JP2005511532A - ５’−カルバモイル−１，１−ビフェニル−４−カルボキサミド誘導体及びそのｐ３８キナーゼ阻害薬としての使用 - Google Patents

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Abstract

式(I)[式中、mが0〜4である場合、R1は、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、-SO2NR4R5、-CONR4R5及び-COOR4から選択され；mが2〜4である場合、R1は、さらに、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、NR4R5、-NR4SO2R5、-NR4SOR5、-NR4COR5及び-NR4CONR4R5からも選択され；R2は、水素、C1-6アルキル及び-(CH2)n-C3-7シクロアルキルから選択され；R3は、基-CO-NH-(CH2)p-R6であり；Uは、メチル及びハロゲンから選択され；Wは、メチル及び塩素から選択され；V及びYは、各々、水素、メチル及びハロゲンから独立して選択され；mは、0、1、2、3及び4から選択され、その際、結果として生じる炭素鎖の各炭素原子は、場合により、C1-6アルキルから独立して選択される1個又は2個の基で置換されていてもよく；nは、0、1、2及び3から選択され；p及びrは、独立して、0、1及び2から選択され；sは、0、1及び2から選択される]で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物、及び、それらの医薬としての使用、特に、p38キナーゼ阻害薬としての使用。
【化１】

Description

本発明は、新規化合物、及び、それらの、特定の疾患又は状態を治療するための薬物としての使用、特に、p38キナーゼ阻害薬としての使用に関する。
本発明者らは、p38キナーゼの阻害薬である一群の新規化合物を見いだした。
本発明により、式(I)：
Figure 2005511532
[式中、
mが0〜4である場合、R1は、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、-SO2NR4R5、-CONR4R5及び-COOR4から選択され；
mが2〜4である場合、R1は、さらに、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、NR4R5、-NR4SO2R5、-NR4SOR5、-NR4COR5及び-NR4CONR4R5からも選択され；
R2は、水素、C1-6アルキル及び-(CH2)n-C3-7シクロアルキルから選択され；
R3は、基-CO-NH-(CH2)p-R6であり；
R4及びR5は、独立して、水素、C1-6アルキル、場合によりC1-4アルキルで置換されているヘテロシクリル、及び、フェニルから選択され、その際、前記フェニルは、場合により、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル及びハロゲンから独立して選択される2個以下の基で置換されているか；
又は、
R4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により、酸素、硫黄及び窒素から選択される1個の追加のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロ環式環又はヘテロアリール環を形成しており、その際、前記環は、2個以下のC1-6アルキル基で置換されていてもよく；
pが0〜2である場合、R6は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、CONHR7、場合によりR9及び/又はR10で置換されているフェニル、場合によりR9及び/又はR10で置換されているヘテロアリール、及び、場合によりR9及び/又はR10で置換されているヘテロシクリルから選択され；
pが2である場合、R6は、さらに、C1-6アルコキシ、NHCOR7、NHCONHR7、NR7R8及びOHからも選択され；
R7は、水素、C1-6アルキル及びフェニルから選択され、その際、前記フェニル基は、場合により、C1-6アルキル及びハロゲンから選択される2個以下の置換基で置換されていてもよく；
R8は、水素及びC1-6アルキルから選択されるか；
又は、
R7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により、酸素、硫黄及び窒素から選択される1個以下の追加のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロ環式環又はヘテロアリール環を形成しており、その際、前記環は、2個以下のC1-6アルキル基で置換されていてもよく；
R9は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CONR8R11、-NHCOR11、-SO2NHR11、-NHSO2R11、ハロゲン、トリフルオロメチル、場合により1個以上のハロゲン原子又はC1-6アルキル基で置換されている-X-(CH2)r-フェニル、-X-(CH2)r-ヘテロシクリル又は-X-(CH2)r-ヘテロアリールから選択され、その際、前記ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、場合により、C1-6アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
R10は、C1-6アルキル及びハロゲンから選択されるか；
又は、
R9とR10がオルト置換基である場合、R9及びR10は、それらが結合している炭素原子と一緒に、5員又は6員の飽和環又は不飽和環を形成して縮合二環式環系を生じることができ、その際、R9とR10によって形成される環は、場合により、酸素、窒素及び硫黄から選択される1個又は2個のヘテロ原子を含んでいてもよく；
R11は、水素及びC1-6アルキルから選択され；
Xは、-O-及び結合から選択され；
Uは、メチル及びハロゲンから選択され；
Wは、メチル及び塩素から選択され；
V及びYは、各々、水素、メチル及びハロゲンから独立して選択され；
mは、0、1、2、3及び4から選択され、その際、結果として生じる炭素鎖の各炭素原子は、場合により、C1-6アルキルから独立して選択される1個又は2個の基で置換されていてもよく；
nは、0、1、2及び3から選択され；
p及びrは、独立して、0、1及び2から選択され；
sは、0、1及び2から選択される]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。
本発明のさらに別の実施形態により、式(IA)：
Figure 2005511532
[式中、R1、R2、R3、m及びXは上記で定義されているとおりである]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。
好ましい実施形態において、式(I)で表される化合物の分子量は1000以下であり、さらに好ましくは、800以下であり、さらに好ましくは、600以下である。
好ましい実施形態において、R1は、C1-4アルキル、特に、メチル又はイソプロピル、C3-6シクロアルキル、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、-CONHCH3、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、メトキシ、-NHSO2CH3及び-NHCOCH3から選択される。さらに好ましい実施形態において、R1は、C3-6シクロアルキル、特に、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル；-CONR4R5、特に、-CONHCH3；ヒドロキシ；NR4R5、特に、N(CH3)2；及び、-NR4SO2R5、特に、-NHSO2CH3から選択される。
好ましい実施形態において、R2は、水素、C1-4アルキル及び-CH2-シクロプロピルから選択され、さらに好ましくは、水素である。
好ましい実施形態において、R4及びR5は、独立して、水素、C1-4アルキル及びフェニルから選択される。水素及びメチルが特に好ましい。
好ましい実施形態において、R6は、C1-4アルキル、シクロプロピル、-CH2-シクロプロピル、ピリジニル及びフェニルから選択される。さらに好ましい実施形態において、R6は、C1-4アルキル、特に、メチル、エチル又はn-プロピル；C3-6シクロアルキル、特に、シクロプロピル又はシクロブチル；CONHR7；場合によりR9及び/又はR10で置換されているフェニル；及び、場合によりR9及び/又はR10で置換されているヘテロアリール、特に、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル又はピリジルから選択される。
好ましい実施形態において、R7は、水素及びC1-4アルキルから選択されるか、又は、場合によりメチル又はハロゲンで置換されているフェニルから選択される。さらに好ましい実施形態において、R7は、場合により、ハロゲンから選択される2個以下の置換基で置換されているフェニル基である。
好ましい実施形態において、R8は、水素及びC1-4アルキルから選択される。
好ましい実施形態において、R9は、C1-4アルキル、-NHCOCH3、ピリジニル、ピリミジニル及びオキサジアゾリルから選択される。さらに好ましい実施形態において、R9は、C1-4アルキル、特に、t-ブチル；-CONR8R11、特に、-CONH2；場合により塩素又はメチルで置換されている-X-(CH2)r-フェニル；及び、-X-(CH2)r-ヘテロシクリル又は-X-(CH2)r-ヘテロアリール、特に、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ又はチオモルホリノから選択され、その際、前記ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、場合により、C1-6アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
好ましい実施形態において、R10は、水素から選択される。
好ましい実施形態において、R11は、C1-4アルキルから選択される。
好ましい実施形態において、Xは結合である。
好ましい実施形態において、Uは、メチル又はフッ素である。
好ましい実施形態において、Wはメチルである。
好ましい実施形態において、V及びYは、各々、水素、塩素及びフッ素から独立して選択される。さらに好ましい実施形態において、Vはフッ素である。
好ましい実施形態において、mは、0、1及び2から選択され、mの炭素鎖が置換されている場合、それらの置換基は、好ましくは、1個又は2個のメチルである。さらに好ましい実施形態において、mは、0、1、2、3及び4から選択され、mの炭素鎖が置換されている場合、それらの置換基は、好ましくは、1個又は2個のメチル基である。
好ましい実施形態において、pは、0及び1から選択される。
好ましい実施形態において、rは、0及び1から選択される。
好ましい実施形態において、sは、0及び1から選択される。特に、sは0である。
上記で記載した特定の基及び好ましい基の全ての組合せが本発明に包含されることは理解されるべきである。
本発明の特定の化合物には、実施例において記載されている化合物並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物が包含される。特定の例としては以下のものを挙げることができる：
N3-シクロプロピル-N4'-シクロプロピルメチル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド；
及び、
N3-シクロプロピル-N4'-シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド。
さらに別の特定の例としては、以下のものを挙げることができる：
N3-(3-t-ブチルフェニル)-N4'-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド；
N3-シクロプロピル-N4'-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド；
N3-[3-t-ブチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N4'-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド；
N3-シクロプロピル-N4'-(シクロプロピルメチル)-2',6-ジメチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド；
N4'-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-N3-[5-(2-メチルピペリジン-1-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド；
N4'-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-N3-[5-(2-メチルピロリジン-1-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド；
N4'-(シクロプロピルメチル)-N3-[5-(2,5-ジメチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド；
N4'-(シクロプロピルメチル)-N3-{5-[(2R,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド；
N4'-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-N3-(5-ピペリジン-1-イル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド；
N3-シクロプロピル-N4'-(シクロプロピルメチル)-3'-フルオロ-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド；
N3-シクロプロピル-N4'-(シクロプロピルメチル)-2'-フルオロ-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド；
N3-[3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N4'-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド；
及び、
N4'-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-N3-(1,3-チアゾール-2-イル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、特定された数の炭素原子を含んでいる直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。例えば、C1-6アルキルは、1個〜6個の炭素原子を含んでいる直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味する。本明細書で使用される「アルキル」の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、イソプロピル及びt-ブチルなどを挙げることができる。C1-4アルキル基が好ましく、例えば、メチル、エチル、イソプロピル又はt-ブチルなどを挙げることができる。前記アルキル基は、場合により、1個以上のフッ素原子で置換されていてもよく、そのようなアルキル基の例は、トリフルオロメチルなどである。
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ-2-オキシ、ブトキシ、ブタ-2-オキシ、2-メチルプロパ-1-オキシ、2-メチルプロパ-2-オキシ、ペントキシ又はヘキシルオキシなどを挙げることができる。C1-4アルコキシ基が好ましく、例えば、メトキシ又はエトキシなどを挙げることができる。
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、特定された数の炭素原子を含み、場合により1つ以下の二重結合を含んでいてもよい、非芳香族炭化水素環を意味する。例えば、C3-7シクロアルキルは、3個〜7個の環炭素原子を含んでいる非芳香族環を意味する。本明細書で使用される「シクロアルキル」の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどを挙げることができる。C3-6シクロアルキル基が好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルなどを挙げることができる。R1がC3-7シクロアルキル基である場合、当該シクロアルキル基は、場合により、C1-6アルキル及びフェニルから選択される1つ以上の基で置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、特定された数の炭素原子を含み、少なくとも1つの二重結合を含んでいる、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。例えば、C2-6アルケニルは、1個〜6個の炭素原子を含み、少なくとも1つの二重結合を含んでいる直鎖又は分枝鎖のアルケニルを意味する。本明細書で使用される「アルケニル」の例としては、限定するものではないが、エテニル及びプロペニルなどを挙げることができる。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール環」及び「ヘテロアリール」は、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、単環式の5〜7員の不飽和炭化水素環を意味する。好ましくは、ヘテロアリール環は、5個又は6個の環原子を有する。ヘテロアリール環の例としては、、限定するものではないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルなどを挙げることができる。前記環は、場合により、C1-6アルキル及びオキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ環式環」又は「ヘテロシクリル」は、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含んでいる、単環式の3〜7員の飽和炭化水素環又は非芳香族不飽和炭化水素環を意味する。好ましくは、ヘテロシクリル環は、5個又は6個の環原子を有する。ヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、アジリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル及びチオモルホリノなどを挙げることができる。前記環は、場合により、C1-6アルキル及びオキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、用語「縮合二環式環系」は、2個の5員〜7員の飽和又は不飽和環からなる環系を意味し、当該環系は、場合により、酸素、窒素及び硫黄からなる群から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する。好ましくは、各環は、5個又は6個の環原子を有する。適する縮合二環式環の例としては、限定するものではないが、ナフチル、インドリル、インドリニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾジオキサニル、インダニル及びテトラヒドロナフチルなどを挙げることができる。各環は、場合により、ハロゲン、C1-6アルキル、オキシ、-(CH2)nNR10R11、-CO(CH2)nNR10R11及びイミダゾリルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。特に好ましい置換基は、塩素、イミダゾリル及び-CH2-N(CH3)2である。
