KR20010012808A

KR20010012808A - ｐ38 키나아제로서 4-아릴-3(5)-헤테로아릴 치환 피라졸

Info

Publication number: KR20010012808A
Application number: KR1019997010771A
Authority: KR
Inventors: 아난타나라얀아쇼크; 클레어마이클; 젱리펭; 한슨거나; 파티스리차드에이.; 스탤리마이클에이.; 웨이어리차드엠.
Original assignee: 윌리암스 로저 에이; 지.디. 썰 앤드 컴파니
Priority date: 1997-05-22
Filing date: 1998-05-22
Publication date: 2001-02-26
Also published as: PL336990A1; CN1264376A; WO1998052937A3; US5932576A; BR9809451A; NO995635D0; JP2002502379A; NO995635L; AU7698198A; AU755498B2; RU2249591C2; IL132736A0; EP0983260A2; AR037061A1; WO1998052937A2; CA2288741A1

Abstract

피라졸 유도체의 한 클래스가 p38 키나아제 매개 질병을 치료하기 위한 용도에 대해 기술된다. 특정 관심사의 화합물이 R¹, R², Ar¹및 HetAr²가 명세서에 기술된 바와 같은 화학식I 또는 약제학적으로 허용되는 그 염 또는 그 토토머에 의해 정의되는데; Ar¹은 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알켄옥시, 알킬디옥시, 알킬티오, 알킬슬피닐, 알킬술포닐, 아미노, 아미노카르보닐, 시아노, 알콕시카르보닐, 포르밀, 아미노술포닐, 알킬아미노, 니트로, 아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 할로술포닐, 아미노알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 아릴이고; HetAr²는 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 할로, 알킬, 헤테로시클일, 알콕시, 아랄콕시, 할로알킬, 아미노, 시아노, 아랄킬, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알켄일아미노, 아릴아미노, 알킨일아미노 및 아랄킬아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 피리딘일, 피리미딘일 또는 퀴놀린일이다.

(화학식I)

Description

ｐ38 키나아제로서 4-아릴-3(5)-헤테로아릴 치환 피라졸{4-ARYL-3(5)-HETEROARYL SUBSTITUTED PYRAZOLES AS P38 KINASE}

마이토젠-활성화된 단백질 키나아제(MAP)는 이중 인산화에 의해 그 기질을 활성화시키는 프롤린-유도된 세린/트레오닌 키나아제의 한 족이다. 그 키나아제는 영양 및 삼투압, UV 광선, 성장인자, 엔도톡신 및 염증 사이토킨을 포함하는 다양한 신호에 의해 활성화된다. 그 p38 MAP 키나아제 군은 p38α, p38β 및 p38γ를 포함하는 다양한 아이소폼의 MAP족 중 하나이고 다른 키나아제(예컨대 MAPKAP-2 및 MAPKAP-3) 뿐만 아니라 전사인자(예컨대 ATF2, CHOP 및 MEF2C)를 인산화하고 활성화하는 데에 역할을 한다. 그 p38 아이소폼은 박테리아의 리포다당류, 물리적 및 화학적 스트레스에 의해, 그리고 종양 괴사 인자(TNF-α) 및 인터루킨-1(IL-1)을 포함하는 염증-전 사이토킨에 의해 활성화된다. p38 인산화의 생성물은 TNF 및 IL-1을 포함하는 염증 사이토킨 및 시클로옥시게나제-2의 생성을 매개한다.

TNF-α는 활성화된 단핵구 및 대식세포에 의해 최초로 생산된다. 과잉의 또는 조절안된 TNF 생성은 많은 질병을 매개함에 있어서 관련되어 왔다. 최근 연구는 TNF가 류마티스 관절염의 발병에 있어서 원인적 역할을 한다는 것을 암시한다. 부가적 연구는 TNF의 저해가 염증, 염증성 장 질환, 다수의 경화증 및 천식의 치료에 있어서 널리 적용된다는 것을 증명한다.

TNF는 또한 HIV, 인플루엔자 바이러스 및 단순 포진 바이러스 타입-1(HSV-1), 단순 포진 바이러스 타입-2(HSV-2), 사이토메갈로바이러스(CMV), 수두-대상포진 바이러스(VZV), 엡스테인-바 바이러스, 인간 포진 바이러스-6(HHV-6), 인간 포진 바이러스-7(HHV-7), 인간 포진 바이러스-8(HHV-8)를 포함하는 간염 바이러스 등의 바이러스 감염, 가(假)광견병 및 비기관염, 다른 것들 중에 관련되어 왔다.

IL-8은 또다른 전-염증 사이토킨이고, 단핵세포, 섬유아세포, 상피세포 및 케라티노사이트에 의해 생산되고, 염증을 포함하는 상태와 관련있다.

IL-1은 활성화된 단핵구 및 대식세포에 의해 생산되고 염증반응에 관련되어 있다. IL-1은 류마티스 관절염, 열병 및 골 재흡수의 감소를 포함하는 많은 병리학적 반응에서 역할을 한다.

TNF, IL-1 및 IL-8이 매우 다양한 세포 및 조직에 영향을 미치고 매우 다양한 질환 및 상태의 중요한 염증 매개자이다. p38 키나아제 저해에 의한 이러한 사이토킨의 저해는 이러한 많은 질환을 조절, 감소 및 완화시킴에 유익하다.

다양한 피라졸이 이미 기술되어왔다. Beiler 및 Binon의 미국특허 제 4,000,281호는 믹소바이러스, 아데노바이러스, 리노바이러스 및 포진(헤르페스) 군의 다양한 바이러스 등의 RNA 및 DNA 바이러스 둘다에 대한 항바이러스 활성을 갖는 4,5-아릴, 헤테로아릴 치환 피라졸을 기술한다. 1992. 11. 12자로 공개된 WO 92/19615가 신규한 살균제로서 피라졸을 기술한다. Cueremy 및 Renault의 미국특허 제 3,984,431호는 항염증 활성을 갖는 피라졸-5-아세트산의 유도체를 기술한다. 특히 [1-이소부틸-3,4-디페닐-1H-피라졸-5-일]아세트산이 기술된다. Hinsgen 등의 미국특허 제 3,245,093호는 피라졸을 제조하는 방법을 기술한다. 1983. 2.3자로 공개된 WO 83/00330은 디페닐-3,4-메틸-5-피라졸 유도체의 신규 제조방법을 기술한다. T. Goto등의 미국특허 제 5,589,439호는 제초제로서 테트라졸 유도체 및 그 사용을 기술한다. EP 515041은 신규한 농업 살균제로서 피리딜 치환된 피라졸 유도체를 기술한다. 일본특허 제 4,145,081호는 비농업 지역 뿐만 아니라 논, 건조지역에서 사용되는 제초제로서 피라졸카르복실산 유도체를 기술한다. 일본특허 제 5,345,772호는 아세틸콜린에스테라제에 대한 잠재적 저해 활성을 갖는 신규한 피라졸 유도체를 기술한다.

피라졸의 염증 치료에의 사용이 기술되어져 왔다. 일본 특허 5,017,470호는 항염증, 항-류마티스성, 항-박테리아 및 항-바이러스 약제로서 피라졸 유도체의 합성을 기술한다. 1983.12.30자 공개된 EP 115640은 트롬복산 합성의 저해제로서 4-이미다졸일-피라졸 유도체를 기술한다. 특히 3-(4-이소프로필-1-메틸시클로헥스-1-일)-4-(이미다졸-1-일)-1H-피라졸이 기술된다. 1997.1.16자로 공개된 WO 97/01551은 아데노신 안타고니스트로서 피라졸 화합물을 기술한다. 특히 4-(3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일)-3-페닐피라졸이 기술된다. Matsuo 등의 미국특허 제 5,134,142호는 항-염증 활성을 갖는 1,5-디아릴 피라졸을 기술한다.

Adams 등의 미국특허 제 5,559,137호는 사이토킨 질환의 치료에 사용되는 사이토킨 저해제로서 신규한 피라졸 (1,3,4-치환된)을 기술한다. 특히 3-(4-플루오로페닐)-1-(4-메틸술피닐페닐)-4-(4-피리딜)-5H-피라졸이 기술된다. 1996.2.8자로 공개된 WO 96/03385가 항-염증 활성을 갖는 3,4-치환 피라졸을 기술한다. 특히 4-[1-에틸-4-(4-피리딜)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-일]벤젠술폰아미드가 기술된다.

본 발명의 피라졸일 화합물이 p38 키나아제 저해제로서 유용함을 보임이 밝혀졌다.

본 출원은 1997년 5월 22일에 출원된 미국 예비출원 일련번호 제 60/047,535호로부터 우선권을 주장한다.

본 발명은 p38 키나아제 매개 질병을 치료하기 위한 한 신규한 군의 피라졸 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.

하기 화학식 I에 의해 정의되는 p38 매개 질환을 치료하는 데에 유용한 치환된 피라졸 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염 또는 그 토토머의 한 클래스:

상기 식에서

R¹은 히드리도, 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로시클일, 시클로알킬알킬렌, 할로알킬, 히드록시알킬, 아랄킬, 알콕시알킬, 머캡토알킬, 알킬티오알킬렌, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬렌, 헤테로시클일알킬렌, 아미노카르보닐알킬렌 및 알킬아미노카르보닐알킬렌로부터 선택되고;

R²는 히드리도, 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로시클일, 할로알킬, 헤테로시클일알킬, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 알콕시, 알킬티오, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복시알킬, 아미노카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐아미노, 알킬아미노술포닐아미노 및 알킨일아미노로부터 선택되고; 여기서 헤테로시클일 및 헤테로시클일알킬기는 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 헤테로시클일, 할로알킬, 아미노, 시아노 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;

Ar¹은 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알켄옥시, 알킬디옥시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노, 아미노카르보닐, 시아노, 알킬술포닐, 아미노, 아미노카르보닐, 시아노, 알콕시카르보닐, 포르밀, 아미노술포닐, 알킬아미노, 니트로, 아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 할로술포닐, 아미노알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 아릴이고;

HetAr²는 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 할로, 알킬, 헤테로시클일, 알콕시, 알랄콕시, 할로알킬, 아미노, 시아노, 아랄킬, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알켄일아미노, 아릴아미노, 알킨일아미노 및 아랄킬아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 피리딘일, 피리미딘일 또는 퀴놀린일이다.

화학식I의 화합물은 인간 또는 다른 포유동물에서 어떤 장해 또는 질환(이것은 그러한 포유동물에 의한 과잉의 또는 조절되지 않은 TNF 또는 p38 키나아제 생산에 의해 유도됨)의 치료에 유용하지만 이에 한정되지는 않는다. 따라서 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그 염 또는 그 토토머의 효과적인 사이토킨-방해 양을 투여하는 것을 포함하는 사이토킨-매개 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

화학식I의 화합물은 환자에 있어서 염증치료 및 열병의 치료를 위한 해열제로서의 사용에 유용하지만 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 화합물은 류마티스 관절염, 척추 관절염, 통풍성 관절염, 골관절염, 전신성 홍반성 루푸스 및 연소성 관절염 및 다른 관절염 상태를 포함하지만 이에 한정되지는 않는 관절염을 치료하는 데에 유용하다. 그러한 화합물은 성인 호흡곤란 증후군, 폐 사르코이도시스, 천식, 규폐증 및 만성 폐 염증 질환을 포함하는 폐 질환 또는 폐 염증의 치료에 유용하다. 그 화합물은 또한 패혈증, 패혈성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 말라리아, 뇌막염, 감염 또는 악성종양에 2차적인 악액질, 후천성 면역 결핍증(AIDS)에 2차적인 악액질, AIDS, ARC(AIDS 관련 복합체), 폐렴 및 포진 바이러스를 포함하는 바이러스성 및 박테리아성 감염의 치료를 위해 유용하다. 그 화합물은 또한 골다공증, 내독소성 쇼크, 독소성 쇼크 증후군, 재관류 손상, 이식편대숙주반응 및 동종이식 거부반응을 포함하는 자기면역 질환, 죽상경화증, 혈전증, 울혈성 심장 장해 및 심장의 재관류 손상을 포함하는 심장혈관성 질환, 신장의 재관류 손상, 간질환 및 신염 등의 골 재흡수질환, 감염에 기인한 근육통 치료에 유용하다.

그 화합물은 또한 인플루엔자, 다양한 경화증, 암, 당뇨병, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 건선, 습진, 화상, 피부염, 켈로이드 형성 및 반흔 조직 형성의 피부-관련 상태의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 염증성 장 질환, 크론병, 위염, 민감성 장 증후군 및 궤양성 대장염을 치료하는 데에 유용하다. 그 화합물은 또한 망막염, 망막병증, 포도막염, 눈부심 및 눈 조직의 급성 손상 등의 눈의 질환 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 신생물; 전이; 각막 이식 거부반응, 눈의 신혈관신생, 손상 또는 감염에 따른 신혈관 신생을 포함하는 망막 신혈관 신생, 당뇨병성 망막증, 수정체후부섬유증식증 및 신혈관성 녹내장 등의 눈의 상태; 위궤양 등의 궤양성 질환; 소아성 혈관종을 포함하는 혈관종, 비강인두의 맥관섬유종 및 골의 비혈관성 괴사 등의 병리학적인, 그러나 악성이 아닌 상태; 당뇨병성 신병증 및 심근병증; 및 자궁내막증 등의 여성생식계 질환을 포함하는 맥관형성의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 시클로옥시게나제-2 생산을 방해하는 데에 유용하다.

인간 치료에 유용할 뿐만 아니라 이러한 화합물은 또한 포유동물, 설치류 등을 포함하는 애완동물, 외래동물 및 가축의 수의학적 치료에 유용하다. 더 바람직한 동물은 말, 개 및 고양이를 포함한다.

본 화합물은 또한 스테로이드, 시클로옥시게나제-2 저해제, NSAIDs, DMARDS, 면역억제제, 5-리폭시게나제 저해제, LTB₄안타고니스트 및 LTA₄히드롤라제 저해제와 같이 사용하는 방법 등의 부분적으로 또는 완전히 다른 종래 항염증약 대신에 공동-치료법에 사용될 수 있다.

여기서 사용한 바와 같이 용어 "TNF 매개 질환"은 TNF 자체의 조절에 의하거나 TNF가 IL-1, IL-6 또는 IL-8 등의(여기에 한정되지는 않음) 또다른 모노킨이 방출되도록 유발함으로써 TNF가 역할하는 모든 장해 및 질환 상태를 의미한다. 예컨대 IL-1이 주요 구성성분이고 그 생산 또는 작용이 TNF에 대한 반응으로 악화되거나 분비되는 질환 상태는 따라서 TNF에 의해 매개되는 질환으로 생각된다.

여기서 사용되는 바와 같이 용어 "p38 매개 질환"은 p38 자체의 조절에 의하거나 또는 p38이 IL-1, IL-6 또는 IL-8 등(이에 한정되지는 않음)의 또다른 인자가 방출되도록 유발함으로써 예컨대 IL-1이 주요한 구성성분이고 그 생산 또는 작용이 p38에 대한 반응으로 악화되거나 분비되는 질환 상태는 따라서 p38에 의해 매개되는 장해로 생각된다.

TNF-β는 TNF-α(또한 악액질로서 알려진)와 근접한 구조적 상동성을 갖고, 각각은 유사한 생물학적 반응을 유도하고 같은 세포 수용체에 결합하고, TNF-α 및 TNF-β 둘다의 합성은 본 발명의 화합물에 의해 저해되기 때문에 여기서 공동으로 "TNF"로서 언급한다.

