CN1264376A - 作为p38激酶抑制剂的3(5)－杂芳基取代的吡唑化合物 - Google Patents

作为p38激酶抑制剂的3(5)－杂芳基取代的吡唑化合物 Download PDF

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Abstract

描述了一类吡唑衍生物在治疗p38激酶介导的疾病方面的用途。特别重要的化合物由式(Ⅰ)所定义,其中R1、R2、Ar1和HetAr2如在说明书中描述。

Description

作为p38激酶抑制剂的3(5)-杂芳基取代的吡唑化合物
相关申请的相互参照
本申请从1997年5月22日提出申请的U.S.临时申请系列第60/047535号要求优先权利。
本发明领域
本发明涉及一组新的吡唑化合物、组合物和治疗p38激酶介导的疾病的方法。
本发明背景
促分裂原活化蛋白激酶(MAP)为一家族由脯氨酸定向的通过双磷酸化作用使其底物活化的丝氨酸/苏氨酸激酶。该激酶通过包括营养和渗透应激、UV光、生长因子、内毒素和炎性细胞因子的多种信号活化。该p38MAP激酶组为包括p38α、p38β和p38γ在内的多种同工型的MAP家族，并且引起磷酸化和活化转录因子(如ATF2、CHOP和MEF2C)以及其它激酶(如MAPKAP-2和MAPKAP-3)。该p38同工型通过细菌脂多糖、物理和化学的应激和通过包括肿瘤坏死因子(TNF-α)和白细胞介素-1(IL-1)的促炎性细胞因子活化。该p38磷酸化作用的产物介导包括TNF和IL-1的炎性细胞因子和环加氧酶-2的产生。
TNF-α为主要通过活化的单核细胞和巨噬细胞产生的细胞因子。过量的或未调节的TNF的产生与介导多种疾病有关。最近研究表明TNF在类风湿性关节炎的发病机理中具有病因的作用。另外的研究证实抑制TNF在治疗炎症、炎性肠疾病、多发性硬化和哮喘方面具有广泛的应用。
TNF也与病毒感染，例如HIV、流感病毒和疱疹病毒包括单纯疱疹病毒1型(HSV-1)、单纯疱疹病毒2型(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、埃-巴二氏病毒、人疱疹病毒-6(HHV-6)、人疱疹病毒-7(HHV-7)、人疱疹病毒-8(HHV-8)感染有关，假性狂犬病和鼻气管炎也在其中。
IL-8为另一个促炎性细胞因子，其由单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞和角质细胞产生，并且与包括炎症在内的疾病有关。
IL-1由活化的单核细胞和巨噬细胞产生，并且与炎症应答有关。IL-1在包括类风湿性关节炎、发热和骨吸收降低的许多病理性应答方面起作用。
TNF、IL-1和IL-8影响广泛的细胞和组织，并且是广泛疾病状态和状况的重要炎性介质。通过抑制p38激酶来抑制这些细胞因子对于控制、减少和减轻许多这些疾病状态是有益的。
先前已描述多种吡唑化合物。Beiler和Binon的美国专利第4,000,281号描述了具有对抗RNA和DNA两种病毒如粘液病毒、腺病毒、鼻病毒和疱疹组中多种病毒的抗病毒活性的4，5-芳基、杂芳基取代的吡唑化合物。1992年11月12日公开的WO92/19615描述了作为新的杀真菌剂的吡唑化合物。Cueremy和Renault的美国专利第3,984,431号描述了具有抗炎活性的吡唑-5-乙酸衍生物。特别地描述了[1-异丁基-3，4-二苯基-1H-吡唑-5-基]乙酸。Hinsgen等的美国专利第3,245,093号描述了制备吡唑化合物的方法。1983年2月3日公开的WO83/00330描述了制备二苯基-3，4-甲基-5-吡唑衍生物的新方法。WO95/06036公开了制备吡唑和它的衍生物的方法。T.Goto等的美国专利第5,589,439号描述了四唑衍生物和它们作为除草剂的用途。EP515041描述了作为新的农业杀真菌剂的嘧啶基取代的吡唑衍生物。日本专利4,145,081描述了用作稻田、旱地以及非农业区域除草剂的吡唑羧酸衍生物。日本专利5,345,772描述了具有有效的对乙酰胆碱酯酶抑制活性的新的吡唑衍生物。
已经描述了吡唑化合物在治疗炎症中的用途。日本专利5,017,470描述了作为抗炎、抗风湿、抗菌和抗病毒药物的吡唑衍生物的合成。1983年12月30日公开的EP115640描述了作为血栓烷合成抑制剂的4-咪唑基-吡唑衍生物。特别描述了3-(4-异丙基-1-甲基环己-1-基)-4-(咪唑-1-基)-1H-吡唑。1997年1月16日公开的WO97/01551描述了作为腺苷拮抗剂的吡唑化合物。特别描述了4-(3-氧代-2，3-二氢哒嗪-6-基)-3-苯基吡唑。Matsuo等的美国专利第5,134,142号描述了具有抗炎活性的1，5-二芳基吡唑化合物。
Adams等的美国专利第5,559,137号描述了作为用于治疗细胞因子疾病的细胞因子抑制剂的新的吡唑化合物(1，3，4-取代的)。特别地，描述了3-(4-氟苯基)-1-(4-甲基亚硫酰基苯基)-4-(4-吡啶基)-5H-吡唑。1996年2月8日公开的WO96/03385描述了具有抗炎活性的3，4-取代的吡唑化合物。特别地，描述了4-[1-乙基-4-(4-吡啶基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基]苯磺酰胺。
发现本发明的吡唑基化合物显示在作为p38激酶抑制剂方面是有用的。
本发明的描述
一类用于治疗p38介导的疾病的取代的吡唑基化合物由式I所定义：其中
R1选自氢(hydrido)、烷基、环烷基、链烯基、炔基、杂环基、环烷基亚烷基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、烷氧基烷基、巯基烷基、烷硫基亚烷基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基亚烷基、杂环基亚烷基、氨基羰基亚烷基和烷基氨基羰基亚烷基；和
R2选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂环基、卤代烷基、杂环基烷基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、烷硫基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基、烷基氨基磺酰基氨基和炔基氨基；其中该杂环基和杂环基烷基基团由一个或多个独立地选自烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、卤代、烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基、卤代烷基、氨基、氰基和羟基的基团任选取代；和
Ar1为由一个或多个独立地选自卤代、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基、烷二氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基、氨基羰基、氰基、烷氧基羰基、甲酰基、氨基磺酰基、烷基氨基、硝基、芳基氨基、烷基羰基氨基、卤代磺酰基、氨基烷基和卤代烷基的基团任选取代的芳基；和
HetAr2为由一个或多个独立地选自烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、卤代、烷基、杂环基、烷氧基、芳烷氧基、卤代烷基、氨基、氰基、芳烷基、烷基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、芳基氨基、炔基氨基和芳烷基氨基的基团任选取代的吡啶基、嘧啶基或喹啉基；或者
它们的药学上可接受的盐或互变异构体。
式I化合物将用于(但不局限于)治疗在人或其它哺乳动物上由这样的哺乳动物产生的过量的或未调节的TNF或p38激酶加重(excacerbated)或引起的任何失调或疾病状态。相应地，本发明提供了治疗细胞因子介导的疾病的方法，其包括给予有效干扰细胞因子量的式I化合物或它们的药学上可接受的盐或互变异构体。
式I化合物将用于(但不局限于)治疗受治疗者的炎症，并且用作治疗发热的解热药物。本发明化合物将用于治疗关节炎，包括(但不局限于)类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮和青少年的关节炎、骨关节炎、痛风关节炎和其它关节炎疾病。这样的化合物将用于治疗肺部疾病或肺炎，包括成人呼吸窘迫综合征、肺肉样瘤病、哮喘、硅肺和慢性肺炎疾病。该化合物也用于治疗病毒和细菌感染，包括脓毒病、脓毒性休克、革兰氏阴性脓毒病、疟疾、脑膜炎、恶病质继发性感染或恶性肿瘤、恶病质继发性获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、AIDS、ARC(AIDS相关复征)、肺炎和疱疹病毒。该化合物也用于治疗骨吸收疾病如骨质疏松症、内毒素性休克、中毒性休克综合征、再灌注损伤、自动免疫疾病包括移植物抗宿主反应和同种异体移植排斥、心血管疾病包括动脉粥样硬化、血栓形成、充血性心力衰竭和心脏再灌注损伤、肾再灌注损伤、肝病和肾炎和由于感染造成的肌痛。
该化合物也用于治疗流感、多发性硬化症、癌症、糖尿病、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关疾病如牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、瘢痕疙瘩形成和伤疤组织形成。本发明化合物也用于治疗胃肠疾病如炎性肠疾病、局限性回肠炎、胃炎、应激性肠道综合症和溃疡性结肠炎。该化合物也用于治疗眼科疾病如视网膜炎、视网膜病、眼色素层炎、眼的畏光和对于眼组织急性损伤的治疗。本发明化合物也用于治疗血管生成包括瘤、转移、眼科疾病如角膜移植排斥、眼新生血管形成、视网膜新生血管形成包括损伤或感染之后的新生血管形成、糖尿病性视网膜病、晶状体后的纤维组织形成和新生血管的青光眼、溃疡性疾病如胃溃疡、病理性但非恶性的疾病如血管瘤包括invantile血管瘤、鼻咽血管纤维瘤和骨无血管坏死、糖尿病肾病和心肌病和女性生殖系统疾病如子宫内膜异位症。本发明化合物也用于阻止环加氧酶-2的产生。
除了用于人的治疗，这些化合物也用于宠物、外来动物和养殖动物包括哺乳动物、啮齿动物等的兽医治疗。更优选的动物为马、狗和猫。
本发明化合物也可用于协同疗法，部分地或完全地代替其它常规抗炎药物，如与甾体、环加氧酶-2抑制剂、NSAIDs、DMARDS、免疫抑制剂、5-脂氧化酶抑制剂、LTB4拮抗剂和LTA4水解酶抑制剂一起使用。
正如这里所使用的，术语“TNF介导的疾病”指的是其中TNF通过本身的控制或者通过TNF引起其它单核因子如(但不局限于)IL-1、IL-6或IL-8释放来起作用的任何和所有的失调和疾病状态。因此，例如，其中IL-1作为主要成分的并且它的生成或作用在应答于TNF下而加剧或分泌的疾病状态将认为是由TNF介导的疾病。
正如这里所使用的，术语“p38介导的疾病”指的是其中p38通过其本身的控制或者通过p38引起其它因子如(但不局限于)IL-1、IL-6或IL-8释放来起作用的任何和所有的失调和疾病状态。因此，例如，其中IL-1作为主要成分的并且它的生成或作用在应答于p38下而加剧或分泌的疾病状态将认为是由p38介导的疾病。
因TNF-β与TNF-α(也称作恶病质素)具有密切的结构同源性，并且因为每一个诱导相似的生物应答并结合于相同的细胞受体，TNF-α和TNF-β两者的合成被本发明化合物所抑制，因此在这里共同称为“TNF”，除非另外特别描述。
优选的一类化合物由那些式I化合物组成，其中
R1选自氢、低级烷基、低级环烷基、低级环烷基亚烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级链烯基、低级炔基、低级杂环基、低级芳烷基、低级烷氧基烷基、低级巯基烷基、低级烷硫基亚烷基、氨基、低级烷基氨基、低级芳基氨基、低级氨基烷基、低级烷基氨基亚烷基、低级杂环基亚烷基、低级氨基羰基亚烷基和低级烷基氨基羰基亚烷基；和
R2选自氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级卤代烷基、低级杂环基、低级杂环基亚烷基、氨基、低级烷基氨基、低级炔基氨基、低级氨基烷基、低级烷硫基、低级羧基、低级烷氧基羰基、低级羧基烷基、低级氨基羰基氨基、低级烷基氨基羰基氨基、低级烷基磺酰基、低级氨基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级氨基磺酰基氨基和低级烷基氨基磺酰基氨基，其中该杂环基和杂环基烷基基团由一个或多个独立地选自低级烷硫基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚硫酰基、卤代、低级烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级杂环基、低级卤代烷基、氨基和氰基的基团任选取代；和
Ar1选自苯基、联苯基和萘基，其中Ar1为由一个或多个独立地选自低级烷硫基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、卤代、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷基亚硫酰基、氰基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、甲酰基、低级烷基羰基氨基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级烷二氧基、氨基、低级烷基氨基、低级氨基烷基、芳基氨基、硝基和卤代磺酰基的基团任选取代；和
HetAr2为由一个或多个独立地选自低级烷硫基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚硫酰基、卤代、低级烷基、低级杂环基、低级烷氧基、低级芳烷氧基、低级卤代烷基、氨基、氰基、低级芳烷基、低级烷基氨基、低级环烷基氨基、低级芳基氨基、低级炔基氨基和低级芳烷基氨基的基团任选取代的吡啶基或嘧啶基；或者
它们的药学上可接受的盐或互变异构体。
特别重要的一类化合物由这些式I化合物组成，其中
R1选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、三氯乙基、五氟乙基、七氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、苄基、苯基乙基、吗啉代甲基、吗啉代乙基、吡咯烷基甲基、哌嗪基甲基、哌啶基甲基、吡啶基甲基、噻吩基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、苯基氨基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、二甲基氨基乙基、环丙基、环戊基、环己基、环己基甲基、羟基甲基、羟基乙基、甲硫基和甲硫基甲基；和
R2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、乙炔基氨基、炔丙基氨基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代甲基、吡咯烷基甲基、哌嗪基甲基、哌啶基甲基、吡啶基甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基、噁唑基甲基、嘧啶基甲基、喹啉基甲基、异喹啉基甲基、咪唑基甲基、苯并咪唑基甲基、呋喃基甲基、吡嗪基甲基、氨基羰基氨基、甲基氨基羰基氨基、二甲基氨基羰基氨基、乙基氨基羰基氨基、二乙基氨基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基、甲基氨基磺酰基氨基、二甲基氨基磺酰基氨基、乙基氨基磺酰基氨基和二乙基氨基磺酰基氨基；和
