4-(肼基羰基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯(500mg,1.2mmol)及三乙基胺(0.51mL,3.7mmol)之異丙基醇(5mL)溶液中，並於120℃攪拌12小時。
將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/二氯甲烷=1/100-1/60(V/V)〕純化，而獲 得呈白色固體之標題化合物380mg(產率：49%)。
(15d)
3-{反式-4-[4-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]環己基}-8-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
3-{trans-4-[4-(4-fluoro-1-methylpiperidin-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]cyclohexyl}-8-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine
將實施例15(15c)之4-氟-4-[1-(反式-4-{8-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基}環己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(380mg,0.6mmol)溶解於乙酸乙酯(5mL)，添加4N鹽酸-乙酸乙酯(0.75mL,3mmol)，並於15℃攪拌10小時。
將反應混合物於減壓下濃縮而獲得的殘渣溶解於甲醇(5mL)，添加甲醛液(37%)(0.08mL,1.1mmol)及三乙基胺(0.29mL,2.1mmol)、乙酸(0.06ml,1.1mmol)，於15℃攪拌30分鐘。於反應混合物中添加氰基氫化硼鈉(88mg,1.4mmol)，於15℃攪拌2.5小時。
於反應混合物中添加水，以二氯甲烷提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以高速液體層析純化，獲得呈黃色固體之標題化合物58mg(產率：15%)。
(實施例16)
1-甲基-4-{1-[4-(-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1H-吡唑-4-基}哌啶
1-methyl-4-{1-[4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-1H-pyrazol-4-yl}piperidine
(16a)
4-碘-N-甲基苯硫代甲醯胺
4-iodo-N-methylbenzenecarbothioamide
將4-碘-N-甲基苯醯胺(CAS登錄號：89976-43-2,WO2009016253)(21.3g,81.4mmol)及勞森試劑(34.6g,85.5mmol)溶解於甲苯(400mL)，於130℃攪拌4小時。
將反應混合物以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：僅二氯甲烷〕純化，於獲得的粗生成物中添加己烷而洗淨，獲得呈淡黃色固體之標題化合物21.8g(產率：97%)。
(16b)
3-(4-碘苯基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑
3-(4-iodophenyl)-4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazole
將實施例16(16a)之4-碘-N-甲基苯硫代甲醯胺(21.8g,78.7mmol)溶解於丙酮(450mL)，添加碘甲烷 (24.5mL,393mmol)，並於室溫攪拌66.5小時。
減壓下濃縮，以甲苯共沸後，於殘渣中添加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯提取。將有機層以10%硫代硫酸鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣溶解於乙醇(500mL)，添加實施例1(1a)之2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙醯肼(12.3g,52.4mmol)，於110℃攪拌21小時。
將反應溫度回到室溫後，於減壓下濃縮而獲得的殘渣中添加二異丙基醚，濾取析出的固體，獲得呈白色固體之標題化合物23g(產率：95%)。
(16c)
3-[4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)苯基]-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑
3-[4-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)phenyl]-4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazole
將實施例16(16b)之3-(4-碘苯基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑(1.04g,2.26mmol)、4-溴-1H-吡唑(CAS登錄號：2075-45-8,WO20030l6275)(434mg,2.95mmol)及磷酸鉀(1.44g,6.78mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(12mL)，添加碘化銅(I)(110mg,0.58mmol)，氮氣環境下，微波照射下，於160℃攪拌2小時。
於反應混合物中添加濃氨水及水，將反應混合物以乙酸乙酯提取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無 水硫酸鎂乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1、四氫呋喃/乙酸乙酯=2/3(V/V)〕純化，而獲得呈淡黃色固體之標題化合物529mg(產率49%)。
(16d)
1-甲基-4-{1-[4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-1,2,3,6-四氫吡啶
1-methyl-4-{1-[4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-1H-pyrazol-4-yl}-1,2,3,6-tetrahydropyridine
將實施例16(16c)之3-[4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)苯基]-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑(519mg,1.11mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(CAS登錄號：1462950-11-2,US20130261106)(574mg,2.21mmol)及[1,1’-雙(二-三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(72mg,0.11mmol)溶解於1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0157-140
烷(20mL)，添加2N碳酸鈉水溶液(2.21mL,4.42mmol)，於氮氣環境下於100℃攪拌17小時。
將反應溫度回到室溫，將反應混合物以乙酸乙酯提取後，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣，以聚乙亞胺(PEI)矽膠管柱層析〔溶出溶媒：四氫呋喃/乙酸乙酯=1/1(V/V)〕純 化，而於獲得的粗生成物中添加異丙基醇，並洗淨。將獲得的粗生成物以二胺(DNH)矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=7/3-0/1、四氫呋喃/乙酸乙酯=1/1(V/V)〕純化，於獲得的粗生成物中添加異丙基醇，濾取析出的固體，獲得呈灰白色固體之標題化合物361mg(產率：66%)。
(16e)
1-甲基-4-{1-[4-(-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1H-吡唑-4-基}哌啶
1-methyl-4-{1-[4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-1H-pyrazol-4-yl}piperidine
將實施例16(16d)之1-甲基-4-{1-[4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-1,2,3,6-四氫吡啶(315mg,0.637mmol)及10%鈀碳觸媒(50mg)加入乙醇(12mL)中，氫氣環境下，於室溫攪拌2小時後，將溫度升溫至70℃而攪拌3小時。
濾出鈀-碳而以乙醇洗淨，將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以高速液體層析純化，將乙腈於減壓下餾除後，添加碳酸鉀而將pH調整至約8，添加食鹽而使水溶液飽和，以乙酸乙酯提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下濃縮殘渣中添加己烷/異丙基醇(1/1(V/V))，濾取析出的固體，獲得呈淡黃色固體之標 題化合物223mg(產率：71%)。
(實施例17)
3-(反式-4-{4-[反式-4-(吖呾-1-基)環己基]-1H-吡唑-1-基}環己基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑
3-(trans-4-{4-[trans-4-(azetidin-1-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-1-yl}cyclohexyl)-4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazole
(17a)
反式-4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)環己烷甲酸甲酯
methyl trans-4-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexanecarboxylate
將順式-4-[(甲基磺醯基)氧基]環己烷甲酸甲酯(CAS登錄號：1959557-93-7,US20160185785)(70g,296mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(12mL)，添加4-溴-1H-吡唑(CAS登錄號：2075-45-8,WO2003016275)(47.9g,326mmol)及碳酸鉀(81.9g,592mmol)，於80℃攪拌16小時。
於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯提取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：乙酸乙酯/石油醚=1/100-1/10(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物32g(產率：38%)。
(17b)
反式-4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)環己烷卡肼
trans-4-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexanecarbohydrazide
將實施例17(17a)之反式-4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)環己烷甲酸甲酯(8g,27.9mmol)溶解於乙醇(80mL)，添加肼一水合物(14.2g,279mmol)，並於100℃攪拌10小時。
將反應溫度回到室溫後，減壓下濃縮而濾取析出的固體，獲得呈白色固體之標題化合物6.5g(產率：81%)。
(17c)
N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙烷硫醯胺
N-methyl-2-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]ethanethioamide
將N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙醯胺(CAS登錄號：87964-42-9,JP58134048)(300g,1.29mol)溶解於四氫呋喃(1.5L)，添加勞森試劑(313g,774mmol)，於80℃攪拌12小時。
將反應溫度回到室溫後，將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：乙酸乙酯/石油醚=1/25-1/15(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物220g(產率：68%)。
(17d)
甲基N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]硫代乙烷亞 氨
methyl N-methyl-2-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]ethanimidothioate
將實施例17(17c)之N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙烷硫醯胺(210g,843mmol)及碳酸鉀(233g,1.69mol)溶解於四氫呋喃(2L)，添加碘甲烷(262mL,4.21mol)，並於80℃攪拌12小時。
將反應混合物過濾而去除不溶物，濾液於減壓下濃縮，獲得呈黃色油狀物質之標題化合物220g(產率：99%)。
(17e)
3-[反式-4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)環己基]-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑
3-[trans-4-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexyl]-4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazole
將實施例17(17b)之反式-4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)環己烷卡肼(6.5g,22.6mmol)溶解於異丙基醇(100mL)，添加實施例17(17d)之甲基N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]硫代乙烷亞氨(5.96g,22.6mmol)，於100℃攪拌20小時。
將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：乙酸乙酯/石油醚=1/20-1/1(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物5g(產率：46%)。
(17f)
(4-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}環己-3-烯-1-基)胺甲酸三級丁酯
tert-butyl(4-{1-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-4-yl}cyclohex-3-en-1-yl)carbamate
將實施例17(17e)之3-[反式-4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)環己基]-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑(2.50g,5.16mmol)、[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)環己-3-烯-1-基)胺甲酸三級丁酯(CAS登錄號：1251732-64-5,WO2010118207)(2.50g,7.74mmol)及碳酸銫(5.05g,15.5mmol)溶解於1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0162-141
烷(50mL)，於10℃添加[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(302mg,0.41mmol)，氮氣環境下於120℃攪拌12小時。
於反應混合物中添加水，將反應混合物以乙酸乙酯提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：四氫呋喃/乙酸乙酯=1/1(V/V)〕純化，而於獲得的粗生成物中添加異丙基醇，並洗淨。將獲得的粗生成物以二胺(DNH)矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/二氯甲烷=0/1-1/100(V/V)〕純化，獲得呈白色固體之標題化合物2.1g(產率：68%)。
(17g)
(反式-4-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}環己基]-1H-吡唑-4-基}環己基)胺甲酸三級丁酯
tert-butyl(trans-4-{1-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-4-yl}cyclohexyl)carbamate
使10%鈀碳觸媒(500mg)懸浮於乙醇(100mL)後，於10℃添加實施例17(17f)之(4-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}環己-3-烯-1-基)胺甲酸三級丁酯(2.1g,3.5mmol)，氫氣環境下，於40℃攪拌12小時。
氮取代後，濾除鈀-碳，將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以石油醚/乙酸乙酯(10/1(V/V))研製，獲得呈白色固體之標題化合物960mg(產率：46%)。
(17h)
3-(反式-4-{4-[反式-4-(吖呾-1-基)環己基]-1H-吡唑-1-基}環己基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑
3-(trans-4-{4-[trans-4-(azetidin-1-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-1-yl}cyclohexyl)-4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazole
將實施例17(17g)之(反式-4-{1-[反式-4-(4- 甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}環己基]-1H-吡唑-4-基}環己基)胺甲酸三級丁酯(860mg,1.43mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)，於10℃添加4N鹽酸-乙酸乙酯(5mL,20mmol)，並於10℃攪拌2小時。
將於減壓下濃縮而獲得的殘渣溶解於乙醇(80mL)，添加1,3-二溴丙烷(東京化成工業目錄編號：D0202)(270mg,1.34mmol)及二異丙基乙基胺(203mg,2.01mmol)，於80℃攪拌12小時。
將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以高速液體層析純化，獲得呈白色固體之標題化合物110mg(產率：61%)。
(實施例18)
1-甲基-4-{1-[4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1H-咪唑-4-基}哌啶
1-methyl-4-{1-[4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-1H-imidazol-4-yl}piperidine
(18a)
N,N-二甲基-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-磺醯胺
N,N-dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-imidazole-1-sulfonamide
將4-碘-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺(CAS登錄 號：135773-25-0,WO2009023179)(234mg,0.78mmol)溶解於1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0165-142
烷(5mL)及水(1mL)，添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(CAS登錄號：1462950-11-2,US20130261106)(300mg,1.34mmol)、碳酸鉀(270mg,1.95mmol)及雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(60mg,0.09mmol)，微波照射下，於130℃攪拌30分鐘。
於在反應混合物中添加乙酸乙酯後進行過濾，將濾液以水洗淨，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯=3/2-1/1(V/V)〕純化，而將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/1-3/97、甲醇/二氯甲烷=1/9(V/V)〕純化，獲得呈白色固體之標題化合物550mg(產率：62%)。
(18b)
4-(1H-咪唑-4-基)-1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽
4-(1H-imidazol-4-yl)-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine dihydrochloride
於實施例18(18a)之N,N-二甲基-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-磺醯胺(550mg,2.0mmol)中添加濃鹽酸(過剩量)，並於95℃攪拌15小時。
於反應混合物於減壓下濃縮而獲得的殘渣中添加二乙基醚而洗淨，獲得呈白色固體之標題化合物500mg(定量的)。
(18c)
4-(1H-咪唑-4-基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽
4-(1H-imidazol-4-yl)-1-methylpiperidine dihydrochloride
將實施例18(18b)之4-(1H-咪唑-4-基)-1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶 鹽酸鹽(500mg,3.0mmol)溶解於甲醇(25mL)及水(1mL)，添加20%氫氧化鈀碳觸媒(50mg)，氫氣環境下，於室溫攪拌4小時。
濾除鈀-碳，減壓下濃縮，獲得呈白色固體之標題化合物460mg(定量的)。
(18d)
1-甲基-4-{1-[4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1H-咪唑-4-基}哌啶
1-methyl-4-{1-[4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-1H-imidazol-4-yl}piperidine
將實施例18(18c)之4-(1H-咪唑-4-基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽(460mg,2.28mmol)、實施例16(16b)之3-(4-碘苯基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑(838mg,1.82mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，添加碘化銅(I)(173mg,0.91mmol)及磷酸鉀(1.9g,8.96mmol)，氮氣環境下、微波照射下，於160℃攪拌2小時。
於反應混合物中添加乙酸乙酯及水並以乙酸乙酯提取。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/1-5/95(V/V)〕純化，獲得呈白色固體之標題化合物100mg(產率：9%)。
(實施例19)
1,5-脫水-6-吖呾-1-基-2,3,4,6-四去氧-2-{4-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-D-赤型-己醣醇
1,5-anhydro-6-azetidin-1-yl-2,3,4,6-tetradeoxy-2-{4-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}-D-erythro-hexitol
(19a)
反式-4-(甲基胺甲醯基)環己烷甲酸甲酯
methyl trans-4-(methylcarbamoyl)cyclohexanecarboxylate
