JP2017500333A - グルコース輸送阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、グルコース輸送体1（GLUT1）を選択的に阻害する化学化合物、前記化合物を調製する方法、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用、ならびに前記化合物の調製に有用な中間体化合物に関する。

Description

本発明は、グルコース輸送体1（GLUT1）を選択的に阻害する化学化合物、前記化合物を調製する方法、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用、ならびに前記化合物の調製に有用な中間体化合物に関する。
グルコースはほとんどの細胞の代謝にとって必須の基質である。グルコースは極性分子であるので、生物膜を通した輸送には特異的な輸送タンパク質が要求される。腸および腎臓上皮細胞の頂端膜を通したグルコースの輸送は、その電気化学的勾配の下でNa＋イオンの共輸送によって提供されるエネルギーを用いる、細胞内にグルコースを濃縮する二次能動Na＋／グルコース共輸送体、SGLT−1およびSGLT−2の存在に依存する。そうでなければ、細胞膜を通したグルコースの促進拡散は、有機アニオンおよびカチオン輸送体、酵母ヘキソース輸送体、植物ヘキソース／プロトン共輸送体、ならびに細菌糖／プロトン共輸送体を含む輸送促進因子のスーパーファミリー（主要な促進因子スーパーファミリー）に属するグルコース担体（溶質キャリヤーファミリー2についてタンパク質記号GLUT、遺伝子記号SLC2）によって触媒される。
基礎グルコース輸送体（GLUT）は、グルコースチャネルとして機能し、細胞の基本的なグルコース要求を維持するために必要とされる。これらのGLUTは、細胞で構成的に発現しており、機能的であり、インスリンによって調節されない（または感受性でない）。全ての細胞は解糖とミトコンドリアでの酸化的リン酸化の両方を使用するが、酸素が豊富である場合には圧倒的に酸化的リン酸化により、癌で起こるように酸素欠乏（低酸素症）の時には解糖に切り替える。解糖では、グルコースがピルビン酸に変換され、2個のATP分子がこの過程で生成される。癌細胞は、その増殖速度が速いために、主に低酸素（低酸素）状態にある。そのため、癌細胞は、その主なグルコース代謝経路として解糖（乳酸形成）を使用する。このような解糖スイッチは、癌に高い代謝および侵襲性の能力を与えるだけでなく、解糖における外部干渉に対する癌の脆弱性も増加させる。基礎グルコース輸送の減少は、癌細胞へのグルコース供給を制限すると見られ、癌細胞に増殖を減速させるまたは癌細胞を飢餓状態にさせるグルコース欠乏をもたらす。
全ての既知のGLUTタンパク質は、12個の膜貫通ドメインを含み、拡散、エネルギー非依存的過程を促進することによってグルコースを輸送する。GLUT1は、おそらくはその立体構造を変化させることによって、グルコースを細胞内に輸送する。このモデルによると、GLUT1は、単一の基質結合部位を細胞の外側または内側のいずれかに向けて露出させる。グルコースと1つの部位の結合により、立体構造変化が誘因され、グルコースを膜の反対側に放出する。トランスジェニックおよびノックアウト動物研究の結果が、グルコース利用、グルコース貯蔵およびグルコース検知の制御におけるこれらの輸送体の重要な役割を裏付けている。GLUTタンパク質はその速度論で拡散し、これらが働く細胞型の要求に適合する。2つ以上のGLUTタンパク質が特定の細胞型によって発現され得るが、癌はしばしばGLUT1を過剰発現しており、GLUT1は高親和性グルコース輸送体であり、その発現レベルは癌の侵襲性および転移能力と相関し、癌細胞増殖および癌悪性度の重症度におけるグルコース輸送の上方制御の重要性を示している。GLUT1発現が他のグルコース輸送体の発現よりも有意に高いことも分かった。
癌細胞が正常細胞よりもグルコース欠乏に感受性であることを示す証拠がある。多数の研究により、基礎グルコース輸送阻害がアポトーシスを誘導し、癌細胞増殖を阻止することが強く示唆されている。血管新生阻害が、癌増殖を制限し、癌消失を引き起こすために極めて有効な方法であることが示されている。
GLUT1アンチセンスcDNAの癌細胞株へのトランスフェクション後のGLUT1発現低下がインビトロでの細胞増殖およびインビボでの腫瘍増殖を抑制し、細胞のインビトロ侵襲性を低下させることが示されている（Noguchi Y．ら、Cancer Lett 154（2）、2000、175〜182；Ito S．ら、J Natl Cancer Inst 94（14）、2002、1080〜1091）。
GLUT1がErbB2−およびPyVMT誘発マウス乳癌モデルで最も高度に発現しているヘキソース輸送体であること、ならびにshRNAまたはCre／loxを用いてGLUT1のレベルを低下させることによってグルコース利用減少、プラスチックおよび軟寒天上での増殖低下とヌードマウスでの腫瘍増殖障害がもたらされることが証明されている（Christian D．Youngら、PLoS ONE、2011年8月、第6巻、第8号、e23205、1〜12）。
そのため、GLUT1の阻害は、固形腫瘍、例えば、癌腫および肉腫および白血病およびリンパ系悪性腫瘍または制御されない細胞増殖を伴う他の障害を含む増殖性障害の治療のための有望な手法に相当する。
GLUT1キナーゼの阻害効果を示す種々の化合物が先行技術で開示されている。例えば、国際公開第2011／119866号パンフレットはグルコース輸送阻害のための組成物および方法を開示しており；国際公開第2012／051117号パンフレットおよび国際公開第2013／155338号パンフレットはGLUT1阻害剤として置換ベンズアミドを開示している。
本発明の化合物との一定の構造的類似性を示す化合物が先行技術で開示されている。国際公開第97／36881号パンフレットは、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害するアリールヘテロアリール含有化合物を開示している。国際公開第00／07996号パンフレットは、ピラゾールエストロゲン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト化合物を開示している。国際公開第01／21160号パンフレットは、ヘルペスウイルス科の阻害剤としてカルボキサミド誘導体を開示している。国際公開第03／037274号パンフレットおよび国際公開第2004／099154号パンフレットは、ナトリウムチャネルの阻害剤としてピラゾール−アミドを開示している。国際公開第2004／098528号パンフレットは、p38キナーゼの阻害剤としてピラゾール由来化合物を開示している。国際公開第2006／132197号パンフレットは、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型の阻害剤として複素環式化合物を開示している。国際公開第2006／062249号パンフレットは、トロンボポエチン受容体の活性化が有効な疾患を予防、治療または改善するための化合物を開示している。国際公開第2008／126899号パンフレットは、キサンチンオキシダーゼの阻害剤として5員複素環式化合物を開示している。国際公開第2008／008286号パンフレットは、グレリン受容体アンタゴニストとして置換ピラゾールを開示している。国際公開第2009／025793号パンフレットは、苦味遮断薬として機能する化合物を開示している。国際公開第2009／027393号パンフレットおよび国際公開第2010／034737号パンフレットは、無脊椎有害生物を防除するためのピラゾールを開示している。国際公開第2009／099193号パンフレットは、メラニン産生に対する阻害作用を有する化合物を開示している。国際公開第2009／119880号パンフレットは、アンドロゲン受容体拮抗作用を有するピラゾール誘導体を開示している。国際公開第2011／050305号パンフレットおよび国際公開第2011／050316号パンフレットは、mGluR4受容体活性のアロステリック調節剤としてピラゾール化合物を開示している。国際公開第2011／126903号パンフレットは、トロンビン阻害剤として置換ピラゾリルを含む多置換芳香族化合物を開示している。国際公開第2004／110350号パンフレットは、アミロイドβを調節する化合物を開示している。国際公開第2009／055917号パンフレットは、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤を開示している。国際公開第02／23986号パンフレットは、殺真菌活性を示す4−アシルアミノピラゾール誘導体を開示している。国際公開第03／051833号パンフレットは、mGluR5調節剤としてヘテロアリール置換ピラゾール化合物を開示している。国際公開第2009／076454号パンフレットは、ストア感受性カルシウムチャネルの活性を調節する化合物を開示している。国際公開第99／32454号パンフレットは、第Xa因子阻害剤としてオルト置換P1基を有する窒素含有複素芳香族を開示している。国際公開第2004／037248号パンフレットおよび国際公開第2004／043951号パンフレットは、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の調節剤として化合物を開示している。国際公開第2013／109991号パンフレットは、神経変性疾患を治療するための種々の複素環式化合物を開示している。国際公開第2014031936号パンフレットは、α7β1インテグリン調節剤として複素芳香族化合物を開示している。
国際公開第2011／119866号パンフレット 国際公開第2012／051117号パンフレット 国際公開第2013／155338号パンフレット 国際公開第97／36881号パンフレット 国際公開第00／07996号パンフレット 国際公開第01／21160号パンフレット 国際公開第03／037274号パンフレット 国際公開第2004／099154号パンフレット 国際公開第2004／098528号パンフレット 国際公開第2006／132197号パンフレット 国際公開第2006／062249号パンフレット 国際公開第2008／126899号パンフレット 国際公開第2008／008286号パンフレット 国際公開第2009／025793号パンフレット 国際公開第2009／027393号パンフレット 国際公開第2010／034737号パンフレット 国際公開第2009／099193号パンフレット 国際公開第2009／119880号パンフレット 国際公開第2011／050305号パンフレット 国際公開第2011／050316号パンフレット 国際公開第2011／126903号パンフレット 国際公開第2004／110350号パンフレット 国際公開第2009／055917号パンフレット 国際公開第02／23986号パンフレット 国際公開第03／051833号パンフレット 国際公開第2009／076454号パンフレット 国際公開第99／32454号パンフレット 国際公開第2004／037248号パンフレット 国際公開第2004／043951号パンフレット 国際公開第2013／109991号パンフレット 国際公開第2014031936号パンフレット
Noguchi Y．ら、Cancer Lett 154（2）、2000、175〜182 Ito S．ら、J Natl Cancer Inst 94（14）、2002、1080〜1091 Christian D．Youngら、PLoS ONE、2011年8月、第6巻、第8号、e23205、1〜12
しかしながら、上記先行技術は、本発明の一般式（I）の化合物、あるいは本明細書に記載および定義され、以下で「本発明の化合物」またはその薬理学的活性と呼ばれるその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物を具体的に開示していない。
本発明は、一般式（I）：
Figure 2017500333
 （式中、
R1はC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−、−C（＝O）O−R10または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表し；
R2はC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−、−C（＝O）O−R10または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表し；
R3はアリール−、ヘテロアリール−、C5〜C6−シクロアルキル−および5〜6員ヘテロシクロアルキル−から選択される基を表し；
前記5〜6員ヘテロシクロアルキル−基は場合によりベンゾ縮合しており；
前記アリール−、ヘテロアリール−、C5〜C6−シクロアルキル−および5〜6員ヘテロシクロアルキル−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、−（L2）p−R7で置換されており；
2個の−（L2）p−R7基は、アリール−またはヘテロアリール−基上に互いにオルトで存在する場合、場合により
＊−C3〜C8−アルキレン−＊、＊−O（CH2）2O−＊、＊−O（CH2）O−＊、＊−O（CF2）O−＊、＊−CH2C（R10a）（R10b）O−＊、＊−C（＝O）N（R10a）CH2−＊、＊−N（R10a）C（＝O）CH2O−＊、＊−NHC（＝O）NH−＊から選択される架橋を形成し；各＊は前記アリール−またはヘテロアリール−基との結合点を表し；
R4aは水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）−OR10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）−N（R10a）−S（＝O）2−R10、−SR10、−S（＝O）−R10、−S（＝NR11）−R10、−S（＝O）2−R10、−S（＝O）2−N（R10a）R10b、−S（＝O）（＝NR11）−R10、−N（R10a）R10bから選択される基を表し；
R4bは水素原子またはC1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルキル−、シアノ−から選択される基を表す；
あるいは
R4aおよびR4bは一緒になって−C3〜C5−アルキレン−基を形成し；
R5a、R5b、R5c、R5dは
互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または
シアノ−、−NO2、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、フェニル−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（H）C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（R10a）C（＝O）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（H）C（＝O）OR10、−N（R10a）C（＝O）OR10b、−N（H）S（＝O）2R10、−N（R10a）S（＝O）2R10b、−OR10、−O（C＝O）R10、−O（C＝O）N（R10a）R10b、−O（C＝O）OR10、−SR10、−S（＝O）R10、−S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R10、−S（＝O）2N（R10a）R10bもしくは−S（＝O）（＝NR10a）R10b
から選択される基を表し、
前記フェニル−またはヘテロアリール−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、ハロ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される基で置換されており；
R6は水素原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−（L2）−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、アリール−（L2）−、ヘテロアリール−（L2）−から選択される基を表し；
R7はオキソ、C1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、ハロ−C1〜C4−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C4−アルキル−、シアノ−C1〜C4−アルキル−、C2〜C4−アルケニル−、C2〜C4−アルキニル−、C1〜C4−アルコキシ−、ハロ−C1〜C4−アルコキシ−、−OH、−CN、ハロ−、−C（＝O）R8、−C（＝O）−O−R8、−C（＝O）N（R8a）R8b、−N（R10a）R10b、−S（＝O）2R8、−S（＝O）（＝NR11）−R10、フェニル−、5〜6員ヘテロアリール−から選択される基を表し；
R8は水素原子またはC1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−C1〜C4−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、フェニル−、5〜6員ヘテロアリール−もしくはベンジル−基を表し；
R8a、R8bは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C10−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、（C3〜C7−シクロアルキル）−（L3）−、C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−、（フェニル）−O−（L3）−、ヘテロアリール−（L3）−もしくは（アリール）−（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−基を表し；
前記C1〜C10−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、（C3〜C7−シクロアルキル）−（L3）−、C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−、（フェニル）−O−（L3）−、ヘテロアリール−（L3）−および（アリール）−（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R9で置換されている；
あるいは
R8aおよびR8bはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜10員ヘテロシクロアルキル−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R9で置換されており；
R9はハロゲン原子またはオキソ、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−CN、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−NO2、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（H）C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（H）C（＝O）OR10、−N（R10a）C（＝O）OR10b、−N（H）S（＝O）2R10、−N（R10a）S（＝O）2R10b、−OR10、−O（C＝O）R10、−O（C＝O）N（R10a）R10b、−O（C＝O）OR10、−SR10、−S（＝O）R10、−S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R10、−S（＝O）2N（R10a）R10b、−S（＝O）（＝NR10a）R10bもしくはテトラゾリル−基を表す；
あるいは
フェニル−またはヘテロアリール−環上に互いにオルトで存在する2個のR9基は、＊−C3〜C5−アルキレン−＊、＊−O（CH2）2O−＊、＊−O（CH2）O−＊、＊−O（CF2）O−＊、＊−CH2C（R10a）（R10b）O−＊、＊−C（＝O）N（R10a）CH2−＊、＊−N（R10a）C（＝O）CH2O−＊、＊−NHC（＝O）NH−＊から選択される架橋を形成し；各＊は前記フェニル−またはヘテロアリール−環との結合点を表し；
R10、R10a、R10b、R10cは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−から選択される基を表し、前記C1〜C3−アルキル−基は場合により1回−N（R12）R12aで置換されている；
あるいは
R10aおよびR10bはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R13で置換されており；
R11は水素原子またはシアノ−、C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10bもしくは−C（＝O）O−R10基を表し；
R12、R12aは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表す、
あるいは
R12、R12aは
これらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し；
R13は水素原子またはシアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C3−アルキル−、トリフルオロメチル−、−C（＝O）R10もしくは−C（＝O）O−R10基を表し；
L1は−C1〜C4−アルキレン−、−CH2−CH＝CH−、−C（フェニル）（H）−、−CH2−CH2−O−、−CH2−C（＝O）−N（H）−、−CH2−C（＝O）−N（R10a）−から選択される基を表し；
L2は−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−から選択される基を表し；
L3は−C1〜C6−アルキレン−基を表し；
pは0または1の整数である）
の化合物またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明はさらに、一般式（I）の化合物を調製する方法、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用、ならびに前記化合物の調製に有用な中間体化合物に関する。
本文で言及される用語は、好ましくは以下の意味を有する：
「ハロゲン原子」または「ハロ−」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味するものと理解されるべきである。
「オキソ」という用語は、好ましくは例えば、カルボニル基−C（＝O）−またはスルホニル基−S（＝O）2−の形成をもたらす、二重結合により飽和炭素原子または硫黄原子などの適当な結合価を特徴とする原子と結合した酸素原子を意味するものと理解されるべきである。
「C1〜C10−アルキル−」という用語は、好ましくは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、ペンチル−、ヘキシル−、イソ−プロピル−、イソ−ブチル−、sec−ブチル−、tert−ブチル−、イソ−ペンチル−、2−メチルブチル−、1−メチルブチル−、1−エチルプロピル−、1，2−ジメチルプロピル−、ネオ−ペンチル−、1，1−ジメチルプロピル−、4−メチルペンチル−、3−メチルペンチル−、2−メチルペンチル−、1−メチルペンチル−、2−エチルブチル−、1−エチルブチル−、3，3−ジメチルブチル−、2，2−ジメチルブチル−、1，1−ジメチルブチル−、2，3−ジメチルブチル−、1，3−ジメチルブチル−もしくは1，2−ジメチルブチル−、ヘプチル−、オクチル−、ノニル−もしくはデシル−基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。特に、前記基は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子（「C1〜C6−アルキル−」）、さらに特に、1、2、3または4個の炭素原子（「C1〜C4−アルキル−」）を有する、例えば、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、イソ−プロピル−、イソ−ブチル−、sec−ブチル−、tert−ブチル−基、一層さらに特に1、2または3個の炭素原子を有する（「C1〜C3−アルキル−」）、例えば、メチル−、エチル−、n−プロピル−またはイソ−プロピル−基である。
「−C1〜C8−アルキレン−」という用語は、好ましくは1、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和二価炭化水素鎖（または「テザー」）、例えば、−CH2−（「メチレン」もしくは「−C1−アルキレン−」）または、例えば、−CH2−CH2−（「エチレン」もしくは「−C2−アルキレン−」）、−CH2−CH2−CH2−、−C（H）（CH3）−CH2−もしくは−C（CH3）2−）（「プロピレン」もしくは「−C3−アルキレン−」）、または、例えば、−CH2−C（H）（CH3）−CH2−、−CH2−C（CH3）2−）、−CH2−CH2−CH2−CH2−（「ブチレン」もしくは「−C4−アルキレン−」）、「−C5−アルキレン−」、例えば、−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−（「n−ペンチレン」）、または「−C6−アルキレン−」、例えば、−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−（「n−ヘキシレン」）基として理解される。特に、前記アルキレンテザーは、1、2、3、4または5個の炭素原子（「−C1〜C5−アルキレン−」）、さらに特に1個もしくは2個の炭素原子（「−C1〜C2−アルキレン−」）、または3、4もしくは5個の炭素原子（「−C3〜C5−アルキレン−」）を有する。
「ハロ−C1〜C4−アルキル−」という用語は、好ましくは「C1〜C4−アルキル−」という用語は上に定義されるものであり、かつ水素原子の1個または複数が同一のまたは異なるハロゲン原子によって置き換えられている、直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。ハロ−C1〜C3−アルキル−基が好ましい。特に、前記ハロゲン原子がFであると、「フルオロ−C1〜C3−アルキル−」とも呼ばれる基が得られる。前記ハロ−C1〜C3−アルキル−基またはフルオロ−C1〜C3−アルキル−基は、例えば、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2CF3または−CH2CF3である。
「シアノ−C1〜C4−アルキル−」という用語は、好ましくは「C1〜C4−アルキル−」という用語は上に定義されるものであり、かつ水素原子の1個または複数がシアノ基によって置き換えられている、直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。前記シアノ−C1〜C4−アルキル−基は、例えば、−CH2CN、−CH2CH2−CN、−C（CN）H−CH3、−C（CN）H−CH2CNまたは−CH2CH2CH2CH2−CNである。
「ヒドロキシ−C1〜C4−アルキル−」という用語は、好ましくは「C1〜C4−アルキル−」という用語が上で定義されるものであり、水素原子の1個または複数がヒドロキシ基によって置き換えられている、但し、単一炭素原子に結合している1個以下の水素原子が置き換えられている直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−基が好ましい。前記ヒドロキシ−C1〜C4−アルキル−基、または好ましくは、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−基は、例えば、−CH2OH、−CH2CH2−OH、−C（OH）H−CH3または−C（OH）H−CH2OHである。
「C1〜C4−アルコキシ−」という用語は、好ましくは「C1〜C4−アルキル−」という用語が上で定義されるものである式−O−（C1〜C4−アルキル−）の直鎖または分岐の飽和一価基、例えば、メトキシ−、エトキシ−、n−プロポキシ−、イソ−プロポキシ−、n−ブトキシ−、tert−ブトキシを意味するものと理解されるべきである。C1〜C3−アルコキシ−基が好ましい。
「ハロ−C1〜C4−アルコキシ−」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一のまたは異なるハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C4−アルコキシ−基を意味するものと理解されるべきである。ハロ−C1〜C3−アルコキシ−基が好ましい。特に、前記ハロゲン原子がFであると、「フルオロ−C1〜C4−アルコキシ−」または好ましくは「フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−」とも呼ばれる基が得られる。前記ハロ−C1〜C4−アルコキシ−基またはフルオロ−C1〜C4−アルコキシ−基は、例えば、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCF2CF3または−OCH2CF3である。
「C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一のまたは異なる上に定義されるC1〜C3−アルコキシ基によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C3−アルキル−基、例えば、メトキシアルキル−、エトキシアルキル−、プロピルオキシアルキル−またはイソ−プロポキシアルキル−を意味するものと理解されるべきである。
「ハロ−C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一のまたは異なるハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子がFであると、「フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−」とも呼ばれる基が得られる。前記ハロ−C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−基またはフルオロ−C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−基は、例えば、−CH2CH2OCF3、−CH2CH2OCHF2、−CH2CH2OCH2F、−CH2CH2OCF2CF3または−CH2CH2OCH2CF3である。
「C2〜C6−アルケニル−」という用語は、好ましくは1個または複数の二重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に3、4、5または6個の炭素原子を有する（「C3〜C6−アルケニル−」）、さらに特に2または4個の炭素原子（「C2〜C4−アルケニル−」）、あるいは3または4個の炭素原子（「C3〜C4−アルケニル−」）を有する直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきであり、前記アルケニル−基が2個以上の二重結合を含む場合、前記二重結合は互いに孤立していても、互いに共役していてもよいことが理解される。前記アルケニル−基は、例えば、ビニル−、アリル−、（E）−2−メチルビニル−、（Z）−2−メチルビニル−、ホモアリル−、（E）−ブタ−2−エニル−、（Z）−ブタ−2−エニル−、（E）−ブタ−1−エニル−、（Z）−ブタ−1−エニル−、ペンタ−4−エニル−、（E）−ペンタ−3−エニル−、（Z）−ペンタ−3−エニル−、（E）−ペンタ−2−エニル−、（Z）−ペンタ−2−エニル−、（E）−ペンタ−1−エニル−、（Z）−ペンタ−1−エニル−、ヘキサ−5−エニル−、（E）−ヘキサ−4−エニル−、（Z）−ヘキサ−4−エニル−、（E）−ヘキサ−3−エニル−、（Z）−ヘキサ−3−エニル−、（E）−ヘキサ−2−エニル−、（Z）−ヘキサ−2−エニル−、（E）−ヘキサ−1−エニル−、（Z）−ヘキサ−1−エニル−、イソ−プロペニル−、2−メチルプロパ−2−エニル−、1−メチルプロパ−2−エニル−、2−メチルプロパ−1−エニル−、（E）−1−メチルプロパ−1−エニル−、（Z）−1−メチルプロパ−1−エニル−、3−メチルブタ−3−エニル−、2−メチルブタ−3−エニル−、1−メチルブタ−3−エニル−、3−メチルブタ−2−エニル−、（E）−2−メチルブタ−2−エニル−、（Z）−2−メチルブタ−2−エニル−、（E）−1−メチルブタ−2−エニル−、（Z）−1−メチルブタ−2−エニル−、（E）−3−メチルブタ−1−エニル−、（Z）−3−メチルブタ−1−エニル−、（E）−2−メチルブタ−1−エニル−、（Z）−2−メチルブタ−1−エニル−、（E）−1−メチルブタ−1−エニル−、（Z）−1−メチルブタ−1−エニル−、1，1−ジメチルプロパ−2−エニル−、1−エチルプロパ−1−エニル−、1−プロピルビニル−、1−イソプロピルビニル−、4−メチルペンタ−4−エニル−、3−メチルペンタ−4−エニル−、2−メチルペンタ−4−エニル−、1−メチルペンタ−4−エニル−、4−メチルペンタ−3−エニル−、（E）−3−メチルペンタ−3−エニル−、（Z）−3−メチルペンタ−3−エニル−、（E）−2−メチルペンタ−3−エニル−、（Z）−2−メチルペンタ−3−エニル−、（E）−1−メチルペンタ−3−エニル−、（Z）−1−メチルペンタ−3−エニル−、（E）−4−メチルペンタ−2−エニル−、（Z）−4−メチルペンタ−2−エニル−、（E）−3−メチルペンタ−2−エニル−、（Z）−3−メチルペンタ−2−エニル−、（E）−2−メチルペンタ−2−エニル−、（Z）−2−メチルペンタ−2−エニル−、（E）−1−メチルペンタ−2−エニル−、（Z）−1−メチルペンタ−2−エニル−、（E）−4−メチルペンタ−1−エニル−、（Z）−4−メチルペンタ−1−エニル−、（E）−3−メチルペンタ−1−エニル−、（Z）−3−メチルペンタ−1−エニル−、（E）−2−メチルペンタ−1−エニル−、（Z）−2−メチルペンタ−1−エニル−、（E）−1−メチルペンタ−1−エニル−、（Z）−1−メチルペンタ−1−エニル−、3−エチルブタ−3−エニル−、2−エチルブタ−3−エニル−、1−エチルブタ−3−エニル−、（E）−3−エチルブタ−2−エニル−、（Z）−3−エチルブタ−2−エニル−、（E）−2−エチルブタ−2−エニル−、（Z）−2−エチルブタ−2−エニル−、（E）−1−エチルブタ−2−エニル−、（Z）−1−エチルブタ−2−エニル−、（E）−3−エチルブタ−1−エニル−、（Z）−3−エチルブタ−1−エニル−、2−エチルブタ−1−エニル−、（E）−1−エチルブタ−1−エニル−、（Z）−1−エチルブタ−1−エニル−、2−プロピルプロパ−2−エニル−、1−プロピルプロパ−2−エニル−、2−イソプロピルプロパ−2−エニル−、1−イソプロピルプロパ−2−エニル−、（E）−2−プロピルプロパ−1−エニル−、（Z）−2−プロピルプロパ−1−エニル−、（E）−1−プロピルプロパ−1−エニル−、（Z）−1−プロピルプロパ−1−エニル−、（E）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル−、（Z）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル−、（E）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル−、（Z）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル−、（E）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル−、（Z）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル−、1−（1，1−ジメチルエチル）エテニル−、ブタ−1，3−ジエニル−、ペンタ−1，4−ジエニル−、ヘキサ−1，5−ジエニル−またはメチルヘキサジエニル−基である。
特に、前記基はビニル−またはアリル−である。
「C2〜C6−アルキニル−」という用語は、好ましくは1個または複数の三重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に3、4、5または6個の炭素原子を含む（「C3〜C6−アルキニル−」）、さらに特に2または4個の炭素原子（「C2〜C4−アルキニル」）あるいは3または4個の炭素原子（「C3〜C4−アルキニル−」）を含む直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。前記C2〜C6−アルキニル−基は、例えば、エチニル−、プロパ−1−イニル−、プロパ−2−イニル−、ブタ−1−イニル−、ブタ−2−イニル−、ブタ−3−イニル−、ペンタ−1−イニル−、ペンタ−2−イニル−、ペンタ−3−イニル−、ペンタ−4−イニル−、ヘキサ−1−イニル−、ヘキサ−2−イニル−、ヘキサ−3−イニル−、ヘキサ−4−イニル−、ヘキサ−5−イニル−、1−メチルプロパ−2−イニル−、2−メチルブタ−3−イニル−、1−メチルブタ−3−イニル−、1−メチルブタ−2−イニル−、3−メチルブタ−1−イニル−、1−エチルプロパ−2−イニル−、3−メチルペンタ−4−イニル−、2−メチルペンタ−4−イニル−、1−メチルペンタ−4−イニル−、2−メチルペンタ−3−イニル−、1−メチルペンタ−3−イニル−、4−メチルペンタ−2−イニル−、1−メチルペンタ−2−イニル−、4−メチルペンタ−1−イニル−、3−メチルペンタ−1−イニル−、2−エチルブタ−3−イニル−、1−エチルブタ−3−イニル−、1−エチルブタ−2−イニル−、1−プロピルプロパ−2−イニル−、1−イソプロピルプロパ−2−イニル−、2，2−ジメチルブタ−3−イニル−、1，1−ジメチルブタ−3−イニル−、1，1−ジメチルブタ−2−イニル−または3，3−ジメチルブタ−1−イニル−基である。特に、前記アルキニル−基は、エチニル−、プロパ−1−イニル−またはプロパ−2−イニル−である。
「C3〜C7−シクロアルキル−」という用語は、3、4、5、6または7個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。前記C3〜C7−シクロアルキル−基は、例えば、シクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−またはシクロヘプチル−環である。特に、前記環は3、4、5または6個の炭素原子を含む（「C3〜C6−シクロアルキル−」）、さらに特に、前記環は5または6個の炭素原子を含む（「C5〜C6−シクロアルキル−」）。
「4〜10員ヘテロシクロアルキル−」という用語は、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−NRa−（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル−もしくはC3〜C7−シクロアルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものとして理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルキル−基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残り部分に結合することが可能である。以下で定義されるヘテロスピロシクロアルキル−、ヘテロビシクロアルキル−および架橋ヘテロシクロアルキル−も本定義の範囲に含まれる。
「ヘテロスピロシクロアルキル−」という用語は、2個の環が1個の共通の環炭素原子を共有し、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−NRa−（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル−もしくはC3〜C7−シクロアルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む、飽和一価二環式炭化水素基を意味するものとして理解されるべきであり、前記ヘテロスピロシクロアルキル−基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残り部分に結合することが可能である。前記ヘテロスピロシクロアルキル−基は、例えば、アザスピロ［2．3］ヘキシル−、アザスピロ［3．3］ヘプチル−、オキサアザスピロ［3．3］ヘプチル−、チアアザスピロ［3．3］ヘプチル−、オキサスピロ［3．3］ヘプチル−、オキサアザスピロ［5．3］ノニル−、オキサアザスピロ［4．3］オクチル−、オキサアザスピロ［5．5］ウンデシル−、ジアザスピロ［3．3］ヘプチル−、チアザスピロ［3．3］ヘプチル−、チアザスピロ［4．3］オクチル−またはアザスピロ［5．5］デシル−である。
「ヘテロビシクロアルキル−」という用語は、2個の環が2個の隣接した環原子を共有し、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−NRa−（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル−もしくはC3〜C7−シクロアルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む、飽和一価二環式炭化水素基を意味するものとして理解されるべきであり、前記ヘテロビシクロアルキル−基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残り部分に結合することが可能である。前記ヘテロビシクロアルキル−基は、例えば、アザビシクロ［3．3．0］オクチル−、アザビシクロ［4．3．0］ノニル−、ジアザビシクロ［4．3．0］ノニル−、オキサアザビシクロ［4．3．0］ノニル−、チアザビシクロ［4．3．0］ノニル−またはアザビシクロ［4．4．0］デシル−である。
「架橋ヘテロシクロアルキル−」という用語は、2個の環が隣接していない2個の共通の環原子を共有し、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−NRa−（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル−もしくはC3〜C7−シクロアルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む、飽和一価二環式炭化水素基を意味するものとして理解されるべきであり、前記架橋ヘテロシクロアルキル−基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残り部分に結合することが可能である。前記架橋ヘテロシクロアルキル−基は、例えば、アザビシクロ［2．2．1］ヘプチル−、オキサアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル−、チアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル−、ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル−、アザビシクロ［2．2．2］オクチル−、ジアザビシクロ［2．2．2］オクチル−、オキサアザビシクロ［2．2．2］オクチル−、チアザビクロ［2．2．2］オクチル−、アザビシクロ［3．2．1］オクチル−、ジアザビシクロ［3．2．1］オクチル−、オキサアザビシクロ［3．2．1］オクチル−、チアザビシクロ［3．2．1］オクチル−、アザビシクロ［3．3．1］ノニル−、ジアザビシクロ［3．3．1］ノニル−、オキサアザビシクロ［3．3．1］ノニル−、チアザビシクロ［3．3．1］ノニル−、アザビシクロ［4．2．1］ノニル−、ジアザビシクロ［4．2．1］ノニル−、オキサアザビシクロ［4．2．1］ノニル−、チアザビシクロ［4．2．1］ノニル−、アザビシクロ［3．3．2］デシル−、ジアザビシクロ［3．3．2］デシル−、オキサアザビシクロ［3．3．2］デシル−、チアザビシクロ［3．3．2］デシル−またはアザビシクロ［4．2．2］デシル−である。
特に、前記4〜10員ヘテロシクロアルキル−は、3、4、5または6個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができ（「4〜7員ヘテロシクロアルキル−」）、さらに特に、前記ヘテロシクロアルキル−は、4または5個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができる（「5〜6員ヘテロシクロアルキル−」）。
特に、これに限定されないが、前記ヘテロシクロアルキル−は、例えば、4員環（アゼチジニル−、オキセタニル−など）、または5員環（テトラヒドロフラニル−、ピロリジニル−、イミダゾリジニル−、ピラゾリジニル−など）、または6員環（テトラヒドロピラニル−、ピペリジニル−、モルホリニル−、ジチアニル−、チオモルホリニル−、ピペラジニル−もしくはトリチアニル−など）、または7員環（ジアゼパニル−環など）であり得る。
「アリール−」という用語は、好ましくは6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有する一価の、芳香族の、単環または二環または三環式炭化水素系（「C6〜C14−アリール−」基）、特に6個の炭素原子を有する基（「C6−アリール」基）、例えば、フェニル−基；または9個の炭素原子を有する基（「C9−アリール−」基）、例えば、インダニル−もしくはインデニル−基、または10個の炭素原子を有する基（「C10−アリール−」基）、例えば、テトラリニル−、ジヒドロナフチル−もしくはナフチル−基、またはビフェニル−基（「C12−アリール−」基）、または13個の炭素原子を有する基（「C13−アリール−」基）、例えば、フルオレニル−基、または14個の炭素原子を有する環（「C14−アリール−」基）、例えば、アントラセニル−基を意味するものと理解されるべきである。好ましくは、アリール−基はフェニル−基である。
「ヘテロアリール−」という用語は、好ましくは炭素環原子の少なくとも1個が酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている上に定義される「アリール−」基を意味するものと理解される。「ヘテロアリール−」基は、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の環原子（「5〜14員ヘテロアリール−」基）、特に5または6または9または10個の環原子（「5〜10員ヘテロアリール−」基）、さらに特に5または6個の環原子（「5〜6員ヘテロアリール−」基）を含む。特に、ヘテロアリール−は、チエニル−、フラニル−、ピロリル−、オキサゾリル−、チアゾリル−、イミダゾリル−、ピラゾリル−、イソオキサゾリル−、イソチアゾリル−、オキサジアゾリル−、トリアゾリル−、チアジアゾリル−、チア−4H−ピラゾリル−等およびそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル−、ベンゾチエニル−、ベンゾオキサゾリル−、ベンゾイソオキサゾリル−、ベンズイミダゾリル−、ベンゾトリアゾリル−、ベンゾチアジアゾリル−、インダゾリル−、インドリル−、イソインドリル−等；またはピリジル−、ピリダジニル−、ピリミジル−、ピラジニル−、トリアジニル−等およびそのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル−、キナゾリニル−、イソキノリニル−等；またはアゾシニル−、インドリジニル−、プリニル−等およびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル−、フタラジニル−、キナゾリニル−、キノキサリニル−、ナフトピリジニル−、プテリジニル−、カルバゾリル−、アクリジニル−、フェナジニル−、フェノチアジニル−、フェノキサジニル−、キサンテニル−またはオキセピニル−、ならびにさらに2個以上の環のヘテロ原子を特徴とする二−または三環式ヘテロアリール−基、例えば、ピロロピラゾリル−、イミダゾピラゾリル−、チエノピロリル−、ピロロオキサゾリル−、ピロロピリジル−、チエノピリミジル−、イミダゾピリミジル−、イミダゾピリダジニル−、イミダゾピリジル−、チアゾロピリジル−、ピラゾロピリジル−、ピロロトリアジニル−等から選択される。
一般に、特に言及しない限り、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、その全ての可能な異性体型、例えば、その位置異性体を含む。したがって、いくつかの例示的非制限的例について、ピリジル−という用語は、ピリジン−2−イル−、ピリジン−3−イル−およびピリジン−4−イル−を含む；またはチエニル−という用語は、チエン−2−イル−およびチエン−3−イル−を含む。好ましくは、ヘテロアリール−基はピリジル−基である。
本文の全体にわたって、例えば、「C1〜C6−アルキル−」の定義の文脈で使用される「C1〜C6」という用語は、1〜6個、すなわち、1、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルキル−基を意味するものと理解されるべきである。前記「C1〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C1〜C6、C2〜C5、C3〜C4、C1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5、C1〜C6；特にC1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5、C1〜C6；さらに特にC1〜C4；「C1〜C3−ハロアルキル−」または「ハロ−C1〜C3−アルコキシ−」の場合には一層さらに特にC1〜C2と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
同様に、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C2〜C6−アルケニル−」および「C2〜C6−アルキニル−」の定義の文脈で使用される「C2〜C6」という用語は、2〜6個、すなわち、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルケニル−基またはアルキニル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C2〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C2〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C2〜C3、C2〜C4、C2〜C5；特にC2〜C3と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
さらに、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C3〜C7−シクロアルキル」の定義の文脈で使用される「C3〜C7」という用語は、3〜7個、すなわち、3、4、5、6または7個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C3〜C7」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C3〜C6、C4〜C5、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C6、C5〜C7；特にC3〜C6と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
本明細書で使用される場合、「脱離基」という用語は、結合電子を持って安定な種として化学反応で置換される原子または原子の群を指す。本明細書で使用される脱離基は、求核性脂肪族および／または芳香族置換に適している、例えば、ハロゲン原子、特にクロロ−、ブロモ−もしくはヨード−、またはメタンスルホニルオキシ−、p−トルエンスルホニルオキシ−、トリフルオロメタンスルホニルオキシ−、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ−、（4−ブロモ−ベンゼン）スルホニルオキシ−、（4−ニトロ−ベンゼン）スルホニルオキシ−、（2−ニトロ−ベンゼン）−スルホニルオキシ−、（4−イソプロピル−ベンゼン）スルホニルオキシ−、（2，4，6−トリ−イソプロピル−ベンゼン）−スルホニルオキシ−、（2，4，6−トリメチル−ベンゼン）スルホニルオキシ−、（4−tert−ブチル−ベンゼン）スルホニルオキシ−、ベンゼンスルホニルオキシ−および（4−メトキシ−ベンゼン）スルホニルオキシ−から選択される基である。
本明細書で使用される場合、「保護基」という用語は、一般式（I）の化合物を調製するために使用される中間体中の窒素に結合する保護基である。このような基は、その後の化学反応において化学選択性を得るために、例えば、それぞれのアミノ基の化学修飾によって導入される。アミノ基のための保護基は、例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999に記載されており；より具体的には、前記基は、置換スルホニル基、例えば、メシル−、トシル−もしくはフェニルスルホニル−、アシル基、例えば、ベンゾイル−、アセチル−もしくはテトラヒドロピラノイル−、またはカルバメート系基、例えば、tert−ブトキシカルボニル−（Boc）から選択することができる、あるいは例えば、2−（トリメチルシリル）エトキシメチル−（SEM）のようにケイ素を含むことができる。
本明細書で使用される場合、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義における「1回または複数」という用語は、「1、2、3、4または5回、特に1、2、3または4回、さらに特に1、2または3回、一層さらに特に1または2回」を意味するものと理解される。
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとみなされる。
本発明の化合物は、種々の所望の置換基の位置および性質に応じて、1個または複数の不斉中心を含む。不斉炭素原子は（R）または（S）配置で存在し得る。特定の例では、所与の結合、例えば、特定の化合物の2個の置換芳香環を接合する中心結合の周りの回転が制限されるために非対称が存在する場合もある。
環上の置換基はシス型またはトランス型のいずれで存在してもよい。全てのこのような配置が本発明の範囲に含まれることが意図されている。
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらすものである。本発明の化合物の分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体および立体異性体あるいはラセミまたはジアステレオマー混合物も本発明の範囲に含まれる。このような材料の精製および分離は、当技術分野で知られている標準的技術によって達成することができる。
光学異性体は、従来法によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いたジアステレオ異性体塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適当な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で知られている方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、その物理的および／または化学的違いに基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。その後、光学活性塩基または酸を分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の別の分離法は、エナンチオマーの分離を最大化するために選択してもよい、従来の誘導体化を用いるまたは用いない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）の使用を含む。適当なキラルHPLCカラムは、Diacelによって製造されており、例えば、数ある中でも全て日常的に選択可能なChiracel ODおよびChiracel OJがある。誘導体化を用いるまたは用いない酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物はさらに、光学活性出発物質を利用したキラル合成によっても得ることができる。
異性体の異なる型を互いから限定するために、IUPAC Rules Section E（Pure Appl Chem 45、11〜30、1976）が参照される。
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体変種も含む。本発明の化合物の同位体変種は、少なくとも1個の原子が同じ原子番号を有するが、自然状態で通常または主に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、2H（重水素）、3H（トリチウム）、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iが挙げられる。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、3Hまたは14Cなどの1種または複数の放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。トリチウム標識、および炭素−14、すなわち14C同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好まれる。さらに、重水素などの同位体による置換は、大きな代謝安定性から生じる特定の治療利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少を与え得るので、いくつかの状況で好まれ得る。本発明の化合物の同位体変種は一般的に、例示的方法などによって当業者により知られている従来手順によってまたは適当な試薬の適当な同位体変種を使用して以下の実施例に記載される調製によって調製することができる。
本発明は、単一の立体異性体として、または任意の比の前記立体異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、任意の適当な先行技術の方法、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーによって達成することができる。
さらに、本発明の化合物は互変異性体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含む本発明の任意の化合物は、例えば、1H互変異性体もしくは2H互変異性体、または2種の互変異性体の任意の量の混合物としてさえ存在することができ、あるいはトリアゾール部分は、例えば、1H互変異性体、2H互変異性体もしくは4H互変異性体、または前記1H、2Hおよび4H互変異性体の任意の量の混合物、すなわち：
Figure 2017500333
 としてさえ存在することができる。
本発明は、単一の互変異性体として、または任意の比の前記互変異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を含む。
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも1個の窒素が酸化されているという点で定義されるN−オキシドとして存在することができる。本発明は、全てのこのような可能なN−オキシドを含む。
本発明はまた、本明細書に開示される化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、および共沈物に関する。
本発明の化合物は水和物または溶媒和物として存在することができ、本発明の化合物は例えば、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在し得る。化学量論的溶媒和物の場合、例えば、水和物、半−、（セミ−）、一−、セスキ−、二−、三−、四−、五−等溶媒和物、または水和物がそれぞれ可能である。本発明は、全てのこのような水和物または溶媒和物を含む。
さらに、本発明の化合物は、遊離型で、例えば、遊離塩基もしくは遊離酸もしくは双性イオンとして存在することができる、または塩型で存在することができる。前記塩は任意の塩、有機または無機付加塩のいずれか、特に薬学で習慣的に使用される任意の薬学的に許容される有機または無機付加塩であり得る。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、S．M．Bergeら「Pharmaceutical Salts」、J．Pharm．Sci．1977、66、1〜19を参照されたい。
本発明は、単一の塩として、または任意の比の前記塩の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。
さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶型または多形を、単一多形としてまたは任意の比の2種以上の多形の混合物として含む。
第1の態様によると、本発明は、一般式（I）：
Figure 2017500333
 （式中、
R1はC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−、−C（＝O）O−R10または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表し；
R2はC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−、−C（＝O）O−R10または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表し；
R3はアリール−、ヘテロアリール−、C5〜C6−シクロアルキル−および5〜6員ヘテロシクロアルキル−から選択される基を表し；
前記5〜6員ヘテロシクロアルキル−基は場合によりベンゾ縮合しており；
前記アリール−、ヘテロアリール−、C5〜C6−シクロアルキル−および5〜6員ヘテロシクロアルキル−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、−（L2）p−R7で置換されており；
2個の−（L2）p−R7基は、アリール−またはヘテロアリール−基上に互いにオルトで存在する場合、場合により
＊−C3〜C8−アルキレン−＊、＊−O（CH2）2O−＊、＊−O（CH2）O−＊、＊−O（CF2）O−＊、＊−CH2C（R10a）（R10b）O−＊、＊−C（＝O）N（R10a）CH2−＊、＊−N（R10a）C（＝O）CH2O−＊、＊−NHC（＝O）NH−＊から選択される架橋を形成し；各＊は前記アリール−またはヘテロアリール−基との結合点を表し；
R4aは水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）−OR10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）−N（R10a）−S（＝O）2−R10、−SR10、−S（＝O）−R10、−S（＝NR11）−R10、−S（＝O）2−R10、−S（＝O）2−N（R10a）R10b、−S（＝O）（＝NR11）−R10、−N（R10a）R10bから選択される基を表し；
R4bは水素原子またはC1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルキル−、シアノ−から選択される基を表す；
あるいは
R4aおよびR4bは一緒になって−C3〜C5−アルキレン−基を形成し；
R5a、R5b、R5c、R5dは
互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または
シアノ−、−NO2、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、フェニル−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（H）C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（R10a）C（＝O）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（H）C（＝O）OR10、−N（R10a）C（＝O）OR10b、−N（H）S（＝O）2R10、−N（R10a）S（＝O）2R10b、−OR10、−O（C＝O）R10、−O（C＝O）N（R10a）R10b、−O（C＝O）OR10、−SR10、−S（＝O）R10、−S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R10、−S（＝O）2N（R10a）R10bもしくは−S（＝O）（＝NR10a）R10b
から選択される基を表し、
前記フェニル−またはヘテロアリール−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、ハロ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される基で置換されており；
R6は水素原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−（L2）−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、アリール−（L2）−、ヘテロアリール−（L2）−から選択される基を表し；
R7はオキソ、C1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、ハロ−C1〜C4−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C4−アルキル−、シアノ−C1〜C4−アルキル−、C2〜C4−アルケニル−、C2〜C4−アルキニル−、C1〜C4−アルコキシ−、ハロ−C1〜C4−アルコキシ−、−OH、−CN、ハロ−、−C（＝O）R8、−C（＝O）−O−R8、−C（＝O）N（R8a）R8b、−N（R10a）R10b、−S（＝O）2R8、−S（＝O）（＝NR11）−R10、フェニル−、5〜6員ヘテロアリール−から選択される基を表し；
R8は水素原子またはC1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−C1〜C4−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、フェニル−、5〜6員ヘテロアリール−もしくはベンジル−基を表し；
R8a、R8bは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C10−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、（C3〜C7−シクロアルキル）−（L3）−、C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−、（フェニル）−O−（L3）−、ヘテロアリール−（L3）−もしくは（アリール）−（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−基を表し；
前記C1〜C10−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、（C3〜C7−シクロアルキル）−（L3）−、C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−、（フェニル）−O−（L3）−、ヘテロアリール−（L3）−および（アリール）−（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R9で置換されている；
あるいは
R8aおよびR8bはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜10員ヘテロシクロアルキル−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R9で置換されており；
R9はハロゲン原子またはオキソ、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−CN、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−NO2、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（H）C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（H）C（＝O）OR10、−N（R10a）C（＝O）OR10b、−N（H）S（＝O）2R10、−N（R10a）S（＝O）2R10b、−OR10、−O（C＝O）R10、−O（C＝O）N（R10a）R10b、−O（C＝O）OR10、−SR10、−S（＝O）R10、−S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R10、−S（＝O）2N（R10a）R10b、−S（＝O）（＝NR10a）R10bもしくはテトラゾリル−基を表す；
あるいは
フェニル−またはヘテロアリール−環上に互いにオルトで存在する2個のR9基は、＊−C3〜C5−アルキレン−＊、＊−O（CH2）2O−＊、＊−O（CH2）O−＊、＊−O（CF2）O−＊、＊−CH2C（R10a）（R10b）O−＊、＊−C（＝O）N（R10a）CH2−＊、＊−N（R10a）C（＝O）CH2O−＊、＊−NHC（＝O）NH−＊から選択される架橋を形成し；各＊は前記フェニル−またはヘテロアリール−環との結合点を表し；
R10、R10a、R10b、R10cは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−から選択される基を表し、前記C1〜C3−アルキル−基は場合により1回−N（R12）R12aで置換されている；
あるいは
R10aおよびR10bはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R13で置換されており；
R11は水素原子またはシアノ−、C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10bもしくは−C（＝O）O−R10基を表し；
R12、R12aは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表す、
あるいは
R12、R12aは
これらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し；
R13は水素原子またはシアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C3−アルキル−、トリフルオロメチル−、−C（＝O）R10もしくは−C（＝O）O−R10基を表し；
L1は−C1〜C4−アルキレン−、−CH2−CH＝CH−、−C（フェニル）（H）−、−CH2−CH2−O−、−CH2−C（＝O）−N（H）−、−CH2−C（＝O）−N（R10a）−から選択される基を表し；
L2は−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−から選択される基を表し；
L3は−C1〜C6−アルキレン−基を表し；
pは0または1の整数である）
の化合物またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、R1がC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−またはシアノ−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1がC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−またはシアノ−基を表し、R1およびR2の少なくとも一方が、イソ−プロピル−とは異なる上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1およびR2の少なくとも一方が、イソ−プロピル−とは異なる上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1がC1〜C3−アルキル−またはハロ−C1〜C3−アルキル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1がC1〜C3−アルキル−またはハロ−C1〜C3−アルキル−基を表し、R1およびR2の少なくとも一方が、イソ−プロピル−とは異なる上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1がC1〜C3−アルキル−またはトリフルオロメチル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1がC1〜C3−アルキル−またはトリフルオロメチル−基を表し、R1およびR2の少なくとも一方が、イソ−プロピル−とは異なる上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1がC1〜C3−アルキル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1がC1〜C3−アルキル−基を表し、R1およびR2の少なくとも一方が、イソ−プロピル−とは異なる上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1がメチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1がメチル−またはトリフルオロメチル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1がメチル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1がトリフルオロメチル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1がC1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−、−C（＝O）O−R10または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1がC1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−、−C（＝O）O−R10または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表し、R1およびR2の少なくとも一方が、イソ−プロピル−とは異なる上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1がC1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−またはシアノ−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1がC1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−またはシアノ−基を表し、R1およびR2の少なくとも一方が、イソ−プロピル−とは異なる上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1が−C（＝O）N（R10a）R10b基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1がC1〜C3−アルキル−、トリフルオロメチル−またはシアノ−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1がC1〜C3−アルキル−、トリフルオロメチル−またはシアノ−基を表し、R1およびR2の少なくとも一方が、イソ−プロピル−とは異なる上記の式（I）の化合物に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、R2がC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−またはシアノ−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、R2がC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−またはシアノ−基を表し、R1およびR2の少なくとも一方が、イソ−プロピル−とは異なる上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2がC1〜C3−アルキル−またはハロ−C1〜C3−アルキル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2がC1〜C3−アルキル−またはハロ−C1〜C3−アルキル−基を表し、R1およびR2の少なくとも一方が、イソ−プロピル−とは異なる上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2がC1〜C3−アルキル−またはフルオロ−C1〜C3−アルキル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2がC1〜C3−アルキル−またはフルオロ−C1〜C3−アルキル−基を表し、R1およびR2の少なくとも一方が、イソ−プロピル−とは異なる上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2がC1〜C3−アルキル−またはトリフルオロメチル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2がC1〜C3−アルキル−またはトリフルオロメチル−基を表し、R1およびR2の少なくとも一方が、イソ−プロピル−とは異なる上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2がC1〜C3−アルキル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2がC1〜C3−アルキル−基を表し、R1およびR2の少なくとも一方が、イソ−プロピル−とは異なる上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2がメチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2がメチル−またはトリフルオロメチル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2がメチル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2がトリフルオロメチル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2がC1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）O−R10または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2がC1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）O−R10または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表し、R1およびR2の少なくとも一方が、イソ−プロピル−とは異なる上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2がC1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2がC1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表し、R1およびR2の少なくとも一方が、イソ−プロピル−とは異なる上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2が−C（＝O）N（R10a）R10b基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1がC1〜C3−アルキル−基を表し、R2がメチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1がメチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表し、R2がC1〜C3−アルキル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1がC1〜C3−アルキル−基を表し、R2がメチル−またはトリフルオロメチル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1がメチル−またはトリフルオロメチル−基を表し、R2がC1〜C3−アルキル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1がメチル−またはトリフルオロメチル−基を表し、R2がメチル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2がメチル−またはトリフルオロメチル−基を表し、R1がメチル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1およびR2それぞれがメチル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1がC1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−、−C（＝O）O−R10または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表し、R2がC1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1がC1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−、−C（＝O）O−R10または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表し、R2がC1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表し、R1およびR2の少なくとも一方が、イソ−プロピル−とは異なる上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1がC1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−、−C（＝O）O−R10または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表し、R2がメチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1がC1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−、−C（＝O）O−R10または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表し、R2がメチル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1がC1〜C3−アルキル−、トリフルオロメチル−またはシアノ−基を表し、R2がメチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1がC1〜C3−アルキル−、トリフルオロメチル−またはシアノ−基を表し、R2がメチル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がアリール−およびヘテロアリール−から選択される基を表し；前記基が1回または複数回、同一のまたは異なる（L2）p−R7で置換されており、2個の−（L2）p−R7基が、前記アリール−またはヘテロアリール−基上に互いにオルトで存在する場合、場合により＊−C3〜C5−アルキレン−＊、＊−O（CH2）2O−＊、＊−O（CH2）O−＊、＊−O（CF2）O−＊から選択される架橋を形成し；各＊が前記アリール−またはヘテロアリール−基との結合点を表す上記の式（I）の化合物に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、R3がアリール−およびヘテロアリール−から選択される基を表し；前記基が1回または複数回、同一のまたは異なる（L2）p−R7で置換されている上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がフェニル−、C5〜C6−シクロアルキル−、5〜6員ヘテロシクロアルキル−、ピリジン−3−イル−およびピリジン−4−イル−から選択される基を表し、前記5〜6員ヘテロシクロアルキル−基が場合によりベンゾ縮合されており；前記フェニル−、C5〜C6−シクロアルキル−、5〜6員ヘテロシクロアルキル−、ピリジン−3−イル−およびピリジン−4−イル−基が1回または複数回、同一のまたは異なる（L2）p−R7で置換されている上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がフェニル−、C5〜C6−シクロアルキル−、5〜6員ヘテロシクロアルキル−、ピリジン−3−イル−およびピリジン−4−イル−から選択される基を表し；前記基が1回または複数回、同一のまたは異なる（L2）p−R7で置換されている上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がC5〜C6−シクロアルキル−、5〜6員ヘテロシクロアルキル−から選択される基を表し；前記基が1回または複数回、同一のまたは異なる（L2）p−R7で置換されている上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がフェニル−、5または6員ヘテロアリール−から選択される基を表し；前記基が1回または複数回、同一のまたは異なる（L2）p−R7で置換されている上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がフェニル−、ピリジン−3−イル−およびピリジン−4−イルから選択される基を表し；前記基が1回または複数回、同一のまたは異なる（L2）p−R7で置換されている上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がフェニル−基を表し；前記フェニル−基が1回または複数回、同一のまたは異なる（L2）p−R7で置換されている上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がC5〜C6−シクロアルキル−基を表し；前記基が1回または複数回、同一のまたは異なる（L2）p−R7で置換されている上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3が5〜6員ヘテロシクロアルキル−基を表し；前記基が1回または複数回、同一のまたは異なる（L2）p−R7で置換されている上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がアリール−、ヘテロアリール−、C5〜C6−シクロアルキル−および5〜6員ヘテロシクロアルキル−から選択される基を表し；
前記5〜6員ヘテロシクロアルキル−基が場合によりベンゾ縮合されており；
前記アリール−、ヘテロアリール−、C5〜C6−シクロアルキル−および5〜6員ヘテロシクロアルキル−基が場合により1回または複数回、同一のまたは異なる（L2）p−R7で置換されており；
2個の−（L2）p−R7基が、アリール−またはヘテロアリール−基上に互いにオルトで存在する場合、場合により
＊−C3〜C8−アルキレン−＊、＊−O（CH2）2O−＊、＊−O（CH2）O−＊から選択される架橋を形成し；各＊が前記アリール−またはヘテロアリール−基との結合点を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がアリール−または5〜6員ヘテロアリール−またはピペリジニル−から選択される基を表し；
前記アリール−または5〜6員ヘテロアリール−またはピペリジニル−基が場合により1回または複数回、同一のまたは異なる（L2）p−R7で置換されている上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がアリール−基を表し；
前記アリール−基が場合により1回または複数回、同一のまたは異なる（L2）p−R7で置換されている上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3が5〜6員ヘテロアリール−基を表し；
前記5〜6員ヘテロアリール−基が場合により1回または複数回、同一のまたは異なる（L2）p−R7で置換されている上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がピペリジニル−基を表し；
前記ピペリジニル−基が場合により1回または複数回、同一のまたは異なる（L2）p−R7で置換されている上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がフェニル−または5〜6員ヘテロアリール−から選択される基を表し；
前記フェニル−または5〜6員ヘテロアリール−基が場合により1回または複数回、同一のまたは異なる（L2）p−R7で置換されている、
あるいはR3が基
Figure 2017500333
 （式中、＊は分子の残り部分との結合点を表す）
を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がフェニル−基を表し；
前記フェニル−基が場合により1回または複数回、同一のまたは異なる（L2）p−R7で置換されている上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3が基
Figure 2017500333
 （式中、＊は分子の残り部分との結合点を表す）
を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3が場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、C1〜C3−アルキル−、トリフルオロメチル−、シアノメチル−、メトキシメチル−、C1〜C3−アルコキシ−、トリフルオロメトキシ−、−CN、フルオロ−、クロロ−、−C（＝O）−C1〜C3−アルキル、−C（＝O）N（R8a）R8b、−S（＝O）2−C1〜C3−アルキルから選択される基で置換されているフェニル−基を表す、
あるいはR3が場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、C1〜C3−アルキル−、シクロプロピル−、C1〜C3−アルコキシ−、−CN、−C（＝O）N（R8a）R8bから選択される基で置換されている5〜6員ヘテロアリール−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3が場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、C1〜C3−アルキル−、トリフルオロメチル−、シアノメチル−、メトキシメチル−、C1〜C3−アルコキシ−、トリフルオロメトキシ−、−CN、フルオロ−、クロロ−、−C（＝O）−C1〜C3−アルキル、−C（＝O）N（R8a）R8b、−S（＝O）2−C1〜C3−アルキルから選択される基で置換されているフェニル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3が場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、C1〜C3−アルキル−、シクロプロピル−、C1〜C3−アルコキシ−、−CN、−C（＝O）N（R8a）R8bから選択される基で置換されている5〜6員ヘテロアリール−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3が1回または複数回、同一のまたは異なる、メトキシ−、−CN、フルオロ−から選択される基で置換されているフェニル−基を表す、
あるいはR3が1回メトキシ−、−CNから選択される基で置換されているピリジル−またはピリミジル−基を表す、
あるいはR3が1回C1〜C3−アルキル−、シクロプロピル−、−CNから選択される基で置換されているイソオキサゾリル−、オキサジアゾリル−およびチエニル−から選択される5員ヘテロアリール−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3が1回または複数回、同一のまたは異なるメトキシ−、−CN、フルオロ−から選択される基で置換されているフェニル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3が1回メトキシ−、−CNから選択される基で置換されているピリジル−またはピリミジル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3が1回C1〜C3−アルキル−、シクロプロピル−、−CNから選択される基で置換されているイソオキサゾリル−、オキサジアゾリル−およびチエニル−基から選択される5員ヘテロアリール−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3が1回または複数回、同一のまたは異なる、メトキシ−、−CN、フルオロ−から選択される基で置換されているフェニル−基を表す、
あるいはR3が1回メトキシ−、−CNから選択される基で置換されているピリジル−またはピリミジル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3が1回メトキシ−、−CNから選択される基で置換されているピリジル−またはピリミジル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3が1回C1〜C3−アルキル−、シクロプロピル−から選択される基で置換されているイソオキサゾリル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、R4aが水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、ヒドロキシ−、メチル−、エチル−、−トリフルオロメチル−、メトキシ−、エトキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）R10bから選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4aが水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、−C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）R10bから選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4aが水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、ヒドロキシ−、メチル−、エチル−、−トリフルオロメチル−、メトキシ−、エトキシ−、−C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）R10bから選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4aがC3〜C7−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4aがC3〜C4−シクロアルキル−を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4aが水素原子またはメチル−、エチル−、−トリフルオロメチル−、メトキシ−、エトキシ−、−C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）R10bから選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4aが水素原子またはメチル−、−トリフルオロメチル−、メトキシ−、−C（＝O）NH2から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4aが水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）−OR10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）−N（R10a）−S（＝O）2−R10、−SR10、−S（＝O）−R10、−S（＝NR11）−R10、−S（＝O）2−R10、−S（＝O）2−N（R10a）R10b、−S（＝O）（＝NR11）−R10、−N（R10a）R10bから選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4aがC1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C5−シクロアルキル−、−C（＝O）N（R10a）R10b、−SR10、−S（＝O）−R10、−S（＝NR11）−R10、−S（＝O）2−R10、−S（＝O）2−N（R10a）R10b、−N（R10a）R10bから選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4aがC1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C5−シクロアルキル−、−C（＝O）N（R10a）R10bから選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4aがイソ−プロピル−、トリフルオロメチル−、メトキシ−、シクロプロピル−、−C（＝O）NH2から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4aがイソ−プロピル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4aがメトキシ−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4aがトリフルオロメチル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4aが−C（＝O）−NH2基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4aがシクロプロピル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4bが水素原子を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4bがC1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルキル−、シアノ−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4aおよびR4bが一緒になって、−C3〜C5−アルキレン−基を形成する上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4bがC1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルキル−、シアノ−から選択される基を表す、あるいはR4aおよびR4bが一緒になって、−C3〜C5−アルキレン−基を形成する上記の式（I）の化合物に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、R5a、R5b、R5c、R5dが互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または
シアノ−、−NO2、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、フェニル−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（R10a）C（＝O）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（H）S（＝O）2R10から選択される基を表し；
前記フェニル−またはヘテロアリール−基が場合により1回または複数回、C1〜C3−アルキル−基で置換されている上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5a、R5b、R5c、R5dが互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または
シアノ−、−NO2、C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、フェニル−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（R10a）C（＝O）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（H）S（＝O）2R10から選択される基を表し；
前記フェニル−またはヘテロアリール−基が場合により1回または複数回、C1〜C3−アルキル−基で置換されている上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5a、R5b、R5c、R5dが互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または
−NO2、C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10bから選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5a、R5b、R5c、R5dが互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または
メチル−、トリフルオロメチル−、メトキシ−、トリフルオロメトキシ−、−C（＝O）O−R10、−NH2、−N（H）C（＝O）R10から選択される基を表し、R10がメチル−を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5a、R5b、R5c、R5dが互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または
シアノ−、C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、フェニル−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−OR10から選択される基を表し；
前記フェニル−またはヘテロアリール−基が場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、
ハロ−、シアノ−、メチル−、エチル−、トリフルオロメチル−、メトキシ、エトキシ−から選択される基で置換されている上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5a、R5b、R5c、R5dが互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または
シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、−N（R10a）R10b、−OR10から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5a、R5b、R5c、R5dが互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または
シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、−N（R10a）R10b、−OHから選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5a、R5c、R5dが互いに独立に、水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子を表し、R5bが水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子またはシアノ−、メチル−、メトキシ−、−N（H）−CH2−CH2−OCH3およびN−ピペリジニル−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5a、R5c、R5dが互いに独立に、水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5bが水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子またはシアノ−、メチル−、メトキシ−、−N（H）−CH2−CH2−OCH3およびN−ピペリジニル−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5a、R5b、R5c、R5dが互いに独立に、水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R6が水素原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−（L2）−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、アリール−（L2）−、ヘテロアリール−（L2）−から選択される基を表し、L2が−CH2−または−CH2CH2−を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R6が水素原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−（L2）−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキルから選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R6が水素原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−（L2）−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表し、L2が−CH2−または−CH2CH2−を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R6が水素原子またはアリール−（L2）−、ヘテロアリール−（L2）−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R6が水素原子またはアリール−（L2）−、ヘテロアリール−（L2）−から選択される基を表し、L2が−CH2−または−CH2CH2−を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R6が水素原子を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R7がオキソ、C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、−OH、−CN、ハロ−、−C（＝O）R8、−C（＝O）−O−R8、−C（＝O）N（R8a）R8b、−S（＝O）2R8、フェニル−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R7がオキソ、C1〜C4−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、フルオロ−C1〜C4−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C4−アルキル−、シアノ−C1〜C4−アルキル−、C2〜C4−アルケニル−、C1〜C4−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C4−アルコキシ−、−OH、−CN、ハロ−、−C（＝O）R8、−C（＝O）−O−R8、−C（＝O）N（R8a）R8b、−N（R10a）R10b、−S（＝O）2R8、−S（＝O）（＝NR11）−R10、フェニル−、5〜6員ヘテロアリール−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R7がC1〜C3−アルキル−、シクロプロピル−、トリフルオロメチル−、C1〜C3−アルコキシ−、トリフルオロメトキシ−、−CN、フルオロ−、クロロ−、−C（＝O）−C1〜C3−アルキル、−C（＝O）N（R8a）R8b、−S（＝O）2−C1〜C3−アルキルから選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R7がC1〜C3−アルキル−、シクロプロピル−、トリフルオロメチル−、C1〜C3−アルコキシ−、トリフルオロメトキシ−、−CN、フルオロ−、クロロ−、−C（＝O）−C1〜C3−アルキル、−C（＝O）N（R8a）R8b、−S（＝O）2−C1〜C3−アルキルから選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R7がC1〜C3−アルキル−、トリフルオロメチル−、C1〜C3−アルコキシ−、トリフルオロメトキシ−、−CN、フルオロ−、クロロ−、−C（＝O）−C1〜C3−アルキル、−C（＝O）N（R8a）R8b、−S（＝O）2−C1〜C3−アルキルから選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R7がC1〜C3−アルキル−、シクロプロピル−、C1〜C3−アルコキシ−、−CN、−C（＝O）N（R8a）R8bから選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R7がC1〜C3−アルキル−、シクロプロピル−、メトキシ−、−CN、フルオロ−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R7がメトキシ−、−CN、フルオロ−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R7が−CN、フルオロ−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R7がメトキシ−、−CNから選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R7がメトキシ−、フルオロ−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R7がC1〜C3−アルキル−、シクロプロピル−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R8が水素原子またはC1〜C6−アルキル−もしくはベンジル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R8が水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R8が水素原子またはC1〜C6−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−C1〜C4−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、フェニル−、5〜6員ヘテロアリール−もしくはベンジル−基から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R8が水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、フェニル−もしくはベンジル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R8aおよびR8bが互いに独立に、水素原子、またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、（C3〜C7−シクロアルキル）−（L3）−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−、（フェニル）−O−（L3）−、ヘテロアリール−（L3）−もしくは（アリール）−（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、（C3〜C7−シクロアルキル）−（L3）−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−、（フェニル）−O−（L3）−、ヘテロアリール−（L3）−および（アリール）−（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−基が場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R9で置換されている；
あるいはR8aおよびR8bがこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜10員ヘテロシクロアルキル−基が場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R9で置換されている上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R8aおよびR8bが互いに独立に、水素原子、またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、（C3〜C7−シクロアルキル）−（L3）−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−、（フェニル）−O−（L3）−、ヘテロアリール−（L3）−もしくは（アリール）−（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、（C3〜C7−シクロアルキル）−（L3）−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−、（フェニル）−O−（L3）−、ヘテロアリール−（L3）−および（アリール）−（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−基が場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R9で置換されている上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R8aおよびR8bがこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜10員ヘテロシクロアルキル−基が場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R9で置換されている上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R8aおよびR8bが互いに独立に、水素原子、またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−もしくはヘテロアリール−（L3）−基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−およびヘテロアリール−（L3）−基が場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R9で置換されている；
あるいはR8aおよびR8bがこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R8aおよびR8bが互いに独立に、水素原子、またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−もしくはヘテロアリール−（L3）−基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−およびヘテロアリール−（L3）−基が場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R9で置換されている上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R8aおよびR8bがこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R8aおよびR8bが互いに独立に、水素原子、またはC1〜C4−アルキル−、C3〜C5−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、（4〜7員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−もしくはヘテロアリール−（L3）−基を表し；
前記C1〜C4−アルキル−、C3〜C5−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、（4〜7員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−またはヘテロアリール−（L3）−基が場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R9で置換されている；
あるいはR8aおよびR8bがこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R8aおよびR8bが互いに独立に、水素原子、またはC1〜C4−アルキル−、C3〜C5−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、（4〜7員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−もしくはヘテロアリール−（L3）−基を表し；
前記C1〜C4−アルキル−、C3〜C5−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、（4〜7員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−またはヘテロアリール−（L3）−基が場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R9で置換されている上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R9がハロゲン原子、またはオキソ、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−CN、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−NO2、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（H）C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（H）S（＝O）2R10、−N（R10a）S（＝O）2R10b、−OR10、−O（C＝O）R10、−O（C＝O）OR10もしくはテトラゾリル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R9がハロゲン原子、またはオキソ、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−CN、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（R10a）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（R10a）S（＝O）2R10b、−OR10もしくはテトラゾリル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R9がハロゲン原子、またはC1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−CN、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（R10a）C（＝O）N（R10b）R10c、−OR10もしくはテトラゾリル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R9がハロゲン原子、またはオキソ、C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−CN、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−NO2、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（H）S（＝O）2R10、−N（R10a）S（＝O）2R10b、−OR10、−S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R10、−S（＝O）2N（R10a）R10bもしくはテトラゾリル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R9がハロゲン原子、またはC1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−CN、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）R10b、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−OR10基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R9が水素原子、またはC1〜C3−アルキル−、−CN、−C（＝O）NH2もしくは−OH基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R10、R10a、R10b、R10cが互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R10、R10a、R10b、R10cが互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R10、R10a、R10b、R10cが互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−から選択される基を表し、前記C1〜C3−アルキル−基が場合により1回−N（R12）R12aで置換されている；
あるいはR10aおよびR10bがこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基が場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R13で置換されている上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R10、R10a、R10b、R10cが互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−から選択される基を表し、前記C1〜C3−アルキル−基が場合により1回−N（R12）R12aで置換されている上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R10aおよびR10bがこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基が場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R13で置換されている上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R10、R10a、R10b、R10cが互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表す；
あるいはR10aおよびR10bがこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表す前上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R10、R10a、R10b、R10cが互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R10aおよびR10bがこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R10、R10a、R10b、R10cが互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R10、R10a、R10b、R10cが互いに独立に、水素原子またはメチル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R11が水素原子またはシアノ−、C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）R10もしくは−C（＝O）O−R10基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R11が水素原子またはシアノ−、−C（＝O）R10もしくは−C（＝O）O−R10基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R11が水素原子またはシアノ−もしくは−C（＝O）O−R10基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R11が−C（＝O）O−R10基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R11がシアノ−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R11が水素原子を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R12およびR12aが互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表す、
あるいはR12、R12aがこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R12およびR12aが互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R12およびR12aがこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R13が水素原子またはシアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C3−アルキル−、トリフルオロメチル−、−C（＝O）R10もしくは−C（＝O）O−R10基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R13がフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C3−アルキル−、トリフルオロメチル−、アセチル−、メトキシカルボニル−もしくはエトキシカルボニル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、L1が−C1〜C4−アルキレン−、−CH2−CH＝CH−、−C（フェニル）（H）−、−CH2−CH2−O−、−CH2−C（＝O）−N（H）−、−CH2−C（＝O）−N（R10a）−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、L1が−C1〜C4−アルキレン−、−C（フェニル）（H）−、−CH2−CH2−O−、−CH2−C（＝O）−N（H）−、−CH2−C（＝O）−N（R10a）−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、L1が−C1〜C4−アルキレン−、−CH2−CH2−O−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、L1が−C1〜C4−アルキレン−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、L1が−C1〜C3−アルキレン−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、L1が−CH2−、−CH2−CH2−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、L1が−CH2−、−C（CH3）（H）−、−CH2−CH2−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、L1が−CH2−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、L1が−CH2−、−C（CH3）（H）−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、L1が−C（CH3）（H）−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、L2が−CH2−、−CH2−CH2−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、L2が−CH2−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、L3が−C1〜C4−アルキレン−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、L3が−C1〜C3−アルキレン−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、L3が−C1〜C2−アルキレン−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、pが0または1の整数を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、pが0の整数を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、pが1の整数を表す上記の式（I）の化合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1がC1〜C3−アルキル−、トリフルオロメチル−またはシアノ−基を表し、R2がメチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表し、R4bおよびR6が水素原子を表し、R5a、R5c、R5dが互いに独立に、水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子を表し、L1が−CH2−、−C（CH3）（H）−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
本発明が上記の一般式（I）の化合物の任意の実施形態内の任意の部分的組み合わせに関することが理解されるべきである。
組み合わせのいくつかの例を以下で示す。しかしながら、本発明はこれらの組み合わせに限定されない。
好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）：
Figure 2017500333
 （式中、
R1はC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−、−C（＝O）O−R10または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表し；
R2はC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−、−C（＝O）O−R10または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表し；
R3はアリール−、ヘテロアリール−、C5〜C6−シクロアルキル−および5〜6員ヘテロシクロアルキル−から選択される基を表し；
前記5〜6員ヘテロシクロアルキル−基は場合によりベンゾ縮合しており；
前記アリール−、ヘテロアリール−、C5〜C6−シクロアルキル−および5〜6員ヘテロシクロアルキル−基は1回または複数回、同一のまたは異なる、−（L2）p−R7で置換されており；
2個の−（L2）p−R7基は、アリール−またはヘテロアリール−基上に互いにオルトで存在する場合、場合により
＊−C3〜C5−アルキレン−＊、＊−O（CH2）2O−＊、＊−O（CH2）O−＊、＊−O（CF2）O−＊、＊−CH2C（R10a）（R10b）O−＊、＊−C（＝O）N（R10a）CH2−＊、＊−N（R10a）C（＝O）CH2O−＊、＊−NHC（＝O）NH−＊から選択される架橋を形成し；各＊は前記アリール−またはヘテロアリール−基との結合点を表し；
R4aは水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）R10bから選択される基を表し；
R4bは水素原子またはC1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルキル−、シアノ−から選択される基を表す；
あるいは
R4aおよびR4bは一緒になって−C3〜C5−アルキレン−基を形成し；
R5a、R5b、R5c、R5dは
互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または
シアノ−、−NO2、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、フェニル−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（H）C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（R10a）C（＝O）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（H）C（＝O）OR10、−N（R10a）C（＝O）OR10b、−N（H）S（＝O）2R10、−N（R10a）S（＝O）2R10b、−OR10、−O（C＝O）R10、−O（C＝O）N（R10a）R10b、−O（C＝O）OR10、−SR10、−S（＝O）R10、−S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R10、−S（＝O）2N（R10a）R10bもしくは−S（＝O）（＝NR10a）R10b
から選択される基を表し、
前記フェニル−またはヘテロアリール−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、ハロ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−基から選択される基で置換されており；
R6は水素原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−（L2）−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、アリール−（L2）−、ヘテロアリール−（L2）−から選択される基を表し；
R7はオキソ、C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、−OH、−CN、ハロ−、−C（＝O）R8、−C（＝O）−O−R8、−C（＝O）N（R8a）R8b、−S（＝O）2R8、−S（＝O）（＝N）R11、フェニル−、5〜6員ヘテロアリール−から選択される基を表し；
R8は水素原子またはC1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−C1〜C4−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、フェニル−、5〜6員ヘテロアリール−もしくはベンジル−基を表し；
R8a、R8bは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C10−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、（C3〜C7−シクロアルキル）−（L3）−、C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−、（フェニル）−O−（L3）−、ヘテロアリール−（L3）−もしくは（アリール）−（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−基を表し；
前記C1〜C10−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、（C3〜C7−シクロアルキル）−（L3）−、C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−、（フェニル）−O−（L3）−、ヘテロアリール−（L3）−および（アリール）−（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R9で置換されている；
あるいは
R8aおよびR8bはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜10員ヘテロシクロアルキル−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R9で置換されており；
R9はハロゲン原子またはオキソ、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−CN、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−NO2、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（H）C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（H）C（＝O）OR10、−N（R10a）C（＝O）OR10b、−N（H）S（＝O）2R10、−N（R10a）S（＝O）2R10b、−OR10、−O（C＝O）R10、−O（C＝O）N（R10a）R10b、−O（C＝O）OR10、−SR10、−S（＝O）R10、−S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R10、−S（＝O）2N（R10a）R10b、−S（＝O）（＝NR10a）R10bもしくはテトラゾリル−基を表す；
あるいは
フェニル−またはヘテロアリール−環上に互いにオルトで存在する2個のR9基は、＊−C3〜C5−アルキレン−＊、＊−O（CH2）2O−＊、＊−O（CH2）O−＊、＊−O（CF2）O−＊、＊−CH2C（R10a）（R10b）O−＊、＊−C（＝O）N（R10a）CH2−＊、＊−N（R10a）C（＝O）CH2O−＊、＊−NHC（＝O）NH−＊から選択される架橋を形成し；各＊は前記フェニル−またはヘテロアリール−環との結合点を表し；
R10、R10a、R10b、R10cは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−から選択される基を表し；
R11は水素原子またはシアノ−、C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10bもしくは−C（＝O）O−R10基を表し；
L1は−C1〜C4−アルキレン−、−CH2−CH＝CH−、−C（フェニル）（H）−、−CH2−CH2−O−から選択される基を表し；
L2は−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−から選択される基を表し；
L3は−C1〜C6−アルキレン−基を表し；
pは0または1の整数である）
の化合物またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）：
Figure 2017500333
 （式中、
R1はC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−、−C（＝O）O−R10または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表し；
R2はC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−、−C（＝O）O−R10または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表し；
R3はアリール−、ヘテロアリール−、C5〜C6−シクロアルキル−および5〜6員ヘテロシクロアルキル−から選択される基を表し；
前記5〜6員ヘテロシクロアルキル−基は場合によりベンゾ縮合しており；
前記アリール−、ヘテロアリール−、C5〜C6−シクロアルキル−および5〜6員ヘテロシクロアルキル−基は1回または複数回、同一のまたは異なる、−（L2）p−R7で置換されており；
2個の−（L2）p−R7基は、アリール−またはヘテロアリール−基上に互いにオルトで存在する場合、場合により
＊−C3〜C5−アルキレン−＊、＊−O（CH2）2O−＊、＊−O（CH2）O−＊、＊−O（CF2）O−＊から選択される架橋を形成し；
各＊は前記アリール−またはヘテロアリール−基との結合点を表し；
R4aは水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）R10bから選択される基を表し；
R4bは水素原子またはC1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルキル−、シアノ−から選択される基を表す；
あるいは
R4aおよびR4bは一緒になって−C3〜C5−アルキレン−基を形成し；
R5a、R5b、R5c、R5dは互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または
シアノ−、−NO2、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、フェニル−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（R10a）C（＝O）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（H）S（＝O）2R10から選択される基を表し、前記フェニル−またはヘテロアリール−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、C1〜C3−アルキル−基で置換されており；
R6は水素原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−（L2）−、アリール−（L2）−から選択される基を表し；
R7はオキソ、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、−OH、−CN、ハロ−、−C（＝O）R8、−C（＝O）−O−R8、−C（＝O）N（R8a）R8b、−S（＝O）2R8、フェニル−から選択される基を表し；
R8は水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、フェニル−もしくはベンジル−基を表し；
R8a、R8bは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C10−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、（C3〜C7−シクロアルキル）−（L3）−、C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−もしくは（フェニル）−O−（L3）−、ヘテロアリール−（L3）−基を表し；
前記C1〜C10−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、（C3〜C7−シクロアルキル）−（L3）−、C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−、（フェニル）−O−（L3）−およびヘテロアリール−（L3）−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R9で置換されている；
あるいは
R8aおよびR8bはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、
4〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜10員ヘテロシクロアルキル−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R9で置換されており；
R9はハロゲン原子、またはオキソ、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−CN、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−NO2、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（H）C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（H）S（＝O）2R10、−N（R10a）S（＝O）2R10b、−OR10、−O（C＝O）R10、−O（C＝O）OR10もしくはテトラゾリル−基を表し；
R10、R10a、R10b、R10cは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−から選択される基を表し；
R11は水素原子またはシアノ−、−C（＝O）R10もしくは−C（＝O）O−R10基を表し；
L1は−C1〜C4−アルキレン−、−CH2−CH＝CH−、−C（フェニル）（H）−、−CH2−CH2−O−から選択される基を表し；
L2は−CH2−、−CH2−CH2−から選択される基を表し；
L3は−C1〜C6−アルキレン−基を表し；
pは0または1の整数である）
の化合物またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）：
Figure 2017500333
 （式中、
R1はC1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−、−C（＝O）O−R10または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表し；
R2はC1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）O−R10または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表し；
R3はアリール−、ヘテロアリール−、C5〜C6−シクロアルキル−および5〜6員ヘテロシクロアルキル−から選択される基を表し；
前記5〜6員ヘテロシクロアルキル−基は場合によりベンゾ縮合しており；
前記アリール−、ヘテロアリール−、C5〜C6−シクロアルキル−および5〜6員ヘテロシクロアルキル−基は1回または複数回、同一のまたは異なる、−（L2）p−R7で置換されており；
2個の−（L2）p−R7基は、アリール−またはヘテロアリール−基上に互いにオルトで存在する場合、場合により＊−C3〜C5−アルキレン−＊架橋を形成し、各＊は前記アリール−またはヘテロアリール−基との結合点を表し；
R4aは水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）R10bから選択される基を表し；
R4bは水素原子またはC1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルキル−、シアノ−から選択される基を表す；
あるいは
R4aおよびR4bは一緒になって−C3〜C5−アルキレン−基を形成し；
R5a、R5b、R5c、R5dは
互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または
シアノ−、−NO2、C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、フェニル−、ヘテロアリール−、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（R10a）C（＝O）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（H）S（＝O）2R10から選択される基を表し、前記フェニル−またはヘテロアリール−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、C1〜C3−アルキル−基で置換されており；
R6は水素原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−（L2）−、アリール−（L2）−から選択される基を表し；
R7はオキソ、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、−OH、−CN、ハロ−、−C（＝O）R8、−C（＝O）−O−R8、−C（＝O）N（R8a）R8b、−S（＝O）2R8、フェニル−から選択される基を表し；
R8は水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表し；
R8a、R8bは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C10−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、（C3〜C7−シクロアルキル）−（L3）−、C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−もしくは（フェニル）−O−（L3）−、ヘテロアリール−（L3）−基を表し；
前記C1〜C10−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、（C3〜C7−シクロアルキル）−（L3）−、C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−、（フェニル）−O−（L3）−およびヘテロアリール−（L3）−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R9で置換されている；
あるいは
R8aおよびR8bはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、
4〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜10員ヘテロシクロアルキル−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R9で置換されており；
R9はハロゲン原子、またはオキソ、C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−CN、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（R10a）C（＝O）N（R10b）R10c、−OR10もしくはテトラゾリル−基を表し；
R10、R10a、R10b、R10cは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−から選択される基を表し；
R11は水素原子またはシアノ−もしくは−C（＝O）O−R10基を表し；
L1は−C1〜C3−アルキレン−、−CH2−CH＝CH−、−C（フェニル）（H）−、−CH2−CH2−O−から選択される基を表し；
L2は−CH2−、−CH2−CH2−から選択される基を表し；
L3は−C1〜C6−アルキレン−基を表し；
pは0または1の整数である）
の化合物またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）：
Figure 2017500333
 （式中、
R1はメチル−またはトリフルオロメチル−基を表し；
R2はメチル−基を表す；
あるいは
R1はメチル−を表し；
R2はメチル−またはトリフルオロメチル−基を表し；
R3はアリール−、ヘテロアリール−、C5〜C6−シクロアルキル−および5〜6員ヘテロシクロアルキル−から選択される基を表し；
前記5〜6員ヘテロシクロアルキル−基は場合によりベンゾ縮合しており；
前記アリール−、ヘテロアリール−、C5〜C6−シクロアルキル−および5〜6員ヘテロシクロアルキル−基は1回または複数回、同一のまたは異なる、−（L2）p−R7で置換されており；
2個の−（L2）p−R7基は、アリール−またはヘテロアリール−基上に互いにオルトで存在する場合、場合により
＊−C3〜C5−アルキレン−＊から選択される架橋を形成し；各＊は前記アリール−またはヘテロアリール−基との結合点を表し；
R4aは水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）R10bから選択される基を表し；
R4bは水素原子またはC1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルキル−、シアノ−から選択される基を表す；
あるいは
R4aおよびR4bは一緒になって−C3〜C5−アルキレン−基を形成し；
R5a、R5b、R5c、R5dは
互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または
