RU2249591C2 - 3(5)-гетероарилзамещенные пиразолы в качестве ингибиторов киназы p38 - Google Patents
3(5)-гетероарилзамещенные пиразолы в качестве ингибиторов киназы p38 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2249591C2 RU2249591C2 RU99126510/04A RU99126510A RU2249591C2 RU 2249591 C2 RU2249591 C2 RU 2249591C2 RU 99126510/04 A RU99126510/04 A RU 99126510/04A RU 99126510 A RU99126510 A RU 99126510A RU 2249591 C2 RU2249591 C2 RU 2249591C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrazol
- fluorophenyl
- pyridinyl
- ness
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 title abstract description 19
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 title abstract description 15
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 title abstract description 15
- 239000012826 P38 inhibitor Substances 0.000 title abstract 3
- -1 amino, aminocarbonylamino Chemical group 0.000 claims abstract description 251
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 100
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 55
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 150000004678 hydrides Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 23
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004949 alkyl amino carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 33
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 claims description 30
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 claims description 30
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 25
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 claims description 23
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 15
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UCYCFYFNBWRJIL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-1h-pyrazol-5-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CNN=C1C1=CC=NC=C1 UCYCFYFNBWRJIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- FNEJUCNPMRBTLD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-1-methylpyrazol-3-yl]pyridine Chemical compound N=1N(C)C=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1C1=CC=NC=C1 FNEJUCNPMRBTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZVCFVJLZJGIPAY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-pyrazol-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=NNC(C=2C=CN=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZVCFVJLZJGIPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LZTNKQMWDZLVCY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-fluorophenyl)-3-pyridin-4-ylpyrazol-1-yl]ethanol Chemical compound N=1N(CCO)C=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1C1=CC=NC=C1 LZTNKQMWDZLVCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DKUGHDSTBVGJJW-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methyl-4-phenyl-1h-pyrazol-3-yl)pyridine Chemical compound CC1=NNC(C=2C=CN=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 DKUGHDSTBVGJJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- ZTVUVHMVLWWIAS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-pyrazol-3-yl]-3-methylurea Chemical compound CNC(=O)NC1=NNC(C=2C=CN=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZTVUVHMVLWWIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JSFYQSJJVQMXLF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-fluorophenyl)-3-pyridin-4-ylpyrazol-1-yl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound N=1N(CCN(C)C)C=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1C1=CC=NC=C1 JSFYQSJJVQMXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FXTBNPRXFDHPMN-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-5-pyridin-4-ylpyrazol-3-amine Chemical compound NC=1N(C)N=C(C=2C=CN=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 FXTBNPRXFDHPMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZKMHYJQCWPWZFC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-n-(methylsulfamoyl)-5-pyridin-4-yl-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound CNS(=O)(=O)NC1=NNC(C=2C=CN=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZKMHYJQCWPWZFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JCJQRHJXLMGLSV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(4-fluorophenyl)-3-pyridin-4-ylpyrazol-1-yl]ethyl]morpholine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C(=N1)C=2C=CN=CC=2)=CN1CCN1CCOCC1 JCJQRHJXLMGLSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WLHUGRQFOOXJEW-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-chlorophenyl)-1h-pyrazol-5-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CNN=C1C1=CC=NC=C1 WLHUGRQFOOXJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WUFIEVBIPYUAGD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-3-(sulfamoylamino)-1h-pyrazol-5-yl]pyridine Chemical compound NS(=O)(=O)NC1=NNC(C=2C=CN=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 WUFIEVBIPYUAGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RLBDPHUIKKSEPY-UHFFFAOYSA-N [4-(4-fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-pyrazol-3-yl]urea Chemical compound NC(=O)NC1=NNC(C=2C=CN=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 RLBDPHUIKKSEPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 claims description 3
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims 1
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 89
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 37
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 18
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 16
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 10
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- OHAXWEJEKCXBIP-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound NC1=NNC(C=2C=CN=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 OHAXWEJEKCXBIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 9
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 8
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100022466 Eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1 Human genes 0.000 description 6
- 108050000946 Eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1 Proteins 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000006319 alkynyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 6
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 6
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 6
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 102100022086 GRB2-related adapter protein 2 Human genes 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 4
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 4
- OTKCEEWUXHVZQI-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CC1=CC=CC=C1 OTKCEEWUXHVZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OICYSYQAJZATJB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenyl-3-pyridin-4-yloxiran-2-yl)ethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)C)OC1C1=CC=NC=C1 OICYSYQAJZATJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWAAQYQUAJMGLH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-fluorophenyl)-5-pyridin-4-ylpyrazol-1-yl]ethanol Chemical compound OCCN1N=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=NC=C1 XWAAQYQUAJMGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- IZDGEEIFMMGZFS-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-4-pyridin-4-ylbut-3-en-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)C)=CC1=CC=NC=C1 IZDGEEIFMMGZFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006137 Luria-Bertani broth Substances 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- VMWJHHAOVXQCLE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-fluorophenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 VMWJHHAOVXQCLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSUCKVZTSXHESM-UHFFFAOYSA-N (1-methylpiperidin-4-yl)hydrazine Chemical compound CN1CCC(NN)CC1 GSUCKVZTSXHESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDFNACALOXKTDT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-fluorophenyl)-5-pyridin-4-ylpyrazol-1-yl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCN1N=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=NC=C1 MDFNACALOXKTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinoethanol Chemical group NNCCO GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWLZCOKEHIKUMF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(4-fluorophenyl)-5-pyridin-4-ylpyrazol-1-yl]ethyl]morpholine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N(CCN2CCOCC2)N=C1 YWLZCOKEHIKUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 2
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100291385 Drosophila melanogaster p38a gene Proteins 0.000 description 2
- 102100023401 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 6 Human genes 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N Glycerol 2-phosphate Chemical compound OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000624426 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 6 Proteins 0.000 description 2
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 2
- 241000701041 Human betaherpesvirus 7 Species 0.000 description 2
- 241001502974 Human gammaherpesvirus 8 Species 0.000 description 2
- 241000701027 Human herpesvirus 6 Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical compound NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical group O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- BGZVBIAMRYGGSS-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-triphenylhydrazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BGZVBIAMRYGGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JLIDRDJNLAWIKT-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-3h-benzo[e]indole Chemical group C1=CC=CC2=C(C(=C(C)N3)C)C3=CC=C21 JLIDRDJNLAWIKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound C1NC=CS1 OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRLDFGCWPKZMAU-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrazol-4-yl)-1h-imidazole Chemical class C1=CNC(C2=CNN=C2)=N1 WRLDFGCWPKZMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTVKSUPEUFXUGS-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrazol-5-yl)acetic acid Chemical class OC(=O)CC=1C=CNN=1 NTVKSUPEUFXUGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XARVANDLQOZMMJ-CHHVJCJISA-N 2-[(z)-[1-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-oxo-2-(2-oxoethylamino)ethylidene]amino]oxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)O\N=C(/C(=O)NCC=O)C1=CSC(N)=N1 XARVANDLQOZMMJ-CHHVJCJISA-N 0.000 description 1
- JBJASTVVFKIZBG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-methylpropyl)-4,5-diphenylpyrazol-3-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1N(CC(C)C)N=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 JBJASTVVFKIZBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PPRVOPITHANBHK-UHFFFAOYSA-N 3-(5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)C=CC(C=2C(=NNC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 PPRVOPITHANBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKGBOYBETVJOER-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridine Chemical compound C1=NNC(C=2C=CN=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 WKGBOYBETVJOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJXIYKXBGARHCN-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-fluorophenyl)-2-(4-methylsulfinylphenyl)-1,3-dihydropyrazol-4-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(S(=O)C)=CC=C1N1NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C=2C=CN=CC=2)C1 CJXIYKXBGARHCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLUABLJTSQSWNM-UHFFFAOYSA-N 4-imidazol-1-yl-5-(1-methyl-4-propan-2-ylcyclohexyl)-1h-pyrazole Chemical compound C1CC(C(C)C)CCC1(C)C1=NNC=C1N1C=NC=C1 CLUABLJTSQSWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical group CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010071155 Autoimmune arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000713838 Avian myeloblastosis virus Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical class OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- 108091008038 CHOP Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 0 Clc(cc1)ccc1C1=C*N=C1c1ccncc1 Chemical compound Clc(cc1)ccc1C1=C*N=C1c1ccncc1 0.000 description 1
- PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N Cocarcinogen A1 Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(C)=O)C2(C)C PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023033 Cyclic AMP-dependent transcription factor ATF-2 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000012410 DNA Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010061982 DNA Ligases Proteins 0.000 description 1
- 102100029145 DNA damage-inducible transcript 3 protein Human genes 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000032781 Diabetic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical group CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000974934 Homo sapiens Cyclic AMP-dependent transcription factor ATF-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000997829 Homo sapiens Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 101000628954 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 12 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical group C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 206010023198 Joint ankylosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010073678 Juvenile angiofibroma Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000055120 MEF2 Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010018650 MEF2 Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- 102100026932 Mitogen-activated protein kinase 12 Human genes 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical class [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010051497 Rhinotracheitis Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 239000012506 Sephacryl® Substances 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 208000031709 Skin Manifestations Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- WIYLORBEKWAYGP-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(2-methoxyphenyl)pyrazol-4-yl]-phenylmethanone Chemical class COC1=CC=CC=C1N1C(N)=C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=N1 WIYLORBEKWAYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUJADEWYMKRZLQ-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-methoxyphenyl)pyrazol-4-yl]-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(N)=C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=N1 VUJADEWYMKRZLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N benzeneacetic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1 DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical compound CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000022602 disease susceptibility Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000004996 female reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000002080 free macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000004093 hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000012496 juvenile nasopharyngeal angiofibroma Diseases 0.000 description 1
- 208000011379 keloid formation Diseases 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- OLXYLDUSSBULGU-UHFFFAOYSA-N methyl pyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC=C1 OLXYLDUSSBULGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- MYMDOKBFMTVEGE-UHFFFAOYSA-N methylsulfamic acid Chemical compound CNS(O)(=O)=O MYMDOKBFMTVEGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- SHXRPEYRCYQSFS-UHFFFAOYSA-N n-benzhydrylprop-2-enamide Chemical group C=1C=CC=CC=1C(NC(=O)C=C)C1=CC=CC=C1 SHXRPEYRCYQSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UJJUEJRWNWVHCM-UHFFFAOYSA-N n-methylsulfamoyl chloride Chemical compound CNS(Cl)(=O)=O UJJUEJRWNWVHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008723 osmotic stress Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M oxidooxomethyl Chemical compound [O-][C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004675 pentylcarbonyl group Chemical group C(CCCC)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NYIGEYYREVRXES-UHFFFAOYSA-N pyrazol-1-amine Chemical class NN1C=CC=N1 NYIGEYYREVRXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical class 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000004726 rapid resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M sodium;sodium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na].[Na+] WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 125000005864 sulfonamidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Abstract
Изобретение относится к новым 3(5)-гетероарил замещенным пиразолам формулы I
его таутомерам, или фармацевтически приемлемым солям этого соединения или таутомера, где R1 означает гидрид, пиперидинил, замещенный метилом, низший алкил, низший алкил, замещенный гидрокси, низший алкил, замещенный низшим алкиламино, низший алкил, замещенный морфолино; R2 означает гидрид, низший алкил, амино, аминокарбониламино, низший алкиламинокарбониламино, низший алкилсульфониламино, аминосульфониламино, низший алкиламиносульфониламино; Ar1 означает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными галогеновыми заместителями; HetAr2 означает пиридинил; при условии, что R2 не означает амино, н-пропил, когда HetAr2 означает пиридинил, а также при условии, что HetAr2 не означает 2-пиридинил, когда R2 означает Н, низший алкил. Соединения I обладают ингибирующей активностью в отношении р38 киназы, что позволяет использовать их в фармацевтической композиции для лечения ряда заболеваний. 8 c. и 17 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Перекрестная ссылка на родственную заявку
Настоящая заявка имеет приоритет первоначальной заявки на патент США 60/047535, поданной 22 мая 1997 г.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новой группе пиразольных соединений, к композициям и к способам лечения нарушений, опосредованных киназой р38.
Предпосылки создания изобретения
Активируемые митогеном протеинкиназы (MAP) представляют собой семейство контролируемых пролином серин/треонин-киназ, которые активируют свои субстраты путем двойного фосфорилирования. Киназы активируются различными сигналами, включая пищевой и осмотический стресс, УФ-излучение, факторы роста, эндотоксин и воспалительные цитокины. Группа р38 МАР-киназы состоит из различных изоформ семейства MAP, включая р38α , р38β и р38γ , и наряду с другими киназами (например, MAPКАР-2 и МАРКАР-3) ответственна за фосформирование и активацию факторов транскрипции (например, ATF2, CHOP и MEF2C). Изоформы р38 активируются бактериальным липополисахаридом (ЛПС), физическим и химическим стрессом и провоспалительными цитокинами, включая фактор некроза опухоли (ФНО-α ) и интерлейкин-1 (ИЛ-1). Продукты фосфорилирования р38 опосредуют производство воспалительных цитокинов, включая ФНО и ИЛ-1, а также циклооксигеназы-2.
ФНО-α представляет собой цитокин, который первоначально продуцируется активированными моноцитами и макрофагами. Избыточное или нерегулируемое производство ФНО является одним из факторов, опосредующих многочисленные заболевания. Современные исследования показали, что ФНО обусловливает патогенез ревматоидного артрита. Дополнительные исследования показали, что ингибирование ФНО находит широкое применение при лечении воспаления, воспалительного заболевания кишечника, рассеянного склероза и астмы.
ФНО также участвует в возникновении вирусных инфекций, таких как ВИЧ, инфекций, возбудителями которых среди прочего являются вирус гриппа, вирус герпеса, включая вирус герпеса простого типа I (HSV-1), вирус герпеса простого типа II (HSV-2), вирус цитомегалии (CMV), вирус ветряной оспы (VZV), вирус Эпстайна-Барра, человеческий герпесвирус-6 (HHV-6), человеческий герпесвирус-7 (HHV-7), человеческий герпесвирус-8 (HHV-8), вирус ложного бешенства и ринотрахеита.
ИЛ-8 представляет собой другой провоспалительный цитокин, который продуцируется одноядерными клетками, фибробластами, эндотелиальными клетками и кератиноцитами и который связан с различными состояниями, включая воспаление.
ИЛ-1 продуцируется активированными моноцитами и макрофагами и участвует в воспалительной реакции. ИЛ-1 играет определенную роль во многих патофизиологических реакциях, включая ревматоидный артрит, лихорадку и снижение резорбции кости.
ФНО, ИЛ-1 и ИЛ-8 воздействуют на многие клетки и ткани, и они важны в качестве медиаторов воспаления широкого спектра болезней и болезненных состояний. Ингибирование этих цитокинов путем ингибирования киназы р38 с успехом применяется для устранения, уменьшения и облегчения многих таких болезненных состояний.
Различные пиразолы были описаны ранее. В патенте США 4000281 на имя Beiler и Binon описаны 4,5-арил-, гетероарилзамещенные пиразолы, обладающие антивирусной активностью в отношении как РНК-овых вирусов, так и ДНК-овых вирусов, таких, как миксовирусы, аденовирусы, риновирусы и различные вирусы из группы герпеса. В заявке WO 92/19615, опубликованной 12 ноября 1992 г., описаны пиразолы в качестве новых фунгицидов. В патенте США 3984431 на имя Сueremy и Renault описаны производные пиразол-5-уксусной кислоты, обладающие противовоспалительной активностью. В частности, описана [1-изобутил-3,4-дифенил-1Н-пиразол-5-ил] уксусная кислота. В патенте США 3254093 на имя Huisgen и др. описан способ получения пиразолов. В WO 83/00330, опубликованной 3 февраля 1983 г., описан новый способ получения производных дифенил-3,4-метил-5-пиразола. В WO 95/06036 описано получение пиразола и его производных. В патенте США 5589439 на имя Т.Goto и др. описаны производные тетразола и их применение в качестве гербицидов. В ЕР 515041 описаны производные пиримидилзамещенного пиразола в качестве новых сельскохозяйственных фунгицидов. В японском патенте 4145081 описаны производные пиразолкарбоновой кислоты в качестве гербицидов, применяемых на полях риса-падди, на сухих полях, а также на участках, не имеющих сельскохозяйственного значения. В японском патенте 5345772 описаны новые производные пиразола, обладающие выраженной ингибирующей активностью в отношении ацетилхолинэстеразы.
Также описано применение пиразолов для лечения воспаления. В японском патенте 5017470 описан синтез производных пиразола а качестве противовоспалительных, антиревматических, антибактериальных и антивирусных лекарственных средств. В заявке ЕР 115640, опубликованной 30 декабря 1983 г., описаны производные 4-имидазолилпиразола в качестве ингибиторов синтеза тромбоксана. В частности, описан 3-(4-изопропил-1-метилциклогекс-1-ил)-4-(имидазол-1-ил)-1Н-пиразол. В заявке WO 97/01551, опубликованной 16 января 1997 г., описаны пиразольные соединения в качестве антагонистов аденозина. В частности, описан 4-(3-оксо-2,3-дигидропиридазин-6-ил)-3-фенилпиразол. В патенте США 5134142 на имя Matsuo и др. описаны 1,5-диарилпиразолы, обладающие противовоспалительной активностью.
В патенте США 5559137 на имя Adams и др. описаны новые пиразолы (1,3,4-замещенные) в качестве ингибиторов цитокинов, предназначенные для лечения связанных с цитокинами заболеваний. В частности, описан 3-(4-фторфенил)-1-(4-метилсульфинилфенил)-4-(4-пиридил)-5Н-пиразол. В заявке WO 96/03385, опубликованной 8 февраля 1996 г., описаны 3,4-замещенные пиразолы, обладающие противовоспалительной активностью. В частности, описан 4-[1-этил-4-(4-пиридил)-5-трифторметил-1H-пиразол-3-ил]бензолсульфонамид.