將反式-4-(甲氧基羰基)環己烷甲酸(東京化成工業 目錄編號：M2526)(25.3g,136mmol)溶解於二氯甲烷(400mL)，添加三乙基胺(56.6mL,408mmol)、甲基胺鹽酸鹽(東京化成工業 目錄編號：M0138)(18.4g,272mmol)、3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.93g,130mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(29.5g,154mmol)，並於室溫攪拌70小時。
於反應混合物中添加水及1N鹽酸，將反應混合物以二氯甲烷提取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥。減壓下濃縮而析出的固體以己烷稀釋並濾取固體，獲得呈白色固體之標題化合物25.7g(產率：95%)。
(19b)
反式-4-(甲基胺甲醯亞硫醯基)環己烷甲酸甲酯
methyl trans-4-(methylcarbamothioyl)cyclohexanecarboxylate
將實施例19(19a)之反式-4-(甲基胺甲醯基)環己烷甲酸甲酯(19g,95.5mmol)溶解於甲苯(400mL)，添加勞森試劑(21.3g,52.5mmol)，於90℃攪拌8小時。
於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：二氯甲烷/乙酸乙酯=9/1-1/1(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物20.6g(產率：100%)。
(19c)
反式-4-[(甲基亞胺基)(甲基氫硫基)甲基]環己烷甲酸甲酯
methyl trans-4-[(methylimino)(methylsulfanyl)methyl]cyclohexanecarboxylate
將實施例19(19b)之反式-4-(甲基胺甲醯亞硫醯基)環己烷甲酸甲酯(1.5g,5.7mmol)溶解於丙酮(400mL)，添加碳酸鉀(26.5g,192mmol)及碘甲烷(15.9ml,256mmol)，並於過熱回流下攪拌5小時。
將反應溫度回到室溫後，於減壓下濃縮而獲得的殘渣中添加二氯甲烷，濾取析出的固體，獲得呈白色固體之標題化合物29.4g(產率：100%)。
(19d)
反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己烷甲酸甲酯
methyl trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexanecarboxylate
將實施例19(19c)之反式-4-[(甲基亞胺基)(甲基氫硫基)甲基]環己烷甲酸甲酯(0.2g,0.7mmol)溶解於乙醇(200mL)，添加實施例1(1a)之2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙醯肼(10.5g,44.9mmol)，並於90℃攪拌4小時。
將反應溫度回到室溫後，於減壓下濃縮而獲得的殘渣中添加二氯甲烷及1N鹽酸。以二氯甲烷提取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣溶解於乙酸乙酯，添加己烷，並濾取析出的固體，獲得呈白色固體之標題化合物12.3g(產率：69%)。
(19e)
[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]甲醇
[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]methanol
於實施例19(19d)之反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己烷甲酸甲酯(4.97g,12.5mmol)之四氫呋喃(120mL)懸浮液中，於冰冷下添加氫化鋁鋰-四氫呋喃溶液(2.5M,7.5mL)，於室溫攪拌15分鐘。
於反應混合物中，於冰冷下，依序添加水(0.33mL)、15%氫氧化鈉水溶液(0.34mL)、水(1mL)，以乙酸乙酯稀釋後，矽藻土過濾。濾液於減壓下濃縮，獲得呈白色固體之標題化合物4.9g(定量的)。
(19f)
反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己烷甲醛
trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexanecarbaldehyde
將實施例19(19e)之[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]甲醇(4.9g,13.3mmol)溶解於二氯甲烷(130mL)，於冰冷下添加戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin Periodinane)(6.75g,15.9mmol)，並攪拌1小時後，將反應溫度升溫至室溫而攪拌1小時。
於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水，並以二氯甲烷提取。將混合的有機層以硫酸鎂乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=1/1、僅乙酸乙酯、甲醇/乙酸乙酯=1/4(V/V)〕純化，而獲得呈黃色油狀物質之標題化合物4.3g(產率：88%)。
(19g)
3-(反式-4-乙炔基環己基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑
3-(trans-4-ethynylcyclohexyl)-4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazole
將實施例19(19f)之反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己烷甲醛(4.8g,13mmol)溶解於甲醇(100mL)，於冰冷下添加碳酸鉀(3.5g,26mmol)及(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(3g,16mmol)，並於室溫攪拌2小時。
將反應混合物以1N鹽酸中和後，減壓下餾除甲醇。將反應混合物以二氯甲烷提取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=3/2-0/1(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物4.5g(產率：93%)。
(19h)
1,5-脫水-2-疊氮基-6-O-[三級丁基(二甲基)矽基]-2,3,4-三去氧-D-赤型-己醣醇
1,5-anhydro-2-azido-6-O-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-2,3,4-trideoxy-D-erythro-hexitol
將2,6-脫水-1-O-[三級丁基(二甲基)矽基]-3,4-二去氧-D-蘇型-己醣醇(CAS登錄號：216098-97-4,Journal of Organic Chemistry(1998),63(23),8133-8144)(3.86g,15.7mmol)溶解於吡啶(10mL)，觸媒量添加氯化對甲苯磺醯(3.6g,18.8mmol)及N,N-二甲基-4-胺基吡啶，並於室溫攪拌20小時。
於反應混合物中添加水而攪拌，以乙酸乙酯提取。將有機層以水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=9/1-1/1(V/V)〕純化，而獲得呈無色油狀物質之2,6-脫水-1-O-[三級丁基(二甲基)矽基]-3,4-二去氧-5-O-[(4-甲基苯基)磺醯基]-D-蘇型-己醣醇1.5g。
將獲得的2,6-脫水-1-O-[三級丁基(二甲基)矽基]-3,4-二去氧-5-O-[(4-甲基苯基)磺醯基]-D-蘇型-己醣醇(4.89g,12.2mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(80mL)，添加疊氮化鈉(2.49g,38.3mmol)，並於80℃攪拌1小時後，將反應溫度升溫至100℃，攪拌3小時。
於反應混合物中添加1N鹽酸，以乙酸乙酯提取。將有機層以水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=3/2(V/V)〕純化，而獲得呈無色油狀物質之標題化合物1.5g(產率：40%)。
(19i)
1,5-脫水-6-O-[三級丁基(二甲基)矽基]-2,3,4-三去氧-2-{4-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-D-赤型-己醣醇
1,5-anhydro-6-O-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-2,3,4-trideoxy-2-{4-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}-D-erythro-hexitol
將實施例19(19g)之3-(反式-4-乙炔基環己基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑(2g,5.5mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)及水(5mL)，添加實施例19(19h)之1,5-脫水-2-疊氮基-6-O-[三級丁基(二甲基)矽基]-2,3,4-三去氧-D-赤型-己醣醇(1.8g,6.1mmol)、抗壞血酸鈉(0.22g,1.1mmol)及硫酸銅(II)五水合物(0.14g,0.55mmol)，並於室溫攪拌18小時。
將反應混合物以四氫呋喃及乙酸乙酯稀釋後，添加1N鹽酸而中和。將反應混合物以乙酸乙酯提取。將有機層以水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=7/3-0/1(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物2.6g(產率：76%)。
(19j)
1,5-脫水-2,3,4-三去氧-2-{4-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-D-赤型-己醣醇
1,5-anhydro-2,3,4-trideoxy-2-{4-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}-D-erythro-hexitol
將實施例19(19i)之1,5-脫水-6-O-[三級丁基(二甲基)矽基]-2,3,4-三去氧-2-{4-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-D-赤型-己醣醇(2.6g,4.2mmol)溶解於四氫呋喃(30mL)，添加四丁基氟化銨-四氫呋喃溶液(1M,6.3mL)，於室溫攪拌1小時。
於反應混合物中添加水及二氯甲烷，以二氯甲烷提取。將混合的有機層以硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=7/3-0/1、甲醇/乙酸乙酯=25/75(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物2.1g(產率：95%)。
(19k)
1,5-脫水-6-吖呾-1-基-2,3,4,6-四去氧-2-{4-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-D-赤型-己醣醇
1,5-anhydro-6-azetidin-1-yl-2,3,4,6-tetradeoxy-2-{4-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl }-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}-D-erythro-hexitol
將實施例19(19j)之1,5-脫水-2,3,4-三去氧-2-{4-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-D-赤型-己醣醇(1g,1.9mmol)及二甲吡啶(0.41g,3.9mmol)溶解於二氯甲烷(25mL)，於-78℃滴加三氟甲烷磺酸酐(0.68g,2.4mmol)。於-78℃攪拌1小時後，升溫至-40℃，添加吖呾(1.1g,19mmol)，並於-40℃攪拌30分鐘。一邊升溫至室溫一邊攪拌1小時。
將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=7/3-0/1、甲醇/乙酸乙酯=15/85(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物0.61g(產率：57%)。
(實施例20)
2-({5-[反式-4-(1-{反式-4-[3-(氟甲基)吖呾-1-基]環己基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)環己基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲氧基)-4-(三氟甲基)吡啶
2-({5-[trans-4-(1-{trans-4-[3-(fluoromethyl)azetidin-1-yl]cyclohexyl}-1H-1,2,3-triazol-4-yl)cyclohexyl]-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl}methoxy)-4-(trifluoromethyl)pyridine
(20a)
反式-4-[5-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己烷甲酸甲酯
methyl trans-4-[5-({[tert-butyl(diphenyl)si1yl]oxy}methyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexanecarboxylate
將實施例19(19c)之反式-4-[(甲基亞胺基)(甲基氫硫基)甲基]環己烷甲酸甲酯(18g,78.4mmol)溶解於乙醇(200mL)，添加實施例5(5a)之2-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}乙醯肼(25.7g,78.4mmol)，並於90℃攪拌16小時。
將反應溫度回到室溫後，將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以二氯甲烷稀釋，添加1N鹽酸，以二氯甲烷提取。將混合的有機層以硫酸鎂乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1、乙酸乙酯/甲醇=9/1(V/V)〕純化，而獲得呈無色油狀物質之標題化合物32g(產率：83%)。
(20b)
{反式-4-[5-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基1}甲醇
{trans-4-[5-({[tert-butyl(diphenyl)si1yl]oxy}methyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}methanol
將實施例20(20a)之反式-4-[5-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己烷甲酸甲酯(24.9g,50.6mmol)溶解於四氫呋喃(300 mL)，於冰冷下添加氫化鋁鋰-四氫呋喃溶液(2.5M,20mL)，於冰冷下攪拌5分鐘後，於室溫攪拌20分鐘。
於反應混合物中，於冰冷下，依序添加水(2mL)、15%氫氧化鈉水溶液(2mL)、水(6mL)，並以乙酸乙酯稀釋後，作矽藻土過濾。濾液於減壓下濃縮，獲得呈白色固體之標題化合物23.4g(產率：99%)。
(20c)
反式-4-[5-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己烷甲醛
trans-4-[5-({[tert-butyl(diphenyl)si1yl]oxy}methyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexanecarbaldehyde
將實施例20(20b)之{反式-4-[5-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基l}甲醇(18.8g,40.5mmol)溶解於二氯甲烷(250mL)，於冰冷下添加戴斯-馬丁氧化劑(19g,44.6mmol)，並於室溫攪拌1小時。
於反應溶液中，於冰冷下添加1N氫氧化鈉水溶液(250mL)而攪拌，再依序添加二氯甲烷、10%硫代硫酸鈉水溶液，作矽藻土過濾。將濾液以二氯甲烷提取，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下濃縮，獲得呈淡黃色固體之標題化合物19.5g(定量的)。
(20d)
3-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)-5-(反式-4- 乙炔基環己基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑
3-({[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)-5-(trans-4-ethynylcyclohexyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazole
將實施例20(20c)之反式-4-[5-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己烷甲醛(5.03g,10.9mmol)溶解於甲醇(50mL)，於冰冷下添加碳酸鉀(3.01g,21.8mmol)及(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(1.64mL,10.9mmol)，於室溫攪拌1小時。
將反應混合物以二氯甲烷稀釋，添加水而以二氯甲烷提取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=9/1-1/1(V/V)〕純化，而獲得呈淡黃色油狀物質之標題化合物4.93g(產率：99%)。
(20e)
[5-(反式-4-乙炔基環己基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇
[5-(trans-4-ethynylcyclohexyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]methanol
將實施例20(20d)之3-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)-5-(反式-4-乙炔基環己基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(4.93g,10.8mmol)溶解於四氫呋喃(50mL)，添加四丁基氟化銨水合物(3.61g,12.9mmmol)，於室溫攪拌30分鐘。
於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液後，以乙酸乙酯提取。將混合的有機層以飽和氯化銨水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下濃縮而獲得的殘渣中添加乙酸乙酯並濾取析出的固體，以乙酸乙酯洗淨，獲得呈白色固體之標題化合物504mg(產率：21%)。
(20f)
2-{[5-(反式-4-乙炔基環己基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲氧基}-4-(三氟甲基)吡啶
2-{[5-(trans-4-ethynylcyclohexyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]methoxy}-4-(trifluoromethyl)pyridine
於實施例20(20e)之[5-(反式-4-乙炔基環己基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇(504mg,2.30mmol)之四氫呋喃(10mL)懸浮液中，冰冷下添加氫化鈉(63%)(105mg,2.76mmol)、2-氟-4-(三氟甲基)吡啶(455mg,2.76mmol)，並於60℃攪拌2小時。
將反應溶液冰冷，添加飽和氯化銨水溶液，以二氯甲烷提取。將混合的有機層以無水硫酸鎂乾燥，壓下濃縮，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=7/3、僅乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇=9/1(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物715mg(產率：85%)。
(20g)
{反式-4-[3-(氟甲基)吖呾-1-基]環己基}胺甲酸三級丁酯
tert-butyl{trans-4-[3-(fluoromethyl)azetidin-1-yl]cyclohexyl}carbamate
將2-(氟甲基)丙烷-1,3-二醇(CAS登錄號：1036393-01-7,WO2008078424)(6.06g,56.1mmol)溶解於二氯甲烷(400mL)，添加N,N-二異丙基乙基胺(97.6mL,561mmol)後，冷卻至-78℃，滴加三氟甲烷磺酸酐(19.8mL,118mmol)，一邊升溫至-20℃一邊攪拌。於-20℃添加(反式-4-胺基環己基)胺甲酸三級丁酯(Angene Chemical目錄編號：AGN-PC-0051A3)(12g,56.1mmol)，於室溫攪拌7小時。
於反應混合物中添加水，以二氯甲烷提取。將混合的有機層以硫酸鎂乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣溶解於二氯甲烷後，以乙酸乙酯稀釋，過濾析出的固體，以乙酸乙酯洗淨而濾除不溶物。將濾液於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=7/3、僅乙酸乙酯、甲醇/乙酸乙酯=9/1(V/V)〕純化，而獲得呈淡黃色固體之標題化合物8.09g(產率：50%)。
(20h)
反式-4-[3-(氟甲基)吖呾-1-基]環己烷胺鹽酸鹽
trans-4-[3-(fluoromethyl)azetidin-1-yl]cyclohexanamine dihydrochloride
將實施例20(20g)之{反式-4-[3-(氟甲基)吖呾-1-基]環己基}胺甲酸三級丁酯(22.2g,77.5mmol)溶解於乙醇(100mL)，於室溫添加5N鹽酸(200mL)，攪拌1小時。
將反應溶液於減壓下濃縮而獲得的殘渣溶解於乙醇後，滴加二乙基醚而濾取生成的固體，獲得呈白色固體之標題化合物20g(產率：97%)。
(20i)
2-({5-[反式-4-(1-{反式-4-[3-(氟甲基)吖呾-1-基]環己基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)環己基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲氧基)-4-(三氟甲基)吡啶
2-({5-[trans-4-(1-{trans-4-[3-(fluoromethyl)azetidin-1-yl]cyclohexyl}-1H-1,2,3-triazol-4-yl)cyclohexyl]-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl}methoxy)-4-(trifluoromethyl)pyridine
將參[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(40.9mg,0.0772mmol)、肆(乙腈)銅(I)六氟磷酸鹽(28.8mg,0.0772mmol)溶解於四氫呋喃(1mL)及水(0.1mL)，調整觸媒溶液。
於實施例20(20h)之反式-4-[3-(氟甲基)吖呾-1-基]環己烷胺鹽酸鹽(100mg,0.386mmol)之乙腈(4mL)懸浮液中依序添加N,N-二異丙基乙基胺(0.47mL,2.7mmol)、水(0.5mL)，溶解後於室溫添加2-疊氮基-1,3-二甲基咪唑鎓六氟磷酸鹽(110mg,0.39mmol)。於室溫 攪拌1小時後，於室溫添加實施例20(20f)之2-{[5-(反式-4-乙炔基環己基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲氧基}-4-(三氟甲基)吡啶(169mg,0.46mmol)及前述之觸媒溶液，並攪拌24小時。
將反應混合物以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：僅乙酸乙酯、甲醇/乙酸乙酯=1/4(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物168mg(產率：76%)。
(實施例21)
3-(反式-4-{1-[反式-4-(吖呾-1-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}環己基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑
3-(trans-4-{1-[trans-4-(azetidin-1-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-4-yl}cyclohexyl)-4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazole
(21a)
4-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己-3-烯-1-甲酸乙酯
