JP2005511531A - 5’−アシルアミノ−1,1’−ビフェニル−4−カルボキサミド誘導体およびp38キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
mが0〜4であるとき、R1はC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、-SO2NR4R5、-CONR4R5および-COOR4から選択される;
および、m が2〜4であるとき、R1はさらにC1-6アルコキシ、ヒドロキシ、NR4R5、-NR4SO2R5、-NR4SOR5, -NR4COR5および -NR4CONR4R5から選択される;
R2は、水素、C1-6アルキルおよび-(CH2)n-C3-7シクロアルキルから選択される;
R3 は、-NH-CO-R6基である;
R4およびR5 は独立に、水素、C1-6アルキル、ヘテロ環から選択され、該ヘテロ環は、場合により、C1-4 アルキルおよびフェニルによって置換されていてもよく、ここでフェニルは場合により、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルおよびハロゲンから独立に選択される2つ以下の基によって置換されていてもよい;あるいはR4およびR5は、それが結合する窒素原子と一緒になって5〜6員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成するものであり、該ヘテロ環またはヘテロアリール環は場合により、酸素、硫黄および窒素から選択される1つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよいし、また該環は、2つ以下のC1-6アルキル基によって置換されていてもよい;
R6は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)p-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、場合によりR7および/またはR8によって置換されていてもよい-(CH2)qフェニル 、場合によりR7および/またはR8によって置換されていてもよい-(CH2)qヘテロアリール、場合によりR7および/またはR8によって置換されていてもよい-(CH2)qヘテロ環、および場合によりR7および/またはR8によって置換されていてもよい-(CH2)q縮合二環式環から選択される;
R7は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ, -(CH2)p-C3-7シクロアルキル、-CONR9R10、-NHCOR10、-SO2NHR9、-NHSO2R10、ハロゲン、-(CH2)rNR11R12、オキシ、トリフルオロメチル、場合により1個以上のR8基によって置換されていてもよいフェニル、および1個以上の R8基によって置換されていてもよいヘテロアリールから選択される;
R8は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および-NR11R12から選択される;
あるいは、R7およびR8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって5員または6員の飽和もしくは不飽和の環を形成して縮合二環式環系を与えるものであり、ここでR7とR8によって形成される該環は、場合により、酸素、窒素および硫黄から選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含んでいてもよい;
R9は、水素、C1-6アルキルおよびフェニルから選択され、ここでフェニル基は、場合により1つ以上のR8基によって置換されていてもよい;
R10は、水素およびC1-6アルキルから選択される;
あるいは、R9およびR10は、それらが結合する窒素原子と一緒になって5〜6員のヘテロ環式環を形成するものであり、該環は、場合により酸素、硫黄およびN-Rxから選択される1つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、また該環は、2つ以下のC1-6アルキル基によって置換されていてもよい;
Rxは、水素およびメチルから選択される;
R11は、水素、C1-6アルキル、および場合によりC1-6アルキルによって置換されていてもよい-(CH2)p-C3-7シクロアルキルから選択される;
R12は、水素およびC1-6アルキルから選択される;
あるいは、R11およびR12は、それらが結合する窒素原子と一緒になって3〜7員のヘテロ環式環を形成するものであり、該環は、場合により酸素、硫黄およびN-Rxから選択される1つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、また該環は、最高1つの二重結合を含んでいてもよいし、また該環は、1つ以上のR13基によって置換されていてもよい;
R13は、C1-6アルキル、オキシ、-CH2OC1-6アルキル、トリクロロメチルおよび-N(C1-6アルキル)2から選択される;
Uは、メチルおよびハロゲンから選択される;
Wは、メチルおよび塩素から選択される;
X およびYはそれぞれ独立に、水素、メチルおよびハロゲンから選択される;
mは、0、1、2、3 および4から選択され、ここで、結果として生じる炭素鎖の各炭素原子は、場合によりC1-6アルキルから独立に選択される1つまたは2つの基によって置換されていてもよく、該C1-6アルキルは場合により3つ以下のハロゲンによって置換されていてもよい;
n、pおよびqは独立に、0および1から選択される;
rは、0、1、2および3から選択される;
sは、0、1および2から選択される。]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-ピペリジン-1-イルキノリン-4-カルボキサミド;
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2- ピロリジン-1-イルイソニコチンアミド;
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-モルフォリン-4-イルイソニコチンアミド;
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-ピペリジン-1-イルイソニコチンアミド;
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル -1,1’-ビフェニル -3-イル)-2-ジメチルアミノイソニコチンアミド;
2-(シクロプロピルメチルアミノ)-N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)イソニコチンアミド;
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-(イソブチルアミノ)イソニコチンアミド;
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-チオモルフォリン-4-イルイソニコチンアミド;
2-(シクロヘキシルアミノ)-N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル -1,1’-ビフェニル-3-イル)イソニコチンアミド;
2-(シクロプロピルアミノ)-N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル -1,1’-ビフェニル -3-イル)イソニコチンアミド;
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-(ジエチルアミノ)イソニコチンアミド;
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)イソニコチンアミド;
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)イソニコチンアミド;
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジ-1-イル)イソニコチンアミド;
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-(3-メチルピペリジン-1-イル)イソニコチンアミド;
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)イソニコチンアミド;
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-(2-メトキシメチルピロリジン-1-イル)イソニコチンアミド;
2-(シクロブチルアミノ)-N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル -1,1’-ビフェニル-3-イル)イソニコチンアミド;
N-{4’-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル }-2-ピロリジン-1-イルイソニコチンアミド;
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-5-(ピリジ-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル -1,1’-ビフェニル -3-イル)-2-(ピリジ-3-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-フラミド;
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)チオフェン-3-カルボキサミド;
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)イソキサゾール-5-カルボキサミド;
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-3-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)ベンズアミド;
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-4-メトキシ-3-フェニルベンズアミド;
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-3-(2-オキソ-1-ピロリジン)ベンズアミド;
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-3-フリ-3-イルベンズアミド;
2-シクロヘキシル-N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-6-メチルキノリン-4-カルボキサミド;
2-シクロプロピル-N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)キノリン-4-カルボキサミド;
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-フリ-2-イルキノリン-4-カルボキサミド;
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-6-(4-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド;
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-6-モルフォリン-4-イルピラジン-2-カルボキサミド;
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミド;
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)ベンズアミド;および
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-5-(3-クロロフェニル)-2-フラミド。
本明細書中で用いられる「ヘテロアリール環」および「ヘテロアリール」という用語は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、単環式で5〜7員の不飽和炭化水素環をいう。好ましくは、該ヘテロアリール環は、5または6個の環原子を有する。ヘテロアリール環の具体例は、以下のものに限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルを含む。該環は、場合により、C1-6アルキルおよびオキシから独立して選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよい。
(i)ジ-t-ブチルジカーボネート, Et3N, DCM
(ii)(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロニックアシド, (Ph3P)4Pd, CsCO3, DME
(iii)LiOH, THF, H2O
(iv)R1(CH2)mN R2H, HATU, DIPEA, THF
(v)TFA, DCM
(vi)R4COOH, HATU, DIPEA, DMF
例えば、式(I)の化合物を製造するための一般的方法(B)は、下記のスキーム2に示す反応を含む。
(i)(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロニックアシド, (Ph3P)4Pd, CsCO3, DME
(ii)R4COOH, HATU, DIPEA, DMF
(iii)LiOH, THF, H2O
(iv)R1(CH2)mN R2H, HATU, DIPEA, THF
例えば、式(I)(式中、R4は、
(i)Et3N, DCM
(ii)LiOH, THF, H2O
(iii)R’R’’NH
(iv)R1(CH2)mN R2H, HATU, DIPEA, THF
例えば、式(I)の化合物を製造するための一般的方法(D)は、下記のスキーム4に示す反応を含む。
(i)(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロニックアシド, (Ph3P)4Pd, CsCO3, DME
(ii)LiOH, THF, H2O
(iii)R1(CH2)mN R2H, HATU, DIPEA, THF
(iv)R4COCl, Et3N, DCM
従って、本発明により、式(I)の化合物を製造する方法であって、
(a) 式(XI):
の化合物を、式 (XII):
R6CO2H (XII)
[式中、R6は、上記定義のとおりである。]
の化合物と、アミドを形成する条件下で反応させる(所望ならば、酸化合物(XII)を、該酸の活性型、例えば酸クロライドに変換し、次いで、その生成物である活性化酸をアミン化合物(XI)と反応させてもよい。);あるいは、