シアノ−、−NO2、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、フェニル−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（H）C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（R10a）C（＝O）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（H）C（＝O）OR10、−N（R10a）C（＝O）OR10b、−N（H）S（＝O）2R10、−N（R10a）S（＝O）2R10b、−OR10、−O（C＝O）R10、−O（C＝O）N（R10a）R10b、−O（C＝O）OR10、−SR10、−S（＝O）R10、−S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R10、−S（＝O）2N（R10a）R10bもしくは−S（＝O）（＝NR10a）R10b
から選択される基を表し、
前記フェニル−またはヘテロアリール−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、ハロ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−基から選択される基で置換されており；
R6は水素原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−（L2）−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、アリール−（L2）−、ヘテロアリール−（L2）−から選択される基を表し；
R7はオキソ、C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、−OH、−CN、ハロ−、−C（＝O）R8、−C（＝O）−O−R8、−C（＝O）N（R8a）R8b、−S（＝O）2R8、フェニル−、5〜6員ヘテロアリール−から選択される基を表し；
R8は水素原子またはC1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−C1〜C4−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、フェニル−、5〜6員ヘテロアリール−もしくはベンジル−基を表し；
R8a、R8bは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C10−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、（C3〜C7−シクロアルキル）−（L3）−、C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−、（フェニル）−O−（L3）−、ヘテロアリール−（L3）−もしくは（アリール）−（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−基を表し；
前記C1〜C10−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、（C3〜C7−シクロアルキル）−（L3）−、C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−、（フェニル）−O−（L3）−、ヘテロアリール−（L3）−および（アリール）−（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R9で置換されている；
あるいは
R8aおよびR8bはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜10員ヘテロシクロアルキル−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R9で置換されており；
R9はハロゲン原子、またはオキソ、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−CN、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−NO2、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（H）C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（H）C（＝O）OR10、−N（R10a）C（＝O）OR10b、−N（H）S（＝O）2R10、−N（R10a）S（＝O）2R10b、−OR10、−O（C＝O）R10、−O（C＝O）N（R10a）R10b、−O（C＝O）OR10、−SR10、−S（＝O）R10、−S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R10、−S（＝O）2N（R10a）R10b、−S（＝O）（＝NR10a）R10bもしくはテトラゾリル−基を表し；
R10、R10a、R10b、R10cは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−から選択される基を表し；
L1は−C1〜C4−アルキレン−、−CH2−CH＝CH−、−C（フェニル）（H）−、−CH2−CH2−O−から選択される基を表し；
L2は−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−から選択される基を表し；
L3は−C1〜C6−アルキレン−基を表し；
pは0または1の整数である）
の化合物またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）：
Figure 2017500333
 （式中、
R1はC1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−、−C（＝O）O−R10または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表し；
R2はC1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）O−R10または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表し；
R3はアリール−、ヘテロアリール−、C5〜C6−シクロアルキル−および5〜6員ヘテロシクロアルキル−から選択される基を表し；
前記5〜6員ヘテロシクロアルキル−基は場合によりベンゾ縮合しており；
前記アリール−、ヘテロアリール−、C5〜C6−シクロアルキル−および5〜6員ヘテロシクロアルキル−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、−（L2）p−R7で置換されており；
2個の−（L2）p−R7基は、アリール−またはヘテロアリール−基上に互いにオルトで存在する場合、場合により
＊−C3〜C8−アルキレン−＊、＊−O（CH2）2O−＊、＊−O（CH2）O−から選択される架橋を形成し；各＊は前記アリール−またはヘテロアリール−基との結合点を表し；
R4aは水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）−OR10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）−N（R10a）−S（＝O）2−R10、−SR10、−S（＝O）−R10、−S（＝NR11）−R10、−S（＝O）2−R10、−S（＝O）2−N（R10a）R10b、−S（＝O）（＝NR11）−R10、−N（R10a）R10bから選択される基を表し；
R4bは水素原子またはC1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルキル−、シアノ−から選択される基を表す；
あるいは
R4aおよびR4bは一緒になって−C3〜C5−アルキレン−基を形成し；
R5a、R5b、R5c、R5dは互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または
シアノ−、−NO2、C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、フェニル−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（H）S（＝O）2R10、−N（R10a）S（＝O）2R10b、−OR10、−S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R10もしくは−S（＝O）2N（R10a）R10bから選択される基を表し、
前記フェニル−またはヘテロアリール−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、
ハロ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される基で置換されており；
R6は水素原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−（L2）−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、アリール−（L2）−、ヘテロアリール−（L2）−から選択される基を表し；
R7はオキソ、C1〜C4−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、フルオロ−C1〜C4−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C4−アルキル−、シアノ−C1〜C4−アルキル−、C2〜C4−アルケニル−、C1〜C4−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C4−アルコキシ−、−OH、−CN、ハロ−、−C（＝O）R8、−C（＝O）−O−R8、−C（＝O）N（R8a）R8b、−N（R10a）R10b、−S（＝O）2R8、−S（＝O）（＝NR11）−R10、フェニル−、5〜6員ヘテロアリール−から選択される基を表し；
R8は水素原子またはC1〜C6−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−C1〜C4−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、フェニル−、5〜6員ヘテロアリール−もしくはベンジル−基を表し；
R8a、R8bは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、（C3〜C7−シクロアルキル）−（L3）−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−、（フェニル）−O−（L3）−、ヘテロアリール−（L3）−もしくは（アリール）−（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、（C3〜C7−シクロアルキル）−（L3）−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−、（フェニル）−O−（L3）−、ヘテロアリール−（L3）−および（アリール）−（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R9で置換されている；
あるいは
R8aおよびR8bはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、
4〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜10員ヘテロシクロアルキル−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R9で置換されており；
R9はハロゲン原子、またはオキソ、C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−CN、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−NO2、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（H）S（＝O）2R10、−N（R10a）S（＝O）2R10b、−OR10、−S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R10、−S（＝O）2N（R10a）R10bもしくはテトラゾリル−基を表し；
R10、R10a、R10b、R10cは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−から選択される基を表し、前記C1〜C3−アルキル−基は場合により1回−N（R12）R12aで置換されている；
あるいは
R10aおよびR10bはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、
4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R13で置換されており；
R11は水素原子またはシアノ−、C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）R10もしくは−C（＝O）O−R10基を表し；
R12、R12aは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表す、
あるいは
R12、R12aは
これらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し；
R13は水素原子またはシアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C3−アルキル−、トリフルオロメチル−、−C（＝O）R10もしくは−C（＝O）O−R10基を表し；
L1は−C1〜C4−アルキレン−、−CH2−CH＝CH−、−C（フェニル）（H）−、−CH2−CH2−O−、−CH2−C（＝O）−N（H）−、−CH2−C（＝O）−N（R10a）−から選択される基を表し；
L2は−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−から選択される基を表し；
L3は−C1〜C4−アルキレン−基を表し；
pは0または1の整数であり；
但し、R1およびR2の少なくとも一方はイソ−プロピル−とは異なる）
の化合物またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）：
Figure 2017500333
 （式中、
R1はC1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−、−C（＝O）O−R10または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表し；
R2はC1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表し；
R3はアリール−または5〜6員ヘテロアリール−またはピペリジニル−から選択される基を表し；
前記5〜6員ヘテロアリール−またはピペリジニル−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、−（L2）p−R7で置換されており；
R4aは水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）−OR10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）−N（R10a）−S（＝O）2−R10、−SR10、−S（＝O）−R10、−S（＝NR11）−R10、−S（＝O）2−R10、−S（＝O）2−N（R10a）R10b、−S（＝O）（＝NR11）−R10、−N（R10a）R10bから選択される基を表し；
R4bは水素原子またはC1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルキル−、シアノ−から選択される基を表す；
あるいは
R4aおよびR4bは一緒になって、−C3〜C5−アルキレン−基を形成し；
R5a、R5b、R5c、R5dは
互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または
シアノ−、−NO2、C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、フェニル−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（H）S（＝O）2R10、−N（R10a）S（＝O）2R10b、−OR10、−S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R10もしくは−S（＝O）2N（R10a）R10bから選択される基を表し、
前記フェニル−またはヘテロアリール−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、
ハロ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される基で置換されており；
R6は水素原子を表し；
R7はオキソ、C1〜C4−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、フルオロ−C1〜C4−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C4−アルキル−、シアノ−C1〜C4−アルキル−、C2〜C4−アルケニル−、C1〜C4−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C4−アルコキシ−、−OH、−CN、ハロ−、−C（＝O）R8、−C（＝O）−O−R8、−C（＝O）N（R8a）R8b、−N（R10a）R10b、−S（＝O）2R8、−S（＝O）（＝NR11）−R10、フェニル−、5〜6員ヘテロアリール−から選択される基を表し；
R8は水素原子またはC1〜C6−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−C1〜C4−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、フェニル−、5〜6員ヘテロアリール−もしくはベンジル−基を表し；
R8a、R8bは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、（C3〜C7−シクロアルキル）−（L3）−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−、（フェニル）−O−（L3）−、ヘテロアリール−（L3）−もしくは（アリール）−（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、（C3〜C7−シクロアルキル）−（L3）−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−、（フェニル）−O−（L3）−、ヘテロアリール−（L3）−および（アリール）−（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R9で置換されている；
あるいは
R8aおよびR8bはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、
4〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜10員ヘテロシクロアルキル−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R9で置換されており；
R9はハロゲン原子、またはオキソ、C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−CN、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−NO2、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（H）S（＝O）2R10、−N（R10a）S（＝O）2R10b、−OR10、−S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R10、−S（＝O）2N（R10a）R10bもしくはテトラゾリル−基を表し；
R10、R10a、R10b、R10cは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−から選択される基を表し、前記C1〜C3−アルキル−基は場合により1回−N（R12）R12aで置換されている；
あるいは
R10aおよびR10bはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、
4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R13で置換されており；
R11は水素原子またはシアノ−もしくは−C（＝O）O−R10基を表し；
R12、R12aは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表す、
あるいは
R12、R12aは
これらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し；
R13は水素原子またはシアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C3−アルキル−、トリフルオロメチル−、−C（＝O）R10もしくは−C（＝O）O−R10基を表し；
L1は−C1〜C4−アルキレン−、−C（フェニル）（H）−、−CH2−CH2−O−、−CH2−C（＝O）−N（H）−、−CH2−C（＝O）−N（R10a）−から選択される基を表し；
L2は−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−から選択される基を表し；
L3は−C1〜C4−アルキレン−基を表し；
pは0または1の整数であり；
但し、R1およびR2の少なくとも一方はイソ−プロピル−とは異なる）
の化合物またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）：
Figure 2017500333
 （式中、
R1はC1〜C3−アルキル−、トリフルオロメチル−またはシアノ−基を表し；
R2はメチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表し；
R3はフェニル−または5〜6員ヘテロアリール−から選択される基を表し；
前記フェニル−または5〜6員ヘテロアリール−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、−（L2）p−R7で置換されている、
あるいは
R3は基
Figure 2017500333
 （式中、＊は分子の残り部分との結合点を表す）
を表し；
R4aはC1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C5−シクロアルキル−、−C（＝O）N（R10a）R10b、−SR10、−S（＝O）−R10、−S（＝NR11）−R10、−S（＝O）2−R10、−S（＝O）2−N（R10a）R10b、−N（R10a）R10bから選択される基を表し；
R4bは水素原子を表し；R5a、R5b、R5c、R5dは
互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または
シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、−N（R10a）R10b、−OR10から選択される基を表し；
R6は水素原子を表し；
R7はC1〜C3−アルキル−、シクロプロピル−、トリフルオロメチル−、C1〜C3−アルコキシ−、トリフルオロメトキシ−、−CN、フルオロ−、クロロ−、−C（＝O）−C1〜C3−アルキル、−C（＝O）N（R8a）R8b、−S（＝O）2−C1〜C3−アルキルから選択される基を表し；
R8a、R8bは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−もしくはヘテロアリール−（L3）−基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−およびヘテロアリール−（L3）−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R9で置換されている；
あるいは
R8aおよびR8bはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し；
R9はハロゲン原子、またはC1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−CN、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）R10b、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−OR10基を表し；
R10、R10a、R10b、R10cは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表す；
あるいは
R10aおよびR10bはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し；
L1は−C1〜C4−アルキレン−、−CH2−CH2−O−から選択される基を表し；
L2は−CH2−、−CH2−CH2−から選択される基を表し；
L3は−C1〜C4−アルキレン−基を表し；
pは0または1の整数である）
の化合物またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の特に好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）：
Figure 2017500333
 （式中、
R1はC1〜C3−アルキル−、トリフルオロメチル−またはシアノ−基を表し；
R2はメチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表し；
R3は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、C1〜C3−アルキル−、トリフルオロメチル−、シアノメチル−、メトキシメチル−、C1〜C3−アルコキシ−、トリフルオロメトキシ−、−CN、フルオロ−、クロロ−、−C（＝O）−C1〜C3−アルキル、−C（＝O）N（R8a）R8b、−S（＝O）2−C1〜C3−アルキルから選択される基で置換されているフェニル−基を表す；
あるいはR3は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、C1〜C3−アルキル−、シクロプロピル−、C1〜C3−アルコキシ−、−CN、−C（＝O）N（R8a）R8bから選択される基で置換されている5〜6員ヘテロアリール−基を表し；
R4aはイソ−プロピル−、トリフルオロメチル−、メトキシ−、シクロプロピル−、−C（＝O）−NH2から選択される基を表し；
R4bは水素原子を表し；R5a、R5c、R5dは互いに独立に、水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子を表し；
R5bは水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子またはシアノ−、メチル−、メトキシ−、−N（H）−CH2−CH2−OCH3およびN−ピペリジニル−から選択される基を表し、
R6は水素原子を表し；
R8a、R8bは互いに独立に、水素原子、またはC1〜C4−アルキル−、C3〜C5−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、（4〜7員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−もしくはヘテロアリール−（L3）−基を表し；
前記C1〜C4−アルキル−、C3〜C5−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、（4〜7員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−またはヘテロアリール−（L3）−基が場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R9で置換されている；
あるいはR8aおよびR8bがこれらが結合している窒素原子と一緒になって、
4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し；
R9はハロゲン原子、またはC1〜C3−アルキル−、−CN、−C（＝O）NH2もしくは−OH基を表し；
L1は−C1〜C2−アルキレン−、−CH2−CH2−O−から選択される基を表し；
L3は−C1〜C3−アルキレン−基を表す）
の化合物またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の特に好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）：
Figure 2017500333
 （式中、
R1はメチル−またはトリフルオロメチル−基を表し；
R2はメチル−基を表し；
R3は1回または複数回、同一のまたは異なる、メトキシ−、−CN、フルオロ−から選択される基で置換されているフェニル−基を表す；
あるいは
R3は1回メトキシ−、−CNから選択される基で置換されているピリジル−またはピリミジル−基を表す；
あるいは
R3は1回C1〜C3−アルキル−、シクロプロピル−、−CNから選択される基で置換されているイソオキサゾリル−、オキサジアゾリル−およびチエニル−から選択される5員ヘテロアリール−基を表し；
R4aは−C（＝O）−NH2基を表し；
R4bは水素原子を表し；
R5a、R5b、R5c、R5dは
互いに独立に、水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子を表し；
R6は水素原子を表し；
L1は−C1〜C2−アルキレン−、−CH2−CH2−O−から選択される基を表す）
の化合物またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の特に好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）：
Figure 2017500333
 （式中、
R1はメチル−またはトリフルオロメチル−基を表し；
R2はメチル−基を表し；
R3は1回または複数回、同一のまたは異なる、メトキシ−、−CN、フルオロ−から選択される基で置換されているフェニル−基を表す；
あるいは
R3は1回メトキシ−、−CNから選択される基で置換されているピリジル−またはピリミジル−基を表し；
R4aは−C（＝O）−NH2基を表し；
R4bは水素原子を表し；
R5a、R5b、R5c、R5dは
互いに独立に、水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子を表し；
R6は水素原子を表し；
L1は−CH2−基を表す）
の化合物またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の特に好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）：
Figure 2017500333
 （式中、
R1はメチル−またはトリフルオロメチル−基を表し；
R2はメチル−基を表し；
R3は1回C1〜C3−アルキル−、シクロプロピル−から選択される基で置換されているイソオキサゾリル−基を表し；
R4aは−C（＝O）−NH2基を表し；
R4bは水素原子を表し；
R5a、R5b、R5c、R5dは
互いに独立に、水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子を表し；
R6は水素原子を表し；
L1は−CH2−基を表す）
の化合物またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の態様によると、本発明は、本明細書の実験節で記載されるステップを含む、本発明の化合物を調製する方法を網羅する。
好ましい実施形態では、本発明は、上記の一般式（I）の化合物を調製する方法に関し、該方法では一般式（II）：
Figure 2017500333
 （式中、R1、R2、R3、R6およびL1は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物を一般式（III）：
Figure 2017500333
 （式中、R4a、R4b、R5aおよびR5b、R5cおよびR5dは上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の化合物と反応させて、一般式（I）：
Figure 2017500333
 （式中、R1、R2、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R5c、R5d、R6およびL1は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の化合物を得る。
さらなる態様によると、本発明は、一般式（I）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。
特に、本発明は、一般式（II）：
Figure 2017500333
 （式中、R1、R2、R3、R6およびL1は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の化合物を網羅する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式（III）：
Figure 2017500333
 （式中、R4a、R4b、R5a、R5b、R5cおよびR5dは上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の化合物を網羅する。
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（I）の化合物を調製するための、一般式（II）：
Figure 2017500333
 （式中、R1、R2、R3、R6およびL1は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物の使用を網羅する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、上に定義される一般式（I）の化合物を調製するための、一般式（III）：
Figure 2017500333
 （式中、R4a、R4b、R5a、R5b、R5cおよびR5dは上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物の使用を網羅する。
当業者が気づくように、上記方法は、例えば、保護基の導入および保護基の切断などのさらなるステップを含んでもよい。
本発明はまた、本発明の1種または複数の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を利用して、それを必要とする患者に投与することによって所望の薬理学的効果を達成することができる。本発明の目的のために、患者は、特定の状態または疾患についての治療を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。そのため、本発明は、薬学的に許容される担体と、薬学的有効量の本発明の化合物またはその塩とで構成される医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体は、好ましくは担体に起因するいかなる副作用も有効成分の有益な効果を無効にしないように、有効成分の有効な活性と調和した濃度で、患者に比較的非毒性および無害である担体である。化合物の薬学的有効量は、好ましくは、治療されている特定の状態に対して結果をもたらすまたは影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、即時、遅延および徐放製剤を含む任意の有効な従来の単位剤形を用いて、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を用いて経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、視覚的に、舌下に、直腸に、経膣的になどで投与することができる。
本発明の化合物は、唯一の医薬剤として、または組み合わせが許容できない有害効果をもたらさない1種以上の他の医薬剤との組み合わせで投与することができる。本発明はまた、このような組み合わせに関する。例えば、本発明の化合物は、既知の抗過増殖または他の適応症の薬剤など、ならびにこれらの混和物および組み合わせと組み合わせることができる。他の適応症の薬剤には、それだけに限らないが、抗血管新生剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、DNA挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質または抗ホルモン剤が含まれる。
好ましい追加の医薬剤は、131I−chTNT、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY 80−6946、BAY 1000394、BAY86−9766（RDEA119）、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンα、エポエチンβ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125種、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レ
トロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム103種、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、PEG−エポエチンβ（メトキシPEG−エポエチンβ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニル、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカリドK、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、ラゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロフォスミン、タリドミド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム90ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンである。
組成物に添加することができる任意の抗過増殖剤には、それだけに限らないが、これにより参照により組み込まれる、cancer chemotherapy drug regimens、Merck Indexの第11版、（1996）に列挙されている化合物、例えば、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、5−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、ミトマイシンC、ミトキサントロン、プレドニソロン、プレドニソン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンが含まれる。
本発明の組成物で使用するのに適した他の抗過増殖剤には、それだけに限らないが、これにより参照により組み込まれる、Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics（第9版）、Molinoffら編、McGraw−Hill出版、1225〜1287頁、（1996）の新生物疾患の治療に使用されることが認められている化合物、例えば、アミノグルテチミド、L−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5−アザシチジンクラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、2’，2’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、5−フルオロデオキシウリジン、5−フルオロデオキシウリジン一リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、N−ホスホノアセチル−L−アスパルテート（PALA）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチル−メラミン、ウリジンおよびビノレルビンが含まれる。
本発明の組成物で使用するのに適した他の抗過増殖剤には、それだけに限らないが、他の抗癌剤、例えば、エポチロンおよびその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェンならびにトポテカンが含まれる。
本発明の化合物をタンパク質治療薬と組み合わせて投与してもよい。癌または他の血管形成障害の治療ならびに本発明の組成物で使用するのに適したこのようなタンパク質治療薬には、それだけに限らないが、インターフェロン（例えば、インターフェロンα、βまたはγ）上作動性モノクローナル抗体、チュービンゲン、TRP−1タンパク質ワクチン、コロストリニン、抗FAP抗体、YH−16、ゲムツズマブ、インフリキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、リツキシマブ、チモシンα1、ベバシズマブ、メカセルミン、メカセルミンリンファバート、オプレルベキン、ナタリズマブ、rhMBL、MFE−CP1＋ZD−2767−P、ABT−828、ErbB2特異的免疫毒素、SGN−35、MT−103、リンファバート、AS−1402、B43−ゲニステイン、L−19に基づく放射免疫療法、AC−9301、NY−ESO−1ワクチン、IMC−1C11、CT−322、rhCC10、r（m）CRP、MORAb−009、アビスクミン、MDX−1307、Her−2ワクチン、APC−8024、NGR−hTNF、rhH1．3、IGN−311、エンドステイン、ボロシキシマブ、PRO−1762、レクサツムマブ、SGN−40、ペルツズマブ、EMD−273063、L19−IL−2融合タンパク質、PRX−321、CNTO−328、MDX−214、チガポチド、CAT−3888、ラベツズマブ、α粒子放出放射線同位元素結合リンツズマブ、EM−1421、HyperAcuteワクチン、ツコツズマブセルモロイキン、ガリキシマブ、HPV−16−E7、Javelin−前立腺癌、Javelin−メラノーマ、NY−ESO−1ワクチン、EGFワクチン、CYT−004−MelQbG10、WT1ペプチド、オレゴボマブ、オファツムマブ、ザルツムマブ、シントレデキンベスドトクス、WX−G250、アルブフェロン、アフリバーセプト、デノスマブ、ワクチン、CTP−37、エフングマブまたは131I−chTNT−1／Bが含まれる。
タンパク質治療薬として有用なモノクローナル抗体には、それだけに限らないが、ムロモナブ−CD3、アブシキシマブ、エドレコロマブ、ダクリズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、エファリズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、ムロモマブ−CD3、リツキシマブ、ダクリズマブ、トラスツズマブ、パリビズマブ、バシリキシマブおよびインフリキシマブが含まれる。
一般的に、本発明の化合物または組成物と組み合わせた細胞毒性および／または細胞増殖抑制剤の使用は、
（1）いずれかの薬剤単独の投与と比べて、腫瘍の成長を減少させるのに優れた効果をもたらすまたは腫瘍を排除さえする、
（2）より少量の投与される化学療法剤の投与をもたらす、
（3）単独薬剤の化学療法および特定の他の併用療法で観察されるよりも有害な薬理学的合併症が少なく、
患者の耐容性が良好である化学療法治療を提供する、（4）哺乳動物、特にヒトにおいて広範囲の異なる癌型の治療を提供する、
（5）治療されている患者間の高い奏功率を提供する、
（6）標準的化学療法治療と比べて、治療されている患者間で長い生存期間を提供する、
（7）より長い腫瘍進行の時間をもたらす、および／または
（8）他の癌薬剤組み合わせが拮抗効果をもたらす既知の例と比べて、単独で使用される薬剤の結果と少なくとも同じくらい良い効能および耐容性結果をもたらすのに役立つ。
本明細書で記載および定義される上記の式（I）の化合物がGLUT1を有効かつ選択的に阻害することが分かり、そのため、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応、あるいは制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応を伴う疾患、例えば、血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移の疾患の治療および／または予防に使用され得る。
そのため、別の態様によると、本発明は、上記の疾患の治療または予防に使用するための、本明細書に記載および定義される一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明の別の特定の態様は、疾患を予防または治療するための、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用である。
本発明の別の特定の態様は、疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための、上記一般式（I）の化合物の使用である。
本発明の化合物は、腫瘍成長の前処理を用いてまたは用いないで、特に、全ての適応症および病期の固形腫瘍の腫瘍成長および転移の特に治療および予防、すなわち予防法に使用することができる。
特定の薬理学的または薬学的特性について試験する方法は当業者に周知である。
本発明は、哺乳動物の過剰増殖障害を治療するために、本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する。化合物を利用して細胞増殖および／または細胞分裂を阻害する、遮断する、低減する、減少させる等、ならびに／あるいはアポトーシスをもたらすことができる。この方法は、障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物もしくはエステル等を、ヒトを含む、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。過剰増殖障害には、それだけに限らないが、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響を及ぼす他の過形成、前立腺肥大症（BPH）、固形腫瘍（乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびこれらの遠隔転移など）が含まれる。これらの障害にはリンパ腫、肉腫および白血病も含まれる。
乳癌の例には、それだけに限らないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、および非浸潤性小葉癌が含まれる。
気道の癌の例には、それだけに限らないが、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれる。
脳癌の例には、それだけに限らないが、脳幹および視床下部（hypophtalmic）膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍が含まれる。
男性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、前立腺および精巣癌が含まれる。女性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣および外陰癌、ならびに子宮の肉腫が含まれる。
消化管の腫瘍には、それだけに限らないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺癌が含まれる。
尿路の腫瘍には、それだけに限らないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎臓癌が含まれる。
目の癌には、それだけに限らないが、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれる。
肝癌の例には、それだけに限らないが、肝細胞癌（線維層板型の変形を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合肝細胞性胆管癌が含まれる。
皮膚癌には、それだけに限らないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌が含まれる。
頭頸部癌には、それだけに限らないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、および口腔癌および扁平細胞が含まれる。リンパ腫には、それだけに限らないが、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が含まれる。
肉腫には、それだけに限らないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉種が含まれる。
白血病には、それだけに限らないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が含まれる。
これらの障害はヒトにおいてよく特徴づけられているが、他の哺乳動物でも類似の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。
本文書の全体にわたって述べられている「治療すること」または「治療」という用語は、慣習的に使用され、例えば、癌などの疾患または障害の状態等と戦う、これを緩和する、低減する、軽減する、改善する目的での対象の管理または介護である。
哺乳動物において上で同定された状態の治療を決定するための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイ、ならびにこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の医薬品の結果との比較による、過剰増殖障害および血管新生障害の治療に有用な化合物を評価するために知られている標準的実験室技術に基づいて、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症を治療するために容易に決定することができる。これらのうちのある状態の治療で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定の化合物および投与量単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などの考慮事項により広く変化し得る。
投与されるべき有効成分の総量は、一般的に約0．001mg／kg〜約200mg／kg体重／日、好ましくは約0．01mg／kg〜約20mg／kg体重／日に及ぶ。臨床的に有用な投与スケジュールは、1〜3回／日投与〜4週間に1度投与に及ぶ。さらに、患者が一定期間薬剤を投与されない「休薬日」が、薬理学的効果と耐容性との間の全体的なバランスに有益となり得る。単位投与量は約0．5mg〜約1500mgの有効成分を含み、1日1回もしくは複数回または1日1回未満投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射による投与、ならびに注入技術の使用のための平均1日投与量は、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日直腸投与レジメンは、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日膣投与レジメンは、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日局所投与レジメンは、好ましくは1日1〜4回、0．1〜200mg投与される。経皮濃度は、好ましくは0．01〜200mg／kgの1日量を維持するのに必要とされるものとなる。平均1日吸入投与レジメンは、好ましくは0．01〜100mg／kg総体重となる。
当然、各患者のための具体的な初期および継続投与レジメンは、主治診断医により決定される状態の性質および重症度、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与期間、投与経路、薬剤の排泄率、薬剤の組み合わせなどによって変化する。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の所望の治療様式および投与回数は、従来の治療試験を用いて当業者によって確認され得る。
本発明の一般式（I）の化合物の一般的合成
以下の段落は、一般式（I）の化合物およびその合成に有用な中間体を調製するのに適した種々の合成手法を概説する。
下記の経路に加えて、有機合成の技術分野の当業者の一般的知識にしたがって、他の経路を使用して標的化合物を合成してもよい。そのため、以下のスキームで例示される変換の順序は限定的であることを意図しておらず、種々のスキームからの適当な合成ステップを組み合わせて追加の合成順序を形成することができる。さらに、置換基、特にR1、R2、R4a、R4b、R5a、R5b、R5c、R5dまたはR6、ならびに−（L2）p−を介してR3と結合しているR7基のいずれの相互変換も、例示される変換の前および／後に達成することができる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、金属触媒カップリング反応（それだけに限らないが、Suzuki、SonogashiraおよびUllmannカップリングによって例示される）、アミドカップリング反応および／または置換、あるいは当業者に既知の他の反応であり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適当な保護基ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。
前記相互変換の具体的な例を後の段落で記載する。例えば、パラジウム触媒カップリング反応によるR5b＝ブロモの二級アミン（中間体55A）への変換、R5dおよびR5b＝ブロモのシアノ−（実施例102、103）への変換、ならびにR5b＝ブロモのフェニル−（実施例166）または−C（＝O）−OCH3（実施例149）への変換、例えば、実施例131〜143に記載されるエステル加水分解、引き続いてカルボキサミドカップリングによるR7＝−C（＝O）−OCH3の対応するカルボン酸および複数のカルボキサミド誘導体への変換、グリニャール試薬との反応によるR4a＝ブロモのR4a＝エチルへの変換（実施例69）、ならびにR7＝シアノ−のテトラゾリル−基（実施例400）への変換について下記の実験節でいくつかの具体的なプロトコルに例示的に言及する。さらに、当業者に周知であるように、2つ以上の連続ステップを、前記ステップ間で後処理を行うことなく、例えば、「ワンポット」反応で行ってもよい。
一般式（I）の化合物を、スキーム1により、当業者に周知のカルボキサミド（またはペプチド）カップリング反応によって、式（II）（式中、R1、R2、R3、R6およびL1は一般式（I）の化合物について定義される通りである）の4−アミノピラゾール誘導体、および式（III）（式中、R4a、R4b、R5a、R5b、R5cおよびR5dは一般式（I）の化合物について定義される通りである）のキノリン−4−カルボン酸誘導体から構築することができる。前記カップリング反応を、適当な溶媒中、塩基、例えば、脂肪族または芳香族三級アミン、好ましくは式N（C1〜C4−アルキル）3の三級脂肪族アミンの存在下、HOBt（1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物）と組み合わせた適当なカップリング試薬、例えば、HATU（O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、TBTU（O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、PyBOP（ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）またはEDC（1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩）の存在下で式（II）および（III）の化合物の反応によって行うことができる。
0℃〜50℃の温度範囲内で、塩基としてのN，N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下および溶媒としてのテトラヒドロフラン中、カップリング剤としてO−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TBTU）を用いた前記カルボキサミドカップリング反応の実施が本明細書において好まれる。
0℃〜50℃の温度範囲内で、塩基としてのN，N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下および溶媒としてのジメチルスルホキシド中、カップリング剤としてO−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）を用いた前記カルボキサミドカップリング反応の実施も本明細書において好まれる。
0℃〜50℃の温度範囲内で、塩基としてのN，N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下および溶媒としてのテトラヒドロフラン中、カップリング剤としてベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）を用いた前記カルボキサミドカップリング反応の実施も本明細書において好まれる。
式（II）（式中、R1、R2、R3、R6およびL1は一般式（I）の化合物について定義される通りである）の4−アミノピラゾール誘導体、および式（III）（式中、R4a、R4b、R5a、R5b、R5cおよびR5dは一般式（I）の化合物について定義される通りである）のキノリン−4−カルボン酸誘導体からのアミドの調製はさらに、当業者に周知のように、式（III）のカルボン酸を、例えば、ハロゲン化剤（塩化チオニル、塩化オキサリルまたは塩化ホスホロキシ（phosphoroxy chloride）など）と反応させ、その後、式（II）の前記4−アミノピラゾール誘導体を用いてアミノ分解することによって対応するハロゲン化アシルに変換することによって達成することができる。
Figure 2017500333
 スキーム1：式（II）の4−アミノピラゾール誘導体および式（III）のカルボン酸からの一般式（I）の化合物の調製
式（II）の4−アミノピラゾール誘導体および式（III）のキナゾリン−4−カルボン酸誘導体は、以下に示されるスキーム3、4および5によりさらに詳細に記載される合成法を用いて調製することができる。一定のキナゾリン−4−カルボン酸はある構造多様性で商業的に入手可能でもある。
式（II）（式中、R6は水素原子を表す）のアミノピラゾール誘導体を上記のカルボキサミドカップリング反応に使用した場合、スキーム2に概説されるように、式（Ia）（R1、R2、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R5c、R5dおよびL1は一般式（I）の化合物について定義される通りである）の得られた化合物を、アルカリ金属ヒドリド、好ましくは水素化ナトリウムなどの塩基で脱プロトン化し、引き続いて式（IV）（式中、LGは脱離基、好ましくは、クロロ、ブロモまたはヨードを表し、R6は一般式（I）の化合物について定義される通りであるが、水素とは異なる）の化合物と反応させて、式（Ib）の化合物を得ることによって、水素とは異なるR6基を前記カルボキサミドカップリング反応に導入することもできる。
Figure 2017500333
 スキーム2：式（Ia）の化合物からの式（Ib）の化合物の調製
式（IV）の化合物は当業者に周知であり、容易に商業的に入手可能である。
式（II）の中間体4−アミノピラゾール誘導体は、例えば、適当な塩基、例えば、炭酸アルカリ、好ましくは炭酸セシウムの存在下で、式（V）（式中、R1およびR2は一般式（I）の化合物について定義される通りである）の4−ニトロピラゾール誘導体を式（VI）（式中、R3およびL1は一般式（I）の化合物について定義される通りであり、LGは脱離基、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードを表す）の化合物と反応させて式（VII）のN−1−置換ニトロピラゾール中間体を得ることによって入手可能である。別の適当な塩基として、1，8−ジアザビシクロ（5．4．0）ウンデカ−7−エンを使用して前記アルキル化反応を行うことができる。あるいは、上記−L1−R3によるピラゾールN−1の置換後にニトロ基を導入することができ、前記逆合成経路については、例えば、下記の実験節の中間体30Bの調製を記載するプロトコルを参照されたい。
R1およびR2が互いに異なる場合、式（VII）の前記ニトロピラゾール中間体を、ピラゾールコアを特徴とする互変異性化（tautomery）の結果として位置異性体の混合物として形成する。前記混合物を、反応直後にまたは後のもしくは最週的な段階で、当業者に既知の方法、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取HPLCによって純粋な位置異性体に分離することができる。
その後、式（VII）の前記化合物を、当業者に周知の還元反応を用いて還元して式（IIa）の一級アミンを得ることができる。前記還元法は、元素水素もしくは代替水素源（ギ酸アンモニウムなど）を用いるパラジウム触媒水素化の使用、および酢酸の存在下での亜鉛末もしくは鉄粉末の使用、または例えば、溶媒としてのエタノール中での塩化スズ（II）の使用を包含する。基質がシアノ−、ブロモまたはクロロなどの触媒水素化を受けやすい官能基を含む場合、特に芳香環に結合している場合、好ましくは後者の試薬を使用する。
Figure 2017500333
 スキーム3：式（V）の化合物からの式（IIa）のアミノピラゾールの調製
式（V）の4−ニトロピラゾールは当業者に周知であり（例えば、エチル−3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート、Journal of Organic Chemistry 1956、833頁参照；3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル、Journal of Heterocyclic Chemistry 1970、863頁参照；3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、Journal of Organic Chemistry 1956、833頁または米国特許第4282361号明細書（1981）参照；N，3−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、Chinese Chemical Letters 2012、669頁参照；N，N，3−トリメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、独国特許第1945430号明細書（1968）参照）、一定の場合は商業的に入手可能でもある（例えば、Fluorochem、Matrix、Oakwoodのエチル3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート；ABCRの3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール；ABCR、Fluorochem、Matrixの5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール）。一般に、3，4−二置換ピラゾールを硫酸および硝酸で処理することによって（例えば、中間体1D〜5D参照）、ニトロ基をC−4での置換を欠くピラゾール誘導体に導入して式（V）の4−ニトロピラゾールを得ることができる。
水素とは異なるR6基をスキーム2で概説されるように後の段階で導入してもよいし、またはこれらを当業者に周知の還元的アミノ化反応によって、例えば、式（IIa）の前記一級アミンを適当なアルデヒドまたはケトンと反応させ、引き続いて例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元することによって一級アミンに導入してもよい。
式（III）のキノリン−4−カルボン酸誘導体は、商業的に入手可能でない場合、スキーム4に概説されるように、式（VIII）（式中、R5a、R5b、R5cおよびR5dは一般式（I）の化合物について定義される通りである）のインドール−2，3−ジオン前駆体（例えば、Monatshefte fur Chemie 2013、391頁；Chinese Chemical Letters 2010、35頁；The Pfitzinger Reaction．（総説）in Chemistry of Heterocyclic Compounds、第40巻（2004）、第3号、257頁参照）から、例えば、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸および水を含む水性緩衝溶媒中、高温で、一般式（IX）（式中、R4aおよびR4bは一般式（I）の化合物について定義される通りである）のカルボニル化合物と反応させて式（III）の化合物を直接得ることによって、容易に調製することができる。
Figure 2017500333
 スキーム4：式（VIII）のインドール−2，3−ジオンからの式（III）のキノリン−4−カルボン酸誘導体の調製
式（VIII）のインドール−2，3−ジオンは当業者に周知であり商業的に入手可能である、または例えば、Chinese Chemical Letters、2013、929頁；J．Med．Chem．2006、4638頁に記載される方法によって調製することができる。式（IX）のカルボニル化合物は広い構造多様性で商業的に購入することができる。
式（III）の化合物中に存在する基R4aの化学反応性を、隣接する環窒素原子の結果として調節することができるので、R4aの化学選択的操作が可能になる。これは、（それだけに限らないが）スキーム5に概説される式（IIId）（式中、R4aは基−C（＝O）N（R10a）R10bによって表される）により記載される前記キノリン−4−カルボン酸誘導体のサブセットの合成によって例示される。例えば、ピルビン酸をスキーム4による式（V）のインドール−2，3−ジオンと反応させることによって入手可能な式（IIIa）の二酸を、当業者に周知の方法を用いて、例えば、塩化チオニルと反応させ、引き続いて式C1〜C3−アルキル−OHの脂肪族アルコール、好ましくはメタノール中加溶媒分解させることにより、カルボキシ基をハロゲン化アシルに変換することによって、式（IIIb）（式中、R4b、R5a、R5b、R5cおよびR5dは一般式（I）の化合物について定義される通りであり、REはC1〜C3−アルキル−を表す）のそれぞれのジエステルに容易に変換することができる。次いで、式（IIIb）の得られたジエステルを式（X）（式中、R10aおよびR10bは一般式（I）の化合物について定義される通りである）のアミンと反応させて式（IIIc）のモノアミドを得て、その後、これを当業者に既知の方法による、好ましくは式C1〜C3−アルキル−OHの水性脂肪族アルコール中アルカリ水酸化物によるエステル加水分解に供して式（IIId）のキノリン−4−カルボン酸誘導体を得る。以下の実験部の中間体2Aの調製を記載するプロトコルの順序は、この反応順序についての教示的例を構成する。
Figure 2017500333
 スキーム5：式（III）のキノリン−4−カルボン酸誘導体のサブセット中のR4a基の化学選択的修飾
後の段階で前記−L1−R3部分を導入することによって異なる−L1−R3部分を特徴とする複数の誘導体を調製するのに特に適した一般式（I）の化合物への代替合成手法をスキーム6に概説する。スキーム1に関して上で論じられるように、式（X）（式中、R1、R2およびR6は一般式（I）の化合物について定義される通りである）の4−アミノピラゾール、および式（III）（式中、R4a、R4b、R5a、R5b、R5cおよびR5dは一般式（I）の化合物について定義される通りである）のキノリン−4−カルボン酸誘導体を当業者に周知のカルボキサミド（またはペプチド）カップリング反応に供して式（XI）の中間体化合物を得る。前記カップリング反応を、適当な溶媒中、塩基、例えば、脂肪族または芳香族三級アミン、好ましくは式N（C1〜C4−アルキル）3の三級脂肪族アミンの存在下、HOBt（1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物）と組み合わせた適当なカップリング試薬、例えば、HATU（O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、TBTU（O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、PyBOP（ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）またはEDC（1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩）の存在下で式（X）および（III）の化合物の反応によって行うことができる。
前記カルボキサミドカップリング反応へのピラゾール環NHの関与が、対応するN1アミドとの位置異性体混合物としての式（XI）の中間体化合物の形成をもたらし得る。これらを、カップリング直後、または好ましくは一般式（I）の化合物への変換後に、当業者に周知の分離技術、例えば、分取HPLCによって取り出すことができる。
式（XI）の前記中間体化合物を、適当な無機塩基、例えば、炭酸アルカリ、好ましくは炭酸セシウムもしくはアルカリヒドリド、例えば、水素化ナトリウム、または有機塩基、例えば、カリウムtert−ブトキシドもしくは1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エンの存在下で、式（VI）（式中、R3およびL1は一般式（I）の化合物について定義される通りであり、LGは脱離基、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードを表す）の化合物と反応させることによって一般式（I）の化合物に変換することができる。
式（X）の4−アミノピラゾールは当業者に周知であり、多くの場合商業的に購入することができる。
Figure 2017500333
 スキーム6：式（X）の4−アミノピラゾール誘導体および式（III）のカルボン酸からの一般式（I）の化合物の調製
Figure 2017500333
実施例を以下の分析法によって分析および特性評価して特徴的保持時間および質量スペクトルを決定した：
Figure 2017500333
方法1：UPLC（ACN−HCOOH）
機器：Waters Acquity UPLC−MS SQD3001；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7 50×2．1mm；溶離液A：水＋0．1％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1．6分1〜99％B、1．6〜2．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD。
方法2：UPLC（ACN−NH3）
機器：Waters Acquity UPLC−MS SQD3001；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7 50×2．1mm；溶離液A：水＋0．2％アンモニア、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1．6分1〜99％B、1．6〜2．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD。
方法3：システム：Waters自動精製システム：Pump 2545、Sample Manager 2767、CFO、DAD 2996、ELSD 2424、SQD；カラム：XBrigde C18 5μm 100×30mm；溶媒：A＝H2O＋0．1体積％ギ酸（99％）、B＝アセトニトリル；勾配：0〜8分10〜100％B、8〜10分100％B；流量：50mL／分；温度：室温；溶液：最大250mg／最大2．5mL DMSO o．DMF；注入1×2．5mL；検出：DADスキャン範囲210〜400nm；MS ESI＋、ESI−、スキャン範囲160〜1000m／z。
方法4：システム：Waters自動精製システム：Pump 2545、Sample Manager 2767、CFO、DAD 2996、ELSD 2424、SQD；カラム：XBrigde C18 5μm 100×30mm；溶媒：A＝H2O＋0．1体積％アンモニア（99％）、B＝アセトニトリル；勾配：0〜8分10〜100％B、8〜10分100％B；流量：50mL／分；温度：室温；溶液：最大250mg／最大2．5mL DMSO o．DMF；注入1×2．5mL；検出：DADスキャン範囲210〜400nm；MS ESI＋、ESI−、スキャン範囲160〜1000m／z。
方法5：（分取HPLC）システム：Labomatic、ポンプ：HD−5000、フラクションコレクタ：LABOCOL Vario−4000、UV検出器：Knauer UVD 2．1S；カラム：Chromatorex C18 10μm 125×30mm；溶媒：A＝水＋0．1体積％ギ酸（99％）、B＝アセトニトリル；流量：150mL／分；温度：室温；溶液：最大250mg／2mL DMSO；注入：2×2mL；検出：UV218nm；ソフトウェア：SCPA PrepCon5。分取HPLC用の以下の勾配を分析UPLCにおいて保持時間にしたがって使用した：
勾配5a：0〜15分 1〜25％B （Rt（分）：0〜0．54）
勾配5b：0〜15分 10〜50％B （Rt（分）：0．54〜0．80）
勾配5c：0〜15分 15〜55％B （Rt（分）：0．80〜1．10）
勾配5d：0〜15分 30〜70％B （Rt（分）：1．10〜1．35）
勾配5e：0〜15分 40〜80％B （Rt（分）：1．35〜1．42）
勾配5f：0〜15分 65〜100％B （Rt（分）：1．42〜2．00）
方法6：Waters自動精製システム：Pump 2545、Sample Manager 2767、CFO、DAD 2996、ELSD 2424、SQD；カラム：XBrigde C18 5μm 100×30mm；溶媒：A＝水＋0．1体積％ギ酸（99％）、B＝アセトニトリル；勾配：0〜8分50〜90％B、8〜10分100％B；流量：50mL／分；温度：室温；溶液：最大250mg／最大2．5mL DMSO o．DMF；注入4×0．7mL；検出：DADスキャン範囲210〜400nm；MS ESI＋、ESI−、スキャン範囲160〜1000m／z。
方法7：システム：Agilent：Prep 1200、2×Prep Pump、DLA、MWD、Prep FC；カラム：Chiralpak IA 5μm 250×30mm；溶媒：メタノール／エタノール50：50（v／v）；流量：40mL／分；温度：室温；検出：UV254nm
方法8：システム：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IC 5μm 250×20mm；溶媒：CO2／エタノール＋0．4％DEA8／2；流量：80mL／分；温度：40℃；検出：UV254nm
方法9：システム：Agilent：Prep 1200、2×Prep Pump、DLA、MWD、Prep FC；カラム：Chiralpak ID 5μm 250×30mm；溶媒：ヘキサン／2−プロパノール70：30（v／v）；流量：50mL／分；温度：室温；検出：UV254nm
方法10：システム：Agilent：Prep 1200、2×Prep Pump、DLA、MWD、Gilson：Liquid Handler 215；カラム：Chiralpak IC 5μm 250×30mm；溶媒：ACN／エタノール90：10（v／v）；流量：50mL／分；温度：室温；検出：UV220nm
方法11：システム：Waters Acquity UPLC−MS：Binary Solvent Manager、Sample Manager／Organizer、Column Manager、PDA、ELSD、SQD3001；カラム：YMC−Triart C18、50mm×2．0mm、1．9μm；溶媒：A＝H2O＋0．1体積％ギ酸（99％）、B＝アセトニトリル；勾配：0〜1．6分1〜99％B、1．6〜2．0分99％B；流量：0．8mL／分；温度：60℃；検出：DADスキャン範囲210〜400nm→ピークテーブル；方法：MS ESI＋、ESI−切り替え→多様なスキャン範囲が可能
カラムクロマトグラフィーは、Biotage（登録商標）Isolera（商標）Spektra Four Flash Purification Systemで行った。
選択された実施例のNMRピーク形態はスペクトルに現れる通りに言及し、考えられる高次効果は考慮しなかった。シグナルが極めてブロードであるまたは溶媒ピークによって部分的にもしくは完全に隠れている場合には、NMRスペクトルで示される水素原子の総数がそれぞれの分子中に存在する水素原子の数と異なり得る。
選択された実施例の1H−NMRデータを1H−NMRピークリストの形態で列挙する。各シグナルピークについて、δ値（ppm）を示し、引き続いてシグナル強度を丸括弧内に報告する。異なるピークのδ値−シグナル強度の対をセミコロンで分離する。そのため、ピークリストは一般的な形態：δ1（強度1）；δ2（強度2）；．．．；δi（強度i）；．．．；δn（強度n）によって記載される。
鋭いシグナルの強度は、印刷されたNMRスペクトルのシグナルの高さ（cm）と相関する。他のシグナルと比較すると、このデータはシグナル強度の実際の比と相関し得る。ブロードなシグナルの場合、2つ以上のピーク、またはスペクトルで示される最も強いシグナルと比べた相対強度と合わせたシグナルの中心を示す。1H−NMRピークリストは、伝統的な1H−NMR読み取りと類似であるので、通常は伝統的なNMR解釈で列挙される全てのピークを含む。さらに、伝統的な1H−NMRプリントアウトと同様に、ピークリストは、溶媒シグナル、標的化合物（本発明の対象も）の立体異性体に由来するシグナル、および／または不純物のピークを示し得る。立体異性体および／または不純物のピークは、典型的には標的化合物のピーク（例えば、90％超の純度を有する）と比べて低い強度で示される。このような立体異性体および／または不純物は、特定の製造方法に典型的であり得るので、そのピークは「副産物指紋」に基づいて製造方法の再現を同定するのに役立ち得る。既知の方法（MestReC、ACDシミュレーション、または経験的に評価された期待値の使用による）によって標的化合物のピークを計算する専門家は、場合により追加の強度フィルタを用いて、必要に応じて標的化合物のピークを分離することができる。このような操作は、伝統的な1H−NMR解釈でのピーク−ピッキングと類似である。ピークリストの形態のNMRデータの報告の詳細な説明は、刊行物「Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications」（Research Disclosure Database Number 605005、2014、2014年8月1日またはhttp：／／www．researchdisclosure．com／searching−disclosures参照）に見出すことができる。
収率（％）は、特に明言しない場合、得られた所望の生成物の純度を反映し、90％より有意に低い純度は明示的に可能なら明記した。
特に明言しない場合、プロトコルで言及される出発材料は商業的な供給業者から購入した。
実施例および中間体のIUPAC名は、ACD LABS製のプログラム「ACD／Nameバッチバージョン12．01」を用いて作成し、必要に応じて適合させた。
中間体
中間体1A
6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 5−ブロモ−1H−インドール−2，3−ジオン300mg（1．33mmol）をマイクロ波バイアル中水3mLに懸濁した。pHが約5になるように水酸化カリウム82mg（1．46mmol）、酢酸152μL（2．65mmol）および酢酸ナトリウム152mg（1．86mmol）を添加した。溶液を10℃に冷却し、1，1，1−トリフルオロアセトン238μL（2．65mmol）を迅速に添加し、マイクロ波バイアルを密閉し、マイクロ波中120℃で2時間加熱した。10％塩酸水溶液を添加して反応を停止し、得られた沈殿を濾過により単離し、水で洗浄し、真空乾燥棚で50℃で一晩乾燥させると所望の標記化合物409mg（1．28mmol、96％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝8．14（dd，1 H），8．21（d，1 H），8．32（s，1 H），9．09（d，1 H），14．50（br．s．，1 H）。
中間体2A
6−ブロモ−2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 ステップ1：6−ブロモキノリン−2，4−ジカルボン酸
5−ブロモ−1H−インドール−2，3−ジオン1．5g（6．64mmol）の熱33％水酸化カリウム水溶液15mL中混合物に、ピルビン酸1．02g（11．6mmol）を添加し、この混合物を40℃で16時間加熱した。形成した濃厚な（thicky）ペーストに、33％水酸化カリウム水溶液50mLを添加し、攪拌した。固体を濾過により単離し、33％水酸化カリウム水溶液およびエタノールで洗浄した。次いで、固体を水に希釈し、10％硫酸水溶液を添加した（pH7未満）。形成した固体を濾過により単離し、真空で8時間乾燥させた。固体は所望の6−ブロモキノリン−2，4−ジカルボン酸であり、これをさらに精製することなく使用した。収量：1．5g（74％）
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝8．06（dd，1H），8．18（d，1H），8．52（s，1H），9．08（d，1H）。
ステップ2：ジメチル6−ブロモキノリン−2，4−ジカルボキシレート
ステップ1）中間体2A）の二酸1．5g（5．07mmol）および塩化チオニル3．7mL（50．7mmol）の混合物を80℃で16時間加熱した。25℃に冷却した後、得られた懸濁液を真空で蒸発乾固した。この粗生成物をメタノール10mLに懸濁し、3時間還流した。25℃に冷却した後、形成した固体を濾過により単離した。濾液に水を添加し、追加の形成した固体を濾過により単離した。合わせた粗生成物をBiotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜10％メタノール）を介して精製した。この方法を用いて、所望のジメチル6−ブロモキノリン−2，4−ジカルボキシレートを得た。収量：180mg（10％）
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．98（s，3H），4．02（s，3H），8．10（dd，1H），8．21（d，1H），8．51（s，1H），8．97（d，1H）。
ステップ3：メチル6−ブロモ−2−カルバモイルキノリン−4−カルボキシレート
ステップ2）中間体2A）のジエステル180mg（0．56mmol）のメタノール2．0mL中溶液にアンモニアのメタノール中7M溶液1．19mLを添加し、50℃で1時間攪拌した。次いで、さらに15当量のアンモニアを添加し、攪拌を50℃で2時間続けた。25℃に冷却した後、形成した固体を濾過により単離し、乾燥させた。この方法を用いて、所望のメチル6−ブロモ−2−カルバモイルキノリン−4−カルボキシレートを得た。収量：120mg（66％）
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝4．01（s，3H），7．95（br．s．，1H），8．04−8．18（m，2H），8．41（br．s．，1H），8．57（s，1H），8．97（d，1H）。
ステップ4：6−ブロモ−2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸
ステップ3）中間体2A）からの化合物120mg（0．39mmol）のメタノール1．79mL中溶液に水酸化ナトリウム279mgの水3．58mL中溶液を添加した。この混合物を25℃で2時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、10％硫酸水溶液を最高pH2まで添加した。さらに15分間攪拌した後、形成した固体を濾過により単離し、真空中で乾燥させた。この方法を用いて、所望の標記化合物を得た。収量：106mg（74％）
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝7．89（br．s．，1H），8．03（dt，1H），8．07−8．18（m，1H），8．36（br．s．，1H），8．43−8．55（m，1H），9．10（dd，1H）。
中間体3A
2−カルバモイル−6，7−ジフルオロキノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 ステップ1：6，7−ジフルオロキノリン−2，4−ジカルボン酸
中間体2A）のステップ1）と同様に、5，6−ジフルオロ−1H−インドール−2，3−ジオン（例えば、Journal of Organic Chemistry、1958、1858参照）1．5g（8．19mmol）を反応させると6，7−ジフルオロキノリン−2，4−ジカルボン酸1．04g（48％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝8．30（dd，1H），8．52（s，1H），8．79（dd，1H）。
ステップ2：ジメチル6，7−ジフルオロキノリン−2，4−ジカルボキシレート
中間体2A）のステップ2）と同様に、中間体3A）のステップ1）の6，7−ジフルオロキノリン−2，4−ジカルボン酸1．04g（4．11mmol）を反応させるとジメチル6，7−ジフルオロキノリン−2，4−ジカルボキシレート640mg（52％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．98（s，3H），4．01（s，3H），8．37（dd，1H），8．50（s，1H），8．69（dd，1H）。
ステップ3：メチル2−カルバモイル−6，7−ジフルオロキノリン−4−カルボキシレート
中間体2A）のステップ3）と同様に、中間体3A）のステップ2）のジメチル6，7−ジフルオロキノリン−2，4−ジカルボキシレート340mg（1．21mmol）を反応させるとメチル2−カルバモイル−6，7−ジフルオロキノリン−4−カルボキシレート180mg（53％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．16（t，1H），3．99−4．04（m，3H），7．95（br．s．，1H），8．16（dd，1H），8．33（br．s．，1H），8．56（s，1H），8．70（dd，1H）。
ステップ4：2−カルバモイル−6，7−ジフルオロキノリン−4−カルボン酸
中間体2A）のステップ4）と同様に、中間体3A）のステップ3）のメチル2−カルバモイル−6，7−ジフルオロキノリン−4−カルボキシレート173mg（0．65mmol）を反応させると所望の標記化合物86mg（52％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝7．95（br．s．，1H），8．15（dd，1H），8．34（br．s．，1H），8．57（s，1H），8．83（d，1H），14．15（br．s．，1H）。
中間体4A
2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 ステップ1：ジメチルキノリン−2，4−ジカルボキシレート
中間体2A）のステップ2）と同様に、商業的に入手可能なキノリン−2，4−ジカルボン酸11．4g（44．9mmol）を反応させるとジメチルキノリン−2，4−ジカルボキシレート6．44g（59％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．98（s，3H），4．01（s，3H），7．88（ddd，1H），7．96（ddd，1H），8．26（dd，1H），8．46（s，1H），8．70（dd，1H）。
ステップ2：メチル2−カルバモイルキノリン−4−カルボキシレート
中間体2A）のステップ3）と同様に、中間体4A）のステップ1）のジメチルキノリン−2，4−ジカルボキシレート1．0g（4．08mmol）を反応させるとメチル2−カルバモイルキノリン−4−カルボキシレート650mg（66％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝4．01（s，3H），7．85（ddd，1H），7．89（br．s．，1H），7．95（ddd，1H），8．22（d，1H），8．37（br．s．，1H），8．53（s，1H），8．71（d，1H）。
ステップ3：2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸
中間体2A）のステップ4）と同様に、中間体4A）のステップ2）のメチル2−カルバモイルキノリン−4−カルボキシレート650mg（2．82mmol）を反応させると所望の標記化合物540mg（86％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝7．82（dt，1H），7．86（br．s．，1H），7．92（td，1H），8．20（d，1H），8．34（br．s．，1H），8．50（s，1H），8．78（d，1H），13．98（br．s．，1H）。
中間体5A
2−カルバモイル−6，8−ジクロロキノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 ステップ1：6，8−ジクロロキノリン−2，4−ジカルボン酸
中間体2A）のステップ1）と同様に、商業的に入手可能な5，7−ジクロロ−1H−インドール−2，3−ジオン1．5g（6．94mmol）を反応させると6，8−ジクロロキノリン−2，4−ジカルボン酸350mg（17％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝8．29（d，1H），8．58（s，1H），8．88（d，1H），13．99（br．s．，1H）。
ステップ2：ジメチル6，8−ジクロロキノリン−2，4−ジカルボキシレート
中間体2A）のステップ2）と同様に、中間体5A）のステップ1）の6，8−ジクロロキノリン−2，4−ジカルボン酸400mg（1．24mmol）を反応させるとジメチル6，8−ジクロロキノリン−2，4−ジカルボキシレート410mg（83％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝4．00（s，3H），4．02（s，3H），8．34（d，1H），8．58（s，1H），8．76（d，1H）。
ステップ3：メチル2−カルバモイル−6，8−ジクロロキノリン−4−カルボキシレート
中間体2A）のステップ3）と同様に、中間体5A）のステップ2）のジメチル6，8−ジクロロキノリン−2，4−ジカルボキシレート310mg（0．99mmol）を反応させるとメチル2−カルバモイル−6，8−ジクロロキノリン−4−カルボキシレート140mg（45％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝4．01（s，3H），8．08（s，2H），8．29（d，1H），8．62（s，1H），8．74（d，1H）。
ステップ4：2−カルバモイル−6，8−ジクロロキノリン−4−カルボン酸
中間体2A）のステップ4）と同様に、中間体5A）のステップ3）のメチル2−カルバモイル−6，8−ジクロロキノリン−4−カルボキシレート140mg（0．47mmol）を反応させると所望の標記化合物145mg（98％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝7．94（br．s．，1H），8．00（br．s．，1H），8．14（d，1H），8．41（s，1H），8．95（d，1H）。
中間体6A
2−（メチルカルバモイル）キノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 ステップ1：メチル2−（メチルカルバモイル）キノリン−4−カルボキシレート
ステップ1）中間体4A）のジメチルキノリン−2，4−ジカルボキシレート250mg（1．02mmol）のメタノール2．5mL中溶液にメチルアミンのTHF中2M溶液5．1mLを添加し、50℃で1時間攪拌した。25℃に冷却した後、Isolute（登録商標）を反応混合物に添加し、次いで、蒸発乾固した。次いで、吸収された材料をBiotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜75％メタノール）を用いて精製した。この方法を用いて、所望のメチル2−（メチルカルバモイル）キノリン−4−カルボキシレートを得た。収量：156mg（61％）
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．90（d，3H），4．01（s，3H），7．80−7．88（m，1H），7．95（ddd，1H），8．21（d，1H），8．51（s，1H），8．70（dd，1H），9．00（q，1H）。
ステップ2：2−（メチルカルバモイル）キノリン−4−カルボン酸
中間体2A）のステップ4）と同様に、中間体6A）のステップ2）のメチル2−（メチルカルバモイル）キノリン−4−カルボキシレート156mg（0．64mmol）を反応させると所望の標記化合物138mg（91％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．90（d，3H），7．78−7．86（m，1H），7．93（td，1H），8．20（d，1H），8．50（s，1H），8．78（d，1H），8．98（q，1H），14．03（br．s．，1H）。
中間体7A
2−（ジメチルカルバモイル）キノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 ステップ1：メチル2−（ジメチルカルバモイル）キノリン−4−カルボキシレート
ステップ1）中間体4A）のジメチルキノリン−2，4−ジカルボキシレート500mg（2．04mmol）のメタノール5．0mL中溶液にジメチルアミンのメタノール中2M溶液10．2mLを添加し、50℃で1時間攪拌した。次いで、ジメチルアミンのメタノール中2M溶液さらに15mLを添加し、攪拌を16時間続けた。25℃に冷却した後、Isolute（登録商標）を反応混合物に添加し、次いで、蒸発乾固した。次いで、吸収された材料をBiotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜75％メタノール）を用いて精製した。この方法を用いて、所望のメチル2−（ジメチルカルバモイル）キノリン−4−カルボキシレートを得た。収量：140mg（25％）
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．06（s，3H），3．09（s，3H），4．01（s，3H），7．78−7．86（m，1H），7．92（ddd，1H），8．07（s，1H），8．15（d，1H），8．66（d，1H）。
ステップ2：2−（ジメチルカルバモイル）キノリン−4−カルボン酸
中間体2A）のステップ4）と同様に、中間体7A）のステップ2）のメチル2−（ジメチルカルバモイル）キノリン−4−カルボキシレート140mg（0．54mmol）を反応させると所望の標記化合物68mg（45％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．03（s，3H），3．07（s，3H），7．74−7．82（m，1H），7．85−7．92（m，1H），8．01（s，1H），8．12（d，1H），8．72（d，1H），14．03（br．s．，1H）。
中間体8A
6−フルオロ−2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 ステップ1：6−フルオロキノリン−2，4−ジカルボン酸
中間体2A）のステップ1）と同様に、商業的に入手可能な5−フルオロ−1H−インドール−2，3−ジオン2．0g（12．1mmol）を反応させると6−フルオロキノリン−2，4−ジカルボン酸1．86g（63％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝7．83−7．92（m，1H），8．33（dd，1H），8．53−8．62（m，2H），13．86（br．s．，1H）。
ステップ2：ジメチル6−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキシレート
中間体2A）のステップ2）と同様に、中間体8A）のステップ1）の6−フルオロキノリン−2，4−ジカルボン酸1．86g（7．91mmol）を反応させるとジメチル6−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキシレート1．51g（69％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．98（s，3H），4．01（s，3H），7．91（ddd，1H），8．37（dd，1H），8．48（dd，1H），8．54（s，1H）。
ステップ3：メチル2−カルバモイル−6−フルオロキノリン−4−カルボキシレート
中間体2A）のステップ3）と同様に、中間体8A）のステップ2）のジメチル6−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキシレート310mg（1．18mmol）を反応させるとメチル2−カルバモイル−6−フルオロキノリン−4−カルボキシレート210mg（68％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝4．01（s，3H），7．84−7．95（m，2H），8．28（dd，1H），8．37（br．s．，1H），8．48（dd，1H），8．59（s，1H）。
ステップ4：6−フルオロ−2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸
中間体2A）のステップ4）と同様に、中間体8A）のステップ3）のメチル2−カルバモイル−6−フルオロキノリン−4−カルボキシレート210mg（0．85mmol）を反応させると所望の標記化合物156mg（79％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝7．81−7．90（m，2H），8．26（dd，1H），8．32−8．37（m，1H），8．55−8．62（m，2H），13．75（br．s．，1H）。
中間体9A
6−ブロモ−7−フルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 中間体1A）と同様に、商業的に入手可能な5−ブロモ−6−フルオロ−1H−インドール−2，3−ジオン1．0g（4．02mmol）を、105℃で3時間慣用的な加熱を用いて反応させると所望の標記化合物990mg（59％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝8．24−8．32（m，2H），9．25（d，1H），14．57（br．s．，1H）。
中間体10A
6−クロロ−7−フルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 中間体1A）と同様に、商業的に入手可能な5−クロロ−6−フルオロ−1H−インドール−2，3−ジオン1．0g（4．91mmol）を、105℃で3時間慣用的な加熱を用いて反応させると所望の標記化合物1．02g（58％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝8．31（s，1H），8．34（d，1H），9．09（d，1H），11．27（s，1H）。
中間体11A
6，8−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 中間体1Aと同様に、5，7−ジクロロ−1H−インドール−2，3−ジオン1g（4．63mmol）を水10mL中1，1，1−トリフルオロアセトン830μL（9．26mmol）、水酸化カリウム286mg（5．10mmol）、酢酸530μL（9．26mmol）および酢酸ナトリウム531mg（6．48mmol）とマイクロ波中120℃で2時間加熱すると、水性後処理後に所望の標記化合物1．40g（4．52mmol、98％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝8．39（d，1 H），8．42（s，1 H），8．87（d，1 H）。
中間体12A
6−クロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 中間体1Aと同様に、5−クロロ−1H−インドール−2，3−ジオン500mg（2．75mmol）を水5mL中1，1，1−トリフルオロアセトン494μL（9．26mmol）、水酸化カリウム170mg（3．03mmol）、酢酸315μL（5．51mmol）および酢酸ナトリウム316mg（3．86mmol）とマイクロ波中120℃で2時間加熱すると、水性後処理後に所望の標記化合物726mg（2．63mmol、96％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝8．03（dd，1 H），8．30（d，1 H），8．33（s，1 H），8．92（d，1 H）。
中間体13A
8−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 中間体1Aと同様に、7−ブロモ−1H−インドール−2，3−ジオン300mg（1．33mmol）を水3mL中1，1，1−トリフルオロアセトン238μL（2．65mmol）、水酸化カリウム81mg（1．46mmol）、酢酸152μL（2．65mmol）および酢酸ナトリウム152mg（1．86mmol）とマイクロ波中120℃で2時間加熱すると、水性後処理後に所望の標記化合物373mg（1．17mmol、88％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝7．81（dd，1 H），8．35（s，1 H），8．40（dd，1 H），8．78（dd，1 H），14．56（br．s．，1 H）。
中間体14A
8−ブロモ−6−メチル−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 中間体1Aと同様に、7−ブロモ−5−メチル−1H−インドール−2，3−ジオン300mg（1．25mmol）を水3mL中1，1，1−トリフルオロアセトン224μL（2．50mmol）、水酸化カリウム77mg（1．37mmol）、酢酸143μL（2．50mmol）および酢酸ナトリウム144mg（1．75mmol）とマイクロ波中120℃で2時間加熱すると、水性後処理後に所望の標記化合物352mg（1．05mmol、84％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．58（s，3 H），8．25−8．32（m，2 H），8．53（s，1 H），14．49（br．s．，1 H）。
中間体15A
5，6−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸および6，7−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 中間体1Aと同様に、4，5−ジクロロ−1H−インドール−2，3−ジオンおよび5，6−ジクロロ−1H−インドール−2，3−ジオンの混合物（3：1）300mg（1．39mmol）を水3mL中1，1，1−トリフルオロアセトン249μL（2．78mmol）、水酸化カリウム86mg（1．53mmol）、酢酸159μL（2．78mmol）および酢酸ナトリウム159mg（1．94mmol）とマイクロ波中120℃で4時間加熱すると、水性後処理後に所望の標記化合物混合物（3：1）361mg（1．16mmol、84％）が得られた。
5，6−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸：
方法1：Rt＝1．07分
MS（ESIpos）：m／z＝310（M＋H）＋
6，7−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸：
方法1：Rt＝1．34分
MS（ESIpos）：m／z＝310（M＋H）＋
中間体16A
5−フルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 中間体1Aと同様に、4−フルオロ−1H−インドール−2，3−ジオン300mg（1．81mmol）を水3mL中1，1，1−トリフルオロアセトン326μL（3．63mmol）、水酸化カリウム112mg（1．99mmol）、酢酸208μL（3．63mmol）および酢酸ナトリウム209mg（2．54mmol）とマイクロ波中100℃で2時間加熱すると、水性後処理後に所望の標記化合物315mg（1．22mmol、67％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝7．83−7．92（m，1 H），8．09（dd，1 H），8．25（s，1 H），8．90（dd，1 H），14．50（br．s．，1 H）。
中間体17A
7−フルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 中間体1Aと同様に、6−フルオロ−1H−インドール−2，3−ジオン200mg（1．21mmol）を水2mL中1，1，1−トリフルオロアセトン217μL（2．42mmol）、水酸化カリウム75mg（1．33mmol）、酢酸139μL（2．42mmol）および酢酸ナトリウム139mg（1．70mmol）とマイクロ波中80℃で2時間加熱した。変換が完全でなかったので、1，1，1−トリフルオロアセトンさらに217μL（2．42mmol）を反応混合物に添加し、マイクロ波中80℃で1時間再度加熱した。もう一度、1，1，1−トリフルオロアセトン217μL（2．42mmol）を添加し、反応混合物を3回目にマイクロ波中100℃で1時間加熱すると、水性後処理後に所望の標記化合物227mg（0．88mmol、72％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝7．83−7．93（m，1 H），8．10（dd，1 H），8．26（s，1 H），8．90（dd，1 H），14．51（br．s．，1 H）。
中間体18A
6−フルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 中間体1Aと同様に、6−フルオロ−1H−インドール−2，3−ジオン200mg（1．21mmol）を水2mL中1，1，1−トリフルオロアセトン217μL（2．42mmol）、水酸化カリウム75mg（1．33mmol）、酢酸139μL（2．42mmol）および酢酸ナトリウム139mg（1．70mmol）とマイクロ波中80℃で2時間加熱すると、水性後処理後に所望の標記化合物219mg（0．85mmol、70％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝7．96（ddd，1 H），8．34（s，1 H），8．38（dd，1 H），8．59（dd，1 H），14．47（br．s．，1 H）。
中間体19A
6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 中間体1Aと同様に、5，6−ジフルオロ−1H−インドール−2，3−ジオン265mg（1．45mmol）を水2．7mL中1，1，1−トリフルオロアセトン259μL（2．89mmol）、水酸化カリウム89mg（1．59mmol）、酢酸166μL（2．89mmol）および酢酸ナトリウム166mg（2．03mmol）とマイクロ波中120℃で1時間加熱した。変換が完全でなかったので、1，1，1−トリフルオロアセトンさらに259μL（2．89mmol）を反応混合物に添加し、マイクロ波中120℃で1時間再度加熱すると、水性後処理後に所望の標記化合物312mg（1．13mmol、78％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝8．33（s，1 H），8．41（dd，1 H），8．81（dd，1 H），14．62（br．s．，1 H）。
中間体20A
2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 中間体1A）と同様に、商業的に入手可能な1H−インドール−2，3−ジオン3．0g（20．4mmol）を反応させると所望の標記化合物4．68g（92％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝7．88−7．93（m，1H），8．00（ddd，1H），8．24（s，1H），8．26（d，1H），8．78（dd，1H），14．39（br．s．，1H）。
中間体21A
6−（トリフルオロメトキシ）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 中間体1Aと同様に、5−（トリフルオロメトキシ）−1H−インドール−2，3−ジオン200mg（0．87mmol）を水2mL中1，1，1−トリフルオロアセトン388μL（4．33mmol）、水酸化カリウム53mg（0．95mmol）、酢酸99μL（1．73mmol）および酢酸ナトリウム99mg（1．21mmol）とマイクロ波中120℃で1時間加熱すると、水性後処理後に所望の標記化合物269mg（0．83mmol、96％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝8．01（dd，1 H），8．38（s，1 H），8．44（d，1 H），8．85−8．89（m，1 H），14．57（br．s．，1 H）。
中間体22A
7−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 中間体1Aと同様に、6−ブロモ−1H−インドール−2，3−ジオン300mg（1．33mmol）を水3mL中1，1，1−トリフルオロアセトン238μL（2．65mmol）、水酸化カリウム82mg（1．46mmol）、酢酸152μL（2．65mmol）および酢酸ナトリウム152mg（1．86mmol）とマイクロ波中120℃で2時間加熱すると、水性後処理後に所望の標記化合物361mg（1．13mmol、85％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝8．07（dd，1 H），8．30（s，1 H），8．54（d，1 H），8．76（d，1 H），14．49（br．s．，1 H）。
中間体23A
2，6−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 中間体1Aと同様に、5−（トリフルオロメチル）−1H−インドール−2，3−ジオン300mg（1．39mmol）を水3mL中1，1，1−トリフルオロアセトン250μL（2．79mmol）、水酸化カリウム86mg（1．53mmol）、酢酸160μL（2．79mmol）および酢酸ナトリウム160mg（1．95mmol）とマイクロ波中120℃で1時間加熱した。変換が完全でなかったので、1，1，1−トリフルオロアセトンさらに250μL（2．79mmol）を反応混合物に添加し、マイクロ波中120℃で1時間再度加熱すると、水性後処理後に所望の標記化合物302mg（0．78mmol、56％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝8．27（dd，1 H），8．43（s，1 H），8．50（d，1 H），9．31（s，1 H）。
中間体24A
6−クロロ−2−シクロプロピルキノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 中間体1A）と同様に、商業的に入手可能な5−クロロ−1H−インドール−2，3−ジオン5．0g（27．5mmol）および1，1，1−トリフルオロアセトンの代わりに1−シクロプロピルエタノン4．63g（55．1mmol）から、105℃で5時間慣用的な加熱を用いて、所望の標記化合物が含まれた固体および濾液を得た。両部分を合わせ、2N水酸化ナトリウム水溶液を最高pH10まで添加し、次いで、酢酸エチル30mLで3回抽出した。次いで、水相を10％硫酸水溶液で最高pH3まで酸性化した。形成した固体を濾過により単離し、乾燥させた。この方法を用いて、所望の標記化合物を得た。収量：150mg（2．1％）
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．06−1．12（m，4H），2．40（t，1H），7．74（dd，1H），7．87−7．96（m，2H），8．71（d，1H），13．83（s，1H）。
中間体25A
2−シクロプロピル−5−フルオロキノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 中間体1Aと同様に、4−フルオロ−1H−インドール−2，3−ジオン300mg（1．82mmol）を水3mL中1−シクロプロピルエタノン900μL（9．08mmol）、水酸化カリウム112mg（2．00mmol）、酢酸208μL（3．63mmol）および酢酸ナトリウム209mg（2．54mmol）とマイクロ波中150℃で6時間加熱した。反応混合物を10％塩酸溶液でクエンチし、濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると乾燥後に所望の標記化合物120mg（0．52mmol、29％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．10−1．17（m，4 H），2．40−2．47（m，1 H），7．52−7．60（m，2 H），7．93（s，1 H），8．35−8．41（m，1 H，）13．98（br．s，1 H）。
中間体26A
2−シクロプロピル−6−フルオロキノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 中間体25Aと同様に、5−フルオロ−1H−インドール−2，3−ジオン300mg（1．82mmol）を水3mL中1−シクロプロピルエタノン900μL（9．08mmol）、水酸化カリウム112mg（2．00mmol）、酢酸208μL（3．63mmol）および酢酸ナトリウム209mg（2．54mmol）と24時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると乾燥後に所望の標記化合物381mg（1．65mmol、90％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝0．54−0．64（m，1 H），0．66−0．83（m，3 H），1．92−2．04（m，1 H），6．09（br．s．，1 H），6．74（dd，1 H），6．98（ddd，1 H），7．16（dd，1 H），10．19（s，1 H）。
中間体27A
8−ブロモ−2−シクロプロピルキノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 中間体25Aと同様に、7−ブロモ−1H−インドール−2，3−ジオン300mg（1．33mmol）を水3mL中1−シクロプロピルエタノン658μL（6．64mmol）、水酸化カリウム81mg（1．46mmol）、酢酸152μL（2．65mmol）および酢酸ナトリウム152mg（1．86mmol）と24時間加熱還流した。変換が低かったため、反応混合物をマイクロ波中150℃でさらに6時間加熱した。反応混合物を10％塩酸溶液でクエンチし、濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗反応混合物を方法5dによる分取HPLCを介して精製すると乾燥後に所望の標記化合物100mg（0．34mmol、26％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．10−1．22（m，4 H），2．40−2．47（m，1 H），7．49（dd，1 H），7．94（s，1 H），8．13（dd，1 H），8．57（dd，1 H），14．02（br．s，1 H）。
中間体28A
2−シクロプロピル−8−フルオロキノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 中間体25Aと同様に、7−フルオロ−1H−インドール−2，3−ジオン300mg（1．82mmol）を水3mL中1−シクロプロピルエタノン900μL（9．08mmol）、水酸化カリウム112mg（2．00mmol）、酢酸208μL（3．63mmol）および酢酸ナトリウム209mg（2．54mmol）と24時間還流で加熱した。変換が低かったため、反応混合物をマイクロ波中150℃でさらに6時間加熱した。反応混合物を10％塩酸溶液でクエンチし、濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗反応混合物を方法5cによる分取HPLCを介して精製すると乾燥後に所望の標記化合物94mg（0．41mmol、22％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．10−1．15（m，4 H），2．40−2．48（m，1 H），7．51−7．62（m，2 H），7．92（s，1 H），8．34−8．42（m，1 H），13．96（br．s．，1 H）。
中間体29A
7−ブロモ−2−シクロプロピルキノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 中間体25Aと同様に、6−ブロモ−1H−インドール−2，3−ジオン300mg（1．33mmol）を水3mL中1−シクロプロピルエタノン658μL（6．64mmol）、水酸化カリウム81mg（1．50mmol）、酢酸152μL（2．65mmol）および酢酸ナトリウム152mg（1．86mmol）とマイクロ波中160℃で4時間加熱した。水性後処理後、粗反応混合物を方法5cによる分取HPLCを介して精製すると乾燥後に所望の標記化合物80mg（0．74mmol、21％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．02−1．17（m，4 H）2．41（quin，1 H）7．73（dd，1 H）7．90（s，1 H）8．11（d，1 H）8．55（d，1 H）13．99（br．s．，1 H）。
中間体30A
6−ブロモ−2−シクロブチルキノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 中間体1A）と同様に、商業的に入手可能な5−ブロモ−1H−インドール−2，3−ジオン3．0g（13．3mmol）および1，1，1−トリフルオロアセトンの代わりに1−シクロブチルエタノン2．61g（26．5mmol）から、100℃で16時間慣用的な加熱を用いて反応混合物を得て、これを冷却後に濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、Isolute（登録商標）を添加した後、蒸発乾固した。次いで、吸収された材料をBiotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜100％メタノール）を用いて精製すると不純な材料が得られ、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mLに溶解し、25℃で30分間攪拌した。次いで、この水性混合物を酢酸エチル50mLで2回抽出した。次いで、水相を10％硫酸で最高pH3まで酸性化した。形成した固体を濾過により単離し、乾燥させた。この方法を用いて、所望の標記化合物を得た。収量：90mg（2．0％）
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．83−1．93（m，1H），1．99−2．13（m，1H），2．30−2．43（m，4H），3．84−3．96（m，1H），7．84（s，1H），7．89（dd，1H），7．98（d，1H），8．91（d，1H），13．42（br．s．，1H）。
中間体31A
8−ブロモ−2−メチルキノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 中間体25Aと同様に、7−ブロモ−1H−インドール−2，3−ジオン2g（8．85mmol）を水20mL中アセトン3．25mL（44．24mmol）、水酸化カリウム546mg（9．73mmol）、酢酸1．01mL（17．70mmol）および酢酸ナトリウム1．02g（12．39mmol）とマイクロ波中130℃で2時間加熱した。変換が完全でなかったので、アセトンさらに3．25mL（44．24mmol）を反応混合物に添加し、マイクロ波中130℃で2時間再度加熱すると、水性後処理後に所望の標記化合物2．00g（7．51mmol、85％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．76（s，3 H），7．46−7．60（m，1 H），7．91（s，1 H），8．13−8．24（m，1 H），8．57−8．68（m，1 H），14．02（br．s．，1 H）。
中間体32A
2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 ステップ1：6−クロロ−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボン酸
中間体2A）のステップ1）と同様に、商業的に入手可能な5−クロロ−6−フルオロ−1H−インドール−2，3−ジオン10．0g（50．1mmol）を反応させると6−クロロ−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボン酸3．63g（25％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝8．14（d，1H），8．38（s，1H），9．19（d，1H）。
ステップ2：ジメチル6−クロロ−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキシレート
中間体2A）のステップ2）と同様に、中間体32A）のステップ1）の6−クロロ−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボン酸3．63g（13．5mmol）を反応させるとジメチル6−クロロ−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキシレート3．12g（74％）が得られた。
1H−NMR（500MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．98（s，3H），4．01（s，3H），8．29（d，1H），8．46（s，1H），8．94（d，1H）。
ステップ3：メチル2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボキシレート
中間体2A）のステップ3）と同様に、中間体32A）のステップ2）のジメチル6−クロロ−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキシレート3．12g（10．5mmol）を反応させるとメチル2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボキシレート2．52g（77％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝4．01（s，3H），7．98（br．s．，1H），8．11（d，1H），8．36（br．s．，1H），8．54（s，1H），8．96（d，1H）。
ステップ4：2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸
中間体2A）のステップ4）と同様に、中間体32A）のステップ3）のメチル2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボキシレート520mg（1．84mmol）を反応させると所望の標記化合物390mg（63％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝7．92（br．s．，1H），8．06（d，1H），8．31（br．s．，1H），8．51（s，1H），9．10（d，1H）。
中間体33A
5−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 中間体25A）と同様に、4−ブロモ−1H−インドール−2，3−ジオン300mg（1．33mmol）を水5mL中1，1，1−トリフルオロアセトン238μL（2．65mmol）、水酸化カリウム82mg（1．46mmol）、酢酸152μL（2．65mmol）および酢酸ナトリウム152mg（1．86mmol）とマイクロ波中120℃で2時間加熱した。反応混合物を10％塩酸溶液でクエンチし、濾過すると所望の標記化合物309mg（0．97mmol、73％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝7．90（dd，1 H），8．15（s，1 H），8．24（dd，1 H），8．30（dd，1 H），14．33（br．s．，1 H）。
中間体34A
2−シクロプロピル−6−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 中間体2Aと同様に、5−（トリフルオロメチル）−1H−インドール−2，3−ジオン200mg（0．93mmol）をエタノール3mLおよび水500μL中1−シクロプロピルエタノン230μL（2．32mmol）、水酸化カリウム156mg（2．79mmol）とマイクロ波中130℃で6時間加熱した。反応混合物を10％塩酸溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗反応混合物を方法5dによる分取HPLCを介して精製すると乾燥後に所望の標記化合物18mg（0．06mmol、7％）が得られた。
方法1：Rt＝1．15分
MS（ESIpos）：m／z＝282（M＋H）＋
中間体35A
8−フルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 中間体25Aと同様に、7−フルオロ−1H−インドール−2，3−ジオン100mg（0．61mmol）を水2．5mL中1，1，1−トリフルオロアセトン543μL（6．06mmol）、水酸化カリウム37mg（0．66mmol）、酢酸69μL（1．21mmol）および酢酸ナトリウム70mg（0．85mmol）と70℃で15時間加熱した。反応混合物を1M塩酸溶液でクエンチし、濾過した。この粗生成物を方法5cによる分取HPLCを介して精製すると乾燥後に所望の標記化合物48mg（0．19mmol、31％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝7．82−7．95（m，2 H），8．35（s，1 H），8．60（d，1 H），14．52（br．s．，1 H）。
中間体36A
2−シクロプロピル−8−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 中間体25Aと同様に、7−（トリフルオロメチル）−1H−インドール−2，3−ジオン300mg（1．39mmol）を水5mL中1−シクロプロピルエタノン238μL（2．65mmol）、水酸化カリウム86mg（1．53mmol）、酢酸160μL（2．79mmol）および酢酸ナトリウム160mg（1．96mmol）とマイクロ波中160℃で4時間加熱した。反応混合物を1M塩酸溶液でクエンチし、濾過した。この粗生成物を方法5dによる分取HPLCを介して精製すると乾燥後に所望の標記化合物85mg（0．30mmol、22％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．07−1．20（m，4 H），2．41−2．48（m，1 H），7．71（t，1 H），8．04（s，1 H），8．16（d，1 H），8．86（d，1 H），14．08（br．s．，1 H）。
中間体37A
2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 ステップ1：
中間体2A）のステップ1）と同様に、商業的に入手可能な6−フルオロ−1H−インドール−2，3−ジオン5．0g（30．3mmol）から、7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボン酸6．02g（84％）を得た。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝7．78（ddd，1H），7．99（dd，1H），8．42（s，1H），8．89（dd，1H）。
ステップ2：
中間体2A）のステップ2）と同様に、中間体37A）のステップ1）の7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボン酸6．0g（25．5mmol）から、ジメチル7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキシレート3．06g（44％）を得た。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．98（s，3H），4．01（s，3H），7．85（ddd，1H），8．07（dd，1H），8．45（s，1H），8．80（dd，1H）。
ステップ3：
中間体2A）のステップ3）と同様に、中間体37A）のステップ2）のジメチル7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキシレート3．05g（11．6mmol）から、メチル2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボキシレート2．33g（81％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝4．03（s，3H），7．83（ddd，1H），7．94（dd，1H），7．97（s，1H），8．39（s，1H），8．52（s，1H），8．83（dd，1H）。
ステップ4：
中間体2A）のステップ4）と同様に、中間体37A）のステップ3）のメチル2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボキシレート3．0g（12．1mmol）から、所望の標記化合物2．38g（80％）を得た。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝7．76（ddd，1H），7．84−7．96（m，2H），8．35（br．s．，1H），8．46（s，1H），8．89（dd，1H），14．02（br．s．，1H）。
中間体38A
2−カルバモイル−6−クロロキノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 ステップ1：
中間体2A）のステップ1）と同様に、商業的に入手可能な5−クロロ−1H−インドール−2，3−ジオン3．9g（21．5mmol）から、6−クロロキノリン−2，4−ジカルボン酸2．71g（49％）を得た。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝7．96（dd，1H），8．26（d，1H），8．53（s，1H），8．92（d，1H），13．94（br．s．，1H）。
ステップ2：
中間体2A）のステップ2）と同様に、中間体38A）のステップ1）の6−クロロキノリン−2，4−ジカルボン酸2．7g（10．7mmol）から、ジメチル6−クロロキノリン−2，4−ジカルボキシレート2．3g（74％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．98（s，3H），4．01（s，3H），7．99（dd，1H），8．29（d，1H），8．51（s，1H），8．79（d，1H）。
ステップ3：
中間体2A）のステップ3）と同様に、中間体38A）のステップ2）のジメチル6−クロロキノリン−2，4−ジカルボキシレート1．74g（6．21mmol）から、メチル2−カルバモイル−6−クロロキノリン−4−カルボキシレート1．51g（87％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝4．02（s，3H），7．96（br．s．，1H），8．00（dd，1H），8．24（d，1H），8．42（br．s．，1H），8．60（s，1H），8．82（d，1H）。
ステップ4：
中間体2A）のステップ4）と同様に、第1の実験で0．5g（1．9mmol）および第2の実験で1．0g（3．78mmol）の中間体38A）のステップ3）のメチル2−カルバモイル−6−クロロキノリン−4−カルボキシレートから、所望の標記化合物の合わせた収量628mg（60％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝7．90（br．s．，1H），7．95（dd，1H），8．21（d，1H），8．37（br．s．，1H），8．57（s，1H），8．91（d，1H），14．20（br．s．，1H）。
中間体39A
2−カルバモイル−5−フルオロキノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 ステップ1：
中間体2A）のステップ1）と同様に、商業的に入手可能な4−フルオロ−1H−インドール−2，3−ジオン5．07g（30．7mmol）から、5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボン酸4．62g（64％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝7．76（ddd，1H），7．97（dd，1H），8．38（s，1H），8．90（dd，1H）。
ステップ2：
中間体2A）のステップ2）と同様に、中間体39A）のステップ1）の5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボン酸4．62g（19．6mmol）から、ジメチル5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキシレート4．72g（80％）を得た。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．98（s，3H），4．01（s，3H），7．84（ddd，1H），8．06（dd，1H），8．44（s，1H），8．80（dd，1H）。
ステップ3：
中間体2A）のステップ3）と同様に、中間体39A）のステップ2）のジメチル5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキシレート4．70g（17．9mmol）から、メチル2−カルバモイル−5−フルオロキノリン−4−カルボキシレート3．29g（72％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝4．01（s，3H），7．80（ddd，1H），7．89−7．96（m，2H），8．36（br．s．，1H），8．50（s，1H），8．80（dd，1H）。
ステップ4：
中間体2A）のステップ4）と同様に、中間体39A）のステップ3）のメチル2−カルバモイル−5−フルオロキノリン−4−カルボキシレート1．5g（6．04mmol）から、所望の標記化合物1．02g（72％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝7．73−7．82（m，1H），7．86−7．94（m，2H），8．35（s，1H），8．47（s，1H），8．90（dd，1H），13．97（br．s．，1H）。
中間体40A
2−カルバモイル−5−メチルキノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 ステップ1：
中間体2A）のステップ1）と同様に、商業的に入手可能な4−メチル−1H−インドール−2，3−ジオン2．0g（12．4mmol）から、5−メチルキノリン−2，4−ジカルボン酸1．64g（49％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．67−2．75（m，3H），7．62−7．70（m，1H），7．82（dd，1H），8．00−8．05（m，1H），8．09（d，1H）。
ステップ2：
中間体2A）のステップ2）と同様に、中間体40A）のステップ1）の5−メチルキノリン−2，4−ジカルボン酸1．64g（7．09mmol）から、ジメチル5−メチルキノリン−2，4−ジカルボキシレート2．1g（110％、粗物質）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．57（s，3H），4．01（s，3H），3．98（s，3H），7．70（d，1H），7．82−7．89（m，1H），8．12（d，1H），8．16（s，1H）。
ステップ3：
中間体2A）のステップ3）と同様に、中間体40A）のステップ2）のジメチル5−メチルキノリン−2，4−ジカルボキシレート2．1g（8．1mmol）から、メチル2−カルバモイル−5−メチルキノリン−4−カルボキシレート1．90g（91％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．55（s，3H），3．99（s，3H），7．64（dt，1H），7．82（dd，1H），7．86（br．s．，1H），8．06（d，1H），8．12（s，1H），8．33（br．s．，1H）。
ステップ4：
中間体2A）のステップ4）と同様に、中間体40A）のステップ3）のメチル2−カルバモイル−5−メチルキノリン−4−カルボキシレート1．9g（12．1mmol）から固体は得られなかったので、水溶液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、濾液を真空中で蒸発乾固した。この固体を酢酸エチルとメタノールの混合物中で攪拌すると残りの固体が得られ、これを乾燥させると所望の標記化合物180mg（9．4％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．67（s，3H），7．58（d，1H），7．78（dd，1H），7．82（br．s．，1H），7．98（s，1H），8．03（d，1H），8．30（br．s．，1H）。
中間体41A
2−カルバモイル−6−メチルキノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 ステップ1：
中間体2A）のステップ1）と同様に、商業的に入手可能な5−メチル−1H−インドール−2，3−ジオン5．13g（31．8mmol）から、6−メチルキノリン−2，4−ジカルボン酸4．22g（56％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．59（s，3H），2．63−2．75（m，1H），7．79（dd，1H），8．14（d，1H），8．44（s，1H），8．57（s，1H）。
ステップ2：
中間体2A）のステップ2）と同様に、中間体41A）のステップ1）の6−メチルキノリン−2，4−ジカルボン酸4．2g（18．2mmol）から、ジメチル6−メチルキノリン−2，4−ジカルボキシレート3．17g（54％）を得た。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．58（s，3H），4．00（s，3H），3．96（s，3H），7．80（dd，1H），8．15（d，1H），8．41−8．51（m，2H）。
ステップ3：
中間体2A）のステップ3）と同様に、中間体41A）のステップ2）のジメチル6−メチルキノリン−2，4−ジカルボキシレート3．17g（12．2mmol）から、メチル2−カルバモイル−6−メチルキノリン−4−カルボキシレート2．72g（88％）を得た。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．57（s，3H），4．00（s，3H），7．78（dd，1H），7．86（br．s．，1H），8．10（d，1H），8．34（br．s．，1H），8．40−8．53（m，2H）。
ステップ4：
中間体2A）のステップ4）と同様に、中間体41A）のステップ3）のメチル2−カルバモイル−6−メチルキノリン−4−カルボキシレート500mg（2．05mmol）から、所望の標記化合物480mg（102％、いくらかの水分が含まれている）を得た。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．56（s，3H），7．76（dd，1H），7．84（br．s．，1H），8．09（d，1H），8．32（br．s．，1H），8．46（s，1H），8．55（s，1H），13．95（br．s．，1H）。
中間体42A
2−カルバモイル−7−メトキシキノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 ステップ1：
中間体2A）のステップ1）と同様に、商業的に入手可能な6−メトキシ−1H−インドール−2，3−ジオン5．0g（28．2mmol）から、7−メトキシキノリン−2，4−ジカルボン酸2．71g（38％）を得た。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．96（s，3H），7．49（dd，1H），7．60（d，1H），8．31（s，1H），8．69（d，1H）。
ステップ2：
中間体2A）のステップ2）と同様に、中間体42A）のステップ1）の7−メトキシキノリン−2，4−ジカルボン酸2．7g（10．9mmol）から、ジメチル7−メトキシキノリン−2，4−ジカルボキシレート549mg（32％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．98（s，3H），3．99（s，3H），4．01（s，3H），7．54（dd，1H），7．67（d，1H），8．34（s，1H），8．63（d，1H）。
ステップ3：
中間体2A）のステップ3）と同様に、中間体42A）のステップ2）のジメチル7−メトキシキノリン−2，4−ジカルボキシレート545mg（1．98mmol）から、メチル2−カルバモイル−7−メトキシキノリン−4−カルボキシレート408mg（79％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．98（s，3H），4．01（s，3H），7．51（dd，1H），7．58（d，1H），7．88（br．s．，1H），8．34（br．s．，1H），8．39（s，1H），8．63（d，1H）。
ステップ4：
中間体2A）のステップ4）と同様に、中間体42A）のステップ3）のメチル2−カルバモイル−7−メトキシキノリン−4−カルボキシレート400mg（1．54mmol）から、所望の標記化合物349mg（44％）を得た。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．95（s，3H），7．38−7．46（m，1H），7．53（dd，1H），7．79（br．s．，1H），8．18−8．30（m，2H），8．67（dd，1H）。
中間体43A
2−カルバモイル−8−クロロキノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 ステップ1：
中間体2A）のステップ1）と同様に、商業的に入手可能な7−クロロ−1H−インドール−2，3−ジオン5．0g（27．5mmol）から、8−クロロキノリン−2，4−ジカルボン酸3．34g（48％）を得た。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝6．57（t，1H），7．15（br．s．，2H），7．47（ddd，2H），7．69−7．79（m，1H），8．05−8．13（m，1H），8．41（s，1H），8．72（d，1H）。
ステップ2：
中間体2A）のステップ2）と同様に、中間体43A）のステップ1）の8−クロロキノリン−2，4−ジカルボン酸3．34g（13．3mmol）から、ジメチル8−クロロキノリン−2，4−ジカルボキシレート2．22g（58％）を得た。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．99（s，3H），4．01（s，3H），7．84（dd，1H），8．16（dd，1H），8．53（s，1H），8．66（dd，1H）。
ステップ3：
中間体2A）のステップ3）と同様に、中間体43A）のステップ2）のジメチル8−クロロキノリン−2，4−ジカルボキシレート2．24g（8．01mmol）から、メチル2−カルバモイル−8−クロロキノリン−4−カルボキシレート1．69g（76％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝4．02（s，3H），7．81（dd，1H），8．04−8．10（m，2H），8．14（dd，1H），8．58（s，1H），8．66（dd，1H）。
ステップ4：
中間体2A）のステップ4）と同様に、中間体43A）のステップ3）のメチル2−カルバモイル−8−クロロキノリン−4−カルボキシレート1．68g（6．35mmol）から、所望の標記化合物1．60g（100％）を得た。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝7．81（ddd，1H），8．04−8．10（m，1H），8．14（d，1H），8．51（s，1H），8．57（s，1H），8．76（d，1H），14．16（s，1H）。
中間体44A
2−カルバモイル−5，7−ジフルオロキノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 ステップ1：
中間体2A）のステップ1）と同様に、商業的に入手可能な4，6−ジフルオロ−1H−インドール−2，3−ジオン1．85g（10．1mmol）から、5，7−ジフルオロキノリン−2，4−ジカルボン酸850mg（32％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝7．74（ddd，1H），7．80−7．87（m，1H），7．91（s，1H）。
ステップ2：
中間体2A）のステップ2）と同様に、中間体44A）のステップ1）の5，7−ジフルオロキノリン−2，4−ジカルボン酸850mg（3．36mmol）から、ジメチル5，7−ジフルオロキノリン−2，4−ジカルボキシレート910mg（92％）を得た。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．96（s，3H），3．97（s，3H），7．91（ddd，1H），8．00（ddd，1H），8．24（s，1H）。
ステップ3：
中間体2A）のステップ3）と同様に、中間体44A）のステップ2）のジメチル5，7−ジフルオロキノリン−2，4−ジカルボキシレート910mg（3．24mmol）から、メチル2−カルバモイル−5，7−ジフルオロキノリン−4−カルボキシレート850mg（92％）を得た。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．96（s，3H），7．79−7．94（m，2H），8．00（br．s．，1H），8．21（s，1H），8．38（br．s．，1H）。
ステップ4：
中間体2A）のステップ4）と同様に、中間体44A）のステップ3）のメチル2−カルバモイル−5，7−ジフルオロキノリン−4−カルボキシレート230mg（0．86mmol）から、所望の標記化合物150mg（65％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝7．77−7．85（m，2H），7．96（br．s．，1H），8．07（s，1H），8．34（br．s．，1H），14．02（br．s．，1H）。
中間体45A
2−カルバモイル−7−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 ステップ1：
中間体2A）のステップ1）と同様に、商業的に入手可能な6−フルオロ−5−メトキシ−1H−インドール−2，3−ジオン3．11g（15．9mmol）から、7−フルオロ−6−メトキシキノリン−2，4−ジカルボン酸1．3g（30％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝4．02（s，3H），8．02（d，1H），8．43（d，1H），8．48（s，1H），13．72（br．s．，1H）。
ステップ2：
中間体2A）のステップ2）と同様に、中間体45A）のステップ1）の7−フルオロ−6−メトキシキノリン−2，4−ジカルボン酸1．3g（4．9mmol）から、ジメチル7−フルオロ−6−メトキシキノリン−2，4−ジカルボキシレート960mg（57％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．97（s，3H），4．03（s，3H），4．05（s，3H），8．10（d，1H），8．33（d，1H），8．48（s，1H）。
ステップ3：
中間体2A）のステップ3）と同様に、中間体45A）のステップ2）のジメチル7−フルオロ−6−メトキシキノリン−2，4−ジカルボキシレート960mg（3．27mmol）から、粗メチル2−カルバモイル−7−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−カルボキシレート520mg（57％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝4．03（s，3H），4．05（s，3H），7．88（br．s．，1H），7．95（d，1H），8．29（br．s．，1H），8．35（d，1H），8．54（s，1H）。
ステップ4：
中間体2A）のステップ4）と同様に、中間体45A）のステップ3）のメチル2−カルバモイル−7−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−カルボキシレート520mg（1．87mmol）から、対応する二酸約31％を含む所望の標記化合物440mg（61％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝4．01（s，3H），7．78（br．s．，1H），7．88（d，1H），8．21（br．s．，1H），8．44−8．49（m，2H）。
中間体46A
2−カルバモイル−6−メトキシキノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 ステップ1：
中間体2A）のステップ1）と同様に、商業的に入手可能な5−メトキシ−1H−インドール−2，3−ジオン5．0g（38．2mmol）から、6−メトキシキノリン−2，4−ジカルボン酸3．01g（42％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．94（s，3H），7．57（dd，1H），8．14（d，1H），8．25（d，1H），8．48（s，1H），13．66（br．s．，1H）。
ステップ2：
中間体2A）のステップ2）と同様に、中間体46A）のステップ1）の6−メトキシキノリン−2，4−ジカルボン酸3．0g（12．1mmol）から、ジメチル6−メトキシキノリン−2，4−ジカルボキシレート2．65g（77％）を得た。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．95（s，6H），4．00（s，3H），7．60（dd，1H），8．13−8．20（m，2H），8．48（s，1H）。
ステップ3：
中間体2A）のステップ3）と同様に、中間体46A）のステップ2）のジメチル6−メトキシキノリン−2，4−ジカルボキシレート2．65g（9．63mmol）から、メチル2−カルバモイル−6−メトキシキノリン−4−カルボキシレート1．45g（55％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．97（s，3H），4．03（s，3H），7．62（dd，1H），7．82（br．s．，1H），8．14（d，1H），8．18（d，1H），8．30（br．s．，1H），8．56（s，1H）。
ステップ4：
