JP2003183259A - ５−ヘテロシクロ−ピラゾール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】 （環Ｗ；アゼパン，ジアゼパン，ピペリジン。ｍ；０，
１又は３．ｎ；１，２又は３。Ｒ^１〜Ｒ^５は置換基。）
の５−ヘテロシクロ−ピラゾールに、それらを含む医薬
組成物に、及びそれらの医薬としての使用に関する。 【効果】この化合物は哺乳類、好ましくはヒト、イヌ、
ネコ及び家畜動物における、炎症及び関節炎、結腸癌、
及びアルツハイマー病の如き他の炎症関連障害の治療又
は緩和において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景 本発明は５−ヘテロシクロ−ピラゾール、哺乳類、好ま
しくはヒト、イヌ、ネコ又は家畜における、関節炎、神
経変性及び結腸癌の如き、シクロオキシゲナーゼ仲介疾
患の治療方法及び治療用医薬組成物に関する。

【０００２】スルフォニルピラゾールは、哺乳類、好ま
しくはヒト、イヌ、ネコ又は家畜における関節炎、神経
変性及び結腸癌の如き、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯ
Ｘ）仲介疾患の治療において有用である。ＣＯＸの２の
型、構成的イソ型（ＣＯＸ−１）及びその発現が炎症部
位でアップレギュレートされる誘発性イソ型（ＣＯＸ−
２）が今般知られている（Ｖａｎｅ， Ｊ． Ｒ．；
Ｍｉｔｃｈｅｌｌ， ｅｔ． ａｌ．， Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ，１９９
４， ９１， ２０４６）。ＣＯＸ−１は生理学的な役
割を果たす及び胃腸及び腎臓の保護に責任があるように
見える。一方、ＣＯＸ−２は病理学的役割を果たすよう
に見え、そして炎症状態において存在する主要なイソ型
であると考えられている。慣用のＣＯＸ阻害剤の治療用
の使用は、生命を脅かす潰瘍化及び腎毒性を含む、薬に
関連した副作用のために制限される。ＣＯＸ−２を選択
的に阻害する化合物はＣＯＸ−１阻害に関連した悪い副
作用なしに抗炎症効果を発揮するであろう。

【０００３】ＣＯＸを阻害する、さまざまなスルフォニ
ルベンゼン化合物は特許公報中に記載されている（ＷＯ
９７／１１７０４、ＷＯ ０１／４０２１６、ＥＰ
１１０４７５８、ＥＰ １１０４７５９、及びＥＰ １
１０４７６０；２００１年３月２日出願の米国出願０９
／７９８，７５２、及び２００１年４月２日出願の米国
仮出願０９／８２４，５５０）。

【０００４】２００１年１１月２日の本出願と同時に、
あるピラゾールＣＯＸ−２阻害剤に関する、「ヒドラジ
ニル及び一酸化窒素ピラゾール」；「ゲテロシクロ−ア
ルキルスルフォニルピラゾール」；「５−ヘテロ原子置
換されたピラゾール」；及び「５−ヘテロシクロ−ピラ
ゾール」と題された米国仮出願が出願される。上記出願
はそれらを全体として本明細書中に援用する。発明の要約 本発明は以下の式の化合物：

【０００５】

【化２】

【０００６】｛式中、ｍは、０、１又は３であり；ｎ
は、１、２又は３であり；ここで、Ｗは、窒素原子を介
して上記ピラゾール環に結合され、かつ、以下の： ａ）−Ｎ＝、−ＮＨ−、−Ｏ−、及び−Ｓ−から成る群
から独立して選ばれる１〜４の環複素原子を場合により
含有する、飽和、部分飽和又は芳香族（３−〜７−員）
−複素環式環； ｂ）−Ｎ＝、−ＮＨ−、−Ｏ−、及び−Ｓ−から成る群
から独立して選ばれる１〜４の環複素原子を場合により
含有する、飽和、部分飽和又は芳香族（３−〜７−員）
−複素環式環；ここで、上記飽和、部分飽和又は芳香族
（３−〜７−員）−複素環式環は、飽和、部分飽和又は
芳香族（３−〜７−員）−炭素環式環に縮合されてお
り；及び ｃ）−Ｎ＝、−ＮＨ−、−Ｏ−、及び−Ｓ−から成る群
から独立して選ばれる１〜４の環複素原子を場合により
含有する飽和、部分飽和又は芳香族（３−〜７−員）−
複素環；ここで、上記飽和、部分飽和又は芳香族（３−
〜７−員）−複素環は、−Ｎ＝、−ＮＨ−、−Ｓ−、及
び−Ｏ−から成る群から独立して選ばれる１〜２の環複
素原子を含有する、飽和、部分飽和又は芳香族（３−〜
７−員）−複素環式環に縮合されている；から成る群か
ら選ばれる基であり；Ｒ¹はＨ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、（Ｃ
₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＳＯ₂−、
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−ＳＯ₂−、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリー
ル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロシクリル−（Ｃ
＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂
−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール］−Ｎ
Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］−
［（（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、
ＨＯ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
−Ｏ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から選ばれる基で
あり；Ｒ²はＨ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケ
ニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロア
ルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロ
アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロシクリル、（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル−Ｏ−、（Ｃ ₃−Ｃ₇）シクロアルキル−Ｏ−、
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロア
リール−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロシクリル−Ｏ−、Ｈ
−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）
−、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ
₆−Ｃ₁₀）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテ
ロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロシクリ
ル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝
Ｏ）−、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）
−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁
−Ｃ₉）ヘテロアリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ
₉）ヘテロシクリル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアル
キル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−
（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール−（Ｃ
＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロシクリル−（Ｃ＝
Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ
−、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ
−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、
（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、
（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ
₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］
₂−Ｎ−、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル−ＮＨ−、
［（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル］₂−Ｎ−、［（Ｃ₆−Ｃ
₁₀）アリール］−ＮＨ−、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール］₂
−Ｎ−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］−［（（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリール）−Ｎ］−、［（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリ
ール］−ＮＨ−、［（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール］₂−
Ｎ−、［（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロシクリル］−ＮＨ−、
［（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロシクリル］₂−Ｎ−、Ｈ₂Ｎ−（Ｃ
＝Ｏ）−、ＨＯ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル−Ｏ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル］₂−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアル
キル］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロア
ルキル］₂−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー
ル］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー
ル］₂−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］
−［（（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）
−、［（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール］−ＮＨ−（Ｃ＝
Ｏ）−、［（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール］₂−Ｎ−（Ｃ
＝Ｏ）−、［（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロシクリル］−ＮＨ−
（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−及び場合に
より１の−ＯＨにより又は１〜４のフルオロ置換基によ
り置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから成る群から選ば
れる基であり；各Ｒ³は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、
−ＮＯ₂、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アル
キニル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）
アリール、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロシクリル、（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｎ
Ｈ−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂−Ｎ−、（Ｃ₃−
Ｃ₇）シクロアルキル−ＮＨ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
−ＮＨ−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］−［（（Ｃ₆−Ｃ
₁₀）アリール）−Ｎ］−、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール
−ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル］₂−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー
ル］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］
−［（（Ｃ₆−Ｃ_{1 0}）アリール）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）
−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＨＮ−、（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
−Ｎ］−、−ＳＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−、（Ｃ
₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル−ＳＯ−₂、及び場合により１〜４のフルオロ置換基
で置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから成る群から選ば
れる基であり；Ｒ⁴は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基であり、
ここで上記（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基は、場合により、１
〜４のフルオロ置換基により置換されることができ、Ｒ
⁵は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ
−、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニ
ル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−ＣＮ、Ｈ−（Ｃ＝
Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ＝
Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル］₂−Ｎ−、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル−ＮＨ−、
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−ＮＨ−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル］−［（（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール）−Ｎ］−、（Ｃ₁
−Ｃ₉）ヘテロアリール−ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）
−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、
［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、
［（Ｃ₆−Ｃ ₁₀）アリール］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、
［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］−［（（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー
ル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ
−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−、
及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであって場合により１〜４の
フルオロ置換基により置換されたものから成る群から独
立に選ばれた基である。｝又は医薬として許容されるそ
の塩に関する。

【０００７】本発明は式（Ｉ）の化合物の医薬として許
容される酸付加塩にも関する。本発明に係る上記塩基性
化合物の医薬として許容される酸付加塩を調製するため
に使用される酸は非毒性酸付加塩を形成するもの、すな
わち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨー化水素酸塩、硝酸
塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、酢酸
塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、重
酒石酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グル
コン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルフォン酸
塩、エタンスルフォン酸塩、ベンゼンスルフォン酸塩、
パラ−トルエンスルフォン酸塩及びパモエート［すなわ
ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３
−ナフトエート）］塩の如き、医薬として許容される陽
イオンを含む塩である。

【０００８】本発明は式（Ｉ）の塩基付加塩にも関す
る。天然で酸性である、式（Ｉ）のそれらの化合物の医
薬として許容される塩基性塩を調製するための試薬とし
て使用されうる化学塩基は上記化合物と共に非毒性塩基
性塩を形成するものである。上記非毒性塩基性塩は、非
限定的に、アルカリ金属陽イオン（例えば、カリウム及
びナトリウム）及びアルカリ土類金属陽イオン（例え
ば、カルシウム及びマグネシウム）の如き上記医薬とし
て許容される陽イオンに由来するもの、Ｎ−メチルグル
カミン（メグルミン）の如きアンモニウム又は水溶性ア
ミン添加塩、及び医薬として許容される有機アミンの低
いアルカノールアンモニウム及び他の塩基性塩を含む。

【０００９】本発明に係る化合物は、上記異性体のラセ
ミ体の、ジアステレオマーの及び他の混合物はもちろ
ん、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体（例えば、シ
ス及びトランス異性体）及び全ての光学異性体（例え
ば、Ｒ及びＳエナンチオマー）を含む。

【００１０】本発明に係る化合物は異なる互変異性体で
も存在する。本発明は式（Ｉ）の全ての互変異性体に関
する。

【００１１】本発明に係る化合物はオレフィン様二重結
合を含みうる。上記結合が存在するとき、本発明に係る
化合物はシス及びトランス配置として及びそれらの混合
物として存在する。

【００１２】別段の定めなき限り、上記用語「官能基」
（“ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ”）は、以下に
定義されるように、「基」（“ｒａｄｉｃａｌ”）、
「置換基」（“ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ”）、「基」
（“ｍｏｉｅｔｙ”）又は「下位基」（“ｓｕｂ−ｍｏ
ｉｅｔｙ”）をいう。上記用語「下位官能基」（“ｓｕ
ｂ−ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ”）は以下に定
義されるように、「置換基」、「基」又は「下位基」を
いう。

【００１３】別段の定めなき限り、上記用語「基」
（“ｒａｄｉｃａｌ”）又は「基」（“ｒａｄｉｃａｌ
ｓ”）は式（Ｉ）の化合物のさまざまの（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ
³等）個々の構成員をいう（例えば、Ｒ¹はＨ及び（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキルから成る群から選ばれる基である、は
Ｒ¹はＨ基又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基のいずれかであ
りうるということを意味する）。

【００１４】別段の定めなき限り、上記用語「置換基」
（“ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ”）又は「置換基」（“ｓ
ｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓ”）は基の少なくとも１の原子
の他の原子又は原子群による置き換えをいい、ここで、
上記用語「基」は上記に定義されたとおりである。例え
ば、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル置換基はＲ¹（Ｃ₆−Ｃ₁₀）ア
リール基の水素原子を置き換えうる。

【００１５】別段の定めなき限り、上記用語「基」
（“ｍｏｉｅｔｙ”）又は「基」（“ｍｏｉｅｔｉｅ
ｓ”）は置換基の少なくとも１の原子の他の原子又は原
子群による置き換えをいい、ここで、上記用語「置換
基」は上記に定義されるとおりである。例えば、特定の
置換基（例えば、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル置換
基）の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基はその置換基の水素原子
を置き換えうる。

【００１６】別段の定めなき限り、上記用語「下位基」
（“ｓｕｂ−ｍｏｉｅｔｙ”）又は「下位基」（“ｓｕ
ｂ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ”）は基の少なくとも１の原子の
他の原子又は原子群による置き換えをいい、ここで、上
記用語「基」は上記に定義されるとおりである。例え
ば、特定の基（例えば、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆
−Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル基）
の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル下位基はその基の水素原子を置
き換えうる。

【００１７】別段の定めなき限り、本明細書中で引用さ
れる他の用語の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル成分（例えば、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル成
分）はもちろん、上記用語「（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル」は
（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソ−ブチル、第二−ブチル、第三−ブチルの
如き）直鎖又は有枝であることができ、ここで、前記
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル官能基のそれぞれは、それらがど
こに起ころうとも、場合により（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル成
分当たりフルオロ、−ＯＨ、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、
（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキ
ル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−、オキソ、Ｈ−（Ｃ＝
Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＮ、−ＮＯ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ
−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂−Ｎ−、（Ｃ₃−Ｃ₇）
シクロアルキル−ＮＨ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−Ｎ
Ｈ−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］−［（（Ｃ₆−Ｃ₁₀）
アリール）−Ｎ］−、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール−Ｎ
Ｈ−、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル−ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−
（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］−ＮＨ−（Ｃ
＝Ｏ）−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂−Ｎ−（Ｃ＝
Ｏ）−、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール］−ＮＨ−（Ｃ＝
Ｏ）−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］−［（（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリール）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル−Ｏ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）ア
リール、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）
アリール−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール−Ｏ−、
（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル−Ｓ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−
（＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＳＯ₂−、（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｎ
Ｈ及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成
る群から独立に選ばれる、１〜３の下位官能基により置
換されうる。

【００１８】別段の定めなき限り、上記用語「ハロ」は
フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。

【００１９】別段の定めなき限り、本明細書中に使用す
るとき、用語“−Ｎ＝、−ＮＨ−、−Ｏ−、及び−Ｓ−
から成る群から独立して選ばれる１〜４の環複素原子を
場合により含有する、飽和、部分飽和又は芳香族（３−
〜７−員）−複素環式環”とは、窒素原子を介してピラ
ゾール核に共有結合した単環式（３−〜７−員）複素環
式環を意味する。上記環は、飽和、部分飽和又は芳香族
（３−〜７−員）複素環式環を含有するように任意の２
重結合を含有しうる。単環式芳香族環系の例は、ピロー
ル−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−
１−イル、トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１
−イル、イソキサゾール−２−イル、オキサゾール−３
−イル、チアゾール−３−イル、イソチアゾール−２−
イル、オキサジアゾール−２−イル、オキサジアゾール
−３−イル、オキサトリアゾール−２−イル、オキサト
リアゾール−３−イル、オキサトリアゾール−４−イ
ル、ピリジン−１−イル、ピリダジン−１−イル、ピリ
ミジン−１−イル、ピラジン−１−イル、及びトリアジ
ン−１−イル等である。単環式飽和又は部分飽和環系の
例は、アジリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、
ピペラジン−１−イル、［１，３］−オキサゾリジン−
３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、［１，３］−
チアゾリジン−３−イル、［１，２］−ピラゾリジン−
１−イル、［１，３］−ピラゾリジン−１−イル、チオ
モルフォリン−４−イル、１，２−テトラヒドロチアジ
ン−３−イル、１，３−テトラヒドロトリアジン−３−
イル、テトラヒドロチアジアゾールイル、モルフォリン
−４−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イ
ル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４
−オキサジン−３−イル、アゼパン−１−イル、アゾカ
ン−１−イル、［１，４］−ジアゼパン−１−イル等で
ある。

【００２０】別段の定めなき限り、本明細書中に使用す
るとき、用語“飽和、部分飽和又は芳香族（３−〜７−
員）−炭素環式環に縮合された、飽和、部分飽和又は芳
香族（３−〜７−員）−複素環式環”とは、環窒素原子
を介してピラゾール核に共有結合された第１の（３−〜
７−員）−複素環式環を意味し、ここで、上記第１環
は、３〜７員の複素環式環を含有する第２の環に縮合さ
れ、そして上記第２の３〜７員は、両環に共通の原子を
含有する。上記第１環と第２環は、飽和、部分飽和又は
芳香族（３−〜７−員）複素環式環を含む。上記２環系
の例は、インドリジン−１−イル、インドリジン−４−
イル、キノリジン−１−イル、イソキノリジン−２−イ
ル、キナゾリジン−１−イル、キナゾリジン−３−イ
ル、インドール−１−イル、イソインドール−２−イ
ル、シクロペンタピリド−１−イル、シクロペンタピリ
ド−３−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、シノリン
−１−イル、及びシノリン−２−イル等である。

【００２１】別段の定めなき限り、用語“飽和、部分飽
和又は芳香族（３−〜７−員）−複素環に縮合された飽
和、部分飽和又は芳香族（３−〜７−員）複素環”と
は、本明細書中に使用するとき、環窒素原子を介してピ
ラゾール核に共有結合された第１環を有し、かつ、−Ｎ
＝、−ＮＨ−、−［Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル］−、−
Ｏ−、及び−Ｓ−から各々独立して選ばれる１〜２の複
素原子を含有する５〜６の環原子を含有する２環式複素
環を意味し；ここで、上記第１環は、３〜７員の複素環
式環を含む第２環に縮合され、そして上記第２の３〜７
員は、両環に共通の原子を含有する。上記第２の環は、
飽和、部分飽和又は芳香族（３−〜７−員）−複素環を
含む。上記２環式環系の例は、ピラノ［３，４ｂ］ピロ
ール−１−イル、ピラノ［３，２ｂ］ピロール−１−イ
ル、ピラノ［４，３ｂ］ピロール−１−イル、プリン−
１−イル、プリン−３−イル、プリン−７−イル、プリ
ン−９−イル、プテリジン−１−イル、プテリジン−３
−イル、プテリジン−５−イル、プテリジン−８−イ
ル、ピリド［３，４ｂ］ピリジン−１−イル、ピリド
［３，２ｂ］ピリジン−１−イル、ピリド［４，３ｂ］
ピリジン−１−イル、ナフチリド−１−イル、及びナフ
チリジ−８−イル等である。