(b) 式(XIII):
の化合物を、式(XIV):
R1(CH2)mNR2H (XIV)
[式中、R1、R2およびmは、上記定義のとおりである。]
の化合物と、アミドを形成する条件下で反応させること、
を含む上記方法を提供する。
アミン(1ml)中の2−クロロピリジン(0.17mmol)の溶液を85℃で16時間加熱した。反応物を真空下で 濃縮し、その残渣を、水、アセトニトリルおよびTHFで溶出させるSPE (C18, 10g)によって精製した。真空下で溶媒を蒸発させて2−アミノピリジンを得た。
カルボン酸(0.4mmol),HATU(0.2mmol),DIPEA(105μl)およびアミン(0.17mmol)をDMF(10ml)中で混合し18時間80℃で加熱した。冷却した反応物から真空した出溶媒を蒸発させ、残渣をDCM、そのあとDCM/エタノール/アンモニア(300:8:1から100:8:1まで)で溶出SPE(シリカ、10g)によって精製した。生成物画分から真空下で溶媒を蒸発させ、さらに水、水/アセトニトリル(1:1)およびアセトニトリルで溶出させるSPE(C18, 5g)によって精製した。溶媒を真空下で蒸発すると、アミドが得られた。
アミン(1ml)中の2-クロロピリジン(0.12mmol)の溶液を、封印したチューブ内で85℃、96時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を調製用HPLCによって精製した。真空下で溶媒を蒸発し2−アミノピリジンを得た。
アニリン(0.189mmol)とカルボン酸(0.378mmol)をDMF(6ml)中で混合し、その混合物をバリアンチューブ内で15分間室温で振とうした。カルボジイミド樹脂(500mg)を加え、18時間連続して振とうした。溶液をろ過し、樹脂をDMF(x3)で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、SCX SPEを通してろ過し、真空下で溶媒を蒸発しアミドを得た。
a) 5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミドとニコチン酸から方法Bを用いて N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)ニコチンアミドを調製した。NMR; δH CDCl3 9.11,(1H, s), 8.77,(1H, dd), 8.22,(1H, d), 8.11,(1H, s), 7.81,(2H, d), 7.63,(1H, d), 7.46-7.42,(2H, m), 7.38,(2H, d), 7.29,(1H, d), 6.28,(1H, t), 3.31,(2H, m), 2.23,(3H, s), 1.06,(1H, m), 0.56,(2H, m), 0.27,(2H, m)。LCMS: 保持時間 3.18分, MH+ 386。
5’-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミド (1.15g,3.02mmol)をDCM (5ml)とトリフルオロ酢酸 (5ml)の混合物に加え、室温で18時間攪拌した。真空下で溶媒を蒸発し、残渣をDCM(100ml)と水酸化ナトリウム水溶液(2N,50ml)との間に分配した。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、真空下で乾固するまで濃縮して5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミド (0.65g,77%)を得た。LCMS: 保持時間2.77分,MH+ 281。
5’-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸(1.1g,3.36mmol)、シクロプロピルメチルアミン(262mg, 3.70mmol)、DIPEA (1.8ml,10.1mmol)およびHATU(1.4g,3.70mmol)をTHF (25ml)中、室温で18時間攪拌した。反応物を、真空下で乾固するまで濃縮し、残渣を酢酸エチル(700ml)に溶解し、塩酸(2M,100ml)、水酸化ナトリウム水溶液(2M,100ml)および塩水(50ml)で洗浄した。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチルに溶解し、SPE(シリカ, 2x10g)を通してろ過し、さらに酢酸エチルで洗浄した。生成物画分を真空下で濃縮して、5’-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミド(1.15g, 90%)を得た。LCMS:保持時間3.71分、MH+ 381。
5’-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸メチル(2.32g,6.8mmol)および水酸化ナトリウム水溶液(2N,7ml)をメタノール(40ml) 中で12時間還流した。溶液を、セライトパッドを通してろ過し、ろ液を、真空下で乾固するまで濃縮した。残渣を、酢酸エチルに溶解し、塩酸(2M,100ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、真空下で乾固するまで濃縮して、5’-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸 (1.1g,49%)を得た。LCMS:保持時間3.77分、MH+ 328。
(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロニックアシド(1.51g, 8.4mmol),t-ブチル-N-(3-ブロモ-4-メチルフェニル)カルバメート(2.0g,6.99mmol),炭酸セシウム(2.7g,8.4mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.8g,0.69mmol)を、脱気したDME (40ml)中で18時間加熱還流した。反応物を、セライトパッドを通してろ過し、DMEで洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、これをシリカに吸収させ、シリカゲルフラッシュカラム上でクラマトグラフィーを行い酢酸エチル/シクロヘキサン(1:3)で溶出させた。生成物画分から溶媒を真空下で蒸発させて、5’-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸メチル(2.32g, 97%)を得た。NMR; δH CDCl3 8.07,(2H, d), 7.39,(2H, d), 7.28,(1H, b), 7.24,(1H, b), 7.19,(1H, d), 3.94,(3H, s), 2.19,(3H, s), 1.51,(9H, s)。LCMS: 保持時間3.93分。
ジ-tert-ブチルジカーボネート(5.45g, 0.025mmol)を、3-ブロモ-4-メチルアニリン(4.65g, 0.025mmol)とトリエチルアミン(3.85ml, 0.028mmol)のDCM (50ml)中の溶液に加え、混合物を室温で48時間攪拌した。反応物をDCM(100ml)で希釈し、塩酸(2N,100ml)、水(100ml)および塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)した。有機相をシリカに吸収させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを行い酢酸エチル/シクロヘキサン(1:3)で溶出させ、溶媒を真空下で蒸発して、t-ブチル-N-(3-ブロモ-4-メチルフェニル)カルバメート (4.5g,63%)を得た。NMR;δH CDCl3 7.65,(1H, s), 7.12,(2H, m), 6.41,(1H, b), 2.33,(3H, s), 1.51,(9H, s)。
4-クロロ-N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)ベンズアミドを、5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミドと4-クロロ安息香酸から方法Bを用いて調製した。LCMS:保持時間3.73分、MH+ 419。
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-4-メチルベンズアミドを、5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミドと4-メチル安息香酸から方法Bを用いて調製した。NMR; δH CDCl3 7.87,(1H, s), 7.83,(2H, d), 7.78,(2H, d), 7.60,(1H, dd), 7.49,(1H, d), 7.41,(2H, d), 7.29-7.26,(3H, m), 6.29,(1H, t), 3.35,(2H, m), 2.42,(3H, s), 2.23,(3H, s), 1.09,(1H, m), 0.58,(2H, m), 0.30,(2H, m)。LCMS: 保持時間3.63分、MH+ 399。
2-アミノ-N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)イソニコチンアミドを、5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミドと2-アミノイソニコチン酸から方法Bを用いて調製した。NMR; δH CDCl3 8.20,(1H, d), 7.93,(1H, s), 7.82,(2H, d), 7.60,(1H, d), 7.46,(1H, s), 7.39,(2H, d), 7.30-7.26,(2H, m), 6.96,(1H, s), 6.29,(1H, b), 4.67,(2H, s), 3.34,(2H, m), 2.24,(3H, s), 1.08,(1H, m), 0.59,(2H, m), 0.30,(2H, m)。LCMS:保持時間2.75分、MH+ 401。
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル -1,1’-ビフェニル-3-イル)-3-フラミドを、5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミドと3-フランカルボン酸 から方法Bを用いて調製した。NMR; δH CDCl3 8.10,(1H, s), 7.97,(1H, s), 7.78,(2H, d), 7.64,(1H, dd), 7.47,(1H, m), 7.38,(1H, d), 7.33,(2H, d), 7.24,(1H, d), 6.80,(1H, s), 6.36,(1H, t), 3.32,(2H, m), 2.21,(3H, s), 1.06,(1H, m), 0.57,(2H, m), 0.28,(2H, m)。LCMS:保持時間3.38分、MH+ 375。
5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミド (260mg, 0.93mmol)、2-クロロピリジン-4-カルボニルクロライド (245μl)およびトリエチルアミン(195μl, 1.39mmol)を、DCM(20ml)中で72時間室温で攪拌した。反応物をDCM(100ml)で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液 (2M,100ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した。溶媒を真空下で蒸発し、残渣をメタノールに溶解し、水、水/アセトニトリル(1:1)およびアセトニトリルを用いて溶出するSPE(C18, 10g)によって精製した。真空下で生成物画分から溶媒を蒸発させて、2-クロロ-N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)イソニコチンアミド(130mg, 33%)を得た。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.57,(1H, s), 8.63-8.60,(2H, m), 7.99,(1H, s), 7.93,(2H, d), 7.86,(1H, dd), 7.70,(1H, dd), 7.66,(1H, d), 7.44,(2H, d), 7.32,(1H, d), 3.16,(2H, t), 2.21,(3H, s), 1.05,(1H, m), 0.43,(2H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS:保持時間3.53分、MH+ 420/422。
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-ピペリジン-1-イルキノリン-4-カルボキサミドを、5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミドと2-(ピペリジン-1-イル)キノリン-4-カルボン酸から方法Bを用いて調製した。NMR; δH CDCl3 7.90,(1H, d), 7.83-7.78,(4H, m), 7.67,(1H, b), 7.52,(1H, t), 7.42,(2H, d), 7.33,(1H, d), 7.26, (1H, m), 7.21,(1H, t), 7.01,(1H, s), 6.30,(1H, t), 3.63,(4H, s), 3.31,(2H, m), 2.27,(3H, s), 1.62,(6H, m), 1.07,(1H, m), 0.57,(2H, m), 0.28,(2H, m)。 LCMS: 保持時間3.32分、MH+ 519。
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-ピロリジン-1-イルイソニコチンアミドを、2-クロロ-N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)イソニコチンアミドとピロリジンから方法Aを用いて調製した。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.28,(1H, s), 8.62,(1H, t), 8.19,(1H, d), 7.93,(2H, d), 7.71,(1H, dd), 7.66,(1H, d), 7.44,(2H, d), 7.30,(1H, d), 6.97,(1H, d), 6.86,(1H, s), 3.43,(4H, m), 3.16,(2H, t), 2.20,(3H, s), 1.95,(4H, m), 1.04,(1H, b), 0.43,(2H, m), 0.24,(2H, m)。 LCMS:保持時間2.85分、MH+455.