中間体2A）のステップ4）と同様に、中間体46A）のステップ3）のメチル2−カルバモイル−6−メトキシキノリン−4−カルボキシレート1．45g（5．57mmol）から、所望の標記化合物1．33g（92％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．93（s，3H），7．57（dd，1H），7．79（s，1H），8．09（d，1H），8．25（d，1H），8．27（br．s．，1H），8．51（s，1H），13．72（br．s．，1H），13．79−13．79（m，1H）。
中間体47A
2−カルバモイル−8−フルオロキノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 ステップ1：
中間体2A）のステップ1）と同様に、商業的に入手可能な7−フルオロ−1H−インドール−2，3−ジオン5．36g（32．5mmol）から、8−フルオロキノリン−2，4−ジカルボン酸4．75g（60％）を得た。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝7．72−7．87（m，2H），8．51（s，1H），8．59（d，1H）。
ステップ2：
中間体2A）のステップ2）と同様に、中間体47A）のステップ1）の8−フルオロキノリン−2，4−ジカルボン酸4．70g（20．0mmol）から、ジメチル8−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキシレート4．40g（72％）を得た。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．99（s，3H），4．02（s，3H），7．77−7．92（m，2H），8．48−8．57（m，2H）。
ステップ3：
中間体2A）のステップ3）と同様に、中間体47A）のステップ2）のジメチル8−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキシレート4．40g（16．7mmol）から、メチル2−カルバモイル−8−フルオロキノリン−4−カルボキシレート3．90g（85％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝4．03（s，3H），7．74−7．92（m，2H），8．00（br．s．，1H），8．24（s，1H），8．53（d，1H），8．61（s，1H）。
ステップ4：
中間体2A）のステップ4）と同様に、中間体47A）のステップ3）のメチル2−カルバモイル−8−フルオロキノリン−4−カルボキシレート500mg（2．01mmol）から、所望の標記化合物190mg（40％）を得た。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝7．71−7．85（m，2H），7．96（br．s．，1H），8．20（s，1H），8．53−8．62（m，2H）。
中間体48A
2−カルバモイル−7−クロロキノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 ステップ1：
中間体2A）のステップ1）と同様に、商業的に入手可能な6−クロロ−1H−インドール−2，3−ジオン4．0g（22．0mmol）から、粗7−クロロキノリン−2，4−ジカルボン酸6．61g（119％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝7．88（dd，1H），8．29（d，1H），8．47（s，1H），8．84（d，1H）。
ステップ2：
中間体2A）のステップ2）と同様に、中間体48A）のステップ1）の7−クロロキノリン−2，4−ジカルボン酸7．5g（29．8mmol）から、ジメチル7−クロロキノリン−2，4−ジカルボキシレート4．60g（55％）を得た。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．98（s，3H），4．01（s，3H），7．92（dd，1H），8．35（d，1H），8．47（s，1H），8．75（d，1H）。
ステップ3：
中間体2A）のステップ3）と同様に、中間体48A）のステップ2）のジメチル7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキシレート4．50g（16．1mmol）から、メチル2−カルバモイル−7−クロロキノリン−4−カルボキシレート3．72g（83％）を得た。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝4．00（s，3H），7．89（dd，1H），7．97（br．s．，1H），8．23（d，1H），8．38（br．s．，1H），8．53（s，1H），8．75（d，1H）。
ステップ4：
中間体2A）のステップ4）と同様に、中間体48A）のステップ3）のメチル2−カルバモイル−7−クロロキノリン−4−カルボキシレート400mg（1．51mmol）から、所望の標記化合物363mg（86％）を得た。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝7．65（dd，1H），7．75（br．s．，1H），8．06（d，1H），8．18（s，1H），8．22（br．s．，1H），8．86（d，1H）。
中間体49A
2−カルバモイル−6−クロロ−8−フルオロキノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 ステップ1：
中間体2A）のステップ1）と同様に、商業的に入手可能な5−クロロ−7−フルオロ−1H−インドール−2，3−ジオン2．5g（12．5mmol）から、6−クロロ−8−フルオロキノリン−2，4−ジカルボン酸590mg（17％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝7．99（dd，1H），8．56（s，1H），8．74−8．77（m，1H）。
ステップ2：
中間体2A）のステップ2）と同様に、中間体49A）のステップ1）の6−クロロ−8−フルオロキノリン−2，4−ジカルボン酸590mg（2．19mmol）から、ジメチル6−クロロ−8−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキシレート550mg（76％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．99（s，3H），4．02（s，3H），8．06（dd，1H），8．57−8．62（m，2H）。
ステップ3：
中間体2A）のステップ3）と同様に、中間体49A）のステップ2）のジメチル6−クロロ−8−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキシレート550mg（1．85mmol）から、メチル2−カルバモイル−6−クロロ−8−フルオロキノリン−4−カルボキシレート480mg（83％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝4．01（s，3H），7．98−8．07（m，2H），8．23（br．s．，1H），8．60−8．62（m，1H），8．63（s，1H）。
ステップ4：
中間体2A）のステップ4）と同様に、中間体49A）のステップ3）のメチル2−カルバモイル−6−クロロ−8−フルオロキノリン−4−カルボキシレート480mg（1．70mmol）から、所望の標記化合物430mg（85％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝7．93−8．01（m，2H），8．19（br．s．，1H），8．60（s，1H），8．73−8．76（m，1H）。
中間体50A
2−カルバモイル−7−フルオロ−6−メチルキノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 ステップ1：
中間体2A）のステップ1）と同様に、商業的に入手可能な6−フルオロ−5−メチル−1H−インドール−2，3−ジオン（［CAS番号749240−55−9］、例えば、Fluorochem）18．0g（100mmol）から、7−フルオロ−6−メチルキノリン−2，4−ジカルボン酸8．55g（33％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．51（s，3H），7．95（d，1H），8．41（s，1H），8．72（d，1H）。
ステップ2：
中間体2A）のステップ2）と同様に、中間体50A）のステップ1）の7−フルオロ−6−メチルキノリン−2，4−ジカルボン酸8．55g（34．3mmol）から、ジメチル7−フルオロ−6−メチルキノリン−2，4−ジカルボキシレート6．9g（69％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．51（s，3H），3．98（s，3H），4．02（s，3H），7．99（d，1H），8．40（s，1H），8．61（d，1H）。
ステップ3：
中間体2A）のステップ3）と同様に、中間体50A）のステップ2）のジメチル7−フルオロ−6−メチルキノリン−2，4−ジカルボキシレート6．93g（25．0mmol）から、メチル2−カルバモイル−7−フルオロ−6−メチルキノリン−4−カルボキシレート4．86g（72％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．50（s，3H），4．00（s，3H），7．85（d，1H），7．89（br．s．，1H），8．31（br．s．，1H），8．45（s，1H），8．60（d，1H）。
ステップ4：
中間体2A）のステップ4）と同様に、中間体50A）のステップ3）のメチル2−カルバモイル−7−フルオロ−6−メチルキノリン−4−カルボキシレート1．50g（5．72mmol）から、所望の標記化合物1．34g（90％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．51（s，3H），7．85（d，1H），7．89（br．s．，1H），8．32（br．s．，1H），8．45（s，1H），8．71（d，1H），13．94（br．s．，1H）。
中間体51A
6−フルオロ−2−メトキシキノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 商業的に入手可能な6−フルオロ−2−ヒドロキシキノリン−4−カルボン酸（［607−40−9］、例えば、ABCR）から始めて、標記化合物を2004年の米国特許第6699879号明細書に記載されている手順により調製した。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝4．01（s，3H），7．49（s，1H），7．64（td，1H），7．91（dd，1H），8．34（dd，1H），14．00（br．s．，1H）。
中間体52A
2−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 ステップ1：
ステップ2）中間体37A）のジメチル7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキシレート500mg（1．90mmol）のメタノール10mL中溶液にアゼチジン0．26mL（3．80mmol）を添加した。反応混合物を24℃で14時間攪拌した。形成した固体を濾過により単離し、乾燥させた。この方法を用いて、所望のメチル2−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−7−フルオロキノリン−4−カルボキシレート390mg（69％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．30−2．40（m，2H），4．02（s，3H），4．16（dd，2H），4．77（t，2H），7．81（ddd，1H），7．97（dd，1H），8．40（s，1H），8．79（dd，1H）。
ステップ2：
中間体2A）のステップ4）と同様に、中間体52A）のステップ1）のメチル2−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−7−フルオロキノリン−4−カルボキシレート390mg（1．35mmol）から、所望の標記化合物210mg（42％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．34（quin，2H），4．16（t，2H），4．76（t，2H），7．76（ddd，1H），7．93（dd，1H），8．35（s，1H），8．87（dd，1H），14．07（br．s．，1H）。
中間体53A
7−フルオロ−2−［（3−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］キノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 ステップ1：
ステップ2）中間体37A）のジメチル7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキシレート500mg（1．90mmol）のメタノール10mL中溶液に3−アミノプロパン−1−オール0．29mL（3．80mmol）を添加した。反応混合物を24℃で14時間攪拌し、次いで、蒸発乾固した。所望の材料メチル7−フルオロ−2−［（3−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］キノリン−4−カルボキシレートと対応するビスアミドの得られた混合物（850mg）をさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ2：
中間体2A）のステップ4）と同様に、中間体53A）のステップ1）のメチル7−フルオロ−2−［（3−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］キノリン−4−カルボキシレートと対応するビスアミドの混合物850mgから、所望の標記化合物が含まれる粗材料190mgを得た。
中間体54A
7−フルオロ−2−｛［2−（モルホリン−4−イル）エチル］カルバモイル｝キノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 ステップ1：
ステップ2）中間体37A）のジメチル7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキシレート500mg（1．90mmol）のメタノール10mL中溶液に2−（モルホリン−4−イル）エタンアミン0．50mL（3．80mmol）を添加した。反応混合物を24℃で3日間攪拌し、次いで、蒸発乾固した。所望の材料メチル7−フルオロ−2−｛［2−（モルホリン−4−イル）エチル］カルバモイル｝キノリン−4−カルボキシレートと対応するビスアミドの得られた混合物（800mg）をさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ2：
中間体2A）のステップ4）と同様に、中間体54A）のステップ1）のメチル7−フルオロ−2−｛［2−（モルホリン−4−イル）エチル］カルバモイル｝キノリン−4−カルボキシレートと対応するビスアミドの混合物800mgから、所望の標記化合物が含まれた粗物質250mgを得た。
中間体55A
2−カルバモイル−6−［（2−メトキシエチル）アミノ］キノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 ステップ1：
ステップ3）中間体2A）のメチル6−ブロモ−2−カルバモイルキノリン−4−カルボキシレート3．00g（9．71mmol）のトルエン60mL中溶液にビス（4−メトキシフェニル）メタノール2．49g（10．2mmol）およびp−トルエンスルホン酸185mg（0．97mmol）を添加し、この混合物を水分離器を用いて5時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、この有機相を水、重炭酸ナトリウム水溶液、食塩水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固した。粗生成物をBiotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル）を介して精製するとメチル2−｛［ビス（4−メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝−6−ブロモキノリン−4−カルボキシレート2．47g（41％）が所望の化合物として得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．72（s，6H），4．00（s，3H），6．31−6．35（m，1H），6．88−6．93（m，4H），7．28−7．34（m，4H），8．08（dd，1H），8．21（d，1H），8．54（s，1H），8．95（d，1H），9．38−9．43（m，1H）。
ステップ2：
中間体55A）のステップ1）のメチル2−｛［ビス（4−メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝−6−ブロモキノリン−4−カルボキシレート17．2g（90．0mmol）、2−メトキシエタンアミン84．2mg（1．12mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）85．5mg（0．093mmol）、キサントホス108mg（0．187mmol）および炭酸セシウム669mg（2．06mmol）のジオキサン5．4mL中懸濁液500mg（0．93mmol）を最高80℃に3時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで、有機相を濃塩化アンモニウム水溶液で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固した。残渣をBiotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜25％メタノール）を介して精製するとメチル2−｛［ビス（4−メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝−6−［（2−メトキシエチル）アミノ］キノリン−4−カルボキシレート425mg（69％）が所望の化合物として得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．31（s，3H），3．34（q，2H），3．58（t，2H），3．72（s，6H），3．95（s，3H），6．28（d，1H），6．88−6．93（m，4H），6．95（t，1H），7．25−7．31（m，4H），7．40（dd，1H），7．60（d，1H），7．91（d，1H），8．38（s，1H），9．01（d，1H）。
ステップ3：
中間体55A）のステップ2）のメチル2−｛［ビス（4−メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝−6−［（2−メトキシエチル）アミノ］キノリン−4−カルボキシレート425mg（0．80mmol）のジクロロメタン10mL中溶液にトリフルオロ酢酸0．33mL（4．32mmol）およびトリエチルシラン0．64mL（4．01mmol）を添加し、次いで、この混合物を最高40℃に14時間加熱した。再度トリエチルシラン0．64mL（4．01mmol）およびトリフルオロ酢酸0．5mLを添加し、最高40℃に14時間加熱した。また再度トリエチルシラン0．38mL（2．41mmol）およびトリフルオロ酢酸0．2mLを添加し、最高45℃に14時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を蒸発乾固し、残渣をBiotageクロマトグラフィーシステム（10g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜80％メタノール）を介して精製するとメチル2−カルバモイル−6−［（2−メトキシエチル）アミノ］キノリン−4−カルボキシレート196mg（81％）が所望の化合物として得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．31（s，3H），3．34（q，4H），3．59（t，2H），3．95（s，3H），6．88−6．95（m，1H），7．41（dd，1H），7．59−7．63（m，2H），7．86（d，1H），8．08（br．s．，1H），8．40（s，1H）。
ステップ4：
中間体2A）のステップ4）と同様に、中間体55A）のステップ3）のメチル2−カルバモイル−6−［（2−メトキシエチル）アミノ］キノリン−4−カルボキシレート196mg（0．65mmol）から、所望の標記化合物71mg（36％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．31（s，3H），3．33（t，2H），3．58（t，2H），7．39（dd，1H），7．58（br．s．，1H），7．67（d，1H），7．85（d，1H），8．06（br．s．，1H），8．38（s，1H）。
中間体56A
2−カルバモイル−6−（ピペリジン−1−イル）キノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 ステップ1：
中間体55A）のステップ2）と同様に、中間体55A）のステップ1）のメチル2−｛［ビス（4−メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝−6−ブロモキノリン−4−カルボキシレート196mg（0．65mmol）およびピペリジン70．5mg（0．83mmol）から、メチル2−｛［ビス（4−メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝−6−（ピペリジン−1−イル）キノリン−4−カルボキシレート260mg（70％）を所望の化合物として得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．59−1．72（m，6H），3．42−3．48（m，4H），3．74（s，6H），3．98（s，3H），6．31（d，1H），6．89−6．96（m，4H），7．31（d，4H），7．77−7．82（m，1H），7．99（d，1H），8．04（d，1H），8．44（s，1H），9．14（d，1H）。
ステップ2：
中間体55A）のステップ3）と同様に、中間体56A）のステップ1）のメチル2−｛［ビス（4−メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝−6−（ピペリジン−1−イル）キノリン−4−カルボキシレート260mg（0．48mmol）から、メチル2−カルバモイル−6−（ピペリジン−1−イル）キノリン−4−カルボキシレート72mg（34％）を所望の化合物として得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．58−1．72（m，6H），3．39−3．47（m，4H），3．97（s，3H），7．68（br．s．，1H），7．78（dd，1H），7．94−8．00（m，2H），8．15（br．s．，1H），8．44（s，1H）。
ステップ3：
中間体2A）のステップ4）と同様に、中間体56A）のステップ3）のメチル2−カルバモイル−6−（ピペリジン−1−イル）キノリン−4−カルボキシレート72mg（0．23mmol）から、所望の標記化合物24mg（35％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．55−1．74（m，6H），3．34−3．46（m，4H），7．68（br．s．，1H），7．77（d，1H），7．96（d，1H），8．06（br．s．，1H），8．15（br．s．，1H），8．43（s，1H），13．65（br．s．，1H）。
中間体57A
2−スルファモイルキノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 この化合物を亜流酸ナトリウムとの反応を介して4−ブロモキノリン−2−スルホン酸を得ることを介して、商業的に入手可能な2，4−ジブロモキノリンから始めて調製することができる（米国特許出願公開第2008／45568号明細書、Chemische Berichte 1920、第53巻、1021頁と同様）。その後、塩化チオニル、引き続いてアンモニアとの反応によって4−ブロモキノリン−2−スルホンアミドを得ることができる。最後に、触媒系としての酢酸パラジウム（II）／1，3−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−プロパン／トリエチルアミンの存在下でのメタノール中モリブデンヘキサカルボニルを用いたカルボニル化反応、引き続いて水酸化ナトリウムによる導入されたメチルエステルのけん化によって標記化合物を得ることができる。
中間体58A
2−（メチルスルファモイル）キノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 2−スルファモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体57A）の記載と同様に、アンモニアの代わりにメチルアミンを用いて標記化合物を得ることができる。
中間体59A
2−（ジメチルスルファモイル）キノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 2−スルファモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体57A）の記載と同様に、アンモニアの代わりにジメチルアミンを用いて標記化合物を得ることができる。
中間体60A
2−［（メチルスルホニル）カルバモイル］キノリン−4−カルボン酸
Figure 2017500333
 ステップ1：
メチル2−カルバモイルキノリン−4−カルボキシレート（中間体4Aのステップ2）500mg（2．17mmol）のTHF8．1mL中溶液にリチウムビス（トリメチルシリルアミド）の1M溶液8．7mLを−60〜−30℃の間で加えた（国際公開第2012／7877号パンフレットと同様）。30分間攪拌した後、メタンスルホン酸クロリド0．67mL（8．69mmol）を−60℃で添加し、−60℃で2時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れた。この水相を酢酸エチルで3回抽出した。次いで、水相を真空中で蒸発乾固し、次いで、メタノールと塩化メチレンの混合物（比1：1）中で攪拌した。次いで、この有機相を蒸発下でIsolute（登録商標）HM−N（Biotage）上に吸着させ、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／80〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜100％メタノール）を介して精製するとメチル2−［（メチルスルホニル）カルバモイル］キノリン−4−カルボキシレート320mg（41％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．15（s，3H），4．03（s，3H），7．83（ddd，1H），7．90−7．96（m，1H），8．27（d，1H），8．53（s，1H），8．70（d，1H），12．14（br．s．，1H）。
ステップ2：
中間体2A）のステップ4）と同様に、中間体60A）のステップ1）のメチル2−［（メチルスルホニル）カルバモイル］キノリン−4−カルボキシレート320mg（1．04mmol）から、所望の標記化合物120mg（35％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．43（s，3H），7．89（ddd，1H），7．98（ddd，1H），8．31（dd，1H），8．45（s，1H），8．80（dd，1H）。
中間体1B
1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール（CAS番号14531−55−6）150mg（1．06mmol）をアセトニトリル5mLに溶解し、1−（ブロモメチル）−4−フルオロベンゼン158μL（1．28mmol）および炭酸セシウム416mg（1．28mmol）を添加した。懸濁液を60℃で2時間攪拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると乾燥後に所望の標記化合物259mg（1．04mmol、98％）が得られた。
1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ（ppm）＝2．55（s，3 H），2．58（s，3 H），5．23（s，2 H），7．05（m，2 H），7．13−7．19（m，2 H）。
中間体2B
1−（3−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 中間体1Bと同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール400mg（2．83mmol）をアセトニトリル10mL中1−（ブロモメチル）−3−フルオロベンゼン417μL（3．40mmol）および炭酸セシウム1．11g（3．40mmol）と60℃で2時間加熱した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、蒸発下でIsolute（登録商標）HM−N（Biotage）上に吸着させた。Isoluteをヘキサンで予め平衡化したBiotage SNAPカートリッジ（25g；KP−Sil）に加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／0〜40％酢酸エチル）を介して精製すると所望の標記化合物682mg（2．74mmol、97％）が得られた。
方法1：Rt＝1．21分
MS（ESIpos）：m／z＝250（M＋H）＋
中間体3B
1−（2−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 中間体1Bと同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール200mg（1．42mmol）をアセトニトリル5mL中1−（ブロモメチル）−2−フルオロベンゼン205μL（1．70mmol）および炭酸セシウム554mg（1．70mmol）と60℃で2時間加熱した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、蒸発下でIsolute（登録商標）HM−N（Biotage）上に吸着させた。Isoluteをヘキサンで予め平衡化したBiotage SNAPカートリッジ（25g；KP−Sil）に加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／0〜40％酢酸エチル）を介して精製すると所望の標記化合物336mg（1．35mmol、95％）が得られた。
1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ（ppm）＝2．54（s，3 H）2．62（s，3 H）5．31（s，2 H）7．01−7．20（m，3 H）7．28−7．41（m，1 H）。
中間体4B
1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 中間体1Bと同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール400mg（2．83mmol）をアセトニトリル10mL中4−（ブロモメチル）−1，2−ジフルオロベンゼン435μL（3．40mmol）および炭酸セシウム1．11g（3．40mmol）と60℃で2時間加熱した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させると乾燥後に所望の標記化合物726mg（2．72mmol、96％）が得られた。
方法1：Rt＝1．23分
MS（ESIpos）：m／z＝268（M＋H）＋
中間体5B
1−（2，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 中間体1Bと同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール400mg（2．83mmol）をアセトニトリル10mL中1−（ブロモメチル）−2，4−ジフルオロベンゼン436μL（3．40mmol）および炭酸セシウム1．11g（3．40mmol）と60℃で2時間加熱した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させると乾燥後に所望の標記化合物716mg（2．68mmol、95％）が得られた。
方法1：Rt＝1．23分
MS（ESIpos）：m／z＝268（M＋H）＋
中間体6B
1−（2，6−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 中間体1Bと同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール400mg（2．83mmol）をアセトニトリル10mL中2−（ブロモメチル）−1，3−ジフルオロベンゼン436μL（3．40mmol）および炭酸セシウム1．11g（3．40mmol）と60℃で2時間加熱した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させると乾燥後に所望の標記化合物719mg（2．69mmol、95％）が得られた。
方法1：Rt＝1．19分
MS（ESIpos）：m／z＝268（M＋H）＋
中間体7B
3，5−ジメチル−4−ニトロ−1−（2，4，6−トリフルオロベンジル）−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 中間体1Bと同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール400mg（2．83mmol）をアセトニトリル10mL中2−（ブロモメチル）−1，3，5−トリフルオロベンゼン446μL（3．40mmol）および炭酸セシウム1．11g（3．40mmol）と60℃で2時間加熱した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させると乾燥後に所望の標記化合物708mg（2．48mmol、88％）が得られた。
方法1：Rt＝1．18分
MS（ESIpos）：m／z＝286（M＋H）＋
中間体8B
4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル
Figure 2017500333
 中間体1Bと同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール6．0g（42．5mmol）および4−（ブロモメチル）−ベンゾニトリル10．0g（51．0mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（100g snap KP−Silカラム、ヘキサン／30〜100％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物9．56g（88％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．40（s，3H），2．56（s，3H），5．48（s，2H），7．35（d，2H），7．82（d，2H）。
中間体9B
3−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル
Figure 2017500333
 中間体1Bと同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール400mg（2．83mmol）をアセトニトリル10mL中3−（ブロモメチル）ベンゾニトリル666mg（3．40mmol）および炭酸セシウム1．11g（3．40mmol）と60℃で2時間加熱した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、蒸発下でIsolute（登録商標）HM−N（Biotage）上に吸着させた。Isoluteをヘキサンで予め平衡化したBiotage SNAPカートリッジ（25g；KP−Sil）に加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／0〜50％酢酸エチル）を介して精製すると乾燥後に所望の標記化合物705mg（2．75mmol、97％）が得られた。
1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ（ppm）＝2．56（s，3 H），2．59（s，3 H），5．29（s，2 H），7．40（d，1 H），7．44−7．53（m，2 H），7．64（d，1 H）。
中間体10B
2−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール1．5g（10．6mmol）および2−（ブロモメチル）−ベンゾニトリル2．5g（12．8mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／15〜100％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物2．48g（89％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．37（s，3H），2．64（s，3H），5．53（s，2H），7．22（d，1H），7．49−7．57（m，1H），7．69（td，1H），7．89（dd，1H）。
中間体11B
1−（4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール1．5g（10．6mmol）および1−（ブロモメチル）−4−メトキシベンゼン2．56g（12．8mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／30〜100％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物2．41g（85％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．39（s，3H），2．57（s，3H），3．72（s，3H），5．26（s，2H），6．87−6．93（m，2H），7．14−7．20（m，2H）。
中間体12B
1−（3−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 中間体1Bと同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール200mg（1．42mmol）をアセトニトリル10mL中1−（ブロモメチル）−3−メトキシベンゼン341mg（1．70mmol）および炭酸セシウム554mg（1．70mmol）と60℃で2時間加熱した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、蒸発下でIsolute（登録商標）HM−N（Biotage）上に吸着させた。Isoluteをヘキサンで予め平衡化したBiotage SNAPカートリッジ（25g；KP−Sil）に加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／0〜50％酢酸エチル）を介して精製すると乾燥後に所望の標記化合物368mg（1．41mmol、99％）が得られた。
方法1：Rt＝1．19分
MS（ESIpos）：m／z＝262（M＋H）＋
中間体13B
3，5−ジメチル−1−（4−メチルベンジル）−4−ニトロ−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 中間体1Bと同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール400mg（2．83mmol）をアセトニトリル10mL中1−（ブロモメチル）−4−メチルベンゼン629mg（3．40mmol）および炭酸セシウム1．11g（3．40mmol）と60℃で2時間加熱した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させると乾燥後に所望の標記化合物686mg（2．54mmol、90％）が得られた。
方法1：Rt＝1．28分
MS（ESIpos）：m／z＝246（M＋H）＋
中間体14B
3，5−ジメチル−1−（3−メチルベンジル）−4−ニトロ−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 中間体1Bと同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール400mg（2．83mmol）をアセトニトリル10mL中1−（ブロモメチル）−3−メチルベンゼン629mg（3．40mmol）および炭酸セシウム1．11g（3．40mmol）と60℃で2時間加熱した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させると乾燥後に所望の標記化合物681mg（2．50mmol、88％）が得られた。
方法1：Rt＝1．27分
MS（ESIpos）：m／z＝246（M＋H）＋
中間体15B
3，5−ジメチル−1−（2−メチルベンジル）−4−ニトロ−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 中間体1Bと同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール400mg（2．83mmol）をアセトニトリル10mL中1−（ブロモメチル）−2−メチルベンゼン629mg（3．40mmol）および炭酸セシウム1．11g（3．40mmol）と60℃で2時間加熱した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させると乾燥後に所望の標記化合物695mg（2．47mmol、87％）が得られた。
方法1：Rt＝1．26分
MS（ESIpos）：m／z＝246（M＋H）＋
中間体16B
4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピリジン
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール1．5g（10．6mmol）および4−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩3．23g（12．8mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜45％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物1．576g（62％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．41（s，3H），2．56（s，3H），5．44（s，2H），7．08−7．15（m，2H），8．49−8．56（m，2H）。
中間体17B
3−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピリジン
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール1．8g（12．8mmol）および3−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩3．87g（15．3mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜45％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物2．24g（68％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．38（s，3H），2．62（s，3H），5．41（s，2H），7．38（dd，1H），7．61（dt，1H），8．48−8．53（m，2H）。
中間体18B
2−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピリジン
Figure 2017500333
 中間体1Bと同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール300mg（2．13mmol）をアセトニトリル10mL中2−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩645mg（2．55mmol）および炭酸セシウム1．52g（4．68mmol）と60℃で2時間加熱した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、蒸発下でIsolute（登録商標）HM−N（Biotage）上に吸着させた。Isoluteをヘキサンで予め平衡化したBiotage SNAPカートリッジ（25g；KP−Sil）に加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／0〜75％酢酸エチル）を介して精製すると乾燥後に所望の標記化合物467mg（2．01mmol、95％）が得られた。
1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ（ppm）＝2．55（s，3 H），2．64（s，3 H），5．38（s，2 H），7．08（d，1 H），7．21−7．26（m，1 H），7．69（td，1 H），8．58（d，1 H）。
中間体19B
3，5−ジメチル−4−ニトロ−1−［4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 中間体1Bと同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール400mg（2．83mmol）をアセトニトリル10mL中1−（ブロモメチル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン544μL（3．40mmol）および炭酸セシウム1．11g（3．40mmol）と60℃で2時間加熱した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させると乾燥後に所望の標記化合物891mg（2．83mmol、99％）が得られた。
方法1：Rt＝1．35分
MS（ESIpos）：m／z＝316（M＋H）＋
中間体20B
3，5−ジメチル−4−ニトロ−1−［3−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 中間体1Bと同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール400mg（2．83mmol）をアセトニトリル10mL中1−（ブロモメチル）−3−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン551μL（3．40mmol）および炭酸セシウム1．11g（3．40mmol）と60℃で2時間加熱した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させると乾燥後に所望の標記化合物890mg（2．31mmol、82％）が得られた。
方法1：Rt＝1．35分
MS（ESIpos）：m／z＝316（M＋H）＋
中間体21B
3，5−ジメチル−4−ニトロ−1−［2−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 中間体1Bと同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール400mg（2．83mmol）をアセトニトリル10mL中1−（ブロモメチル）−2−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン548μL（3．40mmol）および炭酸セシウム1．11g（3．40mmol）と60℃で2時間加熱した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させると乾燥後に所望の標記化合物893mg（2．83mmol、99％）が得られた。
方法1：Rt＝1．35分
MS（ESIpos）：m／z＝316（M＋H）＋
中間体22B
3，5−ジメチル−4−ニトロ−1−［4−（トリフルオロメチル）ベンジル］−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 中間体1Bと同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール400mg（2．83mmol）をアセトニトリル10mL中1−（ブロモメチル）−4−（トリフルオロメチル）ベンゼン813mg（3．40mmol）および炭酸セシウム1．10g（3．40mmol）と60℃で2時間加熱した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、蒸発下でIsolute（登録商標）HM−N（Biotage）上に吸着させた。Isoluteをヘキサンで予め平衡化したBiotage SNAPカートリッジ（25g；KP−Sil）に加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）を介して精製すると乾燥後に所望の標記化合物790mg（2．64mmol、93％）が得られた。
1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ（ppm）＝2．53−2．57（m，3 H），2．58（s，3 H），5．33（s，2 H），7．27（d，2 H），7．63（d，2 H）。
中間体23B
1−（3，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール1．2g（6．15mmol）および4−（ブロモメチル）−1，2−ジフルオロベンゼン1．53g（7．38mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜70％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物1．76g（85％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．65（s，3H），5．53（s，2H），7．12（ddd，1H），7．38（ddd，1H），7．45（dt，1H）。
中間体24B
1−（2，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール1．2g（6．15mmol）および1−（ブロモメチル）−2，4−ジフルオロベンゼン1．53g（7．38mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜70％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物1．73g（83％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．68（s，3H），5．54（s，2H），7．12（tdd，1H），7．27−7．44（m，2H）。
中間体25B
1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール3．51g（18．0mmol）および1−（ブロモメチル）−4−フルオロベンゼン4．08g（21．6mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜70％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物4．21g（73％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．66（s，3H），5．53（s，2H），7．17−7．24（m，2H），7．30−7．37（m，2H）。
中間体26B
4−｛［5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール4．30g（22．0mmol）および4−（ブロモメチル）ベンゾニトリル5．19g（26．5mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（100g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜70％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物6．30g（88％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．63（s，3H），5．67（s，2H），7．38−7．44（m，2H），7．83−7．88（m，2H）。
中間体27B
1−（4−クロロベンジル）−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール1．72g（12．2mmol）および1−（ブロモメチル）−4−クロロベンゼン3．00g（14．6mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜45％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物3．5g（101％、純度：94％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．39（s，3H），2．57（s，3H），5．36（s，2H），7．18−7．25（m，2H），7．38−7．44（m，2H）。
中間体28B
1−（3−クロロ−4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール1．58g（11．2mmol）および4−（ブロモメチル）−2−クロロ−1−フルオロベンゼン3．00g（13．4mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜45％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物3．16g（85％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．39（s，3H），2．59（s，3H），5．35（s，2H），7．21（ddd，1H），7．39（t，1H），7．49（dd，1H）。
中間体29B
5−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピリジン−2−カルボニトリル
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール2．98g（21．1mmol）および5−（ブロモメチル）ピリジン−2−カルボニトリル5．00g（25．4mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（100g snap KP−Silカラム、ヘキサン／20〜100％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物3．69g（64％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．39（s，3H），2．61（s，3H），5．53（s，2H），7．81（dd，1H），8．02（dd，1H），8．66（d，1H）。
中間体30B
1−ベンジル−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 ステップ1：1−ベンジル−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール：
中間体1Bと同様に、3，5−ジメチル−1H−ピラゾール500mg（5．20mmol）をアセトニトリル10mL中臭化ベンジル741μL（6．24mmol）および炭酸セシウム2．03g（6．24mmol）と60℃で2時間加熱した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、蒸発下でIsolute（登録商標）HM−N（Biotage）上に吸着させた。Isoluteをヘキサンで予め平衡化したBiotage SNAPカートリッジ（25g；KP−Sil）に加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）を介して精製すると乾燥後に1−ベンジル−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール508mg（2．73mmol、52％）が得られた。
1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ（ppm）＝2．15（s，3 H），2．26（s，3 H），5．23（s，2 H），5．86（s，1 H），7．08（d，2 H），7．22−7．26（m，1 H），7．28−7．35（m，2 H）。
ステップ2：1−ベンジル−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール：
1−ベンジル−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール500mg（2．68mmol）を無水酢酸4mLに溶解し、濃硝酸200μL（3．14mmol）の無水酢酸1mL中溶液を0℃でゆっくり添加した。攪拌を25℃で24時間継続した。その後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液の溶液に慎重に注ぎ入れ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、蒸発下でIsolute（登録商標）HM−N（Biotage）上に吸着させた。Isoluteをヘキサンで予め平衡化したBiotage SNAPカートリッジ（25g；KP−Sil）に加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）を介して精製すると乾燥後に所望の標記化合物610mg（2．64mmol、98％）が得られた。
方法1：Rt＝1．18分
MS（ESIpos）：m／z＝232（M＋H）＋
中間体31B
メチル4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾエート
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール10．3g（72．8mmol）およびメチル4−（ブロモメチル）ベンゾエート20．0g（87．3mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（100および50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル）を介した粗生成物の2回のその後の精製後に所望の標記化合物18．3g（82％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．40（s，3H），2．56（s，3H），3．83（s，3H），5．47（s，2H），7．25−7．34（m，2H），7．89−7．96（m，2H）。
中間体32B
メチル｛4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］フェニル｝アセテート
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール2．42g（17．1mmol）およびメチル［4−（ブロモメチル）フェニル］アセテート5．00g（20．6mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物3．81g（55％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．39（s，3H），2．58（s，3H），3．59（s，3H），3．65（s，2H），5．33（s，2H），7．13−7．17（m，2H），7．22−7．26（m，2H）。
中間体33B
1−（シクロヘキシルメチル）−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール3．32g（23．5mmol）および（ブロモメチル）シクロヘキサン5．00g（28．2mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（100g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物4．76g（81％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝0．89−1．04（m，2H），1．06−1．22（m，3H），1．50（d，2H），1．55−1．69（m，3H），1．72−1．85（m，1H），2．38（s，3H），2．55（s，3H），3．90（d，2H）。
中間体34B
1−［（5−クロロ−2−チエニル）メチル］−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール1．41g（9．98mmol）および2−クロロ−5−（クロロメチル）チオフェン2．00g（12．0mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜50％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物2．51g（88％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．39（s，3H），2．62（s，3H），5．49（s，2H），6．98−7．01（m，1H），7．01−7．04（m，1H）。
中間体35B
3，5−ジメチル−1−［（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メチル］−4−ニトロ−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール0．90g（6．38mmol）および3−（クロロメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール1．00g（7．66mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜50％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物1．28g（83％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．37（s，3H），2．62（s，3H），3．77（s，3H），5．24（s，2H），6．13（d，1H），7．61（d，1H）。
中間体36B
2−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−3−メチルピリジン
Figure 2017500333
 中間体1Bと同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール200mg（1．41mmol）をアセトニトリル10mL中2−（ブロモメチル）−6−メチルピリジン臭化水素酸塩316mg（1．70mmol）および炭酸セシウム554mg（1．70mmol）と60℃で2時間加熱した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、蒸発下でIsolute（登録商標）HM−N（Biotage）上に吸着させた。Isoluteをヘキサンで予め平衡化したBiotage SNAPカートリッジ（25g；KP−Sil）に加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／0〜75％酢酸エチル）を介して精製すると乾燥後に所望の標記化合物339mg（1．38mmol、97％）が得られた。
1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ（ppm）＝2．47−2．60（m，6 H），2．64（s，3 H），5．34（s，2 H），6．78（d，1 H），7．09（d，1 H），7．55（t，1 H）。
中間体37B
3，5−ジメチル−1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−4−ニトロ−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール0．66g（4．67mmol）および4−（ブロモメチル）フェニルメチルスルホン1．40g（5．62mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜15％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物0．71g（48％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．40（s，3H），2．59（s，3H），3．19（s，3H），5．50（s，2H），7．40−7．46（m，2H），7．87−7．93（m，2H）。
中間体38B
4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−2−フルオロベンゾニトリル
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール0．66g（4．67mmol）および4−（ブロモメチル）−2−フルオロベンゾニトリル1．00g（5．62mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／30〜100％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物1．14g（86％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．37（s，3H），2．61（s，3H），5．49（s，2H），7．30（t，1H），7．68（dd，1H），7．91（dd，1H）。
中間体39B
3−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピリジン−2−カルボニトリル
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール1．49g（10．6mmol）および3−（ブロモメチル）ピリジン−2−カルボニトリル2．50g（12．7mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜15％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物2．36g（82％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．37（s，3H），2．67（s，3H），5．58（s，2H），7．71−7．74（m，2H），8．71（t，1H）。
中間体40B
2−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ニコチノニトリル
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール1．49g（10．6mmol）および2−（ブロモメチル）ニコチノニトリル2．50g（12．7mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜15％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物2．16g（75％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．36（s，3H），2．63（s，3H），5．69（s，2H），7．57（dd，1H），8．38（dd，1H），8．75（dd，1H）。
中間体41B
4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−N−（2−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
Figure 2017500333
 ステップ1：4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］安息香酸
メチル4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾエート（中間体31B）1．0g（3．468mmol）のメタノール10mLおよびTHF1mL中溶液に、水酸化ナトリウム2．56g（63．9mmol）の水20mL中水溶液を添加した。この混合物を40℃で3時間加熱し、25℃に冷却した後蒸発させた。残渣に水10mL、次いで、10％硫酸水溶液を最高pH3まで添加した。得られた固体を濾過により単離し、乾燥させると4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］安息香酸890mg（91％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．40（s，3H），2．56（s，3H），5．45（s，2H），7．28（d，2H），7．91（d，2H），12．83（br．s．，1H）。
ステップ2：4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−N−（2−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
中間体41B）のステップ1）で調製した酸890mg（3．23mmol）のDMSO10mL中溶液にHATU1．84g（4．85mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン0．85mLおよび2−アミノエタノール0．23mL（3．88mmol）を添加した。反応混合物を25℃で2時間攪拌した。この混合物に水を添加し、次いで、これを酢酸エチル30mLで2回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をBiotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜50％メタノール）を介して精製すると、所望の完全には純粋でない化合物1．1g（107％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．40（s，3H），2．57（s，3H），3．30（q，2H），3．48（q，2H），4．68（t，1H），5．41（s，2H），7．25（d，2H），7．81（d，2H），8．39（t，1H）。
中間体42B
1−（3−フルオロ−4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール1．07g（7．61mmol）および3−フルオロ−4−メトキシベンジルブロミド2．00g（9．13mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／10〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜25％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物2．09g（93％）が得られた。
1H−NMR（500MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．39（s，3H），2．58（s，3H），3．80（s，3H），5．27（s，2H），6．98−7．02（m，1H），7．07−7．15（m，2H）。
中間体43B
2−メトキシ−5−｛［5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ピリジン
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール547mg（2．80mmol）および5−（クロロメチル）−2−メトキシピリジン（Journal of Organic Chemistry、2011、8336）530mg（3．36mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／10〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜25％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物800mg（81％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．69（s，3H），3．83（s，3H），5．48（s，2H），6．82（d，1H），7．63（dd，1H），8．18（d，1H）。
中間体44B
1−［3−（4−メトキシフェニル）プロピル］−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール2．00g（14．2mmol）および1−（3−クロロプロピル）−4−メトキシベンゼン（Ablock Pharmatech Inc．またはMatrix Scientificで商業的に入手可能）3．14g（17．0mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜70％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物2．91g（67％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．94−2．04（m，2H），2．38（s，3H），2．50−2．55（m，5H），3．70（s，3H），4．04（t，2H），6．81−6．85（m，2H），7．08−7．13（m，2H）。
中間体45B
4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ニコチノニトリル
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール1．06g（7．50mmol）および4−（ブロモメチル）ニコチノニトリル臭化水素酸塩（Santai Labsで商業的に入手可能；例えば、Aquila PharmatechまたはEllanova Laboratoriesで親化合物が商業的に入手可能）2．50g（8．99mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25gおよび第2に50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜90％メタノール）を介した粗生成物の2回のその後の精製後に所望の標記化合物1．46g（72％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．39（s，3H），2．62（s，3H），5．62（s，2H），7．15（d，1H），8．78（d，1H），9．04（s，1H）。
中間体46B
3，5−ジメチル−4−ニトロ−1−（2−フェノキシエチル）−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール780mg（5．53mmol）および4−（2−ブロモエトキシ）ベンゾニトリル（［CAS番号37142−39−5］、例えば、Combi−Blocks Inc．またはACC Corporationで商業的に入手可能）1．50g（6．64mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜70％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物1．41g（86％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．39（s，3H），2．64（s，3H），4．43（t，2H），4．52（t，2H），7．07−7．14（m，2H），7．73−7．80（m，2H）。
中間体47B
4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−3−フルオロベンゾニトリル
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール934mg（6．62mmol）および4−（ブロモメチル）−3−フルオロベンゾニトリル（［CAS番号105942−09−4］、例えば、ABCRで商業的に入手可能）1．70g（7．94mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物1．84g（91％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．38（s，3H），2．63（s，3H），5．50（s，2H），7．31（t，1H），7．70（dd，1H），7．92（dd，1H）。
中間体48B
2−｛［5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル
Figure 2017500333
 5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール2．07g（10．6mmol）を2−（ブロモメチル）ベンゾニトリル2．50（12．8mmol）と一緒にDMSO37mLに溶解した。DBU2．4mL（15．9mmol）を添加した後、反応混合物を室温で18時間攪拌した。次いで、混合物を酢酸エチル150mLで希釈し、有機相を水、半濃縮食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると粗生成物が得られた。この材料をBiotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル）を介して精製すると所望の標記化合物2．5g（70％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．72（s，3H），5．75（s，2H），7．32（d，1H），7．55−7．61（m，1H），7．73（td，1H），7．94（dd，1H）。
中間体49B
1−（4−メトキシベンジル）−5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール5．0g（25．6mmol）および1−（クロロメチル）−4−メトキシベンゼン4．82g（30．8mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物6．7g（79％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．65（s，3H），3．73（s，3H），5．45（s，2H），6．93（d，2H），7．22（d，2H）。
中間体50B
5−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−2−メトキシピリジン
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、2つの実験で、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール187mg（1．32mmol）／2．31g（16．4mmol）および5−（クロロメチル）−2−メトキシピリジン（Journal of Organic Chemistry、2011、8336）250mg（1．59mmol）／3．10g（19．7mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／10〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜25％メタノールおよび第2に50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／10〜100％酢酸エチル）を介した合わせた粗生成物の2回のその後の精製後に所望の標記化合物3．23g（70％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．38（s，3H），2．62（s，3H），3．82（s，3H），5．29（s，2H），6．79（d，1H），7．58（dd，1H），8．13（d，1H）。
中間体51B
4−｛［5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ニコチノニトリル
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、2つの実験で、5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール250mg（1．28mmol）／1．17g（6．0mmol）および4−（ブロモメチル）ニコチノニトリル（Santai Labsで商業的に入手可能；例えば、Aquila PharmatechまたはEllanova Laboratoriesで親化合物を商業的に入手可能）427mg（1．54mmol）／2．0g（7．20mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／10〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜45％メタノールおよび第2に25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／10〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜5％メタノール）を介した合わせた粗生成物の2回のその後の精製後に所望の標記化合物1．2g（50％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．67（s，3H），5．83（s，2H），7．24（dd，1H），8．81（d，1H），9．07（s，1H）。
中間体52B
5−｛［5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ピリジン−2−カルボニトリル
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール2．48g（12．7mmol）および5−（ブロモメチル）ピリジン−2−カルボニトリル（［308846−06−2］、例えば、Fluorochem、Apollo Scientificで商業的に入手可能）3．00g（15．2mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜25％メタノール）を介した粗生成物の2回のその後の精製後に所望の標記化合物2．46g（60％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．68（s，3H），5．73（s，2H），7．90（dd，1H），8．07（d，1H），8．73（d，1H）。
中間体53B
3−フルオロ−4−｛［5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール1．29g（6．62mmol）および4−（ブロモメチル）−3−フルオロベンゾニトリル（［CAS番号105942−09−4］、例えば、ABCRで商業的に入手可能）1．70g（7．94mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％エチル）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物1．89g（78％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．68（s，3H），5．70（s，2H），7．43（t，1H），7．73（dd，1H），7．95（dd，1H）。
中間体54B
1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル（Journal of Heterocyclic Chemistry、1970、863頁により調製；またはその互変異性体）2．008g（13．1mmol）および1−（ブロモメチル）−4−フルオロベンゼン2．98g（15．8mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（2回50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜10％メタノールおよび最後に50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル）を介した粗生成物の3回のその後の精製後に所望の標記化合物2．66g（78％、純度約90％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．64（s，3H），5．54（s，2H），7．16−7．24（m，4H）。
中間体55B
4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル
Figure 2017500333
 中間体48B）と同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール（中間体1D）800mg（4．73mmol）および4−（ブロモメチル）ベンゾニトリル1．11g（5．67mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜99％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物1．30g（94％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．00（t，3H），1．18（t，3H），2．86（q，2H），2．98（d，2H），5．52（s，2H），7．35（d，2H），7．83（d，2H）。
中間体56B
4−｛［5−エチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル
Figure 2017500333
 中間体48B）と同様に、5−エチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール（中間体2D）1．00g（4．78mmol）および4−（ブロモメチル）ベンゾニトリル1．13g（5．74mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／10〜90％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物1．21g（72％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．06（t，3H），3．07（q，2H），5．71（s，2H），7．43（d，2H），7．88（d，2H）。
中間体57Bおよび58B
4−｛［5−イソプロピル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリルおよび4−｛［3−イソプロピル−4−ニトロ−5−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル
Figure 2017500333
 中間体48B）と同様に、5−イソプロピル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール（中間体3D）1．50g（6．72mmol）および4−（ブロモメチル）ベンゾニトリル1．58g（8．07mmol）を反応させると、2回のその後のBiotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／10〜90％酢酸エチルおよび最後に25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／10〜60％酢酸エチル）を介した粗生成物混合物の精製後に4−｛［5−イソプロピル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル1．26g（50％）および位置異性体4−｛［3−イソプロピル−4−ニトロ−5−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル400mg（17％）が所望の化合物として得られた。
4−｛［5−イソプロピル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体57B）：
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．23（d，5H），3．58（spt，1H），5．77（s，2H），7．38（d，2H），7．86（d，2H）。
4−｛［3−イソプロピル−4−ニトロ−5−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体58B）：
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．29（d，6H），3．47（spt，1H），5．77（s，2H），7．32（d，2H），7．87（d，2H）。
中間体59Bおよび60B
4−［（3−イソプロピル−5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルおよび4−［（5−イソプロピル−3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル
Figure 2017500333
 中間体48B）と同様に、3−イソプロピル−5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール（中間体4D）2．00g（11．8mmol）および4−（ブロモメチル）ベンゾニトリル2．78g（14．2mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（100g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル）を介した粗生成物混合物の精製後に4−［（3−イソプロピル−5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルおよびその位置異性体4−［（5−イソプロピル−3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル3．22g（96％）が所望の化合物の混合物として得られた。
主生成物としての4−［（3−イソプロピル−5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルのNMR：
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．21（d，6H），2．53（s，3H），3．47（spt，1H），5．52（s，2H），7．30（d，2H），7．83（d，2H）。
中間体61Bおよび62B
4−［（3−エチル−5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルおよび4−［（5−エチル−3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル
Figure 2017500333
 中間体48B）と同様に、3−エチル−5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール（中間体5D）490mg（3．16mmol）および4−（ブロモメチル）ベンゾニトリル743mg（3．79mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／10〜90％酢酸エチル）を介した粗生成物混合物の精製後に4−［（3−エチル−5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルおよびその位置異性体4−［（5−エチル−3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル656mg（77％）が所望の化合物の混合物として得られた。
混合物のNMR：
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．00／1．17（t，3H），2．41／2．55（s，3H），2．84／2．99（q，2H），5．50（s，2H），7．31−7．38（m，2H），7．81−7．86（m，2H）。
中間体63B
（±）−4−［1−（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）エチル］ベンゾニトリル
Figure 2017500333
 中間体48B）と同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール823mg（5．83mmol）および4−（1−ブロモエチル）ベンゾニトリル（例えば、Bio Farma Ltd．もしくはEnamineから商業的に入手可能または国際公開第2012／11707号パンフレット、頁／頁段29〜30により調製）1．47g（7．00mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／10〜90％酢酸エチル）を介した粗生成物混合物の精製後に所望の化合物449mg（27％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．78（d，3H），2．42（s，3H），2．55（s，3H），5．88（q，1H），7．43（d，2H），7．79−7．86（m，2H）。
中間体64B
（±）−4−｛1−［5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］エチル｝ベンゾニトリル
Figure 2017500333
 中間体48B）と同様に、5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール1．54g（7．89mmol）および4−（1−ブロモエチル）ベンゾニトリル（例えば、Bio Farma Ltd．もしくはEnamineから商業的に入手可能または国際公開第2012／11707号パンフレット、頁／頁段29〜30により調製）1．99g（9．47mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／10〜90％酢酸エチル）を介した粗生成物混合物の精製後に所望の化合物1．56g（55％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．81（d，3H），2．61（s，3H），6．07（q，1H），7．43−7．49（m，2H），7．82−7．89（m，2H）。
中間体65B
（±）−5−メチル−4−ニトロ−1−（1−フェニルエチル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 中間体48B）と同様に、5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール1．00g（5．13mmol）および（1−ブロモエチル）ベンゼン1．04g（5．64mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に所望の化合物1．03g（64％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．81（d，3H），2．61（s，3H），5．94（q，1H），7．24−7．41（m，5H）。
中間体66B
4−［3−（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）プロピル］ベンゾニトリル
Figure 2017500333
 中間体48B）と同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール750mg（5．31mmol）および4−（3−ブロモプロピル）ベンゾニトリル（Pharmazie、1982、178頁または国際公開第2005／123747号パンフレット、2005；頁／頁段53〜54により調製 ）1．43g（6．38mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／30〜100％酢酸エチル）を介した粗生成物混合物の精製後に所望の化合物1．06g（68％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．05（quin，2H），2．37（s，3H），2．53（s，3H），2．68（t，2H），4．08（t，2H），7．42（d，2H），7．73（d，2H）。
中間体67B
6−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ニコチノニトリル
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール1．19g（8．46mmol）および6−（ブロモメチル）ニコチノニトリル（［CAS番号158626−15−4］、例えば、Fluorchem、BePharm、FCH Group Companyから商業的に入手可能）2．00g（10．2mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜15％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の化合物2．11g（87％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．37（s，3H），2．58（s，3H），5．59（s，2H），7．48（d，1H），8．32（dd，1H），8．95（dd，1H）。
中間体68B
6−｛［5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ニコチノニトリル
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール1．65g（8．46mmol）および6−（ブロモメチル）ニコチノニトリル（［CAS番号158626−15−4］、例えば、Fluorchem、BePharm、FCH Group Companyから商業的に入手可能）2．00g（10．2mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜15％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の化合物2．51g（86％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．63（s，3H），5．82（s，2H），7．62（dd，1H），8．36（dd，1H），8．96（dd，1H）。
中間体69B
メチル4−｛［5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾエート
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール2．50g（12．8mmol）およびメチル4−（ブロモメチル）ベンゾエート3．52g（15．4mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／20〜80％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に所望の化合物3．86g（85％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．63（s，3H），3．84（s，3H），5．65（s，2H），7．36（d，2H），7．92−7．98（m，2H）。
中間体70B
（±）−エチル［｛4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］フェニル｝（メチル）オキシド−λ6−スルファニリデン］カルバメート
Figure 2017500333
 ステップ1：
中間体1B）と同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール3．30g（23．4mmol）および1−（クロロメチル）−4−（メチルスルファニル）ベンゼン4．85g（28．1mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（100g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜10％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の3，5−ジメチル−1−［4−（メチルスルファニル）ベンジル］−4−ニトロ−1H−ピラゾール5．47g（76％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．39（s，3H），2．44（s，3H），2．57（s，3H），5．30（s，2H），7．10−7．18（m，2H），7．20−7．26（m，2H）。
ステップ2
ステップ1中間体70Bの3，5−ジメチル−1−［4−（メチルスルファニル）ベンジル］−4−ニトロ−1H−ピラゾール550mg（1．98mmol）のジクロロメタン6．38mL中攪拌溶液にメタ−クロロペルオキシ安息香酸（MCPBA）323mg（1．87mmol）を10〜20℃の温度で少しずつ加えた。次いで、混合物を室温でさらに30分間攪拌した。混合物をジクロロメタン50mLで希釈した後、この有機相を飽和NaHSO3水溶液、食塩水30mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。この粗物質を、ステップ1中間体70Bの3，5−ジメチル−1−［4−（メチルスルファニル）ベンジル］−4−ニトロ−1H−ピラゾール4．95g（17．8mmol）を用いた同様の第2の実験の粗物質と一緒に、Biotageクロマトグラフィーシステム（100g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜80％メタノール）を介して精製すると、（±）−3，5−ジメチル−1−［4−（メチルスルフィニル）ベンジル］−4−ニトロ−1H−ピラゾール3．47g（60％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．42（s，3H），2．61（s，3H），2．74（s，3H），5．46（s，2H），7．41（d，2H），7．66−7．70（m，2H）。
ステップ3
ステップ2中間体70Bの（±）−3，5−ジメチル−1−［4−（メチルスルフィニル）ベンジル］−4−ニトロ−1H−ピラゾール3．48g（11．9mmol）のジクロロメタン5．00mL中攪拌溶液に、アジ化ナトリウム1．54g（23．7mmol）、次いで、0℃で慎重に濃硫酸（ガス放出）3．16mLを加えた。25℃で1時間攪拌した後、最高40℃に加熱し、この温度で約1日間攪拌した。0℃に冷却した後、アジ化ナトリウムさらに0．75g（11．8mmol）を添加し、40℃での攪拌を3日間継続した。0℃で冷却しながら、氷水60mLを反応混合物に慎重に添加した。反応混合物をジクロロメタンで3回抽出した。この第1の合わせた有機相を25％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。
0℃で冷却しながら、第1の抽出からの水相のpHを25％水酸化ナトリウム水溶液で最高9に調整した。次いで、この水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。
合わせた粗生成物をBiotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜20％メタノール）を介して精製すると、1：2の比の出発材料（±）−3，5−ジメチル−1−［4−（メチルスルフィニル）ベンジル］−4−ニトロ−1H−ピラゾールと生成物（±）−3，5−ジメチル−1−［4−（メチルスルホンイミドイル）ベンジル］−4−ニトロ−1H−ピラゾールの混合物2．44gが得られた。
この混合物2．44gのピリジン64．0mL中溶液に、クロロギ酸エチル3．78mL（39．6mmol）を室温で添加し、この温度で16時間攪拌した。反応混合物を食塩水に注ぎ入れ、次いで、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を蒸発乾固し、次いで、トルエンを添加し、混合物を再度蒸発乾固した。トルエン添加および蒸発工程をさらに2回繰り返し、次いで、粗生成物をBiotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜75％メタノール）を介して精製すると所望の化合物2．15g（69％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．06（t，3H），2．40（s，3H），2．60（s，3H），3．43（s，3H），3．79−3．97（m，2H），5．51（s，2H），7．46（d，2H），7．91（d，2H）。
中間体71B
1−｛4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］フェニル｝−N，N−ジメチルメタンアミン
Figure 2017500333
 ステップ1：
中間体1B）と同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール2．67g（18．9mmol）および1，4−ビス（ブロモメチル）ベンゼン15．0g（56．8mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（最初に100g、他は全て50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／10〜90％酢酸エチル）を介した粗生成物の4回のその後の精製後に1−［4−（ブロモメチル）ベンジル］−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール3．02g（45％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．39（s，3H），2．57（s，3H），4．67（s，2H），5．35（s，2H），7．18（d，2H），7．42（d，2H）。
ステップ2
ステップ1中間体71Bの1−［4−（ブロモメチル）ベンジル］−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール100mg（0．31mmol）のDMSO2．0mL中攪拌溶液に、ジメチルアミンのTHF中2M溶液0．19mL（0．37mmol）、引き続いてDBU70．4mg（0．46mmol）を加えた。この混合物を室温で20時間攪拌した。ステップ1中間体71Bの1−［4−（ブロモメチル）ベンジル］−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール400mg（1．23mmol）およびジメチルアミンのTHF中2M溶液0．74mL（1．48mmol）で始めて第2の実験を同様に行った。合わせた反応混合物を酢酸エチル200mLで希釈し、この得られた有機相を水、食塩水で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗物質をBiotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、酢酸エチル／0〜50％メタノール）を介して精製すると所望の標記化合物340mg（76％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．10（s，6H），2．39（s，3H），2．57（s，3H），3．33（s，2H），5．33（s，2H），7．14（d，2H），7．25（d，2H）。
中間体72B
4−｛［3−メチル−4−ニトロ−5−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール10．0g（51．3mmol）および4−（ブロモメチル）ベンゾニトリル12．1g（61．5mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（100g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜70％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に主成分としての4−｛［5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体26B）および所望の標記化合物690mg（4．3％）が得られた。
1H−NMR（500MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．49（s，3H），5．74（s，2H），7．34（d，2H），7．83−7．87（m，2H）。
中間体73B
4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−3，5−ジフルオロベンゾニトリル
Figure 2017500333
 ステップ1：
3，5−ジフルオロ−4−メチルベンゾニトリル1．00g（6．53mmol）のテトラクロロメタン8．0mL中溶液に、N−ブロモスクシンイミド1．28g（7．18mmol）およびアゾビスイソブチロニトリル54mg（0．33mmol）を添加した。混合物を16時間加熱還流した。室温に冷却した後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた有機相を1M NaS2O3水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質をBiotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜90％メタノール）を介して精製すると、4−（ブロモメチル）−3、5−ジフルオロベンゾニトリル1．6g（95％）が所望の化合物として得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝4．68（s，2H），7．86−7．93（m，2H）。
ステップ2：
中間体1B）と同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール558mg（3．95mmol）およびステップ1中間体72Bの4−（ブロモメチル）−3，5−ジフルオロベンゾニトリル1．10g（4．74mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜80％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物1．03g（87％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．31（s，3H），2．68（s，3H），5．42（s，2H），7．83−7．89（m，2H）。
中間体74B
3，5−ジフルオロ−4−｛［5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール1．04g（5．35mmol）およびステップ1中間体72Bの4−（ブロモメチル）−3，5−ジフルオロベンゾニトリル1．49g（6．42mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜80％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物1．90g（87％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．74（s，3H），5．64（s，2H），7．88−7．97（m，2H）。
中間体75B
1−［4−（メトキシメチル）ベンジル］−5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 ステップ1中間体71Bの1−［4−（メトキシメチル）ベンジル］−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール500mg（1．32mmol）に、ナトリウムメチラート179mg（3．31mmol）のメタノール17mL中溶液を加えた。この混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル50mLで希釈し、この得られた有機相を水で洗浄した。相の分離後、水相を酢酸エチルで1回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗物質をBiotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜100％メタノール）を介して精製すると所望の標記化合物380mg（85％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．65（s，3H），3．28（s，3H），4．40（s，2H），5．55（s，2H），7．24（d，2H），7．33（d，2H）。
中間体76B
（4−｛［5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝フェニル）アセトニトリル
Figure 2017500333
 ステップ1中間体71Bの1−［4−（メトキシメチル）ベンジル］−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール1．00g（2．64mmol）のDMSO15mL中溶液に、シアン化ナトリウム156mg（3．17mmol）を加えた。この混合物を40℃で2時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル150mLで希釈し、この得られた有機相を水で洗浄した。相の分離後、水相を酢酸エチルで1回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗物質をBiotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜100％メタノール）を介して精製すると所望の標記化合物780mg（86％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．66（s，3H），4．04（s，2H），5．56（s，2H），7．29（d，2H），7．37（d，2H）。
中間体77B
3−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−N−メチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド
Figure 2017500333
 中間体1Bと同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール549mg（3．89mmol）をアセトニトリル20mL中3−（クロロメチル）−N−メチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド（CAS番号1123169−42−5）820mg（4．67mmol）および炭酸セシウム1．90g（5．84mmol）と60℃で2時間加熱した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望の標記化合物621mg（2．11mmol、54％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ（ppm）＝2．39（s，3H），2．67（s，3H），2．77（s，3H），5．69（s，2H），9．27（br．s．，1H）。
中間体78B
tert−ブチル4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピペリジン−1−カルボキシレート
Figure 2017500333
 3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール2．11g（14．98mmol）をDMSO50mL中tert−ブチル4−（ブロモメチル）ピペリジン−1−カルボキシレート（CAS番号158407−04−6）5g（17．97mmol）および1，8−ジアザビシクロ（5．4．0）ウンデカ−7−エン3．35mL（22．47mmol）と一晩60℃に加熱した。水を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗標記化合物（5．07g、94％）をさらに精製することなく使用した。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ（ppm）＝1．11（dddd，2H），1．38（s，9H），1．46（br．d．，2H），1．99（m，1H），2．39（s，3H），2．57（s，3H），2．65（m，2H），3．92（br．d．，2H），3．98（d，2H）。
中間体79B
5−メチル−3−｛［5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝−1，2−オキサゾール
Figure 2017500333
 中間体78Bと同様に、5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール6．15g（31．5mmol）および3−（クロロメチル）−5−メチル−1，2−オキサゾール（CAS番号35166−37−1）4．98g（37．9mmol）を反応させると、フラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製後に所望の標記化合物8．55g（26．5mmol、84％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ（ppm）＝2．39（s，3H），2．67（s，3H），5．64（s，2H），6．25（s，1H）。
中間体80B
5−エチル−3−｛［5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝−1，2，4−オキサジアゾール
Figure 2017500333
 中間体78Bと同様に、5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール2．22g（11．4mmol）および3−（クロロメチル）−5−エチル−1，2，4−オキサジアゾール（CAS番号83227−01−4）2．00g（13．6mmol）を反応させると、フラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製後に所望の標記化合物2．35g（7．30mmol、64％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ（ppm）＝1．25（t，3H），2．71（s，3H），2．95（q，2H），5．80（s，2H）。
中間体81B
3−エチル−5−｛［5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝−1，2−オキサゾール
Figure 2017500333
 中間体78Bと同様に、5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール1．12g（5．72mmol）および5−（クロロメチル）−3−エチル−1，2−オキサゾール（CAS番号64988−69−8）1．00g（6．87mmol）を反応させると、フラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製後に所望の標記化合物690mg（2．15mmol、38％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ（ppm）＝1．16（t，3H），2．61（q，2H），2．70（s，3H），5．78（s，2H），6．52（s，1H）。
中間体82B
5−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−3−メチル−1，2−オキサゾール
Figure 2017500333
 中間体78Bと同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール393mg（2．79mmol）および5−（クロロメチル）−3−メチル−1，2−オキサゾール（CAS番号40340−41−8）440mg（3．34mmol）を反応させると、フラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製後に所望の標記化合物525mg（2．11mmol、76％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ（ppm）＝2．20（s，3H），2．39（s，3H），2．64（s，3H），5．56（s，2H），6．36（s，1H）。
中間体83B
3−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−5−メチル−1，2−オキサゾール
Figure 2017500333
 中間体78Bと同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール8．94g（63．3mmol）および3−（クロロメチル）−5−メチル−1，2−オキサゾール（CAS番号35166−37−1）10g（76．0mmol）を反応させると、フラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製後に所望の標記化合物9．38g（37．7mmol、60％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ（ppm）＝2．37（s，3H），2．39（s，3H），2．61（s，3H），5．42（s，2H），6．16（s，1H）。
中間体84B
tert−ブチル4−｛［5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ピペリジン−1−カルボキシレート
Figure 2017500333
 中間体78Bと同様に、5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール2．38g（11．98mmol）およびtert−ブチル4−（ブロモメチル）ピペリジン−1−カルボキシレート（CAS番号158407−04−6）4g（14．38mmol）を反応させると、フラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製後に所望の標記化合物3．67g（8．89mmol、74％）が得られた。
1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ（ppm）＝1．24（dddd，2H），1．46（s，9H），1．57（br．d．，2H），2．13（m，1H），2．68（s，3H），2．69（m，2H），4．03（d，2H），4．16（m，2H）。
中間体85B
5−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−3−エチル−1，2−オキサゾール
Figure 2017500333
 中間体78Bと同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール808mg（5．72mmol）および5−（クロロメチル）−3−エチル−1，2−オキサゾール（CAS番号64988−69−8）1．00g（6．87mmol）を反応させると、フラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製後に所望の標記化合物1．34g（4．82mmol、84％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ（ppm）＝1．16（t，3H），2．39（s，3H），2．60（q，2H），2．64（s，3H），5．56（s，2H），6．41（s，1H）。
中間体86B
4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピペリジン
Figure 2017500333
 tert−ブチル4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピペリジン−1−カルボキシレート（中間体78B）5．28g（14．0mmol）のジクロロメタン125mL中溶液をトリフルオロ酢酸10．8mL（140．4mmol）と4．5時間攪拌した。反応混合物をNH2誘導体化シリカゲル上に濾過し、濾液を蒸発させると所望の標記化合物3．36gが粗生成物として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ（ppm）＝1．11（dddd，2H），1．42（d，2H），1．88（m，1H），2．39（s，3H），2．57（s，3H），2．40（m，2H），2．92（m，2H），3．94（d，2H）。
中間体87B
4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−1−（エチルスルホニル）ピペリジン
Figure 2017500333
 4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピペリジン（中間体86B）3．36g（粗、約12．7mmol）のDMF30mL中溶液をエタンスルホニルクロリド1．68mL（17．8mmol）およびトリエチルアミン10．6mL（76．1mmol）と一晩攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを反応物に添加した。混合物をブタノールで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、所望の標記化合物2．53g（57％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ（ppm）＝1．19（t，3H），1．26（dddd，2H），1．57（m，2H），1．97（m，1H），2．40（s，3H），2．58（s，3H），2．75（m，2H），3．00（q，2H），3．58（m，2H），3．90（d，2H），4．02（s，2H）。
中間体88B
5−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−3−（プロパン−2−イル）−1，2−オキサゾール
Figure 2017500333
 中間体78Bと同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール737mg（5．22mmol）および5−（クロロメチル）−3−（プロパン−2−イル）−1，2−オキサゾール（CAS番号64988−71−2）1．00g（6．27mmol）を反応させると、フラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製後に所望の標記化合物1．07g（3．64mmol、70％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ（ppm）＝1．19（d，6H），2．39（s，3H），2．65（s，3H），2．96（sept，1H），5．56（s，2H），6．47（s，1H）。
中間体89B
5−シクロプロピル−3−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−1，2−オキサゾール
Figure 2017500333
 中間体78Bと同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール746mg（5．29mmol）および3−（クロロメチル）−5−シクロプロピル−1，2−オキサゾール（CAS番号1060817−59−5）1g（6．35mmol）を反応させると、フラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製後に所望の標記化合物1．31g（4．81mmol、91％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ（ppm）＝0．86（m，2H），1．04（m，2H），2．11（m，1H），2．39（s，3H），2．60（s，3H），5．39（s，2H），6．12（s，1H）。
中間体90B
3−メチル−5−｛［5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝−1，2−オキサゾール
Figure 2017500333
 中間体78Bと同様に、5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール1．17mg（6．02mmol）および5−（クロロメチル）−3−メチル−1，2−オキサゾール（CAS番号40340−41−8）1g（7．22mmol）を反応させると、フラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製後に所望の標記化合物1．40g（4．58mmol、76％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ（ppm）＝2．21（s，3H），2．70（s，3H），5．77（s，2H），6．45（s，1H）。
中間体91B
5−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］チオフェン−2−カルボニトリル
Figure 2017500333
 中間体78Bと同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール291mg（2．06mmol）および5−（ブロモメチル）チオフェン−2−カルボニトリル（CAS番号134135−41−4）500mg（2．47mmol）を反応させると、フラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製後に所望の標記化合物472mg（1．44mmol、58％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ（ppm）＝2．41（s，3H），2．63（s，3H），5．67（s，2H），7．26（d，1H），7．86（d，1H）。
中間体92B
5−｛［5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝チオフェン−2−カルボニトリル
Figure 2017500333
 中間体78Bと同様に、5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール402mg（2．06mmol）および5−（ブロモメチル）チオフェン−2−カルボニトリル（CAS番号134135−41−4）500mg（2．47mmol）を反応させると、フラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製後に所望の標記化合物630mg（1．79mmol、72％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ（ppm）＝2．70（s，3H），5．87（s，2H），7．31（d，1H），7．90（d，1H）。
中間体93B
2−｛［5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ピリミジン−5−カルボニトリル
Figure 2017500333
 中間体1B）と同様に、5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール2．05g（10．5mmol）および2−（ブロモメチル）ピリミジン−5−カルボニトリル（例えば、ABCRから商業的に入手可能）2．50g（12．6mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜25％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の化合物2．9g（86％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．61（s，3H），5．97（s，2H），9．30（s，2H）。
中間体94B
6−｛［5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ピリダジン−3−カルボニトリル
Figure 2017500333
 ステップ1：6−（クロロメチル）ピリダジン−3−カルボニトリル
6−メチルピリダジン−3−カルボニトリル250mg（2．10mmol）のジクロロメタン20mL中溶液にトリクロロイソシアヌル酸161mg（0．69mmol）を添加し、この反応混合物を最高90℃に5時間加熱した。25℃に冷却した後、この混合物を蒸発乾固すると、粗6−（クロロメチル）ピリダジン−3−カルボニトリルが得られ、これをさらに精製することなく後の以下のステップに使用した。
第2の実験では、6−メチルピリダジン−3−カルボニトリル1．75g（14．7mmol）を用いてこの反応を繰り返すと、粗6−（クロロメチル）ピリダジン−3−カルボニトリル2．5gが得られた。
ステップ2：
中間体1B）と同様に、第1の実験で322mgおよび第2の実験で2．5gのステップ1）の粗材料を、341mg（1．78mmol）および第2の実験で1．68（8．58mmol）の5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾールと反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（1．50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜100％メタノール／2．25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜25％メタノール／3．25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル）を介した合わせた粗生成物の3回のその後の精製後に所望の標記化合物0．63g（9．6％、純度約40％）が得られた。
1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ（ppm）＝6．06（s，2H），8．00（d，1H），8．42（d，1H）。
中間体1C
1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール（中間体1B）9．33g（37．43mmol）をメタノール250mLに溶解し、パラジウム炭素（10重量％）1．99g（1．87mmol）およびギ酸アンモニウム23．6g（374．3mmol）を添加した。反応混合物を80℃で1時間加熱した。その後、懸濁液をCeliteを通して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を水と酢酸エチルに分配した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると乾燥後に所望の標記化合物7．29g（33．25mmol、89％）が得られた。
1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ（ppm）＝2．05（s，3 H），2．20（s，3 H），2．56（br．s．，2 H），5．13（s，2 H），6．86−7．12（m，4 H）。
中間体2C
1−（3−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体1C）と同様に、1−（3−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール（中間体2B）682mg（2．74mmol）をメタノール5mL中パラジウム炭素（10重量％）145mg（0．14mmol）およびギ酸アンモニウム1．38g（21．90mmol）と80℃で1時間加熱すると、濾過および水性後処理後に所望の標記化合物454mg（2．07mmol、76％）が得られた。
1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ（ppm）＝2．06（s，3 H），2．21（s，3 H），2．54（br．s．，2 H），5．16（s，2 H），6．72（d，1 H），6．84（d，1 H），6．93（td，1 H），7．22−7．26（m，1 H）。
中間体3C
1−（2−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体1C）と同様に、1−（2−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール（中間体3B）336mg（1．35mmol）をメタノール25mL中パラジウム炭素（10重量％）71mg（0．07mmol）およびギ酸アンモニウム680mg（10．78mmol）と80℃で1時間加熱すると、濾過および水性後処理後に所望の標記化合物275mg（1．25mmol、93％）が得られた。
1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ（ppm）＝2．09（s，3 H），2．20（s，3 H），5．22（s，2 H），6．79−6．86（m，1 H），7．03−7．09（m，2 H），7．19−7．26（m，1 H）。
中間体4C
1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体1C）と同様に、1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール（中間体4B）726mg（2．72mmol）をメタノール25mL中パラジウム炭素（10重量％）144mg（0．14mmol）およびギ酸アンモニウム1．37g（21．73mmol）と80℃で1時間加熱すると、濾過および水性後処理後に所望の標記化合物644mg（2．20mmol、81％）が得られた。
方法1：Rt＝0．65分
MS（ESIpos）：m／z＝238（M＋H）＋
中間体5C
1−（2，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体1C）と同様に、1−（2，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール（中間体5B）716mg（2．68mmol）をメタノール25mL中パラジウム炭素（10重量％）142mg（0．13mmol）およびギ酸アンモニウム1．35g（21．43mmol）と80℃で1時間加熱すると、濾過および水性後処理後に所望の標記化合物635mg（2．67mmol、99％）が得られた。
方法1：Rt＝0．64分
MS（ESIpos）：m／z＝238（M＋H）＋
中間体6C
1−（2，6−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体1C）と同様に、1−（2，6−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール（中間体6B）719mg（2．69mmol）をメタノール20mL中パラジウム炭素（10重量％）143mg（0．13mmol）およびギ酸アンモニウム1．36g（21．52mmol）と80℃で1時間加熱すると、濾過および水性後処理後に所望の標記化合物644mg（2．20mmol、81％）が得られた。
方法1：Rt＝0．63分
MS（ESIpos）：m／z＝238（M＋H）＋
中間体7C
3，5−ジメチル−1−（2，4，6−トリフルオロベンジル）−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体1C）と同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1−（2，4，6−トリフルオロベンジル）−1H−ピラゾール（中間体7B）708mg（2．48mmol）をメタノール25mL中パラジウム炭素（10重量％）132mg（0．12mmol）およびギ酸アンモニウム1．25g（19．86mmol）と80℃で1時間加熱すると、濾過および水性後処理後に所望の標記化合物602mg（2．33mmol、94％）が得られた。
方法1：Rt＝0．64分
MS（ESIpos）：m／z＝256（M＋H）＋
中間体8C
4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル
Figure 2017500333
 4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体8B）2．25g（8．78mmol）のエタノール100mL中溶液に水50mL、酢酸10mLおよび亜鉛末2．01g（30．7mmol）を添加した。この反応混合物を60℃で2時間攪拌した。25℃に冷却した後、懸濁液をCeliteを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、完全な濾液を蒸発させた。残渣に水100mLおよび濃炭酸ナトリウム水溶液30mLを添加した。この水相を酢酸エチル100mLで3回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると粗生成物が得られ、これをBiotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、酢酸エチル／0〜50％メタノール）を介して精製すると所望の標記化合物1．77g（89％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．97（s，3H），1．99（s，3H），3．43（br．s．，2H），5．17（s，2H），7．10−7．21（m，2H），7．77（d，2H）。
中間体9C
3−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル
Figure 2017500333
 3−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体9B）500mg（1．95mmol）のエタノール10mL中溶液に塩化スズ（II）1．85g（9．76mmol）を添加した。この反応混合物を78℃で8時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を2M水酸化ナトリウム溶液の添加を介してpH8にもっていった。得られた沈殿を濾過により単離し、濾液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると所望の標記化合物424mg（1．59mmol、82％）が得られた。
中間体10C
2−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル
Figure 2017500333
 2−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体10B）2．48g（9．68mmol）のエタノール51mL中溶液に塩化第一スズ二水和物10．9g（48．4mmol）を添加した。この反応混合物を還流で5時間、次いで、70℃で20時間攪拌した。25℃に冷却した後、混合物を蒸発させた。残渣に5M水酸化ナトリウム水溶液を添加すると塩基性pHが得られた。この水相を酢酸エチル80mLで3回抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると粗生成物が得られ、これをBiotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、酢酸エチル／0〜35％メタノール）を介して精製すると所望の標記化合物1．91g（83％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．98（s，3H），2．04（s，3H），3．42（br．s．，2H），5．24（s，2H），6．86（d，1H），7．42−7．50（m，1H），7．62（td，1H），7．83（dd，1H）。
中間体11C
1−（4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体1C）と同様に、1−（4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール（中間体11B）2．41g（9．22mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／20〜70％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に所望の完全には純粋でない化合物2．35g（105％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．98（s，6H），3．65（br．s．，2H），3．70（s，3H），4．97（s，2H），6．84（d，2H），6．99（d，2H）。
中間体12C
1−（3−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体1C）と同様に、1−（3−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール（中間体12B）339mg（1．30mmol）をメタノール5mL中パラジウム炭素（10重量％）69mg（0．07mmol）およびギ酸アンモニウム654mg（10．38mmol）と80℃で1時間加熱すると、濾過および水性後処理後に所望の標記化合物294mg（1．27mmol、98％）が得られた。
1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ（ppm）＝2．06（s，3 H），2．20（s，3 H），2．51（br．s．，2 H），3．76（s，3 H），5．15（s，2 H），6．55−6．71（m，2 H），6．73−6．84（m，1 H），7．21（t，1 H）。
中間体13C
3，5−ジメチル−1−（4−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体1C）と同様に、3，5−ジメチル−1−（4−メチルベンジル）−4−ニトロ−1H−ピラゾール（中間体13B）686mg（2．80mmol）をメタノール25mL中パラジウム炭素（10重量％）149mg（0．14mmol）およびギ酸アンモニウム1．41g（22．37mmol）と80℃で1時間加熱すると、濾過および水性後処理後に所望の標記化合物550mg（2．53mmol、90％）が得られた。
方法1：Rt＝0．69分
MS（ESIpos）：m／z＝216（M＋H）＋
中間体14C
3，5−ジメチル−1−（3−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体1C）と同様に、3，5−ジメチル−1−（3−メチルベンジル）−4−ニトロ−1H−ピラゾール（中間体14B）681mg（2．78mmol）をメタノール25mL中パラジウム炭素（10重量％）147mg（0．14mmol）およびギ酸アンモニウム1．40g（22．21mmol）と80℃で1時間加熱すると、濾過および水性後処理後に所望の標記化合物541mg（2．49mmol、90％）が得られた。
方法1：Rt＝0．69分
MS（ESIpos）：m／z＝216（M＋H）＋
中間体15C
3，5−ジメチル−1−（2−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体1C）と同様に、3，5−ジメチル−1−（2−メチルベンジル）−4−ニトロ−1H−ピラゾール（中間体15B）695mg（2．83mmol）をメタノール25mL中パラジウム炭素（10重量％）151mg（0．14mmol）およびギ酸アンモニウム1．43g（22．67mmol）と80℃で1時間加熱すると、濾過および水性後処理後に所望の標記化合物600mg（2．60mmol、91％）が得られた。
方法1：Rt＝0．69分
MS（ESIpos）：m／z＝216（M＋H）＋
中間体16C
3，5−ジメチル−1−（ピリジン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体1C）と同様に、4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピリジン（中間体16B）1．57g（6．76mmol）を反応させると所望の標記化合物0．38g（22％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．97（s，3H），1．99（s，3H），5．12（s，2H），6．94（d，2H），8．44−8．49（m，2H）。
中間体17C
3，5−ジメチル−1−（ピリジン−3−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体10C）と同様に、3−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピリジン（中間体17B）1．00g（4．31mmol）を反応させると精製しないで所望の標記化合物0．27g（28％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．97−1．99（m，3H），2．02（s，3H），3．40（br．s．，2H），5．10（s，2H），7．29−7．34（m，1H），7．40（dt，1H），8．31（d，1H），8．44（dd，1H）。
中間体18C
3，5−ジメチル−1−（ピリジン−2−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体1C）と同様に、2−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピリジン（中間体18B）467mg（2．01mmol）をメタノール5mL中パラジウム炭素（10重量％）107mg（0．10mmol）およびギ酸アンモニウム1．01g（16．09mmol）と80℃で1時間加熱すると、濾過および水性後処理後に所望の標記化合物327mg（1．62mmol、80％）が得られた。
1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ（ppm）＝2．08（s，3 H），2．22（s，3 H），2．46（br．s．，2 H），5．30（s，2 H），6．77（d，1 H），7．10−7．22（m，1 H），7．59（td，1 H），8．48−8．60（m，1 H）。
中間体19C
3，5−ジメチル−1−［4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体1C）と同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1−［4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール（中間体19B）837mg（2．66mmol）をメタノール20mL中パラジウム炭素（10重量％）141mg（0．13mmol）およびギ酸アンモニウム1．34g（21．24mmol）と80℃で1時間加熱すると、濾過および水性後処理後に所望の標記化合物750mg（2．10mmol、79％）が得られた。
方法1：Rt＝0．79分
MS（ESIpos）：m／z＝286（M＋H）＋
中間体20C
3，5−ジメチル−1−［3−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体1C）と同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1−［3−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール（中間体20B）707mg（2．24mmol）をメタノール20mL中パラジウム炭素（10重量％）119mg（0．11mmol）およびギ酸アンモニウム1．13g（17．94mmol）と80℃で1時間加熱すると、濾過および水性後処理後に所望の標記化合物639mg（1．43mmol、64％）が得られた。
方法1：Rt＝0．79分
MS（ESIpos）：m／z＝286（M＋H）＋
中間体21C
3，5−ジメチル−1−［2−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体1C）と同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1−［2−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール（中間体21B）893mg（2．83mmol）をメタノール20mL中パラジウム炭素（10重量％）150mg（0．14mmol）およびギ酸アンモニウム1．43g（22．66mmol）と80℃で1時間加熱すると、濾過および水性後処理後に所望の標記化合物688mg（1．33mmol、47％）が得られた。
方法1：Rt＝0．78分
MS（ESIpos）：m／z＝286（M＋H）＋
中間体22C