Ar1选自苯基、联苯基和萘基，其中Ar1为由一个或多个独立地选自甲硫基、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基、氟、氯、溴、氨基磺酰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、氰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、甲基羰基氨基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氯甲基、烯丙基、乙烯基、乙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲基、氨基乙基、N-甲基、N-苯基氨基、苯基氨基、二苯基氨基、硝基和氯代磺酰基的基团任选取代；和
HetAr2选自吡啶基和嘧啶基，其中HetAr2为由一个或多个独立地选自甲硫基、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苯甲酰氧基、苯乙基、三氟甲基、氟甲基、二氟甲基、氨基、苄基氨基、炔丙基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基和氰基的基团任选取代；或者
它们的药学上可接受的盐或互变异构体。
特别重要的一类化合物由那些式I化合物组成，其中
R1为氢、甲基、乙基、羟基乙基、炔丙基、二甲基氨基乙基或吗啉代乙基；和
R2选自氢、甲基、乙基、氨基、氨基羰基氨基、甲基氨基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和甲基氨基磺酰基氨基；和
Ar1为由一个或多个独立地选自甲硫基、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基、氟、氯、溴、氨基磺酰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、氰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、甲基羰基氨基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氯甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲基、氨基乙基、N-甲基、N-苯基氨基、苯基氨基、二苯基氨基、硝基和氯代磺酰基的基团任选取代的苯基；和
HetAr2由一个或多个独立地选自甲硫基、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苯甲酰氧基、三氟甲基、氟甲基、二氟甲基、氨基、炔丙基氨基和氰基的基团任选取代；或者
它们的药学上可接受的盐或互变异构体。
尤为重要的一类化合物由那些式I化合物组成，其中
R1为氢或甲基；和
R2为氢或甲基；和
Ar1为由一个或多个独立地选自氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基和硝基的基团任选取代的苯基；和
HetAr2由一个或多个独立地选自甲基、氯、氟和三氟甲基的基团任选取代；或者
它们的药学上可接受的盐或互变异构体。
在式I中一组特别重要的特定化合物由如下化合物和它们的互变异构体和药学上可接受的盐组成：4-(3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶；4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；N-[4(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]甲磺酰胺；N-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-N’-甲基磺酰胺；[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]脲；[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]磺酰胺；4-(4-氯苯基)-1-甲基-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-胺；N-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-N’-甲基脲；4-[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]吡啶；4-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]吡啶；4-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇；4-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙胺；4-[2-[4-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]乙基]吗啉；4-[4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]吡啶；4-(4-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶；1-甲基-4-[2-[4-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]]哌啶；和1-甲基-4-[2-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]]哌啶。
术语“氢”指的是单个氢原子(H)。该氢基团可例如连接于氧原子以形成羟基基团或两个氢基团可连接于碳原子以形成亚甲基(-CH2-)基团。在单独使用或者在其它术语如“卤代烷基”、“烷基磺酰基”、“烷氧基烷基”、“羟基烷基”、“巯基烷基”中使用时，该术语“烷基”包括具有一至大约二十个碳原子，或者优选为一至大约十二个碳原子的线性的或分枝的基团。更优选的烷基基团为具有一至大约十个碳原子的“低级烷基”基团。最优选的为具有一至大约六个碳原子的低级烷基基团。这样基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。术语“链烯基”包括具有至少一个碳-碳双键的二至大约二十个碳原子，或者优选为二至大约十二个碳原子的线性的或分枝的基团。更优选的链烯基基团为具有二至大约六个碳原子的“低级链烯基”基团。链烯基基团的实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语“链烯基”和“低级链烯基”包括具有“顺式”和“反式”定向或者“E”和“Z”定向的基团。术语“炔基”包括具有至少一个碳-碳叁键的二至大约二十个碳原子，或者优选为二至大约十二个碳原子的线性的或分枝的基团。更优选的炔基基团为具有二至大约六个碳原子的“低级炔基”基团。炔基基团的实例包括炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和1-戊炔基。术语“环烷基”包括具有三至大约十二个碳原子的饱和碳环基团。更优选的环烷基基团为具有三至大约八个碳原子的“低级环烷基”基团。这样基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“环烷基亚烷基”包括用环烷基基团取代的烷基基团。更优选的环烷基亚烷基基团为“低级环烷基亚烷基”，其包括用如上所定义的低级环烷基基团取代的低级烷基基团。这样基团的实例包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。术语“环烯基”包括具有三至十二个碳原子和一个或两个双键(但是不必共轭)的部分不饱和的碳环基团(“环烷基二烯基”)。更优选的环烯基基团为具有四至大约八个碳原子的“低级环烯基”基团。这样基团的实例包括环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。术语“环烯基亚烷基”包括用环烯基基团取代的烷基基团。更优选的环烯基亚烷基基团为“低级环烯基亚烷基”，其包括用如上所定义的低级环烯基取代的低级烷基基团。这样基团的实例包括环丁烯基甲基、环戊烯基甲基和环己烯基甲基。术语“卤代”意指卤素如氟、氯、溴或碘。术语“卤代烷基”包括其中该烷基碳原子任何一个或多个由如上所定义的卤取代的基团。特别包括单卤代烷基、双卤代烷基和多卤代烷基基团。单卤代烷基基团例如在该基团中可具有碘、溴、氯或氟。双卤和多卤代烷基基团可具有两个或多个相同的卤原子或不同卤基团的组合。“低级卤代烷基”包括具有一至六个碳原子的基团。卤代烷基基团的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。术语“羟基烷基”包括具有一至大约十个碳原子的线性的或分枝的烷基基团，其中任何一个可以被一个或多个羟基基团取代。更优选的羟基烷基基团为具有一至六个碳原子和一个或多个羟基的“低级羟基烷基”基团。这样基团的实例包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基和羟基己基。术语“烷氧基”和“烷基氧”包括每一个具有一至大约十个碳原子的烷基部分的线性的或分枝的含氧基团。更优选的烷氧基基团为具有一至六个碳原子的“低级烷氧基”基团。这样基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。术语“烷氧基烷基”包括具有一个或多个烷氧基基团连接在该烷基基团上以形成如单烷氧基烷基和二烷氧基烷基基团的烷基基团。该“烷氧基”基团可进一步用一个或多个卤原子如氟、氯或溴取代以得到“卤代烷氧基”基团。
术语“芳基”单独或结合意指含有一个、两个或三个环，其中这样的环可以以侧链的方式或者以稠合的方式连接在一起的碳环芳香系统。更优选的芳基为6-12元芳基基团。这样基团的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、1，2-二氢化茚和联苯基。芳基部分也可在可取代的位置以一个或多个独立地选自如卤代、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基、烷二氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基、氨基羰基、氰基、烷氧基羰基、甲酰基、氨基磺酰基、烷基氨基、硝基、芳基氨基、烷基羰基氨基、卤代磺酰基、氨基烷基和卤代烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、芳烷氧基、羟基、酰基、羧基、氨基羰基和芳烷氧基羰基的取代基来取代。术语“烷二氧基”包括烷二氧桥基，如在一个芳基部分的两个碳环原子之间的亚甲二氧桥基。
术语“杂环基”包括饱和的、部分不饱和的和不饱和的含有杂原子的环状基团，其也能相应地称作“杂环基”、“杂环烯基”和“杂芳基”，在此该杂原子可选自氮、硫和氧。饱和的杂环基基团的实例包括含有1至4个氮原子的饱和的3至6元杂单环基团(如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基等)、含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和的3至6元杂单环基团(如吗啉基等)、含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和的3至6元杂单环基团(如噻唑烷基等)。部分不饱和的杂环基基团的实例包括二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃和二氢噻唑。杂环基基团可包括五价氮，如在四唑鎓和吡啶鎓基团中。术语“杂芳基”包括不饱和的杂环基基团。杂芳基基团的实例包括含有1至4个氮原子的不饱和的3至6元杂单环基团如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)等、含有1至5个氮原子的不饱和稠合杂环基基团如吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基(如四唑并[1，5-b]哒嗪基等)等、含有1个氧原子的不饱和3至6元杂单环基团如吡喃基、呋喃基等、含有1个硫原子的不饱和3至6元杂单环基团如噻吩基等、含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和3-至6-元杂单环基团如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等、含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和稠合杂环基基团(如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等)、含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和3至6-元杂单环基团如噻唑基、噻二唑基(如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)等、含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和稠合杂环基基团(如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等)等。术语“杂芳基”也包括其中杂环基基团与芳基基团稠合的基团。这样的稠合的双环基团的实例包括苯并呋喃、苯并噻吩等。所述杂环基基团可具有1至3个取代基如烷基、羟基、卤代、烷氧基、氧代、氨基和烷基氨基。术语“杂环基亚烷基”包括杂环基取代的烷基基团。更优选的杂环基亚烷基基团为具有一至六个碳原子和一个杂环基基团的“低级杂环基亚烷基”基团。
术语“烷硫基”包括含有连接于一个二价硫原子上的一至大约十个碳原子的线性或分枝的烷基基团的基团。更优选的烷硫基为具有一至六个碳原子的烷基基团的“低级烷硫基”基团。这样低级烷硫基基团的实例为甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和己硫基。术语“烷硫基亚烷基”包括含有通过该二价硫原子连接到一个一至大约十个碳原子的烷基上的烷硫基基团的基团。更优选的烷硫基亚烷基基团为具有一至六个碳原子的烷基基团的“低级烷硫基亚烷基”基团。这样低级烷硫基亚烷基基团的实例包括甲硫基甲基。术语“烷基亚硫酰基”包括含有连接于一个二价-S(＝O)-基团上的一至大约十个碳原子的线性或分枝的烷基基团的基团。更优选的烷基亚硫酰基基团为具有一至六个碳原子的烷基基团的“低级烷基亚硫酰基”基团。这样低级烷基亚硫酰基基团的实例包括甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、丁基亚硫酰基和己基亚硫酰基。术语“磺酰基”无论单独使用或与其它的术语一起使用如“烷基磺酰基”或“卤代磺酰基”时指的是二价基团-SO2-。“烷基磺酰基”包括连接于磺酰基基团的烷基基团，这里烷基如上所定义。更优选的烷基磺酰基基团为具有一至六个碳原子的“低级烷基磺酰基”基团。这样低级烷基磺酰基基团的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰基。该“烷基磺酰基”基团可进一步以一个或多个卤原子如氟、氯或溴取代以得到卤代烷基磺酰基基团。术语“卤代磺酰基”包括连接于磺酰基基团的卤代基团。这样的卤代磺酰基基团的实例包括氯代磺酰基和溴代磺酰基。术语“氨磺酰”、“氨基磺酰基”和“氨磺酰基”指的是NH2O2S-。