ethyl 4-[1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]cyclohex-3-ene-1-carboxylate
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)環己-3-烯-1-甲酸乙酯(CAS登錄號：10490004-32-1,WO2008099221)(200g,714mmol)及4- 溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(CAS登錄號：82099-98-7,WO2008092891)(150g,649mmol)溶解於1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0183-143
烷(900mL)，於室溫添加[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(23.8g,32.5mmol)及碳酸銫(423g,1.3mol)水溶液(100mL)，氮氣環境下，於90℃攪拌12小時。
反應溶液於減壓下濃縮，以乙酸乙酯稀釋後，以飽和食鹽水洗淨。水層以乙酸乙酯提取後，將混合的有機層以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：乙酸乙酯/石油醚=1/20-1/15(V/V)〕純化，而獲得呈黃色油狀物質之標題化合物160g(產率：81%)。
(21b)
反式-4-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己烷卡肼
trans-4-[1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]cyclohexanecarbohydrazide
使10%鈀碳觸媒(24g)懸浮於乙醇(1.5L)後，添加實施例21(21a)之4-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己-3-烯-1-甲酸乙酯(160g,526mmol)，於氫氣環境下，於室溫攪拌12小時。
氮取代後，濾除鈀-碳，於減壓下濃縮而獲得的殘渣中添加四氫呋喃(1.5L)而溶解，於冰冷下添加氫化鈉(60%)(41.8g,1.04mol)，氮氣環境下，於50℃攪拌1.5 小時。
於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下濃縮而獲得的殘渣中添加肼一水合物(500g,9.79mol)，於90℃攪拌12小時。
將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以高速液體層析純化，獲得呈白色固體之標題化合物45g(產率：39%)。
(21c)
4-甲基-3-[反式-4-(1H-吡唑-4-基)環己基]-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑
4-methyl-3-[trans-4-(1H-pyrazol-4-yl)cyclohexyl]-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazole
將實施例21(21b)之反式-4-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]環己烷卡肼(45g,154mmol)溶解於異丙基醇(500mL)，添加實施例17(17d)之甲基N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]硫代乙烷亞氨(60.8g,185mmol)，於100℃攪拌36小時。
減壓下濃縮反應混合物而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/二氯甲烷=1/100-1/50(V/V)〕純化，將獲得的殘渣溶解於乙酸乙酯(400mL)-甲醇(100mL)，於室溫添加4N鹽酸-乙酸乙酯(400mL,1.6mol)，並攪拌12小時。
將反應混合物減壓下濃縮，於獲得的殘渣中添加二氯甲烷及甲醇而溶解，以飽和碳酸氫鈉水洗淨，水層以 二氯甲烷提取。將混合的有機層以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下濃縮而獲得的殘渣添加乙酸乙酯及石油醚而研製，獲得呈白色固體之標題化合物30.5g(產率：92%)。
(21d)
3-(反式-4-{1-[反式-4-(吖呾-1-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}環己基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑
3-(trans-4-{1-[trans-4-(azetidin-1-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-4-yl}cyclohexyl)-4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazole
將順式-4-[(三級丁氧基羰基)胺基]環己基甲烷磺酸酯(CAS登錄號：1007306-61-7,WO2011086053)(4.05g,21.1mmol)及實施例21(21c)之4-甲基-3-[反式-4-(1H-吡唑-4-基)環己基]-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑(4g,9.87mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)，於室溫添加氫化鈉(60%)(789mg,19.7mmol)，於50℃攪拌12小時。
於反應混合物中添加水，以二氯甲烷提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/二氯甲烷=1/60-1/20(V/V)〕純化，獲得的(反式-4-{4-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-吡唑-1-基}環己基)胺甲酸三級丁酯850mg中添加二氯甲烷而溶解，於室溫添加4N鹽酸-乙酸乙 酯(10mL,40mol)，並攪拌12小時。
減壓下濃縮反應混合物，於獲得的殘渣中添加乙腈(50mL)而溶解，於室溫添加1,3-二溴丙烷(1.7mL,16.7mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(3.13mL,22.3mmol)，氮氣環境下，於70℃攪拌12小時。
將反應混合物於減壓下濃縮而獲得的殘渣以高速液體層析純化，獲得呈黃色固體之標題化合物600mg(產率：2.8%)。
(實施例22)
1,5-脫水-6-吖呾-1-基-2,3,4,6-四去氧-2-{4-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-吡唑-1-基}-D-赤型-己醣醇
1,5-anhydro-6-azetidin-1-yl-2,3,4,6-tetradeoxy-2-{4-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-1-yl}-D-erythro-hexitol
(22a)
1,5-脫水-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-6-O-[三級丁基(二苯基)矽基]-2,3,4-三去氧-D-赤型-己醣醇
1,5-anhydro-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-6-O-[tert-butyl(diphenyl)silyl]-2,3,4-trideoxy-D-erythro-hexitol
將1,5-脫水-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2,3,4-三去氧-D-赤型-己醣醇(CAS登錄號： 603130-12-7,WO2006125974)(3g,13.0mmol)及咪唑(1.77g,25.9mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(25mL)，於室溫滴加三級丁基二苯基氯矽烷(3.74g,13.6mmol)，於室溫攪拌55小時。
於反應混合物中添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯提取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=19/1-7/3(V/V)〕純化，而獲得呈無色油狀物質之標題化合物6.72g(產率：100%)。
(22b)
2-胺基-1,5-脫水-6-O-[三級丁基(二苯基)矽基]-2,3,4-三去氧-D-赤型-己醣醇
2-amino-1,5-anhydro-6-O-[tert-butyl(diphenyl)silyl]-2,3,4-trideoxy-D-erythro-hexitol
將實施例22(22a)之1,5-脫水-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-6-O-[三級丁基(二苯基)矽基]-2,3,4-三去氧-D-赤型-己醣醇(6.72g,13mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)，於冰冷下添加三氟乙酸(10mL)，並攪拌30分鐘。
將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：僅乙酸乙酯、乙酸乙酯：甲醇=4/1(V/V)〕純化，獲得呈無色油狀物質之標題化合物4.53g(產率：94%)。
(22c)
1,5-脫水-2-[2-(三級丁氧基羰基)肼基]-6-O-[三級丁基(二苯基)矽基]-2,3,4-三去氧-D-赤型-己醣醇
1,5-anhydro-2-[2-(tert-butoxycarbonyl)hydrazinyl]-6-O-[tert-butyl(diphenyl)silyl]-2,3,4-trideoxy-D-erythro-hexitol
將實施例22(22b)之2-胺基-1,5-脫水-6-O-[三級丁基(二苯基)矽基]-2,3,4-三去氧-D-赤型-己醣醇(2.49g,6.74mmol)溶解於二氯甲烷(60mL)，於-60℃添加3-(三氯甲基)氧氮
Figure 107132188-A0202-12-0188-144
-2-甲酸三級丁酯(CAS登錄號：219547-77-0,WO2012074067)(1.15g,4.38mmol)之二氯甲烷(5mL)溶液，一邊升溫一邊攪拌1小時。
將反應溫度升溫至室溫，將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=9/1、僅乙酸乙酯、甲醇/乙酸乙酯=3/7(V/V)〕純化，獲得呈無色油狀物質之標題化合物1.72g(產率：81%)。
(22d)
[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]乙醛
[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]acetaldehyde
於氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(3.38g,9.85mmol)之四氫呋喃(15mL)懸浮液中，冰冷下添加三級丁氧基鉀(1.11g,9.85mmol)，攪拌15分鐘。將此溶液使用套管滴加於實施例19(19f)之反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三 氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己烷甲醛(1.81g,4.93mmol)之四氫呋喃(25mL)溶液，攪拌2小時。
於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯提取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下濃縮而獲得的殘渣中添加四氫呋喃(40mL)而溶解，添加1N鹽酸(10mL)，並於室溫攪拌30分鐘後，於冷藏庫靜置13小時。
濃縮反應混合物，以乙酸乙酯稀釋後，添加飽和碳酸氫鈉水，攪拌10分鐘。將反應混合物以乙酸乙酯提取，將有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：僅乙酸乙酯、甲醇/乙酸乙酯=1/4(V/V)〕純化，而獲得呈無色油狀物質之標題化合物1.32g(產率：71%)。
(22e)
2-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]丙-2-烯醛
2-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]prop-2-enal
將實施例22(22d)之[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]乙醛(1.32g,3.46mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(7mL)，添加甲醛液(37%)(0.47mL,17.3mmol)、L-脯胺酸(0.12g,1.04mmol)，於室溫攪拌13小時。
將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮，獲得呈白色固體之標題化合物1.35g(產率：99%)。
(22f)
2-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]氧
Figure 107132188-A0202-12-0190-145
-2-甲醛
2-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]oxirane-2-carbaldehyde
於過氧化氫水(30%)(0.65mL,6.86mmol)中添加甲醇鈉(0.196mL,3.43mmol)，將生成的懸浮液滴加於實施例22(22e)之2-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]丙-2-烯醛(1.32g,3.46mmol)之甲醇(15mL)溶液中，於室溫攪拌10分鐘。
於反應混合物中添加10%硫代硫酸鈉水溶液，以乙酸乙酯提取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮，獲得呈無色油狀物質之標題化合物1.25g(產率：89%)。
(22g)
1,5-脫水-2,3,4-三去氧-2-{4-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-吡唑-1-基}-D-赤型-己醣醇
1,5-anhydro-2,3,4-trideoxy-2-{4-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-1-yl}-D-erythro-hexitol
將實施例22(22c)之1,5-脫水-2-[2-(三級丁氧基羰基)肼基]-6-O-[三級丁基(二苯基)矽基]-2,3,4-三去氧-D-赤型-己醣醇(1.72g,3.55mmol)溶解於甲醇(10mL)，添加5N鹽酸(10mL)，於攪拌室溫40分鐘後，升溫至60℃，攪拌23小時。
將反應溶液濃縮，使溶解於甲醇，以二乙基醚稀釋。過濾生成的沉澱，使獲得的固體溶解於甲醇，再度濃縮，獲得為粗生成物之1,5-脫水-2,3,4-三去氧-2-肼基-D-赤型-己醣醇鹽酸鹽658mg。
將實施例22(22f)之2-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]氧
Figure 107132188-A0202-12-0191-146
-2-甲醛(1.25g,3.05mmol)溶解於乙醇(15mL)，於室溫添加碳酸氫鈉(0.51g,6.1mmol)後，滴加前述之粗生成物1,5-脫水-2,3,4-三去氧-2-肼基-D-赤型-己醣醇鹽酸鹽623mg之乙醇(5mL)溶液，並於室溫攪拌13小時。
將反應混合物以二氯甲烷稀釋，過濾不溶物後，濃縮濾液而將獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：僅乙酸乙酯、甲醇/乙酸乙酯=1/4(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物1.41g(產率：89%)。
(22h)
1,5-脫水-6-吖呾-1-基-2,3,4,6-四去氧-2-{4-[反式 -4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-吡唑-1-基}-D-赤型-己醣醇
1,5-anhydro-6-azetidin-1-yl-2,3,4,6-tetradeoxy-2-{4-[trans-4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-1-yl}-D-erythro-hexitol
將實施例22(22g)之1,5-脫水-2,3,4-三去氧-2-{4-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-吡唑-1-基}-D-赤型-己醣醇(100mg,0.19mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)，於-30℃添加2,6-二甲吡啶(0.0448mL,0.385mmol)及三氟甲烷磺酸酐(0.0388mL,0.231mmol)，攪拌45分鐘。於反應混合物中添加吖呾(44mg,0.77mmol)，於0℃攪拌30分鐘，於室溫攪拌2小時後，於50℃加熱回流下攪拌。
回到室溫後，將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：僅乙酸乙酯、甲醇/乙酸乙酯=1/4(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物49.7mg(產率：46%)。
(實施例23)
4-[反式-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]
Figure 107132188-A0202-12-0192-147
啉
4-[trans-4-(4-{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl} -1H-pyrazol-1-yl)cyclohexyl]morpholine
(23a)
2-[反式-4-(
Figure 107132188-A0202-12-0193-148
啉-4-基)環己基]肼甲酸三級丁酯
tert-butyl 2-[trans-4-(morpholin-4-yl)cyclohexyl]hydrazinecarboxylate
將4-(
Figure 107132188-A0202-12-0193-149
啉-4-基)環己酮(CAS登錄號：139025-93-7,WO2008095943)(6g,29.47mmol)溶解於二氯乙烷(40mL)，添加乙酸(0.51mL,8.84mmol)及肼甲酸三級丁酯(東京化成工業 目錄編號：C0933)(4.01g,30.4mmol)，於10℃攪拌1小時後，添加氫化硼鈉(4.99g,132mmol)，攪拌11小時。
於反應溶液中添加水，以二氯甲烷提取。將混合的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：二氯甲烷/甲醇=1/0-30/1,0.1%氨水〕純化，將獲得的粗生成物以高速液體層析純化，獲得呈白色固體之標題化合物700mg(產率：7.9%)。
(23b)
4-(反式-4-肼基環己基)
Figure 107132188-A0202-12-0193-150
啉鹽酸鹽4-(trans-4-hydrazinylcyclohexyl)morpholine hydrochloride
將實施例23(23a)之2-[反式-4-(
Figure 107132188-A0202-12-0193-151
啉-4-基)環己基]肼甲酸三級丁酯(630mg,2mmol)溶解於二氯甲烷(15mL)，添加4N鹽酸-乙酸乙酯(2mL,8mmol)，於10℃ 攪拌10小時。
減壓下濃縮，獲得呈白色固體之標題化合物430mg(產率：89%)。
(23c)
{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}乙酸甲酯
methyl{[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}acetate
將乙醇酸甲酯(東京化成工業 目錄編號：G0199)(87g,969mmol)溶解於四氫呋喃(1.47L)，於室溫添加氫化鈉(63%)(23.3g,969mmol)及2-氯-4-(三氟甲基)吡啶(Manchester目錄編號：S10181)(80g,441mmol)，於90℃攪拌4小時。
將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和氯化銨水溶液洗淨。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=1/0-3/1(V/V)〕純化，而獲得呈無色油狀物質之標題化合物88.2g(產率：85%)。
(23d)
2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}乙醯肼
2-{[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}acetohydrazide
將實施例23(23c)之{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}乙酸甲酯(111g,472mmol)溶解於乙醇(2.4L)，添加肼一水合物(177g,3.54mol)，並於90℃攪拌3小時。
減壓下濃縮，獲得呈白色固體之標題化合物106g(產率：95%)。
(23e)
反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己烷甲酸甲酯
methyl trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexanecarboxylate
將實施例19(19c)之反式-4-[(甲基亞胺基)(甲基氫硫基)甲基]環己烷甲酸甲酯(20g,87mmol)溶解於乙醇(200mL)，添加實施例23(23d)之2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}乙醯肼(20.5g,87mmol)，並於90℃攪拌4小時。
將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/二氯甲烷=0/1-1/9(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物19.7g(產率：57%)。
(23f)
{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}甲醇
{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}methanol
將實施例23(23e)之反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己烷甲酸甲酯(19.7g,49.4mmol)溶解於四氫呋喃(250mL)，於冰冷下添加氫化鋁鋰-四氫呋喃溶液(2.5M,20mL)，並於室溫攪拌25分鐘。
於反應混合物中，於冰冷下，依序添加水(1.9mL)、15%氫氧化鈉水溶液(1.9mL)、水(5.7mL)，以乙酸乙酯稀釋後，矽藻土過濾。濾液於減壓下濃縮，獲得呈淡黃色油狀物質之標題化合物17.9g(產率：98%)。
(23g)
反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己烷甲醛
trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexanecarbaldehyde
將實施例23(23f)之{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}甲醇(17.9g,48.3mmol)溶解於二氯甲烷(300mL)，冰冷下添加戴斯-馬丁氧化劑(22.4g,52.8mmol)，並於冰冷下攪拌5分鐘，於室溫攪拌40分鐘。
將反應液冰冷，添加1N氫氧化鈉水溶液(230mL)、10%硫代硫酸鈉水溶液而攪拌後，以二氯甲烷提取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/9(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物 11.6g(產率：65%)。
(23h)
{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}乙醛
{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}acetaldehyde
使氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(13.2g,38.4mmol)懸浮於四氫呋喃(100mL)後，冰冷下添加三級丁醇鉀(4.31g,38.4mmol)，攪拌20分鐘。獲得的溶液，使用套管，冰冷下滴加於實施例23(23g)之反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己烷甲醛(9.44g,25.6mmol)之四氫呋喃(150mL)溶液中。45分鐘後，於氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(8.79g,25.6mmol)之四氫呋喃(100mL)懸浮液中，冰冷下添加三級丁醇鉀(2.88g,25.6mmol)，攪拌5分鐘而獲得的溶液，使用套管，再次滴加於反應液。
