ES2252398T3 - Derivados de 5-n-heterociclil-1-(4sulfonil-fenil)-1h-pirazol con actividad inhibidora de la ciclooxigenasa-2-(cox-2) para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. - Google Patents
Derivados de 5-n-heterociclil-1-(4sulfonil-fenil)-1h-pirazol con actividad inhibidora de la ciclooxigenasa-2-(cox-2) para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en la que m es 0, 1 ó 2; n es 1, 2 ó 3; en la que el anillo W está conectado al anillo de pirazol a través de un átomo de nitrógeno y es un radical seleccionado del grupo formado por: a) un anillo de heterociclilo saturado, parcialmente saturado o aromático, de 3 a 7 miembros, seleccionado del grupo que comprende aziridin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1- ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1, 2-tetrahidrotiazin-3- ilo, 1, 3-tetrahidrotriazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazolilo, morfolin-4-ilo, azepan- 4-ilo, y [1, 4]-diazepan-1-ilo; b) un anillo de heterociclilo saturado, parcialmente saturado o aromático, de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente uno a cuatro heteroátomos en el anillo, seleccionados independientemente de los grupos formados por -N=, -NH-, -O- y -S-; en donde dicho heterociclilo saturado, parcialmente saturado o aromático, de 3 a 7 miembros, está condensado con un anillo carbocíclico, saturado, parcialmente saturado o aromático, de 3 a 7 miembros.
Description
Derivados de
5-N-heterociclil-1-(4-sulfonil-fenil)-1H-pirazol
con actividad inhibidora de la
ciclooxigenasa-2-(COX-2) para el
tratamiento de enfermedades inflamatorias.
Esta invención se refiere a
5-heterociclopirazoles, métodos de tratamiento y
composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades
mediadas por ciclooxigenasa, tales como artritis, neurodegeneración
y cáncer de colon, en mamíferos, preferiblemente seres humanos,
perros, gatos o animales de ganado.
Los sulfonilpirazoles son útiles en el
tratamiento de enfermedades mediadas por ciclooxigenasa (COX), tales
como artritis, neurodegeneración y cáncer de colon, en mamíferos,
preferiblemente seres humanos, perros, gatos o animales de ganado.
Se conocen ahora dos formas de COX, una isoforma constitutiva
(COX-1) y una isoforma inducible
(COX-2) cuya expresión está regulada en aumento en
los sitios de inflamación (Vane, J. R.; Mitchell, et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 1994, 91, 2046). Parece
ser que COX-1 desempeña un papel fisiológico y que
es responsable de la protección gastrointestinal y renal. Por otro
lado, parece que COX-2 desempeña un papel patológico
y se cree que es la isoforma predominante presente en los procesos
inflamatorios. El uso terapéutico de los inhibidores convencionales
de COX está limitado debido a los efectos secundarios asociados al
fármaco, incluida la ulceración y la toxicidad renal potencialmente
mortales. Los compuestos que inhiben selectivamente
COX-2 ejercerían efectos antiinflamatorios sin los
efectos secundarios adversos asociados con la inhibición de
COX-1. Los compuestos preferidos de la invención son
inhibidores selectivos de COX-2.
Se han descrito diversos sulfonilpirazoles que
inhiben COX en las publicaciones de las patentes WO 97/11704, WO
01/40216, EP 1104758, EP 1104759 y EP 1104760; en la Solicitud de
Patente no provisional de EE.UU. Nº 09/798.752, presentada el 2 de
Marzo de 2001; y en la Solicitud de Patente no provisional de EE.UU.
Nº 09/824.550, presentada el 2 de Abril de 2001.
A la vez que la presente solicitud, se
presentaron el 2 de Noviembre de 2001, las Solicitudes Provisionales
de Patente de Estados Unidos tituladas 60/335.738; 60/335.713;
60/335.733 y 60/335.736, que se refieren a ciertos inhibidores
pirazólicos de COX-2. Las solicitudes mencionadas
anteriormente se incorporan aquí íntegramente como referencia.
Los documentos EP0282811A describe compuestos
4-ciano-1-arilpirazólicos
como herbicidas útiles. El documento EP0233341 describe
5-heterociclil-1-aril-pirazoles
útiles como insecticidas.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula I:
o sus sales farmacéuticamente
aceptables;
en la que m es 0, 1 ó 2;
n es 1, 2 ó 3;
en la que el anillo W está conectado al anillo de
pirazol a través de un átomo de nitrógeno y es un radical
seleccionado del grupo formado por:
- a)
- un anillo de heterociclilo saturado, parcialmente saturado o aromático, de 3 a 7 miembros, seleccionado del grupo que comprende aziridin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1,2-tetrahidrotiazin-3-ilo, 1,3-tetrahidrotriazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazolilo, morfolin-4-ilo, azepan-1-ilo y [1,4]-diazepan-1-ilo;
- b)
- un anillo de heterociclilo saturado, parcialmente saturado o aromático, de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente uno a cuatro heteroátomos en el anillo, seleccionados independientemente de los grupos formados por -N=, -NH-, -O- y -S-; en donde dicho heterociclilo saturado, parcialmente saturado o aromático, de 3 a 7 miembros, está condensado con un anillo carbocíclico, saturado, parcialmente saturado o aromático, de 3 a 7 miembros; y
- c)
- un anillo de heterociclilo saturado, parcialmente saturado o aromático, de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente uno a cuatro heteroátomos en el anillo, seleccionados independientemente de los grupos formados por -N=, -NH-, -O- y -S-; en donde dicho heterociclilo saturado, parcialmente saturado o aromático, de 3 a 7 miembros, está condensado con un heterociclilo saturado, parcialmente saturado o aromático, de 3 a 7 miembros, que contiene uno a dos heteroátomos en el anillo, seleccionados independientemente del grupo formado por -N=, -NH-, -S- y -O-;
cuando W representa lo indicado en el apartado a)
anterior, entonces n es 1 o 3;
R^{1} es un radical seleccionado del grupo
formado por H, -NO_{2}, -CN, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, aril
(C_{6}-C_{10})-SO_{2}-,
H-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O), alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-(C=O)-, heterociclil
(C_{1}-C_{9})-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
[aril (C_{6}-C_{10})]-NH-(C=O)-,
[alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril
(C_{6}-C_{10}))-N]-(C=O)-,
HO-NH-(C=O)- y alquil
(C_{1}-C_{6})-O-NH-(C=O)-;
R^{2} es un radical seleccionado del grupo
formado por H, -NO_{2}, -CN, alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), arilo
(C_{6}-C_{10}), heteroarilo
(C_{1}-C_{9}), heterociclilo
(C_{1}-C_{9}), alquil
(C_{1}-C_{6})-O-, cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-O-, aril
(C_{6}-C_{10})-O-, heteroaril
(C_{1}-C_{9})-O-, heterociclil
(C_{1}-C_{9})-O-, H-(C=O)-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-(C=O)-, aril
(C_{6}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(C=O)-, heterociclil
(C_{1}-C_{9})-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-O-(C=O)-, aril
(C_{6}-C_{10})-O-(C=O)-,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-O-(C=O)-,
heterociclil
(C_{1}-C_{9})-O-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-(C=O)-O-, aril
(C_{6}-C_{10})-(C=O)-O-,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(C=O)-O-,
heterociclil
(C_{1}-C_{9})-(C=O)-O-, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-(C=O)-NH-, aril
(C_{6}-C_{10})-(C=O)-NH-,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(C=O)-NH-,
heterociclil
(C_{1}-C_{9})-(C=O)-NH-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-NH-,
[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-,
cicloalquil (C_{3}-C_{7})-NH-,
[cicloalquil
(C_{3}-C_{7})]_{2}-N-, [aril
(C_{6}-C_{10})]-NH-, [aril
(C_{6}-C_{10})]_{2}-N-,
[alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril
C_{6}-C_{10}))-N]-, [heteroaril
(C_{1}-C_{9})]-NH-, [heteroaril
(C_{1}-C_{9})]_{2}-N-,
[heterociclil
(C_{1}-C_{9})]-NH-,
[heterociclil
(C_{1}-C_{9})]_{2}-N-,
H_{2}N-(C=O)-, HO-NH-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-NH-(C=O)-,
[alquil
(C_{1}-C_{6})]-NH-(C=O)-,
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
[cicloalquil
(C_{3}-C_{7})]-NH-(C=O)-,
[cicloalquil
(C_{3}-C_{7})]_{2}-N-(C=O)-,
[aril (C_{6}-C_{10}]-NH-(C=O)-,
[aril
(C_{6}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-,
[alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril
(C_{6}-C_{10}))-N]-(C=O)-,
[heteroaril
(C_{1}-C_{9})]-NH-(C=O)-,
[heteroaril
(C_{1}-C_{9})]_{2}-N-(C=O)-,
[heterociclil
(C_{1}-C_{9})]-NH-(C=O)-,
alquil (C_{1}-C_{6})-S- y
alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido
con un grupo -OH o con uno a cuatro sustituyentes fluoro;
cada R^{3} es un radical seleccionado
independientemente del grupo formado por H, halo, -OH, -CN,
-NO_{2}, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), arilo
(C_{6}-C_{10}), heterociclilo
(C_{2}-C_{9}), alquil
(C_{1}-C_{6})-O-, H-(C=O)-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
-NH_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-,
cicloalquil (C_{3}-C_{7})-NH-,
aril (C_{6}-C_{10})-NH-,
[alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril
(C_{6}-C_{10}))-N]-, heteroaril
(C_{1}-C_{9})-NH-,
H_{2}N-(C=O)-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]-NH-(C=O)-,
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
[aril (C_{6}-C_{10})]-NH-(C=O)-,
[alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril
(C_{6}-C_{10}))-N]-(C=O)-,
alquil
(C_{1}-C_{6})-O-NH-(C=O)-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-HN-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[alquil
(C_{1}-C_{6})-N]-, -SH, alquil
(C_{1}-C_{6})-S-, alquil
(C_{1}-C_{6})-(S=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}- y
alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido
con uno a cuatro sustituyentes fluoro;
R^{4} es un radical alquilo
(C_{1}-C_{6}), donde dicho radical alquilo
(C_{1}-C_{6}) puede estar opcionalmente
sustituido con uno a cuatro sustituyentes fluoro;
R^{5} es un radical seleccionado del grupo
formado por H, halo, -OH, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-, alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), -CN, H-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-,
HO-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-,
cicloalquil (C_{3}-C_{7})-NH-,
aril (C_{6}-C_{10})-NH-,
[alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril
(C_{6}-C_{10}))-N]-, heteroaril
(C_{1}-C_{9})-NH-,
H_{2}N-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
aril (C_{6}-C_{10})-(C=O)-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]-(aril
(C_{6}-C_{10}))-N]-(C=O)-,
alquil
(C_{1}-C_{6})-O-NH-(C=O)-,
alquil (C_{1}-C_{6})-S- y
alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido
con uno a cuatro sustituyentes fluoro.
La presente invención se refiere también a las
sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula I. Los ácidos que se utilizan para preparar
las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los
compuestos en forma de base de esta invención son los que forman
sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir sales que contienen
aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales
hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato,
bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato,
citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato,
gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato,
bencenosulfonato, para-toluenosulfonato y pamoato
[es decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
La invención se refiere también a sales de
adición de bases de fórmula I. Las bases químicas que se pueden
utilizar como reactivos para preparar sales de bases
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I que son
de naturaleza ácida son las que forman sales de bases no tóxicas con
tales compuestos. Tales sales de bases no tóxicas incluyen, pero no
se limitan a las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables
tales como cationes de metales alcalinos (p.ej., potasio y sodio) y
cationes de metales alcalino-térreos (p.ej., calcio
y magnesio), sales de amonio o de adición de amina solubles en agua
tales como N-metilglucamina (meglumina) y sales de
alcanol inferior-amonio y otras sales de bases de
aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de esta invención incluyen todos
los estereoisómeros (p.ej., isómeros cis y trans) y
todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula I (p.ej.,
enantiómeros R y S), así como las mezclas racémicas, diastereómeras
y de otro tipo de tales isómeros.
Los compuestos de la invención también existen en
formas tautómeras diferentes. Esta invención se refiere a todos los
tautómeros de fórmula I.
Los compuestos de esta invención pueden contener
dobles enlaces de tipo olefínico. Cuando están presentes tales
enlaces, los compuestos de la invención existen como configuraciones
cis y trans y como mezclas de ellas.
Salvo indicación en contrario, la expresión
"grupo funcional" se refiere a "radical",
"sustituyente", "resto" o
"sub-resto", como se define más adelante. La
expresión "sub-grupo funcional" se refiere a
"sustituyente", "resto" o
"sub-resto", como se define más adelante.
Salvo indicación en contrario, el término
"radical" o "radicales" se refiere a un miembro individual
de una variable (R^{1}, R^{2}, R^{3}, etc.) del compuesto de
fórmula I (p.ej., R^{1} es un radical seleccionado del grupo
formado por H y alquilo (C_{1}-C_{6}) significa
que R^{1} puede ser o bien un radical H o un radical alquilo
(C_{1}-C_{6})).
Salvo indicación en contrario, el término
"sustituyente" o "sustituyentes" se refiere a un reemplazo
de al menos un átomo de un radical, en donde el término
"radical" es como se ha definido anteriormente, por otro átomo
o grupo de átomos. Por ejemplo, un sustituyente alquilo
(C_{1}-C_{6}) puede reemplazar a un átomo de
hidrógeno de un radical R^{1} que representa arilo
(C_{6}-C_{10}).
Salvo indicación en contrario, el término
"resto" o "restos" se refiere a un reemplazo de al menos
un átomo de un sustituyente, en donde el término "sustituyente"
es como se ha definido anteriormente, por otro átomo o grupo de
átomos. Por ejemplo, un resto alquilo
(C_{1}-C_{6}) de un sustituyente particular
(p.ej., un sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}),
arilo (C_{6}-C_{10}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{8})) puede reemplazar a un átomo de
hidrógeno de ese sustituyente.
Salvo indicación en contrario, el término
"sub-resto" o "sub-restos"
se refiere a un reemplazo de al menos un átomo de un resto, en donde
el término "resto" es como se ha definido anteriormente, por
otro átomo o grupo de átomos. Por ejemplo, un
sub-resto alquilo (C_{1}-C_{6})
de un resto particular (p.ej., un resto alquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo
(C_{6}-C_{10}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{8})) puede reemplazar a un átomo de
hidrógeno de ese resto.
Salvo indicación en contrario, el término
"alquilo (C_{1}-C_{6})" así como el
componente alquilo (C_{1}-C_{6}) de otros
términos referidos aquí (p.ej., el ``componente alquilo
(C_{1}-C_{6}) de alquil
(C_{1}-C_{6})-O-), puede ser
lineal o ramificado (tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
iso-butilo, sec-butilo,
terc-butilo), en donde cada uno de dichos grupos
funcionales alquilo (C_{1}-C_{6}), siempre que
aparezca, puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres
sub-grupos funcionales por componente alquilo
(C_{1}-C_{6}), seleccionados independientemente
del grupo formado por fluoro, -OH, alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{6})-O-, oxo, H-(C=O)-,
H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-,
-CN, -NO_{2}, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-,
cicloalquil (C_{3}-C_{7})-NH-,
aril (C_{6}-C_{10})-NH-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]-[(aril
(C_{6}-C_{10}))-N]-, heteroaril
(C_{1}-C_{9})-NH-, heterociclil
(C_{1}-C_{10})-NH-,
H_{2}N-(C=O)-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]-NH-(C=O)-,
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
[aril (C_{6}-C_{10})]-NH-(C=O)-,
[alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril
(C_{6}-C_{10}))-N]-(C=O)-,
alquil
(C_{1}-C_{6})-O-NH-(C=O)-,
arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo
(C_{2}-C_{9}), aril
(C_{6}-C_{10})-O-, heteroaril
(C_{1}-C_{9})-O-, heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-S-, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-alquil
(C_{1}-C_{6})-NH y alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O.
Salvo indicación en contrario, el término
"halo" significa fluoro, cloro, bromo o yodo.