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、元素のフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。好ましいハロゲンは、フッ素、塩素及び臭素である。特に好ましいハロゲンは、フッ素又は塩素である。
本明細書で使用される場合、用語「場合により(optionally)」は、当該用語の次に記載されている出来事が起こってもよいし又は起こらなくてもよいことを意味し、そのような出来事が起こる場合と起こらない場合の両方を包含する。
本明細書で使用される場合、用語「置換されている(substituted)」は、名前が挙げられている1つ又は複数個の置換基による置換を意味し、別段の断りがなされていない限り、複合的な置換も可能である。
本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、溶質(本発明においては、式(I)の化合物又はその塩)と溶媒によって形成された可変性化学量論的な錯体である。本発明の目的のためには、そのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げてはならない。適する溶媒の例としては、水、メタノール、エタノール及び酢酸などを挙げることができる。好ましくは、使用する溶媒は、製薬上許容される溶媒である。適する製薬上許容される溶媒の例としては、水、エタノール及び酢酸などを挙げることができる。最も好ましくは、使用する溶媒は水である。
式（I）の特定の化合物は、立体異性体の形態で存在することができる（例えば、それらは１個以上の不斉炭素原子を含むことができるか、またはcis-trans異性を示すことができる）。個々の立体異性体（エナンチオマーとジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。本発明はまた、式（I）で表わされる化合物のそれぞれの異性体を、１つ以上のキラル中心が反転しているそれらの異性体との混合物として包含する。同様に、式（I）の化合物は、この式で示されるもの以外の互変異性形態で存在することができ、これらもまた、本発明の範囲に含まれることが理解される。
本発明の化合物の塩もまたは、本発明の範囲に包含され、例えば、酸と式（I）の化合物中に存在する窒素原子との反応により生じる酸付加塩を含み得る。
「製薬上許容される塩」という用語に包含される塩とは、本発明の化合物の非毒性塩をいう。代表的な塩としては、次の塩が挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化塩、エデト酸カルシウム、カルシン酸塩、炭酸塩、塩化塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（estolate）、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプテート（gluceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、ナプシレート（napsylate）、硝酸塩、N-メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモエート（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド（triethiodide）、トリメチルアンモニウム塩、ならびに吉草酸塩。本発明の化合物の製造では、製薬上許容されない他の塩も有用となる場合があり、これらは本発明のさらに別の態様を構成する。
本発明の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法により製造することができる。上記で定義した可変要素はいずれも、特にそうではないと明記されていない限り、引き続き上記で定義した意味を持つ。説明のための一般的な合成方法を以下に述べ、そして、本発明の特定の化合物を実施例で製造する。
例えば、式（I）の化合物を調製するための一般的方法(A)は、下記反応図式１に示す反応を含む。
Figure 2005511532
例えば、式(I)の化合物を調製するための一般的方法(B)は、下記反応図式２に記載されている反応を含む。
Figure 2005511532
例えば、式(I)の化合物を調製するための一般的方法(C)は、下記反応図式３に記載されている反応を含む。
Figure 2005511532
このように、本発明により式(I)の化合物を調製する方法が提供され、当該方法は、
(a) アミド形成条件下、式(XIII)：
Figure 2005511532
[式中、R1、R2、U、W、V、Y、m及びsは上記で定義されているとおりである]
で表される化合物を、式(XIV)：
R6-(CH2)p-NH2 (XIV)
[式中、R6及びpは上記で定義されているとおりである]
で表される化合物と反応させるか(その際、望ましい場合には、前記酸化合物(XIII)を当該酸の活性化形態に変換してから、例えば、塩化オキサリルで処理することにより、例えば、酸塩化物に変換してから、その形成された活性化された酸を前記アミン化合物(XIV)と反応させてもよい)；
又は、
(b) アミド形成条件下、式(XV)：
Figure 2005511532
[式中、R3、U、W、V、Y及びsは上記で定義されているとおりである]
で表される化合物を、式(XVI)：
R1(CH2)mNR2H (XVI)
[式中、R1、R2、m及びnは上記で定義されているとおりである]
で表される化合物と反応させるか；
又は、
(c) 式(XVII)：
Figure 2005511532
[式中、R3、U、W、V、Y及びsは上記で定義されているとおりである]
で表される化合物を、上記で定義されている式(XVI)の化合物と反応させるか；
又は、
(d) 触媒、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどの存在下で、式(XVIII)：
Figure 2005511532
[式中、W、V、Y及びR3は上記で定義されているとおりである]
で表される化合物を、式(XIX)：
Figure 2005511532
[式中、R1、R2、U、m及びs は上記で定義されているとおりであり、halは、ハロゲン、特に、臭素又はヨウ素である]
で表される化合物と反応させる；
ことを含んでなる。
適切なアミド形成条件は当技術分野ではよく知られており、そのようなアミド形成条件には、例えば、THF中で、例えば、HOBT、HATU及びDIPEAの存在下、前記酸の溶液をアミンで処理することなどがある。
本発明の化合物、塩または溶媒和物は新規な化学物質として投与することが可能であるが、式（I）の化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩および溶媒和物は、好都合には医薬組成物の形態で投与される。したがって、本発明の別の態様においては、式（I）の化合物またその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、１種以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合して含む医薬組成物が提供される。
式（I）の化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩および溶媒和物は、いずれかの適当な方法で投与向けに製剤化できる。例えば、それらは、局所投与用または吸入による投与用に、さらに好ましくは経口、経皮または非経口投与用に製剤化することができる。医薬組成物は、式（I）の化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩および溶媒和物を制御放出できるような形態とすることができる。特に好ましい投与方法およびそれに対応する製剤は、経口投与である。
経口投与する場合、医薬組成物は、例えば、許容される賦形剤を用いて慣用の手段で製造される錠剤（舌下錠剤を含む）およびカプセル剤（それぞれが遅延放出製剤および持続放出製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳濁液剤、溶液剤、シロップ剤または懸濁液剤の形態を取ることができ、またその形態で投与することができる。
例えば、錠剤もしくはカプセル剤の形態で経口投与する場合、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの、経口用で非毒性の製薬上許容される不活性担体と組み合わせることができる。散剤は、上記化合物を適切な細粒径に粉砕し、同様に粉砕した食用炭化水素（例えばデンプンまたはマンニトール）などの薬学的担体と混合することにより調製される。また、矯味矯臭剤、保存剤、分散剤および着色剤を存在させてもよい。
カプセル剤は、上記で記載されるような粉末混合物を調製し、成形したゼラチンシースに充填することにより製造できる。充填操作の前に、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を粉末混合物に添加することが可能である。アガーアガー、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を添加して、カプセル剤が摂取された時の薬のアベイラビリティを向上させることができる。
さらに、それが所望されるか必要である場合には、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に混ぜ込むことができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖（ブドウ糖またはβ-乳糖など）、コーン甘味料、天然および合成のガム（アラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などが挙げられる。これらの剤形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒もしくはスラグ化し、滑沢剤および崩壊剤を添加し、圧縮して錠剤にすることにより製剤化される。粉末混合物は、適切に粉砕した化合物を上記で記載した希釈剤または基剤、そして場合により結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなど）、液状遅延剤(パラフィンなど)、再吸収促進剤（第四級塩など）および／または吸収剤（ベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなど）と混合することにより調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプン糊、アカディア（acadia）粘液、またはセルロース系もしくはポリマー系の物質の溶液などの結合剤で湿潤させ、篩にかけることにより顆粒化できる。顆粒化の別の方法としては、粉末混合物を打錠機に通過させ、得られた完全に形成されていないスラグを、顆粒へと粉砕する。その顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により滑性化して、錠剤形成ダイにくっつかないようにすることができる。次に、滑性化した混合物を圧縮して錠剤にする。本発明の化合物は、自由流動性の不活性担体と組み合わせ、造粒工程またはスラグ化工程を行わずに直接錠剤へと圧縮してもよい。シェラックの密封用コーティグ、糖もしくは高分子性物質のコーティングおよび蝋の艶出コーティングからなる透明または不透明の保護コーティングを設けてもよい。異なる単位剤形を区別するために、これらのコーティングに色素を添加することができる。
溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口用液体は、所与の量が所定量の化合物を含むような単位剤形に調製できる。シロップ剤は、化合物を適切に風味付けした水性溶液に溶解させることにより調製でき、エリキシル剤は、非毒性のアルコール系ビヒクルを使用することにより調製される。懸濁液剤は、化合物を非毒性のビヒクルに分散させることにより製剤化できる。また、エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミント油またはサッカリンなどの矯味矯臭添加剤なども添加できる。
それが適切である場合、経口投与用の投与単位製剤は、マイクロカプセル化することができる。製剤はまた、例えばコーティングにより、またはポリマーや蝋などへの粒状物質の包埋により、放出を延長または持続させるように調製することもできる。
本発明の化合物は、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することも可能である。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成できる。
また、本発明の化合物は、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル、および多層ベシクルなどのリポソームエマルジョン送達系の形態で投与することも可能である。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することが可能である。
また、本発明の化合物は、化合物分子が結合されているモノクローナル抗体をそれぞれの担体として使用することにより送達することも可能である。本発明の化合物はまた、ターゲッティング可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させることも可能である。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリシンが挙げられる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの１つのクラスと結合させることができ、例えばポリ乳酸、ポレプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋型もしくは両親媒性のブロックコポリマーが挙げられる。
本発明は、0.1〜99.5％、さらに特定すると0.5〜90％の式（I）の化合物を、製薬上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を包含する。
同様に、この組成物はまた、薬学の分野の当業者に周知のすべての形態を用いる経鼻、経眼、経耳、直腸、局所、静脈内（ボーラス剤および点滴の両者）、腹腔内、関節内、皮下もしくは筋肉内、吸入もしくは通気の形態で投与することも可能である。
経皮投与の場合、医薬組成物は、経皮イオン導入パッチなどの経皮パッチの形態で投与することが可能である。
非経口投与の場合、医薬組成物は、注射または点滴（例えば、静脈内、脈管内もしくは皮下）として投与することが可能である。この組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁液剤、溶液剤または乳濁液剤の形態を取ることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの特定の製剤化剤を含むことができる。注射により投与する場合、これらは、好ましくは添加した保存剤と共に、単回投与形または多回投与形の形態を取ることができる。非経口投与の別形態として、活性成分は適当なビヒクルを用いた再構成用の粉末形態とすることができる。
また、本発明の化合物は、デポー調製物としても製剤化できる。そうした長期作用性の製剤は、移植（例えば皮下もしくは筋肉内）または筋肉内注射により投与できる。したがって、例えば、本発明の化合物は、適当な高分子性または疎水性の物質と共に（例えば許容される油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性の誘導体として（例えば難溶性の塩として）製剤化できる。
あるいはまた、この組成物は、局所投与用、例えば軟膏、クリーム、ローション、眼軟膏、点眼剤、点耳剤、口中洗浄剤、含浸包帯および縫合糸、ならびにエアロゾルの形態で製剤化することが可能であり、例えば保存剤、薬物の浸透を促進するための溶剤、ならびに軟膏およびクリーム中の皮膚軟化剤などの適当な慣用の添加剤を含むことができる。そのような局所製剤は、例えばクリームまたは軟膏の基剤やローション用のエタノールもしくはオレイルアルコールなどの、適合性の慣用の担体も含むことができる。そのような担体は、製剤の約１重量％〜約98重量％を構成することができ、さらに一般には、それらは製剤の約80重量％以下を構成する。
吸入により投与する場合、本発明による化合物は、好都合には、例えばジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素または他の好適なガスなどの適切な噴射剤を用いる、加圧式パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー製剤の形態で送達される。加圧式エアロゾルの場合、単位投与量は、一定量を送達するためのバルブを設けることにより確定できる。本発明の化合物と乳糖もしくはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含んでなる、例えば吸入器または通気器で使用するためのゼラチンのカプセル剤およびカートリッジ剤を製剤化することができる。