Было установлено, что пиразольные соединения по изобретению могут применяться в качестве ингибиторов киназы р38.
Описание изобретения
Класс замещенных пиразолильных соединений, пригодных для лечения опосредованных киназой р38 заболеваний, представлен соединениями формулы 1:
где R1 выбирают из группы, включающей гидрид, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, гетероциклил, циклоалкилалкилен, галоалкил, гидроксиалкил, аралкил, алкоксиалкил, меркаптоалкил, алкилтиоалкилен, амино, алкиламино, ариламино, аминоалкил, алкиламиноалкилен, гетероциклилалкилен, аминокарбонилалкилен и алкиламинокарбонилалкилен,
R2 выбирают из группы, включающей гидрид, алкил, алкенил, алкинил, гетероциклил, галоалкил, гетероциклилалкил, амино, алкиламино, аминоалкил, алкокси, алкилтио, карбокси, алкоксикарбонил, карбоксиалкил, аминокарбониламино, алкиламинокарбониламино, алкилсульфонил, аминосульфонил, алкилсульфониламино, аминосульфониламино, алкиламиносульфониламино и алкиниламино, причем гетероциклильные и гетероциклилалкильные группы необязательно замещены одним или несколькими радикалами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей алкилтио, алкисульфонил, алкилсульфинил, галоген, алкил, алкокси, арилокси, аралкокси, гетероциклил, галоалкил, амино, циано и гидрокси,
Ar1 обозначает арил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкенокси, алкилдиокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, амино, аминокарбонил, циано, алкоксикарбонил, формил, аминосульфонил, алкиламино, нитро, ариламино, алкилкарбониламино, галосульфонил, аминоалкил и галоалкил, и
HetAr2 обозначает пиридинил, пиримидинил или хинолинил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей алкилтио, алкилсульфонил, алкилсульфинил, галоген, алкил, гетероциклил, алкокси, аралкокси, галоалкил, амино, циано, аралкил, алкиламино, циклоалкиламино, циклоалкениламино, ариламино, алкиниламино и аралкиламино, или их фармацевтически приемлемыми солями или их таутомерами.
Соединения формулы I могут применяться для лечения любого нарушения или болезненного состояния у человека и других млекопитающих, которые опосредуются или вызываются избыточным или нерегулируемым производством ФНО или киназы р38 у такого млекопитающего, но не ограничены этой областью применения. Таким образом, настоящее изобретение относится к способу лечения опосредованного цитокином заболевания, который включает введение эффективного количества взаимодействующего с цитокином соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или его таутомера.
Соединения формулы I могут применяться для лечения воспаления у пациента и в качестве жаропонижающих средств для лечения лихорадки, но не ограничены этой областью применения. Соединения по изобретению могут применяться для лечения артрита, включая ревматоидный артрит, спондилоартропатии, подагрический артрит, остеоартрит, системную красную волчанку и ювенильный артрит, в частности остеоартрит, подагрический артрит и другие относящиеся к артриту состояния, но их применение не ограничено этими заболеваниями. Такие соединения могут применяться для лечения легочных нарушений или воспаления легких, включая респираторный дистресс-синдром взрослых, легочный саркоидоз, астму, силикоз и хроническое воспалительное заболевание легких. Соединения также могут применяться для лечения вирусных и бактериальных инфекций, включая сепсис, септический шок, сепсис, вызываемый грамотрицательными бактериями, малярию, менингит, кахексию, вызванную инфекцией или злокачественной опухолью, кахексию, вызванную синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДом), СПИД, связанный со СПИДом комплекс болезней (ССК), пневмонию и болезни, вызываемые герпесвирусом. Соединения также могут применяться для лечения болезней, связанных с резорбцией кости, таких как остеопороз, эндотоксического шока, синдрома токсического шока, связанного с реперфузией повреждения, аутоиммуного заболевания, включая реакцию "трансплантат против хозяина" и отторжения аллотрансплантата, сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, тромбоз, застойную сердечную недостаточность и связанное с реперфузией повреждение сердца, связанного с реперфузией повреждения почки, болезни печени, нефрита и связанной с инфекцией миалгии.
Соединения по изобретению также могут применяться для лечения гриппа, рассеянного склероза, рака, диабета, системной красной волчанки (СКВ), болезней, имеющих кожные проявления, таких как псориаз, экзема, ожоги, дерматит, келоидные образования и образование рубцов на ткани. Соединения по изобретению также могут применяться для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта, таких как воспаление кишечника, болезнь Крона, гастрит, синдром болезненной чувствительности кишечника и язвенный колит. Соединения также могут применяться для лечения болезней глаза, таких как ретинит, ретинопатии, увеит, глазная фотофобия и острое повреждение ткани глаза. Соединения по изобретению также могут применяться для лечения ангиогенеза, включая неоплазию, метастазов, офтальмологических нарушений, таких как отторжение трансплантата роговицы, окулярная неоваскуляризация, неоваскуляризация сетчатки, включая неоваскуляризацию, вызванную повреждением или инфекцией, диабетическую ретинопатию, ретролентальную фиброплазию и неоваскулярную глаукому, язвенных болезней, таких как язва желудка, патологических, но не связанных со злокачественной опухолью нарушений, таких как гемангиома, включая гемангиому новорожденных, ангиофиброма носоглотки и авускулярный некроз кости, диабетической нефропатии и кардиомиопатии и заболеваний женской репродуктивной системы, таких как эндометриоз. Соединения по изобретению также могут применяться для предупреждения продуцирования циклооксигеназы-2.
Помимо их применения для лечения человека эти соединения также могут применяться в ветеринарии для лечения домашних животных, экзотических животных и сельскохозяйственных животных, включая млекопитающих, грызунов и т.п. Более предпочтительная группа животных включает лошадей, собак и кошек.
Соединения по настоящему изобретению также могут применяться для совместной терапии, частично или полностью заменяя другие общепринятые противовоспалительные средства, а также вместе со стероидами, ингибиторами циклооксигеназы-2, нестероидными противовоспалительными лекарствами (НСПВЛ), DMARDS, иммунодепрессантами, ингибиторами 5-липоксигеназы, антагонистами LTB4 и ингибиторами гидролазы LTA4.
В контексте настоящего описания понятие "опосредованное ФНО нарушение" относится к любому и ко всем нарушениям и болезненным состояниям, в которых принимает участие ФНО и которые либо находятся под контролем самого ФНО, либо под контролем другого монокина, высвобождаемого под действием ФНО, такого как ИЛ-1, ИЛ-6 или ИЛ-8, но не ограничено ими. Следовательно, болезненное состояние, при котором, например, основным компонентом является ИЛ-1, продуцирование или действие которого опосредуется ФНО или он секретируется под воздействием ФНО, должно рассматриваться как состояние, опосредуемое ФНО.
В контексте настоящего описания понятие "опосредованное р38 заболевание" относится к любому и ко всем нарушениям и болезненным состояниям, в которых принимает участие р38 и которые либо находятся под контролем самой киназы р38, либо под контролем другого фактора, высвобождаемого под действием р38, такого как ИЛ-1, ИЛ-6 или ИЛ-8, но не ограничено ими. Следовательно, болезненное состояние, в котором, например, основным компонентом является ИЛ-1, продуцирование или действие которого опосредуется р38 или он секретируется под воздействием р38, должно рассматриваться как состояние, опосредуемое р38.
Поскольку ФНО-β имеет выраженную структурную гомологию с ФНО-α (также известным как кахектин) и поскольку каждый из них индуцирует аналогичные биологические реакции и связывается с одним и тем же клеточным рецептором, а синтез и ФНО-α , и ФНО-β ингибируется соединениями по настоящему изобретению, в контексте данного описания оба эти фактора обозначаются как "ФНО", если специально не указано иное.
Предпочтительный класс соединений включает такие соединения формулы I, в которых
R1 выбирают из группы, включающей гидрид, (низш.)алкил, (низш.)циклоалкил, (низш.)циклоалкилалкилен, (низш.)галоалкил, (низш.)гидроксиалкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, (низш.)гетероциклил, (низш.)аралкил, (низш.)алкоксиалкил, (низш.)меркаптоалкил, (низш.)алкилтиоалкилен, амино, (низш.)алкиламино, (низш.)ариламино, (низш.)аминоалкил, (низш.)алкиламиноалкилен, (низш.)гетероциклилалкилен, (низш.)аминокарбонилалкилен и (низш.)алкиламинокарбонилалкилен,
R2 выбирают из группы, включающей гидрид, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, (низш.)галоалкил, (низш.)гетероциклил, (низш.)гетероциклилалкилен, амино, (низш.)алкиламино, (низш.)алкиниламино, (низш.)аминоалкил, (низш.)алкилтио, (низш.)карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)карбоксиалкил, (низш.)аминокарбониламино, (низш.)алкиламинокарбониламино, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)аминосульфонил, (низш.)алкилсульфониламино, (низш.)аминосульфониламино и (низш.)алкиламиносульфониламино, причем гетероциклильные и гетероциклилалкильные группы необязательно замещены одним или несколькими радикалами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей (низш.)алкилтио, (низш.)алкисульфонил, (низш.)алкилсульфинил, галоген, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, арилокси, (низш.)гетероциклил, (низш.)галоалкил, амино и циано,
Ar1 выбирают из группы, включающей фенил, бифенил и нафтил, причем Ar1 необязательно замещен одним или несколькими радикалами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей (низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфонил, аминосульфонил, галоген, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, (низш.)алкилсульфинил, циано, (низш.)алкоксикарбонил, аминокарбонил, формил, (низш.)алкилкарбониламино, (низш.)галоалкил, (низш.)алкокси, (низш.)алкиолдиокси, (низш.)алкенилокси, амино, (низш.)алкиламино, (низш.)аминоалкил, ариламино, нитро и галосульфонил, и
HetAr2 обозначает пиридинил или пиримидинил, необязательно замещенные одним или несколькими радикалами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей (низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфинил, галоген, (низш.)алкил, (низш.)гетероциклил, (низш.)алкокси, (низш.)аралкокси, (низш.)галоалкил, амино, циано, (низш.)аралкил, (низш.)алкиламино, (низш.)циклоалкиламино, (низш.) ариламино, (низш.)алкиниламино и (низш.)аралкиламино,
или фармацевтически приемлемые соли или таутомеры этих соединений.
Класс соединений, представляющих особенный интерес, состоит из соединений формулы I, в которых
R1 выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, изопропил, трет-бутил, изобутил, трихлорэтил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил, дихлорпропил, винил, аллил, этинил, пропаргил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, бензил, фенилэтил, морфолинометил, морфолиноэтил, пирролидинилметил, пеперазинилметил, пиперидинилметил, пиридинилметил, тиенилметил, метоксиметил, этоксиметил, амино, метиламино, диметиламино, фениламино, метиламинометил, диметиламинометил, метиламиноэтил, диметиламиноэтил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил, гидроксиметил, гидроксиэтил, метилтио и метилтиометил,
R2 выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, изобутил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил, дихлорпропил, амино, N-метиламино, N,N-диметиламино, этиниламино, пропаргиламино, пиперидинил, пиперазинил, морфолинометил, пиперазинилметил, пиперидинилметил, пиридинилметил, пирролидинилметил, тиенилметил, тиазолилметил, оксазолилметил, пиримидинилметил, хинолилметил, изохинолинилметил, имидазолилметил, бензимидазолметил, фурилметил, пиразинилметил, аминокарбониламино, метиламинокарбониламино, диметиламинокарбониламино, этиламинокарбониламино, диэтиламинокарбониламино, метилсульфониламино, этилсульфониламино, аминосульфониламино, метиламиносульфониламино, диметиламиносульфониламино, этиламиносульфониламино и диэтиламиносульфониламино,
Ar1 выбирают из группы, включающей фенил, бифенил и нафтил, причем Ar1 необязательно замещен одним или несколькими радикалами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей метилтио, метилсульфинил, метилсульфонил, фтор, хлор, бром, аминосульфонил, метил, этил, изопропил, трет-бутил, изобутил, циано, метоксикарбонил, этоксикарбонил, аминокарбонил, метилкарбониламино, трифторметил, дифторметил, фторметил, трихлорметил, дихлорметил, хлорметил, аллил, винил, этинил, пропаргил, метокси, этокси, пропилокси, н-бутокси, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, аминометил, аминоэтил, N-метил, N-фениламино, фениламино, дифениламино, нитро и хлорсульфонил, и
HetAr2 выбирают из группы, включающей пиридинил и пиримидинил, причем HetAr2 необязательно замещен одним или несколькими радикалами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей метилтио, метилсульфинил, метилсульфонил, фтор, хлор, бром, метил, этил, изопропил, трет-бутил, изобутил, метоксил, этоксил, феноксил, бензоксил, фенэтил, трифторметил, фторметил, дифторметил, амино, бензиламино, пропаргиламино, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино и циано,
или их фармацевтически приемлемых солей или их таутомеров.
Другой класс соединений, представляющих особый интерес, состоит из таких соединений формулы I, в которых
R1 обозначает гидрид, метил, этил, гидроксиэтил, пропаргил, диметиламиноэтил или морфолиноэтил,
R2 выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, амино, аминокарбониламино, метиламинокарбониламино, метилсульфониламино, аминосульфониламино и метиламиносульфониламино,
Ar1 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей метилтио, метилсульфинил, метилсульфонил, фтор, хлор, бром, аминосульфонил, метил, этил, изопропил, трет-бутил, изобутил, циано, метоксикарбонил, этоксикарбонил, аминокарбонил, метилкарбониламино, трифторметил, дифторметил, фторметил, трихлорметил, дихлорметил, хлорметил, метокси, этокси, пропилокси, н-бутокси, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, аминометил, аминоэтил, N-метил, N-фениламино, фениламино, дифениламине, нитро и хлорсульфонил, и
HetAr2 необязательно замещен одним или несколькими радикалами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей метилтио, метилсульфинил, метилсульфонил, фтор, хлор, бром, метил, этил, изопропил, трет-бутил, изобутил, метоксил, этоксил, феноксил, бензоксил, трифторметил, фторметил, дифторметил, амино, пропаргиламино и циано,
или их фармацевтически приемлемых солей или их таутомеров.
Еще один класс соединений, представляющих наибольший интерес, состоит из таких соединений формулы I, в которых
R1 обозначает гидрид или метил,
R2 обозначает гидрид или метил,
Ar1 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, хлор, метил, этил, трифторметил, метокси, этокси, диметиламино и нитро, и
HetAr2 необязательно замещен одним или несколькими радикалами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей метил, хлор, фтор и трифторметил,
или их фармацевтически приемлемых солей или их таутомеров.
Семейство конктретных соединений, представляющих особый интерес среди соединений формулы I, состоит из следующих соединений и их таутомеров и фармацевтически приемлемых солей:
4-(3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин;
4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин;
N-[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]метансульфонамид;
N-[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-N'-метилсульфамид;
[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]мочевина;
[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]сульфамид;
4-(4-хлорфенил)-1-метил-3-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-амин;
N-[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-N'-метилмочевина;
4-[4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ил]пиридин;
4-[4-(4-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил]пиридин;
4-(4-фторфенил)-3-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанол;
4-(4-фторфенил)-N,N-диметил-3-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанамин;
4-[2-[4-(4-фторфенил)-3-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-ил]этил]морфолин;
4-[4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил]пиридин;
4-(4-фенил-1H-пиразол-5-ил)пиридин;
1-метил-4-[2-[4-(4-фторфенил)-3-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-ил]]пиперидин;
1-метил-4-[2-[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-ил]]пиперидин.