実施例9: N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミドを、2-クロロ-N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)イソニコチンアミドとN-メチルピペラジンから方法Aを用いて調製した。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.31,(1H, s), 8.62,(1H, t), 8.24,(1H, d), 7.93,(2H, d), 7.71,(1H, dd), 7.64,(1H, d), 7.44,(2H, d), 7.30,(1H, d), 7.23,(1H, s), 7.06,(1H, d), 3.55,(4H, m), 3.16,(2H, t), 2.40,(4H, t), 2.21,(6H, m), 1.04,(1H, m), 0.43,(2H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS:保持時間2.74分、MH+484。
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-モルフォリン-4-イルイソニコチンアミドを、2-クロロ-N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)イソニコチンアミドとモルフォリンから方法Aを用いて調製した。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.32,(1H, s), 8.62,(1H, t), 8.27,(1H, d), 7.93,(2H, d), 7.70,(1H, dd), 7.64,(1H, d), 7.44,(2H, d), 7.30,(1H, d), 7.24,(1H, s), 7.11,(1H, d), 3.71,(4H, m), 3.51,(4H, m), 3.16,(2H, t), 2.20,(3H, s), 1.05,(1H, m), 0.43,(2H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS: 保持時間3.31分、MH+471。
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-ピペリジン-1-イルイソニコチンアミドを、2-クロロ-N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)イソニコチンアミドとピペリジンから方法Aを用いて調製した。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.29,(1H, s), 8.62,(1H, t), 8.22,(1H, d), 7.93,(2H, d), 7.71,(1H, dd), 7.65,(1H, d), 7.44,(2H, d), 7.30,(1H, d), 7.20,(1H, s), 6.99,(1H, d), 3.58,(4H, m), 3.16,(2H, t), 2.20,(3H, s), 1.60-1.54,(6H, m), 1.04,(1H, m), 0.43,(2H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS:保持時間3.43分、MH+469。
DMF(1ml) 中の2-クロロ-N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)イソニコチンアミドとジメチルアミン(40% 水溶液)を、密封したチューブ内で85℃、96時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、分取HPLC で精製し、生成物画分を真空下で乾固するまで濃縮して、N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-(ジメチルアミノ)イソニコチンアミドを得た。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.29,(1H, s), 8.62,(1H, t), 8.22,(1H, d), 7.93,(2H, d), 7.70,(1H, dd), 7.65,(1H, d), 7.44,(2H, d), 7.30,(1H, d), 7.03,(1H, s), 6.99,(1H, d), 3.16,(2H, t), 3.07,(6H, s), 2.20,(3H, s), 1.04,(1H, m), 0.43,(2H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS: 保持時間2.88分、MH+429。
シクロプロピルメチルアミン(1ml)中の2-クロロ-N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)イソニコチンアミド(50mg, 0.12mmol) 溶液を、密封したチューブ内で85℃で48時間、ついで110℃で48時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を水で摩砕し、分取HPLCで精製した。溶媒を真空下で蒸発させて、2-(シクロプロピルメチルアミノ)-N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)イソニコチンアミド(17.1mg, 32%)を得た。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.27,(1H, s), 8.62,(1H, t), 8.08,(1H, d), 7.93,(2H, d), 7.70-7.66,(2H, m), 7.44,(2H, d), 7.28,(1H, d), 6.89-6.87,(3H, m), 3.16,(4H, m), 2.20,(3H, s), 1.04,(2H, m), 0.43,(4H, m), 0.25-0.19,(4H, m)。LCMS:保持時間2.96分、 MH+455。
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-(イソブチルアミノ)イソニコチンアミドを、2-クロロ-N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)イソニコチンアミドとイソブチルアミンから方法Cを用いて調製した。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.27,(1H, s), 8.62,(1H, t), 8.07,(1H, d), 7.93,(2H, d), 7.70-7.66,(2H, m), 7.43,(2H, d), 7.28,(1H, d), 6.88- 6.84,(3H, m), 3.16,(2H, t), 3.09,(2H, t), 2.20,(3H, s), 1.83,(1H, m), 1.04,(1H, m), 0.90,(6H, d), 0.43,(2H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS: 保持時間3.02分、MH+457。
チオモルフォリン(1ml)中の2-クロロ-N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)イソニコチンアミド(50mg,0.12mmol)溶液を、密封したチューブ内で110℃で 36時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を水で摩砕し、分取HPLCで精製した。溶媒を真空下で蒸発させてN-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-チオモルフォリン-4-イルイソニコチンアミド(25mg)を得た。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.30,(1H, s), 8.62,(1H, t), 8.25,(1H, d), 7.93,(2H, d), 7.70,(1H, dd), 7.64,(1H, d), 7.44,(2H, d), 7.30,(1H, d), 7.22,(1H, s), 7.03,(1H, d), 3.96,(4H, m), 3.16,(2H, t), 2.62,(4H, m), 2.20,(3H, s), 1.05,(1H, m), 0.43,(2H, m), 0.24,(2H, m)。 LCMS:保持時間3.57分、 MH+487。
シクロヘキシルアミン(1ml)中の2-クロロ-N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)イソニコチンアミド(50mg,0.12mmol)溶液を、密封したチューブ内で110℃で 36時間、ついで160℃で48時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を水で摩砕し、分取HPLCで精製した。溶媒を真空下で蒸発させて、2-(シクロヘキシルアミノ)-N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)イソニコチンアミド(14.4mg)を得た。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.26,(1H, s), 8.62,(1H, t), 8.07,(1H, d), 7.92,(2H, d), 7.69-7.66,(2H, m), 7.43,(2H, d), 7.28,(1H, d), 6.84,(2H, m), 6.67,(1H, d), 3.72,(1H, m), 3.16,(2H, t), 2.19,(3H, s), 1.90,(2H, m), 1.70,(2H, m), 1.57,(1H, m), 1.31,(2H, m), 1.18,(3H, m), 1.04,(1H, m), 0.43,(2H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS:保持時間3.14分、MH+483。
シクロプロピルアミン(2ml)中の2-クロロ-N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)イソニコチンアミド(50mg, 0.12mmol)溶液を、密封したチューブ内で85℃で48時間、ついで110℃で72時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を水で摩砕し、分取HPLCで精製した。溶媒を真空下で蒸発させて、2-(シクロプロピルアミノ)-N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)イソニコチンアミド(6mg)を得た。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.32,(1H, s), 8.62,(1H, t), 8.14,(1H, d), 7.93,(2H, d), 7.71-7.67,(2H, m), 7.44,(2H, d), 7.29,(1H, d), 7.05,(1H, d), 7.00-6.98,(2H, m), 3.16,(2H, t), 2.55,(1H, m), 2.20,(3H, s), 1.05,(1H, m), 0.71,(2H, m), 0.43,(4H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS:保持時間2.74分、MH+441。
ジエチルアミン(2ml)中の2-クロロ-N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)イソニコチンアミド(50mg,0.12mmol)溶液を、密封したチューブ内で80℃で48時間、ついで110℃で84時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を水で摩砕し、分取HPLCで精製した。溶媒を真空下で蒸発させて、N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-(ジエチルアミノ)イソニコチンアミドを得た。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.27,(1H, s), 8.62,(1H, t), 8.19,(1H, d), 7.93,(2H, d), 7.69,(1H, dd), 7.65,(1H, d), 7.44,(2H, d), 7.30,(1H, d), 6.93,(2H, m), 3.53,(4H, q), 3.16,(2H, t), 2.20,(3H, s), 1.11,(6H, t), 1.04,(1H, m), 0.43,(4H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS:保持時間3.09分、MH+457。
4-メチルピペリジン (1ml) 中の2-クロロ-N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)イソノコチンアミド(50mg,0.12mmol)溶液を、密封したチューブ内で120℃で18時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を水で摩砕して、N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)イソニコチンアミド(39mg)を得た。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.28,(1H, s), 8.62,(1H, t), 8.22,(1H, d), 7.93,(2H, d), 7.71,(1H, d), 7.64,(1H, s), 7.44,(2H, d), 7.30,(1H, d), 7.21,(1H, s), 7.00,(1H, d), 4.35,(2H, m), 3.16,(2H, t), 2.83,(2H, m), 2.20,(3H, s), 1.69-1.60,(3H, m), 1.07,(3H, m), 0.92,(3H, d), 0.43,(2H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS:保持時間3.55分、MH+483。
2-メチルピロリジン (1ml) 中の2-クロロ-N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)イソニコチンアミド(50mg,0.12mmol)溶液を、密封したチューブ内で120℃で18時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を水で摩砕して、N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)イソニコチンアミド (35mg)を得た。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.27,(1H, s), 8.62,(1H, t), 8.20,(1H, d), 7.93,(2H, d), 7.70,(1H, d), 7.66,(1H, s), 7.44,(2H, d), 7.30,(1H, d), 6.95,(1H, d), 6.83,(1H, s), 4.18,(1H, m), 3.51,(1H, m), 3.16,(2H, t), 2.20,(3H, s), 2.04-1.93,(4H, m), 1.68, (1H, b), 1.16,(3H, d), 1.04,(1H, m), 0.43,(2H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS:保持時間2.89分、MH+469。
3-メチルピペリジン(1ml)中の2-クロロ-N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)イソニコチンアミド(50mg,0.12mmol)溶液を、密封したチューブ内で120℃で18時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を水/アセトニトリルグラジエントで溶出するSPE(C18)クロマトグラフィーを行った後、溶媒を真空下で蒸発させて、N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-(3-メチルピペリジン-1-イル)イソニコチンアミド(16mg)を得た。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.28,(1H, s), 8.62,(1H, t), 8.21,(1H, d), 7.93,(2H, d), 7.70,(1H, dd), 7.65,(1H, d), 7.44,(2H, d), 7.30,(1H, d), 7.20,(1H, s), 6.98,(1H, d), 4.26,(2H, m), 3.16,(2H, t), 2.80,(1H, m), 2.20,(3H, s), 1.78,(1H, m), 1.68,(1H, m), 1.57,(1H, m), 1.45,(1H, m), 1.15,(1H, m), 1.04,(1H, m),0.91,(2H, d), 0.43,(2H, m), 0.24,(2H, m)を含む。LCMS:保持時間3.54分、MH+483。