医薬組成物は、通常、特定の症状の治療または予防に有効な量で投与される。ヒトにおける初回投与には選択された症状の徴候の臨床監視を伴う。一般に、この組成物は、少なくとも約100μg/kg体重の活性薬剤の量で投与される。多くの場合、それらは、１日当たり約20mg/kg体重を超えない量で１回以上の用量で投与される。多くの場合、好ましくは、用量は、１日当たり約100μg/kg〜約５mg/kg体重である。特に哺乳動物（特にヒト）へ投与する場合、活性薬剤の１日用量レベルは、0.1mg/kg〜10mg/kgであり、典型的にはおよそ１mg/kgであると予想される。最適な投薬量は、各治療様式および適応についての標準的な方法により、その適用、その重篤度、投与経路、合併症状などを考慮に入れて決定されると理解されよう。いずれにしても個々の患者に最適な実際の用量は医師が決定するものであり、これは個々の患者の年齢、体重および応答によって異なる。選択した実際の用量の有効性は、例えば、その選択した投与量を投与した後で臨床的症状または標準的な抗炎症性の指標を測定することにより容易に決定できる。上記の投薬量は、平均的な場合の例である。勿論、それより高い、またはそれより低い投薬量範囲が有利な個体の例もあり得、それらも本発明の範囲に包含される。本発明により治療されるような症状または疾患状態の場合、被験体において一定の１日レベルを長期間にわたって（例えば維持レジメンにおいて）維持することが特に有利となることがある。
別の態様において、本発明は、治療に使用するための、式（I）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明の化合物は、概ね、セリン／トレオニンキナーゼp38の阻害剤であり、したがって、p38キナーゼにより媒介されるサイトカイン産生の阻害剤である。「セリン／トレオニンキナーゼp38の阻害剤」という用語の意味には、後記で記載するアッセイに従ってp38のATP由来のリン酸基をタンパク質基質へと輸送する能力を阻害する化合物が含まれる。
本発明の化合物は、例えばp38α、p38β、p38γおよび／またはp38δなどのp38の１種以上のアイソフォームに対して選択的であり得ることが理解されよう。１つの実施形態においては、本発明の化合物は、p38αアイソフォームを選択的に阻害する。別の実施形態では、本発明の化合物は、p38βアイソフォームを選択的に阻害する。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、p38αアイソフォームおよびp38βアイソフォームを選択的に阻害する。化合物のp38アイソフォームに対する選択性を調べるためのアッセイは、例えばWO 99/61426、WO 00/71535およびWO 02/46158に記載されている。
P38キナーゼ活性は（局所的または全身にわたって）上昇することがあり、p38キナーゼは誤って一過的に活性化したり発現することがあり、p38キナーゼは不適当な位置で発現したり活性化することがあり、p38キナーゼは構成的に発現することがあり、またはp38キナーゼは発現に異常がある場合もあり、そして同様に、p38キナーゼ活性により媒介されるサイトカインの産生が不適当な時期に不適当な場所で起こったり、または有害な高いレベルで起こったりすることが知られている。
したがって、本発明は、被験体における、p38キナーゼ活性により媒介される、またはp38キナーゼの活性により産生されるサイトカインにより媒介される症状または疾患状態の治療方法であって、その被験体に治療上有効量の式（I）の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む上記方法を提供する。化合物は、単一もしくは多形の結晶形態、非晶質形態、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、単一のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物として投与することができる。
また、本発明は、被験体、例えばヒトにおけるp38キナーゼ活性により媒介されるサイトカイン産生の阻害方法であって、サイトカイン産生の阻害が必要なその被験体に、治療的量またはサイトカイン阻害量の本発明の化合物を投与することを含む上記方法を提供する。この化合物は、単一もしくは多形の結晶形態、非晶質形態、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、単一のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物として投与することができる。
本発明は、治療上有効量の本発明の化合物を与えることにより、これらの症状を治療する。「治療上有効量」とは、化合物の、症状を緩和する量もしくは症状を軽減する量、サイトカインを低減する量、サイトカインを阻害する量、キナーゼを調節する量、および／またはキナーゼを阻害する量を意味する。そのような量は、例えばサイトカインレベルを測定するか、臨床的症状の緩和を観察することによる、標準的な方法によって容易に決定できる。例えば、臨床医は、抗炎症治療について承認されている測定スコアをモニタリングすることができる。
本発明の化合物は、p38キナーゼの阻害もしくは調節が必要なあらゆる被験体、またはp38媒介サイトカイン産生の阻害または調節が必要なあらゆる被験体に投与することができる。特に、この化合物は、哺乳動物に投与できる。そのような哺乳動物としては、例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、イヌ、ネコ、霊長類（例えばチンバンジー、ゴリラ、アカゲザル）が挙げられ、最も好ましくはヒトである。
したがって、本発明は、例えば慢性関節リウマチ、変形性関節症、喘息、乾癬、湿疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、成人呼吸促進症候群、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、珪肺症、内毒素血症、トキシックショック症候群、炎症性腸疾患、結核、アテローム性動脈硬化症、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、多発性硬化症、動脈瘤、脳卒中、過敏性腸症候群、筋肉変性、骨吸収疾患、骨粗鬆症、糖尿病、再灌流障害、移植片対宿主反応、同種移植拒絶、敗血症、全身性悪液質、感染もしくは悪性疾患に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（AIDS）に続発する悪液質、マラリア、ライ病、感染性関節炎、リーシュマニア症、ライム病、糸球体腎炎、痛風、乾癬性関節炎、ライター症候群、外傷性関節炎、風疹関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性滑膜炎、痛風性関節炎、脊椎炎、ならびに、椎間板ヘルニア症候群（herniated/ruptured/prolapsed intervertebral disk syndrome）、滑液包炎、腱炎、腱滑膜炎、線維筋痛症候群（fibromyalgic syndrome）などの非関節性炎症性症状、およびその他靭帯損傷（ligamentous sprain）や局所筋骨格損傷（regional musculoskeletal strain）に付随する炎症性症状、疼痛（炎症および／もしくは外傷に付随するもの）、大理石骨病、再狭窄、血栓症、新脈管形成、癌（乳癌、結腸癌、肺癌もしくは前立腺癌を含む）に罹患しているヒトまたは動物の被験体において症状を治療または軽減するための方法であって、その被験体に治療上有効量の式（I）の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む上記方法を提供する。
本発明のさらに別の態様は、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、全身性悪液質、糸球体腎炎、クローン病、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇、ならびに乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌を含む癌に罹患しているヒトまたは動物の被験体の治療方法であって、その被験体に治療上有効量の式（I）の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む上記方法を提供する。
本発明のさらに別の態様は、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、全身性悪液質、糸球体腎炎、クローン病、ならびに乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌を含む癌に罹患しているヒトまたは動物の被験体の治療方法であって、その被験体に治療上有効量の式（I）の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む上記方法を提供する。
本発明のさらに別の態様は、慢性関節リウマチ、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病および癲癇に罹患しているヒトまたは動物の被験体の治療方法であって、その被験体に治療上有効量の式（I）の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む上記方法を提供する。
本発明のさらに別の態様は、慢性疼痛、痛覚脱失（analgesis）の急速発症、神経筋性疼痛、頭痛、癌疼痛、変形性関節症および慢性関節リウマチに付随する急性および慢性炎症性疼痛、手術後炎症性疼痛、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害、三叉神経痛、肝炎後性神経痛、炎症性神経障害ならびに片頭痛を含む疼痛のいずれかのタイプに罹患しているヒトまたは動物の被験体の治療方法であって、その被験体に治療上有効量の式（I）の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む上記方法を提供する。
本発明のさらに別の態様は、p38キナーゼ活性により媒介されるかp38キナーゼ活性により産生されるサイトカインにより媒介される症状または疾患状態を治療するための医薬を調製するための、式（I）の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明のさらに別の態様は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、喘息、乾癬、湿疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、成人呼吸促進症候群、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、珪肺症、内毒素血症、トキシックショック症候群、炎症性腸疾患、結核、アテローム性動脈硬化症、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、多発性硬化症、動脈瘤、脳卒中、過敏性腸症候群、筋肉変性、骨吸収疾患、骨粗鬆症、糖尿病、再灌流障害、移植片対宿主反応、同種移植拒絶、敗血症、全身性悪液質、感染もしくは悪性疾患に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（AIDS）に続発する悪液質、マラリア、ライ病、感染性関節炎、リーシュマニア症、ライム病、糸球体腎炎、痛風、乾癬性関節炎、ライター症候群、外傷性関節炎、風疹関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性滑膜炎、痛風性関節炎、脊椎炎、ならびに、椎間板ヘルニア症候群、滑液包炎、腱炎、腱滑膜炎、線維筋痛症候群などの非関節性炎症性症状、およびその他靭帯損傷や局所筋骨格損傷に付随する炎症性症状、疼痛（炎症および／もしくは外傷に付随するもの）、大理石骨病、再狭窄、血栓症、新脈管形成、癌（乳癌、結腸癌、肺癌もしくは前立腺癌を含む）から選択される症状または疾患状態を治療するための医薬を調製するための、式（I）の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明のさらに別の態様は、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、全身性悪液質、糸球体腎炎、クローン病、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇、ならびに乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌を含む癌から選択される症状または疾患状態を治療するための医薬を調製するための、式（I）の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明のさらに別の態様は、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、全身性悪液質、糸球体腎炎、クローン病、ならびに乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌を含む癌から選択される症状または疾患状態を治療するための医薬を調製するための、式（I）の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明のさらに別の態様は、慢性関節リウマチ、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病および癲癇から選択される症状または疾患状態を治療するための医薬を調製するための、式（I）の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明のさらに別の態様は、慢性疼痛、痛覚脱失の急速発症、神経筋性疼痛、頭痛、癌疼痛、変形性関節症および慢性関節リウマチに付随する急性および慢性炎症性疼痛、手術後炎症性疼痛、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害、三叉神経痛、肝炎後性神経痛、炎症性神経障害ならびに片頭痛を含む疼痛のいずれかのタイプを治療するための医薬を調製するための、式（I）の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
式（I）の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および生理学的に機能性の塩および溶媒和物は、単独で、または上記の症状を治療するための他の治療薬剤と組み合わせて用いることができる。特に、慢性関節リウマチの治療では、他の化学療法剤または抗体薬剤との組合せが想定される。したがって、本発明による併用療法は、少なくとも１種の式（I）の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１種の他の薬学的に活性な薬剤とを投与することを含む。式（I）の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に活性な薬剤とは、一緒に、または別々に投与することができ、別々に投与する場合、これはバラバラに、または逐次的にどのような順序でも行うことが可能である。式（I）の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物と他の薬学的に活性な薬剤の量、ならびに互いの投与タイミングは、目的とする併用療法効果を達成するように選定される。慢性関節リウマチを治療するための式（I）の化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩および溶媒和物と組み合わせて用い得る他の薬学的に活性な薬剤の例としては、次のものが挙げられる：アントルメチングアシル（amtolmetin guacil）、ミゾリビンおよびリメキソロン（rimexolone）のような免疫抑制剤；エタネルセプト、インフリキシマブ、ジアセレインのような抗TNFα剤；レフルノミドのようなチロシンキナーゼ阻害剤；スブレウム（subreum）のようなカリクレインアンタゴニスト；オプレルベキンのようなインターロイキン11アゴニスト；インターフェロンβ1アゴニスト；NRD 101（Aventis）のようなヒアルロン酸アゴニスト；アナキンラのようなインターロイキン１受容体アンタゴニスト；塩酸アミプリロースのようなCD8アンタゴニスト；ロイマコン（reumacon）のようなβアミロイド前駆体タンパク質アンタゴニスト；シペマスタットのようなマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤ならびにメトトレキセート、スルファサラジン、シクロスポリンA、ヒドロキシクロロキノン、オーラノフィン、オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウムおよびペニシルアミンなどの他の疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）。
以下の実施例は、本発明を説明するための実施形態であるが、本発明の範囲を如何ようにも限定するものではない。試薬は、市販されているか、または文献の手順に従って調製する。
LCMSは、カラム（3.3cm×4.6mm内径、3μm ABZ+PLUS）で、流速3mL/分、注入容量5μlにて、室温およびUV検出域215〜330nmで行った。
一般的方法Ａ：
DCM(2mL)中の安息香酸(0.084mmol)、PyBOP(0.084mmol)及びアミン(0.1mmol)の混合物にDIPEA(44μL)を添加した。得られた反応物を室温で18時間撹拌し、炭酸ナトリウム水溶液(1M，2mL)で洗浄した。有機物フラクションを、DCM、クロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、エタノール、メタノール及びDCM/エタノール/アンモニア(20:8:1，次いで，15:8:1)で溶離させるシリカSPE(5g)でのクロマトグラフィーにかけた。生成物のフラクションを一緒にして蒸発乾固して、アミドを得た。
一般的方法Ｂ：
安息香酸(0.1mmol)、HATU(0.1mmol)、HOBT(0.1mmol)、DIPEA(0.3mmol)及びアミン(0.1mmol)をDMF(1mL)中で混合し、80℃で18時間加熱した。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をDCM(5mL)と炭酸ナトリウム水溶液(1M，5mL)の間で分配させた。有機相を減圧下に濃縮乾固し、得られたアミドを実施例において記載されているように精製した。
一般的方法Ｃ：
DMF(150μL)中の{4'-[(シクロプロピルメチルアミノ)カルボニル]-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル}カルボン酸(10mg，0.032mmol)、DMF中のHATU(13.5mg，0.036mmol)及びDMF中のDIPEA(6.8μL，0.071mmol)を混合し、DMF(100μL)中のアミン(0.32mmol)の溶液を添加した。得られた反応物を80℃で18時間加熱し、減圧下に濃縮乾固した。残渣をDCM(400μL)と水(400μL)の間で分配させた。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液(飽和，400μL)で洗浄し、減圧下に濃縮乾固した。残渣を分取HPLCで精製して、アミドを得た。