【００２２】別段の定めなき限り、上記用語「（Ｃ₂−
Ｃ₆）アルケニル」は、非限定的に、エテニル、１−プ
ロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニ
ル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル又は２
−ブテニルを含む、少なくとも１の二重結合を有する２
〜６の炭素原子の直鎖又は有枝の炭化水素鎖官能基を意
味する。

【００２３】別段の定めなき限り、上記用語「（Ｃ₂−
Ｃ₆）アルキニル」は、非限定的に、エチニル（−Ｃ≡
Ｃ−Ｈ）、プロピニル（−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−Ｈ又は−Ｃ
≡Ｃ−ＣＨ₃）又はブチニル（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ
−Ｈ又は−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ ₃又は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂
ＣＨ₃）を含む、１の三重結合を有する、２〜６の炭素
原子の直鎖又は有枝の炭化水素鎖官能基を意味するため
に本明細書中で使用される。

【００２４】別段の定めなき限り、上記用語「（Ｃ₃−
Ｃ₇）シクロアルキル」は、非限定的に、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、ビシ
クロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．
１］オクタニル及びビシクロ［５．２．０］ノナニルを
含む一又は二環状炭素環状環官能基をいい；ここで、前
記（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルは場合により、非限定的
に、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘ
プテニルを含む、１又は２の二重結合を含みうる。

【００２５】別段の定めなき限り、上記用語「（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリール」はフェニル、ナフチル、テトラヒドロ
ナフチル又はインダニルの如き芳香族官能基を意味し、
ここで、前記（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールは場合により環当
たり１〜２の下位官能基によりどの環の炭素原子上でも
置換され、ここで、前記下位官能基はハロ、−ＯＨ、−
ＣＮ、−ＳＨ、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ₂、（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−
Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₆
−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ
₁−Ｃ₉）ヘテロシクリル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ
−、−ＯＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−、（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂−
Ｎ−、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル−ＮＨ−、（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリール−ＮＨ−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］−
［（（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール）−Ｎ］−、（Ｃ₁−Ｃ₉）
ヘテロアリール−ＮＨ−、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ヘテロシクリ
ル−ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル］₂−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール］
−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］−
［（（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ
₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−
（Ｃ＝Ｏ）−ＨＮ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ、Ｈ−
（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−及
び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群
から独立に選ばれる。

【００２６】別段の定めなき限り、上記用語「［（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル］−［（（Ｃ₆−Ｃ_{1 0}）アリール）−
Ｎ］−」は以下の構造：

【００２７】

【化３】

【００２８】を有し；ここで、上記用語「（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル」及び上記用語「（Ｃ₆−Ｃ_{1 0}）アリール」は
上記に定義されるとおりである。

【００２９】別段の定めなき限り、上記用語「［（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル］−［（（Ｃ₆−Ｃ_{1 0}）アリール）−
Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−」は以下の構造：

【００３０】

【化４】

【００３１】を有し；ここで、上記用語「（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル」及び上記用語「（Ｃ₆−Ｃ_{1 0}）アリール」は
上記に定義されるとおりである。

【００３２】別段の定めなき限り、上記用語「（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＨＮ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル−ＮＨ」は以下の構造：

【００３３】

【化５】

【００３４】を有し；ここで、上記用語「（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル」は上記に定義するとおりである。

【００３５】別段の定めなき限り、上記用語「オキソ」
は＝Ｏをいう。

【００３６】別段の定めなき限り、上記用語「（Ｃ₁−
Ｃ₉）ヘテロアリール」は、官能基の少なくとも１の環
が芳香族である、芳香族又は複数環の官能基をいい、こ
こで、前記芳香族又は複数環の官能基はＯ、Ｓ及びＮか
ら成る群から選ばれる１以上のヘテロ原子を含む。本発
明に係る（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール環は１以上の−
（Ｃ＝Ｏ）−下位官能基で置換される環系をも含みう
る。ヘテロアリール官能基の例は、非限定的に、ベンズ
イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２
Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾ
チアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、
ベンゾキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラザ
ニル、フロピリジニル、フリール、イミダゾリル、イン
ダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリ
ル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニ
ル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニ
ル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、
プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、
ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピローリル、
キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾ
リル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリア
ジニル及びトリアゾリルを含み、ここで、前記（Ｃ₁−
Ｃ₁₀）ヘテロアリールは場合により追加の結合を形成し
うるどの原子上でもハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
ペルフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−、（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル−Ｏ−及び（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル
−Ｏ−から独立に選ばれる、１又は２の置換基により置
換される。別段の定めなき限り、上記（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテ
ロアリールは、上記が可能である場合、Ｃ−結合で又は
Ｎ−結合でありうる。例えば、ピローリルはピロール−
１−イル（Ｎ−結合）又はピロール−３−イル（Ｃ−結
合）でありうる。

【００３７】別段の定めなき限り、上記用語「（Ｃ₁−
Ｃ₉）ヘテロシクリル」は１〜９の炭素原子及びＮ、Ｏ
及びＳから成る群から選ばれる１〜４のヘテロ原子を含
む環状官能基をいう。上記ヘテロシクリル官能基環は場
合により、上記が可能である場合、オキソ、−ＣＮ、−
ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−
Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−及び（Ｃ₃−Ｃ₈）シ
クロアルキル−Ｏ−から成る群から選ばれる下位官能基
により置換されうる。上記環官能基環の例は、非限定的
に、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−
アザビシクロ［４．１．０］−ヘプタニル、アゼチジニ
ル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチ
エニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，
４−ジチアニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒド
ロピリミジン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イ
ソキサゾリジニル、モルフォリニル、オキサゾリジニ
ル、ピペラジニル、ピペリジニル、２Ｈ−ピラニル、４
Ｈ−ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリ
ジニル、２−ピローリニル、３−ピローリニル、キノリ
ジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニ
ル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラ
ヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモル
フォリニル、チオキサニル又はトリチアニルを含む。別
段の定めなき限り、上記ヘテロシクリル官能基環は、上
記が可能である場合、Ｃ−結合又はＮ−結合でありう
る。例えば、ピペリジニルはピペリジン−１−イル（Ｎ
−結合）又はピペリジン−４−イル（Ｃ−結合）であり
うる。

【００３８】本発明の１の態様においては、環Ｗは、−
Ｎ＝、−ＮＨ−、−Ｏ−、及び−Ｓ−から成る群から独
立して選ばれる１〜４の環複素原子を場合により含有す
る、飽和、部分飽和又は芳香族（３−〜７−員）−複素
環式環であり；そしてｎが１又は３である。

【００３９】本発明の他の態様においては、環Ｗは、場
合により置換されたピロール−１−イル、ピラゾール−
１−イル、イミダゾール−１−イル、トリアゾール−１
−イル、テトラゾール−１−イル、イソキサゾール−２
−イル、オキサゾール−３−イル、チアゾール−３−イ
ル、イソチアゾール−２−イル、オキサジアゾール−２
−イル、オキサジアゾール−３−イル、オキサトリアゾ
ール−２−イル、オキサトリアゾール−３−イル、オキ
サトリアゾール−４−イル、ピリジン−１−イル、ピリ
ダジン−１−イル、ピリミジン−１−イル、ピラジン−
１−イル、及びトリアジン−１−イルから成る群から選
ばれる；好ましくは、場合により置換されたピロール−
１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−
イル、トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イ
ル、ピリジン−１−イル、ピリダジン−１−イル、ピリ
ミジン−１−イル、ピラジン−１−イル、及びトリアジ
ン−１−イルから成る群から選ばれる場合により置換さ
れた芳香族（５−〜６−員）−複素環式環から成る群か
ら選ばれる基である。

【００４０】本発明の他の態様においては、環Ｗは、場
合により置換されたイソキサゾール−２−イル、オキサ
ゾール−３−イル、チアゾール−３−イル、イソチアゾ
ール−２−イル、オキサジアゾール−２−イル、オキサ
ジアゾール−３−イル、オキサトリアゾール−２−イ
ル、オキサトリアゾール−３−イル、及びオキサトリア
ゾール−４−イルから成る群から選ばれる場合により置
換された芳香族（５−〜６−員）−複素環式環から成る
群から選ばれる基である。

【００４１】本発明の他の態様においては、環Ｗは、ア
ジリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジ
ン−１−イル、［１，３］−オキサゾリジン−３−イ
ル、イソチアゾリジン−２−イル、［１，３］−チアゾ
リジン−３−イル、［１，２］−ピラゾリジン−１−イ
ル、［１，３］−ピラゾリジン−１−イル、チオモルフ
ォリン−４−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−３
−イル、１，３−テトラヒドロトリアジン−３−イル、
テトラヒドロチアジアゾールイル、モルフォリン−４−
イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，
３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサ
ジン−３−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−
イル、［１，４］−ジアゼパン−１−イルから成る群か
ら選ばれる；好ましくは、ピペリジン−１−イル、ピペ
ラジン−１−イル、［１，２］−ピラゾリジン−１−イ
ル、［１，３］−ピラゾリジン−１−イル、１，３−モ
ルフォリン−４−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン
−１−イル、及び［１，４］−ジアゼパン−１−イルか
ら成る群から選ばれる；より好ましくは、モルフォリン
−４−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イ
ル、及び［１，４］−ジアゼパン−１−イルから成る群
から選ばれる；最も好ましくは、アゼパン−１−イル、
アゾカン−１−イル、及び［１，４］−ジアゼパン−１
−イルから成る群から選ばれる、場合により置換され
た、飽和、部分飽和された（３−〜７−員）−複素環式
環から成る群から選ばれる基である。

【００４２】本発明の他の態様においては、環Ｗは、場
合により置換された［１，３］−オキサゾリジン−３−
イル、イソチアゾリジン−２−イル、［１，３］−チア
ゾリジン−３−イル、［１，２］−ピラゾリジン−１−
イル、［１，３］−ピラゾリジン−１−イル、チオモル
フォリン−４−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−
３−イル、１，３−テトラヒドロトリアジン−３−イ
ル、テトラヒドロチアジアゾールイル、モルフォリン−
４−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、
１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オ
キサジン−３−イルから成る群から選ばれる場合により
置換された飽和、部分飽和された（３−〜７−員）−複
素環式環から成る群から選ばれる基である。

【００４３】本発明の他の態様においては、環Ｗは、場
合により置換されたアジリジン−１−イルである。

【００４４】本発明の他の態様においては、環Ｗは、場
合により置換されたピペリジン−１−イル、及びピペラ
ジン−１−イルから成る群から選ばれる基である。

【００４５】本発明の他の態様においては、環Ｗは、場
合により置換された［１，３］−オキサゾリジン−３−
イル、イソチアゾリジン−２−イル、及び［１，３］−
チアゾリジン−３−イルから成る群から選ばれる基であ
る。

【００４６】本発明の他の態様においては、環Ｗは、場
合により置換された［１，２］−ピラゾリジン−１−イ
ル、及び［１，３］−ピラゾリジン−１−イルから成る
群から選ばれる基である。

【００４７】本発明の他の態様においては、環Ｗは、場
合により置換されたチオモルフォリン−４−イル、１，
２−テトラヒドロチアジン−３−イル、１，３−テトラ
ヒドロトリアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアゾ
ールイル、及びモルフォリン−４−イルから成る群から
選ばれる基である。

【００４８】本発明の他の態様においては、環Ｗは、場
合により置換された１，２−テトラヒドロジアジン−２
−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、及
び１，４−オキサジン−３−イルから成る群から選ばれ
る基である。

【００４９】本発明の好ましい態様においては、環Ｗ
は、場合により置換されたアゼパン−１−イル、アゾカ
ン−１−イル、及び［１，４］−ジアゼパン−１−イル
から成る群から選ばれる基である。

【００５０】本発明の他の態様においては、環Ｗは、−
Ｎ＝、−ＮＨ−、−Ｏ−、及び−Ｓ−から成る群から独
立して選ばれる１〜４の環複素原子を場合により含有す
る、飽和、部分飽和又は芳香族（３−〜７−員）−複素
環式環であり；ここで、上記飽和、部分飽和又は芳香族
（３−〜７−員複素環）は、飽和、部分飽和又は芳香族
（３−〜７−員）−炭素環式環に縮合されており；そし
てｎが１又は３である。

【００５１】本発明の他の態様においては、環Ｗは、場
合により置換されたインドリジン−１−イル、インドリ
ジン−４−イル、キノリジン−１−イル、イソキノリジ
ン−２−イル、キナゾリジン−１−イル、キナゾリジン
−３−イル、インドール−１−イル、イソインドール−
２−イル、シクロペンタピリド−１−イル、シクロペン
タピリド−３−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、シ
ノリン−１−イル、及びシノリン−２−イルから成る群
から選ばれる基である。

【００５２】本発明の他の態様においては、環Ｗは、場
合により置換されたインドリジン−１−イル、及びイン
ドリジン−４−イルから成る群から選ばれる基である。

【００５３】本発明の他の態様においては、環Ｗは、場
合により置換されたキノリジン−１−イル、及びイソキ
ノリジン−２−イルから成る群から選ばれる基である。

【００５４】本発明の他の態様においては、環Ｗは、場
合により置換されたキナゾリジン−１−イル、及びキナ
ゾリジン−３−イルから成る群から選ばれる基である。

【００５５】本発明の他の態様においては、環Ｗは、場
合により置換されたインドール−１−イル、及びインド
ール−２−イルから成る群から選ばれる基である。

【００５６】本発明の他の態様においては、環Ｗは、場
合により置換されたシクロペンタピリド−１−イル、及
びシクロペンタピリド−３−イルから成る群から選ばれ
る基である。

【００５７】本発明の他の態様においては、環Ｗは、場
合により置換されたベンゾキサゾール−２−イル、シノ
リン−１−イル、及びシノリン−２−イルから成る群か
ら選ばれる基である。

【００５８】本発明の他の態様においては、環Ｗは、−
Ｎ＝、−ＮＨ−、−Ｏ−、及び−Ｓ−から成る群から独
立して選ばれる１〜４の環複素原子を場合により含有す
る、飽和、部分飽和又は芳香族（３−〜７−員）−複素
環式環であり；ここで、上記飽和、部分飽和又は芳香族
（３−〜７−員）−複素環が、−Ｎ＝、−ＮＨ−、−Ｓ
−、及び−Ｏ−から成る群から独立して選ばれる１〜２
の環複素原子を含有する飽和、部分飽和又は芳香族（３
−〜７−員）−複素環に縮合されており；そしてｎ＝１
又は３である。

【００５９】本発明の他の態様においては、環Ｗは、場
合により置換されたピラノ［３，４ｂ］ピロール−１−
イル、ピラノ［３，２ｂ］ピロール−１−イル、ピラノ
［４，３ｂ］ピロール−１−イル、プリン−１−イル、
プリン−３−イル、プリン−７−イル、プリン−９−イ
ル、プテリジン−１−イル、プテリジン−３−イル、プ
テリジン−５−イル、プテリジン−８−イル、ピリド
［３，４ｂ］ピリジン−１−イル、ピリド［３，２ｂ］
ピリジン−１−イル、ピリド［４，３ｂ］ピリジン−１
−イル、ナフチリド−１−イル、及びナフチリジ−８−
イルから成る群から選ばれる基である。

【００６０】本発明の他の態様においては、環Ｗは、場
合により置換されたピラノ［３，４ｂ］ピロール−１−
イル、ピラノ［３，２ｂ］ピロール−１−イル、及びピ
ラノ［４，３ｂ］ピロール−１−イルから成る群から選
ばれる基である。

【００６１】本発明の他の態様においては、環Ｗは、場
合により置換されたプリン−１−イル、プリン−３−イ
ル、プリン−７−イル、及びプリン−９−イルから成る
群から選ばれる基である。

【００６２】本発明の他の態様においては、環Ｗは、場
合により置換されたプテリジン−１−イル、プテリジン
−３−イル、プテリジン−５−イル、及びプテリジン−
８−イルから成る群から選ばれる基である。

【００６３】本発明の他の態様においては、環Ｗは、場
合により置換されたピリド［３，４ｂ］ピリジン−１−
イル、ピリド［３，２ｂ］ピリジン−１−イル、及びピ
リド［４，３ｂ］ピリジン−１−イルから成る群から選
ばれる基である。

【００６４】本発明の他の態様においては、環Ｗは、場
合により置換されたナフチリド−１−イル、及びナフチ
リド−８−イルから成る群から選ばれる基である。

【００６５】本発明の他の態様においては、各Ｒ³は、
Ｈ、ハロ、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロシクリル、（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−、及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルで
あって場合により１〜４のフルオロ置換基により置換さ
れたものから成る群から独立に選ばれる。

【００６６】本発明の他の態様においては、各Ｒ³は、
Ｈ、及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであって場合により１〜
４のフルオロ置換基により置換されたものから成る群か
ら独立して選ばれる基であり；そしてｎは１又は３であ
り；好ましくはＨ、及びメチルである。