3,5-ジメチルピペリジン(1ml)中の2-クロロ-N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)イソニコチンアミド(50mg,0.12mmol)溶液を、密封したチューブ内で120℃で18時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製したのち、溶媒を真空下で蒸発させて、N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)イソニコチンアミドを得た。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.29,(1H, s), 8.62,(1H, t), 8.21,(1H, d), 7.93,(2H, d), 7.70,(1H, dd), 7.65,(1H, d), 7.44,(2H, d), 7.30,(1H, d), 7.20,(1H, s), 6.98,(1H, d), 4.35,(2H, m), 3.16,(2H, t), 2.30,(2H, t), 2.20,(3H, s), 1.78,(1H, m), 1.57,(2H, m), 1.04,(1H, m), 0.91,(6H, d), 0.80,(1H, q), 0.43,(2H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS: 保持時間3.61分、MH+497。
DMSO(1ml) 中の2-クロロ-N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)イソニコチンアミド(50mg, 0.12mmol)およびシクロブチルアミン(1ml)の溶液を、密封したチューブ内で140℃で72時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を分取用HPLCで精製したのち、溶媒を真空下で蒸発させて、2-(シクロブチルアミノ)-N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)イソニコチンアミドを得た。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.27,(1H, s), 8.62,(1H, t), 8.08,(1H, d), 7.93,(2H, d), 7.70-7.65,(2H, m), 7.43,(2H, d), 7.28,(1H, d), 7.06,(1H, d), 6.90,(1H, d), 6.81,(1H, s), 4.30,(1H, m), 3.16,(2H, t), 2.26,(2H, m), 2.20,(3H, s), 1.87,(2H, m), 1.67,(2H, m), 1.04,(1H, m), 0.43,(2H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS:保持時間2.82分、MH+455。
a) 2’-メチル-5’-[(2-ピロリジン-1-イルイソニコチノイル)アミノ]-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸(40mg,0.1mmol)、HATU(38mg,0.1mmol)、HOBT(13mg,0.1mmol)、DIPEA(52μl)およびシクロプロピルアミン(7mg,0.12mmol)をDMF(1ml)中で混合し、室温で18時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をDCM (5ml)と炭酸ナトリウム水溶液(1M,5ml)との間に分配した。有機相をシリカゲルフラッシュカラムに載置しDCM/エタノール/アンモニア(250:8:1)で溶出し、その後、溶媒を真空下で蒸発して、N-{4’-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル}-2-ピロリジン-1-イルイソニコチンアミドを得た。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.27,(1H, s), 8.49,(1H, d), 8.19,(1H, d), 7.89,(2H, d), 7.70,(1H, dd), 7.64,(1H, d), 7.43,(2H, d), 7.29,(1H, d), 6.96,(1H, d), 6.85,(1H, s), 3.43,(4H, m), 2.86,(1H, m), 2.19,(3H, s), 1.95,(4H, m), 0.70,(2H, m), 0.59,(2H, m)。LCMS:保持時間2.64分、MH+441。
5’-[(2-クロロイソニコチノイル)アミノ]-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸(600mg,1.64mmol)およびピロリジン(0.6ml)を、密封したチューブ内で90℃で5時間加熱した。過剰のピロリジンを、真空下で蒸発させて、残渣をDCM/エタノール/アンモニア(20:8:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)で精製した。真空下で溶媒を蒸発させて、2’-メチル-5’-[(2-ピロリジン-1-イルイソニコチノイル)アミノ]-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸(546mg,83%)を得た。LCMS:保持時間2.74分、MH+402。
5’-[(2-クロロイソニコチノイル)アミノ]-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸メチル(1.63g, 4.28mmol)および水酸化リチウム・一水和物(376mg,9.0mmol)を水(5ml)とTHF(10ml)の中に混合し、室温で90時間攪拌した。塩酸(2N)を加えてpHをpH3に調整し、混合物を酢酸エチル(3x 50ml)で抽出した。抽出物を一つに合わせ、水(75ml)、塩水 (75ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、真空下で濃縮した。残渣を、DCM/エタノール/アンモニア(30:8:1、ついで20:8:1)で溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。真空下で溶媒を蒸発させて、5’-[(2-クロロイソニコチノイル)アミノ]-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸(1.15g, 73%)を得た。LCMS:保持時間3.53分、MH+367。
DCM(10ml)中の2-クロロピリジン-4-カルボニルクロライド(1.58g, 9.0mmol)を、DCM(10ml)中の5’-アミノ-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸メチル(1.81g,7.5mmol)とトリエチルアミン(3.13ml,22.5mmol)の溶液に0℃で滴下した。反応物を室温で20時間攪拌し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を、酢酸エチル(50ml)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (50ml)との間に分配した。水相を酢酸エチル(50ml)で抽出し、有機相を合わせて塩水(50ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、真空下で溶媒を蒸発させた。残渣を、DCM/エタノール/アンモニア(300:8:1)で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製し5’-[(2-クロロイソニコチノイル)アミノ]-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸メチル(1.73g,61%)を得た。LCMS:保持時間3.69分、MH+381。
3-ブロモ-4-メチルアニリン(744mg,4.0mmol)、(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロニックアシド(864mg,4.8mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(100mg,0.087mmol)および炭酸セシウム(2.4g,7.37mmol)をDME (30ml)中で混合し、90℃で20時間加熱した。反応物をシリカに吸収してシリカSPE(10g)に載置し、酢酸エチル/シクロヘキサン(0-100%酢酸エチル)で溶出した。真空下で生成物画分から溶媒を蒸発させて、5’-アミノ-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-酢酸メチル (500mg,43%)を得た。NMR; δH CDCl3 8.07,(2H, d), 7.38,(2H, d), 7.07,(1H, d), 6.67,(1H, dd), 6.60,(1H, d), 3.94,(3H, s), 2.14,(3H, s)。
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-5-(ピリジ-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミドを、5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミドと5-(ピリジ-2-イル)チオフェン-2-カルボン酸とから方法Dを用いて調製した。生成物をさらに、分取用HPLCによって精製した。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.29,(1H, s), 8.63,(1H, t), 8.58,(1H, d), 8.02-7.99,(2H, m), 7.94,(2H, d), 7.90-7.86,(2H, m), 7.70,(1H, dd), 7.65,(1H, d), 7.46,(2H, d), 7.35,(1H, m), 7.30,(1H, d), 3.17,(2H, t), 2.21,(3H, s), 1.04,(1H, m), 0.43,(2H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS:保持時間3.60分、MH+468。
5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミド (53mg,0.189mmol)および5-(4-クロロフェニル)-2-フランカルボン酸(84.2mg,0.378mmol)をTHF (5ml)中で混合し、混合物をバリアンチューブ中室温で15分間振とうした。カルボジイミド樹脂(500mg)を加え、振とうを18時間続けた。溶液をろ過し、真空下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、SCX SPEを通してろ過し、真空下で溶媒を蒸発させて、5-(4-クロロフェニル)-N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-フラミド(10mg,11%)を得た。NMR; δH CDCl3 8.07,(1H, b), 7.85,(2H, d), 7.69-7.65,(3H, m), 7.52,(1H, d), 7.44-7.41,(4H, m), 7.31-7.29,(2H, m), 6.98,(1H, b), 6.79,(1H, d), 3.36,(2H, m), 2.25,(3H, s), 1.10,(1H, m), 0.60,(2H, m), 0.31,(2H, m)。LCMS:保持時間3.92分、MH+485。
5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミド (53mg,0.189mmol)および2-メチル-5-フェニル-3-フランカルボン酸(76.4mg,0.378mmol) をTHF(5ml)中で混合し、混合物をバリアンチューブ中室温で15分間振とうした。カルボジイミド樹脂 (500mg)を加え、振とうを18時間続けた。溶液をろ過し、真空下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、SCX SPEを通してろ過し、真空下で溶媒を蒸発させて、N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-メチル-5-フェニル-3-フラミド (24mg,28%)を得た。NMR; δH CDCl3 7.81,(2H, d), 7.64,(2H, d), 7.55-7.53,(2H, m), 7.45,(1H, s), 7.40-7.37,(4H, m), 7.30-7.25,(2H, m), 6.78,(1H, s), 6.26,(1H, t), 3.33,(2H, t), 2.70,(3H, s), 2.22,(3H, s), 1.07,(1H, m), 0.57,(2H, m), 0.28,(2H, m)。LCMS:保持時間3.93分、MH+465。
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-(ピリジ-3-イル)チアゾール-4-カルボキサミドを、5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミドと2-(ピリジ-3-イル)チアゾール-4-カルボン酸とから方法Dを用いて調製した。NMR; δH CDCl3 9.26,(1H, b), 9.24,(1H, d), 8.73,(1H, d), 8.28,(2H, m), 7.85,(2H, d), 7.72,(1H, dd), 7.60,(1H, d), 7.47-7.44,(3H, m), 7.32,(1H, d), 6.29,(1H, t), 3.36,(2H, m), 2.26,(3H, s), 1.10,(1H, m), 0.59,(2H, m), 0.31,(2H, m)。LCMS:保持時間3.36分、MH+469。
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-(フリ-2-イル)アセタミドを、5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミドとフリ-2-イル酢酸とから方法Dを用いて調製した。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.17,(1H, s), 8.61,(1H, t), 7.91,(2H, d), 7.55,(1H, m), 7.50-7.48,(2H, m), 7.40,(2H, d), 7.23,(1H, d), 6.38,(1H, m), 6.25,(1H, d), 3.70,(2H, s), 3.16,(2H, t), 2.16,(3H, s), 1.04,(1H, m), 0.42,(2H, m), 0.23,(2H, m)。LCMS:保持時間3.26分、MH+389。
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボキサミドを、5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミドとシクロブタンカルボン酸とから方法Dを用いて調製した。NMR; δH [2H6]-DMSO 9.71,(1H, s), 8.61,(1H, t), 7.91,(2H, d), 7.52-7.49,(2H, m), 7.40,(2H, d), 7.21,(1H, d), 3.21-3.14,(3H, m), 2.24-2.15,(5H, m), 2.07,(2H, m), 1.91,(1H, m), 1.78,(1H, m), 1.04,(1H, m), 0.43,(2H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS:保持時間3.30分、MH+363。
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)シクロプロパンカルボキサミドを、5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミドとシクロプロパンカルボン酸とから方法Dを用いて調製した。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.18,(1H, s), 8.60,(1H, t), 7.91,(2H, d), 7.50-7.47,(2H, m), 7.40,(2H, d), 7.21,(1H, d), 3.16,(2H, t), 2.16,(3H, s), 1.74,(1H, m),1.04,(1H, m), 0.77-0.75,(4H, m), 0.43,(2H, m), 0.23,(2H, m)。LCMS:保持時間3.19分、MH+349。