Salvo indicación en contrario, la expresión
"heterociclilo saturado, parcialmente saturado o aromático, de 3 a
7 miembros, que contiene 1 a 4 heteroátomos en el anillo,
seleccionados independientemente del grupo formado por -N=, -NH-,
-O- y -S-", como se utiliza aquí, significa un anillo de
heterociclilo monocíclico, de 3 a 7 miembros, unido covalentemente
al núcleo de pirazol vía un átomo de nitrógeno en el anillo. Dicho
anillo puede contener dobles enlaces opcionales para incluir
anillos de heterociclilo saturados, parcialmente saturados o
aromáticos, de 3 a 7 miembros. Ejemplos de sistemas de anillos
aromáticos monocíclicos son
pirrol-1-ilo,
pirazol-1-ilo,
imidazol-1-ilo,
triazol-1-ilo,
tetrazol-1-ilo,
isoxazol-2-ilo,
oxazol-3-ilo,
tiazol-3-ilo,
isotiazol-2-ilo,
oxadiazol-2-ilo,
oxadiazol-3-ilo,
oxatriazol-2-ilo,
oxatriazol-3-ilo,
oxatriazol-4-ilo,
piridin-1-ilo,
piridazin-1-ilo,
pirimidin-1-ilo,
pirazin-1-ilo,
triazin-1-ilo, y similares. Ejemplos
de dichos sistemas de anillos monocíclicos saturados o parcialmente
saturados son aziridin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
piperazin-1-ilo,
[1,3]oxazolidin-3-ilo,
isotiazolidin-2-ilo,
[1,3]tiazolidin-3-ilo,
[1,2]pirazolidin-1-ilo,
[1,3]pirazolidin-1-ilo,
tiomorfolin-4-ilo,
1,2-tetrahidrotiazin-3-ilo,
1,3-tetrahidrotriazin-3-ilo,
tetrahidrotiadiazolilo,
morfolin-4-ilo,
1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo,
1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo,
1,4-oxazin-3-ilo,
azepan-1-ilo,
azocan-1-ilo,
[1,4]diazepan-1-ilo y
similares.
Salvo indicación en contrario, la expresión
"heterociclilo saturado, parcialmente saturado o aromático, de 3 a
7 miembros, condensado a un anillo carbocíclico saturado,
parcialmente saturado o aromático, de 3 a 7 miembros", como se
utiliza aquí, significa un anillo bicíclico que tiene un primer
anillo de heterociclilo, de 3 a 7 miembros, unido covalentemente al
núcleo de pirazol vía un átomo de nitrógeno en el anillo y en donde
dicho primer anillo está condensado a un segundo anillo que
comprende un anillo de heterociclilo, de 3 a 7 miembros, en donde
dichos segundos 3 a 7 miembros incluyen los átomos de carbono
comunes a ambos anillos. Dichos primer y segundo anillos comprenden
anillos de heterociclilo saturados, parcialmente saturados o
aromáticos, de 3 a 7 miembros. Ejemplos de dichos sistemas de
anillos bicíclicos son
indolidin-1-ilo,
indolizin-4-ilo,
quinolidin-1-ilo,
isoquinolidin-2-ilo,
quinazolidin-1-ilo,
quinazolidin-3-ilo,
indol-1-ilo,
isoindol-2-ilo,
ciclopentapirid-1-ilo,
ciclopentapirid-3-ilo,
benzoxazol-2-ilo,
cinolin-1-ilo,
cinolin-2-ilo y similares.
Salvo indicación en contrario, la expresión
"heterociclilo saturado, parcialmente saturado o aromático, de 3 a
7 miembros, condensado a un heterociclilo saturado, parcialmente
saturado o aromático, de 3 a 7 miembros", como se utiliza aquí,
significa un anillo de heterociclilo bicíclico que tiene un primer
anillo unido covalentemente al núcleo de pirazol vía un átomo de
nitrógeno en el anillo y que contiene de cinco a seis átomos en el
anillo que comprende uno o dos heteroátomos, seleccionados cada uno
independientemente entre -N=, -NH-, -[N-alquilo
(C_{1}-C_{4})]-, -O- y -S-; en donde dicho
primer anillo está condensado a un segundo anillo que comprende un
anillo de heterociclilo, de 3 a 7 miembros, en donde dichos segundos
3 a 7 miembros incluyen los átomos de carbono comunes a ambos
anillos. Dicho segundo anillo comprende un anillo de heterociclilo
saturado, parcialmente saturado o aromático, de 3 a 7 miembros.
Ejemplos de dichos sistemas de anillos bicíclicos son
pirano[3,4b]pirrol-1-ilo,
pirano[3,2b]pirrol-1-ilo,
pirano[4,3b]pirrol-1-ilo,
purin-1-ilo,
purin-3-ilo,
purin-7-ilo,
purin-9-ilo,
pteridin-1-ilo,
pteridin-3-ilo,
pteridin-5-ilo,
pteridin-8-ilo,
pirido[3,4b]piridin-1-ilo,
pirido[3,2b]piridin-1-ilo,
pirido[4,3b]piridin-1-ilo,
naftirid-1-ilo,
naftirid-8-ilo y similares.
Salvo indicación en contrario, el término
"alquenilo (C_{2}-C_{6})" significa grupos
funcionales de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, de 2 a 6
átomos de carbono, que tienen al menos un doble enlace incluidos,
pero sin limitarse a ellos, etenilo, 1-propenilo,
2-propenilo (alilo), iso-propenilo,
2-metil-1-propenilo,
1-butenilo o 2-butenilo.
Salvo indicación en contrario, el término
"alquinilo (C_{2}-C_{6})" se utiliza aquí
para representar grupos funcionales de cadena hidrocarbonada lineal
o ramificada, de 2 a 6 átomos de carbono, que tienen un triple
enlace incluidos, pero sin limitarse a ellos, etinilo
(-C\equivC-H), propinilo
(-CH_{2}-C\equivC-H o
C\equivC-CH_{3}) o butinilo
(-CH_{2}-CH_{2}-C\equivC-H,
o -CH_{2}-C\equivC-CH_{3} o
-C\equivC-CH_{2}CH_{3}).
Salvo indicación en contrario, el término
``cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) se refiere a grupos
funcionales mono o bicíclicos con un anillo carbocíclico que
incluye, pero sin limitarse a ellos, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo,
biciclo[2.2.1]heptanilo,
biciclo[3.2.1]octanilo y
biciclo[5.2.0]nonanilo; en donde dichos grupos
funcionales cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) pueden
contener, opcionalmente, 1 ó 2 dobles enlaces incluidos, pero sin
limitarse a ellos, ciclopentenilo, ciclohexenilo y
cicloheptenilo.
Salvo indicación en contrario, el término
"arilo (C_{6}-C_{10})" significa grupos
funcionales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo
o indanilo, en donde dicho arilo (C_{6}-C_{10})
está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono del
anillo con uno a dos sub-grupos funcionales por
anillo, en donde dichos sustituyentes se seleccionan
independientemente del grupo formado por halo, -OH, -CN, -SH,
HO-(C=O)-, -NO_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), arilo
(C_{6}-C_{10}), heteroarilo
(C_{1}-C_{9}), heterociclilo
(C_{1}-C_{9}), alquil
(C_{1}-C_{6})-O-, -OCF_{3},
alquil (C_{1}-C_{6})-S, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N]-,
cicloalquil (C_{3}-C_{7})-NH-,
aril (C_{6}-C_{10})-NH-,
[alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril (C_{6}-C_{10}))-N]-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-NH-, heterociclil (C_{1}-C_{10})-NH-, H_{2}N-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, [aril (C_{6}-C_{10})]-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril (C_{6}-C_{10}))-N]-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-HN-alquil (C_{1}-C_{6})-NH, H-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-.
[alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril (C_{6}-C_{10}))-N]-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-NH-, heterociclil (C_{1}-C_{10})-NH-, H_{2}N-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, [aril (C_{6}-C_{10})]-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril (C_{6}-C_{10}))-N]-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-HN-alquil (C_{1}-C_{6})-NH, H-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-.
Salvo indicación en contrario, el término
"[alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril
(C_{6}-C_{10}))-N]-" tiene la
siguiente estructura:
en la que el término "alquilo
(C_{1}-C_{6})" y el término "arilo
(C_{6}-C_{10})" son como se han definido
anteriormente.
Salvo indicación en contrario, el término
"[alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril
C_{6}-C_{10}))-N]-(C=O)-"
tiene la siguiente estructura:
en la que el término "alquilo
(C_{1}-C_{6})" y el término "arilo
(C_{6}-C_{10})" son como se han definido
anteriormente.
Salvo indicación en contrario, el término
"alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-HN-alquil
(C_{1}-C_{6})-NH" tiene la
siguiente estructura:
en la que el término "alquilo
(C_{1}-C_{6})" es como se ha definido
anteriormente.
Salvo indicación en contrario, el término
"oxo" se refiere a =O.
Salvo indicación en contrario, el término
"heteroarilo (C_{1}-C_{9})" se refiere a
grupos funcionales con anillos aromáticos o multicíclicos, en donde
al menos un anillo de dichos grupos funcionales con anillo es
aromático, en donde dichos grupos funcionales con anillos aromáticos
o multicíclicos contienen uno o más heteroátomos seleccionados del
grupo formado por O, S y N. El anillo heteroarilo
(C_{1}-C_{9}) también puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más sub-grupos funcionales oxo.
Ejemplos de grupos funcionales heteroarilo incluyen, pero sin
limitarse a ellos, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo,
2H-1-benzopiranilo, benzotiadiazina,
benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo,
cromanilo, cinolinilo, furazanilo, furopiridinilo, furilo,
imidazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo,
3H-indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo,
isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo,
ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, piridazinilo,
piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinazolinilo,
quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo,
tienilo, triazinilo y triazolilo, en donde dicho heteroarilo
(C_{1}-C_{10}) está opcionalmente sustituido en
cualquier átomo capaz de formar un enlace adicional con uno o dos
sub-grupos funcionales seleccionados
independientemente entre halo, -CN, -OH, alquilo
(C_{1}-C_{6}),
perfluoro-alquilo (C_{1}-C_{6}),
perfluoro-alquil
(C_{1}-C_{6})-O-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O- y cicloalquil
(C_{3}-C_{8})-O. Salvo
indicación en contrario, los anteriores heteroarilos
(C_{1}-C_{9}) pueden estar unidos por C o unidos
por N, cuando ello sea posible. Por ejemplo, pirrolilo puede ser
pirrol-1-ilo (unido por N) o
pirrol-3-ilo (unido por C).
Salvo indicación en contrario, el término
"heterociclilo (C_{1}-C_{9})" se refiere a
un grupo funcional cíclico que contiene 1 a 9 átomos de carbono y 1
a 4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O y S. Los
grupos funcionales con anillos de heterociclilo pueden estar
opcionalmente sustituidos, cuando ello sea posible, con oxo,
-CN, -OH, alquilo (C_{1}-C_{6}), perfluoro-alquilo (C_{1}-C_{6}), perfluoro-alquil (C_{1}-C_{6})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-O- y cicloalquil (C_{3}-C_{8})-O-. Ejemplos de grupos funcionales con anillos cíclicos incluyen, pero sin limitarse a ellos, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]-heptanilo, azetidinilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-ditianilo, hexahidroazepinilo, hexahidropirimidina, imidazolidinilo, imidazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, quinolizinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, tioxanilo o tritianilo. Salvo indicación en contrario, los grupos funcionales de heterociclilo anteriormente mencionados pueden estar unidos por C o unidos por N, cuando ello sea posible. Por ejemplo, piperidinilo puede ser piperidin-1-ilo (unido por N) o piperidin-4-ilo (unido por C).
-CN, -OH, alquilo (C_{1}-C_{6}), perfluoro-alquilo (C_{1}-C_{6}), perfluoro-alquil (C_{1}-C_{6})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-O- y cicloalquil (C_{3}-C_{8})-O-. Ejemplos de grupos funcionales con anillos cíclicos incluyen, pero sin limitarse a ellos, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]-heptanilo, azetidinilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-ditianilo, hexahidroazepinilo, hexahidropirimidina, imidazolidinilo, imidazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, quinolizinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, tioxanilo o tritianilo. Salvo indicación en contrario, los grupos funcionales de heterociclilo anteriormente mencionados pueden estar unidos por C o unidos por N, cuando ello sea posible. Por ejemplo, piperidinilo puede ser piperidin-1-ilo (unido por N) o piperidin-4-ilo (unido por C).
En una realización de la presente invención, el
anillo W es
a) un anillo de heterociclilo saturado,
parcialmente saturado o aromático, de 3 a 7 miembros, que contiene
opcionalmente uno a cuatro heteroátomos en el anillo, seleccionados
independientemente de los grupos formados por -N=, -NH-, -O- y -S-;
y n es 1 ó 3.
En otra realización de la presente invención, el
anillo W es un radical seleccionado del grupo formado por anillos de
heterociclilo aromáticos, de 5 a 6 miembros, opcionalmente
sustituidos, seleccionados del grupo formado por
pirrol-1-ilo,
pirazol-1-ilo,
imidazol-1-ilo,
triazol-1-ilo,
tetrazol-1-ilo,
isoxazol-2-ilo,
oxazol-3-ilo,
tiazol-3-ilo,
isotiazol-2-ilo,
oxadiazol-2-ilo,
oxadiazol-3-ilo,
oxatriazol-2-ilo,
oxatriazol-3-ilo,
oxatriazol-4-ilo,
piridin-1-ilo,
piridazin-1-ilo,
pirimidin-1-ilo,
pirazin-1-ilo y
triazin-1-ilo opcionalmente
sustituidos; preferiblemente seleccionados del grupo formado por
pirrol-1-ilo,
pirazol-1-ilo,
imidazol-1-ilo,
triazol-1-ilo,
tetrazol-1-ilo,
piridin-1-ilo,
piridazin-1-ilo,
pirimidin-1-ilo,
pirazin-1-ilo y
triazin-1-ilo opcionalmente
sustituidos.
En otra realización de la presente invención, el
anillo W es un radical seleccionado del grupo formado por anillos de
heterociclilo aromáticos, de 5 a 6 miembros, opcionalmente
sustituidos, seleccionados del grupo formado por
isoxazol-2-ilo,
oxazol-3-ilo,
tiazol-3-ilo,
isotiazol-2-ilo,
oxadiazol-2-ilo,
oxadiazol-3-ilo,
oxatriazol-2-ilo,
oxatriazol-3-ilo y
oxatriazol-4-ilo opcionalmente
sustituidos.
En otra realización de la presente invención, el
anillo W es un radical seleccionado del grupo formado por anillos de
heterociclilo saturados o parcialmente saturados, de 3 a 7 miembros,
opcionalmente sustituidos, seleccionados del grupo formado por
aziridin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
piperazin-1-ilo,
[1,3]oxazolidin-3-ilo,
isotiazolidin-2-ilo,
[1,3]tiazolidin-3-ilo,
[1,2]pirazolidin-1-ilo,
[1,3]pirazolidin-1-ilo,
tiomorfolin-4-ilo,
1,2-tetrahidrotiazin-3-ilo,
1,3-tetrahidrotriazin-3-ilo,
tetrahidrotiadiazolilo,
morfolin-4-ilo,
1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo,
1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo,
1,4-oxazin-3-ilo,
azepan-1-ilo,
azocan-1-ilo,
[1,4]diazepan-1-ilo;
preferiblemente seleccionados del grupo formado por
piperidin-1-ilo,
piperazin-1-ilo,
[1,2]pirazolidin-1-ilo,
[1,3]pirazolidin-1-ilo,
1,3-morfolin-4-ilo,
azepan-1-ilo,
azocan-1-ilo y
[1,4]diazepan-1-ilo; más
preferiblemente seleccionados del grupo formado por
morfolin-4-ilo,
azepan-1-ilo,
azocan-1-ilo y
[1,4]-diazepan-1-ilo;
lo más preferiblemente seleccionados del grupo formado por
azepan-1-ilo,
azocan-1-ilo y
[1,4]diazepan-1-ilo.
En otra realización de la presente invención, el
anillo W es un radical seleccionado del grupo formado por anillos de
heterociclilo saturados o parcialmente saturados, de 3 a 7 miembros,
opcionalmente sustituidos, seleccionados del grupo formado por
[1,3]-oxazolidin-3-ilo,
isotiazolidin-2-ilo,
[1,3]-tiazolidin-3-ilo,
[1,2]-pirazolidin-1-ilo,
[1,3]-pirazolidin-1-ilo,
tiomorfolin-4-ilo,
1,2-tetrahidrotiazin-3-ilo,
1,3-tetrahidrotriazin-3-ilo,
tetrahidrotiadiazolilo,
morfolin-4-ilo,
1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo,
1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo,
1,4-oxazin-3-ilo
opcionalmente sustituidos.
En otra realización de la presente invención, el
anillo W es aziridin-1-ilo
opcionalmente sustituido.
En otra realización de la presente invención, el
anillo W es un radical seleccionado del grupo formado por
piperidin-1-ilo y
piperazin-1-ilo opcionalmente
sustituidos.
En otra realización de la presente invención, el
anillo W es un radical seleccionado del grupo formado
[1,3]-oxazolidin-3-ilo,
isotiazolidin-2-ilo y
[1,3]-tiazolidin-3-ilo
opcionalmente sustituidos.
En otra realización de la presente invención, el
anillo W es un radical seleccionado del grupo formado por
[1,2]-pirazolidin-1-ilo
y
[1,3]-pirazolidin-1-ilo
opcionalmente sustituidos.
En otra realización de la presente invención, el
anillo W es un radical seleccionado del grupo formado por
tiomorfolin-4-ilo,
1,2-tetrahidrotiazin-3-ilo,
1,3-tetrahidrotriazin-3-ilo,
tetrahidrotiadiazolilo y
morfolin-4-ilo opcionalmente
sustituidos.