【００６７】本発明の他の態様においては、各Ｒ³は、
メチル、エチル、ピロリジニルから成る群から独立して
選ばれる基である。

【００６８】本発明の他の態様においては、各Ｒ³はハ
ロであり；好ましくは、クロロ又はブロモである。

【００６９】本発明の他の態様においては、各Ｒ³は、
（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー
ル、及び（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロシクリルから成る群から独
立して選ばれる基である。

【００７０】本発明の他の態様においては、各Ｒ³は、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−、及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ルであって場合により１〜４のフルオロ置換基；好まし
くは１〜３のフルオロ置換基により置換されたものから
成る群から独立に選ばれる基である。

【００７１】本発明の他の態様においては、ｎは１であ
る。

【００７２】本発明の他の態様においては、ｎは１又は
３である。

【００７３】本発明の他の態様においては、ｎは１又は
２である。

【００７４】本発明の好ましい態様においては、環Ｗは
ピペリジニルであり；Ｒ³はピロリジニルであり；そし
てｎは１である。

【００７５】本発明の上記態様のいずれの他の態様にお
いても、Ｒ¹はＨ、−ＮＯ₂又は−ＣＮであり、好ましく
はＲ¹は−ＣＮである。

【００７６】本発明の上記態様のいずれの他の態様にお
いても、Ｒ¹はＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝
Ｏ）−又は（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）
−、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−であ
る。

【００７７】本発明の上記態様のいずれの他の態様にお
いても、Ｒ¹はＨ₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］
₂−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール］−Ｎ
Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］−
［（（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、
ＨＯ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−
Ｏ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−である。

【００７８】本発明の上記態様のいずれの他の好ましい
態様においても、Ｒ²はＨ、−ＮＯ₂、−ＣＮ又は場合に
より１の−ＯＨにより又は１〜４のフルオロ置換基によ
り置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基であり；好ましく
は、Ｒ²は場合により１の−ＯＨにより又は１〜４のフ
ルオロ置換基により置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基
であり；より好ましくはＲ²は−ＣＦ₃又は−ＣＨＦ₂で
ある。

【００７９】本発明の上記態様のいずれの他の態様にお
いても、Ｒ²は（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）
アルキニル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₆−Ｃ
₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール又は（Ｃ₁
−Ｃ₉）ヘテロシクリルである。

【００８０】本発明の上記態様のいずれの他の態様にお
いても、Ｒ²は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−、（Ｃ₃−Ｃ
₇）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−Ｏ
−、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール−Ｏ−又は（Ｃ₁−
Ｃ₉）ヘテロシクリル−Ｏ−である。

【００８１】本発明の上記態様のいずれの他の態様にお
いても、Ｒ²はＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル−（Ｃ
＝Ｏ）−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、
（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−又は（Ｃ₁
−Ｃ₉）ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−である。

【００８２】本発明の上記態様のいずれの他の態様にお
いても、Ｒ²は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）
−、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、
（Ｃ ₆−Ｃ₁₀）アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ
₉）ヘテロアリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−又は（Ｃ₁−
Ｃ₉）ヘテロシクリル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−である。

【００８３】本発明の上記態様のいずれの他の態様にお
いても、Ｒ²は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ
−、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、
（Ｃ ₆−Ｃ₁₀）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ
₉）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−又は（Ｃ₁−
Ｃ₉）ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−である。

【００８４】本発明の上記態様のいずれの他の態様にお
いても、Ｒ²は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ
Ｈ−、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ
−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、
（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、
（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−又は
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−であ
る。

【００８５】本発明の上記態様のいずれの他の態様にお
いても、Ｒ²は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル］₂−Ｎ−、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキ
ル−ＮＨ−、［（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル］₂−Ｎ
−、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール］−ＮＨ−、［（Ｃ₆−Ｃ
₁₀）アリール］₂−Ｎ−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］−
［（（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール）−Ｎ］−、［（Ｃ₁−
Ｃ₉）ヘテロアリール］−ＮＨ−、［（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテ
ロアリール］₂−Ｎ−、［（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロシクリ
ル］−ＮＨ−又は［（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロシクリル］₂−
Ｎ−である。

【００８６】本発明の上記態様のいずれの他の態様にお
いても、Ｒ²はＨ₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−ＮＨ−（Ｃ
＝Ｏ）−又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−ＮＨ−（Ｃ＝
Ｏ）−である。

【００８７】本発明の上記態様のいずれの他の態様にお
いても、Ｒ²は［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］−ＮＨ−（Ｃ
＝Ｏ）−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂−Ｎ−（Ｃ＝
Ｏ）−、［（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル］−ＮＨ−（Ｃ
＝Ｏ）−、［（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル］₂−Ｎ−
（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール］−ＮＨ−
（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール］₂−Ｎ−（Ｃ
＝Ｏ）−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］−［（（Ｃ₆−Ｃ
₁₀）アリール）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₁−Ｃ₉）
ヘテロアリール］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₁−
Ｃ₉）ヘテロアリール］₂−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₁
−Ｃ₉）ヘテロシクリル］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−又は
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−である。

【００８８】本発明の上記態様のいずれの他の態様にお
いても、Ｒ⁴はｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、及びエチルから成る群から選ばれる基であ
る。

【００８９】本発明の好ましい態様においては、Ｒ
⁴は、メチル又はトリフルオロメチルである。

【００９０】本発明の上記態様のいずれの他の態様にお
いても、Ｒ⁵はＨ、ハロ又は−ＣＮである。

【００９１】本発明の上記態様のいずれの他の態様にお
いても、Ｒ⁵は−ＯＨ又は（Ｃ₁−Ｃ ₆）アルキル−Ｏ−
である。

【００９２】本発明の上記態様のいずれの他の態様にお
いても、Ｒ⁵は（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル又は（Ｃ₂−
Ｃ₆）アルキニルである。

【００９３】本発明の上記態様のいずれの他の態様にお
いても、Ｒ⁵は（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルである。

【００９４】本発明の上記態様のいずれの他の態様にお
いても、Ｒ⁵はＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）
−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−である。

【００９５】本発明の上記態様のいずれの他の態様にお
いても、Ｒ⁵は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル］₂−Ｎ−、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキ
ル−ＮＨ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−ＮＨ−、［（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル］−［（（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール）−
Ｎ］−又は（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール−ＮＨ−であ
る。

【００９６】本発明の上記態様のいずれの他の態様にお
いても、Ｒ⁵はＨ₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］
₂−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−（Ｃ＝
Ｏ）−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］−［（（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリール）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−又は（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル−Ｏ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−である。

【００９７】本発明の上記態様のいずれの他の態様にお
いても、Ｒ⁵は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−である。

【００９８】本発明の好ましい態様においては、Ｒ⁵は
Ｈである。

【００９９】式（Ｉ）の特定の好ましい化合物の例は以
下の：３−ジフルオロメチル−１−（４−メタンスルホ
ニル−フェニル）−５−（３−メチル−ピペリジン−１
−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；４
−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−（３
−メチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール
−４−カルボニトリル；４−１−（４−メタンスルホニ
ル−フェニル）−５−（４−メチル−ピペリジン−１−
イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；５−
アゼパン−１−イル−１−（４−メタンスルホニル−フ
ェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール
−４−カルボニトリル；５−［１，４］ジアゼパン−１
−イル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３
−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ
ニトリル；１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−
５−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）
−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カ
ルボニトリル；１−（４−メタンスルホニル−フェニ
ル）−３−トリフルオロメチル−５−（３，３，５−ト
リメチル−アゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−
４−カルボニトリル；５−（４−アセチル−［１，４］
ジアゼパン−１−イル）−１−（４−メタンスルホニル
−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−カルボニトリル；５−（４−アセチル−
［１，４］ジアゼパン−１−イル）−３−ジフルオロメ
チル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ
−ピラゾール−４−カルボニトリル；５−アゼパン−１
−イル−３−ジフルオロメチル−１−（４−メタンスル
ホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニ
トリル；５−［１，４］ジアゼパン−１−イル−３−ジ
フルオロメチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；３−ジ
フルオロメチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニ
ル）−５−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−
イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；３−
ジフルオロメチル−１−（４−メタンスルホニル−フェ
ニル）−５−（３，３，５−トリメチル−アゼパン−１
−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；５
−アゼパン−１−イル−１−（５−メタンスルホニル−
ピリジン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ
−ピラゾール−４−カルベルデヒド；及び５−アゼパン
−１−イル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）
−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カ
ルボン酸メチル・エステル；から成る群から選ばれる、
請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその
塩である。

【０１００】本発明は、下記治療において有用な量の式
（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩及び医
薬として許容される担体を含む、哺乳類、好ましくはヒ
ト、ネコ、家畜又はイヌにおける、（骨関節症、変形性
関節症、脊椎関節症、通風関節炎、全身性エリテマトー
デス、若年性関節炎及び慢性関節リウマチを含む）関節
炎、（リウマチ性熱及びインフルエンザ及び他のウイル
ス感染に関連する熱を含む）熱、通常の風邪、月経困難
症、月経痙攣、炎症性大腸疾患、クローン病、気腫、急
性呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾
患、アルツハイマー病、器官移植毒性、悪液質、アレル
ギー性反応、アレルギー性接触過敏症、（結腸癌、乳
癌、肺癌及び前立腺癌を含む固形腫瘍癌；白血病及びリ
ンパ腫を含む造血性悪性腫瘍；ホジキン病、；無形成貧
血、皮膚癌及び家族性腺腫性ポリポーシスの如き）癌、
組織潰瘍、消化性潰瘍、胃炎、局所腸炎、潰瘍性大腸
炎、憩室炎、再発性胃腸損傷、胃腸出血、凝固、貧血、
滑膜炎、通風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周疾患、表皮
水疱症、骨粗しょう症、人工関節インプラントのゆる
み、（アテローム性プラーク破裂を含む）アテローム性
動脈硬化症、（腹の大動脈瘤及び脳の大動脈瘤を含む）
大動脈瘤、結節性動脈周囲炎、うっ血性心不全、心筋梗
塞、卒中、大脳虚血、頭部損傷、脊髄損傷、神経痛、
（急性の及び慢性の）神経変性障害、自己免疫障害、ハ
ンチントン病、パーキンソン病、偏頭痛、うつ、末梢性
神経障害、（下部背中及び首の痛み、頭痛及び歯痛を含
む）痛み、歯周炎、脳のアミロイド血管症、向知性又は
認識促進、筋萎縮性側策硬化症、多発性硬化症、眼の新
脈管形成、角膜損傷、斑の変性、結膜炎、異常創傷癒
合、筋肉又は関節の捻挫又は筋違い、腱炎、（乾癬、湿
疹、強皮症及び皮膚炎の如き）皮膚の障害、重症筋無力
症、多発性筋炎、筋炎、滑液包炎、やけど、（Ｉ型及び
ＩＩ型糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害及び
糖尿病性腎症を含む）糖尿病、腫瘍侵襲、腫瘍成長、腫
瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、（ヒトにおけるＡＩＤＳ及
びネコにおけるＦＬＶ、ＦＩＶの如き）免疫不全疾患、
敗血症、早産、低プロトロンビン血症、血友病、甲状腺
炎、類肉腫症、ベーチェット症候群、過敏症、腎臓疾
患、（ライム病、Ｅｒｌｉｃｈｉｏｓｉｓの如き）リケ
ッチアの感染、（マラリア、ジアルジア、コクシジウム
の如き）原虫疾患、（好ましくは家畜における）生殖障
害及び敗血症性卒中（好ましくは関節炎、熱、通常の風
邪、痛み及び癌）から成る群から選ばれる状態の治療用
医薬組成物にも関する。

【０１０１】本発明は、有効な量の式（Ｉ）の化合物又
はその医薬として許容される塩及び医薬として許容され
る担体を含む、哺乳類、好ましくはヒト、ネコ、家畜又
はイヌにおいて選択的にＣＯＸ−２を阻害することによ
り治療されうる疾患又は状態の治療用医薬組成物にも関
する。

【０１０２】本発明は、（骨関節症、変形性関節症、脊
椎関節症、通風関節炎、全身性エリテマトーデス、若年
性関節炎及び慢性関節リウマチを含む）関節炎の如き炎
症性疾患又は（リウマチ性熱及びインフルエンザに関連
する熱を含む）熱から成る群から選ばれる状態の治療用
医薬組成物にも関する。

【０１０３】本発明は、下記症状の治療において有効な
量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩
を前記哺乳類に投与することを含む、哺乳類、好ましく
はヒト、ネコ、家畜又はイヌにおける、（骨関節症、変
形性関節症、脊椎関節症、通風関節炎、全身性エリテマ
トーデス、若年性関節炎及び慢性関節リウマチを含む）
関節炎、（リウマチ性熱及びインフルエンザ及び他のウ
イルス感染に関連する熱を含む）熱、通常の風邪、月経
困難症、月経痙攣、炎症性大腸疾患、クローン病、気
腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性
肺疾患、アルツハイマー病、器官移植毒性、悪液質、ア
レルギー性反応、アレルギー性接触過敏症、（結腸癌、
乳癌、肺癌及び前立腺癌を含む固形腫瘍癌；白血病及び
リンパ腫を含む造血性悪性腫瘍；ホジキン病、；無形成
貧血、皮膚癌及び家族性腺腫性ポリポーシスの如き）
癌、組織潰瘍、消化性潰瘍、胃炎、局所腸炎、潰瘍性大
腸炎、憩室炎、再発性胃腸損傷、胃腸出血、凝固、貧
血、滑膜炎、通風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周疾患、
表皮水疱症、骨粗しょう症、人工関節インプラントのゆ
るみ、（アテローム性プラーク破裂を含む）アテローム
性動脈硬化症、（腹の大動脈瘤及び脳の大動脈瘤を含
む）大動脈瘤、結節性動脈周囲炎、うっ血性心不全、心
筋梗塞、卒中、大脳虚血、頭部損傷、脊髄損傷、神経
痛、（急性の及び慢性の）神経変性障害、自己免疫障
害、ハンチントン病、パーキンソン病、偏頭痛、うつ、
末梢性神経障害、（下部背中及び首の痛み、頭痛及び歯
痛を含む）痛み、歯周炎、脳のアミロイド血管症、向知
性又は認識促進、筋萎縮性側策硬化症、多発性硬化症、
眼の新脈管形成、角膜損傷、斑の変性、結膜炎、異常創
傷癒合、筋肉又は関節の捻挫又は筋違い、腱炎、（乾
癬、湿疹、強皮症及び皮膚炎の如き）皮膚の障害、重症
筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液包炎、やけど、（Ｉ
型及びＩＩ型糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障
害及び糖尿病性腎症を含む）糖尿病、腫瘍侵襲、腫瘍成
長、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、（ヒトにおけるＡＩ
ＤＳ及びネコにおけるＦＬＶ、ＦＩＶの如き）免疫不全
疾患、敗血症、早産、低プロトロンビン血症、血友病、
甲状腺炎、類肉腫症、ベーチェット症候群、過敏症、腎
臓疾患、（ライム病、Ｅｒｌｉｃｈｉｏｓｉｓの如き）
リケッチアの感染、（マラリア、ジアルジア、コクシジ
ウムの如き）原虫疾患、（好ましくは家畜における）生
殖障害及び敗血症性卒中（好ましくは関節炎、熱、通常
の風邪、痛み及び癌）から成る群から選ばれる状態の治
療方法にも関する。

【０１０４】本発明は、下記治療を必要とする哺乳類に
ＣＯＸ−２を選択的に阻害する有効な量の式（Ｉ）の化
合物又はその医薬として許容される塩を投与することを
含む、哺乳類、好ましくはヒト、ネコ、家畜又はイヌに
おいて選択的にＣＯＸ−２を阻害することにより治療さ
れうる疾患又は状態の治療方法にも関する。

【０１０５】本発明は（骨関節症、変形性関節症、脊椎
関節症、通風関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性
関節炎、及び慢性関節リウマチを含む）関節炎の如き炎
症性疾患又は（リウマチ性熱及びインフルエンザに関連
する熱を含む）熱から成る群から選ばれる状態の治療方
法にも関する。

【０１０６】上記用語「治療する」は、本明細書中で使
用されるとき、上記用語が適用される障害若しくは状
態、又は上記障害若しくは状態の１以上の症状を後退さ
せる、緩和する、その進行を阻害する又は妨げることを
いう。上記用語「治療」は、本明細書中で使用されると
き、「治療する」が上記に定義されるような、治療する
行為をいう。

【０１０７】上記用語「家畜動物」は、本明細書中で使
用されるとき、食肉及びさまざまな副産物のために飼育
されるもの、例えば、畜牛及びＢｏｓ属の他の構成員を
含むウシ科動物、家畜豚及びＳｕｓ属の他の構成員を含
むブタ動物、羊及びＯｖｉｓ属の他の構成員を含むヒツ
ジ動物、家畜ヤギ及びＣａｐｒａ属の他の構成員；荷物
運搬用四足獣としての使用、例えば家畜ウマ及びＥｑｕ
ｕｓ属Ｅｑｕｉｄａｅ科の他の構成員を含むウマ科動
物、又は捜索及び見張り番用、例えば、家畜イヌ及びＣ
ａｎｉｓ属の他の構成員を含むイヌ動物の如き、特別な
仕事用に飼育される家畜化された四肢動物；及び主に娯
楽目的に飼育される家畜化された四肢動物、例えば、家
畜ネコ及びＦｅｌｉｓ属、Ｆｅｌｉｄａｅ科の他の構成
員を含むネコ科動物はもちろん、Ｅｑｕｕｓ及びＣａｎ
ｉｓの構成員を含む、家畜化された四肢動物をいう。

