JP2005508960A - ５’−カルバモイル−１，１’−ビフェニル−４−カルボキサミド誘導体およびそのｐ３８キナーゼ阻害剤としての使用 - Google Patents

５’−カルバモイル−１，１’−ビフェニル−４−カルボキサミド誘導体およびそのｐ３８キナーゼ阻害剤としての使用 Download PDF

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Abstract

一般式(I)の化合物：
【化１】
Figure 2005508960

式中、Xは、結合、または置換されていてもよいフェニル基；R1は、置換されていてもよい５から７員複素環、置換されていてもよい５から７員ヘテロアリール環、および置換されていてもよい縮合二環式基から選択される；R2は、水素、C1-6アルキルおよび-(CH2)p-C3-7シクロアルキルから選択される；または、Xが結合で、mおよびnがどちらもゼロの場合、R1およびR2はこれらと結合する窒素原子と共に５から６員複素環を形成し、この５から６員複素環は、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を１個含んでいてもよく、また、C1-4アルキルにより置換されていてもよい；R3は、-CO-NH-(CH2)q-R4基である；Uは、メチルおよびハロゲンから選択される；Wは、メチルおよび塩素から選択される；VおよびYはそれぞれ独立に、水素、メチルおよびハロゲンから選択される；Zは、-O-および結合から選択される；mおよびnは独立に、０、１および２から選択され、得られる炭素鎖のそれぞれの炭素原子は、C1-6アルキルから独立に選択される２個以下の基により置換されていてもよく、m＋nの合計は０から４である；pは、０および１から選択される；qおよびsは、０、１および２から選択される；rは、０、１および２から選択される；または、その製薬上許容される塩または溶媒和物、およびこれらの医薬品、特にp38キナーゼ阻害剤としての使用。

Description

本発明は、新規の化合物およびそれらの医薬品としての使用、特にp38キナーゼ阻害剤としてある種の疾病および症状を治療するための使用に関する。
さて、我々は、p38キナーゼの阻害剤である新規の化合物群を見いだした。
本発明によれば、下記の一般式(I)の化合物：
Figure 2005508960
 式中、
Xは、結合、または場合により置換されていてもよいフェニル基；
R1は、場合により置換されていてもよい５から７員複素環、場合により置換されていてもよい５から７員ヘテロアリール環、および場合により置換されていてもよい縮合二環式基から選択される；
R2は、水素、C1-6アルキルおよび-(CH2)p-C3-7シクロアルキルから選択される；
または、Xが結合で、mおよびnがどちらもゼロの場合、R1およびR2はこれらと結合する窒素原子と共に５から６員複素環を形成し、この５から６員複素環はさらに酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を１個場合により含んでいてもよく、また、C1-4アルキルにより場合により置換されていてもよい；
R3は、-CO-NH-(CH2)q-R4基であって、
qが０から２の場合、R4は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、CONHR5、R7および/またはR8により場合により置換されていてもよいフェニル、R7および/またはR8により場合により置換されていてもよいヘテロアリール、およびR7および/またはR8により場合により置換されていてもよい複素環基から選択される；
また、qが２の場合、R4はさらにC1-6アルコキシ、NHCOR5、NHCONHR5、NR5R6およびOHからも選択される；
R5は、水素、C1-6アルキルおよびフェニルから選択され、ここで、フェニル基は、C1-6アルキルおよびハロゲンから選択される２個以下の置換基により場合により置換されていてもよい；
R6は、水素およびC1-6アルキルから選択される；
あるいは、R5およびR6はこれらが結合する窒素原子と共に５から６員複素環またはヘテロアリール環を形成し、これらの環はさらに酸素、イオウおよび窒素から選択される別のヘテロ原子を１個場合により含んでいてもよく、また、２個以下のC1-6アルキル基により置換されていてもよい；
R7は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CONR6R9、-NHCOR9、-SO2NHR9、-NHSO2R9、ハロゲン、トリフルオロメチル、-Z-(CH2)5-フェニル（１個以上のハロゲン原子により場合により置換されていてもよい）、-Z-(CH2)s-複素環または-Z-(CH2)s-ヘテロアリール（複素環またはヘテロアリール基はC1-6アルキルから選択される１個以上の置換基により場合により置換されていてもよい）から選択される；
R8は、C1-6アルキルおよびハロゲンから選択される；
または、R7およびR8がオルト置換基である場合、R7およびR8は、これらと結合する炭素原子と共に、飽和または不飽和の５または６員環を形成して縮合二環系を形成し、ここで、R7およびR8により形成される環は、酸素、窒素およびイオウから選択される１個または２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい；
R9は、水素およびC1-6アルキルから選択される；
Uは、メチルおよびハロゲンから選択される；
Wは、メチルおよび塩素から選択される；
VおよびYはそれぞれ独立に、水素、メチルおよびハロゲンから選択される；
Zは、-O-および結合から選択される；
mおよびnは独立に、０、１および２から選択され、得られる炭素鎖のそれぞれの炭素原子は、C1-6アルキルから独立に選択される２個以下の基により場合により置換されていてもよく、m＋nの合計は０から４である；
pは、０および１から選択される；
qおよびsは、０、１および２から選択される；
rは、０、１および２から選択される；
または、その製薬上許容される塩または溶媒和物
が提供される。
本発明の別の態様によれば、下記の一般式(IA)の化合物：
Figure 2005508960
 式中、R1、R2、R3、m、nおよびXは上記に定義した通りである；
またはそれらの製薬上許容される塩または溶媒和物
が提供される。
好ましい実施形態において、一般式(I)の化合物の分子量は1000以下、より好ましくは800以下、さらに好ましくは600以下である。
R1基は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、オキシ、ハロゲン、ヒドロキシC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2、-CH2-N(C1-6アルキル)2、-CO2C1-6アルキル、ハロゲンにより場合により置換されていてもよいフェニル、およびハロゲンおよび/またはシアノにより場合により置換されていてもよいベンジルから選択される、３個以下の置換基、より好ましくは１または２個の置換基により場合により置換されていてもよい。
Xがフェニルの場合、Xは、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびシアノから独立に選択される置換基により場合により場合により置換されていてもよい。特に好ましい置換基は、メチル、塩素、フッ素、シアノ、メトキシおよびトリフルオロメトキシである。Xはまた、C3-7シクロアルキルにより場合により置換されていてもよい。
好ましい実施形態において、Xがフェニルの場合、R1は、好ましくは、ピロリジニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリルおよびキノリルから選択される場合により置換されていてもよい基である。特に好ましい基は、モルホリノ、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびピリミジニルである。Xがフェニルの場合にR1を場合により置換していてもよい置換基は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、オキシ、ハロゲン、ヒドロキシC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2および-CH2-N(C1-6アルキル)2から独立に選択される。特に好ましい置換基はメチルおよびオキシである。
好ましい実施形態において、Xが結合の場合、R1は、場合により置換されていてもよいピロリジニル、イソキサゾリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、ピリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルおよびキノリルから選択される。特に好ましい基は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、イミダゾリル、チエニルおよびピロリジニルである。Xが結合の場合にR1を場合により置換していてもよい置換基は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、オキシ、ハロゲン、ヒドロキシC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2、-CH2-N(C1-6アルキル)2、-CO2C1-6アルキル、ハロゲンにより場合により置換されていてもよいフェニル、およびハロゲンおよび/またはシアノにより場合により置換されていてもよいベンジルから独立に選択される。特に好ましい置換基はメチルおよびオキシである。
好ましい実施形態において、R2は、水素、C1-4アルキルおよび-CH2-シクロプロピルから選択され、より好ましくは水素である。
好ましい実施形態において、R4は、C1-4アルキル、シクロプロピル、-CH2-シクロプロピル、ピリジニルおよびフェニルから選択される。
好ましい実施形態において、R5は、水素およびC1-4アルキル、およびメチルまたはハロゲンにより場合により置換されていてもよいフェニルから選択される。
好ましい実施形態において、R6は、水素およびC1-4アルキルから選択される。
好ましい実施形態において、R7は、C1-4アルキル、-NHCOCH3、ピリジニル、ピリミジニルおよびオキサジアゾリルから選択される。
好ましい実施形態において、R8は水素である。
好ましい実施形態において、R9はC1-4アルキルである。
好ましい実施形態において、Wはメチルである。
好ましい実施形態において、VおよびYは、それぞれ独立に、水素、塩素およびフッ素から選択される。さらに好ましい実施形態において、Vはフッ素である。
好ましい実施形態において、Zは結合である。
好ましい実施形態において、mおよびnは、０、１および２から独立に選択され、m＋nの合計は0から3である。
好ましい実施形態において、qは０および１から選択される。
好ましい実施形態において、sは０および１から選択される。
好ましい実施形態において、rは０および１から選択される。特に、rは０である。
本発明は、上に記載した個々の、および好ましい基のすべての組合せを含むものと理解されるべきである。
本発明の個々の化合物には、実施例に記載されるものおよびその製薬上許容される塩および溶媒和物が含まれる。具体的な例としては、
N3-シクロプロピル-N4’-(3-イミダゾール-1-イルプロピル)-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド
を挙げることができる。
さらに、挙げることのできる具体的な例としては、
N3-シクロプロピル-6-メチル-N4’-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル]-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド；
N3-シクロプロピル-6-メチル-N4’-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド；
N3-シクロプロピル-5-フルオロ-6-メチル-N4’-[3-(モルホリン-4-イルメチル)ベンジル]-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド；
N3-シクロプロピル-6-メチル-N4’-[3-(モルホリン-4-イルメチル)ベンジル]-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド；
N3-シクロプロピル-6-メチル-N4’-{2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド；
4-{[({5’-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル}カルボニル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
N3-シクロプロピル-6-メチル-N4’-[3-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル]-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド；
N3-シクロプロピル-6-メチル-N4’-{3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンジル}-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド；および
N3-シクロプロピル-6-メチル-N4’-[3-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド
が含まれる。
本明細書中で用いられる「アルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状の炭化水素鎖をいう。例えば、C1-6アルキルとは、少なくとも１個で最大６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状のアルキルを意味する。本明細書中で用いられる「アルキル」の例としては、それらに限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、イソプロピルおよびt-ブチルが挙げられる。C1-4アルキル基は、好ましくは、例えばメチル、エチルまたはイソプロピルである。上記のアルキル基は、場合により、１個以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で場合により置換されていてもよく、例えばトリフルオロメチルが挙げられる。
本明細書中で用いられる「アルコキシ」という用語は、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基をいい、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ-2-オキシ、ブトキシ、ブタ-2-オキシ、2-メチルプロパ-1-オキシ、2-メチルプロパ-2-オキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシが挙げられる。C1-4アルコキシ基は、好ましくは、例えばメトキシまたはエトキシである。
本明細書中で用いられる「シクロアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を含む非芳香族系の炭化水素環をいう。例えば、C3-7シクロアルキルとは、少なくとも３個で最大７個の環炭素原子を含む非芳香族系の環を意味する。本明細書中で用いられる「シクロアルキル」としては、それらに限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。C3-5シクロアルキル基は、好ましくは、例えばシクロプロピルである。
本明細書において、「ヘテロアリール環」および「ヘテロアリール」という用語は、酸素、窒素およびイオウから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５から７員単環式不飽和炭化水素環を指す。好ましくは、ヘテロアリール環は５または６個の環原子を有する。ヘテロアリール環の例には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。上記の環は、C1-6アルキルおよびオキシから独立に選択される１個以上の置換基により場合により置換されていてもよい。
本明細書中で用いられる「ヘテロ環」および「ヘテロ環（系）の」という用語は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、単環式で３員〜７員の飽和または非芳香族系で不飽和の炭化水素環をいう。好ましくは、このヘテロ環は５個または６個の環原子を有する。ヘテロ環基の例としては、それらに限定するものではないが、アジリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびチオモルホリノが挙げられる。上記の環は、C1-6アルキルおよびオキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよい。
本明細書において、「縮合二環系」という用語は、飽和または不飽和の２つの５から７員環からなる環系を指し、この環系は酸素、窒素およびイオウから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む。好ましくは、それぞれの環は５または６個の環原子を有する。好ましい縮合二環系の例には、ナフチル、インドリル、インドリニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾジオキサニル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルが含まれるが、これらに限定されない。それぞれの環は、ハロゲン、C1-6アルキル、オキシ、-(CH2)pNR10R11、-CO(CH2)pNR10R11、およびイミダゾリルから選択される１個以上の置換基により場合により置換されていてもよい。特に好ましい置換基は、塩素、イミダゾリルおよび-CH2N(CH3)2である。
本明細書中で用いられる「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、元素フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。好ましいハロゲンは、フッ素、塩素および臭素である。特に好ましいハロゲンはフッ素である。
本明細書中で用いられる「場合により（よっては）」という用語は、その後に続いて記載されている事柄が起こってもよいし、起こらなくてもよいことを意味し、起こっている事柄と起こっていない事柄の両者を含む。
本明細書中で用いられる「置換されている」という用語は、列挙されている置換基による置換をいい、特に記載がない限り、多重度の置換が可能である。
本明細書中で用いられる「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明では、一般式(I)の化合物またはその塩）と溶媒によって形成される種々の化学量論の複合体をいう。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉しないものとすることができる。好適な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、用いられる溶媒は、薬学的に許容される溶媒である。好適な薬学的に許容される溶媒の例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、用いられる溶媒は水である。
一般式(I)の特定の化合物は、立体異性体の形態で存在することができる（例えば、それらは１個以上の不斉炭素原子を含むことができるか、またはcis-trans異性を示すことができる）。個々の立体異性体（エナンチオマーとジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。本発明はまた、一般式(I)で表わされる化合物のそれぞれの異性体を、１つ以上のキラル中心が反転しているそれらの異性体との混合物として包含する。同様に、一般式(I)の化合物は、この式で示されるもの以外の互変異性形態で存在することができ、これらもまた、本発明の範囲に含まれることが理解される。
本発明の化合物の塩もまたは、本発明の範囲に包含され、例えば、酸と一般式(I)の化合物中に存在する窒素原子との反応により生じる酸付加塩を含み得る。
「製薬上許容される塩」という用語に包含される塩とは、本発明の化合物の非毒性塩をいう。代表的な塩としては、次の塩が挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化塩、エデト酸カルシウム、カルシン酸塩、炭酸塩、塩化塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（estolate）、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプテート（gluceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、ナプシレート（napsylate）、硝酸塩、N-メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモエート（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド（triethiodide）、トリメチルアンモニウム塩、ならびに吉草酸塩。本発明の化合物の製造では、薬学的に許容されない他の塩も有用となる場合があり、これらは本発明のさらに別の態様を構成する。
本発明の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法により製造することができる。上記で定義した可変要素はいずれも、特にそうではないと明記されていない限り、引き続き上記で定義した意味を持つ。説明のための一般的な合成方法を以下に述べ、そして、本発明の特定の化合物を実施例で製造する。
例えば、一般式(I)の化合物を製造するための一般的方法（A）は、下記のスキーム１に示す反応を含む。
Figure 2005508960
例えば、一般式(I)の化合物を製造するための一般的方法(B)は、下記のスキーム２に示す反応を含む。
Figure 2005508960
例えば、一般式(I)の化合物を製造するための一般的方法(C)は、下記のスキーム３に示す反応を含む。
Figure 2005508960
上記のように、本発明によれば、下記の一般式(I)の化合物を製造する方法が提供される。すなわち、
(a) 一般式(XIII)
Figure 2005508960
 （式中、R1、R2、X、U、W、V、Y、m、nおよびrは上記で定義した通りである）
の化合物を、一般式(XIV)
R4-(CH2)q-NH2
(XIV)
（式中、R4およびqは上記で定義した通りである）
の化合物と、アミドを形成する条件下で反応させる（必要ならば、酸化合物(XIII)を、例えば塩化オキサリルにより処理することにより、酸の活性化型、例えば、酸塩化物に変換した後、形成された活性化型の酸をアミン化合物(XIV)と反応させてもよい）；
(b) 一般式(XV)
Figure 2005508960
 （式中、R3、U、W、V、Yおよびrは上記で定義した通りである）
の化合物を、一般式(XVI)
R1(CH2)nX(CH2)mNR2H
(XVI)
（式中、R1、R2、X、mおよびnは上記で定義した通りである）
の化合物と、アミドを形成する条件下で反応させる；
(c) 一般式(XVII)
Figure 2005508960
 （式中、R3、U、W、V、Yおよびrは上記で定義した通りである）
の化合物を、上記で定義した一般式(XVI)の化合物と反応させる；または、
(d) 一般式(XVIII)
Figure 2005508960
 （式中、R3、X、U、W、V、Y、m、nおよびrは上記で定義した通りであり、R1AおよびR2Aは上記で定義したR1およびR2であるか、R1およびR2に変換可能な基である）
の化合物を官能基変換する
ことにより一般式(I)の化合物を生成させる。
好適なアミド形成条件は、当業界では周知であり、例えばHOBT、HBTUおよびDIPEAの存在下で例えばTHF中で酸の溶液をアミンで処理することを含む。
本発明の化合物、塩または溶媒和物は新規な化学物質として投与することが可能であるが、一般式(I)の化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩および溶媒和物は、好ましくは医薬組成物の形態で投与される。したがって、本発明の別の態様においては、一般式(I)の化合物またその製薬上許容される塩または溶媒和物を、１種以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合して含む医薬組成物が提供される。
一般式(I)の化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩および溶媒和物は、いずれかの適当な方法で投与するために製剤化できる。例えば、それらは、局所投与用または吸入による投与用に、さらに好ましくは経口、経皮または非経口投与用に製剤化することができる。医薬組成物は、一般式(I)の化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩および溶媒和物を制御放出できるような形態とすることができる。特に好ましい投与方法およびそれに対応する製剤は、経口投与である。
経口投与する場合、医薬組成物は、例えば、許容される賦形剤を用いて慣用の手段で製造される錠剤（舌下錠剤を含む）およびカプセル剤（それぞれが遅延放出製剤および持続放出製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳濁液剤、溶液剤、シロップ剤または懸濁液剤の形態を取ることができ、またその形態で投与することができる。
例えば、錠剤もしくはカプセル剤の形態で経口投与する場合、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの、経口用で非毒性の製薬上許容される不活性担体と組み合わせることができる。散剤は、上記化合物を適切な細粒径に粉砕し、同様に粉砕した食用炭化水素（例えばデンプンまたはマンニトール）などの薬学的担体と混合することにより調製される。また、矯味矯臭剤、保存剤、分散剤および着色剤を存在させてもよい。
カプセル剤は、上記で記載されるような粉末混合物を調製し、成形したゼラチンシースに充填することにより製造できる。充填操作の前に、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を粉末混合物に添加することが可能である。アガーアガー、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を添加して、カプセル剤が摂取された時の薬のアベイラビリティを向上させることができる。