바람직한 화합물의 클래스는 하기와 같은 화학식I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염 또는 그 토토머로 이루어진다.

R¹이 히드리도, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알킬알킬렌, 저급 알킨일, 저급 헤테로시클일, 저급 아랄킬, 저급 알콕시알킬, 저급 머캡토알킬, 저급 알킬티오알킬렌, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 아릴아미노, 저급 아미노알킬, 저급 알킬아미노알킬렌, 저급 헤테로시클일알킬렌, 저급 아미노카르보닐알킬렌 및 저급 알킬아미노카르보닐알킬렌으로부터 선택되고;

R²는 히드리도, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 저급 할로알킬, 저급 헤테로시클일, 저급 헤테로시클일알킬렌, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알킨일아미노, 저급 아미노알킬, 저급 알킬티오, 저급 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 카르복시알킬, 저급 아미노카르보닐아미노, 저급 알킬아미노카르보닐아미노, 저급 알킬술포닐, 저급 아미노술포닐, 저급 알킬술포닐아미노, 저급 아미노술포닐아미노 및 저급 알킬아미노술포닐아미노로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클일 및 헤테로시클일알킬기는 저급, 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술피닐, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴옥시, 저급 헤테로시클일, 저급 하로알킬, 아미노, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;

Ar¹은 페닐, 비페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 여기서 Ar¹은 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 아미노술포닐, 할로, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 저급 알킬술피닐, 시아노, 저급 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 포르밀, 저급 알킬카르보닐아미노, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 알켄일옥시, 저급 알킬디옥시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 아미노알킬, 아릴아미노, 니트로 및 할로술포닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;

HetAr²는 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술피닐, 할로, 저급 알킬, 저급 헤테로시클일, 저급 알콕시, 저급 알랄콕시, 저급 할로알킬, 아미노, 시아노, 저급 아랄킬, 저급 알킬아미노, 저급 시클로알킬아미노, 저급 아릴아미노, 저급 알킨일아미노 및 저급 아랄킬아미노로부터 독립적으로 선태고딘 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 피리딘일 또는 피리미딘일이다.

특히 관심있는 화합물의 클래스는 하기와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염 또는 그 토토머이다.

R¹이 히드리도, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 비닐, 알릴, 에틴일, 프로파르길, 모르폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 벤질, 페닐에틸, 모르폴리노메틸, 모르폴리노에틸, 피롤리딘일메틸, 피페라진일메틸, 피페리딘일메틸, 피리딘일메틸, 티에닐메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 페닐아미노, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 히드록시메티르 히드록시에티르 메틸티오 및 메틸티오메틸로부터 선택되고;

R²는 히드리도, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디 클로로에틸, 디클로로프로필, 아미노 N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, 에틴일아미노, 프로파르길아미노, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴리노메틸, 피롤리딘일메틸, 피페라진일메틸, 피페리딘일메틸, 피리딘일메틸, 티에닐메틸, 티아졸일메틸, 옥사졸일메틸, 피리미딘일메틸, 퀴놀일메틸, 이소퀴놀린일메틸, 이미다졸일메틸, 벤즈이미다졸일메틸, 푸릴메틸, 피라진일메틸, 아미노카르보닐아미노, 메틸아미노카르보닐아미노, 디메틸아미노카르보닐아미노, 에틸아미노카르보닐아미노, 디에틸아미노카르보닐아미노, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노, 아미노술포닐아미노, 메틸아미노술포닐아미노, 디메틸아미노술포닐아미노, 에틸아미노술포닐아미노 및 디에틸아미노술포닐아미노로부터 선택되고;

Ar¹이 페닐, 비페닐 및 나프틸로부터 선택되고 여기서 Ar¹이 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 아미노술포닐, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 시아노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸카르보닐아미노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디클로로메틸, 클로로메틸, 알릴, 비닐, 에틴일, 프로파르길, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, n-부톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, N-메틸, N-페닐아미노, 페닐아미노, 디페닐아미노, 니트로 및 클로로술포닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;

HetAr²는 피리딘일 및 피리미딘일로부터 선택되고, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 메톡실, 에톡실, 페녹실, 벤족실, 페네틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 아미노, 벤질아미노, 프로파르길아미노, 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된다.

특별한 관심사의 화합물의 한 클래스는 하기와 같은 화학식I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염 또는 그 토토머들로 이루어진다.

R¹은 히드리도, 메틸, 에틸, 히드록시에틸, 프로파르길, 디메틸아미노에틸 또는 모르폴리노에틸이고;

R²는 히드리도, 메틸, 에틸, 아미노, 아미노카르보닐아미노, 메틸아미노카르보닐아미노, 메틸술포닐아미노, 아미노술포닐아미노 및 메틸아미노술포닐아미노로부터 선택되고;

Ar¹은 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 아미노술포닐, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 시아노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸카르보닐아미노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디클로로메틸, 클로로메틸, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, n-부톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, N-메틸, N-페닐아미노, 페닐아미노, 디페닐아미노, 니트로 및 클로로술포닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 페닐이고;

HetAr²는 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 메톡실, 에톡실, 페녹실, 벤족실, 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 아미노, 프로파르길아미노 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된다.

매우 특별한 관심이 있는 화화물의 한 클래스는 하기와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염 또는 그 토토머들이다.

R¹은 히드리도 또는 메틸이고;

R²는 히드리도 또는 메틸이고;

Ar¹은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 디메틸아미노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 페닐이고;

HetAr²는 메틸, 클로로, 플루오로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된다.

화학식 I안에서 특별한 관심사의 특정 화합물의 한 클래스는 하기와 같은 화합물들 및 그 토토머들 및 약제학적으로 허용되는 그 염들로 이루어진다.

4-(3-메틸-4-페닐-1H-피라졸-5-일)피리딘;

4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-아민;

N-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-일]-N'-메틸술파미드;

[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-일]유레아;

[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-일]술파미드;

4-(4-클로로페닐)-1-메틸-3-(4-피리딘일)-1H-피라졸-5-아민;

N-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-일]-N'-메틸유레아;

4-[4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]피리딘;

4-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]피리딘;

4-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-에탄올;

4-(4-플루오로페닐)-N,N-디메틸-3-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-에탄아민;

4-[2-[4-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-일]에틸]모르폴린;

4-[4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]피리딘;

4-(4-페닐-1H-피라졸-5-일)피리딘;

1-메틸-4-[2-[4-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-일]피페리딘; 및

1-메틸-4-[2-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-일]]피페리딘.

용어 "히드리도"는 단일 수소원자(H)를 나타낸다. 이 히드리도 라디칼은 예컨대 산소원자에 결합하여 히드록실 라디칼을 형성하거나 두개의 히드리도 라디칼이 탄소원자에 결합하여 메틸렌(-CH₂-) 라디칼을 형성한다. 사용되는 경우 단독으로 사용되거나 또는 "할로알킬", "알킬술포닐", "알콕시알킬", "히드록시알킬", "머캡토알킬" 등의 다른 용어 내에서 사용되고, 용어 "알킬"은 1 내지 약 20의 탄소수, 바람직하게는 1 내지 약 12의 탄소수를 갖는 선형 또는 분지된 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알킬 라디칼은 1 내지 약 10의 탄소수를 갖는 "저급 알킬"이다. 가장 바람직한 것은 1 내지 약6의 탄소수를 갖는 저급 알킬 라디칼이다. 그러한 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실 등을 포함한다. 용어 "알켄일"은 2 내지 약 20의 탄소수 또는 바람직하게는 2 내지 약 12의 탄소수의 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 선형 또는 분지된 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 알켄일 라디칼은 2 내지 약 6의 탄소수를 갖는 "저급 알켄일"이다. 알켄일 라디칼의 예는 에텐일, 프로펜일, 알릴, 프로펜일, 부텐일 및 4-메틸부텐일을 포함한다. 용어 "알켄일" 및 "저급 알켄일"은 "시스" 및 "트랜스" 방위 또는 그렇지 않으면 "E" 및 "Z" 방위를 갖는 라디칼을 포함한다. 용어 "알킨일"은 2 내지 약 20의 탄소수, 또는 바람직하게는 2 내지 약 12의 탄소수의 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 선형 또는 분지 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알킨일 라디칼은 2 내지 약 6의 탄소수를 갖는 "저급 알킨일"라디칼이다. 알킨일 라디칼의 예는 프로파르길, 1-프로핀일, 2-프로핀일, 1-부틴, 2-부텐일 및 1-펜틴일을 포함한다. 용어 "시클로알킬"은 3 내지 약12 탄소수를 갖는 포화 카르보시클릭 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 시클로알킬 라디칼은 3 내지 약 8의 탄소수를 갖는 라디칼이다. 그러한 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 용어 "시클로알킬알킬렌"은 시클로알킬 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 시클로알킬알킬렌 라디칼은 상기 한정한 바와 같은 저급 시클로알킬 라디칼로 치환된 저급 알킬 라디칼을 포함한다. 그러한 라디칼의 예는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실메틸을 포함한다. 용어 "시크로알켄일"은 3 내지 12 탄소수 및 두개의 이중결합을 갖지만 반드시 컨져게이트된 것은 아닌 부분적 불포화 카르보시클릭 라디칼(시클로알킬디엔일")을 포함한다. 더 바람직한 시클로알켄일 라디칼은 4 내지 약 8탄소수를 갖는 "저급 시클로알켄일" 라디칼이다. 그러한 라디칼의 예는 시클로부텐일, 시클로펜텐일 및 시클로헥센일을 포함한다. 용어 "시클로알켄일알킬렌"은 시클로알켄일 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 시클로알켄일알킬렌 라디칼은 상기 한정한 바와 같은 저급 시클로알켄일 라디칼로 치환된 저급 알킬 라디칼을 포함한다. 그러한 라디칼의 예는 시클로부텐일메틸, 시클로펜텐일메틸 및 시클로헥센일메틸을 포함한다. 용어 "할로"는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 등의 할로겐을 의미한다. 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 알킬 탄소 원자가 상기 한정한 바와 같은 할로로 치환된 라디칼을 포함한다. 특별히 포함되는 것은 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬 라디칼을 포함한다. 모노할로알킬 라디칼은 예컨대 라디칼 내에 요오도, 프로모, 클로로 또는 플루오로 원자 중 하나를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 둘 이상의 같은 할로 원자 또는 다른 할로 라디칼의 조합을 가질 수 있다. "저급 할로알킬"은 1 내지 6 탄소수를 갖는 라디칼을 포함한다. 할로알킬 라디칼의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. 용어 "히드록시알킬"은 그 중 하나가 하나 이상의 히드록실 라디칼로 치환된 1 내지 약 10 탄소수를 갖는 선형 또는 분지 알킬 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 히드록시알킬 라디칼은 1 내지 6 탄소수 및 하나 이상의 히드록실 라디칼을 갖는 "저급 히드록시알킬"이다. 그러한 라디칼의 예는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸 및 히드록시헥실을 포함한다. 용어 "알콕시" 및 "알킬옥시"는 각각이 1 내지 약 10 탄소수의 알킬 부분을 갖는 선형 또는 분지의 옥시-함유 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알콕시 라디칼은 1 내지 6 탄소수를 갖는 "저급 알콕시" 라디칼이다. 그러한 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다. 용어 "알콕시알킬"은 예컨대 모노알콕시알킬 및 디알콕시알킬 라디칼과 같이 알킬 라디칼에 결합된 하나 이상의 알콕시 라디칼을 갖는 알킬 라디칼을 포함한다. "알콕시" 라디칼은 플루오로, 클로로 또는 브로모 등의 하나 이상의 할로 원자로 더욱 치환되어 "할로알콕시" 라디칼을 제공한다.

용어 "아릴"은 펜던트 방식으로 함께 결합되거나 융합된 1, 2 또는 3개 고리를 함유하는 카르보시클릭 방향족 계를 의미한다. 더욱 바람직한 아릴은 6 내지 12원 아릴 라디칼이다. 그러한 라디칼의 예는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인단 및 비페닐을 포함한다. 아릴 부분은 또한 치환가능 위치에서 예컨대 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알켄옥시, 알킬디옥시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노, 아미노카르보닐, 시아노, 알콕시카르보닐, 포르밀, 아미노술포닐, 알킬아미노, 니트로, 아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 할로술포닐, 아미노알킬 및 할로알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 아랄콕시, 히드록실, 아실, 카르복시, 아미노카르보닐 및 아랄콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 용어 "알킬디옥시"는 아릴부분의 두 탄소 고리 사이에서 메틸렌디옥시 브릿지 등의 알킬디옥시 브릿지를 포함한다.

용어 "헤테로시클일"은 고리-모양의 라디칼을 함유하는 포화, 부분적 불포화 및 불포화 헤테로원자 함유 고리-모양 라디칼을 포함하고, 그것은 또한 차례로 대응하여 "헤테로시클일", "헤테로시클로알켄일" 및 "헤테로아릴"로 불리고, 헤테로원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택된다. 포화 헤테로시클일 라디칼의 예는 1 내지 4개의 질소를 함유하는 포화 3 내지 6원의 헤테로모노시클릭 군(예컨대 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피페리디노, 피페라진일 등); 1 내지 2개의 산소원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 포화된 3 내지 6원 헤테로모노시클릭군(예컨대 모르폴린일); 1 내지 2개의 황원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 포화 3 내지 6원의 헤테로모노시클릭군(예컨대 티아졸리딘일 등)을 포함한다. 부분적으로 불포화된 헤테로시클일 라디칼은 디히드로티오펜, 디히드로피란, 디히드로푸란 및 디히드로티아졸을 포함한다. 헤테로시클일 라디칼은 테트라졸륨 및 피리디늄 라디칼 등의 5가 질소를 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 불포화 헤테로시클일 라디칼을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼의 예는 예컨대 피롤일, 피롤린일, 이미다졸일, 피라졸일, 피리딜, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 트리아졸일(예컨대 4H-1,2,4-트리아졸일, 1H-1,2,3-트리아졸일, 2H-1,2,3-트리아졸일 등), 테트라졸일(예컨대 1H-테트라졸일, 2H-테트라졸일 등) 등의 1 내지 4개의 질소원자를 함유하는 불포화 3 내지 6원의 헤테로모노시클릭 군; 예컨대 인돌일, 이소인돌일, 인돌리진일, 벤즈이미다졸일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 인다졸일, 벤조트리아졸일, 테트라졸로프리다진일(예컨대 테트라졸로[1,5-b]피리다진일 등) 등의 1 내지 5개의 질소원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클일 군; 예컨대 피란일, 푸릴 등의 산소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 6원의 헤테로모노시클릭 군; 예컨대 티에닐 등의 황원자를 함유하는 불포화 3 내지 6원의 헤테로모노시킬륵 군; 예컨대 옥사졸일, 이속사졸일, 옥사디아졸일(예컨대 1,2,4-옥사디아졸일, 1,3,4-옥사디아졸일, 1,2,5-옥사디아졸일 등) 등의 1 내지 2개의 산소원자 및 1 내지 3의 질소원자를 함유하는 불포화 3 내지 6원의 헤테로모노시클릭군; 1 내지 2개의 산소원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클일 군(예컨대 벤족사졸일, 벤족사디아졸일 등); 예컨대 티아졸일, 티아디아졸일(예컨대 1,2,4-티아디아졸일, 1,3,4-티아디아졸일, 1,2,5-티아디아졸일 등) 등의 1 내지 2개의 황원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 불포화 3 내지 6원의 헤테로모노시클릭 군; 1 내지 2개의 황원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클일 군(예컨대 벤조티아졸일, 벤조티아디아졸일 등) 등을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로시클일 라디칼이 아릴 라디칼과 융합된 라디칼을 포함한다. 그러한 융합된 비시클릭 라디칼은 벤조푸란, 벤조티오펜 등을 포함한다. 상기 헤테로시클일 군은 알킬, 히드록실, 할로, 알콕시, 옥소, 아미노 및 알킬아미노 등의 1 내지 3개의 치환기를 갖는다. 용어 "헤테로시클일알킬렌"은 헤테로시클일-치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 헤테로시클일알킬렌 라디칼은 1 내지 6개의 탄소원자 및 헤테로시클일 라디칼을 갖는 "저급 헤테로시클일알킬렌" 라디칼이다.