Понятие "гидрид" обозначает одноатомный водород (Н). Этот водородный радикал может быть присоединен, например, к атому кислорода с получением гидроксильного радикала, или два водородных радикала могут быть присоединены к атому углерода с получением метиленового (-СН2-) радикала. При использовании либо индивидуально, либо в сочетании с другими понятиями, такими как "галоалкил", "алкилсульфонил", "алкоксиалкил", "гидроксиалкил", "меркаптоалкил", понятие "алкил" обозначает линейные или разветвленные радикалы, имеющие от одного до примерно двадцати атомов углерода или предпочтительно от одного до примерно двенадцати атомов углерода. Более предпочтительными алкильными радикалами являются "(низш.)алкильные" радикалы, имеющие от одного до примерно десяти атомов углерода. Наиболее предпочтительные (низш.)алкильные радикалы имеют от одного до примерно шести атомов углерода. Примерами таких радикалов являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил и т.п. Понятие "алкенил" обозначает линейные или разветвленные радикалы, имеющие по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь и включающие от двух до примерно двадцати атомов углерода или предпочтительно от двух до двенадцати атомов углерода. Более предпочтительными алкенильными радикалами являются "(низш.)алкенильные" радикалы, имеющие от двух до примерно шести атомов углерода. Примерами алкенильных радикалов являются этенил, пропенил, аллил, бутенил и 4-метилбутенил. Понятие "алкенил" и "(низш.)алкенил" обозначает радикалы, имеющие "цис-" и "транс"-ориентацию, или в другом варианте "Е"- и "Z"-ориентацию. Понятие "алкинил" обозначает линейные или разветвленные радикалы, имеющие по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь и включающие от двух до примерно двадцати атомов углерода или предпочтительно от двух до двенадцати атомов углерода. Более предпочтительными алкинильными радикалами являются "(низш.)алкинильные" радикалы, имеющие от двух до примерно шести атомов углерода. Примерами алкинильных радикалов являются пропаргил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутин, 2-бутенил и 1-пентинил. Понятие "циклоалкил" обозначает насыщенные карбоциклические радикалы, имеющие от трех до примерно двенадцати атомов углерода. Более предпочтительными циклоалкильными радикалами являются "(низш.)циклоалкильные" радикалы, имеющие от трех до примерно восьми атомов углерода. Примерами таких радикалов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Понятие "циклоалкилалкилен" обозначает алкильные радикалы, замещенные циклоалкильным радикалом. Более предпочтительными циклоалкилалкиленовыми радикалами являются "(низш.)циклоалкилалкиленовые" радикалы, которые обозначают (низш.)алкильные радикалы, замещенные (низш.)циклоалкильным радикалом, как он определен выше. Примерами таких радикалов являются циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил. Понятие "циклоалкенил" обозначает частично ненасыщенные карбоциклические радикалы, имеющие от трех до двенадцати атомов углерода и одну или две двойные связи, но необязательно конъюгированные ("циклоалкилдиенил"). Более предпочтительными циклоалкенильнымии радикалами являются "(низш.)циклоалкенильные" радикалы, имеющие от четырех до примерно восьми атомов углерода. Примерами таких радикалов являются циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил. Понятие "циклоалкенилалкилен" обозначает алкильные радикалы, замещенные циклоалкенильным радикалом. Более предпочтительными циклоалкенилалкиленовыми радикалами являются (низш.)циклоалкенилалкиленовые радикалы, которые обозначают алкильные радикалы, замещенные (низш.)циклоалкенильным радикалом, как он определен выше. Примерами таких радикалов являются циклобутенилметил, циклопентенилметил и циклогексенилметил. Понятие "галоген" обозначает галогены, такие как фтор, хлор, бром или йод. Понятие "галоалкил" обозначает радикалы, в которых один или несколько алкильных углеродных атомов замещен галогеном, как он определен выше. В частности, под это определение подпадают моногалоалкильные, дигалоалкильные и полигалоалкильные радикалы. Моногалоалкильный радикал в качестве одного из примеров может включать любой из таких атомов, как йод, бром, хлор или фтор. Дигало- и полигалоалкильные радикалы могут иметь два или большее количество одних и тех же атомов галогена или комбинацию различных атомов галогена. Понятие "(низш.)галоалкил" обозначает радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примерами галоалкильных радикалов являются фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Понятие "гидроксиалкил" обозначает линейные или разветвленные алкильные радикалы, имеющие от одного до примерно десяти атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или большим количеством гидроксильных радикалов. Более предпочтительными гидроксиалкильными радикалами являются "(низш.)гидроксиалкильные" радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода и один или большее количество гидроксильных радикалов. Примерами таких радикалов являются гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил и гидроксигексил. Понятия "алкокси" и "алкилокси" обозначают линейные или разветвленные радикалы, которые содержат оксигруппу и каждый из которых имеет алкильные фрагменты, включающие от одного до примерно десяти атомов углерода. Более предпочтительными алкоксильными радикалами, являются "(низш.)алкоксильные" радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примерами таких радикалов являются метокси, этокси, пропокси, бутокси и тре-бутокси. Понятие "алкоксиалкил" обозначает алкильные радикалы, имеющие один или большее количество алкоксильных радикалов, присоединенных к алкильному радикалу с образованием, например, моноалкоксиалкильных и диалкоксиалкильных радикалов. "Алкоксильные" радикалы дополнительно могут быть замещены одним или большим количеством атомов галогена, такими как фтор, хлор или бром, с образованием "галоалкоксильных" радикалов.
Понятие "арил" индивидуально или в сочетании обозначает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую одно, два или три кольца, причем эти кольца могут быть соединены друг с другом в виде боковых цепей или могут быть слиты. Более предпочтительными арильными радикалами являются 6-12-членные арильные радикалы. Примерами таких радикалов являются фенил, нафтил, тетрагидронафтил, индан и бифенил. Арильные фрагменты также могут быть замещены в пригодном для замещения положении одним или несколькими заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей, например, галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкенокси, алкилдиокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, амино, аминокарбонил, циано, алкоксикарбонил, формил, аминосульфонил, алкиламино, нитро, ариламино, алкилкарбониламино, галосульфонил, аминоалкил и галоалкил, алкоксиалкил, алкиламиноалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонилалкил, аралкокси, гидроксил, ацил, карбокси, аминокарбонил и аралкоксикарбонил. Понятие "алкилдиокси" обозначает алкилдиоксильный мостик, такой как метилендиоксильный мостик, между двумя кольцевыми атомами углерода арильного фрагмента.
Понятие "гетероциклил" обозначает насыщенные, частично ненасыщенные и ненасыщенные содержащие гетроатом кольцевые радикалы, которые также могут называться как "гетероциклил", "гетероциклоалкенил" и "гетероарил" соответственно, причем гетероатомы могут быть выбраны из группы, включающей азот, серу и кислород. Примерами насыщенных гетероциклильных радикалов являются насыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-4 атома углерода (например, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидино, пиперазинил и т.д.); насыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота (например, морфолинил и т.д.); насыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома серы и 1-3 атома азота (например, тиазолидинил и т.д.). Примерами частично ненасыщенных гетероциклильных радикалов являются дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран и дигидротиазол. Гетероциклильные радикалы, такие как радикалы тетразолия и пиридиния, могут включать пятивалентый азот. Понятие "гетероарил" обозначает ненысыщенные гетероциклильные радикалы. Примерами гетероарильных радикалов являются ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-4 атома азота, например пирролил, пирролидинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3-триазолил и т.д.), тетразолил (например, 1H-тетразолил, 2Н-тетразолил и т.д.) и т.д.; ненасыщенная сконденсированная гетероциклильная группа, содержащая 1-5 атомов азота, например индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолпиридазинил (например, тетразол[1,5-b]пиридазинил и т.д.) и т.д.; ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая атом кислорода, например пиранил, фурил и т.д.; ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая атом серы, например тиенил и т.д.; ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т.д.) и т.д.; ненасыщенная сконденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота (например, бензоксазолил, бензоксадиазолил и т.д.); ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, например тиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и т.д.) и т.д.; ненасыщенная сконденсированная гетероциклильная группа, содержащая 1-2 атома серы и 1-3 атома азота (например, бензотиазолил, бензотиадиазолил и т.д.) и т.п. Понятие "гетероарил" также обозначает радикалы, в которых гетероциклильные радиклы сконденсированы с арильными радикалами. Примерами таких слитых бициклических радикалов являются бензофуран, бензотиофен и т.п. Такая гетероциклильная группа может иметь от 1 до 3 заместителей, таких как алкил, гидроксил, галоген, алкокси, оксо, амино и алкиламино. Понятие "гетероциклилалкилен" обозначает замещенные гетероциклилом алкильные радикалы. Более предпочтительными "гетероциклил-алкиленовыми" радикалами являются "(низш.)гетероциклилалкиленовые" радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода и гетероциклильный радикал.
Понятие "алкилтио" обозначает радикалы, соедержащие линейные или разветвеленные алкильные радикалы, включающие от одного до примерно десяти атомов углерода, присоединенных к двухвалентному атому серы. Более предпочтительными алкилтиорадикалами являются (низш.)алкилтиорадикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примерами таких "(низш.)алкилтиорадикалов" являются метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и гексилтио. Понятие "алкилтиоалкилен" обозначает радикалы, содержащие алкилтио-радикал, присоединенный через двухвалентный атом серы к алкильному радикалу, имеющему от одного до примерно десяти атомов углерода. Более предпочтительные алкилтиоалкиленовые радикалы обозначают "(низш.)алкилтиоалкиленовые" радикалы, включающие алкильные радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примеры таких (низш.)алкилтиоалкиленовых радикалов включают метилтиометил. Понятие "алкилсульфинил" обозначает радикалы, содержащие линейный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от одного до примерно десяти атомов углерода, присоединенный к двухвалентному радикалу -S(=О). Более предпочтительными алкилсульфинильными радикалами являются "(низш.)алкилсульфинильные" радикалы, включающие алкильные радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примерами таких (низш.)алкилсульфинильных радикалов являются метилсульфинил, этилсульфинил, бутилсульфинил и гексилсульфинил. Понятие "сульфонил", когда оно используется индивидуально или в сочетании с другими понятиями, такими как "алкилсульфонил" или "галосульфонил", обозначает двухвалентный радикал, т.е., -SO2-. Понятие "алкилсульфонил" обозначает алкильные радикалы, присоединенные к сульфонильному радикалу, причем алкил имеет указанные выше значения. Более предпочтительными алкилсульфонильными радикалами являются "(низш.)алкилсульфонильные" радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примерами таких (низш.)алкилсульфонильных радикалов являются метилсульфонил, этилсульфонил и пропилсульфонил. "Алкилсульфонильные" радикалы могут быть дополнительно замещены одним или большим количеством атомов галогена, таких как фтор, хлор или бром, с образованием галоалкилсульфонильных радикалов. Понятие "галосульфонил" обозначает атомы галогена, присоединенные к сульфонильному радикалу. Примерами таких галосульфонильных радикалов являются хлорсульфонил и бромсульфонил. Понятия "сульфамил", "аминосульфонил" и "сульфонамидил" обозначают NH2O2S-.
Понятие "карбонил" независимо от того, используется ли оно индивидуально или в сочетании с другими понятиями, такими как "алкоксикарбонил", обозначает радикал -(С=O)-. Понятия "карбокси" или "карбоксил" независимо от того, используются ли они индивидуально или в сочетании с другими понятиями, такими как "карбоксиалкил", обозначают радикал -СО2Н. Понятие "карбоксиалкил" обозначает алкильные радикалы, замещенные карбоксильным радикалом. Более предпочтительными являются "(низш.)карбоксиалкильные" радикалы, которые обозначают (низш.) алкильные радикалы, как они определены выше, замещенные карбоксигруппой. Примерами таких (низш.)карбоксиалкильных радикалов являются карбоксиметил, карбоксиэтил и карбоксипропил. Понятие "алкоксикарбонил" обозначает радикал, содержащий алкоксильный радикал, как он определен выше, присоединенный через атом кислорода к карбонильному радикалу. Более предпочтительными являются "(низш.)алкоксикарбонильные" радикалы, алкильные фрагменты которых имеют один-шесть атомов углерода. Примерами таких (низш.)алкоксикарбонильных (сложноэфирных) радикалов являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и гексилоксикарбонил. Понятие "алкоксикарбонилалкилен" обозначает алкильные радикалы, замещенные алкоксикарбонильным радикалом, как он определен выше. Более предпочтительными являются "(низш.)алкоксикарбонилалкиленовые" радикалы, алкильные фрагменты которых имеют один-шесть атомов углерода. Примерами таких (низш.)алкоксикарбонилалкиленовых радикалов являются метоксикарбонилметилен, этоксикарбонилметилен, метоксикарбонилэтилен и этоксикарбонилэтилен. Понятие "алкилкарбонил" обозначает радикалы, в которых алкильные радикалы присоединены к карбонильному радикалу. Примерами таких радикалов являются метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, бутилкарбонил и пентилкарбонил. Понятие "аралкил" обозначает алкильные радикалы, замещенные арилом. Предпочтительными аралкильными радикалами являются "(низш.)аралкильные" радикалы, в которых (низш.) алкильные группы замещены одной или большим количеством аркльных групп. Примерами таких групп являются бензил, дифенилметил, трифенилметил, фенилэтил и дифенилэтил. Арил в указанном аралкиле дополнительно может быть замещен галогеном, алкилом, алкоксигруппой, галоалкилом и галоалкоксигруппой. Понятия "бензил" и "фенилметил" являются взаимозаменяемыми. Понятие "гетероциклилалкилен" обозначает насыщенные, частично ненасыщенные и ненасыщенные алкильные радикалы, замещенные гетероциклилом, такие как пирролидинилметил, пиридилметил, хинолилметил, тиенилметил, фурилэтил и хинолилэтил. Гетероарил в гетероаралкильном (ненасыщенные замещенные гетероциклилом алкильные радикалы) может быть дополнительно замещен галогеном, алкилом, алкоксигруппой, галоалкилом и галоалкоксигруппой. Понятие "арилокси" обозначает арильные радикалы, присоединенные через атом кислорода к другим радикалам. Понятие "аралкокси" обозначает аралкильные радикалы, присоединенные через атом кислорода к другим радикалам.
Понятие "аминоалкил" обозначает алкильные радикалы, замещенные аминогруппами. Более предпочтительными являются "(низш.)аминоалкильные" радикалы. Примерами таких радикалов являются аминометил, аминоэтил и т.п. Понятие "алкиламино" обозначат аминогруппы, замещенные одним или двумя алкильными радикалами. Предпочтительными являются "(низш.)алкиламиногруппы", в которых алкильные фрагменты имеют от одного до шести атомов углерода. Приемлемые (низш.)алкиламиногруппы могут быть монозамещеными N-алкиламиногруппами или дизамещеными N,N-алкиламиногруппами, такими как N-метиламино, N-этиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино или т.п. Понятие "ариламино" обозначает аминогруппы, замещенные одним или двумя арильными радикалами, такие как N-фениламино. "Ариламиногруппы" могут быть дополнительно замещены на арильном кольцевом фрагменте радикала. Понятие "аминокарбонил" обозначает амидную группу формулы -C(=O)NH. Понятие "алкиламинокарбонил" обозначает аминокарбонильную группу, замещенную одним или двумя алкильными радикалами на атоме азота аминогруппы. Предпочтительными являются радикалы "N-алкиламинокарбонил" и "N,N-диалкиламинокарбонил". Более предпочтительными являются радикалы "(низш.)-N-алкиламинокарбонил" и "(низш.)-N,N-диалкиламинокарбонил", в которых (низш.)алкильные фрагменты имеют указанные выше значения. Понятие "аминокарбониламино" обозначает радикалы, имеющие один или большее количество аминокарбонильных радикалов, присоединенных к аминогруппе. Понятие "алкиламинокарбониламино" обозначает радикалы, имеющие один или большее количество алкильных радикалов, присоединенных к аминокарбониламиногруппе. Предпочтительными являются радикалы "(низш.)алкиламинокарбониламино", в которых (низш.)алкильные фрагменты имеют указанные выше значения. Понятие "алкилкарбониламино" обозначает аминогруппы, замещенные одним или большим количеством алкилкарбонильных радикалов. Более предпочтительными "алкилкарбониламино "группами являются радикалы "(низш.)алкилкарбониламино", в которых (низш.)алкилкарбонильные радикалы, имеющие указанные выше значения, присоединены к аминогруппам. Понятие "алкиламиноалкилен" обозначает радикалы, в которых один или большее количество алкильных радикалов присоединены к аминоалкильному радикалу. Понятие "алкилсульфониламино" обозначает радикалы, в которых один или большее количество алкилсульфонильных радикалов присоединено к аминогруппе. Предпочтительными являются радикалы "(низш.)алкилсульфониламино", в которых (низш.)алкильные фрагменты имеют указанные выше значения. Понятие "аминосульфониламино" обозначает радикалы, в которых один или большее количество аминосульфонильных радикалов присоединено к аминогруппе. Понятие "алкиламиносульфониламино" обозначает радикалы, в которых один или большее количество алкильных радикалов присоединено к аминосульфониламиногруппе. Предпочтительными являются радикалы "(низш.) алкиламиносульфониламино", в которых (низш.)алкильные фрагменты имеют указанные выше значения.
Дополнительные понятия, которые используются для описания заместителей пиразольного кольца и не определены конкретно в настоящем описании, определяются аналогично тому, как это проиллюстрировано в вышеприведенных определениях. Как указано выше, более предпочтительными заместителями являются заместители, которые содержат (низш.)-радикалы. Если не указано иное, понятие "(низш.)" в контексте настоящего описания обозначает каждый алкильный радикал, являющийся заместителем пиразольного кольца, в котором один или большее количество алкильных радикалов имеет от одного до примерно шести атомов углерода; каждый алкенильный радикал, являющийся заместителем пиразольного кольца, в котором один или большее количество алкенильных радикалов имеет от двух до примерно шести атомов углерода; каждый алкинильный радикал, являющийся заместителем пиразольного кольца, в котором один или большее количество алкинильных радикалов имеет от двух до примерно шести атомов углерода; каждый циклоалкильный или циклоалкенильный радикал, являющийся заместителем пиразольного кольца, в котором один или большее количество циклоалкильных и/или циклоалкенильных радикалов представляет собой 3-8-членный кольцевой циклоалкильный или циклоалкенильный радикал соответственно; каждый арильный радикал, являющийся заместителем пиразольного кольца, в котором один или большее количество арильных радикалов представляет собой моноциклический арильный радикал; каждый гетероциклильный радикал, являющийся заместителем пиразольного кольца, в котором один или большее количество гетероциклильных радикалов представляет собой 4-8-членный кольцевой гетероциклил.
Настоящее изобретение включает таутомерные формы соединений формулы I. Как описано ниже, пиразолы формул I и I' являются эквивалентными по магнитным характеристикам и по структуре вследствие протопропной таутомерной природы водорода:
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы I, имеющим один или большее количество асимметричных атомов углерода. Для специалистов в данной области очевидно, что те пиразолы по настоящему изобретению, которые имеют асимметричные атомы углерода, могут находиться в форме диастереомеров, рацематов или в оптически активных формах. Все эти формы подпадают под объем изобретения. Более конкретно настоящее изобретение включает энантиомеры, диастериомеры, рацемические смеси и другие их смеси.
Настоящее изобретение далее относится к фармацевтической композиции, предназначенной для лечения опосредованного ФНО расстройства, опосредованного киназой р38 расстройства, воспаления и/или артрита, которая включает терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его терапевтически приемлемой соли или его таутомера в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или разбавителем.