さらに、それが所望されるか必要である場合には、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に混ぜ込むことができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖（ブドウ糖またはβ-乳糖など）、コーン甘味料、天然および合成のガム（アラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などが挙げられる。これらの剤形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒もしくはスラグ化し、滑沢剤および崩壊剤を添加し、圧縮して錠剤にすることにより製剤化される。粉末混合物は、適切に粉砕した化合物を上記で記載した希釈剤または基剤、そして場合により結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなど）、液状遅延剤(パラフィンなど)、再吸収促進剤（第四級塩など）および／または吸収剤（ベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなど）と混合することにより調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプン糊、アカディア（acadia）粘液、またはセルロース系もしくはポリマー系の物質の溶液などの結合剤で湿潤させ、篩にかけることにより顆粒化できる。顆粒化の別の方法としては、粉末混合物を打錠機に通過させ、得られた完全に形成されていないスラグを、顆粒へと粉砕する。その顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により滑性化して、錠剤形成ダイにくっつかないようにすることができる。次に、滑性化した混合物を圧縮して錠剤にする。本発明の化合物は、自由流動性の不活性担体と組み合わせ、造粒工程またはスラグ化工程を行わずに直接錠剤へと圧縮してもよい。シェラックの密封用コーティグ、糖もしくは高分子性物質のコーティングおよび蝋の艶出コーティングからなる透明または不透明の保護コーティングを設けてもよい。異なる単位剤形を区別するために、これらのコーティングに色素を添加することができる。
溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口用液体は、所与の量が所定量の化合物を含むような単位剤形に調製できる。シロップ剤は、化合物を適切に風味付けした水性溶液に溶解させることにより調製でき、エリキシル剤は、非毒性のアルコール系ビヒクルを使用することにより調製される。懸濁液剤は、化合物を非毒性のビヒクルに分散させることにより製剤化できる。また、エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミント油またはサッカリンなどの矯味矯臭添加剤なども添加できる。
それが適切である場合、経口投与用の投与単位製剤は、マイクロカプセル化することができる。製剤はまた、例えばコーティングにより、またはポリマーや蝋などへの粒状物質の包埋により、放出を延長または持続させるように調製することもできる。
本発明の化合物は、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することも可能である。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成できる。
また、本発明の化合物は、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル、および多層ベシクルなどのリポソームエマルジョン送達系の形態で投与することも可能である。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することが可能である。
また、本発明の化合物は、化合物分子が結合されているモノクローナル抗体をそれぞれの担体として使用することにより送達することも可能である。本発明の化合物はまた、ターゲッティング可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させることも可能である。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリシンが挙げられる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの１つのクラスと結合させることができ、例えばポリ乳酸、ポレプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋型もしくは両親媒性のブロックコポリマーが挙げられる。
本発明は、0.1〜99.5％、さらに特定すると0.5〜90％の一般式(I)の化合物を、製薬上許容される担体と組合せて含む医薬組成物を包含する。
同様に、この組成物はまた、薬学の分野の当業者に周知のすべての形態を用いる経鼻、経眼、経耳、直腸、局所、静脈内（ボーラス剤および点滴の両者）、腹腔内、関節内、皮下もしくは筋肉内、吸入もしくは通気の形態で投与することも可能である。
経皮投与の場合、医薬組成物は、経皮イオン導入パッチなどの経皮パッチの形態で投与することが可能である。
非経口投与の場合、医薬組成物は、注射または点滴（例えば、静脈内、脈管内もしくは皮下）として投与することが可能である。この組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁液剤、溶液剤または乳濁液剤の形態を取ることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの特定の製剤化剤を含むことができる。注射により投与する場合、これらは、好ましくは添加した保存剤と共に、単回投与形または多回投与形の形態を取ることができる。非経口投与の別形態として、活性成分は適当なビヒクルを用いた再構成用の粉末形態とすることができる。
また、本発明の化合物は、デポー調製物としても製剤化できる。そうした長期作用性の製剤は、移植（例えば皮下もしくは筋肉内）または筋肉内注射により投与できる。したがって、例えば、本発明の化合物は、適当な高分子性または疎水性の物質と共に（例えば許容される油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性の誘導体として（例えば難溶性の塩として）製剤化できる。
あるいはまた、この組成物は、局所投与用、例えば軟膏、クリーム、ローション、眼軟膏、点眼剤、点耳剤、口中洗浄剤、含浸包帯および縫合糸、ならびにエアロゾルの形態で製剤化することが可能であり、例えば保存剤、薬物の浸透を促進するための溶剤、ならびに軟膏およびクリーム中の皮膚軟化剤などの適当な慣用の添加剤を含むことができる。そのような局所製剤は、例えばクリームまたは軟膏の基剤やローション用のエタノールもしくはオレイルアルコールなどの、適合性の慣用の担体も含むことができる。そのような担体は、製剤の約１重量％〜約98重量％を構成することができ、さらに一般には、それらは製剤の約80重量％以下を構成する。
吸入により投与する場合、本発明による化合物は、好ましくは、例えばジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素または他の好適なガスなどの適切な噴射剤を用いる、加圧式パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー製剤の形態で送達される。加圧式エアロゾルの場合、単位投与量は、一定量を送達するためのバルブを設けることにより確定できる。本発明の化合物と乳糖もしくはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含んでなる、例えば吸入器または通気器で使用するためのゼラチンのカプセル剤およびカートリッジ剤を製剤化することができる。
医薬組成物は、通常、特定の症状の治療または予防に有効な量で投与される。ヒトにおける初回投与には選択された症状の徴候の臨床監視を伴う。一般に、この組成物は、少なくとも約100μg/kg体重の活性薬剤の量で投与される。多くの場合、それらは、１日当たり約20mg/kg体重を超えない量で１回以上の用量で投与される。多くの場合、好ましくは、用量は、１日当たり約100μg/kg〜約５mg/kg体重である。特に哺乳動物（特にヒト）へ投与する場合、活性薬剤の１日用量レベルは、0.1mg/kg〜10mg/kgであり、典型的にはおよそ１mg/kgであると予想される。最適な投薬量は、各治療様式および適応についての標準的な方法により、その適用、その重篤度、投与経路、合併症状などを考慮に入れて決定されると理解されよう。いずれにしても個々の患者に最適な実際の用量は医師が決定するものであり、これは個々の患者の年齢、体重および応答によって異なる。選択した実際の用量の有効性は、例えば、その選択した投与量を投与した後で臨床的症状または標準的な抗炎症性の指標を測定することにより容易に決定できる。上記の投薬量は、平均的な場合の例である。勿論、それより高い、またはそれより低い投薬量範囲が有利な個体の例もあり得、それらも本発明の範囲に包含される。本発明により治療されるような症状または疾患状態の場合、被験者において一定の１日レベルを長期間にわたって（例えば維持レジメンにおいて）維持することが特に有利となることがある。
別の態様において、本発明は、治療に使用するための、一般式(I)の化合物またはその塩または溶媒和物を提供する。
本発明の化合物は、概ね、セリン／トレオニンキナーゼp38の阻害剤であり、したがって、p38キナーゼにより仲介されるサイトカイン産生の阻害剤である。「セリン／トレオニンキナーゼp38の阻害剤」という用語の意味には、後記で記載するアッセイに従ってp38のATP由来のリン酸基をタンパク質基質へと輸送する能力を阻害する化合物が含まれる。
本発明の化合物は、例えばp38α、p38β、p38γおよび／またはp38δなどのp38の１種以上のアイソフォームに対して選択的であり得ることが理解されよう。１つの実施形態においては、本発明の化合物は、p38αアイソフォームを選択的に阻害する。別の実施形態では、本発明の化合物は、p38βアイソフォームを選択的に阻害する。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、p38αアイソフォームおよびp38βアイソフォームを選択的に阻害する。化合物のp38アイソフォームに対する選択性を調べるためのアッセイは、例えばWO 99/61426、WO 00/71535およびWO 02/46158に記載されている。
P38キナーゼ活性は（局所的または全身にわたって）上昇することがあり、p38キナーゼは誤って一過的に活性化したり発現することがあり、p38キナーゼは不適当な位置で発現したり活性化することがあり、p38キナーゼは構成的に発現することがあり、またはp38キナーゼは発現に異常がある場合もあり、そして同様に、p38キナーゼ活性により仲介されるサイトカインの産生が不適当な時期に不適当な場所で起こったり、または有害な高いレベルで起こったりすることが知られている。
したがって、本発明は、被験者における、p38キナーゼ活性により仲介される、またはp38キナーゼの活性により産生されるサイトカインにより仲介される症状または疾患状態の治療方法であって、その被験者に治療上有効量の一般式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩または溶媒和物を投与することを含む上記方法を提供する。化合物は、単一もしくは多形の結晶形態、非晶質形態、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、単一のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物として投与することができる。
また、本発明は、被験者、例えばヒトにおけるp38キナーゼ活性により仲介されるサイトカイン産生の阻害方法であって、サイトカイン産生の阻害が必要なその被験者に、治療的量またはサイトカイン阻害量の本発明の化合物を投与することを含む上記方法を提供する。この化合物は、単一もしくは多形の結晶形態、非晶質形態、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、単一のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物として投与することができる。
本発明は、治療上有効量の本発明の化合物を与えることにより、これらの症状を治療する。「治療上有効用」とは、化合物の、症状を緩和する量もしくは症状を軽減する量、サイトカインを低減する量、サイトカインを阻害する量、キナーゼを調節する量、および／またはキナーゼを阻害する量を意味する。そのような量は、例えばサイトカインレベルを測定するか、臨床的症状の緩和を観察することによる、標準的な方法によって容易に決定できる。例えば、臨床医は、抗炎症治療について承認されている測定スコアをモニタリングすることができる。
本発明の化合物は、p38キナーゼの阻害もしくは調節が必要なあらゆる被験者、またはp38仲介サイトカイン産生の阻害または調節が必要なあらゆる被験者に投与することができる。特に、この化合物は、哺乳動物に投与できる。そのような哺乳動物としては、例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、イヌ、ネコ、霊長類（例えばチンバンジー、ゴリラ、アカゲザル）が挙げられ、最も好ましくはヒトである。