용어 "알킬티오"는 2가 황원자에 결합된 1 내지 약 10개의 탄소수를 갖는, 선형 또는 분지의 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼이다. 더욱 바람직한 알킬티오 라디칼은 1 내지 6의 탄소수의 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬티오" 라디칼이다. 그러한 저급 알킬티오 라디칼의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 및 헥실티오이다. 용어 "알킬티오알킬렌"은 2가 황원자를 통해 1 내지 약 10 탄소수의 알킬 라디칼에 결합된 알킬티오 라디칼을 함유하는 라디칼을 포함한다. 가장 바람직한 알킬티오알킬렌 라디칼은 1 내지 6 탄소수의 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬티오알킬렌" 라디칼이다. 그러한 저급 알킬티오알킬렌 라디칼의 예는 메틸티오메틸을 포함한다. 용어 "알킬술피닐"은 2가 -S(=O)-라디칼에 결합된 1 내지 약 10 탄소수의 선형 또는 분지의 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알킬술피닐 라디칼은 1 내지 6 탄소수의 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬술피닐" 라디칼이다. 그러한 저급 알킬술피닐 라디칼의 예는 메틸술피닐, 에틸술피닐, 부틸술피닐 및 헥실술피닐을 포함한다. 용어 "술포닐"은 단독으로 사용되든지 또는 "알킬술포닐" 또는 "할로술포닐" 등의 다른 용어와 연결되어 사용되든지 간에 2가 라디칼, -SO₂- 를 나타낸다. "알킬술포닐"은 술포닐 라디칼에 결합된 알킬 라디칼을 포함하고, 알킬은 상기 한정한 바와 같다. 더욱 바람직한 알킬술포닐 라디칼은 1 내지 6 탄소수의 "저급 알킬술포닐" 라디칼이다. 그러한 저급 알킬술포닐 라디칼의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐 및 프로필술포닐을 포함한다. "알킬술포닐" 라디칼은 플루오로, 클로로 또는 브로모 등의 하나 이상의 할로 원자로 더욱 치환되어 할로알킬술포닐 라디칼을 제공한다. 용어 "할로술포닐"은 술포닐 라디칼에 결합된 할로 라디칼을 포함한다. 그러한 할로술포닐 라디칼의 예는 클로로술포닐 및 브로모술포닐을 포함한다. 용어 "술파밀", "아미노술포닐" 및 "술폰아미딜"은 NH₂0₂S-를 나타낸다.

용어 "카르보닐"은 단독으로 사용되든지 또는 "알콕시카르보닐" 등의 다른 용어와 함께 사용되든지 간에 -(C=O)-를 나타낸다. 용어 "카르복시" 또는 "카르복실"은 단독으로 사용되든지 또는 "카르복시알킬" 등의 다른 용어와 함께 사용되든지 간에 -CO₂H-를 나타낸다. 용어 "카르복시알킬"은 카르복시 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 것은 상기 한정한 바와 같은 카르복시 치환된 저급 알킬 라디칼을 포함한다. 그러한 저급 카르복시알킬 라디칼의 예는 카르복시메틸, 카르복시에틸 및 카르복시프로필을 포함한다. 용어 "알콕시카르보닐"은 산소원자를 통해 카르보닐 라디칼에 결합된 상기 한정한 바와 같은 알콕시 라디칼을 함유하는 라디칼을 의미한다. 더욱 바람직한 것은 1 내지 6 탄소수를 갖는 알킬 부분을 갖는 "저급 알콕시카르보닐"이다. 그러한 저급 알콕시카르보닐(에스테르) 라디칼의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐을 포함한다. 용어 "알콕시카르보닐알킬렌"은 상기 한정한 바와 같은 알콕시카르보닐 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 것은 1 내지 6 탄소수를 갖는 알킬 부분을 갖는 "저급 알콕시카르보닐알킬렌" 라디칼이다. 그러한 저급 알콕시카르보닐알킬렌 라디칼의 예는 메톡시카르보닐메틸렌, 에톡시카르보닐메틸렌, 메톡시카르보닐에틸렌 및 에톡시카르보닐에틸렌을 포함한다. 용어 "알킬카르보닐"은 카르보닐 라디칼에 결합된 알킬 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. 그러한 라디칼의 예는 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 부틸카르보닐 및 펜틸카르보닐을 포함한다. 용어 "아랄킬"은 아릴-치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 바람직한 아랄킬 라디칼은 하나 이상의 아릴기로 치환된 저급 알킬기를 갖는 "저급 아랄킬"이다. 그러한 기의 예는 벤질,디페닐메틸, 트리페닐메틸, 페닐에틸 및 디페닐에틸을 포함한다. 상기 아랄킬의 아릴은 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 부가적으로 치환될 수 있다. 용어 벤질 및 페닐메틸은 바꾸어 쓸 수 있다. 용어 "헤테로시클일알킬렌"은 피롤리딘일메틸, 피리딜메틸, 퀴놀일메틸, 티에닐메틸, 푸릴에틸 및 퀴놀일에틸 등의 포화, 부분적 불포화 및 불포화 헤테로시클일-치환 알킬 라디칼을 포함한다. 헤테로아랄킬의 헤테로아릴(불포화 헤테로시클일-치환된 알킬 라디칼)은 부가적으로 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 치환될 수 있다. 용어 "아릴옥시"는 산소원자를 통해 다른 라디칼에 결합된 아릴 라디칼을 포함한다. 용어 "아랄콕시"는 산소원자를 통해 다른 라디칼에 결합된 아랄킬 라디칼을 포함한다.

용어 "아미노알킬"은 아미노 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 것은 "저급 아미노알킬" 라디칼이다. 그러한 라디칼의 예는 아미노메틸, 아미노에틸 등을 포함한다. 용어 "알킬아미노"는 한두개의 알킬 라디칼로 치환된 아미노기를 나타낸다. 바람직한 것은 1 내지 6 탄소수의 알킬 부분을 갖는 "저급 알킬아미노" 라디칼이다. 적당한 저급 알킬아미노는 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 등의 일치환된 N-알킬아미노 또는 이치환된 N,N-알킬아미노일 수 있다. 용어 "알킬아미노"는 N-페닐아미노 등의 한두개의 아릴 라디칼로 치환된 아미노기를 나타낸다. "아릴아미노" 라디칼은 라디칼의 아릴 고리 부분이 더욱 치환될 수 있다. 용어 "아미노카르보닐"은 식 -C(=O)NH의 아미드기를 나타낸다. 용어 "알킬아미노카르보닐"은 아미노 질소 원자에서 한 두개의 알킬 라디칼로 치환된 아미노카르보닐기를 나타낸다. 바람직한 것은 "N-알킬아미노카르보닐" 및 "N,N-디알킬아미노카르보닐" 라디칼이다. 더 바람직한 것은 상기 한정한 바와 같은 저급 알킬 부분을 갖는 "저급 N-알킬아미노카르보닐" 및 "N,N-디알킬아미노카르보닐" 라디칼이다. 용어 "아미노카르보닐아미노"는 아미노 라디칼에 결합된 하나 이상의 아미노카르보닐 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. 용어 "알킬아미노카르보닐아미노"는 아미노카르보닐아미노 라디칼에 결합된 하나 이상의 알킬 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. 바람직한 것은 상기 한정한 바와 같은 저급 알킬 부분을 갖는 "저급 알킬아미노카르보닐아미노" 라디칼이다. 용어 "알킬카르보닐아미노"는 하나 이상의 알킬카르보닐 라디칼로 치환된 아미노기를 포함한다. 더욱 바람직한 알킬카르보닐아미노 라디칼은 아미노 라디칼에 결합된 상기 한정한 바와 같은 저급 알킬카르보닐 라디칼을 갖는 "저급 알킬카르보닐아미노"이다. 용어 "알킬아미노알킬렌"은 아미노알킬 라디칼에 결합된 하나 이상의 알킬 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. 용어 "알킬술포닐아미노"는 아미노 라디칼에 결합된 하나 이상의 알킬술포닐 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. 바람직한 것은 상기 한정한 바와 같은 저급 알킬 부분을 갖는 "저급 알킬술포닐아미노" 라디칼이다. 용어 "아미노술포닐아미노"는 아미노 라디칼에 결합된 하나 이상의 아미노술포닐 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. 용어 "알킬아미노술포닐아미노"는 아미노술포닐아미노 라디칼에 결합된 하나 이상의 알킬 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. 바람직한 것은 상기 한정한 바와 같은 저급 알킬 부분을 갖는 "저급 알킬아미노술포닐아미노" 라디칼이다.

피라졸 고리의 치환기를 설명하기 위해 사용되고 여기서 특별히 정의되지 않은 부가적 용어는 상기 정의로 설명한 것과 같은 방식으로 정의된다. 상기와 같이 더 바람직한 치환기는 "저급" 라디칼을 함유하는 것들이다. 반대로 정의되지 않는 한, 이 출원에서 사용된 용어 "저급"은 하나 이상의 알킬 라디칼을 함유하는 피라졸 고리 치환기의 각 알킬 라디칼이 1 내지 약 6 탄소원자를 갖고; 하나 이상의 알켄일 라디칼을 함유하는 피라졸 고리 치환기의 각 알켄일 라디칼이 2 내지 약 6 탄소수를 갖고; 하나 이상의 알켄일 라디칼을 포함하는 피라졸 고리 치호나기의 각 알킨일 라디칼으 2 내지 약 6의 탄소수를 갖고; 하나 이상의 시클로알킬 및/또는 시클로알켄일 라디칼을 함유하는 피라졸 고리 치환기의 각 시클로알킬 또는 시클로알켄일 라디칼이 각각 3 내지 8원의 고리 시클로알킬 또는 시클로알켄일 라디칼이고; 하나 이상의 아릴 라디칼을 함유하는 피라졸 고리 치환기의 각 아릴 라디칼이 모노시클릭 아릴 라디칼이고; 하나 이상의 헤테로시클일 라디칼을 함유하는 피라졸 고리 치환기의 각 헤테로시클일 라디칼이 4-8 원의 고리 헤테로시클일인 것을 의미한다.

본 발명은 화학식 I의 화합물의 토토머 형태를 포함한다. 하기 기술하는 바와 같이 화학식 I 및 I'의 피라졸은 그 수소의 양성자성 토토머 성질 때문에 자성적으로 그리고 구조적으로 등가이다:

본 발명은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소를 갖는 화학식I의 화합물을 포함한다. 비대칭 탄소 원자를 갖는 본 발명의 피라졸이 부분입체이성질체의, 라세미의 또는 광학적으로 활성인 형태로 존재한다는 것이 당업계에 알려져 있다. 이러한 모든 형태들은 본 발명의 범위내에서 숙고되었다. 더 상세하게는 본 발명은 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미 혼합물 및 그것의 다른 혼합물을 포함한다.

본 발명은 TNF 매개 장해, p38 키나아제 매개 장해, 염증 및/또는 관절염의 치료를 위해, 치료학적으로 효과적인 양의 화학식I의 화합물 또는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 희석제와 함께 사용하는 약제학적 조성물을 포함한다.

본 발명은 또한 환자에게서 TNF 매개 장해, p38 키나아제 매개 장해, 염증 및/또는 관절염을 치료하는 치료학적 방법을 포함하고, 그 방법은 치료학적으로 효과적인 양의 하기와 같은 화학식I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염 또는 그 토토머로 그러한 장해 또는 상태를 갖거나 그것에 민감한 환자를 치료하는 것을 포함한다.

(화학식 I)

R¹은 히드리도, 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로시클일, 시클로알킬알킬렌, 할로알킬, 히드록시알킬, 아랄킬, 알콕시알킬, 머캡토알킬, 알킬티오알킬렌, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬렌, 헤테로시클일알킬렌, 아미노카르보닐알킬렌 및 알킬아미노카르보닐알킬렌으로부터 선택되고;

R²는 히드리도, 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로시클일, 할로알킬, 헤테로시클일알킬, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 알콕시, 알킬티오, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복시알킬, 아미노카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐아미노, 아리ㅋㄹ아미노술포닐아미노 및 알킨일아미노로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클일 및 헤테로시클일알킬기는 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 헤테로시클일, 할로알킬, 아미노, 시아노 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;

Ar¹은 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알켄옥시, 알킬디옥시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노, 아미노카르보닐, 시아노, 알콕시카르보닐, 포르밀, 아미노술포닐, 알킬아미노, 니트로, 아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 할로술포닐, 아미노알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;

HetAr²는 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 할로, 알킬, 헤테로시클일, 알콕시, 아랄콕시, 할로알킬, 아미노, 시아노, 아랄킬, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알켄일아미노, 아릴아미노, 알킨일아미노 및 아랄킬아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 피리딘일, 피리미딘일 또는 퀴놀린일이다.

또한 화학식I의 화합물의 족에 포함되는 것은 약제학적으로 허용되는 그 염이다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 알칼리 금속 염을 형성하기 위해 그리고 유리 산 또는 유리 염기의 부가염을 형성하기 위해 통상 사용되는 염을 포함한다. 그 염의 성질은 약제학적으로 허용된다면 위험하지 않다. 적당한 화학식 I 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염이 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 그러한 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이다. 적절한 유기산은 유기산의 지방족, 고리계지방족, 방향족, 아랄리페틱, 헤테로시클일, 카르복실 및 술폰계, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 스테아르산, 살리실산, p-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젤술폰산, 판토텐산, 톨루엔술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 알겐산, β-히드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산으로부터 선택된다. 적당한 화학식I 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 금속염 및 유기염을 포함한다. 더 바람직한 금속염은 알칼리 금속(그룹 Ia) 염, 알칼리토금속(그룹 IIa) 염 및 다른 생리학적으로 허용되는 금속을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 그러한 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조될 수 있다. 바람직한 유기염은 부분적으로 트로메타민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인을 포함하는 3차아민 및 4차암모늄염으로부터 제조될 수 있다. 이러한 염 모두는 예컨대 화학식I 화합물과 적절한 산 또는 염기를 반응시킴으로써 화학식I 화합물로부터 종래의 수단에 의해 제조될 수 있다.

일반적인 합성 절차

본 발명의 화합물이 하기 반응식 I-VI 절차에 따라 합성될 수 있으며, 여기서 R¹-R³치환기 및 Ar¹, HetAr²는 더 언급한 것을 제외하고는 상기 화학식I에서 정의한 바와 같다.