En otra realización de la presente invención, el
anillo W es un radical seleccionado del grupo formado por
1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo,
1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo
y 1,4-oxazin-3-ilo
opcionalmente sustituidos.
En una realización preferida de la presente
invención, el anillo W es un radical seleccionado del grupo formado
por azepan-1-ilo,
azocan-1-ilo y
[1,4]-diazepan-1-ilo
opcionalmente sustituidos.
En otra realización de la presente invención, el
anillo W es
b) un anillo de heterociclilo saturado,
parcialmente saturado o aromático, de 3 a 7 miembros, que contiene
opcionalmente uno a cuatro heteroátomos en el anillo, seleccionados
independientemente de los grupos formados por -N=, -NH-, -O- y -S-;
y en donde dicho heterociclilo saturado, parcialmente saturado o
aromático, de 3 a 7 miembros, está condensado a un anillo
carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, de 3 a 7
miembros; y n es 1 ó 3.
En otra realización de la presente invención, el
anillo W es un radical seleccionado del grupo formado por
indolidin-1-ilo,
indolizin-4-ilo,
quinolidin-1-ilo,
isoquinolidin-2-ilo,
quinazolidin-1-ilo,
quinazolidin-3-ilo,
indol-1-ilo,
isoindol-2-ilo,
ciclopentapirid-1-ilo,
ciclopentapirid-3-ilo,
benzoxazol-2-ilo,
cinolin-1-ilo y
cinolin-2-ilo opcionalmente
sustituidos.
En otra realización de la presente invención, el
anillo W es un radical seleccionado del grupo formado por
indolidin-1-ilo e
indolizin-4-ilo opcionalmente
sustituidos.
En otra realización de la presente invención, el
anillo W es un radical seleccionado del grupo formado por
quinolidin-1-ilo e
isoquinolidin-2-ilo opcionalmente
sustituidos.
En otra realización de la presente invención, el
anillo W es un radical seleccionado del grupo formado por
quinazolidin-1-ilo y
quinazolidin-3-ilo opcionalmente
sustituidos.
En otra realización de la presente invención, el
anillo W es un radical seleccionado del grupo formado por
indol-1-ilo e
isoindol-2-ilo opcionalmente
sustituidos.
En otra realización de la presente invención, el
anillo W es un radical seleccionado del grupo formado por
ciclopentapirid-1-ilo y
ciclopentapirid-3-ilo opcionalmente
sustituidos.
En otra realización de la presente invención, el
anillo W es un radical seleccionado del grupo formado por
benzoxazol-2-ilo,
cinolin-1-ilo y
cinolin-2-ilo opcionalmente
sustituidos.
En otra realización de la presente invención, el
anillo W es
c) un anillo de heterociclilo saturado,
parcialmente saturado o aromático, de 3 a 7 miembros, que contiene
opcionalmente uno a cuatro heteroátomos en el anillo, seleccionados
independientemente de los grupos formados por -N=, -NH-, -O- y -S-;
y en donde dicho heterociclilo saturado, parcialmente saturado o
aromático, de 3 a 7 miembros, está condensado a un heterociclilo
saturado, parcialmente saturado o aromático, de 3 a 7 miembros; que
contiene uno a dos heteroátomos en el anillo, seleccionados
independientemente del grupo formado por -N=, -NH-, -S- y -O-; y n
es
1 ó 3.
1 ó 3.
En otra realización de la presente invención, el
anillo W es un radical seleccionado del grupo formado por
pirano[3,4b]pirrol-1-ilo,
pirano[3,2b]pirrol-1-ilo,
pirano[4,3b]-pirrol-1-ilo,
purin-1-ilo,
purin-3-ilo,
purin-7-ilo,
purin-9-ilo,
pteridin-1-ilo,
pteridin-3-ilo,
pteridin-5-ilo,
pteridin-8-ilo,
pirido[3,4b]piridin-1-ilo,
pirido[3,2b]piridin-1-ilo,
pirido[4,3b]piridin-1-ilo,
naftirid-1-ilo y
naftirid-8-ilo opcionalmente
sustituidos.
En otra realización de la presente invención, el
anillo W es un radical seleccionado del grupo formado por
pirano[3,4b]pirrol-1-ilo,
pirano[3,2b]pirrol-1-ilo
y
pirano[4,3b]-pirrol-1-ilo
opcionalmente sustituidos.
En otra realización de la presente invención, el
anillo W es un radical seleccionado del grupo formado por
purin-1-ilo,
purin-3-ilo,
purin-7-ilo y
purin-9-ilo opcionalmente
sustituidos.
En otra realización de la presente invención, el
anillo W es un radical seleccionado del grupo formado por
pteridin-1-ilo,
pteridin-3-ilo,
pteridin-5-ilo y
pteridin-8-ilo opcionalmente
sustituidos.
En otra realización de la presente invención, el
anillo W es un radical seleccionado del grupo formado por
pirido[3,4b]piridin-1-ilo,
pirido[3,2b]piridin-1-ilo
y
pirido[4,3b]piridin-1-ilo
opcionalmente sustituidos.
En otra realización de la presente invención, el
anillo W es un radical seleccionado del grupo formado por
naftirid-1-ilo y
naftirid-8-ilo opcionalmente
sustituidos.
En otra realización de la presente invención,
cada R^{3} es un radical seleccionado independientemente del grupo
formado por H, halo, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
arilo (C_{6}-C_{10}), heterociclilo
(C_{2}-C_{9}), alquil
(C_{1}-C_{6})-O- y alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a
cuatro sustituyentes fluoro.
En otra realización de la presente invención,
cada R^{3} es un radical seleccionado independientemente del grupo
formado por H y alquilo (C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes fluoro; y n
es 1 ó 3; preferiblemente, H es metilo.
En otra realización de la presente invención,
cada R^{3} es un radical seleccionado independientemente del grupo
formado por metilo, etilo y pirrolidinilo.
En otra realización de la presente invención,
cada R^{3} es halo, preferiblemente cloro o bromo.
En otra realización de la presente invención,
cada R^{3} es un radical seleccionado independientemente del grupo
formado por cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), arilo
(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo
(C_{2}-C_{9}).
En otra realización de la presente invención,
cada R^{3} es un radical seleccionado independientemente del grupo
formado por alquil
(C_{1}-C_{6})-O y alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a
cuatro sustituyentes fluoro; preferiblemente uno a tres
sustituyentes fluoro.
En otra realización de la presente invención, n
es 1.
En otra realización de la presente invención, n
es 1 ó 3.
En otra realización de la presente invención, n
es 1 ó 2.
En una realización preferida de la presente
invención, el anillo W es piperidinilo, R^{3} es pirrolidinilo; y
n es 1.
En otra realización de cualquiera de las
realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{1} es
H, -NO_{2} o -CN, preferiblemente R^{1} es -CN.
En otra realización de cualquiera de las
realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{1} es
H-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)- y
heteroaril (C_{1}-C_{9})-(C=O)-, heterociclil
(C_{1}-C_{9})-(C=O)-.
En otra realización de cualquiera de las
realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{1} es
H_{2}N-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
[aril (C_{6}-C_{10})]-NH-(C=O)-,
[alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril
(C_{6}-C_{10}))-N]-(C=O)-,
HO-NH-(C=O)- y alquil
(C_{1}-C_{6})-O-NH-(C=O)-.
En otra realización preferida de cualquiera de
las realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{2}
es un radical seleccionado del grupo formado por H, -NO_{2}-, -CN
y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido
con un sustituyente -OH o con uno a tres sustituyentes fluoro;
preferiblemente R^{2} es un radical alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con un
sustituyente -OH o con uno a cuatro sustituyentes fluoro; más
preferiblemente R^{2} es -CF_{3} o -CHF_{2}-.
En otra realización de cualquiera de las
realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{2} es
un radical seleccionado del grupo formado por alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), arilo
(C_{6}-C_{10}), heteroarilo
(C_{1}-C_{9}) y heterociclilo
(C_{1}-C_{9}).
En otra realización de cualquiera de las
realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{2} es
un radical seleccionado del grupo formado por alquil
(C_{1}-C_{6})-O-, cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-O-, aril
(C_{6}-C_{10})-O-, heteroaril
(C_{1}-C_{9})-O- y heterociclil
(C_{1}-C_{9})-O-.
En otra realización de cualquiera de las
realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{2} es
un radical seleccionado del grupo formado por H-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-(C=O)-, aril
(C_{6}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(C=O)- y heterociclil
(C_{1}-C_{9})-(C=O)-.
En otra realización de cualquiera de las
realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{2} es
un radical seleccionado del grupo formado por alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-O-(C=O)-, aril
(C_{6}-C_{10})-O-(C=O)-,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-O-(C=O)- y
heterociclil
(C_{1}-C_{9})-O-(C=O)-.
En otra realización de cualquiera de las
realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{2} es
un radical seleccionado del grupo formado por alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-(C=O)-O-, aril
(C_{6}-C_{10})-(C=O)-O-,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(C=O)-O- y
heterociclil
(C_{1}-C_{9})-(C=O)-O-.
En otra realización de cualquiera de las
realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{2} es
un radical seleccionado del grupo formado por alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-(C=O)-NH-, aril
(C_{6}-C_{10})-(C=O)-NH-,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(C=O)-NH-,
heterociclil
(C_{1}-C_{9})-(C=O)-NH- y alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-NH-.
En otra realización de cualquiera de las
realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{2} es
un radical seleccionado del grupo formado por alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-,
cicloalquil (C_{3}-C_{7})-NH-,
[cicloalquil
(C_{3}-C_{7})]_{2}-N-, [aril
(C_{6}-C_{10})]-NH-, [aril
(C_{6}-C_{10})]_{2}-N-,
[alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril
(C_{6}-C_{10}))-N]-, [heteroaril
(C_{1}-C_{9})]-NH-, [heteroaril
(C_{1}-C_{9})]_{2}-N-,
[heterociclil (C_{1}-C_{9})]-NH-
y [heterociclil
(C_{1}-C_{9})]_{2}-N-.
En otra realización de cualquiera de las
realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{2} es
un radical seleccionado del grupo formado por H_{2}N-(C=O)-,
HO-NH-(C=O)- y alquil
(C_{1}-C_{6})-O-NH-(C=O)-.
En otra realización de cualquiera de las
realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{2} es
un radical seleccionado del grupo formado por [alquil
(C_{1}-C_{6})]-NH-(C=O)-,
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
[cicloalquil
(C_{3}-C_{7})]-NH-(C=O)-,
[cicloalquil
(C_{3}-C_{7})]_{2}-N-(C=O)-,
[aril (C_{6}-C_{10})]-NH-(C=O)-,
[aril
(C_{6}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-,
[alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril
(C_{6}-C_{10}))-N]-(C=O)-,
[heteroaril
(C_{1}-C_{9})]-NH-(C=O)-,
[heteroaril
(C_{1}-C_{9})]_{2}-N-(C=O)-,
[heterociclil
(C_{1}-C_{9})]-NH-(C=O)- y
alquil (C_{1}-C_{6})-S-.
En otra realización de cualquiera de las
realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{4} es
un radical seleccionado del grupo formado por
sec-butilo, isobutilo, terc-butilo y
etilo.
En una realización preferida de la presente
invención, R^{4} es metilo o trifluorometilo.
En otra realización de cualquiera de las
realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{5} es
un radical seleccionado del grupo formado por H, halo y -CN.
En otra realización de cualquiera de las
realizaciones mencionadas anteriormente de la invención R^{5} es
un radical -OH o alquil
(C_{1}-C_{6})-O-.
En otra realización de cualquiera de las
realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{5} es
un radical alquenilo (C_{2}-C_{6}) o alquinilo
(C_{2}-C_{6}).
En otra realización de cualquiera de las
realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{5} es
un radical cicloalquilo (C_{3}-C_{7}).
En otra realización de cualquiera de las
realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{5} es
H-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-,
HO-(C=O)- o alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-.
En otra realización de cualquiera de las
realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{5} es
un radical seleccionado del grupo formado por alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-,
cicloalquil (C_{3}-C_{7})-NH-,
aril (C_{6}-C_{10})-NH-,
[alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril
(C_{6}-C_{10}))-N]- y
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-NH-.
En otra realización de cualquiera de las
realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{5} es
un radical seleccionado del grupo formado por H_{2}N-(C=O)-,
alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-,
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
aril (C_{6}-C_{10})-(C=O)-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]-[(aril
(C_{6}-C_{10}))-N]-(C=O)- y
alquil
(C_{1}-C_{6})-O-NH-(C=O)-.
En otra realización de cualquiera de las
realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{5} es
alquil (C_{1}-C_{6})-S-.
En una realización preferida de la presente
invención, R^{5} es H.
Ejemplos de compuestos preferidos específicos de
fórmula I son los siguientes:
3-Difluorometil-1-(4-metanosulfonilfenil)-5-(3-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
4-1-(4-Metanosulfonilfenil)-5-(3-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
4-1-(4-Metanosulfonilfenil)-5-(4-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
5-Azepan-1-il-1-(4-metanosulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
5-[1,4]Diazepan-1-il-1-(4-metanosulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
1-(4-Metanosulfonilfenil)-5-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
1-(4-Metanosulfonilfenil)-3-trifluorometil-5-(3,3,5-trimetilazepan-1-il)-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
5-(4-Acetil-[1,4]diazepan-1-il)-1-(4-metanosulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
5-(4-Acetil-[1,4]diazepan-1-il)-3-difluorometil-1-(4-metanosulfonilfenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
5-Azepan-1-il-3-difluorometil-1-(4-metanosulfonilfenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
5-[1,4]Diazepan-1-il-3-difluorometil-1-(4-metanosulfonilfenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
3-Difluorometil-1-(4-metanosulfonilfenil)-5-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
3-Difluorometil-1-(4-metanosulfonilfenil)-5-(3,3,5)-trimetilazepan-1-il)-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
5-Azepan-1-il-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbaldehído;
y
Éster metílico de ácido
5-azepan-1-il-1-(4-metanosulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico;
o
sus sales farmacéuticamente
aceptables.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica para el tratamiento de un proceso
seleccionado del grupo formado por artritis (incluida osteoartritis,
enfermedad degenerativa de las articulaciones, espondiloartropatías,
artritis gotosa, lupus eritematoso sistémico, artritis juvenil y
artritis reumatoide), fiebre (incluida la fiebre reumática y fiebre
asociada con la gripe y otras infecciones víricas), resfriado común,
dismenorrea, dolores menstruales, enfermedad inflamatoria
intestinal, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome disneico agudo,
asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
enfermedad de Alzheimer, toxicidad por trasplante de órganos,
caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad de contacto
alérgica, cáncer (tal como cáncer de tumores sólidos incluido cáncer
de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata;
neoplasias hematopoyéticas incluidas las leucemias y los linfomas;
enfermedad de Hodgkin, anemia aplásica, cáncer de piel y poliposis
adenomatosa familiar), ulceración de tejidos, úlceras pépticas,
gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis,
lesión gastrointestinal recurrente, hemorragia gastrointestinal,
coagulación, anemia, sinovitis, gota, espondilitis anquilosante,
restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bullosa,
osteoporosis, aflojamiento de implantes de articulaciones
artificiales, aterosclerosis (incluida la rotura de la placa
aterosclerótica), aneurisma de aorta (incluido el aneurisma de aorta
abdominal y el aneurisma de aorta cerebral), periarteritis nodosa,
insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, ataque
cerebral, isquemia cerebral, traumatismo craneoencefálico, lesión en
la médula espinal, neuralgia, trastornos neurodegenerativos (agudos
y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington,
enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica,
dolor (incluido el dolor de cuello y el dolor lumbar, dolor de
cabeza y dolor de muelas), gingivitis, angiopatía amiloide cerebral,
mejoría nootrópica o cognoscitiva, esclerosis lateral amiotrófica,
esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal,
degeneración macular, conjuntivitis, curación anormal de las
heridas, esguinces o distensiones musculares o articulares,
tendinitis, trastornos de la piel (tales como psoriasis, eczema,
escleroderma y dermatitis), miastenia gravis, polimiositis,
miositis, bursitis, quemaduras, diabetes (incluidas las diabetes de
tipo I y II, retinopatía, neuropatía y nefropatía diabéticas),
invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral,
cicatrización corneal, escleritis, enfermedades por
inmunodeficiencia (tales como SIDA en seres humanos y FLV, FIV en
gatos), sepsis, partos prematuros, hipoprotrombinemia, hemofilia,
tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad,
enfermedad de riñón, infecciones ricketsianas (tal como enfermedad
de Lime, erliquiosis), enfermedades protozoicas (tales como malaria,
giardia y coccidia), trastornos de la reproducción (preferiblemente
en animales de ganado) y choque séptico (preferiblemente artritis,
fiebre, resfriado común, dolor y cáncer) en un mamífero,
preferiblemente un ser humano, gato, animal de ganado o perro, que
comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz en dicho tratamiento y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica para el tratamiento de un proceso que puede
tratarse inhibiendo selectivamente COX-2 en un
mamífero, preferiblemente un ser humano, gato, animal de ganado o
perro, que comprende una cantidad eficaz para inhibir selectivamente
COX-2 de un compuesto de fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica para el tratamiento de un proceso
seleccionado del grupo formado por enfermedades inflamatorias tales
como artritis (incluida osteoartritis, enfermedad degenerativa de
las articulaciones, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus
eritematoso sistémico, artritis juvenil y artritis reumatoide) o
fiebre (incluida la fiebre reumática y fiebre asociada con la
gripe).