【０１０８】上記用語「選択的」は、本明細書中で使用
されるとき、４１〜４５ページに示されるｉｎ ｖｉｔ
ｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏ分析のうちの
１に決定される５以上のＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２ ＩＣ
₅₀阻害率をいう。

【０１０９】上記用語「伴生種動物」は、本明細書中で
使用されるとき、ネコ、イヌ及びウマをいう。本明細書
中で使用されるとき、上記用語「イヌ」は、多くの異な
る品種のある、種Ｃａｎｉｓ科の構成員をいう。生物活
性の研究室の決定は特定の品種を用いて行われうる一方
で、本発明に係る阻害化合物はこれらの多くの品種のい
ずれにおいても痛み及び炎症を治療するのに有用である
ことが発見されるであろうことが企図される。イヌはそ
れらが、イヌにおいて、関節への外傷性損傷にはもちろ
ん、さまざまな発育上の疾患、例えば、腰形成異常及び
骨軟骨症に由来する、骨関節症及び変形性関節症の如き
慢性炎症性プロセスに非常にかかりやすいとよく知られ
ている点で患者の特に好ましいクラスを示す。慣用のＮ
ＳＡＩＤｓは、イヌの治療で使用される場合、重篤な悪
い胃腸の反応及び腎及び肝毒性を含む他の悪い反応の可
能性を有する。食道、胃、十二指腸又は小及び大腸の穿
孔及び出血を含む、単一の又は複数の潰瘍の如き胃腸の
効果は通常衰弱であるが、しばしば重篤であり又は致命
的でさえありうる。

【０１１０】上記用語「（好ましくは家畜における）生
殖障害を治療する」は、本明細書中で使用されるとき、
黄体、すなわち、Ｆ−系列プロスタグランジンの溶解の
子宮のシグナルを妨げ、その後発情期の始まりが所望さ
れるとき上記阻害を取り除くことにより発情期のはじま
りの時期を制御するための発情周期の間の哺乳類、好ま
しくは家畜動物（ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ又はウマ）
における本発明に係るＣＯＸ−２阻害剤の使用をいう。
特に人工授精又は胎児移動が行われるべきとき、発情の
時期を制御する又は同期化させることが有用である設定
がある。上記使用は妊娠中の家畜動物において胎児の生
存率を高めることも含む。Ｆ−系列プロスタグランジン
放出を妨げることは、発情期が起こったとき上記動物が
妊娠していなかったとき（妊娠２１日目あたり）に、子
宮の収縮を減少させる、子宮胎盤の血流を高める、妊娠
の認識を支える及び黄体の溶解を延期させることを含む
いくつかの有益な作用を有しうる。上記治療は生殖にお
けるストレスの効果をも排除する。例えば、熱、輸送、
共−混和、触診、感染等の如き、ストレスにより誘発さ
れる流産がそうであるように、生殖能力の減少は過剰な
熱、消極的なエネルギーバランス及びＣＯＸ−２で仲介
される成分を有する他のストレスにより引き起こされ
る。上記治療は、黄体の溶解を引き起こすＦ−系列プロ
スタグランジンの放出を伴う、分娩の時期を制御するの
に有用でもある。ＣＯＸ−２の阻害は、子に誕生前に成
熟する時間を与え、家畜動物において早産の始まりを妨
げうる。分娩の時期を制御することが妊娠した動物を管
理するのに有用な道具である設定もある。

【０１１１】本発明は、式（Ｉ）中で再引用されるもの
と同一であるが、通常天然に見られる原子量又は原子数
とは異なる原子量又は原子数を有する原子により１以上
の原子が置き換えられる点で同一でない、同位体標識化
合物を含む。本発明に係る化合物中に導入されうる同位
体の例は、それぞれ²Ｈ、³Ｈ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、
¹⁸Ｏ、¹⁷Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆ及び³⁶Ｃｌの如
き、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素の同
位体を含む。上記同位体及び／又は他の原子の他の同位
体を含む、本発明に係る化合物、そのプロドラッグ及び
前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容され
る塩は本発明の範囲内にある。本発明に係るある同位体
標識化合物、例えば、³Ｈ及び¹⁴Ｃの如き放射活性同位
体が導入されたものは、薬剤及び／又は基質組織分布分
析において有用である。トリチウム化された、すなわ
ち、³Ｈ及び炭素−１４、すなわち、¹⁴Ｃ同位体はそれ
らの調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さら
に、重水素、すなわち、²Ｈの如きより重い同位体での
置換はより大きい代謝安定性、例えば、増大されたｉｎ
ｖｉｖｏでの半減期又は減少された用量必要性に由来
するある治療効果を提供することができ、そして、それ
ゆえ、いくつかの状況では好ましいとされうる。本発明
に係る式（Ｉ）の同位体標識化合物及びそのプロドラッ
グは一般的に、非同位体標識試薬に容易に入手可能な同
位体標識試薬を置き換えることにより、以下のスキーム
中に及び／又は実施例及び調製中において示される手順
を行うことにより調製されうる。

【０１１２】本発明は式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ
を含む医薬組成物をも含む。本発明は式（Ｉ）の化合物
のプロドラッグを投与することを含む、ＣＯＸ−２の選
択的阻害により治療されうる障害の治療方法をも含む。
遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、カルボン酸エステ
ル、スルフォンアミド又はカルボン酸基（特に、アルキ
ル−Ｓ−及びアルキル−（Ｓ＝Ｏ）−）を有する式
（Ｉ）の化合物はプロドラッグに変換されうる。プロド
ラッグは、アミノ酸残基又は２以上の（例えば、２、３
又は４の）アミノ酸残基のポリペプチド鎖が式（Ｉ）の
化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に
ペプチド結合を通して共有結合される、化合物を含む。
上記アミノ酸残基は通常３文字表記により示される２０
の天然アミノ酸を含み、そして４−ヒドロキシプロリ
ン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−
メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガ
ンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモ
セリン、オルニチン及びメチオニンスルフォンをも含
む。プロドラッグはカルボネート、カルバメート、アミ
ド及びアルキルエステルがカルボニル炭素プロドラッグ
側鎖を通して式（Ｉ）の上記置換基に共有結合された化
合物をも含む。プロドラッグはエーテル、酢酸、メルカ
プタン及びスルフォキシドの如き代謝的に不安定な基を
も含む。

【０１１３】当業者は本発明に係る化合物は疾患の多様
な配列の治療において有用であることを認識するであろ
う。当業者は特定の疾患の治療において本発明に係る化
合物を用いるとき、本発明に係る化合物がその疾患のた
めに使用されるさまざまな現存の治療用剤と混合されう
ることをも認識するであろう。

【０１１４】慢性関節リウマチの治療には、本発明に係
る化合物は抗ＴＮＦモノクローナル抗体及び（エンブレ
ル（商標）の如き）ＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子の
如きＴＮＦ−α阻害剤、低濃度メトトレキセート、レフ
ニミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オ
ーラノフィン又は非経口又は経口の金の如き剤と混合さ
れうる。

【０１１５】本発明に係る化合物は骨関節症の治療のた
めの現存の治療用剤と共に使用されうる。組み合わせに
おいて使用されるべき好適な剤は、ピロキシカム、ジク
ロフェナックの如き標準の非ステロイド性抗炎症剤（本
明細書中後にＮＳＡＩＤ’ｓ）、ナプロキセン、フルル
ビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及び
イブプロフェンの如きプロピオン酸、メフェナム酸、イ
ンドメタシン、スリンダック、アパゾンの如きフェナメ
ート、フェニルブタゾンの如きピラゾロン、アスピリン
の如きサリシレート、セレコキシブ及びロフェコキシブ
の如きＣＯＸ−２阻害剤、コルチコステロイドの如き鎮
痛薬及び関節内治療及びヒアルガン及びシンヴィスクの
如きヒアルロン酸を含む。

【０１１６】本発明は、本発明に係る式（Ｉ）の化合物
又はその塩をヒト、ネコ、家畜又はイヌを含む哺乳類に
投与することを含む、炎症性プロセス及び疾患の治療方
法及びそのための医薬組成物であって、前記炎症性プロ
セス及び疾患は上記に定義されるとおりであり、そして
前記阻害化合物は主に以下の条件： Ａ．） 関節が細菌、真菌、原虫及び／又はウイルスに
より同時に感染されたときはもちろん、重篤に炎症を起
こしたときであって、前記阻害化合物は１以上の抗生、
抗真菌、抗原虫及び／又は抗ウイルス治療用剤と共に投
与されるとき； Ｂ．） 痛み及び炎症の複数倍の治療が所望されるとき
であって、前記阻害化合物は、 （１）ＮＳＡＩＤ’ｓ； （２）Ｈ₁−受容体アンタゴニスト； （３）キニン−Ｂ₁−及びＢ₂−受容体アンタゴニスト； （４）ＰＧＤ−、ＰＧＦ−、ＰＧｌ₂−及びＰＦＥ−受
容体アンタゴニストから成る群から選ばれるプロスタグ
ランジン阻害剤； （５）トロンボキサンＡ₂（ＴＸＡ₂−）阻害剤 （６）５−、１２−及び１５−リポキシゲナーゼ阻害
剤； （７）ロイコトリエンＬＴＣ₄−、ＬＴＤ₄／ＬＴＥ₄−
及びＬＴＢ₄−阻害剤； （８）ＰＡＦ−受容体アンタゴニスト； （９）１以上の新水性基を伴うオーロチオ基の形態の
金； （１０）シクロスポリン、アザチオプリン及びメトトレ
キセートから成る群から選ばれる免疫抑制剤； （１１）抗炎症性グルココルチコイド； （１２）ペニシルラミン； （１３）ヒドロキシクロロキン； （１４）コルヒチンを含む抗通風剤；アロプリンノール
を含むキサンチンオキシダーゼ阻害剤；及びプロベネシ
ド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロンから選ば
れる尿酸排泄作用剤； から成る群から独立に選ばれる１以上の構成員を含む、
炎症の他の仲介物質の阻害剤と共に投与されるとき； Ｃ．）老年の哺乳類が老齢の哺乳類において見られる疾
患状態、症候群及び症状の治療をされるときであって、
前記阻害化合物は主に以下の： （１）記憶損失及び障害を妨げるための認識治療； （２） ａ．利尿薬； ｂ．血管拡張神経薬； ｃ．β−アドレナリン受容体アンタゴニスト； ｄ．単一の又は場合により中性エンドペプチダーゼ阻害
剤と共のアンギオテンシン−ＩＩ変換酵素阻害剤（ＡＣ
Ｅ−阻害剤）； ｅ．アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト； ｆ．レニン阻害剤； ｇ．カルシウムチャネルブロッカー； ｈ．交感神経遮断薬； ｉ．α２−アドレナリンアゴニスト； ｊ．α−アドレナリン受容体アンタゴニスト；及び ｋ．ＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害剤（抗−高コレステ
ロール血症）；から成る群から選ばれる、抗高血圧及び
アテローム性動脈硬化症、高血圧、心筋虚血症、アンギ
ナ、うっ血性心不全及び心筋梗塞の結果を相殺するよう
意図される他の心血管薬： （３）以下のａから選ばれる抗新生物剤： ａ．以下のｉから選ばれる抗有糸分裂薬： ｉ．［１］ヴィンブラスチン及び ［２］ヴィンクリスチン：から選ばれるヴィンカアルカ
ロイド （４）成長ホルモン分泌促進薬； （５）強い鎮痛薬； （６）局所及び全身の麻酔薬；及び （７）Ｈ₂−受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻
害剤及び他の胃保護剤； から成る群から独立に選ばれる１以上の構成員と共に投
与されるとき；の下で１以上の他の治療用活性剤と共に
使用されるものにも関する。

【０１１７】本発明に係る活性成分は、主にマトリック
スメタロプロテイナーゼ阻害薬、アグレカナーゼ阻害
薬、ＴＡＣＥ阻害薬、ロイコトリエン受容体アンタゴニ
スト、ＩＬ−１切断及び放出阻害薬、ＩＬｒａ、Ｈ₁−
受容体アンタゴニスト；キニン−Ｂ₁−及びＢ₂−受容体
アンタゴニスト；ＰＧＤ−、ＰＧＦ−、ＰＧｌ₂−及び
ＰＧＥ−受容体アンタゴニストの如きプロスタグランジ
ン阻害薬；トロンボキサンＡ₂（ＴＸＡ２−）阻害薬；
５−及び１２−リポキシゲナーゼ阻害薬；ロイコトリエ
ンＬＴＣ₄−、ＬＴＤ₄／ＬＴＥ₄−及びＬＴＢ₄−阻害
薬；ＰＡＦ−受容体アンタゴニスト；さまざまな新水性
基を伴うオーロチオ基の形態の金；免疫抑制剤、例え
ば、シクロスポリン、アザチオプリン及びメトトレキセ
ート；抗炎症性グルココルチコイド；ペニシルラミン；
ヒドロキシクロロキン；抗通風剤、例えば、コルヒチ
ン、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリ
ノール及び尿酸排泄作用剤、例えば、プロベネシド、ス
ルフィンピラゾン及びベンズブロマロンを含む、上記阻
害薬のクラス及びその例から成る群から選ばれる１以上
の構成員を含む、炎症の他の仲介物質の阻害薬と共に投
与されうる。

【０１１８】本発明に係る化合物はエンドスタチン及び
アンギオスタチンの如き抗癌剤又はアドリアマイシン、
ダウノマイシン、シス−プラチナ、エトポシド、タキソ
ール、タキソテレの如き細胞毒性薬、及びヴィンブラス
チンの如きアルカロイド及びメトトレキセートの如き抗
代謝薬と共にも使用されうる。

【０１１９】本発明に係る化合物は、ヒドララジンの如
き血管拡張神経薬、プロプラノロールの如きβ−アドレ
ナリン受容体アンタゴニスト、ニフェディピンの如きカ
ルシウムチャネルブロッカー、クロニジンの如きα₂−
アドレナリンアゴニスト、プラゾシンの如きα−アドレ
ナリン受容体アンタゴニスト及びロヴァスタチン又はア
トルヴァスタチンの如きＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害
剤（抗−高コレステロール血症薬）から選ばれる、高血
圧を含むアテローム性動脈硬化症、アンギナを含む心筋
虚血症、うっ血性心不全及び心筋梗塞の結果を相殺する
よう意図される抗高血圧及び他の心血管薬と共にも使用
されうる。

【０１２０】本発明に係る活性成分は１以上の抗生、抗
真菌、抗原虫、抗ウイルス又は同様の治療用剤と共にも
投与されうる。

【０１２１】本発明に係る化合物は（セルトラリンの如
き）抗憂うつ薬、（Ｌ−ドパ、レキップ、ミラペック
ス、セレジン及びラサジリンの如きＭＡＯＢ阻害薬、タ
スマールの如きｃｏｍＰ阻害薬、Ａ−２阻害薬、ドパミ
ン再取り込み阻害薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチ
ンアゴニスト、ドパミンアゴニスト及び神経性一酸化窒
素合成酵素の阻害薬の如き）抗パーキンソン病薬及びド
ネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害薬、プロペントフ
ィリン又はメトリフォネートの如き抗アルツハイマー薬
の如きＣＮＳ剤と共にも使用されうる。

【０１２２】本発明に係る化合物はロロキシフェン、ラ
ソフォキシフェン、ドロロキシフェン又はフォソマック
スの如き骨粗しょう症剤及びＦＫ−５０６及びラパマイ
シンの如き免疫抑制剤と共にも使用されうる。

【０１２３】本発明は、前記異なる薬が、比較的均一な
投与を達成する異なる放出時間を有する前記薬の制御さ
れた放出形態を作成することにより、さまざまな半減期
を有すること；又は、非−ヒト患者の場合には、前記薬
が組み合わせで使用される、治療用食餌用量形態が前記
食餌組成物中に添加物内に共に存在することを含む、本
発明に係る活性剤の単一の又は意図された組み合わせを
形成するべき１以上の他の治療用剤と共の調合にも関す
る。異なる投与形態及び投与経路；前記組み合わせを構
成する個々の薬は前記患者に同時に投与されなくても、
関連する前記薬の所望される血漿値が治療されるべき患
者において維持されるための、異なるが、規則的で連続
的な投与計画に従う組み合わせの使用による、共投与を
含む、薬の組み合わせが組み合わせで与えられるべき前
記薬の同時投与により達成される共投与もさらに本発明
に従って提供される。発明の詳細な説明 以下の反応スキームは本発明に係る化合物の調製を示
す。別段の定めなき限り、上記反応スキーム及びそれに
続く議論中、環Ｗ、ｍ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、及び
Ｒ⁵は上記に定義されるとおりである。

【０１２４】

【化６】

【０１２５】

【化７】

【０１２６】

【化８】

【０１２７】スキーム１は式（Ｉ）の化合物の調製を示
す。

【０１２８】式（Ｉ）の化合物は、スキーム１を引用し
て、式（ＩＩ）の化合物｛式中、Ｒ ⁶は脱離基であ
る。｝を、以下の式：

【０１２９】

【化９】

【０１３０】｛式中、Ｗ、Ｒ³、及びｎは上記に定義さ
れるとおりである｝とフルオリドを含む塩の存在下で及
び溶媒の存在下で反応することにより調製されうる。

【０１３１】以下の式：

【０１３２】

【化１０】

【０１３３】により表される化合物は、商業的に入手可
能であるか、又は、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖ
ａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，
４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９２、及びその中で
引用された文献中に記載された方法に従って製造されう
る。