반응식I은 본 발명의 피라졸5의 제조 3단계를 보여준다. 단계1에서 피리딘 등의 염기의 존재하에 벤젠 또는 톨루엔 등의 용매에서 또는 아세트산 등의 산 및 브롬화수소의 혼합물 중 하나에서 아릴메틸 유도된 케톤(1)을 피리딘 유도된 알데히드(2)와 반응시켜 α,β-불포화된 케톤(3)를 얻는다. 단계2에서 수산화나트륨 등의 염기의 존재하에 α,β-불포화된 케톤(3)을 실온에서 과산화수소 용액으로 처리함으로써 대응하는 에폭시드(4)로 변환된다. 단계3에서 에폭시드(4)는 끓는점 까지의 범위의 온도에서 에탄올 등의 적당한 용매에서 히드라진으로 축합하여 피라졸(5)를 형성한다. 그렇지않으면 피라졸(5)은 환류하에 아세트산 등의 산의 존재하에서 토실 히드라진으로 3을 처리함으로써 제조될 수 있다.

반응식II는 3개의 루트에 의해 헤테로방향족 고리를 함유하는 피라졸(12)의 합성을 보여준다. 루트1에서 케톤6은 히드라진(7)로 축합되어 치환된 히드라진(9)를 얻은 후 그것은 저온에서 할로겐화 아실 또는 무수물(10)과 반응되어 아실 히드라존(11)을 얻는다. 200℃까지의 온도로 가열하여 히드라진(11)을 피라졸(12)로 변환시킨다. 루트2에서 아실 히드라존(11)이 실온에서 아실 히드라진(8)과 케톤(6)을 직접적으로 반응시킴으로써 형성된다. 아실 히드라진(8)이 카르복실산 에스테르와 히드라진을 반응시킴으로써 형성된다. 그 후 상기와 같은 11을 가열하여 피라졸(12)를 얻는다. 루트3에서 케톤(6)을 실온에서부터 200℃까지의 온도에서 아실 히드라지드(8)로 처리하여 피라졸(12)를 직접 얻는다. 그렇지 않으면 이 축합은 아세트산 등의 산성용매 또는 아세트산을 함유하는 용매에서 수행될 것이다.

시아노케톤(13)이 I. Lantos 등의 J. Org. Chem., volume 53, pp. 4223-4227(1988)에 의해 p-플루오로 화합물(x = p-F)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라 합성된다. 참고문헌으로 여기에 통합되어 있는 이 절차는 X가 예컨대 할로겐, 알킬 및 알콕시로부터 선택된 13 등의 시아노케톤을 합성하는 데에 이용될 수 있다. 13 등의 시아노케톤을 벤젠 또는 톨루엔 등의 적당한 용매에서 히드라진으로 반응시킴으로써 피라졸(14)로 변경시킨다. 아세트산 등의 촉매가 사용된다. 히드라진 자체가 사용될 때 얻어진 피라졸의 고리 질소원자는 고리 질소원자 중 하나에서 수소를 제외한 치환기를 발생시키지 않는다. 메틸히드라진 등의 치환된 히드라진이 사용될 때 그 생성물 피라졸(14)는 반응식I에서 보인 바와 같이 아민화된 고리 탄소원자에 근접한 고리 질소원자에 치환기를 발생시킨다. 그 결과된 아미노피라졸(14)가 피리딘 등의 적당한 용매에서 적당히 활성화된 카르복실산 또는 술폰산으로 처리함으로써 아실화 또는 술폰화되어 치환된 아미노피라졸(15)가 생성된다. 적당히 활성화된 카르복실산의 예는 무수 아세틱 또는 염화 벤조일을 포함한다. 적당히 활성화된 술폰산의 예는 염화 메탄술포닐, 염화 p-톨루엔술포닐 또는 염화 술파밀을 포함한다.

반응식IV는 본 발명의 3-피리딜-4-아릴-피라졸의 합성을 도시한다. 벤조산염(16)을 테트라히드로푸란 등의 적당한 용매에서 알콕시화 알칼리 금속(바람직하게는 메톡시화 나트륨) 등의 염기의 존재하에 피리딘(17)로 먼저 반응시킨다. 이어서 산, 바람직하게는 염산 등의 무기산을 처리하여 데스옥시벤조인(18)을 얻는다. 데스옥시벤조인(18)을 과잉의 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈로 처리함으로써 케톤(19)로 변경시킨다. 케톤(19)을 에탄올 등의 적당한 용매에서 히드라진과 반응시켜 피라졸(20) 및 21의 혼합물을 얻는다. 반응식IV에서 R⁴는 이미 Ar¹에 대해 정의된 선택적 치환기들로부터 독립적으로 선택되고; R⁵는 이미 HetAr²에 대해 정의된 선택적 치환기들로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼을 나타낸다.

본 발명의 3-피리미딘일-4-아릴-피라졸은 피리딘(17)을 대응하는 피리미딘으로 치환함으로써 반응식IV의 방식으로 합성될 수 있다.

반응식V에서 히드록시알킬 피라졸(22) 및 23을 알킬- 또는 할로겐화 아릴술포닐과 반응시킴으로써 술폰산염 유도체로 변경시킨다. 이러한 술폰산염은 암모니아 또는 일차 아민 또는 이차 아민으로 반응시켜 각각 대응하는 1-아미노-피라졸(24) 및 25를 얻는다. 반응식V에서 n은 1,2,3,4 또는 5이고; R⁴및 R⁵는 반응식IV에서 정의된 바와 같고; R⁶및 R⁷은 수소, 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택되거나 그들이 결합된 질소원자와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 하나이상의 부가적 헤테로원자를 함유하는 4-8원 고리를 형성한다.

반응식VI는 먼저 데스옥시벤조인(18)이 에탄올 등의 적당한 용매에서 히드라진과 반응함으로써 히드라진(26)을 얻는 것을 제외하고는 반응식IV와 유사하다. 히드라진(26)을 과잉의 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈로 처리함으로써 피라졸(20)(반응식IV에서와 같이 피라졸(20) 및 21의 혼합물이 아닌)으로 변경시킨다. 반응식VI에서 R⁴및 R⁵는 반응식V에서 정의한 것과 같다.

하기 예들은 화학식I 화합물의 제조방법을 상세히 설명한다. 이러한 상세한 설명은 본 발명의 일부를 형성하는 상기 기술된 "일반적 합성 절차"를 예시하기 위함이고 범위내에 속하는 것이다. 이러한 상세한 설명은 단지 예시하기 위한 목적으로 제시한 것이고 한정하고자 하는 의도가 아니다. 다른 지시가 없는 한 모든 중량 및 온도는 백분도 또는 섭씨에 의한 것이다. 모든 화합물은 그들의 지정된 구조에 일치하는 NMR 스펙트럼을 나타낸다. 어떤 경우에는 그 지정된 구조가 핵 자기공명 효과(NOE) 실험에 의해 확인되었다.

하기 약어들이 사용된다.

HCl	염산	H₂O₂	과산화수소
MgSO₄	황산 마그네슘	CH₂Cl₂	염화 메틸렌
Na₂SO₄	황산 나트륨	NaOMe	메톡시화 나트륨
NaIO₄	페리오드산 나트륨	h	시간
NaHSO₃	중아황산 나트륨	hr	시간
NaOH	수산화 나트륨	min	분
KOH	수산화 칼륨	THF	테트라히드로푸란
P₂O₅	오산화 인	TLC	박층 크로마토그래피
MeOH	메탄올	DSC	시차 주사 열계량법
EtOH	에탄올	b.p.	끓는점
HOAc(또는 AcOH)	아세트산	m.p.	녹는점
EtOAc	아세트산 에틸	eq	당량
H₂O	물

실시예1

4-(3-메틸-4-페닐-1H-피라졸-5-일)피리딘

단계1: 3-페닐-4-(4-피리딜)-3-부텐-2-온

3-페닐-4-(4-피리딜)-3-부텐-2-온을 Reichert 및 Lechner의 Arzneim.-Forsch. 15, 36(1965)의 방법에 의해 제조하였고, 그것은 여기에 참고로 통합되어있다.

단계2: 3-페닐-4-(4-피리딜)-3,4-에폭시-2-부탄온

3-페닐-4-(4-피리딜)-3-부텐-2-온(단계1) (500mg, 2.24mmol)의 메탄올(10ml) 중의 교반된 용액에 실온에서 수산화나트륨(100mg, 2.24mmol) 및 오산화수소(30% 수용액의 0.5ml, 4.4mmol)의 수용액(9ml)를 첨가하였다. 2시간동안 교반한 후 염화 나트륨을 첨가하고 그 반응을 아세트산 에틸로 추출하였다. 그 조합된 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 진공내에서 농축하여 정제안된 3-페닐-4-(4-피리딜)-3,4-에폭시-2-부탄온(385mg, 65%)을 유상으로 얻었다. 이것을 더이상의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계3: 4-(3-메틸-4-페닐-1H-피라졸-5-일)피리딘

3-페닐-4-(4-피리딜)-3,4-에폭시-2-부탄온(단계2) (350mg, 1.46mmol) 및 무수 히드라진(0.7ml, 20mmol)의 에탄올(3ml) 중의 용액을 환류하에 4시간 가열하였다. 그 반응을 냉각시키고 용매를 증발하여 건조상태로 하였다. 그 결과된 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 아세톤/헥산)로 정제하여 결정 고체로서 원하는 생성물을 얻었고, 그것을 아세트산 에틸 및 헥산으로부터 재결정화하여 순수한 4-(3-메틸-4-페닐-1H-피라졸-5-일)피리딘(145mg, 42%)을 얻었다: m.p. 164-165℃. C₁₅H₁₃N₃(235.29)에 대한 분석 계산치: C, 76.57; H, 5.57; N, 17.86. 실측치: C, 76.49; H, 5.45; N, 17.70.

실시예2의 화합물을상응하는 출발 시약의 선택에 의해 상기 기술한 화학법(특히 반응식III)에 따라 합성하였다.

실시예2

4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-아민

X가 p-플루오로인 반응식III의 시아노케톤(1)을 여기서 참고문헌으로 통합되어있는 I. Lantos 등의 J. Org. Chem., 53, 4223-4227(1988)의 절차에 따라 합성하였다. 시아노케톤(10g, 41mmol), 히드라진 수화물(2.5ml) 및 아세트산(5.2ml)의 벤젠(100ml) 중의 용액을 4시간동안 환류하였다. 그 조합된 산 추출물을 냉각하면서 농축 수산화암모늄을 사용하여 pH10으로 염기성화하였다. 그 염기성 수성 층을 염화 메틸렌으로 추출하고 그 조합된 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하였다.

건조제를 여과하고 그 여과물을 진공내에서 농축하여 정제안된 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-아민을 얻었고 그것을 아세트산 에틸 및 헥산으로부터 재결정화하여 정제하였다. 정제된 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-아민은 m.p. 178-180℃(모세관 현상의).

C₁₄H₁₁N₄F + 0.25 H₂O에 대한 분석 계산치: C, 64.99; H, 4.48; N, 21.65. 실측치: C, 64.99; H, 4.48; N, 21.54.

실시예3

N-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-일]메탄술폰아미드

실시예2에서 설명한 바와 같이 제조된 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-아민(200mg, 0.77mmol) 및 염화 메탄술포닐(90mg)의 피리딘(5ml) 중의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 피리딘을 진공내에서 제거하고 그 잔류물을 염화 메틸렌 및 물로 처리하였다. 그 결과된 침전물을 여과하여 N-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-일]메탄술폰아미드를 얻었다. 부가적인 N-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-일]메탄술폰아미드가 염화 메틸렌 층에 포함되어 있었다. 그 염화 메틸렌을 진공내에서 빼내어 그 잔류물을 용리제로서 아세트산 에틸 및 메탄올의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 정제된 N-[4(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-일]메탄술폰아미드는 m.p. 168-170℃를 가졌다.

C₁₅H₁₃N₄SO₂F + 0.25 H₂O에 대한 분석 계산치: C, 53.48; H, 4.04; N, 16.63. 실측치: C, 53.41; H, 3.78; N, 16.52.

실시예4

N-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-일]-N'-메틸술파미드

메틸 술파밀 클로라이드를 포스포러스 옥시클로라이드(10mL) 중의 메틸술팜산(1.0g) 용액을 6시간동안 환류함으로써 합성하였다. 여분의 포스포러스 옥시클로라이드를 진공내에서 제거하고 그 잔류 오일을 더이상의 처리 없이 생성물 합성을 위해 사용하였다. 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-아민 용액을 실시예2에서 설명한 바와 같이 제조하였고(200mg, 0.77mmol), 피리딘(5ml) 중의 상기 오일의 약 1mmol을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 그 반응을 진공내에서 빼내어 그 잔류물을 용리제로서 아세트산 에틸 및 메탄올의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-1-일]-N'-메틸술파미드를 결정 고체로서 얻었고 m.p.는 194-195℃였다.

C₁₅H₁₄N₅SO₂F + 1.0 H₂O에 대한 분석 계산치: C, 49.31; H, 4.41; N, 19.17. 실측치: C, 49.13; H, 3.97; N, 19.01.

실시예5

[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-일]유레아

염화 메틸렌(10ml) 중의 탄산 디-tert-부틸(185mg, 0.9mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(10mg) 용액 중의 실시예2에서 설명한 바와 같이 제조된 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-아민 현탁액(200mg, 0.77mmol)을 20분동안 실온에서 교반하였고 그 시간동안 그 현탁된 물질이 용해되었다. N-프로필아민(50mg)을 첨가하고 실온에서 1시간동안 교반을 지속하였다. 그 반응을 15분동안 환류한 후 냉각하고 진공내에서 빼냈다. 아세트산 에틸 및 헥산으로 처리하여 결정으로 tert-부톡시카르보닐 유도체를 얻었고 m.p.는 183-184℃였다.

C₁₉H₁₉N₄O₂F에 대한 분석 계산치: C, 64.40; H, 5.40; N, 15.81. 실측치: C, 64.66; H, 5.63; N, 15.63.

테트라히드로푸란 상의 상기 tert-부톡시카르보닐 유도체(100mg, 0.3mmol) 용액을 12시간동안 압력병에서 80℃에서 암모니아로 처리하였다. 그 반응을 진공에서 빼내고 그 잔류물을 아세트산 에틸 및 메탄올의 혼합물로 용리하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 그 정제된 [4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-일]유레아가 얻어졌고 m.p.는 224-225℃였다.

C₁₅H₁₂N₅O에 대한 분석 계산치: C, 60.60; H, 4.07; N, 23.56. 실측치: C, 60.21; H, 4.11; N, 23.30.

실시예6

[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-일]술파미드

염화 술파밀을 R. Graf의 Chemische Berichte p. 509(1959)에 의해 기재된 절차에 따라 이소시안산 클로로술포닐로부터 합성하였고 그것은 여기서 참고문헌으로 통합되어있다. 실시예2에서 설명한 바와 같이 제조된 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-아민(200mg, 0.77mmol), 염화 술파밀(100mg, 0.8mmol) 및 트리에틸아민(200mg, 2mmol)의 벤젠(5ml) 및 아세토니트릴(5ml) 중의 용액을 2시간동안 실온에서 교반하였다. 그 반응을 진공내에서 빼내고 잔류물을 물로 처리하고 수산화암모늄으로 pH8로 염기성화하였다. 그 결과된 침전물을 용리제로서 아세트산 에틸 및 메탄올의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 정제된 [4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-일]술파미드는 m.p. 201-202℃였다.

C₁₄H₁₂N₅SO₂F에 대한 분석 계산치: C, 50.44; H, 3.63; N, 21.01. 실측치: C, 50.43; H, 3.45; N, 20.89.