3，5−ジメチル−1−［4−（トリフルオロメチル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体1C）と同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1−［4−（トリフルオロメチル）ベンジル］−1H−ピラゾール（中間体22B）790mg（2．64mmol）をメタノール5mL中パラジウム炭素（10重量％）140mg（0．13mmol）およびギ酸アンモニウム1．33g（21．12mmol）と80℃で1時間加熱すると、濾過および水性後処理後に所望の標記化合物653mg（2．42mmol、92％）が得られた。
1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ（ppm）＝2．07（s，3 H），2．17−2．26（m，3 H），2．76（br．s．，2 H），5．22（s，2 H），7．15（m，2 H），7．56（m，2 H）。
中間体23C
1−（3，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体1C）と同様に、第1の実験で0．20g（0．623mmol）および第2の実験で1．56g（4．86mmol）の1−（3，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール（中間体23B）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／40〜100％酢酸エチル）を介した両粗生成物の合わせた精製後に所望の標記化合物0．90g（57％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．07（s，3H），4．02（s，2H），5．25（s，2H），6．91（ddd，1H），7．17（ddd，1H），7．40（dt，1H）。
中間体24C
1−（2，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体1C）と同様に、1−（2，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール（中間体24B）1．73g（5．39mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／40〜100％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に所望の完全には純粋でない化合物1．91g（113％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．11（s，3H），4．02（s，2H），5．26（s，2H），6．99−7．12（m，2H），7．28（td，1H）。
中間体25C
1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体1C）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール（中間体25B）4．21g（13．9mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（100g snap KP−Silカラム、ヘキサン／10〜70％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物3．37g（76％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．06（s，3H），3．99（s，2H），5．24（s，2H），7．13−7．21（m，4H）。
中間体26C
4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル
Figure 2017500333
 中間体8C）と同様に、4−｛［5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体26B）3．20g（10．3mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／30〜80％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物2．66g（87％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．05（s，3H），4．06（s，2H），5．38（s，2H），7．19−7．26（m，2H），7．79−7．85（m，2H）。
中間体27C
1−（4−クロロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体10C）と同様に、1−（4−クロロベンジル）−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール（中間体27B）3．50g（13．2mmol）を反応させると精製しないで所望の完全には純粋でない化合物2．85g（83％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．97（s，3H），1．98（s，3H），3．38（s，2H），5．06（s，2H），7．03（d，2H），7．33−7．38（m，2H）。
中間体28C
1−（3−クロロ−4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体10C）と同様に、1−（3−クロロ−4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール（中間体28B）1．50g（5．29mmol）を反応させると精製しないで所望の完全には純粋でない化合物1．24g（74％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．99（s，6H），3．40（s，2H），5．06（s，2H），7．01（ddd，1H），7．20（dd，1H），7．30−7．39（m，1H）。
中間体29C
5−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピリジン−2−カルボニトリル
Figure 2017500333
 中間体8C）と同様に、5−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピリジン−2−カルボニトリル（中間体29B）3．69g（14．3mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、酢酸エチル／0〜50％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物1．00g（28％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．98（s，3H），2．02（s，3H），3．71（br．s．，2H），5．23（s，2H），7．55（dd，1H），7．97（d，1H），8．45（d，1H）。
中間体30C
1−ベンジル−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体1C）と同様に、1−ベンジル−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール（中間体30B）610mg（2．64mmol）をメタノール5mL中パラジウム炭素（10重量％）140mg（0．13mmol）およびギ酸アンモニウム1．33g（21．12mmol）と80℃で1時間加熱すると、濾過および水性後処理後に所望の標記化合物525mg（2．61mmol、98％）が得られた。
1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ（ppm）＝2．06（s，3 H），2．21（s，3 H），2．43（br．s．，2 H），5．18（s，2 H），7．06（d，2 H），7．20−7．26（m，1 H），7．28−7．40（m，2 H）。
中間体31C
メチル4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾエート
Figure 2017500333
 中間体10C）と同様に、メチル4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾエート（中間体31B）7．00g（24．2mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、酢酸エチル／0〜40％メタノール）を介した粗生成物の精製後に少量の対応するエチルエステルを含有する所望の標記化合物5．02g（72％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．97（s，3H），1．99（s，3H），3．40（s，2H），3．82（s，3H），5．16（s，2H），7．10−7．16（m，2H），7．86−7．92（m，2H）。
中間体32C
メチル｛4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］フェニル｝アセテート
Figure 2017500333
 中間体1C）と同様に、メチル｛4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］フェニル｝アセテート（中間体32B）3．81g（12．7mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／80〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜75％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物1．91g（73％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．98（s，3H），1．99（s，3H），3．33（br．s．，2H），3．58（s，3H），3．62（s，2H），5．03（s，2H），6．95−7．01（m，2H），7．15−7．19（m，2H）。
中間体33C
1−（シクロヘキシルメチル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体1C）と同様に、1−（シクロヘキシルメチル）−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール（中間体33B）1．00g（4．21mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、酢酸エチル／0〜40％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物0．68g（78％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝0．80−0．98（m，2H），1．06−1．20（m，3H），1．47（d，2H），1．54−1．71（m，4H），1．95（s，3H），2．02（s，3H），3．24（s，2H），3．61（d，2H）。
中間体34C
1−［（5−クロロ−2−チエニル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体8C）と同様に、1−［（5−クロロ−2−チエニル）メチル］−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール（中間体34B）100mg（0．37mmol）を反応させると、さらなる精製なしに、所望の標記化合物を含有しており、次のステップに使用する粗生成物150mg（167％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．97（s，3H），2．05（s，3H），5．15（s，2H），6．83（d，1H），6．93（d，1H）。
中間体35C
3，5−ジメチル−1−［（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体8C）と同様に、3，5−ジメチル−1−［（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メチル］−4−ニトロ−1H−ピラゾール（中間体35B）100mg（0．43mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（10g snap KP−Silカラム、酢酸エチル／0〜100％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物を含有しており、次のステップに使用する粗生成物210mg（241％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．94（s，3H），2．05（s，3H），3．74（s，3H），4．92（s，2H），5．88（d，1H），7．53（d，2H）。
中間体36C
3，5−ジメチル−1−［（3−メチルピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体1C）と同様に、2−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−3−メチルピリジン（中間体36B）339mg（1．38mmol）をメタノール5mL中パラジウム炭素（10重量％）73mg（0．07mmol）およびギ酸アンモニウム694mg（11．01mmol）と80℃で1時間加熱すると、濾過および水性後処理後に所望の標記化合物212mg（0．98mmol、71％）が得られた。
1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ（ppm）＝2．07（s，3 H），2．22（s，3 H），2．42−2．67（m，5 H），5．27（s，2 H），6．46（d，1 H），7．01（d，1 H），7．46（t，1 H）。
中間体37C
3，5−ジメチル−1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体8C）と同様に、第1の実験で0．10g（0．323mmol）および第2の実験で0．61g（1．97mmol）の3，5−ジメチル−1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−4−ニトロ−1H−ピラゾール（中間体37B）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜25％メタノール）を介した両粗生成物の合わせた精製後に所望の標記化合物0．45g（70％）が得られた。
1H−NMR（500MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．99（s，3H），2．00（s，3H），3．16（s，3H），3．49（s，2H），5．19（s，2H），7．23−7．27（m，2H），7．83−7．87（m，2H）。
中間体38C
4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−2−フルオロベンゾニトリル
Figure 2017500333
 中間体8C）と同様に、4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−2−フルオロベンゾニトリル（中間体38B）1．14g（4．16mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、酢酸エチル／0〜40％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物1．02g（95％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．98（s，3H），2．02（s，3H），3．62（br．s．，2H），5．19（s，2H），6．85（t，1H），7．63（dd，1H），7．85（dd，1H）。
中間体39C
3−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピリジン−2−カルボニトリル
Figure 2017500333
 中間体8C）と同様に、第1の実験で0．50g（1．94mmol）および第2の実験で1．86g（7．23mmol）の3−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピリジン−2−カルボニトリル（中間体39B）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／60〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜90％メタノール）を介した両粗生成物の合わせた精製後に所望の標記化合物0．61g（29％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．97（s，3H），2．08（s，3H），3．94（br．s．，2H），5．28（s，2H），7．36（dd，1H），7．67（dd，1H），8．64（dd，1H）。
中間体40C
2−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ニコチノニトリル
Figure 2017500333
 中間体8C）と同様に、2−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ニコチノニトリル（中間体40B）2．16g（8．40mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／60〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜90％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物1．11g（52％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．91（s，3H），2．13（s，3H），3．61（br．s．，2H），5．31（s，2H），7．51（dd，1H），8．30（dd，1H），8．74（dd，1H）。
中間体41C
4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−N−（2−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
Figure 2017500333
 中間体1C）と同様に、第1の実験で100mg（0．31mmol）および第2の実験で1．0g（3．14mmol）の4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−N−（2−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（中間体41B）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、酢酸エチル／10〜100％メタノール）を介した合わせた粗生成物の精製後に所望の完全には純粋でない化合物1．04g（104％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．99（s，3H），3．16（s，3H），3．24−3．34（m，2H），3．44−3．52（m，2H），5．11／5．23（s，2H），7．07／7．16（d，2H），7．71−7．82（m，2H），8．34−8．47（m，3H）。
中間体42C
1−（3−フルオロ−4−メトキシベンジル−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体8C）と同様に、第1の実験で100mg（0．36mmol）および第2の実験で1．80g（6．45mmol）の1−（3−フルオロ−4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール（中間体42B）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（100g snap KP−Silカラム、ヘキサン／80〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜50％メタノール）を介した合わせた粗生成物の精製後に所望の標記化合物1．17g（77％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．98（s，3H），1．99（s，3H），3．60（br．s．，2H），3．78（s，3H），4．99（s，2H），6．79−6．89（m，2H），7．07（t，1H）。
中間体43C
1−［（6−メトキシピリジン−3−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体8C）と同様に、2−メトキシ−5−｛［5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ピリジン（中間体43B）800mg（2．53mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／50〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜50％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物610mg（79％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．11（s，3H），3．81（s，3H），3．98（s，2H），5．19（s，2H），6．79（d，1H），7．46（dd，1H），8．03（d，1H）。
中間体44C
1−［3−（4−メトキシフェニル）プロピル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体9C）と同様に、1−［3−（4−メトキシフェニル）プロピル］−3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール（中間体44B）500mg（1．73mmol）を反応させると、標記化合物の粗生成物430mg（93％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．86（tt，2H），1．96（s，3H），2．00（s，3H），2．45（t，2H），3．29（br．s．，2H），3．70（s，3H），3．77（t，2H），6．83（d，2H），7．10（d，2H）。
中間体45C
4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ニコチノニトリル
Figure 2017500333
 中間体9C）と同様に、第1の実験で500mg（1．94mmol）および第2の実験で960mg（3．73mmol）の4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ニコチノニトリル（中間体45B）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、酢酸エチル／0〜35％メタノール）を介した合わせた粗生成物の精製後に所望の標記化合物630mg（49％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．99（s，3H），2．04（s，3H），3．82（br．s．，2H），5．30（s，2H），6．75（d，1H），8．73（d，1H），8．99（s，1H）。
中間体46C
3，5−ジメチル−1−（2−フェノキシエチル）−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体9C）と同様に、3，5−ジメチル−4−ニトロ−1−（2−フェノキシエチル）−1H−ピラゾール（中間体46B）1．39g（4．86mmol）を反応させると、所望の標記化合物の粗生成物938mg（73％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．95（s，3H），2．08（s，3H），3．30（s，2H），4．16−4．34（m，4H），7．05（d，2H），7．73（d，2H）。
中間体47C
4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−3−フルオロベンゾニトリル
Figure 2017500333
 中間体8C）と同様に、4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−3−フルオロベンゾニトリル（中間体47B）1．84g（6．71mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／25〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜100％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物1．24g（72％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．98（s，3H），2．02（s，3H），3．47（br．s．，2H），5．19（s，2H），6．86（t，1H），7．62（dd，1H），7．84（dd，1H）。
中間体48C
2−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル
Figure 2017500333
 中間体8C）と同様に、2−｛［5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体48B）2．50g（8．06mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜35％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物1．97g（81％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），4．09（s，2H），5．45（s，2H），6．99（d，1H），7．48−7．59（m，1H），7．70（td，1H），7．90（dd，1H）。
中間体49C
1−（4−メトキシベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体8C）と同様に、第1の実験で500mg（1．59mmol）および第2の実験で6．20g（19．7mmol）の1−（4−メトキシベンジル）−5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール（中間体49B）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（100g snap KP−Silカラム、ヘキサン／80〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜50％メタノール）を介した合わせた粗生成物の精製後に所望の標記化合物5．65g（93％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．06（s，3H），3．71（s，3H），3．96（br．s．，2H），5．16（s，2H），6．83−6．93（m，2H），7．04−7．10（m，2H）。
中間体50C
1−［（6−メトキシピリジン−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体1C）と同様に、5−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−2−メトキシピリジン（中間体50B）500mg（1．91mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（10g snap KP−Silカラム、ヘキサン／80〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜75％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物214mg（46％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．97（s，3H），2．02（s，3H），3．35（s，2H），3．80（s，3H），5．00（s，2H），6．74（d，1H），7．38（dd，1H），7．94（d，1H）。
中間体51C
4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ニコチノニトリル
Figure 2017500333
 中間体10C）と同様に、4−｛［5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ニコチノニトリル（中間体51B）1．20g（3．86mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、酢酸エチル／0〜35％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物690mg（62％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．12（s，3H），4．13（s，2H），5．52（s，2H），6．86（d，1H），8．78（d，1H），9．03（s，1H）。
中間体52C
5−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ピリジン−2−カルボニトリル
Figure 2017500333
 中間体8C）と同様に、5−｛［5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ピリジン−2−カルボニトリル（中間体52B）2．60g（8．25mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／20〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜40％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物670mg（26％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．12（s，3H），4．09（s，2H），5．45（s，2H），7．66（dd，1H），8．03（d，1H），8．57（d，1H）。
中間体53C
4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝−3−フルオロベンゾニトリル
Figure 2017500333
 中間体8C）と同様に、第1の実験で250mg（0．76mmol）および第2の実験で1．64g（5．00mmol）の3−フルオロ−4−｛［5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体53B）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／25〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜100％メタノール）を介した合わせた粗生成物の精製後に所望の標記化合物1．65g（96％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．10（s，3H），4．06（s，2H），5．39（s，2H），7．03（t，1H），7．68（dd，1H），7．89（dd，1H）。
中間体54C
4−アミノ−1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル
Figure 2017500333
 エタノール40mL、水20mLおよび酢酸0．25mLの混合物に鉄削りくず2．0g（36mmol）を添加した。この混合物を最高75℃に加熱し、次いで、1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル（中間体54B）1．00g（3．84mmol）を添加し、1時間攪拌した。25℃に冷却した後、懸濁液をCeliteを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、完全な濾液を蒸発させた。残渣に水50mLおよび濃炭酸ナトリウム水溶液40mLを添加した。この水相を酢酸エチル100mLで3回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると粗生成物が得られ、これをBiotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／25〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜100％メタノール）を介して精製すると所望の標記化合物320mg（34％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．06（s，3H），4．54（s，2H），5．25（s，2H），7．09−7．26（m，4H）。
中間体55C
4−［（4−アミノ−3，5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル
Figure 2017500333
 中間体8C）と同様に、4−［（3，5−ジエチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体55B）1．29g（4．54mmol）を反応させると、所望の標記化合物1．16g（91％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝0．87（t，3H），1．10（t，3H），2．40−2．47（m，4H），3．42（s，2H），5．21（s，2H），7．14（d，2H），7．76（d，2H）。
中間体56C
4−｛［4−アミノ−5−エチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル
Figure 2017500333
 中間体8C）と同様に、第1の実験で200mg（0．62mmol）および第2の実験で1．00g（3．08mmol）の4−｛［5−エチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体56B）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／50〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜30％メタノール）を介した合わせた粗生成物の精製後に所望の標記化合物1．02g（94％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝0．87（t，3H），2．55（q，2H），4．05（s，2H），5．39（s，2H），7．23（d，2H），7．82（d，2H）。
中間体57C
4−｛［4−アミノ−5−イソプロピル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル
Figure 2017500333
 中間体8C）と同様に、4−｛［5−イソプロピル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体57B）400mg（1．18mmol）を反応させると、所望の標記化合物380mg（103％、純度約80％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．11（d，6H），3．04（spt，1H），3．90（s，2H），5．45（s，2H），7．20（d，2H），7．84（d，2H）。
中間体58C
4−｛［4−アミノ−3−イソプロピル−5−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル
Figure 2017500333
 中間体8C）と同様に、4−｛［3−イソプロピル−4−ニトロ−5−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体58B）440mg（1．30mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜50％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物350mg（85％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．17（d，6H），3．00（spt，1H），4．44（s，2H），5．33（s，2H），7．13（d，2H），7．78（d，2H）。
中間体59Cおよび60C
4−［（4−アミノ−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルおよび4−［（4−アミノ−5−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル
Figure 2017500333
 中間体8C）と同様に、第1の実験で1．00（3．52mmol）および第2の実験で2．22g（7．81mmol）の4−［（3−イソプロピル−5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体59B）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜80％メタノール）を介した合わせた粗生成物の精製後に、所望の標記化合物として主生成物としての4−［（4−アミノ−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル2．32g（48％）が少量の位置異性体4−［（4−アミノ−5−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルと一緒に得られた。
主生成物としての4−［（4−アミノ−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルのNMR：
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．15（d，6H），1．95（s，3H），2．89（spt，1H），3．76（s，2H），5．20（s，2H），7．12（d，2H），7．76（d，2H）。
中間体61Cおよび62C
4−［（4−アミノ−3−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルおよび4−［（4−アミノ−5−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル
Figure 2017500333
 中間体8C）と同様に、4−［（3−エチル−5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルおよび4−［（5−エチル−3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体61および62B）の混合物650mg（2．41mmol）を反応させると、所望の標記化合物として混合物4−［（4−アミノ−3−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルおよび4−［（4−アミノ−5−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル571mg（96％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
混合物のNMR：
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝0．89／1．11（t，3H），1．98／2．01（s，3H），2．40−2．49（m，2H），5．21（s，2H），7．12−7．20（m，2H），7．76−7．82（m，2H）。
中間体63C
（±）−4−［1−（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）エチル］ベンゾニトリル
Figure 2017500333
 中間体8C）と同様に、（±）−4−［1−（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）エチル］ベンゾニトリル（中間体63B）440mg（1．63mmol）を反応させると、所望の標記化合物410mg（91％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．69（d，3H），1．93（s，3H），2．02（s，3H），3．41（br．s．，2H），5．44（q，1H），7．21（d，2H），7．71−7．77（m，2H）。
中間体64C
（±）−4−｛1−［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］エチル｝ベンゾニトリル
Figure 2017500333
 中間体8C）と同様に、（±）−4−｛1−［5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］エチル｝ベンゾニトリル（中間体64B）1．54g（4．75mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／30〜100％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物1．03g（66％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．74（d，3H），2．02（s，3H），4．03（s，2H），5．70（q，1H），7．28（d，2H），7．80−7．84（m，2H）。
中間体65C
（±）−5−メチル−1−（1−フェニルエチル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体8C）と同様に、第1の実験で200mg（0．67mmol）および第2の実験で800mg（2．67mmol）の（±）−5−メチル−4−ニトロ−1−（フェニルエチル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール（中間体65B）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（共に50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜100％メタノール）を介した合わせた粗生成物の精製後に所望の標記化合物760mg（95％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．72（d，3H），2．01（s，3H），3．94（s，2H），5．55（q，1H），7．07−7．12（m，2H），7．19−7．38（m，3H）。
中間体66C
4−［3−（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）プロピル］ベンゾニトリル
Figure 2017500333
 中間体10C）と同様に、34−［3−（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）プロピル］ベンゾニトリル（中間体66B）1．05g（3．67mmol）を反応させると、所望の標記化合物931mg（86％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．86−1．97（m，5H），2．01（s，3H），2．61（t，2H），3．36（br．s．，2H），3．80（t，2H），7．41（d，2H），7．73（d，2H）。
中間体67C
6−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ニコチノニトリル
Figure 2017500333
 中間体8C）と同様に、6−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ニコチノニトリル（中間体67B）2．11g（8．20mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／25〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜100％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物760mg（44％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．00（s，3H），2．03（s，3H），3．65（br．s．，2H），5．26（s，2H），6．89（d，1H），8．24（dd，1H），8．97（d，1H）。
中間体68C
6−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ニコチノニトリル
Figure 2017500333
 中間体8C）と同様に、6−｛［5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ニコチノニトリル（中間体68B）2．15g（8．07mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／25〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜100％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物1．94g（77％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．11（s，3H），4．07（s，2H），5．48（s，2H），7．20（d，1H），8．31（dd，1H），8．99（d，1H）。
中間体69C
メチル4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾエート
Figure 2017500333
 中間体10C）と同様に、メチル4−｛［5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾエート（中間体69B）3．00g（8．74mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（100g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物2．62g（86％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．05（s，3H），3．83（s，3H），4．05（s，2H），5．36（s，2H），7．20（d，2H），7．93（d，2H）。
中間体70C
（±）−エチル［｛4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］フェニル｝（メチル）オキシド−λ6−スルファニリデン］カルバメート
Figure 2017500333
 中間体8C）と同様に、第1の実験で500mg（1．31mmol）および第2の実験で1．60g（4．21mmol）の（±）−エチル［｛4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］フェニル｝（メチル）オキシド−λ6−スルファニリデン］カルバメート（中間体70B）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（100g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜25％メタノール）を介した合わせた粗生成物の精製後に所望の標記化合物650mg（34％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．09（t，3H），2．02（s，3H），2．03（s，3H），3．18（s，2H），3．43（s，3H），3．86−3．96（m，2H），5．22（s，2H），7．30（d，2H），7．87−7．91（m，2H）。
中間体71C
1−｛4−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体10C）と同様に、1−｛4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］フェニル｝−N，N−ジメチルメタンアミン（中間体71B）100mg（0．35mmol）を反応させると、所望の標記化合物79mg（83％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．98（s，6H），2．09（s，6H），3．42（br．s．，2H），5．04（s，2H），6．98（d，2H），7．19（d，2H）。
中間体72C
4−｛［4−アミノ−3−メチル−5−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル
Figure 2017500333
 中間体8C）と同様に、第1の実験で150mg（0．48mmol）および第2の実験で540mg（8．26mmol）の4−｛［3−メチル−4−ニトロ−5−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体72B）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／20〜70％酢酸エチル）を介した合わせた粗生成物の精製後に所望の標記化合物536mg（86％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．09（s，3H），4．49（s，2H），5．32（s，2H），7．19（d，2H），7．77−7．84（m，2H）。
中間体73C
4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−3，5−ジフルオロベンゾニトリル
Figure 2017500333
 中間体8C）と同様に、4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−3，5−ジフルオロベンゾニトリル（中間体73B）1．03g（3．52mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／50〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜100％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物620mg（62％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．90（s，3H），2．15（s，3H），3．75（s，2H），5．11（s，2H），7．76 −7．86（m，2H）。
中間体74C
4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝−3，5−ジフルオロベンゾニトリル
Figure 2017500333
 中間体8C）と同様に、3，5−ジフルオロ−4−｛［5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体74B）1．90g（4．67mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／50〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜100％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物1．46g（79％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．20（s，3H），3．99（s，2H），5．31（s，2H），7．80−7．87（m，2H）。
中間体75C
1−［4−（メトキシメチル）ベンジル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体1C）と同様に、1−［4−（メトキシメチル）ベンジル］−5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール（中間体75B）380mg（1．15mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（10g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜100％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物280mg（77％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．07（s，3H），3．27（s，3H），4．01（s，2H），4．38（s，2H），5．26（s，2H），7．09（d，2H），7．29（d，2H）。
中間体76C
（4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝フェニル）アセトニトリル
Figure 2017500333
 中間体8C）と同様に、（4−｛［5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝フェニル）アセトニトリル（中間体76B）780mg（2．41mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜100％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物580mg（78％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．08（s，3H），3．99−4．03（m，4H），5．26（s，2H），7．13（d，2H），7．33（d，2H）。
中間体77C
3−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−N−メチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド
Figure 2017500333
 中間体10C）と同様に、3−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−N−メチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド（中間体77B）621mg（2．11mmol）を反応させると精製しないで所望の標記化合物380mg（58％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，CDCl3）δ（ppm）＝2．17（s，3H），2．20（s，3H），2．55（br．s．，2H），3．01（d，3H），5．30（s，2H），7．09（br．s．，1H）。
中間体78C
tert−ブチル4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピペリジン−1−カルボキシレート
Figure 2017500333
 中間体1C）と同様に、tert−ブチル4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピぺリジン−1−カルボキシレート（中間体78B）3．54g（8．37mmol）を反応させるとフラッシュクロマトグラフィー後に所望の標記化合物1．68g（62％）が得られた。
1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ（ppm）＝1．14（dddd，2H），1．44（s，9H），1．54（br．d．，2H），2．01（m，1H），2．16（s，3H），2．18（s，3H），2．64（dd，2H），3．77（d，2H），4．09（m，2H）。
中間体79C
5−メチル−1−［（5−メチル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体10C）と同様に、5−メチル−3−｛［（5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝−1，2−オキサゾール（中間体79B）4．55g（15．7mmol）を反応させると精製しないで所望の標記化合物3．08g（68％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．36（s，3H），4．02（br．s．，2H），5．29（s，2H），6．03（s，1H）。
中間体80C
1−［（5−エチル−1，2，4−オキサジアゾール−3−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体10C）と同様に、5−メチル−3−｛［（5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝−1，2−オキサゾール（中間体80B）1．94g（6．04mmol）を反応させると精製しないで所望の標記化合物1．49g（81％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ（ppm）＝1．25（t，3H），2．18（s，3H），2．93（q，2H），4．04（br．s．，2H），5．42（s，2H）。
中間体81C
1−［（3−エチル−1，2−オキサゾール−5−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体10C）と同様に、3−エチル−5−｛［（5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝−1，2−オキサゾール（中間体81B）690mg（2．29mmol）を反応させると精製しないで所望の標記化合物269mg（41％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ（ppm）＝1．16（t，3H），2．18（s，3H），2．59（q，2H），4．06（br．s．，2H），5．43（s，2H），6．32（s，1H）。
中間体82C
3，5−ジメチル−1−［（3−メチル−1，2−オキサゾール−5−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体10C）と同様に、5−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−3−メチル−1，2−オキサゾール（中間体82B）630mg（2．67mmol）を反応させると精製しないで所望の標記化合物442mg（76％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ（ppm）＝1．97（s，3H），2．09（s，3H），2．17（s，3H），3．62（br．s．，2H），5．19（s，2H），6．09（s，1H）。
中間体83C
3，5−ジメチル−1−［（5−メチル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体8C）と同様に、3−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−5−メチル−1，2−オキサゾール（中間体83B）200mg（847μmol）を反応させると精製しないで所望の標記化合物67mg（31％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ（ppm）＝1．98（s，3H），2．06（s，3H），2．33（s，3H），3．97（br．s．，2H），5．07（s，2H），5．90（s，1H）。
中間体84C
tert−ブチル4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ピペリジン−1−カルボキシレート
Figure 2017500333
 中間体1C）と同様に、tert−ブチル4−｛［5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ピペリジン−1−カルボキシレート（中間体84B）1．89g（4．58mmol）を反応させると、所望の標記化合物1．62g（59％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ（ppm）＝1．17（dddd，2H），1．46（s，9H），1．54（m，2H），2．07（m，1H），2．17（s，3H），2．66（m，2H），3．87（d，2H），4．12（m，2H）。
中間体85C
5−メチル−1−（ピペリジン−4−イルメチル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 tert−ブチル4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ピペリジン−1−カルボキシレート（中間体84C）800mg（1．88mmol）のジクロロメタン11mL中溶液をトリフルオロ酢酸1．45mL（18．8mmol）と4時間攪拌した。反応混合物をNH2誘導体化シリカゲル上に濾過し、濾液を蒸発させると所望の標記化合物1．0gが粗生成物として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ（ppm）＝1．33（dddd，2H），1．62（m，2H），2．08（m，1H），2．18（s，3H），2．83（m，2H），3．25（m，2H），3．94（d，2H）。
中間体86C
1−｛［1−（エチルスルホニル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 5−メチル−1−（ピペリジン−4−イルメチル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体85C）500mg（粗、約800μmol）のDMF3mL中溶液をエタンスルホニルクロリド106μL（1．12mmol）およびトリエチルアミン670μL（4．80mmol）と30分間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを反応物に添加した。混合物をブタノールで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、所望の標記化合物144mg（48％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ（ppm）＝1．19（t，3H），1．21（dddd，2H），1．53（m，2H），1．91（m，1H），2．14（s，3H），2．75（m，2H），3．00（q，2H），3．58（m，2H），3．90（d，2H），3．94（s，2H）。
中間体87C
1−［（3−エチル−1，2−オキサゾール−5−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体10C）と同様に、5−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−3−エチル−1，2−オキサゾール（中間体85B）1．34g（4．82mmol）を反応させると精製しないで所望の標記化合物1．09g（95％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ（ppm）＝1．14（t，3H），1．96（s，3H），2．09（s，3H），2．57（q，2H），3．41（br．s．，2H），5．19（s，2H），6．15（s，1H）。
中間体88C
1−｛［1−（エチルスルホニル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体10C）と同様に、4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−1−（エチルスルホニル）ピぺリジン（中間体87B）2．53g（7．27mmol）を反応させるとフラッシュクロマトグラフィー後に所望の標記化合物2．20g（96％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ（ppm）＝1．17（m，2H），1．19（t，3H），1．52（m，2H），1．84（m，1H），1．96（s，3H），2．05（s，3H），2．72（m，2H），2．99（q，2H），3．27（s，2H），3．56（m，2H），3．71（d，2H）。
中間体89C
3，5−ジメチル−1−｛［3−（プロパン−2−イル）−1，2−オキサゾール−5−イル］メチル｝−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体10C）と同様に、5−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−3−（プロパン−2−イル）−1，2−オキサゾール（中間体88B）1．06g（3．61mmol）を反応させると精製しないで所望の標記化合物877mg（99％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ（ppm）＝1．17（d，6H），1．97（s，3H），2．10（s，3H），2．94（sept，1H），3．41（br．s．，2H），5．19（s，2H），6．21（s，1H）。
中間体90C
1−［（5−シクロプロピル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体10C）と同様に、5−シクロプロピル−3−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−1，2−オキサゾール（中間体89B）1．30g（3．77mmol）を反応させると精製しないで所望の標記化合物1．07g（98％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ（ppm）＝0．84（m，2H），1．01（m，2H），1．97（s，3H），2．05（s，3H），2．08（m，1H），3．39（br．s．，2H），5．03（s，2H），5．88（s，1H）。
中間体91C
5−メチル−1−［（3−メチル−1，2−オキサゾール−5−イル）メチル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン
Figure 2017500333
 中間体10C）と同様に、3−メチル−5−｛［（5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝−1，2−オキサゾール（中間体90B）1．40g（4．58mmol）を反応させると精製しないで所望の標記化合物1．00g（75％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ（ppm）＝2．17（s，3H），2．20（s，3H），4．04（br．s．，2H），5．43（s，2H），6．25（s，1H）。
中間体92C
5−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］チオフェン−2−カルボニトリル
Figure 2017500333
 中間体8C）と同様に、5−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］チオフェン−2−カルボニトリル（中間体91B）468mg（1．43mmol）を反応させると精製しないで所望の標記化合物188mg（37％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ（ppm）＝1．99（s，3H），2．06（s，3H），3．43（br．s．，2H），5．33（s，2H），7．10（d，1H），7．80（d，1H）。
中間体93C
5−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝チオフェン−2−カルボニトリル
Figure 2017500333
 中間体8C）と同様に、5−｛［5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝チオフェン−2−カルボニトリル（中間体92B）630mg（1．79mmol）を反応させると精製しないで所望の標記化合物514mg（65％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ（ppm）＝2．15（s，3H），4．06（br．s．，2H），5．56（s，2H），7．19（d，1H），7．85（d，1H）。
中間体94C
2−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ピリミジン−5−カルボニトリル
Figure 2017500333
 中間体10C）と同様に、2−｛［5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ピリミジン−5−カルボニトリル（中間体93B）2．40g（7．69mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜100％メタノール）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物490mg（11％、純度50％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．09（s，3H），4．03（s，2H），5．62（s，2H），9．28（s，2H）。
中間体95C
6−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ピリダジン−3−カルボニトリル
Figure 2017500333
 中間体10C）と同様に、6−｛［5−メチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ピリダジン−3−カルボニトリル（中間体94B）400mg（1．28mmol）を反応させると、粗生成物400mg（110％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．15（s，3H），4．12（s，2H），5．73（s，2H），7．63（d，1H），8．34（d，1H）。
中間体1D
3，5−ジエチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 商業的に入手可能な3，5−ジエチル−1H−ピラゾール200mg（1．61mmol）の濃硫酸0．71mL中溶液に65％硝酸0．26mLを0℃で慎重に滴加した。10分間攪拌した後、反応混合物を最高115℃に加熱し、攪拌をこの温度で4時間継続した。25℃に冷却した後、混合物を氷水20mLに注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を濃重炭酸ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると粗生成物が得られた。第2の実験を3，5−ジエチル−1H−ピラゾール1．23g（9．90mmol）を用いて同様に行った。合わせた粗生成物をBiotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／20〜80％酢酸エチル）を介して精製すると所望の標記化合物1．61g（83％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．20（t，6H），2．89（q，4H），13．37（br．s．，1H）。
中間体2D
5−エチル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 中間体1D）と同様に、5−エチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール（例えば、Aldrich、Princeton BioMolecular Researchから商業的に入手可能）3．50g（21．3mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／10〜70％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物4．27g（96％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．25（t，3H），3．00（q，2H）。
中間体3D
5−イソプロピル−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 中間体1D）と同様に、5−イソプロピル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール（例えば、Bellen Chemistry Co．から商業的に入手可能または米国特許出願公開第2011／105429号明細書、第27段により調製）3．50g（19．6mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／10〜100％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物3．77g（82％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．31（d，6H），3．65（spt，1H），14．43（br．s．，1H）。
中間体4D
3−イソプロピル−5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 中間体1D）と同様に、第1の実験で520mg（4．19mmol）および2つの他の実験でそれぞれ1．62g（13．0mmol）の3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾールまたはその互変異性体（例えば、Fluorochemから商業的に入手可能）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／20〜70％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物4．48g（88％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．23（d，6H），2．45（br．s．，3H），3．50（br．s．，1H），13．31（br．s．，1H）。
中間体5D
3−エチル−5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
Figure 2017500333
 中間体1D）と同様に、3−エチル−5−メチル−1H−ピラゾールまたはその互変異性体（Chemische Berichte、1928、2406、2410頁またはJournal fuer Praktische Chemie（Leipzig）、1930、150頁に記載される調製）2．20g（20．0mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／10〜70％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に所望の標記化合物495mg（15％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．18（t，3H），2．44（s，3H），2．86（q，2H），13．34（br．s．，1H）。
実施例
実施例1
2−メトキシ−N−［1−（4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 1−（4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体11C）50mg（0．22mmol）をテトラヒドロフラン5mLに溶解し、2−メトキシキノリン−4−カルボン酸52mg（0．26mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン56μL（0．32mmol）およびTBTU104mg（0．32mmol）を添加した。反応混合物を25℃で24時間攪拌した。蒸発後、残渣をジメチルホルムアミド2．5mLに溶解し、分取HPLC（方法3）を介して精製すると乾燥後に所望の標記化合物61mg（0．14mmol、66％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．12（s，3 H），2．16（s，3 H），3．73（s，3 H），4．04（s，3 H），5．16（s，2 H），6．91（d，2 H），7．14（d，2 H），7．21（s，1 H），7．47−7．55（m，1 H），7．69−7．77（m，1 H），7．83−7．89（m，1 H），8．01−8．08（m，1 H），9．88（s，1 H）。
実施例2
6−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（プロパン−2−イル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）75mg（0．34mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6−ブロモ−2−イソプロピルキノリン−4−カルボン酸120mg（0．41mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン89μL（0．51mmol）およびTBTU164mg（0．51mmol）と25℃で24時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、蒸発下でIsolute（登録商標）HM−N（Biotage）上に吸着させた。Isoluteをヘキサンで予め平衡化したBiotage SNAPカートリッジ（25g；KP−Sil）に加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／0〜100％酢酸エチル）を介して精製すると所望の標記化合物152mg（0．31mmol、90％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．35（s，3 H），1．38（s，3 H），2．14（s，3 H），2．18（s，3 H），3．23−3．32（m，1 H），5．25（s，2 H），7．15−7．27（m，4 H），7．75（s，1 H），7．88−7．94（m，1 H），7．98（d，1 H），8．33（d，1 H），9．97（s，1 H）。
実施例3
6−ブロモ−N−［1−（4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体11C）50mg（0．22mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）83mg（0．26mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン56μL（0．32mmol）およびTBTU104mg（0．32mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物78mg（0．14mmol、67％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．14（s，3 H），2．19（s，3 H），3．71−3．77（m，3 H），5．18（s，2 H），6．92（d，2 H），7．15（d，2 H），8．11−8．19（m，1 H），8．23（d，1 H），8．28（s，1 H），8．50（d，1 H），10．13（s，1 H）。
実施例4
N−［1−（4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体11C）50mg（0．22mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2，6−ジメチルキノリン−4−カルボン酸52mg（0．26mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン56μL（0．32mmol）およびTBTU104mg（0．32mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物47mg（0．11mmol、52％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．13（s，3 H），2．17（s，3 H），2．69（s，3 H），3．73（s，3 H），5．16（s，2 H），6．91（d，2 H），7．16（d，2 H），7．56（s，1 H），7．61（dd，1 H），7．85−7．92（m，2 H），9．84（s，1 H）。
実施例5
6−ブロモ−N−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体8C）50mg（0．22mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）84mg（0．27mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン58μL（0．33mmol）およびTBTU106mg（0．33mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物26mg（0．04mmol、21％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．16（s，3 H），2．19（s，3 H），5．39（s，2 H），7．32（d，2 H），7．85（d，2 H），8．11−8．19（m，1 H），8．23（d，1 H），8．30（s，1 H），8．51（d，1 H），10．19（s，1 H）。
実施例6
6−ブロモ−N−［1−（2−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、2−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体10C）50mg（0．22mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）84mg（0．27mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン58μL（0．33mmol）およびTBTU106mg（0．33mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物67mg（0．13mmol、57％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．14（s，3 H），2．27（s，3 H），5．45（s，2 H），7．11（d，1 H），7．50−7．56（m，1 H），7．72（td，1 H），7．90（dd，1 H），8．15（dd，1 H），8．23（d，1 H），8．31（s，1 H），8．52（d，1 H），10．22（s，1 H）。
実施例7
2−シクロプロピル−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチルキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）100mg（0．45mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2−シクロプロピル−6−メチルキノリン−4−カルボン酸124mg（0．54mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン119μL（0．68mmol）およびTBTU220mg（0．68mmol）と25℃で24時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、蒸発下でIsolute（登録商標）HM−N（Biotage）上に吸着させた。Isoluteをヘキサンで予め平衡化したBiotage SNAPカートリッジ（25g；KP−Sil）に加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／0〜100％酢酸エチル）を介して精製した。得られた粗生成物を分取HPLC（方法3）を介して再度精製すると所望の標記化合物100mg（0．43mmol、51％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．04−1．10（m，2 H），1．12（dt，2 H），2．14（s，3 H），2．18（s，3 H），2．31−2．39（m，1 H），2．47（s，3 H），5．24（s，2 H），7．16−7．28（m，4 H），7．54−7．59（m，2 H），7．81（d，1 H），7．85（s，1 H），9．83（s，1 H）。
実施例8
6，8−ジクロロ−N−［1−（4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体11C）50mg（0．22mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6，8−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体11A）80mg（0．26mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン56μL（0．33mmol）およびTBTU104mg（0．32mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物59mg（0．11mmol、52％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．14（s，3 H），2．18（s，3 H），3．73（s，3 H），5．17（s，2 H），6．91（m，2 H），7．15（m，2 H），8．29（d，1 H），8．39−8．43（m，2 H），10．19（s，1 H）。
実施例9
6−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）150mg（0．68mmol）をテトラヒドロフラン15mL中6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）262mg（0．82mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン179μL（1．03mmol）およびTBTU329mg（1．03mmol）と25℃で24時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、蒸発下でIsolute（登録商標）HM−N（Biotage）上に吸着させた。Isoluteをヘキサンで予め平衡化したBiotage SNAPカートリッジ（25g；KP−Sil）に加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／0〜80％酢酸エチル）を介して精製すると所望の標記化合物286mg（0．55mmol、80％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．15（s，3 H），2．19（s，3 H），5．25（s，2 H），7．13−7．29（m，4 H），8．15（dd，1 H），8．23（d，1 H），8．29（s，1 H），8．50（d，1 H），10．17（s，1 H）。
実施例10
2−シクロプロピル−6−フルオロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）75mg（0．34mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2−シクロプロピル−6−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体26A）94mg（0．41mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン89μL（0．51mmol）およびTBTU164mg（0．51mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物72mg（0．16mmol、48％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．07−1．19（m，4 H），2．13（s，3 H），2．17（s，3 H），2．33−2．44（m，1 H），5．24（s，2 H），7．10−7．32（m，4 H），7．61−7．70（m，1 H），7．72（s，1 H），7．81（dd，1 H），7．99（dd，1 H），9．92（s，1 H）。
実施例11
6，8−ジクロロ−N−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体8C）50mg（0．22mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6，8−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体11A）82mg（0．27mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン58μL（0．33mmol）およびTBTU106mg（0．33mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物32mg（0．06mmol、28％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．16（s，3 H），2．18（s，3 H），5．38（s，2 H），7．32（d，2 H），7．85（d，2 H），8．30（d，1 H），8．40（d，1 H），8．42（s，1 H），10．23（s，1 H）。
実施例12
6−ブロモ−2−シクロプロピル−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）100mg（0．45mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6−ブロモ−2−シクロプロピルキノリン−4−カルボン酸159mg（0．54mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン119μL（0．68mmol）およびTBTU220mg（0．68mmol）と25℃で24時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた粗生成物を分取HPLC（方法3）を介して精製すると所望の標記化合物135mg（0．28mmol、60％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．09−1．19（m，4 H），2．13（s，3 H），2．17（s，3 H），2．35−2．44（m，1 H），5．24（s，2 H），7．15−7．28（m，4 H），7．72（s，1 H），7．87（d，2 H），8．29（t，1 H），9．95（s，1 H）。
実施例13
6−ブロモ−N−［1−（2，6−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（2，6−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体6C）50mg（0．21mmol）をテトラヒドロフラン3mL中6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）80mg（0．25mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン55μL（0．32mmol）およびTBTU102mg（0．32mmol）と25℃で24時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、高真空下で乾燥させると所望の標記化合物57mg（0．11mmol、50％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．07（s，3 H），2．32（s，3 H），5．25（s，2 H），7．15（t，2 H），7．41−7．54（m，1 H），8．15（dd，1 H），8．23（d，1 H），8．30（s，1 H），8．49（d，1 H），10．15（s，1 H）。
実施例14
6−クロロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）60mg（0．27mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6−クロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体12A）91mg（0．33mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン71μL（0．41mmol）およびTBTU132mg（0．41mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物112mg（0．23mmol、86％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．15（s，3 H），2．19（s，3 H），5．25（s，2 H），7．14−7．29（m，4 H），8．04（dd，1 H）8．27−8．37（m，3 H），10．16（s，1 H）。
実施例15
N−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体8C）50mg（0．22mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2−メトキシキノリン−4−カルボン酸54mg（0．27mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン58μL（0．33mmol）およびTBTU106mg（0．33mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物29mg（0．07mmol、31％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．14（s，3 H），2．16（s，3 H），4．04（s，3 H），5．37（s，2 H），7．23（s，1 H），7．31（d，2 H），7．51（td，1 H），7．73（td，1 H），7．80−7．90（m，3 H），8．06（d，1 H），9．91（s，1 H）。
実施例16
8−ブロモ−2−シクロプロピル−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）60mg（0．27mmol）をテトラヒドロフラン5mL中8−ブロモ−2−シクロプロピルキノリン−4−カルボン酸（中間体27A）96mg（0．33mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン71μL（0．41mmol）およびTBTU132mg（0．41mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物75mg（0．15mmol、56％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．13−1．23（m，4 H），2．14（s，3 H），2．18（s，3 H），2．41−2．47（m，1 H），5．24（s，2 H），7．15−7．26（m，4 H），7．47（dd，1 H），7．74（s，1 H），8．08（dd，1 H），8．13（dd，1 H），9．92（s，1 H）。
実施例17
N−［1−（2，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（2，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体5C）50mg（0．21mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2−メトキシキノリン−4−カルボン酸51mg（0．25mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン55μL（0．31mmol）およびTBTU101mg（0．32mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物10mg（0．02mmol、11％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．11（s，3 H），2．21（s，3 H），4．04（s，3 H），5．25（s，2 H），7．05−7．18（m，2 H），7．22（s，1 H），7．23−7．33（m，1 H），7．47−7．55（m，1 H），7．73（td，1 H），7．83−7．89（m，1 H），8．05（d，1 H），9．89（s，1 H）。
実施例18
8−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）150mg（0．68mmol）をテトラヒドロフラン5mL中8−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体13A）263mg（0．82mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン179μL（1．03mmol）およびTBTU329mg（1．03mmol）と25℃で24時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタンに溶解し、蒸発下でIsolute（登録商標）HM−N（Biotage）上に吸着させた。Isoluteをヘキサンで予め平衡化したBiotage SNAPカートリッジ（25g；KP−Sil）に加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／0〜80％酢酸エチル）を介して精製した。得られた粗生成物を分取HPLC（方法3）を介して再度精製すると所望の標記化合物280mg（0．54mmol、79％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．16（s，3 H），2．20（s，3 H），5．25（s，2 H），7．15−7．27（m，4 H），7．76−7．84（m，1 H），8．27（dd，1 H），8．32（s，1 H），8．41（dd，1 H），10．14（s，1 H）。
実施例19
2−シクロプロピル−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）100mg（0．46mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2−シクロプロピルキノリン−4−カルボン酸117mg（0．55mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン119μL（0．68mmol）およびTBTU220mg（0．68mmol）と25℃で3時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、蒸発下でIsolute（登録商標）HM−N（Biotage）上に吸着させた。Isoluteをヘキサンで予め平衡化したBiotage SNAPカートリッジ（25g；KP−Sil）に加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／0〜100％酢酸エチル）を介して精製した。得られた粗生成物を分取HPLC（方法3）を介して再度精製すると所望の標記化合物100mg（0．43mmol、51％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．07−1．13（m，2 H），1．13−1．18（m，2 H），2．14（s，3 H），2．18（s，3 H），2．34−2．43（m，1 H），5．24（s，2 H），7．15−7．27（m，4 H），7．56（ddd，1 H），7．62（s，1 H），7．73（ddd，1 H），7．91（d，1 H），8．06−8．11（m，1 H），9．86（s，1 H）。
実施例20
6，8−ジクロロ−N−［1−（2，6−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（2，6−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体6C）50mg（0．21mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6，8−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体11A）78mg（0．25mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン55μL（0．31mmol）およびTBTU101mg（0．31mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物75mg（0．13mmol、64％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．06（s，3 H），2．32（s，3 H），5．24（s，2 H），7．15（t，2 H），7．41−7．54（m，1 H），8．28（d，1 H），8．38−8．45（m，2 H），10．20（s，1 H）。
実施例21
8−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチル−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）150mg（0．68mmol）をテトラヒドロフラン5mL中8−ブロモ−6−メチル−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体14A）274mg（0．82mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン179μL（1．03mmol）およびTBTU329mg（1．03mmol）と25℃で24時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタンに溶解し、蒸発下でIsolute（登録商標）HM−N（Biotage）上に吸着させた。Isoluteをヘキサンで予め平衡化したBiotage SNAPカートリッジ（25g；KP−Sil）に加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／0〜80％酢酸エチル）を介して精製すると所望の標記化合物289mg（0．54mmol、79％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．35（s，3 H），1．39（s，3 H），1．75（s，3 H），4．44（s，2 H），6．31−6．50（m，4 H），7．17−7．26（m，1 H），7．44（s，1 H），7．48（d，1 H），9．28（s，1 H）。
実施例22
5，6−ジクロロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）50mg（0．23mmol）をテトラヒドロフラン5mL中5，6−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸と6，7−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸の混合物（3：1）（中間体15A）84mg（0．27mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン60μL（0．34mmol）およびTBTU109mg（0．34mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法6）後に所望の標記化合物32mg（0．06mmol、27％）が得られた。さらに、6，7−ジクロロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド（実施例106）23mg（0．04mmol、20％）を分取HPLC後に単離した。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．17（s，3 H），2．22（s，3 H），5．23（s，2 H），7．14−7．27（m，4 H），8．20（s，1 H），8．24（d，1 H），8．31（d，1 H），10．01（s，1 H）。
実施例23
N−｛3，5−ジメチル−1−［4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、3，5−ジメチル−1−［4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体19C）100mg（0．18mmol、50％）をテトラヒドロフラン3mL中2−メトキシキノリン−4−カルボン酸43mg（0．21mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン46μL（0．26mmol）およびTBTU84mg（0．26mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物68mg（0．14mmol、81％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．13（s，3 H），2．18（s，3 H），4．04（s，3 H），5．29（s，2 H），7．22（s，1 H），7．30（d，2 H），7．37（d，2 H），7．48−7．55（m，1 H），7．70−7．77（m，1 H），7．86（d，1 H），8．05（d，1 H），9．91（s，1 H）。
実施例24
6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（2−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、3，5−ジメチル−1−（2−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体15C）50mg（0．23mmol、50％）をテトラヒドロフラン3mL中6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）89mg（0．28mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン49μL（0．35mmol）およびTBTU112mg（0．35mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物48mg（0．09mmol、38％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMF）：δ（ppm）＝2．27（d，6 H），2．42（s，3 H），5．36（s，2 H），6．74（d，1 H），7．13−7．28（m，3 H），8．20（dd，1 H），8．27（d，1 H），8．43（s，1 H），8．71（d，1 H），10．29（s，1 H）。
実施例25
6，8−ジクロロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）50mg（0．23mmol）をテトラヒドロフラン3mL中6，8−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体11A）85mg（0．27mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン60μL（0．34mmol）およびTBTU110mg（0．34mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物75mg（0．15mmol、64％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．15（s，3 H），2．19（s，3 H），5．25（s，2 H），7．14−7．29（m，4 H），8．29（d，1 H），8．41（d，1 H），8．42（s，1 H），10．21（s，1 H）。
実施例26
5−フルオロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）50mg（0．23mmol）をテトラヒドロフラン3mL中5−フルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体16A）71mg（0．27mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン60μL（0．34mmol）およびTBTU110mg（0．34mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物98mg（0．21mmol、92％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．15（s，3 H），2．19（s，3 H），5．25（s，2 H），7．13−7．27（m，4 H），7．87（td，1 H），8．09（dd，1 H），8．20（s，1 H），8．38（dd，1 H），10．12（s，1 H）。
実施例27
N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）150mg（0．68mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2−メトキシキノリン−4−カルボン酸167mg（0．82mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン179μL（1．03mmol）およびTBTU329mg（1．03mmol）と25℃で2時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、蒸発下でIsolute（登録商標）HM−N（Biotage）上に吸着させた。Isoluteをヘキサンで予め平衡化したBiotage SNAPカートリッジ（25g；KP−Sil）に加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／0〜100％酢酸エチル）を介して精製した。得られた粗生成物を分取HPLC（方法3）を介して再度精製すると所望の標記化合物228mg（0．56mmol、82％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．13（s，3 H），2．17（s，3 H），4．04（s，3 H），5．24（s，2 H），7．11−7．30（m，5 H），7．44−7．56（m，1 H），7．66−7．78（m，1 H），7．82−7．91（m，1 H），8．00−8．10（m，1 H），9．91（s，1 H）。
実施例28
6，8−ジクロロ−N−［3，5−ジメチル−1−（3−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、3，5−ジメチル−1−（3−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体14C）50mg（0．23mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6，8−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体11A）86mg（0．28mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン61μL（0．35mmol）およびTBTU112mg（0．35mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物95mg（0．19mmol、81％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．15（s，3 H），2．19（s，3 H），2．29（s，3 H），5．21（s，2 H），6．95（d，1 H），7．03（s，1 H），7．10（d，1 H），7．24（t，1 H），8．30（d，1 H），8．37−8．43（m，2 H），10．19（s，1 H）。
実施例29
7−フルオロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）50mg（0．23mmol）をテトラヒドロフラン3mL中7−フルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体17A）71mg（0．27mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン60μL（0．34mmol）およびTBTU109mg（0．34mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物93mg（0．20mmol、89％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．15（s，3 H），2．19（s，3 H），5．25（s，2 H），7．10−7．29（m，4 H），7．87（td，1 H），8．09（dd，1 H），8．20（s，1 H），8．38（dd，1 H），10．12（s，1 H）。
実施例30
6−フルオロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）50mg（0．23mmol）をテトラヒドロフラン3mL中6−フルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体18A）71mg（0．27mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン60μL（0．34mmol）およびTBTU110mg（0．34mmol）と25℃で3時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物95mg（0．19mmol、81％）が得られた。
1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ（ppm）＝2．23（s，3 H），2．31（s，3 H），5．25（s，2 H），6．99−7．10（m，2 H），7．15（dd，3 H），7．62−7．74（m，1 H），7．93（s，1 H），8．09（dd，1 H），8．33（dd，1 H）。
実施例31
6，8−ジクロロ−N−［3，5−ジメチル−1−（4−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、3，5−ジメチル−1−（4−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体13C）50mg（0．23mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6，8−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体11A）86mg（0．29mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン61μL（0．35mmol）およびTBTU112mg（0．35mmol）と25℃で24時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタンに溶解し、蒸発下でIsolute（登録商標）HM−N（Biotage）上に吸着させた。Isoluteをヘキサンで予め平衡化したBiotage SNAPカートリッジ（25g；KP−Sil）に加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／0〜40％酢酸エチル）を介して精製すると所望の標記化合物50mg（0．09mmol、42％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．14（s，3 H），2．17（s，3 H），2．28（s，3 H），5．20（s，2 H），7．07（m，2 H），7．16（m，2 H），8．29（d，1 H），8．37−8．45（m，2 H），10．20（s，1 H）。
実施例32
6−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体25C）75mg（0．20mmol、74％）をテトラヒドロフラン3mL中6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）78mg（0．24mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン53μL（0．30mmol）およびTBTU98mg（0．30mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物62mg（0．10mmol、49％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．31（s，3 H），5．47（s，2 H），7．19−7．36（m，4 H），8．11−8．20（m，1 H），8．20−8．30（m，2 H），8．42（d，1 H），10．52（s，1 H）。
実施例33
N−（1−ベンジル−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−ベンジル−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体30C）50mg（0．25mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）95mg（0．30mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン65μL（0．37mmol）およびTBTU120mg（0．37mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物72mg（0．14mmol、57％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．15（s，3 H），2．19（s，3 H），5．26（s，2 H），7．16−7．21（m，2 H），7．26−7．32（m，1 H），7．33−7．39（m，2 H），8．12−8．17（m，1 H），8．23（d，1 H），8．29（s，1 H），8．51（d，1 H），10．16（s，1 H）。
実施例34
5−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）50mg（0．23mmol）をテトラヒドロフラン5mL中5−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体33A）88mg（0．27mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン60μL（0．34mmol）およびTBTU109mg（0．34mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物48mg（0．09mmol、40％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．18（s，3 H），2．23（s，3 H），5．22（s，2 H），7．13−7．29（m，4 H），7．86−7．94（m，1 H），8．12（s，1 H），8．25（dd，1 H），8．33（dd，1 H），10．07（s，1 H）。
実施例35
6，8−ジクロロ−N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体4C）50mg（0．21mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6，8−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体11A）78mg（0．25mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン55μL（0．32mmol）およびTBTU102mg（0．32mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物35mg（0．05mmol、28％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．15（s，3 H），2．20（s，3 H），5．26（s，2 H），7．02（br．s．，1 H），7．20（d，1 H），7．37−7．51（m，1 H），8．30（d，1 H），8．37−8．44（m，2 H），10．21（s，1 H）。
実施例36
2−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）750mg（3．42mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2−ブロモキノリン−4−カルボン酸1．03g（4．10mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン894μL（5．13mmol）およびTBTU1．65g（5．13mmol）と25℃で2時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、蒸発下でIsolute（登録商標）HM−N（Biotage）上に吸着させた。Isoluteをヘキサンで予め平衡化したBiotage SNAPカートリッジ（100g；KP−Sil）に加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／0〜100％酢酸エチル）を介して精製すると所望の標記化合物1．47g（3．24mmol、95％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．14（s，3 H），2．18（s，3 H），5．24（s，2 H），7．15−7．27（m，4 H），7．77（ddd，1 H），7．90（ddd，1 H），7．94（s，1 H），8．06（d，1 H），8．16（dd，1 H），10．02（s，1 H）。
実施例37
7−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1，2，3，4−テトラヒドロアクリジン−9−カルボキサミド
Figure 2017500333
 1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）50mg（0．23mmol）をN，N−ジメチルホルムアミド5mL中7−ブロモ−1，2，3，4−テトラヒドロアクリジン−9−カルボン酸105mg（0．34mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン60μL（0．34mmol）、HOBt52mg（0．34mmol）およびEDC219mg（1．14mmol）と25℃で24時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンと水に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を分取HPLC（方法3）を介して精製すると所望の標記化合物59mg（0．11mmol、51％）が得られた。
1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ（ppm）＝1．90−2．04（m，4 H），2．27（s，3 H），2．35（s，3 H），3．02−3．17（m，4 H），5．23（s，2 H），6．97−7．10（m，3 H），7．10−7．21（m，2 H），7．73（dd，1 H），7．87（d，1 H），8．05（d，1 H）。
実施例38
6，8−ジクロロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体25C）75mg（0．20mmol、74％）をテトラヒドロフラン5mL中6，8−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体11A）76mg（0．24mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン53μL（0．30mmol）およびTBTU98mg（0．30mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物71mg（0．12mmol、61％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．31（s，3 H），5．47（s，2 H），7．18−7．37（m，4 H），8．20（d，1 H），8．36−8．45（m，2 H），10．56（s，1 H）。
実施例39
6，7−ジフルオロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）50mg（0．23mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体19A）76mg（0．27mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン60μL（0．34mmol）およびTBTU110mg（0．34mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物50mg（0．11mmol、46％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．14（s，3 H），2．18（s，3 H），5．25（s，2 H），7．14−7．28（m，4 H），8．26（dd，1 H），8．31（s，1 H），8．42（dd，1 H），10．19（s，1 H）。
実施例40
2−シクロプロピル−8−フルオロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）75mg（0．34mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2−シクロプロピル−8−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体28A）95mg（0．41mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン89μL（0．51mmol）およびTBTU165mg（0．51mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物103mg（0．23mmol、68％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．10−1．20（m，4 H），2．14（s，3 H），2．18（s，3 H），2．39−2．48（m，1 H），5．24（s，2 H），7．10−7．30（m，4 H），7．48−7．64（m，2 H），7．72（s，1 H），7．84−7．94（m，1 H），9．91（s，1 H）。
実施例41
6−ブロモ−N−［1−（2，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 1−（2，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体5C）50mg（0．21mmol）をテトラヒドロフラン5mLに溶解し、テトラヒドロフラン5mL中2 6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）81mg（0．25mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン55μL（0．32mmol）およびPyBOP164mg（0．32mmol）を添加した。反応混合物を25℃で24時間攪拌した。蒸発後、残渣をジメチルホルムアミド2．5mLに溶解し、分取HPLC（方法3）を介して精製すると分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物44mg（0．08mmol、37％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．13（s，3 H），2．24（s，3 H），5．27（s，2 H），7．05−7．23（m，2 H），7．24−7．35（m，1 H），8．15（dd，1 H），8．23（d，1 H），8．30（s，1 H），8．50（d，1 H），10．19（s，1 H）。
実施例42
N−［1−（2，6−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（2，6−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体6C）50mg（0．21mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2−メトキシキノリン−4−カルボン酸51mg（0．25mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン55μL（0．32mmol）およびTBTU102mg（0．32mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物59mg（0．13mmol、62％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．04（s，3 H），2．30（s，3 H），4．04（s，3 H），5．23（s，2 H），7．15（t，2 H），7．22（s，1 H），7．40−7．56（m，2 H），7．69−7．77（m，1 H），7．86（d，1 H），8．05（d，1 H），9．88（s，1 H）。
実施例43
6−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メチルキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）750mg（3．42mmol）をテトラヒドロフラン20mL中6−ブロモ−2−メチルキノリン−4−カルボン酸1．09g（4．10mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン894μL（5．13mmol）およびTBTU1．65g（5．13mmol）と25℃で2時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、蒸発下でIsolute（登録商標）HM−N（Biotage）上に吸着させた。Isoluteをヘキサンで予め平衡化したBiotage SNAPカートリッジ（100g；KP−Sil）に加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／0〜100％酢酸エチル）を介して精製すると所望の標記化合物847mg（1．81mmol、53％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．13（s，3 H），2．17（s，3 H），2．72（s，3 H），5．24（s，2 H），7．16−7．27（m，4 H），7．72（s，1 H），7．89−7．93（m，1 H），7．94−7．98（m，1 H），8．32（d，1 H），9．96（s，1 H）。
実施例44
N−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体8C）50mg（0．22mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2，6−ジメチルキノリン−4−カルボン酸53mg（0．27mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン58μL（0．33mmol）およびTBTU106mg（0．33mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物32mg（0．08mmol、35％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．15（s，3 H），2．17（s，3 H），2．69（s，3 H），5．37（s，2 H），7．33（d，2 H），7．57（s，1 H），7．61（dd，1 H），7．82−7．92（m，4 H），9．87（s，1 H）。
実施例45
N−［3，5−ジメチル−1−（4−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、3，5−ジメチル−1−（4−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体13C）50mg（0．23mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2，6−ジメチルキノリン−4−カルボン酸56mg（0．28mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン60μL（0．35mmol）およびTBTU112mg（0．35mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物48mg（0．12mmol、51％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．14（s，3 H），2．16（s，3 H），2．28（s，3 H），2．48（s，3 H），2．69（s，3 H），5．19（s，2 H），7．08（d，2 H），7．16（d，2 H），7．56（s，1 H），7．61（dd，1 H），7．85−7．91（m，2 H），9．83（s，1 H）。
実施例46
2−シクロプロピル−5−フルオロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）75mg（0．34mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2−シクロプロピル−5−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体25A）95mg（0．41mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン89μL（0．51mmol）およびTBTU165mg（0．51mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物75mg（0．17mmol、51％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．10−1．21（m，4 H），2．14（s，3 H），2．18（s，3 H），2．40−2．48（m，1 H），5．24（s，2 H），7．13−7．27（m，4 H），7．49−7．62（m，2 H），7．72（s，1 H），7．84−7．93（m，1 H），9．91（s，1 H）。
実施例47
6−ブロモ−N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例41）と同様に、1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体4C）50mg（0．22mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）81mg（0．25mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン55μL（0．32mmol）およびPyBOP165mg（0．32mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物25mg（0．04mmol、21％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．16（s，3 H），2．20（s，3 H），5．26（s，2 H），7．03（dd，1 H），7．17−7．29（m，1 H），7．44（dt，1 H），8．15（dd，1 H），8．23（d，1 H），8．30（s，1 H），8．50（d，1 H），10．19（s，1 H）。
実施例48
6，8−ジクロロ−N−［1−（2，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（2，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体5C）50mg（0．22mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6，8−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体11A）78mg（0．25mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン53μL（0．32mmol）およびTBTU102mg（0．32mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物48mg（0．09mmol、41％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．11（d，3 H），2．23（d，3 H），5．25（d，2 H），7．11（br．s．，2 H），7．28（d，1 H），8．28（d，1 H），8．42（d，2 H），10．22（d，1 H）。
実施例49
6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（2，4，6−トリフルオロベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例41）と同様に、3，5−ジメチル−1−（2，4，6−トリフルオロベンジル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体7C）50mg（0．20mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）75mg（0．24mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン51μL（0．29mmol）およびPyBOP153mg（0．29mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物71mg（0．11mmol、59％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．07（s，3 H），2．31（s，3 H），5．16−5．32（m，2 H），7．26（t，2 H），8．15（dd，1 H），8．23（d，1 H），8．30（s，1 H），8．46−8．54（m，1 H），10．16（s，1 H）。
実施例50
N−［3，5−ジメチル−1−（2，4，6−トリフルオロベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、3，5−ジメチル−1−（2，4，6−トリフルオロベンジル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体7C）50mg（0．20mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2−メトキシキノリン−4−カルボン酸48mg（0．24mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン51μL（0．29mmol）およびTBTU165mg（0．51mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法5d）後に所望の標記化合物6mg（0．01mmol、7％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．05（s，2 H），2．11（s，1 H），2．21（s，1 H），2．30（s，2 H），4．04（s，3 H），5．19（s，2 H），7．19−7．31（m，3 H），7．51（td，1 H），7．73（td，1 H），7．86（d，1 H），8．05（d，1 H），9．77−9．93（m，1 H）。
実施例51
N−［3，5−ジメチル−1−（2−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、3，5−ジメチル−1−（2−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体15C）50mg（0．23mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2−メトキシキノリン−4−カルボン酸56mg（0．28mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン61μL（0．35mmol）およびTBTU112mg（0．35mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物43mg（0．10mmol、44％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．14（s，6 H），2．35（s，3 H），4．05（s，3 H），5．25（s，2 H），6．60（d，1 H），7．09−7．26（m，4 H），7．52（td，1 H），7．74（td，1 H），7．83−7．90（m，1 H），8．07（d，1 H），9．91（s，1 H）。
実施例52
6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（3−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、3，5−ジメチル−1−（3−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体14C）50mg（0．23mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）89mg（0．28mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン61μL（0．35mmol）およびTBTU112mg（0．35mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物84mg（0．16mmol、69％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．15（s，3 H），2．19（s，3 H），2．28（s，3 H），5．21（s，2 H），6．95（d，1 H），7．03（s，1 H），7．10（d，1 H），7．24（t，1 H），8．11−8．18（m，1 H），8．23（d，1 H），8．30（s，1 H），8．50（d，1 H），10．18（s，1 H）。
実施例53
8−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メチルキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）750mg（3．42mmol）をテトラヒドロフラン5mL中8−ブロモ−2−メチルキノリン−4−カルボン酸（中間体13A）1．09g（4．10mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン894μL（5．13mmol）およびTBTU1．65g（5．13mmol）と25℃で2時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、蒸発下でIsolute（登録商標）HM−N（Biotage）上に吸着させた。Isoluteをヘキサンで予め平衡化したBiotage SNAPカートリッジ（100g；KP−Sil）に加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／0〜100％酢酸エチル）を介して精製すると所望の標記化合物1．38g（2．95mmol、86％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．14（s，3 H），2．18（s，3 H），2．78（s，3 H），5．24（s，2 H），7．10−7．29（m，4 H），7．53（t，1 H），7．73（s，1 H），8．05−8．23（m，2 H），9．93（s，1 H）。
実施例54
6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（4−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、3，5−ジメチル−1−（4−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体13C）50mg（0．23mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）89mg（0．28mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン61μL（0．35mmol）およびTBTU112mg（0．35mmol）と25℃で24時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、アセトニトリルに溶解した。沈殿した生成物を濾過により単離し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させると分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物75mg（0．14mmol、59％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．15（s，3 H），2．17（s，3 H），2．28（s，3 H），5．21（s，2 H），7．08（m，2 H），7．16（m，2 H），8．15（dd，1 H），8．23（d，1 H），8．29（s，1 H），8．50（d，1 H），10．16（s，1 H）。
実施例55
N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体4C）50mg（0．21mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2−メトキシキノリン−4−カルボン酸51mg（0．25mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン55μL（0．32mmol）およびTBTU102mg（0．32mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物19mg（0．04mmol、20％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．14（s，3 H），2．16−2．20（m，3 H），4．04（s，3 H），5．25（s，2 H），7．02（ddd，1 H），7．18−7．27（m，2 H），7．43（dt，1 H），7．51（ddd，1 H），7．73（ddd，1 H），7．84−7．89（m，1 H），8．05（dd，1 H），9．90（s，1 H）。
実施例56
6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、3，5−ジメチル−1−［4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体19c）100mg（0．18mmol、50％）をテトラヒドロフラン3mL中6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）67mg（0．21mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン46μL（0．26mmol）およびTBTU84mg（0．26mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物84mg（0．14mmol、82％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．15（s，3 H），2．20（s，3 H），5．31（s，2 H），7．30（d，2 H），7．38（d，2 H），8．15（dd，1 H），8．23（d，1 H），8．30（s，1 H），8．50（d，1 H），10．19（s，1 H）。
実施例57
6，8−ジクロロ−N−［3，5−ジメチル−1−（2，4，6−トリフルオロベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、3，5−ジメチル−1−（2，4，6−トリフルオロベンジル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体7C）50mg（0．20mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6，8−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体11A）73mg（0．24mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン51μL（0．29mmol）およびTBTU94mg（0．29mmol）と25℃で24時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、アセトニトリルに溶解した。沈殿した生成物を濾過により単離し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させると分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物60mg（0．11mmol、56％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．06（s，3 H），2．31（s，3 H），5．21（s，2 H），7．26（t，2 H），8．26−8．33（m，1 H），8．37−8．45（m，2 H），10．20（s，1 H）。
実施例58
N−｛3，5−ジメチル−1−［4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、3，5−ジメチル−1−［4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体19C）100mg（0．18mmol、50％）をテトラヒドロフラン3mL中2，6−ジメチルキノリン−4−カルボン酸42mg（0．21mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン46μL（0．26mmol）およびTBTU84mg（0．26mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物77mg（0．16mmol、94％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．14（s，3 H），2．19（s，3 H），2．69（s，3 H），5．29（s，2 H），7．31（d，2 H），7．37（d，2 H），7．55−7．64（m，2 H），7．85−7．92（m，2 H），9．85（s，1 H）。
実施例59
N−（1−ベンジル−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−6，8−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−ベンジル−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体30C）50mg（0．25mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6，8−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体11A）92mg（0．30mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン65μL（0．37mmol）およびTBTU120mg（0．37mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物79mg（0．16mmol、63％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．14（s，3 H），2．18（s，3 H），5．25（s，2 H），7．14−7．20（m，2 H），7．24−7．31（m，1 H），7．32−7．38（m，2 H），8．29（d，1 H），8．38（d，1 H），8．40（s，1 H），10．19（s，1 H）。