一般的方法Ｄ：
安息香酸(0.17mmol)、HATU(0.2mmol)、HOBT(0.17mmol)、DIPEA(0.51mmol)及びアミン(0.2mmol)をDMF(2mL)中で混合し、得られた反応物を室温で24時間撹拌した。さらに、アミン(0.05mmol)及びHATU(0.052mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で18時間加熱した。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をDCM(5mL)と炭酸ナトリウム水溶液(1M，5mL)の間で分配させた。有機相を減圧下に濃縮乾固し、得られたアミドを実施例において記載されているように精製した。
実施例(1)：N 3 -シクロプロピルメチル-N 4' -シクロプロピルメチル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
(a)
{4'-[(シクロプロピルメチルアミノ)カルボニル]-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル}カルボン酸(26mg，0.084mmol)、PyBOP(44mg，0.084mmol)及びシクロプロピルメチルアミン(7mg，0.1mmol)をTHF(2mL)中で混合し、DIPEA(44μL)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。減圧下に溶媒を蒸発させ、反応物をDCM(2mL)と炭酸ナトリウム水溶液(1M，2mL)の間で分配させた。有機フラクションを、DCM、クロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、エタノール、メタノール及びDCM/エタノール/アンモニア(20:8:1，次いで，15:8:1)で溶離させるシリカSPE(5g)で精製した。生成物のフラクションを一緒にして蒸発乾固して、N3-シクロプロピルメチル-N4'-シクロプロピルメチル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
NMR：δH[2H6]-DMSO 8.63(1H，t)，8.57(1H，t)，7.94(2H，d)，7.78(1H，dd)，7.73(1H，d)，7.48(2H，d)，7.40(1H，d)，3.18-3.10(4H，m)，2.27(3H，s)，1.02(2H，m)，0.42(4H，m)，0.22(4H，m)；
LCMS：保持時間 3.32分；MH+ 363。
(b) {4'-[(シクロプロピルメチルアミノ)カルボニル]-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル}カルボン酸
DME(100mL)中の4-ブロモ-N-シクロプロピルメチルベンズアミド(2.0g，7.87mmol)、(3-カルボキシ-6-メチルフェニル)ピナコールボラン(2.06g，7.87mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(900mg，0.79mmol)及び炭酸ナトリウム水溶液(1M，50mL)を90℃で18時間加熱した。有機相をシリカに吸収させて、DCM/エタノール/アンモニア(20:8:1)で溶離させるフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)で精製して、{4'-[(シクロプロピルメチルアミノ)カルボニル]-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル}カルボン酸(1.9g，78%)を得た。
LCMS：保持時間 3.18分；MH+ 310。
(c) 4-ブロモ-N-シクロプロピルメチルベンズアミド
シクロプロピルメチルアミン(1.62g，22.8mmol)及びトリエチルアミン(3mL)をTHF(40mL)に溶解させ、4-ブロモベンゾイルクロリド(5g，22.8mmol)を0℃で5分間かけて加えた。反応物を室温で16時間撹拌し、減圧下に濃縮乾固し、残渣をDCM(75mL)と水(75mL)の間で分配させた。水性液をDCM(50mL)で2回抽出した。有機相を一緒にしてブラインで洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、減圧下に溶媒を蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン/酢酸エチル(8:2)で溶離させるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物のフラクションから減圧下に溶媒を蒸発させて、4-ブロモ-N-シクロプロピルメチルベンズアミド(4.3g，74%)を得た。
LCMS：保持時間 3.00分；MH+ 255。
実施例(2)：N 3 -シクロプロピル-N 4' -シクロプロピルメチル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
方法Ａを用いて、{4'-[(シクロプロピルメチルアミノ)カルボニル]-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル}カルボン酸及びシクロプロピルアミンから、N3-シクロプロピル-N4'-シクロプロピルメチル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。
NMR：δH[2H6]-DMSO 8.62(1H，t)，8.43(1H，d)，7.93(2H，d)，7.74(1H，dd)，7.68(1H，d)，7.46(2H，d)，7.38(1H，d)，3.16(2H，t)，2.83(1H，m)，2.26(3H，s)，1.04(1H，m)，0.67(2H，m)，0.54(2H，m)，0.43(2H，m)，0.24(2H，m)；
LCMS：保持時間 2.89分；MH+ 349。
実施例(3)：N 4' -シクロプロピルメチル-6-メチル-N 3 -(キノリン-5-イルメチル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
方法Ａを用いて、{4'-[(シクロプロピルメチルアミノ)カルボニル]-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル}カルボン酸及び5-アミノメチルキノリンから、N4'-シクロプロピルメチル-6-メチル-N3-(キノリン-5-イルメチル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。
NMR：δH[2H6]-DMSO 9.11(1H，t)，8.91(1H，dd)，8.65-8.60(2H，m)，7.95-7.91(3H，m)，7.84(1H，dd)，7.78(1H，d)，7.72(1H，t)，7.58-7.55(2H，m)，7.46(2H，d)，7.41(1H，d)，4.95(2H，d)，3.15(2H，t)，2.27(3H，s)，1.03(1H，m)，0.42(2H，m)，0.23(2H，m)；
LCMS：保持時間 3.15分；MH+ 450。
実施例(4)：N 4' -シクロプロピルメチル-6-メチル-N 3 -フェニル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
方法Ｃを用いて、アニリンから、N4'-シクロプロピルメチル-6-メチル-N3-フェニル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。
NMR：δH CDCl3 7.86-7.82(3H，m)，7.79(1H，dd)，7.72(1H，d)，7.63(2H，d)，7.42-7.34(5H，m)，7.14(1H，t)，6.26(1H，t)，3.35(2H，m)，2.31(3H，s)，1.08(1H，m)，0.57(2H，m)，0.30(2H，m)；
LCMS：保持時間 3.48分；MH+ 385。
実施例(5)：N 4' -シクロプロピルメチル-6-メチル-N 3 -(ピリド-4-イルメチル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
方法Ｃを用いて、4-(アミノメチル)ピリジンから、N4'-シクロプロピルメチル-6-メチル-N3-フェニル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。
LCMS：保持時間 6.41分；MH+ 400。
実施例(6)：N 3 -(ベンジル)-N 4' -シクロプロピルメチル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
方法Ｃを用いて、ベンジルアミンから、N3-(ベンジル)-N4'-シクロプロピルメチル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。
LCMS：保持時間 5.08分、MH+ 399。
実施例(7)：N 3 -(4-カルバモイルベンジル)-N 4' -シクロプロピルメチル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
方法Ｃを用いて、4-(アミノメチル)ベンズアミドから、N3-(4-カルバモイルベンジル)-N4'-シクロプロピルメチル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。
LCMS：保持時間 7.10分；MH+ 442。
実施例(8)：N 3 -({[(2-クロロフェニル)アミノ]カルボニル}メチル)-N 4' -シクロプロピルメチル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
方法Ｃを用いて、2-アミノ-N-(2-クロロフェニル)アセトアミドから、N3-({[(2-クロロフェニル)アミノ]カルボニル}メチル)-N4'-シクロプロピルメチル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。
LCMS：保持時間 4.93分；MH+ 477。
実施例(9)：N 4' -シクロプロピルメチル-6-メチル-N 3 -メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
方法Ｃを用いて、メチルアミンから、N4'-シクロプロピルメチル-6-メチル-N3-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。
LCMS：保持時間 6.52分；MH+ 323。
実施例(10)：N 3 -シクロブチル-N 4' -シクロプロピルメチル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
方法Ｃを用いて、シクロブチルアミンから、N3-シクロブチル-N4'-シクロプロピルメチル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。
NMR：δH[2H6]-DMSO 8.65-8.61(2H，m)，7.95(2H，d)，7.78(1H，dd)，7.74(1H，d)，7.48(2H，d)，7.40(1H，d)，4.42(1H，q)，3.18(2H，t)，2.28(3H，s)，2.20(2H，m)，2.05(2H，m)，1.66(2H，m)，1.06(1H，m)，0.45(2H，m)，0.25(2H，m)；
LCMS：保持時間 3.13分；MH+ 363。
実施例(11)：N 3 -シクロプロピル-N 4' -シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
(a)
方法Ｄを用いて、3'-[(シクロプロピルアミノ]カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-イル)カルボン酸及びシクロプロピルアミンから、N3-シクロプロピル-N4'-シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。DCM/エタノール/アンモニア勾配(400:8:1から300:8:1)で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーで精製した。
NMR：δH[2H6]-DMSO 8.49(1H，d0，8.42(1H，d)，7.89(2H，d)，7.74(1H，dd)，7.67(1H，d)，7.44(2H，d)，7.37(1H，d)，2.85(2H，m)，0.72-0.52(8H，m)；
LCMS：保持時間 2.85分；MH+ 335。
(b) 3'-[(シクロプロピルアミノ]カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-イル)カルボン酸
3'-[(シクロプロピルアミノ]カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-イル)カルボン酸メチル(2.7g，8.7mmol)及び水酸化リチウム一水和物(0.77g，18.3mmol)をTHF(20mL)及び水(10mL)の中で混合し、80℃で2時間加熱した。減圧下にTHFを蒸発させ、得られた水性液を激しく撹拌しながら、それに、塩酸(2N)を添加した。生成した固体を濾過し、メタノールに溶解させ、シリカに吸収させた。DCM/エタノール/アンモニア(20:8:1)で溶離させるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物のフラクションを減圧下に濃縮して、3'-[(シクロプロピルアミノ]カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-イル)カルボン酸(2.0g，78%)を得た。
LCMS：保持時間 2.94分；MH+ 296。
(c) 3'-[(シクロプロピルアミノ]カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-イル)カルボン酸メチル
DME(100mL)中のN-シクロプロピル-3-ヨード-4-メチルベンズアミド(4.7g，15.6mmol)、(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸(3.4g，18.7mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(1M，50mL)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.8g，0.156mmol)を95℃で18時間加熱した。反応混合物をシリカに吸収させ、DCM/エタノール/アンモニア(500:8:1)で溶離させるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物のフラクションを減圧下に濃縮乾固して、3'-[(シクロプロピルアミノ]カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-イル)カルボン酸メチル(2.76g，57%)を得た。
LCMS：保持時間 3.21分；MH+ 310。
(d) N-シクロプロピル-3-ヨード-4-メチルベンズアミド
DMF(25mL)中の3-ヨード-4-メチル安息香酸(5g，19.1mmol)及びHATU(8.71g，22.9mmol)を室温で10分間撹拌した。HOBT(2.58g，19.1mmol)、シクロプロピルアミン(1.37g，22.9mmol)及びDIPEA(2.5mL，57.3mmol)を添加し、撹拌を18時間継続させた。DMFを減圧下に蒸発させ、残渣をDCM(100mL)と炭酸ナトリウム水溶液(1M，75mL)の間で分配させた。水層をDCM(50mL)で抽出し、有機相を一緒にしてブライン(75mL)で洗浄し、脱水した(硫酸マグネシウム)。得られた溶液をシリカに吸収させ、酢酸エチル/シクロヘキサン(1:3)で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーで精製した。生成物のフラクションを減圧下に濃縮乾固して、N-シクロプロピル-3-ヨード-4-メチルベンズアミド(4.7g，82%)を得た。
LCMS：保持時間 3.09分；MH+ 302。
実施例(12)：N 4' -シクロプロピル-6-メチル-N 3 -プロピル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
(a)
THF(1mL)中の5'-[(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)カルボニル]-2'-メチル-N-プロピル-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド(25mg，0.062mmol)をTHF(0.6mL)中のシクロプロピルアミン(7.2μL)と混合した。得られた反応物を室温で4時間撹拌し、SPE(アミノプロピル，1g)に充填し、クロロホルム、酢酸エチル及びメタノールで溶離させた。生成物のフラクションから溶媒を蒸発させて、N4'-シクロプロピル-6-メチル-N3-プロピル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
NMR：δH CDCl3 7.79(2H，d)，7.67(1H，dd)，7.60(1H，d)，7.32(3H，m)，6.56(1H，s)，6.35(1H，t)，3.41(2H，q)，2.92(1H，m)，2.25(3H，s)，1.63(2H，m)，0.97(3H，t)，0.88(2H，m)，0.65(2H，m)；
LCMS：保持時間 2.95分；MH+ 337。
(b) 4'-[(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)カルボニル]-6-メチル-N-プロピル-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド
6'-メチル-3'-[(プロピルアミノ)カルボニル]-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸(121mg，0.41mmol)、トリエチルアミン(100μL)及び1-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾトリアゾール(119mg，0.6mmol)をTHF(3mL)及びDMF(0.5mL)の中で混合し、還流温度で3時間加熱した。反応物を減圧下に濃縮し、クロロホルム(5mL)と水(5mL)の間で分配させた。水性液をクロロホルム(3mL)で洗浄し、有機物を一緒にして減圧下に濃縮乾固した。残渣を、クロロホルム、エーテル及び酢酸エチルで溶離させるSPE(シリカ，5g)でのクロマトグラフィーにかけ、減圧下に前記溶媒を蒸発させた後、4'-[(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)カルボニル]-6-メチル-N-プロピル-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド(150mg)を得た。