실시예7

4-(4-클로로페닐)-1-메틸-3-(4-피리딘일)-1H-피라졸-5-아민

X가 p-클로로인 반응식III의 시아노케톤(1.5g, 5.19mmol), 메틸히드라진(0.35ml) 및 아세트산(0.75ml)의 벤젠(5ml) 중의 용액을 3.5시간동안 환류하였다. 그 반응을 냉각시키고 3N HCl로 추출하였다. 그 수성층을 회전 증발기에서 농축한 다음 수산화 암모늄으로 염기성화하였다. 그 결과된 침전물을 메탄올로부터 재결정화하여 4-(4-클로로페닐)-1-메틸-3-(4-피리딘일)-1H-피라졸-5-아민을 얻었고 m.p.는 257-258℃였다.

C₁₅H₁₃N₄Cl에 대한 분석 계산치: C, 63.27; H, 4.60; N, 19.68: 실측치: C, 62.93; H, 4.45; N, 19.64.

실시예8

N-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-일]-N'-메틸유레아

실시예2에서 설명한 바와 같이 제조한 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-아민(100mg, 0.38mmol), 이소시안산 메틸(22mg, 0.39mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(2.5mg)의 염화 메틸렌(10ml) 중의 용액을 30분동안 실온에서 교반하였다. 그 반응을 진공내에서 빼냈다. 그 잔류물을 헥산으로 분쇄하고 그 고체를 여과하여 N-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-일]-N'-메틸유레아를 얻었고 m.p.는 212-213℃였다.

C₁₆H₁₄N₅FO에 대한 분석 계산치: C, 61.73; H, 4.53; N, 22.50. 실측치: C, 61.63; H, 4.55; N, 22.47.

상기 기술한 화학법에 따라(특히 반응식IV) 11을 통해 실시예9의 화합물을 상응하는 출발 시약의 선택에 의해 합성하였다:

실시예9

4-[4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]피리딘

단계1

이소니코틴산 메틸(13.7g, 0.1mol) 및 4-플루오로페닐아세트산 에틸(18.2g, 0.1mol)을 함께 혼합한 후 메톡시화 나트륨(8.1g, 0.15mol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 60-70℃에서 24시간동안 가열하였고 그동안 메탄올을 제거하기 위해 플라스크를 통해 질소를 불어넣었다. 농축 염산(50ml)를 첨가하고 그 반응 혼합물을 3시간동안 환류하였다. 물(30ml)를 첨가한 후에 그 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 수성상을 수성 수산화나트륨(1M)으로 pH 6-7로 중성화하였다. 그 침전물을 여과에 의해 수집하고 물로 세척하고 진공하에서 건조시켜 10g의 2-(4-플루오로페닐)-1-(4'-피리딜)-에탄-1-온을 얻었다(수율; 46%).¹H NMR: 지정된 구조 및/또는 그 토토머에 일치한다.

단계 2

상기 제조된 2-(4-플루오로페닐)-1-(4'-피리딜)-에탄-1-온(1g)을 50mL의 테트라히드로푸란에 용해하고 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(5mL)을 첨가하였다. 그 혼합물을 2일간 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 후 얻어진 고체를 헥산으로 세척하여 1g의 비닐 아민을 얻었다. 이 비닐 아민(0.5g)을 에탄올(15ml)에 용해시키고 히드라진 수화물(5ml)을 첨가하였다. 그 혼합물을 2시간동안 0℃에서 교반한 후 건조상태로 증발시켰다. 메탄올/물로부터 재결정화하여 400mg의 4-[4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]피리딘을 91% 수율로 얻었다. MS, 240(M+1);¹H NMR: 지정된 구조와 일치함; C₁₄H₁₀FN₃·0.2H₂O에 대한 분석 계산치: C, 69.24; H, 4.32; N, 17.30. 실측치: C, 69.54; H, 4.06; N, 17.43.

실시예10

4-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]피리딘

실시예9의 단계2에서 히드라진 수화물을 메틸히드라진으로 치환하여 4-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]피리딘(실시예9의 화합물에 상응하는 N-메틸 유도체)을 얻었다. 톨루엔 및 헥산으로부터 재결정화에 의해 정제하여 순수한 4-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]피리딘을 57% 수율로 얻었다. MS m/z: 254(M+1).¹H NMR: 지정된 구조와 일치함. C₁₅H₁₂FN₃에 대한 분석 계산치: C, 71.13; H, 4.78; N, 16.69. 실측치: C, 70.99; H, 4.68; N, 16.65.

실시예11

4-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-에탄올

및 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-에탄올

실시예9에서 설명된 절차를 히드라진 수화물을 2-히드록시에틸 히드라진으로 치환한 것을 제외하고 반복하였다. 톨루엔 및 헥산으로부터 재결정화하여 혼합물로서 4-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-에탄올 및 4-(4-플루오로페닐) -5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-에탄올을 67% 수율로 얻었다.¹H NMR: 지정된 구조와 일치함. 질량 스펙트럼 m/z: 284 (M+1). C₁₆H₁₄FN₃O에 대한 분석 계산치: C, 67.83; H, 4.98; N, 14.83. 실측치: C, 67.86; H, 5.04; N, 14.85.

실시예12 및 13의 화합물을 상응하는 출발 시약의 선택에 의해 상기 기술된 화학법(특히 반응식V)에 따라 합성하였다.

실시예12

4-(4-플루오로페닐)-N,N-디메틸-3-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-에탄아민 및

4-(4-플루오로페닐)-N,N-디메틸-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-에탄아민

실시예11에서 설명한 바와 같이 제조된 4-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-에탄올(또는 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-에탄올) (1.36g)을 30ml의 피리딘에 용해시키고 0℃로 냉각시키고 여기에 염화 메탄술포닐(0.6ml)을 첨가하였다. 12시간동안 0℃에서 교반한 후 약 20g의 얼음을 첨가하고 그 혼합물을 톨루엔(300ml)으로 추출하였다. 증발 후 그 잔류물을 더이상의 정제없이 직접 사용하였다. 상기 얻어진 0.7g의 화합물을 메탄올(25ml)에 용해하고 디메틸아민/THF 용액(4M, 2ml)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 12시간동안 환류한 후 증발하여 건조상태로 하였다. 그 잔류물을 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 1:10)로 정제하였다. 4-(4-플루오로페닐)-N,N-디메틸-3-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-에탄아민 및 4-(4-플루오로페닐)-N,N-디메틸-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-에탄아민의 혼합물(0.59g)을 얻었다.¹H NMR: 지정된 구조와 일치함. 질량 스펙트럼, m/z: 311(M+1). C₁₈H₁₉N₄F·0.55H₂O에 대한 분석 계산치: C, 67.50; H, 6.33; N, 17.49. 실측치: C, 67.21; H, 6.46; N, 17.14.

실시예13

4-[2-[4-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-일]에틸]모르폴린

및 4-[2-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-일]에틸]모르폴린

디메틸아민을 모르폴린으로 치환한 것을 제외하고 실시예11에서 설명한 절차를 반복하여 4-[2-[4-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-일]에틸]모르폴린 및 4-[2-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-일]에틸]모르폴린의 혼합물을 얻었다. 질량 스펙트럼, m/z: 353 (M+1). C₂₀H₂₁N₄OF + 0.5H₂O에 대한 분석 계산치: C, 66.47; H, 6.14; N, 15.50. 실측치: C, 66.57; H, 6.27; N, 15.14.

상기 기술된 화학법(특히 반응식VI)에 따라 상응하는 출발 시약의 선택에 의해 실시예14의 화합물을 합성하였다.

실시예14

4-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]피리딘

실시예9의 단계1에서 설명한 바와 같이 제조된 2-(4-플루오로페닐)-1-(4'-피리딜)-에탄-1-온(0.5g, 0.00232mol)을 50ml 에를렌마이에르 플라스크에서 0.1ml의 아세트산을 함유하는 10ml의 에탄올 중의 98% 메틸 히드라진(0.2g, 0.00462mol)과 혼합하였다. 서서히 끓인 후(스팀욕에서 30분) 적은 샘플을 고진공을 가한 후 NMR에 의해 검사하여 히드라존 형성의 완성을 확인하였다. 그 반응 혼합물을 농축하여 풀같은 고체로 한 다음 3.6ml의 DMF 디메틸아세탈(0.027mol)을 첨가하고 30분동안 80℃로 가열하고 그 점에서 맑은 황색 점성 용액을 얻었다. 그 반응의 완결을 체크하고(TLC 또는 NMR) 농축하고 20ml의 클로로포름에 넣었다. 물(10ml)로 세척한 후 그 유기층을 15ml의 10% HCl로 추출하였다. 그 수성층을 10분간 70℃에서 0.5g의 활성화된 숯으로 처리하고 셀라이트를 통해 여과하고 세게 교반하고 냉각하면서 pH 7-8로 주의깊게 중성화하였다. 엷은 회색도는 흰색 침전물을 여과하고 건조하였다. NMR이 제안된 구조와 일치함이 밝혀졌다. 양적 수율로 얻어진 침전물, 4-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]피리딘을 여과하고 에테르로 세척하고 건조하였다. 수율: 0.45g(77%). 질량 스펙트럼, m/z: 254. 분석 계산치: C, 62.18; H, 4.52; N, 14.50. 실측치: C, 62.39; H, 4.07; N, 14.24.

실시예15

4-[4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]피리딘

4-[4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]피리딘을 에틸 4-플루오로페닐아세테이트를 에틸 4-클로로페닐아세테이트로 치환한 것을 제외하고는 실시예9에서 설명한 바와 같은 절차에 따라 제조하였다; m.p. 204-207℃.

분석적 계산치: C, 65.76; H, 3.94; N, 16.43. 실측치: C, 65.44; H, 3.78; N, 16.04.

실시예16

4-(4-페닐-1H-피라졸-5-일)피리딘

4-(4-페닐-1H-피라졸-5-일)피리딘을 에틸 4-플루오로페닐아세테이트를 에틸페닐아세테이트로 치환함으로써 실시예9에서 설명한 절차에 따라 제조할 수 있다.

실시예17

1-메틸-4-[2-[4-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-일]]피페리딘 및 1-메틸-4-[2-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-일]피페리딘

이 화합물은 히드록시에틸 히드라진을 4-히드라지노-N-메틸피페리딘으로 치환함으로써 실시예11의 화합물 합성에 대해 설명한 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 4-히드라지노-N-메틸피페리딘을 Ebnoether 등의 Helv. Chim. Acta(1959) 42, 533, 541, 560에 기재된 대로 합성하였다. 그 결과된 혼합물을 메탄올/디클로로메탄(1:10) 또는 다른 적당한 용매 시스템으로 용리하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 각각의 순수한 표제 화합물로 분리하였다.

생물학적 측정

p38 키나아제 분석

인간 p38의 클로닝

인간 p38a cDNA의 코딩 영역을 인간 단핵구 세포주 THP.1로부터 분리된 RNA로부터 PCR-증폭에 의해 얻었다. 제1가닥 cDNA를 하기와 같은 총 RNA로부터 합성하였다: 2μg의 RNA를 10μl 반응기에서 10분간 70℃로 가열함으로써 100ng의 랜덤한 헥사머 프라이머로 어닐링 한 후 얼음상에서 2분간 방치하였다. 1μl의 RNAsin(Promega, Madison WI), 2μl의 50mM dNTP, 4μl의 5X 버퍼, 2μl의 100mM DTT 및 1μl(200U)의 Superscript II ™ AMV 역전사효소를 첨가함으로써 cDNA를 합성하였다. 랜덤한 프라이머, dNTP 및 Superscript™ 시약을 모두 Life-Technologies, Gaithersburg, MA로부터 구입하였다. 그 반응물을 1시간동안 42℃에서 인큐베이션하였다. p38 cDNA의 증폭을 하기를 함유하는 100μl의 PCR 반응기안으로 5μl의 역전사효소 반응물을 분배함으로써 수행하였다: 80μl의 dH₂O, 2μl의 50mM dNTP, 정방향 및 역방향 프라이머 각각 1μl(50pmol/μl), 10μl의 10X 버퍼 및 1μl의 Expand™ 폴리머라제(Boehringer Mannheim). PCR 프라이머가 증폭된 단편의 5' 및 3' 말단으로 Bam HI부위를 통합하였고 이것은 Genosys로부터 구입하였다. 정방향 및 역방향 프라이머의 서열은 각각 5'-GATCGAGGATTCATGTCTCAGGAGAGGCCCA-3' 및 5'-GATCGAGGATTCTCAGGACTCCATCTCTTC-3'이었다. 그 PCR 증폭은 1분간 94℃, 1분간 60℃ 및 2분간 68℃의 30사이클을 반복함으로써 DNA Thermal Cycler(Perkin Elmer)에서 수행하였다. 증폭후 여분의 프라이머 및 통합안된 dNTP들은 Wizard™ PCR prep (Promega)로 증폭된 단편으로부터 제거하고 Bam HI(New England Biolabs)로 분해시켰다. 그 Bam HI 분해된 단편을 T. Maniatis, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 제2판(1989)에 의해 기재된 T-4 DNA 리가아제(New England Biolabs)를 사용하여 Bam HI 분해된 pGEX 2T 플라스미드 DNA(PharmaciaBiotech)로 라이게이션시켰다. 그 라이게이션 반응물을 제조업자의 지시서에 따라 Life-Technologies로부터 구입한 화학적으로 컴피턴트한 E, coli DH10B 세포안으로 형질전환시켰다. 플라스미드 DNA를 Promega Wizard™ 소형제조 키트를 사용하여 결과된 박테리아 콜로니로부터 분리하였다. 적절한 Bam HI 단편을 함유하는 플라스미드를 Prism™(Applied Biosystems Inc.)으로 DNA Thermal Cycler(Perkin Elmer)에서 시퀀싱하였다. 인간 p38a 아이소폼 모두를 코딩하는 cDNA 클론을 동정하였다(Lee 등의 Nature 372, 739). pGEX 2T의 클로닝 부위, GST 코딩영역의 3'에 삽입된 p38a-(CSBP-2)에 대한 cDNA를 함유한 클론중 하나가 pMON 35802로 지정되었다. 이 클론에 대해 얻어진 서열은 Lee 등에 의해 보고된 cDNA 클론과 정확히 일치한다. 이 발현 플라스미드는 GST-p38a 융합 단백질의 생성을 가능케한다.

인간 p38a의 발현

GST/p38a 융합 단백질을 E. Coli 균주 DH10B(Life Technologies, Gibco-BRL)에서 플라스미드 pMON 35802로부터 발현시켰다. 하룻밤 배양물을 100mg/ml 암피실린을 함유하는 Luria Broth(LB)에서 성장시켰다. 그 다음날 500ml의 프레쉬 LB를 하룻밤 배양물 10ml로 접종하고, 그 배양물이 600nm에서 0.8의 흡광도에 도달할 때까지 일정하게 진탕하면서 37℃에서 2리터 플라스크에서 성장시켰다. 융합 단백질의 발현을 이소프로필 b-D-티오갈락토시다제(IPTG)의 첨가로 유도하여 최종 농도를 0.05mM로 하였다. 그 배양물을 실온에서 3시간 교반하고 그 세포를 원심분리에 의해 수득하였다. 그 세포 펠릿을 단백질 정제할 때 까지 냉동상태로 저장하였다.

p38 키나아제-α의 정제:

모든 화학물질은 지적하지 않는다면 Sigma Chemical Co.로부터 얻은 것이다. 다섯개의 1L의 진탕 플라스크 발효로부터 수거한 E. Coli 세포 펠릿 20g을 200ml까지의 부피의 PBS(140mM NaCl, 2.7mM KCl, 10mM Na₂HPO₄, 1.8mM KH₂PO₄, pH 7.3)에 재현탁하였다. 그 세포 현탁액을 2M DTT로 5mM DTT로 조정한 다음 다섯개의 50ml Falcon 원뿔형 튜브 안으로 동등하게 나누었다. 그 세포를 얼음상에서 3 X 1분(펄스된) 동안 1cm 프로브로 초음파처리(Ultrasonics model W375)하였다. 용해된 세포 물질을 원심분리(12,000 X g, 15분)로 제거하고 청징액을 글루타티온-세파로스 수지(Pharmacia)에 적용시켰다.