La presente invención se refiere también a un
método para tratar un proceso seleccionado del grupo formado por
artritis (incluida osteoartritis, enfermedad degenerativa de las
articulaciones, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus
eritematoso sistémico, artritis juvenil y artritis reumatoide),
fiebre (incluida la fiebre reumática y fiebre asociada con la gripe
y otras infecciones víricas), resfriado común, dismenorrea, dolores
menstruales, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de
Crohn, enfisema, síndrome disneico agudo, asma, bronquitis,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer,
toxicidad por trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas,
hipersensibilidad de contacto alérgica, cáncer (tal como cáncer de
tumores sólidos incluido cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de
pulmón y cáncer de próstata; neoplasias hematopoyéticas incluidas
las leucemias y los linfomas; enfermedad de Hodgkin, anemia
aplásica, cáncer de piel y poliposis adenomatosa familiar),
ulceración de tejidos, úlceras pépticas, gastritis, enteritis
regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, lesión gastrointestinal
recurrente, hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia,
sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, restenosis, enfermedad
periodontal, epidermolisis bullosa, osteoporosis, aflojamiento de
implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluida
la rotura de la placa aterosclerótica), aneurisma de aorta (incluido
el aneurisma de aorta abdominal y el aneurisma de aorta cerebral),
periarteritis nodosa, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de
miocardio, ataque cerebral, isquemia cerebral, traumatismo
craneoencefálico, lesión en la médula espinal, neuralgia, trastornos
neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes,
enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña,
depresión, neuropatía periférica, dolor (incluido el dolor de cuello
y el dolor lumbar, dolor de cabeza y dolor de muelas), gingivitis,
angiopatía amiloide cerebral, mejoría nootrópica o cognoscitiva,
esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis
ocular, lesión corneal, degeneración macular, conjuntivitis,
curación anormal de las heridas, esguinces o distensiones musculares
o articulares, tendinitis, trastornos de la piel (tales como
psoriasis, eczema, escleroderma y dermatitis), miastenia gravis,
polimiositis, miositis, bursitis, quemaduras, diabetes (incluidas
las diabetes de tipo I y II, retinopatía, neuropatía y nefropatía
diabéticas), invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis
tumoral, cicatrización corneal, escleritis, enfermedades por
inmunodeficiencia (tales como SIDA en seres humanos y FLV, FIV en
gatos), sepsis, partos prematuros, hipoprotrombinemia, hemofilia,
tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad,
enfermedad de riñón, infecciones ricketsianas (tal como enfermedad
de Lime, erliquiosis), enfermedades protozoicas (tales como malaria,
giardia y coccidia), trastornos de la reproducción (preferiblemente
en animales de ganado) y choque séptico (preferiblemente artritis,
fiebre, resfriado común, dolor y cáncer) en un mamífero,
preferiblemente un ser humano, gato, animal de ganado o perro, que
comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto
de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz
en el tratamiento de dicho proceso.
La presente invención se refiere también a un
método para tratar un trastorno o proceso que puede tratarse
inhibiendo selectivamente COX-2 en un mamífero,
preferiblemente un ser humano, gato, animal de ganado o perro, que
comprende administrar a un mamífero que requiere dicho tratamiento,
una cantidad eficaz para inhibir selectivamente
COX-2 de un compuesto de fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención se refiere también a un
método para tratar un proceso seleccionado del grupo formado por
enfermedades inflamatorias tales como artritis (incluida
osteoartritis, enfermedad degenerativa de las articulaciones,
espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus eritematoso sistémico,
artritis juvenil y artritis reumatoide) o fiebre (incluida la fiebre
reumática y fiebre asociada con la gripe).
El término "tratar", tal como se utiliza
aquí, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el avance de, o
prevenir, el trastorno o proceso al que se aplica dicho término, o
uno o más síntomas de dicho trastorno o proceso. El término
"tratamiento", tal como se utiliza aquí, se refiere a la acción
de tratar, en el sentido de "tratar" como se ha definido
justamente arriba.
La expresión "animales de ganado", tal como
se utiliza aquí, se refiere a cuadrúpedos domesticados, incluidos
los que se crían para la producción de carne y diversos productos,
p.ej., un animal de la especie bovina incluido el ganado vacuno y
otros miembros del género Bos, un animal de la especie
porcina incluido el cerdo doméstico y otros miembros del género
Sus, un animal de la especie ovina incluida la oveja y otros
miembros del género Ovis, cabras domésticas y otros miembros
del género Capra; cuadrúpedos domesticados que se crían para
tareas especializadas tales como el uso como bestia de carga, p.ej.,
un animal de la especie equina incluidos los caballos domésticos y
otros miembros de la familia Equidae, género Equus, o
como buscadores o guardianes, p.ej., un animal de la especie canina
incluidos los perros domésticos y otros miembros del género
Canis; y cuadrúpedos domesticados que se crían
fundamentalmente con fines recreativos, p.ej., miembros de
Equus y Canis, así como un animal de la especie felina
incluidos los gatos domésticos y otros miembros de la familia
Felidae, género Felis.
El término "selectivo", tal como se utiliza
aquí, se refiere a un valor del cociente de las CI_{50} de
inhibición de COX-1/COX-2 de 5 o
mayor, como se determina por uno de los ensayos in vitro, in
vivo o ex vivo descritos en las páginas
40-46.
La expresión "animales de compañía", tal
como se utiliza aquí, se refiere a gatos, perros y caballos. Tal
como se utiliza aquí, el término "perro(s)" designa a
cualquier miembro de la especie Canis familiaris, de los que
existe gran número de razas diferentes. Si bien las determinaciones
analíticas de actividad biológica pueden haberse llevado a cabo
utilizando una raza particular, se contempla que los compuestos
inhibidores de la presente invención tengan utilidad para tratar
dolor e inflamación en cualquiera de estas numerosas razas. Los
perros representan una clase particularmente preferida de pacientes
ya que es bien sabido que son muy susceptibles a los procesos
inflamatorios crónicos tales como osteoartritis y enfermedad
degenerativa de las articulaciones, que en los perros suele deberse
a muy diversas enfermedades del desarrollo, p.ej., displasia de
cadera y osteocondrosis, así como a lesiones traumáticas en las
articulaciones. Los AINE convencionales, si se utilizan en terapia
canina, tienen el potencial de producir graves reacciones
gastrointestinales adversas y otras reacciones adversas incluidas
las toxicidades renal y hepática. Los efectos grastrointestinales
tales como ulceraciones aisladas o múltiples, que incluyen la
perforación y hemorragia del esófago, estómago, duodeno o intestino
delgado o grueso, son normalmente debilitantes, pero pueden ser muy
graves o incluso mortales.
La expresión "tratamiento de trastornos de la
reproducción (preferiblemente en animales de ganado)", tal como
se utiliza aquí, se refiere al uso de inhibidores de
COX-2 de la invención en mamíferos, preferiblemente
animales de ganado (vacas, cerdos, ovejas, cabras o caballos),
durante el ciclo del celo para regular el tiempo de inicio del celo
mediante bloqueo de la señal uterina para la lisis del cuerpo lúteo,
es decir, prostaglandinas de la serie F, retirando después la
inhibición cuando se desea que haya celo. Hay ocasiones en que es
útil controlar o sincronizar la época de celo, especialmente cuando
se va a realizar una inseminación artificial o una transferencia de
embriones. Dicho uso también incluye intensificar la tasa de la
supervivencia de los embriones en animales de ganado gestantes. El
bloqueo de la liberación de prostaglandina de la serie F puede tener
diversas acciones beneficiosas, como disminuir las contracciones
uterinas, intensificar el flujo sanguíneo
útero-placentario, facilitar el crecimiento del
estado de gestación y posponer la lisis del cuerpo lúteo al momento
en el que habría ocurrido el celo si el animal no estuviera en
estado gestante (alrededor del día 21 de gestación). Dicho
tratamiento también inhibe los efectos de estrés sobre la
reproducción. Por ejemplo, las disminuciones de fertilidad causadas
por calor excesivo, balance negativo de energía y otras tensiones
que tienen un componente mediado por COX-2, como el
aborto inducido por estrés tal como calor, transporte, mezclamiento,
palpación, infección, etc. Dicho tratamiento también es útil para
controlar el momento del parto, que está acompañado de la liberación
de prostaglandinas de la serie F que conduce a lisis del cuerpo
lúteo. La inhibición de COX-2 bloquearía el comienzo
del parto prematuro en animales de ganado, dejando que madure la
camada suficientemente antes del nacimiento. También hay ocasiones
en que controlar el momento del parto es una herramienta útil para
el tratamiento de animales gestantes.
La presente invención también incluye compuestos
marcados isotópicamente, que son idénticos a los citados en la
Fórmula I, pero se distinguen en que uno o más átomos están
reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número
másico diferente de la masa atómica o el número másico encontrado
habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden
incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de
hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro,
tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O,
^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl,
respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus
profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos
compuestos o dichos profármacos que contienen los isótopos
mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están
dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados
isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquéllos en los
que se incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H y
^{14}C, son útiles en ensayos de distribución de fármaco y/o
sustrato en tejido. Los isótopos tritio, es decir ^{3}H, y
carbono-14, es decir, ^{14}C, son particularmente
preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además,
la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es
decir ^{2}H, pueden proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que
resultan de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo,
semi-vida incrementada in vivo o necesidades
de menos dosificación y, por tanto, pueden preferirse en algunas
circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de Fórmula I
de esta invención y sus profármacos pueden prepararse en general
llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en
los Ejemplos y Preparaciones siguientes, sustituyendo un reactivo no
marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente y
fácilmente disponible.
La invención también abarca composiciones
farmacéuticas que contienen profármacos de los compuestos de fórmula
I. Esta invención también abarca métodos de tratamiento de
trastornos que pueden tratarse por inhibición selectiva de
COX-2, que comprenden administrar profármacos de los
compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen
grupos amino, amido, hidroxi, éster de ácido carboxílico,
sulfonamida o carboxílico libres (especialmente
alquil-S- y alquil-(S=O)-) se pueden convertir en
profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto
de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (p.ej., dos,
tres o cuatro) restos de aminoácidos están unidos covalentemente a
través de enlaces peptídicos a grupos amino, hidroxi o ácido
carboxílico libres de compuestos de fórmula I. Los restos de
aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos naturales designados
corrientemente por símbolos de tres letras e incluyen también
4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina,
isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina,
beta-alanina, ácido
gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína,
homoserina, ornitina y metionina-sulfona. Los
profármacos también incluyen compuestos en los que los carbonatos,
carbamatos, amidas y ésteres alquílicos están unidos covalentemente
a los anteriores sustituyentes de fórmula I a través de la cadena
lateral de profármaco de carbono carbonílico. Los profármacos
también incluyen grupos metabólicamente lábiles tales como éteres,
acetatos, mercaptanos y sulfóxidos.
Cualquier experto en la técnica apreciará que los
compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de una
amplia gama de enfermedades. Cualquier experto en la técnica también
apreciará que cuando se utilizan los compuestos de la invención en
el tratamiento de una enfermedad específica, los compuestos de la
invención pueden combinarse con diversos agentes terapéuticos
existentes utilizados para esa enfermedad.
Para el tratamiento de artritis reumatoide, los
compuestos de la invención pueden combinarse con agentes tales como
inhibidores de TNF-\alpha tales como anticuerpos
monoclonales antiTNF y moléculas de inmunoglobulinas para el
receptor TNF (tales como Enbrel®), metotrexato a bajas dosis,
lefunimida, hidroxicloroquina, d-penicilamina,
auranofina u oro parenteral u oral.
Los compuestos de la invención también se pueden
utilizar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el
tratamiento de osteoartritis. Agentes adecuados para usarse en
combinación incluyen los agentes antiinflamatorios no esteroideos
convencionales (por ejemplo AINE), tales como piroxicam,
diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno,
fenoprofeno, quetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido
mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas tales como
fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de
COX-2 tales como celecoxib y rofecoxib, analgésicos
y terapias intraarticulares tales como corticosteroides y ácidos
hialurónicos tales como hialgan y sinvisc.
Esta invención se refiere también a un método o
una composición farmacéutica para tratar procesos y enfermedades
inflamatorias que comprende administrar un compuesto de fórmula I de
esta invención o su sal a un mamífero, incluido un ser humano, gato,
animal de ganado o perro, en el que dichos procesos y enfermedades
inflamatorias se definen como antes, y dicho compuesto inhibidor se
utiliza en combinación con uno o más de otros agentes
terapéuticamente activos en las siguientes condiciones:
A.) cuando una articulación ha sido seriamente
inflamada y también infectada al mismo tiempo por bacterias, hongos,
protozoos y/o virus, dicho compuesto inhibidor se administra en
combinación con uno o más agentes terapéuticos antibióticos,
antifúngicos, antiprotozoicos y/o antivíricos;
B.) cuando se desea un tratamiento múltiple de
dolor e inflamación, dicho compuesto inhibidor se administra en
combinación con inhibidores de otros mediadores de la inflamación,
que comprende uno o más miembros seleccionados independientemente
del grupo formado esencialmente por:
(1) AINE;
(2) antagonistas del receptor H_{1};
(3) antagonistas de los receptores de quinina
B_{1} y B_{2};
(4) inhibidores de prostaglandina seleccionados
del grupo formado por antagonistas de los receptores PGD, PFG,
PGI_{2} y PGE;
(5) inhibidores de tromboxano A_{2}
(TXA_{2});
(6) inhibidores de 5, 12 y
15-lipoxigenasa;
(7) inhibidores de leucotrieno LTC_{4};
LTD_{4}/LTE_{4} y LTB_{4};
(8) antagonistas del receptor PAF;
(9) oro en forma de un grupo aurotio junto con
uno o más grupos hidrófilos;
(10) agentes inmunosupresores seleccionados del
grupo formado por ciclosporina, azatioprina y metotrexato;
(11) glucocorticoides antiinflamatorios;
(12) penicilamina;
(13) hidroxicloroquina;
(14) agentes antigotosos incluidos colquicina;
inhibidores de xantina-oxidasa incluido alopurinol;
y agentes uricosúricos seleccionados entre probenecid,
sulfinpirazona y benzobromarona;
C.) cuando se están tratando mamíferos de edad
avanzada de procesos, síndromes y síntomas encontrados en mamíferos
geriátricos, dicho compuesto inhibidor se administra en combinación
con uno o más miembros seleccionados independientemente del grupo
formado esencialmente por:
(1) agentes terapéuticos cognoscitivos para
contrarrestar la pérdida y el deterioro de la memoria;
(2) antihipertensores y otros fármacos
cardiovasculares destinados a contrarrestar las consecuencias de la
aterosclerosis, hipertensión, isquemia de miocardio, angina,
insuficiencia cardíaca congestiva e infarto de miocardio,
seleccionados del grupo formado por:
- a.
- diuréticos;
- b.
- vasodilatadores;
- c.
- antagonistas de receptores \beta-adrenérgicos;
- d.
- inhibidores de la enzima que convierte angiotensina II (inhibidores de ACE), a solas u opcionalmente junto con inhibidores de endopeptidasa neutra;
- e.
- antagonistas de los receptores de angiotensina II;
- f.
- inhibidores de renina;
- g.
- bloqueantes de los canales del calcio;
- h.
- agentes simpatolíticos;
- i.
- agonistas \alpha_{2}-adrenérgicos;
- j.
- antagonistas de los receptores \alpha-adrenérgicos; y
- k.
- inhibidores de HMG-CoA-reductasa (antihipercolesterémicos);
(3) agentes antineoplásicos seleccionados a
partir de:
- a.
- fármacos antimitóticos seleccionados entre:
- i.
- alcaloides de Catharantus roseus seleccionados entre:
- [1]
- vinblastina; y
- [2]
- vincristina;
(4) secretagogos de la hormona del
crecimiento;
(5) analgésicos potentes;
(6) anestésicos locales y sistémicos; y
(7) antagonistas de los receptores H_{2},
inhibidores de las bombas de protones y otros agentes
gastroprotectores.