术语“羰基”无论单独或与其它的术语如“烷氧基羰基”一起使用时指的是-(C＝O)-。术语“羧基”无论单独或与其它的术语如“羧基烷基”一起使用时指的是-CO2H。该术语“羧基烷基”包括由羧基基团取代的烷基基团。更优选为其包括如上所定义的羧基取代的低级烷基基团的“低级羧基烷基”基团。这样的低级羧基烷基基团的实例包括羧基甲基、羧基乙基和羧基丙基。术语“烷氧基羰基”意指含有如上所定义的借助一个氧原子连接于羰基基团上的烷氧基基团的基团。更优选为具有一至六个碳原子的烷基部分的“低级烷氧基羰基”基团。这样低级烷氧基羰基(酯)基团的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基和己氧基羰基。术语“烷氧基羰基亚烷基”包括由如上所定义的烷氧基羰基基团取代的烷基基团。更优选为具有一至六个碳原子的烷基部分的“低级烷氧基羰基亚烷基”基团。这样低级烷氧基羰基亚烷基基团的实例包括甲氧基羰基亚甲基、乙氧基羰基亚甲基、甲氧基羰基亚乙基和乙氧基羰基亚乙基。术语“烷基羰基”包括具有连接于羰基基团的烷基基团的基团。这样基团的实例包括甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、丁基羰基和戊基羰基。术语“芳烷基”包括芳基取代的烷基基团。优选的芳烷基基团为具有由一个或多个芳基基团取代的低级烷基基团的“低级芳烷基”。这样基团的实例包括苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯乙基和二苯基乙基。在所述芳烷基中的该芳基可另外以卤代、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。该术语苄基和苯基甲基可互换。术语“杂环基亚烷基”包括饱和的、部分不饱和的和不饱和的杂环基取代的烷基基团如吡咯烷基甲基、吡啶基甲基、喹啉基甲基、噻吩基甲基、呋喃基乙基和喹啉基乙基。在杂芳烷基中的杂芳基(不饱和的杂环基取代的烷基基团)可另外以卤代、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。术语“芳氧基”包括通过一个氧原子连接于其它基团的芳基基团。术语“芳烷氧基”包括通过一个氧原子连接于其它基团的芳烷基基团。
术语“氨基烷基”包括用氨基基团取代的烷基基团。更优选的为“低级氨基烷基”基团。这样基团的实例包括氨基甲基、氨基乙基等等。术语“烷基氨基”指的是其由一个或两个烷基基团取代的氨基基团。优选为具有一至六个碳原子的烷基部分的“低级烷基氨基”基团。适宜的低级烷基氨基可为单取代的N-烷基氨基或二取代的N，N-烷基氨基，例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基等。术语“芳基氨基”指的是其由一个或两个芳基基团取代的氨基基团如N-苯基氨基。该“芳基氨基”基团可在该基团的芳基环部分作进一步取代。术语“氨基羰基”指的是式-C(＝O)NH的酰氨基团。术语“烷基氨基羰基”指的是其在该氨基氮原子上由一个或两个烷基基团取代的氨基羰基基团。优选的为“N-烷基氨基羰基”和“N，N-二烷基氨基羰基”基团。更优选的为具有如上所定义的低级烷基部分的“低级N-烷基氨基羰基”和“低级N，N-二烷基氨基羰基”基团。术语“氨基羰基氨基”包括具有连接于氨基基团的一个或多个氨基羰基基团的基团。术语“烷基氨基羰基氨基”包括具有连接于氨基羰基氨基基团的一个或多个烷基基团的基团。优选的为具有如上所定义的低级烷基部分的“低级烷基氨基羰基氨基”基团。术语“烷基羰基氨基”包括其由一个或多个烷基羰基基团取代的氨基基团。更优选的烷基羰基氨基基团为具有如上所定义的连接于氨基基团的低级烷基羰基基团的“低级烷基羰基氨基”。术语“烷基氨基亚烷基”包括具有连接于氨基烷基基团的一个或多个烷基基团的基团。术语“烷基磺酰基氨基”包括具有连接于氨基基团的一个或多个烷基磺酰基基团的基团。优选的为具有如上所定义的低级烷基部分的“低级烷基磺酰基氨基”基团。术语“氨基磺酰基氨基”包括具有连接于氨基基团的一个或多个氨基磺酰基基团的基团。术语“烷基氨基磺酰基氨基”包括具有连接于氨基磺酰基氨基基团的一个或多个烷基基团的基团。优选的为具有如上所定义的低级烷基部分的“低级烷基氨基磺酰基氨基”基团。
用于描述该吡唑环的取代基并在这里未特别定义的另外的术语以与在以上定义中所阐明的相似的方式定义。如上所述，更优选的取代基为那些含有“低级”基团的取代基。除非另外定义与原意相反，如在本申请中所使用的术语“低级”意指包含一个或多个烷基基团的吡唑环取代基的每一个烷基基团具有一至大约六个碳原子；包含一个或多个链烯基基团的吡唑环取代基的每一个链烯基基团具有二至大约六个碳原子；包含一个或多个炔基基团的吡唑环取代基的每一个炔基基团具有二至大约六个碳原子；包含一个或多个环烷基和/或环烯基基团的吡唑环取代基的每一个环烷基或环烯基基团分别为3至8元环的环烷基或环烯基基团；包含一个或多个芳基基团的吡唑环取代基的每一个芳基基团为单环芳基基团；并且包含一个或多个杂环基基团的吡唑环取代基的每一个杂环基基团为4-8元环的杂环基。
本发明包括式I化合物的互变异构形式。正如以下所阐明的，由于该氢的质子移变的互变性质，所以式I与式I’的吡唑在磁性上和结构上是等价的：
Figure A9880732600331
本发明也包括具有一个或多个不对称碳的式I化合物。对于本领域技术人员所已知的是具有不对称碳原子的那些本发明的吡唑化合物可以以非对映的、外消旋的或光学活性形式存在。所有这些形式期待在本发明的范围内。更准确地说，本发明包括对映体、非对映体、外消旋混合物和它们的其它混合物。
本发明包括用于治疗TNF介导的疾病、p38激酶介导的疾病、炎症和/或关节炎的药用组合物，该药用组合物包含治疗有效量的式I化合物或它们的治疗上可接受的盐或互变异构体，以及至少一种药学上可接受的载体、辅助剂或稀释剂。
本发明也包括在受治疗者上治疗TNF介导的疾病、p38激酶介导的疾病、炎症和/或关节炎的方法，该方法包括以治疗有效量的式I化合物治疗患有或者易感这样的失调或疾病的受治疗者。
其中
R1选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、杂环基、环烷基亚烷基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、烷氧基烷基、巯基烷基、烷硫基亚烷基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基亚烷基、杂环基亚烷基、氨基羰基亚烷基和烷基氨基羰基亚烷基；和
R2选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂环基、卤代烷基、杂环基烷基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、烷硫基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基、烷基氨基磺酰基氨基和炔基氨基；其中该杂环基和杂环基烷基基团由一个或多个独立地选自烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、卤代、烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基、卤代烷基、氨基、氰基和羟基的基团任选取代；和
Ar1为由一个或多个独立地选自卤代、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基、烷二氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基、氨基羰基、氰基、烷氧基羰基、甲酰基、氨基磺酰基、烷基氨基、硝基、芳基氨基、烷基羰基氨基、卤代磺酰基、氨基烷基和卤代烷基的基团任选取代的芳基；和
HetAr2为由一个或多个独立地选自烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、卤代、烷基、杂环基、烷氧基、芳烷氧基、卤代烷基、氨基、氰基、芳烷基、烷基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、芳基氨基、炔基氨基和芳烷基氨基的基团任选取代的吡啶基、嘧啶基或喹啉基；或者
它们的药学上可接受的盐或互变异构体。
在一组式I化合物中也包括它们的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”包括通常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。如果其为药学上可接受的，该盐的性质不是关键性的。式I化合物的适宜的药学上可接受的酸加成盐可从无机酸或从有机酸来制备。这样无机酸的实例为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸可选自有机酸的脂肪酸、环脂肪酸、芳香酸、芳脂肪酸、杂环酸、羧酸和磺酸类，其实例为甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、构橼酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、algenic、β-羟基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。式I化合物的适宜的药学上可接受的碱加成盐包括金属盐和有机盐。更优选的金属盐包括(但不局限于)适合的碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐和其它的生理上可接受的盐。这样的盐可从铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌来制备。优选的有机盐可从包括(部分)氨基丁三醇、二乙胺、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)和普鲁卡因的叔胺和季铵盐来制备。所有的这些盐可通过常规方法由相应的式I化合物来制备，例如通过使适宜的酸或碱与式I化合物反应来制备。
                        合成通法
本发明化合物能够按照下列流程I-VI的方法来合成，其中R1-R3取代基和Ar1、HetAr2为如以上式I所定义，除非另外指明。
                          流程I
流程I显示本发明吡唑5的三步制备方法。在步骤1中，在溶剂如苯或甲苯中，在碱如吡啶存在下或者在酸如乙酸和溴化氢的混合物中，使芳基甲基衍生的酮1与吡啶衍生的醛2反应得到α，β-不饱和酮3。在步骤2中，在碱如氢氧化钠存在下，通过在室温下用过氧化氢溶液处理将α，β-不饱和酮3转化为相应的环氧化物4。在步骤3中，在适宜的溶剂如乙醇中，在高达沸点的温度范围内使环氧化物4与肼缩合形成吡唑5。或者，在酸如乙酸存在下，在回流下通过用甲苯磺酰肼处理3来制备吡唑5。
                      流程II
流程II显示了通过三种途径合成含有杂芳香环的吡唑12的方法。在途径1中，酮6与肼7缩合得到取代的肼9，该化合物然后在低温下与酰基卤或酸酐10反应得到酰腙11。当在温度高达200℃下加热时，腙11转化为吡唑12。在途径2中，在室温下通过酮6与酰肼8的反应直接形成酰腙11。通过肼与羧酸酯反应可形成酰肼8。加热如上所述的11然后得到吡唑12。在途径3中，在从室温至～200℃下用酰肼8处理酮6直接得到吡唑12。或者该缩合可在酸溶剂如乙酸或在含有乙酸的溶剂中进行。
                       流程III
Figure A9880732600381
按照I.Lantos等在J.Org.Chem.，第53卷，第4223-4227页(1988)中描述的合成对氟化合物(X＝p-F)的方法可合成氰基酮13。通过引用结合到本文中的该方法能够用于合成氰基酮如13，其中X选自如卤素、烷基和烷氧基。通过在适宜的溶剂如苯或甲苯中与肼反应，氰基酮如13可转化为吡唑14。可使用催化剂如乙酸。当使用肼本身时，由此得到的该吡唑的环氮原子除了在环氮原子之一上的氢以外不再连接取代基。当使用取代的肼如甲基肼时，该产物吡唑14如在流程I中显示在胺化环碳原子相邻的环氮原子上连接有一个取代基。通过在适宜的溶剂如吡啶中用适宜活化的羧酸或磺酸处理，所生成的氨基吡唑14可酰化或磺酰化来形成取代的氨基吡唑15。适宜活化的羧酸的实例包括乙酸酐或苯甲酰氯。适宜活化的磺酸的实例包括甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或氨磺酰氯。
                    流程IV
流程IV阐明了本发明的3-吡啶基-4-芳基-吡唑的合成。在碱如碱金属醇盐(优选为甲醇钠)存在下，在适宜的溶剂如四氢呋喃中，苯甲酸酯16首先与吡啶17反应。随后用酸优选为无机酸如盐酸处理得到二苯乙酮18。通过用过量的二甲基甲酰胺缩二甲醇处理将二苯乙酮18转化为酮19。然后在适宜的溶剂如乙醇中使酮19与肼反应得到吡唑20和21的混合物。在流程IV中，R4代表一个或多个独立地选自先前对于Ar1所定义的任选取代基的基团；并且R5代表一个或多个独立地选自先前对于HetAr2所定义的任选取代基的基团。
通过用相应的嘧啶代替吡啶17以流程IV的方法能合成本发明中的3-嘧啶基-4-芳基-吡唑化合物。
                      流程V
Figure A9880732600401
在流程V中，通过与烷基-或芳基磺酰基卤反应将羟基烷基吡唑22和23转化为磺酸酯衍生物。这些磺酸酯然后与氨或伯胺或仲胺反应分别得到相应的1-氨基-吡唑24和25。在流程V中，n为1、2、3、4或5；R4和R5如在流程IV中所定义；R6和R7独立地选自如氢、烷基和芳基或者与它们所连接的氮原子一起形成可含有一个或多个另外选自氧、氮或硫的杂原子的4-8元环。
                       流程VI
Figure A9880732600411
除了二苯乙酮18首先要在适宜的溶剂如乙醇中与肼反应来得到肼26之外，流程VI相似于流程IV。然后通过用过量的二甲基甲酰胺缩二甲醇处理，将肼26转化为吡唑20(而不是如在流程IV中的吡唑20和21的混合物)。在流程VI中，R4和R5如在流程V中所定义。
下列实施例包括对制备式I化合物方法的详细的描述。这些详细的描述包括在本发明范围内并用作以上所描述的形成本发明部分的合成通法的范例。这些所呈现的详细的描述仅用于举例说明的目的并不打算作为本发明范围的限定。所有份数为重量并且温度为摄氏度，除非另外指出。所有的化合物显示了与它们的所指定的结构相一致NMR谱。在一些情况下，所指定的结构通过核Overhauser效应(NOE)实验来证实。
下列缩写被使用：HCl-盐酸MgSO4-硫酸镁Na2SO4-硫酸钠NaIO4-高碘酸钠NaHSO3-亚硫酸氢钠NaOH-氢氧化钠KOH-氢氧化钾P2O5-五氧化二磷MeOH-甲醇EtOH-乙醇HOAc(或AcOH)-乙酸EtOAc-乙酸乙酯H2O-水H2O2-过氧化氢CH2Cl2-二氯甲烷NaOMe-甲醇钠h-小时hr-小时min-分钟THF-四氢呋喃TLC-薄层色谱法DSC-差示扫描量热法b.p.-沸点m.p.-熔点eq-当量实施例1