10分鐘後，於反應液中添加水，並於減壓下濃縮，以乙酸乙酯提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：乙酸乙酯/己烷=1/1、僅乙酸乙酯、甲醇/乙酸乙酯=1/9(V/V)〕純化，於獲得的2-[(5-{反式-4-[2-甲氧基乙烯基]環己基}-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]-4-(三氟甲基)吡啶10.7g中添加四氫呋喃(100mL)而溶解，添加1N鹽酸(70mL)， 並於室溫攪拌2.5小時。
將反應液冰冷，添加2N氫氧化鈉水溶液(35mL)，以乙酸乙酯提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/9(V/V)〕純化，而獲得呈無色油狀物質之標題化合物6.87g(產率：70%)。
(23i)
2-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}丙-2-烯醛
2-{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}prop-2-enal
將實施例23(23h)之{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}乙醛(6.87g,18mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(40mL)，添加甲醛液(37%)(6.6mL,89.8mmol)、L-脯胺酸(618mg,5.39mmol)，並於室溫攪拌14小時。
將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：乙酸乙酯/己烷=1/2、僅乙酸乙酯、甲醇/乙酸乙酯=1/9(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物3.68g(產率：52%)。
(23j)
2-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}氧
Figure 107132188-A0202-12-0199-152
-2-甲醛
2-{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}oxirane-2-carbaldehyde
將實施例23(23i)之2-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}丙-2-烯醛(3.68g,9.33mmol)溶解於甲醇(60mL)，冰冷下依序添加過氧化氫水(30%)(1.33mL,14mmol)及5N氫氧化鈉水溶液(0.47mL,2.33mmol)，並攪拌1小時。
於反應混合物中添加10%硫代硫酸鈉水溶液，並以乙酸乙酯提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下濃縮後，添加二氯甲烷而共沸，獲得呈白色固體之標題化合物3.4g(產率：89%)。
(23k)
4-[反式-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]
Figure 107132188-A0202-12-0199-153
啉
4-[trans-4-(4-{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexyl]morpholine
將實施例23(23j)之2-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}氧
Figure 107132188-A0202-12-0200-154
-2-甲醛(237mg,0.58mmol)溶解於乙醇(29mL)，於室溫滴加實施例23(23b)4-(反式-4-肼基環己基)
Figure 107132188-A0202-12-0200-155
啉鹽酸鹽(150m,0.64mmol)之乙醇(5mL)溶液，於室溫攪拌2.5小時後，於50℃攪拌15.5小時。
將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=1/4-0/1(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物151mg(產率：46%)。
(實施例24)
6-[反式-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷
6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexyl]-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane
(24a)
3-(三氯甲基)氧氮
Figure 107132188-A0202-12-0200-156
-2-甲酸苄酯
benzyl 3-(trichloromethyl)oxaziridine-2-carboxylate
將(三苯基-λ5-膦乙烯基)胺甲酸苄酯(CAS登錄號：81357-08-6,WO2012031298)(240g,583mmol)溶解於甲苯(600mL)，添加2,2,2-三氯乙醛(111g,758mmol)，於110℃攪拌1小時。
使於減壓下濃縮而獲得的殘渣溶解於己烷(100mL)。反應溶液攪拌30分鐘，過濾而去除不溶物後，減壓下濃縮濾液，獲得為粗生成物之(2,2,2-三氯亞乙基)胺甲酸苄酯150g。
將獲得的粗生成物之(2,2,2-三氯亞乙基)胺甲酸苄酯150g溶解於氯仿(3L)，添加碳酸鉀(300g,2.17mol)之水(3L)溶液及過一硫酸氫鉀複合鹽(300g,488mmol)之水(3L)溶液，於0℃攪拌1小時。分離水層，添加新調製的碳酸鉀(300g,2.17mol)之水(3L)溶液及過一硫酸氫鉀複合鹽(300g,488mmol)之水(3L)溶液，於0℃攪拌1小時。重複此操作5次後，將反應溶液以氯仿提取。將混合的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：僅二氯甲烷〕純化，而獲得呈黃色油狀物質之標題化合物84g(產率：57%)。
(24b)
[反式-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)環己基]胺甲酸苄酯
benzyl[trans-4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)cyclohexyl]carbamate
使氧呾-3,3-二基二甲醇(Heat-Biochem目錄編號：HB-0630)(11.4g,96.6mmol)懸浮於二氯甲烷(200mL)後，添加N,N-二異丙基乙基胺(140mL,805mmol)， 於-78℃滴加三氟甲烷磺酸酐(32.5mL,193mmol)。於-78℃攪拌10分鐘後，升溫至冰冷而攪拌5分鐘。於反應混合物中添加(反式-4-胺基環己基)胺甲酸苄酯(CAS登錄號：149423-77-8,WO1992021361)(20g,80.5mmol)之乙腈(100mL)溶液，於冰冷攪拌15分鐘後，於室溫攪拌3小時。
將反應液以二氯甲烷稀釋後，以二氯甲烷提取，將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下濃縮而獲得的殘渣中添加乙酸乙酯及己烷而濾取獲得的固體，獲得呈白色固體之14g之標題化合物。再將母液於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1(V/V)〕純化，而獲得2.5g之標題化合物。合併前述之獲得的標題化合物，獲得呈白色固體之16.5g(產率：62%)之標題化合物。
(24c)
反式-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)環己烷胺
trans-4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)cyclohexanamine
將實施例24(24b)之[反式-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)環己基]胺甲酸苄酯(14g,42.4mmol)溶解於乙醇(200mL)，添加10%鈀碳觸媒(1.4g)，氫氣環境下，於室溫攪拌2小時。
於反應混合物中添加乙醇，濾除鈀-碳而以乙醇洗淨。減壓下濃縮，獲得呈白色固體之8.2g(產率：100%)之標題化合物。
(24d)
[反式-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)環己基]肼甲酸苄酯
benzyl 2-[trans-4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)cyclohexyl]hydrazinecarboxylate
將實施例24(24c)之反式-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)環己烷胺(8.2g,42mmol)溶解於二氯甲烷(80mL)，於-65℃滴加實施例24(24a)之3-(三氯甲基)氧氮
Figure 107132188-A0202-12-0203-157
-2-甲酸苄酯(11g,29mmol)之二氯甲烷(80mL)溶液。於-65℃攪拌10分鐘後，升溫至冰冷。
於反應混合物中添加二異丙基胺(12mL,84mmol)，攪拌15分鐘後，添加飽和氯化銨水溶液而分液，將有機層以飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=1/1-0/1(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之5.8g(產率：40%)之標題化合物。
(24e)
6-(反式-4-肼基環己基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷乙酸鹽
6-(trans-4-hydrazinylcyclohexyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane acetate
將實施例24(24d)之[反式-4-(2-氧雜-6-氮雜 螺[3.3]庚-6-基)環己基]肼甲酸苄酯(5.8g,17mmol)溶解於乙醇(60mL)，添加乙酸(1.2mL,20mmol)及10%鈀碳觸媒(0.6g)，氫氣環境下，於室溫攪拌1小時。於反應混合物中追加乙酸(1.2mL,20mmol)，氫氣環境下，於室溫攪拌1小時。於反應混合物中追加乙酸(2.3mL,40mmol)，氫氣環境下，於室溫攪拌2小時。
於反應混合物中添加乙醇，濾除鈀-碳，以乙醇洗淨。添加甲苯而共沸，減壓下濃縮，獲得呈淡黃色油狀物質之4.5g(產率：99%)之標題化合物。
(24f)
6-[反式-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷
6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexyl]-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane
將實施例23(23j)之2-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}氧
Figure 107132188-A0202-12-0204-158
-2-甲醛(6g,14.6mmol)溶解於乙醇(25mL)，添加實施例24(24e)之6-(反式-4-肼基環己基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷乙酸鹽(4.76g,17.5mmol)，於室溫攪拌後，放置整夜。
添加甲苯而於減壓下餾除反應液，將獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯= 0/1-1/19(V/V)〕純化，而將獲得的粗生成物以乙酸乙酯洗淨，獲得呈白色固體之標題化合物4.1g(產率：48%)。
(實施例25)
6-[反式-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷
6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexyl]-1-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane
(25a)
[反式-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]胺甲酸苄酯
benzyl[trans-4-(4-{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexyl]carbamate
使(反式-4-肼基環己基)胺甲酸苄酯鹽酸鹽(CAS登錄號：1607494-41-6,WO2014064219)(442mg,1.47mmol)懸浮於乙醇(10mL)後，添加實施例23(23j)之2-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}氧
Figure 107132188-A0202-12-0205-159
-2-甲醛(504mg, 1.23mmol)，於室溫攪拌43小時。
減壓下餾除溶媒而將獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯=2/8/0-0/2/8(V/V/V)〕純化，而將獲得的粗生成物以乙酸乙酯洗淨，獲得呈白色固體之標題化合物663mg(產率：85%)。
(25b)
反式-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己烷胺
trans-4-(4-{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexanamine
將實施例25(25a)之[反式-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]胺甲酸苄酯(300mg,0.47mmol)溶解於甲醇(6mL)及二氯甲烷(1mL)，於室溫添加乙酸(0.14mL,2.4mmol)及10%鈀碳觸媒(150mg)，氫氣環境下，於室溫攪拌4小時。
濾除鈀-碳，以二氯甲烷洗淨。減壓下濃縮，將以乙醇及甲苯共沸而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/二氯甲烷=0/1-1/19(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物217mg(產率：92%)。
(25c)
氧呾-2,2-二基二甲醇
oxetane-2,2-diyldimethanol
將氧呾-2,2-二甲酸二乙酯(CAS登錄號：1384465-73-9,Synthesis(2012),44(10),1584-1590)(4g,19.8mmol)及氯化鋰(2.52g,59.4mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)及甲醇(40mL)，於冰冷下添加氫化硼鈉(2.25g,59.4mmol)，並於0℃攪拌30分鐘後，於20℃攪拌18.5小時。
於反應混合物中添加酒石酸鉀鈉水溶液，於20℃攪拌30分鐘後，以乙酸乙酯及二氯甲烷提取。將混合的有機層以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：乙酸乙酯/石油醚=1/2-1/1(V/V),5%甲醇〕純化，獲得標題化合物。又，將前述之水層以氯仿/異丙醇(4/1(V/V))再次提取，將混合的有機層以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：乙酸乙酯/石油醚=1/2-1/1(V/V),5%甲醇〕純化的化合物合併，獲得呈無色油狀物質之標題化合物1.75g(產率：75%)。
(25d)
6-[反式-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷
6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl) pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexyl]-1-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane
將實施例25(25c)之氧呾-2,2-二基二甲醇(75mg,0.63mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.72mL,4.23mmol)溶解於二氯甲烷(1.5mL)，於-78℃冷卻而滴加三氟甲烷磺酸酐(0.21mL,1.27mmol)。於-78℃攪拌15分鐘後，於0℃添加實施例25(25b)之反式-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己烷胺(213mg,0.42mmol)之二氯甲烷(5mL)溶液，於0℃攪拌15分鐘後，於室溫攪拌18小時。
將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/二氯甲烷=0/1-1/99(V/V)〕純化，於獲得的粗生成物中添加二乙基醚，濾取析出的固體，獲得呈白色固體之標題化合物76mg(產率：31%)。
(實施例26)
6-[反式-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷
6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexyl]-2-oxa-6-azaspiro[3.4]octane
(26a)
2-(4-側氧基環己基)肼甲酸苄酯
benzyl 2-(4-oxocyclohexyl)hydrazinecarboxylate
將2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)肼甲酸苄酯(CAS登錄號：1630725-36-8,WO2014163146)(1.5g,4.9mmol)溶解於四氫呋喃(9.8mL)，添加1N鹽酸(9.8mL,9.8mmoL)，於室溫攪拌1小時後，於50℃攪拌5小時。
於減壓下濃縮而獲得的殘渣中添加乙酸乙酯，添加1N氫氧化鈉(10mL,10mmol)而中和。於反應混合物中添加水(20ml)，並以乙酸乙酯提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下濃縮而獲得呈白色固體之標題化合物1.27g(產率：99%)。
(26b)
2-[反式-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)環己基}]肼甲酸苄酯
benzyl 2-[trans-4-(2-oxa-6-azaspiro[3.4]oct-6-yl)cyclohexyl]hydrazinecarboxylate
將2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷(J&W-PharmLab目錄編號：75R0364)(500mg,4.42mmol)溶解於甲醇/二氯甲烷(1/1(V/V))(8.8mL)，於室溫添加實施例26(26a)之2-(4-側氧基環己基)肼甲酸苄酯(5.06g,30.5mmol)，於室溫攪拌15分鐘。於反應混合物中添加乙酸(0.76ml,13.3mmol)及氰基氫化硼鈉(2.34g,8.84mmol)，並於室溫攪拌16小時。
於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=7/3-1/4(V/V)〕純化，於獲得的粗生成物中添加二異丙基醚而研製，獲得呈白色固體之標題化合物154mg(產率：10%)。
(26c)
6-[反式-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷
6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexyl]-2-oxa-6-azaspiro[3.4]octane
將實施例26(26b)之2-[反式-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)環己基}]肼甲酸苄酯(150mg,0.42mmol)溶解於乙醇(3mL)，添加乙酸(0.119mL,2.09mmol)及10%鈀碳觸媒(45mg)，氫氣環境下，於室溫攪拌5小時。
濾除鈀-碳，以乙醇洗淨。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣溶解於乙醇(15mL)，添加實施例23(23j)之2-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}氧
Figure 107132188-A0202-12-0210-160
-2-甲醛(119mg,0.42mmol)之乙醇(6mL)，於室溫攪拌18.5小時。
將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析 〔溶出溶媒：僅乙酸乙酯〕純化，獲得呈白色固體之標題化合物50mg(產率：20%)。
(實施例27)
2-[反式-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]-6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
2-[trans-4-(4-{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexyl]-6-oxa-2-azaspiro[3.4]octane
(27a)
2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-6-oxa-2-azaspiro[3.4]octane
將2-苄基-6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(CAS登錄號：1419590-34-3,WO2013011285)(2g,9.84mmol)溶解於乙醇(40mL)，添加乙酸(2.81mL,49.2mmol)及10%鈀碳觸媒(1g)，氫氣環境下，於室溫攪拌23小時。
濾出鈀-碳而以乙醇洗淨。減壓下濃縮，獲得呈淡褐色油狀物質之6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷乙酸鹽3.15g之粗生成物。
將獲得的粗生成物之6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷乙酸鹽3.15g溶解於乙醇(40mL)，添加1,4-二氧雜螺[4.5] 癸-8-酮(東京化成工業 目錄編號：C1292)(1.54g,9.84mmol)，於室溫攪拌20分鐘。於反應混合物中添加氰基氫化硼鈉(1.24g,19.7mmol)，於室溫攪拌22小時。
於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=1/0-1/1(V/V)〕純化，獲得呈白色固體之標題化合物2.36g(產率：95%)。
(27b)
4-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)環己酮
4-(6-oxa-2-azaspiro[3.4]oct-2-yl)cyclohexanone
將實施例27(27a)之2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(1.01g,3.98mmol)溶解於四氫呋喃(8mL)，添加1N鹽酸(8mL,8mmol)，於50℃攪拌66小時。
於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下濃縮，獲得呈淡褐色油狀物質之標題化合物0.85g(定量的)。
(27c)
2-[反式-4-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)環己基]肼甲酸苄酯
benzyl 2-[trans-4-(6-oxa-2-azaspiro[3.4]oct-2-yl)cyclohexyl]hydrazinecarboxylate
將實施例27(27b)之4-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)環己酮(833mg,3.98mmol)溶解於甲醇(16mL)，於室溫添加肼甲酸苄酯(東京化成工業 目錄編號：C1564)(661mg,3.98mmol)，於室溫攪拌20分鐘。於反應混合物中添加乙酸(0.46ml,7.96mmol)及氰基氫化硼鈉(500g,7.96mmol)，於室溫攪拌17小時。
於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=65/35-0/1(V/V)〕純化，於獲得的粗生成物中添加二異丙基醚而研製，獲得呈白色固體之標題化合物822mg(產率：58%)。
(27d)
2-[反式-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]-6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
2-[trans-4-(4-{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexyl]-6-oxa-2-azaspiro[3.4]octane