El ingrediente activo de la presente invención se
puede administrar en combinación con inhibidores de otros mediadores
de la inflamación, que comprenden uno o más miembros seleccionados
del grupo formado esencialmente por las clases de tales inhibidores
y ejemplos de los mismos, que incluyen inhibidores de la
metaloproteinasa de la matriz, inhibidores de agrecanasa,
inhibidores de TACE, antagonistas de los receptores de leucotrienos,
inhibidores del procesamiento y de la liberación de
IL-1, ILra, antagonistas del receptor H_{1},
antagonistas de los receptores B_{1} y B_{2} de quinina,
inhibidores de prostaglandina tales como antagonistas de los
receptores PGD, PFG, PGI_{2} y PGE; inhibidores de tromboxano
A_{2} (TXA2); inhibidores de 5 y 12-lipoxigenasa;
inhibidores de leucotrieno LTC_{4}, LTD_{4}/LTE_{4} y
LTB_{4}; antagonistas del receptor PAF; oro en forma de un grupo
aurotio junto con diversos grupos hidrófilos; agentes
inmunosupresores, p.ej., ciclosporina, azatioprina y metotrexato;
glucocorticoides antiinflamatorios; penicilamina; hidroxicloroquina;
agentes antigotosos, p.ej., colquicina, inhibidores de
xantina-oxidasa, p.ej., alopurinol, y agentes
uricosúricos, p.ej., probenecid, sulfinpirazona y
benzobromarona.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden utilizar en combinación con agentes anticancerosos tales
como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos tales como
adriamicina, daunomicina, cis-platino, etoposido,
laxol, taxoter y alcaloides, tales como vincristina, y
antimetabolitos tales como metotrexato.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden utilizar en combinación con antihipertensores y otros
fármacos cardiovasculares destinados a contrarrestar las
consecuencias de la aterosclerosis, incluida la hipertensión, la
isquemia de miocardio incluida la angina, insuficiencia cardíaca
congestiva, e infarto de miocardio, seleccionados entre
vasodilatadores tales como hidralazina, antagonistas del receptor
\beta-adrenérgico tales como propranolol,
bloqueantes de los canales del calcio tales como nifedipina,
agonistas \alpha_{2}-adrenérgicos tales como
clonidina, antagonistas del receptor
\alpha-adrenérgico tales como prazosin, e
inhibidores de HMG-CoA-reductasa
(antihipercolesterémicos) tales como lovastatina o
atorvastatina.
El ingrediente activo de la presente invención
también se puede administrar en combinación con uno o más agentes
antibióticos, antimicóticos, antiprotozoicos, antivíricos o agentes
terapéuticos similares.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden utilizar en combinación con agentes que actúan sobre el
Sistema Nervioso Central (CNS) tales como antidepresivos (tales como
sertralina), fármacos antiparkinsonianos (tales como
L-dopa, requip, mirapex, inhibidores de MAOB tales
como selegina y resagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar,
inhibidores de A-2, inhibidores de la reabsorción de
dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de
dopamina e inhibidores de óxido nítrico-sintasa
neuronal), y fármacos antiAlzheimer tales como donepezil, tacrina,
inhibidores de COX-2, propentofilina o
metrifonato.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden utilizar en combinación con agentes para el tratamiento de
la osteoporosis tales como roloxifeno, lasofoxifeno, droloxifeno o
fosomax y agentes inmunosupresores tales como FK-506
y rapamicina.
La presente invención también se refiere a la
formulación de los agentes activos de la presente invención a solas
o con uno o más agentes terapéuticos que van a formar la combinación
prevista, incluidos los casos en que dichos fármacos diferentes
tienen semi-vidas variables, mediante creación de
formas de liberación controlada de dichos fármacos con diferentes
tiempos de liberación, lo que consigue una dosificación
relativamente uniforme; o, en el caso de pacientes no humanos, una
presentación como pienso medicado en que dichos fármacos usados en
combinación están presentes conjuntamente en mezcla en dicha
composición de pienso. De acuerdo con la presente invención, se
proporciona además la co-administración en la que
la combinación de fármacos se obtiene por administración simultánea
de dichos fármacos que van a ser administrados en combinación;
incluida la co-administración por medio de
diferentes presentaciones y rutas de administración; el uso de
combinaciones de acuerdo con pautas de dosificación diferentes pero
regulares y continuas por las que se mantienen los niveles
plasmáticos deseados de dichos fármacos implicados en el paciente
que se está tratando, incluso si los fármacos individuales que
componen dicha combinación no se están administrando a dicho
paciente simultáneamente.
Los siguientes Esquemas de reacción ilustran la
preparación de los compuestos de la presente invención. Salvo
indicación en contrario, el anillo W, m, n, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} en los Esquemas de reacción y en la
discusión que siguen, son como se han definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
3
El Esquema 1 se refiere a la preparación de un
compuesto de fórmula I.
Haciendo referencia al Esquema 1, se puede
preparar un compuesto de fórmula I haciendo reaccionar un compuesto
de fórmula II, en la que R^{6} es un grupo saliente, con un
compuesto de fórmula
en la que el anillo W, R^{3} y n
son como se han definido anteriormente en presencia de una sal que
contiene fluoruro y en presencia de un
disolvente.
Los anteriores compuestos de fórmula
están disponibles comercialmente o
se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos por Jerry
March, "Advanced Organich Chemistry", 4ª edición, 1992, y
referencias allí
citadas.
Los grupos salientes adecuados R^{6} del
compuesto de fórmula II incluyen halo, tal como fluoro, cloro, yodo
o bromo. Otros grupos salientes adecuados R^{6} incluyen alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, tal
como CH_{3}-SO_{3}-,
CF_{3}-SO_{3} o
CH_{3}CF_{2}-SO_{3}-. Otros grupos salientes
adecuados R^{6} incluyen aril
(C_{6}-C_{10})-SO_{3}-, tal
como tosil-SO_{3}- o
fenil-SO_{3}-. Otros grupos salientes adecuados
R^{6} incluyen alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, tal
como CH_{3}-SO_{2}-; o aril
(C_{6}-C_{10})-SO_{2}-, tal
como fenil-SO_{2}-. Preferiblemente, el grupo
saliente R^{6} es halo, tal como cloro; o alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, tal
como CF_{3}-SO_{3}- o
CF_{3}CF_{2}-SO_{3}-.
Las sales que contienen fluoruro adecuadas
incluyen una sal metálica, tal como litio, sodio, potasio, cesio,
magnesio, calcio, estroncio y bario. Otras sales fluoruro adecuadas
incluyen fluoruro de tetra-alquil
(C_{1}-C_{8})-amonio, tal como
fluoruro de tetrabutilamonio; o fluoruro de alquil
(C_{1}-C_{6})-trialquil
(C_{1}-C_{2})-amonio, tal como
fluoruro de cetiltrimetilamonio.
La reacción mencionada anteriormente se puede
realizar en presencia de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10
equivalentes; más preferiblemente de aproximadamente 0,05 a
aproximadamente 5 equivalentes; lo más preferiblemente de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2 equivalentes; de las sales
que contienen fluoruro respecto del compuesto de fórmula I.
Salvo indicación en contrario, el término
"equivalentes" se refiere al número de moles de la sal que
contiene fluoruro respecto del número de moles del compuesto de
fórmula I.
Los disolventes adecuados utilizados en la
reacción mencionada anteriormente incluyen acetonitrilo,
diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dicloroetano,
dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida o acetona.
La reacción mencionada anteriormente se puede
realizar a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente
100ºC, preferiblemente de aproximadamente 20ºC a aproximadamente
80ºC. La reacción mencionada anteriormente se puede llevar a cabo
durante un período de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 98
horas, preferiblemente de aproximadamente 12 horas a aproximadamente
48 horas.
En la reacción mencionada anteriormente, cuando
la sal que contiene fluoruro es una sal metálica tal como fluoruro
de potasio o fluoruro de cesio, los disolventes preferidos incluyen
dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, acetona o
acetonitrilo; preferiblemente, la reacción mencionada anteriormente
se realiza a una temperatura de aproximadamente 10ºC a
aproximadamente 30ºC. Preferiblemente, la reacción mencionada
anteriormente se realiza en presencia de aproximadamente 0,05 a
aproximadamente 5 equivalentes de las sales que contienen fluoruro
respecto del compuesto de fórmula I.
En la reacción mencionada anteriormente, cuando
la sal que contiene fluoruro es fluoruro de
tetra-alquil
(C_{1}-C_{6})-amonio o fluoruro
de alquil
(C_{1}-C_{16})-trialquil
(C_{1}-C_{2})-amonio; los
disolventes preferidos incluyen acetonitrilo, diclorometano,
cloroformo, tetrahidrofurano o dicloroetano. Preferiblemente, la
reacción mencionada anteriormente se realiza a una temperatura de
aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC. Preferiblemente, la
reacción mencionada anteriormente se realiza en presencia de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2 equivalentes de las sales
que contienen fluoruro respecto del compuesto de fórmula I.
El Esquema 2 ilustra métodos de preparación de
compuestos de fórmula II, que son intermedios útiles en la
preparación de los compuestos de fórmula I en el Esquema 1.
Haciendo referencia al Esquema 2, un compuesto de
fórmula II, en la que R^{6} es halo, se puede preparar haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula III con un agente halogenante en
un disolvente polar. Los agentes halogenantes adecuados incluyen
cloruro de oxalilo, POCl_{3}, POBr_{3}, SOCl_{2} o PCl_{5},
preferiblemente POCl_{3}. Los disolventes adecuados incluyen
cloruro de metileno, N,N-dimetilformamida (DMF),
N,N-dimetilacetamida (DMA) o
N-metil-2-pirrolidinona
(NMP), preferiblemente cloruro de metileno. Generalmente, la
reacción mencionada anteriormente se lleva a cabo a una temperatura
de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 140ºC, preferiblemente a
aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente polar,
preferiblemente cuando el disolvente es cloruro de metileno, la
temperatura es 55ºC. Generalmente, la reacción mencionada
anteriormente se lleva a cabo durante un período de aproximadamente
1 hora a aproximadamente 48 horas, preferiblemente aproximadamente 2
horas a aproximadamente 24 horas.
Un compuesto de fórmula II en la que R^{6}
contiene un componente -SO_{3}-, tal como alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{3}- o aril
(C_{6}-C_{10})-SO_{3}-, se
puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III con
un agente sulfonilante en un disolvente polar. Los agentes
sulfonilantes adecuados incluyen anhídrido trifluorometanosulfónico,
cloruro de metanosulfonilo o anhídrido metanosulfónico,
preferiblemente cloruro de metanosulfonilo. Los disolventes
adecuados para la reacción mencionada anteriormente incluyen cloruro
de metileno, N,N-dimetilformamida (DMF),
N,N-dimetilacetamida (DMA) o
N-metil-2-pirrolidinona
(NMP), preferiblemente cloruro de metileno. Generalmente, la
reacción mencionada anteriormente se lleva a cabo a una temperatura
de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 25ºC, preferiblemente a
aproximadamente 0ºC. Generalmente, la reacción mencionada
anteriormente se lleva a cabo durante un período de aproximadamente
1 hora a aproximadamente 48 horas.
Un compuesto de fórmula II en la que dicho
R^{6} contiene un componente -SO_{2}-, tal como alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}- o aril
(C_{6}-C_{10})-SO_{2}-, se
puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II en la
que R^{6} es halo o contiene un componente -SO_{3}-, como se ha
definido anteriormente, con un agente sulfonante en un disolvente
polar. Los agentes sulfonantes adecuados incluyen NaSO_{3}CH_{3}
o NaSO_{3}-arilo
(C_{6}-C_{10}). Otros agentes sulfonantes
adecuados incluyen NaS-alquilo
(C_{1}-C_{6}), tal como NaSCH_{3} o
NaS-arilo (C_{6}-C_{10}), tal
como NaS(C_{6}H_{5}), seguido por un agente oxidante, tal
como OXONE®, ácido metacloroperbenzoico o peróxido de hidrógeno. Los
disolventes adecuados para la reacción mencionada anteriormente
incluyen DMF, DMA o DMSO, preferiblemente DMSO. Generalmente, la
reacción mencionada anteriormente se lleva a cabo a una temperatura
de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 120ºC, preferiblemente a
aproximadamente 100ºC. Generalmente, la reacción mencionada
anteriormente se lleva a cabo durante un período de aproximadamente
1 hora a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de
aproximadamente 4 horas a aproximadamente 24 horas.
Los compuestos de fórmula III se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV, en la que el anillo
de fórmula (R^{5})-A-(SO_{m}R^{4}) es como se
ha definido anteriormente, con un reactivo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es alquilo
(C_{1}-C_{6}), tal como metilo; en un disolvente
adecuado en condiciones ácidas, neutras o básicas. Preferiblemente,
el reactivo es éster metílico de ácido
4,4,4-trifluoro-3-oxobutírico.
Los disolventes adecuados incluyen metanol, etanol, DMF, DMSO, agua
o una mezcla de los mismos. Los ácidos adecuados incluyen ácido
clorhídrico o ácido trifluoroacético. Las bases adecuadas incluyen
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y carbonato de potasio.
Generalmente, la reacción mencionada anteriormente se lleva a cabo a
una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 140°C,
preferiblemente de aproximadamente 20°C a aproximadamente 100°C, lo
más preferiblemente de aproximadamente 20°C a aproximadamente 100°C.
Generalmente, la reacción mencionada anteriormente se lleva a cabo
durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24
horas, preferiblemente de aproximadamente 6 horas a aproximadamente
16
horas.
Los reactivos anteriores de fórmula
R^{2}-(C=O)-CH(R^{1})-(C=O)-OR
están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con
los métodos descritos por Jerry March, "Advanced Organic
Chemistry", 4ª edición, 1992, y en las referencias allí
citadas.
Los compuestos de fórmula IV están disponibles
comercialmente o se pueden preparar por métodos bien conocidos por
los expertos en la técnica o de acuerdo con el Esquema 3. Por
ejemplo, los compuestos de fórmula IV se pueden preparar por el
método descrito por Vavrina, et al., Collection
Czechoslov. Chem. Commun., vol. 37, 1721 (1972), que se
incorpora aquí como referencia.
El Esquema 3 se refiere a una preparación de un
compuesto de fórmula IV, que son intermedios útiles en la
preparación de los compuestos de fórmula II en el Esquema 2.
Haciendo referencia al Esquema 3, se puede
preparar un compuesto de fórmula IV haciendo reaccionar un compuesto
de fórmula V, en la que L^{2} es un grupo saliente y m es 1 ó 3,
con hidrazina (preferiblemente hidrazina anhidra) en presencia de un
disolvente polar. Los grupos salientes adecuados L^{2} incluyen
halo, triflato o metilsulfonilo, preferiblemente halo, tal como
cloro y bromo. Los disolventes adecuados incluyen alcohol (tal como
etanol, metanol, propanol o butanol), DMSO, DMF, DMA o NMP,
preferiblemente alcohol, lo más preferiblemente etanol. Esta
reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente
0°C a aproximadamente 140°C, preferiblemente a aproximadamente la
temperatura de reflujo del disolvente. Esta reacción se puede llevar
a cabo durante un período de aproximadamente 1 hora a
aproximadamente 36 horas, preferiblemente de aproximadamente 2 horas
a aproximadamente 24 horas. Preferiblemente, el producto se aísla
como una sal, tal como una sal hidrobromuro o hidrocloruro. Se
prefiere la sal hidrocloruro.
El compuesto de fórmula IV, en la que m es 0, se
puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI, en
la que L^{2} es un grupo saliente, con hidrazina (preferiblemente
hidrazina anhidra) en presencia de un disolvente polar, en las
condiciones descritas en el párrafo mencionado anteriormente.
El compuesto de fórmula V se puede preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI, en la que L^{2} es
un grupo saliente, con un reactivo oxidante en presencia de un
disolvente. Los agentes oxidantes adecuados incluyen ácido
metacloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno, perborato de sodio u
OXONE®, preferiblemente OXONE®. Los disolventes adecuados o mezclas
adecuadas de disolventes incluyen metanol-agua,
dioxano-agua, tetrahidrofurano-agua,
cloruro de metileno o cloroformo, preferiblemente
metanol-agua o cloruro de metileno. La reacción
mencionada anteriormente se puede llevar a cabo a una temperatura de
aproximadamente 0°C a aproximadamente 60°C, preferiblemente la
temperatura puede fluctuar de aproximadamente 20°C a aproximadamente
25°C (es decir, temperatura ambiente). La reacción mencionada
anteriormente se puede llevar a cabo durante un período de
aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 24 horas,
preferiblemente aproximadamente 16 horas.
Los compuestos de fórmula VI se pueden preparar a
partir de un compuesto de fórmula VII, en la que cada uno de
L^{1} y L^{2}, independientemente, es un grupo saliente,
haciendo reaccionar dicho compuesto de fórmula VII con un reactivo
sulfurado en presencia o ausencia de una base en un disolvente
polar. Los grupos salientes adecuados L^{1} incluyen halo o
metil-SO_{2}-, preferiblemente halo, tal como
bromo o yodo. Los grupos salientes adecuados L^{2} incluyen halo
o metil-SO_{2}-, preferiblemente halo, tal como
bromo o yodo. Los reactivos sulfurados adecuados incluyen alquil
(C_{1}-C_{6})-SH, alquil
(C_{1}-C_{6})-S-S-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{3}-,
Na-S-alquilo
(C_{1}-C_{6}) o
K-S-alquilo
(C_{1}-C_{6}). Las bases adecuadas incluyen
hidróxido de sodio, trietilamina, alquil-litios
(tales como n-butil-litio,
sec-butil-litio y
terc-butil-litio) y
diisopropilamiduro de litio. Los disolventes adecuados incluyen
dialquiléteres (tales como dimetiléter), alcoholes (tales como
metanol, etanol y terc-butanol), THF, benceno,
tolueno, xileno, DMF, DMSO, dioxano,
1,2-dimetoxietano y una mezcla de un alcohol y agua.