Настоящее изобретение также относится к терапевтическому методу лечения опосредованного ФНО расстройства, опосредованного киназой р38 расстройства, воспаления и/или артрита у пациента, причем этот метод включает лечение пациента, имеющего такое нарушение или чувствительного к такому нарушению или состоянию, терапевтически эффективным количеством соединения формулы I
где R1 выбирают из группы, включающей гидрид, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, гетероциклил, циклоалкилалкилен, галоалкил, гидроксиалкил, аралкил, алкоксиалкил, меркаптоалкил, алкилтиоалкилен, амино, алкиламино, ариламино, аминоалкил, алкиламиноалкилен, гетероциклилалкилен, аминокарбонилалкилен и алкиламинокарбонилалкилен,
R2 выбирают из группы, включающей гидрид, алкил, алкенил, алкинил, гетероциклил, галоалкил, гетероциклилалкил, амино, алкиламино, аминоалкил, алкокси, алкилтио, карбокси, алкоксикарбонил, карбоксиалкил, аминокарбониламино, алкиламинокарбониламино, алкилсульфонил, аминосульфонил, алкилсульфониламино, аминосульфониламино, алкиламиносульфониламино и алкиниламино, причем гетероциклильные и гетероциклилалкильные группы необязательно замещены одним или несколькими радикалами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей алкилтио, алкилсульфонил, алкилсульфинил, галоген, алкил, алкокси, арилокси, аралкокси, гетероциклил, галоалкил, амино, циано и гидрокси,
Ar1 обозначает арил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкенокси, алкилдиокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, амино, аминокарбонил, циано, алкоксикарбонил, формил, аминосульфонил, алкиламино, нитро, ариламино, алкилкарбониламино, галосульфонил, аминоалкил и галоалкил, и
HetAr2 обозначает пиридинил, пиримидинил или хинолинил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей алкилтио, алкилсульфонил, алкилсульфинил, галоген, алкил, гетероциклил, алкокси, аралкокси, галоалкил, амино, циано, аралкил, алкиламино, циклоалкиламино, циклоалкениламино, ариламино, алкиниламино и аралкиламино,
или его фармацевтически приемлемой соли или его таутомера.
К семейству соединений формулы I также относятся их фармацевтически приемлемые соли. Понятие "фармацевтически приемлемые соли" обозначает соли, обычно применяемые для получения солей щелочных металлов и для получения аддитивных солей свободных кислот или свободных оснований. Природа соли не имеет решающего значения при условии, что она является фармацевтически приемлемой. Пригодные фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы I могут быть получены из неорганической кислоты или из органической кислоты. Примерами таких неорганических кислот являются соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, азотная, угольная, серная и фосфорная кислоты. Приемлемые органические кислоты могут быть выбраны из группы, включающей такие классы органических кислот, как алифатические, циклоалифатические, ароматические, аралифатические, гетероциклильные, карбоновые и сульфоновые кислоты, примерами которых являются муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, глюкуроновая, малеиновая, фумаровая, пировиноградная, аспарагиновая, глютаминовая, бензойная, антраниловая, мезиловая, стеариновая, салициловая, пара-гидроксибензойная, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая (памовая), метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, пантотеновая, толуолсульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, сульфаниловая, циклогексиламиносульфоновая, альгиновая, β -гидроксимасляная, галактаровая и галактуроновая кислоты. Пригодные фармацевтически приемлемые соли, образованные присоединением оснований к соединениям формулы I, включают соли металлов и органические соли.
Более предпочтительные соли металлов включают соли щелочного металла (группа Iа), соли щелочно-земельного металла (группа IIа) и соли других физиологически приемлемых металлов, но не ограничены ими. Такие соли могут представлять собой соли алюминия, кальция, лития, марганца, калия, натрия и цинка. Предпочтительные органические соли представляют собой соли третичных аминов и четвертичного аммония, включая, в частности, трометамин, диэтиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (N-метилглукамин) и прокаин. Все эти соли могут быть получены общепринятыми способами из соответствующего соединения формулы I путем взаимодействия, например, соответствующей кислоты или основания с соединением формулы I.
Общие способы синтеза
Соединения по изобретению могут быть синтезированы согласно следующим способам, представленным на схемах I-VI, где заместители R1-R3 и Ar1, HetAr2 имеют значения, приведенные выше для формулы I, если дополнительно не указано иное.
На схеме I представлен трехстадийный процесс получения пиразола 5 по настоящему изобретению. На стадии 1 взаимодействием полученного из арилметила кетона 1 с полученным из пиридина альдегидом 2 либо в растворителе, таком как бензол или толуол, в присутствии основания, такого как пиридин, либо в смеси кислот, таких как уксусная кислота и бромистоводородная кислота, получают α ,β -ненасыщенный кетон 3. На стадии 2 в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, α ,β -ненасыщенный кетон 3 превращают в соответствующий эпоксид 4 обработкой раствором перекиси водорода при комнатной температуре. На стадии 3 эпоксид 4 конденсируют с гидразином в приемлемом растворителе, таком как этанол, при температуре, верхний предел которой соответствует температуре кипения, получая пиразол 5. В другом варианте пиразол 5 может быть получен обработкой кетона 3 гидразидом тозила в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, при кипячении с обратным холодильником.
На схеме II представлены три пути синтеза пиразола 12, содержащего гетероароматическое кольцо. Согласно первому пути синтеза кетон 6 конденсируют с гидразином 7 с получением замещенного гидразина 9, который затем подвергают взаимодействию с ацилгалоидом или с ангидридом 10 при низкой температуре, получая ацилгидразон 11. Путем нагревания до 200° С гидразон 11 превращают в пиразол 12. Согласно второму пути синтеза ацилгидразон 11 получают непосредственно взаимодействием кетона 6 с ацилгидразидом 8 при комнатной температуре. Ацилгидразид 8 может быть получен взаимодействием гидразина с эфиром карбоновой кислоты. Нагревая ацилгидразон 11, как описано выше, получают пиразол 12. Согласно третьему пути синтеза кетон 6 обрабатывают ацилгидразидом 8 при температуре в диапазоне от комнатной до ~200° С, непосредственно получая пиразол 12. В другом варианте эта реакция конденсации может быть проведена в кислом растворителе, таком как уксусная кислота, или в растворителе, содержащем уксусную кислоту.
Цианкетон 13 может быть синтезирован согласно способу, описанному I. Lantos и др., J.Org. Chem., том 53, стр.4223-4227 (1988), для синтеза соединения, имеющего фтор в пара-положении (X означает пара-F). Этот способ, включенный в настоящее описание в качестве ссылки, может применяться для синтеза цианкетонов, таких как 12, в которых Х выбирают, например, из группы, включающей галоген, алкил и алкокси. Цианкетоны, такие как 13, могут быть превращены в пиразолы 14 взаимодействием с гидразином в приемлемом растворителе, таком как бензол или толуол. Может использоваться катализатор, такой как уксусная кислота. Когда применяют незамещенный гидразин, полученные при этом кольцевые атомы азота пиразола не имеют никаких заместителей, кроме водорода на одном из кольцевых атомов азота. Когда используют замещенный гидразин, такой как метилгидразин, полученный в результате реакции продукт, т.е. пиразол 14, имеет заместителя на кольцевом атоме азота, соседним с аминированным кольцевым атомом углерода, как показано на схеме I. Образовавшийся в результате аминопиразол 14 может быть ацилирован или сульфонилирован с получением замещенного аминопиразола 15 обработкой активированной карбоновой или сульфоновой кислотой в приемлемом растворителе, таком как пиридин. Примеры приемлемым образом активированной карбоновой кислоты включают уксусный ангидрид или бензоилхлорид. Примеры соответствующим образом активированной сульфоновой кислоты включают метилсульфонилхлорид, пара-толуолсульфонил или сульфамилхлорид.
На схеме IV проиллюстрирован синтез 3-пиридил-4-арилпиразолов по настоящему изобретению. Бензоат 16 сначала подвергают взаимодействию с пиридином 17 в присутствии основания, такого как алкоксид щелочного металла (предпочтительно метоксид натрия), в приемлемом растворителе, таком как тетрагидрофуран. Последующей обработкой кислотой, предпочтительно минеральной кислотой, такой как соляная кислота, получают дезоксибензоин 18. Этот дезоксибензоин 18 затем превращают в кетон 19 обработкой избытком диметилацеталя диметилформамида. Затем кетон 19 подвергают взаимодействию с гидразином в приемлемом растворителе, таком как этанол, получая смесь пиразолов 20 и 21. На схеме IV R4 обозначает один или большее количество радикалов, независимо друг от друга выбранных из необязательных заместителей, описанных выше для Ar, a R5 обозначает один или большее количество радикалов, независимо друг от друга выбранных из необязательных заместителей, описанных выше для HetAr2.
3-пиримидил-4-арилпиразолы по настоящему изобретению могут быть синтезированы согласно схеме IV путем замены пиридина 17 на соответствующий пиримидин.
На схеме V гидроксиалкилпиразолы 22 и 23 превращают в сульфонатные производные взаимодействием с алкил- или с арилсульфонилгалогенидом. Эти сульфонаты затем подвергают взаимодействию с аммиаком или с первичными или вторичными аминами, получая соответствующие 1-аминопиразолы 24 и 25 соответственно. На схеме V n равно 1, 2, 3, 4 или 5, R4 и R5 имеют значения, указанные для схемы IV, a R6 и R7 независимо друг от друга выбирают, например, из группы, включающей водород, алкил и арил, или они вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное кольцо которое может содержать один или большее количество дополнительных гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы.
Схема VI аналогична схеме IV за исключением того, что дезоксибензоин 18 сначала подвергают взаимодействию с гидразином в приемлемом растворителе, таком как этанол, получая гидразин 26. Гидразин 26 затем превращают в пиразол 20 (а не в смесь пиразолов 20 и 21, как показано на схеме IV) обработкой избытком диметилацеталя диметилформамида. На схеме VI R4 и R5 имеют значения, указанные для схемы V.
В приведенных ниже примерах подробно описаны способы получения соединений формулы I. Эти подробные описания подпадают под объем изобретения и служат для иллюстрации описанных выше общих способов синтеза, которые представляют собой составную часть изобретения. Эти подробные описания приведены только для целей иллюстрации и не направлены на ограничение объема изобретения. Все части представляют собой массовые части, а температура приведена в градусах Цельсия, если не указано иное. Для всех соединений приведен ЯМР-спектр, согласующийся с их установленным строением. В некоторых случаях установленное строение подтверждено в экспериментах с использованием ядерного эффекта Оверхаузера (ЯЭО).
В примерах использованы следующие сокращения и обозначения: | |
НСl | соляная кислота |
MgSO4 | сульфат магния |
Na2SO4 | сульфат натрия |
NaIO4 | периодат натрия |
NaHSO3 | бисульфит натрия |
NaOH | гидроксид натрия |
КОН | гидроксид калия |
P2O5 | пентоксид фосфора |
МеОН | метанол |
EtOH | этанол |
НОАс (или АсОН) | уксусная кислота |
EtOAc | этилацетат |
H2О | вода |
H2O2 | перекись водорода |
СH2Cl2 | метиленхлорид |
NaOMe | метоксид натрия |
ч | час(ы) |
мин | минута (ы) |
ТГФ | тетрагидрофуран |
ТСХ | тонкослойная хроматография |
ДСК | дифференциальная сканирующая калориметрия |
tкип | температура кипения |
tпл | температура плавления |
экв. | эквивалент |
Пример 1
4-(3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин
Стадия 1: Получение 3-фенил-4-(4-пиридил)-3-бутен-2-она
3-фенил-4-(4-пиридил)-3-бутен-2-он получали согласно способу, описанному у Reichert и Lechner, Arzneim.-Forsch. 15, 36 (1965) (публикация включена в настоящее описание в качестве ссылки).
Стадия 2: Получение 3-фенил-4-(4-пиридил)-3,4-эпокси-2-бутанона
К перемешиваемому раствору 3-фенил-4-(4-пиридил)-3-бутен-2-она (стадия 1) (500 мг, 2,24 ммоль) в метаноле (10 мл) при комнатной температуре добавляли водный раствор (9 мл) гидроксида натрия (100 мг, 2,24 ммоль) и перекись водорода (0,5 мл 30%-ного водного раствора, 4,4 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч добавляли хлорид натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный 3-фенил-4-(4-пиридил)-3,4-эпокси-2-бутанон (385 мг, 65%) в виде масла. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: Получение 4-(3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридина
Раствор 3-фенил-4-(4-пиридил)-3,4-эпокси-2-бутанона (стадия 2) (350 мг, 1,46 ммоль) и безводного гидразина (0,7 мл, 20 ммоль) в этаноле (3 мл) выдерживали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель выпаривали досуха. Образовавшийся остаток очищали хроматографией (силикагель, смесь ацетон/гексан 1:1), получая требуемый продукт в виде кристаллического твердого вещества, которое перекристаллизовывали из этилацетата и гексана, получая чистый 4-(3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин (145 мг, 42%): tпл 164-165° С.
Элементный анализ: рассчитано для С15Н13N3 (235,29): С 76,57, Н 5,57, N 17,86; обнаружено: С 76,49, Н 5,45, N 17,70.
Соединения из примеров 2-8 синтезировали согласно описанному выше способу (в частности согласно схеме III), используя соответствующие исходные реагенты.
Пример 2
4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин
Цианкетон 1, приведенный на схеме III, в котором Х обозначает фтор в пара-положении, синтезировали согласно способу, описанному у I. Lantos и др., J. Org. Chem., 53, 4223-4227 (1988) (публикация включена в настоящее описание в качестве ссылки). Раствор, содержащий цианкетон (10 г, 41 ммоль), гидрат гидразина (2,5 мл) и уксусную кислоту (5,2 мл) в бензоле (100 мл), выдерживали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и экстрагировали 3 н. НСl. Объединенные кислые экстракты подщелачивали до значения рН 10, используя концентрированный гидроксид аммония при охлаждении. Щелочной водный слой экстрагировали метиленхлоридом и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния.
Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме, получая неочищенный 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин, который очищали перекристаллизацией из этилацетата и гексана. Очищенный 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин имел tпл 178-180° С (капилляр).
Элементный анализ: рассчитано для C14H11N4F· 0,25H2O: С 64,99, Н 4,48, N 21,65; обнаружено: С 64,99, Н 4,48, N 21,54.
Пример 3
N-[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1-Н-пиразол-3-ил]метансульфонамид
Раствор, содержащий 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин (200 мг, 0,77 ммоль), полученный согласно примеру 2, и метансульфонилхлорид (90 мг) в пиридине (5 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Пиридин удаляли в вакууме и остаток обрабатывали метиленхлоридом и водой. Образовавшийся осадок фильтровали, получая N-[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1H-пиразол-3-ил]метансульфонамид. Дополнительная порция N-[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1H-пиразол-3-ил]метансульфонамида содержалась в метиленхлоридном слое. Метиленхлоридный слой упаривали в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь этилацетата и метанола в качестве элюентов. Очищенный N-[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1H-пиразол-3-ил]метансульфонамид имел tпл 168-170° С.
Элементный анализ: рассчитано для C15H13N4SO2F· 0,25H2O: С 53,48, Н 4,04, N 16,63; обнаружено: С 53,41, Н 3,78, N 16,52.
Пример 4
N-[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-N'-метилсульфамид
Метилсульфамилхлорид синтезировали, выдерживая при кипячении с обратным холодильником раствор метилсульфаминовой кислоты (1,0 г) в оксихлориде фосфора (10 мл) в течение 6 ч. Избыток оксихлорида фосфора удаляли в вакууме и оставшееся масло применяли для синтеза продукта без дополнительной обработки. Раствор 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амина (200 мг, 0,77 ммоль), полученного согласно примеру 2, и примерно 1 ммоль вышеуказанного масла в пиридине (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя этилацетат и смеси этилацетата и метанола в качестве элюентов, получая N-[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-N'-метилсульфамид в виде кристаллического твердого вещества, tпл 194-195° С.
Элементный анализ: рассчитано для C15H14N5SO2F· 1,0H2O: С 49,31, Н 4,41, N 19,17; обнаружено: С 49,13, Н 3,97, N 19,01.
Пример 5
[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1H-пиразол-3-ил]мочевина
Суспензию, содержащую 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1H-пиразол-3-амин (200 мг, 0,77 ммоль), полученный согласно примеру 2, в растворе дитрет-бутилкарбоната (185 мг, 0,9 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (ДМАП) (10 мг) в метиленхлориде (10 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, и в это время суспендируемый продукт растворялся. Добавляли N-пропиламин (50 мг) и продолжали перемешивание в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выдерживали при кипячении с обратным холодильником в течение 15 мин, охлаждали и упаривали в вакууме. Обработка этилацетатом и гексаном приводила к выпадению кристаллов трет-бутоксикарбонильного производного, tпл 183-184° С.
Элементный анализ: рассчитано для C19H19N4O2F: С 64,40, Н 5,40, N 15,81; обнаружено: С 64,66, Н 5,63, N 15,63.
Раствор указанного выше трет-бутоксикарбонильного производного (100 мг, 0,3 ммоль) в тетрагидрофуране обрабатывали аммиаком при 80° С в толстостенной склянке для реакций под давлением в течение 12 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюентов смеси этилацетата и метанола. Полученная таким путем очищенная [4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1H-пиразол-3-ил] мочевина имела tпл 224-225° С.
Элементный анализ: рассчитано для C15H12N5O: С 60,60, Н 4,07, N 23,56; обнаружено: С 60,21, Н 4,11, N 23,30.
Пример 6
[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил] сульфамид
Сульфамилхлорид синтезировали из хлорсульфонилизоцианата согласно способу, описанному R.Graft в Chemische Berichte, стр.509 (1959) (публикация включена в настоящее описание в качестве ссылки). Раствор, содержащий 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин (200 мг, 0,77 ммоль), полученный согласно примеру 2, сульфамилхлорид (100 мг, 0,8 ммоль) и триэтиламин (200 мг, 2 ммоль) в бензоле (5 мл), и ацетонитрил (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали водой и подщелачивали до рН 7 с помощью гидроксида аммония. Образовавшийся осадок очищали хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюентов смеси этилацетата и метанола. Полученный таким образом очищенный [4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил] сульфамид имел tпл 201-202°С.