         4-(3-甲基-4-苯基-1H-比唑-5-基)吡啶步骤1：3-苯基-4-(4-吡啶基)-3-丁烯-2-酮的制备
通过Reichert和Lechner，Arzneim.-Forsch.15，36(1965)的方法制备3-苯基-4-(4-吡啶基)-3-丁烯-2-酮，该方法通过引用结合到本文中。步骤2：3-苯基-4-(4-吡啶基)-3，4-环氧-2-丁酮的制备
向室温下，在甲醇(10ml)中的3-苯基-4-(4-吡啶基)-3-丁烯-2-酮(步骤1)(500mg，2.24mmol)的搅拌下的溶液中加入氢氧化钠(100mg，2.24mmol)和过氧化氢(30％的水溶液0.5ml，4.4mmol)的水溶液(9ml)。搅拌2小时后，加入氯化钠并且以乙酸乙酯提取该反应物。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到油状的、粗的3-苯基-4-(4-吡啶基)-3，4-环氧-2-丁酮(385mg，65％)。其无须进一步纯化即用于下一步反应。步骤3：4-(3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶的制备
把3-苯基-4-(4-吡啶基)-3，4-环氧-2-丁酮(步骤2)(350mg，1.46mmol)和无水肼(0.7ml，20mmol)在乙醇(3ml)中的溶液在回流下加热4小时。冷却该反应物并蒸发溶剂至干。生成的残余物经层析法(硅胶，1∶1丙酮/己烷)纯化，得到所要求的结晶固体的产物，该产物从乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到纯的4-(3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶(145mg，42％)：m.p.164-165℃。C15H13N3的分析计算值(235.29)：C，76.57；H，5.57；N，17.86。实测值：C，76.49；H，5.45；N，17.70。
通过选择相应的起始试剂，按照以上描述的化学方法(特别在流程III)来合成实施例2至8的化合物：
                     实施例2
         4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺
按照I.Lantos等在J.Org.Chem.，53，4223-4227(1988)中的方法，合成其中X为对氟的流程III的氰基酮1，该方法通过引用结合到本文中。将该氰基酮(10g，41mmol)、水合肼(2.5ml)和乙酸(5.2ml)在苯(100ml)中的溶液回流4小时。冷却该反应物并以3NHCl提取。合并的酸提取物在冷却下用浓氢氧化铵碱化至pH10。该碱性水层用二氯甲烷提取，并且该合并的有机提取物以硫酸镁干燥。
过滤干燥剂并真空浓缩滤液，得到粗的4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺，其经乙酸乙酯和己烷重结晶来纯化。所纯化的4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺具有m.p.178-180℃(毛细管)。
C14H11N4F+0.25H2O的分析计算值：C，64.99；H，4.48；N，21.65。实测值：C，64.99；H，4.48；N，21.54。
                           实施例3N-[4(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]甲磺酰胺
将如在实施例2中陈述的方法制备的4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺(200mg，0.77mmol)和甲磺酰氯(90mg)在吡啶(5ml)中的溶液于室温下搅拌过夜。真空除去吡啶并且用二氯甲烷和水处理残余物。过滤生成的沉淀，得到N-[4(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]甲磺酰胺。另有N-[4(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]甲磺酰胺包含在二氯甲烷层中。真空除去二氯甲烷并且该残余物在硅胶上使用乙酸乙酯和甲醇的混合物作为洗脱剂经层析法纯化。所纯化的N-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]甲磺酰胺具有m.p.168-170℃。
C15H13N4SO2F+0.25H2O的分析计算值：C，53.48；H，4.04；N，16.63。实测值：C，53.41；H，3.78；N，16.52。
                            实施例4
Figure A9880732600451
N-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-N’-甲基磺酰胺
通过回流在三氯氧化磷(10mL)中的甲氨基磺酸(1.0g)的溶液6小时来合成甲氨基磺酰氯。真空除去过量的三氯氧化磷并且残余的油无须进一步处理就用于该产物的合成。将如在实施例2中陈述的方法制备的4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺(200mg，0.77mmol)并大约1mmol上述的油在吡啶(5ml)中的溶液于室温下搅拌2小时。通过真空浓缩该反应物并且使用乙酸乙酯与乙酸乙酯和甲醇的混合物作为洗脱剂经硅胶层析法纯化该残余物，得到结晶固体的N-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-N’-甲基磺酰胺，m.p.194-195℃。
C15H14N5SO2F+1.0H2O的分析计算值：C，49.31；H，4.41；N，19.17。实测值：C，49.13；H，3.97；N，19.01。
                          实施例5
Figure A9880732600461
[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]脲
将在碳酸二叔丁酯(185mg，0.9mmol)和在二氯甲烷(10mL)中的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(10mg)的溶液中的如在实施例2陈述的方法制备的4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺(200mg，0.77mmol)的悬浮液于室温下搅拌20分钟，在此期间，该悬浮的原料溶解。加入N-丙胺(50mg)并继续在室温下搅拌1小时。然后将该反应物回流15分钟，冷却并且真空浓缩。用乙酸乙酯和己烷处理导致该叔丁氧基羰基衍生物的结晶沉积，m.p.183-184℃。
C19H19N4O2F的分析计算值：C，64.40；H，5.40；N，15.81。实测值：C，64.66；H，5.63；N，15.63。
在压力烧瓶中，于80℃下把在四氢呋喃中的上述叔丁氧基羰基衍生物(100mg，0.3mmol)的溶液用氨处理12小时。将该溶液真空浓缩并且以乙酸乙酯和甲醇的混合物在硅胶上洗脱经层析法纯化该残余物，由此得到的纯化的[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]脲具有m.p.224-225℃。
C15H12N5O的分析计算值：C，60.60；H，4.07；N，23.56。实测值：C，60.21；H，4.11；N，23.30。
                   实施例6
Figure A9880732600471
[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]磺酰胺
根据R.Graf在Chemische Berichte，第509页(1959)描述的方法从氯代磺酰基异氰酸酯合成氨磺酰氯，该方法通过引用结合到本文中。将在苯(5ml)和乙腈(5ml)中的如在实施例2中陈述的方法制备的4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺(200mg，0.77mmol)、氨磺酰氯(100mg，0.8mmol)和三乙胺(200mg，2mmol)的溶液在室温下搅拌2小时。将该反应物真空浓缩并且残余物以水处理并用氢氧化铵碱化至pH7。使用乙酸乙酯和甲醇的混合物作为洗脱剂，在硅胶上经层析法纯化该生成的沉淀，由此得到的纯化的[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]磺酰胺具有m.p.201-202℃。
C14H12N5SO2F的分析计算值：C，50.44；H，3.63；N，21.01。实测值：C，50.43；H，3.45；N，20.89。
                            实施例74-(4-氯苯基)-1-甲基-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-胺
把在苯(15ml)中的其中X为对-氯的流程III的氰基酮1(1.5g，5.19mmol)、甲基肼(0.35ml)和乙酸(0.75ml)的溶液回流3.5小时。冷却该反应物并以3NHCl提取。水层在旋转蒸发器上浓缩然后用氢氧化铵碱化。生成的沉淀从甲醇中重结晶，得到纯的4-(4-氯苯基)-1-甲基-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-胺，m.p.257-258℃。
C15H13N4Cl的分析计算值：C，63.27；H，4.60；N，19.68。实测值：C，62.93；H，4.45；N，19.64。
                        实施例8
Figure A9880732600481
N-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-N’-甲基脲
将在二氯甲烷(10ml)中的如实施例2中所陈述方法制备的4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺(100mg，0.38mmol)、甲基异氰酸酯(22mg，0.39mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.5mg)的溶液在室温下搅拌30分钟。将该反应物真空浓缩。该残余物用己烷研磨并过滤固体，得到纯的N-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-N’-甲基脲，m.p.212-213℃。
C16H14N5FO的分析计算值：C，61.73；H，4.53；N，22.50。实测值：C，61.63；H，4.55；N，22.47。
通过选择相应的起始试剂，按照以上描述的化学方法(特别在流程IV中)来合成实施例9至11的化合物：
                         实施例94-[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]吡啶步骤1
将异烟酸甲酯(13.7g，0.1mole)和4-氟苯乙酸乙酯(18.2g，0.1mole)混合在一起，然后加入甲醇钠(8.1g，0.15mole)。将该混合物加热至60-70℃24小时，其间把氮通入烧瓶以驱除甲醇。然后加入浓盐酸(50mL)并且将该反应混合物回流3小时。加入水(30mL)后，以氯仿提取该反应混合物，并且用氢氧化钠水溶液(1M)中和该水相至pH6-7。通过过滤收集形成的沉淀，水洗并且真空干燥，得到10g的2-(4-氟苯基)-1-(4′-吡啶基)-乙-1-酮(收率：46％)。1H NMR：与指定的结构和/或它的互变异构体一致。步骤2
把上述制备的2-(4-氟苯基)-1-(4′-吡啶基)-乙-1-酮(1g)溶于四氢呋喃(50mL)中并加入N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(5mL)。该混合物室温下搅拌2天。蒸发溶剂后，得到的固体以己烷洗涤并且得到1g的乙烯基胺。将该乙烯基胺(0.5g)溶于乙醇(15mL)中并加入水合肼(5mL)。该混合物0℃下搅拌2小时，然后蒸发至干。在从甲醇/水中重结晶后，得到400mg的4-[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]吡啶(收率：91％)。MS，240(M+1)；1H NMR：与指定的结构一致。C14H10FN3·0.2H2O的分析计算值：C，69.24；H，4.32；N，17.30。实测值：C，69.54；H，4.06；N，17.43。
                            实施例10
Figure A9880732600501
4-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]吡啶
当以甲基肼代替实施例9的步骤2中的水合肼，得到4-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]吡啶(相应于实施例9化合物的N-甲基衍生物)。通过由甲苯/己烷重结晶的纯化，得到57％收率的纯的4-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]吡啶。MS m/z：254(M+1)。1H NMR：与指定的结构一致。C15H12FN3的分析计算值：C，71.13；H，4.78；N，16.69。实测值：C，70.99；H，4.68；N，16.65。
                            实施例11
Figure A9880732600502
4-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇和4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇
除了以2-羟基乙基肼代替水合肼以外，采用在实施例9中所陈述的方法。通过由甲苯和己烷中重结晶纯化，得到67％收率的4-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇和4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇的混合物。1H NMR：与指定的结构一致。质谱，m/z：284(M+1)。C16H14FN3O的分析计算值：C，67.83；H，4.98；N，14.83。实测值：C，67.86；H，5.04；N，14.85。
通过选择相应的起始试剂，按照以上描述的化学方法(特别在流程V中)来合成实施例12和13的化合物：
                     实施例12
Figure A9880732600511
4-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙胺和4-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙胺
将如实施例11所陈述的方法制备的4-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇(或4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇)(1.36g)溶解在30mL吡啶中并且冷却至0℃，其间加入甲磺酰氯(0.6mL)。在0℃下搅拌12小时后，加入大约20g的冰，并以甲苯(300mL)提取该混合物。蒸发溶剂后，无须进一步纯化直接使用该残余物。把0.7g以上所得到的化合物溶解在甲醇(25mL)中并加入二甲胺/THF的溶液(4M，2mL)。该反应混合物回流12小时，然后蒸发至干。该残余物通过层析法(甲醇/二氯甲烷1∶10)纯化。得到4-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙胺和4-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙胺的混合物(0.59g)。1H NMR：与指定的结构一致。质谱，m/z：311(M+1)。C18H19N4F.0.55H2O的分析计算值：C，67.50；H，6.33；N，17.49。实测值：C，67.21；H，6.46；N，17.14。
                      实施例13
Figure A9880732600521
4-[2-[4-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]乙基]吗啉和4-[2-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]乙基]吗啉
除了以吗啉代替二甲基胺以外，采用在实施例11中所陈述的方法来产生4-[2-[4-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]乙基]吗啉和4-[2-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]乙基]吗啉的混合物。质谱，m/z：353(M+1)。C20H21N4OF+0.5H2O的分析计算值：C，66.47；H，6.14；N，15.50。实测值：C，66.57；H，6.27；N，15.14。
通过选择相应的起始试剂，按照以上描述的化学方法(特别在流程VI)来合成实施例14的化合物：
                     实施例14
Figure A9880732600522
4-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]吡啶
在50mL锥形烧瓶中，将如实施例9步骤1中所陈述方法制备的2-(4-氟苯基)-1-(4’-吡啶基)-乙-1-酮(0.5g，0.00232moles)与在含有0.1mL乙酸的10mL乙醇中的98％甲基肼(0.2g，0.00462moles)混合。在温和沸腾(在蒸汽浴上30分钟)后，高真空下抽取少量试样并通过NMR检测证实腙形成完全。将该反应混合物浓缩至糊状物，随后加入3.6ml的DMF缩二甲醇(0.027moles)并加热至80℃下反应30分钟，在此时得到透明的黄色粘滞的溶液。检查该反应完全(TLC或NMR)，浓缩，并以20mL氯仿处理。以水(10mL)洗涤之后，以15mL的10％HCl提取该有机层。然后在70℃下，以0.5g的活性炭处理该水层10分钟，通过硅藻土过滤，在剧烈搅拌和冷却下，小心中和至pH7-8。过滤该灰白色细粉沉淀并干燥。经NMR发现与预想的结构相一致。过滤以定量收率得到的该4-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]吡啶沉淀，用乙醚洗涤并干燥。收率：0.45g(77％)。质谱，m/z：254。分析计算值：C，62.18；H，4.52；N，14.50。实测值：C，62.39；H，4.07；N，14.24。
                       实施例15
Figure A9880732600531
4-[4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]吡啶
除了以4-氯苯基乙酸乙酯代替4-氟苯基乙酸乙酯之外，按照实施例9所陈述的方法制备4-[4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]吡啶；m.p.204-207℃。分析计算值：C，65.76；H，3.94；N，16.43。实测值：C，65.44；H，3.78；N，16.04。
                        实施例16
Figure A9880732600541
4-(4-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶
通过以苯基乙酸乙酯代替4-氟苯基乙酸乙酯，按照实施例9中所陈述的方法制备4-(4-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶。
                        实施例17
Figure A9880732600542
1-甲基-4-[2-[4-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]]哌啶和1-甲基-4-[2-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]哌啶
通过以4-肼基-N-甲基哌啶代替羟基乙基肼，使用对于合成实施例11的化合物中所陈述的方法能够制备该化合物。如在Ebnoether等Helv.Chim.Acta(1959)42，533，541，560中所公开的方法合成4-肼基-N-甲基哌啶。通过在硅胶上的层析法，以甲醇/二氯甲烷(1∶10)或其它适宜的溶剂系统洗脱，该生成的混合物被分离为分别纯的标题化合物。
                   生物评价p38激酶试验人p38a的克隆
人p38a cDNA的编码区通过从人单核细胞系THP.1中分离的RNA的PCR扩增得到。第一链cDNA从如下的总RNA来合成：通过加热至70℃反应10分钟随后通过在冰中2分钟，把2μg的RNA退火至在10μl反应物中的100ng的随机六聚体引物。然后通过加入1μl的RNAsin(Promega，Madison WI)、2μl的50mM dNTP’s、4μl的5X缓冲液、2μl的100mM DTT和1μl(200U)的SuperscriptIITM AMV逆转录酶来合成cDNA。随机引物、dNTP’s和SuperscriptTM试剂全部从Life-Technologies，Gaithersburg，MA购买。该反应在42℃下孵育1小时。通过把5μl的该逆转录酶反应物等分试样加到100μl含有下列物质的PCR反应物中来实施p38 cDNA扩增：80μl dH2O、2μl的50mM dNTP’s、1μl的每一个正向和反向引物(50pmol/μl)、10μl的10X缓冲液和1μl的ExpandTM聚合酶(Boehringer Mannheim)。该PCR引物将Bam HI位点结合于该扩增片段的5′和3′末端上，并且它从Genosys购买。该正向和反向引物的序列分别为5′-GATCGAGGATTCATGTCTCAGGAGAGGCCCA-3′和5′GATCGAGGATTCTCAGGACTCCATCTCTTC-3’。通过在94℃下1分钟、60℃下1分钟和68℃下2分钟重复30次，该PCR扩增在DNA热循环仪(Perkin Elmer)上实施。在扩增之后，将过量的引物和未结合的dNTP’s用WizardTM PCR prep(Promega)从该扩增的片段中除去，并且用Bam HI(New England Biolabs)消化。如T.Maniatis，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，第2版(1989)所描述的方法，使用T-4 DNA连接酶(New England Biolabs)将该Bam HI消化的片段连接到BamHI消化的pGEX 2T质粒DNA(PharmaciaBiotech)中。按照制造商的说明书将该连接反应化学转化到从Life-Technologies购买的组件大肠杆菌DH10B细胞中。使用Promega WizardTM小量制备试剂盒从该生成的细菌落中分离质粒DNA。用PrismTM(Applied Biosystems Inc.)使包含适宜的Bam HI片段的质粒在DNA热循环仪(Perkin Elmer)中排定序列。cDNA克隆被鉴定，其编码二种人p38a同工型(Lee等，Nature 372，739)。含有对于p38a-2的cDNA(CSBP-2)的克隆物之一插入pGEX 2T的克隆位点，该GST编码区的3’位被指定为pMON 35802。对于该克隆物得到的序列为Lee等所报道的cDNA克隆物准确的匹配。该表达质粒允许产生GST-p38a融合蛋白。人p38a的表达：
GST/p38a融合蛋白从在大肠杆菌株DH 10B(Life Technologies，Gibco-BRL)中的质粒pMON 35802表达。过夜培养物在含有100mg/ml氨苄青霉素的Luria Broth(LB)中生长。次日，将500ml的新鲜LB以10ml过夜培养基接种，并在37℃下于2升烧瓶中伴随持续振摇直到该培养基在600nm下达到0.8的吸收生长。该融合蛋白的表达通过加入异丙基b-D-硫代半乳糖苷酶(IPTG)来诱导至最终浓度为0.05mM。在室温下该培养物振摇三小时，并且该细胞通过离心收获。该细胞沉淀冷冻贮存直到蛋白纯化。p38激酶-α的纯化
除非指明，所有的化学品均来自Sigma Chemical Co.。把从5个1L摇瓶发酵液中收集的20克大肠杆菌细胞沉淀重悬浮在PBS(140mM NaCl，2.7mM KCl，10mM Na2HPO4，1.8mM KH2PO4，pH7.3)中直到体积达到200ml。该细胞悬浮液用2M DTT调节至5mM DTT，然后平分进入五个50ml的福尔肯锥形试管中。该细胞在冰上用1cm探头超声处理(Ultrasonics model W375)3×1分钟(脉冲)。溶解的细胞物质通过离心(12,000×g，15分钟)除去，并且澄清的上清液施加到谷胱甘肽-琼脂糖树脂(Pharmacia)上。谷胱甘肽-琼脂糖亲合色谱法
把12ml的50％谷胱甘肽琼脂糖-PBS悬浮液加到200ml澄清的上清液中，并在室温下分批孵育30分钟。该树脂通过离心(600×g，5分钟)收集并且用2×150ml的PBS/1％Triton X-100洗涤，随后用4×40ml的PBS洗涤。为了从该GST-p38α融合蛋白上切割p38激酶，将该谷胱甘肽-琼脂糖树脂再悬浮于6ml含有250单位的凝血酶蛋白酶(Pharmacia，特异活性＞7500单位/mg)的PBS中并在室温下温和混合4小时。该谷胱甘肽-琼脂糖树脂通过离心除去(600×g，5分钟)并用2×6ml的PBS洗涤。合并该PBS洗涤液部分和含有p38激酶蛋白的消化的上清液并调节成0.3mM PMSF。单Q阴离子交换色谱法
通过FPLC-阴离子交换色谱法进一步纯化该切割凝血酶的p38激酶。切割凝血酶的样品用缓冲液A(25mM HEPES，pH7.5，25mMβ-磷酸甘油酯，2mM DTT，5％甘油)稀释2倍，并且注射到以缓冲液A平衡的单Q HR 10/10(Pharmacia)阴离子交换柱上。该柱用160ml的0.1M-0.6M NaCl/缓冲液A梯度洗脱(2ml/分钟流速)。收集在200mMNaCl下洗脱的该p38激酶峰并以Filtron 10浓缩器(Filtron Corp.)将其浓缩至3-4ml。聚丙烯酰胺葡聚糖S100凝胶过滤色谱法
该浓缩的单Q-p38激酶纯化样品通过凝胶过滤色谱法纯化(以缓冲液B(50mM HEPES，pH7.5，50mM NaCl，2mM DTT，5％甘油)平衡的Pharmacia Hiprep 26/60聚丙烯酰胺葡聚糖S100柱)。在0.5ml/分钟流速下，用缓冲液B从柱上洗脱蛋白，并且通过在280nm下的吸收检测蛋白。合并含有p38激酶的组分(通过SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳检测)并在-80℃下冷冻。一般地从5L大肠杆菌摇瓶发酵液中得到的纯化蛋白量为35mg的p38激酶。体外试验
使用两个体外试验方法评价化合物抑制人p38激酶α的能力。在第一个方法中，在γ32p-ATP(32p-ATP)存在下，活化的人p38激酶α使生物素酰化的底物PHAS-I(磷酸化的热和酸稳定的蛋白-胰岛素可诱导的)磷酸化。试验之前使PHAS-I生物素酰化并且提供捕获在该试验期间磷酸化的底物的工具。通过MKK6使p38激酶活化。使用1％DMSO连续稀释10倍到100μM至0.001μM范围内来试验化合物。每一浓度抑制剂重复三次试验。
所有反应在96孔聚丙烯平板上进行。每一个反应孔含25mM的HEPES(pH7.5)、10mM乙酸镁和50μM未标记的ATP。p38的活化需要在试验中获得有效的信号。在每50μl反应体积1-2μg下使用生物素酰化的PHAS-I，最终浓度为1.5μM。在每50μl反应体积1μg下(代表最终浓度为0.3μM)使用活化的人p38激酶α。γ32p-ATP被用于下列PHAS-I的磷酸化。32p-ATP有3000Ci/mmol的特异的活性并且在每50μl反应体积1.2μCi下使用。该反应在30℃下进行1小时或者过夜。
孵育之后，将20μl的反应混合物转移至以磷酸盐缓冲盐水预先润湿的高容量链霉抗生物素涂层的滤板上(SAM-链霉抗生物素-基质，Promega)。使该转移的反应混合物与Promega滤板的链霉抗生物素膜接触1-2分钟。在用未结合的32p捕获生物素酰化的PHAS-I后，为了除去未结合的32p-ATP，每一个孔依次以2M NaCl洗涤三次、2MNaCl与1％磷酸洗涤三次、蒸馏水洗涤三次并且最后以95％乙醇洗涤一次。空气干燥滤板并且加入20μl的闪烁体。密封该滤板并且计数。
第二个试验程式也被使用，其基于在32p-ATP存在下p38激酶α诱导的EGFRP(表皮生长因子受体肽，21mer)的磷酸化。以1％DMSO系列稀释10倍到100μM至0.001μM范围内来试验化合物。每一浓度抑制剂重复试验三次。在25mM HEPES(pH7.5)、10mM乙酸镁、4％甘油、0.4％牛血清蛋白、0.4mM DTT、50μM未标记的ATP、25μg EGFRP(200μM)和0.05u Ciγ32p-ATP存在下，于50μ1反应体积内评价化合物。通过加入0.09μg的活化的、纯化人GST-p38激酶α起始反应。在50μM ATP存在下，于30℃下使用GST-MKK6(5∶1，p38：MKK6)进行活化1小时。室温下孵育60分钟后，通过加入150μl在900mM甲酸钠缓冲液(pH3.0)(1体积树脂比两体积缓冲液)中的AG 1X8树脂来终止反应。用移液管把该混合物混合三次并且使该树脂沉积。将总的50μl上清液头一份体积从该反应孔移至Microlite-2平板上。然后把150μl的Microscint 40加入到Microlite平板的每一个孔中，之后将平板密封、混合并计数。TNF细胞试验人外周血单核细胞的分离方法：
将人全血收集在含有作为抗凝剂的EDTA的Vacutainer试管中。在15ml圆底离心试管中把血样(7ml)小心成层在5ml PMN细胞分离介质(Robbins Scientific)上。在室温下将该样品在甩平式转头中以450-500×g离心30-35分钟。离心之后，移出细胞的顶部带并以PBSw/o钙或镁洗涤三次。在室温下该细胞以400×g离心10分钟。该细胞以2百万细胞/ml的浓度再悬浮于巨噬细胞无血清培养基(GibcoBRL)中。人PBMs的LPS刺激：