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-フラミドを、5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミドと2-フランカルボン酸 とから方法Dを用いて調製した。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.18,(1H, s), 8.62,(1H, t), 7.93-7.91,(3H, m), 7.69,(1H, dd), 7.65,(1H, d), 7.44,(2H, d), 7.31,(1H, d), 7.27,(1H, d), 6.69,(1H, m), 3.16,(2H, m), 2.19,(3H, s), 1.04,(1H, m), 0.43,(2H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS:保持時間3.25分、MH+375。
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)チオフェン-3-カルボキサミドを、5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミドと3-チオフェンカルボン酸とから方法Dを用いて調製した。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.05,(1H, s), 8.62,(1H, t), 8.32,(1H, m), 7.93,(2H, d), 7.69,(1H, dd), 7.65-7.61,(3H, m), 7.44,(2H, d), 7.28,(1H, d), 3.16,(2H, t), 2.20,(3H, s), 1.04,(1H, m), 0.44,(2H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS:保持時間3.41分、MH+391。
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボキサミドを、5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミドとシクロペンタンカルボン酸とから方法Dを用いて調製した。NMR; δH [2H6]-DMSO 9.85,(1H, s), 8.61,(1H, t), 7.91,(2H, d), 7.52-7.49,(2H, m), 7.40,(2H, d), 7.20,(1H, d), 3.16,(2H, t), 2.74,(1H, m), 2.15,(3H, s), 1.83-1.51,(8H, m), 1.04,(1H, m), 0.43,(2H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS:保持時間3.42分、MH+377。
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル) テトラヒドロピラン-4-カルボキサミドを、5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミドとテトラヒドロピラン-4-カルボン酸とから方法Dを用いて調製した。NMR; δH [2H6]-DMSO 9.89,(1H, s), 8.61,(1H, t), 7.91,(2H, d), 7.52-7.48,(2H, m), 7.40,(2H, d), 7.21,(1H, d), 3.89,(2H, m), 3.37,(1H, m), 3.16,(2H, t), 2.56,(2H, m), 2.16,(3H, s), 1.65,(4H, m), 1.04,(1H, m), 0.43,(2H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS:保持時間2.94分、MH+393。
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル) テトラヒドロフラン-2-カルボキサミドを、5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミドとテトラヒドロフラン-2-カルボン酸とから方法Dを用いて調製した。NMR; δH [2H6]-DMSO 9.65,(1H, s), 8.61,(1H, t), 7.91,(2H, d), 7.63-7.60,(2H, m), 7.41,(2H, d), 7.22,(1H, d), 4.36,(1H, m), 3.97,(1H, q), 3.81,(1H, q), 3.16,(2H, t), 2.17,(4H, m), 1.97,(1H, m), 1.84,(2H, m), 1.04,(1H, m), 0.43,(2H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS:保持時間3.12分、MH+379。
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル) チアゾール-4-カルボキサミドを、5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミドとチアゾール-4-カルボン酸とから方法Dを用いて調製した。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.35, (1H, s), 9.26,(1H, d), 8.62,(1H, t), 8.47,(1H, d), 7.92,(2H, d), 7.78-7.76,(2H, m), 7.44,(2H, d), 7.28,(1H, d), 3.16,(2H, t), 2.20,(3H, s), 1.04,(1H, m), 0.44,(2H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS:保持時間3.25分、MH+392。
N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル) イソキサゾール-5-カルボキサミドを、5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミドとイソキサゾール-5-カルボン酸とから方法Dを用いて調製した。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.75, (1H, s), 8.81,(1H, d), 8.62,(1H, t), 7.93,(2H, d), 7.70,(1H, dd), 7.66,(1H, d), 7.44,(2H, d), 7.32,(1H, d), 7.24,(1H, d), 3.16,(2H, t), 2.21,(3H, s), 1.04,(1H, m), 0.43,(2H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS:保持時間3.17分、MH+376。
5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミド (26.4mg, 0.09mmol)および5-ブロモニコチン酸 (38mg, 0.18mmol)をTHF (2ml)中で混合し、 混合物をバリアンチューブ中室温で5分間振とうした。カルボジイミド樹脂 (250mg, 0.27mmol)を加え、振とうを72時間続けた。溶液をろ過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ヘキサン (1:2、ついで1:1) で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、真空下で溶媒を蒸発させて、5-ブロモ-N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)ニコチンアミド(37mg, 85%)を得た。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.50,(1H, s), 9.05,(1H, m), 8.90,(1H, m), 8.62,(1H, t), 8.54,(1H, t), 7.93,(2H, d), 7.70,(1H, dd), 7.66,(1H, d), 7.44,(2H, d), 7.31,(1H, d), 3.16,(2H, t), 2.21,(3H, s), 1.04,(1H, m), 0.43,(2H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS:保持時間3.44分、MH+464/466。
5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミド (53mg,0.189mmol)および2-フェニルピリミジン-4-カルボン酸 (99.5mg,0.50mmol)をTHF(5ml)中で混合し、混合物をバリアンチューブ中室温で15分間振とうした。カルボジイミド樹脂(500mg)を加え、振とうを48時間続けた。溶液をろ過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、真空下で溶媒を蒸発させて、N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-フェニルピリミジン-4-カルボキサミド (13mg)を得た。NMR; δH CDCl3 9.98,(1H, s), 9.09,(1H, d), 8.50-8.47,(2H, m), 8.08,(1H, d), 7.86,(2H, d), 7.79,(1H, dd), 7.63,(1H, d), 7.56-7.54,(3H, m), 7.45,(2H, d), 7.33,(1H, d), 7.26,(1H, m), 3.36,(2H, m), 2.26,(3H, s), 1.09,(1H, m), 0.58,(2H, m), 0.30,(2H, m)。LCMS:保持時間3.88分、MH+463。
5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミド(53mg,0.189mmol)および5-クロロ-2-(ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボン酸(91.3mg, 0.38mmol)をTHF(5ml)中で混合し、混合物をバリアンチューブ中室温で15分間振とうした。カルボジイミド樹脂(500mg)を加え、振とうを48時間続けた。溶液をろ過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、真空下で溶媒を蒸発させて、5-クロロ-N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(35mg)を得た。NMR; δH CDCl3 9.50,(1H, s), 8.40,(1H, s), 7.83,(2H, d), 7.64,(1H, dd), 7.56,(1H, d), 7.41,(2H, d), 7.27,(1H, d), 6.24,(1H, t), 3.79,(4H, m), 3.35,(2H, m), 2.22,(3H, s), 1.65,(4H, m), 1.08,(1H, m), 0.82,(2H, m), 0.58,(2H, m), 0.30,(2H, m)。LCMS:保持時間3.96分、MH+504。
5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミド(53mg,0.189mmol)および5-クロロ-2-ヘキサメチレンイミノピリミジン-4-カルボン酸(52.2mg, 0.20mmol)をTHF(5ml)中で混合し、混合物をバリアンチューブ中室温で15分間振とうした。カルボジイミド樹脂 (500mg)を加え、振とうを48時間続けた。溶液をろ過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、真空下で溶媒を蒸発させて、5-クロロ-N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-ヘキサメチレンイミノピリミジン-4-カルボキサミド(14mg)を得た。NMR; δH CDCl3 9.65,(1H, s), 8.41,(1H, s), 7.83,(2H, d), 7.61,(1H, dd), 7.56,(1H, d), 7.41,(2H, d), 7.27,(1H, d), 6.24,(1H, m), 3.76,(4H, m), 3.35,(2H, m), 2.23,(3H, s), 1.81,(4H, m), 1.09,(1H, m), 0.82,(4H, m), 0.58,(2H, m), 0.30,(2H, m)。LCMS:保持時間4.06分、MH+518。
5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミド(53mg,0.189mmol)および3-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)安息香酸(122mg,0.57mmol)をTHF(5ml)中で混合し、混合物をバリアンチューブ中室温で15分間振とうした。カルボジイミド樹脂(500mg)を加え、振とうを18時間続けた。溶液をろ過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、真空下で溶媒を蒸発させて、N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-3-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)ベンズアミド(75mg,74%)を得た。NMR; δH CDCl3 7.91,(1H, d), 7.83,(2H, d), 7.79,(1H, s), 7.71,(1H, s), 7.61-7.55,(2H, m), 7.49,(1H, s), 7.41,(3H, m), 7.29,(1H, d), 6.24,(1H, m), 5.92,(2H, s), 3.34,(2H, m), 2.23,(3H, s), 2.04,(6H, s), 1.08,(1H, m), 0.57,(2H, m), 0.29,(2H, m)。LCMS:保持時間3.80分、MH+478。
5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミド(53mg,0.189mmol)および3-(4-トリフルオロメチルフェニル)安息香酸(151mg,0.57mmol)をTHF(5ml)中で混合し、混合物をバリアンチューブ中室温で15分間振とうした。カルボジイミド樹脂(500mg)を加え、振とうを18時間続けた。溶液をろ過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、真空下で溶媒を蒸発させて、N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド (67mg,67%)を得た。NMR; δH CDCl3 8.11,(1H, t), 7.87-7.85,(2H, m), 7.83,(2H, d), 7.77,(1H, m), 7.72,(4H, s), 7.63-7.57,(2H, m), 7.50,(1H, d), 7.41,(2H, d), 7.30,(1H, d), 6.25,(1H, t), 3.34,(2H, m), 2.24,(3H, s), 1.08,(1H, m), 0.57,(2H, m), 0.29,(2H, m)。LCMS:保持時間4.01分、MH+529。
5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミド(53mg,0.189mmol)および4-メトキシ-3-フェニル安息香酸(129mg,0.57mmol)をTHF(5ml)中で混合し、混合物をバリアンチューブ中室温で15分間振とうした。カルボジイミド樹脂(500mg)を加え、振とうを18時間続けた。溶液をろ過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ヘキサン(1:2)で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、真空下で溶媒を蒸発させて、N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-4-メトキシ-3-フェニルベンズアミド (45mg)を得た。NMR; δH CDCl3 7.90,(1H, dd), 7.82-7.79,(4H, m), 7.58,(1H, dd), 7.53-7.33,(5H, m), 7.27-7.25,(1H, m), 7.05,(1H, d), 6.25,(1H, t), 3.87,(3H, s), 3.34,(2H, m), 2.22,(3H, s), 1.08,(1H, m), 0.57,(2H, m), 0.29,(2H, m)。LCMS:保持時間3.78分、MH+491。