글루타티온-세파로스 친화도 크로마토그래피:

12ml의 50% 글루타티온 세파로스-PBS 현탁액을 200ml의 청징액에 첨가하고 실온에서 30분간 배치묶음으로 인큐베이션하였다. 그 수지를 원심분리(600 X g, 5분)에 의해 수거하고 2 X 150ml PBS / 1% Triton X-100으로 세척한 후 4 X 40ml PBS로 세척하였다. GST-p38 융합 단백질로부터 p38 키나아제를 잘라내기 위해서 글루타티온-세파로스 수지를 250유니트의 트롬빈 프로테아제(Pharmacia, 특정 활성 ＞ 7500유니트/mg)을 6ml PBS에 재현탁하고 실온에서 4시간동안 서서히 혼합하였다. 그 글루타티온-세파로스 수지를 원심분리(600 X g, 5분)에 의해 제거하고 2 x 6ml의 PBS로 세척하였다. 그 PBS 세척 분획 및 p38 키나아제 단백질을 함유하는 분해 청징액을 모아서 0.3mM PMSF로 조정하였다.

Mono Q 양이온 교환 크로마토그래피:

트롬빈-절단된 p38 키나아제를 FPLC-양이온 교환 크로마토그래피로 더욱 정제하였다. 트롬빔-절단된 샘플을 버퍼A(25mM HEPES, pH 7.5, 25mM 베타-글리세로포스페이트, 2mM DTT, 5% 글리세롤)로 2배 희석하고 버퍼A로 평형화된 Mono Q HR 10/10(Pharmacia) 양이온 교환 칼럼으로 주입하였다. 그 칼럼을 160ml의 0.1M-0.6M NaCl/버퍼A 구배(2ml/분의 흐름속도)로 용리하였다. 200mM NaCl에서 용리하는 p38 키나아제 피크를 수거하고 Filtron 10 농축기(Filtron Corp.)로 3-4ml로 농축하였다.

Sephacryl S100 젤 여과 크로마토그래피:

농축된 Mono Q- p38 키나아제 샘플을 젤 여과 크로마토그래피[버퍼B(50mM HEPES, pH7.5, 50mM NaCl, 2mM DTT, 5%의 글리세롤)로 평형화한 Pharmacia HiPrep 26/60 Sephacryl S100 칼럼)]에 의해 정제하였다. 단백질을 0.5ml/분의 흐름속도로 버퍼B로 칼럼으로부터 용리하고 단백질을 280nm에서의 흡광도에 의해 검출하였다. p38 키나아제를 함유하는 분획(SDS-폴리아크릴아미드 젤 전기영동에 의해 검출됨)을 모아서 -80℃에서 냉동시켰다. 5L의 E. Coli 진탕 플라스크 발효로부터의 전형적인 정제된 단백질 수율은 35mg의 p38 키나아제이었다.

생체외 분석

인간 p38 키나아제 알파를 저해하는 화합물의 능력을 두개의 생체외 분석 방법을 사용하여 측정하였다. 제1의 방법에서 활성화된 인간 p38 키나아제 알파는 감마³²P-ATP(³²P-ATP)의 존재하에서 비오틴화된 기질, PHAS-I(인산화된 열 및 산 안정성 단백질-인슐린 유도성)을 인산화시켰다. PHAS-I를 분석전에 비오틴화시켜 분석동안 인산화된 기질을 포획하는 수단을 제공하였다. p38 키나아제를 MKK6에 의해 활성화하였다. 화합물을 1% DMSO를 사용하여 100μM 내지 0.001μM 범위에 걸쳐 일련의 10배 희석으로 테스트하였다. 저해제의 각 농도는 3중으로 테스트하였다.

모든 반응을 96웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. 각 반응 웰은 25mM의 pH7.5 HEPES, 10mM 아세트산 망간 및 50μM의 표지안된 ATP를 함유하였다. p38의 활성화가 분석에서 충분한 신호를 수행하기 위해 필요하였다. 비오틴화된 PHAS-I은 1.5μM의 최종농도로 50μl 반응부피 당 1-2μg로 사용하였다. 활성화된 인간 p38 키나아제 알파를 0.3μM의 최종농도를 나타내는 50μl의 반응부피 당 1μg으로 사용하였다. 감마³²p-ATP를 PHAS-I의 인산화를 위해 사용하였다. p-ATP는 3000 Ci/mmol의 특정 활성을 갖고 50μl의 반응 부피당 1.2μCi로 사용하였다. 그 반응을 한시간 동안 또는 하룻밤을 30℃에서 진행하였다.

인큐베이션 후 20μl의 반응 혼합물을 포스페이트 완충된 살린으로 미리 적신 고성능 스트렙트아비딘 코팅된 필터 플레이트(SAM-스트렙트아비딘-매트릭스, Promega)로 옮겼다. 그 옮긴 반응 믹스를 1-2분간 Promega 플레이트의 스트렙트아비딘 멤브레인에 접촉하도록 하였다. 통합된³²P를 갖는 비오틴화된 PHAS-I를 포획한 후 각 웰을 2M NaCl로 3회, 1% 인의 2M NaCl로 3회 세척, 증류된 물로 3회세척 및 최종적으로 95% 에탄올로 1회 세척하여 통합안된³²P-ATP를 제거하였다. 필터 플레이트를 공기로 건조하고 20μl의 섬광제를 첨가하였다. 그 플레이트를 밀봉하고 계수하였다.

제2 분석 포맷 또한³³P-ATP의 존재하에 p38 키나아제 알파 유도된 EGFRP(상피 성장인자 수용체 펩티드, 21반복)의 인산화에 기초하여 적용된다. 화합물이 1% DMSO에서 100μM 내지 0.001μM의 범위에 걸쳐 일련의 10배 희석으로 테스트하였다. 저해제의 각 농도를 삼중으로 테스트하였다. 화합물을 pH 7.5 25mM Hepes, 10mM의 아세트산 마그네슘, 4% 글리세롤, 0.4% 소혈청알부민, 0.4mM의 DTT, 50μM의 표지안된 ATP, 25μg EGFRP(200μM) 및 0.05uCi 감마³³P-ATP의 존재하에서 50μl의 반응부피로 측정하였다. 반응을 0.09μg의 활성화된 정제된 인간 GST-p38 키나아제 알파의 첨가에 의해 개시하였다. 활성화를 50μM ATP의 존재하에 30℃에서 1시간동안 GST-MKK6 (5:1, p38:MKK6)을 사용하여 수행하였다. 실온에서 60분간 인큐베이션 한 후 그 반응을 pH 3.0, 900mM 포름산 나트륨 버퍼에서 150μl의 AG 1X8 수지의 첨가에 의해 중단하였다. 그 혼합물을 피펫팅으로 3회 혼합하고 그 수지를 고정하도록 하였다. 50μl의 청정화된 총 용액을 반응웰로부터 마이크로라이트-2 플레이트로 옮겼다. 150μl의 마이크로신트40을 마이크로라이트 플레이트의 각 웰로 첨가하고 그 플레이트를 밀봉, 혼합 및 계수하였다.

TNF 세포 분석

인간의 말초 혈액 단핵세포의 분리방법:

혈액응고방지제로서 EDTA를 함유하는 Vacutainer 튜브에 인간의 총 혈액을 수거하였다. 혈액샘플(7ml)을 15ml 둥근바닥 원심분리 튜브안에서 5ml의 PMN Cell Isolation Medium(Robbins Scientific) 위에 조심스럽게 적층하였다. 그 샘플을 실온에서 스윙 아웃 로터에서 30-35분간 450-500 x g로 원심분리하였다. 원심분리한 후 세포의 맨위 밴드를 제거하고 PBS w/o 칼슘 또는 마그네슘으로 3회 세척하였다. 그 세포를 2백만 세포/ml의 농도로 Macrophage Serum Free Medium(Gibco BRL)에서 재현탁하였다.

인간 PBM의 LPS 자극

PBM 세포(0.1ml, 2백만/ml)를 평평한 바닥의 96웰 마이크로티터 플레이트에서 1시간동안 0.1ml의 화합물(10-0.41μM, 최종농도)과 공동 인큐베이션하였다. 화합물을 처음에 DMSO에 녹이고 0.1% DMSO의 최종농도를 위해 TCM에서 희석하였다. 그 후 LPS(Calbiochem, 20ng/ml, 최종농도)를 0.010ml의 부피로 첨가하였다. 배양물을 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 그런다음 청징액을 제거하고 TNF-a 및 IL1-b에 대해 ELISA로 테스트하였다. 생존능력은 MTS를 이용하여 분석하였다. 0.1ml의 청징액을 수거한 후 0.020ml MTS를 남아있는 0.1ml 세포에 첨가하였다. 그 세포를 2-4시간동안 37℃에서 인큐베이션한 후 O.D.를 490-650nM에서 측정하였다.

U937 인간 조직구 림프종 세포주의 유지 및 분화:

U937 세포(ATCC)를 10% 태아소혈청, 100IU/ml 페니실린, 100μg/ml 스트렙토마이신 및 2mM 글루타민(Gibco)를 함유하는 RPMI 1640에서 증식시켰다. 100ml 배지에의 5천만 세포를 20ng/ml 포볼 12-마이리스테이트 13-아세테이트(Sigma)로 24시간 인큐베이션함으로써 터미널 단핵구의 분화로 유도하였다. 그 세포를 원심분리(5분간 200 x g )로 세척하고 100ml의 프레쉬 배지에 재현탁하였다. 24-48시간 후 그 세포를 수거, 원심분리 및 2백만 세포/ml로 배양 배지에 재현탁하였다.

U937 세포에 의한 TNF 생성의 LPS 자극:

U937 세포(0.1ml, 2백만/ml)를 96웰 마이크로티터 플레이트에서 1시간동안 0.1ml 화합물(0.004-50μM, 최종농도)로 인큐베이션하였다. 화합물을 DMSO 중의 10mM의 저장 용액으로서 제조하고 배양배지에서 희석하여 세포분석에서 0.1%의 최종 DMSO 농도를 얻었다. LPS(E Coli, 100ng/ml 최종농도)를 0.02ml의 부피로 첨가하였다. 37℃에서 4시간동안 인큐베이션 한 후 배양배지에 방출된 TNF-α의 양을 ELISA로 정량하였다. 저해능을 IC50(μM)으로서 표현하였다.

래트 분석

TNF 생성을 방해하는 신규 화합물의 효율 또한 LPS로 공격받은 래트에 기초한 모델을 사용하여 측정하였다. Male Harlen Lewis 래트[Spraque Dawley Co.]를 이 모델에서 사용하였다. 각 래트는 300g의 무게이고 테스트에 앞서 밤새 단식시켰다. 화합물 투여는 전형적으로 경구적 위관투여(비록 복강내, 피하 및 정맥내 투여 또한 일부 어떤 경우에는 사용될 수 있지만)에 의해 LPS 공격되기전 1 내지 24시간 전에 행하였다. 래트를 꼬리 정맥을 통해 정맥내로 30μg/kg의 LPS[Salmonella typhosa, Sigma Co.]를 투여하였다. LPS 공격하고 1시간 후 열 구멍을 통해 혈액을 수득하였다. 혈청 샘플을 효소 연결된-면역흡착 분석법("ELISA")[Biosource]에 의한 TNF-α의 양적 분석을 할 때까지 -20℃에서 저장하였다. 분석의 부가적 설명은 Perretti, M., 등의 Br. J. Pharmacol(1993), 110, 868-874에 설명되어 있고 그것은 본 출원에서 참고문헌으로 통합되어 있다.

마우스 분석

LPS-유도된 TNF 알파 생성의 마우스 모델

0.2ml 살린에서 100ng의 리포다당류(S. Typhosa)를 가지고 꼬리 정맥 주입에 의해 10-12주된 BALB/c 암컷 마우스에서 TNF 알파를 유도하였다. 한시간 후 마우스를 레트로오비탈 시누스로부터 출혈시키고 엉긴 혈액으로부터 혈청중의 TNF 농도를 ELISA로 측정하였다. 전형적으로 혈청 TNF의 피크 수준이 LPS 주입하고 한시간 후에 2-6ng/ml 범위이다.

테스트되는 화합물을 0.2ml의 0.5% 메틸셀룰로스 및 0.025% Tween 20의 물 중의 현탁액으로서 LPS 주입하기 1시간 또는 6시간 전에 경구 위관투여에 의해 단식된 마우스로 투여하였다. 1시간 프로토콜이 Cmax 플라즈마 수준에서 화합물의 성능의 측정을 가능케하는 반면 6시간 프로토콜은 화합물 작용의 지속을 측정가능케 하였다. 효능은 각 시점에서 비히클만을 받은 LPS 주입된 마우스에 비교하여 혈청 TNF 수준의 퍼센트 저해로서 측정하였다.

마우스에서 콜라겐-유도된 관절염의 유도 및 판단

관절염을 J.M. Stuart, Collagen Autoimmune Arthritis, Annual Rev. Immunol. 2:199(1984)에서 기술된 절차에 따라 마우스에서 유도하였고, 그 문헌은 여기서 참고문헌에 의해 통합되어 있다. 특히 관절염은 꼬리 기부에서 0일에 완전 Freund 보조제(Sigma)에 50μg의 치크 타입II 콜라겐(CII)(Marie Griffiths 박사, Utah, Salt Lake City, UT에 의해 제공됨)의 주입에 의해 8-12주된 DBA/1 수컷 마우스에서 유도하였다. 주입 부피는 100μl였다. 동물들을 불완전 Freund 보조제(100μl 부피)에 50μg의 CII로 21일에 처리하였다. 동물들을 관절염 신호에 대해 매주 몇번씩 측정하였다. 발의 홍반 또는 부종을 갖는 동물은 관절염으로 판명하였다. 관절염성 발의 점수는 Wooley 등의 Genetic Control of Type II Collagen Induced Arthritis in Mice: Factors Influencing Disease Suspectibility and Evidence for Multiple MHC Associated Gene Control., Trans. Proc., 15:180(1983)에 기술된 절차에 따라 매겼다. 심각성의 측정은 각 발에 대해 1-3의 스코어를 사용하여 수행하였다(12/마우스의 최고 스코어). 발가락 또는 발의 어떤 홍반 또는 부종을 나타내는 동물은 1로서 점수매겼다. 발 전체의 심한 홍반 또는 결합은 2로서 점수매겼다. 관절의 경직은 3으로 점수매겼다. 동물들을 8주간 측정하였다. 그룹당 8-10마리 동물들을 사용하였다.

화합물의 제조 및 투여:

콜라겐-유도 관절염을 갖는 마우스에서 테스트되는 화합물을 0.5% 메틸셀룰로스(Sigma, St. Louis, MO), 0.025% Tween20(Sigma)에의 현탁액으로서 제조하였다. 그 화합물 현탁액을 부피 0.1ml b.i.d로 경구 위관투여에 의해 투여하였다. 투여를 콜라겐 주입하고 20일 후에 시작하고 56일에 최종측정까지 매일 지속하였다. 관절염성 발의 스코어는 상기와 같이 매겼다.