將實施例27(27c)之2-[反式-4-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)環己基]肼甲酸苄酯(200mg,0.56mmol)溶解於乙醇(4mL)，添加乙酸(0.159mL,2.78mmol) 及10%鈀碳觸媒(100mg)，氫氣環境下，於室溫攪拌4小時。
濾出鈀-碳而以乙醇洗淨。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣溶解於乙醇(7mL)，添加於實施例23(23j)之2-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}氧
Figure 107132188-A0202-12-0214-161
-2-甲醛(208mg,0.51mmol)之乙醇(18mL)溶液，於50℃攪拌16小時。
將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=2/8-0/1(V/V)〕純化，獲得呈白色固體之標題化合物92mg(產率：30%)。
(實施例28)
(1SR,2SR,4RS)-2-(吖呾-1-基)-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環戊醇
(1SR,2SR,4RS)-2-(azetidin-1-yl)-4-(4-{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-pyrazol-1-yl)cyclopentanol
(28a)
2-[(1RS,3SR,4SR)-3-疊氮基-4-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}環戊基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
2-[(1RS,3SR,4SR)-3-azido-4-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}cyclopentyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
將按照參考文獻(Arch.Pharm.Chem.Life Sci.2012,345,677-686)而合成的2-[(1RS,3SR,4SR)-3-疊氮基-4-羥基環戊基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(600mg,2.2mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，添加咪唑(0.39g,5.8mmol)及三級丁基二苯基氯矽烷(790mg,2.9mmol)，於室溫攪拌6小時。
將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗淨。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=97/3-7/3(V/V)〕純化，而獲得呈淡黃色固體之標題化合物0.95g(產率：84%)。
(28b)
2-[(1RS,3SR,4SR)-3-胺基-4-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}環戊基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
2-[(1RS,3SR,4SR)-3-amino-4-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}cyclopentyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
將實施例28(28a)之2-[(1RS,3SR,4SR)-3-疊氮基-4-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}環戊基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(0.1g,0.2mmol)溶解於乙醇(5mL)，添加10%鈀碳觸媒(0.1g)，氫氣環境下，於室溫攪拌2小時。
濾出鈀-碳而以乙醇洗淨，減壓下濃縮，獲得呈淡黃色油狀物質之標題化合物95mg(定量的)。
(28c)
[(1SR,2SR,4RS)-2-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}-4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)環戊基]胺甲酸苄酯
benzyl[(1SR,2SR,4RS)-2-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}-4-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)cyclopentyl]carbamate
將實施例28(28b)之2-[(1RS,3SR,4SR)-3-胺基-4-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}環戊基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(95mg,0.2mmol)溶解於四氫呋喃(2mL)，添加三乙基胺(0.081mL,0.59mmol)及氯甲酸苄酯(0.034mL,0.24mmol)，於室溫攪拌14小時。
將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗淨。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=9/1-1/1(V/V)〕純化，而獲得呈淡黃色固體之標題化合物70mg(產率：58%)。
(28d)
[(1SR,2SR,4RS)-4-胺基-2-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}環戊基]胺甲酸苄酯
benzyl[(1SR,2SR,4RS)-4-amino-2-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}cyclopentyl]carbamate
將實施例28(28c)之[(1SR,2SR,4RS)-2-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}-4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)環戊基]胺甲酸苄酯(70mg,0.11mmol)溶解於乙醇(2mL)，添加肼一水合物(0.017mL,0.34mmol)，於90℃攪拌3小時。
將反應混合物於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/9(V/V)〕純化，而獲得呈淡黃色油狀物質之標題化合物52mg(產率：94%)。
(28e)
(1SR,2SR,4RS)-2-(吖呾-1-基)-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環戊醇
(1SR,2SR,4RS)-2-(azetidin-1-yl)-4-(4-{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-pyrazol-1-yl)cyclopentanol
將實施例28(28d)之[(1SR,2SR,4RS)-4-胺基-2-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}環戊基]胺甲酸苄酯(837mg,1.71mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)及二甲基乙醯胺(10mL)，於-70℃歷經30分鐘滴加3-(三氯甲基)氧氮
Figure 107132188-A0202-12-0217-162
-2-甲酸三級丁酯(CAS登錄號：219547-77-0,WO2012074067)(315mg,1.2mmol)之四氫呋喃(3mL)溶液。一邊升溫至-20℃一邊攪拌1.5小時。
於-20℃添加稀鹽酸及乙酸乙酯，並以乙酸乙酯提取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=8/2-6/4(V/V)〕純化，而獲得呈無色油狀物質之2-[(1RS,3SR,4SR)-3-{[(苄氧基)羰基]胺基}-4-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}環戊基]肼甲酸三級丁酯之粗生成物650mg。
同樣地進行，將實施例28(28d)之[(1SR,2SR,4RS)-4-胺基-2-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}環戊基]胺甲酸苄酯(330mg,0.675mmol)溶解於四氫呋喃(8mL)及二甲基乙醯胺(4mL)，於-60℃歷經30分鐘滴加3-(三氯甲基)氧氮
Figure 107132188-A0202-12-0218-163
-2-甲酸三級丁酯(CAS登錄號：219547-77-0，WO2012074067)(124mg,0.472mmol)之四氫呋喃(1mL)溶液。一邊升溫至-20℃一邊攪拌1小時。
於反應混合物中，於-20℃添加稀鹽酸及乙酸乙酯，以乙酸乙酯提取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。合併於減壓下濃縮而獲得的殘渣及前述獲得的粗生成物，以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=9/1-7/3(V/V)〕純化，而獲得呈無色油狀物質之2-[(1RS,3SR,4SR)-3-{[(苄氧基)羰基]胺基}-4-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}環戊基]肼甲酸三級丁酯518mg。
將獲得的2-[(1RS,3SR,4SR)-3-{[(苄氧基)羰基]胺基}-4-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}環戊基]肼甲酸三級丁酯(518mg,0.86mmol)溶解於乙醇(15mL)，添加 10%鈀碳觸媒(100mg)，氫氣環境下，於室溫攪拌2小時後，於60℃攪拌2小時。
濾出鈀-碳而以乙酸乙酯洗淨。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣溶解於四氫呋喃(15mL)，添加10%鈀碳觸媒(100mg)，並於氫氣環境下，於室溫攪拌18小時後，於60℃攪拌32小時。
濾出鈀-碳而以乙酸乙酯洗淨。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=9/1 -2/8(V/V)〕純化，獲得呈無色油狀物質之2-[(1RS,3SR,4SR)-3-胺基-4-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}環戊基]肼甲酸三級丁酯215mg。
將獲得的2-[(1RS,3SR,4SR)-3-胺基-4-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}環戊基]肼甲酸三級丁酯(212mg,0.451mmol)溶解於乙腈(10mL)，添加碳酸鉀(310mg,2.24mmol)及1,3-二溴丙烷(東京化成工業 目錄編號：D0202)(145mg,0.718mmol)而於90℃攪拌4.5小時。
將反應混合物於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=9/1-4/6(V/V)〕純化，而獲得呈無色油狀物質之2-[(1RS,3SR,4SR)-3-(吖呾-1-yl)-4-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}環戊基]肼甲酸三級丁酯163mg。
將獲得的2-[(1RS,3SR,4SR)-3-(吖呾-1-基)-4-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}環戊基]肼甲酸三級丁酯(160mg,0.314mmol)溶解於甲醇(2mL)，添加4N鹽酸-1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0219-164
烷(4mL,16mmol)而於室溫攪拌2小時。
於減壓下濃縮反應混合物而獲得的殘渣中添加乙醇而共沸，獲得呈無色油狀物質之1-[(1SR,2SR,4RS)-2-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}-4-肼基環戊基]吖呾鹽酸鹽176mg。
將獲得的1-[(1SR,2SR,4RS)-2-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}-4-肼基環戊基]吖呾鹽酸鹽(176mg,0.429mmol)及實施例23(23j)之2-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}氧
Figure 107132188-A0202-12-0220-165
-2-甲醛(117mg,0.285mmol)溶解於乙醇(15mL)，於室溫攪拌18小時。
將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=9/1-0/1(V/V)〕純化，獲得呈無油狀物質之2-{[5-(反式-4-{1-[(1RS,3SR,4SR)-3-(吖呾-1-基)-4-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}環戊基]-1H-吡唑-4-基}環己基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲氧基}-4-(三氟甲基)吡啶52mg。
將獲得的2-{[5-(反式-4-{1-[(1RS,3SR,4SR)-3-(吖呾-1-基)-4-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}環戊基]-1H-吡唑-4-基}環己基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲氧基}-4-(三氟甲基)吡啶(52mg,0.066mmol)溶解於四氫呋喃(2mL)，添加1M四丁基氟化銨-四氫呋喃溶液(0.2mL,0.2mmol)並於70℃攪拌3小時。
將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗淨。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以乙腈共沸後，添加乙酸乙酯過濾 後，以乙酸乙酯洗淨。將獲得的粗生成物以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=7/3-0/1(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物20.1mg(產率：2.4%)。
(實施例29)
{1-[反式-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]吖呾-3,3-二基}二甲醇
{1-[trans-4-(4-{trans-4-[4-methyl-5-({[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexyl]azetidine-3,3-diyl}dimethanol
將實施例24(24f)之6-[反式-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(100mg,0.17mmol)溶解於1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0221-166
烷(4mL)，添加硫酸(0.57mL,10.6mmol)，於70℃攪拌2小時。於反應混合物添加水(4mL)，於70攪拌3小時。
冰冷下於反應混合物中添加二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以薄層矽膠管柱層析〔展開溶媒：二氯甲烷/甲醇=3/1(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物13mg(產率： 12%)。
(實施例30)
3-{[5-(反式-4-{1-[反式-4-(吖呾-1-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}環己基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
methyl 3-{[5-(trans-4-{1-[trans-4-(azetidin-1-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-4-yl}cyclohexyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]methoxy}benzoate
(30a)
4-(吖呾-1-基)環己酮
4-(azetidin-1-yl)cyclohexanone
將4-胺基環己酮鹽酸鹽(CAS登錄號：675112-40-0,WO2004024728)(40g,267mmol)溶解於乙腈，添加碳酸鉀(180g,1.3mol)及1,3-二溴丙烷(27mL,265mmol)，於70℃攪拌10小時。
過濾反應混合物，將濾液於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/二氯甲烷=0/1-1/40(V/V),0.1%氨水〕純化，而獲得呈黃色油狀物質之標題化合物13g(產率：29%)。
(30b)
2-[反式-4-(吖呾-1-基)環己基]肼甲酸三級丁酯
tert-butyl 2-[trans-4-(azetidin-1-yl)cyclohexyl]hydrazinecarboxylate
將實施例30(30a)之4-(吖呾-1-基)環己酮(12g,78.3mmol)溶解於甲醇(100mL)，添加碳酸鈉(45g,317mmol)及肼甲酸三級丁酯(10.5g,79.1mmol)，於15℃攪拌1小時。
將反應混合物於減壓下濃縮而獲得的殘渣溶解於二氯甲烷(24mL)及甲醇(6mL)之混合溶媒，添加氫化硼鈉(7.22g,190.74mmol)，於15℃攪拌攪拌12小時。
於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯提取。將混合的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣溶解於甲醇/乙酸乙酯(1/20(V/V),42mL)之混合溶媒，添加石油醚，並濾取析出的固體，而獲得粗生成物。將獲得的粗生成物以高速液體層析純化，獲得呈白色固體之標題化合物3.1g(產率：17%)。
(30c)
1-(反式-4-肼基環己基)吖呾鹽酸鹽
1-(trans-4-hydrazinylcyclohexyl)azetidine hydrochloride
將實施例30(30b)之2-[反式-4-(吖呾-1-基)環己基]肼甲酸三級丁酯(2.9g,10.2mmol)溶解於二氯甲烷(35mL)，添加4N鹽酸-乙酸乙酯(14.5mL,58mmol)，並於15℃攪拌10小時。
減壓下濃縮反應混合物，獲得呈白色固體之標題化 合物2.43g(產率：98%)。
(30d)
{反式-4-[5-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}乙醛
{trans-4-[5-({[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}acetaldehyde
於氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(27.8g,81mmol)中添加四氫呋喃(200mL)而懸浮後，冰冷下添加三級丁醇鉀(9.12g,81mmol)而攪拌10分鐘。將獲得的溶液使用套管，冰冷下一邊攪拌一邊滴加於實施例20(20c)之反式-4-[5-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己烷甲醛(18.7g,40.5mmol)之四氫呋喃(200mL)溶液中。於冰冷下攪拌10分鐘。
於反應液中添加水，減壓下濃縮至半量左右後，以乙酸乙酯提取，而以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：二氯甲烷/乙酸乙酯=1/0-0/1(V/V)〕純化，將獲得的殘渣溶解於甲苯(200mL)，添加氯化鎂(11.6g,122mmol)，於60℃攪拌1.5小時，冷卻至室溫後，過濾不溶物。於減壓下濃縮而獲得的殘渣中添加四氫呋喃(160mL)而溶解，於冰冷下添加1N鹽酸(80mL)而攪拌8小時。
冰冷而滴加1N氫氧化鈉水溶液(80mL)加以中和，以乙酸乙酯提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管 柱層析〔溶出溶媒：乙酸乙酯/己烷=1/1、僅乙酸乙酯、甲醇/乙酸乙酯=1/9(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物9.44g(產率：55%)。
(30e)
2-{反式-4-[5-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}丙-2-烯醛
2-{trans-4-[5-({[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}prop-2-enal
將實施例30(30d)之{反式-4-[5-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)-4甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}乙醛(9.44g,19.8mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)，添加甲醛液(37%)(7.3mL,99.2mmol)及L-脯胺酸(685mg,5.95mmol)，並於室溫攪拌16小時。
將反應液以乙酸乙酯稀釋，依序以食鹽水、水、及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：乙酸乙酯/己烷=1/1、僅乙酸乙酯、甲醇/乙酸乙酯=1/9(V/V)〕純化，獲得呈白色固體之標題化合物8.52g(產率：88%)。
(30f)
2-{反式-4-[5-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}氧
Figure 107132188-A0202-12-0225-167
-2-甲醛
2-{trans-4-[5-({[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}oxirane-2- carbaldehyde
將實施例30(30e)之2-{反式-4-[5-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}丙-2-烯醛(8.52g,17.5mmol)溶解於甲醇(80mL)，冰冷下添加過氧化氫水(30%)(2.5mL,26.2mmol)及氫氧化鈉(380mg,8.73mmol)，並於冰冷下30分鐘攪拌。
於反應混合物中添加10%硫代硫酸鈉水溶液，並以乙酸乙酯提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下濃縮而獲得的殘渣中添加二氯甲烷而共沸，獲得呈白色固體之標題化合物8.51g(產率：97%)。
(30g)
3-(反式-4-{1-[反式-4-(吖呾-1-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}環己基)-5-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑
3-(trans-4-{1-[trans-4-(azetidin-1-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-4-yl}cyclohexyl)-5-({[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazole
將實施例30(30f)之2-{反式-4-[5-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}氧
Figure 107132188-A0202-12-0226-168
-2-甲醛(800mg,1.59mmol)溶解於乙醇(80mL)，添加實施例30(30c)之1-(反式-4-肼基環己基)吖呾鹽酸鹽(392mg,1.91mmol)，於室溫攪拌17小時。
於減壓下濃縮反應混合物而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/19(V/V)〕純化，獲得呈淡褐色固體之標題化合物732mg(產率：72%)。
(30h)
[5-(反式-4-{1-[反式-4-(吖呾-1-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}環己基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇
[5-(trans-4-{1-[trans-4-(azetidin-1-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-4-yl}cyclohexyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]methanol
