TWI805751B - 賽度替尼(cerdulatinib)之合成 - Google Patents

賽度替尼(cerdulatinib)之合成 Download PDF

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Abstract

本發明提供製備具有式I之賽度替尼(cerdulatinib)或其鹽之方法：

Description

賽度替尼(CERDULATINIB)之合成
本發明大體上係關於用於製備賽度替尼之有機合成方法以及適用於該等方法之合成中間產物的領域。
賽度替尼係適用於治療多種疾病(包括癌症)之SYK及JAK家族成員之小分子ATP競爭性可逆抑制劑，且描述於美國專利8,138,339及美國專利8,501,944中，該等專利之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。賽度替尼具有化學名稱4-(環丙胺基)-2-(4-(4-(乙磺醯基)哌嗪-1-基)苯胺基)嘧啶-5-甲醯胺或4-(環丙胺基)-2-({4-[4-(乙磺醯基)哌嗪-1-基]苯基}胺基)嘧啶-5-甲醯胺及式I結構：
Figure 02_image005
。
本發明提供用於製備賽度替尼或其鹽之方法及中間產物。
在一些實施例中，本發明提供用於製備具有式I之賽度替尼或其鹽之方法
Figure 02_image007
， 該方法包含使化合物A或其鹽與化合物B或其鹽在條件下接觸以形成賽度替尼或其鹽：
Figure 02_image009
， 其中X係選自由以下組成之群：Cl、Br、CH3 S(O)-及CH3 S(O)2 -。
在一些實施例中，提供一種用於製備賽度替尼或其鹽之兩步驟一鍋式方法，其包含 (1)使化合物C
Figure 02_image011
或其鹽與氧化劑或其鹽接觸，以形成化合物A-2及/或A-3：
Figure 02_image013
， 或其鹽，及 (2)使化合物A-2及/或A-3或其鹽與化合物B
Figure 02_image015
或其鹽接觸以形成賽度替尼或其鹽，其中步驟(1)及(2)在一個反應器中在不分離中間產物化合物A-2及/或A-3下進行。
在一些實施例中，提供一種用於製備賽度替尼或其鹽之三步驟一鍋式方法，其包含 (1)使氨或其鹽與化合物F：
Figure 02_image017
或其鹽接觸以形成化合物E：
Figure 02_image019
， 或其鹽； (2)使化合物E或其鹽與環丙胺或其鹽接觸以形成化合物A：
Figure 02_image021
， 或其鹽，及 (3)使化合物A或其鹽與化合物B
Figure 02_image023
或其鹽接觸以形成賽度替尼或其鹽，其中X係選自由以下組成之群：Cl、Br、CH3 S(O)-及CH3 S(O)2 -，X1 及X2 獨立地為脫離基，且全部步驟(1)-(3)在一個反應器中在不分離中間產物下進行。
在一些實施例中，該方法進一步包含使賽度替尼與酸接觸以形成賽度替尼之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種用於製備賽度替尼鹽酸鹽之方法，其包含使賽度替尼與鹽酸在包含二甲亞碸及乙醇之溶劑中接觸以形成賽度替尼鹽酸鹽。
在一些實施例中，本文提供式A化合物
Figure 02_image025
， 或其鹽，其中X係選自由以下組成之群：Cl、Br、CH3 S(O)-及CH3 S(O)2 -。
更具體實施例在下文描述。
相關申請之交叉參考
本申請案主張2018年5月4日申請之美國申請案第62/667,235號及2019年3月22日申請之美國申請案第62/822,714號的優先權，該等美國申請案各自以全文引用之方式併入本文中。定義
除非另外明確指示，否則如本文所用之以下定義應適用：
除非上下文另外明確指示，否則如在本文及所附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「所述(the)」包括複數個指示物。因此，例如參考「方法」包括複數種方法。
如本文所用，術語「包含(comprising/comprises)」欲意謂組合物及方法包括所述要素，但不排除其他要素。當用於定義組合物及方法時，「基本上由……組成」應意謂不包括除用於所述目的之組合之任何必需顯著性以外的其他元素。因此，基本上由如本文所定義之要素組成的組合物將不排除不實質上影響所主張之基本及新穎特徵之其他材料或步驟。「由……組成」應意謂排除其他成分及實質性方法步驟之超過微量的要素。由此等過渡術語中之每一者定義之實施例在本發明之範疇內。