(c) 6'-メチル-3'-[(プロピルアミノ)カルボニル]-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
メタノール(4mL)中の6'-メチル-3'-[(プロピルアミノ)カルボニル]-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸メチル(216mg，0.7mmol)を水酸化ナトリウム水溶液(2N，1mL)と混合し、室温で2時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、反応物を水(4mL)で希釈し、クロロホルム(5mL)で2回抽出した。水性液を塩酸(2N，2mL)で酸性化し、クロロホルム(6mL)で2回抽出した。2度の抽出操作で得た各2回分の有機抽出物をメタノール(4mL)中で混合して、水酸化ナトリウム水溶液(2N，2mL)と一緒に3時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、反応物を水(4mL)で希釈し、クロロホルム(5mL)で2回洗浄した。水性液を塩酸(2N，2mL)で酸性化し、クロロホルム(6mL)で2回抽出した。有機抽出物から溶媒を蒸発させて、6'-メチル-3'-[(プロピルアミノ)カルボニル]-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸(121mg)を得た。
NMR：δH CDCl3 8.13(2H，d)，7.69(1H，dd)，7.62(1H，d)，7.41(2H，d)，7.35(1H，d)，3.42(2H，t)，2.30(3H，s)，1.64(2H，m)，0.99(3H，t)。
(d) 6'-メチル-3'-[(プロピルアミノ)カルボニル]-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸メチル
クロロホルム(4mL)中の4'-(メトキシカルボニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-カルボン酸(190mg，0.7mmol)及び塩化オキサリル(70μＬ，0.77mol)を室温で15分間撹拌した。プロピルアミン(200μL)を添加し、撹拌を45分間継続させた。反応物を水(4mL)でクエンチし、相を分離し、有機相を、クロロホルムで溶離させるアミノプロピルSPEに通した。溶媒を蒸発させた後、6'-メチル-3'-[(プロピルアミノ)カルボニル]-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸メチル(216mg)を得た。
LCMS：保持時間 3.26分；MH+ 312。
(e) 4'-(メトキシカルボニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-カルボン酸
DME(120mL)中の3-ヨード-4-メチル安息香酸(8.7g，33.3mmol)、(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸(6.0g，33.3mmol)、炭酸セシウム(10.8g，33.3mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.92g，1.67mmol)を90℃で6時間加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、残渣をDMEで洗浄した。濾液と洗浄液を一緒にしてシリカに吸収させ、 DCM/エタノール/アンモニア(40:8:1，次いで，30:8:1)で溶離させるシリカフラッシュカラムでのクロマトグラフィーにかけた。生成物のフラクションを減圧下に濃縮乾固して、4'-(メトキシカルボニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-カルボン酸(2.28g，25%)を得た。
LCMS：保持時間 3.22分；[M-H]- 269。
(f) 1-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾトリアゾール
ベンゾトリアゾール(11.9g，0.1mol)とピリジン(12mL，0.16mol)をトルエン(120mL)に溶解させた溶液に、トルエン(30mL)中のメタンスルホニルクロリド(9.3mL，0.12mol)を滴下して加えた。反応物を室温で20時間撹拌し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(100mL)で2回洗浄し、ブライン(150mL)で洗浄し、脱水した(硫酸マグネシウム)。減圧下に溶媒を蒸発させて、1-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾトリアゾール(19g)を得た。
NMR：δH CDCl3 8.17(1H，m)，8.02(1H，m)，7.69(1H，m)，7.55(1H，m)，3.52(3H，s)。
実施例(13)：N 4' -シクロプロピルメチル-6-メチル-N 3 -プロピル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
THF(1mL)中の5'-[(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)カルボニル]-2'-メチル-N-プロピル-1,1'-ビフェニル-3-カルボキサミド(25mg，0.062mmol)をTHF(0.6mL)中のシクロプロピルメチルアミン(7.2μL)と混合した。得られた反応物を室温で4時間撹拌し、SPE(アミノプロピル，1g)に充填し、クロロホルム、酢酸エチル及びメタノールで溶離させた。生成物のフラクションから溶媒を蒸発させて、N4'-シクロプロピルメチル-6-メチル-N3-プロピル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
NMR：δH CDCl3 7.84(2H，d)，7.68(1H，dd)，7.62(1H，d)，7.38(2H，d)，7.33(1H，d)，6.37(1H，t)，6.26(1H，t)，3.42(2H，m)，3.35(2H，m)，2.28(3H，s)，1.64(2H,m)，1.09(1H，m)，0.98(3H，t)，0.58(2H，m)，0.30(2H，m)；
LCMS：保持時間 3.13分；MH+ 351。
実施例(14)：N 3 -(3-t-ブチルフェニル)-N 4' -(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
{4'-[(シクロプロピルメチルアミノ)カルボニル]-6-メチル-1,1'-ビフェン-3-イル}カルボン酸(50mg)、HATU(68mg)及びDIPEA(0.083mL)をDMF(1mL)に溶解させた溶液に、3-t-ブチルアニリン(0.3mL)を添加し、得られた反応物を室温で18時間撹拌した。DMFを減圧下に蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解させ、2 SPE's(1×1g SCX，1×1g アミノプロピル)で濾過した。減圧下に濾液を濃縮乾固し、エーテルを用いて摩砕して、N3-(3-t-ブチルフェニル)-N4'-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
NMR： δH[2H6]-DMSO 10.16(1H，s)，8.65(1H，t)，7.97(2H，d)，7.92(1H，dd)，7.88(1H，d)，7.76(1H，b)，7.68(1H，bd)，7.53(2H，d)，7.49(1H，d)，7.27(1H，t)，7.13(1H，bd)，3.18(2H，t)，2.32(3H，s)，1.29(9H，s)，1.06(1H，m)，0.45(2H，m)，0.25(2H，m)；
LCMS MH+ 441；保持時間 3.77分。
実施例(15)：N 3 -シクロプロピル-N 4' -(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
3-ブロモ-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド(中間体(1)，40mg，0.15mmol)、N-シクロプロピルメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(45mg，0.15mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(17mg，0.015mmol)をDME(3mL)に溶解させ、炭酸ナトリウム水溶液(1M，150μL)を添加した。得られた混合物を80℃で16時間還流した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を、酢酸エチル：シクロヘキサン(2: )で溶離させ、次いで、100%酢酸エチルで溶離させるシリカ Biotage クロマトグラフィーで精製して、N3-シクロプロピル-N4'-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド(34mg，62%)を得た。
NMR：δH[2H6]-DMSO 8.66(1H，t)，8.53(1H，d)，7.97(2H，d)，7.63(1H，d)，7.60(1H，s)，7.49(2H，d)，3.18(2H，t)，2.85(1H，m)，2.17(2H，d)，1.05(1H，m)，0.69(2H，m)，0.57(2H，m)，0.44(2H，m)，0.25(2H，m)；
LCMS：MH+ 367；保持時間 3.16分。
(a) 3-ブロモ-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド(中間体(1))
臭素(2.31mL，45mmol)と鉄粉末(252mg，4.5mmol)の混合物を窒素下で撹拌しながら、それに、3-フルオロ-4-メチル安息香酸(462mg，3.0mmol)を添加した。反応物を20℃で4時間撹拌し、次いで、16時間放置した。チオ硫酸ナトリウム溶液(200mL)を添加し、生成物を酢酸エチル(150mL)中に3回抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にして減圧下に蒸発させた。粗生成物(異性体の混合物)をジメチルホルムアミド(7mL)に溶解させた。得られた溶液を撹拌しながら、それに、シクロプロピルアミン(208μL，3.0mmol)、HOBT(405mg，3.0mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(575mg，3.0mmol)及びDIPEA(525μL，3.0mmol)を添加した。反応物を20℃で5時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配させた。酢酸エチル抽出物を一緒にして炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、塩酸(0.5M)で洗浄し、次いで、脱水した(硫酸マグネシウム)。減圧下に酢酸エチルを蒸発させ、残渣を、シクロヘキサン：酢酸エチル(6:1)で溶離させるシリカ Biotage クロマトグラフィーで精製して、3-ブロモ-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド(359mg，44%)を得た。
NMR：δH-CDCl3 7.68(1H，s)，7.39(1H，d)，6.19(1H，bs)，2.88(1H，m)，2.36(3H，d)，0.88(2H，m)，0.63(2H，m)；
LCMS：MH+ 272/274；保持時間 3.12分。
実施例(16)：N 3 -[3-t-ブチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N 4' -(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
3-ブロモ-N-[3-t-ブチル-1-(4-メチルフェニル)-ピラゾール-5-イル]-4-メチルベンズアミド(中間体(2)，43mg)、N-シクロプロピルメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(33mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2mg)及び炭酸水素ナトリウム水溶液(1M，0.5mL)をプロパン-2-オール(2mL)中で混合し、窒素下85℃で96時間加熱した。冷却した反応物をシリカに吸収させてSPEカートリッジ(Si，5g)に適用し、酢酸エチル/シクロヘキサン勾配(0-100%酢酸エチル)で溶離させた。生成物のフラクションを減圧下に濃縮乾固して、N3-[3-t-ブチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N4'-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
NMR：δH[2H6]-DMSO 10.26(s)，8.64(1H，t)，7.95(2H，d)，7.79(1H，d)，7.74(1H，s)，7.50-7.45(3H，m)，7.40(2H，d)，7.23(2H，d)，6.35(1H，s)，3.18(2H，t)，2.30(6H，m)，1.30(9H，s)，1.05(1H，m)，0.45(2H，m)，0.25(2H，m)；
LCMS MH+ 521；保持時間 3.64分。
(a) 3-ブロモ-N-[3-t-ブチル-1-(4-メチルフェニル)-ピラゾール-5-イル]-4-メチルベンズアミド(中間体(2))
3-ブロモ-4-メチル安息香酸(40mg)及び塩化チオニル(0.5mL)を90℃で2時間加熱し、得られた溶液から減圧下に余分な塩化チオニルを蒸発させた。残渣をTHF(2.5mL)に溶解させ、5-アミノ-3-t-ブチル-1-(メチルフェニル)ピラゾール(40mg)を添加した後、ピリジン(5滴)を添加した。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物をクロロホルムと水の間で分配させ、有機相から溶媒を蒸発させた。残渣を、メタノールと酢酸エチルの混合物に溶解させ、2 SPE's(1×1g SCX，1×1g アミノプロピル)で濾過した。濾液から減圧下に溶媒を蒸発させて、3-ブロモ-N-[3-t-ブチル-1-(4-メチルフェニル)-ピラゾール-5-イル]-4-メチルベンズアミドを得た。
NMR：δH[2H6]-DMSO 10.32(1H，s)，8.05(1H，s)，7.78(1H，d)，7.50(1H，d)，7.39(2H，d)，7.24(2H，d)，6.37(1H，s)，2.40(3H，s)，2.30(3H，s)，1.30(9H，s)。
実施例(17)：N 3 -シクロプロピル-N 4' -(シクロプロピルメチル)-2',6-ジメチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
{3'-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2-メチル-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸(中間体(3)，35mg)、シクロプロピルメチルアミン(3滴)、HATU(49mg)、HOBT(17mg)及びDIPEA(0.068mL)を、DMF(1mL)中で、室温で18時間撹拌した。反応物をシリカに吸収させてSPE(Si)に適用し、酢酸エチル/シクロヘキサン勾配(0-100%酢酸エチル)で溶離させた。生成物のフラクションを減圧下に濃縮乾固し、残渣をエーテルを用いて摩砕して、N3-シクロプロピル-N4'-(シクロプロピルメチル)-2',6-ジメチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
NMR：δH[2H6]-DMSO 8.57(1H，t)，8.38(1H，d)，7.81(1H，s)，7.76(1H，dd)，7.73(1H，dd)，7.55(1H，d)，7.38(1H，d)，7.16(1H，d)，3.15(2H，t)，2.83(1H，m)，2.03(3H，s)，2.01(3H，s)，1.05(1H，m)，0.66(2H，m)，0.54(2H，m)，0.43(2H，m)，0.23(2H，m)；
LCMS MH+ 363；保持時間 3.01分。
(a) {3'-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2-メチル-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸(中間体(3))
N-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(270mg)、3-メチル-4-ブロモ安息香酸メチル(250mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム及び炭酸ナトリウム水溶液(2N，2mL)を、DMF(6mL)中で、85℃で18時間加熱した。冷却した反応物を酢酸エチルで希釈し、硫酸マグネシウムで脱水し、SPE(Si，5g)に適用し、酢酸エチルで溶離させた。生成物のフラクションを濃縮し、エーテルに溶解させ、SPE(Si，5g)で濾過し、再度濃縮した。残渣をメタノール(10mL)に溶解させ、水酸化リチウム一水和物(200mg)及び水(10mL)を添加し、得られた混合物を80℃で4時間加熱した。冷却した溶液から減圧下にメタノールを蒸発させ、水性液を塩酸(2N)で酸性化し、DCMで抽出した。有機物質を減圧下に濃縮乾固し、残渣を酢酸エチルを用いて摩砕して、{3'-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2-メチル-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸を得た。
NMR：δH[2H6]-DMSO 8.38(1H，d)，7.85(1H，s)，7.76(2H，m)，7.56(1H，)，7.37(1H，d)，7.08(1H，d)，2.83(1H，m)，2.01(3H，s)，2.00(3H，s)，0.64(2H，m)，0.54(2H，m)。