Элементный анализ: рассчитано для C14H12N5SO2F: С 50,44, Н 3,63, N 21,01; обнаружено: С 50,43, Н 3,45, N 20,89.
Пример 7
4-(4-хлорфенил)-1-метил-3-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-амин
Раствор, содержащий приведенный на схеме III цианкетон 1 (1,5 г, 5,19 ммоль), в котором Х обозначает хлор в пара-положении, метилгидразин (0,35 мл) и уксусную кислоту (0,75 мл) в бензоле (15 мл), выдерживали при кипячении с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждали и экстрагировали 3 н. НСl. Водный слой концентрировали на роторном испарителе и затем подщелачивали с помощью гидроксида аммония. Образовавшийся осадок перекристаллизовывали из метанола, получая чистый 4-(4-хлорфенил)-1-метил-3-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-амин, tпл 257-258° С.
Элементный анализ: рассчитано для C15H13N4Cl: С 63,27, Н 4,60, N 19,68; обнаружено: С 62,93, Н 4,45, N 19,64.
Пример 8
N-[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-N'-метилмочевина
Раствор, содержащий 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин (100 мг, 0,39 ммоль), полученный согласно примеру 2, метилизопианат (22 г, 0,38 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (2,5 мг) в метиленхлориде (10 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь упаривали в вакууме. Остаток растирали с гексаном и твердый продукт фильтровали, получая чистую N-[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-N'-метилмочевину, tпл 212-213° С.
Элементный анализ: рассчитано для C16H14N5FO: С 61,73, Н 4,53, N 22,50; обнаружено: С 61,63, Н 4,55, N 22,47.
Соединения из примеров 9-11 синтезировали согласно способам, описанным выше (в частности, по схеме IV), с использованием соответствующих исходных реагентов.
Пример 9
4-[4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ил]пиридин
Стадия 1
Метилизоникотинат (13,7 г, 0,1 моль) и этил-4-фторфенилацетат (18,2 г, 0,1 моль) смешивали вместе, а затем добавляли метоксид натрия (8,1 г, 0,15 ммоль). Смесь нагревали до 60-70° С в течение 24 ч, пропуская через склянку азот для удаления метанола. Затем добавляли концентрированную соляную кислоту (50 мл) и реакционную смесь выдерживали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. После добавления воды (30 мл) реакционную смесь экстрагировали хлороформом и водную фазу нейтрализовали до рН 6-7 с помощью водного гидроксида натрия (1М). Образовавшийся осадок собирали фильтрацией, промывали водой и сушили в вакууме, получая 10 г 2-(4-фторфенил)-1-(4'-пиридил)этан-1-она (выход: 46%). 1H-ЯМР: согласуется с установленным строением продукта и/или его таутомера.
Стадия 2
Полученный по описанной выше методике 2-(4-фторфенил)-1-(4'-пиридил)этан-1-он (1 г) растворяли в 50 мл тетрагидрофурана и добавляли диметилацеталь N,N-диметилформамида (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. После выпаривания растворителя образовавшийся твердый продукт промывали гексаном и получали 1 г виниламина. Этот виниламин (0,5 г) растворяли в этаноле (15 мл) и добавляли гидрат гидразина (5 мл). Смесь перемешивали при 0° С в течение 2 ч и затем упаривали досуха. После перекристаллизации из метанола/воды получали 400 мг 4-[4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ил] пиридина с выходом 91%. МС 240 (М+1); 1H-ЯМР: согласуется с установленным строением продукта.
Элементный анализ: рассчитано для C14H10FN3· 0,2H2O: С 69,24, Н 4,32, N 17,30; обнаружено: С 69,54, Н 4,06, N 17,43.
Пример 10
4-[4-(4-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил]пиридин
При замене на стадии 2 в примере 9 гидрата гидразина на метилгидразин получали 4-[4-(4-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил]пиридин (N-метильное производное, соответствующее соединению из примера 9). После очистки перекристаллизацией из толуола и гексана получали чистый 4-[4-(4-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил] пиридин с выходом 57%. МС m/z: 254 (М+1). 1Н-ЯМР: согласуется с установленным строением продукта.
Элементный анализ: рассчитано для C15H12FN3: С 71,13, Н 4,78, N 16,69; обнаружено: С 70,99, Н 4,68, N 16,65.
Пример 11
4-(4-фторфенил)-3-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанол и 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанол
Работали аналогично примеру 9 за исключением того, что гидрат гидразина заменяли на 2-гидроксиэтилгидразин. После перекристаллизации из толуола и гексана получали 4-(4-фторфенил)-3-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанол и 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1H-пиразол-1-этанол в виде смеси с выходом 67%. 1H-ЯМР: согласуется с установленным строением продукта. МС m/z: 284 (М+1).
Элементный анализ: рассчитано для C16H14FN3O: С 67,83, Н 4,98, N 14,83; обнаружено: С 67,86, Н 5,04, N 14,85.
Соединения из примеров 12 и 13 синтезировали согласно описанному выше способу (в частности, согласно схеме V), используя соответствующие исходные реагенты.
Пример 12
4-(4-фторфенил)-N,N-диметил-3-(4-пиридинил)-1H-пиразол-1-этанамин и 4-(4-фторфенил)-N,N-диметил-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанамин
4-(4-фторфенил)-3-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанол (или 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1H-пиразол-1-этанол) (1,36 г), полученный согласно примеру 11, растворяли в 30 мл пиридина и охлаждали до 0° С, после чего добавляли метансульфонилхлорид (0,6 мл). После перемешивания при 0° С в течение примерно 12 ч добавляли примерно 20 г льда и смесь экстрагировали толуолом (300 мл). Остаток, полученный после упаривания, использовали без дополнительный очистки. 0,7 г полученного выше соединения растворяли в метаноле (25 мл) и добавляли раствор диметиламина/ТГФ (4М, 2 мл). Реакционную смесь выдерживали при кипячении с обратным холодильником в течение 12 ч, затем упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией (метанол/дихлорметан, 1:10). Таким путем получали смесь 4-(4-фторфенил)-N,N-диметил-3-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанамина и 4-(4-фторфенил)-N,N-диметил-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанамина. 1Н-ЯМР: согласуется с установленным строением продукта. МС m/z: 311 (М+1).
Элементный анализ: рассчитано для С18Н19F· 0,55Н2: С 67,50, Н 6,33, N 17,49; обнаружено: С 67,21, Н 6,46, N 17,14.
Пример 13
4-[2-[4-(4-фторфенил)-3-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-ил]этил]морфолин и 4-[2-[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-ил]этил]морфолин
Для получения смеси 4-[2-[4-(4-фторфенил)-3-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-ил]этил]морфолина и 4-[2-[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-ил]этил]морфолина работали аналогично примеру 11 за исключением того, что диметиламин заменяли на морфолин. МС m/z: 353 (М+1).
Элементный анализ: рассчитано для C20H21N4OF· 0,5H2: С 66,47, Н 6,14, N 15,50; обнаружено: С 66,57, Н 6,27, N 15,14.
Соединение из примера 14 синтезировали согласно описанному выше способу (в частности, согласно схеме VI), используя соответствующие исходные реагенты.
Пример 14
4-[4-(4-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил]пиридин
2-(4-фторфенил)-1-(4'-пиридил)этан-1-он (0,5 г, 0,00232 моль), полученный на стадии 1 в примере 9, смешивали с 98%-ным метилгидразином (0,2 г, 0,00462 моль) в 10 мл этанола, содержащего 0,1 мл уксусной кислоты в колбе Эрленмейера объемом 50 мл. После острожного кипячения (30 мин в паровой бане) брали небольшой образец смеси, помещали в глубокий вакуум и исследовали с помощью ЯМР с целью подтвердить завершение образования гидразона. Реакционную смесь концентрировали до пастообразной массы, после чего добавляли 3,6 мл диметилацеталя ДМФ (0,027 моль) и нагревали до 80° С в течение 30 мин, при этом получали прозрачный вязкий раствор желтого цвета. Проверяли, закончилась ли реакция (с помощью ТСХ или ЯМР), смесь концентрировали и растворяли в 20 мл хлороформа. После промывки водой (10 мл) органический слой экстрагировали 15 мл 10%-ной НСl. Водный слой затем обрабатывали 0,5 г активированного древесного угля при 70° С в течение 10 мин, фильтровали через целит, острожно нейтрализовали до рН 7-8 при интенсивном перемешивании и охлаждении. Мелкозернистый беловатый осадок фильтровали и сушили. С помощью ЯМР установлено, что строение продукта согласуется с предполагаемым. Получали с количественным выходом осадок, представляющий собой 4-[4-(4-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил]пиридин, который фильтровали, промывали простым эфиром и сушили. Выход: 0,45 г (77%). МС m/z: 254.
Элементный анализ: рассчитано: С 62,18, Н 4,52, N 14,50; обнаружено: С 62,39, Н 4,07, N 14,24.
Пример 15
4-[4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил]пиридин
4-[4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил]пиридин получали согласно примеру 9 за исключением того, что этил-4-фторфенилацетат заменяли на этил-4-хлорфенилацетат; tпл 204-207° С.
Элементный анализ: рассчитано: С 65,76, Н 3,94, N 16,43; обнаружено: С 65,44, Н 3,78, N 16.04.
Пример 16
4-(4-Фенил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин
4-(4-фенил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин получали согласно примеру 9 за исключением того, что этил-4-фторфенилацетат заменяли на этилфенилацетат.
Пример 17
1-метил-4-[2-[4-(4-фторфенил)-3-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-ил]]пиперидин и 1-метил-4-[2-[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-ил]]пиперидин
Эти соединения могут быть получены способом синтеза, описанным в примере 11, при замене гидроксиэтилгидразина на 4-гидразино-N-метилпиперидин. 4-гидразино-N-метилпиперидин синтезировали согласно способу, описанному у Ebnoether и др., Helv. Chim. Acta (1959) 42, 533, 541, 560. Образовавшуюся смесь разделяли на соответствующие чистые вещества, указанные в заголовке, хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента метанол/дихлорметан (1:10) или другую пригодную систему растворителей.
Биологическая оценка
Анализ киназы р38
Клонирование человеческой киназы р38α
Кодирующую область кДНК человеческой р38α получали ПЦР-амплификацией РНК, выделенной из линии клеток моноцитов человека ТНР.1. Первую цепь кДНК синтезировали с использованием общей РНК следующим образом. 2 мкг РНК отжигали с 100 нг произвольных гексамерных праймеров в 10 мкл реакционной смеси путем нагревания до 70°С в течение 10 мин с последующим выдерживанием в течение 2 мин на льду. Затем синтезировали кДНК, добавляя 1 мкл РНКsin (фирма Promega, Мэдисон, шт. Висконсин), 2 мкл 50 мМ дНТФ, 4 мкл пятикратного (5х) буфера, 2 мкл 100 мМ ДТТ и 1 мкл (200 ед.) обратной транскриптазы AMV (вирус миелобластоза птиц) из набора Superscript II™ . Произвольный праймер, дНТФ и реагенты Superscript™ приобретали у фирмы Life-Technologies, Гейтерсбург, шт. Миннесота. Реакционную смесь инкубировали при 42° С в течение 1 ч. Амплификацию кДНК р38 проводили путем добавления аликвот по 5 мкл реакционной смеси, содержащей обратную транскриптазу, к 100 мкл реакционной смеси для ПЦР (полимеразная цепная реакция), содержащей следующие компоненты: 80 мкл дН2О, 2 мкл 50 мМ дНТФ, по 1 мкл каждого из праймеров, обеспечивающих синтез по ходу и против хода транскрипции (50 пмоль/мкл), 10 мкл 10-кратного буфера и 1 мкл полимеразы Expand™ (фирма Boehringer Mannheim). ПЦР-праймеры обеспечивали включение сайтов BamHI на 5'- и 3'-концы амплифицированного фрагмента, и они были получены от фирмы Genosys. Праймеры, обеспечивающие синтез по ходу и против хода транскрипции, имели следующие последовательности:
5'-GATCGAGGATTCATGTCTCAGGAGAGGCCCA-3' и
5'-GATCGAGGATTCTCAGGACTCCATCTCTTC-3'
соответственно. ПЦР-амплификацию проводили в термоячейке типа DNA Thermal Cycler (фирма Perkin Elmer) путем проведения 30 следующих циклов: 94° в течение 1 мин, 60° в течение 1 мин и 68° в течение 2 мин. После амплификации избыток праймеров и невключенные дНТФ удаляли из амплифицированного фрагмента с помощью набора Wizard™ PCR prep (фирма Promega) и расщепляли с помощью BamHI (фирма New England Biolabs). BamHI-фрагмент лигировали с обработанной BamHI ДНК плазмиды pGEX 2T (фирма PharmaciaBiotech) с использованием Т-4 ДНК лигазы (фирма New England Biolabs) согласно способу, описанному у Т. Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2-е изд. (1989). Полученным в результате лигирования продуктом трансформировали химически компетентные клетки штамма Е. coli DH10B, поставляемые фирмой Life-Technologies, следуя инструкциям производителя. Плазмидную ДНК выделяли из полученных колоний бактерии с помощью набора Pi-omega Wizard™ miniprep. Плазмиды, содержащие соответствующий BamHI-фрагмент, секвенировали в термоячейке типа DNA Thermal Cycler (фирма Perkin Elmer) с помощью Prism™ (фирма Applied Biosystems Inc.). Выявляли клоны кДНК, которые кодировали обе изоформы человеческой р38a (Lee и др., Nature 372, 739). Один из клонов, который содержал кДНК р38α -2 (CSBP-2), встроенную в сайт клонирования плазмиды pGEX 2T, расположенный на 3'-конце кодирующей области GST, обозначили как pMON 35802. Установленная последовательность этого клона точно соответствовала последовательности клона кДНК, описанной Lee и др. Эта плазмида экспрессии позволяет получить слитый протеин GST-p38α .
Экспрессия человеческой р38α
Слитый протеин GST/p38a экспрессировали с использованием плазмиды pMON 35802 в штамме Е. coli DH10B (фирмы Life-Technologies, Gibco-BRL). Культуры выращивали в течение ночи в бульоне Лурия (LB), содержащем 100 мг/мл ампициллина. На следующий день 500 мл свежего LB-бульона инокулировали 10 мл выращенной в течение ночи культуры и выращивали в колбе объемом 2 л при 37° С при постоянном встряхивании до достижения культурой коэффициента поглощения 0,8 при 600 нм. Экспрессию слитого протеина индуцировали, добавляя изопропил-b-D-тиогалактозидазу (ИПТГ) до конечной концентрации 0,05 мМ. Культуры встряхивали в течение 3 ч при комнатной температуре и собирали клетки центрифугированием. Клеточный дебрис хранили в замороженном состоянии до очистки протеина.
Очистка киназы р38α
Все химические реагенты получены от фирмы Sigma Chemical Co., если не указано иное. После ферментации в пяти встряхиваемых колбах объемом 1 л собирали 20 г клеточного дебриса Е. coli и ресуспендировали в объеме забуференного фосфатом физиолигического растовра (ЗФР) (140 мМ NaCl, 2,7 мМ КСl, 10 мМ Na2HPO4, 1,8 мМ КН2РO4, рН 7,3) до 200 мл. Концентрацию дитиотреитола (ДТТ) в клеточной суспензии доводили до 5 мМ с помощью 2М ДТТ и затем распределяли поровну между пятью коническим пробирками Фалькона объемом 50 мл. Клетки облучали ультразвуком (устройство Ultrasonics, модель W375) с использованием зонда размером 1 см три раза по 1 мин (пульсация) на льду. Лизированный клеточный материала удаляли центрифугированием (12000× g, 15 мин) и осветленный супернатант вносили в глутатион-сефарозную смолу (фирма Pharmacia).
Глутатион-сефарозная аффинная хроматография
К 200 мл осветленного супернатанта добавляли 20 мл 50%-ной суспензии глутатион-сефарозы в ЗФР и инкубировали порциями в течение 30 мин при комнатной температуре. Смолу собирали центрифугированием (600× g, 5 мин) и промывали 2× 150 мл ЗФР/1% Тритона Х-100, а затем 4× 40 мл ЗФР. Для выделения киназы р38 из слитого протеина GST-p38 глутатион-сефарозную смолу ресуспендировали в 6 мл ЗФР, содержащего 250 ед. тромбин-протеазы (фирма Pharmacia, удельная активность>7500 ед./мг) и осторожно перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Глутатион-сефарозную смолу удаляли центрифугированием (600× g, 5 мин) и промывали 2× 6 мл ЗФР. Промытые ЗФР фракции и расщепленный супернатант, содержащий протеинкиназу, объединяли и концентрацию фенилметилсульфонилфторида (ФМСФ) доводили до 0,3 мМ.
Анионобменная хроматография на колонке Mono Q
Расщепленную тромбин-протеазой киназу р38 далее очищали с помощью анионобменной ЖХБР- (жидкостная хроматография быстрого разрешения) хроматографии. Расщепленный тромбин-протеазой образец разбавляли 2 раза буфером А (25 мМ HEPES, рН 7,5, 25 мМ бета-глицерофосфат, 2 мМ ДТТ, 5% глицерина) и загружали в анионобменную колонку типа Mono Q HR 10/10 (фирма Pharmacia), уравновешенную буфером А. Колонку элюировали градиентом соли (160 мл 0,1М-0,6М NaCl/буфер А, скорость потока 2 мл/мин). Собирали пик киназы р38, элюирующийся при концентрации NaCl 200 мМ, и концентрировали до 3-4 мл с помощью концентратора типа Filtron 10 (фирма Filtron Corp.).