5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミド(64.2mg,0.23mmol)、3-(2-オキソ-1-ピロリジン)安息香酸 (47mg,0.23mmol)、HATU(87mg,0.23mmol)、HOBT(31mg,0.23mmol)およびDIPEA(118μl)をDMF(2ml)中室温で18時間攪拌した。反応物を、酢酸エチル(100ml)と塩酸(0.5M, 20ml)との間に分配し、有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液(飽和)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した。溶媒を真空下で蒸発させて、N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-3-(2-オキソ-1-ピロリジン)ベンズアミド (90mg,84%)を得た。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.27,(1H, s), 8.62,(1H, t), 8.09,(1H, m), 7.94-7.90,(3H, m), 7.73-7.67,(3H, m), 7.51,(1H, t), 7.45,(2H, d), 7.29,(1H, d), 3.89,(2H, t), 3.16,(2H, t), 2.54-2.49,(2H, m), 2.20,(3H, s), 2.08,(2H, m), 1.04,(1H, m), 0.44,(2H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS:保持時間3.25分、MH+468。
5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミド(48mg,0.17mmol)、3-フリ-3-イル安息香酸(32mg,0.17mmol)、HATU(65mg,0.17mmol)、HOBT(23mg,0.17mmol)およびDIPEA(88μl)をDMF(1.5ml)中室温で18時間攪拌した。反応物を、酢酸エチル(100ml)と塩酸(0.5M,20ml)との間に分配し、有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液(飽和)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した。溶媒を真空下で蒸発させて、N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-3-フリ-3-イルベンズアミド(61mg,79%)を得た。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.16,(1H, s), 8.35,(1H, t), 8.22,(1H, s), 7.89,(2H, d), 7.79,(2H, t), 7.69-7.65,(2H, m), 7.56,(1H, s), 7.45,(1H, t), 7.35,(2H, d), 7.19,(1H, d), 6.85,(1H, d), 6.49,(1H, m), 3.17,(2H, t), 2.18,(3H, s), 1.04,(1H, m), 0.42,(2H, m), 0.22,(2H, m)。LCMS:保持時間3.75分、MH+451。
5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミド(42mg,0.15mmol)および2-シクロヘキシル-6-メチルキノリン-4-カルボン酸(107.7mg,0.4mmol)をTHF(5ml)中で混合し、混合物をバリアンチューブ中室温で30分間振とうした。カルボジイミド樹脂(442mg,0.5mmol)を加え、振とうを18時間続けた。溶液をろ過し、樹脂をTHFとメタノールで洗浄し、ろ液と洗浄液を合わせて真空下で乾固するまで濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、塩酸(1M)と炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。真空下で有機相から溶媒を蒸発させて、2-シクロヘキシル-N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-6-メチルキノリン-4-カルボキサミド を得た。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.69,(1H, s), 8.62,(1H, t), 7.95-7.90,(3H, m), 7.82,(1H, s), 7.70,(2H, m), 7.60,(1H, dd), 7.56,(1H, s), 7.46,(2H, d), 7.33,(1H, d), 3.16,(2H, t), 2.90,(1H, m), 2.47,(3H, s), 2.22,(3H, s), 1.95,(2H, m), 1.84,(2H, m), 1.74-1.61,(3H, m), 1.46-1.26,(3H, m), 1.04,(1H, m), 0.43,(2H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS:保持時間3.93分、MH+532。
5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミド(42mg,0.15mmol) および2-シクロプロピルキノリン-4-カルボン酸(85.3mg,0.4mmol)をTHF(5ml)中で混合し、混合物をバリアンチューブ中室温で30分間振とうした。カルボジイミド樹脂(442mg,0.5mmol)を加え、振とうを18時間続けた。溶液をろ過し、樹脂をTHFとメタノールで洗浄し、ろ液と洗浄液を合わせて真空下で乾固するまで濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、塩酸(1M)と炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。真空下で有機相から溶媒を蒸発させて、2-シクロプロピル-N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)キノリン-4-カルボキサミドを得た。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.74,(1H, s), 8.62,(1H, t), 8.04,(1H, d), 7.94-7.90,(3H, m), 7.74-7.70,(3H, m), 7.62,(1H, s), 7.53,(1H, m), 7.45,(2H, d), 7.33,(1H, d), 3.16,(2H, t), 2.37,(1H, m), 2.22,(3H, s), 1.15-1.10,(5H, m), 0.43,(2H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS:保持時間3.61分、MH+476。
5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミド(42mg,0.15mmol)および2-フリ-2-イルキノリン-4-カルボン酸(95.7mg,0.4mmol)をTHF(5ml)中で混合し、混合物をバリアンチューブ中室温で30分間振とうした。カルボジイミド樹脂 (442mg, 0.5mmol)を加え、振とうを18時間続けた。溶液をろ過し、樹脂をTHFとメタノールで洗浄し、ろ液と洗浄液を合わせて真空下で乾固するまで濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、塩酸(1M)と炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。真空下で有機相から溶媒を蒸発させて、N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル -1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-フリ-2-イルキノリン-4-カルボキサミドを得た。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.85,(1H, s), 8.62,(1H, t), 8.12-8.07,(3H, m), 7.97,(1H, m), 7.94,(2H, d), 7.82,(1H, m), 7.72,(2H, m), 7.63,(1H, m), 7.49-7.45,(3H, m), 7.34,(1H, d), 6.75,(1H, m), 3.16,(2H, t), 2.23,(3H, s), 1.04,(1H, m), 0.43,(2H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS:保持時間3.69分、MH+502。
5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミド(29mg,0.10mmol)および2-メチル-3-フランカルボン酸(26.1mg,0.21mmol)をTHF(2.5ml)中で混合し、混合物をバリアンチューブ中室温で30分間振とうした。カルボジイミド樹脂(270mg, 0.31mmol)を加え、振とうを18時間続けた。2-メチル-3-フランカルボン酸(13.0mg,0.10mmol)をさらに一部加えて72時間振とうを続けた。溶液をろ過し、樹脂をTHFとメタノールで洗浄し、ろ液と洗浄液を合わせて真空下で乾固するまで濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、SPE (SCX)を通してろ過し、真空下で溶媒を蒸発させて、N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-メチル-3-フラミドを得た。NMR; δH [2H6]-DMSO 9.69,(1H, s), 8.62,(1H, t), 7.92,(2H, d), 7.65,(1H, dd), 7.62,(1H, d), 7.58,(1H, d), 7.44,(2H, d), 7.26,(1H, d), 7.06,(1H, d), 3.16,(2H, t), 2.53,(3H, s), 2.19,(3H, s), 1.04,(1H, m), 0.43,(2H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS:保持時間3.33分、MH+389。
5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミド(30mg,0.11mmol)およびシクロプロピル酢酸(25mg,0.25mmol)をTHF(3ml)中で混合した。カルボジイミド樹脂(295mg,0.31mmol)を加え、振とうを72時間続けた。反応物をろ過し、樹脂をTHFとメタノールで洗浄し、ろ液と洗浄液を合わせてSPE(SCX)を通してろ過し、真空下で溶媒を蒸発させて、N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)シクロプロピルアセタミドを得た。NMR; δH [2H6]-DMSO 9.81,(1H, s), 8.62,(1H, t), 7.92,(2H, d), 7.52-7.50,(2H, m), 7.42,(2H, d), 7.23,(1H, d), 3.17,(2H, t), 2.20-2.17,(5H, m), 1.09-1.01,(2H, m), 0.49-0.42,(4H, m), 0.25,(2H, m), 0.19,(2H, m)。LCMS:保持時間3.15分、MH+363。
5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミド(30mg,0.11mmol)およびプロピオン酸(18.5mg,0.25mmol)をTHF(3ml)中で混合した。カルボジイミド樹脂(295mg,0.31mmol)を加え、振とうを72時間続けた。反応物をろ過し、樹脂をTHFとメタノールで洗浄し、ろ液と洗浄液を合わせてSPE(SCX)を通してろ過し、真空下で溶媒を蒸発させて、N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)プロピオンアミドを得た。NMR; δH [2H6]-DMSO 9.84,(1H, s), 8.60,(1H, t), 7.91,(2H, d), 7.50-7.47,(2H, m), 7.40,(2H, d), 7.21,(1H, d), 3.16,(2H, t), 2.29,(2H, q), 2.15,(3H, s), 1.08-1.02,(4H, m), 0.43,(2H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS:保持時間3.00分、MH+337。
5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミド(30mg,0.11mmol)および酪酸(22.0mg,0.25mmol)をTHF(3ml)中で混合した。カルボジイミド樹脂 (295mg,0.31mmol)を加え、振とうを72時間続けた。反応物をろ過し、樹脂をTHFとメタノールで洗浄し、ろ液と洗浄液を合わせてSPE (SCX)を通してろ過し、真空下で溶媒を蒸発させて、N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)ブチラミドを得た。NMR; δH [2H6]-DMSO 9.85,(1H, s), 8.60,(1H, t), 7.91,(2H, d), 7.50-7.49,(2H, m), 7.40,(2H, d), 7.21,(1H, d), 3.16,(2H, t), 2.25,(2H, t), 2.15,(3H, s), 1.59,(2H, m), 1.04,(1H, m), 0.89,(3H, t), 0.43,(2H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS: 保持時間3.14分、MH+351。
5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミド(30mg,0.11mmol) および酢酸(22.0mg,0.25mmol) をTHF(3ml)中で混合した。カルボジイミド樹脂 (295mg,0.31mmol)を加え、振とうを72時間続けた。反応物をろ過し、樹脂をTHFとメタノールで洗浄し、ろ液と洗浄液を合わせてSPE (SCX)を通してろ過し、真空下で溶媒を蒸発させて、N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)アセタミドを得た。NMR; δH [2H6]-DMSO 9.92,(1H, s), 8.60,(1H, t), 7.91,(2H, d), 7.48-7.47,(2H, m), 7.39,(2H, d), 7.21,(1H, d), 3.16,(2H, t), 2.15,(3H, s), 2.01,(3H, s), 1.04,(1H, m), 0.43,(2H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS:保持時間2.86分、MH+323。
5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミド(30mg,0.11mmol)およびイソ吉草酸(25.5mg,0.25mmol)をTHF(3ml)中で混合した。カルボジイミド樹脂(295mg,0.31mmol)を加え、振とうを72時間続けた。反応物をろ過し、樹脂をTHFとメタノールで洗浄し、ろ液と洗浄液を合わせてSPE (SCX)を通してろ過し、真空下で溶媒を蒸発させて、N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)イソバレラミドを得た。NMR; δH [2H6]-DMSO 9.84,(1H, s), 8.60,(1H, t), 7.91,(2H, d), 7.50-7.48,(2H, m), 7.40,(2H, d), 7.21,(1H, d), 3.16,(2H, t), 2.16-2.15,(5H, m), 2.06,(1H, m), 1.04,(1H, m), 0.91,(6H, d), 0.43,(2H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS:保持時間3.25分、MH+365。
5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミド(30mg,0.11mmol)およびトリフルオロ酢酸(28.5mg,0.25mmol)をTHF(3ml)中で混合した。カルボジイミド樹脂(295mg,0.31mmol)を加え、振とうを72時間続けた。反応物をろ過し、樹脂をTHFとメタノールで洗浄し、ろ液と洗浄液を合わせてSPE (SCX)を通してろ過し、真空下で溶媒を蒸発させて、N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)トリフルオロアセタミドを得た。NMR; δH [2H6]-DMSO 11.25,(1H, s), 8.62,(1H, t), 7.92,(2H, d), 7.60,(1H, dd), 7.55,(1H, d), 7.43,(2H, d), 7.34,(1H, d), 3.16,(2H, t), 2.21,(3H, s), 1.04,(1H, m), 0.43,(2H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS:保持時間3.29分、MH+377。