當在例如溫度、時間、量及濃度之數字名稱(包括範圍)之前使用時，術語「約」指示可能有(+)或(−) 10%、5%或1%之變化的近似值。
如本文所用，術語「烷基」係指單價飽和脂族烴基。在一些實施例中，烷基具有1至6個碳原子(C1-6 烷基)。此術語藉助於實例包括直鏈及分支鏈烴基，諸如甲基(CH3 -)、乙基(CH3 CH2 -)、正丙基(CH3 CH2 CH2 -)、異丙基((CH3 )2 CH-)、正丁基(CH3 CH2 CH2 CH2 -)、異丁基((CH3 )2 CHCH2 -)、第二丁基((CH3 )(CH3 CH2 )CH-)及第三丁基((CH3 )3 C-)。
如本文所用，術語「溶劑」係指溶解固體、液體或氣體溶質以形成溶液之液體。常見溶劑為此項技術中所熟知且包括但不限於水；飽和脂族烴，諸如戊烷、己烷、庚烷及其他輕石油；芳族烴，諸如苯、甲苯、二甲苯等；鹵化烴，諸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等；脂族醇，諸如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，諸如乙醚、二丙醚、二丁醚、四氫呋喃、二噁烷等；酮，諸如丙酮、乙基甲基酮等；酯，諸如乙酸甲酯、乙酸乙酯等；含氮溶劑，諸如二甲基乙醯胺、甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、吡啶、N-甲基吡咯啶酮、喹啉、硝基苯等；含硫溶劑，諸如二硫化碳、二甲亞碸、環丁碸等；含磷溶劑，諸如六甲基磷醯三胺等。除非另外明確地指示，否則術語溶劑包括兩種或更多溶劑之組合。適合溶劑之特定選擇將視許多因素而定，包括溶劑及待溶解溶質之性質及預期目的，例如在溶液中將出現何種化學反應，且一般為此項技術中已知。
如本文所用，術語「接觸」係指使兩種或更多種化學分子極為接近，使得兩種或更多種化學分子之間可發生化學反應。舉例而言，接觸可包含混合及視情況持續混合化學物質。接觸可藉由以下進行：使兩種或更多種化學物質完全或部分溶解或懸浮於一或多種溶劑中，使溶劑中之化學物質與呈固相及/或氣相或附著於固體支撐物(諸如樹脂)上之另一種化學物質混合，或混合呈氣相或固相及/或在固體支撐物上之兩種或更多種化學物質，其一般為熟習此項技術者已知。
如本文所使用，術語「脫離基」係指可以與所鍵結之電子一起被置換為穩定物種之原子(或原子基團)。脫離基之實例包括-Cl、      -Br、-I、甲苯磺醯基(-Ts或-OTs)、甲磺醯基(-SO2 CH3 )、-SOCH3 等。
除非有相反地清楚指示，否則在本文中所描述之化學式內(在提供之結構內或在與結構相關之變量之定義內)指定之所有原子意欲包括其任何同位素。應理解，對於任何指定原子，同位素可基本上依其天然出現之比率存在，或可使用熟習此項技術者已知之合成方法，增強一或多種特定原子之一或多種同位素。因此，氫包括例如1 H、2 H、3 H；碳包括例如11 C、12 C、13 C、14 C；氧包括例如16 O、17 O、18 O；氮包括例如13 N、14 N、15 N；硫包括例如32 S、33 S、34 S、35 S、36 S、37 S、38 S；氟包括例如17 F、18 F、19 F；氯包括例如35 Cl、36 Cl、37 Cl、38 Cl、39 Cl；及類似者。
本文所描述之化合物包括任何互變異構形式，儘管本文僅可提供指定化合物之其中一種互變異構形式的化學式。
如本文所用，術語「鹽」係指酸加成鹽及鹼加成鹽。酸加成鹽實例包括含有以下各者之彼等：硫酸鹽、氯化物、鹽酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽、胺基磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、環己基胺基磺酸鹽及奎尼酸鹽。鹽可獲自諸如以下之酸：鹽酸、順丁烯二酸、硫酸、磷酸、胺基磺酸、乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己基胺磺酸、反丁烯二酸及奎尼酸。當存在酸性官能基，諸如羧酸或苯酚時，鹼加成鹽包括含有以下各者之彼等：芐乙二胺(benzathine)、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙醇胺、第三丁胺、乙二胺、葡甲胺、普魯卡因、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、銨、烷基胺及鋅。舉例而言，參見Remington's Pharmaceutical Sciences, 第19版, Mack Publishing Co., Easton, PA, 第2卷, 第1457頁, 1995。鹽包括醫藥學上可接受之鹽，在考慮欲治療之疾病或病狀及各別投藥途徑的情況下，該等鹽不會具有可能讓相當謹慎之醫學從業者避免向患者投與該等鹽之特性。