Гель-фильтрация на Sephacryl S100
Концентрированный образец киназы р38, полученный после хроматографии на колонке Mono Q, очищали гель-фильтрацией (колонка HiPrep 26/60 Sephacryl S100 фирмы Pharmacia, уравновешенная буфером Б (50 мМ HEPES, рН 7,5, 50 мМ NaCl, 2 мМ ДТТ, 5% глицерина)). Протеин элюировали с колонки с помощью буфера Б при скорости потока 0,5 мл/мин и протеин выявляли путем абсорбции при 280 нм. Содержащие киназу р38 фракции (выявленные с помощью электрофореза в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия (ДСН)) объединяли и замораживали при -80° С. Как правило, из очищенного протеина, полученного после ферментации Е. coli во встряхиваемых колбах объемом 5 л, получали 35 мг киназы р38.
Исследование in vitro
Способность соединений ингибировать человеческую киназу р35α оценивали in vitro двумя методами. Первый метод основан на способности активированной человеческой киназы р35а фосфорилировать биотинилированный субстрат PHAS-I (фосфорилируемый, устойчивый к действию температуры и кислой среды, индуцируемый инсулином протеин) в присутствии γ -32Р-АТФ (32Р-АТФ). PHAS-I биотинилировали до анализа и далее в процессе анализа выявляли фосфорилированный субстрат. Киназу р38 активировали с помощью МКК6. Соединения тестировали в диапазоне концентраций от 100 до 0,001 мкМ, полученных с использованием 10-кратных серийных разведении в 1%-ном ДМСО. Каждую концентрацию ингибитора тестировали трижды.
Все реакции проводили в 96-луночных планшетах из полипропилена. Каждая реакционная лунка содержала 25 мМ HEPES, рН 7,5, ацетат магния (10 мМ) и немеченый АТФ (50 мкМ). Для достижения достаточного уровня сигнала при анализе была необходима активация р38. Биотинилированный PHAS-I использовали в количестве 1-2 мкг на объем реакционной смеси 50 мкл в конечной концентрации 1,5 мкМ. Активированную человеческую киназу р38α использовали в количестве 1 мкг на 50 мкл объема реакционной смеси в конечной концентрации 0,3 мкМ. γ -32Р-АТФ использовали для выявления процесса фосфорилирования PHAS-I. Удельная активность 32Р-АТФ составляла 3000 Ки/ммоль и применяли 1,2 мкКи/50 мкл объема реакционной смеси. Реакцию проводили либо в течение 1 ч, либо в течение ночи при 30°С.
После инкубации 20 мкл реакционной смеси переносили в фильтрационный планшет с адсорбированным стрептавидином, обладающим высоким сродством к биотину (SAM-streptavidin-matrix, фирма Promega), предварительно смоченный забуференным фосфатом физиологическим раствором. Осуществляли контакт перенесенной реакционной смеси со стрептавидиновой мембраной планшета фирмы Promega в течение 1-2 мин. После захвата биотинилированного PHAS-I с включенной меткой 32P с целью удаления невключенного 32Р-АТФ каждую лунку трижды промывали 2М NaCl с 1% фосфорной кислоты, трижды промывали дистиллированной водой и в завершение один раз промывали 95%-ным этанолом. Фильтрационные планшеты сушили на воздухе и в лунки добавляли 20 мкл сцинтилляционной жидкости. Планшеты запечатывали и подсчитывали радиоактивность.
Также использовали второй метод анализа, основанный на способности киназы р38α индуцировать фосфорилирование EGFRP (рецепторный пептид эпидермального фактора роста, 21-мерный) в присутствии 33Р-АТФ. Соединения тестировали в диапазоне концентраций от 100 до 0,001 мкМ, полученных с использованием 10-кратных серийных разведений в 1%-ном ДМСО. Каждую концентрацию ингибитора тестировали трижды. Активность соединений оценивали в реакционных объемах 50 мкл в присутствии 25 мМ HEPES, рН 7,5 10 мМ ацетата магния, 4% глицерина, 0,4% бычьего сывороточного альбумина, 0,4 мМ ДТТ, 50 мкМ немеченого АТФ, 25 мкг EGFRP (200 мкМ) и 0,05 мкКи γ -33Р-АТФ. Реакции инициировали, добавляя 0,09 мкг активированного очищенного слитого протеина GST-человеческая киназа р38α . Активацию проводили с помощью GST-MKK6 (5:1, р38:МКК6) в течение 1 ч при 30° С в присутствии 50 мкМ АТФ. После инкубации в течение 60 мин при комнатной температуре реакцию прекращали, добавляя 150 мкл смолы типа AG 1Х8 в 900 мМ натрий-формиатном буфере, рН 3 (1 объем смолы на 2 объема буфера). Смеси перемешивали трижды с помощью пипетки и смоле давали осесть. Верхнюю фракцию осветленного раствора общим объемом 50 мкл переносили из реакционных лунок на планшеты типа Microlite-2. Затем в каждую лунку планшета Microlite добавляли 150 мкл сцинтилляционной жидкости Microscint 40 и планшеты запечатывали, перемешивали и подсчитывали радиоактивность.
Анализы клеточного ФНО
Способ выделения одноядерных клеток из периферической крови человека
Цельную кровь человека собирали в пробирки типа Vacutainer, содержащие ЭДТК в качестве антикоагулянта. Образец крови (7 мл) осторожно наносили слоями на 5 мл среды для выделения клеток PMN (фирма Robbins Scientific) в круглодонной ценрифужной пробирке объемом 15 мл. Образец центрифугировали при 450-500× g в течение 30-35 мин в центрифуге с качающимся ротором при комнатной температуре. После центрифугирования верхний слой клеток удаляли и трижды промывали с помощью ЗФР, включающем кальций или магний. Клетки центрифугировали при 400× g в течение 10 мин при комнатной температуре. Клетки ресуспендировали в бессывороточной питательной среде для макрофагов (Macrophage Serum Free Medium) (фирма Gibco BRL) в концентрации 2 млн клеток/мл.
Стимуляция с помощью ЛПС одноядерных клеток из периферической крови человека (ОПК)
ОПК-клетки (0,1 мл, 2 млн/мл) совместно инкубировали с 0,1 мл соединения (конечная концентрация 10-0,41 мкМ) в течение 1 ч в плоскодонных 96-луночных микротитрационных планшетах. Соединения предварительно растворяли в ДМСО и разбавляли в ТСМ до конечной концентрации ДМСО 0,1%. Затем добавляли ЛПС (фирма Calbiochem, конечная концентрация 20 нг/мл) в объеме 0,010 мл. Культуры инкубировали в течение ночи при 37° С. Затем супернатанты удаляли и тестировали с помощью ELISA в отношении ФНО-α и ИЛ1-β . Жизнеспособность анализировали с помощью MTS. После удаления 0,1 мл супернанатнта к оставшемуся 0,1 мл клеток добавляли 0,020 мл MTS. Клетки инкубировали при 37° С в течение 2-4 ч, а затем измеряли оптическую плотность (ОП) при 490-650 нм.
Поддержание и дифференциация линии клеток человеческой гистоцитической лимфомы U937
Клетки линии U937 (АТСС) размножали в среде RPMI 1640, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, 100 ед./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 2 мМ глутамина (фирма Gibco). У 50 миллионов клеток в 100 мл среды индуцировали окончательную дифференциацию моноцитов путем 24-часовой инкубации с 20 нг/мл форбол-12-миристат-13-ацетата (фирма Sigma). Клетки промывали центрифугированием (200× g в течение 5 мин) и ресуспендировали в 100 мл свежей среды. Через 24-48 ч клетки собирали, центрифугировали и ресуспендировали в культуральной среде из расчета 2 млн клеток/мл.
Стимуляция с помощью ЛПС продуцирования ФНО клетками линии U937
Клетки линии U937 (0,1 мл, 2 млн/мл) инкубировали с 0,1 мл соединения (конечная концентрация 0,004-50 мкМ) в течение 1 ч в 96-луночных микротитрационных планшетах. Соединения готовили в виде 10 мМ маточных растворов в ДМСО и разбавляли культуральной средой, получая конечную концентрацию ДМСО 0,1%, которая использовалась в опытах на клетках. Затем добавляли 0,02 мл ЛПС (Е. coli, конечная концентрация 100 нг/мл). После инкубации в течение 4 ч при 37° С с помощью ELISA определяли количественное содержание ФНО-α , выделившегося в культуральную среду. Ингибирующее действие выражали в виде IC50 (мкМ).
Исследование на крысах
Эффективность новых соединений в отношении ингибирования продуцирования ФНО также оценивали, используя в качестве модели крыс, которым вводили ЛПС. В качестве этой модели использовали самцов крыс линии Harlen Lewis [фирма Sprague Dawley Co.]. Каждой крысе весом примерно 300 г не давали корма в течение ночи перед опытом. Как правило, соединения вводили орально через желудочный зонд (хотя в некоторых случаях также использовали внутрибрюшинное, подкожное и внутривенное введение) за 1-24 ч до введения ЛПС. Крысам вводили внутривенно через хвостовую вену 30 мкг/кг ЛПС [Salmonella typhosa, фирма Sigma Co.]. Через 1 ч после введения ЛПС брали образцы крови путем сердечной пункции. Образцы сыворотки хранили при -20° С до количественного определения ФНО-α с помощью твердофазного иммуноферментного анализа ("ELISA") [фирма Biosource]. Дополнительные детали анализа описаны у Perretti М. и др. в Br.J.Pharmacol. (1993), 110, 868-877) публикация включена в настоящее описание в качестве ссылки).
Исследование на мышах
Моделирование на мышах индуцированного ЛПС продуцирования ФНО-α
Продуцирование ФНО-α индуцировали у 10-12-недельных самок мышей линии BALB/c путем введения через хвостовую вену 100 нг липополисахарида (из S.typhosa) в 0,2 мл физиологического раствора. Через 1 ч у мышей брали кровь из ретроорбитального синуса и с помощью ELISA количественно оценивали концентрации ФНО в сыворотке, полученной после свертывания крови. Как правило, максимальные количества ФНО в сыворотке находились в диапазоне от 2 до 6 нг/мл через 1 ч после инъекции ЛПС.
Тестируемые соединения вводили голодным мышам орально через желудочный зонд в виде суспензии в 0,2 мл смеси, содержащей 0,5% метилцеллюлозы и 0,025% Твина 20 в воде, за 1 ч или за 6 ч до инъекции ЛПС. Результаты, полученные через 1 ч, позволяют оценить активность соединения, выраженную в виде максимальной концентраций в плазме (Сmax), а результаты, полученные через 6 ч, позволяют оценить продолжительность действия соединения. Эффективность в каждый момент времени определяли в виде процента ингибирования уровней ФНО в сыворотке по сравнению с данными, полученными для мышей, которым вводили ЛПС и только носитель.
Индукция и оценка индуцированного коллагеном артрита у мышей
Артрит индуцировали у мышей согласно способу, описанному у J.M.Stuart, Collagen Autoimmune Arthritis, Annual Rev. Immunol. 2: 199 (1984) (публикация включена в настоящее описание в качестве ссылки). В частности, артрит индуцировали у 8-12-недельных самцов мышей линии DBA/I путем введения в основание хвоста в 0-й день 50 мг коллагена типа II цыпленка (СII) (предоставленного доктором Marie Griffiths, Университет шт. Юта, Солт-Лейк-Сити, шт. Юта) в полном адъюванте Фрейнда (фирма Sigma). Объем раствора для инъекции составлял 100 мкл. Животным делали на 21-й день бустерную инъекцию, для чего использовали 50 мкг СИ в неполном адъюванте Фрейнда (объемом 100 мкл). Животных обследовали несколько раз каждую неделю в отношении симптомов артрита. Каждое животное, у которого были обнаружены краснота или припухлость лап, считалось заболевшим артритом. Количественную оценку артрита лап в баллах осуществляли по методу, описанному у Wooley и др.. Genetic Control of Type II Collagen Induced Arthrotis in Mice: Factors influencing Disease Susceptibility and Evidence for Multiple MHC Accociated Gene Control., Trans. Proc. 15: 180 (1983). Серьезность заболевания каждой лапы оценивали в баллах, используя трехбалльную шкалу (максимальный балл для каждого животного 12). Наличие у животных любого покраснения или припухлости пальцев или лапы оценивали баллом 1. Сильную припухлость всей лапы или деформацию оценивали баллом 2. Анкилоз суставов оценивали баллом 3. Животных обследовали в течение 8 недель. В каждой группе использовали 8-10 животных.
Приготовление и введение соединений
Соединения, которые тестировали на мышах, имеющих индуцированный коллагеном артрит, готовили в виде суспензии в 0,5%-ной метилцеллюлозе (фирма Sigma, Сэнт-Луис, шт. Миссури), 0,025%-ном Твине 20 (фирма Sigma). Суспензии соединений вводили орально через желудочный зонд в объеме 0,1 мл дважды в день. Лечение начинали на 20-й день после инъекции коллагена и продолжали ежедневно до последнего обследования на 56-й день. Оценку в баллах поражения артритом лап проводили согласно описанному выше способу.
Результаты, полученные в вышеописанных опытах, приведены ниже в таблице. Результаты по определению ингибирования р38 и полученные с использованием линии клеток U937, выражены в виде IC50-значений (мкМ). Результаты, полученные на мышах с использованием ЛПС (мЛПС), выражены в виде процента ингибирования.
Таблица | ||||
Пример | p38α 1 (мкМ) | р38α 2 (мкМ) | U937 (мкМ) | мЛПС (6 ч при 30 mpk) |
1 | 30,00 | 13,35 | 10,00 | |
2 | 6,21 | 10,61 | ||
3 | 2,55 | >10,00 | ||
4 | 0,23 | 4,70 | 54 | |
5 | 1,98 | 5,53 | ||
6 | 10,00 | |||
7 | 5,48 | 10,00 | ||
8 | 10,00 | |||
9 | 2,44 | 3,46 | 0,6474 | 42 |
10 | 7,23 | 0,4 | 1,5987 | 76 |
11 | 0,695 | 10 | 40 | |
12 | 0,941 | 10 | -5 | |
13 | 0,86 | >10 | 22 | |
15 | 5,9 | 0,75 | 32 | |
Примечания: 1результаты для р38α , полученные in vitro с помощью анализа с использованием PHAS-I, 2результаты для р38α , полученные in vitro с помощью анализа с использованием EGFRP. |
Настоящее изобретение также относится к классу фармацевтических композиций, включающих в качестве активных веществ соединения по настоящему изобретению в сочетании с одним или с большим количеством нетоксичных фармацевтически приемлемых носителей, и/или разбавителей, и/или адъювантов (в целом обозначены в настоящем описании как "носители") и при необходимости с другими активными ингредиентами. Активные вещества по изобретению могут вводиться любым пригодным для этой цели методом, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, предназначенной для выбранного пути введения, и в дозе, эффективной для соответствующего лечения. Активные вещества и композиции, например, могут вводиться орально, внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно, внутримышечно или местно.
Для орального введения фармацевтическая композиция может быть изготовлена в форме, например, таблетки, капсулы с мягким или твердым покрытием, лепешек, диспергируемых порошков, суспензии или жидкости. Фармацевтическую композицию предпочтительно изготавливают в виде стандартной дозы, содержащей определенное количество действующего вещества. Примерами таких стандартных доз являются таблетки или капсулы. Действующее вещество также может быть введено путем инъекции (внутривенно, внутримышечно, подкожно или струйно) в виде композиции, в которой в качестве приемлемого носителя может использоваться, например, физиологический раствор, декстроза или вода. Значение рН композиции может регулироваться при необходимости приемлемой кислотой, основанием или буфером. В состав композиции также могут быть включены приемлемые наполнители, диспергирующие вещества, смачивающие или суспендирующие агенты, включая маннит или ПЭГ 400. Приемлемая парентеральная композиция также может включать соединение, изготовленное в виде твердой стерильной композиции, в частности в виде лиофилизированного порошка, в пузырьках для инъекции. Для растворения композиции перед инъекцией может быть добавлен водный раствор. Количество терапевтически активных соединений, которое может вводиться, и режим дозирования для лечения болезненного состояния с помощью соединений и/или композиций по изобретению зависит от различных факторов, включая возраст, вес, пол и медицинское состояние пациента, серьезность воспаления или связанного с воспалением нарушения, пути и частоты введения, и от конкретного применяемого соединения и, таким образом, может варьироваться в широких пределах. Фармацевтические композиции могут содержать активные вещества в диапазоне примерно от 0,1 до 1000 мг, предпочтительно в диапазоне примерно от 7,0 до 350 мг. Суточная доза может составлять примерно от 0,01 до 100 мг/кг веса тела, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 50 мг/кг веса тела и наиболее предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 30 мг/кг веса тела. Суточная доза может вводиться от одного до четырех раз в день. В случае кожных заболеваний может оказаться предпочтительным наносить местно препаративную форму соединений по настоящему изобретению на поврежденный участок 2-4 раза в день. При заболеваниях глаза или других наружных тканей, например рта и кожи, композиции предпочтительно применяют в виде геля, аэрозоля, мази или крема для местного нанесения или в виде суппозитория с общим содержанием активных веществ, например, от 0,075 до 30 мас.%, предпочтительно от 0,2 до 20 мас.% и наиболее предпочтительно от 0,4 до 15 мас.%. При приготовлении препаративной формы в виде мази действующие вещества могут применяться либо с парафиновой основой, либо со смешивающейся с водой основой мази. В другом варианте действующие вещества могут быть изготовлены в виде эмульсионного крема с основой типа масло в воде. При необходимости водная фаза основы крема может включать по крайней мере 30 мас.% многоатомного спирта, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин, полиэтиленгликоли и их смеси. Композиция для местного применения при необходимости может включать соединение, которое усиливает абсорбцию или проникновение действующего вещества через кожу или другие пораженные участки. Примеры таких веществ, усиливающих проникновение через кожу, включают диметилсульфоксид и близкие аналоги. Соединения по изобретению могут вводиться с помощью трансдермального устройства. Предпочтительно местное нанесение может осуществляться с использованием устройства типа бляшки, состоящей либо из резервуара и мембраны пористого типа, либо из твердых матриц различного типа. В любом случае активное вещество непрерывно выделяется из резервуара или микрокапсул через мембрану в проницаемый для активного вещества адгезивный слой, который находится в контакте с кожей или со слизистой оболочкой реципиента. Если активное вещество абсорбируется кожей, то реципиенту активное вещество вводится с контролируемой и заранее определенной скоростью. В случае микрокапсул капсулирующий агент также может функционировать в качестве мембраны. Трансдермальная бляшка может включать соединения в пригодной системе растворителей вместе с адгезивной системой, такой как акриловая эмульсия и полиэфирная бляшка. Масляная фаза эмульсии по изобретению может быть получена из известных ингредиентов известным способом. Хотя фаза может состоять только из эмульгатора, она также может включать смесь, состоящую по крайней мере из одного эмульгатора и жира или масла либо и жира, и масла. Предпочтительно гидрофильный эмульгатор включают вместе с липофильным эмульгатором, который действует в качестве стабилизатора. Предпочтительно включать как масло, так и жир. Вместе эмульгатор(ы) со стабилизатором(ами) или без него (них) образует(ют) так называемый эмульсионный воск, а воск вместе с маслом и жиром образует так называемую основу эмульсионной мази, которая образует масляную дисперсионную фазу композиции в виде крема. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, пригодные для использования в препаративной форме по настоящему изобретению, включают среди прочего Твин 60, Спан 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицеринмоностеарат и лаурилсульфат натрия. Выбор приемлемых масел и жиров для препаративной формы основан на достижении требуемых косметических свойств, поскольку растворимость действующего вещества в большинстве масел, которые предпочтительно используются в фармацевтических композициях в виде эмульсии, является очень низкой. Таким образом, крем предпочтительно должен представлять собой нежирный, не окрашивающий и смываемый продукт, обладающий приемлемой консистентностью для того, чтобы избежать вытекания из туб или других контейнеров. Могут использоваться алкиловые эфиры одно- или двухосновных кислот с прямой или с разветвленной цепью, такие как диизоадипат, изоцетилстеарат, диэфиры пропиленгликоля и жирных кислот кокосового масла, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленной цепью. Они могут применяться индивидуально или в сочетании в зависимости от требуемых свойств. В другом варианте могут использоваться липиды с высокой температурой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин или другие минеральные масла.