したがって、本発明は、例えば慢性関節リウマチ、変形性関節症、喘息、乾癬、湿疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、成人呼吸促進症候群、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、珪肺症、内毒素血症、トキシックショック症候群、炎症性腸疾患、結核、アテローム性動脈硬化症、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、多発性硬化症、動脈瘤、脳卒中、過敏性腸症候群、筋肉変性、骨吸収疾患、骨粗鬆症、糖尿病、再灌流障害、移植片対宿主反応、同種移植拒絶、敗血症、全身性悪液質、感染もしくは悪性疾患に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（AIDS）に続発する悪液質、マラリア、ライ病、感染性関節炎、リーシュマニア症、ライム病、糸球体腎炎、通風、乾癬性関節炎、ライター症候群、外傷性関節炎、風疹関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性滑膜炎、通風性関節炎、脊椎炎、ならびに、椎間板ヘルニア症候群（herniated/ruptured/prolapsed intervertebral disk syndrome）、滑液包炎、腱炎、腱滑膜炎、線維筋痛症候群（fibromyalgic syndrome）などの非関節性炎症性症状、およびその他靭帯損傷（ligamentous sprain）や局所筋骨格損傷（regional musculoskeletal strain）に付随する炎症性症状、疼痛（炎症および／もしくは外傷に付随するもの）、大理石骨病、再狭窄、血栓症、新脈管形成、癌（乳癌、結腸癌、肺癌もしくは前立腺癌を含む）に罹患しているヒトまたは動物の被験者において症状を治療または軽減するための方法であって、その被験者に治療上有効量の一般式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩または溶媒和物を投与することを含む上記方法を提供する。
本発明のさらに別の態様は、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、全身性悪液質、糸球体腎炎、クローン病、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇、ならびに乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌を含む癌に罹患しているヒトまたは動物の被験者の治療方法であって、その被験者に治療上有効量の一般式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩または溶媒和物を投与することを含む上記方法を提供する。
本発明のさらに別の態様は、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、全身性悪液質、糸球体腎炎、クローン病、ならびに乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌を含む癌に罹患しているヒトまたは動物の被験者の治療方法であって、その被験者に治療上有効量の一般式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩または溶媒和物を投与することを含む上記方法を提供する。
本発明のさらに別の態様は、慢性関節リウマチ、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病および癲癇に罹患しているヒトまたは動物の被験者の治療方法であって、その被験者に治療上有効量の一般式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩または溶媒和物を投与することを含む上記方法を提供する。
本発明のさらに別の態様は、慢性疼痛、痛覚脱失（analgesis）の急速発症、神経筋性疼痛、頭痛、癌疼痛、変形性関節症および慢性関節リウマチに付随する急性および慢性炎症性疼痛、手術後炎症性疼痛、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害、三叉神経痛、肝炎後性神経痛、炎症性神経障害ならびに片頭痛を含む疼痛のいずれかのタイプに罹患しているヒトまたは動物の被験者の治療方法であって、その被験者に治療上有効量の一般式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩または溶媒和物を投与することを含む上記方法を提供する。
本発明のさらに別の態様は、p38キナーゼ活性により仲介されるかp38キナーゼ活性により産生されるサイトカインにより仲介される症状または疾患状態を治療するための医薬を調製するための、一般式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。
本発明のさらに別の態様は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、喘息、乾癬、湿疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、成人呼吸促進症候群、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、珪肺症、内毒素血症、トキシックショック症候群、炎症性腸疾患、結核、アテローム性動脈硬化症、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、多発性硬化症、動脈瘤、脳卒中、過敏性腸症候群、筋肉変性、骨吸収疾患、骨粗鬆症、糖尿病、再灌流障害、移植片対宿主反応、同種移植拒絶、敗血症、全身性悪液質、感染もしくは悪性疾患に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（AIDS）に続発する悪液質、マラリア、ライ病、感染性関節炎、リーシュマニア症、ライム病、糸球体腎炎、通風、乾癬性関節炎、ライター症候群、外傷性関節炎、風疹関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性滑膜炎、通風性関節炎、脊椎炎、ならびに、椎間板ヘルニア症候群、滑液包炎、腱炎、腱滑膜炎、線維筋痛症候群などの非関節性炎症性症状、およびその他靭帯損傷や局所筋骨格損傷に付随する炎症性症状、疼痛（炎症および／もしくは外傷に付随するもの）、大理石骨病、再狭窄、血栓症、新脈管形成、癌（乳癌、結腸癌、肺癌もしくは前立腺癌を含む）から選択される症状または疾患状態を治療するための医薬を調製するための、一般式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。
本発明のさらに別の態様は、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、全身性悪液質、糸球体腎炎、クローン病、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇、ならびに乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌を含む癌から選択される症状または疾患状態を治療するための医薬を調製するための、一般式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。
本発明のさらに別の態様は、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、全身性悪液質、糸球体腎炎、クローン病、ならびに乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌を含む癌から選択される症状または疾患状態を治療するための医薬を調製するための、一般式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。
本発明のさらに別の態様は、慢性関節リウマチ、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病および癲癇から選択される症状または疾患状態を治療するための医薬を調製するための、一般式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。
本発明のさらに別の態様は、慢性疼痛、痛覚脱失の急速発症、神経筋性疼痛、頭痛、癌疼痛、変形性関節症および慢性関節リウマチに付随する急性および慢性炎症性疼痛、手術後炎症性疼痛、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害、三叉神経痛、肝炎後性神経痛、炎症性神経障害ならびに片頭痛を含む疼痛のいずれかのタイプを治療するための医薬を調製するための、一般式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。
一般式(I)の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および生理学的に機能性の塩および溶媒和物は、単独で、または上記の症状を治療するための他の治療薬剤と組み合わせて用いることができる。特に、慢性関節リウマチの治療では、他の化学療法剤または抗体薬剤との組合せが想定される。したがって、本発明による併用療法は、少なくとも１種の一般式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩または溶媒和物と、少なくとも１種の他の製薬上活性な薬剤とを投与することを含む。一般式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩または溶媒和物と、製薬上活性な薬剤とは、一緒に、または別々に投与することができ、別々に投与する場合、これはバラバラに、または逐次的にどのような順序でも行うことが可能である。一般式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩または溶媒和物と他の製薬上活性な薬剤の量、ならびに互いの投与タイミングは、目的とする併用療法効果を達成するように選定される。慢性関節リウマチを治療するための一般式(I)の化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩および溶媒和物と組み合わせて用い得る他の製薬上活性な薬剤の例としては、次のものが挙げられる：アントルメチングアシル（amtolmetin guacil）、ミゾリビンおよびリメキソロン（rimexolone）のような免疫抑制剤；エタネルセプト、インフリキシマブ、ジアセレインのような抗TNFα剤；レフルノミドのようなチロシンキナーゼ阻害剤；スブレウム（subreum）のようなカリクレインアンタゴニスト；オプレルベキンのようなインターロイキン11アゴニスト；インターフェロンβ1アゴニスト；NRD 101（Aventis）のようなヒアルロン酸アゴニスト；アナキンラのようなインターロイキン１受容体アンタゴニスト；塩酸アミプリロースのようなCD8アンタゴニスト；ロイマコン（reumacon）のようなβアミロイド前駆体タンパク質アンタゴニスト；シペマスタットのようなマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤ならびにメトトレキセート、スルファサラジン、シクロスポリンA、ヒドロキシクロロキノン、オーラノフィン、オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウムおよびペニシルアミンなどの他の疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）。
以下の実施例は、本発明を説明するための実施形態であるが、本発明の範囲を如何ようにも限定するものではない。試薬は、市販されているか、または文献の手順に従って調製する。
LCMSは、カラム（3.3cm×4.6mm内径、3μm ABZ+PLUS）で、流速3mL/分、注入容量5μlにて、室温およびUV検出域215〜330nmで行った。
一般的方法A
安息香酸(0.17mmol)、HATU(0.2mmol)、HOBT(0.17mmol)、DIPEA(0.51mmol)、およびアミン(0.2mmol)をDMF(2ml)中で混合し、反応液を室温で24時間撹拌した。追加のアミン(0.05mmol)およびHATU(0.052mmol)を加えて、混合物を60℃で18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をDCM(5ml)および炭酸ナトリウム水溶液(1M、5ml)で分配した。有機相を減圧下で蒸発乾固させ、アミドを実施例で具体的に記載する方法で精製した。
実施例１： N 3 -シクロプロピル-6-メチル-N 4’ -(4-メチルピペラジン-1-イル)-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド
a) N3-シクロプロピル-6-メチル-N4’-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミドを、3’-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-6’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)カルボン酸および1-メチルピペラジンから、方法Aを用いて合成した。SPE（シリカ、5g）を用いたクロマトグラフィーにより、DCM/エタノール/アンモニア勾配(500:8:1から40:8:1)で溶離して精製した。
NMR: δH [2H6] - DMSO 8.42,(1H, d), 7.75,(1H, dd), 7.69,(1H, d), 7.46,(2H, d), 7.43,(2H, d), 7.38,(1H, d), 3.62,(2H, b), 2.84,(1H, m), 2.32,(6H, b), 2.27,(3H, s), 2.20,(3H, s), 0.67,(2H, m), 0.55,(2H, m). LCMS：保持時間2.10分、MH+378。