実施例(18)：N 4' -(シクロプロピルメチル)-6-メチル-N 3 -(5-チオモルホリン-4-イル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(19)：N 4' -(シクロプロピルメチル)-N 3 -[5-(3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(20)：N 4' -(シクロプロピルメチル)-6-メチル-N 3 -[5-(2-メチルピペリジン-1-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(21)：N 4' -(シクロプロピルメチル)-6-メチル-N 3 -[5-(2-メチルピロリジン-1-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(22)：N 4' -(シクロプロピルメチル)-N 3 -[5-(2,5-ジメチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(23)：N 4' -(シクロプロピルメチル)-N 3 -{5-[(2R,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(24)：N 4' -(シクロプロピルメチル)-6-メチル-N 3 -(5-ピロリジン-1-イル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(25)：N 4' -(シクロプロピルメチル)-6-メチル-N 3 -(5-モルホリン-4-イル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
一般的方法Ｅ：
{4'-[(シクロプロピルメチルアミノ)カルボニル]-6-メチル-1,1'-ビフェン-3-イル}カルボン酸(20mg)、HATU(27mg)及びDIPEA(0.033mL)をDMF(0.6mL)に溶解させた溶液にアミン(15mg)を添加した。得られた反応物を室温で48時間撹拌し、水で希釈し、沈澱物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を得た。
Figure 2005511532
実施例(26)：N 4' -(シクロプロピルメチル)-N 3 -[5-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
方法Ｅを用いて、2-アミノ-5-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-1,3,4-チアジアゾール(中間体(10))から、N4'-(シクロプロピルメチル)-N3-[5-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドも調製した。
NMR：δH[2H6]-DMSO 12.62(1H，b)，8.72(1H，t)，8.04(4H，m)，7.61(2H,d)，7.55(1H，d)，3.65(1H，dd)，3.58(1H，dd)，3.25(2H，t)，3.13(1H，m)，2.39(3H，s)，2.06(1H，m)，1.85-1.73(2H，m)，1.51(1H，t)，1.29(1H，b)，1.12(1H，m)，1.02-0.96(6H，m)，0.51(2H，m)，0.32(2H，m)。
中間体(4)〜(10)
一般的方法Ｆ：
エタノール(1mL)中の2-アミノ-5-クロロ-1,3,4-チアジアゾール(30mg)の溶液にアミン(80μL)を添加し、得られた混合物を密封ガラス瓶の中で80℃で4時間加熱した。冷却した反応物を水(2mL)で希釈し、クロロホルムで2回抽出した。抽出物を一緒にして濃縮乾固して、所望の生成物を得た。
一般的方法Ｇ：
エタノール(1mL)中の2-アミノ-5-クロロ-1,3,4-チアジアゾール(30mg)の溶液にアミン(80μL)を添加し、得られた混合物を密封ガラス瓶の中で70℃で5時間加熱した。冷却した反応物からエタノールを蒸発させた。残渣を水とクロロホルムの間で分配させた。有機物フラクションを濃縮乾固して、所望の生成物を得た。
Figure 2005511532
(a) 2-アミノ-5-ピロール-1-イル-1,3,4-チアジアゾール(中間体(11))
エタノール(2mL)中の2-アミノ-5-クロロ-1,3,4-チアジアゾール(60mg)の溶液にピロリジン(200μL)を添加し、得られた混合物を密封ガラス瓶の中で40℃で6時間加熱した。沈澱物を濾過し、少量のメタノールで洗浄して、2-アミノ-5-ピロール-1-イル-1,3,4-チアジアゾールを得た。
NMR：δH[2H6]-DMSO 6.27(2H，s)，3.26(4H，m)，1.91(4H，m)。
(b) 2-アミノ-5-モルホリン-4-イル-1,3,4-チアジアゾール(中間体(12))
エタノール(2mL)中の2-アミノ-5-クロロ-1,3,4-チアジアゾール(60mg)の溶液にモルホリン(200μL)を添加し、得られた混合物を密封ガラス瓶の中で40℃で6時間加熱した。冷却した反応物から減圧下にエタノールを蒸発させた。残渣を水で希釈し、濾過した。濾液を酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を脱水し(MgSO4)、減圧下に溶媒を除去して、2-アミノ-5-モルホリニル-1,3,4-チアジアゾールを得た。
NMR：δH[2H6]-DMSO 6.52(2H，s)，3.67(4H，m)，3.20(4H，m)。
実施例(27)：N 4' -(シクロプロピルメチル)-6-メチル-N 3 -(5-ピペリジン-1-イル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
{4'-[(シクロプロピルメチルアミノ)カルボニル]-6-メチル-1,1'-ビフェン-3-イル}カルボン酸(60mg)、HATU(81mg)及びDIPEA(0.1mL)をDMF(1mL)に溶解させた溶液に2-アミノ-5-ピペリド-1-イル-1,3,4-チアジアゾール(中間体(13)，37mg)を添加し、得られた反応物を室温で18時間撹拌した。DMFを減圧下に蒸発させ、残渣をメタノールを用いて摩砕し、乾燥させて、N4'-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-N3-(5-ピペリジン-1-イル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
(a) 2-アミノ-5-ピペリド-1-イル-1,3,4-チアジアゾール(中間体(13))
エタノール(1mL)中の2-アミノ-5-クロロ-1,3,4-チアジアゾール(50mg)の溶液にピペリジン(100μL)を添加し、得られた混合物を密封ガラス瓶の中で70℃で6時間加熱した。冷却した反応物から減圧下にエタノールを蒸発させ、残渣を水で希釈し、固体の生成物を濾過して、2-アミノ-5-ピペリド-1-イル-1,3,4-チアジアゾールを得た。
NMR：δH[2H6]-DMSO 6.41(2H，s)，3.21(4H，m)，1.55(6H，m)。
実施例(28)：N 3 -シクロプロピル-N 4' -(シクロプロピルメチル)-3'-フルオロ-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
4-ブロモ-N-シクロプロピルメチル-2-フルオロベンズアミド(中間体(14)，60mg)、N-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド(60mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.5mg)及び炭酸水素ナトリウム水溶液(1M，1mL)を、プロパン-2-オール(2mL)中で、85℃で18時間加熱した。反応物を減圧下に濃縮し、残渣をSPE(Si，2g)に適用し、1:3及び3:1の酢酸エチル/シクロヘキサンで溶離させた。あとの方で得たフラクションから減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルを用いて摩砕して、N3-シクロプロピル-N4'-(シクロプロピルメチル)-3'-フルオロ-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
NMR：δH[2H6]-DMSO 8.42(2H，m)，7.76(1H，d)，7.68(2H，m)，7.39(1H，d)，7.34(1H，d)，7.28(1H，d)，3.16(2H，t)，2.83(1H，m)，2.28(3H，s)，1.03(1H，m)，0.68(2H，m)，0.55(2H，m)，0.43(2H，m)，0.24(2H，m)；
LCMS MH+ 367；保持時間 3.07分。
(a) 4-ブロモ-N-シクロプロピルメチル-2-フルオロベンズアミド(中間体(14))
4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸(1.0g)と塩化チオニル(5mL)の混合物を100℃で2時間加熱した。減圧下に余分な塩化チオニルを蒸発させ、残渣をDCM(10mL)に溶解させた。得られた溶液にシクロプロピルメチルアミン(0.25mL)及び炭酸ナトリウム(500mg)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、DCMと水の間で分配させた。有機相を脱水し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル/メタノールに溶解させ、SPE(アミノプロピル，2g)で濾過し、濾液を減圧下に濃縮乾固して、4-ブロモ-N-シクロプロピルメチル-2-フルオロベンズアミドを得た。
NMR：δH[2H6]-DMSO 8.43(1H，b)，7.64(1H，m)，7.55-7.47(2H，m)，3.12(2H，t)，0.99(1H，m)，0.42(2H，m)，0.21(2H，m)。
実施例(29)：N 3 -シクロプロピル-N 4' -(シクロプロピルメチル)-2'-フルオロ-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
4-ブロモ-N-シクロプロピルメチル-3-フルオロベンズアミド(中間体(15)，60mg)、N-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド(60mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.5mg)及び炭酸水素ナトリウム水溶液(1M，1mL)を、プロパン-2-オール(2mL)中で、85℃で18時間加熱した。得られた反応物を減圧下に濃縮し、残渣をSPE(Si，2g)に適用し、1:3及び3:1の酢酸エチル/シクロヘキサンで溶離させた。あとの方で得たフラクションから減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルを用いて摩砕して、N3-シクロプロピル-N4'-(シクロプロピルメチル)-2'-フルオロ-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
NMR：δH[2H6]-DMSO 8.71(1H，t)，8.42(1H，d)，7.81-7.76(3H，m)，7.68(1H，s)，7.48-7.40(2H，m)，3.17(2H，t)，2.84(1H，m)，2.16(3H，s)，1.05(1H，m)，0.67(2H，m)，0.54(2H，m)，0.44(2H，m)，0.24(2H，m)；
LCMS MH+ 367；保持時間 3.05分。
(a) 4-ブロモ-N-シクロプロピルメチル-3-フルオロベンズアミド(中間体(15))
4-ブロモ-3-フルオロ安息香酸(1.0g)と塩化チオニル(5mL)の混合物を100℃で2時間加熱した。減圧下に余分な塩化チオニルを蒸発させ、残渣をDCM(10mL)に溶解させた。得られた溶液にシクロプロピルメチルアミン(0.25mL)及び炭酸ナトリウム(500mg)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、DCMと水の間で分配させた。有機相を脱水し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル/メタノールに溶解させ、SPE(アミノプロピル，2g)で濾過し、濾液を減圧下に濃縮乾固して、4-ブロモ-N-シクロプロピルメチル-3-フルオロベンズアミドを得た。
NMR：δH[2H6]-DMSO 8.72(1H，b)，7.84-7.78(2H，m)，7.65(1H，dd)，3.12(2H，t)，1.01(1H，m)，0.43(2H，m)，0.21(2H，m)。
実施例(30)：N 3 -[3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N 4' -(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
{4'-[(シクロプロピルメチルアミノ)カルボニル]-6-メチル-1,1'-ビフェン-3-イル}カルボン酸(30mg)、HATU(26mg)及びDIPEA(0.03mL)をDMF(1mL)に溶解させた溶液に3-アミノ-5-(4-クロロフェニル)ピラゾール(20.7mg)を添加した。得られた反応物を室温で18時間撹拌し、水で希釈し、沈澱物を濾過し、メタノールで洗浄した。メタノール洗浄液を減圧下に濃縮乾固して、N3-[3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N4'-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
NMR：δH[2H6]-DMSO 13.01(1H，b)，10.95(1H，b)，8.64(1H，t)，7.94(4H，m)，7.77(2H，d)，7.55-7.45(6H，m)，3.17(2H，t)，2.31(3H，s)，1.05(1H，m)，0.43(2H，m)，0.24(2H，m)；
LCMS：MH+ 485/487；保持時間 3.60分。
実施例(31)：N 4' -(シクロプロピルメチル)-6-メチル-N 3 -(1,3-チアゾール-2-イル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
DMF(1mL)中の{4'-[(シクロプロピルメチルアミノ)カルボニル]-6-メチル-1,1'-ビフェン-3-イル}カルボン酸(50mg，0.16mmol)の溶液にHATU(61mg，0.16mmol)を添加した。5分後、HOBT(22mg，0.16mmol)、2-アミノチアゾール(16mg，0.016mmol)及びDIPEA(0.084mL，0.48mmol)を添加し、得られた反応混合物を、窒素下、80℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下に除去し、残渣を酢酸エチル(10mL)と炭酸ナトリウム水溶液(1M，10mL)の間で分配させた。層を分離し、水層を酢酸エチル(5mL)で2回抽出した。有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、ブライン(20mL)で洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗物質を、トルエン：エタノール勾配(95:5から90:10)で溶離させるシリカ Biotage クロマトグラフィー(8g)で精製して、N4'-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-N3-(1,3-チアゾール-2-イル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド(16mg，0.041mmol)を得た。
NMR：δH[2H6]-DMSO 12.7(1H，bs.)，8.67(1H，bt.)，8.01(2H，m)，7.97(2H，d)，7.57(3H，m)，7.50(1H，d)，7.28(1H，d)，3.19(2H，t)，2.34(3H，s)，1.05(1H，m)，0.48-0.24(4H，2xm);
LC/MS：MH+ 392;保持時間 3.32分。
実施例(32)：5-クロロ-N 3 -シクロプロピル-N 4' -(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
3-ブロモ-5-クロロ-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド(中間体(16)，30mg，33%の3-クロロ-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドが混入)、N-シクロプロピルメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(28mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1mg)及び炭酸水素ナトリウム水溶液(1M，0.5mL)をプロパン-2-オール(2mL)中で混合し、窒素下、90℃で24時間加熱した。得られた反応物をシリカに吸収させ、SPE(Si，5g)に適用し、酢酸エチル/シクロヘキサン勾配(0-100%酢酸エチル)で溶離させた。生成物のフラクションを減圧下に濃縮乾固し、残渣を酢酸エチルから再結晶させて、5-クロロ-N3-シクロプロピル-N4'-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
NMR：δH[2H6]-DMSO 8.64(1H，t)，8.56(1H，d)，7.95(2H，d)，7.91(1H，d)，7.67(1H，d)，7.46(2H，d)，3.16(2H，t)，2.84(1H，m)，2.26(3H，s)，1.04(1H，m)，0.68(2H，m)，0.56(2H，m)，0.43(2H，m)，0.24(2H，m)；
LCMS MH+ 383/385；保持時間 3.27分。
(a) 3-ブロモ-5-クロロ-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド(中間体(16))
3-ブロモ-5-クロロ-4-メチル安息香酸(中間体(17)，310mg，3-ブロモ-5-クロロ-4-メチル安息香酸が混入)を塩化チオニル(3mL)と混合し、得られた混合物を90℃で2.5時間加熱した。減圧下に余分な塩化チオニルを蒸発させ、残渣をDCM(7.5mL)に溶解させた。得られた溶液にシクロプロピルアミン(0.2mL)及び炭酸ナトリウム(500mg)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、濾過し、濾液をシリカに吸収させてSPE(Si，10g)に適用した。SPEを酢酸エチル/シクロヘキサン勾配(0-50%酢酸エチル)で溶離させ、生成物のフラクションを減圧下に濃縮乾固して、3-ブロモ-5-クロロ-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド/3-クロロ-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド(2:1)の混合物を得た。