Композиции, пригодные для местного введения в глаз, также могут представлять собой глазные капли, в которых активные вещества растворяют или суспендируют в приемлемом для активных веществ носителе, прежде всего в водном растворителе. Противовоспалительные активные вещества предпочтительно присутствуют в таких композициях в концентрации от 0,5 до 20%, предпочтительно от 0,5 до 10% и особенно предпочтительно в концентрации примерно 1,5 мас.%. Для терапевтических целей активные вещества такой композиции по изобретению, как правило, объединяют с одним или с несколькими адъювантами, пригодными для требуемого пути введения. При введении перорально соединения могут быть смешаны с лактозой, сахарозой, порошкообразным крахмалом, эфирами целлюлозы и алкановых кислот, алкиловыми эфирами целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния; оксидом магния, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатином, аравийской камедью, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом и затем таблетированы или инкапсулированы для удобства введения. Такие капсулы или таблетки могут включать композицию с контролируемым выходом, которая может представлять собой дисперсию активного вещества в гидроксипропилметилцеллюлозе. Композиции для парентерального введения могут быть приготовлены в форме водных или неводных изотонических стерильных инъецируемых растворов или суспензий. Эти растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков или гранул, имеющих один или несколько носителей или разбавителей, указанных выше при описании композиции для орального введения. Соединения могут быть растворены в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, хлориде натрия и/или в различных буферах. Другие адъюванты и методы введения хорошо и широко известны в области фармацевтики.
Все патенты и заявки на патенты, указанные в настоящем описании, включены в него в качестве ссылки. Хотя изобретение описано на примере конкретных вариантов его осуществления, такие варианты не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения.
Claims (25)
1. 3(5)-Гетероарилзамещенный пиразол, его таутомер или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера, где соединение соответствует структуре формулы I
где R1 выбирают из группы, включающей гидрид, пиперидинил, замещенный метилом, (низ.)алкил, (низ.)алкил, замещенный гидрокси, (низ.)алкил, замещенный (низ.)алкиламино, (низ.)алкил, замещенный морфолино;
R2 выбирают из группы, включающей гидрид, (низш.)алкил, амино, аминокарбониламино, (низш.) алкиламинокарбониламино, (низш.)алкилсульфониламино, аминосульфониламино и (низш.)алкиламиносульфониламино;
Ar1 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными галогеновыми заместителями;
HetAr2 обозначает пиридинил, при условии, что R2 не означает амино, н-пропил, когда HetAr2 является пиридинилом, а также при условии, что HetAr2 не означает 2-пиридинил, когда R2 означает водород, (низш.)алкил.
2. Соединение, соль или таутомер по п.1, в котором R1 выбирают из группы, включающей гидрид, (низш.)алкил, (низш.)алкил, замещенный гидрокси, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкиламино, (низш.)алкил, замещенный морфолино, и R2 выбирают из группы, включающей гидрид, (низш.)алкил, амино, аминокарбониламино, (низш.)алкиламинокарбониламино, (низш.)алкилсульфониламино, аминосульфониламино и (низш.)алкиламиносульфониламино.
3. Соединение, соль или таутомер по п.2, в котором R1 выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, изопропил, трет-бутил, изобутил, морфолинометил, морфолиноэтил, метиламинометил, диметиламинометил, метиламиноэтил, диметиламиноэтил, гидроксиметил и гидроксиэтил, и R2 выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, изобутил, амино, аминокарбониламино, метиламинокарбониламино, диметиламинокарбониламино, этиламинокарбониламино, диэтиламинокарбониламино, метилсульфониламино, этилсульфониламино, аминосульфониламино, метиламиносульфониламино, диметиламиносульфониламино, этиламиносульфониламино и диэтиламиносульфониламино, Ar1 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор и бром.
4. Соединение, соль или таутомер по п.3, в котором R1 выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, гидроксиэтил, диметиламиноэтил и морфолиноэтил, и R2 выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, амино, аминокарбониламино, метиламинокарбониламино, метилсульфониламино, аминосульфониламино и метиламиносульфониламино.
5. Соединение, соль или таутомер по п.4, в котором R1 выбирают из группы, включающей гидрид и метил, R2 выбирают из группы, включающей гидрид и метил, Ar1 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор и хлор.
6. Соединение, соль или таутомер по любому из пп.1-5, в котором HetAr2 обозначает пиридинил.
7. Соединение, соль или таутомер по любому из пп.1-3, в котором R2 обозначает гидрид и HetAr2 обозначает пиридинил.
8. Соединение, соль или таутомер по п.4 или 5, в котором R2 обозначает гидрид и HetAr2 обозначает пиридинил.
9. 3(5)-Гетероарилзамещенный пиразол, его таутомер и фармацевтически приемлемые соли соединения или таутомера, где соединение выбирают из группы, включающей
4-(3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин;
N-[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]метансульфонамид;
N-[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-N'-метилсульфамид;
[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]мочевина;
[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]сульфамид;
4-(4-хлорфенил)-1-метил-3-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-амин;
N-[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-N'-метилмочевина;
4-[4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ил]пиридин;
4-[4-(4-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил]пиридин;
4-(4-фторфенил)-3-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанол;
4-(4-фторфенил)-N,N-диметил-3-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанамин;
4-[2-[4-(4-фторфенил)-3-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-ил]этил]морфолин;
4-[4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил]пиридин;
1-метил-4-[2-[4-(4-фторфенил)-3-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-ил]]пиперидин;
1-метил-4-[2-[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-ил]]пиперидин.
10. Соединение, соль или таутомер по п.1, в котором R1 выбирают из группы, включающей гидрид, (низш.)алкил, (низш.)алкил, замещенный гидрокси, (низш.)алкил, замещенный алкиламино, (низш.)алкил, замещенный морфолино, и R2 выбирают из группы, включающей гидрид, (низш.)алкил, аминокарбониламино, (низш.) алкиламинокарбониламино, (низш.)алкилсульфониламино, аминосульфониламино и (низш.)алкиламиносульфониламино, и Ar1 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными галогеновыми заместителями, и HetAr2 обозначает пиридинил.
11. Соединение, соль или таутомер по п.10, в котором R1 выбирают из группы, включающей гидрид, метил, гидроксиэтил, диметиламиноэтил и морфолиноэтил, и R2 выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, аминокарбониламино, метиламинокарбониламино, метилсульфониламино, аминосульфониламино и метиламиносульфониламино.
12. Соединение, соль или таутомер по любому из пп.1-6, 10 и 11, в котором R2 обозначает гидрид.
13. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении р38 киназы, ФНО, воспаления и/или артрита и включающая терапевтически эффективное количество соединения, соли или таутомера по любому из пп.1-12.
14. Способ лечения опосредованного ФНО нарушения, включающий лечение пациента, имеющего указанное нарушение или чувствительного к этому нарушению, терапевтически эффективным количеством соединения, соли или таутомера по любому из пп.1-12.
15. Способ лечения опосредованного киназой р38 нарушения, включающий лечение пациента, имеющего указанное нарушение или чувствительного к этому нарушению, терапевтически эффективным количеством соединения, соли или таутомера по любому из пп.1-12.
16. Способ лечения опосредованного киназой р38 воспаления, включающий лечение пациента, имеющего указанное состояние или чувствительного к этому состоянию, терапевтически эффективным количеством соединения, соли или таутомера по любому из пп.1-12.
17. Способ лечения опосредованного киназой р38 артрита, включающий лечение пациента, имеющего указанное состояние или чувствительного к этому состоянию, терапевтически эффективным количеством соединения, соли или таутомера по любому из пп.1-12.
18. Способ по п.14 или 15, отличающийся тем, что нарушение выбирают из группы, включающей нарушения, связанные с резорбцией кости, реакцию "трансплантат против хозяина", атеросклероз, артрит, остеоартрит, ревматоидный артрит, подагру, псориаз, местное воспалительное болезненное состояние, респираторный дистресс-синдром взрослых, астму, хроническое воспалительное заболевание легких, связанное с реперфузией повреждение сердца, связанное с реперфузией повреждение почки, тромбоз, гломерулонефрит, болезнь Крона, язвенный колит, воспаление пищеварительного тракта и кахексию.
19. Способ по п.14, где нарушение представляет собой воспаление.
20. Способ по п.14 или 15, где нарушение представляет собой артрит.
21. Способ по п.14 или 15, где нарушение представляет собой астму.
22. Способ по пп.14-16 или 17, где соединение выбирают из группы, включающей
4-(3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин;
N-[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]метансульфонамид;
N-[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-N'-метилсульфамид;
[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]мочевина;
[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]сульфамид;
4-(4-хлорфенил)-1-метил-3-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-амин;
N-[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-N'-метилмочевина;
4-[4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ил]пиридин;
4-[4-(4-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил]пиридин;
4-(4-фторфенил)-3-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанол;
4-(4-фторфенил)-N,N-диметил-3-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанамин;
4-[2-[4-(4-фторфенил)-3-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-ил]этил]морфолин;
4-[4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил]пиридин;
1-метил-4-[2-[4-(4-фторфенил)-3-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-ил]]пиперидин;
1-метил-4-[2-[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-ил]]пиперидин.
23. Соединение, таутомер или соль по п.1, где соединение представляет собой 4-[4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ил]пиридин.
24. Способ по п.14 или 15, отличающийся тем, что соединение представляет собой 4-[4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ил]пиридин.
25. Способ лечения опосредованного киназой р38 нарушения, включающий лечение пациента, имеющего указанное нарушение или чувствительного к этому нарушению, терапевтически эффективным количеством 4-[4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ил]пиридина, таутомера 4-[4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ил]пиридина или фармацевтически приемлемой соли 4-[4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ил]пиридина или ее таутомера.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US4753597P | 1997-05-22 | 1997-05-22 | |
US60/047,535 | 1997-05-22 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU99126510A RU99126510A (ru) | 2001-09-10 |
RU2249591C2 true RU2249591C2 (ru) | 2005-04-10 |
Family
ID=21949533
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU99126510/04A RU2249591C2 (ru) | 1997-05-22 | 1998-05-22 | 3(5)-гетероарилзамещенные пиразолы в качестве ингибиторов киназы p38 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5932576A (ru) |
EP (1) | EP0983260A2 (ru) |
JP (1) | JP2002502379A (ru) |
KR (1) | KR20010012808A (ru) |
CN (1) | CN1264376A (ru) |
AR (1) | AR037061A1 (ru) |
AU (1) | AU755498B2 (ru) |
BR (1) | BR9809451A (ru) |
CA (1) | CA2288741A1 (ru) |
IL (1) | IL132736A0 (ru) |
NO (1) | NO995635D0 (ru) |
PL (1) | PL336990A1 (ru) |
RU (1) | RU2249591C2 (ru) |
WO (1) | WO1998052937A2 (ru) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2463302C2 (ru) * | 2005-10-28 | 2012-10-10 | Астразенека Аб | Производные 4-(3-аминопиразол)пиримидина для применения в качестве ингибиторов тирозинкиназы для лечения злокачественного новообразования |
RU2474434C2 (ru) * | 2007-08-29 | 2013-02-10 | Сэндзю Фармасьютикал Ко., Лтд. | Средство для содействия адгезии роговичных эндотелиальных клеток |
RU2503674C2 (ru) * | 2008-04-08 | 2014-01-10 | Грюненталь Гмбх | Замещенные производные сульфонамида |
Families Citing this family (115)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5559137A (en) * | 1994-05-16 | 1996-09-24 | Smithkline Beecham Corp. | Compounds |
US6087496A (en) * | 1998-05-22 | 2000-07-11 | G. D. Searle & Co. | Substituted pyrazoles suitable as p38 kinase inhibitors |
US6979686B1 (en) | 2001-12-07 | 2005-12-27 | Pharmacia Corporation | Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors |
US6087381A (en) | 1997-05-22 | 2000-07-11 | G. D. Searle & Company | Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors |
US6514977B1 (en) * | 1997-05-22 | 2003-02-04 | G.D. Searle & Company | Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors |
JP2002504909A (ja) | 1997-06-13 | 2002-02-12 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 新規な置換ピラゾールおよびピラゾリン化合物 |
US6339099B1 (en) * | 1997-06-20 | 2002-01-15 | Dupont Pharmaceuticals Company | Guanidine mimics as factor Xa inhibitors |
US7301021B2 (en) | 1997-07-02 | 2007-11-27 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
MXPA00006233A (es) * | 1997-12-22 | 2002-09-18 | Bayer Ag | Inhibicion de la actividad de la cinasa p38 utilizando ureas heterociclicas sustituidas. |
MY132496A (en) * | 1998-05-11 | 2007-10-31 | Vertex Pharma | Inhibitors of p38 |
WO2000002561A1 (en) * | 1998-07-13 | 2000-01-20 | University Of South Florida | Modulation of the phospholipase a2 pathway as a therapeutic |
CA2346665A1 (en) | 1998-10-07 | 2000-04-13 | Smithkline Beecham Corporation | Novel treatment for stroke management |
SA99191255B1 (ar) | 1998-11-30 | 2006-11-25 | جي دي سيرل اند كو | مركبات سيليكوكسيب celecoxib |
DE69903976T2 (de) | 1998-12-16 | 2003-07-24 | Aventis Pharma Ltd | Heteroaryl-zyklische acetale |
DE69926542T2 (de) * | 1998-12-25 | 2006-04-27 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Aminopyrazolderivate |
US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
EP2298311B1 (en) | 1999-01-13 | 2012-05-09 | Bayer HealthCare LLC | w-Carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors |
JP2000281588A (ja) * | 1999-03-30 | 2000-10-10 | Sankyo Co Ltd | ガンの予防又は治療薬及びそのスクリーニング方法 |
US7122666B2 (en) * | 1999-07-21 | 2006-10-17 | Sankyo Company, Limited | Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses |
US6808902B1 (en) | 1999-11-12 | 2004-10-26 | Amgen Inc. | Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules |
ATE281439T1 (de) | 1999-11-23 | 2004-11-15 | Smithkline Beecham Corp | 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p38-kinase-inhibitoren |
EP1200422A2 (en) * | 2000-02-05 | 2002-05-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk |
EP1207864A2 (en) * | 2000-02-05 | 2002-05-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of erk |
WO2003018008A1 (fr) * | 2000-02-25 | 2003-03-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Agent d'accélération de l'expression de apo ai |
PE20020506A1 (es) * | 2000-08-22 | 2002-07-09 | Glaxo Group Ltd | Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa |
US6867300B2 (en) * | 2000-11-17 | 2005-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors |
US6670357B2 (en) | 2000-11-17 | 2003-12-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors |
ATE291020T1 (de) * | 2001-02-02 | 2005-04-15 | Smithkline Beecham Corp | Pyrazolderivate gegen tgf überexprimierung |
DE60214701T2 (de) | 2001-04-13 | 2007-09-13 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | Inhibitoren von c-jun-n-terminalen-kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen |
ES2310202T3 (es) * | 2001-04-26 | 2009-01-01 | EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. | Compuesto ciclico condensado que contiene nitrogeno que tiene un grupo pirazolilo como grupo sustituyente y composicion farmaceutica del mismo. |
GB0112348D0 (en) * | 2001-05-19 | 2001-07-11 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