実施例60
6，8−ジクロロ−N−｛3，5−ジメチル−1−［4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、3，5−ジメチル−1−［4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体19C）100mg（0．18mmol、50％）をテトラヒドロフラン3mL中6，8−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体11A）65mg（0．21mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン46μL（0．26mmol）およびTBTU84mg（0．26mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物69mg（0．12mmol、68％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．15（s，3 H），2．20（s，3 H），5．31（s，2 H），7．30（d，2 H），7．38（d，2 H），8．30（d，1 H），8．38−8．45（m，2 H），10．23（s，1 H）。
実施例61
N−［3，5−ジメチル−1−（4−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、3，5−ジメチル−1−（4−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体13C）50mg（0．23mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2−メトキシキノリン−4−カルボン酸56mg（0．28mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン61μL（0．35mmol）およびTBTU112mg（0．35mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物79mg（0．16mmol、63％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．13（s，3 H），2．15（s，3 H），2．28（s，3 H），4．04（s，3 H），5．19（s，2 H），7．07（d，2 H），7．16（d，2 H），7．21（s，1 H），7．51（ddd，1 H），7．73（ddd，1 H），7．86（d，1 H），8．02−8．08（m，1 H），9．87（s，1 H）。
実施例62
N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）80mg（0．36mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2，6−ジメチルキノリン−4−カルボン酸88mg（0．44mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン95μL（0．55mmol）およびTBTU176mg（0．55mmol）と25℃で3時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、蒸発下でIsolute（登録商標）HM−N（Biotage）上に吸着させた。Isoluteをヘキサンで予め平衡化したBiotage SNAPカートリッジ（25g；KP−Sil）に加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／0〜100％酢酸エチル）を介して精製すると所望の標記化合物119mg（0．30mmol、81％）が得られた。
1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ（ppm）＝2．21（s，3 H），2．29（s，3 H），2．51（s，3 H），2．71（s，3 H），5．21（s，2 H），7．02（t，2 H），7．14（dd，2 H），7．36（s，1 H），7．43（s，1 H），7．55（dd，1 H），7．92（d，1 H），7．98（s，1 H）。
実施例63
N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−（トリフルオロメトキシ）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）50mg（0．23mmol）をテトラヒドロフラン3mL中6−（トリフルオロメトキシ）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体21A）89mg（0．27mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン60μL（0．34mmol）およびTBTU110mg（0．34mmol）と25℃で3時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物108mg（0．21mmol、90％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．14（s，3 H），2．19（s，3 H），5．25（s，2 H），7．14−7．29（m，4 H），8．02（dd，1 H），8．22（s，1 H），8．36（s，1 H），8．45（d，1 H），10．19（s，1 H）。
実施例64
N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例41）と同様に、1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体4C）50mg（0．21mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2，6−ジメチルキノリン−4−カルボン酸51mg（0．25mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン55μL（0．32mmol）およびPyBOP165mg（0．32mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物35mg（0．08mmol、39％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．15（s，3 H），2．19（s，3 H），2．70（s，3 H），5．25（s，2 H），7．03（ddd，1 H），7．23（ddd，1 H），7．44（dt，1 H），7．57−7．66（m，2 H），7．86−7．94（m，2 H），9．87（s，1 H）。
実施例65
N−（1−ベンジル−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−ベンジル−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体30C）50mg（0．25mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2−メトキシキノリン−4−カルボン酸61mg（0．30mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン65μL（0．37mmol）およびTBTU120mg（0．37mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物45mg（0．12mmol、46％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．13（s，3 H），2．16（s，3 H），4．04（s，3 H），5．25（s，2 H），7．14−7．20（m，2 H），7．22（s，1 H），7．25−7．32（m，1 H），7．32−7．40（m，2 H），7．47−7．55（m，1 H），7．69−7．77（m，1 H），7．86（d，1 H），8．05（d，1 H），9．90（s，1 H）。
実施例66
6，8−ジクロロ−N−［3，5−ジメチル−1−（ピリジン−2−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、3，5−ジメチル−1−（ピリジン−2−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体18C）50mg（0．25mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6，8−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体11A）92mg（0．30mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン65μL（0．37mmol）およびTBTU120mg（0．37mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物35mg（0．07mmol、28％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．14（s，3 H），2．24（s，3 H），5．34（s，2 H），7．04（d，1 H），7．28−7．35（m，1 H），7．80（td，1 H），8．31（d，1 H），8．40（d，1 H），8．42（s，1 H），8．51−8．57（m，1 H），10．22（s，1 H）。
実施例67
6，8−ジクロロ−N−［1−（3−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（3−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体12C）50mg（0．22mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6，8−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体11A）80mg（0．26mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン56μL（0．32mmol）およびTBTU104mg（0．32mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物71mg（0．13mmol、62％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．15（s，3 H），2．18（s，3 H），3．73（s，3 H），5．23（s，2 H），6．68−6．74（m，2 H），6．82−6．89（m，1 H），7．27（t，1 H），8．30（d，1 H），8．41（d，1 H），8．43（s，1 H），10．22（s，1 H）。
実施例68
6，8−ジクロロ−N−［1−（2−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、2−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体10C）50mg（0．22mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6，8−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体11A）82mg（0．27mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン58μL（0．33mmol）およびTBTU106mg（0．33mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物68mg（0．13mmol、58％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．14（s，3 H），2．27（s，3 H），5．44（s，2 H），7．11（d，1 H），7．50−7．56（m，1 H），7．71（td，1 H），7．90（dd，1 H），8．31（d，1 H），8．40（d，1 H），8．43（s，1 H），10．25（s，1 H）。
実施例69
2−エチル−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 2−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド（実施例36）100mg（0．22mmol）を乾燥テトラヒドロフラン5mLに溶解し、0℃に冷却した。この溶液にエチルマグネシウムブロミド溶液110μL（0．33mmol、テトラヒドロフラン中3M）を添加し、反応混合物を25℃で4時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチルで2回さらに抽出した後、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗混合物を分取HPLC（方法3）を介して予備精製し、さらなる分取HPLC（方法5c）を行うと所望の標記化合物68mg（0．13mmol、58％）が得られた。
1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ（ppm）＝1．41（t，3 H），2．27（s，3 H），2．34（s，3 H），3．18（q，2 H），5．36（s，2 H），7．00−7．11（m，2 H），7．11−7．21（m，2 H），7．82−7．92（m，2 H），7．98（t，1 H），8．26（d，1 H），8．41（d，1 H），9．39（s，1 H）。
実施例70
6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（ピリジン−2−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、3，5−ジメチル−1−（ピリジン−2−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体18C）50mg（0．25mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）95mg（0．30mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン65μL（0．37mmol）およびTBTU119mg（0．37mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物52mg（0．10mmol、41％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．14（s，3 H），2．24（s，3 H），5．34（s，2 H），7．05（d，1 H），7．28−7．36（m，1 H），7．80（td，1 H），8．15（dd，1 H），8．24（d，1 H），8．30（s，1 H），8．51（d，1 H），8．53−8．57（m，1 H），10．18（s，1 H）。
実施例71
6−ブロモ−N−［1−（3−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、3−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体9C）50mg（0．22mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）85mg（0．27mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン58μL（0．33mmol）およびTBTU106mg（0．33mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物86mg（0．16mmol、73％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．16（s，3 H），2．21（s，3 H），5．34（s，2 H），7．50（d，1 H），7．57−7．64（m，2 H），7．79（d，1 H），8．15（dd，1 H），8．23（d，1 H），8．30（s，1 H），8．51（d，1 H），10．19（s，1 H）。
実施例72
6−ブロモ−N−［1−（3−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（3−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体2C）50mg（0．23mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）88mg（0．27mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン60μL（0．34mmol）およびTBTU110mg（0．34mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物72mg（0．13mmol、59％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．17（s，3 H），2．20（s，3 H），5．30（s，2 H），6．89−7．07（m，2 H），7．07−7．22（m，1 H），7．34−7．49（m，1 H），8．15（dd，1 H），8．24（d，1 H），8．30（s，1 H），8．52（d，1 H），10．18（s，1 H）。
実施例73
N−［1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体25C）75mg（0．20mmol、75％）をテトラヒドロフラン3mL中2，6−ジメチルキノリン−4−カルボン酸49mg（0．24mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン53μL（0．30mmol）およびTBTU98mg（0．30mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物55mg（0．12mmol、58％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．27（s，3 H），2．70（s，3 H），5．46（s，2 H），7．20−7．36（m，4 H），7．52（s，1 H），7．62（dd，1 H），7．82（s，1 H），7．90（d，1 H），10．20（s，1 H）。
実施例74
6−ブロモ−N−［1−（2−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（2−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体3C）50mg（0．23mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）88mg（0．27mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン60μL（0．34mmol）およびTBTU110mg（0．34mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物77mg（0．14mmol、60％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．14（s，3 H），2．23（s，3 H），5．30（s，2 H），7．03−7．10（m，1 H），7．16−7．28（m，2 H），7．34−7．41（m，1 H），8．15（dd，1 H），8．23（d，1 H），8．30（s，1 H），8．51（d，1 H），10．17（s，1 H）。
実施例75
N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−ヒドロキシ−6−メトキシキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）100mg（0．46mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2−ヒドロキシ−6−メトキシキノリン−4−カルボン酸120mg（0．55mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン119μL（0．68mmol）およびTBTU220mg（0．68mmol）と25℃で3時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、蒸発下でIsolute（登録商標）HM−N（Biotage）上に吸着させた。Isoluteをヘキサンで予め平衡化したBiotage SNAPカートリッジ（25g；KP−Sil）に加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン／0〜10％メタノール）を介して精製した。得られた粗生成物をN，N−ジメチルホルムアミドに溶解し、得られた沈殿を濾過により単離し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させると所望の標記化合物119mg（0．28mmol、62％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．12（s，3 H），2．16（s，3 H），3．75（s，3 H），5．23（s，2 H），6．71（s，1 H），7．15−7．28（m，6 H），7．34（d，1 H），9．88（s，1 H），11．89（s，1 H）。
実施例76
N−［3，5−ジメチル−1−（3−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、3，5−ジメチル−1−（3−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体14C）50mg（0．23mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2−メトキシキノリン−4−カルボン酸57mg（0．28mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン61μL（0．35mmol）およびTBTU112mg（0．35mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物68mg（0．17mmol、72％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．12（s，3 H），2．15（s，3 H），2．28（s，3 H），4．03（s，3 H），5．19（s，2 H），6．94（d，1 H），7．02（s，1 H），7．09（d，1 H），7．19−7．27（m，2 H），7．50（td，1 H），7．72（td，1 H），7．85（d，1 H），8．04（d，1 H），9．89（s，1 H）。
実施例77
N−［1−（2−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例41）と同様に、1−（2−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体3C）100mg（0．46mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2−メトキシキノリン−4−カルボン酸111mg（0．55mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン119μL（0．68mmol）およびPyBOP356mg（0．68mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物115mg（0．28mmol、62％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．11（s，3 H），2．21（s，3 H），4．04（s，3 H），5．29（s，2 H），6．99−7．10（m，1 H），7．15−7．29（m，3 H），7．32−7．42（m，1 H），7．47−7．57（m，1 H），7．69−7．79（m，1 H），7．86（d，1 H），8．05（d，1 H），9．92（s，1 H）。
実施例78
2−シアノ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 2−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド（実施例36）100mg（0．17mmol）の脱気N，N−ジメチルホルムアミド2．0mL中溶液に、シアン化亜鉛28mg（0．24mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）25mg（0．02mmol）を添加し、反応混合物をマイクロ波中150℃で10分間加熱した。反応懸濁液を水と酢酸エチルの二相性混合物に注ぎ入れ、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をN，N−ジメチルホルムアミド2．5mLに溶解し、分取HPLC（方法3）を介して精製すると乾燥後に所望の標記化合物54mg（0．14mmol、61％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．15（s，3 H），2．19（s，3 H），5．24（s，2 H），7．15−7．27（m，4 H），7．88−7．95（m，1 H），7．97−8．05（m，1 H），8．20−8．29（m，2 H），8．36（s，1 H），10．07（s，1 H）。
実施例79
2−シクロプロピル−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）13mg（0．06mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2−シクロプロピル−6−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体34A）20mg（0．07mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン15μL（0．09mmol）およびTBTU29mg（0．09mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物25mg（0．05mmol、85％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．14−1．24（m，4 H），2．14（s，3 H），2．18（s，3 H），2．42−2．48（m，1 H），5．25（s，2 H），7．14−7．31（m，4 H），7．84（s，1 H），8．00（dd，1 H），8．12（d，1 H），8．50（s，1 H），10．02（s，1 H）。
実施例80
N−［1−（2−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、2−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体10C）50mg（0．22mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2−メトキシキノリン−4−カルボン酸54mg（0．27mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン58μL（0．33mmol）およびTBTU106mg（0．33mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物15mg（0．03mmol、16％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．12（s，3 H），2．24（s，3 H），4．05（s，3 H），5．43（s，2 H），7．09（d，1 H），7．24（s，1 H），7．49−7．56（m，2 H），7．68−7．77（m，2 H），7．84−7．93（m，2 H），8．06（d，1 H），9．94（s，1 H）。
実施例81
2−メトキシ−N−［1−（3−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（3−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体12C）50mg（0．22mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2−メトキシキノリン−4−カルボン酸53mg（0．26mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン60μL（0．35mmol）およびTBTU111mg（0．35mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物35mg（0．07mmol、29％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．14（s，3 H），2．16（s，3 H），3．73（s，3 H），4．04（s，3 H），5．22（s，2 H），6．69−6．74（m，2 H），6．83−6．88（m，1 H），7．22（s，1 H），7．27（t，1 H），7．51（ddd，1 H），7．73（ddd，1 H），7．83−7．89（m，1 H），8．06（dd，1 H），9．88（s，1 H）。
実施例82
6，8−ジクロロ−N−｛3，5−ジメチル−1−［（3−メチルピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、3，5−ジメチル−1−［（3−メチルピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体36C）50mg（0．23mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6，8−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体11A）86mg（0．28mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン60μL（0．35mmol）およびTBTU111mg（0．35mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物35mg（0．07mmol、29％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．14（s，3 H），2．24（s，3 H），2．47（s，3 H），5．28（s，2 H），6．72（d，1 H），7．17（d，1 H），7．66（t，1 H），8．31（d，1 H），8．40（d，1 H），8．43（s，1 H），10．23（s，1 H）。
実施例83
6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［2−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、3，5−ジメチル−1−［2−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体21C）100mg（0．18mmol、50％）をテトラヒドロフラン3mL中6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）67mg（0．21mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン45μL（0．26mmol）およびTBTU84mg（0．26mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物68mg（0．11mmol、60％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．15（s，3 H），2．18−2．22（m，3 H），5．32（s，2 H），6．96（d，1 H），7．33−7．50（m，3 H），8．15（dd，1 H），8．23（d，1 H），8．32（s，1 H），8．51（d，1 H），10．22（s，1 H）。
実施例84
N−［1−（2，6−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（2，6−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体6C）50mg（0．21mmol）をテトラヒドロフラン3mL中2，6−ジメチルキノリン−4−カルボン酸51mg（0．25mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン55μL（0．32mmol）およびTBTU101mg（0．32mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物59mg（0．14mmol、66％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．06（s，3 H），2．30（s，3 H），2．70（s，3 H），5．24（s，2 H），7．15（t，2 H），7．41−7．54（m，1 H），7．55−7．65（m，2 H），7．84−7．93（m，2 H），9．84（s，1 H）。
実施例85
8−フルオロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）43mg（0．20mmol）をテトラヒドロフラン3mL中8−フルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体35A）61mg（0．24mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン51μL（0．29mmol）およびTBTU94mg（0．29mmol）と25℃で2時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物65mg（0．14mmol、66％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．15（s，3 H），2．19（s，3 H），5．25（s，2 H），7．15−7．26（m，4 H），7．83−7．94（m，2 H），8．07−8．12（m，1 H），8．30（s，1 H），10．12（s，1 H）。
実施例86
N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，8−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）100mg（0．46mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2，8−ジメチルキノリン−4−カルボン酸110mg（0．55mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン119μL（0．68mmol）およびTBTU219mg（0．68mmol）と25℃で3時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、蒸発下でIsolute（登録商標）HM−N（Biotage）上に吸着させた。Isoluteをヘキサンで予め平衡化したBiotage SNAPカートリッジ（25g；KP−Sil）に加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／0〜100％酢酸エチル）を介して精製した。得られた粗生成物を分取HPLC（方法3）を介して再度精製すると所望の標記化合物136mg（0．33mmol、73％）が得られた。
1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ（ppm）＝2．22（s，3 H），2．30（s，3 H），2．80（s，3 H），2．82（s，3 H），5．23（s，2 H），6．98−7．08（m，3 H），7．11−7．18（m，2 H），7．42−7．51（m，2 H），7．60（d，1 H），8．07（d，1 H）。
実施例87
N−［1−（3−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体2C）50mg（0．23mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2−メトキシキノリン−4−カルボン酸56mg（0．27mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン60μL（0．34mmol）およびTBTU110mg（0．34mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物56mg（0．13mmol、59％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．14（s，3 H），2．17（s，3 H），4．04（s，3 H），5．28（s，2 H），6．91−6．98（m，1 H），7．00（d，1 H），7．08−7．16（m，1 H），7．22（s，1 H），7．37−7．45（m，1 H），7．48−7．55（m，1 H），7．70−7．77（m，1 H），7．86（d，1 H），8．03−8．08（m，1 H），9．90（s，1 H）。
実施例88
7−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）50mg（0．23mmol）をテトラヒドロフラン3mL中7−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体22A）88mg（0．27mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン60μL（0．34mmol）およびTBTU110mg（0．34mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物83mg（0．16mmol、70％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．14（s，3 H），2．19（s，3 H），5．25（s，2 H），7．13−7．28（m，4 H），8．06（dd，1 H），8．24（d，1 H），8．27（s，1 H），8．55（d，1 H），10．14（s，1 H）。
実施例89
6，8−ジクロロ−N−［3，5−ジメチル−1−（2−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、3，5−ジメチル−1−（2−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体15C）50mg（0．23mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6，8−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体11A）86mg（0．28mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン61μL（0．35mmol）およびTBTU111mg（0．35mmol）と25℃で24時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、水に溶解した。沈殿を濾過により単離し、テトラヒドロフランで洗浄し、高真空下で乾燥させると所望の標記化合物13mg（0．03mmol、11％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．16（s，6 H），2．35（s，3 H），5．26（s，2 H），6．59（d，1 H），7．09−7．25（m，3 H），8．32（d，1 H），8．38−8．50（m，2 H），10．25（s，1 H）。
実施例90
6−フルオロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メチルキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）100mg（0．46mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6−フルオロ−2−メチルキノリン−4−カルボン酸113mg（0．55mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン119μL（0．68mmol）およびTBTU220mg（0．68mmol）と25℃で3時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、蒸発下でIsolute（登録商標）HM−N（Biotage）上に吸着させた。Isoluteをヘキサンで予め平衡化したBiotage SNAPカートリッジ（25g；KP−Sil）に加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／0〜100％酢酸エチル）を介して精製した。得られた粗生成物を分取HPLC（方法3）を介して再度精製すると所望の標記化合物75mg（0．18mmol、40％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．13（s，3 H），2．17（s，3 H），2．72（s，3 H），5．24（s，2 H），7．15−7．28（m，4 H），7．67−7．74（m，2 H），7．83（dd，1 H），8．08（dd，1 H），9．92（s，1 H）。
実施例91
6，8−ジクロロ−N−［1−（3−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、3−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体9C）50mg（0．22mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6，8−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体11A）82mg（0．27mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン58μL（0．33mmol）およびTBTU106mg（0．33mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物85mg（0．16mmol、73％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．16（s，3 H），2．21（s，3 H），5．34（s，2 H），7．47−7．52（m，1 H），7．57−7．63（m，2 H），7．76−7．81（m，1 H），8．31（d，1 H），8．40（d，1 H），8．42（s，1 H），10．22（s，1 H）。
実施例92
N−（1−ベンジル−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−ベンジル−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体30C）50mg（0．25mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2，6−ジメチルキノリン−4−カルボン酸60mg（0．30mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン65μL（0．37mmol）およびTBTU120mg（0．37mmol）と25℃で3時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物56mg（0．15mmol、59％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．14（s，3 H），2．16（s，3 H），2．68（s，3 H），5．24（s，2 H），7．11−7．22（m，2 H），7．24−7．40（m，3 H），7．55（s，1 H），7．60（dd，1 H），7．85−7．92（m，2 H），9．83（s，1 H）。
実施例93
6，8−ジクロロ−N−｛3，5−ジメチル−1−［3−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、3，5−ジメチル−1−［3−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体20C）50mg（0．18mmol）をテトラヒドロフラン3mL中6，8−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体11A）65mg（0．21mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン46μL（0．26mmol）およびTBTU84mg（0．26mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物59mg（0．10mmol、58％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．15（s，3 H），2．19（s，3 H），5．34（s，2 H），7．14−7．21（m，2 H），7．30（d，1 H），7．51（t，1 H），8．30（d，1 H），8．38−8．45（m，2 H），10．24（s，1 H）。
実施例94
6，8−ジクロロ−N−［1−（2−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（2−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体3C）50mg（0．23mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6，8−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体11A）85mg（0．27mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン60μL（0．34mmol）およびTBTU110mg（0．34mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物74mg（0．14mmol、63％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．13（s，3 H），2．23（s，3 H），5．30（s，2 H），7．06（td，1 H），7．16−7．25（m，2 H），7．33−7．41（m，1 H），8．30（d，1 H），8．40（d，1 H），8．42（s，1 H），10．21（s，1 H）。
実施例95
N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−メトキシ−2−メチルキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）50mg（0．23mmol）をN，N−ジメチルホルムアミド2mLに溶解した。3−メトキシ−2−メチルキノリン−4−カルボン酸（J．Chem．Soc．1963、491〜497頁）64mg（0．29mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン60μL（0．34mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩218mg（1．14mmol）および1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール一水和物52mg（0．34mmol）を添加し、反応混合物を25℃で24時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンと水に分配した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を分取HPLC（方法3）を介して精製すると所望の標記化合物42mg（0．10mmol、44％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．17（s，3 H），2．21（s，3 H），2．67（s，3 H），3．93（s，3 H），5．24（s，2 H），7．14−7．30（m，4 H），7．57−7．66（m，1 H），7．66−7．74（m，1 H），7．76−7．82（m，1 H），7．98（d，1 H），9．92（s，1 H）。
実施例96
N−［1−（2，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例41）と同様に、1−（2，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体5C）50mg（0．21mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2，6−ジメチルキノリン−4−カルボン酸51mg（0．25mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン55μL（0．32mmol）およびPyBOP165mg（0．32mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物34mg（0．08mmol、38％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．12（s，3 H），2．22（s，3 H），2．71（s，3 H），5．25（s，2 H），7．05−7．22（m，2 H），7．25−7．33（m，1 H），7．58−7．66（m，2 H），7．85−7．94（m，2 H），9．87（s，1 H）。
実施例97
6−ブロモ−N−［1−（3−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（3−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体12C）50mg（0．21mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）83mg（0．26mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン56μL（0．32mmol）およびTBTU104mg（0．32mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物77mg（0．14mmol、65％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．16（s，3 H），2．18（s，3 H），3．73（s，3 H），5．23（s，2 H），6．68−6．75（m，2 H），6．82−6．89（m，1 H），7．27（t，1 H），8．12−8．19（m，1 H），8．23（d，1 H），8．30（s，1 H），8．50（d，1 H），10．18（s，1 H）。
実施例98
N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）50mg（0．23mmol）をテトラヒドロフラン3mL中2，6−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体23A）106mg（0．27mmol、80％）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン60μL（0．34mmol）およびTBTU110mg（0．34mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物59mg（0．11mmol、49％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．15（s，3 H），2．20（s，3 H），5．25（s，2 H），7．10−7．30（m，4 H），8．28（dd，1 H），8．42（s，1 H），8．51（d，1 H），8．70（s，1 H），10．22（s，1 H）。
実施例99
2−クロロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）100mg（0．45mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2−メトキシキノリン−4−カルボン酸114mg（0．55mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン119μL（0．68mmol）およびTBTU220mg（0．68mmol）と25℃で3時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、蒸発下でIsolute（登録商標）HM−N（Biotage）上に吸着させた。Isoluteをヘキサンで予め平衡化したBiotage SNAPカートリッジ（25g；KP−Sil）に加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／0〜100％酢酸エチル）を介して精製すると所望の標記化合物65mg（0．15mmol、33％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．14（s，3 H），2．19（s，3 H），5．24（s，2 H），7．15−7．27（m，4 H），7．76（ddd，1 H），7．84（s，1 H），7．90（ddd，1 H），8．05（d，1 H），8．14−8．19（m，1 H），10．02（s，1 H）。
実施例100
7−ブロモ−2−シクロプロピル−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）50mg（0．23mmol）をテトラヒドロフラン3mL中7−ブロモ−2−シクロプロピルキノリン−4−カルボン酸（中間体29A）80mg（0．27mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン60μL（0．34mmol）およびTBTU110mg（0．34mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物75mg（0．11mmol、66％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．08−1．19（m，4 H），2．12（s，3 H），2．16（s，3 H），2．36−2．44（m，1 H），5．24（s，2 H），7．08−7．30（m，4 H），7．63−7．77（m，2 H），8．04（d，1 H），8．11（d，1 H），9．91（s，1 H）。
実施例101
N−［3，5−ジメチル−1−（3−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、3，5−ジメチル−1−（3−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体14C）50mg（0．23mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2，6−ジメチルキノリン−4−カルボン酸56mg（0．28mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン61μL（0．35mmol）およびTBTU112mg（0．35mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物43mg（0．11mmol、46％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．14（s，3 H），2．17（s，3 H），2．29（s，3 H），2．69（s，3 H），5．20（s，2 H），6．96（d，1 H），7．04（s，1 H），7．10（d，1 H），7．24（t，1 H），7．56（s，1 H），7．61（dd，1 H），7．86−7．91（m，2 H），9．83（s，1 H）。
実施例102
8−シアノ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチル−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例80と同様に、脱気N，N−ジメチルホルムアミド2．3mL中溶液8−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチル−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド（実施例21）100mg（0．19mmol）に、シアン化亜鉛24mg（0．21mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）22mg（0．02mmol）を添加し、反応混合物をマイクロ波中150℃で10分間加熱した。反応懸濁液を水と酢酸エチルの二相性混合物に注ぎ入れ、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をN，N−ジメチルホルムアミド2．5mLに溶解し、分取HPLC（方法3）を介して精製すると乾燥後に所望の標記化合物20mg（0．04mmol、22％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．15（s，3 H），2．20（s，3 H），2．60（s，3 H），5．25（s，2 H），7．16−7．28（m，4 H），8．35（s，1 H），8．37（s，1 H），8．53（d，1 H），10．16（s，1 H）。
実施例103
6−シアノ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例80と同様に、脱気N，N−ジメチルホルムアミド2．4mL中溶液6−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド（実施例9）100mg（0．19mmol）に、シアン化亜鉛25mg（0．21mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）22mg（0．02mmol）を添加し、反応混合物をマイクロ波中150℃で10分間加熱した。反応懸濁液を水と酢酸エチルの二相性混合物に注ぎ入れ、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をN，N−ジメチルホルムアミド2．5mLに溶解し、分取HPLC（方法3）を介して精製すると乾燥後に所望の標記化合物45mg（0．10mmol、50％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．16（s，3 H），2．20（s，3 H），5．26（s，2 H），7．15−7．28（m，4 H），8．31（dd，1 H），8．40（s，1 H），8．45（d，1 H），8．83（d，1 H），10．22（s，1 H）。
実施例104
6，8−ジクロロ−N−［1−（3−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（3−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体2C）50mg（0．23mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6，8−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体11A）85mg（0．27mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン60μL（0．34mmol）およびTBTU110mg（0．34mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物77mg（0．15mmol、65％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．16（s，3 H），2．19（s，3 H），5．29（s，2 H），6．90−6．98（m，1 H），7．01（d，1 H），7．13（td，1 H），7．41（td，1 H），8．31（d，1 H），8．40（d，1 H），8．42（s，1 H），10．22（s，1 H）。
実施例105
N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メチルキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）150mg（0．68mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2−メチルキノリン−4−カルボン酸154mg（0．82mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン179μL（1．03mmol）およびTBTU329mg（1．03mmol）と25℃で2時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、蒸発下でIsolute（登録商標）HM−N（Biotage）上に吸着させた。Isoluteをヘキサンで予め平衡化したBiotage SNAPカートリッジ（25g；KP−Sil）に加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル／0〜20％メタノール）を介して精製すると所望の標記化合物237mg（0．61mmol、89％）が得られた。
1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ（ppm）＝2．23（s，3 H），2．31（s，3 H），2．81（s，3 H），5．24（s，2 H），6．98−7．08（m，2 H），7．11−7．23（m，3 H），7．48（s，1 H），7．55−7．64（m，1 H），7．72−7．81（m，1 H），8．07−8．15（m，1 H），8．25（d，1 H）。
実施例106
6，7−ジクロロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）50mg（0．23mmol）をテトラヒドロフラン5mL中5，6−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸と6，7−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸の混合物（3：1）（中間体15A）84mg（0．27mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン60μL（0．34mmol）およびTBTU109mg（0．34mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法6）後に所望の標記化合物23mg（0．04mmol、20％）が得られた。さらに、5，6−ジクロロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド（実施例22）32mg（0．06mmol、27％）を分取HPLC後に単離した。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．14（s，3 H），2．19（s，3 H），5．25（s，2 H），7．13−7．28（m，4 H），8．33（s，1 H），8．57（s，1 H），8．65（s，1 H），10．19（s，1 H）。
実施例107
N−｛3，5−ジメチル−1−［4−（トリフルオロメチル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、3，5−ジメチル−1−［4−（トリフルオロメチル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体22C）50mg（0．19mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2，6−ジメチルキノリン−4−カルボン酸44mg（0．22mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン49μL（0．28mmol）およびTBTU89mg（0．28mmol）と25℃で3時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物58mg（0．12mmol、67％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．14（s，3 H），2．17（s，3 H），2．68（s，3 H），5．36（s，2 H），7．37（d，2 H），7．56（s，1 H），7．60（dd，1 H），7．74（d，2 H），7．85−7．91（m，2 H），9．86（s，1 H）。
実施例108
2−シクロプロピル−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−8−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）50mg（0．23mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2−シクロプロピル−8−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体36A）77mg（0．27mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン60μL（0．34mmol）およびTBTU110mg（0．34mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物92mg（0．18mmol、80％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．11−1．22（m，4 H），2．15（s，3 H），2．19（s，3 H），2．40−2．47（m，1 H），5．25（s，2 H），7．13−7．29（m，4 H），7．69（t，1 H），7．84（s，1 H），8．16（d，1 H），8．35（d，1 H），9．94（s，1 H）。
実施例109
N−［1−（3−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（3−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体12C）50mg（0．22mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2，6−ジメチルキノリン−4−カルボン酸52mg（0．26mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン56μL（0．32mmol）およびTBTU104mg（0．32mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物52mg（0．12mmol、57％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．15（s，3 H），2．17（s，3 H），2．69（s，3 H），3．73（s，3 H），5．22（s，2 H），6．70−6．76（m，2 H），6．83−6．89（m，1 H），7．27（t，1 H），7．57（s，1 H），7．61（dd，1 H），7．86−7．92（m，2 H），9．84（s，1 H）。
実施例110
N−［3，5−ジメチル−1−（ピリジン−2−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、3，5−ジメチル−1−（ピリジン−2−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体18C）50mg（0．25mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2−メトキシキノリン−4−カルボン酸60mg（0．30mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン65μL（0．37mmol）およびTBTU119mg（0．37mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物64mg（0．16mmol、66％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．12（s，3 H），2．21（s，3 H），4．05（s，3 H），5．33（s，2 H），7．03（d，1 H），7．23（s，1 H），7．29−7．34（m，1 H），7．52（td，1 H），7．74（td，1 H），7．79（td，1 H），7．86（d，1 H）8．06（d，1 H），8．52−8．56（m，1 H），9．91（s，1 H）。
実施例111
N−［3，5−ジメチル−1−（2−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、3，5−ジメチル−1−（2−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体15C）50mg（0．23mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2，6−ジメチルキノリン−4−カルボン酸56mg（0．28mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン61μL（0．35mmol）およびTBTU112mg（0．35mmol）と25℃で24時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、アセトニトリルを添加した。沈殿した生成物を濾過により単離し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させると分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物18mg（0．04mmol、18％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．15（s，6 H），2．35（s，3 H），2．70（s，3 H），5．25（s，2 H），6．61（d，1 H），7．09−7．24（m，3 H），7．57−7．66（m，2 H），7．85−7．94（m，2 H），9．89（s，1 H）。
実施例112
N−［1−（2−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、1−（2−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体3C）50mg（0．23mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2，6−ジメチルキノリン−4−カルボン酸55mg（0．27mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン60μL（0．34mmol）およびTBTU110mg（0．34mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物28mg（0．06mmol、30％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．13（s，3 H），2．22（s，3 H），2．70（s，3 H），5．29（s，2 H），7．03−7．11（m，1 H），7．14−7．30（m，2 H），7．33−7．43（m，1 H），7．57（s，1 H），7．61（dd，1 H），7．85−7．93（m，2 H），9．85（s，1 H）。
実施例113
6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［3−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、3，5−ジメチル−1−［3−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体20C）100mg（0．18mmol、50％）をテトラヒドロフラン3mL中6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）67mg（0．21mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン46μL（0．26mmol）およびTBTU84mg（0．26mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物76mg（0．13mmol、73％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．16（s，3 H），2．20（s，3 H），5．34（s，2 H），7．13−7．22（m，2 H），7．32（s，1 H），7．47−7．56（m，1 H），8．11−8．19（m，1 H），8．23（d，1 H），8．31（s，1 H），8．50（d，1 H），10．20（s，1 H）。
実施例114
N−［1−（2−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、2−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体10C）50mg（0．22mmol）をテトラヒドロフラン5mL中2，6−ジメチルキノリン−4−カルボン酸53mg（0．27mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン58μL（0．33mmol）およびTBTU106mg（0．33mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物54mg（0．13mmol、59％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．13（s，3 H），2．25（s，3 H），2．70（s，3 H），5．44（s，2 H），7．11（d，1 H），7．50−7．56（m，1 H），7．58（s，1 H），7．61（dd，1 H），7．72（td，1 H），7．87−7．93（m，3 H），9．90（s，1 H）。
実施例115
N−｛3，5−ジメチル−1−［3−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、3，5−ジメチル−1−［3−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体20C）100mg（0．18mmol、50％）をテトラヒドロフラン3mL中2−メトキシキノリン−4−カルボン酸43mg（0．21mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン46μL（0．26mmol）およびTBTU84mg（0．26mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物68mg（0．14mmol、81％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．14（s，3 H），2．17（s，3 H），4．04（s，3 H），5．33（s，2 H），7．13−7．20（m，2 H），7．23（s，1 H），7．30（d，1 H），7．46−7．55（m，2 H），7．69−7．77（m，1 H），7．86（d，1 H），8．05（d，1 H），9．92（s，1 H）。
実施例116
6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［（3−メチルピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、3，5−ジメチル−1−［（3−メチルピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体36C）50mg（0．23mmol）をテトラヒドロフラン5mL中6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）89mg（0．28mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン60μL（0．35mmol）およびTBTU111mg（0．35mmol）と25℃で24時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、N，N−ジメチルホルムアミド2．5mLに溶解すると、所望の生成物が沈殿した。懸濁液を濾過し、沈殿をテトラヒドロフランで洗浄し、高真空下で乾燥させると所望の標記化合物11mg（0．02mmol、9％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．15（s，3 H），2．24（s，3 H），2．47（s，3 H），5．29（s，2 H），6．73（d，1 H），7．17（d，1 H），7．67（t，1 H），8．15（dd，1 H），8．23（d，1 H），8．30（s，1 H），8．52（d，1 H），10．19（s，1 H）。
実施例117
N−｛3，5−ジメチル−1−［3−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例1）と同様に、3，5−ジメチル−1−［3−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体20C）100mg（0．18mmol、50％）をテトラヒドロフラン3mL中2，6−ジメチルキノリン−4−カルボン酸42mg（0．21mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン46μL（0．26mmol）およびTBTU84mg（0．26mmol）と25℃で24時間攪拌すると、分取HPLC（方法3）後に所望の標記化合物65mg（0．14mmol、79％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．15（s，3 H），2．18（s，3 H），2．69（s，3 H），5．33（s，2 H），7．15−7．21（m，2 H），7．30（d，1 H），7．51（t，1 H），7．55−7．63（m，2 H），7．86−7．92（m，2 H），9．86（s，1 H）。
実施例118
6−ブロモ−N−［1−（2−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（プロパン−2−イル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 2−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体10C）75mg（0．26mmol）のDMSO2．1mL中溶液にHATU145mg（0．31mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン67μLおよび6−ブロモ−2−イソプロピルキノリン−4−カルボン酸69mg（0．31mmol）を添加した。反応混合物を25℃で20時間攪拌した。この混合物を分取HPLC（方法4）を介して直接精製すると所望の標記化合物115mg（85％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．36（d，6H），2．12（s，3H），2．24（s，3H），3．28（q，1H），5．43（s，2H），7．09（d，1H），7．49−7．55（m，1H），7．71（td，1H），7．76（s，1H），7．87−7．93（m，2H），7．95−8．00（m，1H），8．33（d，1H），10．00（s，1H）。
実施例119
6−ブロモ−N4−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）85．4mg（0．39mmol）および6−ブロモ−2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体2A）106mg（0．36mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物26mg（15％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．13（s，3H），2．17（s，3H），5．24（s，2H），7．14−7．30（m，4H），7．94（s，1H），8．04−8．11（m，1H），8．14（d，1H），8．35（s，1H），8．42（s，1H），8．47（d，1H），10．16（s，1H）。
実施例120
6，7−ジフルオロ−N4−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）49．6mg（0．23mmol）および2−カルバモイル−6，7−ジフルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体3A）190mg（0．19mmol、純度25％）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物6．4mg（7％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．12（s，3H），2．16（s，3H），5．24（s，2H），7．12−7．30（m，4H），7．96（br．s．，1H），8．11−8．29（m，2H），8．32−8．42（m，2H），10．17（s，1H）。
実施例121
6−クロロ−7−フルオロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）110mg（0．50mmol）および6−クロロ−7−フルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体10A）150mg（0．42mmol、純度825％）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物87mg（40％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．13（s，3H），2．18（s，3H），5．24（s，2H），7．13−7．28（m，4H），8．30（s，1H），8．36（d，1H），8．52（d，1H），10．20（s，1H）。
実施例122
N4−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）121mg（0．56mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）100mg（0．42mmol、純度82％）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物64mg（30％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．18（s，3H），5．24（s，2H），7．13−7．29（m，4H），7．76−7．85（m，1H），7．88−7．97（m，2H），8．16−8．29（m，3H），8．39（br．s．，1H），10．06（s，1H）。
実施例123
6−ブロモ−2−シクロプロピル−N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体4C）97mg（0．41mmol）および6−ブロモ−2−シクロプロピルキノリン−4−カルボン酸100mg（0．34mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物103mg（56％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．07−1．20（m，4H），2．13（s，3H），2．17（s，3H），2．34−2．45（m，1H），5．25（s，2H），7．01（dd，1H），7．17−7．28（m，1H），7．43（dt，1H），7．72（s，1H），7．86（d，2H），8．28（s，1H），9．98（s，1H）。
実施例124
6−ブロモ−7−フルオロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）93．4mg（0．43mmol）および6−ブロモ−7−フルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体9A）150mg（0．36mmol、純度80％）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物89．8mg（45％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．18（s，3H），5．24（s，2H），7．12−7．28（m，4H），8．25−8．34（m，2H），8．67（d，1H），10．20（s，1H）。
実施例125
6−クロロ−2−シクロプロピル−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）73mg（0．33mmol）および6−クロロ−2−シクロプロピルキノリン−4−カルボン酸（中間体24A）75mg（0．30mmol、純度80％）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物71mg（48％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．08−1．18（m，4H），2．12（s，3H），2．16（s，3H），2．35−2．43（m，1H），5．23（s，2H），7．15−7．26（m，4H），7．72（s，1H），7．75（dd，1H），7．93（d，1H），8．12（d，1H），9．94（s，1H）。
実施例126
N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体26C）109mg（0．39mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）70mg（0．32mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物42mg（26％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．27（s，3H），5．61（s，2H），7．38（d，2H），7．77−7．86（m，1H），7．86−7．99（m，4H），8．20（dd，2H），8．26（s，1H），8．40（s，1H），10．43（s，1H）。
実施例127
6，8−ジクロロ−N4−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）120mg（0．55mmol）および2−カルバモイル−6，8−ジクロロキノリン−4−カルボン酸（中間体5A）145mg（0．46mmol、純度90％）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物7．6mg（3％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．12（s，3H），2．17（s，3H），5．24（s，2H），7．13−7．29（m，4H），8．13（d，2H），8．24−8．28（m，1H），8．28−8．32（m，1H），8．44（s，1H），10．23（s，1H）。
実施例128
N4−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（3，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体23C）113mg（0．39mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）70mg（0．32mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物50mg（29％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．32（s，3H），5．48（s，2H），7．15（tt，1H），7．27−7．37（m，2H），7．77−7．86（m，1H），7．90（s，1H），7．91−7．97（m，1H），8．20（t，2H），8．26（s，1H），8．38（s，1H），10．38（s，1H）。
実施例129
6−ブロモ−N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（プロパン−2−イル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体4C）96．8mg（0．41mmol）および6−ブロモ−2−イソプロピルキノリン−4−カルボン酸100mg（0．34mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物124mg（64％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．36（d，6H），2．14（s，3H），2．17（s，3H），3．28（q，1H），5．25（s，2H），7．01（ddd，1H），7．17−7．25（m，1H），7．43（dt，1H），7．74（s，1H），7．90（dd，1H），7．97（d，1H），8．32（d，1H），9．96（s，1H）。
実施例130
N4−［1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体25C）114mg（0．42mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）75mg（0．35mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物50mg（27％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．28（s，3H），5．46（s，2H），7．19−7．37（m，4H），7．77−7．86（m，1H），7．88−7．99（m，2H），8．15−8．24（m，2H），8．25（s，1H），8．40（s，1H），10．39（s，1H）。
実施例131
メチル4−｛［4−（｛［6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−イル］カルボニル｝アミノ）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾエート
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、メチル4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾエート（中間体31C）1．00g（3．86mmol）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）1．03g（3．21mmol）を反応させると、攪拌後に反応混合物が得られ、これを水および酢酸エチルで希釈した。形成した固体を濾過により単離し、反応させると所望の標記化合物870mg（45％）が得られた。濾液を蒸発させ、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜60％メタノール）を介して精製し、反応させると所望の標記化合物さらに660mg（33％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．15（s，3H），2．17（s，3H），3．84（s，3H），5．36（s，2H），7．29（d，2H），7．95（d，2H），8．14（dd，1H），8．22（d，1H），8．29（s，1H），8．50（d，1H），10．19（s，1H）。
実施例132
4−｛［4−（｛［6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−イル］カルボニル｝アミノ）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝安息香酸
Figure 2017500333
 メチル4−｛［4−（｛［6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−イル］カルボニル｝アミノ）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾエート（実施例131）720mg（1．28mmol）のメタノール11mLおよびTHF1mL中溶液に水酸化ナトリウム950mg（23．7mmol）の水21．8mL中水溶液を添加した。この混合物を40℃で3時間加熱し、25℃に冷却した後蒸発させた。残渣に水10mL、次いで、10％硫酸水溶液を最高pH3まで添加した。得られた固体を濾過により単離すると所望の標記化合物620mg（84％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．15（s，3H），2．17（s，3H），5．35（s，2H），7．22−7．32（m，2H），7．89−7．97（m，2H），8．14（dd，1H），8．22（d，1H），8．29（s，1H），8．50（d，1H），10．19（s，1H），11．28（s，1H）。
実施例133
6−ブロモ−N−［1−（4−カルバモイルベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例132）の酸200mg（0．36mmol）のDMSO1．32mL中溶液に、HATU146mg（0．38mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン74μLおよびアンモニアのジオキサン中0．5M溶液0．61mLを添加した。反応混合物を25℃で1時間攪拌した。この混合物を分取HPLC（方法3）を介して直接精製すると所望の標記化合物43mg（29％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．15（s，3H），2．18（s，3H），5．31（s，2H），7．21（d，2H），7．33（br．s．，1H），7．84（d，2H），7．91（br．s．，1H），8．14（dd，1H），8．22（d，1H），8．28（s，1H），8．50（d，1H），10．17（s，1H）。
実施例134
6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［4−（フェニルカルバモイル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例133）と同様に、実施例132）の酸88mg（0．16mmol）およびアニリン18mg（0．19mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物59mg（56％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．16（s，3H），2．20（s，3H），5．36（s，2H），7．04−7．13（m，1H），7．27−7．39（m，4H），7．75（d，2H），7．92（d，2H），8．14（dd，1H），8．23（d，1H），8．30（s，1H），8．50（d，1H），10．19（s，1H），10．21（s，1H）。
実施例135
6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［4−（メチルカルバモイル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例133）と同様に、実施例132）の酸88mg（0．16mmol）およびメチルアミンのTHF中2M溶液96μL（0．19mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物60mg（63％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．15（s，3H），2．18（s，3H），2．76（d，3H），5．31（s，2H），7．22（d，2H），7．79（d，2H），8．14（dd，1H），8．22（d，1H），8．29（s，1H），8．39（q，1H），8．50（d，1H），10．18（s，1H）。
実施例136
6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（4−｛［2−（モルホリン−4−イル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例133）と同様に、実施例132）の酸150mg（0．27mmol）および2−（モルホリン−4−イル）エタンアミン30mg（0．23mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物49mg（63％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．15（s，3H），2．18（s，3H），3．03−3．24（m，2H），3．46−3．72（m，6H），4．00（d，2H），5．33（s，2H），7．29（d，2H），7．84（d，2H），8．15（dd，1H），8．23（d，1H），8．28（s，1H），8．48（d，1H），10．19（s，1H）。
実施例137
6−ブロモ−N−（1−｛4−［（2−メトキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例133）と同様に、実施例132）の酸88mg（0．16mmol）および2−メトキシエタンアミン15mg（0．19mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物63mg（61％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．15（s，3H），2．18（s，3H），3．25（s，3H），3．37−3．48（m，4H），5．31（s，2H），7．19−7．27（m，2H），7．77−7．85（m，2H），8．14（dd，1H），8．22（d，1H），8．29（s，1H），8．44−8．52（m，1H），10．18（s，1H）。
実施例138
6−ブロモ−N−（3，5−ジメチル−1−｛4−［（ピリジン−3−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例133）と同様に、実施例132）の酸150mg（0．27mmol）および1−（ピリジン−3−イル）メタンアミン25mg（0．23mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物47mg（36％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．15（s，3H），2．18（s，3H），4．51（d，2H），5．32（s，2H），7．25（d，2H），7．44（dd，1H），7．77−7．89（m，3H），8．14（dd，1H），8．22（d，1H），8．29（s，1H），8．49（d，2H），8．58（s，1H），9．08（t，1H），10．18（s，1H）。
実施例139
6−ブロモ−N−（1−｛4−［（2−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例133）と同様に、実施例132）の酸88mg（0．16mmol）および2−アミノ−エタノール12mg（0．19mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物61mg（61％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．15（s，3H），2．17（s，3H），3．45−3．53（m，2H），4．72（br．s．，1H），5．31（s，2H），7．20−7．25（m，2H），7．79−7．85（m，2H），8．11−8．16（m，1H），8．22（d，1H），8．28（s，1H），8．40（t，1H），8．47−8．51（m，1H），10．20（s，1H）。
実施例140
N−｛1−［4−（ベンジルカルバモイル）ベンジル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例133）と同様に、実施例132）の酸88mg（0．16mmol）およびベンジルアミン21mg（0．19mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物58mg（54％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．15（s，3H），2．18（s，3H），4．47（d，2H），5．32（s，2H），7．19−7．36（m，7H），7．87（d，2H），8．14（dd，1H），8．22（d，1H），8．29（s，1H），8．50（d，1H），9．01（t，1H），10．18（s，1H）。
実施例141
6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［4−（モルホリン−4−イルカルボニル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例133）と同様に、実施例132）の酸150mg（0．27mmol）およびモルホリン20mg（0．23mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物54mg（44％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．15（s，3H），2．19（s，3H），3．36−3．69（m，8H），5．30（s，2H），7．19−7．25（m，2H），7．37−7．44（m，2H），8．14（dd，1H），8．23（d，1H），8．29（s，1H），8．50（d，1H），10．18（s，1H）。
実施例142
6−ブロモ−N−［1−（4−｛［2−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝ベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例133）と同様に、実施例132）の酸88mg（0．16mmol）およびN，N−ジメチルエタン−1，2−ジアミン17mg（0．19mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物58mg（56％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．15（s，3H），2．18（s，3H），2．82（s，6H），3．22（t，2H），3．58（q，2H），5．33（s，2H），7．24−7．32（m，2H），7．79−7．86（m，2H），8．14（dd，1H），8．23（d，1H），8．28（s，1H），8．48（d，1H），8．63（t，1H），10．18（s，1H）。
実施例143
6−ブロモ−N−｛1−［4−（ジメチルカルバモイル）ベンジル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例133）と同様に、実施例132）の酸88mg（0．16mmol）およびジメチルアミンのテトラヒドロフラン中2M溶液96μL（0．19mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物64mg（65％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．15（s，3H），2．19（s，3H），2．89（s，3H），2．96（s，3H），5．30（s，2H），7．17−7．23（m，2H），7．35−7．42（m，2H），8．14（dd，1H），8．22（d，1H），8．29（s，1H），8．50（d，1H），10．18（s，1H）。
実施例144
6−ブロモ−2−シクロブチル−N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体4C）93mg（0．39mmol）および6−ブロモ−2−シクロブチルキノリン−4−カルボン酸（中間体30A）100mg（0．33mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物53mg（28％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．87−1．97（m，1H），2．03−2．12（m，1H），2．13（s，3H），2．17（s，3H），2．29−2．47（m，4H），3．90（q，1H），5．25（s，2H），7．01（ddd，1H），7．21（ddd，1H），7．43（dt，1H），7．69（s，1H），7．91（dd，1H），7．99（d，1H），8．32（d，1H），9．96（s，1H）。
実施例145
6−クロロ−2−シクロプロピル−N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体4C）86mg（0．36mmol）および6−クロロ−2−シクロプロピルキノリン−4−カルボン酸（中間体24A）75mg（0．30mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物66mg（42％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．06−1．20（m，4H），2．13（s，3H），2．17（s，3H），2．36−2．43（m，1H），5．25（s，2H），6．97−7．05（m，1H），7．22（ddd，1H），7．43（dt，1H），7．71−7．78（m，2H），7．93（d，1H），8．12（d，1H），9．98（s，1H）。
実施例146
6−ブロモ−2−シクロブチル−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）67mg（0．31mmol）および6−ブロモ−2−シクロブチルキノリン−4−カルボン酸（中間体30A）85mg（0．28mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物82mg（53％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．84−1．95（m，1H），2．03−2．11（m，1H），2．11−2．14（m，3H），2．16（s，3H），2．30−2．47（m，4H），3．90（q，1H），5．24（s，2H），7．14−7．27（m，4H），7．68（s，1H），7．90（dd，1H），7．99（d，1H），8．32（d，1H），9．95（s，1H）。
実施例147
6−ブロモ−N−｛1−［（6−シアノピリジン−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、5−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピリジン−2−カルボニトリル（中間体29C）100mg（0．38mmol）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）100mg（0．31mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物8mg（4．6％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．23（s，3H），5．43（s，2H），7．75（dd，1H），8．05（d，1H），8．14（dd，1H），8．22（d，1H），8．29（s，1H），8．50（d，1H），8．60（d，1H），10．19（s，1H）。
実施例148
6−ブロモ−N−［1−（4−クロロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（4−クロロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体27C）111mg（0．47mmol）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）100mg（0．31mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物121mg（68％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．18（s，3H），5．26（s，2H），7．17−7．22（m，2H），7．39−7．45（m，2H），8．14（dd，1H），8．22（d，1H），8．28（s，1H），8．49（d，1H），10．16（s，1H）。
実施例149
メチル4−｛［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］カルバモイル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−6−カルボキシレート
Figure 2017500333
 6−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド（実施例9）150mg（0．29mmol）、メタノール35μL（0．86mmol）、Mo（CO）6（モリブデンヘキサカルボニル）114mg（0．43mmol）、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート8．35（0．029mmol）、トランス−ジ（μ−アセタト）ビスo−（ジ−o−トリルホスフィノ）ベンジルジパラジウム（II）27．0mg（0．029mmol）および1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン131mg（0．86mmol）のTHF2．0mL中溶液をマイクロ波反応器中125℃で20分間加熱した。この混合物を、6−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド（実施例9）500mg（0．96mmol）で始める第2の実験から得られた第2のものと一緒に、Isolute上に吸収させ、Biotageクロマトグラフィーシステム（10g snap KP−Silカラム、ヘキサン／10〜70％酢酸エチル）を介して精製し、反応させると粗生成物306mgが得られた。この粗生成物を2回の連続HPLC実行を介して精製すると所望の標記化合物21mg（4．2％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．17（s，3H），2．21（s，3H），3．94（s，3H），5．25（s，2H），7．13−7．29（m，4H），8．34（s，1H），8．35−8．44（m，2H），8．97（s，1H），10．19（s，1H）。
実施例150
メチル（4−｛［4−（｛［6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−イル］カルボニル｝アミノ）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝フェニル）アセテート
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、メチル｛4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］フェニル｝アセテート（中間体32C）1．00g（3．66mmol）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）0．98g（3．05mmol）を反応させると、攪拌後に反応混合物が得られ、これを水および酢酸エチルで希釈した。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物をBiotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／50〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜90％メタノール）を介して精製すると所望の標記化合物960mg（50％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．18（s，3H），3．59（s，3H），3．65（s，2H），5．23（s，2H），7．13（d，2H），7．24（d，2H），8．14（dd，1H），8．22（d，1H），8．27（s，1H），8．50（d，1H），10．14（s，1H）。
実施例151
（4−｛［4−（｛［6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−イル］カルボニル｝アミノ）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝フェニル）酢酸
Figure 2017500333
 実施例132）と同様に、メチル（4−｛［4−（｛［6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−イル］カルボニル｝アミノ）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝フェニル）アセテート（実施例150）960mg（1．67mmol）を反応させると所望の標記化合物1．02g（103％、純度95％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．18（s，3H），3．54（s，2H），5．23（s，2H），7．08−7．15（m，2H），7．20−7．27（m，2H），8．14（dd，1H），8．22（d，1H），8．28（s，1H），8．50（d，1H），10．16（s，1H），11．83（br．s．，1H）。
実施例152
N−｛1−［4−（2−アミノ−2−オキソエチル）ベンジル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例133）と同様に、（4−｛［4−（｛［6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−イル］カルボニル｝アミノ）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝フェニル）酢酸（実施例151）100mg（0．18mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物44mg（43％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．18（s，3H），3．34（s，2H），5．21（s，2H），6．83（br．s．，1H），7．10（d，2H），7．22（d，2H），7．41（br．s．，1H），8．14（dd，1H），8．22（d，1H），8．27（s，1H），8．50（d，1H），10．13（s，1H）。
実施例153
6−ブロモ−N−（3，5−ジメチル−1−｛4−［2−（メチルアミノ）−2−オキソエチル］ベンジル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例135）と同様に、（4−｛［4−（｛［6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−イル］カルボニル｝アミノ）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝フェニル）酢酸（実施例151）100mg（0．18mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物42mg（40％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．18（s，3H），2．55（d，3H），3．35（s，2H），5．21（s，2H），7．07−7．13（m，2H），7．18−7．25（m，2H），7．90（q，1H），8．14（dd，1H），8．22（d，1H），8．27（s，1H），8．49（d，1H），10．13（s，1H）。
実施例154
N−（1−｛4−［2−（ベンジルアミノ）−2−オキソエチル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例140）と同様に、（4−｛［4−（｛［6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−イル］カルボニル｝アミノ）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝フェニル）酢酸（実施例151）100mg（0．18mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物15mg（12％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．18（s，3H），3．45（s，2H），4．24（d，2H），5．22（s，2H），7．11（d，2H），7．17−7．33（m，7H），8．14（dd，1H），8．22（d，1H），8．28（s，1H），8．48−8．56（m，2H），10．15（s，1H）。
実施例155
6−ブロモ−N−（3，5−ジメチル−1−｛4−［2−オキソ−2−（フェニルアミノ）エチル］ベンジル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例134）と同様に、（4−｛［4−（｛［6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−イル］カルボニル｝アミノ）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝フェニル）酢酸（実施例151）100mg（0．18mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物51mg（44％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．18（s，3H），3．61（s，2H），5．22（s，2H），6．97−7．06（m，1H），7．14（d，2H），7．22−7．33（m，4H），7．57（d，2H），8．14（dd，1H），8．22（d，1H），8．28（s，1H），8．49（d，1H），10．10−10．18（m，2H）。
実施例156
6−ブロモ−N−（1−｛4−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例143）と同様に、（4−｛［4−（｛［6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−イル］カルボニル｝アミノ）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝フェニル）酢酸（実施例151）100mg（0．18mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物57mg（53％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．19（s，3H），2．81（s，3H），2．98（s，3H），3．65（s，2H），5．22（s，2H），7．11（d，2H），7．19（d，2H），8．14（dd，1H），8．22（d，1H），8．28（s，1H），8．50（d，1H），10．14（s，1H）。
実施例157
6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（4−｛2−オキソ−2−［（ピリジン−3−イルメチル）アミノ］エチル｝ベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例138）と同様に、（4−｛［4−（｛［6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−イル］カルボニル｝アミノ）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝フェニル）酢酸（実施例151）100mg（0．18mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物44mg（37％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．18（s，3H），3．48（s，2H），4．35（d，2H），5．22（s，2H），7．09−7．16（m，2H），7．20−7．27（m，2H），7．64（dd，1H），7．97（d，1H），8．14（dd，1H），8．22（d，1H），8．27（s，1H），8．49（d，1H），8．57−8．67（m，3H），10．14（s，1H）。
実施例158
6−ブロモ−N−（3，5−ジメチル−1−｛4−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］ベンジル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例141）と同様に、（4−｛［4−（｛［6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−イル］カルボニル｝アミノ）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝フェニル）酢酸（実施例151）100mg（0．18mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物57mg（49％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．18（s，3H），3．38−3．57（m，8H），3．68（s，2H），5．22（s，2H），7．07−7．15（m，2H），7．16−7．23（m，2H），8．14（dd，1H），8．22（d，1H），8．27（s，1H），8．50（d，1H），10．14（s，1H）。
実施例159
6−ブロモ−N−［1−（4−｛2−［（2−ヒドロキシエチル）アミノ］−2−オキソエチル｝ベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例139）と同様に、（4−｛［4−（｛［6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−イル］カルボニル｝アミノ）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝フェニル）酢酸（実施例151）100mg（0．18mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物48mg（44％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．18（s，3H），3．09（q，2H），3．33−3．43（m，4H），4．66（t，1H），5．21（s，2H），7．06−7．13（m，2H），7．19−7．26（m，2H），8．03（t，1H），8．14（dd，1H），8．22（d，1H），8．28（s，1H），8．49（d，1H），10．15（s，1H）。
実施例160
6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（ピリジン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、3，5−ジメチル−1−（ピリジン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体16C）94．8mg（0．47mmol）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）100mg（0．31mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物80mg（47％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．16（s，3H），2．19（s，3H），5．46（s，2H），7．32（d，2H），8．15（dd，1H），8．23（d，1H），8．30（s，1H），8．50（d，1H），8．69（d，2H），10．22（s，1H）。
実施例161
6−ブロモ−N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体26C）84．1mg（0．30mmol）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）90mg（0．25mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物38mg（25％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．29（s，3H），5．60（s，2H），7．35−7．40（m，2H），7．86−7．92（m，2H），8．15（dd，1H），8．20−8．27（m，2H），8．42（d，1H），10．52（s，1H）。
実施例162
2−シクロプロピル−N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−フルオロキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体4C）84．1mg（0．30mmol）および2−シクロプロピル−6−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体26A）90mg（0．25mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物142mg（66％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．05−1．19（m，4H），2．13（s，3H），2．17（s，3H），2．35−2．42（m，1H），5．25（s，2H），6．96−7．05（m，1H），7．17−7．27（m，1H），7．43（dt，1H），7．66（td，1H），7．72（s，1H），7．80（dd，1H），7．98（dd，1H），9．95（s，1H）。
実施例163
2−（ジメチルアミノ）−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）84．1mg（0．30mmol）および2−（ジメチルアミノ）キノリン−4−カルボン酸90mg（0．25mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物90mg（44％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．12（s，3H），2．16（s，3H），3．20（s，6H），5．23（s，2H），7．13−7．27（m，6H），7．48−7．64（m，2H），7．87（d，1H），9．78（s，1H）。
実施例164
6−ブロモ−N−［1−（4−ヒドロキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 6−ブロモ−N−［1−（4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド（実施例3）100mg（0．19mmol）の溶液にBBr3のジクロロメタン中1M溶液6．8mLを25℃で滴加した。20時間攪拌した後、混合物を氷で冷却し、メタノール1mLを混合物に慎重に添加した。その後、濃重炭酸ナトリウム水溶液8．2mLを添加し、攪拌を30分間継続した。水50mLを添加した後、混合物を酢酸エチル80mLで3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をHPLC（方法4）を介して精製すると所望の標記化合物45mg（44％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．13（s，3H），2．17（s，3H），5．10（s，2H），6．68−6．75（m，2H），7．00−7．06（m，2H），8．14（dd，1H），8．22（d，1H），8．26（s，1H），8．49（d，1H），9．37（s，1H），10．12（s，1H）。
実施例165
6−クロロ−N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体4C）103mg（0．44mmol）および6−クロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体12A）100mg（0．36mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物89mg（47％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．19（s，3H），5．25（s，2H），7．01（ddd，1H），7．22（ddd，1H），7．43（dt，1H），8．04（dd，1H），8．28 −8．35（m，3H），10．18（s，1H）。
実施例166
N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−フェニル−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 6−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド（実施例9）150mg（0．29mmol）、フェニルボロン酸70mg（0．58mmol）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）210mg（0．29mmol）、炭酸ナトリウム91．5mg（0．86mmol）の水0．38mLおよびジオキサン2．95mL中混合物をマイクロ波反応器中105℃で90分間加熱した。冷却後、混合物をBiotageクロマトグラフィーシステム（10g snap KP−Silカラム、ヘキサン／50〜100％酢酸エチル）を介して精製すると所望の標記化合物72mg（46％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．15（s，3H），2．19（s，3H），5．24（s，2H），7．14−7．27（m，4H），7．44−7．51（m，1H），7．52−7．59（m，2H），7．77−7．82（m，2H），8．22（s，1H），8．31−8．38（m，2H），8．50（s，1H），10．14（s，1H）。
実施例167
6，8−ジクロロ−N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体26C）87mg（0．31mmol）および6，8−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体11A）80mg（0．26mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物68mg（44％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．29（s，3H），5．60（s，2H），7．33−7．40（m，2H），7．85−7．92（m，2H），8．19（d，1H），8．38（s，1H），8．42（d，1H），10．58（s，1H）。
実施例168
N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体4C）82mg（0．35mmol）および7−フルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体17A）75mg（0．29mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物88mg（57％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．15（s，3H），2．19（s，3H），5．25（s，2H），6．97−7．04（m，1H），7．16−7．24（m，1H），7．43（dt，1H），7．86（td，1H），8．08（dd，1H），8．20（s，1H），8．37（dd，1H），10．13（s，1H）。
実施例169
N−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体8C）98mg（0．43mmol）および6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体19A）100mg（0．36mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物121mg（66％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．17（s，3H），5．38（s，2H），7．23−7．33（m，2H），7．80−7．88（m，2H），8．26（dd，1H），8．31（s，1H），8．41（dd，1H），10．21（s，1H）。
実施例170
6−ブロモ−N−［1−（シクロヘキシルメチル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（シクロヘキシルメチル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体33C）77mg（0．31mmol）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）100mg（0．31mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物87mg（52％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝0．97（q，2H），1．06−1．28（m，3H），1．49−1．87（m，6H），2．11（s，3H），2．19（s，3H），3．80（d，2H），8．14（dd，1H），8．22（d，1H），8．28（s，1H），8．49（d，1H），10．12（s，1H）。
実施例171
6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（ピリジン−3−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、3，5−ジメチル−1−（ピリジン−2−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体18C）90mg（0．45mmol）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）119mg（0．37mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物74mg（38％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．23（s，3H），5．32（s，2H），7．43（dd，1H），7．62（d，1H），8．14（dd，1H），8．22（d，1H），8．29（s，1H），8．45−8．56（m，3H），10．18（s，1H）。
実施例172
N4−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−N2−メチルキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）79mg（0．36mmol）および2−（メチルカルバモイル）キノリン−4−カルボン酸（中間体6A）69mg（0．30mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物98mg（70％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．18（s，3H），2．91（d，3H），5．24（s，2H），7．13−7．29（m，4H），7．76−7．85（m，1H），7．94（td，1H），8．16−8．28（m，3H），9．00（q，1H），10．06（s，1H）。
実施例173
N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体4C）110mg（0．46mmol）および5−フルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体16A）100mg（0．39mmol）を反応させると、分取HPLCを介した精製後に物質が得られ、これを酢酸エチル30mLに溶解した。この有機相を水、濃重炭酸ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると所望の標記化合物134mg（69％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．15（s，3H），2．19（s，3H），5．25（s，2H），6．96−7．05（m，1H），7．21（ddd，1H），7．43（dt，1H），7．86（td，1H），8．09（dd，1H），8．20（s，1H），8．37（dd，1H），10．14（s，1H）。
実施例174
N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−フルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体4C）79mg（0．36mmol）および6−フルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体18A）69mg（0．30mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物118mg（57％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．19（s，3H），5．25（s，2H），6．97−7．05（m，1H），7．17−7．26（m，1H），7．43（dt，1H），7．91−8．03（m，2H），8．28（s，1H），8．37（dd，1H），10．14（s，1H）。
実施例175
N−［1−（2−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、2−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体10C）74mg（0．33mmol）および6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体19A）75mg（0．27mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物96mg（70％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．12（s，3H），2．25（s，3H），5．43（s，2H），7．09（d，1H），7．52（td，1H），7．67−7．73（m，1H），7．89（dd，1H），8．26（dd，1H），8．31（s，1H），8．40（dd，1H），10．22（s，1H）。
実施例176
6−ブロモ−N−エチル−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 6−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド（実施例9）200mg（0．38mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド2．0mL中溶液に16mg（0．40、鉱物油中60％）を0℃で添加した。0℃で1時間攪拌した後、ヨウ化エチル37μLを添加し、攪拌を25℃で3時間継続した。この混合物をHPLC（方法4）を介して精製すると所望の標記化合物126mg（56％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．16（t，3H），1．84（s，3H），2．03（s，3H），3．66（dq，1H），4．04（dq，1H），4．85−5．05（m，2H），6．19（dd，2H），6．86（t，2H），7．95（s，1H），8．04（dd，1H），8．13（d，1H），8．21（d，1H）。
実施例177
N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体4C）103mg（0．36mmol）および6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体19A）100mg（0．43mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物85mg（43％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．18−2．19（m，3H），5．25（s，2H），7．01（ddd，1H），7．20（ddd，1H），7．43（dt，1H），8．25（dd，1H），8．29（s，1H），8．39（dd，1H），10．18（s，1H）。
実施例178
N4−［1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−N2−メチルキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体25C）98mg（0．36mmol）および2−（メチルカルバモイル）キノリン−4−カルボン酸（中間体6A）69mg（0．30mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物75mg（48％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．28（s，3H），2．91（d，3H），5．46（s，2H），7．20−7．35（m，4H），7．78−7．85（m，1H），7．94（ddd，1H），8．20（dd，2H），8．24（s，1H），9．01（q，1H），10．40（s，1H）。
実施例179
6−ブロモ−N−［1−（2，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（2，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体24C）87mg（0．30mmol）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）80mg（0．25mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物112mg（74％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．34（s，3H），5．48（s，2H），7．15（td，1H），7．27−7．37（m，2H），8．15（dd，1H），8．21−8．27（m，2H），8．41（d，1H），10．49（s，1H）。
実施例180
6−ブロモ−N−｛1−［（5−クロロチオフェン−2−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−［（5−クロロ−2−チエニル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体34C）90mg（0．37mmol）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）99mg（0．31mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物19mg（11％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．24（s，3H），5．37（s，2H），6．95−7．02（m，2H），8．14（dd，1H），8．22（d，1H），8．28（s，1H），8．48（d，1H），10．16（s，1H）。
実施例181
N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）81mg（0．37mmol）および2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸75mg（0．31mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物84mg（56％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．15（s，3H），2．19（s，3H），5．24（s，2H），7．13−7．28（m，4H），7．86−7．94（m，1H），7．96−8．05（m，1H），8．18（s，1H），8．27（d，2H），10．09（s，1H）。
実施例182
N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体26C）97mg（0．35mmol）および6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体19A）80mg（0．29mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物102mg（63％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．28（s，3H），5．60（s，2H），7．34−7．40（m，2H），7．85−7．92（m，2H），8．15（dd，1H），8．25（s，1H），8．42（dd，1H），10．54（s，1H）。
実施例183
N−｛1−［（6−シアノピリジン−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、5−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピリジン−2−カルボニトリル（中間体29C）115mg（0．43mmol）および6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体19A）100mg（0．36mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物10mg（5．1％）が得られた。
1H−NMR（600MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．13（s，3H），2．22（s，3H），5．43（s，2H），7．75（dd，1H），8．05（d，1H），8．25（dd，1H），8．30（s，1H），8．40（dd，1H），8．59（d，1H），10．21（s，1H）。
実施例184
6−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）72mg（0．33mmol）および6−ブロモキノリン−4−カルボン酸75mg（0．30mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物73mg（50％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．13（s，3H），2．17（s，3H），5．24（s，2H），7．14−7．28（m，4H），7．81（d，1H），7．97（dd，1H），8．07（d，1H），8．39（d，1H），9．07（d，1H），10．00（s，1H）。
実施例185
6−ブロモ−N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メチルキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体4C）107mg（0．45mmol）および6−ブロモ−2−メチルキノリン−4−カルボン酸100mg（0．38mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物107mg（53％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．13（s，3H），2．17（s，3H），2．71（s，3H），5．25（s，2H），7．01（ddd，1H），7．23（ddd，1H），7．43（dt，1H），7．73（s，1H），7．87−7．93（m，1H），7．93−7．98（m，1H），8．31（d，1H），9．98（s，1H）。
実施例186
N−［1−（3−クロロ−4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（3−クロロ−4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体28C）151mg（0．60mmol）および2，6−ジメチルキノリン−4−カルボン酸100mg（0．50mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物168mg（74％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．18（s，3H），2．48（s，3H），2．70（s，3H），5．25（s，2H），7．19（ddd，1H），7．38−7．45（m，2H），7．59−7．65（m，2H），7．86−7．92（m，2H），9．87（s，1H）。
実施例187
6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、3，5−ジメチル−1−［（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体35C）210mg（1．02mmol）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）273mg（0．85mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物36mg（8．1％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．11（s，3H），2．24（s，3H），3．79（s，3H），5．12（s，2H），6．07（d，1H），7．60（d，1H），8．14（dd，1H），8．22（d，1H），8．27（s，1H），8．48（d，1H），10．11（s，1H）。
実施例188
N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体26C）134mg（0．48mmol）および2，6−ジメチルキノリン−4−カルボン酸80mg（0．40mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物132mg（70％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．25（s，3H），2．47（s，3H），2．69（s，3H），5．59（s，2H），7．38（d，2H），7．52（s，1H），7．62（dd，1H），7．81（s，1H），7．86−7．93（m，3H），10．22（s，1H）。
実施例189