另外，如本文所使用之縮寫具有如下各別含義：
Figure 108115382-A0304-0001
 方法
本文提供用於製備賽度替尼或其醫藥學上可接受之鹽的方法。在一些實施例中，該等方法適用於大規模製造賽度替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該等方法可適應於不同規模，具有降低之生產成本，且以高產率及高純度製備賽度替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該等方法能夠一次性製備至少1 kg賽度替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該等方法能夠一次性製備至少5 kg賽度替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該等方法能夠一次性製備至少10 kg賽度替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種用於製備具有式I之賽度替尼或其鹽之方法
Figure 02_image027
， 該方法包含使化合物A或其鹽與化合物B或其鹽在條件下接觸以形成賽度替尼或其鹽：
Figure 02_image029
， 其中X係選自由以下組成之群：Cl、Br、CH3 S(O)-及CH3 S(O)2 -。
在一些實施例中，化合物A係選自：
Figure 02_image031
。
在一些實施例中，化合物A或其鹽係藉由以下方法製備：其包含使化合物E
Figure 02_image033
或其鹽與環丙胺或其鹽在條件下接觸以形成化合物A或其鹽，其中X1 係脫離基。
在一些實施例中，化合物E或其鹽係藉由以下方法製備：其包含使化合物F
Figure 02_image035
或其鹽與氨或其鹽在條件下接觸以形成化合物E或其鹽，其中X2 係脫離基。
在一些實施例中，X1 係Cl。在一些實施例中，X2 係Cl、Br或-OR，其中R係H或烷基，諸如甲基或乙基。在一些實施例中，X、X1 及X2 相同。在一些實施例中，X、X1 及X2 係Cl。在一些實施例中，X、X1 及X2 不同。
在一些實施例中，化合物A係化合物A-1：
Figure 02_image037
或其鹽。
在一些實施例中，化合物A-1或其鹽係藉由以下方法製備：其包含使化合物E-1
Figure 02_image039
或其鹽與環丙胺或其鹽在條件下接觸以形成化合物A-1或其鹽。
在一些實施例中，化合物E-1或其鹽係藉由以下方法製備：其包含使化合物F-1
Figure 02_image041
或其鹽與氨或其鹽在條件下接觸以形成化合物E-1或其鹽。
在一些實施例中，提供一種用於製備賽度替尼或其鹽之兩步驟一鍋式方法，其包含 (1)使化合物E
Figure 02_image043
或其鹽與環丙胺或其鹽接觸以形成化合物A：
Figure 02_image045
， 或其鹽，及 (2)使化合物A或其鹽與化合物B
Figure 02_image047
， 或其鹽接觸以形成賽度替尼或其鹽，其中X係選自由以下組成之群：Cl、Br、CH3 S(O)-及CH3 S(O)2 -，X1 及係脫離基，且步驟(1)及(2)在一個反應器中在不分離中間產物A下進行。
在一些實施例中，提供一種用於製備賽度替尼或其鹽之三步驟一鍋式方法，其包含步驟(1)使化合物F或其鹽與氨或其鹽接觸以形成化合物E或其鹽，(2)使化合物E或其鹽與環丙胺或其鹽接觸以形成化合物A或其鹽，及(3)使化合物A或其鹽與化合物B或其鹽接觸以形成賽度替尼或其鹽，其中全部步驟(1)-(3)在一個反應器中在不分離中間產物下進行。
在一些實施例中，三步驟一鍋式方法包含步驟(1)使化合物F-1
Figure 02_image049
， 或其鹽與氨或其鹽接觸以形成化合物E-1：
Figure 02_image051
或其鹽， (2)使化合物E-1或其鹽與環丙胺或其鹽接觸以形成化合物A-1或其鹽：