5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミド(75mg,0.27mmol)、6-(4-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボン酸(58.4mg,0.27mmol)、HATU(101.5mg,0.27mmol)、HOBT(36mg,0.27mmol)およびDIPEA(140μl,0.80mmol)をDMF(3ml)中室温で18時間攪拌した。反応物を、酢酸エチル(150ml)で希釈し、塩酸(0.5M,2x20ml)、炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した。溶媒を真空下で蒸発させて、N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-6-(4-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド (117mg,91%)を得た。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.64,(1H, s), 9.52,(1H, s), 9.20,(1H, s), 8.63,(1H, t), 8.54,(2H, m), 7.95,(2H, d), 7.88,(1H, dd), 7.78,(1H, d), 7.48,(2H, d), 7.42,(2H, t), 7.35,(1H, d), 3.17,(2H, t), 2.23,(3H, s), 1.05,(1H, m), 0.44,(2H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS:保持時間3.65分、MH+481。
5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミド(75mg,0.27mmol)、6-モルホリン-4-イルピラジン-2-カルボン酸(55.9mg,0.27mmol)、HATU(101.5mg,0.27mmol)、HOBT(36mg,0.27mmol)およびDIPEA(140μl,0.80mmol)をDMF (3ml)中室温で18時間攪拌した。反応物を、酢酸エチル(150ml)で希釈し、塩酸(0.5M,2x20ml)で洗浄し、炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した。溶媒を真空下で蒸発させて、N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)- 6-モルホリン-4-イルピラジン-2-カルボキサミド (118mg,94%)を得た。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.17,(1H, s), 8.62,(1H, t), 8.54,(1H, s), 8.47,(1H, s), 7.93,(2H, d), 7.80,(1H, dd), 7.70,(1H, d), 7.45,(2H, d), 7.31,(1H, d), 3.73,(8H, m), 3.16,(2H, t), 2.21,(3H, s), 1.04,(1H, m), 0.43,(2H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS:保持時間3.20分、 MH+472。
a) 5’-(3-フロイルアミノ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸(50mg,0.156mmol)、3-ジメチルアミノプロピルアミン(15.9mg,0.156mmol)、HATU(59.2mg,0.156mmol)、HOBT(21mg,0.156mmol)およびDIPEA(27μl,0.30mmol)をDMF(2ml)中室温で18時間攪拌した。反応物を、酢酸エチル(150ml) で希釈し、水(2x 30ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を、DCM/メタノール/トリエチルアミン(96:2:2)で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空下で濃縮して、N-(4’-{[(3-ジメチルアミノプロピル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-3-フラミド(51mg,81%)を得た。NMR; δH [2H6]-DMSO 9.92,(1H, s), 8.61,(1H, t), 8.35,(1H, d), 7.91,(2H, d), 7.78,(1H, t), 7.64,(1H, dd), 7.61,(1H, d), 7.44,(2H, d), 7.27,(1H, d), 6.98,(1H, m), 2.94,(2H, b), 2.58,(2H, b), 2.38,(6H, s), 2.19,(3H, s), 1.76,(2H, m)。LCMS:保持時間2.23分、MH+406。
THF(12ml)と水(6ml)中の5’-(3-フロイルアミノ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸メチル(980mg,2.9mmol)および水酸化リチウム・一水和物(256mg,6.1mmol)を75℃で18時間加熱した。真空下でTHFを蒸発させ、水相を塩酸(1M)でpH3 に調整した。形成された沈殿をろ過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、5’-(3-フロイルアミノ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸(720mg,77%)を得た。LCMS:保持時間3.33分、MH+322。
3-フランカルボン酸(557mg,4.97mmol)、HATU(1.89g,4.97mmol)、HBTU(560mg,4.14mmol)、5’-アミノ-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸メチル(1.0g,4.14mmol)およびDIPEA(2.17ml,12.43mmol)をDMF(5ml)中で混合し、反応物を室温で18時間攪拌した。DMFを真空下で蒸発させ、残渣を、DCM(50ml)と炭酸ナトリウム水溶液(1M,50ml)との間に分配し、水相をDCM(2x30ml)で抽出した。有機相を合わせ、塩水(75ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、真空下で濃縮した。残渣を、DCM/エタノール/アンモニア(500:8:1)で溶出するシリカゲルフラッシュカラムで精製したのち、真空下で溶媒を蒸発させて、5’-(3-フロイルアミノ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸メチル (800mg,58%)を得た。LCMS:保持時間3.41分、MH+336。
DMF(2ml)中の5’-(3-フロイルアミノ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸(30mg,0.093mmol)、N-(2-アミノエチル)メチルスルフォンアミド(12.9mg,0.093mmol)、HATU(35.5mg,0.093mmol)、HOBT(12.6mg,0.093mmol)およびDIPEA(48μl,0.28mmol)を室温で18時間攪拌した。反応物を酢酸エチル(150ml)で希釈し、水(2x 30ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した。真空下で溶媒を蒸発させ、残渣を、DCM/メタノール/トリエチルアミン(96:2:2)で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけた。真空下で生成物画分を濃縮して、N-[6-メチル-4’-({[2-(メチルスルフォニルアミノ)エチル]アミノ}カルボニル)-1,1’-ビフェニル-3-イル]-3-フラミド(37mg, 90%)を得た。NMR; δH [2H6]-DMSO 9.91,(1H, s), 8.59,(1H, t), 8.35,(1H, s), 7.92,(2H, d), 7.78,(1H, t), 7.66,(1H, dd), 7.59,(1H, d), 7.45,(2H, d), 7.27,(1H, d), 7.17,(1H, t), 6.98,(1H, m), 3.40,(2H, q), 3.13,(2H, q), 2.91,(3H, s), 2.19,(3H, s)。LCMS:保持時間2.82分、MH+442。
DMF(2ml)中の5’-(3-フロイルアミノ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸0.093mmol)、HOBT(12.6mg,0.093mmol)およびDIPEA(48μl,0.28mmol)を室温で18時間攪拌した。反応物を酢酸エチル(150ml)で希釈し、水(2x 30ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した。真空下で溶媒を蒸発させ、残渣を、DCM/メタノール/トリエチルアミン(96:2:2)で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけた。真空下で生成物画分を濃縮して、N-(4’-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-3-フラミド(31.2mg, 92%)を得た。NMR; δH [2H6]-DMSO 9.91,(1H, s), 8.49,(1H, t), 8.35,(1H, s), 7.92,(2H, d), 7.78,(1H, t), 7.67,(1H, dd), 7.59,(1H, d), 7.43,(2H, d), 7.27,(1H, d), 6.97,(1H, m), 4.73,(1H, t), 3.52,(2H, q), 3.35,(2H, m), 2.19,(3H, s)。LCMS:保持時間2.72分、MH+365。
DMF(2ml)中の5’-(3-フロイルアミノ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸(30mg,0.093mmol)、3-ヒドロキシプロピルアミン(7mg,0.093mmol)、HATU(35.5mg,0.093mmol)、HOBT(12.6mg,0.093mmol)およびDIPEA(48μl,0.28mmol)を室温で18時間攪拌した。反応物を酢酸エチル(150ml)で希釈し、水(2x 30ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した。真空下で溶媒を蒸発させ、残渣を、DCM/メタノール/トリエチルアミン(96:2:2)で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけた。真空下で生成物画分を濃縮して、N-(4’-{[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-3-フラミド(29.4mg, 83%)を得た。NMR; δH [2H6]-DMSO 9.91,(1H, s), 8.50,(1H, t), 8.35,(1H, s), 7.90,(2H, d), 7.78,(1H, t), 7.66,(1H, dd), 7.59,(1H, d), 7.43,(2H, d), 7.27,(1H, d), 6.97,(1H, m), 4.49,(1H, t), 3.47,(2H, q), 3.33,(2H, m), 2.19,(3H, s), 1.69,(2H, m)。LCMS:保持時間2.77分、MH+379。
5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミド(42mg,0.15mmol)およびチオフェン-2-カルボン酸(0.40mmol)をTHF(5ml)中で混合した。カルボジイミド樹脂(495mg,0.5mmol)を加え、振とうを18時間続けた。反応物をろ過し、樹脂をTHFで洗浄し、ろ液と洗浄液を合わせてSPE(SCX)を通してろ過した。ろ液をシリカSPEクロマトグラフィーによって精製し、その後、真空下で溶媒を蒸発させて、N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミドを得た。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.24,(1H, s), 8.63,(1H, t), 8.02,(1H, dd), 7.94,(2H, d), 7.86,(1H, dd), 7.69,(1H, dd), 7.63,(1H, d), 7.46,(2H, d), 7.30,(1H, d), 7.22,(1H, m), 3.18,(2H, t), 2.21,(3H, s), 1.06,(1H, m), 0.45,(2H, m), 0.25,(2H, m)。LCMS:保持時間3.36分、MH+391。
5’-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミド(42mg,0.15mmol)および安息香酸(0.40mmol)をTHF(5ml)中で混合した。カルボジイミド樹脂(495mg,0.5mmol)を加え、振とうを18時間続けた。反応物をろ過し、樹脂をTHFとメタノールで洗浄し、ろ液と洗浄液を合わせてSPE (SCX)を通してろ過した。その後、真空下で溶媒を蒸発させて、N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)ベンズアミド を得た。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.25,(1H, s), 8.62,(1H, t), 7.95-7.92,(4H, m), 7.73,(1H, dd), 7.69,(1H, d), 7.60-7.50,(3H, m), 7.44,(2H, d), 7.28,(1H, d), 3.16,(2H, t), 2.20,(3H, s), 1.04,(1H, m), 0.43,(2H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS:保持時間3.41分、MH+385。
DMF(4ml)中の5’-アミノ-N-(シクロプロピルアミノ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキサミド(24mg,0.085mmol),5-(3-クロロフェニル)-2-フランカルボン酸(9.5mg,0.043mmol)、塩酸1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(16mg,0.085mmol)、HOBT(12mg,0.085mmol)およびDIPEA(15μl,0.085mmol)を室温で4時間攪拌した。DMFを真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。有機画分を真空下で濃縮し、残渣を分取用HPLCによって精製して、N-(4’-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-5-(3-クロロフェニル)-2-フラミド(20mg, 95%)を得た。NMR; δH [2H6]-DMSO 10.25,(1H, s), 8.64,(1H, t), 8.11,(1H, t), 7.96-7.94,(3H, m), 7.75,(1H, dd), 7.66,(1H, d), 7.52,(1H, t), 7.49-7.44,(3H, m), 7.39,(1H, d), 7.34-7.31,(2H, m), 3.18,(2H, t), 2.23,(3H, s), 1.06,(1H, m), 0.45,(2H, m), 0.26,(2H, m)。LCMS:保持時間3.88分、MH+485。
N-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)-3-フラミド(中間体1,63mg)、N-シクロプロピルメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(60mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(5mg)および炭酸ナトリウム水溶液(2N,0.5ml)をDMF(1.2ml)中で混合し、窒素下、80℃で18時間加熱した。冷却した反応物をシリカ上に吸収させてSPE(Si)にかけ、酢酸エチル/シクロヘキサングラジエント(0-100%酢酸エチル)を用いて溶出した。生成物画分を真空下で乾固するまで濃縮し、エーテルを用いて摩砕して、N-(6-クロロ-4'-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-1,1'-ビフェニル-3-イル)-3-フラミドを得た。NMR; dH [2H6]-DMSO 10.10,(1H, s), 8.65,(1H, t), 8.38,(1H, s), 7.94,(2H, d), 7.80,(3H, m), 7.54,(3H, m), 6.98,(1H, s), 3.16,(2H, t), 1.06,(1H, m), 0.43,(2H, m), 0.24,(2H, m)。LCMS MH+ 395/397、保持時間3.32分。
3-ブロモ-4-クロロアニリン(150mg)、3-フロイルクロライド(0.15ml)および炭酸ナトリウム(1g)をDCM(15ml)中、室温で18時間攪拌した。反応物をろ過し、残渣をDCMで洗浄し、DCM画分を合わせて真空下で乾固するまで濃縮し、N-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)-3-フラミドを得た。NMR; dH [2H6]-DMSO 10.13,(1H, s), 8.38,(1H, s), 8.20,(1H, d), 7.81,(1H, m), 7.73,(1H, dd), 7.59,(1H, d), 6.97,(1H, m)。