b) 3’-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-6’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)カルボン酸
3’-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-6’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)カルボン酸メチル(2.7g、8.7mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.77g、18.3mmol)を、THF(20ml)および水(10ml)中で混合し、80℃で２時間加熱した。THFを減圧下で蒸発させ、激しく撹拌しながら水相に塩酸(2N)を加えた。生成した固体を濾過して、メタノールに溶かし、シリカに吸収させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、DCM/エタノール/アンモニア(20:8:1)により溶離して精製した。生成物のフラクションを減圧下で濃縮して3’-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-6’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)カルボン酸(2.0g、78%)を得た。
LCMS：保持時間2.94分、MH+296。
c) 3’-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-6’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)カルボン酸メチル
N-シクロプロピル-3-ヨード-4-メチルベンズアミド(4.7g、15.6mmol)、(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸(3.4g、18.7mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(1M、50ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.8g、0.156mmol)をDME(100ml)中で、95℃で18時間加熱した。反応混合物をシリカに吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、DCM/エタノール/アンモニア(500:8:1)により溶離して精製した。生成物のフラクションを減圧下で蒸発乾固して3’-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-6’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)カルボン酸メチル(2.76g、57%)を得た。
LCMS：保持時間3.21分、MH+310。
d) N-シクロプロピル-3-ヨード-4-メチルベンズアミド
3-ヨード-4-メチル安息香酸(5g、19.1mmol)およびHATU(8.71g、22.9mmol)をDMF(25ml)中で、室温で10分間撹拌した。HOBT(2.58g、19.1mmol)、シクロプロピルアミン(1.37g、22.9mmol)およびDIPEA(2.5ml、57.3mmol)を加えて、さらに18時間撹拌を続けた。DMFを減圧下で蒸発させ、残渣をDCM(100ml)および炭酸ナトリウム水溶液(1M、75ml)で分配した。水層をDCM(50ml)により抽出して、有機相を合わせて食塩水(75ml)で洗浄し、乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶液をシリカに吸収させ、シリカによるクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチル/シクロヘキサン(1:3)により溶離して精製した。生成物のフラクションを減圧下で蒸発乾固して、N-シクロプロピル-3-ヨード-4-メチルベンズアミド(4.7g、82%)を得た。
LCMS：保持時間3.09分、MH+302。
実施例２： N 3 -シクロプロピル-N 4’ -(3-イミダゾール-1-イルプロピル)-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド
N3-シクロプロピル-N4’-(3-イミダゾール-1-イルプロピル)-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミドを、3’-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-6’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)カルボン酸および1-(3-アミノプロピル)イミダゾールから、方法Aを用いて合成した。シリカによるクロマトグラフィーを用いて、DCM/エタノール/アンモニア勾配(200:8:1から75:8:1)により溶離して精製した。
NMR: δH [2H6] - DMSO 8.58,(1H, t), 8.43,(1H, d), 7.93,(2H, d), 7.75,(1H, dd), 7.68,(1H, d), 7.66,(1H, s), 7.47,(2H, d), 7.38,(1H, d), 7.21,(1H, s), 6.89,(1H, s), 4.03,(2H, t), 3.26,(2H, q), 2.83,(1H, m), 2.26,(3H, s), 1.97,(2H, m), 0.67,(2H, m), 0.55,(2H, m). LCMS：保持時間2.20分、MH+403。
実施例３： N 3 -シクロプロピル-6-メチル-N 4’ -(3-モルホリン-4-イルプロピル)-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド
N3-シクロプロピル-6-メチル-N4’-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミドを、3’-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-6’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)カルボン酸および4-(3-アミノプロピル)モルホリンから、方法Aを用いて合成した。シリカによるクロマトグラフィーを用いて、DCM/エタノール/アンモニア勾配(200:8:1から75:8:1)により溶離して精製した。
NMR: δH [2H6] - DMSO 8.55,(1H, t), 8.42,(1H, d), 7.91,(2H, d), 7.74,(1H, dd), 7.68,(1H, d), 7.46,(2H, d), 7.38,(1H, d), 3.56,(4H, t), 3.30,(2H, m), 2.83,(1H, m), 2.34,(6H, m), 2.26,(3H, s), 1.69,(2H, m), 0.67,(2H, m), 0.54,(2H, m). LCMS：保持時間2.28分、MH+422。
実施例４： N 3 -シクロプロピル-6-メチル-N 4’ -[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド
N3-シクロプロピル-6-メチル-N4’-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミドを、3’-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-6’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル)カルボン酸および1-(3-アミノプロピル)-4-メチルピペラジンから、方法Aを用いて合成した。シリカによるクロマトグラフィーを用いて、DCM/エタノール/アンモニア勾配(100:8:1から40:8:1)により溶離して精製した。
NMR: δH [2H6] - DMSO 8.56,(1H, t), 8.42,(1H, d), 7.91,(2H, d), 7.74,(1H, dd), 7.68,(1H, d), 7.45,(2H, d), 7.38,(1H, d), 3.30,(2H, m), 2.83,(1H, m), 2.48-2.17,(13H, bm), 2.14,(3H, s), 1.68,(2H, m), 0.67,(2H, m), 0.54,(2H, m). LCMS：保持時間2.2分、MH+435。
実施例５： N 4’ -(3-イミダゾール-1-イルプロピル)-6-メチル-N 3 -プロピル-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド
a) THF(1ml)中の5’-[(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)カルボニル]-2’-メチル-N-プロピル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド(25mg、0.062mmol)を、THF(0.6ml)中の1-(3-アミノプロピル)イミダゾール(7.2μl)と混合し、反応液を室温で４時間撹拌した。反応液をSPE(アミノプロピル、1g)にかけて、クロロホルム、酢酸エチルおよびメタノールで溶離した。メタノールフラクションをSPE(SCX、0.5g)にかけて、メタノールで洗浄し、メタノール/アンモニアで溶離した。メタノール/アンモニアフラクションから溶媒を蒸発させて、N4’-(3-イミダゾール-1-イルプロピル)-6-メチル-N3-プロピル-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキシイミドを得た。
NMR: δH CDCl3 7.82,(2H, d), 7.67,(1H, dd), 7.62,(1H, d), 7.47,(1H, s), 7.40,(1H, t), 7.32-7.28,(3H, m), 7.03,(1H, s), 6.97,(1H, s), 6.70,(1H, t), 4.05,(2H, m), 3.48,(2H, q), 3.39,(2H, q), 2.12,(2H, m), 1.62,(2H, m), 0.96,(3H, t). LCMS：保持時間2.33分、MH+405。
b) 4’-[(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)カルボニル]-6-メチル-N-プロピル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド
6’-メチル-3’-[(プロピルアミノ)カルボニル]-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸(121mg、0.41mmol)、トリエチルアミン(100μl)および1-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾトリアゾール(119mg、0.6mmol)をTHF(3ml)およびDMF(0.5ml)中で混合し、３時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、クロロホルム(5ml)および水(5ml)で分配した。水相をクロロホルム(3ml)で洗浄し、有機相を合わせて減圧下で蒸発乾固した。残渣をSPE(シリカ、5g)によるクロマトグラフィーにかけて、クロロホルム、エーテルおよび酢酸エチルで溶離し、溶媒を減圧下で蒸発させて、4’-[(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)カルボニル]-6-メチル-N-プロピル-1,1’-ビフェニル-3-カルボキサミド(150mg)を得た。
c) 6’-メチル-3’-[(プロピルアミノ)カルボニル]-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸
メタノール(4ml)中の6’-メチル-3’-[(プロピルアミノ)カルボニル]-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸メチル(216mg、0.7mmol)を、水酸化ナトリウム水溶液(2N、1ml)と混合して室温で２時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、反応液を水(4ml)で希釈して、クロロホルム(2×5ml)で抽出した。水相を塩酸(2N、2ml)により酸性にして、クロロホルム(2×6ml)により抽出した。それぞれの有機抽出物をメタノール(4ml)中に合わせて、水酸化ナトリウム水溶液(2N、2ml)を加えて３時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、反応液を水(4ml)で希釈して、クロロホルム(2×5ml)により洗浄した。水相を塩酸(2N、2ml)により酸性にして、クロロホルム(2×6ml)により抽出した。有機抽出物の溶媒を蒸発させて、6’-メチル-3’-[(プロピルアミノ)カルボニル]-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸(121mg)を得た。
NMR: δH CDCl3 8.13,(2H, d), 7.69,(1H, dd), 7.62,(1H, d), 7.41,(2H, d), 7.35,(1H, d), 3.42,(2H, t), 2.30,(3H, s), 1.64,(2H, m), 0.99,(3H, t).