La reacción mencionada anteriormente se puede llevar a cabo a una
temperatura de aproximadamente -78°C a 200°C, preferiblemente la
temperatura puede fluctuar de aproximadamente -78°C a
aproximadamente 120°C. La reacción mencionada anteriormente se puede
llevar a cabo durante un período de aproximadamente 1 minuto a
aproximadamente 24 horas.
Los compuestos de fórmula VII (es decir, un
compuesto de fórmulas VIIA1-VIIA7, respectivamente,
como se han definido anteriormente), se pueden preparar por métodos
bien conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo,
el documento EP 1104760).
Salvo indicación en contrario, la presión de cada
una de las anteriores reacciones no es crítica. En general, las
reacciones se llevarán a cabo a una presión de aproximadamente una a
aproximadamente tres atmósferas, preferiblemente a presión
atmosférica (aproximadamente una atmósfera).
Los expertos en la técnica apreciarán que los
anteriores Esquemas describen métodos generales para preparar los
compuestos de la invención. Los compuestos específicos de fórmula I
pueden poseer grupos funcionales sensibles que requieren grupos
protectores cuando se preparan con los intermedios descritos. Se
pueden encontrar ejemplos de grupos protectores adecuados en T.W.
Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley
& Sons, 2ª edición, Nueva York, 1991.
Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza
básica son capaces de formar una amplia gama de diferentes sales
con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales
deben ser farmacéuticamente aceptables para administrarlas a los
animales, suele ser deseable en la práctica aislar inicialmente un
compuesto de fórmula I de la mezcla de reacción en forma de sal
farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertir esta
última en el compuesto en forma de base libre por tratamiento con un
reactivo alcalino y subsiguientemente convertir la base libre en
unasal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de
adición de ácidos de los compuestos en forma de base de esta
invención se preparan fácilmente por tratamiento del compuesto en
forma de base con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido
mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un
disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Tras la
evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene la sal sólida
deseada.
Los ácidos que se utilizan para preparar las
sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los
compuestos en forma de base de esta invención son los que forman
sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir sales que contienen
aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales
hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato o
bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o
citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato,
gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Los compuestos de fórmula I que también tienen
naturaleza ácida, son capaces de formar sales de bases con diversos
cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales
incluyen las sales de metales alcalinos o
alcalino-térreos y particularmente las sales de
sodio y potasio. Todas estas sales se preparan por técnicas
convencionales. Las bases químicas que se utilizan como reactivos
para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de
esta invención son las que forman sales de bases no tóxicas con los
compuestos ácidos de fórmula I descritos aquí. Estas sales de bases
no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente
aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas
sales se pueden preparar fácilmente por tratamiento de los
correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que
contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y
evaporando después la solución resultante hasta sequedad,
preferiblemente a presión reducida. Alternativamente, también se
pueden preparar mezclando soluciones alcanólicas inferiores de los
compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado
conjuntamente, y evaporando después la solución resultante hasta
sequedad de la misma manera que antes. En cualquier caso,
preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de los
reactivos con objeto de asegurar que la reacción es completa y que
los rendimientos del producto son máximos.
Los compuestos de fórmula I de la invención se
pueden utilizar en una composición farmacéutica para el tratamiento
de un proceso seleccionado del grupo formado por artritis (incluida
osteoartritis, enfermedad degenerativa de las articulaciones,
espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus eritematoso sistémico,
artritis juvenil y artritis reumatoide), fiebre (incluida la fiebre
reumática y fiebre asociada con la gripe y otras infecciones
víricas), resfriado común, dismenorrea, dolores menstruales,
enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, enfisema,
síndrome disneico agudo, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad por
trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas,
hipersensibilidad de contacto alérgica, cáncer (tal como cáncer de
tumores sólidos incluido cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de
pulmón y cáncer de próstata; neoplasias hematopoyéticas incluidas
las leucemias y los linfomas; enfermedad de Hodgkin, anemia
aplásica, cáncer de piel y poliposis adenomatosa familiar),
ulceración de tejidos, úlceras pépticas, gastritis, enteritis
regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, lesión gastrointestinal
recurrente, hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia,
sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, restenosis, enfermedad
periodontal, epidermolisis buglosa, osteoporosis, aflojamiento de
implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluida
la rotura de la placa aterosclerótica), aneurisma de aorta (incluido
el aneurisma de aorta abdominal y el aneurisma de aorta cerebral),
periarteritis nodosa, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de
miocardio, ataque cerebral, isquemia cerebral, traumatismo
craneoencefálico, lesión en la médula espinal, neuralgia, trastornos
neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes,
enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña,
depresión, neuropatía periférica, dolor (incluido el dolor de cuello
y el dolor lumbar, dolor de cabeza y dolor de muelas), gingivitis,
angiopatía amiloide cerebral, mejoría nootrópica o cognoscitiva,
esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis
ocular, lesión corneal, degeneración macular, conjuntivitis,
curación anormal de las heridas, esguinces o distensiones musculares
o articulares, tendinitis, trastornos de la piel (tales como
psoriasis, eczema, escleroderma y dermatitis), miastenia gravis,
polimiositis, miositis, bursitis, quemaduras, diabetes (incluidas
las diabetes de tipo I y II, retinopatía, neuropatía y nefropatía
diabéticas), invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis
tumoral, cicatrización corneal, escieritis, enfermedades por
inmunodeficiencia (tales como SIDA en seres humanos y FLV, FIV en
gatos), sepsis, partos prematuros, hipoprotrombinemia, hemofilia,
tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad,
enfermedad de riñón, infecciones ricketsianas (tal como enfermedad
de Lime, erliquiosis), enfermedades protozoicas (tales como malaria,
giardia y coccidia), trastornos de la reproducción (preferiblemente
en animales de ganado) y choque séptico (preferiblemente artritis,
fiebre, resfriado común, dolor y cáncer) en un mamífero,
preferiblemente un ser humano, gato, animal de ganado o perro, que
comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz en dicho tratamiento y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula I de la invención
también se pueden utilizar en una composición farmacéutica para el
tratamiento de un trastorno o proceso que puede tratarse inhibiendo
selectivamente COX-2 en un mamífero, preferiblemente
un ser humano, gato, animal de ganado o perro, que comprende una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula I de la invención
también se pueden utilizar en una composición farmacéutica para el
tratamiento de un proceso seleccionado del grupo formado por
enfermedades inflamatorias tales como artritis (incluida
osteoartritis, enfermedad degenerativa de las articulaciones,
espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus eritematoso sistémico,
artritis juvenil y artritis reumatoide) o fiebre (incluida la fiebre
reumática y fiebre asociada con la gripe).
Los compuestos de fórmula I de la invención se
pueden utilizar en un método para tratar un proceso seleccionado
del grupo formado por artritis (incluida osteoartritis, enfermedad
degenerativa de las articulaciones, espondiloartropatías, artritis
gotosa, lupus eritematoso sistémico, artritis juvenil y artritis
reumatoide), fiebre (incluida la fiebre reumática y fiebre asociada
con la gripe y otras infecciones víricas), resfriado común,
dismenorrea, dolores menstruales, enfermedad inflamatoria
intestinal, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome disneico agudo,
asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
enfermedad de Alzheimer, toxicidad por trasplante de órganos,
caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad de contacto
alérgica, cáncer (tal como cáncer de tumores sólidos incluido cáncer
de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata;
neoplasias hematopoyéticas incluidas las leucemias y los linfomas;
enfermedad de Hodgkin, anemia aplásica, cáncer de piel y poliposis
adenomatosa familiar), ulceración de tejidos, úlceras pépticas,
gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis,
lesión gastrointestinal recurrente, hemorragia gastrointestinal,
coagulación, anemia, sinovitis, gota, espondilitis anquilosante,
restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bullosa,
osteoporosis, aflojamiento de implantes de articulaciones
artificiales, aterosclerosis (incluida la rotura de la placa
aterosclerótica), aneurisma de aorta (incluido el aneurisma de
aorta abdominal y el aneurisma de aorta cerebral), periarteritis
nodosa, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio,
ataque cerebral, isquemia cerebral, traumatismo craneoencefálico,
lesión en la médula espinal, neuralgia, trastornos
neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes,
enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña,
depresión, neuropatía periférica, dolor (incluido el dolor de cuello
y el dolor lumbar, dolor de cabeza y dolor de muelas), gingivitis,
angiopatla amiloide cerebral, mejoría nootrópica o cognoscitiva,
esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis
ocular, lesión corneal, degeneración macular, conjuntivitis,
curación anormal de las heridas, esguinces o distensiones musculares
o articulares, tendinitis, trastornos de la piel (tales como
psoriasis, eczema, escleroderma y dermatitis), miastenia gravis,
polimiositis, miositis, bursitis, quemaduras, diabetes (incluidas
las diabetes de tipo I y II, retinopatía, neuropatía y nefropatía
diabéticas), invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis
tumoral, cicatrización corneal, escleritis, enfermedades por
inmunodeficiencia (tales como SIDA en seres humanos y FLV, FIV en
gatos), sepsis, partos prematuros, hipoprotrombinemia, hemofilia,
tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad,
enfermedad de riñón, infecciones ricketsianas (tal como enfermedad
de Lime, erliquiosis), enfermedades protozoicas (tales como malaria,
giardia y coccidia), trastornos de la reproducción (preferiblemente
en animales de ganado) y choque séptico (preferiblemente artritis,
fiebre, resfriado común, dolor y cáncer) en un mamífero,
preferiblemente un ser humano, gato, animal de ganado o perro, que
comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto
de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz
en el tratamiento de dicho proceso.
Los compuestos de fórmula I de la invención
también se pueden utilizar en un método para tratar un trastorno o
proceso que puede tratarse inhibiendo selectivamente
COX-2 en un mamífero, preferiblemente un ser humano,
gato, animal de ganado o perro, que comprende administrar a un
mamífero que requiere dicho tratamiento, una cantidad eficaz para
inhibir selectivamente COX-2 de un compuesto de
fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Método para evaluar las actividades
biológicas
La actividad de los compuestos de fórmula I de la
presente invención se puede demostrar por los siguientes
ensayos:
Se recogió sangre periférica humana de
voluntarios sanos y se diluyó 1/10 en volumen con una solución de
citrato de sodio al 3,8%. El plasma rico en plaquetas obtenido
inmediatamente se lavó con cloruro de sodio 0,14 M que contenía
Tris-HCI 12 mM (pH 7,4) y EDTA 1,2 mM. Después se
lavaron las plaquetas con tampón para plaquetas (tampón Hanks
(libre de Ca) que contenía 0,2% de BSA y HEPES 20 mM). Finalmente,
se suspendieron las plaquetas lavadas humanas (HWP) en tampón para
plaquetas a la concentración de 2,85 x 10^{8} células/ml y se
guardaron a temperatura ambiente hasta su uso. La suspensión de HWP
(alícuotas de 70 \mul, concentración final 2,0 x 10^{7}
células/ml) se puso en una placa de fondo en U de 96 pocillos y se
añadieron alícuotas de 10 \mul de cloruro de calcio 12,6 mM. Las
plaquetas se incubaron con A23187 (concentración final 10 \muM,
Sigma) con compuesto de ensayo (0,1 - 100 \muM) disueltas en DMSO
(concentración final; menor que 0,01%) a 37°C durante 15 minutos. La
reacción se detuvo por adición de EDTA (concentración final, 7,7 mM)
y se cuantificó TxB_{2} en el sobrenadante utilizando un kit de
radioinmunoensayo (Amersham) de acuerdo con el procedimiento del
fabricante.
El ensayo de COX-2 basado en
células humanas se llevó a cabo como se ha descrito previamente
(Moore et. al., Inflam. Res., 45, 54, 1996). En una
placa de fondo plano de 96 pocillos, se lavaron células endoteliales
de la vena umbilical humana confluentes (HUVECs, Morinaga) con 80 ml
de RPMI1640 que contenían FBS al 2% y se incubaron con
hIL-1\beta (concentración final 300 U/ml, R &
D Systems) a 37°C durante 24 horas. Después del lavado, las HUVECs
activadas se incubaron con compuesto de ensayo (concentración final;
0,1 nM-1 \muM) disuelto en DMSO (concentración
final; menor que 0,01%) a 37°C durante 20 minutos y se estimularon
con A23187 (concentración final 30 mM) en tampón Hanks que contenía
BSA al 0,2%, Hepes 20 mM a 37°C durante 15 minutos. El metabolito
estable de PGI2,
6-ceto-PGF_{1\alpha}, se
cuantificó utilizando un método de radioinmunoensayo (anticuerpo;
Preseptive Diagnostics, SPA; Amersham).
Se han dado a conocer los ensayos de
COX-1 y COX-2 basados en células
caninas siguientes en Ricketts et. al., Evaluation of Selective
Inhibition of Canine Cyclooxigenase 1 and 2 by Carprofen and Other
Nonsteroidal Antiinflammatorv Drugs, American Journal of
Veterinary Research, 59 (11), 1441-1446.
Los compuestos fármacos de ensayo se
solubilizaron y diluyeron el día antes de efectuar el ensayo con
0,1 ml de DMSO/9,9 ml de solución de sales equilibradas de Hanks
(HBSS) y se guardaron durante una noche a 4°C. El día de llevar a
cabo el ensayo, se extrajo sangre citrada de un perro donante (se
centrifugó a 190 g durante 25 minutos a temperatura ambiente) y
después se transfirió el plasma rico en plaquetas resultante a un
nuevo tubo para otros procedimientos. Las plaquetas se lavaron
centrifugando a 1.500 g durante 10 minutos a temperatura ambiente.
Las plaquetas se lavaron con tampón para plaquetas que comprendía
tampón de Hanks (libre de Ca) con 0,2% de albúmina de suero bovino
(BSA) y HEPES 20 mM. Las muestras de plaquetas se ajustaron después
a 1,5 x 10^{7}/ml, tras lo cual se añadieron 50 \mul de ionóforo
de calcio (A23187) junto con una solución de cloruro de calcio a 50
\mul de dilución de compuesto fármaco de ensayo en placas para
producir concentraciones finales de 1,7 \muM de A23187 y 1,26 mM
de Ca. Después, se añadieron 100 \mul de las plaquetas caninas
lavadas y las muestras se incubaron a 37°C durante 15 minutos,
después de lo cual la reacción se detuvo por adición de 20 \mul
de EDTA 77 mM. Después las placas se centrifugaron a 2.000 g durante
10 minutos a 4°C, tras lo cual se ensayaron 50 \mul del
sobrenadante para determinar la presencia de tromboxano B_{2}
(TXB_{2}) por inmunoensayo enzimático (EIA). Los picogramos por
mililitro (pg/ml) de TXB_{2} se calcularon a partir de la línea
clásica incluida en cada placa, a partir de la cual es posible
calcular la inhibición porcentual de COX-1 y los
valores de Cl_{50} para los compuestos fármacos de ensayo.
Se utilizó una línea celular de histocitoma
canina (similar a macrófagos) de la American Type Culture
Collection designada DH82, para establecer el protocolo para evaluar
la actividad de inhibición de COX-2 de varios
compuestos fármacos de ensayo. Se añadieron a matraces de estas
células 10 mg/ml de LPS, después de lo cual los cultivos en matraz
se incubaron durante una noche. Para el ensayo de
COX-2, se utilizaron las mismas diluciones de
compuesto fármaco de ensayo que las descritas anteriormente para el
protocolo con COX-1 y se prepararon el día antes de
llevar a cabo el ensayo. Las células se recogieron de los matraces
de cultivo por rascado de sus paredes, y después se lavaron con
medio Eagle mínimo (MEM) combinado con suero bovino fetal al 1%, se
centrifugaron a 1.500 rpm durante 2 minutos y se ajustaron a una
concentración de 3,2 x 10^{5} células/ml. A 50 \mul de dilución
de fármaco de ensayo se añadieron 50 \mul de ácido araquidónico en
MEM para dar una concentración final de 10 \muM y se añadieron
también 100 \mul de suspensión de células para dar una
concentración final de 1,6 x 105 células/ml. Las suspensiones de
muestras de ensayo se incubaron durante 1 hora y después se
centrifugaron a 1.000 rpm durante 10 minutos a 4°C, después de lo
cual se aplicaron alícuotas de 50 \mul a cada muestra de fármaco
de ensayo a placas EIA. El EIA se realizó para prostaglandina
E_{2} (PGE_{2}) y la concentración en pg/ml de PGE_{2} se
calculó a partir de la línea patrón incluida en cada placa. A partir
de estos datos fue posible calcular el porcentaje de inhibición de
COX-2 y los valores de Cl_{50} para los compuestos
fármacos de ensayo. Se llevaron a cabo investigaciones repetidas de
la inhibición de COX-1 y COX-2 a lo
largo de varios meses. Los resultados se promediaron y se calculó
una sola relación COX-1 : COX-2.