將實施例30(30g)之3-(反式-4-{1-[反式-4-(吖呾-1-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}環己基)-5-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(728mg,1.14mmol)溶解於1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0227-170
烷(15mL)，添加氟化物，聚合物負載(Sigma-Aldrich目錄編號：387789)(1.83g,4.12mmol)，並於100℃攪拌25小時。
過濾反應混合物，將濾液於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯=1/9-15/85(V/V)〕純化，獲得呈淡褐色固體之標題化合物334mg(產率：73%)。
(30i)
3-{[5-(反式-4-{1-[反式-4-(吖呾-1-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}環己基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲氧基} 苯甲酸甲酯
methyl 3-{[5-(trans-4-{1-[trans-4-(azetidin-1-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-4-yl}cyclohexyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]methoxy}benzoate
使實施例30(30h)之[5-(反式-4-{1-[反式-4-(吖呾-1-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}環己基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇(25mg,0.06mmol)及3-羥基苯甲酸甲酯(東京化成工業 目錄編號：H0215)(104mg,0.681mmol)懸浮於1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0228-171
烷(0.5mL)後，添加氰基亞甲基三丁基膦(0.049mL,0.19mmol)，微波照射下，於130℃攪拌1小時。
同樣地進行，使實施例30(30h)之[5-(反式-4-{1-[反式-4-(吖呾-1-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}環己基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇(150mg,0.38mmol)及3-羥基苯甲酸甲酯(東京化成工業 目錄編號：H0215)(172mg,1.13mmol)懸浮於1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0228-172
烷(3mL)後，添加氰基亞甲基三丁基膦(0.296mL,1.13mmol)，並於微波照射下，於130℃攪拌1小時。
與先前實施反應的反應混合物合併，並於將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯/甲醇=2/8/0-0/97.5/2.5(V/V/V)〕2次純化所獲得的粗生成物中添加二乙基醚，濾取析出的固體，獲得呈淡褐色固體之標題化合物86mg(產率：43%)。
(實施例31)
3-{[4-甲基-5-(反式-4-{1-[反式-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}環己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
methyl 3-{[4-methyl-5-(trans-4-{1-[trans-4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-4-yl}cyclohexyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]methoxy}benzoate
(31a)
6-[反式-4-(4-{反式-4-[5-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷
6-[trans-4-(4-{trans-4-[5-({[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexyl]-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane
將實施例30(30f)之2-{反式-4-[5-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}氧
Figure 107132188-A0202-12-0229-173
-2-甲醛(730mg,1.43mmol)溶解於乙醇(7mL)，添加實施例24(24e)之6-(反式-4-肼基環己基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷乙酸鹽(512mg,1.43mmol)，並於室溫攪拌16小時。
將於減壓下濃縮反應混合物而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/4(V/V)〕純化，獲得呈白色固體之標題化合物635mg(產率：65%)。
(31b)
[4-甲基-5-(反式-4-{1-[反式-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}環己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇
[4-methyl-5-(trans-4-{1-[trans-4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-4-yl}cyclohexyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]methanol
將實施例31(31a)之6-[反式-4-(4-{反式-4-[5-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(2.54g,3.74mmol)溶解於四氫呋喃(30mL)及水(15mL)，添加氟化物，聚合物負載(Sigma-Aldrich目錄編號：387789)(6g,15mmol)，於80℃攪拌9小時後，將反應溶液冷卻至室溫，靜置12小時。再次於80℃攪拌12小時後，將反應溶液冷卻至室溫，靜置12小時。重複此操作3次。
將過濾反應混合物而於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/1-3/7(V/V)〕純化，獲得呈淡黃色固體之標題化合物632mg(產率：38%)。
(31c)
3-{[4-甲基-5-(反式-4-{1-[反式-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}環己基)-4H-1,2,4- 三唑-3-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
methyl 3-{[4-methyl-5-(trans-4-{1-[trans-4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-4-yl}cyclohexyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]methoxy}benzoate
使實施例31(31b)之[4-甲基-5-(反式-4-{1-[反式-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}環己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇(100mg,0.227mmol)懸浮於1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0231-174
烷(4mL)後，添加3-羥基苯甲酸甲酯(東京化成工業 目錄編號：H0215)(104mg,0.681mmol)及氰基亞甲基三丁基膦(164mg,0.681mmol)，微波照射下，於130℃攪拌1小時。
將反應混合物冷卻至室溫後，以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/9(V/V)〕純化後，再以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/1-4/6(V/V)〕純化，將獲得的粗生成物溶解於二氯甲烷後，添加二乙基醚，並濾取析出的固體，獲得呈白色固體之標題化合物66mg(產率：51%)。
(實施例32)
2-[反式-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[3-(三氟甲基)環己基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]-6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
2-[trans-4-(4-{trans-4-[4-methyl-5-({[3-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl }-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexyl]-6-oxa-2-azaspiro[3.4]octane
(32a)
2-[反式-4-(4-{反式-4-[5-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]-6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
2-[trans-4-(4-{trans-4-[5-({[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl}-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexyl]-6-oxa-2-azaspiro[3.4]octane
將實施例27(27c)之2-[反式-4-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)環己基]肼甲酸苄酯(5g,13.9mmol)溶解於乙醇(100mL)，添加乙酸(3.98mL,69.6mmol)及10%鈀碳觸媒(1.5g)，氫氣環境下，於室溫攪拌17小時。
濾出鈀-碳而以乙醇洗淨。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣溶解於乙醇(80mL)，添加實施例30(30f)之2-{反式-4-[5-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}氧
Figure 107132188-A0202-12-0232-175
-2-甲醛(5.84g,11.6mmol)之乙醇(20mL)溶液，並於室溫攪拌19小時後，於80℃攪拌1小時。
將反應混合物冷卻至室溫，將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯/甲醇=2/8/0-0/95/5(V/V/V)〕純化，獲得呈淡褐色固體之標題化合物6.19g(產率：77%)。
(32b)
[4-甲基-5-(反式-4-{1-[反式-4-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}環己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇
[4-methyl-5-(trans-4-{1-[trans-4-(6-oxa-2-azaspiro[3.4]oct-2-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-4-yl}cyclohexyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]methanol
將實施例32(32a)之2-[反式-4-(4-{反式-4-[5-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]-6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(6.19g,8.93mmol)溶解於1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0233-176
烷(90mL)及甲醇(30mL)，添加氟化物，聚合物負載(Sigma-Aldrich目錄編號：387789)(14.3g,35.5mmol)，並於100℃攪拌88小時。
過濾反應混合物，將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/二氯甲烷=1/9(V/V)〕純化，獲得呈淡褐色固體之標題化合物3.76g(產率：93%)。
(32c)
2-[反式-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[3-(三氟甲基)環己基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]-6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
2-[trans-4-(4-{trans-4-[4-methyl-5-({[3-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxy}methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]cyclohexyl }-1H-pyrazol-1-yl)cyclohexyl]-6-oxa-2-azaspiro[3.4]octane
將實施例32(32b)之[4-甲基-5-(反式-4-{1-[反式-4-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}環己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇(150mg,0.33mmol)及三乙基胺(0.091mL,0.662mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)，冰冷下添加氯化甲烷磺醯(0.038mL,0.498mmol)，於冰冷下攪拌1小時。
於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下濃縮，獲得呈淡褐色固體之[4-甲基-5-(反式-4-{1-[反式-4-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}環己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基甲烷磺酸酯181mg。
將3-(三氟甲基)環己醇(Enamine目錄編號：EN300-62207)(83mg,0.494mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)，於冰冷下添加氫化鈉(55%)(22mg,0.504mmol)，於室溫攪拌30分鐘。於反應混合物中，添加獲得的[4-甲基-5-(反式-4-{1-[反式-4-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}環己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基甲烷磺酸酯176mg之N,N-二甲基甲醯胺(3mL)懸浮液，並於室溫攪拌1小時。
於反應混合物中置入冰，以二氯甲烷提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/1-1/99(V/V)〕純化後，其次 以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/二氯甲烷=15/85(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物77mg(產率：39%)。
(實施例33)
1-{2-[4-甲基-5-(反式-4-{1-[反式-4-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}環己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]乙基}-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
1-{2-[4-methyl-5-(trans-4-{1-[trans-4-(6-oxa-2-azaspiro[3.4]oct-2-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-4-yl}cyclohexyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]ethyl}-3-(trifluoromethyl)pyridin-2(1H)-one
(33a)
4-甲基-5-(反式-4-{1-[反式-4-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}環己基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醛
4-methyl-5-(trans-4-{1-[trans-4-(6-oxa-2-azaspiro[3.4]oct-2-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-4-yl}cyclohexyl)-4H-1,2,4-triazole-3-carba1dehyde
將實施例32(32b)之[4-甲基-5-(反式-4-{1-[反式-4-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}環己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇(1g,2.2mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)，冰冷下添加戴斯-馬 丁氧化劑(1.4g,3.3mmol)，並於室溫攪拌17.5小時。
於反應混合物中依序添加飽和碳酸氫鈉水及硫代硫酸鈉而攪拌後，以二氯甲烷提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下濃縮，獲得呈淡褐色固體之標題化合物1.01g(定量的)。
(33b)
2-(反式-4-{4-[反式-4-(5-乙烯基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-吡唑-1-基}環己基)-6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
2-(trans-4-{4-[trans-4-(5-ethenyl-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-1-yl}cyclohexyl)-6-oxa-2-azaspiro[3.4]octane
使甲基三苯基溴化鏻(東京化成工業 目錄編號：M0779)(1.1g,3.09mmol)懸浮於四氫呋喃(7mL)後，冰冷下添加三級丁醇鉀(347mg,3.09mmol)，攪拌20分鐘。冰冷下滴加實施例33(33a)之4-甲基-5-(反式-4-{1-[反式-4-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}環己基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醛(699mg,1.54mmol)之四氫呋喃(21mL)溶液於反應混合物中，於0℃攪拌1.5小時。
將水加至反應液中而停止反應，於減壓下濃縮的殘渣中添加水，並以二氯甲烷提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/ 二氯甲烷/甲醇=3/7/0-0/99/1(V/V/V)〕純化，獲得呈淡褐色固體之標題化合物647mg(產率：93%)。
(33c)
1-{2-[4-甲基-5-(反式-4-{1-[反式-4-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}環己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]乙基}-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
1-{2-[4-methyl-5-(trans-4-{1-[trans-4-(6-oxa-2-azaspiro[3.4]oct-2-yl)cyclohexyl]-1H-pyrazol-4-yl}cyclohexyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]ethyl}-3-(trifluoromethyl)pyridin-2(1H)-one
於實施例33(33b)之2-(反式-4-{4-[反式-4-(5-乙烯基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-吡唑-1-基}環己基)-6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(25mg,0.06mmol)及3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(CAS登錄號：22245-83-6,WO2007126765)(45mg,0.28mmol)中添加乙腈(1mL)而懸浮，微波照射下，於120℃攪拌1小時。
將於減壓下濃縮反應混合物而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯=8/92-1/9(V/V)〕純化，獲得粗生成物25mg。
同樣地進行，於實施例33(33b)之2-(反式-4-{4-[反式-4-(5-乙烯基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-吡唑-1-基}環己基)-6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(100mg,0.22mmol)及3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(CAS登錄號： 22245-83-6,WO2007126765)(181mg,1.11mmol)中添加乙腈(4mL)而懸浮，微波照射下，於120℃攪拌1小時。
將反應混合物於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯=8/92-1/9(V/V)〕純化，將所獲得的粗生成物及先前獲得的粗生成物25mg合併，以乙酸乙酯研製，獲得呈白色固體之標題化合物131mg(產率：77%)。
(實施例34)
1-甲基-4-{5-[4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1,3,4-
Figure 107132188-A0202-12-0238-177
二唑-2-基}哌啶
1-methyl-4-{5-[4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}piperidine
(34a)
4-{5-[4-(甲氧基羰基)苯基]-1,3,4-
Figure 107132188-A0202-12-0238-178
二唑-2-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
tert-butyl 4-{5-[4-(methoxycarbonyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}piperidine-1-carboxylate
將4-({2-[4-(甲氧基羰基)苯甲醯基]肼基}羰基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(CAS登錄號：208537-78-4,WO199823637)(500mg,1.23mmol)溶解於四氫呋喃(5mL)，添加(甲氧基羰基胺磺醯基)三乙基氫氧化銨分子內鹽(東京化成工業 目錄編號：M1279)(647mg,2.71 mmol)，微波照射下，於120℃攪拌15分鐘。
於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。濾取於減壓下濃縮而獲得的殘渣添加乙酸乙酯及己烷所析出的固體，而獲得呈白色固體之標題化合物380mg(產率：79%)。
(34b)
4-{5-[1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-1,3,4-
Figure 107132188-A0202-12-0239-179
二唑-2-基}苯甲酸
4-{5-[1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}benzoic acid
將實施例34(34a)之4-{5-[4-(甲氧基羰基)苯基]-1,3,4-
Figure 107132188-A0202-12-0239-180