상기 기술된 분석을 사용하여 얻은 결과를 하기 표1에 나타냈다. p38 분석 및 U937 세포분석 결과를 IC₅₀(μm)로서 표현하였다. 마우스-LPS 분석 결과를 퍼센트 저해로서 표현하였다.

¹PHAS-I 분석절차에 기초한 생체외 결과에서의 p38α²EGFRP 분석절차에 기초한 생체외 결과에서의 p38α

또한 본 발명에 포함되는 것은 하나이상의 비독성, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제(여기서 모두 "담체"물질로서 언급함)와 원한다면 다른 성분들과 함께 본 발명의 활성 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 한 클래스이다. 본 발명의 활성 화합물을 어떤 적당한 루트에 의해, 바람직하게는 그러한 루트에 적합한 약제학적 조성물의 형태로, 그리고 의도된 치료를 위해 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다. 그 활성 화합물 및 조성물은 예컨대 경구적. 혈관내(IV), 복강내, 피하, 근육내(IM) 또는 국부적으로 투여될 수 있다.

경구투여를 위해서 그 약제학적 조성물은 예컨대 정제, 경 또는 연캅셀, 마름모꼴 정제, 조제가능한 분말, 현탁액 또는 액체의 형태가 될 수 있다. 그 약제학적 조성물은 바람직하게는 특정 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위의 형태로 제조된다. 그러한 투여단위의 예는 정제 또는 캅셀이다. 그 활성성분은 또한 예컨대 살린, 덱스트로스 또는 물이 적당한 담체로서 사용되는 조성물로서 주입(IV, IM, 피하적 또는 제트)에 의해 투여될 수 있다. 그 조성물의 pH는 필요시 적당한 산, 염기 또는 버퍼로 조정될 수 있다. 만니톨 및 PEG 400을 포함하는 적당한 충전제, 분산제, 습윤제 또는 현탁화제 또한 조성물에 포함될 수 있다. 적당한 비경구적 조성물 또한 주사 바이알에 동결건조된 분말을 포함하는 무균 고체 기질로서 조제된 화합물을 포함할 수 있다. 수용액이 주사전에 화합물을 용해시키기 위해 첨가될 수 있다. 투여되는 치료학적으로 활성인 화합물의 양 및 본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질환 상태의 치료를 위한 투여방법은 나이, 체중, 성별 및 환자의 의학적 조건, 염증 또는 염증관련 장해의 심각도, 투여의 루트 및 빈도 및 사용되는 특정 화합물을 포함하는 다양한 인자들에 따라 다르며 따라서 매우 다양하다. 그 약제학적 조성물은 약 0.1 내지 1000mg, 바람직하게는 7.0 내지 350mg의 범위에서 활성 성분을 함유한다. 약 0.01 내지 100mg/kg체중의 일일 투여량, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50mg/kg체중, 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 30mg/kg체중이 적당하다. 일일 투여량은 하루에 1 내지 4번 나누어 투여될 수 있다. 피부 질환의 경우에 하루에 2 내지 4번 영향받은 지역에 본 발명의 화합물 조제물의 국부적 투여가 바람직하다. 예컨대 입 및 피부와 같은 눈 또는 다른 외부 조직의 장해에 대해서 조제물이 국부적 젤, 스프레이, 연고 또는 크림을 바르는 것이 바람직하고, 또는 좌약으로서 예컨대 0.075 내지 30%w/w, 바람직하게는 0.2 내지 20%w/w, 가장 바람직하게는 0.4 내지 15%w/w의 총량으로 활성성분을 함유하는 것이 바람직하다. 연고로 조제할 때 활성성분이 파라핀성 또는 물과 혼화가능한 연고 베이스와 함께 사용된다. 그렇지 않으면 활성성분이 수성 오일 크림 베이스를 갖는 크림으로 조제될 수 있다. 원한다면 그 크림의 수성상은 예컨대 적어도 30% w/w의 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 그 혼합물 등의 폴리헤드릭 알코올을 포함할 수 있다. 그 국부적 조제물은 바람직하게는 피부 또는 다른 영향받는 지역을 통해 활성성분의 흡수 또는 침투를 증가시키는 화합물을 포함할 수 있다. 그러한 피부 침투 증가제의 예는 디메틸술폭시드 및 관련 유사체를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 경피적 경로에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는 국부적 투여가 병 보유자의 다공성 멤브레인 타입이거나 고체 기질의 다양성을 갖는 첩포를 사용하여 수행될 것이다. 각 경우에 있어서 그 활성 약제가 그 보유자 또는 마이크로캡슐로부터 연속적으로 멤브레인을 통해 수용체의 피부 또는 점막과 접촉하고 있는 활성약제 투과성 접착제로 운반된다. 활성 약제가 피부를 통해 흡수된다면 활성약제의 조절된 그리고 미리정해진 흐름이 수용자에 투여된다. 마이크로캡슐의 경우에 캡슐제거제 또한 멤브레인으로서 기능할 수 있다. 그 경피적 첩포는 아크릴 에멀젼 등의 접착제 시스템을 갖는 적당한 용매 시스템의 화합물 및 폴리에스테르 첩포를 포함한다. 본 발명의 에멀젼의 오일성 상은 공지된 방법으로 공지된 성분으로부터 구성될 수 있다. 그 상이 단지 하나의 에멀젼제만 포함하는 반면 그것은 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘다를 갖는 적어도 하나의 에멀젼제의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는 친수성 에멀젼제가 안정제로서 작용하는 친리포성 에멀젼제와 함께 포함된다. 오일 및 지방 둘다를 포함하는 것이 바람직하다. 안정제를 갖는 또는 갖지 않는 에멀젼화제가 소위 에멀젼화 왁스를 구성하고 오일 및 지방을 함께 갖는 왁스는 크림 조제물의 오일 분산된 상을 형성하는 소위 에멀젼화 연고를 구성한다. 본 발명의 조제물에의 사용에 적합한 에멀젼화제 및 에멀젼 안정제는 Tween60, Span80, 세토스테아릴 알코올, 마이리스틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트 및 소듐 라우릴 술페이트 등을 포함한다. 조제물을 위한 적당한 오일 또는 지방의 선택은 약제학적 에멀젼 조제물에 사용되는 대부분의 오일의 활성 화합물의 용해도가 매우 낮기 때문에 원하는 미용적 특징을 수행하는 것에 기초를 둔다. 그러므로 크림은 바람직하게는 튜브 또는 다른 용기로부터의 누수를 막기 위한 적당한 밀도를 갖는 기름기가 없고 비착색성이고 세척가능한 제품이어야 한다. 디-이소아디프산염, 이소세틸 스테아르산염, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 마이리스테이트, 데실 올레산염, 이소프로필 팔미트산염, 부틸 스테아르산염, 2-에틸헥실 팔미트산염 또는 분지 사슬 에스테르의 블렌드 등의 직쇄 또는 분지 사슬, 일 또는 이염기성 알킬 에스테르가 사용된다. 이러한 것은 필요한 특성에 따라 단독 또는 조합하여 사용될 수 있다. 그렇지 않으면 흰색 소프트 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 미네랄 오일 등의 높은 녹는점의 리피드가 사용될 수 있다.

눈에 국부적 투여하기 위해 적당한 조제물은 또한 활성성분을 적당한 담체, 특히 활성 성분을 위한 수성 용매에 용해 또는 현탁한 점안제를 포함한다. 항염증성 활성성분은 바람직하게는 그러한 조제물에 0.5 내지 20% w/w, 유익하게는 0.5 내지 10% w/w, 특히 약1.5% w/w의 농도로 존재한다. 치료 목적을 위해 본 조합 발명의 활성 화합물은 통상 지시된 투약 루트에 적합한 하나 이상의 보조제와 조합된다. 경구투여라면 그 화합물은 락토스, 수크로스, 당 분말, 알카노산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활성, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 산화 마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘염, 젤라틴, 아카시아껌, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알코올과 혼합될 수 있고, 그후 간편한 투여를위해 정제화 또는 캡슐제거될 수 있다. 그러한 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로스의 활성화합물의 분산에 제공되는 것과 같이 조절된-릴리즈 조제물을 함유할 수 있다. 비경구 투여를 위한 조제물은 수성 또는 비수성 등장의 무균 주사액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 용액 및 현탁액은 경구투여를 위한 조제물에서 사용하기 위한 상기 하나이상의 담체 또는 희석제를 갖는 무균 분말 또는 미립으로부터 제조될 수 있다. 그 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 콘 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 벤질 알코올, 염화 나트륨 및/또는 다양한 버퍼에 용해될 수 있다. 다른 보조제들 및 투약 형태는 약제학적 분야에 잘 그리고 널리 알려져 있다.

여기서 지적된 모든 특허서류는 참고문헌으로 통합되어 있다. 본 발명이 특정 구체예에 대하여 기술되었지만 이러한 구체예의 설명에 한정되는 것은 아니다.

Claims

하기 화학식I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염 또는 그 토토머.

(화학식I)

상기 식에서

R¹은 히드리도, 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로시클일, 시클로알킬알킬렌, 할로알킬, 히드록시알킬, 아랄킬, 알콕시알킬, 머캡토알킬, 알킬티오알킬렌, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬렌, 헤테로시클일알킬렌, 아미노카르보닐알킬렌 및 알킬아미노카르보닐알킬렌로부터 선택되고;

R²는 히드리도, 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로시클일, 할로알킬, 헤테로시클일알킬, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 알콕시, 알킬티오, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복시알킬, 아미노카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐아미노, 알킬아미노술포닐아미노 및 알킨일아미노로부터 선택되고; 여기서 헤테로시클일 및 헤테로시클일알킬기는 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 헤테로시클일, 할로알킬, 아미노, 시아노 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된다;

Ar¹은 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알켄옥시, 알킬디옥시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노, 아미노카르보닐, 시아노, 알콕시카르보닐, 포르밀, 아미노술포닐, 알킬아미노, 니트로, 아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 할로술포닐, 아미노알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 아릴이고;

HetAr²는 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 할로, 알킬, 헤테로시클일, 알콕시, 알랄콕시, 할로알킬, 아미노, 시아노, 아랄킬, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알켄일아미노, 아릴아미노, 알킨일아미노 및 아랄킬아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 피리딘일, 피리미딘일 또는 퀴놀린일이다.
제 1 항에 있어서, 상기 R¹이 히드리도, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알킬알킬렌, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 저급 헤테로시클일, 저급 아랄킬, 저급 알콕시알킬, 저급 머캡토알킬, 저급 알킬티오알킬렌, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 아릴아미노, 저급 아미노알킬, 저급 알킬아미노알킬렌, 저급 헤테로시클일알킬렌, 저급 아미노카르보닐알킬렌 및 저급 알킬아미노카르보닐알킬렌으로부터 선택되고;

R²는 히드리도, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 저급 할로알킬, 저급 헤테로시클일, 저급 헤테로시클일알킬렌, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알킨일아미노, 저급 아미노알킬, 저급 알킬티오, 저급 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 카르복시알킬, 저급 아미노카르보닐아미노, 저급 알킬아미노카르보닐아미노, 저급 알킬술포닐, 저급 아미노술포닐, 저급 알킬술포닐아미노, 저급 아미노술포닐아미노 및 저급 알킬아미노술포닐아미노로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클일 및 헤테로시클일알킬기는 저급, 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술피닐, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴옥시, 저급 헤테로시클일, 저급 하로알킬, 아미노, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;

Ar¹은 페닐, 비페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 여기서 Ar¹은 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 아미노술포닐, 할로, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 저급 알킬술피닐, 시아노, 저급 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 포르밀, 저급 알킬카르보닐아미노, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 알켄일옥시, 저급 알킬디옥시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 아미노알킬, 아릴아미노, 니트로 및 할로술포닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;

HetAr²는 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술피닐, 할로, 저급 알킬, 저급 헤테로시클일, 저급 알콕시, 저급 알랄콕시, 저급 할로알킬, 아미노, 시아노, 저급 아랄킬, 저급 알킬아미노, 저급 시클로알킬아미노, 저급 아릴아미노, 저급 알킨일아미노 및 저급 아랄킬아미노로부터 독립적으로 선태고딘 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 피리딘일 또는 피리미딘일인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염 또는 그 토토머.
제 2 항에 있어서, 상기 R¹이 히드리도, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 비닐, 알릴, 에틴일, 프로파르길, 모르폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 벤질, 페닐에틸, 모르폴리노메틸, 모르폴리노에틸, 피롤리딘일메틸, 피페라진일메틸, 피페리딘일메틸, 피리딘일메틸, 티에닐메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 페닐아미노, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 히드록시메티르 히드록시에티르 메틸티오 및 메틸티오메틸로부터 선택되고;

R²는 히드리도, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디 클로로에틸, 디클로로프로필, 아미노 N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, 에틴일아미노, 프로파르길아미노, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴리노메틸, 피롤리딘일메틸, 피페라진일메틸, 피페리딘일메틸, 피리딘일메틸, 티에닐메틸, 티아졸일메틸, 옥사졸일메틸, 피리미딘일메틸, 퀴놀일메틸, 이소퀴놀린일메틸, 이미다졸일메틸, 벤즈이미다졸일메틸, 푸릴메틸, 피라진일메틸, 아미노카르보닐아미노, 메틸아미노카르보닐아미노, 디메틸아미노카르보닐아미노, 에틸아미노카르보닐아미노, 디에틸아미노카르보닐아미노, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노, 아미노술포닐아미노, 메틸아미노술포닐아미노, 디메틸아미노술포닐아미노, 에틸아미노술포닐아미노 및 디에틸아미노술포닐아미노로부터 선택되고;

Ar¹이 페닐, 비페닐 및 나프틸로부터 선택되고 여기서 Ar¹이 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 아미노술포닐, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 시아노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸카르보닐아미노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디클로로메틸, 클로로메틸, 알릴, 비닐, 에틴일, 프로파르길, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, n-부톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, N-메틸, N-페닐아미노, 페닐아미노, 디페닐아미노, 니트로 및 클로로술포닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;

HerAr²는 피리딘일 및 피리미딘일로부터 선택되고, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 메톡실, 에톡실, 페녹실, 벤족실, 페네틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 아미노, 벤질아미노, 프로파르길아미노, 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염 또는 그 토토머.
제 3 항에 있어서, 상기 R¹은 히드리도, 메틸, 에틸, 히드록시에틸, 프로파르길, 디메틸아미노에틸 또는 모르폴리노에틸이고;

R²는 히드리도, 메틸, 에틸, 아미노, 아미노카르보닐아미노, 메틸아미노카르보닐아미노, 메틸술포닐아미노, 아미노술포닐아미노 및 메틸아미노술포닐아미노로부터 선택되고;

Ar¹은 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 아미노술포닐, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 시아노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸카르보닐아미노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디클로로메틸, 클로로메틸, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, n-부톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, N-메틸, N-페닐아미노, 페닐아미노, 디페닐아미노, 니트로 및 클로로술포닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 페닐이고;

HetAr²는 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 메톡실, 에톡실, 페녹실, 벤족실, 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 아미노, 프로파르길아미노 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 4 항에 있어서, 상기 R¹은 히드리도 또는 메틸이고;

R²는 히드리도 또는 메틸이고;

Ar¹은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 디메틸아미노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 페닐이고;

HerAr²는 메틸, 클로로, 플루오로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, R²가 히드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 2 항에 있어서, R²가 히드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 3 항에 있어서, R²가 히드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 4 항에 있어서, R²가 히드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 5 항에 있어서, R²가 히드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, HetAr²가 선택적으로 치환된 피리딘일인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 2 항에 있어서, HetAr²가 선택적으로 치환된 피리딘일인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 3 항에 있어서, HetAr²가 선택적으로 치환된 피리딘일인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 4 항에 있어서, HetAr²가 선택적으로 치환된 피리딘일인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 5 항에 있어서, HetAr²가 선택적으로 치환된 피리딘일인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, R²가 히드리도이고, Ar¹이 선택적으로 치환된 페닐이고, HetAr²가 선택적으로 치환된 피리딘일인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 2 항에 있어서, R²가 히드리도이고, Ar¹이 선택적으로 치환된 페닐이고, HetAr²가 선택적으로 치환된 피리딘일인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 3 항에 있어서, R²가 히드리도이고, Ar¹이 선택적으로 치환된 페닐이고, HetAr²가 선택적으로 치환된 피리딘일인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 4 항에 있어서, R²가 히드리도이고, HetAr²가 선택적으로 치환된 피리딘일인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 5 항에 있어서, R²가 히드리도이고, HetAr²가 선택적으로 치환된 피리딘일인 것을 특징으로 하는 화합물.
화학식 I안에서 특별한 관심사의 특정 화합물의 한 클래스는 하기와 같은 화합물들 및 그 토토머들 및 약제학적으로 허용되는 그 염들로 이루어진다.