Los ensayos en sangre completa para
COX-1 y COX-2 son conocidos en la
técnica, tales como los métodos descritos en C. Bridecú et al., A
Human Golee Blvd. Assay for Clinical Evaluation of Biochemical
Efficacy of Cyclooxygenase Inhibitors, Inflammation
Research, vol. 45, págs. 68-74 (1996). Estos
métodos pueden aplicarse con sangre felina, canina o humana, según
se necesite.
Se mantuvieron en ayunas durante una noche ratas
Sprague-Dawley machos (de 5 semanas de edad,
Charles River, Japón). Se dibujó una línea utilizando un marcador
por encima del tobillo de la pata trasera derecha y se midió el
volumen de la pata (VO) por desplazamiento de agua utilizando un
pletismómetro (Muromachi). Los animales recibieron oralmente o bien
vehículo (metilcelulosa al 0,1% o Tween 80 al 5%) o un compuesto de
ensayo (2,5 ml por 100 g de peso corporal). Una hora más tarde, los
animales se inyectaron intradérmicamente con
\lambda-carragenina (0,1 ml de una suspensión al
1% en peso/volumen en solución salina, Zushikagaku) en la pata
trasera derecha (Winter et. al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med.,
111, 544, 1962; Lombardino et. al., Arzneim. Forsch., 25,
1629, 1975) y tres horas más tarde, se midió el volumen de la pata
(V3) y se calculó el incremento de volumen (V3-V0).
Ya que la inhibición máxima obtenible con AINE clásicos es
60-70%, se calcularon los valores de DE_{30}.
La capacidad de ulceración gástrica del compuesto
de ensayo se estimó por una modificación del método convencional
(Ezer et al, J. Pharm. Pharmacol., 28, 655, 1976; Cashin
et. Al., J. Pharm. Pharmacol, 29, 330-336,
1977). Ratas SpragueDawley machos (de 5 semanas de edad, Charles
River, Japón) mantenidas en ayunas durante la noche, recibieron
oralmente o bien vehículo (metilcelulosa al 0,1% o Tween 80 al 5%) o
un compuesto de ensayo (1 ml por 100 g de peso corporal). Seis horas
más tarde, los animales fueron sacrificados por dislocación
cervical. Se extirparon los estómagos y se inflaron con solución de
formalina al 1% (10 ml). Se abrieron los estómagos cortando a lo
largo de la curvatura mayor. A partir del número de ratas que
mostraba al menos una úlcera gástrica o erosión hemorrágica
(incluida equimosis), se calculó la incidencia de ulceración. Los
animales no tuvieron acceso ni a comida ni al agua durante el
experimento.
La potencia inhibidora in vivo de un
compuesto de ensayo contra la actividad de COX-1 y
COX-2 se puede evaluar utilizando un procedimiento
ex-vivo sobre sangre completa canina. Se
administraron 5 mg/kg del compuesto de ensayo por sonda oral en
metilcelulosa al 0,5% como vehículo a tres perros y los tres perros
se consideraron no tratados. Se recogió una muestra de sangre a
tiempo cero horas de todos los perros en el estudio antes de la
administración, y seguidamente se hicieron nuevas recogidas de
sangre 2 y 8 horas después de la dosificación. Se prepararon tubos
de ensayo que contenían 2 \mul de, o bien A ionóforo de calcio
A23187 dando una concentración final de 50 \muM, que estimula la
producción de tromboxano B_{2} (TXB_{2}) para la determinación
de la actividad de COX-1; o de (B) lipopolisacárido
(LPS) para dar una concentración final de 10 \mug/ml, que estimula
la producción de prostaglandina E_{2} (PGE_{2}) para determinar
la actividad de COX-2. Como controles se utilizaron
tubos de ensayo con vehículo no estimulado. Se añadió una muestra de
500 \mul a cada uno de los tubos de ensayo descritos
anteriormente, tras lo cual se incubaron a 37°C durante una hora en
el caso de los tubos de ensayo que contenían ionóforo de calcio, y
durante una noche en el caso de los tubos de ensayo que contenían
LPS. Después de la incubación, se añadieron 10 \mul de EDTA para
dar una concentración final de 0,3% con objeto de prevenir la
coagulación del plasma que a veces ocurre después de descongelar
muestras de plasma congeladas. Las muestras incubadas se
centrifugaron a 4°C y se recogió la muestra de plasma resultante de
aproximadamente 200 \mul y se guardó a -20°C en placas de 96
pocillos de polipropileno. Para determinar los puntos finales para
este estudio, se utilizaron kits de inmunoensayo enzimático (EIA)
disponibles a partir de Cayman para medir la producción de
TXB_{2} y PGE_{2}, utilizando el principio de la unión
competitiva del marcador al anticuerpo y la determinación del punto
final por colorimetría. Se diluyeron muestras de plasma para
aproximarse al intervalo de las cantidades clásicas que serían
suministradas en un kit de herramientas de diagnóstico o de
investigación, es decir, 1/500 para TXB_{2} y 1/750 para
PGE_{2}.
Los datos expresados en la Tabla 1 siguiente
muestran cómo se calcula la inhibición porcentual de actividad de
COX-1 y COX-2 en base a sus valores
a las cero horas. Los datos se expresan como valores medios para el
grupo de tratamiento en pg/ml de TXB_{2} y PGE_{2} producido por
la muestra. La dilución en plasma no se factorizó en dichos valores
de los datos.
Los datos de la Tabla 1 indican que, en esta
ilustración, a la dosis de 5 mg/kg hubo inhibición significativa de
COX-2 en ambos puntos de tiempo. Los datos de la
Tabla 1 también indican que a la dosis de 5 mg/kg no hubo inhibición
significativa de actividad de COX-1 en los puntos de
tiempo implicados. Por consiguiente, los datos de la Tabla 1
demuestran claramente que la concentración a la dosis de 5 mg/kg,
este compuesto posee buena selectividad para
COX-2.
Inhibición de la actividad de COX-1 - Valores medios para los grupos | |||||
pg/ml/pocillo de TXB_{2} | Inhibición porcentual | ||||
Horas | 0 horas | 2 horas | 8 horas | 2 horas | 8 horas |
No tratado | 46 | 45 | 140 | 2% | 0% |
5 mg/kg | 41 | 38 | 104 | 7% | 0% |
Inhibición de la actividad de COX-2 - Valores medios para los grupos | |||||
pg/ml/pocillo de PGE_{2} | Inhibición porcentual | ||||
Horas | 0 horas | 2 horas | 8 horas | 2 horas | 8 horas |
No tratado | 420 | 486 | 501 | 0% | 0% |
5 mg/kg | 711 | 165 | 350 | 77% | 51% |
Se observa inhibición de COX cuando la inhibición
porcentual medida es mayor que la medida para controles no tratados.
La inhibición porcentual en la Tabla anterior se calcula de una
manera directa de acuerdo con la siguiente ecuación:
% de inhibición
(2 horas) = \frac{(PGE_{2} at=0)-(PGE_{2} at=2)}{(PGE_{2} at =
0)}
Se utilizaron paquetes de programas estadísticos,
SYSTAT (SYSTAT, INC.) y StatView (Abacus Cencepts, Inc.) para
Macintosh. Las diferencias entre el grupo tratado con compuesto de
ensayo y el grupo control se ensayaron utilizando ANOVA. Los valores
de Cl_{50} (DE_{30}) se calcularon a partir de la ecuación para
la línea de regresión lineal logarítmica de la concentración (dosis)
frente a la inhibición porcentual.
La mayoría de los compuestos preparados en los
Ejemplos Operativos que se describen más adelante se ensayaron al
menos en uno de los métodos descritos anteriormente y presentaron
valores de Cl_{50} de 0,001 \muM a 3 \muM con respecto a la
inhibición de COX-2 en los ensayos caninos o en los
ensayos humanos.
La selectividad para COX-2 puede
determinarse por cocientes en términos del valor de Cl_{50} de la
inhibición de COX-1 frente a la inhibición de
COX-2. En general, puede decirse que un compuesto
que presenta un cociente de inhibición
COX-2/COX-1 mayor que 5 tiene buena
selectividad para COX-2.
Los compuestos de la fórmula I de esta invención
se pueden administrar por vía oral, parenteral, anal, bucal o
tópica a mamíferos (incluidos seres humanos, perros, gatos, caballos
y animales de ganado).
En general, lo más deseablemente estos compuestos
se administran a seres humanos en dosis comprendidas dentro del
intervalo de 0,01 mg a 100 mg por kg de peso corporal al día,
aunque necesariamente ocurrirán variaciones dependiendo del peso,
el sexo y las condiciones del individuo que se trata, la enfermedad
que se está tratando y la ruta particular de administración que se
ha elegido. Sin embargo, en seres humanos lo más deseable para el
tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente es
utilizar un nivel de dosificación que esté dentro del intervalo de
0,1 mg a 10 mg por kg de peso corporal al día, en una sola dosis o
en dosis fraccionadas.
Lo más deseablemente, estos compuestos se
administran a dichos mamíferos no humanos, p.ej., perros, gatos,
caballos o animales de ganado en una cantidad, expresada en mg por
kg de peso corporal de dicho animal al día, dentro del intervalo de
aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20,0 mg/kg/día,
preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 12,0
mg/kg/día, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg/kg a
aproximadamente 10,0 mg/kg/día, y lo más preferiblemente de
aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 8,0 mg/kg/día.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar a solas o en combinación con vehículos o diluyentes
farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las anteriores rutas
previamente indicadas, y tal administración se puede llevar a cabo
en dosis individuales o múltiples. Más particularmente, los nuevos
agentes terapéuticos de la invención se pueden administrar en una
amplia gama de diferentes formas de dosificación, es decir, se
pueden combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente
aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos,
caramelos duros, polvos, aerosoles, cremas, pomadas, supositorios,
jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas,
soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales
vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidas, medios acuosos
estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además,
las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o
aromatizarse adecuadamente. En general, los compuestos
terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en tales
formas de dosificación a niveles de concentración en el intervalo de
5% a 70% en peso, preferiblemente 10% a 50% en peso.
Para administración oral, los comprimidos que
contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina,
citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dipotásico y glicina se
pueden emplear junto con otros diversos disgregantes tales como
almidón y preferiblemente almidón de maíz, patata o mandioca, ácido
algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de la
granulación tales como polivinilpirrolidina, sacarosa, gelatina y
goma arábiga. Adicionalmente, para fines de formación de
comprimidos, suelen ser muy útiles agentes lubricantes tales como
estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco. También se
pueden emplear como cargas composiciones sólidas de un tipo similar
en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto
incluyen también lactosa o azúcar de leche así como los
polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean
suspensiones y/o elixires acuosos para la administración oral, el
ingrediente activo se puede combinar con diversos agentes
edulcorantes o saborizantes, materias colorantes o tintes y, si se
desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes
tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas
combinaciones de los mismos.
Una composición preferida para perros comprende
una presentación peroral líquida ingerible seleccionada del grupo
formado por una solución, suspensión, emulsión, emulsión invertida,
elixir, extracto, tintura y concentrado, para ser añadida,
opcionalmente, al agua de bebida del perro que se esté tratando.
Cualquiera de estas presentaciones líquidas, cuando se formula de
acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica, o bien se puede
administrar directamente al perro que se esté tratando o bien puede
añadirse al agua de bebida del perro que se esté tratando. Por otro
lado, la forma líquida concentrada se formula para añadirla primero
a una cantidad determinada de agua, de la que puede cogerse una
alícuota para administrarla directamente al perro o añadírsela al
agua de bebida del perro.
Una composición preferida proporciona una
liberación retardada, sostenida y/o controlada de dicho inhibidor
selectivo de COX-2 antiinflamatorio. Tales
composiciones preferidas incluyen todas la formas de dosificación
que producen una inhibición 80% de la actividad de la isozima
COX-2 y que da como resultado una concentración
plasmática de dicho inhibidor de al menos 3 veces la Cl_{50} de
COX-2 durante al menos 4 horas; preferiblemente
durante al menos 8 horas; más preferiblemente durante al menos 12
horas; todavía más preferiblemente durante al menos 16 horas;
todavía más preferiblemente aún durante al menos 20 horas; y lo más
preferiblemente durante al menos 24 horas. Preferiblemente, se
incluye dentro de las presentaciones descritas anteriormente
aquellas que producen una inhibición \geq 80% de la actividad de
la isozima COX-2 y que da como resultado una
concentración plasmática de dicho inhibidor de al menos 5 veces la
Cl_{50} de COX-2 durante al menos 4 horas;
preferiblemente durante al menos 8 horas; más preferiblemente
durante al menos 12 horas; todavía más preferiblemente durante al
menos 20 horas; y lo más preferiblemente durante al menos 24 horas.
Más preferiblemente, se incluyen las presentaciones descritas
anteriormente que producen una inhibición \geq 90% de la
actividad de la isozima COX-2 y que da como
resultado una concentración plasmática de dicho inhibidor de al
menos 5 veces la Cl_{50} de COX-2 durante al menos
4 horas; preferiblemente durante al menos 8 horas; más
preferiblemente durante al menos 12 horas; todavía más
preferiblemente durante al menos 20 horas; y lo más preferiblemente
durante al menos 24 horas.
Para administración parenteral, se pueden emplear
soluciones de un compuesto de la presente invención ya sea en aceite
de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones
acuosas se tamponarán adecuadamente (preferiblemente pH >8) si es
necesario y el diluyente líquido primero se hará isotónico. Estas
soluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección
intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para fines de
inyección intraarticular, intra-muscular y
subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones
estériles se lleva a cabo fácilmente por técnicas farmacéuticas
clásicas bien conocidas por los expertos en la técnica.
Adicionalmente, también es posible administrar los compuestos de la
presente invención tópicamente cuando se estén tratando condiciones
inflamatorias de la piel y esto puede hacerse preferiblemente por
medio de cremas, jaleas, geles, pastas, ungüentos y similares, de
acuerdo con la práctica farmacéutica clásica.
Los compuestos de fórmula I también se pueden
administrar en forma de supositorios para administración rectal o
vaginal del ingrediente activo. Estas composiciones se pueden
preparar mezclando el ingrediente activo con un excipiente adecuado
que no irrite y que sea sólido a temperatura ambiente (por ejemplo,
10°C a 32°C) pero líquido a la temperatura rectal y que funda en el
recto o en la vagina para liberar el ingrediente activo. Tales
materiales son polietilenglicoles, manteca de cacao, supositorio y
cera.
Para administración bucal, la composición puede
tener forma de comprimidos o pastillas formuladas de la manera
convencional.
Para administración transdérmica, se pueden
preparar parches transdérmicos de acuerdo con tecnologías de
administración de fármacos bien conocidas y aplicarse a la piel de
un mamífero, preferiblemente un ser humano o un perro, que va a
tratarse, después de lo cual el agente activo, en virtud de sus
características de solubilidad formuladas, se desplaza a través de
la epidermis y penetra en las capas dérmicas de la piel donde se
absorbe como parte de la circulación sanguínea general,
proporcionado finalmente una distribución sistémica del ingrediente
activo a lo largo de un período de tiempo prolongado deseado.
También se consideran los implantes que se ponen por debajo de la
capa epidérmica de la piel, es decir de la epidermis y la dermis de
la piel del paciente que se esté tratando. Tal implante se formulará
de acuerdo con principios bien conocidos y materiales utilizados
habitualmente en esta tecnología de administración, y pueden
prepararse de manera que proporcionen la liberación controlada,
sostenida y/o retardada del ingrediente activo en la circulación
sistémica del paciente. Tales implantes subepidérmicos
(subcuticulares) proporcionan la misma facilidad de instalación y
capacidad de liberación que los parches transdérmicos, pero sin la
limitación de estar expuestos a degradación, daño o pérdida
accidental como consecuencia de estar expuestos en la capa superior
de la piel del paciente.
Los siguientes Ejemplos contienen descripciones
detalladas de los métodos de preparación de los compuestos de
fórmula I. Estas descripciones detalladas están dentro del alcance
de la invención y sirven para ilustrar los procedimientos de
síntesis general descritos anteriormente que forman parte de la
invención. Estas descripciones detalladas se presentan sólo con
fines ilustrativos y no pretenden restringir el alcance de la
presente invención.