二唑-2-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯(300mg,0.77mmol)溶解於甲醇(1.5mL)及四氫呋喃(1.5mL)，於冰冷下添加氫氧化鈉(155mg,3.87mmol)水(1.5mL)溶液，並於室溫攪拌2小時。
減壓下濃縮後，添加1N鹽酸而作成酸性，以二氯甲烷提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下濃縮，獲得呈白色固體之標題化合物250mg(產率：86%)。
(34c)
4-{5-[4-(甲基胺甲醯基)苯基]-1,3,4-
Figure 107132188-A0202-12-0239-181
二唑-2-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
tert-butyl 4-{5-[4-(methylcarbamoyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}piperidine-1-carboxylate
將實施例34(34b)之4-{5-[1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-1,3,4-
Figure 107132188-A0202-12-0240-182
二唑-2-基}苯甲酸(240mg,0.64mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(0.6mL)，添加三乙基胺(0.27mL,1.93mmol)、甲基胺鹽酸鹽(東京化成工業 目錄編號：M0138)(52mg,0.77mmol)、3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(44mg,0.32mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(185mg,0.96mmol)，並於室溫攪拌4小時。
將反應混合物以二氯甲烷稀釋，添加飽和碳酸氫鈉水，並以二氯甲烷提取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/二氯甲烷=0/1-1/9(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物250mg(產率：100%)。
(34d)
4-{5-[4-(甲基胺甲醯亞硫醯基)苯基]-1,3,4-
Figure 107132188-A0202-12-0240-183
二唑-2-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
tert-butyl 4-{5-[4-(methylcarbamothioyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}piperidine-1-carboxylate
將實施例34(34c)之4-{5-[4-(甲基胺甲醯基)苯基]-1,3,4-
Figure 107132188-A0202-12-0240-184
二唑-2-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯(240mg,0.621mmol)溶解於四氫呋喃(6.2mL)，添加勞森試劑(276mg,0.683mmol)，於室溫攪拌1小時後整夜放置。
將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/二氯甲烷=0/1-1/9(V/V)〕純化，而獲得呈淡黃色固體之標題化合物246mg(產率：98%)。
(34e)
4-{5-[4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1,3,4-
Figure 107132188-A0202-12-0241-185
二唑-2-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
tert-butyl 4-{5-[4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}piperidine-1-carboxylate
將實施例34(34d)之4-{5-[4-(甲基胺甲醯亞硫醯基)苯基]-1,3,4-
Figure 107132188-A0202-12-0241-186
二唑-2-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯(230mg,0.571mmol)溶解於四氫呋喃(1.1mL)，添加碘甲烷(122mg,0.857mmol)、碳酸鉀(158mg,1.14mmol)，於室溫攪拌1小時後，於50℃攪拌1小時。
過濾去除不溶物後，於減壓下濃縮濾液而獲得的殘渣中添加四氫呋喃(1.1mL)而溶解，添加碘甲烷(811mg,5.71mmol)，並於70℃攪拌3小時。
過濾去除不溶物後，減壓下濃縮濾液，而獲得4-(5-{4-[(甲基亞胺基)(甲基氫硫基)甲基]苯基}-1,3,4-
Figure 107132188-A0202-12-0241-187
二唑-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之粗生成物275mg。
將獲得的粗生成物130mg溶解於乙醇(0.62mL)，添加實施例1(1a)之2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙醯肼(87.7mg,0.375mmol)，並於90℃攪拌3小時。於反應混合物 中追加實施例1(1a)之2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙醯肼(87.7mg,0.375mmol)，於90℃攪拌3小時。
將反應混合物以二氯甲烷稀釋，添加飽和氯化銨水溶液，以二氯甲烷提取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/二氯甲烷=0/1-1/19(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物40mg(產率：22%)。
(34f)
4-{5-[4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1,3,4-
Figure 107132188-A0202-12-0242-188
二唑-2-基}哌啶
4-{5-[4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}piperidine
於實施例34(34e)之4-{5-[4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1,3,4-
Figure 107132188-A0202-12-0242-189
二唑-2-基}哌啶-1-甲酸三級丁酯(40mg,0.0684mmol)之二氯甲烷(0.27mL)溶液中添加三氟乙酸(0.157mL,2.05mmol)而於室溫攪拌2小時。
於減壓下濃縮而獲得的殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水，以氯仿提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下濃縮而獲得呈白色固體之標題化合物30mg(產率：90%)。
(34g)
1-甲基-4-{5-[4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1,3,4-
Figure 107132188-A0202-12-0243-190
二唑-2-基}哌啶
1-methyl-4-{5-[4-(4-methyl-5-{[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}piperidine
於實施例34(34f)之4-{5-[4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1,3,4-
Figure 107132188-A0202-12-0243-191
二唑-2-基}哌啶(25mg,0.0516mmol)之二氯甲烷(0.21mL)溶液中添加甲醛液(37%)(0.011mL,0.155mmol)，於室溫攪拌5分鐘。於反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(95%)(54.7mg,0.258mmol)，於室溫攪拌1小時。
於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下濃縮而獲得的粗生成物中添加乙酸乙酯，濾取析出的固體，獲得呈淡黃色固體之標題化合物15mg(產率：58%)。
(實施例35)
3-(反式-4-{5-[(2S,5R)-5-(吖呾-1-基)四氫-2H-哌喃-2-基]-1,2-
Figure 107132188-A0202-12-0243-192
唑-3-基}環己基)-5-[(3-氯苯氧基)甲基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑
3-(trans-4-{5-[(2S,5R)-5-(azetidin-1-yl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-1,2-oxazol-3-yl}cyclohexyl)-5-[(3- chlorophenoxy)methyl]-4-methyl-4H-1,2,4-triazole
(35a)
反式-4-{5-[(3-氯苯氧基)甲基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}環己烷甲酸甲酯
methyl trans-4-{5-[(3-chlorophenoxy)methyl]-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl}cyclohexanecarboxylate
將實施例19(19c)之反式-4-[(甲基亞胺基)(甲基氫硫基)甲基]環己烷甲酸甲酯(10.1g,44mmol)溶解於乙醇(50mL)，添加2-(3-氯苯氧基)乙醯肼(CAS登錄號：52094-93-6,Bioorganic & Medicinal Chemistry 19(2011)211-220)(8.41g,41.9mmol)，並於100℃攪拌5小時。
於減壓下濃縮而獲得的殘渣中添加異丙基醇，濾取析出的固體，獲得呈白色固體之標題化合物9.55g(產率：63%)。
(35b)
(反式-4-{5-[(3-氯苯氧基)甲基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}環己基)甲醇
(trans-4-{5-[(3-chlorophenoxy)methyl]-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl}cyclohexyl)methanol
將實施例35(35a)之甲基反式-4-{5-[(3-氯苯氧基)甲基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}環己烷甲酸酯(9.55g,26.3mmol)溶解於四氫呋喃(160mL)，於冰冷 下添加氫化鋁鋰-四氫呋喃溶液(2.5M,8mL)，於室溫攪拌1小時後，於60℃攪拌1小時。
於反應混合物中，冰冷下，依序添加水(1mL)、1N氫氧化鈉水溶液(3mL)、水(1mL)，將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：己烷/乙酸乙酯=3/2-0/1、甲醇/乙酸乙酯=1/1(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物5.5g(產率：62%)。
(35c)
反式-4-{5-[(3-氯苯氧基)甲基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}環己烷甲醛
trans-4-{5-[(3-chlorophenoxy)methyl]-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl}cyclohexanecarbaldehyde
將實施例35(35b)之(反式-4-{5-[(3-氯苯氧基)甲基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}環己基)甲醇(1g,2.98mmol)添加二氯甲烷(10mL)及二甲亞碸(10mL)而溶解，於冰冷下添加二異丙基乙基胺(2.2mL,12.6mmol)及吡啶-三氧化硫複合物(2.07g,13mmol)，並攪拌1.5小時。
於反應混合物中添加二氯甲烷及水，以二氯甲烷提取。將有機層以水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下濃縮，獲得呈無色油狀物質之標題化合物1.3g(定量的)。
(35d)
1-(反式-4-{5-[(3-氯苯氧基)甲基]-4-甲基-4H-1,2,4- 三唑-3-基}環己基)-N-羥基甲亞胺
1-(trans-4-{5-[(3-chlorophenoxy)methyl]-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl}cyclohexyl)-N-hydroxymethanimine
將實施例35(35c)之反式-4-{5-[(3-氯苯氧基)甲基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}環己烷甲醛(1.3g,2.98mmol)溶解於甲醇(15mL)，添加鹽酸羥基胺(620mg,8.92mmol)及乙酸鈉(740mg,9.02mmol)，於室溫攪拌2小時。
於反應混合物中添加乙酸乙酯及水，並以乙酸乙酯提取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下濃縮而獲得的殘渣中添加異丙基醇，濾取析出的固體，獲得呈白色固體之標題化合物1.1g(定量的)。
(35e)
{(3R,6S)-6-[3-(反式-4-{5-[(3-氯苯氧基)甲基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}環己基)-1,2-
Figure 107132188-A0202-12-0246-193
唑-5-基]四氫-2H-哌喃-3-基}胺甲酸三級丁酯
tert-butyl{(3R,6S)-6-[3-(trans-4-{5-[(3-chlorophenoxy)methyl]-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl}cyclohexyl)-1,2-oxazol-5-yl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl}carbamate
將實施例35(35d)之1-(反式-4-{5-[(3-氯苯氧基)甲基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}環已基)-N-羥基甲亞胺(430mg,1.23mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)，添加N-氯琥珀醯亞胺(180mg,1.35mmol)，並於50℃攪拌1.5小時。於反應混合物中添加[(3R,6S)-6-乙炔基四氫-2H-哌喃-3-基]胺甲酸三級丁酯(CAS登錄號：881657-41-6,WO2006032466)(8.41g,41.9mmol)及三乙基胺(1.7mL,12.2mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液，於室溫攪拌30分鐘後，於60℃攪拌1.5小時攪拌。
於反應混合物中添加乙酸乙酯及四氫呋喃，以乙酸乙酯提取。將有機層以稀鹽酸、水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：乙酸乙酯/二氯甲烷=3/7-1/0(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之標題化合物180mg(產率：25%)。
(35f)
(3R,6S)-6-[3-(反式-4-{5-[(3-氯苯氧基)甲基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}環己基)-1,2-
Figure 107132188-A0202-12-0247-194
唑-5-基]四氫-2H-哌喃-3-胺
(3R,6S)-6-[3-(trans-4-{5-[(3-chlorophenoxy)methyl]-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl}cyclohexyl)-1,2-oxazol-5-yl]tetrahydro-2H-pyran-3-amine
將實施例35(35e)之{(3R,6S)-6-[3-(反式-4-{5-[(3-氯苯氧基)甲基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}環己基)-1,2-
Figure 107132188-A0202-12-0247-195
唑-5-基]四氫-2H-哌喃-3-基}胺甲酸三級丁酯(180mg,0.315mmol)溶解於甲醇(2mL)，添加4N鹽酸-1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0247-196
烷(4mL,16mmol)而於室溫攪拌1小時。
將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/1-3/7(V/V)〕純化，獲得呈白色固體之標題化合物134mg(產率：90%)。
(35g)
3-(反式-4-{5-[(2S,5R)-5-(吖呾-1-基)四氫-2H-哌喃-2-基]-1,2-
Figure 107132188-A0202-12-0248-197
唑-3-基}環己基)-5-[(3-氯苯氧基)甲基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑
3-(trans-4-{5-[(2S,5R)-5-(azetidin-1-yl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-1,2-oxazol-3-yl}cyclohexyl)-5-[(3-chlorophenoxy)methyl]-4-methyl-4H-1,2,4-triazole
將實施例35(35f)之(3R,6S)-6-[3-(反式-4-{5-[(3-氯苯氧基)甲基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}環己基)-1,2-
Figure 107132188-A0202-12-0248-198
唑-5-基]四氫-2H-哌喃-3-胺(134mg,0.284mmol)溶解於乙腈(15mL)，添加1,3-二溴丙烷(東京化成工業 目錄編號：D0202)(229mg,1.13mmol)及碳酸鉀(152mg,1.1mmol)，並於90℃攪拌3小時後，於80℃攪拌17小時。
將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以NH矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/乙酸乙酯=0/1-15/85(V/V)〕純化，獲得呈白色固體之標題化合物41.3mg(產率：28%)。
(實施例36)
8-甲基-3-[反式-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1-氧雜-2,8- 二氮雜螺[4.5]癸-2-烯
8-methyl-3-[trans-4-(4-methyl-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-yl)phenoxy]ethyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-ene
(36a)
3-[反式-4-(甲基胺甲醯基)環己基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲酸三級丁酯
tert-butyl 3-[trans-4-(methy lcarbamoyl)cyclohexyl]-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-ene-8-carboxylate
將反式-4-[氯(羥基亞胺基)甲基]環己烷甲酸甲酯(CAS登錄號：1346450-09-6,WO2013050334)(1.5g,6.83mmol)溶解於二氯甲烷(50mL)，添加4-亞甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(和光純藥工業 目錄編號：353-23543)(2.02g,10.3mmol)及碳酸氫鈉(1.15g,13.7mmol)，於30℃攪拌16小時。
過濾反應混合物，將減壓下濃縮獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：乙酸乙酯/石油醚=1/30(V/V)〕純化，而獲得呈白色固體之3-[反式-4-(甲氧基羰基)環己基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲酸三級丁酯2g。
於獲得的3-[反式-4-(甲氧基羰基)環己基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲酸三級丁酯(1g,2.63mmol)之甲醇(10mL)/水(2mL)溶液中添加氫氧化鋰一水合物(221mg,5.26mmol)，並於30℃攪拌16小時。
於減壓下濃縮而獲得的殘渣中添加水，並以乙酸乙酯提取。將水層以2N鹽酸調整為約pH=6，以乙酸乙酯提取。將混合的有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓下濃縮而獲得呈白色固體之反式-4-[8-(三級丁氧基羰基)-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基]環己烷甲酸950mg。
於獲得的反式-4-[8-(三級丁氧基羰基)-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基]環己烷甲酸(1.7g,4.64mmol)及甲基胺鹽酸鹽(849mg,12.6mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中添加異丙基乙基胺(1.8g,13.9mmol)及甲基胺鹽酸鹽(1.76g,4.64mmol)，於30℃攪拌16小時。
於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠層析〔溶出溶媒：乙酸乙酯/石油醚=1/10-1/1，甲醇/二氯甲烷=1/10(V/V)〕純化後，以石油醚(30mL)研製，獲得呈白色固體之標題化合物2.3g(產率：76%)。
(36b)
8-甲基-3-[反式-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯
8-methyl-3-[trans-4-(4-methyl-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-yl)phenoxy]ethyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)cyclohexyl]-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-ene
將實施例36(36a)之3-[反式-4-(甲基胺甲醯 基)環己基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲酸三級丁酯(1.8g,4.74mmol)溶解於四氫呋喃(40mL)，添加勞森試劑(2.88g,7.11mmol)，於60℃攪拌10小時。
將反應溫度回到室溫後，將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析〔溶出溶媒：甲醇/二氯甲烷=1/100-1/30(V/V)〕純化後，以薄層矽膠層析〔展開溶媒：甲醇/二氯甲烷=1/20(V/V)〕純化，獲得呈白色固體之3-[反式-4-(甲基胺甲醯亞硫醯基)環己基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲酸三級丁酯410mg。
於獲得的3-[反式-4-(甲基胺甲醯亞硫醯基)環己基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲酸三級丁酯(260mg,0.657umol)之四氫呋喃(10mL)溶液中添加碳酸鉀(273mg,1.97mmol)及碘甲烷(933mg,6.57mmol)，於80℃攪拌16小時。
於減壓下濃縮而獲得的殘渣中添加水，並以二氯甲烷提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下濃縮，獲得呈粗生成物之3-{反式-4-[(甲基亞胺基)(甲基氫硫基)甲基]環己基}-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲酸三級丁酯300mg。
將獲得的粗生成物之3-{反式-4-[(甲基亞胺基)(甲基氫硫基)甲基]環己基}-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲酸三級丁酯200mg溶解於乙醇(5mL)，添加實施例4(4a)之(2R)-2-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]丙烷醯肼(163mg,0.732mmol)，於80℃攪拌16小時。