将PBM细胞(0.1ml，2百万/ml)与0.1ml化合物(10-0.41μM，最终浓度)在平底96孔微滴板上共同孵育1小时。初始将化合物溶解于DMSO中并以TCM稀释成最终浓度为0.1％DMSO。然后加入体积为0.010ml的LPS(Calbiochem，20ng/ml最终浓度)。在37℃下将培养物孵育过夜。然后，除去上清液，并通过用于TNF-α和IL1-b的ELISA进行试验。使用MTS分析生存力。收集0.1ml上清液后，加入0.020ml的MTS来维持0.1ml的细胞。该细胞在37℃下孵育2-4小时，然后在490-650nm下测量O.D.。U937人组织细胞淋巴瘤细胞系的维持和分化
在含有10％胎牛血清、100IU/ml青霉素、100μg/ml链霉素和2mM谷氨酰胺(Gibco)的RPMI 1640中繁殖U937细胞(ATCC)。通过用20ng/ml的12-肉豆蔻13-乙酸佛波酯(Sigma)孵育24小时，在100ml培养基中诱导了五千万细胞成末端单核细胞分化。该细胞通过离心(200×g，5分钟)洗涤，并再悬浮于100ml新鲜的培养基中。在24-48小时后，收获该细胞，离心并以2百万细胞/ml下再悬浮于培养基中。LPS刺激经U937细胞的TNF生成：
将U937细胞(0.1ml，2百万细胞/ml)与0.1ml化合物(0.004-50μM，最终浓度)在96孔微滴板上孵育1小时。在DMSO中将化合物制备成10mM贮存液并在培养基中稀释，得到在细胞试验中最终DMSO浓度为0.1％。然后加入体积为0.02ml的LPS(大肠杆菌，100ng/ml最终浓度)。在37℃下孵育4小时后，在培养基中释放的TNF-α量通过ELISA来定量。抑制效力表达为IC50(μM)。大鼠试验
该新化合物在阻断TNF的产生的效力也使用基于由LPS攻击的大鼠模型来评价。在此模型中使用雄性Harlen Lewis大鼠[SpragueDawley Co.]。每一只大鼠体重大约300g并且试验之前禁食过夜。化合物一般地在LPS攻击之前1至24小时，通过口服管饲法给药(尽管在一些情况下也使用腹膜内、皮下和静脉给药)。经尾静脉静脉给予大鼠30μg/kg LPS[salmonella typhosa，Sigma Co.]。LPS攻击1小时后经心穿刺术采集血。将血清样贮存在-20℃下直到通过酶联免疫吸附测定(“ELISA”)[Biosource]定量分析TNF-α。该试验另外的细节在Perretti，M.等Br.J.Pharmacol.(1993)，110，868-874中陈述，其通过引用结合到本申请中。小鼠试验LPS诱导的TNFα生成的小鼠模型：
经尾静脉在10-12周龄的BALB/c雌性小鼠上注射在0.2ml盐水中的100ng脂多糖(来自S.Typhosa)来诱导TNFα。一小时后从小鼠眶后窦放血，来自凝血的血清中TNF的浓度通过ELISA量化。一般地，在注射LPS一小时后血浆TNF的峰水平在2-6ng/ml范围内。
在注射LPS之前1或6小时，将受试化合物作为在0.2ml的0.5％的甲基纤维素和0.025％吐温20在水中的悬浮液通过口服管饲法给予禁食小鼠。1小时方案使化合物效力在Cmax血浆水平得以评价而6小时方案使化合物作用持续时间得以评价。作为相对于仅接受溶媒的注射LPS的小鼠的血清TNF水平的百分抑制率，在每一个时间点上测定效能。小鼠胶原诱导的关节炎的诱导和评定
按照J.M.Stuart，Collagen Autoimmune Arthritis，Annual Rev.Immunol.2：199(1984)中陈述的方法在小鼠上诱导关节炎，该方法通过引用结合到本文中。准确地说，通过在第0天、在尾底端、在8-12周龄的DBA/l雄性小鼠上注射在完全弗氏佐剂(Sigma)中的50μg鸡II型胶原(CII)(由盐湖城犹他大学的Marie Griffiths博士提供，UT)来诱导关节炎。注射体积为100μl。动物在第21天以在不完全弗氏佐剂(100μl)中的50μg CII强化。每周评价数次动物的关节炎症征。任何带有足趾充血或肿胀的动物作为关节炎来记数。按照Wooley等，Genetic Control of Type II Collagen Induced Arthritis in Mice：Factors Influencing Disease Suspectibility and Evidence for MultipleMHC Associated Gene Control.，Trans.Proc.，15：180(1983)中陈述的方法对于关节炎足趾进行评分。对于每一个足趾使用1-3分进行严重性评分(最大分数12/鼠)。表现出任何趾或爪充血或肿胀的动物评为1分。整个爪的显著肿胀或变形评为2分。关节强硬评为3分。将动物评价8周。每一组使用8-10只动物。化合物的制剂和给药
把在具有胶原诱导的关节炎的小鼠上试验的化合物制备为在0.5％甲基纤维素(Sigma，St.Louis，MO)、0.025％吐温20(Sigma)中的混悬液。以0.1ml的体积b.i.d通过口服管饲法给予该化合物的混悬液。给药开始第20天后注射胶原并且每天持续进行直到在第56天最终评价。对于关节炎足趾的评分如上所陈述来进行。
使用以上所描述的试验得到的结果列于下列表1中。P38试验和U937细胞试验结果以IC50(μm)表示。小鼠-LPS试验结果以百分抑制率表示。
                         表1实施例       p38α1       p38α2        U937         mLPS
          (μM)         (μM)          (μM)     (6h于30mpk)
1         30.00         13.35          10.00
2                        6.21          10.61
3                        2.55         ＞10.00
4                        0.23           4.70          54
5          1.98                         5.53
6                                      10.00
7                        5.48          10.00
8                                      10.00
9          2.44          3.46          0.6474         42
10         7.23          0.4           1.5987         76
11         0.695         10             40
12         0.941         10             -5
13         0.86          ＞10           22
15         5.9           0.75                         321基于PHAS-I试验方法的p38α的体外结果2基于EGFRP试验方法的p38α的体外结果
也包括在本发明中的为一类含有本发明活性化合物和一种或多种非毒性、药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或辅助剂(在此合指为“载体”材料)和(如果要求的话)其它活性成分的药用组合物。本发明活性化合物可通过任何适宜的途径，优选以适宜于这样的途径的药用组合物形式和对于所要治疗的疾病的有效剂量给药。该活性化合物和组合物例如可口服、静脉(IV)、腹膜内、皮下、肌内(IM)或局部给药。
对于口服给药而言，该药用组合物可例如以片剂、硬或软胶囊剂、锭剂、分散剂、混悬剂或液体制剂的形式存在。该药用组合物优选以含有特定量的活性成分的剂量单位的形式来制备。这样的剂量单位的实例为片剂或胶囊剂。该活性成分也可作为在其中如盐水、葡萄糖或水可用作适宜的载体的组合物通过注射(IV、IM、皮下或喷注)给药。如果必要的话，该组合物的pH可以用适宜的酸、碱或缓冲剂来调节。适宜的增量剂、分散剂、湿润剂或悬浮剂(包括甘露糖醇和PEG400)也可包含在该组合物中。适宜的非肠道组合物也包括配制为无菌固体物质的、包括在注射小瓶中的冻干粉的化合物。在注射前加入水溶液以溶解该化合物。所给予的治疗活性的化合物的量和用本发明化合物和/或组合物治疗疾病的剂量方案依多种因素包括受治疗者的年龄、体重、性别和健康状况、炎症或炎症相关疾病的严重性、给药途径和次数以及所用特定的化合物而定，并且可广泛变化。该药用组合物可含有在大约0.1至1000mg范围内的活性成分，优选为在大约7.0至350mg范围内。每天剂量为在大约0.01至100mg/kg体重，优选为大约0.1和大约50mg/kg体重之间，并且最优选为大约0.5至30mg/kg体重之间。每天剂量可每天给药一至四个剂量。在皮肤疾病情况下，可优选地每天两至四次应用本发明化合物的局部制剂到受影响的部位。对于眼或其它外部组织如口和皮肤的疾病来说，该制剂优选应用为局部凝胶剂、喷雾剂、膏剂或霜剂，或作为如含有占总量的0.075至30％w/w，优选为0.2至20％w/w和最优选为0.4至15％w/w该活性成分的栓剂。当以膏剂配制时，该活性成分可与石蜡基质或与水混溶的膏剂基质一起使用。或者，该活性成分可用水包油霜剂基质配制成为霜剂。如果需要的话，该霜剂基质的水相可包括如至少30％w/w的多元醇如丙二醇、丁烷-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇和它们的混合物。该局部制剂可合乎需要地包括增强该活性成分吸收或渗透通过皮肤或其它受影响的部位的化合物。这样的皮肤渗透促进剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。本发明化合物也可通过经皮装置给药。优选地使用贮库和多孔膜类型的贴片或固体基质变化的贴片来完成局部给药。在任何一种情况下，该活性药物从贮库或微囊连续传递通过膜进入该活性药物可渗透的粘合剂，其与接受者的皮肤或粘膜相接触。如果该活性药物通过皮肤吸收，控制的和预定流量的该活性药物给予接受者。在微囊情况下，被包封的药物也可作为膜来发挥作用。该经皮贴片可包括在适宜的带有粘合系统如丙烯酸乳剂的溶剂系统中的化合物和聚酯贴片。本发明乳剂的油相可以按已知的方式从已知的成分来构成。当该相仅包括一种乳化剂时，它可包括至少一种乳化剂与脂肪或油或者其与脂肪和油两者的混合物。优选地，将亲水性乳化剂与作为稳定剂来起作用的亲脂性乳化剂包含在一起。包括油和脂肪两者也是优选的。该乳化剂与(或者不与)稳定剂一起组成所谓乳化蜡的物质，并且该蜡与油和脂肪一起组成所谓乳化膏剂基质的物质，其形成了该霜剂制剂的油分散相。适宜于本发明制剂用途的乳化剂和乳化稳定剂包括吐温60、司盘80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯十二烷基硫酸钠等。对于制剂来说，选择适宜的油或者脂肪是基于获得所要求的化妆品性质，因为在大多数可能用于药用乳剂的油中该活性化合物的溶解度是非常低的。因此该霜剂应该优选地是非油腻、非染色的和可洗涤的且伴随适宜的稠度以避免从管或其它容器中漏泄的产品。可使用直形的或分枝链的、一元或二元烷基酯如二异己二酸酯、硬脂酸异十六烷酯、椰子脂肪酸丙二醇二酯、十四烷酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或混合的分枝链酯。根据性质的需要可单独或合并使用它们。或者，能够使用高熔点的类脂如白软石蜡和/或液体石蜡或其它的矿物油。
适宜于在眼部局部给药的制剂也包括滴眼剂，其中该活性成分溶解于或悬浮于特别是对于活性成分而言为水溶性溶剂的适宜的载体中。该抗炎活性成分优选地以0.5至20％、有利地为0.5至10％并且尤其为大约1.5％w/w的浓度存在于这样的制剂中。为了治疗目的，本发明组合物中的活性化合物通常与一种或多种辅助剂混合以适宜于所指定的给药途径。如果经口给药，该化合物可与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇相混合，然后为了方便给药进行压片或装胶囊。以活性化合物分散在羟基丙基甲基纤维素中的形式提供的胶囊剂或片剂可包含控释配方。非肠道给药的制剂可以以水溶液或非水溶液的等渗无菌注射溶液剂或混悬剂的形式存在。这些溶液剂和混悬剂可从具有一种或多种在口服给药的制剂的用途中提及的载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒来制备。该化合物可溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠和/或多种缓冲剂中。其它的辅助剂和给药模式为药学领域中广泛熟知的。
在此列出的所有专利文件通过引用结合到本文中。尽管本发明根据特定的实施方案来描述，但是这些实施方案的细节并不构成对本发明的限定。

Claims (50)

1.式I化合物
Figure A9880732600021
其中
R1选自氢(hydrido)、烷基、环烷基、链烯基、炔基、杂环基、环烷基亚烷基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、烷氧基烷基、巯基烷基、烷硫基亚烷基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基亚烷基、杂环基亚烷基、氨基羰基亚烷基和烷基氨基羰基亚烷基；和
R2选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂环基、卤代烷基、杂环基烷基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、烷硫基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基、烷基氨基磺酰基氨基和炔基氨基；其中该杂环基和杂环基烷基基团由一个或多个独立地选自烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、卤代、烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基、卤代烷基、氨基、氰基和羟基的基团任选取代；和
Ar1为由一个或多个独立地选自卤代、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基、烷二氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基、氨基羰基、氰基、烷氧基羰基、甲酰基、氨基磺酰基、烷基氨基、硝基、芳基氨基、烷基羰基氨基、卤代磺酰基、氨基烷基和卤代烷基的基团任选取代的芳基；和
HetAr2为由一个或多个独立地选自烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、卤代、烷基、杂环基、烷氧基、芳烷氧基、卤代烷基、氨基、氰基、芳烷基、烷基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、芳基氨基、炔基氨基和芳烷基氨基的基团任选取代的吡啶基、嘧啶基或喹啉基；或者
它们的药学上可接受的盐或互变异构体。
2.权利要求1的化合物，其中
R1选自氢、低级烷基、低级环烷基、低级环烷基亚烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级链烯基、低级炔基、低级杂环基、低级芳烷基、低级烷氧基烷基、低级巯基烷基、低级烷硫基亚烷基、氨基、低级烷基氨基、低级芳基氨基、低级氨基烷基、低级烷基氨基亚烷基、低级杂环基亚烷基、低级氨基羰基亚烷基和低级烷基氨基羰基亚烷基；和