La invención se ilustra en los siguientes
Ejemplos no limitantes en los que, salvo indicación en contrario,
todas las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es
decir, en el intervalo de 18-25°C; la evaporación
del disolvente se llevó a cabo utilizando un evaporador rotatorio a
presión reducida con un baño de hasta 60°C; las reacciones se
vigilaron por cromatografía en capa fina (TLC) y cromatografía de
líquidos en columna analítica, y los tiempos de reacción (r.t.) se
dan sólo con fines ilustrativos; los puntos de fusión (p.f.) dados
están sin corregir (el polimorfismo puede dar como resultado
diferentes puntos de fusión); la estructura y la pureza de todos los
compuestos aislados fueron garantizadas al menos por una de las
siguientes técnicas: TLC (placas precubiertas de gel de sílice Merck
60 F-254), cromatografía de líquidos de alta
eficacia (HPLC), o espectrometría de masas. La cromatografía en
columna instantánea se llevó a cabo sobre gel de sílice Merck 60
(malla ASTM 230-400). La HPLC preparativa se llevó
a cabo utilizando un detector selectivo de cromatografía de líquidos
y masas (LC/MSD) Hewlett Packard 1100. La separación se hizo en una
columna Monocrom 5 \mu CN PN 0509-250*212 de
MetaChem Technologies. El caudal fue de 20 ml/min con un gradiente
de 0 a 90% de isopropanol en n-hexano. Los datos de
espectro de masas de baja resolución (El) se obtuvieron en un
espectrómetro de masas Automass 120 (JEOL). Los datos de
cromatografía de líquidos se recogieron en un detector selectivo de
cromatografía de líquidos y masas (LC/MSD) Hewlett Packard 1100. El
análisis se realizó en una columna Luna C-18 con
unas dimensiones de 3,0 x 150 mm. El caudal fue de 0,45 ml/minuto
con un gradiente de 50%, ácido fórmico acuoso al 0,1% y 50% de
acetonitrilo a 100% de acetonitrilo en 15 minutos. El tipo de
ionización para el detector de masas del espectrómetro de masas fue
electroproyección a presión atmosférica en el modo de iones
positivos con un voltaje en el fragmentador de 50
voltios.
voltios.
Se disolvieron
5-cloro-(4-metanosulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonitrilo
(70 mg, 0,2 mmol) y azepano (40 mg, 0,4 mmol) en dimetilsulfóxido
(DMSO) seco (2 ml) y se añadió fluoruro de potasio (0,35 mg, 0,6
mmol) a la solución de DMSO. La mezcla resultante se agitó a 20°C
durante un período de 48 horas. La HPLC analítica indicó el final de
la reacción. La mezcla de reacción se vertió en agua (15 ml) y la
mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (20 ml). El
extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró
con un evaporador rotatorio. El producto deseado se aisló por
cromatografía en columna sobre gel de sílice. MS: 395, r.t.: 2,6
min.
Los siguientes compuestos señalados en la
siguiente Tabla 2 se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 anterior utilizando materiales de partida
apropiados.
Con referencia a la Tabla 2, Ej. N° se define
como número de Ejemplo.
Aunque la invención se ha descrito e ilustrado
con referencia a ciertas realizaciones particulares de la misma, los
expertos en la técnica apreciarán que se pueden hacer diversas
adaptaciones, cambios, modificaciones, sustituciones, supresiones o
adiciones de procedimientos y protocolos sin apartarse del espíritu
y alcance de la invención. Por lo tanto, se pretende que la
invención esté definida por el alcance de las reivindicaciones que
siguen y que tales reivindicaciones sean interpretadas en el sentido
más amplio dentro de la medida razonable.
Claims (14)
1. Un compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables;
en la que m es 0, 1 ó 2;
n es 1, 2 ó 3;
en la que el anillo W está conectado al anillo de
pirazol a través de un átomo de nitrógeno y es un radical
seleccionado del grupo formado por:
- a)
- un anillo de heterociclilo saturado, parcialmente saturado o aromático, de 3 a 7 miembros, seleccionado del grupo que comprende aziridin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1,2-tetrahidrotiazin-3-ilo, 1,3-tetrahidrotriazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazolilo, morfolin-4-ilo, azepan-4-ilo, y [1,4]-diazepan-1-ilo;
- b)
- un anillo de heterociclilo saturado, parcialmente saturado o aromático, de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente uno a cuatro heteroátomos en el anillo, seleccionados independientemente de los grupos formados por -N=, -NH-, -O- y -S-; en donde dicho heterociclilo saturado, parcialmente saturado o aromático, de 3 a 7 miembros, está condensado con un anillo carbocíclico, saturado, parcialmente saturado o aromático, de 3 a 7 miembros; y
- c)
- un anillo de heterociclilo saturado, parcialmente saturado o aromático, de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente uno a cuatro heteroátomos en el anillo, seleccionados independientemente de los grupos formados por -N=, -NH-, -O- y -S-; en donde dicho heterociclilo saturado, parcialmente saturado o aromático, de 3 a 7 miembros, está condensado con un heterociclilo saturado, parcialmente saturado o aromático, de 3 a 7 miembros, que contiene uno a dos heteroátomos en el anillo, seleccionados independientemente del grupo formado por -N=, -NH-, -S- y -O-;
cuando W representa lo indicado en a)
anteriormente, entonces n es 1 o 3;
R^{1} es un radical seleccionado del grupo
formado por H, -NO_{2}, -CN, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, aril
(C_{6}-C_{10})-SO_{2}-,
H-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O), alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
heteroaril (C_{1}-C_{9})-(C=O)-, heterociclil
(C_{1}-C_{9})-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
[aril (C_{6}-C_{10})]-NH-(C=O)-,
[alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril
(C_{6}-C_{10}))-N]-(C=O)-,
HO-NH-(C=O)- y alquil
(C_{1}-C_{6})-O-NH-(C=O)-;
R^{2} es un radical seleccionado del grupo
formado por H, -NO_{2}, -CN, alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), arilo
(C_{6}-C_{10}), heteroarilo
(C_{1}-C_{9}), heterociclilo
(C_{1}-C_{9}), alquil
(C_{1}-C_{6})-O-, cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-O-, aril
(C_{6}-C_{10})-O-, heteroaril
(C_{1}-C_{9})-O-, heterociclil
(C_{1}-C_{9})-O-, H-(C=O)-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-(C=O)-, aril
(C_{6}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(C=O)-, heterociclil
(C_{1}-C_{9})-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-O-(C=O)-, aril
(C_{6}-C_{10})-O-(C=O)-,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-O-(C=O)-,
heterociclil
(C_{1}-C_{9})-O-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-(C=O)-O-, aril
(C_{6}-C_{10})-(C=O)-O-,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(C=O)-O-,
heterociclil
(C_{1}-C_{9})-(C=O)-O-, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{4}-(C=O)-NH-, aril
(C_{6}-C_{10})-(C=O)-NH-,
heteroaril
(C_{1}-C_{9})-(C=O)-NH-,
heterociclil
(C_{1}-C_{9})-(C=O)-NH-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-NH-,
[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-,
cicloalquil (C_{3}-C_{7})-NH-,
[cicloalquil
(C_{3}-C_{7})]_{2}-N-, [aril
(C_{6}-C_{10})]-NH-, [aril
(C_{6}-C_{10})]_{2}-N-,
[alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril
C_{6}-C_{10}))-N]-, [heteroaril
(C_{1}-C_{9})]-NH-, [heteroaril
(C_{1}-C_{9})]_{2}-N-,
[heterociclil
(C_{1}-C_{9})]-NH-,
[heterociclil
(C_{1}-C_{9})]_{2}-N-,
H_{2}N-(C=O)-, HO-NH-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-NH-(C=O)-,
[alquil
(C_{1}-C_{6})]-NH-(C=O)-,
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
[cicloalquil
(C_{3}-C_{7})]-NH-(C=O)-,
[cicloalquil
(C_{3}-C_{7})]_{2}-N-(C=O)-,
[aril (C_{6}-C_{10}]-NH-(C=O)-,
[aril
(C_{6}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-,
[alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril
(C_{6}-C_{10}))-N]-(C=O)-,
[heteroaril
(C_{1}-C_{9})]-NH-(C=O)-,
[heteroaril
(C_{1}-C_{9})]_{2}-N-(C=O)-,
[heterociclil
(C_{1}-C_{9})]-NH-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-S- y alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con un
grupo -OH o con uno a cuatro sustituyentes fluoro;
cada R^{3} es un radical seleccionado
independientemente del grupo formado por H, halo, -OH, -CN,
-NO_{2}, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), arilo
(C_{6}-C_{10}), heterociclilo
(C_{2}-C_{9}), alquil
(C_{1}-C_{6})-O-, H-(C=O)-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
-NH_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-,
cicloalquil (C_{3}-C_{7})-NH-,
aril (C_{6}-C_{10})-NH-,
[alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril
(C_{6}-C_{10}))-N]-, heteroaril
(C_{1}-C_{9})-NH-,
H_{2}N-(C=O)-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]-NH-(C=O)-,
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
[aril (C_{6}-C_{10})]-NH-(C=O)-,
[alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril
(C_{6}-C_{10}))-N]-(C=O)-,
alquil
(C_{1}-C_{6})-O-NH-(C=O)-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-HN-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[alquil
(C_{1}-C_{6})-N]-, -SH, alquil
(C_{1}-C_{6})-S-, alquil
(C_{1}-C_{6})-(S=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}- y
alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido
con uno a cuatro sustituyentes fluoro;
R^{4} es un radical alquilo
(C_{1}-C_{6}), donde dicho radical alquilo
(C_{1}-C_{6}) puede estar opcionalmente
sustituido con uno a cuatro sustituyentes fluoro;
R^{5} es un radical seleccionado del grupo
formado por H, halo, -OH, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-, alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), -CN, H-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-,
HO-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-,
cicloalquil (C_{3}-C_{7})-NH-,
aril (C_{6}-C_{10})-NH-,
[alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril
(C_{6}-C_{10}))-N]-, heteroaril
(C_{1}-C_{9})-NH-,
H_{2}N-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
aril (C_{6}-C_{10})-(C=O)-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]-(aril
(C_{6}-C_{10}))-N]-(C=O)-,
alquil
(C_{1}-C_{6})-O-NH-(C=O)-,
alquil (C_{1}-C_{6})-S- y
alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido
con uno a cuatro sustituyentes fluoro.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que dicho heterociclilo saturado, parcialmente saturado o aromático,
de 3 a 7 miembros, está condensado con un anillo carbocíclico
saturado, parcialmente saturado o aromático, de 3 a 7 miembros.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que el anillo W es un radical seleccionado del grupo que comprende
indolin-1-ilo,
indol-1-ilo e
isoindol-2-ilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que dicho heterociclilo saturado, parcialmente saturado o aromático,
de 3 a 7 miembros, está condensado con un anillo carbociclico
saturado, parcialmente saturado o aromático, de 3 a 7 miembros que
contiene uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados
independientemente del grupo que comprende -N=, -NH-, -S- y -O-.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que el anillo W es un radical seleccionado del grupo que comprende
pirano[3,4b]pirrol-1-ilo,
pirano[3,2b]pirrol-1-ilo,
pirano[4,3b]-pirrol-1-ilo,
purin-1-ilo,
purin-3-ilo,
purin-7-ilo y
purin-9-ilo.
6. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que cada R^{3} es un radical
seleccionado independientemente del grupo que comprende H, halo,
cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), arilo
(C_{6}-C_{10}), heterociclilo
(C_{2}-C_{9}), alquil
(C_{1}-C_{6})-O- y alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a
cuatro sustituyentes fluoro; y n es 1 ó 3.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el
que cada R^{3} es un radical seleccionado independientemente del
grupo que comprende metilo, etilo y pirrolidinilo; y n es 1 ó
3.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto se selecciona del grupo formado por:
3-Difluorometil-1-(4-metanosulfonilfenil)-5-(3-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
4-1-(4-Metanosulfonilfenil)-5-(3-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
4-1-(4-Metanosulfonilfenil)-5-(4-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
5-Azepan-1-il-1-(4-metanosulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
5-[1,4]Diazepan-1-il-1-(4-metanosulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
1-(4-Metanosulfonilfenil)-5-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
1-(4-Metanosulfonilfenil)-3-trifluorometil-5-(3,3,5-trimetilazepan-1-il)-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
5-(4-Acetil-[1,4]diazepan-1-il)-1-(4-metanosulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
5-(4-Acetil-[1,4]diazepan-1-il)-3-difluorometil-1-(4-metanosulfonilfenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
5-Azepan-1-il-3-difluorometil-1-(4-metanosulfonilfenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
5-[1,4]Diazepan-1-il-3-difluorometil-1-(4-metanosulfonilfenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
3-Difluorometil-1-(4-metanosulfonilfenil)-5-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
3-Difluorometil-1-(4-metanosulfonilfenil)-5-(3,3,5)-trimetilazepan-1-il)-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
5-Azepan-1-il-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbaldehído;
y
Éster metílico de ácido
5-azepan-1-il-1-(4-metanosulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico;
o
una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
9. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, para uso como medicamento.
10. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de un proceso seleccionado del grupo formado por
artritis, fiebre, resfriado común, dismenorrea, dolores menstruales,
enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, enfisema,
síndrome disneico agudo, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad por
trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas,
hipersensibilidad de contacto alérgica, cáncer, ulceración de
tejidos, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis
ulcerosa, diverticulitis, lesión gastrointestinal recurrente,
hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia, sinovitis, gota,
espondilitis anquilosante, restenosis, enfermedad periodontal,
epidermolisis bullosa, osteoporosis, aflojamiento de implantes de
articulaciones artificiales, aterosclerosis, aneurisma de aorta,
periarteritis nodosa, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de
miocardio, ataque cerebral, isquemia cerebral, traumatismo
craneoencefálico, lesión en la médula espinal, neuralgia, trastornos
neurodegenerativos, trastornos autoinmunes, enfermedad de
Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía
periférica, dolor, gingivitis, angiopatía amiloide cerebral, mejoría
nootrópica o cognoscitiva, esclerosis lateral amiotrófica,
esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal,
degeneración macular, conjuntivitis, curación anormal de las
heridas, esguinces o distensiones musculares o articulares,
tendinitis, trastornos de la piel, miastenia gravis, polimiositis,
miositis, bursitis, quemaduras, diabetes, invasión tumoral,
crecimiento tumoral, metástasis tumoral, cicatrización corneal,
escleritis, enfermedades por inmunodeficiencia, sepsis, partos
prematuros, hipoprotrombinemia, hemofilia, tiroiditis, sarcoidosis,
síndrome de Behcet, hipersensibilidad, enfermedad de riñón,
infecciones ricketsianas, enfermedades protozoicas, trastornos de la
reproducción y choque séptico en un mamífero, que comprende una
cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz en dicho tratamiento y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de un trastorno o proceso que puede tratarse inhibiendo
selectivamente COX-2 en un mamífero, que comprende
una cantidad eficaz para inhibir selectivamente
COX-2 de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un proceso seleccionado del grupo formado por
artritis, fiebre, resfriado común, dismenorrea, dolores menstruales,
enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, enfisema,
síndrome disneico agudo, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad por
trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas,
hipersensibilidad de contacto alérgica, cáncer, ulceración de
tejidos, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis
ulcerosa, diverticulitis, lesión gastrointestinal recurrente,
hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia, sinovitis, gota,
espondilitis anquilosante, restenosis, enfermedad periodontal,
epidermolisis bullosa, osteoporosis, aflojamiento de implantes de
articulaciones artificiales, aterosclerosis, aneurisma de aorta,
periarteritis nodosa, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de
miocardio, ataque cerebral, isquemia cerebral, traumatismo
craneoencefálico, lesión en la médula espinal, neuralgia, trastornos
neurodegenerativos, trastornos autoinmunes, enfermedad de
Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía
periférica, dolor, gingivitis, angiopatía amiloide cerebral, mejoría
nootrópica o cognoscitiva, esclerosis lateral amiotrófica,
esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal,
degeneración macular, conjuntivitis, curación anormal de las
heridas, esguinces o distensiones musculares o articulares,
tendinitis, trastornos de la piel, miastenia gravis, polimiositis,
miositis, bursitis, quemaduras, diabetes, invasión tumoral,
crecimiento tumoral, metástasis tumoral, cicatrización corneal,
escleritis, enfermedades por inmunodeficiencia, sepsis, partos
prematuros, hipoprotrombinemia, hemofilia, tiroiditis, sarcoidosis,
síndrome de Behcet, hipersensibilidad, enfermedad de riñón,
infecciones ricketsianas, enfermedades protozoicas, trastornos de la
reproducción y choque séptico en un mamífero, que comprende
administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto según la
reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
eficaz en el tratamiento de dicho proceso.
13. Uso de una cantidad eficaz inhibiendo
selectivamente COX-2 de un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal o solvato del
mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno o proceso que se
puede tratar inhibiendo selectivamente COX-2 en un
mamífero.
14. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal
o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
en donde R^{6} es un grupo
saliente, con un compuesto de
fórmula
en presencia de una sal que
contiene fluoruro y en presencia de un disolvente, en donde el
anillo W, R^{3} y n se definen como en la reivindicación
1.
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