【０１３４】式（ＩＩ）の化合物の好適な脱離基Ｒ⁶は
フルオロ、クロロ、ヨード又はブロモの如き、ハロを含
む。他の好適な脱離基Ｒ⁸はＣＨ₃−ＳＯ₃−、ＣＦ₃−Ｓ
Ｏ₃−又はＣＦ₃ＣＦ₂−ＳＯ₃−の如き、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル−ＳＯ₃−を含む。他の好適な脱離基Ｒ⁸はトシル
−ＳＯ₃−又はフェニル−ＳＯ₃−の如き、（Ｃ₆−
Ｃ ₁₀）アリール−ＳＯ₃−を含む。他の好適な脱離基Ｒ⁸
はＣＨ₃−ＳＯ₂−の如き、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＳＯ
₂−；又はフェニル−ＳＯ₂−の如き、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）ア
リール−ＳＯ₂−を含む。好ましくは、上記脱離基Ｒ⁸は
クロロの如き、ハロ；又はＣＦ₃−ＳＯ₃−又はＣＦ₃Ｃ
Ｆ₂−ＳＯ₃−の如き、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＳＯ₃−
である。

【０１３５】好適なフルオリドを含む塩はリチウム、ナ
トリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシ
ウム、ストロンチウム及びバリウムの如き、金属塩を含
む。他の好適なフルオリド塩はフッ化テトラブチルアン
モニウムの如き、フッ化テトラ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルア
ンモニウム；又はフッ化セチルトリメチルアンモニウム
の如き、フッ化（Ｃ₁−Ｃ₁₆）アルキルトリ（Ｃ₁−
Ｃ₂）アルキルアンモニウムを含む。

【０１３６】上記反応は式（Ｉ）の化合物に対して、約
０．０５〜約１０当量；より好ましくは約０．０５〜約
５当量；最も好ましくは約０．１〜約２当量；のフルオ
リドを含む塩の存在下で行われうる。

【０１３７】別段の定めなき限り、上記用語「当量」
（“ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｓ”）は式（Ｉ）の化合物の
モル数に対するフルオリドを含む塩のモル数をいう。

【０１３８】上記反応用の好適な溶媒はアセトニトリ
ル、ジクロロメタン、クロロフォルム、テトラヒドロフ
ラン、ジクロロエタン、ジメチルスルフォキシド、ジメ
チルフォルムアミド、ジメチルアセトアミド又はアセト
ンを含む。

【０１３９】上記反応は約１０℃〜約１００℃、好まし
くは約２０℃〜約８０℃の温度で行われうる。上記反応
は約２時間〜約９６時間、好ましくは約１２時間〜４８
時間の期間行われうる。

【０１４０】上記反応においては、上記フルオリドを含
む塩がフッ化カリウム又はフッ化セシウムの如き金属塩
であるとき；好ましい溶媒はジメチルスルフォキシド、
ジメチルフォルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセ
トン又はアセトニトリルを含む。好ましくは、上記反応
は約１０℃〜約３０℃の温度で行われる。好ましくは、
上記反応は式（Ｉ）の化合物に対して、約０．０５〜約
５当量の上記フルオリドを含む塩の存在下で行われる。

【０１４１】上記反応において、上記フルオリドを含む
塩がフッ化テトラ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルアンモニウム又
はフッ化（Ｃ₁−Ｃ₁₆）アルキルトリ（Ｃ₁−Ｃ₂）アル
キルアンモニウムであるとき；好ましい溶媒はアセトニ
トリル、ジクロロメタン、クロロフォルム、テトラヒド
ロフラン又はジクロロメタンを含む。好ましくは、上記
反応は約２０℃〜約８０℃の温度で行われる。好ましく
は、上記反応は式（Ｉ）の化合物に対して、約０．１〜
約２当量の上記フルオリドを含む塩の存在下で行われ
る。

【０１４２】スキーム２は、スキーム１中の式（Ｉ）の
化合物の調製において有用な中間体である、式（ＩＩ）
の化合物の調製方法を示す。

【０１４３】スキーム２を引用して、Ｒ⁶がハロであ
る、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩ）の化合物を極性
溶媒中でハロゲン化剤と反応させることにより調製され
うる。好適なハロゲン化剤は塩化オキサリル、ＰＯＣｌ
₃、ＰＯＢｒ₃、ＳＯＣｌ₂又はＰＣｌ₅、好ましくはＰＯ
Ｃｌ₃を含む。好適な溶媒は塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルフォルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド（ＤＭＡ）又はＮ−メチル−２−ピロリジノ
ン（ＮＭＰ）、好ましくは塩化メチレンを含む。上記反
応は一般的に約２０℃〜約１４０℃の温度で、好ましく
は上記極性溶媒のおよその還流温度で行われ、好ましく
は、上記溶媒が塩化メチレンであるとき、上記温度は５
５℃である。上記反応は一般的に約１時間〜約４８時
間、好ましくは約２時間〜約２４時間の期間行われる。

【０１４４】Ｒ⁶が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＳＯ₃−又は
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−ＳＯ₃−の如き、−ＳＯ₃−を
含む、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩ）の化合物を極
性溶媒中でスルフォニル化剤と反応させることにより調
製されうる。好適なスルフォニル化剤はトリフルオロメ
タンスルフォン無水物、塩化メタンスルフォニル又はメ
タンスルフォニル無水物、好ましくは塩化メタンスルフ
ォニルを含む。上記反応のための好適な溶媒は塩化メチ
レン、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）又はＮ−メチ
ル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、好ましくは塩化メチ
レンを含む。上記反応は一般的に約−１０℃〜約２５℃
の温度で、好ましくは約０℃で行われる。上記反応は一
般的に約１時間〜約４８時間の期間行われる。

【０１４５】前記Ｒ⁶が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＳＯ₂−
又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−ＳＯ₂−の如き−ＳＯ₂−
を含む、式（ＩＩ）の化合物はＲ⁶がハロである又は−
ＳＯ₃−を含む式（ＩＩ）の化合物を、上記に定義され
るように、極性溶媒中でスルフォン化剤と反応させるこ
とにより調製されうる。好適なスルフォン化剤はＮａＳ
Ｏ₃ＣＨ₃又はＮａＳＯ₃（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールを含む。
他の好適なスルフォン化剤はＮａＳＣＨ₃の如きＮａＳ
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又はＮａＳ（Ｃ₆Ｈ₅）の如きＮａ
Ｓ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールを含み、ＯＸＯＮＥ（商
標）、メタクロロペル安息香酸又は過酸化水素の如き、
酸化剤が続く。上記反応のための好適な溶媒はＤＭＦ、
ＤＭＡ又はＤＭＳＯ、好ましくはＤＭＳＯを含む。上記
反応は一般的に約−１０℃〜約１２０℃の温度で、好ま
しくは約１００℃で行われる。上記反応は一般的に約１
時間〜約４８時間、好ましくは約４時間〜約２４時間の
期間行われる。

【０１４６】式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｒ⁵）−Ａ
−（ＳＯ_mＲ⁴）の環が上記に定義されるとおりである式
（ＩＶ）の化合物を、酸性、中性又は塩基性条件下で好
適な溶媒中で、Ｒがメチルの如き（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
である以下の式：

【０１４７】

【化１１】

【０１４８】の試薬と反応させることにより調製されう
る。好ましくは、上記試薬は４，４，４−トリフルオロ
−３−オキソ−酪酸メチルエステルである。好適な溶媒
はメタノール、エタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、水また
はそれらの混合物を含む。好適な酸は塩酸又はトリフル
オロ酢酸を含む。好適な塩基は水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム及びカリウムカーボネートを含む。上記反応
は一般的に約０℃〜約１４０℃の温度で、好ましくは約
２０℃〜約１００℃で、最も好ましくは約２０℃〜約１
００℃で行われる。上記反応は一般的に約１時間〜約２
４時間、好ましくは約６時間〜約１６時間の期間行われ
る。

【０１４９】式Ｒ²−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ¹）−（Ｃ＝
Ｏ）−ＯＲの上記試薬は商業的に入手可能である又はＪ
ｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ４ｔｈ ｅｄｉｔ
ｉｏｎ， １９９２、及びその中に引用される引用文献
中に示される方法に従って調製されうる。

【０１５０】式（ＩＶ）の化合物は商業的に入手可能で
ある又は当業者に周知の方法により又はスキーム３に従
って作成されうる。例えば、式（ＩＶ）の化合物は本明
細書中に援用する、Ｖａｖｒｉｎａ， ｅｔ ａｌ．，
Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖ． Ｃ
ｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， Ｖｏｌ． ３７， １７
２１（１９７２）中に示される方法により調製されう
る。

【０１５１】スキーム３はスキーム２中の式（ＩＩ）の
化合物の調製において有用な中間体である、式（ＩＶ）
の化合物の調製を示す。

【０１５２】スキーム３を引用して、式（ＩＶ）は、Ｌ
²が脱離基であり、そしてｍが１又は３である、式
（Ｖ）の化合物を、ヒドラジン（好ましくは無水のヒド
ラジン）と極性溶媒存在下で反応することにより調製さ
れうる。好適な脱離基Ｌ²はハロ、トリフレート又はメ
チルスルフォニル、好ましくはクロロ及びブロモの如き
ハロを含む。好適な溶媒は（エタノール、メタノール、
プロパノール又はブタノールの如き）アルコール、ＤＭ
ＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はＮＭＰ、好ましくはアルコー
ル、最も好ましくはエタノールを含む。この反応は約０
℃〜約１４０℃の温度で、好ましくは溶媒のおよその還
流温度で行われうる。この反応は約１時間〜約３６時
間、好ましくは約２時間〜約２４時間の期間行われう
る。好ましくは、上記生成物は臭化水素酸塩又は塩化水
素酸塩の如き、塩として単離される。上記塩化水素酸塩
は好ましい。

【０１５３】ｍが０である、上記式（ＩＶ）の化合物
は、Ｌ²が脱離基である、式（ＶＩ）の化合物をヒドラ
ジン（好ましくは無水のヒドラジン）と上記節中に示さ
れる条件下で極性溶媒存在下で反応することにより調製
されうる。

【０１５４】式（Ｖ）の化合物は、Ｌ²が脱離基であ
る、式（ＶＩ）の化合物を溶媒の存在下で酸化試薬と反
応させることにより調製されうる。好適な酸化剤はメタ
クロロペル安息香酸、過酸化水素、過ホウ酸ナトリウム
又はＯＸＯＮＥ（商標）、好ましくはＯＸＯＮＥ（商
標）を含む。好適な溶媒又は溶媒混合物はメタノール−
水、ジオキサン−水、テトラヒドロフラン−水、塩化メ
チレン又はクロロフォルム、好ましくはメタノール−水
又は塩化メチレンを含む。上記反応は約０℃〜約６０℃
の温度で行われることができ、好ましくは上記温度は約
２０℃〜約２５℃（すなわち、室温）に及びうる。上記
反応は約０．５時間〜約２４時間、好ましくは約１６時
間の期間行われうる。

【０１５５】式（ＶＩ）の化合物は、Ｌ¹及びＬ²のそれ
ぞれが独立に脱離基である、式（ＶＩＩ）の化合物か
ら、前記式（ＶＩＩ）の化合物を極性溶媒中で塩基の存
在下又は非存在下で硫黄試薬と反応することにより調製
されうる。好適な脱離基Ｌ¹はハロ又はメチル−ＳＯ
₂−、好ましくはブロモ又はヨードの如きハロを含む。
好適な脱離基Ｌ²はハロ又はメチル−ＳＯ₂−、好ましく
はブロモ又はヨードの如きハロを含む。好適な硫黄試薬
は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＳＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
−Ｓ−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル−ＳＯ₃−、ＮａＳ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又はＫＳ
−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルを含む。好適な塩基は水酸化ナ
トリウム、トリエチルアミン、（ｎ−ブチルリチウム、
第二−ブチルリチウム及び第三−ブチルリチウムの如
き）アルキルリチウム及びリチウムジイソプロピルアミ
ドを含む。好適な溶媒は（ジメチルエーテルの如き）ジ
アルキルエーテル、（メタノール、エタノール及び第三
−ブタノールの如き）アルコール、ＴＨＦ、ベンゼン、
トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、
１，２−ジメトキシエタン及びアルコール及び水の混合
物を含む。上記反応は約−７８℃〜２００℃の温度で行
われることができ、好ましくは、上記温度は約−７８℃
〜約１２０℃に及びうる。上記反応は約１分間〜約２４
時間の期間行われうる。

【０１５６】式（ＶＩＩ）の化合物（すなわち、上記に
定義される、式（ＶＩＩＡ１）〜（ＶＩＩＡ７）の化合
物、それぞれ）は当業者に周知の方法により調製されう
る（例えば、ＥＰ １１０４７６０を参照のこと）。

【０１５７】別段の定めなき限り、上記反応のそれぞれ
の圧力は重大ではない。一般的に、上記反応は約１〜約
３気圧、好ましくは環境の圧力（約１気圧）で行われる
であろう。

【０１５８】当業者は、上記スキームは本発明に係る化
合物の一般的な調製方法を示すということを理解するで
あろう。式（Ｉ）の特定の化合物は示された中間体で調
製されるとき保護基を必要とする敏感な官能基を有しう
る。好適な保護基の例はＴ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎ
ｄ Ｐ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏ
ｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，
Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ２ｎｄ Ｅ
ｄｉｔｉｏｎ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１中に見
られうる。

【０１５９】天然において塩基性である、式（Ｉ）の化
合物はさまざまな無機及び有機酸と、広くさまざまな異
なる塩を形成することができる。上記塩は動物への投与
のために医薬として許容されるものでなければならない
が、はじめに式（Ｉ）の化合物を上記反応混合物から医
薬として許容されない塩として単離し、そしてその後、
アルカリ試薬で処理することにより単純に後者を遊離塩
基性化合物へ戻すよう変換し、そして続いて上記遊離塩
基を医薬として許容される酸付加塩に変換することが、
実際にしばしば所望される。本発明に係る塩基性化合物
の酸付加塩は、水性溶媒中で又はメタノール又はエタノ
ールの如き好適な有機溶媒中で、実質上当量の上記選択
される鉱物又は有機酸で上記塩基性化合物を処理するこ
とにより容易に調製される。上記溶媒の慎重な蒸発で、
上記所望の固体塩が得られる。

【０１６０】本発明に係る塩基性化合物の医薬として許
容される酸付加塩を調製するのに使用される酸は非毒性
酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨー化水
素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リン酸塩又は酸
リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸クエン酸
塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタ
ンスルフォン酸塩及びパモエート［すなわち、１，１’
−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエー
ト）］塩を形成するものである。

【０１６１】天然において酸性でもある式（Ｉ）のそれ
らの化合物はさまざまな医薬として許容される陽イオン
と塩基性塩を形成することができる。上記塩の例はアル
カリ金属又はアルカリ土類金属塩、そして特に、ナトリ
ウム及びカリウム塩を含む。これらの塩は全て慣用の技
術により調製される。本発明に係る医薬として許容され
る塩基性塩を調製するために試薬として使用される化学
塩基は本明細書中に示される式（Ｉ）の酸性化合物と非
毒性塩基性塩を形成するものである。これらの非毒性塩
基性塩はナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネ
シウム等のような上記医薬として許容される陽イオンに
由来するものを含む。これらの塩は所望される医薬とし
て許容される陽イオンを含む水性溶液で対応する酸性化
合物を処理し、そしてその後、生ずる溶液を乾燥するま
で、好ましくは減圧下で、蒸発させることにより容易に
調製されうる。あるいは、それらは上記酸性化合物の低
いアルカノール溶液及び所望されるアルカリ金属アルコ
キシドを一緒に混合し、そしてその後生ずる溶液を前記
と同じ様式で乾燥するまで蒸発させることによっても調
製されうる。どちらの場合においても、試薬の化学量論
量は反応の完了及び最大生成物収率を確認するために好
ましく使用される。

【０１６２】本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、上記治
療において有用な量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬と
して許容される塩及び医薬として許容される担体を含
む、哺乳類、好ましくはヒト、ネコ、家畜又はイヌにお
ける、（骨関節症、変形性関節症、脊椎関節症、通風関
節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎及び慢性
関節リウマチを含む）関節炎、（リウマチ性熱及びイン
フルエンザ及び他のウイルス感染に関連する熱を含む）
熱、通常の風邪、月経困難症、月経痙攣、炎症性大腸疾
患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、気
管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、器官移
植毒性、悪液質、アレルギー性反応、アレルギー性接触
過敏症、（結腸癌、乳癌、肺癌及び前立腺癌を含む固形
腫瘍癌；白血病及びリンパ腫を含む造血性悪性腫瘍；ホ
ジキン病、；無形成貧血、皮膚癌及び家族性腺腫性ポリ
ポーシスの如き）癌、組織潰瘍、消化性潰瘍、胃炎、局
所腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、再発性胃腸損傷、胃腸
出血、凝固、貧血、滑膜炎、通風、強直性脊椎炎、再狭
窄、歯周疾患、表皮水疱症、骨粗しょう症、人工関節イ
ンプラントのゆるみ、（アテローム性プラーク破裂を含
む）アテローム性動脈硬化症、（腹の大動脈瘤及び脳の
大動脈瘤を含む）大動脈瘤、結節性動脈周囲炎、うっ血
性心不全、心筋梗塞、卒中、大脳虚血、頭部損傷、脊髄
損傷、神経痛、（急性の及び慢性の）神経変性障害、自
己免疫障害、ハンチントン病、パーキンソン病、偏頭
痛、うつ、末梢性神経障害、（下部背中及び首の痛み、
頭痛及び歯痛を含む）痛み、歯周炎、脳のアミロイド血
管症、向知性又は認識促進、筋萎縮性側策硬化症、多発
性硬化症、眼の新脈管形成、角膜損傷、斑の変性、結膜
炎、異常創傷癒合、筋肉又は関節の捻挫又は筋違い、腱
炎、（乾癬、湿疹、強皮症及び皮膚炎の如き）皮膚の障
害、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液包炎、やけ
ど、（Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病
性神経障害及び糖尿病性腎症を含む）糖尿病、腫瘍侵
襲、腫瘍成長、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、（ヒトに
おけるＡＩＤＳ及びネコにおけるＦＬＶ、ＦＩＶの如
き）免疫不全疾患、敗血症、早産、低プロトロンビン血
症、血友病、甲状腺炎、類肉腫症、ベーチェット症候
群、過敏症、腎臓疾患、（ライム病、Ｅｒｌｉｃｈｉｏ
ｓｉｓの如き）リケッチアの感染、（マラリア、ジアル
ジア、コクシジウムの如き）原虫疾患、（好ましくは家
畜における）生殖障害及び敗血症性卒中（好ましくは関
節炎、熱、通常の風邪、痛み及び癌）から成る群から選
ばれる状態の治療用医薬組成物において使用されうる。