Figure 02_image053
， 及(3)使化合物A-1或其鹽與化合物B
Figure 02_image055
， 或其鹽接觸以形成賽度替尼或其鹽，其中全部步驟(1)-(3)在一個反應器中在不分離中間產物下進行。
在一鍋式方法中，三種親核取代反應依序在同一反應器中發生，其中在前兩個步驟中，單個脫離基經胺基化合物選擇性置換，以形成具有高純度及最少副產物之所需中間產物，使得可在第三步驟中在不分離中間產物下以高純度及產率製備賽度替尼。
在一些實施例中，氨或其鹽與化合物F-1或其鹽之莫耳比在約1:1至約2.3:1之間。在一些實施例中，氨或其鹽與化合物F-1或其鹽之莫耳比在約1.7:1至約2.3:1之間。在一些實施例中，氨或其鹽與化合物F-1或其鹽之莫耳比在約1.8:1至約2.2:1之間。在一些實施例中，氨或其鹽與化合物F-1或其鹽之莫耳比在約1.9:1至約2.0:1之間。
在一些實施例中，氨或其鹽與化合物F-1或其鹽之接觸係在溶劑中。在一些實施例中，該溶劑包含NMP、MeTHF或THF。在一些實施例中，該溶劑包含MeTHF。在一些實施例中，將氨鼓泡至化合物F-1或其鹽於溶劑中之溶液。在一些實施例中，將氨或其鹽添加於諸如NMP或THF溶液之溶液中。在一些實施例中，氨或其鹽與化合物F-1或其鹽之接觸係在鹼，諸如二異丙基乙胺存在下。
在一些實施例中，氨或其鹽與化合物F-1或其鹽之接觸係在約-20℃至約0℃之溫度下。在一些實施例中，氨或其鹽與化合物F-1或其鹽之接觸係在約-15℃至約-5℃之溫度下。
在一些實施例中，化合物F-1或其鹽向化合物E-1或其鹽之轉化率為至少約99%。在一些實施例中，化合物F-1或其鹽向化合物E-1或其鹽之轉化率為至少約99.4%。
在一些實施例中，環丙胺或其鹽與化合物E-1或其鹽之莫耳比在約1:1至約2:1之間。在一些實施例中，環丙胺或其鹽與化合物E-1或其鹽之莫耳比為約2:1。在一些實施例中，環丙胺或其鹽與化合物E-1或其鹽之莫耳比在約1:1至約1.2:1之間且亦存在鹼，諸如三乙胺或二異丙基乙胺。在一些實施例中，鹼與化合物E-1或其鹽之莫耳比在約1:1至約1.5:1之間。在一些實施例中，鹼與化合物E-1或其鹽之莫耳比在約1:1至約1.2:1之間。
在一些實施例中，環丙胺或其鹽與化合物E-1或其鹽之接觸係在溶劑中。在一些實施例中，該溶劑包含THF或MeTHF。
在一些實施例中，環丙胺或其鹽與化合物E-1或其鹽之接觸係在約-20℃至約0℃之溫度下。在一些實施例中，環丙胺或其鹽與化合物E-1或其鹽之接觸係在約-15℃至約0℃，諸如約-15℃、約-5℃或約0℃之溫度下。
在一些實施例中，環丙胺或其鹽與化合物E-1或其鹽接觸之後，剩餘不超過0.5%之化合物E-1或其鹽。在一些實施例中，環丙胺或其鹽與化合物E-1或其鹽接觸之後，剩餘不超過0.2%之化合物E-1或其鹽。
在一些實施例中，用水或水溶液洗滌包含化合物A-1或其鹽之混合物以獲得包含化合物A-1或其鹽之溶液，該混合物由環丙胺或其鹽與化合物E-1或其鹽之接觸產生。在一些實施例中，包含化合物A-1或其鹽之溶液的溶劑(諸如THF或MeTHF)經不同溶劑(諸如NMP)置換。
在一些實施例中，化合物A-1或其鹽與化合物B或其鹽之莫耳比為約1:1。在一些實施例中，化合物A-1或其鹽與化合物B或其鹽之接觸係在約70℃至約120℃之溫度下。
在一些實施例中，化合物A-1或其鹽與化合物B或其鹽之接觸係在中性條件下。在一些實施例中，化合物A-1或其鹽與化合物B或其鹽在中性條件下之接觸係在約70℃至約100℃，或約80℃至約90℃之溫度下。
在一些實施例中，化合物A-1或其鹽與化合物B或其鹽之接觸係在鹼性條件下，其中添加鹼，諸如二異丙基乙胺或三乙胺。在一些實施例中，鹼與化合物A-1或其鹽或化合物B或其鹽之莫耳比為約1:1。在一些實施例中，化合物A-1或其鹽與化合物B或其鹽在鹼性條件下之接觸係在約100℃至約120℃或約100℃至約105℃之溫度下。
在一些實施例中，化合物A-1或其鹽與化合物B或其鹽之接觸係在酸性條件下，其中添加酸，諸如HCl。在一些實施例中，酸與化合物A-1或其鹽或化合物B或其鹽之莫耳比為約1.2:1。在一些實施例中，化合物A-1或其鹽與化合物B或其鹽在酸性條件下之接觸係在約70℃至約90℃或約80℃之溫度下。
在一些實施例中，賽度替尼之鹽係藉由使化合物A或其鹽與化合物B或其鹽在酸性條件或中性條件下接觸來製備。在一些實施例中，該方法進一步包含藉由添加鹼將賽度替尼之鹽轉化為賽度替尼游離鹼。