7−ブロモ−N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体4C）89mg（0．36mmol）および7−ブロモ−2−メチルキノリン−4−カルボン酸（中間体22A）100mg（0．31mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物78mg（42％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．19（s，3H），5．25（s，2H），7．00（ddd，1H），7．20（ddd，1H），7．43（dt，1H），8．05（dd，1H），8．20−8．27（m，2H），8．53（d，1H），10．13（s，1H）。
実施例190
6−ブロモ−N−［1−（3−クロロ−4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（3−クロロ−4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体28C）95mg（0．38mmol）および6−ブロモ−2−メチルキノリン−4−カルボン酸（中間体1A）100mg（0．31mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物106mg（58％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．15（s，3H），2．20（s，3H），5．26（s，2H），7．14−7．21（m，1H），7．36−7．45（m，2H），8．11−8．16（m，1H），8．22（d，1H），8．28（s，1H），8．50（d，1H），10．17（s，1H）。
実施例191
N−［1−（3−クロロ−4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（3−クロロ−4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体28C）110mg（0．43mmol）および6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体19A）100mg（0．36mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物119mg（60％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．19（s，3H），5．26（s，2H），7．18（ddd，1H），7．35−7．45（m，2H），8．26（dd，1H），8．30（s，1H），8．40（dd，1H），10．18（s，1H）。
実施例192
N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メトキシキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）130mg（0．59mmol）および6−メトキシキノリン−4−カルボン酸100mg（0．49mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物106mg（52％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．17（s，3H），3．86（s，3H），5．23（s，2H），7．13−7．29（m，4H），7．46−7．53（m，2H），7．67（d，1H），8．02（d，1H），8．85（d，1H），9．89（s，1H）。
実施例193
6，7−ジフルオロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体25C）95mg（0．35mmol）および6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体19A）80mg（0．29mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物110mg（66％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．29（s，3H），5．46（s，2H），7．17−7．35（m，4H），8．14（dd，1H），8．25（s，1H），8．43（dd，1H），10．52（s，1H）。
実施例194
6−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−N−（2−メトキシエチル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例176）と同様に、6−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド（実施例9）200mg（0．38mmol）および1−ブロモ−2−メトキシエタン1．50mL（0．46mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物56mg（23％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．77（s，3H），2．03（s，3H），3．31（s，3H），3．44−3．58（m，2H），3．68−3．77（m，1H），4．23−4．32（m，1H），4．86−5．01（m，2H），6．22（dd，2H），6．83−6．91（m，2H），7．82（s，1H），8．04（dd，1H），8．12（d，1H），8．22（d，1H）。
実施例195
N−［1−（シクロヘキシルメチル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（シクロヘキシルメチル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体33C）90mg（0．43mmol）および6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体19A）100mg（0．36mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物53mg（30％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝0．88−1．27（m，5H），1．47−1．85（m，6H），2．10（s，3H），2．19（s，3H），3．80（d，2H），8．20−8．30（m，2H），8．41（dd，1H），10．12（s，1H）。
実施例196
N−［3，5−ジメチル−1−（ピリジン−3−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、3，5−ジメチル−1−（ピリジン−3−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体17C）90mg（0．45mmol）および6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体19A）103mg（0．37mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物25mg（14％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．13（s，3H），2．22（s，3H），5．32（s，2H），7．45（dd，1H），7．64（d，1H），8．20−8．32（m，2H），8．41（dd，1H），8．45−8．49（m，1H），8．51−8．57（m，1H），10．19（s，1H）。
実施例197
6−ブロモ−N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（3，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体23C）87mg（0．30mmol）および6−ブロモ−2−メチルキノリン−4−カルボン酸（中間体1A）80mg（0．25mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物80mg（52％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．31（s，3H），5．47（s，2H），7．08（ddd，1H），7．34（ddd，1H），7．48（dt，1H），8．12−8．18（m，1H），8．21−8．27（m，2H），8．41（d，1H），10．50（s，1H）。
実施例198
N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（モルホリン−4−イル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）93mg（0．43mmol）および2−（モルホリン−4−イル）キノリン−4−カルボン酸100mg（0．39mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物63mg（33％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．12（s，3H），2．16（s，3H），3．72（d，8H），5．23（s，2H），7．14−7．26（m，4H），7．30（t，1H），7．39（s，1H），7．54−7．67（m，2H），7．89（d，1H），9．80（s，1H）。
実施例199
6，8−ジクロロ−N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（3，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体23C）90mg（0．31mmol）および6，8−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体11A）80mg（0．26mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物68mg（44％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．31（s，3H），5．47（s，2H），7．08（ddd，1H），7．33（ddd，1H），7．48（dt，1H），8．19（d，1H），8．37（s，1H），8．40（d，1H），10．54（s，1H）。
実施例200
N−ベンジル−6−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例176）と同様に、6−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド（実施例9）200mg（0．38mmol）および臭化ベンジル55μL（0．46mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物152mg（61％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．42（s，3H），1．81（s，3H），4．77（d，1H），4．85（d，2H），5．21（d，1H），6．15（dd，2H），6．87（t，2H），7．29−7．40（m，5H），7．95（s，1H），8．04（dd，1H），8．12（d，1H），8．22（d，1H）。
実施例201
N−｛1−［（6−シアノピリジン−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、5−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピリジン−2−カルボニトリル（中間体29C）159mg（0．60mmol）および2，6−ジメチルキノリン−4−カルボン酸100mg（0．506mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物13mg（5．7％）が得られた。
1H−NMR（600MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．21（s，3H），2．50（s，3H），2．75（s，3H），5．43（s，2H），7．66−7．73（m，2H），7．76（dd，1H），7．91（s，1H），7．95（d，1H），8．05（d，1H），8．59（d，1H），9．97（s，1H）。
実施例202
N−（1−｛4−［（2−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−N−（2−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（中間体41C）100mg（0．35mmol）および2，6−ジメチルキノリン−4−カルボン酸58mg（0．29mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物3．9mg（2．7％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．16（s，3H），2．48（s，3H），2．69（s，3H），3．49（t，3H），5．30（s，2H），7．19−7．27（m，2H），7．52−7．64（m，2H），7．77−7．84（m，2H），7．85−7．93（m，2H），8．37（t，1H），9．85（s，1H）。
実施例203
N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（3，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体23C）139mg（0．48mmol）および2，6−ジメチルキノリン−4−カルボン酸80mg（0．40mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物135mg（68％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．27（s，3H），2．47（s，3H），2．69（s，3H），5．46（s，2H），7．08（ddd，1H），7．34（ddd，1H），7．44−7．52（m，2H），7．61（dd，1H），7．82（s，1H），7．89（d，1H），10．18（s，1H）。
実施例204
N−［1−（2，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（2，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体24C）139mg（0．48mmol）および2，6−ジメチルキノリン−4−カルボン酸80mg（0．40mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物133mg（68％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．31（s，3H），2．47（s，3H），2．69（s，3H），5．47（s，2H），7．10−7．20（m，1H），7．26−7．38（m，2H），7．52（s，1H），7．61（dd，1H），7．81（s，1H），7．90（d，1H），10．19（s，1H）。
実施例205
6，8−ジクロロ−N−［1−（2，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（2，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体24C）90mg（0．31mmol）および6，8−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体11A）80mg（0．26mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物76mg（49％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．35（s，3H），5．48（s，2H），7．08−7．20（m，1H），7．25−7．41（m，2H），8．19（d，1H），8．36−8．44（m，2H），10．55（s，1H）。
実施例206
N−［1−（シクロヘキシルメチル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（シクロヘキシルメチル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体33C）124mg（0．60mmol）および2，6−ジメチルキノリン−4−カルボン酸100mg（0．50mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物123mg（60％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝0．88−1．29（m，5H），1．48−1．84（m，6H），2．10（s，3H），2．17（s，3H），2．48（s，3H），2．70（s，3H），3．79（d，2H），7．57−7．67（m，2H），7．85−7．94（m，2H），9．82（s，1H）。
実施例207
N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（3，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体23C）109mg（0．35mmol）および6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体19A）80mg（0．29mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物117mg（70％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．30（s，3H），5．47（s，2H），7．07（ddd，1H），7．33（ddd，1H），7．48（dt，1H），8．14（dd，1H），8．25（s，1H），8．42（dd，1H），10．52（s，1H）。
実施例208
N−［3，5−ジメチル−1−（ピリジン−3−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、3，5−ジメチル−1−（ピリジン−3−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体17C）90mg（0．45mmol）および2，6−ジメチルキノリン−4−カルボン酸75mg（0．37mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物68mg（45％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．24（s，3H），2．51（s，3H），2．77（s，3H），5．38（s，2H），7．68（dd，1H），7．71−7．77（m，2H），7．88−7．93（m，2H），7．97（d，1H），8．60（d，1H），8．66（dd，1H），10．00（s，1H）。
実施例209
N4−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−N2，N2−ジメチルキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）59mg（0．27mmol）および2−（ジメチルカルバモイル）キノリン−4−カルボン酸（中間体7A）68mg（0．22mmol、純度80％）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物67mg（62％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．13（s，3H），2．17（s，3H），3．04（s，3H），3．09（s，3H），5．23（s，2H），7．14−7．27（m，4H），7．76（ddd，1H），7．81（s，1H），7．89（ddd，1H），8．12（d，1H），8．19（d，1H），10．00（s，1H）。
実施例210
N−［1−（2，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（2，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体24C）101mg（0．35mmol）および6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体19A）80mg（0．29mmol、純度80％）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物111mg（68％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．34（s，3H），5．48（s，2H），7．11−7．20（m，1H），7．26−7．39（m，2H），8．14（dd，1H），8．26（s，1H），8．43（dd，1H），10．53（s，1H）。
実施例211
N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）152mg（0．69mmol）およびキノリン−4−カルボン酸100mg（0．58mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物162mg（68％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．13（s，3H），2．17（s，3H），5．24（s，2H），7．13−7．28（m，4H），7．66−7．74（m，2H），7．83（td，1H），8．11（d，1H），8．17（d，1H），9．02（d，1H），9．92（s，1H）。
実施例212
6−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体8C）96mg（0．42mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）95mg（0．35mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物8．7mg（4．6％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．13（s，3H），2．16（s，3H），5．37（s，2H），7．28−7．36（m，2H），7．79−7．87（m，2H），7．98（br．s．，1H），8．12（d，1H），8．33−8．42（m，2H），8．51（d，1H），10．22（s，1H）。
実施例213
6−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体26C）119mg（0．42mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）95mg（0．35mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物72mg（37％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．26（s，3H），5．60（s，2H），7．35−7．43（m，2H），7．85−7．92（m，2H），7．99（br．s．，1H），8．14（d，1H），8．36（s，1H），8．38（br．s．，1H），8．43（d，1H），10．54（s，1H）。
実施例214
6−クロロ−7−フルオロ−N4−［1−（4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体11C）98mg（0．42mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）95mg（0．35mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物9．1mg（4．8％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．12（s，3H），2．16（s，3H），3．73（s，3H），5．16（s，2H），6．87−6．94（m，2H），7．12−7．19（m，2H），7．97（br．s．，1H），8．12（d，1H），8．34−8．40（m，2H），8．50（d，1H），10．16（s，1H）。
実施例215
6−クロロ−N4−［1−（2−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、2−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体10C）96mg（0．42mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）95mg（0．35mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物14mg（6．8％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．12（s，3H），2．24（s，3H），5．43（s，2H），7．11（d，1H），7．47−7．56（m，1H），7．71（td，1H），7．89（dd，1H），7．98（br．s．，1H），8．13（d，1H），8．34−8．42（m，2H），8．52（d，1H），10．25（s，1H）。
実施例216
N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−6，7−ジフルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体26C）133mg（0．48mmol）および2−カルバモイル−6，7−ジフルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体3A）100mg（0．40mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物20mg（9．4％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．26（s，3H），5．60（s，2H），7．34−7．42（m，2H），7．85−7．92（m，2H），7．99（s，1H），8．09−8．22（m，1H），8．34−8．41（m，2H），10．54（s，1H）。
実施例217
6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、3，5−ジメチル−1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体37C）112mg（0．40mmol）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）107mg（0．33mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物105mg（52％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．15（s，3H），2．20（s，3H），3．19（s，3H），5．39（s，2H），7．42（d，2H），7．92（d，2H），8．14（dd，1H），8．22（d，1H），8．29（s，1H），8．50（d，1H），10．18（s，1H）。
実施例218
6−ブロモ−N−［1−（4−シアノ−3−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−2−フルオロベンゾニトリル（中間体38C）92mg（0．38mmol）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）100mg（0．31mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物74mg（42％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．13（s，3H），2．23（s，3H），5．39（s，2H），7．15（t，1H），7．71（dd，1H），7．90（dd，1H），8．14（dd，1H），8．22（d，1H），8．29（s，1H），8．50（d，1H），10．19（s，1H）。
実施例219
N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−6−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体26C）145mg（0．52mmol）および6−フルオロ−2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体8A）125mg（0．43mmol、純度81％）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物97mg（44％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．26（s，3H），5．60（s，2H），7．39（d，2H），7．84−7．95（m，5H），8．25−8．33（m，1H），8．36（s，1H），8．39（br．s．，1H），10．47（s，1H）。
実施例220
N4−｛1−［（2−シアノピリジン−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−6，7−ジフルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、3−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピリジン−2−カルボニトリル（中間体39C）100mg（0．44mmol）および2−カルバモイル−6，7−ジフルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体3A）92mg（0．37mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物48mg（27％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．10（s，3H），2．27（s，3H），5．47（s，2H），7．61（dd，1H），7．76（dd，1H），7．97（s，1H），8．11−8．29（m，2H），8．37（s，1H），8．40（s，1H），8．71（dd，1H），10．25（s，1H）。
実施例221
N4−［1−（2−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、2−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体10C）117mg（0．52mmol）および6−フルオロ−2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体8A）125mg（0．43mmol、純度81％）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物96mg（48％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．12（s，3H），2．24（s，3H），5．43（s，2H），7．11（d，1H），7．47−7．57（m，1H），7．66−7．75（m，1H），7．83−7．94（m，3H），7．99（dd，1H），8．28（dd，1H），8．35−8．43（m，2H），10．18（s，1H）。
実施例222
N4−｛1−［（3−シアノピリジン−2−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−6，7−ジフルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、2−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ニコチノニトリル（中間体40C）100mg（0．44mmol）および2−カルバモイル−6，7−ジフルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体3A）92mg（0．37mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物40mg（22％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．06（s，3H），2．30（s，3H），5．52（s，2H），7．57（dd，1H），7．95（s，1H），8．13−8．26（m，2H），8．34−8．41（m，3H），8．79（dd，1H），10．20（s，1H）。
実施例223
N4−｛1−［（2−シアノピリジン−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、3−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピリジン−2−カルボニトリル（中間体39C）100mg（0．44mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）79mg（0．37mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物46mg（28％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．12（s，3H），2．29（s，3H），5．48（s，2H），7．61（dd，1H），7．73−7．86（m，2H），7．88−7．99（m，2H），8．21（d，1H），8．26（d，1H），8．29（s，1H），8．39（br．s．，1H），8．71（dd，1H），10．13（s，1H）。
実施例224
N4−｛3，5−ジメチル−1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、3，5−ジメチル−1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体37C）112mg（0．40mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）72mg（0．33mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物70mg（42％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．15（s，3H），2．20（s，3H），3．19（s，3H），5．39（s，2H），7．43（d，2H），7．77−7．84（m，1H），7．86−7．96（m，4H），8．20（d，1H），8．25（d，1H），8．27（s，1H），8．35−8．40（m，1H），10．08（s，1H）。
実施例225
N4−｛1−［（6−シアノピリジン−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、5−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピリジン−2−カルボニトリル（中間体29C）105mg（0．46mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）91mg（0．42mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物28mg（15％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．22（s，3H），5．43（s，2H），7．72−7．85（m，2H），7．86−7．97（m，2H），8．04（d，1H），8．17−8．29（m，3H），8．37（br．s．，1H），8．60（d，1H），10．09（s，1H）。
実施例226
6，7−ジフルオロ−N4−［1−（4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体11C）105mg（0．46mmol）および2−カルバモイル−6，7−ジフルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体3A）91mg（0．42mmol）を反応させると、反応混合物の濾過後に固体が得られ、これをさらに精製することなく使用し、これにより所望の標記化合物128mg（62％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．11（s，3H），2．16（s，3H），3．72（s，3H），5．16（s，2H），6．87−6．94（m，2H），7．12−7．18（m，2H），7．95（s，1H），8．15（dd，1H），8．22（dd，1H），8．35（s，1H），8．37（s，1H），10．14（s，1H）。
実施例227
6−フルオロ−N4−［1−（4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体11C）120mg（0．52mmol）および6−フルオロ−2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体8A）125mg（0．43mmol、純度81％）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物95mg（47％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．12（s，3H），2．16（s，3H），3．73（s，3H），5．16（s，2H），6．86−6．95（m，2H），7．11−7．19（m，2H），7．81−7．92（m，2H），7．97（dd，1H），8．27（dd，1H），8．35−8．41（m，2H），10．09（s，1H）。
実施例228
N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体8C）117mg（0．52mmol）および6−フルオロ−2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体8A）125mg（0．43mmol、純度81％）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物115mg（57％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．16（s，3H），5．37（s，2H），7．32（d，2H），7．80−7．94（m，4H），7．98（dd，1H），8．28（dd，1H），8．34−8．42（m，2H），10．15（s，1H）。
実施例229
6−フルオロ−N4−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）105mg（0．48mmol）および6−フルオロ−2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体8A）156mg（0．40mmol、純度60％）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物57mg（31％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．12（s，3H），2．17（s，3H），5．24（s，2H），7．14−7．29（m，4H），7．83−8．01（m，3H），8．27（dd，1H），8．35−8．43（m，2H），10．13（s，1H）。
実施例230
N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6，7−ジフルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体8C）105mg（0．46mmol）および2−カルバモイル−6，7−ジフルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体3A）91mg（0．42mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（10g snap KP−Silカラム、ヘキサン／90〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜75％メタノール）を用いた精製後に粗生成物が得られ、これをHPLC（方法3）を介して精製すると、所望の標記化合物46mg（34％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．13（s，3H），2．16（s，3H），5．37（s，2H），7．29−7．35（m，2H），7．81−7．87（m，2H），7．95（s，1H），8．16（dd，1H），8．24（dd，1H），8．35（s，1H），8．39（s，1H），10．20（s，1H）。
実施例231
N4−｛3，5−ジメチル−1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−6，7−ジフルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、3，5−ジメチル−1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体37C）112mg（0．40mmol）および2−カルバモイル−6，7−ジフルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体3A）84mg（0．33mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物45mg（25％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．13（s，3H），2．18（s，3H），3．20（s，3H），5．39（s，2H），7．38−7．46（m，2H），7．88−7．95（m，2H），7．97（br．s．，1H），8．10−8．28（m，2H），8．34−8．41（m，2H），10．21（s，1H）。
実施例232
N4−［1−（2−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、2−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体10C）126mg（0．56mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）100mg（0．46mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物118mg（55％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．13（s，3H），2．26（s，3H），5．44（s，2H），7．10（d，1H），7．47−7．56（m，1H），7．71（td，1H），7．77−7．86（m，1H），7．86−7．97（m，3H），8．17−8．30（m，3H），8．37（br．s．，1H），10．10（s，1H）。
実施例233
2−シクロプロピル−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メトキシキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体1C）108mg（0．49mmol）および2−シクロプロピル−6−メトキシキノリン−4−カルボン酸100mg（0．41mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物127mg（64％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．00−1．13（m，4H），2．13（s，3H），2．17（s，3H），2．27−2．38（m，1H），3．80−3．83（m，3H），5．23（s，2H），7．14−7．28（m，4H），7．35−7．46（m，2H），7．57（s，1H），7．82（d，1H），9．85（s，1H）。
実施例234
6−ブロモ−N−｛1−［（3−シアノピリジン−2−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、2−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ニコチノニトリル（中間体40C）100mg（0．44mmol）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）117mg（0．37mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物7．7mg（3．8％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．08（s，3H），2．32（s，3H），5．53（s，2H），7．57（dd，1H），8．12−8．17（m，1H），8．23（d，1H），8．29（s，1H），8．37（dd，1H），8．50（d，1H），8．79（dd，1H），10．18（s，1H）。
実施例235
N4−［1−（2−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6，7−ジフルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、2−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体10C）108mg（0．48mmol）および2−カルバモイル−6，7−ジフルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体3A）100mg（0．40mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物35mg（18％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．11（s，3H），2．24（s，3H），5．43（s，2H），7．10（d，1H），7．48−7．56（m，1H），7．67−7．75（m，1H），7．90（dd，1H），7．97（s，1H），8．11−8．30（m，2H），8．36−8．43（m，2H），10．24（s，1H）。
実施例236
6，7−ジフルオロ−N4−［1−（3−フルオロ−4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（3−フルオロ−4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間42C）118mg（0．48mmol）および2−カルバモイル−6，7−ジフルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体3A）100mg（0．40mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物80mg（38％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．12（s，3H），2．16（s，3H），3．81（s，3H），5．18（s，2H），6．94−7．07（m，2H），7．14（t，1H），7．97（br．s．，1H），8．11−8．30（m，2H），8．32−8．42（m，2H），10．17（s，1H）。
実施例237
6−クロロ−7−フルオロ−N4−［1−（3−フルオロ−4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（3−フルオロ−4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間42C）111mg（0．45mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）100mg（0．37mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物24mg（12％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．16（s，3H），2．12（s，3H），3．81（s，3H），5．18（s，2H），6．95−7．07（m，2H），7．15（t，1H），7．99（br．s．，1H），8．12（d，1H），8．34−8．42（m，2H），8．51（d，1H），10．20（s，1H）。
実施例238
N4−［1−（3−フルオロ−4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（3−フルオロ−4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間42C）138mg（0．45mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）100mg（0．46mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物91mg（43％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．18（s，3H），3．81（s，3H），5．18（s，2H），6．95−7．07（m，2H），7．15（t，1H），7．77−7．85（m，1H），7．87−7．97（m，2H），8．18−8．30（m，3H），8．39（br．s．，1H），10．05（s，1H）。
実施例239
N−［1−（3−フルオロ−4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（3−フルオロ−4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体42C）147mg（0．59mmol）および2−メトキシキノリン−4−カルボン酸100mg（0．49mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物142mg（65％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．12（s，3H），2．16（s，3H），3．80（s，3H），4．03（s，3H），5．17（s，2H），6．94−7．05（m，2H），7．14（t，1H），7．21（s，1H），7．44−7．55（m，1H），7．72（td，1H），7．82−7．89（m，1H），8．04（d，1H），9．88（s，1H）。
実施例240
N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体26C）144mg（0．51mmol）および2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体37A）100mg（0．43mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物98mg（44％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．27（s，3H），5．61（s，2H），7．38（d，2H），7．73−7．84（m，1H），7．86−7．95（m，3H），7．97（br．s．，1H），8．23−8．33（m，2H），8．40（br．s．，1H），10．48（s，1H）。
実施例241
6−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−8−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体26C）125mg（0．45mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−8−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体49A）100mg（0．37mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物35mg（16％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．26（s，3H），5．60（s，2H），7．38（d，2H），7．89（d，2H），8．00−8．10（m，3H），8．29（br．s．，1H），8．42（s，1H），10．56（s，1H）。
実施例242
N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロ−6−メトキシキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体26C）76mg（0．27mmol）および2−カルバモイル−7−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−カルボン酸（中間体45A）100mg（0．23mmol、約60％純度）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物19mg（15％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．27（s，3H），3．96（s，3H），5．59（s，2H），7．40（d，2H），7．69（d，1H），7．84−7．97（m，4H），8．24（s，1H），8．27−8．30（m，1H），10．43（s，1H）。
実施例243
N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−5，7−ジフルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体26C）106mg（0．38mmol）および2−カルバモイル−5，7−ジフルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体44A）130mg（0．31mmol、約60％純度）を反応させると、分取HPLC（方法5d）を介した精製後に所望の標記化合物18mg（11％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．26（s，3H），5．59（s，2H），7．37（d，2H），7．80−7．91（m，4H），8．01（s，1H），8．04（s，1H），8．40（s，1H），10．29（s，1H）。
実施例244
N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−5−メチルキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体26C）58mg（0．21mmol）および2−カルバモイル−5−メチルキノリン−4−カルボン酸（中間体40A）60mg（0．26mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物16mg（11％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．30（s，3H），3．33（s，3H），5．62（s，2H），7．41（d，2H），7．64（d，1H），7．83（dd，1H），7．88−7．93（m，3H），8．06−8．11（m，2H），8．36−8．42（m，1H），10．47（s，1H）。
実施例245
N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メトキシキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体26C）130mg（0．46mmol）および2−カルバモイル−6−メトキシキノリン−4−カルボン酸（中間体46A）100mg（0．26mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物95mg（47％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．27（s，3H），3．88（s，3H），5．60（s，2H），7．39（d，2H），7．51（d，1H），7．60（dd，1H），7．83（br．s．，1H），7．89（d，2H），8．11（d，1H），8．22（s，1H），8．32（br．s．，1H），10．40（s，1H）。
実施例246
7−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体26C）112mg（0．40mmol）および2−カルバモイル−7−クロロキノリン−4−カルボン酸（中間体48A）100mg（0．40mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（10g snap KP−Silカラム、ヘキサン／80〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜30％メタノール）を介した精製後に所望の標記化合物88mg（40％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．26（s，3H），5．60（s，2H），7．38（d，2H），7．80−7．93（m，3H），7．98（s，1H），8．16−8．26（m，2H），8．30（s，1H），8．40（s，1H），10．49（s，1H）。
実施例247
N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−8−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体26C）108mg（0．38mmol）および2−カルバモイル−8−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体47A）90mg（0．38mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物64mg（31％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．27（s，3H），5．60（s，2H），7．38（d，2H），7．76−7．85（m，2H），7．86−7．92（m，2H），7．97−8．04（m，2H），8．26（s，1H），8．33（s，1H），10．49（s，1H）。
実施例248
6−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体26C）268mg（0．96mmol）および2−カルバモイル−6−クロロキノリン−4−カルボン酸（中間体38A）200mg（0．80mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物91mg（22％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．26（s，3H），5．60（s，2H），7．39（d，2H），7．89（d，2H），7．94（s，1H），7．98（dd，1H），8．20−8．25（m，2H），8．35（s，1H），8．41（s，1H），10．49（s，1H）。
実施例249
N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体26C）120mg（0．43mmol）および2−カルバモイル−5−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体39A）100mg（0．43mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（10g snap KP−Silカラム、ヘキサン／80〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜50％メタノール）を介した精製後に所望の標記化合物110mg（48％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．26（s，3H），5．60（s，2H），7．38（d，2H），7．74−7．84（m，1H），7．84−7．92（m，3H），7．97（br．s．，1H），8．24−8．32（m，2H），8．39（s，1H），10．48（s，1H）。
実施例250
N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体26C）617mg（2．20mmol）および6−ブロモ−2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体2A）570mg（1．84mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（2回25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜60％メタノール）を介した2回のその後の精製後に所望の標記化合物480mg（45％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．26（s，3H），5．60（s，2H），7．39（d，2H），7．89（d，2H），7．94（s，1H），8．08（dd，1H），8．14（d，1H），8．34（s，1H），8．38−8．44（m，2H），10．49（s，1H）。
実施例251
N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体8C）116mg（0．51mmol）および2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体37A）100mg（0．40mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物103mg（53％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．17（s，3H），5．37（s，2H），7．31（d，2H），7．77（ddd，1H），7．84（d，2H），7．91（dd，1H），7．95（br．s．，1H），8．28（s，1H），8．31−8．42（m，2H），10．14（s，1H）。
実施例252
6−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−8−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体8C）101mg（0．45mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−8−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体49A）100mg（0．37mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物85mg（44％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．16（s，3H），2．13（s，3H），5．37（s，2H），7．32（d，2H），7．82−7．87（m，2H），7．96−8．05（m，2H），8．14（d，1H），8．25（s，1H），8．45（s，1H），10．22（s，1H）。
実施例253
N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−5，7−ジフルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体8C）162mg（0．71mmol）および2−カルバモイル−5，7−ジフルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体44A）150mg（0．37mmol）を反応させると、分取HPLC（方法5c）を介した精製後に所望の標記化合物165mg（57％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．17（s，3H），2．13（s，3H），5．36（s，2H），7．31（d，2H），7．75−7．90（m，4H），8．00（s，1H），8．10（s，1H），8．39（s，1H），9．90（s，1H）。
実施例254
N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロ−6−メトキシキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体8C）62mg（0．27mmol）および2−カルバモイル−7−フルオロ−6−メトキシキノリン−4−カルボン酸（中間体45A）100mg（0．23mmol、約60％純度）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物26mg（24％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．15（s，3H），2．17（s，3H），3．97（s，3H），5．37（s，2H），7．33（d，2H），7．78（d，1H），7．82−7．86（m，3H），7．93（d，1H），8．25−8．29（m，2H），10．11（s，1H）。
実施例255
8−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体8C）108mg（0．48mmol）および2−カルバモイル−8−クロロキノリン−4−カルボン酸（中間体43A）100mg（0．40mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物6．7mg（3．3％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．16（s，3H），2．19（s，3H），5．39（s，2H），7．33（d，2H），7．80（dd，1H），7．86（d，2H），8．08（d，1H），8．12−8．17（m，2H），8．23（dd，1H），8．37（s，1H），10．17（s，1H）。
実施例256
N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロ−6−メチルキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体8C）104mg（0．48mmol）および2−カルバモイル−7−フルオロ−6−メチルキノリン−4−カルボン酸（中間体50A）100mg（0．40mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物93mg（49％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．16（s，3H），2．18（s，3H），2．50（s，3H），5．39（s，2H），7．34（d，2H），7．80−7．90（m，3H），7．92（s，1H），8．18（d，1H），8．26（s，1H），8．35（s，1H），10．13（s，1H）。
実施例257
N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−5−メチルキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体8C）47mg（0．21mmol）および2−カルバモイル−5−メチルキノリン−4−カルボン酸（中間体40A）60mg（0．40mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物44mg（37％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．17（s，3H），2．20（s，3H），2．51（s，3H），5．38（s，2H），7．34（d，2H），7．63（d，1H），7．79−7．87（m，3H），7．90（d，1H），8．07−8．11（m，2H），8．34−8．43（m，1H），10．10（s，1H）。
実施例258
N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メトキシキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体8C）105mg（0．46mmol）および2−カルバモイル−6−メトキシキノリン−4−カルボン酸（中間体46A）100mg（0．39mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物120mg（66％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．15（s，3H），2．17（s，3H），3．89（s，3H），5．37（s，2H），7．33（d，2H），7．55−7．63（m，2H），7．84（d，3H），8．10（d，1H），8．25（s，1H），8．30（d，1H），10．07（s，1H）。
実施例259
N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体8C）105mg（0．46mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）100mg（0．46mmol）を反応させると、分取HPLC（方法5c）を介した精製後に所望の標記化合物51mg（24％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．15（s，3H），2．17（s，3H），5．37（s，2H），7．32（d，2H），7．78−7．96（m，5H），8．20（d，1H），8．25（d，1H），8．27（s，1H），8．38（s，1H），10．08（s，1H）。
実施例260
7−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体8C）90mg（0．40mmol）および2−カルバモイル−7−クロロキノリン−4−カルボン酸（中間体48A）100mg（0．40mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物41mg（24％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．16（s，3H），5．37（s，2H），7．31（d，2H），7．81−7．88（m，3H），7．97（s，1H），8．23（d，1H），8．27−8．33（m，2H），8．40（s，1H），10．15（s，1H）。
実施例261
6−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体8C）217mg（0．96mmol）および2−カルバモイル−6−クロロキノリン−4−カルボン酸（中間体38A）200mg（0．80mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物33mg（8．6％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．16（s，3H），5．37（s，2H），7．32（d，2H），7．84（d，2H），7．93（s，1H），7．97（dd，1H），8．22（d，1H），8．31（d，1H），8．38（s，1H），8．40（br．s．，1H），10．17（s，1H）。
実施例262
N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体8C）97mg（0．43mmol）および2−カルバモイル−5−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体39A）100mg（0．43mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物97mg（47％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．16（s，3H），5．37（s，2H），7．31（d，2H），7．73−7．80（m，1H），7．82−7．87（m，2H），7．91（dd，1H），7．96（d，1H），8．27（s，1H），8．34（dd，1H），8．39（d，1H），10．15（s，1H）。
実施例263
N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−8−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体8C）87mg（0．38mmol）および2−カルバモイル−8−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体47A）90mg（0．38mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物77mg（41％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．17（s，3H），5．37（s，2H），7．31（d，2H），7．74−7．88（m，4H），7．99（s，1H），8．04−8．08（m，1H），8．25（s，1H），8．35（s，1H），10．15（s，1H）。
実施例264
N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチルキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体8C）98mg（0．43mmol）および2−カルバモイル−6−メチルキノリン−4−カルボン酸（中間体41A）100mg（0．43mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物17mg（8．5％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．15（s，3H），2．17（s，3H），2．54（s，3H），5．37（s，2H），7．33（d，2H），7．77（dd，1H），7．81−7．88（m，3H），8．01（s，1H），8．09（d，1H），8．23（s，1H），8．35（s，1H），10．07（s，1H）。
実施例265
N−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−フルオロ−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体8C）86mg（0．38mmol）および6−フルオロ−2−メトキシキノリン−4−カルボン酸（中間体51A）70mg（0．32mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物112mg（78％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．12（s，3H），2．14（s，3H），4．03（s，3H），5．36（s，2H），7．30（d，2H），7．34（s，1H），7．61−7．69（m，1H），7．78（dd，1H），7．84（d，2H），7．92（dd，1H），9．98（s，1H）。
実施例266
N4−［1−（2−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、2−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体10C）116mg（0．51mmol）および2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体37A）100mg（0．43mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物86mg（43％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．12（s，3H），2．25（s，3H），5．44（s，2H），7．09（d，1H），7．48−7．56（m，1H），7．67−7．83（m，2H），7．87−8．00（m，3H），8．29（s，1H），8．32−8．42（m，2H），10．17（s，1H）。
実施例267
N4−［1−（2−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、2−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体10C）87mg（0．38mmol）および2−カルバモイル−5−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体39A）75mg（0．32mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物35mg（23％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．26（s，3H），5．45（s，2H），7．11（d，1H），7．50−7．58（m，1H），7．69−7．75（m，1H），7．75−7．82（m，1H），7．86−8．01（m，3H），8．30（s，1H），8．33−8．44（m，2H），10．19（s，1H）。
実施例268
6−ブロモ−N4−［1−（2−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、2−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体10C）92mg（0．41mmol）および6−ブロモ−2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体2A）100mg（0．34mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製およびBiotageクロマトグラフィーシステム（10g snap KP−Silカラム、ヘキサン／50〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜100％メタノール）を介したその後の追加の精製後に所望の標記化合物26mg（14％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．26（s，3H），5．45（s，2H），7．12（d，1H），7．49−7．58（m，1H），7．73（td，1H），7．91（dd，1H），7．96（br．s．，1H），8．07−8．13（m，1H），8．13−8．19（m，1H），8．39（s，1H），8．43（br．s．，1H），8．50（d，1H），10．23（s，1H）。
実施例269
6−クロロ−N4−［1−（2−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−8−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、2−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体10C）101mg（0．45mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−8−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体49A）100mg（0．37mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物33mg（17％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．11（s，3H），2．24（s，3H），5．43（s，2H），7．10（d，1H），7．52（t，1H），7．71（t，1H），7．90（d，1H），7．99−8．07（m，2H），8．15（s，1H），8．28（s，1H），8．46（s，1H），10．27（s，1H）。
実施例270
6−クロロ−N4−［1−（2−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、2−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体48C）94mg（0．34mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）75mg（0．28mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物45mg（29％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．36（s，3H），5．67（s，2H），7．24（d，1H），7．59（td，1H），7．78（td，1H），7．95（dd，1H），8．00−8．06（m，1H），8．15（d，1H），8．39（s，1H），8．42（d，1H），8．45（d，1H），10．60（s，1H）。
実施例271
N4−［1−（2−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、2−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体48C）117mg（0．42mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）75mg（0．28mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物53mg（31％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．37（s，3H），5．68（s，2H），7．23（d，1H），7．59（td，1H），7．78（td，1H），7．84（ddd，1H），7．91−7．99（m，3H），8．20−8．25（m，2H），8．29（s，1H），8．42（d，1H），10．47（s，1H）。
実施例272
N4−［1−（2−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、2−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体48C）108mg（0．38mmol）および2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体37A）75mg（0．32mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物65mg（39％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．36（s，3H），5．68（s，2H），7．22（d，1H），7．59（td，1H），7．73−7．86（m，2H），7．91−8．01（m，3H），8．27−8．34（m，2H），8．41（d，1H），10．52（s，1H）。
実施例273
N4−［1−（2−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、2−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体48C）108mg（0．38mmol）および2−カルバモイル−5−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体39A）75mg（0．32mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物64mg（39％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．36（s，3H），5．68（s，2H），7．22（d，1H），7．59（td，1H），7．73−7．85（m，2H），7．90−8．02（m，3H），8．27−8．34（m，2H），8．41（d，1H），10．52（s，1H）。
実施例274
6−ブロモ−N4−［1−（2−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、2−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体48C）85mg（0．31mmol）および6−ブロモ−2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体2A）75mg（0．25mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物39mg（26％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．36（s，3H），5．67（s，2H），7．24（d，1H），7．56−7．61（m，1H），7．75−7．81（m，1H），7．93−8．00（m，2H），8．10（dd，1H），8．16（d，1H），8．37（s，1H），8．41−8．48（m，2H），10．55（s，1H）。
実施例275
7−フルオロ−N4−［1−（4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体11C）119mg（0．51mmol）および2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体37A）100mg（0．43mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物100mg（48％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．12（s，3H），2．16（s，3H），3．72（s，3H），5．16（s，2H），6．90（d，2H），7．15（d，2H），7．76（td，1H），7．90（dd，1H），7．95（br．s．，1H），8．26（s，1H），8．33（dd，1H），8．38（br．s．，1H），10．09（s，1H）。
実施例276
6−クロロ−8−フルオロ−N4−［1−（4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体11C）103mg（0．48mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−8−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体49A）100mg（0．37mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物28mg（15％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．11（s，3H），2．16（s，3H），3．72（s，3H），5．16（s，2H），6．91（d，2H），7．15（d，2H），7．97−8．07（m，2H），8．13（s，1H），8．27（br．s．，1H），8．43（s，1H），10．19（s，1H）。
実施例277
N4−［1−（4−メトキシベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（4−メトキシベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体49C）198mg（0．69mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）125mg（0．58mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物126mg（44％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．27（s，3H），3．74（s，3H），5．38（s，2H），6．95（d，2H），7．22（d，2H），7．77−7．86（m，1H），7．88−7．98（m，2H），8．16−8．29（m，3H），8．40（br．s．，1H），10．37（s，1H）。
実施例278
6−クロロ−7−フルオロ−N4−［1−（4−メトキシベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（4−メトキシベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体49C）159mg（0．56mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）125mg（0．47mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物93mg（35％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．26（s，3H），3．74（s，3H），5．38（s，2H），6．95（d，2H），7．22（d，2H），8．01（s，1H），8．13（d，1H），8．34（s，1H），8．38−8．45（m，2H），10．50（s，1H）。
実施例279
6，7−ジフルオロ−N4−［1−（4−メトキシベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−（4−メトキシベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体49C）170mg（0．60mmol）および2−カルバモイル−6，7−ジフルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体3A）125mg（0．50mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物29mg（11％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．26（s，3H），3．74（s，3H），5．38（s，2H），6．95（d，2H），7．22（d，2H），7．98（s，1H），8．09−8．21（m，2H），8．35（s，1H），8．38（br．s．，1H），10．48（s，1H）。
実施例280
N4−｛1−［（6−メトキシピリジン−3−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−［（6−メトキシピリジン−3−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体43C）156mg（0．56mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）100mg（0．46mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物96mg（42％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．32（s，3H），3．84（s，3H），5．42（s，2H），6．86（d，1H），7．63（dd，1H），7．78−7．85（m，1H），7．90（d，1H），7．94（ddd，1H），8．15−8．23（m，3H），8．25（s，1H），8．35−8．42（m，1H），10．37（s，1H）。
実施例281
6−クロロ−7−フルオロ−N4−｛1−［（6−メトキシピリジン−3−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−［（6−メトキシピリジン−3−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体43C）128mg（0．45mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）100mg（0．37mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物72mg（35％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．31（s，3H），3．84（s，3H），5．42（s，2H），6．86（d，1H），7．64（dd，1H），8．01（br．s．，1H），8．07−8．21（m，2H），8．32−8．46（m，3H），10．52（s，1H）。
実施例282
N4−｛1−［（6−メトキシピリジン−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−［（6−メトキシピリジン−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体50C）129mg（0．56mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）100mg（0．46mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物92mg（44％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．15（s，3H），2．24（s，3H），3．85（s，3H），5．22（s，2H），6．83（d，1H），7．59（dd，1H），7．83（ddd，1H），7．88−7．98（m，2H），8．10（d，1H），8．22（d，1H），8．25−8．28（m，1H），8．29（s，1H），8．37−8．43（m，1H），10．06（s，1H）。
実施例283
6−クロロ−7−フルオロ−N4−｛1−［（6−メトキシピリジン−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−［（6−メトキシピリジン−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体50C）104mg（0．45mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）100mg（0．37mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物32mg（17％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．11（s，3H），2．20（s，3H），3．83（s，3H），5．19（s，2H），6．81（d，1H），7．57（dd，1H），7．99（br．s．，1H），8．05−8．18（m，2H），8．35−8．43（m，2H），8．50（d，1H），10．19（s，1H）。
実施例284
N4−｛1−［3−（4−メトキシフェニル）プロピル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−［3−（4−メトキシフェニル）プロピル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体44C）144mg（0．56mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）100mg（0．46mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物114mg（48％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．01（tt，2H），2．14（s，3H），2．19（s，3H），2．56（t，2H），3．73（s，3H），3．97（t，2H），6．84−6．90（m，2H），7．16（dd，2H），7．83（ddd，1H），7．89−7．98（m，2H），8．20−8．30（m，3H），8．38−8．44（m，1H），10．03（s，1H）。
実施例285
6−クロロ−N4−｛1−［（3−シアノピリジン−4−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ニコチノニトリル（中間体45C）102mg（0．45mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）100mg（0．40mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物31mg（18％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．25（s，3H），5．52（s，2H），6．98（d，1H），8．01（d，1H），8．15（d，1H），8．39−8．43（m，2H），8．54（d，1H），8．83（d，1H），9．07（d，1H），10．32（s，1H）。
実施例286
N4−｛1−［（3−シアノピリジン−4−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ニコチノニトリル（中間体45C）126mg（0．56mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）100mg（0．46mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物94mg（44％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．16（s，3H），2．26（s，3H），5．52（s，2H），6．98（d，1H），7．83（ddd，1H），7．88−7．99（m，2H），8．23（d，1H），8．26−8．30（m，1H），8．31（s，1H），8．41（d，1H），8．83（d，1H），9．07（s，1H），10．17（s，1H）。
実施例287
6−クロロ−N4−｛1−［（3−シアノピリジン−4−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ニコチノニトリル（中間体51C）126mg（0．45mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）100mg（0．37mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物23mg（11％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．34（s，3H），5．76（s，2H），7．08（d，1H），8．03（s，1H），8．16（d，1H），8．40（s，1H），8．42（d，1H），8．45（d，1H），8．89（d，1H），9．11（s，1H），10．64（s，1H）。
実施例288
N4−｛1−［（3−シアノピリジン−4−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ニコチノニトリル（中間体51C）156mg（0．56mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）100mg（0．46mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物75mg（33％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．35（s，3H），5．77（s，2H），7．07（d，1H），7．80−7．88（m，1H），7．90−8．01（m，2H），8．23（dd，2H），8．30（s，1H），8．42（s，1H），8．88（d，1H），9．11（s，1H），10．51（s，1H）。
実施例289
N4−｛1−［（6−シアノピリジン−3−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、5−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ピリジン−2−カルボニトリル（中間体52C）115mg（0．41mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）74mg（0．34mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物38mg（23％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．33（s，3H），5．66（s，2H），7．79−7．86（m，2H），7．90（d，1H），7．94（ddd，1H），8．09（dd，1H），8．18−8．23（m，2H），8．26（s，1H），8．39（d，1H），8．69（d，1H），10．42（s，1H）。
実施例290
N4−｛1−［（6−シアノピリジン−3−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、5−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ピリジン−2−カルボニトリル（中間体52C）108mg（0．38mmol）および2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体37A）75mg（0．32mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物55mg（23％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．34（s，3H），5．68（s，2H），7．78−7．88（m，2H），7．94（dd，1H），7．98（d，1H），8．11（dd，1H），8．27−8．33（m，2H），8．41（d，1H），8．70（d，1H），10．50（s，1H）。
実施例291
N4−｛1−［（6−シアノピリジン−3−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、5−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ピリジン−2−カルボニトリル（中間体52C）108mg（0．38mmol）および2−カルバモイル−5−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体39A）75mg（0．32mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物67mg（23％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．34（s，3H），5．68（s，2H），7．78−7．87（m，2H），7．94（dd，1H），7．98（d，1H），8．05−8．17（m，1H），8．26−8．33（m，2H），8．41（d，1H），8．70（d，1H），10．50（s，1H）。
実施例292
N4−｛1−［（6−シアノピリジン−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、5−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピリジン−2−カルボニトリル（中間体29C）116mg（0．51mmol）および2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体37A）100mg（0．43mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物37mg（17％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．15（s，3H），2．23（s，3H），5．45（s，2H），7．74−7．84（m，2H），7．87−7．95（m，1H），7．97（s，1H），8．06（d，1H），8．29（s，1H），8．34−8．42（m，2H），8．62（d，1H），10．17（s，1H）。
実施例293
6−ブロモ−N4−｛1−［（6−シアノピリジン−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、5−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピリジン−2−カルボニトリル（中間体29C）92mg（0．41mmol）および6−ブロモ−2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体2A）100mg（0．34mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物27mg（14％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．15（s，3H），2．23（s，3H），5．45（s，2H），7．78（dd，1H），7．96（br．s．，1H），8．01−8．19（m，3H），8．38（s，1H），8．43（s，1H），8．49（d，1H），8．63（d，1H），10．22（s，1H）。
実施例294
6−クロロ−N4−｛1−［2−（4−シアノフェノキシ）エチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、3，5−ジメチル−1−（2−フェノキシエチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体46C）114mg（0．45mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）100mg（0．37mmol）を反応させると、濾過後に固体粗物質が得られ、これを酢酸エチルで洗浄することによってさらに精製すると所望の標記化合物107mg（51％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．10（s，3H），2．25（s，3H），4．36−4．46（m，4H），7．07−7．13（m，2H），7．72−7．77（m，2H），7．98（s，1H），8．12（d，1H），8．35−8．40（m，2H），8．49（d，1H），10．17（s，1H）。
実施例295
N4−｛1−［2−（4−シアノフェノキシ）エチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、3，5−ジメチル−1−（2−フェノキシエチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体46C）142mg（0．56mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）100mg（0．46mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物47mg（21％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．12（s，3H），2．26（s，3H），4．36−4．46（m，4H），7．08−7．13（m，2H），7．72−7．77（m，2H），7．78−7．84（m，1H），7．88（s，1H），7．93（ddd，1H），8．20（d，1H），8．24（d，1H），8．27（s，1H），8．37（d，1H），10．02（s，1H）。
実施例296
6−クロロ−N4−［1−（4−シアノ−2−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−3−フルオロベンゾニトリル（中間47C）142mg（0．55mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）124mg（0．46mmol）を反応させると、濾過後に所望の標記化合物105mg（44％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．12（s，3H），2．22（s，3H），5．40（s，2H），7．17（t，1H），7．73（dd，1H），7．92（dd，1H），8．01（br．s．，1H），8．14（d，1H），8．38−8．45（m，2H），8．53（d，1H），10．26（s，1H）。
実施例297
N4−［1−（4−シアノ−2−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−3−フルオロベンゾニトリル（中間体47C）166mg（0．65mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）116mg（0．54mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物113mg（45％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．24（s，3H），5．40（s，2H），7．16（t，1H），7．73（dd，1H），7．80−7．86（m，1H），7．88−7．98（m，3H），8．22（d，1H），8．27（d，1H），8．30（s，1H），8．39−8．43（m，1H），10．12（s，1H）。
実施例298
N4−［1−（4−シアノ−2−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6，7−ジフルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−3−フルオロベンゾニトリル（中間体47C）152mg（0．59mmol）および2−カルバモイル−6，7−ジフルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体3A）124mg（0．49mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物35mg（14％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．12（s，3H），2．22（s，3H），5．40（s，2H），7．16（t，1H），7．73（dd，1H），7．92（dd，1H），7．99（s，1H），8．18（dd，1H），8．26（dd，1H），8．39（s，1H），8．41（s，1H），10．24（s，1H）。
実施例299
6−ブロモ−N4−［1−（4−シアノ−2−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−3−フルオロベンゾニトリル（中間体47C）99mg（0．41mmol）および6−ブロモ−2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体2A）100mg（0．34mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物47mg（25％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．12（s，3H），2．21（s，3H），5．38（s，2H），7．16（t，1H），7．71（dd，1H），7．90（dd，1H），7．93（d，1H），8．07（dd，1H），8．14（d，1H），8．37（s，1H），8．40（d，1H），8．48（d，1H），10．19（s，1H）。
実施例300
N4−［1−（4−シアノ−2−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−3−フルオロベンゾニトリル（中間体47C）94mg（0．38mmol）および2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体37A）75mg（0．32mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物40mg（40％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．12（s，3H），2．22（s，3H），5．38（s，2H），7．15（t，1H），7．71（dd，1H），7．77（ddd，1H），7．88−7．95（m，3H），8．28（s，1H），8．32−8．39（m，2H），10．14（s，1H）。
実施例301
N4−［1−（4−シアノ−2−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−3−フルオロベンゾニトリル（中間体47C）94mg（0．38mmol）および2−カルバモイル−5−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体39A）75mg（0．32mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物63mg（39％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．12（s，3H），2．22（s，3H），5．38（s，2H），7．15（t，1H），7．71（dd，1H），7．77（ddd，1H），7．88−7．95（m，3H），8．28（s，1H），8．33−8．39（m，2H），10．14（s，1H）。
実施例302
N4−［1−（4−シアノ−2−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝−3−フルオロベンゾニトリル（中間体53C）178mg（0．57mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）102mg（0．47mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物75mg（31％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．33（s，3H），5．63（s，2H），7．33（t，1H），7．78（dd，1H），7．84（ddd，1H），7．91−8．01（m，3H），8．22（ddd，2H），8．28（s，1H），8．42（d，1H），10．44（s，1H）。
実施例303
6−クロロ−N4−［1−（4−シアノ−2−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝−3−フルオロベンゾニトリル（中間体53C）166mg（0．53mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）118mg（0．44mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物52mg（21％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．32（s，3H），5．63（s，2H），7．33（t，1H），7．78（dd，1H），7．97（dd，1H），8．02（d，1H），8．15（d，1H），8．38（s，1H），8．42（br．s．，1H），8．44（d，1H），10．57（s，1H）。
実施例304
N4−［1−（4−シアノ−2−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−6，7−ジフルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝−3−フルオロベンゾニトリル（中間体53C）166mg（0．53mmol）および2−カルバモイル−6，7−ジフルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体3A）111mg（0．44mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物107mg（43％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．32（s，3H），5．63（s，2H），7．33（t，1H），7．78（dd，1H），7．97（dd，1H），8．00（s，1H），8．12−8．23（m，2H），8．37−8．42（m，2H），10．56（s，1H）。
実施例305
6−ブロモ−N4−［1−（4−シアノ−2−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝−3−フルオロベンゾニトリル（中間体53C）121mg（0．41mmol）および6−ブロモ−2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体2A）100mg（0．34mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物71mg（35％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．31（s，3H），5．61（s，2H），7．32（t，1H），7．77（dd，1H），7．91−7．98（m，2H），8．08（dd，1H），8．15（d，1H），8．35（s，1H），8．38−8．44（m，2H），10．50（s，1H）。
実施例306
N4−［1−（4−シアノ−2−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝−3−フルオロベンゾニトリル（中間体53C）115mg（0．38mmol）および2−カルバモイル−5−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体39A）75mg（0．32mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物65mg（38％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．33（s，3H），5．63（s，2H），7．32（t，1H），7．72−7．88（m，2H），7．88−8．04（m，3H），8．22−8．37（m，2H），8．41（br．s．，1H），10．50（s，1H）。
実施例307
6−クロロ−N4−［3−シアノ−1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−アミノ−1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル（中間体54C）100mg（0．41mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）92mg（0．34mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物71mg（38％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．31（s，3H），5．48（s，2H），7．18−7．29（m，2H），7．30−7．40（m，2H），8．02（s，1H），8．15（d，1H），8．35−8．49（m，2H），8．57（d，1H），10．86（s，1H）。
実施例308
N4−［3−シアノ−1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−アミノ−1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル（中間体54C）100mg（0．41mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）74mg（0．34mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物23mg（15％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．31（s，3H），5．49（s，2H），7．25（t，2H），7．35（dd，2H），7．84（d，1H），7．89−8．03（m，2H），8．23（d，1H），8．30（d，1H），8．34（s，1H），8．42（br．s．，1H），10．73（s，1H）。
実施例309
6−ブロモ−N−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体55C）95mg（0．36mmol）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）100mg（0．31mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物129mg（71％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．02（t，3H），1．19（t，3H），2．52−2．66（m，4H），5．42（s，2H），7．30（d，2H），7．85（d，2H），8．15（dd，1H），8．21−8．27（m，2H），8．45（d，1H），10．14（s，1H）。
実施例310
N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体55C）141mg（0．56mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）100mg（0．46mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物112mg（51％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．03（t，3H），1．19（t，3H），2．51− 2．66（m，4H），5．41（s，2H），7．31（d，2H），7．78−7．98（m，5H），8．17−8．28（m，2H），8．40（s，1H），10．05（s，1H）。
実施例311
6−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体55C）113mg（0．45mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）100mg（0．37mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物78mg（39％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．01（t，3H），1．18（t，3H），2．52−2．66（m，4H），5．41（s，2H），7．31（d，2H），7．85（d，2H），8．01（s，1H），8．13（d，1H），8．33（s，1H），8．37−8．47（m，2H），10．18（s，1H）。
実施例312
N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体55C）98mg（0．38mmol）および2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体37A）75mg（0．32mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物109mg（69％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．02（t，3H），1．18（t，3H），2．50−2．66（m，4H），5．41（s，2H），7．31（d，2H），7．75−7．87（m，3H），7．91（dd，1H），7．97（s，1H），8．24（s，1H），8．30（dd，1H），8．40（s，1H），10．10（s，1H）。
実施例313
7−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体55C）122mg（0．48mmol）および2−カルバモイル−7−クロロキノリン−4−カルボン酸（中間体48A）100mg（0．40mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物96mg（49％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．01（t，3H），1．18（t，3H），2．51−2．67（m，4H），5．41（s，2H），7．31（d，2H），7．81−7．93（m，3H），7．99（br．s．，1H），8．21−8．29（m，2H），8．41（s，1H），10．10（s，1H）。
実施例314
6−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−エチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−エチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体56C）105mg（0．36mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）80mg（0．30mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物61mg（35％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．05（t，3H），2．73（q，2H），5．62（s，2H），7．38（d，2H），7．89（d，2H），8．00（s，1H），8．14（d，1H），8．32（s，1H），8．35−8．44（m，2H），10．52（s，1H）。
実施例315
N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−エチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−エチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体56C）121mg（0．41mmol）および2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体37A）80mg（0．34mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物66mg（36％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．05（t，3H），2．72（q，2H），5．62（s，2H），7．38（d，2H），7．74−7．85（m，1H），7．86−7．99（m，4H），8．22−8．30（m，2H），8．38（br．s．，1H），10．44（s，1H）。
実施例316
N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−エチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−エチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体56C）121mg（0．41mmol）および2−カルバモイル−5−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体39A）80mg（0．34mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物78mg（36％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．05（t，3H），2．72（q，2H），5．62（s，2H），7．38（d，2H），7．75−7．85（m，1H），7．87−7．98（m，4H），8．22−8．29（m，2H），8．38（s，1H），10．44（s，1H）。
実施例317
N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−イソプロピル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−イソプロピル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体57C）232mg（0．41mmol、純度約80％）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）203mg（0．75mmol）を反応させると、2回のその後の分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物27mg（6．7％）が得られた。
1H−NMR（500MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．22（d，6H），3．24（spt，1H），5．64（s，2H），7．36（d，2H），7．82（ddd，1H），7．87−7．97（m，4H），8．18−8．24（m，3H），8．38−8．42（m，1H），10．36（s，1H）。
実施例318
N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−イソプロピル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−イソプロピル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体57C）148mg（0．38mmol、純度約80％）および2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体37A）75mg（0．332mmol）を反応させると、分取HPLC（方法5d）を介した精製後に所望の標記化合物12mg（6．7％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．20（d，6H），3．24（spt，1H），5．64（s，2H），7．36（d，2H），7．78−7．85（m，1H），7．89（d，3H），7．96（d，1H），8．22（s，1H），8．27（dd，1H），8．39（d，1H），10．41（s，1H）。
実施例319
N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−イソプロピル−5−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−3−イソプロピル−5−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体58C）175mg（0．57mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）102mg（0．47mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）および最後にBiotageクロマトグラフィーシステム（10g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜50％メタノール）を介した精製後に所望の標記化合物20mg（7．6％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．30（d，6H），3．09（spt，1H），5．63（s，2H），7．34（d，2H），7．79−8．00（m，5H），8．17−8．29（m，3H），8．40−8．47（m，1H），10．53（s，1H）。
実施例320
N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−イソプロピル−5−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−3−イソプロピル−5−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体58C）175mg（0．57mmol）および2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体37A）111mg（0．47mmol）を反応させると、分取HPLC（方法5d）を介した精製後に所望の標記化合物27mg（9．9％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．29（d，6H），3．08（spt，1H），5．63（s，2H），7．34（d，2H），7．83（ddd，1H），7．89（d，2H），7．94（dd，1H），8．00（d，1H），8．24（s，1H），8．28（dd，1H），8．42（s，1H），10．58（s，1H）。
実施例321
N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、少量の4−［（4−アミノ−5−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体60C）と合わせた4−［（4−アミノ−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体59C）163mg（0．64mmol）および2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体37A）125mg（0．53mmol）を反応させると、分取HPLC（方法5d）を介した精製後に所望の標記化合物80mg（30％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．23（d，6H），2．13（s，3H），2．98（spt，1H），5．41（s，2H），7．29（d，2H），7．77（ddd，1H），7．84（d，2H），7．91（dd，1H），7．94（d，1H），8．25（s，1H），8．31（dd，1H），8．37（d，1H），10．07（s，1H）。
実施例322および実施例323
N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミドおよびN4−［1−（4−シアノベンジル）−5−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、少量の4−［（4−アミノ−5−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体60C）と合わせた4−［（4−アミノ−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体59C）176mg（0．69mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）125mg（0．58mmol）を反応させると、分取HPLC（方法5d）を介した精製後に所望の標記化合物としてN4−［1−（4−シアノベンジル）−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド99mg（36％）およびその位置異性体N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド3．4mg（1．2％）が得られた。
実施例322としてのN4−［1−（4−シアノベンジル）−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミドのNMR：
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．25（d，6H），2．16（s，3H），3．01（spt，1H），5．43（s，2H），7．31（d，2H），7．80−7．88（m，3H），7．90−7．97（m，2H），8．23（t，2H），8．27（s，1H），8．41（s，1H），10．05（s，1H）。
実施例323としてのN4−［1−（4−シアノベンジル）−5−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミドのNMR：
1H−NMR（400MHz，CDCl3）δ（ppm）＝1．29（d，6H），2．31（s，3H），3．02（spt，1H），5．38（s，2H），5．74（d，1H），7．22（d，2H），7．32（s，1H），7．66（d，2H），7．78（ddd，1H），7．89（ddd，1H），8．09（d，1H），8．23（d，1H），8．46−8．53（m，2H）。
実施例324
6−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体59C）142mg（0．56mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）125mg（0．47mmol）を反応させると、後処理手順中に固体が得られ、所望の標記化合物45mg（18％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．24（d，6H），2．14（s，3H），2．99（spt，1H），5．42（s，2H），7．31（d，2H），7．86（d，2H），8．01（br．s．，1H），8．14（d，1H），8．37（s，1H），8．41（s，1H），8．48（d，1H），10．18（br．s．，1H）。
実施例325および実施例326
N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミドおよびN4−［1−（4−シアノベンジル）−5−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルと4−［（4−アミノ−5−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体61Cおよび62C）の混合物267mg（1．10mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）200mg（0．93mmol）を反応させると、最初にBiotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、酢酸エチル／0〜30％メタノール）を介した精製および最後に分取HPLC（方法7）を介した精製／分離後に所望の標記化合物としてN4−［1−（4−シアノベンジル）−3−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド72mg（16％）およびその位置異性体N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド65mg（14％）が得られた。
実施例325としてのN4−［1−（4−シアノベンジル）−3−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミドのNMR：
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．18（t，3H），2．16（s，3H），2．56（q，2H），5．40（s，2H），7．31（d，2H），7．78−7．86（m，3H），7．87−7．90（m，1H），7．91−7．96（m，1H），8．20（d，1H），8．23（d，1H），8．26（s，1H），8．37（s，1H），10．06（s，1H）。
実施例326としてのN4−［1−（4−シアノベンジル）−5−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミドのNMR：
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．04（t，3H），2．16（s，3H），2．64（q，2H），5．40（s，2H），7．33（d，2H），7．75−7．87（m，3H），7．90（br．s．，1H），7．92−7．97（m，1H），8．20−8．26（m，2H），8．26（s，1H），8．39（s，1H），10．06（s，1H）。
実施例327および実施例328
N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミドおよびN4−［1−（4−シアノベンジル）−5−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルと4−［（4−アミノ−5−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体61Cおよび62C）の混合物247mg（1．03mmol）および2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体37A）200mg（0．85mmol）を反応させると、最初にBiotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、酢酸エチル／0〜30％メタノール）を介した精製および最後に分取HPLC（方法8）を介した精製／分離後に所望の標記化合物としてN4−［1−（4−シアノベンジル）−3−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド39mg（9．0％）およびその位置異性体N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド11mg（2．9％）が得られた。
実施例327としてのN4−［1−（4−シアノベンジル）−3−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミドのNMR：
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．19（t，3H），2．17（s，3H），2．57（q，2H），5．41（s，2H），7．30−7．35（m，2H），7．76−7．82（m，1H），7．86（d，2H），7．93（dd，1H），7．97（br．s．，1H），8．28（s，1H），8．31−8．37（m，1H），8．40（br．s．，1H），10．13（s，1H）。
実施例328としてのN4−［1−（4−シアノベンジル）−5−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミドのNMR：
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．04（t，3H），2．16（s，3H），2．64（q，2H），5．41（s，2H），7．31−7．36（m，2H），7．77−7．83（m，1H），7．86（d，2H），7．91−7．95（m，1H），7．96−7．98（m，1H），8．27（s，1H），8．31−8．37（m，1H），8．39−8．42（m，1H），10．13（s，1H）。
実施例329
（±）−N4−｛1−［1−（4−シアノフェニル）エチル−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、（±）−4−［1−（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）エチル］ベンゾニトリル（中間体63C）133mg（0．56mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）100mg（0．46mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物81mg（40％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．79（d，3H），2．13（s，3H），2．18（s，3H），5．70（q，1H），7．40（d，2H），7．77−7．84（m，3H），7．88（d，1H），7．90−7．95（m，1H），8．20（d，1H），8．24（dd，1H），8．26（s，1H），8．37（d，1H），10．04（s，1H）。
実施例330
（±）−6−クロロ−N4−｛1−［1−（4−シアノフェニル）エチル−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、（±）−4−［1−（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）エチル］ベンゾニトリル（中間体63C）107mg（0．45mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）100mg（0．37mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物66mg（35％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．79（d，3H），2．16（s，3H），2．12（s，3H），5．69（q，1H），7．40（d，2H），7．80−7．88（m，2H），7．92−8．01（m，1H），8．10（d，1H），8．34−8．40（m，2H），8．50（d，1H），10．18（s，1H）。
実施例331
（±）−N4−｛1−［1−（4−シアノフェニル）エチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−8−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、（±）−4−［1−（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）エチル］ベンゾニトリル（中間体63C）123mg（0．51mmol）および2−カルバモイル−8−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体47A）100mg（0．43mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物80mg（38％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．79（d，3H），2．13（s，3H），2．17（s，3H），5．70（q，1H），7．40（d，2H），7．74−7．86（m，4H），7．96（s，1H），8．02−8．07（m，1H），8．22（s，1H），8．33（s，1H），10．09（s，1H）。
実施例332
（±）−N4−｛1−［1−（4−シアノフェニル）エチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−8−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、（±）−4−［1−（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）エチル］ベンゾニトリル（中間体63C）90mg（0．36mmol）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）100mg（0．31mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物119mg（68％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．79（d，3H），2．13（s，3H），2．18（s，3H），5．70（q，1H），7．39（d，2H），7．80−7．85（m，2H），8．11−8．16（m，1H），8．20−8．24（m，1H），8．27（s，1H），8．49（d，1H），10．14（s，1H）。
実施例333
（±）−N4−｛1−［1−（4−シアノフェニル）エチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、（±）−4−｛1−［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］エチル｝ベンゾニトリル（中間体64C）163mg（0．56mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）100mg（0．46mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（10g snap KP−Silカラム、ヘキサン／10〜70％酢酸エチル）を介した精製後に所望の標記化合物93mg（39％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．85（d，3H），2．22（s，3H），5．96（q，1H），7．43（d，2H），7．81（ddd，1H），7．85−7．91（m，3H），7．91−7．96（m，1H），8．16−8．22（m，2H），8．25（s，1H），8．36−8．40（m，1H），10．37（s，1H）。
実施例334
（±）−7−フルオロ−N4−［5−メチル−1−（1−フェニルエチル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、（±）−5−メチル−1−（1−フェニルエチル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体65C）560mg（2．08mmol）および2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体37A）406mg（1．73mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜100％メタノール）を介した精製後に816mg（97％）および816mgのうちの200mgのHPLC（方法5d）を介したその後の精製後に86mg（9．9％）の所望の標記化合物が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．85（d，3H），2．22（s，3H），5．84（q，1H），7．24−7．43（m，5H），7．76−7．85（m，1H），7．93（dd，1H），7．97（br．s．，1H），8．24−8．33（m，2H），8．40（br．s．，1H），10．42（s，1H）。
実施例335および実施例336
（RまたはS）−7−フルオロ−N4−［5−メチル−1−（1−フェニルエチル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミドおよび（SまたはR）−7−フルオロ−N4−［5−メチル−1−（1−フェニルエチル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例334の標記化合物のラセミ混合物816mgをキラルHPLC（方法8）を介して分離すると、実施例335（Rt7．5〜10分）128mgと実施例336（Rt11．5〜15．5分）45mgが両エナンチオマーの混合物279mgと一緒に得られた。
実施例337
6−シアノ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド（実施例250）150mg（0．27mmol）、シアン化亜鉛34．8mg（0．30mmol）およびPd（PPh3）4 31．1mg（0．027mmol）のDMF6．1mL中溶液を2時間最高150℃に加熱した。次いで、同量のシアン化亜鉛およびPd（PPh3）4を添加し、混合物を150℃で2時間、60℃で14時間および150℃で7時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物を分取HPLC（方法5d）を介して精製すると所望の標記化合物50mg（35％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．28（s，3H），5．60（s，2H），7．39（d，2H），7．89（d，2H），8．04（br．s．，1H），8．24（dd，1H），8．35（d，1H），8．44（s，1H），8．49（s，1H），8．69−8．72（m，1H），10．57（br．s．，1H）。
実施例338
8−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体26C）134mg（0．48mmol）および2−カルバモイル−8−クロロキノリン−4−カルボン酸（中間体43A）100mg（0．40mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物29mg（14％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．27（s，3H），5．60（s，2H），7．38（d，2H），7．77−7．82（m，1H），7．87−7．91（m，2H），8．05−8．18（m，4H），8．34（s，1H），10．48（s，1H）。
実施例339
N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−メトキシキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体26C）205mg（0．73mmol）および2−カルバモイル−7−メトキシキノリン−4−カルボン酸（中間体42A）150mg（0．61mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（10g snap KP−Silカラム、ヘキサン／40〜100％酢酸エチル）、次いで2回のその後の分取HPLC（方法5d）を介した精製後に所望の標記化合物36mg（10％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．25（s，3H），3．97（s，3H），5．60（s，2H），7．38（d，2H），7．47（dd，1H），7．55（d，1H），7．84−7．91（m，3H），8．08−8．12（m，2H），8．30−8．34（m，1H），10．37（s，1H）。
実施例340