R2选自氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级卤代烷基、低级杂环基、低级杂环基亚烷基、氨基、低级烷基氨基、低级炔基氨基、低级氨基烷基、低级烷硫基、低级羧基、低级烷氧基羰基、低级羧基烷基、低级氨基羰基氨基、低级烷基氨基羰基氨基、低级烷基磺酰基、低级氨基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级氨基磺酰基氨基和低级烷基氨基磺酰基氨基，其中该杂环基和杂环基烷基基团由一个或多个独立地选自低级烷硫基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚硫酰基、卤代、低级烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级杂环基、低级卤代烷基、氨基和氰基的基团任选取代；和
Ar1选自苯基、联苯基和萘基，其中Ar1由一个或多个独立地选自低级烷硫基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、卤代、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷基亚硫酰基、氰基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、甲酰基、低级烷基羰基氨基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级烷二氧基、氨基、低级烷基氨基、低级氨基烷基、芳基氨基、硝基和卤代磺酰基的基团任选取代；和
HetAr2为由一个或多个独立地选自低级烷硫基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚硫酰基、卤代、低级烷基、低级杂环基、低级烷氧基、低级芳烷氧基、低级卤代烷基、氨基、氰基、低级芳烷基、低级烷基氨基、低级环烷基氨基、低级芳基氨基、低级炔基氨基和低级芳烷基氨基的基团任选取代的吡啶基或嘧啶基；或者
它们的药学上可接受的盐或互变异构体。
3.权利要求2的化合物，其中
R1选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、三氯乙基、五氟乙基、七氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、苄基、苯基乙基、吗啉代甲基、吗啉代乙基、吡咯烷基甲基、哌嗪基甲基、哌啶基甲基、吡啶基甲基、噻吩基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、苯基氨基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、二甲基氨基乙基、环丙基、环戊基、环己基、环己基甲基、羟基甲基、羟基乙基、甲硫基和甲硫基甲基；和
R2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、乙炔基氨基、炔丙基氨基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代甲基、吡咯烷基甲基、哌嗪基甲基、哌啶基甲基、吡啶基甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基、噁唑基甲基、嘧啶基甲基、喹啉基甲基、异喹啉基甲基、咪唑基甲基、苯并咪唑基甲基、呋喃基甲基、吡嗪基甲基、氨基羰基氨基、甲基氨基羰基氨基、二甲基氨基羰基氨基、乙基氨基羰基氨基、二乙基氨基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基、甲基氨基磺酰基氨基、二甲基氨基磺酰基氨基、乙基氨基磺酰基氨基和二乙基氨基磺酰基氨基；和
Ar1选自苯基、联苯基和萘基，其中Ar1由一个或多个独立地选自甲硫基、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基、氟、氯、溴、氨基磺酰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、氰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、甲基羰基氨基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氯甲基、烯丙基、乙烯基、乙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲基、氨基乙基、N-甲基、N-苯基氨基、苯基氨基、二苯基氨基、硝基和氯代磺酰基的基团任选取代；和
HetAr2选自吡啶基和嘧啶基，其中HetAr2由一个或多个独立地选自甲硫基、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苯甲酰氧基、苯乙基、三氟甲基、氟甲基、二氟甲基、氨基、苄基氨基、炔丙基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基和氰基的基团任选取代；或者
它们的药学上可接受的盐或互变异构体。
4.权利要求3的化合物，其中
R1为氢、甲基、乙基、羟基乙基、炔丙基、二甲基氨基乙基或吗啉代乙基；和
R2选自氢、甲基、乙基、氨基、氨基羰基氨基、甲基氨基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和甲基氨基磺酰基氨基；和
Ar1为由一个或多个独立地选自甲硫基、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基、氟、氯、溴、氨基磺酰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、氰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、甲基羰基氨基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氯甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲基、氨基乙基、N-甲基、N-苯基氨基、苯基氨基、二苯基氨基、硝基和氯代磺酰基的基团任选取代的苯基；和
HetAr2由一个或多个独立地选自甲硫基、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苯甲酰氧基、三氟甲基、氟甲基、二氟甲基、氨基、炔丙基氨基和氰基的基团任选取代；或者
它们的药学上可接受的盐或互变异构体。
5.权利要求4的化合物，其中
R1为氢或甲基；和
R2为氢或甲基；和
Ar1为由一个或多个独立地选自氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基和硝基的基团任选取代的苯基；和
HetAr2由一个或多个独立地选自甲基、氯、氟和三氟甲基的基团任选取代；或者
它们的药学上可接受的盐或互变异构体。
6.权利要求1的化合物，其中R2为氢。
7.权利要求2的化合物，其中R2为氢。
8.权利要求3的化合物，其中R2为氢。
9.权利要求4的化合物，其中R2为氢。
10.权利要求5的化合物，其中R2为氢。
11.权利要求1的化合物，其中HetAr2为任选取代的吡啶基。
12.权利要求2的化合物，其中HetAr2为任选取代的吡啶基。
13.权利要求3的化合物，其中HetAr2为任选取代的吡啶基。
14.权利要求4的化合物，其中HetAr2为任选取代的吡啶基。
15.权利要求5的化合物，其中HetAr2为任选取代的吡啶基。
16.权利要求1的化合物，其中R2为氢，Ar1为任选取代的苯基和HetAr2为任选取代的吡啶基。
17.权利要求2的化合物，其中R2为氢，Ar1为任选取代的苯基和HetAr2为任选取代的吡啶基。
18.权利要求3的化合物，其中R2为氢，Ar1为任选取代的苯基和HetAr2为任选取代的吡啶基。
19.权利要求4的化合物，其中R2为氢和HetAr2为任选取代的吡啶基。
20.权利要求5的化合物，其中R2为氢和HetAr2为任选取代的吡啶基。
21.权利要求4的选自下列的化合物、它们的互变异构体和它们药学上可接受的盐4-(3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶；4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；N-[4(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]甲磺酰胺；N-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-N’-甲基磺酰胺；[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]脲；[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]磺酰胺；4-(4-氯苯基)-1-甲基-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-胺；N-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-N’-甲基脲；4-[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]吡啶；4-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]吡啶；4-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇；4-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙胺；4-[2-[4-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]乙基]吗啉；4-[4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]吡啶；1-甲基-4-[2-[4-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]]哌啶；和1-甲基-4-[2-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]]哌啶。
22.式I化合物
Figure A9880732600081
其中
R1选自氢、低级烷基、低级环烷基、低级环烷基亚烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级炔基、低级芳烷基、低级烷氧基烷基、低级巯基烷基、低级烷硫基亚烷基、氨基、低级烷基氨基、低级芳基氨基、低级氨基烷基、低级烷基氨基亚烷基、低级杂环基亚烷基、低级氨基羰基亚烷基和低级烷基氨基羰基亚烷基；和
R2选自氢、低级烷基、低级环烷基、低级环烯基、选自苯基和联苯基的芳基、低级芳烷基、低级卤代烷基、低级杂环基、低级杂环基亚烷基、氨基、低级芳基氨基、低级烷基氨基、低级炔基氨基、低级氨基羰基氨基、低级烷基氨基羰基氨基、磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级氨基磺酰基氨基和低级烷基氨基磺酰基氨基，其中环烷基、芳基和杂环基基团由一个或多个独立地选自低级烷硫基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚硫酰基、卤代、低级烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级杂环基、低级卤代烷基、氨基和氰基的基团任选取代；和
Ar1为由一个或多个独立地选自卤代、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰基、氨基、氨基羰基、氰基、低级烷氧基羰基、甲酰基、氨基磺酰基、低级烷基氨基、硝基、低级芳基氨基、低级烷基羰基氨基、卤代磺酰基、低级氨基烷基和低级卤代烷基的基团任选取代的苯基；和
HetAr2为由一个或多个独立地选自低级烷硫基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚硫酰基、卤代、低级烷基、低级杂环基、低级烷氧基、低级芳烷氧基、低级卤代烷基、氨基、氰基、低级芳烷基、低级烷基氨基、低级环烷基氨基、低级芳烷基氨基和低级芳基氨基的基团任选取代的吡啶基；或者
它们的药学上可接受的盐或互变异构体。
23.权利要求22的化合物，其中
R1为氢、甲基、羟基乙基、二甲基氨基乙基、炔丙基或吗啉代乙基；和
R2为选自氢、甲基、乙基、氨基、氨基羰基氨基、甲基氨基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和甲基氨基磺酰基氨基。
24.权利要求22的化合物，其中R2为氢。
25.权利要求22的化合物，其中Ar1为用一个或多个卤素基团取代的苯基。
26.权利要求22的化合物，其中R2为氢和Ar1为用一个或多个卤素基团取代的苯基。
27.包含治疗有效量的化合物的药用组合物，所述化合物选自权利要求1的化合物或它的药学上可接受的盐或互变异构体。
28.包含治疗有效量的化合物的药用组合物，所述化合物选自权利要求2的化合物或它的药学上可接受的盐或互变异构体。
29.包含治疗有效量的化合物的药用组合物，所述化合物选自权利要求3的化合物或它的药学上可接受的盐或互变异构体。
30.包含治疗有效量的化合物的药用组合物，所述化合物选自权利要求4的化合物或它的药学上可接受的盐或互变异构体。
31.包含治疗有效量的化合物的药用组合物，所述化合物选自权利要求5的化合物或它的药学上可接受的盐或互变异构体。
32.包含治疗有效量的化合物的药用组合物，所述化合物选自权利要求21的化合物或它的药学上可接受的盐或互变异构体。
33.治疗TNF介导疾病的方法，所述方法包括用治疗有效量的式I化合物治疗患有或者易感这样的疾病的受治疗者：
Figure A9880732600101
其中
R1选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、杂环基、环烷基亚烷基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、烷氧基烷基、巯基烷基、烷硫基亚烷基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基亚烷基、杂环基亚烷基、氨基羰基亚烷基和烷基氨基羰基亚烷基；和
R2选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂环基、卤代烷基、杂环基烷基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、烷硫基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基、烷基氨基磺酰基氨基和炔基氨基；其中该杂环基和杂环基烷基基团由一个或多个独立地选自烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、卤代、烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基、卤代烷基、氨基、氰基和羟基的基团任选取代；和