在一些實施例中，該方法進一步包含分離賽度替尼。在一些實施例中，賽度替尼係藉由包含沈澱(諸如藉由添加水)及過濾之方法分離。
在一些實施例中，三步驟一鍋式方法以至少約80%，或至少約85%之總產率製備賽度替尼。在一些實施例中，三步驟一鍋式方法以至少約90%，或至少約95%之純度製備賽度替尼。
在一些實施例中，化合物F-1或其鹽係藉由以下方法製備：使POCl5 與化合物G
Figure 02_image057
或其鹽接觸。
在一些實施例中，POCl5 與化合物G或其鹽之莫耳比在約2.5:1至約3.5:1之間。在一些實施例中，POCl5 與化合物G或其鹽之莫耳比在約2.8:1至約3.2:1之間。在一些實施例中，POCl5 與化合物G或其鹽之莫耳比在約2.9:1至約3.1:1之間。
在一些實施例中，POCl5 與化合物G或其鹽之接觸係在溶劑中。在一些實施例中，溶劑係POCl3 。
在一些實施例中，POCl5 與化合物G或其鹽之接觸係在回流條件下，諸如在約70℃至約120℃下。在一些實施例中，POCl5 與化合物G或其鹽之接觸係在回流條件下，諸如在約80℃至約105℃下。在一些實施例中，POCl5 與化合物G或其鹽之接觸持續足以使反應完成之時段，諸如約2小時至約30小時，或約2小時至約5小時。
在一些實施例中，化合物F-1或其鹽係藉由蒸餾分離以移除溶劑。在一些實施例中，化合物F-1或其鹽之產率為至少約60%。在一些實施例中，化合物F-1或其鹽之產率為至少約70%。在一些實施例中，化合物F-1或其鹽之純度為至少約90%。在一些實施例中，化合物F-1或其鹽之純度為至少約95%。
在一些實施例中，化合物A係化合物A-2或化合物A-3或其混合物，
Figure 02_image059
。
在一些實施例中，化合物A係化合物A-2與化合物A-3之混合物。在一些實施例中，化合物A係約55%-65%化合物A-2與35%-45%化合物A-3之混合物。在一些實施例中，化合物A係約60%化合物A-2與40%化合物A-3之混合物。
在一些實施例中，化合物A-2或化合物A-3或其鹽或其混合物係藉由以下方法製備：使氧化劑，諸如間氯過氧苯甲酸與化合物C
Figure 02_image061
， 或其鹽接觸。
在一些實施例中，化合物A係化合物A-2或化合物A-3或其混合物，且賽度替尼或其鹽係藉由包含以下之方法製備：使化合物A-2或化合物A-3或其鹽或其混合物與化合物B或其鹽接觸。
在一些實施例中，提供一種用於製備賽度替尼之兩步驟一鍋式方法，其包含步驟(1)使化合物C或其鹽與氧化劑(諸如間氯過氧苯甲酸(mCPBA))或其鹽接觸，以形成化合物A-2或化合物A-3或其鹽或其混合物，及(2)使化合物A-2或化合物A-3或其鹽或其混合物與化合物B或其鹽接觸以形成賽度替尼或其鹽。
在一些實施例中，化合物B或其鹽與化合物A-2及A-3或其鹽或其混合物之總和的莫耳比為約1:1至1.1:1。在一些實施例中，化合物B或其鹽與化合物A-2及A-3或其鹽或其混合物之莫耳比為約1.05:1。
在一些實施例中，化合物A或其鹽，例如化合物A-2或化合物A-3或其鹽或其混合物與化合物B或其鹽之接觸係在約35℃至約45℃、或約45℃至約55℃或約55℃至約65℃之溫度下。在一些實施例中，溫度為約40℃。在一些實施例中，溫度為約45℃。在一些實施例中，溫度為約50℃。在一些實施例中，溫度為約55℃。在一些實施例中，溫度為約60℃。在一些實施例中，化合物A或其鹽，例如化合物A-2或化合物A-3或其鹽或其混合物與化合物B或其鹽之接觸持續約8小時至一天。在一些實施例中，化合物A或其鹽，例如化合物A-2或化合物A-3或其鹽或其混合物與化合物B或其鹽之接觸持續約8小時至約24小時。在一些實施例中，化合物A或其鹽，例如化合物A-2或化合物A-3或其鹽或其混合物與化合物B或其鹽之接觸持續約16小時。在一些實施例中，化合物A或其鹽，例如化合物A-2或化合物A-3或其鹽或其混合物與化合物B或其鹽之接觸持續約22小時。
在一些實施例中，氧化劑與化合物C或其鹽之莫耳比為約2:1至約4:1。在一些實施例中，氧化劑與化合物C或其鹽之莫耳比為約2.5:1至約3.5:1。在一些實施例中，氧化劑與化合物C或其鹽之莫耳比為約3:1。在一些實施例中，氧化劑與化合物C或其鹽之莫耳比為約1.1:1至約2:1。在一些實施例中，氧化劑與化合物C或其鹽之莫耳比為約1.5:1。