NMR：δH[2H6]-DMSO 8.61(1H，d)，8.03(1H，s)，7.90(1H，s)，2.85(1H，m)，2.49(3H，s)，0.70(2H，m)，0.58(2H，m)。
(b) 3-ブロモ-5-クロロ-4-メチル安息香酸(中間体(17))
臭素(1mL)と鉄粉末(45mg)の混合物に3-クロロ-4-メチル安息香酸(270mg)を少量ずつ添加し、得られた反応物を密封ガラス瓶の中で28時間撹拌した。反応混合物を水性チオ硫酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、減圧下に溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに再溶解させ、濾過し、濾液を減圧下に濃縮乾固して、3-ブロモ-5-クロロ-4-メチル安息香酸と3-クロロ-4-メチル安息香酸(2:1)の混合物を得た。
NMR：δH[2H6]-DMSO 8.02(1H，d)，7.89(1H，d)，2.51(3H，s)。
実施例(33)：N 4' -シクロペンチル-N 3 -シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(34)：N 4' -(シクロヘキシルメチル)-N 3 -シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(35)：N 3 -シクロプロピル-N 4' -(1-シクロプロピルエチル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(36)：N 4' -シクロヘキシル-N 3 -シクロプロピル-N 4' ,6-ジメチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(37)：N 4' -シクロヘキシル-N 3 -シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
一般的方法Ｈ：
DMF(1mL)中の{3'-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2-メチル-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸(50mg，0.17mmol)の溶液を室温でHATU(65mg，0.17mmol)で処理した。5分後、これを、DMF(1mL)中の下記アミン(0.17mmol)及びHOBT(23mg，0.17mmol)の溶液に添加した。DIPEA(87μL，3当量)を添加し、得られた反応混合物を室温で16時間放置し、次いで、減圧下に濃縮した。残渣をDCM(1mL)に溶解させ、予めDCMで平衡化させておいたSPEカートリッジ(1g，アミノプロピル)に充填した。残りの試料を別のDCM(0.5mL)で洗浄した。次いで、前記カートリッジを、DCM(1×2.5mL)、クロロホルム(1×2.5mL)、酢酸エチル(1×2.5mL)及びメタノール(1×2.5mL)で溶離させた。生成物を含んでいるフラクションを蒸発により単離して、所望の生成物を得た。
Figure 2005511532
実施例(38)：6-クロロ-N 3 -シクロプロピル-N 4' -(シクロプロピルメチル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
3-ブロモ-4-クロロ-N-シクロプロピルベンズアミド(中間体(18)，55mg)、N-シクロプロピルメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(中間体(19)，60mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(5mg)及び炭酸ナトリウム水溶液(2N，0.5mL)をDMF(1.2mL)中で混合し、窒素下、85℃で18時間加熱した。冷却した反応物に酢酸エチルを添加し、得られた反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮乾固した。残渣をSPEカートリッジ(Si，5g)に適用し、酢酸エチル/シクロヘキサン勾配(0-100%酢酸エチル)で溶離させた。生成物のフラクションを減圧下に濃縮乾固して、6-クロロ-N3-シクロプロピル-N4'-(シクロプロピルメチル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
NMR：δH[2H6]-DMSO 8.65(1H，t)，8.58(1H，d)，7.95(2H，d)，7.85(2H，m)，7.56(2H，d)，3.16(2H，t)，2.84(1H，m)，1.05(1H，m)，0.69(2H，m)，0.55(2H，m)，0.43(2H，m)，0.24(2H，m)；
LCMS MH+ 369/371；保持時間 3.12分。
(a) 3-ブロモ-4-クロロ-N-シクロプロピルベンズアミド(中間体(18))
DMF(1mL)中の3-ブロモ-4-クロロ安息香酸(120mg)の溶液に、DMF(1mL)中のHATU(192mg)の溶液及びDMF(1mL)中のHOBT(69mg)の溶液を添加した。この混合物に、シクロプロピルアミン(0.04mL)及びDIPEA(0.27mL)を添加した。得られた反応物を室温で18時間撹拌した後、メタノール(5mL)で希釈し、SPEカートリッジ(SCX，2g)で濾過した。濾液をSPEカートリッジ(アミノプロピル，10g)に適用し、メタノール(10mL)で洗浄した。濾液と洗浄液を一緒にして減圧下に濃縮乾固して、3-ブロモ-4-クロロ-N-シクロプロピルベンズアミドを得た。
NMR：δH CDCl3 7.99(1H，d)，7.62(1H，dd)，7.50(1H，d)，2.90(1H，m)，0.89(2H，m)，0.63(2H，m)。
(b) N-シクロプロピルメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(中間体(19))
4-ブロモ-N-シクロプロピルメチルベンズアミド(中間体(20)，762mg)、ビス(ピナコラート)ジボラン(3.8g)、酢酸カリウム(1.77g)及びPdCl2dppf(60mg)を、DMF(20mL)中で、80℃で18時間加熱した。冷却した反応液をシリカに吸収させ、2 SPE's(Si，10g)に適用した。各SPEを酢酸エチル/シクロヘキサン勾配(0-60%酢酸エチル)で溶離させた。生成物のフラクションを一緒にして、減圧下に溶媒を蒸発させた。残渣をシクロヘキサンを用いて摩砕して、N-シクロプロピルメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミドを白色の固体として得た。
NMR：δH[2H6]-DMSO 8.63(1H，t)，7.86(2H，d)，7.74(2H，d)，3.14(2H，t)，1.31(12H，s)，1.03(1H，m)，0.43(2H，m)，0.23(2H，m)。
(c) 4-ブロモ-N-シクロプロピルメチルベンズアミド(中間体(20))
乾燥THF(10mL)中のシクロプロパンメチルアミン(1.62g，22.8mmol)及びトリエチルアミン(3mL，22.8mmol)の溶液に、0℃で、乾燥THF(40mL)中の4-ブロモベンゾイルクロリド(5g，22.8mmol)の溶液を滴下して加えた。得られた懸濁液を、窒素下、室温で16時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、残渣をDCM(75mL)と炭酸ナトリウム水溶液(1M，75mL)の間で分配させた。層を分離し、水層をDCM(50mL)で2回抽出した。有機抽出物を一緒にしてブライン(100mL)で洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗物質を、シクロヘキサン/酢酸エチル(9:1)で溶離させるシリカ Biotage カートリッジ(90g)で精製して、減圧下に溶媒を蒸発させた後、4-ブロモ-N-シクロプロピルメチルベンズアミド(4.31g，16.96mmol)を得た。
NMR：δH[2H6]-DMSO 8.67(1H，bt)，7.85(2H，d)，7.73(2H，d)，3.17(2H，t)，1.05(1H，m)，0.50-0.27(4H，2xm)；
LC/MS：MH+ 254/256；保持時間 3.00分。
実施例(39)：N 4' -(シクロプロピルメチル)-6-メチル-N 3 -(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
DMF(1mL)中の{4'-[(シクロプロピルメチルアミノ)カルボニル]-6-メチル-1,1'-ビフェン-3-イル}カルボン酸(50mg，0.16mmol)の溶液に、HATU(61mg，0.16mmol)を添加した。5分後、HOBT(22mg，0.16mmol)、2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール(16mg，0.016mmol)及びDIPEA(0.084mL，0.48mmol)を添加し、得られた反応混合物を、窒素下、80℃で18時間撹拌した。減圧下にDMFを除去し、残渣を酢酸エチル(10mL)と炭酸ナトリウム水溶液(1M，10mL)の間で分配させた。層を分離し、水層を酢酸エチル(5mL)で2回抽出した。有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、ブライン(20mL)で洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗物質を、トルエン：エタノール勾配(95:5から90:10)で溶離させるシリカ Biotage クロマトグラフィー(8g)で精製して、N4'-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-N3-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド(0.015g，0.038mmol)を得た。
NMR：δH[2H6]-DMSO 12.9(1H，bs.)，8.98(1H，s)，8.43(1H，bt)，7.81(1H，d)，7.78(1H，dd)，7.73(2H，d)，7.32(2H，d)，7.28(1H，d)，2.94(2H，t)，2.10(3H，s)，0.825(1H，m)，0.23 -0.024(4H，m)；
LC/MS：MH+ 393；保持時間 3.09分。
実施例(40)：N 3 -シクロプロピル-N 4' -(4-ヒドロキシブチル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(41)：N 3 -シクロプロピル-6-メチル-N 4' -{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(42)：N 3 -シクロプロピル-N 4' -(3-ヒドロキシプロピル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(43)：N 3 -シクロプロピル-N 4' -(2-ヒドロキシエチル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
一般的方法Ｉ：
DMF(2mL)中の{3'-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-ビフェン-4-イル}カルボン酸(50mg，0.17mmol)の溶液にHATU(65mg，0.17mmol)を添加した。5分後、HOBT(23mg，0.17mmol)、アミン(0.17mmol)及びDIPEA(0.087mL，0.51mmol)を添加し、得られた反応混合物を、窒素下、室温で18時間撹拌した。酢酸エチル(50mL)及び塩酸(1M，50mL)を添加し、層を分離した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液(1M，50mL)で洗浄し、ブライン(25mL)で洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗物質を、DCM：エタノール：アンモニア(400:8:1)で溶離させ、次いで、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン及びエタノールで溶離させるSPEカートリッジ(Si，5g)で精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2005511532
実施例(44)：N 3 -シクロプロピル-N 4' -(シクロプロピルメチル)-5,6-ジメチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
3-ブロモ-N-シクロプロピル-4,5-ジメチルベンズアミド(中間体(21)，30mg)、N-シクロプロピルメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(28mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1mg)及び炭酸水素ナトリウム水溶液(1M，0.5mL)をプロパン-2-オール(2mL)中で混合し、窒素下、90℃で24時間加熱した。反応物をシリカに吸収させてSPE(Si，10g)に適用し、酢酸エチル/シクロヘキサン勾配(0-100%酢酸エチル)で溶離させた。生成物のフラクションを減圧下に濃縮乾固し、残渣を酢酸エチルから再結晶させて、N3-シクロプロピル-N4'-(シクロプロピルメチル)-5,6-ジメチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
NMR：δH[2H6]-DMSO 8.62(1H，t)，8.38(1H，d)，7.94(2H，d)，7.67(1H，s)，7.52(1H，s)，7.41(2H，d)，3.18(2H，t)，2.84(1H，m)，2.34(3H，s)，2.14(3H，s)，1.05(1H，m)，0.68(2H，m)，0.56(2H，m)，0.45(2H，m)，0.25(2H，m)；
LCMS MH+ 363；保持時間 3.06分。
(a) 3-ブロモ-N-シクロプロピル-4,5-ジメチルベンズアミド(中間体(21))
3-ブロモ-4,5-ジメチル安息香酸(200mg,)を塩化チオニル(2mL)と混合し、得られた混合物を90℃で2.5時間加熱した。減圧下に余分な塩化チオニルを蒸発させ、残渣をDCM(5mL)に溶解させた。得られた溶液にシクロプロピルアミン(0.2mL)及び炭酸ナトリウム(300mg)を添加した。得られた反応物を室温で2時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をエーテルで。生じた固体をアセトン/メタノールに溶解させ、シリカに吸収させ、SPE(Si，5g)に適用し、酢酸エチル/シクロヘキサン勾配(0-50%酢酸エチル)で溶離させて、3-ブロモ-N-シクロプロピル-4,5-ジメチルベンズアミドを得た。
NMR：δH[2H6]-DMSO 8.44(1H，d)，7.87(1H，s)，7.64(1H，s)，2.83(1H，m)，2.34(6H，s)，0.69(2H，m)，0.57(2H，m)。
実施例(45)：N 4' -(シクロプロピルメチル)-N 3 -エチル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
DMF(2mL)中の{4'-[(シクロプロピルメチルアミノ)カルボニル]-6-メチル-1,1'-ビフェン-3-イル}カルボン酸(50mg，0.16mmol)の溶液にHATU(61mg，0.16mmol)を添加した。5分後、HOBT(22mg，0.16mmol)、エチルアミン(0.013mL，0.16mmol，70%水溶液)及びDIPEA(0.084mL，0.48mmol)を添加し、得られた反応混合物を、窒素下、室温で18時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(50mL)と塩酸(1M，50mL)の間で分配させた。有機相を炭酸ナトリウム水溶液(1M，50mL)で洗浄し、ブライン(25mL)で洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、減圧下に溶媒を除去して、N4'-(シクロプロピルメチル)-N3-エチル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド(51mg，0.15mmol)を得た。
NMR：δH[2H6]-DMSO 8.65(1H，bt)，8.50(1H，bt)，7.95(2H，d)，7.78(1H，dd)，7.73(1H，d)，7.49(2H，d)，7.42(1H，d)，3.30(2H，m)，3.18(2H，t)，2.28(3H，s)，1.10(3H，t)，1.05(1H，m)，0.45-0.24(4H，2xm)；
LC/MS：MH+ 337；保持時間 2.91分。
実施例(46)：N 3 -シクロプロピル-N 4' -[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
DMF(2mL)中の{3'-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-ビフェン-4-イル}カルボン酸(50mg，0.17mmol)の溶液にHATU(65mg，0.17mmol)を添加した。5分後、HOBT(23g，0.17mmol)、N,N,2,2-テトラメチル-1,3-プロパンジアミン(22mg，0.17mmol)及びDIPEA(0.087mL，0.51mmol)を添加し、得られた反応混合物を、窒素下、80℃で16時間撹拌した。減圧下にDMFを除去し、残渣をDCM(5mL)と炭酸ナトリウム水溶液(1M，5mL)の間で分配させた。層を分離し、有機層を、DCM、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、エタノール及びメタノールで順次溶離させるSPEカートリッジ(Si，5g)で精製して、N3-シクロプロピル-N4'-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド(0.033g，0.081mmol)を得た。
NMR：δH[2H6]-DMSO 8.56(1H，bt)，8.43(1H，bd)，7.90(2H，d)，7.76(1H，dd)，7.70(1H，d)，7.48(2H，d)，7.39(1H，d)，3.21(2H，d)，2.84(1H，m)，2.28(3H，s)，2.26(6H，s)，2.19(2H，s)，0.90(6H，s)，0.71 -0.53(4H,2xm)；
LC/MS：MH+ 408；保持時間 2.19分。
実施例(47)：N 4' -(シクロプロピルメチル)-6-メチル-N 3 -(5-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