Ar1为由一个或多个独立地选自卤代、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基、烷二氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基、氨基羰基、氰基、烷氧基羰基、甲酰基、氨基磺酰基、烷基氨基、硝基、芳基氨基、烷基羰基氨基、卤代磺酰基、氨基烷基和卤代烷基的基团任选取代的芳基；和
HetAr2为由一个或多个独立地选自烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、卤代、烷基、杂环基、烷氧基、芳烷氧基、卤代烷基、氨基、氰基、芳烷基、烷基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、芳基氨基、炔基氨基和芳烷基氨基的基团任选取代的吡啶基、嘧啶基或喹啉基；或者
它们的药学上可接受的盐或互变异构体。
34.治疗p38激酶介导的疾病的方法，所述方法包括用治疗有效量的式I化合物治疗患有或者易感这样的疾病的受治疗者：
Figure A9880732600111
其中
R1选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、杂环基、环烷基亚烷基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、烷氧基烷基、巯基烷基、烷硫基亚烷基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基亚烷基、杂环基亚烷基、氨基羰基亚烷基和烷基氨基羰基亚烷基；和
R2选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂环基、卤代烷基、杂环基烷基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、烷硫基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基、烷基氨基磺酰基氨基和炔基氨基；其中该杂环基和杂环基烷基基团由一个或多个独立地选自烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、卤代、烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基、卤代烷基、氨基、氰基和羟基的基团任选取代；和
Ar1为由一个或多个独立地选自卤代、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基、烷二氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基、氨基羰基、氰基、烷氧基羰基、甲酰基、氨基磺酰基、烷基氨基、硝基、芳基氨基、烷基羰基氨基、卤代磺酰基、氨基烷基和卤代烷基的基团任选取代的芳基；和
HetAr2为由一个或多个独立地选自烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、卤代、烷基、杂环基、烷氧基、芳烷氧基、卤代烷基、氨基、氰基、芳烷基、烷基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、芳基氨基、炔基氨基和芳烷基氨基的基团任选取代的吡啶基、嘧啶基或喹啉基；或者
它们的药学上可接受的盐或互变异构体。
35.治疗炎症的方法，所述方法包括用治疗有效量的式I化合物治疗患有或者易感这样的疾病的受治疗者：
Figure A9880732600121
其中
R1选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、杂环基、环烷基亚烷基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、烷氧基烷基、巯基烷基、烷硫基亚烷基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基亚烷基、杂环基亚烷基、氨基羰基亚烷基和烷基氨基羰基亚烷基；和
R2选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂环基、卤代烷基、杂环基烷基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、烷硫基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基、烷基氨基磺酰基氨基和炔基氨基；其中该杂环基和杂环基烷基基团由一个或多个独立地选自烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、卤代、烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基、卤代烷基、氨基、氰基和羟基的基团任选取代；和
Ar1为由一个或多个独立地选自卤代、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基、烷二氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基、氨基羰基、氰基、烷氧基羰基、甲酰基、氨基磺酰基、烷基氨基、硝基、芳基氨基、烷基羰基氨基、卤代磺酰基、氨基烷基和卤代烷基的基团任选取代的芳基；和
HetAr2为由一个或多个独立地选自烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、卤代、烷基、杂环基、烷氧基、芳烷氧基、卤代烷基、氨基、氰基、芳烷基、烷基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、芳基氨基、炔基氨基和芳烷基氨基的基团任选取代的吡啶基、嘧啶基或喹啉基；或者
它们的药学上可接受的盐或互变异构体。
36.治疗关节炎的方法，所述方法包括用治疗有效量的式I化合物治疗患有或者易感这样的疾病的受治疗者：
Figure A9880732600131
其中
R1选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、杂环基、环烷基亚烷基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、烷氧基烷基、巯基烷基、烷硫基亚烷基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基亚烷基、杂环基亚烷基、氨基羰基亚烷基和烷基氨基羰基亚烷基；和
R2选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂环基、卤代烷基、杂环基烷基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、烷硫基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基、烷基氨基磺酰基氨基和炔基氨基；其中该杂环基和杂环基烷基基团由一个或多个独立地选自烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、卤代、烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基、卤代烷基、氨基、氰基和羟基的基团任选取代；和
Ar1为由一个或多个独立地选自卤代、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基、烷二氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基、氨基羰基、氰基、烷氧基羰基、甲酰基、氨基磺酰基、烷基氨基、硝基、芳基氨基、烷基羰基氨基、卤代磺酰基、氨基烷基和卤代烷基的基团任选取代的芳基；和
HetAr2为由一个或多个独立地选自烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、卤代、烷基、杂环基、烷氧基、芳烷氧基、卤代烷基、氨基、氰基、芳烷基、烷基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、芳基氨基、炔基氨基和芳烷基氨基的基团任选取代的吡啶基、嘧啶基或喹啉基；或者
它们的药学上可接受的盐或互变异构体。
37.权利要求33的方法，其中TNF介导的疾病选自包括骨吸收、移植物抗宿主反应、动脉粥样硬化、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、痛风、牛皮癣、局部炎性疾病状态、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性肺炎疾病、心脏再灌注损伤、肾再灌注损伤、血栓、肾小球性肾炎、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、炎性肠疾病和恶病质的一组疾病。
38.权利要求33的方法，其中TNF介导的疾病为炎症。
39.权利要求33的方法，其中TNF介导的疾病为关节炎。
40.权利要求33的方法，其中TNF介导的疾病为哮喘。
41.权利要求33的方法，其中该化合物选自下列的化合物、它们的互变异构体和它们的药学上可接受的盐：4-(3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶；4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；N-[4(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]甲磺酰胺；N-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-N’-甲基磺酰胺；[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]脲；[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]磺酰胺；4-(4-氯苯基)-1-甲基-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-胺；N-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-N’-甲基脲；4-[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]吡啶；4-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]吡啶；4-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇；4-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙胺；4-[2-[4-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]乙基]吗啉；4-[4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]吡啶；1-甲基-4-[2-[4-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]]哌啶；和1-甲基-4-[2-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]]哌啶。
42.权利要求34的方法，其中该疾病为p38α激酶介导的疾病。
43.权利要求34的方法，其中p38激酶介导的疾病选自包括骨吸收、移植物抗宿主反应、动脉粥样硬化、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、痛风、牛皮癣、局部炎性疾病状态、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性肺炎疾病、心脏再灌注损伤、肾再灌注损伤、血栓、肾小球性肾炎、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、炎性肠疾病和恶病质的一组疾病。
44.权利要求34的方法，其中p38激酶介导的疾病为炎症。
45.权利要求34的方法，其中p38激酶介导的疾病为关节炎。
46.权利要求34的方法，其中p38激酶介导的疾病为哮喘。
47.权利要求34的方法，其中该化合物选自下列化合物、它们的互变异构体和它们的药学上可接受的盐：4-(3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶；4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；N-[4(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]甲磺酰胺；N-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-N’-甲基磺酰胺；[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]脲；[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]磺酰胺；4-(4-氯苯基)-1-甲基-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-胺；N-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-N’-甲基脲；4-[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]吡啶；4-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]吡啶；4-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇；4-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙胺；4-[2-[4-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]乙基]吗啉；4-[4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]吡啶；1-甲基-4-[2-[4-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]]哌啶；和1-甲基-4-[2-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]]哌啶。
48.权利要求1的化合物，其为4-[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]吡啶或它的药学上可接受的盐或互变异构体。
49.权利要求33的方法，其中该化合物为4-[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]吡啶或它的药学上可接受的盐或互变异构体。
50.权利要求34的方法，其中该化合物为4-[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]吡啶或它的药学上可接受的盐或互变异构体。
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