2−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体26C）97mg（0．35mmol）および2−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体52A）105mg（0．29mmol）を反応させると固体が得られ、これを濾過し、THFで洗浄した。固体を乾燥させた後、所望の標記化合物38mg（24％）を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．25（s，3H），2．34（quin，2H），4．16（t，2H），4．74（t，2H），5．60（s，2H），7．38（d，2H），7．77（td，1H），7．89（d，2H），7．95（dd，1H），8．12（s，1H），8．25（dd，1H），10．44（s，1H）。
実施例341
N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロ−N2−（3−ヒドロキシプロピル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体26C）139mg（0．50mmol）および7−フルオロ−2−［（3−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］キノリン−4−カルボン酸（中間体53A）が含まれる粗物質192mg（0．50mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した2回のその後の精製後に所望の標記化合物10mg（4．2％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．76（quin，2H），2．28（s，3H），3．42−3．56（m，4H），4．57（t，1H），5．62（s，2H），7．40（d，2H），7．80（td，1H），7．86−7．96（m，3H），8．26−8．36（m，2H），9．08（t，1H），10．49（s，1H）。
実施例342
N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロ−N2−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体26C）121mg（0．43mmol）および7−フルオロ−2−｛［2−（モルホリン−4−イル）エチル］カルバモイル｝キノリン−4−カルボン酸（中間体54A）が含まれる粗物質121mg（0．43mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物43mg（18％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．28（s，3H），2．42−2．48（m，4H），2．55（t，2H），3．52（q，2H），3．58−3．63（m，4H），5．62（s，2H），7．40（d，2H），7．78−7．86（m，1H），7．87−7．99（m，3H），8．26−8．34（m，2H），9．00（t，1H），10．50（s，1H）。
実施例343
N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロ−6−メチルキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体26C）135mg（0．48mmol）および2−カルバモイル−7−フルオロ−6−メチルキノリン−4−カルボン酸（中間体50A）100mg（0．40mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物83mg（39％）が得られた。
1H−NMR（500MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．26（s，3H），2．47（s，3H），5．60（s，2H），7．39（d，2H），7．86−7．93（m，4H），8．10（d，1H），8．23（s，1H），8．34（d，1H），10．44（s，1H）。
実施例344
N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−6−［（2−メトキシエチル）アミノ］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体26C）82mg（0．29mmol）および2−カルバモイル−6−［（2−メトキシエチル）アミノ］キノリン−4−カルボン酸（中間体55A）71mg（0．24mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物33mg（23％）が得られた。
1H−NMR（500MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．25（s，3H），3．23−3．28（m，5H），3．53（t，2H），5．59（s，2H），6．76（t，1H），6．92（d，1H），7．37−7．41（m，3H），7．61（d，1H），7．85（d，1H），7．88（d，2H），8．03（s，1H），8．09（d，1H），10．19（s，1H）。
実施例345
N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−6−（ピペリジン−1−イル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体26C）27mg（0．096mmol）および2−カルバモイル−6−（ピペリジン−1−イル）キノリン−4−カルボン酸（中間体56A）24mg（0．080mmol）を反応させると、分取HPLC（方法5d）を介した精製後に所望の標記化合物11mg（23％）が得られた。
1H−NMR（500MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．59−1．69（m，6H），2．27（s，3H），3．35−3．43（m，4H），5．61（s，2H），7．32（d，1H），7．41（d，2H），7．72（d，1H），7．79（dd，1H），7．90（d，2H），7．98（d，1H），8．10（s，1H），8．16−8．24（m，1H），10．29（s，1H）。
実施例346
6−クロロ−N4−｛1−［3−（4−シアノフェニル）プロピル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［3−（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）プロピル］ベンゾニトリル（中間体66C）114mg（0．45mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）100mg（0．37mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物26mg（13％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．07（quin，2H），2．12（s，3H），2．18（s，3H），2．72（t，2H），4．00（t，2H），7．47（d，2H），7．75−7．80（m，2H），8．01（s，1H），8．14（d，1H），8．38（s，1H），8．41（d，1H），8．51（d，1H），10．18（s，1H）。
実施例347
N4−｛1−［3−（4−シアノフェニル）プロピル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［3−（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）プロピル］ベンゾニトリル（中間体66C）141mg（0．56mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）100mg（0．46mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物74mg（34％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．07（quin，2H），2．13（s，3H），2．20（s，3H），2．73（t，2H），4．00（t，2H），7．47（d，2H），7．75−7．80（m，2H），7．80−7．85（m，1H），7．91（d，1H），7．93−7．98（m，1H），8．22（d，1H），8．26（dd，1H），8．28（s，1H），8．41（d，1H），10．04（s，1H）。
実施例348
6−ブロモ−N−｛1−［3−（4−シアノフェニル）プロピル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［3−（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）プロピル］ベンゾニトリル（中間体66C）95mg（0．38mmol）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）100mg（0．31mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物66mg（37％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．07（quin，2H），2．14（s，3H），2．20（s，3H），2．72（t，2H），4．00（t，2H），7．47（d，2H），7．75−7．81（m，2H），8．16（dd，1H），8．24（d，1H），8．29（s，1H），8．50（d，1H），10．14（s，1H）。
実施例349
N−｛1−［3−（4−シアノフェニル）プロピル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［3−（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）プロピル］ベンゾニトリル（中間体66C）150mg（0．59mmol）および2−メトキシキノリン−4−カルボン酸100mg（0．49mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物43mg（19％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．06（quin，2H），2．11（s，3H），2．18（s，3H），2．72（t，2H），3．98（t，2H），4．05（s，3H），7．22（s，1H），7．47（d，2H），7．50−7．56（m，1H），7．68−7．81（m，3H），7．87（d，1H），8．06（d，1H），9．86（s，1H）。
実施例350
6−ブロモ−N4−｛1−［（5−シアノピリジン−2−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、6−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ニコチノニトリル（中間体67C）69mg（0．31mmol）および6−ブロモ−2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体2A）75mg（0．25mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物18mg（13％）が得られた。
1H−NMR（500MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．12（s，3H），2．21（s，3H），5．46（s，2H），7．23（d，1H），7．94（s，1H），8．08（dd，1H），8．14（d，1H），8．32（dd，1H），8．37（s，1H），8．41（d，1H），8．48（d，1H），9．00（dd，1H），10．20（s，1H）。
実施例351
6−クロロ−N4−｛1−［（5−シアノピリジン−2−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、6−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ニコチノニトリル（中間体67C）108mg（0．48mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）106mg（0．40mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物15mg（7．7％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．13（s，3H），2．22（s，3H），5．47（s，2H），7．24（d，1H），8．01（s，1H），8．14（d，1H），8．34（dd，1H），8．38−8．46（m，2H），8．53（d，1H），9．01（dd，1H），10．26（s，1H）。
実施例352
N4−｛1−［（5−シアノピリジン−2−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、6−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ニコチノニトリル（中間体67C）87mg（0．38mmol）および2−カルバモイル−5−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体39A）75mg（0．32mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物58mg（36％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．12（s，3H），2．21（s，3H），5．45（s，2H），7．22（d，1H），7．73−7．81（m，1H），7．89−7．97（m，2H），8．28（s，1H），8．30−8．39（m，3H），8．99（dd，1H），10．14（s，1H）。
実施例353
6−ブロモ−N−｛1−［（5−シアノピリジン−2−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、6−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ニコチノニトリル（中間体67C）108mg（0．48mmol）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）127mg（0．40mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物76mg（34％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．15（s，3H），2．24（s，3H），5．48（s，2H），7．24（d，1H），8．16（dd，1H），8．24（d，1H），8．30−8．39（m，2H），8．52（d，1H），9．01（d，1H），10．23（s，1H）。
実施例354
N4−｛1−［（5−シアノピリジン−2−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−6，7−ジフルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、6−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ニコチノニトリル（中間体67C）108mg（0．48mmol）および2−カルバモイル−6，7−ジフルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体3A）100mg（0．40mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物58mg（30％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．13（s，3H），2．22（s，3H），5．47（s，2H），7．24（d，1H），7．99（s，1H），8．18（dd，1H），8．26（dd，1H），8．34（dd，1H），8．39（br．d，1H），8．41（s，1H），9．01（dd，1H），10．24（s，1H）。
実施例355
N4−｛1−［（5−シアノピリジン−2−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、6−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ニコチノニトリル（中間体67C）108mg（0．48mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）86mg（0．40mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物46mg（26％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．15（s，3H），2．24（s，3H），5．47（s，2H），7．24（d，1H），7．83（ddd，1H），7．88−8．01（m，2H），8．22（d，1H），8．27（d，1H），8．30（s，1H），8．34（dd，1H），8．41（br．d，1H），9．02（dd，1H），10．12（s，1H）。
実施例356
N4−｛1−［（5−シアノピリジン−2−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、6−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ニコチノニトリル（中間体67C）87mg（0．38mmol）および2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体37A）75mg（0．32mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物51mg（33％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．12（s，3H），2．21（s，3H），5．45（s，2H），7．22（d，1H），7．77（ddd，1H），7．88−7．97（m，2H），8．28（s，1H），8．30−8．39（m，3H），8．99（dd，1H），10．14（s，1H）。
実施例357
N−｛1−［（5−シアノピリジン−2−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、6−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ニコチノニトリル（中間体67C）108mg（0．48mmol）および2−メトキシキノリン−4−カルボン酸80mg（0．40mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物98mg（54％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．13（s，3H），2．22（s，3H），4．05（s，3H），5．46（s，2H），7．22（d，1H），7．24（s，1H），7．53（ddd，1H），7．74（ddd，1H），7．87（d，1H），8．07（dd，1H），8．33（dd，1H），9．01（dd，1H），9．95（s，1H）。
実施例358
6−ブロモ−N4−｛1−［（5−シアノピリジン−2−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、6−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ニコチノニトリル（中間体68C）86mg（0．31mmol）および6−ブロモ−2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体2A）75mg（0．25mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物37mg（33％）が得られた。
1H−NMR（500MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．30（s，3H），5．71（s，2H），7．48（d，1H），7．95（d，1H），8．07−8．11（m，1H），8．15（d，1H），8．35（s，1H），8．38（dd，1H），8．40−8．43（m，2H），9．00−9．02（m，1H），10．50（s，1H）。
実施例359
6−クロロ−N4−｛1−［（5−シアノピリジン−2−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、6−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ニコチノニトリル（中間体68C）175mg（0．56mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）125mg（0．47mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物53mg（20％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．31（s，3H），5．73（s，2H），7．50（d，1H），8．03（s，1H），8．16（d，1H），8．35−8．51（m，5H），9．01−9．07（m，1H），10．57（s，1H）。
実施例360
N4−｛1−［（5−シアノピリジン−2−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、6−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ニコチノニトリル（中間体68C）108mg（0．38mmol）および2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体37A）75mg（0．32mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物52mg（32％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．32（s，3H），5．73（s，2H），7．50（d，1H），7．79−7．85（m，1H），7．94（dd，1H），7．98（d，1H），8．27−8．34（m，2H），8．37−8．45（m，2H），9．02（dd，1H），10．49（s，1H）。
実施例361
N4−｛1−［（5−シアノピリジン−2−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、6−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ニコチノニトリル（中間体68C）195mg（0．62mmol、純度約90％）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）112mg（0．52mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物61mg（24％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．31（s，3H），5．71（s，2H），7．48（d，1H），7．82（ddd，1H），7．90（d，1H），7．94（ddd，1H），8．19−8．23（m，2H），8．27（s，1H），8．34−8．41（m，2H），9．01（dd，1H），10．41（s，1H）。
実施例362
6−ブロモ−N−｛1−［（5−シアノピリジン−2−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、6−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ニコチノニトリル（中間体68C）150mg（0．62mmol、純度約90％）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）128mg（0．40mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物120mg（50％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．34（s，3H），5．73（s，2H），7．50（d，1H），8．17（dd，1H），8．25（d，1H），8．28（s，1H），8．40（dd，1H），8．44（d，1H），9．02（dd，1H），10．55（s，1H）。
実施例363
N4−｛1−［（5−シアノピリジン−2−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、6−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ニコチノニトリル（中間体68C）108mg（0．38mmol）および2−カルバモイル−5−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体39A）75mg（0．32mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物63mg（38％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．30（s，3H），5．71（s，2H），7．48（d，1H），7．80（ddd，1H），7．92（dd，1H），7．95（br．s．，1H），8．25−8．32（m，2H），8．35−8．41（m，3H），9．00（dd，1H），10．46（s，1H）。
実施例364
N4−｛1−［（5−シアノピリジン−2−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−6，7−ジフルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、6−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ニコチノニトリル（中間体68C）188mg（0．58mmol、純度約90％）および2−カルバモイル−6，7−ジフルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体3A）121mg（0．48mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物65mg（22％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．31（s，3H），5．73（s，2H），7．50（d，1H），8．01（br．s．，1H），8．13−8．23（m，2H），8．37−8．42（m，3H），9．01−9．04（m，1H），10．55（s，1H）。
実施例365
N−｛1−［（5−シアノピリジン−2−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、6−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ニコチノニトリル（中間体68C）200mg（0．64mmol、純度約90％）および2−メトキシキノリン−4−カルボン酸108mg（0．53mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物118mg（46％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．30（s，3H），4．05（s，3H），5．72（s，2H），7．19（s，1H），7．49（dd，1H），7．53（ddd，1H），7．75（ddd，1H），7．88（d，1H），8．02（dd，1H），8．39（dd，1H），9．02（dd，1H），10．28（s，1H）。
実施例366
N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチルキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体26C）121mg（0．43mmol）および2−カルバモイル−6−メチルキノリン−4−カルボン酸（中間体41A）100mg（0．43mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物18mg（8．3％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．26（s，3H），2．54（s，3H），5．60（s，2H），7．39（d，2H），7．78（dd，1H），7．85−7．92（m，3H），7．95（s，1H），8．10（d，1H），8．22（s，1H），8．35（d，1H），10．39（s，1H）。
実施例367
メチル4−｛［4−（｛［2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−イル）カルボニル］アミノ｝−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾエート
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、メチル4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾエート（中間体69C）2．62g（8．36mmol）および2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体37A）1．63g（6．97mmol）を反応させると粗生成物が得られ、これを酢酸エチルとメタノールの混合物9＞1中室温で1時間攪拌した。濾過後、固体が得られ、これを乾燥させると所望の標記化合物1．82（47％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．26（s，3H），3．84（s，3H），5．58（s，2H），7．36（d，2H），7．79（ddd，1H），7．92（dd，1H），7．96−8．03（m，3H），8．23−8．34（m，2H），8．40（br．s．，1H），10．47（s，1H）。
実施例368
4−｛［4−｛［（2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−イル）カルボニル］アミノ｝−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝安息香酸
Figure 2017500333
 メチル4−｛［4−｛［（2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−イル）カルボニル］アミノ｝−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾエート（実施例367）1．00g（1．89mmol）のメタノール13．1mLおよびTHF10mL中溶液に水酸化ナトリウム680mgの水26．1mL中溶液を添加した。この混合物を25℃で2時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、10％硫酸水溶液を最高pH5まで添加した。形成した固体を濾過により単離し、真空中で乾燥させると所望の標記化合物1．10g（107％、水分含有）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．26（s，3H），5．57（s，2H），7．33（d，2H），7．78（ddd，1H），7．89−7．99（m，4H），8．24−8．31（m，2H），8．37（d，1H），10．45（s，1H），12．53（br．s．，1H）。
実施例369
N4−［1−（4−カルバモイルベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、アンモニアのジオキサン中0．5M溶液0．51mL（0．25mmol）および4−｛［4−｛［（2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−イル）カルボニル］アミノ｝−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝安息香酸（実施例368）90mg（0．17mmol）を反応させると、分取HPLC（方法5c）を介した精製後に所望の標記化合物33mg（35％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．28（s，3H），5．55（s，2H），7．29（d，2H），7．39（br．s．，1H），7．80（ddd，1H），7．89（d，2H），7．93（dd，1H），7．98（br．s．，2H），8．27（s，1H），8．30（dd，1H），8．41（s，1H），10．47（s，1H）。
実施例370
7−フルオロ−N4−｛5−メチル−1−［4−（メチルカルバモイル）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、メチルアミンのTHF中2M溶液0．21mL（0．42mmol）および4−｛［4−｛［（2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−イル）カルボニル］アミノ｝−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝安息香酸（実施例368）180mg（0．35mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物14mg（7．4％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．28（s，3H），2．78（d，3H），5．55（s，2H），7．31（d，2H），7．77−7．86（m，3H），7．93（dd，1H），7．98（d，1H），8．27（s，1H），8．30（dd，1H），8．39−8．46（m，2H），10．47（s，1H）。
実施例371
N4−｛1−［4−（ジメチルカルバモイル）ベンジル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、ジメチルアミンのTHF中2M溶液0．21mL（0．42mmol）および4−｛［4−｛［（2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−イル）カルボニル］アミノ｝−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝安息香酸（実施例368）180mg（0．35mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物115mg（7．4％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．29（s，3H），2．94（d，6H），5．54（s，2H），7．28（d，2H），7．43−7．47（m，2H），7．80（ddd，1H），7．94（dd，1H），7．98（d，1H），8．27（s，1H），8．30（dd，1H），8．41（d，1H），10．47（s，1H）。
実施例372
N4−｛1−［4−（アゼチジン−1−イルカルボニル）ベンジル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、アゼチジン0．028mL（0．42mmol）および4−｛［4−｛［（2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−イル）カルボニル］アミノ｝−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝安息香酸（実施例368）180mg（0．35mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物53mg（26％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝0．95（d，2H），2．21−2．31（m，5H），4．04（t，2H），4．30（t，2H），5．55（s，2H），7．30（d，2H），7．64−7．68（m，2H），7．81（ddd，1H），7．94（dd，1H），7．98（d，1H），8．27（s，1H），8．30（dd，1H），8．41（d，1H），10．48（s，1H）。
実施例373
7−フルオロ−N4−［1−｛4−［（2−メトキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、2−メトキシエタンアミン31．5mg（0．35mmol）および4−｛［4−｛［（2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−イル）カルボニル］アミノ｝−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝安息香酸（実施例368）180mg（0．35mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物105mg（51％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．28（s，3H），3．26（s，3H），3．39−3．49（m，4H），5．55（s，2H），7．31（d，2H），7．80（ddd，1H），7．87（d，2H），7．93（dd，1H），7．98（d，1H），8．27（s，1H），8．30（dd，1H），8．41（d，1H），8．52（t，1H），10．47（s，1H）。
実施例374
N4−［1−（4−｛［2−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝ベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、N，N−ジメチルエタン−1，2−ジアミン36．9mg（0．42mmol）および4−｛［4−｛［（2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−イル）カルボニル］アミノ｝−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝安息香酸（実施例368）180mg（0．35mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物67mg（32％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．17（s，6H），2．28（s，3H），2．39（t，2H），3．35（q，2H），5．55（s，2H），7．31（d，2H），7．77−7．87（m，1H），7．93（dd，1H），7．98（d，1H），8．26−8．32（m，2H），8．35−8．43（m，2H），10．47（s，1H）。
実施例375
7−フルオロ−N4−［1−｛4−［（2−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、2−アミノエタノール25．6mg（0．42mmol）および4−｛［4−｛［（2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−イル）カルボニル］アミノ｝−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝安息香酸（実施例368）180mg（0．35mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3および5c）を介した2回のその後の精製後に所望の標記化合物22mg（11％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．26（s，3H），3．30（q，2H），3．48（t，3H），4．70（br．s．，1H），5．53（s，2H），7．29（d，2H），7．75−7．99（m，5H），8．23−8．32（m，2H），8．37−8．47（m，2H），10．46（s，1H）。
実施例376
（±）−エチル［｛4−［（4−｛［（2−カルバモイルキノリン−4−イル）カルボニル］アミノ｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］フェニル｝（メチル）オキシド−λ6−スルファニリデン］カルバメート
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、（±）−エチル［｛4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］フェニル｝（メチル）オキシド−λ6−スルファニリデン］カルバメート（中間体70C）500mg（1．43mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）257mg（1．19mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜10％メタノール）を介した精製後に所望の標記化合物390mg（60％）が得られた。この40mgを分取HPLC（方法5c）を介してさらに精製するとより良い純度の所望の標記化合物36mgが得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．09（t，3H），2．16（s，3H），2．23（s，3H），3．45（s，3H），3．85−3．98（m，2H），5．41（s，2H），7．46（d，2H），7．80−7．85（m，1H），7．89−7．99（m，4H），8．22（d，1H），8．27（d，1H），8．29（s，1H），8．40（d，1H），10．11（s，1H）。
実施例377
（±）−N4−｛3，5−ジメチル−1−［4−（S−メチルスルホンイミドイル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 （±）−エチル［｛4−［（4−｛［（2−カルバモイルキノリン−4−イル）カルボニル］アミノ｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］フェニル｝（メチル）オキシド−λ6−スルファニリデン］カルバメート（実施例376）225mg（0．41mmol）のエタノール4．2mL中溶液にエタノール中21％ナトリウムエチラート溶液551μLを添加した。この反応混合物を60℃で1時間攪拌し、室温に冷却した後、水50mLを添加した。この混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物をBiotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜100％メタノール）を介して精製すると所望の標記化合物110mg（53％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．15（s，3H），2．20（s，3H），3．04（d，3H），4．17（s，1H），5．36（s，2H），7．38（d，2H），7．77−7．83（m，1H），7．87−7．96（m，4H），8．20（d，1H），8．24（d，1H），8．27（s，1H），8．37（d，1H），10．09（s，1H）。
実施例378および実施例379
（SまたはR）−7−フルオロ−N4−［5−メチル−1−（1−フェニルエチル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミドおよび（RまたはS）−7−フルオロ−N4−［5−メチル−1−（1−フェニルエチル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例377の標記化合物のラセミ混合物110mgをキラルHPLC（方法10）を介して分離すると、実施例378（Rt7．8〜8．9分）23mgと実施例379（Rt9．0〜10．1分）25mgが得られた。
実施例380
2−ブロモ−N−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体8C）898mg（3．97mmol）および2−ブロモキノリン−4−カルボン酸1．00g（3．97mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜100％メタノール）を介した3回のその後の精製後に所望の標記化合物1．69g（93％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．14（s，3H），2．16（s，3H），5．37（s，2H），7．30（d，2H），7．76（ddd，1H），7．81−7．93（m，3H），7．95（s，1H），8．06（d，1H），8．15（d，1H），10．06（s，1H）。
実施例381
N−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（メチルスルファニル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体8C）124mg（0．557mmol）および2−（メチルスルファニル）キノリン−4−カルボン酸（米国特許第6699879号明細書、2004；頁段17〜18により調製）100mg（0．46mmol）を反応させると固体が得られた。
濾過後、固体をTHFで洗浄し、次いで、乾燥させると白色固体103mg（49％）が所望の標記化合物として得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．15（s，3H），2．17（s，3H），2．70（s，3H），5．38（s，2H），7．32（d，2H），7．55−7．63（m，2H），7．75−7．80（m，1H），7．85（d，2H），7．96（d，1H），8．08（d，1H），9．96（s，1H）。
実施例382
N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（メチルスルファニル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体26C）1．41g（5．02mmol）および2−（メチルスルファニル）キノリン−4−カルボン酸（米国特許第6699879号明細書、2004；頁段17〜18により調製）1．00g（4．56mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g、次いで25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜80％メタノール）を介した2回のその後の精製後に所望の標記化合物1．25g（54％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．26（s，3H），2．69（s，3H），5．59（s，2H），7．37（d，2H），7．54（s，1H），7．57（ddd，1H），7．77（ddd，1H），7．88（d，2H），7．96（d，1H），8．01（d，1H），10．28（s，1H）。
実施例383および実施例384
（±）−N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（メチルスルフィニル）キノリン−4−カルボキサミドおよびN−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（メチルスルホニル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（メチルスルファニル）キノリン−4−カルボキサミド（実施例382）150mg（0．31mmol）のジクロロメタン5．0mL中攪拌溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（MCPBA）108mg（0．62mmol）を室温で少しずつ加えた。次いで、混合物をこの温度でさらに2時間攪拌した。混合物を水30mLで希釈し、有機相を分離した後、水相をジクロロメタンで3回抽出した。次いで、合わせた有機相を飽和NaHSO3水溶液50mLで3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。この粗物質を分取HPLC（方法5c）を介して精製すると、所望の標記化合物として（±）−N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（メチルスルフィニル）キノリン−4−カルボキサミド32mg（19％）およびN−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（メチルスルホニル）キノリン−4−カルボキサミド41mg（24％）が得られた。
実施例383としての（±）−N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（メチルスルフィニル）キノリン−4−カルボキサミドのNMR：
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．30（s，3H），3．49（s，3H），5．62（s，2H），7．40（d，2H），7．88−7．92（m，2H），7．93−7．97（m，1H），8．06（ddd，1H），8．20−8．27（m，2H），8．31（d，1H），10．57（s，1H）。
実施例384としてのN−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（メチルスルホニル）キノリン−4−カルボキサミドのNMR：
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．29（s，3H），2．96（s，3H），5．63（s，2H），7．40（d，2H），7．85（ddd，1H），7．89−7．93（m，2H），7．98（ddd，1H），8．17（s，1H），8．19（d，1H），8．23（d，1H），10．52（s，1H）。
実施例385
（±）−N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（N−シアノ−S−メチルメチルスルフィンイミドイル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（メチルスルファニル）キノリン−4−カルボキサミド（実施例382）1．00g（2．08mmol）およびシアナミド175mg（4．15mmol）のジクロロメタン40mL中攪拌溶液に、ヨードベンゼンジアセテート736mg（2．29mmol）を0℃で添加した。次いで、混合物をこの温度でさらに3時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をBiotageクロマトグラフィーシステム（10g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜80％メタノール）を介して精製すると所望の標記化合物1．06g（95％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．29（s，3H），3．34（s，3H），5．61（s，2H），7．38（d，2H），7．87−7．94（m，3H），8．03（ddd，1H），8．19−8．27（m，3H），10．55（s，1H）。
実施例386
（±）−N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（N−シアノ−S−メチルメチルスルホンイミドイル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 メタ過ヨウ素酸ナトリウム1．74g（8．13mmol）の攪拌溶液に、ジクロロメタン15mL中塩化ルテニウム（III）水和物92mg（0．41mmol）、引き続いてジクロロメタン8mL中（±）−N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（N−シアノ−S−メチルメチルスルフィンイミドイル）キノリン−4−カルボキサミド（実施例385）1．06g（2．03mmol）を室温で5分の期間にわたって滴加した。次いで、混合物をこの温度で3時間攪拌した。固体を濾過した後、液相をジクロロメタン50mLおよび水30mLで希釈した。有機相を抽出および分離した後、水相をジクロロメタンで再度抽出した。次いで、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた残渣をBiotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜100％メタノール）を介して精製すると所望の標記化合物440mg（37％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．32（s，3H），3．92（s，3H），5．63（s，2H），7．39（d，2H），7．89−7．93（m，2H），8．03（ddd，1H），8．13（ddd，1H），8．28（d，1H），8．35−8．40（m，2H），10．67（s，1H）。
実施例387
（±）−N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（S−メチルメチルスルホンイミドイル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 （±）−N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（N−シアノ−S−メチルメチルスルホンイミドイル）キノリン−4−カルボキサミド（実施例386）440mg（0．82mmol）のジクロロメタン47mL中攪拌溶液にトリフルオロ酢酸無水物347μL（2．46mmol）を0℃で添加した。室温で2時間攪拌した後、混合物を蒸発乾固した。残渣をメタノール7．45mLに溶解し、この混合物に炭酸カリウム566mg（4．09mmol）を添加し、攪拌を室温で2時間継続した。次いで、混合物を食塩水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた残渣をBiotageクロマトグラフィーシステム（10g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜90％メタノール）を介して精製すると所望の標記化合物125mg（28％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．24（s，3H），3．33（s，3H），5．60（s，2H），6．68（d，1H），7．25（ddd，1H），7．36−7．42（m，3H），7．58（ddd，1H），7．70（d，1H），7．88−7．92（m，2H），10．27（s，1H），12．04（s，1H）。
実施例388
N4−（1−｛4−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−｛4−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体71C）79mg（0．30mmol）および2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体37A）59mg（0．25mmol）を反応させると、分取HPLC（方法5c）を介した精製後に所望の標記化合物26mg（20％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．12（s，6H），2．15（s，3H），2．18（s，3H），3．35（s，2H），5．24（s，2H），7．15（d，2H），7．27（d，2H），7．78（ddd，1H），7．92（dd，1H），7．96（d，1H），8．28（s，1H），8．36（dd，1H），8．39（d，1H），10．12（s，1H）。
実施例389
N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−メチル−5−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−3−メチル−5−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体72C）200mg（0．71mmol）および2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体37A）139mg（0．56mmol）を反応させると、分取HPLCを介した精製後に所望の標記化合物136mg（46％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．25（s，3H），5．60（s，2H），7．34−7．38（m，2H），7．81（td，1H），7．87−7．91（m，2H），7．94（dd，1H），7．99（d，1H），8．27（s，1H），8．32（dd，1H），8．41（d，1H），10．64（s，1H）。
実施例390
N4−［1−（4−シアノ−2，6−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−3，5−ジフルオロベンゾニトリル（中間体73C）101mg（0．38mmol）および2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体37A）75mg（0．32mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物57mg（36％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．06（s，3H），2．32（s，3H），5．32（s，2H），7．78（td，1H），7．84−7．90（m，2H），7．92（dd，1H），7．96（d，1H），8．29（s，1H），8．35（dd，1H），8．40（d，1H），10．12（s，1H）。
実施例391
N4−［1−（4−シアノ−2，6−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−3，5−ジフルオロベンゾニトリル（中間体73C）109mg（0．42mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）75mg（0．35mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物45mg（27％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．07（s，3H），2．33（s，3H），5．32（s，2H），7．82（ddd，1H），7．85−7．90（m，2H），7．91（d，1H），7．95（ddd，1H），8．22（d，1H），8．26（d，1H），8．29（s，1H），8．40（d，1H），10．07（s，1H）。
実施例392
6−クロロ−N4−［1−（4−シアノ−2，6−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−3，5−ジフルオロベンゾニトリル（中間体73C）88mg（0．34mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）75mg（0．28mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物17mg（27％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．05（s，3H），2．31（s，3H），5．32（s，2H），7．84−7．91（m，2H），8．01（d，1H），8．14（d，1H），8．39（s，1H），8．41（d，1H），8．52（d，1H），10．21（s，1H）。
実施例393
N4−［1−（4−シアノ−2，6−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−3，5−ジフルオロベンゾニトリル（中間体73C）101mg（0．38mmol）および2−カルバモイル−5−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体39A）75mg（0．32mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物55mg（35％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．06（s，3H），2．32（s，3H），5．31（s，2H），7．78（td，1H），7．84−7．90（m，2H），7．92（dd，1H），7．97（d，1H），8．29（s，1H），8．35（dd，1H），8．40（d，1H），10．12（s，1H）。
実施例394
6−ブロモ−N4−［1−（4−シアノ−2，6−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−3，5−ジフルオロベンゾニトリル（中間体73C）80mg（0．31mmol）および6−ブロモ−2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体2A）75mg（0．25mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物19mg（14％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．05（s，3H），2．32（s，3H），5．32（s，2H），7．83−7．91（m，2H），7．96（d，1H），8．09（dd，1H），8．15（d，1H），8．37（s，1H），8．43（d，1H），8．48（d，1H），10．17（s，1H）。
実施例395
N4−［1−（4−シアノ−2，6−ジフルオロベンジル）−5−ジメチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝−3，5−ジフルオロベンゾニトリル（中間体74C）122mg（0．38mmol）および2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体37A）75mg（0．32mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物52mg（30％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．40（s，3H），5．57（s，2H），7．81（ddd，1H），7．89−7．96（m，3H），7．98（d，1H），8．26−8．32（m，2H），8．41（d，1H），10．47（s，1H）。
実施例396
N4−［1−（4−シアノ−2，6−ジフルオロベンジル）−5−ジメチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝−3，5−ジフルオロベンゾニトリル（中間体74C）132mg（0．42mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）75mg（0．35mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物46mg（25％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．40（s，3H），5．57（s，2H），7．83（ddd，1H），7．89−8．00（m，4H），8．17−8．30（m，3H），8．42（d，1H），10．41（s，1H）。
実施例397
N4−［1−（4−シアノ−2，6−ジフルオロベンジル）−5−ジメチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝−3，5−ジフルオロベンゾニトリル（中間体74C）122mg（0．38mmol）および2−カルバモイル−5−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体39A）75mg（0．32mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物39mg（22％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．40（s，3H），5．57（s，2H），7．81（ddd，1H），7．89−7．96（m，3H），7．98（d，1H），8．26−8．32（m，2H），8．41（d，1H），10．47（s，1H）。
実施例398
6−クロロ−N4−［1−（4−シアノ−2，6−ジフルオロベンジル）−5−ジメチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝−3，5−ジフルオロベンゾニトリル（中間体74C）106mg（0．34mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）75mg（0．28mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物55mg（33％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．39（s，3H），5．57（s，2H），7．89−7．96（m，2H），8．02（d，1H），8．15（d，1H），8．37（s，1H），8．40−8．46（m，2H），10．55（s，1H）。
実施例399
6−ブロモ−N4−［1−（4−シアノ−2，6−ジフルオロベンジル）−5−ジメチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝−3，5−ジフルオロベンゾニトリル（中間体74C）96mg（0．31mmol）および6−ブロモ−2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体2A）75mg（0．25mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物58mg（37％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．40（s，3H），5．57（s，2H），7．89−7．96（m，2H），7．98（d，1H），8．10（dd，1H），8．16（d，1H），8．36（s，1H），8．41（d，1H），8．44（d，1H），10．50（s，1H）。
実施例400
7−フルオロ−N4−｛5−メチル−1−［4−（1H−テトラゾール−5−イル）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド（実施例240）100mg（0．20mmol）、アジ化ナトリウム48mg（0．75mmol）および塩化アンモニウム48mg（0．91mmol）のDMF1．0mL中混合物を3時間最高115℃に加熱した。室温に冷却した後、1M塩酸水溶液を慎重に添加した。形成した固体を濾過により単離し、分取HPLC（方法5c）を介して精製すると所望の標記化合物12mg（10％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．31（s，3H），5．56（s，2H），7．39（d，2H），7．80（ddd，1H），7．93（dd，1H），7．98（d，1H），8．04（d，2H），8．14（s，1H），8．27（s，1H），8．28−8．33（m，1H），8．40（d，1H），10．47（s，1H）。
実施例401
7−フルオロ−N4−｛1−［4−（メトキシメチル）ベンジル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−［4−（メトキシメチル）ベンジル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体75C）135mg（0．45mmol）および2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体37A）88mg（0．25mmol）を反応させると、分取HPLC（方法5e）を介した精製後に所望の標記化合物84mg（42％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．26（s，3H），3．27（s，3H），4．39（s，2H），5．46（s，2H），7．22（d，2H），7．33（d，2H），7．78（ddd，1H），7．91（dd，1H），7．95（d，1H），8．25（s，1H），8．28（dd，1H），8．37（d，1H），10．42（s，1H）。
実施例402
5−フルオロ−N4−｛1−［4−（メトキシメチル）ベンジル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−［4−（メトキシメチル）ベンジル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体75C）135mg（0．45mmol）および2−カルバモイル−5−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体39A）88mg（0．25mmol）を反応させると、分取HPLC（方法5e）を介した精製後に所望の標記化合物82mg（41％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．28（s，3H），3．29（s，3H），4．41（s，2H），5．48（s，2H），7．24（d，2H），7．35（d，2H），7．80（ddd，1H），7．93（dd，1H），7．98（d，1H），8．27（s，1H），8．30（dd，1H），8．40（d，1H），10．45（s，1H）。
実施例403
N4−｛1−［4−（シアノメチル）ベンジル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、（4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝フェニル）アセトニトリル（中間体76C）53mg（0．18mmol）および2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体37A）35mg（0．15mmol）を反応させると、分取HPLC（方法5e）を介した精製後に所望の標記化合物40mg（50％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．28（s，3H），4．05（s，2H），5．49（s，2H），7．29（d，2H），7．39（d，2H），7．80（ddd，1H），7．93（dd，1H），7．98（d，1H），8．26−8．27（m，1H），8．30（dd，1H），8．41（d，1H），10．45（s，1H）。
実施例404
6−ブロモ−N−（3，5−ジメチル−1−｛［5−（メチルカルバモイル）−1，2，4−オキサジアゾール−3−イル］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、3−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−N−メチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド（中間体77C）100mg（0．32mmol）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）85mg（0．27mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物85mg（47％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．13（s，3H），2．31（s，3H），2．79（d，3H），5．53（s，2H），8．15（dd，1H），8．24（d，1H），8．30（s，1H），8．49（d，1H），9．32（br．q．，1H），10．21（s，1H）。
実施例405
tert−ブチル4−［（4−｛［（2−カルバモイルキノリン−4−イル）カルボニル］アミノ｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピペリジン−1−カルボキシレート
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、tert−ブチル4−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピペリジン−1−カルボキシレート（中間体78C）1．58g（4．61mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）1．04g（3．84mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物1．34g（65％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．11（dddd，2H），1．39（s，9H），1．51（br．d．，2H），2．00（m，1H），2．13（s，3H），2．21（s，3H），2．65（m，2H），3．87（d，2H），3．95（br．d．，2H），7．82（br．dd．，1H），7．89（br．s．，1H），7．94（br．dd．，1H），8．21（br．d．，1H），8．26（br．d．，1H），8．27（s，1H），8．38（br．s．，1H），10．01（s，1H）。
実施例406
N4−［3，5−ジメチル−1−（ピペリジン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 tert−ブチル4−［（4−｛［（2−カルバモイルキノリン−4−イル）カルボニル］アミノ｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピペリジン−1−カルボキシレート（実施例405）1．34g（2．65mmol）のジクロロメタン18mL中溶液をトリフルオロ酢酸2．04mL（26．5mmol）と70時間攪拌した。反応混合物をNH2誘導体化シリカゲル上に濾過し、濾液を蒸発させると所望の標記化合物1．29g（96％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．40（dddd，2H），1．72（br．d．，2H），2．11（m，1H），2．13（s，3H），2．23（s，3H），2．88（m，2H），3．29（br．d．，2H），3．93（d，2H），7．82（br．dd．，1H），7．92（br．s．，1H），7．95（br．dd．，1H），8．21（br．d．，1H），8．24（br．d．，1H），8．28（s，1H），8．41（br．s．，1H），10．06（s，1H）。
実施例407
N4−（1−｛［1−（エチルスルホニル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 N4−［3，5−ジメチル−1−（ピペリジン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド（実施例406）100mg（246μmol）のDMF3mL中溶液をエタンスルホニルクロリド32．6μL（344μmol）およびトリエチルアミン206μL（1．48mmol）と一晩攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを反応物に添加した。混合物をブタノールで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。分取HPLC（方法3）による精製により、所望の標記化合物58mg（47％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．20（t，3H），1．27（m，2H），1．61（br．d．，2H），1．98（m，1H），2．13（s，3H），2．22（s，3H），2．77（m，2H），3．01（q，2H），3．60（br．d．，2H），3．91（d，2H），7．82（br．dd．，1H），7．92（br．s．，1H），7．95（br．dd．，1H），8．21（br．d．，1H），8．25（br．d．，1H），8．27（s，1H），8．41（br．s．，1H），10．04（s，1H）。
実施例408
6−クロロ−7−フルオロ−N4−｛5−メチル−1−［（5−メチル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、5−メチル−1−［（5−メチル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体79C）100mg（0．38mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）86mg（0．32mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物18mg（9％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．32（s，3H），2．41（s，3H），5．54（s，2H），6．21（s，1H），8．02（br．s．，1H），8．15（d，1H），8．36（s，1H），8．41（br．s．，1H），8．43（d，1H），10．54（s，1H）。
実施例409
6−クロロ−N4−｛1−［（5−エチル−1，2，4−オキサジアゾール−3−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−［（5−エチル−1，2，4−オキサジアゾール−3−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体80C）100mg（0．33mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）92mg（0．27mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物30mg（17％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．28（t，3H），2．36（s，3H），2．96（q，2H），5．68（s，2H），8．02（br．s．，1H），8．15（d，1H），8．37（s，1H），8．41（br．s．，1H），8．43（d，1H），10．57（s，1H）。
実施例410
6−クロロ−N4−｛1−［（3−エチル−1，2−オキサゾール−5−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−［（3−エチル−1，2−オキサゾール−5−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体81C）90mg（0．33mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）73．5mg（0．27mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物46mg（27％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．19（t，3H），2．37（s，3H），2．64（q，2H），5．68（s，2H），6．50（s，1H），8．02（br．s．，1H），8．15（d，1H），8．37（s，1H），8．41（br．s．，1H），8．43（d，1H），10．56（s，1H）。
実施例411
6−クロロ−N4−｛3，5−ジメチル−1−［（3−メチル−1，2−オキサゾール−5−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、3，5−ジメチル−1−［（3−メチル−1，2−オキサゾール−5−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体82C）150mg（0．73mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）163mg（0．61mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物77mg（22％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．11（s，3H），2．22（s，3H），2．26（s，3H），5．41（s，2H），6．28（s，1H），7．99（br．s．，1H），8．13（d，1H），8．39（s，1H），8．39（br．s．，1H），8．52（d，1H），10．22（s，1H）。
実施例412
6−クロロ−N4−｛3，5−ジメチル−1−［（5−メチル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、3，5−ジメチル−1−［（5−メチル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体83C）92mg（0．45mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）100mg（0．37mmol）を反応させると、分取HPLC（方法4）を介した精製後に所望の標記化合物40mg（19％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．11（s，3H），2．22（s，3H），2．38（s，3H），5．28（s，2H），6．09（s，1H），8．00（br．s．，1H），8．13（d，1H），8．38（s，1H），8．40（br．s．，1H），8．51（d，1H），10．22（s，1H）。
実施例413
6−クロロ−N4−［1−｛［1−（エチルスルホニル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−｛［1−（エチルスルホニル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体86C）120mg（0．31mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）85mg（0．25mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物81mg（44％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．21（t，3H），1．31（m，2H），1．61（br．d．，2H），2．05（m，1H），2．31（s，3H），2．81（m，2H），3．02（q，2H），3．62（br．d．，2H），4．13（d，2H），8．00（br．s．，1H），8．15（d，1H），8．36（s，1H），8．40（br．s．，1H），8．43（d，1H），10．49（s，1H）。
実施例414
6−クロロ−N4−｛1−［（3−エチル−1，2−オキサゾール−5−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−［（3−エチル−1，2−オキサゾール−5−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体87C）90mg（0．38mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）84．1mg（0．31mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物39mg（21％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．18（t，3H），2．11（s，3H），2．27（s，3H），2．61（q，2H），5．41（s，2H），6．35（s，1H），7．99（br．s．，1H），8．13（d，1H），8．39（s，1H），8．39（br．s．，1H），8．52（d，1H），10．23（s，1H）。
実施例415
6−クロロ−N4−（1−｛［1−（エチルスルホニル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−｛［1−（エチルスルホニル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体88C）100mg（0．31mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）72mg（0．26mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物51mg（29％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．20（t，3H），1．27（dddd，2H），1．61（br．d．，2H），1．99（m，1H），2．11（s，3H），2．20（s，3H），2．78（m，2H），3．02（q，2H），3．61（br．d．，2H），3．91（d，2H），7．99（br．s．，1H），8．13（d，1H），8．38（s，1H），8．39（br．s．，1H），8．52（d，1H），10．17（s，1H）。
実施例416
6−クロロ−N4−（3，5−ジメチル−1−｛［3−（プロパン−2−イル）−1，2−オキサゾール−5−イル］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、3，5−ジメチル−1−｛［3−（プロパン−2−イル）−1，2−オキサゾール−5−イル］メチル｝−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体89C）100mg（0．41mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）90．8mg（0．34mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物38mg（18％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．21（d，6H），2．11（s，3H），2．27（s，3H），2．99（sept，1H），5．41（s，2H），6．41（s，1H），7．99（br．s．，1H），8．14（d，1H），8．38（br．s．，1H），8．39（s，1H），8．52（d，1H），10．22（s，1H）。
実施例417
6−クロロ−N4−｛1−［（5−シクロプロピル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−［（5−シクロプロピル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体90C）100mg（0．34mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）77mg（0．29mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物45mg（26％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝0．88（m，2H），1．04（m，2H），2．12（s，3H），2．13（m，1H），2．22（s，3H），5．25（s，2H），6．08（s，1H），7．99（br．s．，1H），8．14（d，1H），8．38（s，1H），8．38（br．s．，1H），8．51（d，1H），10．21（s，1H）。
実施例418
N4−｛1−［（5−シクロプロピル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−［（5−シクロプロピル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体90C）100mg（0．34mmol）および2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体37A）67mg（0．29mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物109mg（67％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝0．88（m，2H），1．03（m，2H），2．12（s，3H），2．12（m，1H），2．23（s，3H），5．25（s，2H），6．07（s，1H），7．78（ddd，1H），7．92（dd，1H），7．95（br．s．，1H），8．28（s，1H），8．38（br．s．，1H），8．35（dd，1H），10．11（s，1H）。
実施例419
N4−｛1−［（5−シクロプロピル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、1−［（5−シクロプロピル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体90C）100mg（0．34mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体4A）62mg（0．29mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物100mg（64％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝0．88（m，2H），1．03（m，2H），2．12（m，1H），2．13（s，3H），2．24（s，3H），5．25（s，2H），6．08（s，1H），7．82（ddd，1H），7．90（br．s．，1H），7．94（ddd，1H），8．28（s，1H），8．39（br．s．，1H），8．21（dd，1H），8．26（dd，1H），10．06（s，1H）。
実施例420
6−クロロ−7−フルオロ−N4−｛5−メチル−1−［（3−メチル−1，2−オキサゾール−5−イル）メチル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、5−メチル−1−［（3−メチル−1，2−オキサゾール−5−イル）メチル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体91C）100mg（0．35mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）82mg（0．29mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物19mg（10％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．24（s，3H），2．36（s，3H），5．68（s，2H），6．43（s，1H），8．01（br．s．，1H），8．15（d，1H），8．37（s，1H），8．40（br．s．，1H），8．43（d，1H），10．55（s，1H）。
実施例421
6−クロロ−N4−｛1−［（5−シアノ−2−チエニル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
Figure 2017500333
 実施例118）と同様に、5−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝チオフェン−2−カルボニトリル（中間体92C）255mg（0．58mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体32A）136mg（0．48mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物38mg（12％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．35（s，3H），5．80（s，2H），7．31（d，1H），7．91（d，1H），8．00（br．s．，1H），8．15（d，1H），8．37（s，1H），8．40（br．s．，1H），8．43（d，1H），10．55（s，1H）。
実施例422
N4−｛1−［（5−シアノ−2−チエニル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
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 実施例118）と同様に、5−［（4−アミノ−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］チオフェン−2−カルボニトリル（中間体93C）180mg（0．50mmol）および2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体37A）115mg（0．42mmol）を反応させると、分取HPLC（方法3）を介した精製後に所望の標記化合物26mg（11％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．15（s，3H），2．25（s，3H），5．55（s，2H），7．23（d，1H），7．88（d，1H），7．77（ddd，1H），7．92（dd，1H），7．95（br．s．，1H），8．28（s，1H），8．38（br．s．，1H），8．35（dd，1H），10．13（s，1H）。
実施例423
N4−｛1−［（5−シアノピリミジン−2−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
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 実施例118）と同様に、2−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ピリミジン−5−カルボニトリル（中間体94C）145mg（0．51mmol、純度50％）および2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体37A）100mg（0．43mmol）を反応させると、分取HPLC（方法5c）を介した精製後に所望の標記化合物26mg（11％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．29（s，3H），5．87（s，2H），7．82（td，1H），7．94（dd，1H），7．98（s，1H），8．27−8．35（m，2H），8．41（s，1H），9．34（s，2H），10．49（s，1H）。
実施例424
N4−｛1−［（5−シアノピリミジン−2−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
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 実施例118）と同様に、2−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ピリミジン−5−カルボニトリル（中間体94C）400mg（0．71mmol、純度50％）および2−カルバモイル−5−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体39A）138mg（0．59mmol）を反応させると、分取HPLC（方法5c）を介した精製後に所望の標記化合物93mg（31％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．27（s，3H），5．85（s，2H），7．80（td，1H），7．88−7．99（m，2H），8．25−8．34（m，2H），8．38（s，1H），9．32（s，2H），10．46（s，1H）。
実施例425
N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−6−ヒドロキシキノリン−2，4−ジカルボキサミド
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 実施例164）と同様に、N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メトキシキノリン−2，4−ジカルボキサミド（実施例245）250mg（0．49mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、酢酸エチル／40〜100％メタノール）および引き続いて分取HPLC（方法5c）による粗物質の精製後に所望の標記化合物32mg（12％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．27（s，3H），5．62（s，2H），7．39（d，2H），7．44−7．51（m，2H），7．78（d，1H），7．88−7．95（m，2H），8．04−8．08（m，1H），8．17（s，1H），8．26（d，1H），10．34（s，1H），10．55（s，1H）。
実施例426
N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−N2−（メチルスルホニル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド
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 実施例118）と同様に、4−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体26C）137mg（0．492mmol）および2−［（メチルスルホニル）カルバモイル］キノリン−4−カルボン酸（中間体60A）120mg（0．41mmol）を反応させると、分取HPLC（方法5d）を介した精製後に所望の標記化合物76mg（30％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．29（s，3H），3．45（s，3H），5．62（s，2H），7．4（d，2H），7．87−793（m，3H），8．01（dt，1H），8．22−8．27（m，2H），8．33（d，1H），10．47（s，1H），11．76（s，1H）。
実施例427
N4−｛1−［（6−シアノピリダジン−3−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
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 実施例118）と同様に、6−｛［4−アミノ−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ピリダジン−3−カルボニトリル（中間体95C）80mg（0．11mmol、純度約40％）および2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体37A）22mg（0．094mmol）を反応させると、分取HPLC（方法5c）を介した精製後に所望の標記化合物12mg（25％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．37（s，3H），5．96（s，2H），7．82（td，1H），7．90−7．96（m，2H），8．00（d，1H），8．27−8．33（m，2H），8．41−8．46（m，2H），10．53（s，1H）。
追加の実施例
上記の明白な合成プロトコルにより記載した実施例に加えて、本発明者らは、上記のプロトコルおよび一般的な合成の説明に記載されるまたは当業者に周知の化合物および合成法を用いて以下の表に列挙されるさらなる化合物を作成した。
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さらに、本発明の式（I）の化合物は、当業者に知られている任意の方法によって、本明細書に記載されている任意の塩に変換することができる。同様に、本発明の式（I）の化合物の任意の塩は、当業者に知られている任意の方法によって、遊離化合物に変換することができる。
生物学的インビトロアッセイ
本明細書に記載される実施例の試験実験は本発明を説明するのに役立つが、本発明は示される例に限定されない。
生物学的評価
本発明をより良く理解することができるようにするために、以下の実施例を示す。これらの実施例は例示の目的のために過ぎず、本発明の範囲をいかなる方法でも限定するものとして解釈されるべきでない。本明細書で言及される全ての刊行物は全体が参照により組み込まれる。
本発明の化合物の活性の証明は、当技術分野で周知のインビトロおよびインビボアッセイを通して達成され得る。例えば、医薬剤がグルコース輸送体GLUT1および／またはGLUT2を阻害する効力を証明するために、以下のアッセイを使用することができる。
細胞内ATPレベルの定量化によるGLUT1およびGLUT2活性の間接的測定
ミトコンドリア電子伝達系およびグルコース異化の低分子阻害剤の組み合わせが相乗的にATP産生を抑制し、細胞生存率を損なうことは周知である（Ulanovskayaら、2008、2011；Liuら、2001）。そのため、本発明者らは、DLD1またはCHO−K1細胞を酸化的リン酸化阻害剤と組み合わせて使用してGLUT1およびGLUT2阻害剤を同定した。細胞株を10％FCSおよび1％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液および2％Glutamaxを補足したDMEM培地に維持した。細胞をトリプシンで処理し、4000個細胞／ウェルの密度で384プレートに播種した。次いで、細胞を1％FCSを含有するグルコースフリー培地で一晩培養して細胞内ATPレベルを低下させた。24時間後、細胞をそれぞれ適当な濃度のグルコース（0．1mM、GLUT1活性を測定するため）またはフルクトース（10mM、GLUT2活性を測定するため）を含有し、実施例化合物および1μM Rotenoneを含むまたは含まないで37℃で15分間インキュベートした。次いで、Promega製のCellTiter−Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability Assayを使用してATPレベルを測定した。グルコース／フルクトース適用15分以内にATPレベルを低下させることができる化合物を、それぞれグルコース／フルクトース取り込み阻害剤とみなした。
Figure 2017500333
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生物学的アッセイ：グルコース取り込みアッセイ
細胞（例えば、H460またはCHO−K1）を標準条件下で培養した。10000個細胞／ウェルを透明な96ウェル組織培養Isoplateプレートに播種し、標準条件下で一晩培養した（PerkinElmer、1450−516）。培養培地を取り出し、細胞をKRP緩衝液100μLで2回洗浄し、次いで、それぞれ37℃で45分間インキュベートした（KRP緩衝液：10mMリン酸水素ナトリウム、130mM塩化ナトリウム、5mM塩化カリウム、1．3mM硫酸マグネシウム、1．3mM塩化カルシウム（pH7．5）、50mM HEPES（pH7．5）、4．7mM塩化カリウム、1．25mM硫酸マグネシウム、1．25mM塩化カルシウム）。KRP洗浄緩衝液を取り出し、化合物126（KRP緩衝液に希釈）を添加し、37℃で30分間インキュベートした。200nM放射性リガンド（KRP緩衝液中放射性リガンド2［1，2］3H−デオキシD−グルコース）を添加し、室温で5分間インキュベートした。上清を取り出し、細胞を100μL氷冷KRPでそれぞれ2回洗浄した。溶解緩衝液（1％Triton−X、0．5N水酸化ナトリウム）25μLを添加し、室温で5分間インキュベートした。シンチレーション溶液（Microscint−20、PerkinElmer）75μLを添加し、プレートを1分間振盪した。プレートを室温で3時間インキュベートし、Wallace MicroBetaカウンターを用いてカウントを測定した（60秒／ウェル）。
Figure 2017500333
生物学的アッセイ：増殖アッセイ
培養腫瘍細胞（MCF7、ホルモン依存性ヒト乳癌細胞、ATCC HTB22；NCI−H460、ヒト非小細胞肺癌細胞、ATCC HTB−177；DU145、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌細胞、ATCC HTB−81；HeLa−MaTu、ヒト子宮頸癌細胞、EPO−GmbH、ベルリン；HeLa−MaTu−ADR、多剤耐性ヒト子宮頸癌細胞、EPO−GmbH、ベルリン；HeLaヒト頸部腫瘍細胞、ATCC CCL−2；B16F10マウスメラノーマ細胞、ATCC CRL−6475）を10％ウシ胎児血清を補充したそれぞれの増殖培地200μLに96ウェルマルチタイタープレート中5000個細胞／ウェル（MCF7、DU145、HeLa−MaTu−ADR）、3000個細胞／ウェル（NCI−H460、HeLa−MaTu、HeLa）または1000個細胞／ウェル（B16F10）の密度で蒔いた。24時間後、1プレート（0ポイントプレート）の細胞をクリスタルバイオレットで染色し（以下参照）、他のプレートの培地を、試験物質を種々の濃度（0μM、ならびに0．01〜30μMの範囲；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0．5％とした）で添加した新鮮な培養培地（200μL）に取り替えた。細胞を試験物質の存在下で4日間インキュベートした。細胞をクリスタルバイオレットで染色することによって細胞増殖を測定した：室温で15分間、20μL／測定点の11％グルタルアルデヒド溶液を添加することによって細胞を固定した。固定細胞の水による3回洗浄サイクル後、プレートを室温で乾燥させた。100μL／測定点の0．1％クリスタルバイオレット溶液（pH3．0）を添加することによって細胞を染色した。染色細胞の水による3回洗浄サイクル後、プレートを室温で乾燥させた。100μL／測定点の10％酢酸溶液を添加することによって染料を溶解した。595nmの波長での測光によって吸光度を測定した。測定値を0ポイントプレート（＝0％）の吸光度および未処理（0μm）細胞（＝100％）の吸光度値に正規化することによって、細胞数の変化（％）を計算した。4パラメータ当てはめによってIC50値を測定した。
インビトロでの代謝安定性の測定
（肝臓インビボ血液クリアランス（CL）および最大経口バイオアベイラビリティ（Fmax）の計算を含む）
インビトロでの試験化合物の代謝安定性を、0．5mg／mLのタンパク質濃度および37℃において、1μMの試験化合物を100mMリン酸緩衝液、pH7．4（NaH2PO4×H2O＋Na2HPO4×2H2O）中で懸濁肝ミクロソームと共にインキュベートすることによって測定した。リン酸緩衝液、pH7．4中に1．2mg NADP、3IUグルコース−6−リン酸脱水素酵素、14．6mgグルコース−6−リン酸および4．9mg MgCl2を含有する補因子混合物を添加することによって反応を活性化した。インキュベーション中の有機溶媒を0．2％未満のジメチルスルホキシド（DMSO）および1％未満のメタノールに限定した。インキュベーション中、ミクロソーム懸濁物を連続的に振盪し、一定分量を2、8、16、30、45および60分にとり、これに等体積の冷メタノールを直ちに添加した。試料を−20℃で一晩凍結し、その後3000rpmで15分間遠心分離し、上清をLCMS／MS検出を備えるAgilent 1200 HPLCシステムによって分析した。
試験化合物の半減期を濃度−時間プロットから決定した。半減期から、固有クリアランスを計算した。追加のパラメータである肝血流、特定の肝臓重量およびミクロソームタンパク質含量と一緒に、肝臓インビボ血液クリアランス（CL）および最大経口バイオアベイラビリティ（Fmax）を異なる種について計算した。以下のパラメータ値を使用した：肝血流−1．3L／時間／kg（ヒト）、2．1L／時間／kg（イヌ）、4．2L／時間／kg（ラット）；特定の肝臓重量−21g／kg（ヒト）、39g／kg（イヌ）、32g／kg（ラット）；ミクロソームタンパク質含量−40mg／g。
記載のアッセイでは、ミクロソームの第I相代謝のみ、例えば、典型的にはチトクロムP450酵素およびフラビンモノオキシゲナーゼ（FMO）による酸化還元反応ならびにエステラーゼによる加水分解反応（エステルおよびアミド）が反映される。
文献
Liu H、Hu YP、Savarai N、Priebe W、Lampadis T．Hypersensitization of tumor cells to glycolytic inhibitors．Biochemistry。2001；40：5542−5547。
Ulanovskaya O、Janjic J、Matsumoto K、Schumacker PT、Kron SJ、Kozmin SA．Synthesis enables identification of the cellular target of leucascandrolide A and neopeltolide．Nat Chem Biol．2008；4：418−424。
Ulanovskaya O、Jiayue Cui、Stephen J．KronおよびSergey A．Kozmin．A pairwise chemical genetic screen identifies new inhibitors of glucose transport．Chem Biol．2011年2月25日；18（2）：222〜230。

Claims (25)

  1. 一般式（I）：
    Figure 2017500333
     （式中、
    R1はC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−、−C（＝O）O−R10または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表し；
    R2はC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−、−C（＝O）O−R10または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表し；
    R3はアリール−、ヘテロアリール−、C5〜C6−シクロアルキル−および5〜6員ヘテロシクロアルキル−から選択される基を表し；
    前記5〜6員ヘテロシクロアルキル−基は場合によりベンゾ縮合しており；
    前記アリール−、ヘテロアリール−、C5〜C6−シクロアルキル−および5〜6員ヘテロシクロアルキル−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、−（L2）p−R7で置換されており；
    2個の−（L2）p−R7基は、アリール基またはヘテロアリール基上に互いにオルトで存在する場合、場合により
    ＊−C3〜C8−アルキレン−＊、＊−O（CH2）2O−＊、＊−O（CH2）O−＊、＊−O（CF2）O−＊、＊−CH2C（R10a）（R10b）O−＊、＊−C（＝O）N（R10a）CH2−＊、＊−N（R10a）C（＝O）CH2O−＊、＊−NHC（＝O）NH−＊から選択される架橋を形成し；各＊は前記アリール−またはヘテロアリール−基との結合点を表し；
    R4aは水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）−OR10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）−N（R10a）−S（＝O）2−R10、−SR10、−S（＝O）−R10、−S（＝NR11）−R10、−S（＝O）2−R10、−S（＝O）2−N（R10a）R10b、−S（＝O）（＝NR11）−R10、−N（R10a）R10bから選択される基を表し；
    R4bは水素原子またはC1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルキル−、シアノ−から選択される基を表す；
    あるいは
    R4aおよびR4bは一緒になって−C3〜C5−アルキレン−基を形成し；
    R5a、R5b、R5c、R5dは、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ−、−NO2、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、フェニル−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（H）C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（R10a）C（＝O）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（H）C（＝O）OR10、−N（R10a）C（＝O）OR10b、−N（H）S（＝O）2R10、−N（R10a）S（＝O）2R10b、−OR10、−O（C＝O）R10、−O（C＝O）N（R10a）R10b、−O（C＝O）OR10、−SR10、−S（＝O）R10、−S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R10、−S（＝O）2N（R10a）R10bもしくは−S（＝O）（＝NR10a）R10bから選択される基を表し、
    前記フェニル−またはヘテロアリール−基は場合により1回または複数回、同一または異なる、ハロ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される基で置換されており；
    R6は水素原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−（L2）−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、アリール−（L2）−、ヘテロアリール−（L2）−から選択される基を表し；
    R7はオキソ、C1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、ハロ−C1〜C4−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C4−アルキル−、シアノ−C1〜C4−アルキル−、C2〜C4−アルケニル−、C2〜C4−アルキニル−、C1〜C4−アルコキシ−、ハロ−C1〜C4−アルコキシ−、−OH、−CN、ハロ−、−C（＝O）R8、−C（＝O）−O−R8、−C（＝O）N（R8a）R8b、−N（R10a）R10b、−S（＝O）2R8、−S（＝O）（＝NR11）−R10、フェニル−、5〜6員ヘテロアリール−から選択される基を表し；
    R8は水素原子またはC1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−C1〜C4−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、フェニル−、5〜6員ヘテロアリール−もしくはベンジル−基を表し；
    R8a、R8bは、互いに独立に、水素原子またはC1〜C10−アルキル−、C3〜C7−シクロア ルキル−、（C3〜C7−シクロアルキル）−（L3）−、C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−、（フェニル）−O−（L3）−、ヘテロアリール−（L3）−もしくは（アリール）−（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−基を表し；
    前記C1〜C10−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、（C3〜C7−シクロアルキル）−（L3）−、C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−、（フェニル）−O−（L3）−、ヘテロアリール−（L3）−および（アリール）−（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R9で置換されている；
    あるいは
    R8aおよびR8bはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜10員ヘテロシクロアルキル−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R9で置換されており；
    R9はハロゲン原子またはオキソ、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−CN、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−NO2、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（H）C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（H）C（＝O）OR10、−N（R10a）C（＝O）OR10b、−N（H）S（＝O）2R10、−N（R10a）S（＝O）2R10b、−OR10、−O（C＝O）R10、−O（C＝O）N（R10a）R10b、−O（C＝O）OR10、−SR10、−S（＝O）R10、−S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R10、−S（＝O）2N（R10a）R10b、−S（＝O）（＝NR10a）R10bもしくはテトラゾリル−基を表す；
    あるいは
    フェニル−またはヘテロアリール−環上に互いにオルトで存在する2個のR9基は、＊−C3〜C5−アルキレン−＊、＊−O（CH2）2O−＊、＊−O（CH2）O−＊、＊−O（CF2）O−＊、＊−CH2C（R10a）（R10b）O−＊、＊−C（＝O）N（R10a）CH2−＊、＊−N（R10a）C（＝O）CH2O−＊、＊−NHC（＝O）NH−＊から選択される架橋を形成し；各＊は前記フェニル−またはヘテロアリール−環との結合点を表し；
    R10、R10a、R10b、R10cは互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル− 、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−から選択される基を表し、前記C1〜C3−アルキル−基は場合により1回−N（R12）R12aで置換されている；
    あるいは
    R10aおよびR10bはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基は場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R13で置換されており；
    R11は水素原子またはシアノ−、C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10bもしくは−C（＝O）O−R10基を表し；
    R12、R12aは互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表す、
    あるいは
    R12、R12aはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員ヘテロ シクロアルキル−基を表し；
    R13は水素原子またはシアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C3−アルキル−、トリフルオロメチル−、−C（＝O）R10もしくは−C（＝O）O−R10基を表し；
    L1は−C1〜C4−アルキレン−、−CH2−CH＝CH−、−C（フェニル）（H）−、−CH2−CH2−O−、−CH2−C（＝O）−N（H）−、−CH2−C（＝O）−N（R10a）−から選択される基を表し；
    L2は−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−から選択される基を表し；
    L3は−C1〜C6−アルキレン−基を表し；
    pは0または1の整数である
    の化合物またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  2. R1およびR2の少なくとも一方がイソ−プロピル−とは異なる、請求項1に記載の化合物。
  3. R1がC1〜C3−アルキル−、トリフルオロメチル−またはシアノ−基を表し、R2がメチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表す、請求項1または2に記載の化合物。
  4. R3がフェニル−または5〜6員ヘテロアリール−から選択される基を表し；
    前記フェニル−または5〜6員ヘテロアリール−基が場合により1回または複数回、同一のまたは異なる（L2）p−R7で置換されている、
    あるいはR3が基
    Figure 2017500333
     （式中、＊は分子の残り部分との結合点を表す）
    を表す、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
  5. R4aがC1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C5−シクロアルキル−、−C（＝O）N（R10a）R10b、−SR10、−S（＝O）−R10、−S（＝NR11）−R10、−S（＝O）2−R10、−S（＝O）2−N（R10a）R10b、−N（R10a）R10bから選択される基を表す、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. R4aがイソ−プロピル−、トリフルオロメチル−、メトキシ−、シクロプロピル−、−C（＝O）−NH2から選択される基を表す、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  7. R4bが水素原子を表す、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. R5a、R5b、R5cおよびR5dが
    互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または
    シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、−N（R10a）R10b、−OR10から選択される基を表す、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
  9. R6が水素原子を表す、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
  10. R7がC1〜C3−アルキル−、シクロプロピル−、トリフルオロメチル−、C1〜C3−アルコキシ−、トリフルオロメトキシ−、−CN、フルオロ−、クロロ−、−C（＝O）−C1〜C3−アルキル、−C（＝O）N（R8a）R8b、−S（＝O）2−C1〜C3−アルキルから選択される基を表す、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
  11. R8が水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表す、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
  12. R8aおよびR8bが互いに独立に、水素原子、またはC1〜C4−アルキル−、C3〜C5−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、（4〜7員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−もしくはヘテロアリール−（L3）−基を表し；
    前記C1〜C4−アルキル−、C3〜C5−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、（4〜7員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−またはヘテロアリール−（L3）−基が場合により1回または複数回、同一のまたは異なる、R9で置換されている；
    あるいはR8aおよびR8bがこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表す、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
  13. R9がハロゲン原子、もしくはC1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−CN、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）R10b、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、または−OR10基を表す、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
  14. L1が−CH2−、−C（CH3）（H）−から選択される基を表す、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 2−メトキシ−N−［1−（4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（プロパン−2−イル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（2−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    2−シクロプロピル−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチルキノリン−4−カルボキサミド、
    6，8−ジクロロ−N−［1−（4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    2−シクロプロピル−6−フルオロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド、
    6，8−ジクロロ−N−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−2−シクロプロピル−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（2，6−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−クロロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    8−ブロモ−2−シクロプロピル−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（2，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    8−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    2−シクロプロピル−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド、
    6，8−ジクロロ−N−［1−（2，6−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    8−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチル−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    5，6−ジクロロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛3，5−ジメチル−1−［4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（2−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6，8−ジクロロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    5−フルオロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    6，8−ジクロロ−N−［3，5−ジメチル−1−（3−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    7−フルオロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−フルオロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6，8−ジクロロ−N−［3，5−ジメチル−1−（4−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−（1−ベンジル−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    5−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6，8−ジクロロ−N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    2−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド、
    7−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1，2，3，4−テトラヒドロアクリジン−9−カルボキサミド、
    6，8−ジクロロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6，7−ジフルオロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    2−シクロプロピル−8−フルオロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（2，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（2，6−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メチルキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［3，5−ジメチル−1−（4−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    2−シクロプロピル−5−フルオロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6，8−ジクロロ−N−［1−（2，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（2，4，6−トリフルオロベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［3，5−ジメチル−1−（2，4，6−トリフルオロベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［3，5−ジメチル−1−（2−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（3−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    8−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メチルキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（4−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6，8−ジクロロ−N−［3，5−ジメチル−1−（2，4，6−トリフルオロベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛3，5−ジメチル−1−［4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    N−（1−ベンジル−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−6，8−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6，8−ジクロロ−N−｛3，5−ジメチル−1−［4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［3，5−ジメチル−1−（4−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−（トリフルオロメトキシ）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    N−（1−ベンジル−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    6，8−ジクロロ−N−［3，5−ジメチル−1−（ピリジン−2−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6，8−ジクロロ−N−［1−（3−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6，8−ジクロロ−N−［1−（2−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    2−エチル−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（ピリジン−2−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（3−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（3−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（2−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−ヒドロキシ−6−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［3，5−ジメチル−1−（3−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（2−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    2−シアノ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド、
    2−シクロプロピル−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（2−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    2−メトキシ−N−［1−（3−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド、
    6，8−ジクロロ−N−｛3，5−ジメチル−1−［（3−メチルピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［2−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（2，6−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    8−フルオロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，8−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（3−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    7−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6，8−ジクロロ−N−［3，5−ジメチル−1−（2−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−フルオロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メチルキノリン−4−カルボキサミド、
    6，8−ジクロロ−N−［1−（3−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−（1−ベンジル−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    6，8−ジクロロ−N−｛3，5−ジメチル−1−［3−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6，8−ジクロロ−N−［1−（2−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−メトキシ−2−メチルキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（2，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（3−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    2−クロロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド、
    7−ブロモ−2−シクロプロピル−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［3，5−ジメチル−1−（3−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    8−シアノ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチル−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−シアノ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6，8−ジクロロ−N−［1−（3−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メチルキノリン−4−カルボキサミド、
    6，7−ジクロロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛3，5−ジメチル−1−［4−（トリフルオロメチル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    2−シクロプロピル−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−8−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（3−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［3，5−ジメチル−1−（ピリジン−2−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［3，5−ジメチル−1−（2−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（2−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［3−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（2−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛3，5−ジメチル−1−［3−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［（3−メチルピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛3，5−ジメチル−1−［3−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（2−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（プロパン−2−イル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N4−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6，7−ジフルオロ−N4−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−7−フルオロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−2−シクロプロピル−N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−7−フルオロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−クロロ−2−シクロプロピル−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6，8−ジクロロ−N4−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（プロパン−2−イル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−［1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    メチル4−｛［4−（｛［6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−イル］カルボニル｝アミノ）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾエート、
    4−｛［4−（｛［6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−イル］カルボニル｝アミノ）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝安息香酸、
    6−ブロモ−N−［1−（4−カルバモイルベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［4−（フェニルカルバモイル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［4−（メチルカルバモイル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（4−｛［2−（モルホリン−4−イル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（2−メトキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（3，5−ジメチル−1−｛4−［（ピリジン−3−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（2−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛1−［4−（ベンジルカルバモイル）ベンジル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［4−（モルホリン−4−イルカルボニル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−｛［2−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝ベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−［4−（ジメチルカルバモイル）ベンジル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−2−シクロブチル−N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド、
    6−クロロ−2−シクロプロピル−N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−2−シクロブチル−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−［（6−シアノピリジン−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−クロロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    メチル4−｛［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］カルバモイル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−6−カルボキシレート、
    メチル（4−｛［4−（｛［6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−イル］カルボニル｝アミノ）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝フェニル）アセテート、
    （4−｛［4−（｛［6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−イル］カルボニル｝アミノ）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝フェニル）酢酸、
    N−｛1−［4−（2−アミノ−2−オキソエチル）ベンジル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（3，5−ジメチル−1−｛4−［2−（メチルアミノ）−2−オキソエチル］ベンジル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−（1−｛4−［2−（ベンジルアミノ）−2−オキソエチル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（3，5−ジメチル−1−｛4−［2−オキソ−2−（フェニルアミノ）エチル］ベンジル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（4−｛2−オキソ−2−［（ピリジン−3−イルメチル）アミノ］エチル｝ベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（3，5−ジメチル−1−｛4−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］ベンジル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−｛2−［（2−ヒドロキシエチル）アミノ］−2−オキソエチル｝ベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（ピリジン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    2−シクロプロピル−N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−フルオロキノリン−4−カルボキサミド、
    2−（ジメチルアミノ）−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−ヒドロキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−クロロ−N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−フェニル−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6，8−ジクロロ−N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（シクロヘキシルメチル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（ピリジン−3−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−N2−メチルキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−フルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（2−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−エチル−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−［1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−N2−メチルキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（2，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−［（5−クロロチオフェン−2−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛1−［（6−シアノピリジン−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メチルキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（3−クロロ−4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    7−ブロモ−N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（3−クロロ−4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（3−クロロ−4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    6，7−ジフルオロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−N−（2−メトキシエチル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（シクロヘキシルメチル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［3，5−ジメチル−1−（ピリジン−3−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（モルホリン−4−イル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6，8−ジクロロ−N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−ベンジル−6−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛1−［（6−シアノピリジン−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    N−（1−｛4−［（2−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（2，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    6，8−ジクロロ−N−［1−（2，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