d) 6’-メチル-3’-[(プロピルアミノ)カルボニル]-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸メチル
4’-(メトキシカルボニル)-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボン酸(190mg、0.7mmol)および塩化オキサリル(70μl、0.77mol)をクロロホルム(4ml)中で、室温で15分間撹拌した。プロピルアミン(200μl)を加えてさらに45分間撹拌を続けた。水(4ml)を加えて反応を止め、相を分離して、有機相をアミノプロピルSPEにかせてクロロホルムで溶離した。溶媒を蒸発させて、6’-メチル-3’-[(プロピルアミノ)カルボニル]-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸メチル(216mg)を得た。
LCMS：保持時間3.26分、MH+312。
e) 4’-(メトキシカルボニル)-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボン酸
3-ヨード-4-メチル安息香酸(8.7g、33.3mmol)、(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸(6.0g、33.3mmol)、炭酸セシウム(10.8g、33.3mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.92g、1.67mmol)をDME(120ml)中で、90℃で６時間加熱した。冷却した反応混合物を濾過して、残渣をDMEで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせてシリカに吸収させ、シリカフラッシュカラムによりクロマトグラフィーをおこない、DCM/エタノール/アンモニア(40:8:1、次いで30:8:1)により溶離した。生成物のフラクションを減圧下で蒸発乾固して、4’-(メトキシカルボニル)-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-カルボン酸(2.28g、25%)を得た。
LCMS：保持時間3.22分、[M-H]−269。
f) 1-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾトリアゾール
塩化メタンスルホニル(9.3ml、0.12mol)のトルエン(30ml)溶液を、ベンゾトリアゾール(11.9g、0.1mol)およびピリジン(12ml、0.16mol)のトルエン(120ml)溶液に滴下した。反応液を室温で20時間撹拌し、酢酸エチル(150ml)で希釈して、水(2×100ml)、食塩水(150ml)で洗浄し、乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を減圧下で蒸発させて、1-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾトリアゾール(19g)を得た。
NMR: δH CDCl3 8.17,(1H, m), 8.02,(1H, m), 7.69,(1H, m), 7.55,(1H, m), 3.52,(3H, s).
実施例６： N 3 -シクロプロピル-6-メチル-N 4’ -[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル]-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド
実施例７： N 3 -シクロプロピル-6-メチル-N 4’ -(1,3-チアゾール-2-イルメチル)-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド
実施例８： N 3 -シクロプロピル-6-メチル-N 4’ -{3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド
一般的方法B：
HATU(65mg、0.17mmol)を{3’-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-6’-メチル-ビフェン-4-イル}カルボン酸(50mg、0.17mmol)のDMF(2ml)溶液に加えた。５分後に、HOBT(23mg、0.17mmol)、選択されたアミン(0.17mmol)およびDIPEA(0.087ml、0.51mmol)を加えて、反応液を窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去し、残渣をDCM(5ml)および炭酸ナトリウム水溶液(1M、5ml)で分配した。層を分離して、有機層をSPEカートリッジ(Si、5g)を用いて、DCM、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、エタノールおよびDCM：エタノール：アンモニア(40:8:1、20:8:1、10:8:1)により順次溶離して目的とする生成物を得た。
Figure 2005508960
実施例９： N 3 -シクロプロピル-5-フルオロ-6-メチル-N 4’ -[3-(モルホリン-4-イルメチル)ベンジル]-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド
{3’-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-5’-フルオロ-6’-メチル-1,1’-ビフェン-4-イル}カルボン酸(中間物質１、31mg、0.10mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(21mg、0.11mmol)、HOBT(15mg、0.11mmol)および4-(3-アミノメチルベンジル)モルホリン(中間物質３、0.11mmol)をDMF(4ml)に溶かした。溶液にDIPEA(19μl、0.11mmol)を加えた後、40℃で５時間撹拌した。酢酸エチル(25ml)および水(25ml)を加えた。酢酸エチル層を分離して飽和炭酸水素ナトリウム溶液および塩酸(0.5M)により順次洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を質量管理(mass-directed)HPLCにより精製して、N3-シクロプロピル-5-フルオロ-6-メチル-N4’-[3-(モルホリン-4-イルメチル)ベンジル]-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミドを得た。
LCMS：MH+502、3.02分
(a) {3’-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-5’-フルオロ-6’-メチル-1,1’-ビフェン-4-イル}カルボン酸（中間物質１）
3-ブロモ-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド（中間物質２、120mg、0.45mmol）、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(111mg、0.45mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(51mg、0.045mmol)をDME(3ml)に溶かし、炭酸ナトリウム水溶液(1M、450μl)を加えた。混合物を80℃で16時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカBiotageクロマトグラフィーを用いて、２：１酢酸エチル：シクロヘキサン、次いで９：１酢酸エチル：メタノールにより溶離して精製した。{3’-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-5’-フルオロ-6’-メチル-1,1’-ビフェン-4-イル}カルボン酸(129mg、91%)を得た。
LCMS：MH+314、保持時間3.06分。
(b) 3-ブロモ-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド（中間物質２）
臭素(2.31ml、45mmol)および鉄粉末(252mg、4.5mmol)の混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、3-フルオロ-4-メチル安息香酸(462mg、3.0mmol)を加えた。反応液を20℃で４時間撹拌した後、16時間放置した。チオ硫酸ナトリウム溶液(200ml)を加えて、生成物を酢酸エチルで抽出した(3×150ml)。酢酸エチル抽出物を合わせて減圧下で蒸発させた。粗生成物（異性体の混合物）をDMF(7ml)に溶解した。溶液を撹拌しながら、シクロプロピルアミン(208μl、3.0mmol)、HOBT(405mg、3.0mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(575mg、3.0mmol)およびDIPEA(525μl、3.0mmol)を加えた。反応液を20℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよび水で分配した。酢酸エチル抽出物を合わせて、炭酸水素ナトリウム水溶液および塩酸(0.5M)により順次洗浄した後、乾燥した（硫酸マグネシウム）。酢酸エチルを減圧下で蒸発させ、残渣をシリカBiotageクロマトグラフィーを用いて、シクロヘキサン：酢酸エチル(6:1)で溶離して精製し、3-ブロモ-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド(359mg、44%)を得た。
NMR: δH - CDCl3 7.68,(1H, s), 7.39,(1H, d), 6.19,(1H, bs), 2.88,(1H, m), 2.36,(3H, d), 0.88,(2H, m), 0.63,(2H, m). LCMS：MH+272/274、保持時間3.12分。
(c) 4-(3-アミノメチルベンジル)モルホリン（中間物質３）
N-tert-ブチルオキシカルボニル-3-(4-モルホリニルメチルベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（中間物質４、1.8g）を塩化水素のジオキサン溶液(4N)に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水(10ml)および酢酸エチル(10ml)で分配した。有機相を水(5ml)により抽出し、水相を合わせて水酸化ナトリウム(2N)により塩基性にした。水相を酢酸エチル(3×10ml)により抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下で蒸発させて、3-(4-モルホリニルメチル)ベンジルアミン(370mg)を得た。
NMR; δH - CDCl3 7.44-7.16,(4H, m), 3.93-3.46,(8H, m), 2.47,(4H, m). MS: MH+ 207.