4-(3-메틸-4-페닐-1H-피라졸-5-일)피리딘;

4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-아민;

N-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-일]-N'-메틸술파미드;

[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-일]유레아;

[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-일]술파미드;

4-(4-클로로페닐)-1-메틸-3-(4-피리딘일)-1H-피라졸-5-아민;

N-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-일]-N'-메틸유레아;

4-[4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]피리딘;

4-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]피리딘;

4-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-에탄올;

4-(4-플루오로페닐)-N,N-디메틸-3-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-에탄아민;

4-[2-[4-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-일]에틸]모르폴린;

4-[4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]피리딘;

1-메틸-4-[2-[4-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-일]피페리딘; 및

1-메틸-4-[2-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-일]]피페리딘.
하기와 같은 화학식I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염 또는 그 토토머.

(화학식I)

R¹이 히드리도, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알킬알킬렌, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알킨일, 저급 아랄킬, 저급 알콕시알킬, 저급 머캡토알킬, 저급 알킬티오알킬렌, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 아릴아미노, 저급 아미노알킬, 저급 알킬아미노알킬렌, 저급 헤테로시클일알킬렌, 저급 아미노카르보닐알킬렌 및 저급 알킬아미노카르보닐알킬렌으로부터 선택되고;

R²는 히드리도, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알켄일, 페닐 및 비페닐로부터 선택된 아릴, 저급 아랄킬, 저급 할로알킬, 저급 헤테로시클일, 저급 헤테로시클일알킬렌, 아미노, 저급 아릴아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알킨일아미노, 저급 아미노카르보닐아미노, 저급 알킬아미노카르보닐아미노, 술포닐, 저급 알킬술포닐아미노, 저급 아미노술포닐아미노 및 저급 알킬아미노술포닐아미노로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클일군은 선택적으로 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술피닐, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴옥시, 저급 헤테로시클일, 저급 할로알킬, 아미노 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;

Ar¹은 할로, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐, 아미노, 아미노카르보닐, 시아노, 저급 알콕시카르보닐, 포르밀, 아미노술포닐, 저급 알킬아미노, 니트로, 저급 아릴아미노, 저급 알킬카르보닐아미노, 할로술포닐, 저급 아미노알킬 및 저급 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;

HetAr²는 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술피닐, 할로, 저급 알킬, 저급 헤테로시클일, 저급 알콕시, 저급 알랄콕시, 저급 할로알킬, 아미노, 시아노, 저급 아랄킬, 저급 알킬아미노, 저급 시클로알킬아미노, 저급 아랄킬아미노 및 저급 아릴아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 피리딘일이다.
제 22 항에 있어서, R¹은 히드리도, 메틸, 에틸, 히드록시에틸, 프로파르길, 디메틸아미노에틸 또는 모르폴리노에틸이고;

R²는 히드리도, 메틸, 에틸, 아미노, 아미노카르보닐아미노, 메틸아미노카르보닐아미노, 메틸술포닐아미노, 아미노술포닐아미노 및 메틸아미노술포닐아미노로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염 또는 그 토토머.
제 22 항에 있어서, R²가 히드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 22 항에 있어서, Ar¹이 하나 이상의 할로겐 라디칼로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
R²가 히드리도이고 Ar¹이 하나 이상의 할로겐 라디칼로 치환된 페닐인 제22항의 화합물.
제 1 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염 또는 그 토토머로부터 선택되는 화합물의 치료학적으로 효과적인 양을 포함하는 약제학적 조성물.
제 2 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염 또는 그 토토머로부터 선택되는 화합물의 치료학적으로 효과적인 양을 포함하는 약제학적 조성물.
제 3 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염 또는 토토머로부터 선택되는 화합물의 치료학적으로 효과적인 양을 포함하는 약제학적 조성물.
제 4 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염 또는 토토머로부터 선택되는 화합물의 치료학적으로 효과적인 양을 포함하는 약제학적 조성물.
제 5 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염 또는 토토머로부터 선택되는 화합물의 치료학적으로 효과적인 양을 포함하는 약제학적 조성물.
제 6 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염 또는 토토머로부터 선택되는 화합물의 치료학적으로 효과적인 양을 포함하는 약제학적 조성물.
TNF 매개 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 하기 화학식I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염 또는 그 토토머의 치료학적으로 효과적인 양으로 그러한 질병을 갖거나 이에 민감한 환자를 치료하는 것을 포함하는 방법.

(화학식I)

상기 식에서,

R¹은 히드리도, 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로시클일, 시클로알킬알킬렌, 할로알킬, 히드록시알킬, 아랄킬, 알콕시알킬, 머캡토알킬, 알킬티오알킬렌, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬렌, 헤테로시클일알킬렌, 아미노카르보닐알킬렌 및 알킬아미노카르보닐알킬렌로부터 선택되고;

R²는 히드리도, 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로시클일, 할로알킬, 헤테로시클일알킬, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 알콕시, 알킬티오, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복시알킬, 아미노카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐아미노, 알킬아미노술포닐아미노 및 알킨일아미노로부터 선택되고; 여기서 헤테로시클일 및 헤테로시클일알킬기는 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 헤테로시클일, 할로알킬, 아미노, 시아노 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된다;

Ar¹은 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알켄옥시, 알킬디옥시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노, 아미노카르보닐, 시아노, 알킬술포닐, 아미노, 아미노카르보닐, 시아노, 알콕시카르보닐, 포르밀, 아미노술포닐, 알킬아미노, 니트로, 아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 할로술포닐, 아미노알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 아릴이고;

HetAr²는 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 할로, 알킬, 헤테로시클일, 알콕시, 알랄콕시, 할로알킬, 아미노, 시아노, 아랄킬, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알켄일아미노, 아릴아미노, 알킨일아미노 및 아랄킬아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 피리딘일, 피리미딘일 또는 퀴놀린일이다.
p38 키나아제 매개 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 하기 화학식I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염 또는 그 토토머의 치료학적으로 효과적인 양으로 그러한 질병을 갖거나 이에 민감한 환자를 치료하는 것을 포함하는 방법.

(화학식I)

상기 식에서,

R¹은 히드리도, 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로시클일, 시클로알킬알킬렌, 할로알킬, 히드록시알킬, 아랄킬, 알콕시알킬, 머캡토알킬, 알킬티오알킬렌, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬렌, 헤테로시클일알킬렌, 아미노카르보닐알킬렌 및 알킬아미노카르보닐알킬렌로부터 선택되고;

R²는 히드리도, 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로시클일, 할로알킬, 헤테로시클일알킬, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 알콕시, 알킬티오, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복시알킬, 아미노카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐아미노, 알킬아미노술포닐아미노 및 알킨일아미노로부터 선택되고; 여기서 헤테로시클일 및 헤테로시클일알킬기는 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 헤테로시클일, 할로알킬, 아미노, 시아노 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된다;

Ar¹은 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알켄옥시, 알킬디옥시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노, 아미노카르보닐, 시아노, 알킬술포닐, 아미노, 아미노카르보닐, 시아노, 알콕시카르보닐, 포르밀, 아미노술포닐, 알킬아미노, 니트로, 아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 할로술포닐, 아미노알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 아릴이고;

HetAr²는 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 할로, 알킬, 헤테로시클일, 알콕시, 알랄콕시, 할로알킬, 아미노, 시아노, 아랄킬, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알켄일아미노, 아릴아미노, 알킨일아미노 및 아랄킬아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 피리딘일, 피리미딘일 또는 퀴놀린일이다.
염증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 하기 화학식I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염 또는 그 토토머의 치료학적으로 효과적인 양으로 그러한 질병을 갖거나 이에 민감한 환자를 치료하는 것을 포함하는 방법.

(화학식I)

상기 식에서,

R¹은 히드리도, 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로시클일, 시클로알킬알킬렌, 할로알킬, 히드록시알킬, 아랄킬, 알콕시알킬, 머캡토알킬, 알킬티오알킬렌, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬렌, 헤테로시클일알킬렌, 아미노카르보닐알킬렌 및 알킬아미노카르보닐알킬렌로부터 선택되고;

R²는 히드리도, 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로시클일, 할로알킬, 헤테로시클일알킬, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 알콕시, 알킬티오, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복시알킬, 아미노카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐아미노, 알킬아미노술포닐아미노 및 알킨일아미노로부터 선택되고; 여기서 헤테로시클일 및 헤테로시클일알킬기는 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 헤테로시클일, 할로알킬, 아미노, 시아노 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된다;

Ar¹은 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알켄옥시, 알킬디옥시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노, 아미노카르보닐, 시아노, 알킬술포닐, 아미노, 아미노카르보닐, 시아노, 알콕시카르보닐, 포르밀, 아미노술포닐, 알킬아미노, 니트로, 아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 할로술포닐, 아미노알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 아릴이고;

HetAr²는 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 할로, 알킬, 헤테로시클일, 알콕시, 알랄콕시, 할로알킬, 아미노, 시아노, 아랄킬, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알켄일아미노, 아릴아미노, 알킨일아미노 및 아랄킬아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 피리딘일, 피리미딘일 또는 퀴놀린일이다.
관절염을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 하기 화학식I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염 또는 그 토토머의 치료학적으로 효과적인 양으로 그러한 질병을 갖거나 이에 민감한 환자를 치료하는 것을 포함하는 방법.

(화학식I)

상기 식에서,

R¹은 히드리도, 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로시클일, 시클로알킬알킬렌, 할로알킬, 히드록시알킬, 아랄킬, 알콕시알킬, 머캡토알킬, 알킬티오알킬렌, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬렌, 헤테로시클일알킬렌, 아미노카르보닐알킬렌 및 알킬아미노카르보닐알킬렌로부터 선택되고;

R²는 히드리도, 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로시클일, 할로알킬, 헤테로시클일알킬, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 알콕시, 알킬티오, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복시알킬, 아미노카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐아미노, 알킬아미노술포닐아미노 및 알킨일아미노로부터 선택되고; 여기서 헤테로시클일 및 헤테로시클일알킬기는 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 헤테로시클일, 할로알킬, 아미노, 시아노 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된다;

Ar¹은 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알켄옥시, 알킬디옥시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노, 아미노카르보닐, 시아노, 알킬술포닐, 아미노, 아미노카르보닐, 시아노, 알콕시카르보닐, 포르밀, 아미노술포닐, 알킬아미노, 니트로, 아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 할로술포닐, 아미노알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 아릴이고;

HetAr²는 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 할로, 알킬, 헤테로시클일, 알콕시, 알랄콕시, 할로알킬, 아미노, 시아노, 아랄킬, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알켄일아미노, 아릴아미노, 알킨일아미노 및 아랄킬아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 피리딘일, 피리미딘일 또는 퀴놀린일이다.
제 33 항에 있어서, TNF 매개 질병이 골 흡수, 이식편대숙주반응, 죽상경화증, 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 통풍, 건선, 국부 염증 질환, 성인 호흡곤란 증후군, 천식, 만성 폐 염증질환, 심장 재관류 손상, 신장 재관류 손상, 혈전증, 사구체신염, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환 및 악액질로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 33 항에 있어서, TNF 매개 질병이 염증인 것을 특징으로 하는 방법.
제 33 항에 있어서, TNF 매개 질병이 관절염인 것을 특징으로 하는 방법.
제 33 항에 있어서, TNF 매개 질병이 천식인 것을 특징으로 하는 방법.
제 33 항에 있어서, 화합물이 하기로 이루어지는 군의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염 또는 그 토토머로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.

4-(3-메틸-4-페닐-1H-피라졸-5-일)피리딘;

4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-아민;

N-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-일]-N'-메틸술파미드;

[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-일]유레아;

[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-일]술파미드;

4-(4-클로로페닐)-1-메틸-3-(4-피리딘일)-1H-피라졸-5-아민;

N-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-일]-N'-메틸유레아;

4-[4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]피리딘;

4-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]피리딘;

4-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-에탄올;

4-(4-플루오로페닐)-N,N-디메틸-3-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-에탄아민;

4-[2-[4-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-일]에틸]모르폴린;

4-[4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]피리딘;

1-메틸-4-[2-[4-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-일]피페리딘; 및

1-메틸-4-[2-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-일]]피페리딘.
제 34 항에 있어서, 질병이 p38α 키나아제 매개 질병인 것을 특징으로 하는 방법.
제 34 항에 있어서, p38 키나아제 매개 질병이 골 흡수, 이식편대숙주반응, 죽상경화증, 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 통풍, 건선, 국부 염증 질환, 성인 호흡곤란 증후군, 천식, 만성 폐 염증질환, 심장 재관류 손상, 신장 재관류 손상, 혈전증, 사구체신염, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환 및 악액질로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 34 항에 있어서, p38 키나아제 매개 질병이 염증인 것을 특징으로 하는 방법.
제 34 항에 있어서, p38 키나아제 매개 질병이 관절염인 것을 특징으로 하는 방법.
제 34 항에 있어서, p38 키나아제 매개 질병이 천식인 것을 특징으로 하는 방법.
제 34 항에 있어서, 화합물이 하기로 이루어지는 군의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염 또는 그 토토머로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.

4-(3-메틸-4-페닐-1H-피라졸-5-일)피리딘;

4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-아민;

N-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-일]메탄술폰아미드;

N-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-일]-N'-메틸술파미드;

[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-일]유레아;

[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-일]술파미드;

4-(4-클로로페닐)-1-메틸-3-(4-피리딘일)-1H-피라졸-5-아민;

N-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-3-일]-N'-메틸유레아;

4-[4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]피리딘;

4-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]피리딘;

4-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-에탄올;

4-(4-플루오로페닐)-N,N-디메틸-3-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-에탄아민;

4-[2-[4-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-일]에틸]모르폴린;

4-[4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]피리딘;

1-메틸-4-[2-[4-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-일]피페리딘; 및

1-메틸-4-[2-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딘일)-1H-피라졸-1-일]]피페리딘.
제 1 항에 있어서, 4-[4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]피리딘 또는 약제학적으로 허용되는 그 염 또는 그 토토머인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 33 항에 있어서, 화합물이 4-[4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]피리딘 또는 약제학적으로 허용되는 그 염 또는 그 토토머인 것을 특징으로 하는 방법.
제 34 항에 있어서, 화합물이 4-[4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]피리딘 또는 약제학적으로 허용되는 그 염 또는 그 토토머인 것을 특징으로 하는 방법.