    N−［1−（シクロヘキシルメチル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［3，5−ジメチル−1−（ピリジン−3−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    N4−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−N2，N2−ジメチルキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N−［1−（2，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−7−フルオロ−N4−［1−（4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［1−（2−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−6，7−ジフルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−シアノ−3−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−6−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（2−シアノピリジン−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−6，7−ジフルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（2−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（3−シアノピリジン−2−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−6，7−ジフルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（2−シアノピリジン−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛3，5−ジメチル−1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（6−シアノピリジン−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6，7−ジフルオロ−N4−［1−（4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−フルオロ−N4−［1−（4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−フルオロ−N4−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6，7−ジフルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛3，5−ジメチル−1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−6，7−ジフルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（2−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    2−シクロプロピル−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−［（3−シアノピリジン−2−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−［1−（2−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6，7−ジフルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6，7−ジフルオロ−N4−［1−（3−フルオロ−4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−7−フルオロ−N4−［1−（3−フルオロ−4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（3−フルオロ−4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N−［1−（3−フルオロ−4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−8−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロ−6−メトキシキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−5，7−ジフルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−5−メチルキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メトキシキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    7−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−8−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−8−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−5，7−ジフルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロ−6−メトキシキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    8−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロ−6−メチルキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−5−メチルキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メトキシキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    7−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−8−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチルキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−フルオロ−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N4−［1−（2−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（2−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N4−［1−（2−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［1−（2−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−8−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［1−（2−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（2−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（2−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（2−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N4−［1−（2−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    7−フルオロ−N4−［1−（4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−8−フルオロ−N4−［1−（4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−メトキシベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−7−フルオロ−N4−［1−（4−メトキシベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6，7−ジフルオロ−N4−［1−（4−メトキシベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（6−メトキシピリジン−3−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−7−フルオロ−N4−｛1−［（6−メトキシピリジン−3−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（6−メトキシピリジン−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−7−フルオロ−N4−｛1−［（6−メトキシピリジン−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［3−（4−メトキシフェニル）プロピル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−｛1−［（3−シアノピリジン−4−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（3−シアノピリジン−4−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−｛1−［（3−シアノピリジン−4−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（3−シアノピリジン−4−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（6−シアノピリジン−3−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（6−シアノピリジン−3−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（6−シアノピリジン−3−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（6−シアノピリジン−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N4−｛1−［（6−シアノピリジン−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−｛1−［2−（4−シアノフェノキシ）エチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［2−（4−シアノフェノキシ）エチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［1−（4−シアノ−2−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノ−2−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノ−2−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6，7−ジフルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N4−［1−（4−シアノ−2−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノ−2−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノ−2−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノ−2−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［1−（4−シアノ−2−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノ−2−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−6，7−ジフルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N4−［1−（4−シアノ−2−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノ−2−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［3−シアノ−1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［3−シアノ−1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    7−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−エチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−エチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−エチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−イソプロピル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−イソプロピル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−イソプロピル−5−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−イソプロピル−5−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    （±）−N4−｛1−［1−（4−シアノフェニル）エチル−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    （±）−6−クロロ−N4−｛1−［1−（4−シアノフェニル）エチル−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    （±）−N4−｛1−［1−（4−シアノフェニル）エチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−8−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    （±）−N4−｛1−［1−（4−シアノフェニル）エチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−8−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    （±）−N4−｛1−［1−（4−シアノフェニル）エチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    （±）−7−フルオロ−N4−［5−メチル−1−（1−フェニルエチル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    （R）−7−フルオロ−N4−［5−メチル−1−（1−フェニルエチル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    （S）−7−フルオロ−N4−［5−メチル−1−（1−フェニルエチル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−シアノ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    8−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−メトキシキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    2−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−4−カルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロ−N2−（3−ヒドロキシプロピル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロ−N2−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロ−6−メチルキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−6−［（2−メトキシエチル）アミノ］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−6−（ピペリジン−1−イル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−｛1−［3−（4−シアノフェニル）プロピル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［3−（4−シアノフェニル）プロピル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−［3−（4−シアノフェニル）プロピル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛1−［3−（4−シアノフェニル）プロピル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N4−｛1−［（5−シアノピリジン−2−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−｛1−［（5−シアノピリジン−2−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（5−シアノピリジン−2−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−［（5−シアノピリジン−2−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−｛1−［（5−シアノピリジン−2−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−6，7−ジフルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（5−シアノピリジン−2−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（5−シアノピリジン−2−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N−｛1−［（5−シアノピリジン−2−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N4−｛1−［（5−シアノピリジン−2−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−｛1−［（5−シアノピリジン−2−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（5−シアノピリジン−2−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（5−シアノピリジン−2−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−［（5−シアノピリジン−2−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−｛1−［（5−シアノピリジン−2−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（5−シアノピリジン−2−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−6，7−ジフルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N−｛1−［（5−シアノピリジン−2−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチルキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    メチル4−｛［4−（｛［2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−イル）カルボニル］アミノ｝−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾエート、
    4−｛［4−｛［（2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−イル）カルボニル］アミノ｝−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝安息香酸、
    N4−［1−（4−カルバモイルベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    7−フルオロ−N4−｛5−メチル−1−［4−（メチルカルバモイル）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［4−（ジメチルカルバモイル）ベンジル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［4−（アゼチジン−1−イルカルボニル）ベンジル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    7−フルオロ−N4−［1−｛4−［（2−メトキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−｛［2−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝ベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    7−フルオロ−N4−［1−｛4−［（2−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    （±）−エチル［｛4−［（4−｛［（2−カルバモイルキノリン−4−イル）カルボニル］アミノ｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］フェニル｝（メチル）オキシド−λ6−スルファニリデン］カルバメート、
    （±）−N4−｛3，5−ジメチル−1−［4−（S−メチルスルホンイミドイル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    （S）−7−フルオロ−N4−［5−メチル−1−（1−フェニルエチル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    （R）−7−フルオロ−N4−［5−メチル−1−（1−フェニルエチル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    2−ブロモ−N−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（メチルスルファニル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（メチルスルファニル）キノリン−4−カルボキサミド、
    （±）−N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（メチルスルフィニル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（メチルスルホニル）キノリン−4−カルボキサミド、
    （±）−N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（N−シアノ−S−メチルメチルスルフィンイミドイル）キノリン−4−カルボキサミド、
    （±）−N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（N−シアノ−S−メチルメチルスルホンイミドイル）キノリン−4−カルボキサミド、
    （±）−N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（S−メチルメチルスルホンイミドイル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−（1−｛4−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−メチル−5−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノ−2，6−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノ−2，6−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［1−（4−シアノ−2，6−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノ−2，6−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N4−［1−（4−シアノ−2，6−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノ−2，6−ジフルオロベンジル）−5−ジメチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノ−2，6−ジフルオロベンジル）−5−ジメチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノ−2，6−ジフルオロベンジル）−5−ジメチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［1−（4−シアノ−2，6−ジフルオロベンジル）−5−ジメチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N4−［1−（4−シアノ−2，6−ジフルオロベンジル）−5−ジメチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    7−フルオロ−N4−｛5−メチル−1−［4−（1H−テトラゾール−5−イル）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    7−フルオロ−N4−｛1−［4−（メトキシメチル）ベンジル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    5−フルオロ−N4−｛1−［4−（メトキシメチル）ベンジル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［4−（シアノメチル）ベンジル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（3，5−ジメチル−1−｛［5−（メチルカルバモイル）−1，2，4−オキサジアゾール−3−イル］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    tert−ブチル4−［（4−｛［（2−カルバモイルキノリン−4−イル）カルボニル］アミノ｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピペリジン−1−カルボキシレート、
    N4−［3，5−ジメチル−1−（ピペリジン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−（1−｛［1−（エチルスルホニル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−7−フルオロ−N4−｛5−メチル−1−［（5−メチル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−｛1−［（5−エチル−1，2，4−オキサジアゾール−3−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−｛1−［（3−エチル−1，2−オキサゾール−5−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−｛3，5−ジメチル−1−［（3−メチル−1，2−オキサゾール−5−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−｛3，5−ジメチル−1−［（5−メチル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［1−｛［1−（エチルスルホニル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−｛1−［（3−エチル−1，2−オキサゾール−5−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−（1−｛［1−（エチルスルホニル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−（3，5−ジメチル−1−｛［3−（プロパン−2−イル）−1，2−オキサゾール−5−イル］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−｛1−［（5−シクロプロピル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（5−シクロプロピル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（5−シクロプロピル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−7−フルオロ−N4−｛5−メチル−1−［（3−メチル−1，2−オキサゾール−5−イル）メチル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−｛1−［（5−シアノ−2−チエニル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（5−シアノ−2−チエニル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（5−シアノピリミジン−2−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（5−シアノピリミジン−2−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−6−ヒドロキシキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−N2−（メチルスルホニル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（6−シアノピリダジン−3−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N−｛1−［4−（アリルカルバモイル）ベンジル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−｛［（2R）−2−ヒドロキシプロピル］カルバモイル｝ベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（3，5−ジメチル−1−｛4−［（ピリジン−4−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（シアノメチル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−［4−（シクロプロピルカルバモイル）ベンジル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−［（6−メトキシピリジン−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−［（6−メトキシピリジン−3−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−［4−（エチルカルバモイル）ベンジル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（4−｛［（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メチル］カルバモイル｝ベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（2−フルオロエチル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［4−（ピロリジン−1−イルカルボニル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−メトキシベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3−メチル−5−（メチルカルバモイル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛1−［4−（アゼチジン−1−イルカルボニル）ベンジル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（2−カルバモイルフェニル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（3−フルオロ−4−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（2−クロロフェニル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（3，5−ジメチル−1−｛［5−（フェニルカルバモイル）ピリジン−2−イル］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（3，5−ジメチル−1−｛［5−（フェニルカルバモイル）ピリジン−2−イル］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［4−（｛2−［メチル（メチルカルバモイル）アミノ］エチル｝カルバモイル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−｛［4−（ジメチルアミノ）−4−オキソブチル］カルバモイル｝ベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［4−（ピリジン−3−イルカルバモイル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−｛［（2S）−2−ヒドロキシプロピル］カルバモイル｝ベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［4−（1，3−チアゾール−2−イルカルバモイル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6，8−ジクロロ−N−［1−（4−ヒドロキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−｛［2−（1，1−ジオキシド−1−チア−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（3−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛3，5−ジメチル−1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（2−シアノエチル）（2−メトキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［4−（1H−ピラゾール−3−イルカルバモイル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−［（6−シアノピリジン−3−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    rel−6−ブロモ−N−［1−（4−｛［（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル］カルバモイル｝ベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（3，5−ジメチル−1−｛4−［（テトラヒドロフラン−2−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（3，5−ジメチル−1−｛4−［（2，2，2−トリフルオロエチル）カルバモイル］ベンジル｝−1H−ピラゾール−4−イル）ー2ー（トリフルオロメチル）キノリンー4ーカルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（4−｛［4−（1H−テトラゾール−5−イル）ベンジル］カルバモイル｝ベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（3，5−ジメチル−1−｛4−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−｛［2−（4−メトキシフェニル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［4−（ピリジン−2−イルカルバモイル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（｛5−［（2−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ピリジン−2−イル｝メチル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（3−クロロフェニル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−（1−｛4−［（3−アミノ−3−オキソプロピル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（3，5−ジメチル−1−｛4−［（ピリジン−2−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−｛［4−（ジメチルアミノ）フェニル］カルバモイル｝ベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（3，5−ジメチル−1−｛［5−（メチルカルバモイル）ピリジン−2−イル］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6，8−ジクロロ−N−［1−（2−ヒドロキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（3，5−ジメチル−1−｛［1−（メチルスルホニル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（｛5−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］ピリジン−2−イル｝メチル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−［（3−シアノピリジン−4−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−［（5−カルバモイルピリジン−2−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（5−ヒドロキシペンチル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［5−メチル−1−｛［5−（メチルカルバモイル）ピリジン−2−イル］メチル｝−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（2，2−ジフルオロエチル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−｛［（2R）−2−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−1−イル］カルボニル｝ベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−｛1−［（3−シアノピリジン−2−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（4−ヒドロキシブチル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−｛［2−（2−フルオロフェノキシ）エチル］カルバモイル｝ベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−｛1−［（6−シアノピリジン−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−6−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（1，1−ジオキシド−1−チア−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）カルボニル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−ニトロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    2−メトキシ−N−［1−（4−メトキシベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−｛［3−（1H−イミダゾール−1−イル）プロピル］カルバモイル｝ベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（ジメチルアミノ）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（｛5−［（2−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ピリジン−2−イル｝メチル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−（3，5−ジメチル−1−｛［1−（メチルスルホニル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（1，3−ジヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［3，5−ジメチル−1−（4−ビニルベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−［4−（｛2−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）ベンジル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−｛［4−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−1−イル］カルボニル｝ベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−｛1−［2−（4−フルオロフェニル）エチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−｛［（2S）−1−ヒドロキシプロパン−2−イル］カルバモイル｝ベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛1−［（3−シアノピリジン−2−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N4−［1−（2，3−ジヒドロ−1，4−ベンゾジオキシン−2−イルメチル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    メチルN−（4−｛［4−（｛［6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−イル］カルボニル｝アミノ）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾイル）−L−トレオニネート、
    6−ブロモ−N−｛1−［（3−シアノピリジン−4−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（4−｛［2−（1H−ピラゾール−1−イル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（5−ヒドロキシ−4，4−ジメチルペンチル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（3，5−ジメチル−1−｛4−［（4−メチルベンジル）カルバモイル］ベンジル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    2−メトキシ−N−｛1−［3−（4−メトキシフェニル）プロピル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（3，5−ジメチル−1−｛4−［（2−チエニルメチル）カルバモイル］ベンジル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（3，5−ジメチル−1−｛［1−（メチルカルバモイル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフロオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−｛［（2S）−2，3−ジヒドロキシプロピル］カルバモイル｝ベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−ブロモベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（｛5−［（2−メトキシエチル）カルバモイル］ピリジン−2−イル｝メチル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−｛［2−（1H−イミダゾール−1−イル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−アミノ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−［（2−シアノピリジン−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（3−メトキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛1−［4−（｛2−［ビス（2−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝カルバモイル）ベンジル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（1，3−ジヒドロキシプロパン−2−イル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−｛［（2，2−ジフルオロシクロプロピル）メチル］カルバモイル｝ベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    （±）−6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（｛5−［（オキセタン−2−イルメチル）カルバモイル］ピリジン−2−イル｝メチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（4−｛［（1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル）メチル］カルバモイル｝ベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（メチルカルバモイル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−シアノ−3−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛1−［（6−シアノピリジン−3−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−［2−（4−フルオロフェニル）エチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（3，5−ジメチル−1−｛4−［（1，3−チアゾール−2−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（｛5−［（3−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ピリジン−2−イル｝メチル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（3−メトキシベンジル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（4−｛［3−（モルホリン−4−イル）プロピル］カルバモイル｝ベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（3−ヒドロキシ−2，2−ジメチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［3−カルバモイル−1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−｛［1，3−ジヒドロキシ−2−（ヒドロキシメチル）プロパン−2−イル］カルバモイル｝ベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（3，5−ジメチル−1−｛4−［（2−フェノキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−［（5−カルバモイルピリジン−2−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（4−｛［2−（ピリジン−2−イル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（3，5−ジメチル−1−｛4−［（2−フェニルエチル）カルバモイル］ベンジル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［4−（プロパ−2−イン−1−イルカルバモイル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（4−｛［（1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル）メチル］カルバモイル｝ベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6，8−ジクロロ−N−［3，5−ジメチル−1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−｛［2−（2−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバモイル｝ベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−（1−｛4−［ビス（2−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−｛［2−（1−ヒドロキシシクロペンチル）エチル］（メチル）カルバモイル｝ベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（3−シアノアゼチジン−1−イル）カルボニル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−｛1−［2−（3−フルオロフェニル）エチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（2−フルオロベンジル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（4−｛［2−（ピペリジン−1−イル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−（1−｛［5−（ベンジルカルバモイル）ピリジン−2−イル］メチル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−｛［（2R）−2，3−ジヒドロキシプロピル］カルバモイル｝ベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛1−［（2−シアノピリジン−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（4−｛［（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）メチル］カルバモイル｝ベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    メチル4−［（4−｛［（2−カルバモイルキノリン−4−イル）カルボニル］アミノ｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピペリジン−1−カルボキシレート、
    N−｛1−［（1−アセチルピペリジン−4−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（4−｛［3−（メチルアミノ）−3−オキソプロピル］カルバモイル｝ベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［4−（ピリミジン−4−イルカルバモイル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［（5−｛［（3−メチルオキセタン−3−イル）メチル］カルバモイル｝ピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（2−シアノエチル）（メチル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    （±）−6−ブロモ−N−（1−｛4−［（3−ヒドロキシピロリジン−1−イル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    （±）−6−ブロモ−N−（1−｛4−［（3−ヒドロキシピペリジン−1−イル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（3−フルオロベンジル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（4−｛［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメチル］カルバモイル｝ベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−［3−（4−メトキシフェニル）プロピル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    （±）−6−ブロモ−N−（3，5−ジメチル−1−｛4−［（2−オキソピロリジン−3−イル）カルバモイル］ベンジル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−｛［3−（ジメチルアミノ）プロピル］カルバモイル｝ベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−（1−｛4−［（2−アセトアミドエチル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−アセトアミド−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（｛5−［（ピリジン−3−イルメチル）カルバモイル］ピリジン−2−イル｝メチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    メチル4−｛［4−（｛［6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−イル］カルボニル｝アミノ）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ピペリジン−1−カルボキシレート、
    N−［3，5−ジメチル−1−（4−ビニルベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［4−（ピリジン−4−イルカルバモイル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−［4−（tert−ブチルカルバモイル）ベンジル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（テトラヒドロフラン−2−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［3，5−ジメチル−1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−［（5−｛［2−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝ピリジン−2−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（3，5−ジメチル−1−｛4−［（3−フェニルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−｛［（2R）−1−ヒドロキシプロパン−2−イル］カルバモイル｝ベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［5−（ジメチルカルバモイル）−1−（4−フルオロベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛1−［2−（4−フルオロフェニル）エチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−［4−（シクロペンチルカルバモイル）ベンジル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（2−メトキシベンジル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    tert−ブチル4−［（4−｛［（2−カルバモイルキノリン−4−イル）カルボニル］アミノ｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピペリジン−1−カルボキシレート、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（3−カルバモイルフェニル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（2−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（4−｛メチル［2−（メチルアミノ）−2−オキソエチル］カルバモイル｝ベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛1−［（3−シアノピリジン−4−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛1−［（3−シアノピリジン−4−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（3，5−ジメチル−1−｛4−［（3−メチルベンジル）カルバモイル］ベンジル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［（5−｛［2−（モルホリン−4−イル）エチル］カルバモイル｝ピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−｛［4−（2−ヒドロキシエチル）ピペラジン−1−イル］カルボニル｝ベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（3，5−ジメチル−1−｛4−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−｛［5−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−2−イル］メチル｝−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（2−クロロ−4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛3，5−ジメチル−1−［（5−メチル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［5−カルバモイル−1−（4−フルオロベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−（3，5−ジメチル−1，2−オキサゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（2，4−ジクロロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［5−メチル−1−｛［5−（モルホリン−4−イルカルボニル）ピリジン−2−イル］メチル｝−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    tert−ブチル4−｛［4−（｛［6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−イル］カルボニル｝アミノ）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ピペリジン−1−カルボキシレート、
    N−｛1−［2−（3−フルオロフェニル）エチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−［4−（ジエチルカルバモイル）ベンジル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛1−［（7−フルオロ−2，1，3−ベンゾチアジアゾール−4−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［（2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−5−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−｛1−［（5−カルバモイルピリジン−2−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−6−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（2，3−ジヒドロ−1，4−ベンゾジオキシン−2−イルメチル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（3−ヒドロキシベンジル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（4−｛［2−（4−メチルフェニル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（3−ヒドロキシブチル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（3，5−ジメチル−1−｛4−［（4−メチルピペラジン−1−イル）カルボニル］ベンジル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−｛1−［（1−アセチルピペリジン−4−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［3−（ジメチルカルバモイル）−1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−｛［（1S，2S）−2−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバモイル｝ベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（4−｛［2−（1−メチルピロリジン−2−イル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（4−ヒドロキシピペリジン−1−イル）カルボニル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−（4−フルオロベンジル）−5−［（2−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［2−（ピペリジン−1−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛［5−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−2−イル］メチル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（ピペリジン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−（1−｛4−［（2−アミノ−2−オキソエチル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−｛［2−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）カルバモイル｝ベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    エチル4−（｛［6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−イル］カルボニル｝アミノ）−1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート、
    N−｛3，5−ジメチル−1−［（2E）−3−フェニルプロパ−2−エン−1−イル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（2，2−ジメチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（2−ヒドロキシエチル）（ペンチル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（4−メトキシベンジル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（｛5−［（1，3−ジヒドロキシプロパン−2−イル）カルバモイル］ピリジン−2−イル｝メチル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−［1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（メチルカルバモイル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N−［1−（2−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−［2−（3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）エチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（3，5−ジメチル−1−｛［5−（モルホリン−4−イルカルボニル）ピリジン−2−イル］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−（4−フルオロベンジル）−3−［（2−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（3−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    6−シアノ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メチルキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（2，5−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛［5−（｛［3−（ヒドロキシメチル）オキセタン−3−イル］メチル｝カルバモイル）ピリジン−2−イル］メチル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［4−（2−｛［2−（モルホリン−4−イル）エチル］アミノ｝−2−オキソエチル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−［3，5−ジメチル−1−（ピペリジン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N−［4−｛［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］カルバモイル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−6−イル］エタンジアミド、
    6，8−ジクロロ−N−｛3，5−ジメチル−1−［4−（トリフルオロメチル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6，8−ジクロロ−N−［1−（3，5−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［5−（ジメチルカルバモイル）−1−（4−フルオロベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    6−フルオロ−N4−［1−（｛5−［（2−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ピリジン−2−イル｝メチル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−（3，5−ジメチル−1−｛［1−（メチルカルバモイル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N−｛3，5−ジメチル−1−［（3−メチルピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ［b］キノリン−9−カルボキサミド、
    N4−［5−（ジメチルカルバモイル）−1−（4−フルオロベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛4−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−メチルキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（メチルカルバモイル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−［4−（2−｛［2−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−2−オキソエチル）ベンジル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    エチル4−（｛［6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−イル］カルボニル｝アミノ）−1−（4−フルオロベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート、
    6−ブロモ−N−［1−（3，5−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−［（メチルスルホニル）アミノ］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−［1−（4−フルオロベンジル）−3−メチル−5−（メチルカルバモイル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［3−（ジメチルカルバモイル）−1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−ヒドロキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［3，5−ジメチル−1−（ピリジン−2−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［3，5−ジメチル−1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（｛5−［（2，3−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］ピリジン−2−イル｝メチル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    3−シアノ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メチルキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［3−（ジメチルカルバモイル）−1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（3，5−ジメチル−1−｛［（2S）−5−オキソピロリジン−2−イル］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    4−｛［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］カルバモイル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−6−カルボン酸、
    8−シアノ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛3，5−ジメチル−1−［4−（トリフルオロメチル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    6，7−ジフルオロ−N−［1−（2−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    4−（｛［6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−イル］カルボニル｝アミノ）−1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
    N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−ヒドロキシ−3−メチルキノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛1−［（3，5−ジメチル−1，2−オキサゾール−4−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（2−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−［（4−｛［（2−カルバモイル−6−フルオロキノリン−4−イル）カルボニル］アミノ｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ニコチン酸、
    N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，7−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    7−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メチルキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，7−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛3，5−ジメチル−1−［（5，5，8，8−テトラメチル−5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（2，5−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−［2−（3−フルオロフェニル）エチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（3−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（3，5−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛3，5−ジメチル−1−［（3−メチルピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（3−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛3，5−ジメチル−1−［2−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    6，8−ジクロロ−N−｛3，5−ジメチル−1−［2−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛3，5−ジメチル−1−［2−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−tert−ブチルベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛3，5−ジメチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−［（5−｛［2−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝ピリジン−2−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（3，5−ジメトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    N4−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4，6−ジカルボキサミド、
    6，8−ジクロロ−N−［1−（2，5−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（3，5−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［3−（トリフルオロメチル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛3，5−ジメチル−1−［2−（トリフルオロメチル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    6，8−ジクロロ−N−｛3，5−ジメチル−1−［2−（トリフルオロメチル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛3，5−ジメチル−1−［3−（トリフルオロメチル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［2−（トリフルオロメチル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［4−（トリフルオロメチル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛3，5−ジメチル−1−［3−（トリフルオロメチル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（2，5−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛3，5−ジメチル−1−［2−（トリフルオロメチル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    6，8−ジクロロ−N−｛3，5−ジメチル−1−［3−（トリフルオロメチル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，8−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    8−シアノ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メチルキノリン−4−カルボキサミド、
    7−シアノ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メチルキノリン−4−カルボキサミド、
    3−シアノ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−ヒドロキシキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（2−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−シクロプロピルキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［3，5−ジメチル−1−（2−ナフチルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（2−クロロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（ビフェニル−2−イルメチル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（ビフェニル−4−イルメチル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（2，4−ジクロロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（2−ブロモベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［3，5−ジメチル−1−（キノリン−8−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（2，6−ジクロロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛1−［4−フルオロ−2−（トリフルオロメチル）ベンジル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［3，5−ジメチル−1−（キノリン−8−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−tert−ブチルベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（3−クロロ−2−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−ブロモベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（ジフェニルメチル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（3，5−ジメチルベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［3，5−ジメチル−1−（キノリン−2−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛1−［（3，5−ジメチル−1，2−オキサゾール−4−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（3，4−ジクロロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［3，5−ジメチル−1−（ピリジン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛1−［3−フルオロ−5−（トリフルオロメチル）ベンジル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（2，1，3−ベンゾチアジアゾール−4−イルメチル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛3，5−ジメチル−1−［（5，5，8，8−テトラメチル−5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛1−［2−（1H−インドール−3−イル）エチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛3，5−ジメチル−1−［2−（1H−ピロール−1−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（2−クロロ−4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（3，5−ジメトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［3−シアノ−1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−［3，5−ジメチル−1−（1，3−チアゾール−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    2−メトキシ−N−｛1−［2−（4−メトキシフェニル）エチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−［（1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−［2−（4−シアノフェノキシ）エチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−クロロ−7−フルオロ−N4−｛1−［2−（4−メトキシフェニル）エチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛3，5−ジメチル−1−［（2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−5−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N−｛1−［2−（4−シアノフェノキシ）エチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−シアノ−2−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−［2−（4−メトキシフェニル）エチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（1，3−チアゾール−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−シアノ−2−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N4−｛1−［2−（4−メトキシフェニル）エチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［（2−メチル−1，3−チアゾール−4−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジ（プロパン−2−イル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジ（プロパン−2−イル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
    6，7−ジフルオロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジ（プロパン−2−イル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（4−シアノ−2−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−シアノ−2−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    （±）−6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（1−フェニルエチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    （±）−N−［3，5−ジメチル−1−（1−フェニルエチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    （±）−N4−［3，5−ジメチル−1−（1−フェニルエチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    （±）−6−クロロ−N4−［3，5−ジメチル−1−（1−フェニルエチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    （±）−N4−｛1−［1−（4−フルオロフェニル）エチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［5−メチル−1−（ピリジン−4−イルメチル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    2−メトキシ−N−［5−メチル−1−（ピリジン−4−イルメチル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−［5−メチル−1−（ピリジン−4−イルメチル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−7−フルオロ−N4−［5−メチル−1−（ピリジン−4−イルメチル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−tert−ブチルベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−tert−ブチルベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［2−（4−フルオロフェニル）エチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N−｛1−［2−（4−フルオロフェニル）エチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−［2−（4−フルオロフェニル）エチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    （±）−6−ブロモ−N−｛1−［1−（4−フルオロフェニル）エチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛1−［1−（4−フルオロフェニル）エチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−6−フルオロ−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N4−［1−（4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチルキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    （±）−6−ブロモ−N−｛1−［4−（4−フルオロフェニル）ブタン−2−イル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    （±）−N4−｛1−［4−（4−フルオロフェニル）ブタン−2−イル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    （±）−6−クロロ−7−フルオロ−N4−｛1−［4−（4−フルオロフェニル）ブタン−2−イル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−tert−ブチルベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−6−スルファモイルキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−tert−ブチルベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［3，5−ジエチル−1−（4−フルオロベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−8−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［3，5−ジエチル−1−（4−フルオロベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［3，5−ジエチル−1−（4−フルオロベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［3，5−ジエチル−1−（4−フルオロベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［3，5−ジエチル−1−（4−フルオロベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−6−（メチルスルホニル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    メチル4−｛［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］カルバモイル｝−7−メトキシキノリン−2−カルボキシレート、
    7−クロロ−N4−［3，5−ジエチル−1−（4−フルオロベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（3−シアノピリジン−2−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（3−シアノピリジン−2−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−6−（4−メチルピペラジン−1−イル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（3−シアノピリジン−2−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    （±）−N4−［5−メチル−1−（1−フェニルエチル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    （±）−6−ブロモ−N−［5−メチル−1−（1−フェニルエチル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロ−N2−（2−ヒドロキシエチル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−N2−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−N2−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロ−N2−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロ−N2−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロ−N2−（2−ヒドロキシエチル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    7−フルオロ−N4−［1−（4−イソプロピルベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−イソプロピルベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    7−フルオロ−N4−［1−（4−イソプロピルベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−イソプロピルベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N4−｛1−［（3−シアノピリジン−2−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（3−シアノピリジン−2−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（3−シアノピリジン−2−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−｛1−［（3−シアノピリジン−2−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−エチルベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−エチルベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N4−［1−（4−エチルベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［1−（4−エチルベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［3，5−ジメチル−1−（ピリミジン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−［3，5−ジメチル−1−（ピリミジン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N−［3−シアノ−1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N4−｛1−［4−（アゼチジン−1−イルカルボニル）ベンジル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    7−フルオロ−N4−（1−｛4−［（2−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    7−フルオロ−N4−（1−｛4−［（2−メトキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−｛［2−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝ベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    4−［（4−｛［（2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−イル）カルボニル］アミノ｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］安息香酸、
    N4−［1−（4−カルバモイルベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛3，5−ジメチル−1−［4−（メチルカルバモイル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［4−（ジメチルカルバモイル）ベンジル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    （±）−6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［4−（S−メチルスルホンイミドイル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    2−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−N−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−4−カルボキサミド、
    7−フルオロ−N4−｛5−メチル−1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛5−メチル−1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    2−メトキシ−N−｛5−メチル−1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−｛5−メチル−1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    （±）−エチル［（4−｛［4−（｛［6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−イル］カルボニル｝アミノ）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝フェニル）（メチル）オキシド−λ6−スルファニリデン］カルバメート、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−6−｛［2−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（2，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N−［1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    5−フルオロ−N4−｛5−メチル−1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−7−フルオロ−N4−｛5−メチル−1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N4−｛5−メチル−1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（2，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［1−（2，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N4−［1−（2，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N4−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−7−フルオロ−N4−［1−（3−メトキシベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    7−フルオロ−N4−［1−（3−メトキシベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（3−メトキシベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    5−フルオロ−N4−［1−（3−メトキシベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N4−［1−（3−メトキシベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    5−フルオロ−N4−［1−（3−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（3−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−7−フルオロ−N4−［1−（3−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（3−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（3−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［1−（3−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（3−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N4−［1−（3−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    7−フルオロ−N4−［1−（3−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛3，5−ジメチル−1−［4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛3，5−ジメチル−1−［4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛3，5−ジメチル−1−［4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ− N4−｛3，5−ジメチル−1−［4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ− N4−｛3，5−ジメチル−1−［4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛5−メチル−1−［4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    7−フルオロ− N4−｛5−メチル−1−［4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    5−フルオロ− N4−｛5−メチル−1−［4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ− 7−フルオロ− N4−｛5−メチル−1−［4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N4−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［3，5−ジメチル−1−（3−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［3，5−ジメチル−1−（3−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［3，5−ジメチル−1−（3−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［3，5−ジメチル−1−（3−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N4−［3，5−ジメチル−1−（3−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［5−メチル−1−（3−メチルベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    5−フルオロ−N4−［5−メチル−1−（3−メチルベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    7−フルオロ−N4−［5−メチル−1−（3−メチルベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−7−フルオロ−N4−［5−メチル−1−（3−メチルベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N4−［5−メチル−1−（3−メチルベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛3，5−ジメチル−1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛3，5−ジメチル−1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−｛3，5−ジメチル−1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N4−｛3，5−ジメチル−1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（2，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（2，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［1−（2，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N4−［1−（2，4−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−7−フルオロ−N4−［1−（2−メトキシベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（2−メトキシベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    5−フルオロ−N4−［1−（2−メトキシベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［5−メチル−1−（2−メチルベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    7−フルオロ−N4−［5−メチル−1−（2−メチルベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    5−フルオロ−N4−［5−メチル−1−（2−メチルベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−7−フルオロ−N4−［5−メチル−1−（2−メチルベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N4−｛5−メチル−1−［4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−［（5−エチル−1，2，4−オキサジアゾール−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−｛1−［（5−エチル−1，2，4−オキサジアゾール−3−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（3−シクロプロピル−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−［（3−シクロプロピル−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−｛3，5−ジメチル−1−［（5−メチル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［3，5−ジメチル−1−（1，3−オキサゾール−2−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛［3−（メトキシメチル）−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル］メチル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−（1−｛［3−（メトキシメチル）−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル］メチル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−（3，5−ジメチル−1−｛［5−（メチルカルバモイル）−1，2，4−オキサジアゾール−3−イル］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−（3，5−ジメチル−1−｛［1−（プロピルスルホニル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−（1−｛［1−（ブチルスルホニル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（｛1−［（3−シアノプロピル）スルホニル］ピペリジン−4−イル｝メチル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（｛1−［（3−メトキシプロピル）スルホニル］ピペリジン−4−イル｝メチル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−（3，5−ジメチル−1−｛［1−（ピリジン−3−イルスルホニル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛3，5−ジメチル−1−［（4−メチル−1，2，5−オキサジアゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−（1−｛［1−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−（1−｛［1−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−（1−｛［1−（シクロペンチルスルホニル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−（3，5−ジメチル−1−｛［1−（フェニルスルホニル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［（4−メチル−1，2，5−オキサジアゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−（1−｛［5−（ジメチルカルバモイル）−1，2，4−オキサジアゾール−3−イル］メチル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛［5−（ジメチルカルバモイル）−1，2，4−オキサジアゾール−3−イル］メチル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−｛3，5−ジメチル−1−［（1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛3，5−ジメチル−1−［（1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛3，5−ジメチル−1−［（2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−5−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N−｛3，5−ジメチル−1−［（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（イミダゾ［1，2−a］ピリジン−2−イルメチル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    6−ブロモ−N−［1−（イミダゾ［1，2−a］ピリジン−2−イルメチル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    7−フルオロ−N4−［5−メチル−1−（1，3−オキサゾール−2−イルメチル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N−（3，5−ジメチル−1−｛［2−（モルホリン−4−イル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
    N4−｛1−［（3−エチル−1，2−オキサゾール−5−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（3−エチル−1，2−オキサゾール−5−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N−（1−｛［1−（エチルスルホニル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−（1−｛［1−（エチルスルホニル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（5−エチル−1，2，4−オキサジアゾール−3−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（3−エチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（3−エチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛5−メチル−1−［（5−メチル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    7−フルオロ−N4−｛5−メチル−1−［（5−メチル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［5−メチル−1−（1，3−オキサゾール−2−イルメチル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛3，5−ジメチル−1−［（5−メチル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    7−フルオロ−N4−｛5−メチル−1−［（3−メチル−1，2−オキサゾール−5−イル）メチル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛5−メチル−1−［（3−メチル−1，2−オキサゾール−5−イル）メチル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−｛1−［（3−エチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−｛［1−（エチルスルホニル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−｛［1−（エチルスルホニル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−7−フルオロ−N4−［5−メチル−1−（1，3−オキサゾール−2−イルメチル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（5−エチル−1，2，4−オキサジアゾール−3−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（5−シクロプロピル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（5−シクロプロピル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−｛1−［（5−シクロプロピル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（3−イソプロピル−1，2−オキサゾール−5−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    7−フルオロ−N4−｛1−［（3−イソプロピル−1，2−オキサゾール−5−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−7−フルオロ−N4−｛1−［（3−イソプロピル−1，2−オキサゾール−5−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（3−エチル−1，2−オキサゾール−5−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（3−エチル−1，2−オキサゾール−5−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［5−メチル−1−｛［5−（メチルカルバモイル）−1，2，4−オキサジアゾール−3−イル］メチル｝−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−7−フルオロ−N4−［5−メチル−1−｛［5−（メチルカルバモイル）−1，2，4−オキサジアゾール−3−イル］メチル｝−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    7−フルオロ−N4−［5−メチル−1−｛［5−（メチルカルバモイル）−1，2，4−オキサジアゾール−3−イル］メチル｝−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛3，5−ジメチル−1−［（3−メチル−1，2−オキサゾール−5−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛3，5−ジメチル−1−［（3−メチル−1，2−オキサゾール−5−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（3−イソプロピル−1，2−オキサゾール−5−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    7−フルオロ−N4−｛1−［（3−イソプロピル−1，2−オキサゾール−5−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−6−フルオロ−2−（モルホリン−4−イルカルボニル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−5−ヒドロキシキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（3−シアノ−1，2−オキサゾール−5−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛3，5−ジメチル−1−［（2−メチル−1，3−チアゾール−4−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛3，5−ジメチル−1−［（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N−｛1−［（3−エチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−｛1−［（3−エチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−スルファモイルキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−スルファモイルキノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（メチルスルファモイル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（メチルスルファモイル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（ジメチルスルファモイル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N−［1−（4−シアノベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（ジメチルスルファモイル）キノリン−4−カルボキサミド、
    N4−［1−（3−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（3−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［1−（3−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（3−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    7−フルオロ−N4−｛1−［4−（メトキシメチル）ベンジル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−｛3，5−ジメチル−1−［3−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    5−フルオロ−N4−｛5−メチル−1−［3−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛3，5−ジメチル−1−［3−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛3，5−ジメチル−1−［3−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛3，5−ジメチル−1−［3−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    7−フルオロ−N4−［1−（2−メトキシベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−7−フルオロ−N4−｛5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1−［4−（トリフルオロメチル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    7−フルオロ−N4−｛5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1−［4−（トリフルオロメチル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    5−フルオロ−N4−｛5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1−［4−（トリフルオロメチル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［4−（シアノメチル）ベンジル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［4−（シアノメチル）ベンジル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−｛1−［4−（シアノメチル）ベンジル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N4−｛1−［4−（シアノメチル）ベンジル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［4−（2−シアノプロパン−2−イル）ベンジル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［4−（2−シアノプロパン−2−イル）ベンジル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−｛3，5−ジメチル−1−［4−（トリフルオロメチル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛3，5−ジメチル−1−［4−（トリフルオロメチル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛3，5−ジメチル−1−［4−（トリフルオロメチル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（3−カルバモイルベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（3−カルバモイルベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（3−カルバモイルベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−6−クロロ−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−アセチルベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−アセチルベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−アセチルベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−アセチルベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−アセチルベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−アセチルベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−メチルキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−ブロモ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［4−（シアノメチル）ベンジル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［4−（シアノメチル）ベンジル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［4−（シアノメチル）ベンジル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    （±）−N4−｛1−［4−（1−ヒドロキシエチル）ベンジル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シクロブチルベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シクロブチルベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シクロブチルベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（3−アセチルベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（3−アセチルベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（3−アセチルベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−6−クロロ−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（3−アセチルベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（3−アセチルベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−クロロ−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（3−アセチルベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（3−アセチルベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（3−アセチルベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（2，6−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（2，6−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（2，6−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［1−（2，6−ジフルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（2，6−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（2，6−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（2，6−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［1−（2，6−ジフルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    （±）−N4−｛1−［4−（1−ヒドロキシエチル）ベンジル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛5−メチル−1−［3−（メチルスルホニル）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    7−フルオロ−N4−｛5−メチル−1−［3−（メチルスルホニル）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−7−フルオロ−N4−｛5−メチル−1−［3−（メチルスルホニル）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    5−フルオロ−N4−｛5−メチル−1−［3−（メチルスルホニル）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛3，5−ジメチル−1−［3−（メチルスルホニル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛3，5−ジメチル−1−［3−（メチルスルホニル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛3，5−ジメチル−1−［3−（メチルスルホニル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−｛3，5−ジメチル−1−［3−（メチルスルホニル）ベンジル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    （±）−N4−｛1−［3−（1−ヒドロキシエチル）ベンジル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    （±）−N4−｛1−［3−（1−ヒドロキシエチル）ベンジル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノ−2−メトキシベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノ−2−メトキシベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［1−（4−シアノ−2−メトキシベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノ−2−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノ−2−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［1−（4−シアノ−2−メトキシベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（2−シアノ−5−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（2−シアノ−5−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（2−シアノ−5−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［1−（2−シアノ−5−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（2−シアノ−4−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［1−（2−シアノ−4−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（2−シアノ−4−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（2−シアノ−4−フルオロベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（2−シアノ−4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（2−シアノ−4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（2−シアノ−4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［1−（2−シアノ−4−フルオロベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノ−3−メトキシベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノ−3−メトキシベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［1−（4−シアノ−3−メトキシベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［4−（2−シアノプロパン−2−イル）ベンジル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノ−2−ヒドロキシベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（3−シアノ−1，2−オキサゾール−5−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    エチル5−［（4−｛［（2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−イル）カルボニル］アミノ｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−1，2−オキサゾール−3−カルボキシレート、
    N4−［1−｛2−［（2−ヒドロキシフェニル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（3−シアノ−1，2−オキサゾール−5−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−｛1−［（3−シアノ−1，2−オキサゾール−5−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（2−シアノ−1，3−チアゾール−4−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（5−シアノ−2−チエニル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−7−フルオロ−N4−［5−メチル−1−｛［5−（モルホリン−4−イルメチル）−1，2−オキサゾール−3−イル］メチル｝−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    エチル5−｛［4−｛［（2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−イル）カルボニル］アミノ｝−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝−1，2−オキサゾール−3−カルボキシレート、
    N4−［1−（1，3−ベンゾオキサゾール−2−イルメチル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（5−シアノ−2−チエニル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    メチル2−｛［4−（｛［2−カルバモイルキノリン−4−イル）カルボニル］アミノ｝−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝−1，3−オキサゾール−4−カルボキシレート、
    メチル2−｛［4−（｛［2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−イル）カルボニル］アミノ｝−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝−1，3−オキサゾール−4−カルボキシレート、
    メチル2−｛［4−（｛［2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−イル）カルボニル］アミノ｝−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝−1，3−オキサゾール−4−カルボキシレート、
    エチル5−｛［4−（｛［2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−イル）カルボニル］アミノ｝−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝−1，2−オキサゾール−3−カルボキシレート、
    2−｛［4−（｛［2−カルバモイルキノリン−4−イル）カルボニル］アミノ｝−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝−1，3−オキサゾール−4−カルボン酸、
    2−｛［4−（｛［2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−イル）カルボニル］アミノ｝−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝−1，3−オキサゾール−4−カルボン酸、
    2−｛［4−（｛［2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−イル）カルボニル］アミノ｝−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝−1，3−オキサゾール−4−カルボン酸、
    N4−｛1−［（6−シアノピリジン−2−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（6−シアノピリジン−2−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−｛1−［（6−シアノピリジン−2−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（6−シアノピリジン−2−イル）メチル］−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−（1−｛2−［（3−シアノフェニル）アミノ］−2−オキソエチル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−（1−｛2−［（4−フルオロフェニル）アミノ］−2−オキソエチル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−（1−｛2−［（4−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−2−オキソエチル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノ−3−メチルベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノ−3−メチルベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［1−（4−シアノ−3−メチルベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノ−3−メチルベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−シアノ−3−メチルベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−N4−［1−（2−シアノ−5−メチルベンジル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（2−シアノ−5−メチルベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−（1−｛2−［（3−フルオロフェニル）アミノ］−2−オキソエチル｝−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［5−メチル−1−｛［5−（モルホリン−4−イルメチル）−1，2−オキサゾール−3−イル］メチル｝−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    7−フルオロ−N4−｛5−メチル−1−［2−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−7−フルオロ−N4−｛5−メチル−1−［2−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛5−メチル−1−［2−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    5−フルオロ−N4−｛5−メチル−1−［2−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（6−シアノピリジン−2−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（6−シアノピリジン−2−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−｛1−［（6−シアノピリジン−2−イル）メチル］−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−5−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    7−フルオロ−N4−［1−（4−フルオロ−2−メチルベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    5−フルオロ−N4−［1−（4−フルオロ−2−メチルベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−7−フルオロ−N4−［1−（4−フルオロ−2−メチルベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    N4−［1−（4−フルオロ−2−メチルベンジル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    7−フルオロ−N4−｛5−メチル−1−［4−（2，2，2−トリフルオロエチル）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    5−フルオロ−N4−｛5−メチル−1−［4−（2，2，2−トリフルオロエチル）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    6−クロロ−7−フルオロ−N4−｛5−メチル−1−［4−（2，2，2−トリフルオロエチル）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、および
    N4−｛5−メチル−1−［4−（2，2，2−トリフルオロエチル）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
    からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  16. 請求項1から15のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物を調製する方法であって、一般式（II）
    Figure 2017500333
     （式中、R1、R2、R3、R6およびL1は請求項1から15のいずれか一項で定義される通りである）
    の中間体を一般式（III）
    Figure 2017500333
     （式中、R4a、R4b、R5a、R5b、R5cおよびR5dは請求項1から15のいずれか一項で定義される通りである）
    の化合物と反応させて、一般式（I）
    Figure 2017500333
     （式中、R1、R2、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R5c、R5d、R6およびL1は請求項1から15のいずれか一項で定義される通りである）
    の化合物を得る方法。
  17. 一般式（II）
    Figure 2017500333
     （式中、R1、R2、R3、R6およびL1は請求項1から15のいずれか一項で定義される通りである）
    の化合物。
  18. 一般式（III）
    Figure 2017500333
     （式中、R4a、R4b、R5a、R5b、R5cおよびR5dは請求項1から15のいずれか一項で定義される通りである）
    の化合物。
  19. 請求項1から15のいずれか一項で定義される一般式（I）の化合物を調製するための、
    （i）一般式（II）
    Figure 2017500333
     （式中、R1、R2、R3、R6およびL1は請求項1から15のいずれか一項で一般式（I）の化合物について定義される通りである）
    または
    （ii）一般式（III）
    Figure 2017500333
     （式中、R4a、R4b、R5a、R5b、R5cおよびR5dは請求項1から15のいずれか一項で一般式（I）の化合物について定義される通りである）
    の化合物の使用。
  20. 疾患の治療または予防に使用するための、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物。
  21. 請求項1から15のいずれか一項で定義される一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
  22. 請求項1から15のいずれか一項に記載の式（I）の1種または複数の化合物またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特に薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物と；
    タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセルまたはタキソール；エポチロン、例えば、イキサベピロン、パツピロンまたはサゴピロン；ミトキサントロン；プレジニソロン； デキサメタゾン；エストラムスチン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ドキソルビシン；アドリアマイシン；イダルビシン；ダウノルビシン；ブレオマイシン；エトポシド；シクロホスファミド；イホスファミド；プロカルバジン；メルファラン；5−フルオロウラシル；カペシタビン；フルダラビン；シタラビン；アラ−C；2−クロロ−2’−デオキシアデノシン；チオグアニン；抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、酢酸シプロテロンまたはビカルタミド；ボルテゾミブ；白金誘導体、例えば、シスプラチンまたはカルボプラチン；クロラムブシル；メトトレキサート；およびリツキシマブから選択される1種または複数の剤と
    を含む医薬組み合わせ。
  23. 疾患を予防または治療するための、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
  24. 疾患を予防または治療するための医薬品を調製するための、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
  25. 前記疾患が制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、GLUT1によって媒介されており、さらに特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応の疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移である）の疾患である、請求項20、23または24に記載の使用。
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