{4'-[(シクロプロピルメチルアミノ)カルボニル]-6-メチル-1,1'-ビフェン-3-イル}カルボン酸(30mg)、HATU(26mg)及びDIPEA(0.03mL)をDMF(1mL)に溶解させた溶液に2-アミノ-5-フェニルチアゾール(16.8mg)を添加した。得られた反応物を室温で18時間撹拌し、水で希釈し、沈澱物を濾過し、メタノールを用いて摩砕して、N4'-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-N3-(5-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
NMR：δH[2H6]-DMSO 12.77(1H，b)，8.65(1H，t)，8.03-7.95(5H，m)，7.65(2H，d)，7.56(2H，d)，7.51(1H，d)，7.45-7.38(2H，m)，7.30(1H，m)，3.18(2H，t)，2.33(3H，s)，1.05(1H，m)，0.44(2H，m)，0.25(2H，m)；
LCMS：MH+ 468；保持時間 3.79分。
実施例(48)：N 3 -シクロプロピル-N 4' -(シクロプロピルメチル)-4-フルオロ-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
5-ブロモ-N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド(中間体(22)，30mg)、N-シクロプロピルメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(28mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1mg)及び炭酸水素ナトリウム水溶液(1M，0.5mL)をプロパン-2-オール(2mL)中で混合し、窒素下、90℃で24時間加熱した。反応物をシリカに吸収させてSPE(Si，5g)に適用し、酢酸エチル/シクロヘキサン勾配(0-100%酢酸エチル)で溶離させた。生成物のフラクションを減圧下に濃縮乾固し、残渣を酢酸エチルから再結晶させて、N3-シクロプロピル-N4'-(シクロプロピルメチル)-4-フルオロ-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
NMR：δH[2H6]-DMSO 8.63(1H，t)，8.35(1H，d)，7.93(2H，d)，7.45(2H，d)，7.39(1H，d)，7.27(1H，d)，3.17(2H，t)，2.83(1H，m)，2.26(3H，s)，1.05(1H，m)，0.69(2H，m)，0.54(2H，m)，0.45(2H，m)，0.25(2H，m)；
LCMS MH+ 367；保持時間 2.97分。
(a) 5-ブロモ-N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド(中間体(22))
5-ブロモ-2-フルオロ-4-メチル安息香酸(中間体(23)，180mg)を塩化チオニル(2mL)と混合し、得られた混合物を90℃で2時間加熱した。減圧下に余分な塩化チオニルを蒸発させ、残渣をDCM(5mL)に溶解させた。得られた溶液にシクロプロピルアミン(0.1mL)及び炭酸ナトリウム(300mg)を添加した。得られた反応物を室温で2時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をシクロヘキサンから再結晶させて、5-ブロモ-N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-メチルベンズアミドを得た。
NMR：δH[2H6]-DMSO 8.41(1H，s)，7.71(1H，d)，7.36(1H，d)，2.81(1H，m)，2.36(3H，s)，0.69(2H，m)，0.55(2H，m)。
(b) 5-ブロモ-2-フルオロ-4-メチル安息香酸(中間体(23))
臭素(1mL)と鉄粉末(60mg)の混合物に2-フルオロ-4-メチル安息香酸(244mg)を少量ずつ添加した。得られた反応物を密封ガラス瓶の中で室温で25分間撹拌し、水性チオ硫酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。抽出物を一緒にしてブラインで洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、減圧下に溶媒を蒸発させた。残渣をシクロヘキサンから再結晶させて、5-ブロモ-2-フルオロ-4-メチル安息香酸を得た。
NMR：δH[2H6]-DMSO 13.44(1H，b)，7.98(1H，d)，7.41(1H，d)，2.39(3H，s)。
実施例(49)：N 3 -シクロプロピル-N 4' -{[(メチルアミノ)カルボニル]メチル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
DMF(2mL)中の{3'-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-ビフェン-4-イル}カルボン酸(50mg，0.17mmol)の溶液にHATU(65mg，0.17mmol)を添加した。5分後、HOBT(23mg，0.17mmol)、2-アミノ-N-メチルアセトアミド(0.17mmol)及びDIPEA(0.087mL，0.51mmol)を添加し、得られた反応混合物を、窒素下、室温で18時間撹拌した。減圧下にDMFを除去し、残渣をDCM(5mL)と炭酸ナトリウム水溶液(1M，5mL)の間で分配させた。有機相を、DCM、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、エタノール、DCM：エタノール：アンモニア(40:8:1，20:8:1及び10:8:1)で順次溶離させるSPEカートリッジ(Si，5g)で精製した。生成物のフラクションを減圧下に濃縮して、N3-シクロプロピル-N4'-{[(メチルアミノ)カルボニル]メチル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
LC/MS：MH+ 366；保持時間 2.56 分。
Figure 2005511532
本発明の化合物のp38阻害剤としての活性は、以下のアッセイにおいて実証することができる。
p38キナーゼアッセイ
p38アッセイに用いたペプチド基質はビオチン-IPTSPITTTYFFFRRR-アミドであった。p38およびMEK6タンパク質を大腸菌(E.coli)発現系から均一に精製した。融合タンパク質をグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（GST）でＮ末端にタグ付けした。100mM HEPES、pH 7.5中、1.5uMペプチドおよび10mM Mg(CH3CO2)2の存在下での30nM MEK6タンパク質と120nM p38タンパク質との反応混合物20uLを、6%DMSO中に阻害剤15uLを含むまたは含まず、0.08uCi [g-33P]ATPを含有する1.5uM ATP混合物15uLに加えてインキュベートすることで、最大の活性化がなし遂げられた。このときの対照は50 mM EDTAの存在(負の対照)または不在(正の対照)下での反応であった。反応を室温で60分間進行させ、50uLの250mM EDTAの添加によりクエンチして150uLのストレプトアビジンSPAビーズ（Amersham）を0.5mg/反応で混合した。Dynatechマイクロフルオロ白色Ｕ底プレートを密閉し、ビーズを一晩放置した。このプレートをPackard TopCountで60秒間計数した。生データを%I = 100*(1-(I-C2)/(C1-C2))(式中、IはバックグラウンドのCPMであり、C1は正の対照であり、かつC2は負の対照である)に当てはめてIC50値を得た。
αP38蛍光偏光法
αP38は、社内で調製した。SB4777790-Rリガンドは、MgCl2、CHAPS、DTTおよびDMSOを含有するHEPESで希釈した。これを、Black NUNC 384ウェルプレートのブランクウェルに加えた。このリガンド混合物にαP38を加え、次に、対照および化合物を含むその384ウェルプレートの残りの部分に加えた。プレートをLJL Analystで読み取り、Fluorescence Anisotropyを用いて化合物の阻害を算出した。
本記載および特許請求の範囲が一部を構成している出願は、いずれの後続出願に対しても優先権主張の基礎として使うことができる。そうした後続出願の特許請求の範囲は、本明細書中で記載されているあらゆる特徴またはそれらの組合せを対象としうる。それらは製品、組成物、方法、または使用の特許請求の範囲の形態を取ることが可能であり、例として（しかし限定するものではないが）以下の特許請求の範囲の１つ以上を包含し得る。

Claims (15)

  1. 式(I)：
    Figure 2005511532
     [式中、
    mが0〜4である場合、R1は、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、-SO2NR4R5、-CONR4R5及び-COOR4から選択され；
    mが2〜4である場合、R1は、さらに、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、NR4R5、-NR4SO2R5、-NR4SOR5、-NR4COR5及び-NR4CONR4R5からも選択され；
    R2は、水素、C1-6アルキル及び-(CH2)n-C3-7シクロアルキルから選択され；
    R3は、基-CO-NH-(CH2)p-R6であり；
    R4及びR5は、独立して、水素、C1-6アルキル、場合によりC1-4アルキルで置換されているヘテロシクリル、及び、フェニルから選択され、その際、前記フェニルは、場合により、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル及びハロゲンから独立して選択される2個以下の基で置換されているか；
    又は、
    R4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により、酸素、硫黄及び窒素から選択される1個以下の追加のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロ環式環又はヘテロアリール環を形成しており、その際、前記環は、2個以下のC1-6アルキル基で置換されていてもよく；
    pが0〜2である場合、R6は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、CONHR7、場合によりR9及び/又はR10で置換されているフェニル、場合によりR9及び/又はR10で置換されているヘテロアリール、及び、場合によりR9及び/又はR10で置換されているヘテロシクリルから選択され；
    pが2である場合、R6は、さらに、C1-6アルコキシ、NHCOR7、NHCONHR7、NR7R8及びOHからも選択され；
    R7は、水素、C1-6アルキル及びフェニルから選択され、その際、前記フェニル基は、場合により、C1-6アルキル及びハロゲンから選択される2個以下の置換基で置換されていてもよく；
    R8は、水素及びC1-6アルキルから選択されるか；
    又は、
    R7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により、酸素、硫黄及び窒素から選択される1個以下の追加のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロ環式環又はヘテロアリール環を形成しており、その際、前記環は、2個以下のC1-6アルキル基で置換されていてもよく；
    R9は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CONR8R11、-NHCOR11、-SO2NHR11、-NHSO2R11、ハロゲン、トリフルオロメチル、場合により1個以上のハロゲン原子又はC1-6アルキル基で置換されている-X-(CH2)r-フェニル、-X-(CH2)r-ヘテロシクリル又は-X-(CH2)r-ヘテロアリールから選択され、その際、前記ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、場合により、C1-6アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
    R10は、C1-6アルキル及びハロゲンから選択されるか；
    又は、
    R9とR10がオルト置換基である場合、R9及びR10は、それらが結合している炭素原子と一緒に、5員又は6員の飽和環又は不飽和環を形成して縮合二環式環系を生じることができ、その際、R9とR10によって形成される環は、場合により、酸素、窒素及び硫黄から選択される1個又は2個のヘテロ原子を含んでいてもよく；
    R11は、水素及びC1-6アルキルから選択され；
    Xは、-O-及び結合から選択され；
    Uは、メチル及びハロゲンから選択され；
    Wは、メチル及び塩素から選択され；
    V及びYは、各々、水素、メチル及びハロゲンから独立して選択され；
    mは、0、1、2、3及び4から選択され、その際、結果として生じる炭素鎖の各炭素原子は、場合により、C1-6アルキルから独立して選択される1個又は2個の基で置換されていてもよく；
    nは、0、1、2及び3から選択され；
    p及びrは、独立して、0、1及び2から選択され；
    sは、0、1及び2から選択される]
    で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
  2. R1が、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、-CONHCH3、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、メトキシ、-NHSO2CH3及び-NHCOCH3から選択される、請求項1に記載の化合物。
  3. R1が、C3-6シクロアルキル、-CONR4R5、ヒドロキシ、NR4R5及び-NR4SO2R5から選択される、請求項1に記載の化合物。
  4. R2が、水素、C1-4アルキル及び-CH2-シクロプロピルから選択され、さらに好ましくは水素である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
  5. R2が水素である、請求項4に記載の化合物。
  6. R6が、C1-4アルキル、シクロプロピル、-CH2-シクロプロピル、ピリジニル及びフェニルから選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
  7. R6が、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、CONHR7、場合によりR9及び/又はR10で置換されているフェニル、及び、場合によりR9及び/又はR10で置換されているヘテロアリールから選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
  8. mが、0、1及び2から選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
  9. pが、0及び1から選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
  10. 実施例1〜49のいずれか1つで定義されている請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
  11. 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物を調製する方法であって、
    (a) アミド形成条件下、式(XIII)：
    Figure 2005511532
     [式中、R1、R2、U、W、V、Y、m及びsは請求項1で定義されているとおりである]
    で表される化合物を、式(XIV)：
    R6-(CH2)p-NH2 (XIV)
    [式中、R6及びpは請求項1で定義されているとおりである]
    で表される化合物と反応させるか(その際、前記酸化合物(XIII)は、場合により、当該酸の活性化形態に変換してから前記アミン化合物(XIV)と反応させてもよい)；
    又は、
    (b) アミド形成条件下、式(XV)：
    Figure 2005511532
     [式中、R3、U、W、V、Y及びsは請求項1で定義されているとおりである]
    で表される化合物を、式(XVI)：
    R1(CH2)mNR2H (XVI)
    [式中、R1、R2、m及びnは上記で定義されているとおりである]
    で表される化合物と反応させるか；
    又は、
    (c) 式(XVII)：
    Figure 2005511532
     [式中、R3、U、W、V、Y及びsは請求項1で定義されているとおりである]
    で表される化合物を、上記で定義されている式(XVI)の化合物と反応させるか；
    又は、
    (d) 触媒の存在下、式(XVIII)：
    Figure 2005511532
     [式中、W、V、Y及びR3は請求項1で定義されているとおりである]
    で表される化合物を、式(XIX)：
    Figure 2005511532
     [式中、R1、R2、U、m及びs は請求項1で定義されているとおりであり、halはハロゲンである]
    で表される化合物と反応させる；
    ことを含んでなる前記方法。
  12. 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合された状態で含有する、医薬組成物。
  13. p38キナーゼ活性が介在する状態若しくは疾病状態、又は、p38キナーゼの活性によって産生されるサイトカインが介在する状態又は疾病状態を治療する方法であって、そのような治療を必要としている患者に請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含んでなる、前記方法。
  14. 治療で使用するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
  15. p38キナーゼ活性が介在する状態若しくは疾病状態、又は、p38キナーゼの活性によって産生されるサイトカインが介在する状態又は疾病状態の治療で使用するための薬剤の製造における、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
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