(d) N-tert-ブチルオキシカルボニル-3-(4-モルホリニルメチルベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（中間物質４）
(3-クロロメチル-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（中間物質５、1.7g）のTHF(20ml)溶液にモルホリン(2.3ml)を加え、混合物を窒素雰囲気下で６時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮して、N-tert-ブチルオキシカルボニル-3-(4-モルホリニルメチル)ベンジルアミン(1.94g)を得た。
NMR; δH - CDCl3 7.41-7.16,(4H, m), 4.91,(1H, b), 4.42,(2H, b), 3.72,(4H, m), 3.50,(2H, s), 2.45,(4H, m), 1.5,(9H, s). MS: MH+ 307.
(e) (3-クロロメチルベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（中間物質５）
3-クロロメチルベンジルアミン塩酸塩（中間物質６、167.92mmol）の無水THF(180ml)中の懸濁液にトリエチルアミン(21.27ml、152.6mmol)を加えた。０℃で、ジ-tert-ブチルジカルボナート(14.75g、67.58mmol)の無水THF(50ml)溶液を滴下した。加え終わった後、反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(250ml)に溶かし、水(150ml)で洗浄した。水層を酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機抽出物を合わせて、冷塩酸(1N、80ml)、炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)により洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）、濾過、および減圧下で濃縮して、(3-クロロメチルベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(12g、46.9mmol)を得た。
MS: MNH4 +273.
(f) 3-クロロメチルベンジルアミン塩酸塩（中間物質６）
ジクロロ-m-キシレン(34g、0.194mol)のクロロホルム(230ml)溶液にヘキサメチレントリアミン(27.13g、0.194mol)を加えて混合物を30分間加熱還流した。反応液を冷却し、濾過して濾液を減圧下で蒸発乾固した。残渣をエタノール(340ml)に溶かして、濃塩酸(32ml)により処理して３時間加熱還流した。反応液を減圧下4mlに濃縮し、エーテル(250ml)により希釈して濾過し、3-クロロメチルベンジルアミン塩酸塩(10.57g)を得た。
MS: MH+156.
実施例10： N 3 -シクロプロピル-6-メチル-N 4’ -[3-(モルホリン-4-イルメチル)ベンジル]-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド
実施例11： N 3 -シクロプロピル-6-メチル-N 4’ -{2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド
実施例12： 4-{[({5’-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル}カルボニル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例13： N 3 -シクロプロピル-6-メチル-N 4’ -[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド
実施例14： N 3 -シクロプロピル-6-メチル-N 4’ -[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド
一般的方法C
{3’-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-6’-メチル-ビフェン-4-イル}カルボン酸(50mg、0.17mmol)のDMF(2ml)溶液にHATU(65mg、0.17mmol)を加えた。５分後に、HOBT(23mg、0.17mmol)、アミン(0.17mmol)およびDIPEA(0.087ml、0.51mmol)を加えて、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(50ml)および塩酸(1M、50ml)で分配した。有機相を炭酸ナトリウム水溶液(1M、50ml)および食塩水(25ml)により洗浄し、乾燥して（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をBiotageカートリッジ(Si、8g)を用いて、トルエン：エタノール勾配(95:5から70:30)により溶離して精製し、目的の生成物を得た。
Figure 2005508960
実施例15： N 3 -シクロプロピル-6-メチル-N 4’ -[3-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル]-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド
実施例16： N 3 -シクロプロピル-6-メチル-N 4’ -{3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンジル}-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド
実施例17： N 3 -シクロプロピル-6-メチル-N 4’ -[4-(モルホリン-4-イルメチル)ベンジル]-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド
実施例18： N 3 -シクロプロピル-6-メチル-N 4’ -{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンジル}-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド
実施例19： N 3 -シクロプロピル-6-メチル-N 4’ -(ピリジン-4-イルメチル)-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド
実施例20： N 3 -シクロプロピル-6-メチル-N 4’ -[4-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド
実施例21： N 3 -シクロプロピル-6-メチル-N 4’ -[4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル]-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド
実施例22： N 3 -シクロプロピル-N 4’ -[3-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド
実施例23： N 3 -シクロプロピル-6-メチル-N 4’ -[3-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンジル]-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド
実施例24： N 3 -シクロプロピル-6-メチル-N 4’ -(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド
一般的方法D：
{3’-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-6’-メチル-1,1’-ビフェン-4-イル}カルボン酸(50mg、0.17mmol)のDMF(1ml)溶液を、室温でHATU(65mg、0.17mmol)により処理した。５分後に、これをアミン(0.17mmol)およびHOBT(23mg、0.17mmol)のDMF(1ml)溶液に加えた。DIPEA(87μl、3当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間放置した後、減圧下で濃縮した。
残渣をDCM(1ml)に溶かし、DCMによりあらかじめ平衡化したSPEカートリッジ(1g、アミノプロピル)にかけた。残ったサンプルを別のDCM(0.5ml)で洗ってかけた後、カートリッジをDCM(1×2.5ml)、クロロホルム(1×2.5ml)、酢酸エチル(1×2.5ml)、およびメタノール(1×2.5ml)により溶離した。生成物を含むフラクションから蒸発により単離をおこない、目的とする生成物を得た。
Figure 2005508960
実施例25： N 3 -シクロプロピル-N 4’ -({5-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-フリル}メチル)-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド
HATU(65mg、0.17mmol)を{3’-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-6’-メチル-ビフェン-4-イル}カルボン酸(50mg、0.17mmol)のDMF(1ml)溶液に加えた。５分後に、HOBT(23mg、0.17mmol)、2-アミノメチル-5-(ジメチルアミノメチル)フランシュウ酸塩(68mg、0.204mmol)およびDIPEA(0.087ml、0.51mmol)を加えて、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去し、残渣をDCM(10ml)および炭酸ナトリウム水溶液(1M、10ml)で分配した。有機相を減圧下で蒸発乾固し、SPEカートリッジ(Si、10g)を用いて、DCM、エーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトンおよびエタノールで順次溶離して精製し、N3-シクロプロピル-N4’-({5-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-フリル}メチル)-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド(35mg、0.081mmol)を得た。
NMR: δH [2H6] - DMSO 9.05,(1H, bt,), 8.43,(1H, bd), 7.9, (2H, d) 7.77,(1H, dd), 7.70,(1H, d), 7.48,(2H, d), 7.39,(1H, d ), 6.20,(2H, dd), 4.46,(2H, d), 3.36,(2H, s), 2.85,(1H, m), 2.27,(3H, s), 2.12,(6H, s), 0.72-0.52,(4H,2xm). LC/MS:MH+432、保持時間2.31分。
実施例26： N 3 -シクロプロピル-6-メチル-N 4’ -(ピペリジン-4-イルメチル)-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド
4-{[({5’-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-イル}カルボニル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(19mg、0.038mmol)にトリフルオロ酢酸(1m)および１滴の水を加えて、溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下で除去して、残渣を酢酸エチル(5ml)および炭酸ナトリウム水溶液(1M、5ml)で分配した。層を分離して水層を酢酸エチル(2×5ml)により抽出した。有機抽出物を食塩水(10ml)で洗浄、乾燥（硫酸マグネシウム）、および減圧下で濃縮して、N3-シクロプロピル-6-メチル-N4’-(ピペリジン-4-イルメチル)-1,1’-ビフェニル-3,4’-ジカルボキサミド(8mg、0.020mmol)を得た。
NMR: δH [2H6] - DMSO 8.56,(1H, bt), 8.44,(1H, bd), 7.92,(2H, d) 7.77,(1H, dd), 7.69,(1H, d), 7.48,(2H, d), 7.39,(1H, d ), 3.16,(2H, bt), 3.02,(2H, bdt), 2.84,(1H, m), 2.52,(2H, m), 2.28,(3H, s), 1.22-1.12,(3H, bm), 1.75-1.63,(3H,m + bd), 0.69-0.52,(4H, 2xm). LC/MS：MH+392、保持時間2.26分。
略語