在一些實施例中，化合物C或其鹽與氧化劑之接觸係在約-10℃至約20℃之溫度下。在一些實施例中，化合物C或其鹽與氧化劑之接觸係在約-10℃至約30℃之溫度下。在一些實施例中，化合物C或其鹽與氧化劑之接觸係在約0℃至約10℃之溫度下。在一些實施例中，化合物C或其鹽與氧化劑之接觸，以及化合物A或其鹽，例如化合物A-2或化合物A-3或其鹽或其混合物與化合物B或其鹽之接觸係在相同溶劑，諸如NMP中。在一些實施例中，化合物C或其鹽與氧化劑之接觸持續約30分鐘至約2小時，或約1小時。在一些實施例中，化合物C或其鹽與氧化劑之接觸持續約2小時。
在一些實施例中，將化合物C或其鹽與氧化劑之混合物加熱至約20℃至約30℃之溫度。在一些實施例中，將化合物C或其鹽與氧化劑之混合物加熱至約25℃之溫度。在一些實施例中，化合物C或其鹽以及氧化劑之加熱持續約30分鐘至約5小時。在一些實施例中，化合物C或其鹽以及氧化劑之加熱持續約1.5小時。在一些實施例中，化合物C或其鹽以及氧化劑之加熱持續約3小時。在一些實施例中，化合物C或其鹽以及氧化劑之加熱持續約4.5小時。
在一些實施例中，兩步驟一鍋式方法以至少約80%之總產率製備賽度替尼。在一些實施例中，兩步驟一鍋式方法以至少約85%之總產率製備賽度替尼。在一些實施例中，兩步驟一鍋式方法以至少約85%之純度製備賽度替尼。在一些實施例中，兩步驟一鍋式方法以至少約90%之純度製備賽度替尼。在一些實施例中，兩步驟一鍋式方法以少於約2%殘餘化合物C、少於約1.6%殘餘化合物C、少於約1%殘餘化合物C，或少於約0.5%殘餘化合物C製備賽度替尼。
在一些實施例中，化合物C或其鹽係藉由包含以下之方法製備：使甲醯胺或氨或其鹽與化合物D或其鹽接觸：
Figure 02_image063
， 其中Y係選自OR、Cl、Br及其他適合的脫離基，其中R係H或烷基，諸如甲基或乙基。
在一些實施例中，化合物D係化合物D-1
Figure 02_image065
或其鹽。
在一些實施例中，化合物C係藉由包含使化合物D-1或其鹽與甲醯胺及乙醇鈉接觸之方法來製備。在一些實施例中，甲醯胺與化合物D-1或其鹽之莫耳比為約5:1至約20:1。在一些實施例中，甲醯胺與化合物D-1或其鹽之莫耳比為約5:1至約15:1。在一些實施例中，甲醯胺與化合物D-1或其鹽之莫耳比為約10:1。在一些實施例中，乙醇鈉與化合物D-1或其鹽之莫耳比為約1:1至約5:1。在一些實施例中，乙醇鈉與化合物D-1或其鹽之莫耳比為約3:1。在一些實施例中，該方法包含選自以下之溶劑：DMF、NMP及THF，以及其混合物。在一些實施例中，溶劑為THF。在一些實施例中，THF與化合物D-1或其鹽之重量比為約1.0 w/w至3.0 w/w。在一些實施例中，THF與化合物D-1或其鹽之重量比為約2.0 w/w。在一些實施例中，化合物D-1或其鹽與甲醯胺及乙醇鈉之接觸持續約2小時至約24小時。在一些實施例中，化合物D-1或其鹽與甲醯胺及乙醇鈉之接觸持續約10至約24小時。在一些實施例中，化合物D-1或其鹽與甲醯胺及乙醇鈉之接觸持續約20小時。在一些實施例中，化合物D-1或其鹽與甲醯胺及乙醇鈉之接觸係在約-10℃至約20℃之溫度下。在一些實施例中，化合物D-1或其鹽與甲醯胺及乙醇鈉之接觸係在約0℃至約10℃之溫度下。在一些實施例中，化合物D-1或其鹽與甲醯胺及乙醇鈉之接觸係在約5℃之溫度下。在一些實施例中，該方法不包含形成化合物D-2。在一些實施例中，該方法不包含分離化合物D-2。
在一些實施例中，化合物D-1之製法係藉由使化合物K
Figure 02_image067
或其鹽與環丙胺或其鹽反應。在一些實施例中，化合物D-1之純化包含過濾已熔融之材料。在純化化合物D-1之一些實施例中，材料係在約40℃至約70℃，或約45℃至約60℃下熔融。在純化化合物D-1之一些實施例中，材料係在約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃或約70℃下熔融。在製備化合物D-1之一些實施例中，化合物D-1係製成至少約98%之純度，例如約98%純度、約99%純度或約99.5 %純度。
在一些實施例中，化合物D係化合物D-2
Figure 02_image069
或其鹽。
在一些實施例中，化合物C係藉由包含使化合物D-2或其鹽與甲醯胺接觸之方法來製備。
在一些實施例中，化合物D-2係藉由使化合物D-1或其鹽與水解劑反應來製備。在一些實施例中，水解劑可選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰及乙醇鈉水溶液。
在一些實施例中，化合物B或其鹽係藉由包含還原化合物H
Figure 02_image071