將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以高速液體層析純 化，獲得呈白色固體之3-[反式-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲酸三級丁酯140mg(產率：51%)。
於獲得的3-[反式-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲酸三級丁酯(140mg,0.247mmol)之二氯甲烷(4mL)溶液中4N鹽酸-1,4-二
Figure 107132188-A0202-12-0252-199
烷(0.5mL,2mmol)，並於30℃攪拌2小時。
減壓下濃縮，獲得為粗生成物之3-[反式-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯124mg。
將獲得的粗生成物之3-[反式-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯124mg溶解於四氫呋喃(4mL)及N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，添加碳酸氫鈉(62.2mg,0.741mmol)及甲醛液(37%)(111mg,1.23mmol)，於30℃攪拌1小時後，添加三乙醯氧基硼氫化物(157mg,0.741mmol)，於30℃攪拌15小時。
將於減壓下濃縮而獲得的殘渣以高速液體層析純化，獲得呈白色固體之標題化合物44.7mg(產率：8.3%)。
以下，呈示藉由粉末X射線繞射分析實施例之化合物的結果。
分析條件：
機種：Rigaku Rint TTR-III
樣品架：無反射試料架
試料：適量
X射線發生條件：50kV,300mA
波長：1.54Å(銅之Kα線)
掃描速度：20°/min
掃描範圍：2-40°
採樣寬：0.02°
分析操作：以刮刀採取數mg之被驗物質，置於無反射試料架，以藥包紙壓平。之後，以上述條件解析波峰樣式。
(實施例4)
將使粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54Å、掃描速度=20°/min)之繞射樣式圖1中最大波峰強度為100的情形之相對強度4以上之波峰示於表2。
Figure 107132188-A0202-12-0253-77
(實施例8)
將使粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54Å、掃描速度=20°/min)之繞射樣式圖2中最大波峰強度為100的情形 之相對強度4以上之波峰示於表3。
Figure 107132188-A0202-12-0254-79
(實施例20)
將使粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54Å、掃描速度=20°/min)之繞射樣式圖3中最大波峰強度為100的情形之相對強度4以上之波峰示於表4。
Figure 107132188-A0202-12-0254-78
(實施例24)
將使粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54Å、掃描速度=20°/min)之繞射樣式圖4中最大波峰強度為100的情形之相對強度4以上之波峰示於表5。
Figure 107132188-A0202-12-0255-80
(實施例25)
將使粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54Å、掃描速度=20°/min)之繞射樣式圖5中最大波峰強度為100的情形之相對強度4以上之波峰示於表6。
Figure 107132188-A0202-12-0255-81
(實施例27)
將使粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54Å、掃描速度=20°/min)之繞射樣式圖6中最大波峰強度為100的情形之相對強度4以上之波峰示於表7。
Figure 107132188-A0202-12-0256-82
(實施例31)
將使粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54Å、掃描速度=20°/min)之繞射樣式圖7中最大波峰強度為100的情形之相對強度4以上之波峰示於表8。
Figure 107132188-A0202-12-0256-83
以下，總結實施例記載之化合物之結構式及其物理化學的資料。
又，使用以下列舉的縮寫。
Bn：苄基
Et：乙基
Me：甲基
iPr：i-丙基
tBu：三級丁基
Ph：苯基
Cbz：苄氧基羰基
Boc：三級丁氧基羰基
TBDMS：三級丁基二甲基矽基
TBDPS：三級丁基二苯基矽基
Figure 107132188-A0202-12-0258-84
Figure 107132188-A0202-12-0259-85
Figure 107132188-A0202-12-0260-86
Figure 107132188-A0202-12-0261-87
Figure 107132188-A0202-12-0262-88
Figure 107132188-A0202-12-0263-89
Figure 107132188-A0202-12-0264-90
Figure 107132188-A0202-12-0265-91
Figure 107132188-A0202-12-0266-92
Figure 107132188-A0202-12-0267-93
Figure 107132188-A0202-12-0268-94
Figure 107132188-A0202-12-0269-95
Figure 107132188-A0202-12-0270-96
Figure 107132188-A0202-12-0271-97
Figure 107132188-A0202-12-0272-98
Figure 107132188-A0202-12-0273-99
Figure 107132188-A0202-12-0274-100
Figure 107132188-A0202-12-0275-101
Figure 107132188-A0202-12-0276-102
Figure 107132188-A0202-12-0277-103
Figure 107132188-A0202-12-0278-104
Figure 107132188-A0202-12-0279-105
Figure 107132188-A0202-12-0280-106
Figure 107132188-A0202-12-0281-107
Figure 107132188-A0202-12-0282-108
Figure 107132188-A0202-11-0002-207

Claims (29)

  1. 一種通式(1’)之化合物或其藥理上可容許的鹽，
    Figure 107132188-A0305-02-0285-1
     式中之記號係定義於下：R1：氫原子、羧基、氰基、氟原子、氯原子、甲基、異丙基、三級丁基、三氟甲基、三氟甲氧基、環丙基甲氧基、1,1-二氟-2-甲基丙基、1,1-二氟-2,2-二甲基丙基、1-甲基-1-環丁基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、1-羥基-1-甲基乙基、吖呾-1-羰基、3-甲基氧呾-3-基、4,5-二氫
    Figure 107132188-A0305-02-0285-6
    唑-2-基、或環丙基羰基，R6d：氫原子或甲基，A1：=N-、或=CH-，X：苯、吡啶、或環己烷(該環具有2個鍵結肢)，J：選自以下所示的環群之任一環
    Figure 107132188-A0305-02-0285-2
     Y： 可經獨立選自取代基群Y1之1-2個之基取代的胺基、可經獨立選自取代基群Y1之1-3個之基取代的苯基、可經獨立選自取代基群Y1之1-3個之基取代的選自以下任一者之基：環丁基、環戊基、環己基、
    Figure 107132188-A0305-02-0286-3
     可經獨立選自取代基群Y1之1-3個之基取代的環己烯基、可經獨立選自取代基群Y1之1-3個之基取代的選自以下任一者的基：哌啶基、吖呾基、四氫哌喃基、
    Figure 107132188-A0305-02-0286-7
    啉基、或可經獨立選自取代基群Y1之1-3個之基取代的四氫吡啶基，取代基群Y1：羥基、可經獨立選自取代基群Y2之1-2個之基取代的胺基、氰基、氟原子、可經獨立選自取代基群Y2之1-3個之基取代的甲基、乙基、或異丙基、 可經獨立選自取代基群Y2之1-3個之基取代的甲氧基、可經獨立選自取代基群Y2之1-3個之基取代的吖呾基、吡咯啶基、或
    Figure 107132188-A0305-02-0287-8
    啉基、可經獨立選自取代基群Y2之1-3個之基取代的以下所示的任一基：
    Figure 107132188-A0305-02-0287-4
     取代基群Y2：羥基、氟原子、可經獨立選自取代基群Y3之1-3個之基取代的甲基、可經獨立選自取代基群Y3之1-3個之基取代的甲氧基、可經獨立選自取代基群Y3之1-2個之基取代的胺基、可經獨立選自取代基群Y3之1-3個之基取代的吖呾基、吡咯啶基、或
    Figure 107132188-A0305-02-0287-9
    啉基、可經獨立選自取代基群Y3之1-3個之基取代的以下所示的任一基：
    Figure 107132188-A0305-02-0288-5
     取代基群Y3：羥基、氟原子、氰基、可經獨立選自取代基群Y4之1-3個之基取代的甲基、可經獨立選自取代基群Y4之1-3個之基取代的甲氧基，取代基群Y4：氟原子。
  2. 一種選自以下之群組的任一者之化合物或其藥理上可容許的鹽：4-氟-1-甲基-4-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶、4-{4-[(1R)-1-(吖呾-1-基)乙基]苯基}-1-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(丙烷-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑、(3R,6S)-N,N-二甲基-6-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三 唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}四氫-2H-哌喃-3-胺、4-氟-1-甲基-4-{1-[(3R,6S)-6-(4-甲基-5-{[3-(丙烷-2-基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)四氫-2H-哌喃-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶、3-{反式-4-[4-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]環己基}-8-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、1,5-脫水-6-吖呾-1-基-2,3,4,6-四去氧-2-{4-[反式-4-(4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-D-赤型-己醣醇、2-({5-[反式-4-(1-{反式-4-[3-(氟甲基)吖呾-1-基]環己基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)環己基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲氧基)-4-(三氟甲基)吡啶、3-(反式-4-{1-[反式-4-(吖呾-1-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}環己基)-4-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-4H-1,2,4-三唑、4-[反式-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]
    Figure 107132188-A0305-02-0289-10
    啉、6-[反式-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷、 6-[反式-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷、2-[反式-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]-6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷、{1-[反式-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]吖呾-3,3-二基}二甲醇、及甲基3-{[4-甲基-5-(反式-4-{1-[反式-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}環己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲氧基}苯甲酸酯。
  3. 一種4-氟-1-甲基-4-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}哌啶。
  4. 一種(3R,6S)-N,N-二甲基-6-{1-[反式-4-(4-甲基-5-{(1R)-1-[3-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}四氫-2H-哌喃-3-胺。
  5. 一種2-({5-[反式-4-(1-{反式-4-[3-(氟甲基)吖呾-1-基]環己基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)環己基]-4-甲基 -4H-1,2,4-三唑-3-基}甲氧基)-4-(三氟甲基)吡啶。
  6. 一種6-[反式-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷。
  7. 一種6-[反式-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷。
  8. 一種2-[反式-4-(4-{反式-4-[4-甲基-5-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]環己基}-1H-吡唑-1-基)環己基]-6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷。
  9. 一種3-{[4-甲基-5-(反式-4-{1-[反式-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)環己基]-1H-吡唑-4-基}環己基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲氧基}苯甲酸甲酯。
  10. 一種用以使IL10增加之如請求項1至9中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽。
  11. 一種醫藥組成物，其含有如請求項1至10中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
  12. 如請求項11之醫藥組成物，其係炎症性疾病之治療用。
  13. 如請求項12之醫藥組成物，其中炎症性疾病為末梢性炎症性疾病。
  14. 如請求項12之醫藥組成物，其中炎症性疾病為中樞 性炎症性疾病。
  15. 如請求項13之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病係選自包含下列之群組：類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、厚皮/硬皮病(強皮症)、支氣管性氣喘、氣喘性支氣管炎、瀰漫性間質性肺炎(diffuse interstitial pneumonia)、慢性阻塞性肺病、潰瘍性大腸炎、克隆氏病(Crohn’s disease)、乳糜瀉(celiac disease)、肛瘻、放射線性腸炎、急性肝炎、慢性肝炎、猛爆性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis)、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、末梢神經炎、僵直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)、急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹、接觸性皮膚炎、日光皮膚炎、放射線皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節病型乾癬(arthropathic psoriasis)、乾癬性紅皮症(Psoriatic Erythroderma)、膿疱性乾癬、扁平苔癬(lichen planus)、紅斑症(erythema)、酒渣(rosacea)、蕁麻疹、圓形脫毛症、天疱瘡群(pemphigus)、紅皮症(erythroderma)、尋常性痤瘡(acne vulgaris)、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、急性/慢性中耳炎、常年性過敏性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口內炎及、舌炎、急性/慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、貝西氏病(Behcet’s disease)、多發性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、動脈粥狀硬化症(atherosclerosis)、胰臟炎、及慢性心衰竭。
  16. 如請求項13之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病係選自包含下列之群組：類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、支氣管性氣喘、潰瘍性大腸炎、克隆氏病、乳糜瀉、肛瘻、放射線性腸炎、急性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、接觸性皮膚炎、日光皮膚炎、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、關節病型乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒渣、圓形脫毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性痤瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口內炎、舌炎、急性/慢性唾液腺炎、口角炎、及口唇炎及貝西氏病。
  17. 如請求項13之醫藥組成物，其中末梢性炎症性疾病係選自包含下列之群組：類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性大腸炎、克隆氏病、乳糜瀉、肛瘻、放射線性腸炎、自體免疫性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、僵直性脊椎炎、創傷、難治性口內炎、舌炎、及貝西氏病。
  18. 如請求項14之醫藥組成物，其中中樞性炎症性疾病係選自包含下列之群組：阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、路易氏體型失智症(Dmentia with Lewy Bodies)、多系統萎縮症、皮克氏病(Pick’s disease)、進行性核上眼神經麻痺症(progressive supranuclear palsy)、皮質基底核退化症(corticobasal degeneration)、額顳葉退化疾病 (frontotemporal lobar degeneration)、亨丁頓氏症(Huntington’s disease)、肌萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、脊髓延髓性肌肉萎縮症(bulbar spinal muscular atrophy)、脊髓性肌萎縮(spinal muscular atrophy)、脊髓小腦退化疾病(spinocerebellar degeneration)、多發性硬化症、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob Disease)、致死性家族性失眠症(lethal familial insomnia)、杰莰曼-斯脫司勒-史茵克症候群(Gerstmann-Streisler-Shinker syndrome)、唐氏症候群(Down syndrome)、尼曼皮克氏症(Niemann-Pick disease)、腦部澱粉樣血管病變(cerebral amyloid angiopathy)、HIV腦症、流感性腦症、肝性腦症、進行性多部腦白質病(progressive multifocal leukoencephalopathy)、抗NMDA受體抗體腦炎、腦血管疾病、外傷性腦損傷、脊髓損傷、缺氧性腦病變、癲癇、視神經炎、先天性代謝性腦疾病、韋尼克氏腦病(Wernicke encephalopathy)、自閉症類群障礙症(autism spectrum disorder)、注意力欠缺/過動症、抽動障礙(tic disorder)、統合失調症、雙極性障礙(bipolar disorder)、重鬱症(major depressive disorder)、難治型憂鬱症、產後憂鬱症、持續性憂鬱症(persistent depressive disorder)、經前情緒低落症(premenstrual dysphoric disorder)、焦慮症(anxiety disorder)、特定畏懼症(specific phobia)、恐慌症、強迫症、心理創傷(trauma)及壓力因子相關失調(stress factor related disorder)、飲食障礙、晝夜節律性睡眠-覺醒疾患(circadian rhythm sleep/wake disorder)、嗜睡症(narcolepsy)、物質關聯疾患(Substance-related disorder)、酒精成癮、藥物成癮、衝動控制障礙(impulse control disorder)、譫妄(delirium)、人格異常(personality disorder)、及雷特氏症候群(Rett syndrome)。
  19. 如請求項14之醫藥組成物，其中中樞性炎症性疾病係選自包含下列之群組：阿茲海默氏症、帕金森氏病、路易氏體型失智症、多系統萎縮症、皮克氏病、進行性核上眼神經麻痺症、皮質基底核退化症、額顳葉退化疾病、亨丁頓氏症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、脊髓延髓性肌肉萎縮症、脊髓性肌萎縮、脊髓小腦退化疾病、多發性硬化症、庫賈氏病、統合失調症、雙極性障礙、重鬱症、難治型憂鬱症、產後憂鬱症、持續性憂鬱症、經前情緒低落症、焦慮症、特定畏懼症、恐慌症、強迫症、心理創傷及壓力因子相關失調、飲食障礙、晝夜節律性睡眠-覺醒疾患、嗜睡症、物質關聯疾患、酒精成癮、藥物成癮、衝動控制障礙、譫妄、人格異常、雷特氏症候群。
  20. 如請求項14之醫藥組成物，其中中樞性炎症性疾病係選自包含下列之群組：統合失調症、雙極性障礙、重鬱症、難治型憂鬱症、產後憂鬱症、持續性憂鬱症、經前情緒低落症、焦慮症、特定畏懼症、恐慌症、強迫症。
  21. 一種用於炎症性疾病之治療的用途之如請求項1至9中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽。
  22. 一種如請求項11之醫藥組成物之用途，其係用於製造治療有需要之患者的炎症性疾病的藥物。
  23. 一種如請求項3之化合物之結晶，其於粉末X射線繞射，於繞射角(2θ(°))為約3.9、4.1、8.34、12.6、16.2、18.4、19.5及22.3具有波峰。
  24. 一種如請求項4之化合物之結晶，其於粉末X射線繞射之繞射角(2θ(°))為約3.8、16.4、18.0、18.6、19.8、21.2及22.7具有波峰。
  25. 一種如請求項5之化合物之結晶，其於粉末X射線繞射之繞射角(2θ(°))為約13.5、15.7、17.2、17.8、18.2、19.2、20.4、20.8、22.0及27.2具有波峰。
  26. 一種如請求項6之化合物之結晶，其於粉末X射線繞射之繞射角(2θ(°))為約3.3、13.4、15.5、16.8、17.5、17.9、18.9、20.4、21.8及26.9具有波峰。
  27. 一種如請求項7之化合物之結晶，其於粉末X射線繞射之繞射角(2θ(°))為約13.2、15.8、16.5、17.8、18.1、20.3、20.8、21.4及27.9具有波峰。
  28. 一種如請求項8之化合物之結晶，其於粉末X射線繞射之繞射角(2θ(°))為約14.2、16.8、17.4、18.2、18.6、19.5、20.0、20.9、21.6及21.8具有波峰。
  29. 一種如請求項9之化合物之結晶，其於粉末X射線繞射之繞射角(2θ(°))為約15.4、17.6、17.9、18.4、18.7、19.2、20,2、20.7、23.0及23,8具有波峰。
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