DMF(2.25ml)中の[3’-(3-フロイルアミノ)-6’-メチル-1,1’-ビフェニ-4-イル]カルボン酸(75mg),HATU(89mg)およびHOBT(32mg)の溶液にDIPEA(0.122ml)および4-ヒドロキシブチルアミン(0.022ml)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。反応物を酢酸エチルと塩酸(0.5M, 20ml)との間に分配し、有機相を塩酸(0.5M, 20ml)、飽和炭酸水素ナトリウム (2x20ml)および水(2x20ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、溶媒を真空下で蒸発させて、N-(4’-{[(4-ヒドロキシブチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-3-フラミド(86.9mg)を得た。NMR; dH [2H6]-DMSO 9.91,(1H, s), 8.51,(1H, b), 8.35,(1H, s), 7.92-7.89,(2H, m), 7.78,(1H, m), 7.66,(1H, d), 7.59,(1H, s), 7.43,(2H, m), 7.27,(1H, m), 6.98,(1H, s), 4.42,(1H, m), 3.42,(2H, m), 3.28,(2H, m), 2.19,(3H, s), 1.58-1.44,(4H, m)。LCMS:MH+ 393、保持時間2.90分。
実施例75:N-(4'-{[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)チオフェン-3-カルボキサミド
実施例76:N-(4'-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)チオフェン-3-カルボキサミド
実施例77:N-[4'-({[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]アミノ}カルボニル)-6-メチル -1,1'-ビフェニル-3-イル]チオフェン-3-カルボキサミド
実施例78:N-{6-メチル-4'-[({2-[(メチルスルフォニル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]-1,1'-ビフェニル-3-イル }チオフェン-3-カルボキサミド
実施例79:N-[4'-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル]チオフェン-3-カルボキサミド
一般的方法F:
{3’-[(3-チオフェニルカルボニル)アミノ]-6’-メチル-1,1’-ビフェニ-4-イル}カルボン酸(中間体2,0.06mmol)、トリエチルアミン(13μl)および1-(メチルスルフォニル)-1H-ベンゾトリアゾール(12mg,0.06mmol)をTHF(0.5ml)中で混合し、4時間加熱還流した。反応物を真空下で濃縮し、クロロフォルム(3ml)と水(2ml)との間に分配し、有機分を真空下で乾固するまで濃縮した。残渣をTHF(0.5ml)中に溶解し、アミン(0.06mmol)と混合した。20時間後、反応物をSPE (アミノプロピル,0.5g)にかけ、クロロフォルムで溶出して所望の生成物を得た。
水(8ml)中の水酸化リチウム・一水和物(541mg,12.9 mmol)の水溶液を、THF(10ml)中の{3’-[(3-チオフェニルカルボニル)アミノ]-6’-メチル-1,1’-ビフェニ-4-イル}カルボン酸メチル(中間体3,1.37g,4.3mmol)の溶液に加えた。反応物を4時間還流した。溶媒を真空下で蒸発させ、塩酸(0.5M,50ml)を加え、生成物を酢酸エチル(2 x 50ml)で抽出した。溶媒を真空下で蒸発させて、{3’-[(3-チオフェニルカルボニル)アミノ]-6’-メチル-1,1’-ビフェニ-4-イル}カルボン酸(1.68g,98%)を得た。
(3’-アミノ-6’-メチル-1,1’-ビフェニ-4-イル)カルボン酸メチル(1.45g,6.0mmol)、チオフェン-3-カルボン酸(0.846g,6.6mmol)、HOBT(0.973g,7.2mmol)および塩酸1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(1.38g,7.2mmol)をDMF(10ml)に溶解した。この攪拌溶液にDIPEA(1.26ml,7.2mmol)を加えた後、20℃で16時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を連続的に炭酸水素ナトリウム水溶液(80ml)と塩酸(0.5M,80ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、4:1シクロヘキサン:酢酸エチルで溶出するシリカバイオテージクロマトグラフィーによって精製して、{3’-[(3-チオフェニルカルボニル)アミノ]-6’-メチル-1,1’-ビフェニ-4-イル}カルボン酸メチル(1.78g, 84%)を得た。
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DME ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBT 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
PyBOP ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
SPE 固相抽出
THF テトラヒドロフラン
本発明の化合物のp38阻害剤としての活性は、以下のアッセイにおいて実証することができる。
p38アッセイに用いたペプチド基質はビオチン-IPTSPITTTYFFFRRR-アミドであった。p38およびMEK6タンパク質を大腸菌(E.coli)発現系から均一に精製した。融合タンパク質をグルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)でN末端にタグ付けした。100mM HEPES、pH 7.5中、1.5μMペプチドおよび10mM Mg(CH3CO2)2の存在下での30nM MEK6タンパク質と120nM p38タンパク質との反応混合物20μLを、6%DMSO中に阻害剤15μLを含むまたは含まず、0.08μCi [g-33P]ATPを含有する1.5μM ATP混合物15μLに加えてインキュベートすることで、最大の活性化がなし遂げられた。このときの対照は50 mM EDTAの存在(負の対照)または不在(正の対照)下での反応であった。反応を室温で60分間進行させ、50μLの250mM EDTAの添加によりクエンチして150μLのストレプトアビジンSPAビーズ(Amersham)を0.5mg/反応で混合した。Dynatechマイクロフルオロ白色U底プレートを密閉し、ビーズを一晩放置した。このプレートをPackard TopCountで60秒間計数した。生データを%I = 100*(1-(I-C2)/(C1-C2))(式中、IはバックグラウンドのCPMであり、C1は正の対照であり、かつC2は負の対照である)に当てはめてIC50値を得た。
αP38は、社内で調製した。SB4777790-Rリガンドは、MgCl2、CHAPS、DTTおよびDMSOを含有するHEPESで希釈した。これを、Black NUNC 384ウェルプレートのブランクウェルに加えた。このリガンド混合物にαP38を加え、次に、対照および化合物を含むその384ウェルプレートの残りの部分に加えた。プレートをLJL Analystで読み取り、フルオレッセンス・アニソトロピー(Fluorescence Anisotropy)を用いて化合物の阻害を算出した。
Claims (15)
- 式 (I):
mが0〜4であるとき、R1はC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、-SO2NR4R5、-CONR4R5および-COOR4から選択される;
および、m が2〜4であるとき、R1はさらにC1-6アルコキシ、ヒドロキシ、NR4R5、-NR4SO2R5、-NR4SOR5, -NR4COR5および -NR4CONR4R5から選択される;
R2は、水素、C1-6アルキルおよび-(CH2)n-C3-7シクロアルキルから選択される;
R3 は、-NH-CO-R6基である;
R4およびR5 は独立に、水素、C1-6アルキル、ヘテロ環から選択され、該ヘテロ環は、場合により、C1-4 アルキルおよびフェニルによって置換されていてもよく、ここでフェニルは場合により、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルおよびハロゲンから独立に選択される2つ以下の基によって置換されていてもよい;あるいはR4およびR5は、それが結合する窒素原子と一緒になって5〜6員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成するものであり、該ヘテロ環またはヘテロアリール環は場合により、酸素、硫黄および窒素から選択される1つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよいし、また該環は、2つ以下のC1-6アルキル基によって置換されていてもよい;
R6は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)p-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、場合によりR7および/またはR8によって置換されていてもよい-(CH2)qフェニル 、場合によりR7および/またはR8によって置換されていてもよい-(CH2)qヘテロアリール、場合によりR7および/またはR8によって置換されていてもよい-(CH2)qヘテロ環、および場合によりR7および/またはR8によって置換されていてもよい-(CH2)q縮合二環式環から選択される;
R7は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、 -(CH2)p-C3-7シクロアルキル、-CONR9R10、-NHCOR10、-SO2NHR9、-NHSO2R10、ハロゲン、-(CH2)rNR11R12、オキシ、トリフルオロメチル、場合により1個以上のR8基によって置換されていてもよいフェニル、および場合により1個以上の R8基によって置換されていてもよいヘテロアリールから選択される;
R8は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および-NR11R12から選択される;
あるいは、R7およびand R8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって5員または6員の飽和もしくは不飽和の環を形成して縮合二環式環系を与えるものであり、ここでR7とR8によって形成される該環は、場合により、酸素、窒素および硫黄から選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含んでいてもよい;
R9は、水素、C1-6アルキルおよびフェニルから選択され、ここでフェニル基は、場合により1つ以上のR8基によって置換されていてもよい;
R10は、水素およびC1-6アルキルから選択される;
あるいは、R9およびR10は、それらが結合する窒素原子と一緒になって5〜6員のヘテロ環式環を形成するものであり、該環は、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される1つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、また該環は、2つ以下のC1-6アルキル基によって置換されていてもよい;
Rxは、水素およびメチルから選択される;
R11は、水素、C1-6アルキル、および場合によりC1-6アルキルによって置換されていてもよい-(CH2)p-C3-7シクロアルキルから選択される;
R12は、水素およびC1-6アルキルから選択される;
あるいは、R11およびR12は、それらが結合する窒素原子と一緒になって3〜7員のヘテロ環式環を形成するものであり、該環は、場合により酸素、硫黄およびN-Rxから選択される1つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、また該環は、最高1つの二重結合を含んでいてもよいし、また該環は、1つ以上のR13基によって置換されていてもよい;
R13は、C1-6アルキル、オキシ、-CH2OC1-6アルキル、トリクロロメチルおよび-N(C1-6アルキル)2から選択される;
Uは、メチルおよびハロゲンから選択される;
Wは、メチルおよび塩素から選択される;
X およびYはそれぞれ独立に、水素、メチルおよびハロゲンから選択される;
mは、0、1、2、3 および4から選択され、ここで、結果として生じる炭素鎖の各炭素原子は、場合によりC1-6アルキルから独立に選択される1つまたは2つの基によって置換されていてもよく、該C1-6アルキルは場合により3つ以下のハロゲンによって置換されていてもよい;
n、pおよびqは独立に、0および1から選択される;
rは、0、1、2および3から選択される;
sは、0、1および2から選択される。]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R1が、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、-CONHCH3、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、メトキシ、-NHSO2CH3および-NHCOCH3から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ、NR4R5および-NR4SO2R5から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2が、水素、C1-4アルキルおよび-CH2-シクロプロピルから選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項4に記載の化合物。
- R6が、場合によりR7 および/またはR8 によって置換されていてもよい-(CH2)rフェニル、および場合によりR7 および/またはR8 によって置換されていてもよい-(CH2)rヘテロアリールから選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、C1-4アルキル、-(CH2)p-C3-6シクロアルキル、トリフルオロメチル、場合によりR7 および/またはR8 によって置換されていてもよい-(CH2)qフェニル、場合によりR7 および/またはR8 によって置換されていてもよい-(CH2)qヘテロアリール、場合によりR7 および/またはR8 によって置換されていてもよい-(CH2)qヘテロ環、ならびに場合によりR7 および/またはR8 によって置換されていてもよい-(CH2)q縮合二環式環から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- qが0である、請求項6または7に記載の化合物。
- mが、0、1および2から選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 実施例1〜79のいずれか1つに定義される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法であって、
(a) 式(XI):
の化合物を、式 (XII):
R6CO2H (XII)
[式中、R6は、請求項1に定義されるものと同じである。]
の化合物と、アミドを形成する条件下で反応させ、場合により、酸化合物(XII)を、その活性型に変換し、ついでアミン化合物(XI)と反応させること、あるいは、
(b) 式(XIII):
の化合物を、式(XIV):
R1(CH2)mNR2H (XIV)
[式中、R1、R2およびmは、請求項1に定義したものと同じである。]
の化合物と、アミドを形成する条件下で反応させること、
を含む、上記方法。 - 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤と混合して含む医薬組成物。
- p38キナーゼ活性により媒介されるか、またはp38キナーゼの活性により産生されるサイトカインにより媒介される症状または疾患状態の治療方法であって、その治療が必要な患者に、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む上記方法。
- 治療に使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- p38キナーゼ活性により媒介されるか、またはp38キナーゼの活性により産生されるサイトカインにより媒介される症状または疾患状態の治療に使用するための医薬の製造における、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
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