PL222211B1 (pl) | 2001-06-26 | 2016-07-29 | Amgen Fremont Inc | Przeciwciało przeciwko OPGL, kompozycja je zawierająca, jego zastosowanie i sposób jego wytwarzania, sposób wykrywania poziomu OPGL, kompozycja obejmująca polinukleotydy i komórka gosodarza |
JP4342939B2 (ja) * | 2001-08-03 | 2009-10-14 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ピラゾール誘導キナーゼインヒビターおよびその使用 |
US7057049B2 (en) | 2001-09-25 | 2006-06-06 | Pharmacia Corporation | Process for making substituted pyrazoles |
BR0212812A (pt) | 2001-09-25 | 2004-08-03 | Pharmacia Corp | Processos para a fabricação de pirazóis substituìdos e composição farmacêutica compreendendo os mesmos |
GB0124931D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124934D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124932D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124933D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124936D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124939D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124941D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124938D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
DE60238929D1 (de) | 2001-10-29 | 2011-02-24 | Boehringer Ingelheim Int | Mnk-kinase-homologe proteine, die an der regulierung der energiehomöostase und dem organellen metabolismus beteiligt sind |
DE60222804T2 (de) | 2001-12-21 | 2008-07-03 | Vernalis (Cambridge) Ltd., Abington | 3-(2,4)dihydroxyphenyl-4-phenylpyrazole und deren medizinische verwendung |
MXPA04007832A (es) | 2002-02-11 | 2005-09-08 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Aril-ureas con actividad inhibitoria de angiogenesis. |
MXPA04007838A (es) | 2002-02-12 | 2004-10-15 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de nicotamida utiles como inhibidores p38. |
AR039241A1 (es) * | 2002-04-04 | 2005-02-16 | Biogen Inc | Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos |
US20050124620A1 (en) * | 2002-04-09 | 2005-06-09 | Martyn Frederickson | Pharmaceutical compounds |
RS92004A (en) | 2002-04-23 | 2006-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors |
ES2287476T3 (es) | 2002-05-10 | 2007-12-16 | Smithkline Beecham Corporation | Pirazolopirimidinas sustituidas. |
EP1534282B1 (en) | 2002-07-09 | 2006-12-27 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases |
GB0217757D0 (en) | 2002-07-31 | 2002-09-11 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
UA80295C2 (en) * | 2002-09-06 | 2007-09-10 | Biogen Inc | Pyrazolopyridines and using the same |
ATE355839T1 (de) * | 2002-09-09 | 2007-03-15 | Amgen Inc | 1,4,5-substituierte 1,2-dihydro-pyrazol-3-one and 3-alkoxy-1h-pyrazole derivate als tnf-alpha und interleukin senkende wirkstoffe zur behandlung von entzündungen |
EA200500378A1 (ru) | 2002-09-18 | 2005-08-25 | Пфайзер Продактс Инк. | Новые соединения имидазола в качестве ингибиторов трансформирующего фактора роста (tgf) |
CN1681501A (zh) | 2002-09-18 | 2005-10-12 | 辉瑞产品公司 | 作为转化生长因子(tgf)抑制剂的吡唑衍生物 |
PL375974A1 (en) | 2002-09-18 | 2005-12-12 | Pfizer Products Inc. | Triazole derivatives as transforming growth factor (tgf) inhibitors |
MXPA05002332A (es) | 2002-09-18 | 2005-06-08 | Pfizer Prod Inc | Nuevos compuestos de oxazol y tiazol como inhibidores del factor de crecimiento transformador (tgf). |
BR0314286A (pt) | 2002-09-18 | 2005-08-02 | Pfizer Prod Inc | Compostos de isotiazol e isoxazol como inibidores do fator de crescimento transformante (tgf) |
CN100519552C (zh) * | 2002-09-25 | 2009-07-29 | 宇部兴产株式会社 | 吡唑化合物 |
ATE478859T1 (de) | 2003-02-07 | 2010-09-15 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Pyrazolderivat |
CL2004000234A1 (es) * | 2003-02-12 | 2005-04-15 | Biogen Idec Inc | Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid |
CL2004000366A1 (es) * | 2003-02-26 | 2005-01-07 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA. |
PA8595001A1 (es) | 2003-03-04 | 2004-09-28 | Pfizer Prod Inc | Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf) |
EP1606019A1 (en) * | 2003-03-07 | 2005-12-21 | The University Court of The University of Aberdeen | Cannabinoid receptor inverse agonists and neutral antagonists as therapeutic agents for the treatment of bone disorders |
GB0308186D0 (en) * | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
GB0308201D0 (en) * | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
GB0308185D0 (en) * | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
DK1534305T3 (da) | 2003-05-07 | 2007-02-05 | Osteologix As | Behandling af brusk-/knoglelidelser med vandoplöselige strontiumsalte |
CA2526617C (en) | 2003-05-20 | 2015-04-28 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Diaryl ureas with kinase inhibiting activity |
BRPI0410905A (pt) * | 2003-06-03 | 2006-06-27 | Novartis Ag | inibidores de p-38 |
CA2526455C (en) | 2003-06-26 | 2012-10-09 | Novartis Ag | 5-membered heterocycle-based p38 kinase inhibitors |
UA84156C2 (ru) | 2003-07-23 | 2008-09-25 | Байер Фармасьютикалс Корпорейшн | Фторозамещённая омега-карбоксиарилдифенилмочевина для лечения и профилактики болезней и состояний |
MXPA06000915A (es) | 2003-07-25 | 2006-03-30 | Novartis Ag | Inhibidores de quinasa p-38. |
GB0318814D0 (en) * | 2003-08-11 | 2003-09-10 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
US7419978B2 (en) * | 2003-10-22 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors |
GB0402143D0 (en) * | 2004-01-30 | 2004-03-03 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
US7504521B2 (en) * | 2004-08-05 | 2009-03-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds |
US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
PE20060421A1 (es) | 2004-08-12 | 2006-06-01 | Bristol Myers Squibb Co | Procedimiento para preparar un compuesto de pirrolotriazina anilina como inhibidores de cinasa |
AU2005273612B2 (en) | 2004-08-12 | 2010-10-14 | Pfizer Inc. | Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as p38 map kinase inhibitors |
US20080051416A1 (en) * | 2004-10-05 | 2008-02-28 | Smithkline Beecham Corporation | Novel Compounds |
PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
TW200639163A (en) | 2005-02-04 | 2006-11-16 | Genentech Inc | RAF inhibitor compounds and methods |
US20060178388A1 (en) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Wrobleski Stephen T | Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors |
US20060235020A1 (en) * | 2005-04-18 | 2006-10-19 | Soojin Kim | Process for preparing salts of 4-[[5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide and novel stable forms produced therein |
US20060252807A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-09 | Kalypsys, Inc. | Novel ortho-terphenyl inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders |
GB0512429D0 (en) * | 2005-06-17 | 2005-07-27 | Smithkline Beecham Corp | Novel compound |
US7473784B2 (en) | 2005-08-01 | 2009-01-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors |
US20070054884A1 (en) * | 2005-08-31 | 2007-03-08 | Emergent Product Development Gaithersburg Inc. | 4-substituted 2-aryloxyphenol derivatives as antibacterial agents |
CN101341128A (zh) * | 2005-12-23 | 2009-01-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于治疗gerd和ibs的吡唑 |
EA200801945A1 (ru) * | 2006-03-07 | 2009-02-27 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Пирролотриазинанилиновые пролекарственные соединения, полезные в качестве ингибиторов киназы |
JP2007205153A (ja) * | 2006-08-07 | 2007-08-16 | Seiki Hanbai Co Ltd | 網戸用ネットの押さえ部材 |
US8128460B2 (en) * | 2006-09-14 | 2012-03-06 | The Material Works, Ltd. | Method of producing rust inhibitive sheet metal through scale removal with a slurry blasting descaling cell |
WO2008057775A2 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic amide compounds useful as kinase inhibitors |
US7943617B2 (en) * | 2006-11-27 | 2011-05-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterobicyclic compounds useful as kinase inhibitors |
ES2522169T3 (es) * | 2007-02-13 | 2014-11-13 | Ab Science | Forma polimorfa de derivado de 2-amino (nitroaril) tiazol |
GB0702862D0 (en) * | 2007-02-14 | 2007-03-28 | Univ Aberdeen | Therapeutic compounds |
AU2008240279A1 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-23 | Alcon Research, Ltd. | Use of an inhibitor of TNFa plus an antihistamine to treat allergic rhinitis and allergic conjunctivitis |
US20090182035A1 (en) * | 2007-04-11 | 2009-07-16 | Alcon Research, Ltd. | Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis |
EP1992344A1 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-19 | Institut Curie | P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation |
WO2009155388A1 (en) | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazopyridine and imidazopyrazine compounds useful as kinase inhibitors |
US8410128B2 (en) * | 2008-06-20 | 2013-04-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine compounds useful as kinase inhibitors |
WO2010045764A1 (en) * | 2008-10-23 | 2010-04-29 | Lonza Ltd | Process for the synthesis of substituted pyrazoles |
MX2012003693A (es) * | 2009-10-01 | 2012-04-19 | Alcon Res Ltd | Composiciones de olopatadine y usos de las mismas. |
EP2308866A1 (de) | 2009-10-09 | 2011-04-13 | Bayer CropScience AG | Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide |
AR079545A1 (es) | 2009-12-21 | 2012-02-01 | Bayer Cropscience Ag | Tienilpiri(mi)dinilazol |
AR081810A1 (es) | 2010-04-07 | 2012-10-24 | Bayer Cropscience Ag | Piridinilpirazoles biciclicos |
WO2012031057A1 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Bms- 582949 for the treatment of resistant rheumatic disease |
AR086992A1 (es) | 2011-06-20 | 2014-02-05 | Bayer Ip Gmbh | Tienilpiri(mi)dinilpirazoles |
JP6042896B2 (ja) | 2011-10-06 | 2016-12-14 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | 殺菌剤としての複素環ピリ(ミ)ジニルピラゾール |
UA114410C2 (uk) | 2011-10-06 | 2017-06-12 | Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх | Гетероциклілпіри(mi)динілпіразол |
CN103360315B (zh) * | 2013-07-22 | 2015-03-04 | 山东大学 | 一种芳杂氧乙酰肼类衍生物及其制备方法与应用 |
US11034669B2 (en) | 2018-11-30 | 2021-06-15 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1261124B (de) * | 1961-09-22 | 1968-02-15 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Pyrazolen |
GB1245283A (en) * | 1968-10-04 | 1971-09-08 | Labaz | Pyrazole derivatives |
US3984431A (en) * | 1972-03-15 | 1976-10-05 | Claude Gueremy | Derivatives of pyrazole-5-acetic acid |
FR2509729A1 (fr) * | 1981-07-15 | 1983-01-21 | Pharmindustrie | Nouveau procede de preparation de derives du diphenyl-3,4 methyl-5 pyrazole |
US5051518A (en) * | 1987-05-29 | 1991-09-24 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-hydroxypropanamides |
PH27357A (en) * | 1989-09-22 | 1993-06-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same |
JP2753659B2 (ja) * | 1990-09-03 | 1998-05-20 | 株式会社大塚製薬工場 | ピラゾール誘導体 |
JPH04145081A (ja) * | 1990-10-06 | 1992-05-19 | Kumiai Chem Ind Co Ltd | ピラゾールカルボン酸誘導体及び除草剤 |
WO1992019615A2 (en) * | 1991-04-24 | 1992-11-12 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal pyrazoles, pyrazolines and tetrahydropyridazines |
US5356897A (en) * | 1991-09-09 | 1994-10-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(heteroaryl)-pyrazololi[1,5-a]pyrimidines |
GB9204958D0 (en) * | 1992-03-06 | 1992-04-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Thiazole derivatives |
US5593992A (en) * | 1993-07-16 | 1997-01-14 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds |
DE4328228A1 (de) * | 1993-08-23 | 1995-03-02 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Pyrazol und dessen Derivaten |
US5559137A (en) * | 1994-05-16 | 1996-09-24 | Smithkline Beecham Corp. | Compounds |
US5486534A (en) * | 1994-07-21 | 1996-01-23 | G. D. Searle & Co. | 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation |
JPH0899975A (ja) * | 1994-08-05 | 1996-04-16 | Nippon Bayeragrochem Kk | 5員複素環置換テトラゾリノン誘導体および除草剤 |
JP3734180B2 (ja) * | 1994-12-28 | 2006-01-11 | エーザイ株式会社 | 新規ピラゾール誘導体 |
WO1997001551A1 (en) * | 1995-06-26 | 1997-01-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole compounds and pharmaceutical compositions |
GB2361824B (en) * | 2000-04-27 | 2004-05-26 | Roke Manor Research | Improvements in or relating to electronic timing systems |
-
1998
- 1998-05-22 EP EP98924924A patent/EP0983260A2/en not_active Withdrawn
- 1998-05-22 BR BR9809451-3A patent/BR9809451A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-05-22 PL PL98336990A patent/PL336990A1/xx unknown
- 1998-05-22 US US09/083,923 patent/US5932576A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-22 CN CN98807326A patent/CN1264376A/zh active Pending
- 1998-05-22 AU AU76981/98A patent/AU755498B2/en not_active Ceased
- 1998-05-22 CA CA002288741A patent/CA2288741A1/en not_active Abandoned
- 1998-05-22 RU RU99126510/04A patent/RU2249591C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-22 AR ARP980102380A patent/AR037061A1/es unknown
- 1998-05-22 JP JP55075598A patent/JP2002502379A/ja not_active Abandoned
- 1998-05-22 KR KR1019997010771A patent/KR20010012808A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-05-22 IL IL13273698A patent/IL132736A0/xx unknown
- 1998-05-22 WO PCT/US1998/010807 patent/WO1998052937A2/en not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-11-17 NO NO995635A patent/NO995635D0/no unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
J.C.S. Chem. Comm. 1974, п.19, р.782-783. * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2463302C2 (ru) * | 2005-10-28 | 2012-10-10 | Астразенека Аб | Производные 4-(3-аминопиразол)пиримидина для применения в качестве ингибиторов тирозинкиназы для лечения злокачественного новообразования |
RU2474434C2 (ru) * | 2007-08-29 | 2013-02-10 | Сэндзю Фармасьютикал Ко., Лтд. | Средство для содействия адгезии роговичных эндотелиальных клеток |
US9248125B2 (en) | 2007-08-29 | 2016-02-02 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for promoting corneal endothelial cell adhesion |
US11633404B2 (en) | 2007-08-29 | 2023-04-25 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for promoting corneal endothelial cell adhesion |
US11839618B2 (en) | 2007-08-29 | 2023-12-12 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for promoting corneal endothelial cell adhesion |
RU2503674C2 (ru) * | 2008-04-08 | 2014-01-10 | Грюненталь Гмбх | Замещенные производные сульфонамида |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1264376A (zh) | 2000-08-23 |
EP0983260A2 (en) | 2000-03-08 |
NO995635L (no) | 1999-11-17 |
AR037061A1 (es) | 2004-10-20 |
AU755498B2 (en) | 2002-12-12 |
US5932576A (en) | 1999-08-03 |
CA2288741A1 (en) | 1998-11-26 |
BR9809451A (pt) | 2000-06-20 |
PL336990A1 (en) | 2000-07-31 |
JP2002502379A (ja) | 2002-01-22 |
WO1998052937A3 (en) | 1999-03-11 |
NO995635D0 (no) | 1999-11-17 |
WO1998052937A2 (en) | 1998-11-26 |
KR20010012808A (ko) | 2001-02-26 |
AU7698198A (en) | 1998-12-11 |
IL132736A0 (en) | 2001-03-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2249591C2 (ru) | 3(5)-гетероарилзамещенные пиразолы в качестве ингибиторов киназы p38 | |
US6579873B2 (en) | 3 (5)-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors | |
US6503930B1 (en) | Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors | |
US6509361B1 (en) | 1,5-Diaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors | |
JP5539734B2 (ja) | チオピリミジンベースの化合物およびその使用 | |
JP2002514640A (ja) | p38キナーゼ阻害剤としての1,5−ジアリール置換ピラゾール類 | |
AU2007321719B2 (en) | Inhibitors of kinase activity | |
PT92935B (pt) | Processo para a preparacao de um composto de pirazolo-piridina e de composicoes farmaceuticas que o contem | |
JP2001526230A (ja) | ヘテロアリール置換イミダゾール化合物、その医薬組成物および使用 | |
EA001430B1 (ru) | Новые замещенные производные имидазола | |
BRPI0720196A2 (pt) | Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, composição farmacêutica | |
EA003925B1 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛЫ, КАК ИНГИБИТОРЫ p 38 КИНАЗЫ | |
MXPA04011638A (es) | Derivados de pirazol como inhibidores de la quinasa p38. | |
AU2004226165A2 (en) | Pyrimidin-4-one derivatives and their use as p38 kinase modulators | |
JP2002505690A (ja) | 新規なアリールオキシピリミジン置換イミダゾール化合物 | |
JP2002528506A (ja) | ピリジン−4−イルまたはピリミジン−4−イル置換ピラジン | |
JP2005508911A (ja) | 置換ピラゾールの製造方法 | |
JP4546082B2 (ja) | 心臓疾患及びアレルギーの治療のためのpdeiv阻害作用及びtnf拮抗作用を有する4−(ベンジリデンアミノ)−3−(メチルスルファニル)−4h−1,2,4−トリアジン−5−オン誘導体 | |
CZ408999A3 (cs) | 3(5)-Heteroaryl substituované pyrazoly jako inhibitory kinázy p38 | |
MXPA99010733A (en) | 3(5)-HETEROARYL SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS | |
AU2016202240A1 (en) | Inhibitors of kinase activity | |
JP2003183259A (ja) | 5−ヘテロシクロ−ピラゾール |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20060523 |