【０１６３】本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、有効な
量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩
及び医薬として許容される担体を含む、哺乳類、好まし
くはヒト、ネコ、家畜又はイヌにおいて選択的にＣＯＸ
−２を阻害することにより治療されうる疾患又は状態の
治療用医薬組成物においても使用されうる。

【０１６４】本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、（骨関
節症、変形性関節症、脊椎関節症、通風関節炎、全身性
エリテマトーデス、若年性関節炎及び慢性関節リウマチ
を含む）関節炎の如き炎症性疾患又は（リウマチ性熱及
びインフルエンザに関連する熱を含む）熱から成る群か
ら選ばれる状態の治療用医薬組成物においても使用され
うる。

【０１６５】本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、上記状
態の治療において有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその
医薬として許容される塩を前記哺乳類に投与することを
含む、哺乳類、好ましくはヒト、ネコ、家畜又はイヌに
おける、（骨関節症、変形性関節症、脊椎関節症、通風
関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎及び慢
性関節リウマチを含む）関節炎、（リウマチ性熱及びイ
ンフルエンザ及び他のウイルス感染に関連する熱を含
む）熱、通常の風邪、月経困難症、月経痙攣、炎症性大
腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘
息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、
器官移植毒性、悪液質、アレルギー性反応、アレルギー
性接触過敏症、（結腸癌、乳癌、肺癌及び前立腺癌を含
む固形腫瘍癌；白血病及びリンパ腫を含む造血性悪性腫
瘍；ホジキン病、；無形成貧血、皮膚癌及び家族性腺腫
性ポリポーシスの如き）癌、組織潰瘍、消化性潰瘍、胃
炎、局所腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、再発性胃腸損
傷、胃腸出血、凝固、貧血、滑膜炎、通風、強直性脊椎
炎、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、骨粗しょう症、人
工関節インプラントのゆるみ、（アテローム性プラーク
破裂を含む）アテローム性動脈硬化症、（腹の大動脈瘤
及び脳の大動脈瘤を含む）大動脈瘤、結節性動脈周囲
炎、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒中、大脳虚血、頭部
損傷、脊髄損傷、神経痛、（急性の及び慢性の）神経変
性障害、自己免疫障害、ハンチントン病、パーキンソン
病、偏頭痛、うつ、末梢性神経障害、（下部背中及び首
の痛み、頭痛及び歯痛を含む）痛み、歯周炎、脳のアミ
ロイド血管症、向知性又は認識促進、筋萎縮性側策硬化
症、多発性硬化症、眼の新脈管形成、角膜損傷、斑の変
性、結膜炎、異常創傷癒合、筋肉又は関節の捻挫又は筋
違い、腱炎、（乾癬、湿疹、強皮症及び皮膚炎の如き）
皮膚の障害、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液包
炎、やけど、（Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、糖尿病性網膜
症、糖尿病性神経障害及び糖尿病性腎症を含む）糖尿
病、腫瘍侵襲、腫瘍成長、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜
炎、（ヒトにおけるＡＩＤＳ及びネコにおけるＦＬＶ、
ＦＩＶの如き）免疫不全疾患、敗血症、早産、低プロト
ロンビン血症、血友病、甲状腺炎、類肉腫症、ベーチェ
ット症候群、過敏症、腎臓疾患、（ライム病、Ｅｒｌｉ
ｃｈｉｏｓｉｓの如き）リケッチアの感染、（マラリ
ア、ジアルジア、コクシジウムの如き）原虫疾患、（好
ましくは家畜における）生殖障害及び敗血症性卒中（好
ましくは関節炎、熱、通常の風邪、痛み及び癌）から成
る群から選ばれる状態の治療方法においても使用されう
る。

【０１６６】本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、上記治
療を必要とする哺乳類にＣＯＸ−２を選択的に阻害する
有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容さ
れる塩を投与することを含む、哺乳類、好ましくはヒ
ト、ネコ、家畜又はイヌにおいて選択的にＣＯＸ−２を
阻害することにより治療されうる疾患又は状態の治療方
法においても使用されうる。

【０１６７】生物学的活性を評価するための方法 本発明に係る式（Ｉ）の化合物の活性は以下の分析によ
り示されうる。

【０１６８】ヒトｉｎ ｖｉｔｒｏ分析 ヒト細胞に基づくＣＯＸ−１分析 健康な有志者から得たヒト末梢血を３．８％クエン酸ナ
トリウム溶液で１／１０の体積に希釈しうる。得られた
直後の上記血小板に豊富な血漿を１２ｍＭ Ｔｒｉｓ−
ＨＣｌ（ｐＨ ７．４）及び１．２ｍＭ ＥＤＴＡを含
む、０．１４Ｍ塩化ナトリウムで洗浄しうる。血小板を
その後血小板緩衝液（０．２％ ＢＳＡ及び２０ｍＭ
Ｈｅｐｅｓを含む、Ｈａｎｋｓ緩衝液（Ｃａなし））で
洗浄しうる。最終的に、上記ヒト洗浄済み血小板（ＨＷ
Ｐ）を２．８５×１０⁸細胞／ｍｌの濃度で血小板緩衝
液中に懸濁し、使用するまで室温で保存しうる。上記Ｈ
ＷＰ懸濁物（７０μｌ等分、最終２．０×１０⁷細胞／
ｍｌ）を９６ウェルＵ底プレート中に置くことができ、
そして１０μｌ等分の１２．６ｍＭ塩化カルシウムを添
加しうる。血小板を、３７℃で１５分間、ＤＭＳＯ（最
終濃度；０．０１％以下）中に溶解された試験化合物
（０．１〜１００μＭ）を伴うＡ２３１８７（最終１０
μＭ、Ｓｉｇｍａ）でインキュベートしうる。上記反応
をＥＤＴＡ（最終７．７ｍＭ）の添加により停止するこ
とができ、そして上清中のＴ×Ｂ２を製造業者の手順に
従って放射免疫分析キット（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用い
ることにより見積もりうる。

【０１６９】ヒト細胞に基づいたＣＯＸ−２分析 ヒト細胞に基づいたＣＯＸ−２分析は以前に示したよう
に（Ｍｏｏｒｅ ｅｔａｌ．， Ｉｎｆｌａｍ． Ｒｅ
ｓ．， ４５， ５４， １９９６）、行われうる。９
６ウェル平底プレート中のコンフルエントのヒト臍帯静
脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣｓ， Ｍｏｒｉｎａｇａ）を２
％ ＦＢＳを含む８０ｍｌのＲＰＭＩ１６４０で洗浄
し、そしてｈＩＬ−１β（最終濃度３００Ｕ／ｍｌ、Ｒ
＆ ＤＳｙｓｔｅｍｓ）で３７℃で２４時間インキュ
ベートしうる。洗浄後、上記活性化されたＨＵＶＥＣｓ
をＤＭＳＯ（最終濃度；０．０１％以下）中に溶解され
た試験化合物（最終濃度；０．１ｎＭ〜１μＭ）で３７
℃で２０分間インキュベートし、０．２％ ＢＳＡ、２
０ｍＭ Ｈｅｐｅｓを含む、Ｈａｎｋｓ緩衝液中のＡ２
３１８７（最終濃度３０ｍＭ）で３７℃で１５分間刺激
しうる。上清中の６−Ｋｅｔｏ−ＰＧＦ_1α、ＰＧｌ２
の安定な代謝物を放射免疫分析法（抗体；Ｐｒｅｓｅｐ
ｔｉｖｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ＳＰＡ；Ａｍｅｒ
ｓｈａｍ）を使用することにより見積もりうる。

【０１７０】イヌｉｎ ｖｉｔｒｏ分析 以下のイヌ細胞に基づいたＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２分
析はＲｉｃｋｅｔｔｓｅｔ ａｌ．， Ｅｖａｌｕａｔ
ｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉ
ｏｎ ｏｆ Ｃａｎｉｎｅ Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａ
ｓｅ １ ａｎｄ ２ ｂｙ Ｃａｒｐｒｏｆｅｎ ａ
ｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ Ａｎｔ
ｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇｓ， Ａｍｅ
ｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａ
ｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ５９（１１）， １４４１
−１４４６中に報告された。

【０１７１】イヌＣＯＸ−１活性の評価のためのプロト
コール 試験薬化合物を、０．１ｍＬのＤＭＳＯ／９．９ｍＬの
Ｈａｎｋ’ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ 塩溶液（ＨＢＳＳ）
で行われるように、分析の前日に溶解し及び希釈し、４
℃で一晩保存しうる。上記分析が行われうる日に、クエ
ン酸化された血液を提供者であるイヌから採取し、１９
０×ｇで２５分間室温で遠心分離し、そして生ずる血小
板に豊富な血漿をその後さらなる手順のために新しい試
験管に移しうる。上記血小板を室温で１５００×ｇで１
０分間遠心分離により洗浄しうる。上記血小板を０．２
％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）及び２０ｍＭ ＨＥＰ
ＥＳを伴うＨａｎｋ’ｓ緩衝液（Ｃａなし）を含む血小
板緩衝液で洗浄しうる。上記血小板サンプルをその後
１．５×１０⁷／ｍｌに調節することができ、その後塩
化カルシウム溶液と共に５０μｌのカルシウムイオノフ
ォア（Ａ２３１８７）をプレート中に５０μｌの試験薬
化合物希釈液に添加し、最終濃度１．７μＭのＡ２３１
８７及び１．２６ｍＭのＣａを作出しうる。その後、１
００μｌのイヌ洗浄済み血小板を添加し、そして上記サ
ンプルを３７℃で１５分間インキュベートすることがで
き、その後、上記反応を２０μｌの７７ｍＭ ＥＤＴＡ
を添加することにより停止しうる。上記プレートをその
後４℃で２０００×ｇで１０分間遠心分離することがで
き、その後５０μｌの上清を酵素−免疫分析（ＥＩＡ）
によりトロンボキサンＢ₂（ＴＸＢ₂）について分析しう
る。上記ｐｇ／ｍＬのＴＸＢ₂をそれぞれのプレート上
に含まれる標準線から計測することができ、それからＣ
ＯＸ−１のパーセント阻害及び上記試験薬化合物のＩＣ
₅₀値を計測することが可能でありうる。

【０１７２】イヌＣＯＸ−２活性の評価のためのプロト
コール ＤＨ８２として表される、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ
Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎからのイヌの
組織球腫（マクロファージ様）細胞系をさまざまな試験
薬化合物のＣＯＸ−２阻害活性を評価するためのプロト
コールの設定において使用しうる。これらの細胞のフラ
スコに１０μｇ／ｍＬのＬＰＳを添加することができ、
その後、上記フラスコの培養物を一晩インキュベートし
うる。ＣＯＸ−１プロトコールに関して上記に示したの
と同じ試験薬化合物の希釈物を上記ＣＯＸ−２分析に使
用することができ、そして上記分析が行われうる前日に
調製しうる。上記細胞をかき集めることにより培養フラ
スコから回収することができ、そしてその後１％ウシ胎
児血清と混合された最小限のＥａｇｌｅ’ｓ培地（ＭＥ
Ｍ）で洗浄し、１５００ｒｐｍで２分間遠心分離し、そ
して３．２×１０⁵細胞／ｍＬの濃度に調節しうる。５
０μｌの試験薬希釈物にＭＥＭ中の５０μｌのアラキド
ン酸を添加し、１０μＭ最終濃度を与えることができ、
そしてそこに１００μｌの細胞懸濁物も添加し最終濃度
１．６×１０⁵細胞／ｍＬを与えうる。上記試験サンプ
ル懸濁物を１時間インキュベートし、そしてその後４℃
で１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離することができ、
その後５０μｌ等分のそれぞれの試験薬サンプルをＥＩ
Ａプレートに移しうる。上記ＥＩＡをプロスタグランジ
ンＥ₂（ＰＧＥ₂）について行うことができ、そしてＰＧ
Ｅ₂のｐｇ／ｍＬ濃度をそれぞれのプレート上に含まれ
る標準線から計測しうる。このデータから、ＣＯＸ−２
パーセント阻害及び上記試験薬化合物のＩＣ₅₀値を計測
することが可能でありうる。ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２
阻害の繰り返される調査は数ヶ月の過程にわたり行われ
うる。上記結果は平均されそして単一のＣＯＸ−１：Ｃ
ＯＸ−２率が計測される。

【０１７３】ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２についての全血
分析はＣ． Ｂｒｉｄｅａｕ， ｅｔ ａｌ．， Ａ
Ｈｕｍａｎ Ｗｈｏｌｅ Ｂｌｏｏｄ Ａｓｓａｙ ｆ
ｏｒＣｌｉｎｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ
ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＥｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ｃｙ
ｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，
Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｖｏ
ｌ． ４５， ｐｐ． ６８−７４（１９９６）中に示
される方法のように、本分野において知られている。こ
れらの方法は必要とされるとき、ネコ、イヌ又はヒトの
血液に適用されうる。

【０１７４】ｉｎ ｖｉｖｏ分析 ラットにおけるカラゲーニン誘導性足部浮腫 雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（５週齢、Ｃ
ｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｊａｐａｎ）を一晩絶食し
うる。右後足上のくるぶしより上にマーカーを用いて線
を描くことができ、そして上記足の体積（Ｖ０）を体積
計測器（Ｍｕｒｏｍａｃｈｉ）を用いて水の置き換えに
より計測しうる。動物は経口で媒体（０．１％メチルセ
ルロース又は５％ Ｔｗｅｅｎ ８０）又は試験化合物
（体重１００ｇ当たり２．５ｍｌ）のどちらかを与えら
れうる。１時間後、上記動物にその後、右後足中にλ−
カラゲーニン（塩水中０．１ｍｌの１％ ｗ／ｖ 懸濁
物、Ｚｕｓｈｉｋａｇａｋｕ）を皮内注入することがで
き（Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｓｏ
ｃ． Ｅｘｐ． Ｂｉｏｌ． Ｍｅｄ．， １１１，
５４４， １９６２；Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ ｅｔ ａ
ｌ．， Ａｒｚｎｅｉｍ． Ｆｏｒｓｃｈ．， ２５，
１６２９， １９７５）、そして３時間後、上記足の
体積（Ｖ３）を計測し、そして体積における増加（Ｖ３
−Ｖ０）を計測しうる。古典的なＮＳＡＩＤｓで得られ
ることができる最高阻害が６０〜７０％であるので、Ｅ
Ｄ₃₀値は計測されうる。

【０１７５】ラットにおける胃潰瘍 試験化合物の胃潰瘍誘発性は慣用の方法の改変により評
価されうる（Ｅｚｅｒｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒ
ｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２８， ６５５， １
９７６； Ｃａｓｈｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈ
ａｒｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２９， ３３０−
３３６， １９７７）。雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌ
ｅｙラット（５週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｊ
ａｐａｎ）を、一晩絶食し、経口で媒体（０．１％メチ
ルセルロース又は５％ Ｔｗｅｅｎ ８０）又は試験化
合物（体重１００ｇ当たり１ｍｌ）のどちらかを与えう
る。６時間後、上記動物を頸部脱臼により殺しうる。上
記胃を取り除き、そして１％フォルマリン溶液（１０ｍ
ｌ）で充満しうる。胃をより大きなひずみに沿って切る
ことにより開きうる。少なくとも１の胃潰瘍又は（斑状
出血を含む）出血性びらんを示すラットの数から、潰瘍
の発生率を計測しうる。動物は実験中食餌又は水のどち
らも与えられない。