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DME ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBT 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
PyBOP ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
SPE 固相抽出
THF テトラヒドロフラン
本発明の化合物のp38阻害剤としての活性は、以下のアッセイにおいて実証することができる。
p38キナーゼアッセイ
p38アッセイに用いたペプチド基質はビオチン-IPTSPITTTYFFFRRR-アミドであった。p38およびMEK6タンパク質を大腸菌(E.coli)発現系から均一に精製した。融合タンパク質をグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（GST）でＮ末端にタグ付けした。100mM HEPES、pH 7.5中、1.5uMペプチドおよび10mM Mg(CH3CO2)2の存在下での30nM MEK6タンパク質と120nM p38タンパク質との反応混合物20uLを、6%DMSO中に阻害剤15uLを含むまたは含まず、0.08uCi [g-33P]ATPを含有する1.5uM ATP混合物15uLに加えてインキュベートすることで、最大の活性化がなし遂げられた。このときの対照は50 mM EDTAの存在(負の対照)または不在(正の対照)下での反応であった。反応を室温で60分間進行させ、50uLの250mM EDTAの添加によりクエンチして150uLのストレプトアビジンSPAビーズ（Amersham）を0.5mg/反応で混合した。Dynatechマイクロフルオロ白色Ｕ底プレートを密閉し、ビーズを一晩放置した。このプレートをPackard TopCountで60秒間計数した。生データを%I = 100*(1-(I-C2)/(C1-C2))(式中、IはバックグラウンドのCPMであり、C1は正の対照であり、かつC2は負の対照である)に当てはめてIC50値を得た。
αP38蛍光偏光法
αP38は、社内で調製した。SB4777790-Rリガンドは、MgCl2、CHAPS、DTTおよびDMSOを含有するHEPESで希釈した。これを、Black NUNC 384ウェルプレートのブランクウェルに加えた。このリガンド混合物にαP38を加え、次に、対照および化合物を含むその384ウェルプレートの残りの部分に加えた。プレートをLJL Analystで読み取り、Fluorescence Anisotropyを用いて化合物の阻害を算出した。
本記載および特許請求の範囲が一部を構成している出願は、いずれの後続出願に対しても優先権主張の基礎として使うことができる。そうした後続出願の特許請求の範囲は、本明細書中で記載されているあらゆる特徴またはそれらの組合せを対象としうる。それらは製品、組成物、方法、または使用の特許請求の範囲の形態を取ることが可能であり、例として（しかし限定するものではないが）以下の特許請求の範囲の１つ以上を包含し得る。

Claims (13)

  1. 下記の一般式(I)の化合物：
    Figure 2005508960
     式中、
    Xは、結合、または場合により置換されていてもよいフェニル基；
    R1は、場合により置換されていてもよい５から７員複素環、場合により置換されていてもよい５から７員ヘテロアリール環、および場合により置換されていてもよい縮合二環式基から選択される；
    R2は、水素、C1-6アルキルおよび-(CH2)p-C3-7シクロアルキルから選択される；
    または、Xが結合で、mおよびnがどちらもゼロの場合、R1およびR2はこれらと結合する窒素原子と共に５から６員複素環を形成し、この５から６員複素環はさらに、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を１個場合により含んでいてもよく、また、C1-4アルキルにより場合により置換されていてもよい；
    R3は、-CO-NH-(CH2)q-R4基であって、
    qが０から２の場合、R4は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、CONHR5、R7および/またはR8により場合により置換されていてもよいフェニル、R7および/またはR8により場合により置換されていてもよいヘテロアリール、およびR7および/またはR8により場合により置換されていてもよい複素環基から選択される；
    また、qが２の場合、R4はさらにC1-6アルコキシ、NHCOR5、NHCONHR5、NR5R6およびOHからも選択される；
    R5は、水素、C1-6アルキルおよびフェニルから選択され、ここで、フェニル基は、C1-6アルキルおよびハロゲンから選択される２個以下の置換基により場合により置換されていてもよい；
    R6は、水素およびC1-6アルキルから選択される；
    あるいは、R5およびR6はこれらが結合する窒素原子と共に５から６員複素環またはヘテロアリール環を形成し、これらの環はさらに、酸素、イオウおよび窒素から選択される別のヘテロ原子を１個場合により含んでいてもよく、また、２個以下のC1-6アルキル基により置換されていてもよい；
    R7は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CONR6R9、-NHCOR9、-SO2NHR9、-NHSO2R9、ハロゲン、トリフルオロメチル、-Z-(CH2)5-フェニル（１個以上のハロゲン原子により場合により置換されていてもよい）、-Z-(CH2)s-複素環または-Z-(CH2)s-ヘテロアリール（複素環またはヘテロアリール基はC1-6アルキルから選択される１個以上の置換基により場合により置換されていてもよい）から選択される。
    R8は、C1-6アルキルおよびハロゲンから選択される。
    または、R7およびR8がオルト置換基である場合、R7およびR8は、これらと結合する炭素原子と共に、飽和または不飽和の５または６員環を形成して縮合二環系を形成し、ここで、R7およびR8により形成される環は、酸素、窒素およびイオウから選択される１個または２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい；
    R9は、水素およびC1-6アルキルから選択される；
    Uは、メチルおよびハロゲンから選択される；
    Wは、メチルおよび塩素から選択される；
    VおよびYはそれぞれ独立に、水素、メチルおよびハロゲンから選択される；
    Zは、-O-および結合から選択される；
    mおよびnは独立に、０、１および２から選択され、得られる炭素鎖のそれぞれの炭素原子は、C1-6アルキルから独立に選択される２個以下の基により場合により置換されていてもよく、m＋nの合計は０から４である；
    pは、０および１から選択される；
    qおよびsは、０、１および２から選択される；
    rは、０、１および２から選択される；
    または、その製薬上許容される塩または溶媒和物。
  2. R1が、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、オキシ、ハロゲン、ヒドロキシC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2、-CH2-N(C1-6アルキル)2、-CO2C1-6アルキル、ハロゲンにより場合により置換されていてもよいフェニル、およびハロゲンおよび/またはシアノにより場合により置換されていてもよいベンジルから選択される３個以下の置換基により場合により置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
  3. Xが場合により置換されていてもよいフェニルであり、R1が場合により置換されていてもよいピロリジニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリルおよびキノリルから選択され、R1を場合により置換していてもよい置換基がC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、オキシ、ハロゲン、ヒドロキシC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2および-CH2-N(C1-6アルキル)2から独立に選択される、請求項１または２記載の化合物。
  4. Xが結合であり、R1が場合により置換されていてもよいピロリジニル、イソキサゾリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、ピリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルおよびキノリルから選択され、R1を場合により置換していてもよい置換基がC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、オキシ、ハロゲン、ヒドロキシC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2、-CH2-N(C1-6アルキル)2、-CO2C1-6アルキル、ハロゲンにより場合により置換されていてもよいフェニル、およびハロゲンおよび/またはシアノにより場合により置換されていてもよいベンジルから独立に選択される、請求項１または２記載の化合物。
  5. R2が水素、C1-4アルキルおよび-CH2-シクロプロピルから選択される、上記の請求項のいずれか１項記載の化合物。
  6. mおよびnが、0、1および2から独立して選択され、m＋nの合計が０から３である、上記の請求項のいずれか１項記載の化合物。
  7. R4がC1-4アルキル、シクロプロピル、-CH2-シクロプロピル、ピリジニルおよびフェニルから選択される、上記の請求項のいずれか１項記載の化合物。
  8. 実施例１から26のいずれか１つに定義される請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩または溶媒和物。
  9. (a) 一般式(XIII)
    Figure 2005508960
     （式中、R1、R2、X、U、W、V、Y、m、nおよびrは請求項１で定義した通りである）
    の化合物を、一般式(XIV)
    R4-(CH2)q-NH2
    (XIV)
    （式中、R4およびqは請求項１で定義した通りである）
    の化合物と、アミドを形成する条件下で、必要に応じて、アミン化合物(XIV)との反応の前に、酸化合物(XIII)を酸の活性化型に場合により変換して、反応させる；
    (b) 一般式(XV)
    Figure 2005508960
     （式中、R3、U、W、V、Yおよびrは請求項１で定義した通りである）
    の化合物を、一般式(XVI)
    R1(CH2)nX(CH2)mNR2H
    (XVI)
    （式中、R1、R2、X、mおよびnは請求項１で定義した通りである）
    の化合物と、アミドを形成する条件下で反応させる；
    (c) 一般式(XVII)
    Figure 2005508960
     （式中、R3、U、W、V、Yおよびrは請求項１で定義した通りである）
    の化合物を、上記で定義した一般式(XVI)の化合物と反応させる；または、
    (d) 一般式(XVIII)
    Figure 2005508960
     （式中、R3、X、U、W、V、Y、m、nおよびrは請求項１で定義したとおりであり、R1AおよびR2Aは請求項１で定義したR1およびR2であるか、R1およびR2に変換可能な基である）
    の化合物を官能基変換する
    ことにより一般式(I)の化合物を生成させることを含む、請求項１から８のいずれか１項記載の化合物を製造する方法。
  10. １以上の製薬上許容される担体、希釈剤または添加剤と混合した、請求項１から８のいずれか１項記載の化合物またはその製薬上許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物。
  11. 治療を必要とする患者に請求項１から８のいずれか１項記載の化合物またはその製薬上許容される塩または溶媒和物を投与することからなる、p38キナーゼ活性により仲介される、またはp38キナーゼの活性により生産されるサイトカインにより仲介される症状または疾患状態を治療する方法。
  12. 治療に使用するための、請求項１から８のいずれか１項記載の化合物またはその製薬上許容される塩または溶媒和物。
  13. p38キナーゼ活性により仲介される、またはp38キナーゼの活性により生産されるサイトカインにより仲介される症状または疾患状態の治療に使用する医薬品の製造における、請求項１から８のいずれか１項記載の化合物またはその製薬上許容される塩または溶媒和物の使用。
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