或其鹽之方法來製備的。
在一些實施例中，化合物H或其鹽之還原包含使化合物H或其鹽與氫氣在催化劑(諸如鈀/碳)存在下在溶劑，諸如甲醇或乙醇中接觸。
在一些實施例中，化合物H或其鹽係藉由包含使化合物L或其鹽與化合物M或其鹽接觸之方法製備
Figure 02_image073
。
在一些實施例中，化合物H或其鹽係藉由以下方法製備：其包含使化合物J
Figure 02_image075
或其鹽與CH3 CH2 SO2 X3 接觸，其中X3 係脫離基，諸如Cl或Br。
在一些實施例中，化合物J或其鹽與CH3 CH2 SO2 X3 之接觸係在鹼，諸如三乙胺或二異丙基乙胺存在下，在溶劑，諸如乙腈中。
在一些實施例中，本文所描述之方法進一步包含使賽度替尼與酸接觸以形成賽度替尼之鹽。在一些實施例中，賽度替尼之鹽係賽度替尼鹽酸鹽且該方法包含使賽度替尼與鹽酸接觸。在一些實施例中，賽度替尼與鹽酸之接觸係在包含二甲亞碸及乙醇之溶劑中。在一些實施例中，接觸係在約70℃至約80℃或約75℃下。在一些實施例中，該方法進一步包含分離及純化賽度替尼鹽酸鹽。在一些實施例中，賽度替尼鹽酸鹽之分離及純化包含在乙醇中攪拌賽度替尼鹽酸鹽，過濾及乾燥。
在一些實施例中，提供一種用於製備賽度替尼鹽酸鹽之方法，其包含使賽度替尼與鹽酸在包含二甲亞碸及乙醇之溶劑中接觸以形成賽度替尼鹽酸鹽。在一些實施例中，接觸係在約60℃至約90℃或約70℃至約80℃或約75℃下。在一些實施例中，該方法進一步包含分離及純化賽度替尼鹽酸鹽。在一些實施例中，賽度替尼鹽酸鹽之分離及純化包含在乙醇中攪拌賽度替尼鹽酸鹽，過濾及乾燥。中間產物
在一些實施例中，本文提供式A化合物
Figure 02_image077
， 或其鹽，其中X係選自由以下組成之群：Cl、Br、CH3 S(O)-及CH3 S(O)2 -。
在一些實施例中，化合物A係選自：
Figure 02_image079
。
在一些實施例中，本文提供式C或D-1化合物：
Figure 02_image081
或其鹽。
在一些實施例中，本文提供式E或F化合物：
Figure 02_image083
， 或其鹽，其中X係選自由以下組成之群：Cl、Br、CH3 S(O)-及CH3 S(O)2 -，且X1 及X2 獨立地為脫離基。
在一些實施例中，X1 係Cl。在一些實施例中，X2 係Cl、Br或-OR，其中R係H或烷基，諸如甲基或乙基。在一些實施例中，X、X1 及X2 相同。在一些實施例中，X、X1 及X2 係Cl。在一些實施例中，X、X1 及X2 不同。
在一些實施例中，本文提供式E-1或F-1化合物：
Figure 02_image085
， 或其鹽。副產物
在一些實施例中，本文所描述之方法使在賽度替尼製備期間產生之一或多種副產物減到最少或將其消除。
在一些實施例中，副產物係一或多種選自以下之化合物：
Figure 02_image087
Figure 02_image089
或其鹽。
在一些實施例中，副產物係一或多種選自以下之化合物：
Figure 02_image091
， 或其鹽。
在一些實施例中，一或多種副產物或其鹽相對於賽度替尼或其鹽之量以少於約4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、少於約0.5%、少於約0.2%或少於約0.1%存在。在一些實施例中，一或多種副產物或其鹽相對於賽度替尼或其鹽之量以少於約4%存在。在一些實施例中，一或多種副產物或其鹽相對於賽度替尼或其鹽之量以少於約0.2%存在。在一些實施例中，如本文所提供之合成賽度替尼或其鹽之方法產生一或多種副產物或其鹽，該等副產物或其鹽相對於賽度替尼或其鹽之量為少於約4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、少於約0.5%、少於約0.2%或少於約0.1%。
在一些實施例中，提供一種組合物，其包含至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少99.5%、至少99.8%或至少99.9%賽度替尼或其鹽。在一些實施例中，提供一種組合物，其包含至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少99.5 %、至少99.8%或至少99.9%賽度替尼或其鹽，以及一或多種副產物中之至少一者。在一些實施例中，賽度替尼鹽係鹽酸鹽。實例
下文描述與本發明相關之實例。在某些情況下，可使用替代技術。該等實例意欲為說明性的且並非限制或限定本發明之範疇。實例 1