【０１７６】ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２活性阻害のイヌ
全血ｅｘ ｖｉｖｏ決定 ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２活性に対する試験化合物のｉ
ｎ ｖｉｖｏ阻害潜在力はイヌ全血でｅｘ ｖｉｖｏ手
順を用いて評価されうる。３匹のイヌに経口胃管栄養に
より投与される、０．５％メチルセルロース媒体中の５
ｍｇ／ｋｇの試験化合物を投与することができ、そして
３匹のイヌは無処理でありうる。０時間の血液サンプル
を投与前に研究中の全てのイヌから採取することがで
き、続いて２及び８時間投与後血液サンプル採取が行わ
れる。試験管を、２μＬの（Ａ）ＣＯＸ−１活性決定の
ためのトロンボキサンＢ₂（ＴＸＢ₂）の産生を刺激す
る、５０μＭ最終濃度を与えるカルシウムイオノフォア
Ａ２３１８７；又は（Ｂ）ＣＯＸ−２活性決定のための
プロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）の産生を刺激する、
１０μｇ／ｍＬの最終濃度を与える、リポポリサッカラ
イド（ＬＰＳ）のどちらかを含むよう調製しうる。無刺
激の媒体の試験管は対照として使用されうる。５００μ
Ｌの血液サンプルを上記の試験管のそれぞれに添加する
ことができ、その後、それらを３７℃でカルシウムイオ
ノフォアを含む試験管の場合には１時間及びＬＰＳを含
む試験管の場合には一晩インキュベートしうる。インキ
ュベーション後、１０μＬのＥＤＴＡを、凍結血漿サン
プルを解凍後にときどき起こる血漿の凝固を避けるため
に、０．３％の最終濃度を与えるように添加しうる。上
記インキュベートされたサンプルを４℃で遠心分離し、
そして生ずる〜２００μＬの血漿サンプルを回収し、そ
してポリプロピレン９６ウェルプレート中で−２０℃で
保存しうる。この研究の終点を決定するために、Ｃａｙ
ｍａｎから入手可能な酵素免疫分析（ＥＩＡ）キット
が、トレーサーの抗体に対する競合結合の原理及び呈色
による終点決定を利用して、ＴＸＢ₂及びＰＧＥ₂の産生
を計測するために使用されうる。血漿サンプルは診断又
は研究道具キット中で供給されるであろう、標準量のお
よその範囲、すなわち、ＴＸＢ₂について１／５００及
びＰＧＥ₂について１／７５０に希釈されうる。

【０１７７】以下の表（１）中に示されるデータはＣＯ
Ｘ−１及びＣＯＸ−２活性のパーセント阻害がそれらの
０時間値に基づいてどのように計測されるかを示す。上
記データはサンプル当たりに産生されるｐｇ／ｍｌのＴ
ＸＢ₂及びＰＧＥ₂における処理群平均として示される。
血漿希釈は前記データ値において考慮されえない。

【０１７８】表（１）中のデータは、この図面中では、
５ｍｇ／ｋｇ用量で両方の時点で顕著なＣＯＸ−２阻害
がありうることを示す。表（１）中のデータは、５ｍｇ
／ｋｇ用量で関連する時点で顕著なＣＯＸ−１阻害はあ
りえないことを示す。したがって、表（１）中のデータ
は、５ｍｇ／ｋｇ用量濃度でこの化合物は良いＣＯＸ−
２選択性を有することをはっきりと示す。

【０１７９】

【表１】

【０１８０】ＣＯＸ阻害は、計測されたパーセント阻害
が無処理の対照について計測されたものよりも大きいと
き観察される。上記表中のパーセント阻害は以下の式：

【０１８１】

【数１】 に従って直接的な様式で計測される。

【０１８２】データ分析 統計プログラムパッケージ、マッキントッシュ用ＳＹＳ
ＴＡＴ（ＳＹＳＴＡＴ，ＩＮＣ．）及びＳｔａｔＶｉｅ
ｗ（Ａｂａｃｕｓ Ｃｅｎｃｅｐｔｓ， Ｉｎｃ．）が
使用されうる。試験化合物処理群及び対照群の間の相違
はＡＮＯＶＡを用いて試験されうる。上記ＩＣ₅₀値（Ｅ
Ｄ３０）値はパーセント阻害に対する濃度（用量）のロ
グ−直線回帰線についての式から計測されうる。

【０１８３】本明細書中後に示される試験例において調
製されるほとんどの化合物は上記に示される方法のうち
の少なくとも１により試験され、そしてイヌ又はヒトの
分析においてＣＯＸ−２の阻害に関して０．００１μＭ
〜３μＭのＩＣ₅₀値を示されうる。

【０１８４】ＣＯＸ−２選択性はＣＯＸ−２阻害に対す
るＣＯＸ−１阻害のＩＣ₅₀値における率により決定され
うる。一般的に、５以上のＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害
率を示す化合物は良いＣＯＸ−２選択性を有すると言わ
れうる。

【０１８５】本発明に係る式（Ｉ）の化合物は経口の、
非経口の、肛門の、頬の又は局所の経路を介して（ヒ
ト、イヌ、ネコ、ウマ及び家畜を含む）哺乳類に投与さ
れうる。

【０１８６】一般的に、体重、性別及び治療される患者
の状態、治療される疾患の状態及び選択される特定の投
与経路に因り変動が必ず起こるであろうが、これらの化
合物は１日当たり体重ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜１００
ｍｇの範囲の用量でヒトに最も好ましく投与される。し
かしながら、１日当たり体重ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜１
０ｍｇの範囲の投与値、単一又は別々の投与が上記に示
される疾患の治療のためにヒトにおいて最も好ましく使
用される。

【０１８７】これらの化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ
〜約２０．０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．１ｍｇ
／ｋｇ〜約１２．０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約
０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ／日及び最も
好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約８．０ｍｇ／ｋｇ／
日に及ぶ、１日当たり前記構成員の体重ｋｇ当たりｍｇ
として表される量で、前記非ヒト哺乳類、例えば、イ
ヌ、ネコ、ウマ又は家畜に最も好ましく投与される。

【０１８８】本発明に係る化合物は、前に示した上記経
路のいずれかにより、単一で又は医薬として許容される
担体又は希釈剤と共に投与されることができ、そして上
記投与は単一の又は複数の用量で行われうる。より特別
には、本発明に係る新規治療用剤は広くさまざまな異な
る投与形態で投与されうる、すなわち、それらは錠剤、
カプセル、舐剤、トローチ剤、固い飴、粉末、噴霧、ク
リーム、軟膏、坐剤、ゼリー剤、ジェル剤、ペースト
剤、ローション、軟膏、水性懸濁物、注入可能な溶液、
エリキシル剤、シロップ等の形態で、さまざまな医薬と
して許容される不活性な担体と混合されうる。上記担体
は固体希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体及びさまざまな
非毒性有機溶媒等を含む。さらに、経口医薬組成物は好
適に甘くされ及び／又は香味付けられうる。一般的に、
本発明に係る医薬として有効な化合物は５重量％〜７０
重量％、好ましくは１０重量％〜５０重量％の範囲の濃
度値で上記用量形態で存在する。

【０１８９】経口投与には、微晶質セルロース、クエン
酸ナトリウム、カルシウムカーボネート、リン酸二カリ
ウム及びグリシンの如き、さまざまな賦形剤を含む錠剤
が、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及び
アカシアの如き粒状化結合剤を伴うデンプン及び好まし
くはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン、
アルギン酸及びある複合体シリカの如き、さまざまな崩
壊剤と共に使用されうる。さらに、ステアリン酸マグネ
シウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクの如き、湿
潤剤は錠剤化の目的にしばしば非常に有用である。同様
の型の固体組成物はゼラチンカプセルにおいて充填剤と
しても使用されうる；この関係において好ましい材料は
高分子量のポリエチレングリコールはもちろん、ラクト
ース又は乳糖を含む。水性懸濁物及び／又はエリキシル
剤が経口投与に所望されるとき、上記活性成分は、水、
エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそ
れらのさまざまな組み合わせの如き希釈剤と共に、さま
ざまな甘味又は香味剤、着色料又は染料及び、そのよう
に所望される場合、乳化及び／又は懸濁剤とも混合され
うる。

【０１９０】イヌ用の好ましい組成物は、場合により治
療されるイヌの飲料水に添加される、溶液、懸濁物、エ
マルジョン、逆エマルジョン、エリキシル剤、抽出物、
チンキ及び濃縮物から成る群から選ばれる摂取可能な液
体経口投与形態を含む。これらの液体投与形態のいずれ
も、本分野で周知の方法に従って調合されるとき、治療
されるイヌに直接投与されうる又は治療されるイヌの飲
料水に添加されうる。濃縮物液体形態は、その一方で、
まず水のある量に添加されるよう調合され、そこから等
量が上記イヌへの直接投与に又は上記イヌの飲料水への
添加に取り上げられうる。

【０１９１】好ましい組成物は前記抗炎症性選択的ＣＯ
Ｘ−２阻害剤の遅延された、保持された及び／又は制御
された放出を提供する。上記好ましい組成物は≧８０％
阻害のＣＯＸ−２アイソザイム活性を産出し、そして少
なくとも４時間、好ましくは少なくとも８時間；より好
ましくは少なくとも１２時間；より好ましくはさらに少
なくとも１６時間；さらにより好ましくはさらに少なく
とも２０時間；そして最も好ましくは少なくとも２４時
間、少なくとも３倍のＣＯＸ−２ ＩＣ₅₀の前記阻害剤
の血漿濃度を生ずる、全ての上記投与形態を含む。好ま
しくは、上記に示した投与形態中には、≧８０％阻害の
ＣＯＸ−２アイソザイム活性を産出し、そして少なくと
も４時間、好ましくは少なくとも８時間、より好ましく
は少なくとも１２時間、さらにより好ましくは少なくと
も２０時間そして最も好ましくは少なくとも２４時間、
少なくとも５倍のＣＯＸ−２ ＩＣ₅₀の前記阻害剤の血
漿濃度を生ずるものが含まれる。より好ましくは、≧９
０％阻害のＣＯＸ−２アイソザイム活性を産出し、そし
て少なくとも４時間、好ましくは少なくとも８時間、よ
り好ましくは少なくとも１２時間、さらにより好ましく
は少なくとも２０時間そして最も好ましくは少なくとも
２４時間、少なくとも５倍のＣＯＸ−２ ＩＣ₅₀の前記
阻害剤の血漿濃度を生ずる、上記に示した投与形態が含
まれる。

【０１９２】非経口投与には、ゴマまたはピーナッツ油
中の又は水性プロピレングリコール中の本発明に係る化
合物の溶液が使用されうる。上記水性溶液は、必要であ
る場合は好適に緩衝され（好ましくはｐＨ＞８）、そし
て上記液体希釈剤がはじめに等張にされるべきである。
これらの水性溶液は静脈内注入の目的に好適である。上
記油の溶液は関節内の、筋内の及び皮下の注入の目的に
好適である。滅菌条件下での全てのこれらの溶液の調製
は当業者に周知の標準の医薬技術により容易に達成され
る。さらに、皮膚の炎症性状態を治療するとき、本発明
に係る化合物を局所的に投与することも可能であり、そ
してこのことは標準の医薬の実施に従って、クリーム、
ゼリー剤、ジェル剤、ペースト剤、軟膏等の方法により
好ましく行われうる。

【０１９３】式（Ｉ）の化合物は活性成分の直腸の又は
膣の投与のために、坐剤の形態で投与されうる。これら
の組成物は上記活性成分を、室温（例えば、１０℃〜３
２℃）で固体であるが直腸の温度では液体であり、そし
て直腸又は膣中で融解して活性成分を放出するであろ
う、好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製さ
れうる。上記材料はポリエチレングリコール、ココアバ
ター、坐剤及び蝋である。

【０１９４】頬の投与には、上記組成物は慣用の方法で
調合される錠剤又は舐剤の形態を取りうる。

【０１９５】経皮投与には、周知の薬デリバリー技術に
従って調製される経皮パッチが調製され、そして治療さ
れる哺乳類、好ましくはヒト又はイヌの皮膚に使用され
ることができ、その後上記活性剤はその調合された溶解
特性のために表皮を介して皮膚の真皮層へ移動し、そこ
で一般の循環の部分として取り上げられ、最終的に所望
される延長された期間にわたり活性成分の全身の分布を
提供する。皮膚の表皮層の下、すなわち、治療される患
者の皮膚の表皮及び真皮の間に置かれる埋め込みも含ま
れる。上記埋め込みはこのデリバリー技術において周知
の原理及び通常使用される材料に従って調合されるであ
ろう、そして患者の全身の循環中への上記活性成分の制
御された、保持された及び／又は遅延された放出を提供
するように調製されうる。上記表皮下の（皮下の）埋め
込みは経皮パッチと同じ設置の容易さ及びデリバリー効
率を提供するが、上記患者の皮膚の表面の層上に露出さ
れる結果としての分解、損傷又は偶発的な除去が起こり
やすいことの制限がない。

【０１９６】実施例 以下の実施例は式（Ｉ）の化合物の調製方法の詳細な記
載を含む。これらの詳細な記載は本発明の範囲内に入
り、そして本発明の部分を形成する上記に示した一般的
な合成手順を例示するために役に立つ。これらの詳細な
記載は実例の目的のためのみに示され、そして本発明の
範囲を制限するよう意図されない。

【０１９７】本発明は以下の非限定的な実施例において
例証され、別段の定めなき限り：全ての操作が室温又は
環境の温度、すなわち、１８〜２５℃の範囲で行われ
た；溶媒の蒸発は６０℃までの浴槽中で減圧下でロータ
リーエバポレーターを用いて行われた；反応は薄層クロ
マトグラフィー（ＴＬＣ）及び分析カラム液体クロマト
グラフィーによりモニターされた、そして反応時間は実
例のためにのみ与えられる；与えられる融点（ｍ．
ｐ．）は補正されていない（同質異像は異なる融点をも
たらしうる）；全ての単離された化合物の構造及び純度
は以下の技術：ＴＬＣ（Ｍｅｒｋ シリカゲル６０ Ｆ
−２５４前コーティングされたプレート）、高速液体ク
ロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又はマススペクトルの少
なくとも１により確認された。フラッシュカラムクロマ
トグラフィーはＭｅｒｋシリカゲル６０（２３０−４０
０目ＡＳＴＭ）を用いて行われた。予備のＨＰＬＣはＨ
ｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００ Ｌｉｑｕｉ
ｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／Ｍａｓｓ Ｓｅｌ
ｅｃｔｉｖｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ （ＬＣ／ＭＳＤ）を
用いて行われた。分離はＭｅｔａＣｈｅｍ Ｔｅｃｈｎ
ｏｌｏｇｉｅｓからのＭｏｎｏｃｈｒｏｍ ５μ ＣＮ
カラム ＰＮ ０５０９−２５０^*２１２上で行われ
た。流速はｎ−ヘキサン中の０〜９０％のイソプロパノ
ールの勾配をかける２０ｍｌ／分であった。低解像度マ
ススペクトルデータ（ＥＩ）はＡｕｔｏｍａｓｓ １２
０（ＪＥＯＬ）マススペクトルメーターで得られた。Ｌ
ｉｑｕｉｄＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙのデータはＨ
ｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００ Ｌｉｑｕｉ
ｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／Ｍａｓｓ Ｓｅｌ
ｅｃｔｉｖｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ （ＬＣ／ＭＳＤ）で
回収された。分析は３．０×１５０ｍｍの寸法のＬｕｎ
ａ Ｃ−１８カラムで行われた。上記流速は１５分間の
１００％アセトニトリルへの５０％の０．１％水性蟻酸
及び５０％のアセトニトリルの勾配をかける０．４２５
ｍｌ／分であった。Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔ
ｏｍｅｔｅｒのマス検出器のイオン化型は５０ボルトの
破砕装置ボルト数での陽イオンモードにおける大気圧電
気噴霧であった。

【０１９８】実施例（１） ５−アゼパン−１−イル−１−（４−メタンスルホニル
−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−カルボニトリル ５−クロロ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３
−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ
ニトリル（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びアゼパン
（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を乾燥したジメチルスル
フォキシド（ＤＭＳＯ）（２ｍｌ）中に溶解し、そして
フッ化カリウム（０．３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を上
記ＤＭＳＯ溶液に添加した。生ずる混合物を２０℃で４
８時間攪拌した。分析ＨＰＬＣは上記反応の完了を示し
た。上記反応混合物を水（１５ｍｌ）中へ注ぎ、そして
生ずる混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。上
記有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして
ロータリーエバポレーターで濃縮させた。所望の生成物
をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより単離
した。ＭＳ：３９５，ｒ．ｔ．：２．６分間。

【０１９９】以下の表（２）中に要約される以下の化合
物は、好適な出発物質を用いて上記実施例（１）中で示
される手順に従って調製されうる。

【０２００】表（２）

【０２０１】

【化１２】

【０２０２】

【表２】

【０２０３】表（２）を引用して、Ｅｘ．＃．は実施例
番号をいう。

【０２０４】本発明はそのある特定の態様に関して示さ
れそして例証されたが、当業者は手順及びプロトコール
のさまざまな改作、変更、改変、置換、欠失又は追加が
本発明の本質及び範囲から逸脱せずになされうることを
理解するであろう。それゆえ、本発明は先の請求項の範
囲により定義され、そして上記請求項は妥当に広く解釈
されることが意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 1/04 1/04 3/00 3/00 3/10 3/10 5/14 5/14 7/02 7/02 7/04 7/04 7/06 7/06 9/00 9/00 9/10 9/10 １０１ １０１ 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 15/06 15/06 15/08 15/08 17/00 17/00 17/02 17/02 17/04 17/04 19/02 19/02 19/04 19/04 19/08 19/08 19/10 19/10 21/00 21/00 21/04 21/04 25/00 25/00 25/06 25/06 25/14 25/14 25/16 25/16 25/24 25/24 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 29/00 31/04 31/04 33/02 33/02 35/00 35/00 37/06 37/06 37/08 37/08 39/02 39/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 403/04 403/04 (72)発明者 サバス マン サクヤ アメリカ合衆国，コネチカット 06340, グロトン，イースタン ポイント ロー ド，ファイザー グローバル リサーチ アンド ディベロップメント Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB02 CC22 CC36 DD10 DD19 DD22 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC36 BC54 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA07 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA20 ZA33 ZA36 ZA45 ZA53 ZA54 ZA55 ZA59 ZA66 ZA67 ZA68 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB35 ZB38 ZC06 ZC20 ZC35 ZC37

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）の化合物： 【化１】 ｛式中、 ｍは、０、１又は３であり；ｎは、１、２又は３であ
   り；ここで、Ｗは、窒素原子を介して上記ピラゾール環
   に結合され、かつ、以下の：−Ｎ＝、−ＮＨ−、−Ｏ
   −、及び−Ｓ−から成る群から独立して選ばれる１〜４
   の環複素原子を場合により含有する、飽和、部分飽和又
   は芳香族（３−〜７−員）−複素環式環；−Ｎ＝、−Ｎ
   Ｈ−、−Ｏ−、及び−Ｓ−から成る群から独立して選ば
   れる１〜４の環複素原子を場合により含有する、飽和、
   部分飽和又は芳香族（３−〜７−員）−複素環式環；こ
   こで、上記飽和、部分飽和又は芳香族（３−〜７−員）
   −複素環式環は、飽和、部分飽和又は芳香族（３−〜７
   −員）−炭素環式環に縮合されており；及び−Ｎ＝、−
   ＮＨ−、−Ｏ−、及び−Ｓ−から成る群から独立して選
   ばれる１〜４の環複素原子を場合により含有する飽和、
   部分飽和又は芳香族（３−〜７−員）−複素環；ここ
   で、上記飽和、部分飽和又は芳香族（３−〜７−員）−
   複素環は、−Ｎ＝、−ＮＨ−、−Ｓ−、及び−Ｏ−から
   成る群から独立して選ばれる１〜２の環複素原子を含有
   する、飽和、部分飽和又は芳香族（３−〜７−員）−複
   素環式環に縮合されている；から成る群から選ばれる基
   であり；Ｒ¹はＨ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
   キル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＳＯ₂−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）
   アリール−ＳＯ₂−、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）
   アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−
   （Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール−（Ｃ＝
   Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、
   Ｈ₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−
   （Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂−Ｎ−（Ｃ
   ＝Ｏ）−、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール］−ＮＨ−（Ｃ＝
   Ｏ）−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］−［（（Ｃ₆−
   Ｃ₁₀）アリール）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−ＮＨ−
   （Ｃ＝Ｏ）−、及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−ＮＨ−
   （Ｃ＝Ｏ）−から成る群から選ばれる基であり；Ｒ²は
   Ｈ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂
   −Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、
   （Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリー
   ル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロシクリル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
   ル−Ｏ−、（Ｃ ₃−Ｃ₇）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ₆
   −Ｃ₁₀）アリール−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール
   −Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロシクリル−Ｏ−、Ｈ−（Ｃ
   ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ
   ₃−Ｃ₇）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₆−
   Ｃ₁₀）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロア
   リール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロシクリル−
   （Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）
   −、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、
   （Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ
   ₉）ヘテロアリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₉）
   ヘテロシクリル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
   キル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル
   −（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−（Ｃ＝
   Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）
   −Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ
   −、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ
   ₃−Ｃ₇）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ₆
   −Ｃ₁₀）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ₁−Ｃ₉）
   ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘ
   テロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
   キル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
   −ＮＨ−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂−Ｎ−、（Ｃ₃−
   Ｃ₇）シクロアルキル−ＮＨ−、［（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロ
   アルキル］₂−Ｎ−、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール］−ＮＨ
   −、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール］₂−Ｎ−、［（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルキル］−［（（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール）−Ｎ］
   −、［（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール］−ＮＨ−、［（Ｃ
   ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール］₂−Ｎ−、［（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘ
   テロシクリル］−ＮＨ−、［（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロシクリ
   ル］₂−Ｎ−、Ｈ₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−ＮＨ−（Ｃ
   ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−ＮＨ−（Ｃ＝
   Ｏ）−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）
   −、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、
   ［（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）
   −、［（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル］₂−Ｎ−（Ｃ＝
   Ｏ）−、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール］−ＮＨ−（Ｃ＝
   Ｏ）−、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール］₂−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）
   −、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］−［（（Ｃ₆−Ｃ₁₀）ア
   リール）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロ
   アリール］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテ
   ロアリール］₂−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘ
   テロシクリル］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
   ルキル−Ｓ−及び場合により１の−ＯＨにより又は１〜
   ４のフルオロ置換基により置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
   キルから成る群から選ばれる基であり；各Ｒ³は、Ｈ、
   ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケ
   ニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロア
   ルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロ
   シクリル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ＝
   Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、
   （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
   ル］₂−Ｎ−、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル−ＮＨ−、
   （Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−ＮＨ−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
   キル］−［（（Ｃ₆−Ｃ ₁₀）アリール）−Ｎ］−、（Ｃ₁
   −Ｃ₉）ヘテロアリール−ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）
   −、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）
   −、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）
   −、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］−［（（Ｃ₆−Ｃ_{1 0}）ア
   リール）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
   −Ｏ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−
   （Ｃ＝Ｏ）−ＨＮ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝
   Ｏ）−［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｎ］−、−ＳＨ、（Ｃ
   ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｓ
   ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＳＯ−₂、及び場合
   により１〜４のフルオロ置換基で置換される（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルキルから成る群から選ばれる基であり；Ｒ⁴は
   （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基であり、ここで上記（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルキル基は、場合により、１〜４のフルオロ置
   換基により置換されることができ、Ｒ⁵は、Ｈ、ハロ、
   −ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−、（Ｃ₂−Ｃ₆）ア
   ルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シク
   ロアルキル、−ＣＮ、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）
   アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ
   ＝Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
   キル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ
   −、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂−Ｎ−、（Ｃ₃−Ｃ₇）
   シクロアルキル−ＮＨ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−Ｎ
   Ｈ−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］−［（（Ｃ₆−Ｃ₁₀）
   アリール）−Ｎ］−、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール−Ｎ
   Ｈ−、Ｈ₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
   ル］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］
   ₂−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₆−Ｃ ₁₀）アリール］−Ｎ
   Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］−
   ［（（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、
   （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ
   ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−、及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルで
   あって場合により１〜４のフルオロ置換基により置換さ
   れたものから成る群から独立に選ばれた基である。｝又
   は医薬として許容されるその塩。
2. 【請求項２】 式中、環Ｗが、−Ｎ＝、−ＮＨ−、−Ｏ
   −、及び−Ｓ−から成る群から独立して選ばれる１〜４
   の環複素原子を場合により含有する、飽和、部分飽和又
   は芳香族（３−〜７−員）−複素環式環であり；そして
   ｎが１又は３である、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 式中、環Ｗが、場合により置換されたピ
   ロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾー
   ル−１−イル、トリアゾール−１−イル、テトラゾール
   −１−イル、イソキサゾール−２−イル、オキサゾール
   −３−イル、チアゾール−３−イル、イソチアゾール−
   ２−イル、オキサジアゾール−２−イル、オキサジアゾ
   ール−３−イル、オキサトリアゾール−２−イル、オキ
   サトリアゾール−３−イル、オキサトリアゾール−４−
   イル、ピリジン−１−イル、ピリダジン−１−イル、ピ
   リミジン−１−イル、ピラジン−１−イル、及びトリア
   ジン−１−イルから成る群から選ばれる場合により置換
   された芳香族（５−〜６−員）−複素環式環から成る群
   から選ばれる基である、請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 式中、環Ｗが、アジリジン−１−イル、
   ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、［１，
   ３］−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−
   ２−イル、［１，３］−チアゾリジン−３−イル、
   ［１，２］−ピラゾリジン−１−イル、［１，３］−ピ
   ラゾリジン−１−イル、チオモルフォリン−４−イル、
   １，２−テトラヒドロチアジン−３−イル、１，３−テ
   トラヒドロトリアジン−３−イル、テトラヒドロチアジ
   アゾールイル、モルフォリン−４−イル、１，２−テト
   ラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジ
   アジン−１−イル、１，４−オキサジン−３−イル、ア
   ゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、［１，４］−
   ジアゼパン−１−イルから成る群から選ばれる場合によ
   り置換された飽和、部分飽和された（３−〜７−員）−
   複素環式環から成る群から選ばれる基である、請求項２
   に記載の化合物。
5. 【請求項５】 式中、環Ｗが、−Ｎ＝、−ＮＨ−、−Ｏ
   −、及び−Ｓ−から成る群から独立して選ばれる１〜４
   の環複素原子を場合により含有する、飽和、部分飽和又
   は芳香族（３−〜７−員）−複素環式環であり；ここ
   で、上記飽和、部分飽和又は芳香族（３−〜７−員複素
   環）は、飽和、部分飽和又は芳香族（３−〜７−員）−
   炭素環式環に縮合されており；そしてｎが１又は３であ
   る、請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 式中、環Ｗが、インドリジン−１−イ
   ル、インドリジン−４−イル、キノリジン−１−イル、
   イソキノリジン−２−イル、キナゾリジン−１−イル、
   キナゾリジン−３−イル、インドール−１−イル、イソ
   インドール−２−イル、シクロペンタピリド−１−イ
   ル、シクロペンタピリド−３−イル、ベンゾキサゾール
   −２−イル、シノリン−１−イル、及びシノリン−２−
   イルから成る群から選ばれる基である、請求項５に記載
   の化合物。
7. 【請求項７】 式中、環Ｗが、−Ｎ＝、−ＮＨ−、−Ｏ
   −、及び−Ｓ−から成る群から独立して選ばれる１〜４
   の環複素原子を場合により含有する、飽和、部分飽和又
   は芳香族（３−〜７−員）−複素環式環であり；ここ
   で、上記飽和、部分飽和又は芳香族（３−〜７−員）−
   複素環が、−Ｎ＝、−ＮＨ−、−Ｓ−、及び−Ｏ−から
   成る群から独立して選ばれる１〜２の環複素原子を含有
   する飽和、部分飽和又は芳香族（３−〜７−員）−複素
   環に縮合されており；そしてｎ＝１又は３である、請求
   項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】 式中、環Ｗが、ピラノ［３，４ｂ］ピロ
   ール−１−イル、ピラノ［３，２ｂ］ピロール−１−イ
   ル、ピラノ［４，３ｂ］ピロール−１−イル、プリン−
   １−イル、プリン−３−イル、プリン−７−イル、プリ
   ン−９−イル、プテリジン−１−イル、プテリジン−３
   −イル、プテリジン−５−イル、プテリジン−８−イ
   ル、ピリド［３，４ｂ］ピリジン−１−イル、ピリド
   ［３，２ｂ］ピリジン−１−イル、ピリド［４，３ｂ］
   ピリジン−１−イル、ナフチリド−１−イル、及びナフ
   チリジ−８−イルから成る群から選ばれる基である、請
   求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】 式中、各Ｒ³が、Ｈ、ハロ、（Ｃ₃−
   Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₂
   −Ｃ₉）ヘテロシクリル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ
   −、及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであって場合により１〜
   ４のフルオロ置換基により置換されたものから成る群か
   ら独立に選ばれる基であり；そしてｎ＝１又は３であ
   る、請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 式中、各Ｒ³が、メチル、エチル、及
    びピロリジニルから成る群から独立に選ばれる基であ
    り；そしてｎ＝１又は３である、請求項１に記載の化合
    物。
11. 【請求項１１】 前記化合物が、以下の：３−ジフルオ
    ロメチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−
    ５−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピ
    ラゾール−４−カルボニトリル；４−１−（４−メタン
    スルホニル−フェニル）−５−（３−メチル−ピペリジ
    ン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリ
    ル；４−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５
    −（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラ
    ゾール−４−カルボニトリル；５−アゼパン−１−イル
    −１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−トリ
    フルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリ
    ル；５−［１，４］ジアゼパン−１−イル−１−（４−
    メタンスルホニル−フェニル）−３−トリフルオロメチ
    ル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；１−（４
    −メタンスルホニル−フェニル）−５−（４−メチル−
    ［１，４］ジアゼパン−１−イル）−３−トリフルオロ
    メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；１−
    （４−メタンスルホニル−フェニル）−３−トリフルオ
    ロメチル−５−（３，３，５−トリメチル−アゼパン−
    １−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
    ５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イ
    ル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−
    トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニ
    トリル；５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−
    １−イル）−３−ジフルオロメチル−１−（４−メタン
    スルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カル
    ボニトリル；５−アゼパン−１−イル−３−ジフルオロ
    メチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１
    Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；５−［１，４］
    ジアゼパン−１−イル−３−ジフルオロメチル−１−
    （４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾー
    ル−４−カルボニトリル；３−ジフルオロメチル−１−
    （４−メタンスルホニル−フェニル）−５−（４−メチ
    ル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾ
    ール−４−カルボニトリル；３−ジフルオロメチル−１
    −（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−（３，
    ３，５−トリメチル−アゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピ
    ラゾール−４−カルボニトリル；５−アゼパン−１−イ
    ル−１−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イ
    ル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４
    −カルベルデヒド；及び５−アゼパン−１−イル−１−
    （４−メタンスルホニル−フェニル）−３−トリフルオ
    ロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル・
    エステル；から成る群から選ばれる、請求項１に記載の
    化合物又は医薬として許容されるその塩。
12. 【請求項１２】 下記治療において有効な量の請求項１
    に記載の化合物又はその医薬として許容される塩又は医
    薬として許容される担体を含む、哺乳類における、関節
    炎、熱、通常の風邪、月経困難症、月経痙攣、炎症性大
    腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘
    息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、
    器官移植毒性、悪液質、アレルギー性反応、アレルギー
    性接触過敏症、癌、組織潰瘍、消化性潰瘍、胃炎、局所
    腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、再発性胃腸損傷、胃腸出
    血、凝固、貧血、滑膜炎、通風、強直性脊椎炎、再狭
    窄、歯周疾患、表皮水疱症、骨粗しょう症、人工関節イ
    ンプラントのゆるみ、アテローム性動脈硬化症、大動脈
    瘤、結節性動脈周囲炎、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒
    中、大脳虚血、頭部損傷、脊髄損傷、神経痛、神経変性
    障害、自己免疫障害、ハンチントン病、パーキンソン
    病、偏頭痛、うつ、末梢性神経障害、痛み、歯周炎、脳
    のアミロイド血管症、向知性又は認識促進、筋萎縮性側
    策硬化症、多発性硬化症、眼の新脈管形成、角膜損傷、
    斑の変性、結膜炎、異常創傷癒合、筋肉又は関節の捻挫
    又は筋違い、腱炎、皮膚の障害、重症筋無力症、多発性
    筋炎、筋炎、滑液包炎、やけど、糖尿病、腫瘍侵襲、腫
    瘍成長、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、免疫不全疾患、
    敗血症、早産、低プロトロンビン血症、血友病、甲状腺
    炎、類肉腫症、ベーチェット症候群、過敏症、腎臓疾
    患、リケッチアの感染、原虫疾患、生殖障害及び敗血症
    性卒中から成る群から選ばれる症状の治療用医薬組成
    物。
13. 【請求項１３】 ＣＯＸ−２を選択的に阻害するのに有
    効な量の請求項１に記載の化合物又はその医薬として許
    容される塩及び医薬として許容される担体を含む、哺乳
    類において選択的にＣＯＸ−２を阻害することにより治
    療されうる障害又は症状の治療用医薬組成物。
14. 【請求項１４】 下記状態の治療において有効な量の請
    求項１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩
    を前記哺乳類に投与すること含む、哺乳類における、関
    節炎、熱、通常の風邪、月経困難症、月経痙攣、炎症性
    大腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘
    息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、
    器官移植毒性、悪液質、アレルギー性反応、アレルギー
    性接触過敏症、癌、組織潰瘍、消化性潰瘍、胃炎、局所
    腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、再発性胃腸損傷、胃腸出
    血、凝固、貧血、滑膜炎、通風、強直性脊椎炎、再狭
    窄、歯周疾患、表皮水疱症、骨粗しょう症、人工関節イ
    ンプラントのゆるみ、アテローム性動脈硬化症、大動脈
    瘤、結節性動脈周囲炎、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒
    中、大脳虚血、頭部損傷、脊髄損傷、神経痛、神経変性
    障害、自己免疫障害、ハンチントン病、パーキンソン
    病、偏頭痛、うつ、末梢性神経障害、痛み、歯周炎、脳
    のアミロイド血管症、向知性又は認識促進、筋萎縮性側
    策硬化症、多発性硬化症、眼の新脈管形成、角膜損傷、
    斑の変性、結膜炎、異常創傷癒合、筋肉又は関節の捻挫
    又は筋違い、腱炎、皮膚の障害、重症筋無力症、多発性
    筋炎、筋炎、滑液包炎、やけど、糖尿病、腫瘍侵襲、腫
    瘍成長、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、免疫不全疾患、
    敗血症、早産、低プロトロンビン血症、血友病、甲状腺
    炎、類肉腫症、ベーチェット症候群、過敏症、腎臓疾
    患、リケッチアの感染、原虫疾患、生殖障害及び敗血症
    性卒中から成る群から選ばれる症状の治療方法。
15. 【請求項１５】 ＣＯＸ−２を選択的に阻害するのに有
    効な量の請求項１に記載の化合物又はその医薬として許
    容される塩を上記治療を必要とする哺乳類に投与するこ
    とを含む、哺乳類において選択的にＣＯＸ−２を阻害す
    ることにより治療されうる障害又は症状の治療方法。