在此實例中，根據流程1製備賽度替尼及賽度替尼鹽酸鹽，總產率為47.3%。流程 1 ：
Figure 02_image093
步驟 1 ：化合物 D-1 轉化 為 化合物 C
將86.0 Kg DMF、76.5 kg甲醯胺及45.5 kg化合物D-1加至反應器中。在達到0-10℃之內部溫度之後，向此混合物中添加84.0 kg乙醇鈉21%，保持在0-10℃之間的內部溫度。使混合物升溫至50℃，且攪拌60分鐘。IPC顯示化合物D-1之殘餘含量為3.14%。將混合物冷卻至0℃且添加900 L水，在完成水添加之後，再次將反應物冷卻至-5℃且將其攪拌16小時。過濾混合物且用50 kg冷MTBE洗滌濾餅。
將含有化合物C之濾餅(52.95 kg)轉遞至乾燥器。乾燥化合物C PGU (60℃持續21小時40分鐘)得到37.30 kg (92.6%產率)化合物C PGE。純度97.54%。步驟 2 ：合成賽度替尼
將235 Kg NMP及32.1 kg化合物C PGE加至反應器。內部溫度設定在0-10℃之間。加至72.95 Kg mCPBA，同時將溫度保持在5℃下。隨後將混合物升溫至25℃且攪拌1小時。IPC顯示對於氧化反應而言，化合物C之殘餘含量係0.00%。將混合物在25℃下額外攪拌一小時。
向以上混合物添加40.05 kg化合物B。將內部溫度設定在40℃下且將混合物攪拌隔夜持續17小時17分鐘，且接著再持續4小時。IPC顯示化合物A-2+化合物A-3之殘餘含量為2.05%。將混合物冷卻至3℃，且將預先冷卻之水(642 L)與NaHCO3 (48 kg)之鹼性溶液添加至混合物。將混合物攪拌1小時且接著添加水(193 L)，保持內部溫度在0-10℃之間。將混合物攪拌40分鐘。藉由過濾(配備有20 µm篩網之過濾器-乾燥器)分離固體，保持在N2 /真空下擠壓濾餅，持續51小時。
隨後將賽度替尼PGU (106.9 kg)重新加至反應器且在25℃下用水(1434 L)漿化9小時。
藉由過濾(配備有20 µm網格布之過濾器-乾燥器)分離固體，保持在N2 /真空下擠壓濾餅，持續60小時。
在過濾器-乾燥器中使用水(877 L)分別將濕潤固體製成漿液且再擠壓四次。
隨後將固體轉遞至過濾器-乾燥器以進行分離及乾燥(在真空下43℃持續20小時)。賽度替尼PGE總產率為88% (63.76 kg)，純度為90.84%。步驟 3 ：合成賽度替尼鹽酸鹽
將252 Kg DMSO及56.2 kg賽度替尼加至反應器。將混合物升溫至75℃且攪拌直至完全溶解。添加664 Kg無水EtOH且將反應物攪拌30分鐘。將內部溫度保持在70-80℃ (72.9℃)之間，添加藉由混合347 kg水與43 kg HCl 33% w/w製得之酸性溶液。將反應物進一步攪拌30分鐘。隨後使混合物冷卻至20℃且攪拌19小時。隨後將固體轉遞至過濾器-乾燥器(20 µm網格布)以進行分離。直接在過濾器-乾燥器中使用EtOH (1073 L)分別將濕潤固體製成漿液且擠壓兩次，且接著乾燥(在35℃下在真空下50小時)。賽度替尼鹽酸鹽產率為58.4% (35.44 kg)，純度為99.41%。實例 2. 製備賽度替尼 步驟 1 ：製備化合物 F-1
Figure 02_image095
將起始物質化合物G引入含POCl3 及約3當量PCl5 之反應器中。在此情況下，POCl3 由於化合物G在許多有機溶劑中之極低溶解度而充當溶劑。在3小時內使反應溫度自80℃增加至105℃且接著在105℃下額外靜置1-2小時。當反應完成時，蒸餾POCl3 。將甲苯添加至殘餘物且蒸餾以便降低POCl3 之量。在大約7-8 mbar下，利用約130-135℃之加套溫度蒸餾粗化合物F-1。藉由GC-FID，平均產率為72%且平均純度為94.9%。步驟 2 ：製備賽度替尼
採納用於合成賽度替尼之策略係無任何中間產物分離之三步驟一鍋式方法。如流程2中所示，化合物F-1中存在之三個氯化物脫離基經對應胺、氨、環丙胺及化合物B連續置換。在諸如約-15/-5℃之低溫下進行氨及環丙胺之添加。在諸如80至110℃之較高溫度下進行化合物B之添加。在合成結束時，藉由將水添加至NMP沈澱賽度替尼。對於所有步驟，根據參與步驟2.1之化合物F-1之量計算所有試劑之當量。流程 2 ：
Figure 02_image097
步驟 2.1
在無水條件下在-15℃下或在-5℃下，在1小時內將1.9至2.0當量之氣態氨鼓泡於化合物F-1於MeTHF中之溶液中，直至完成化合物F-1向化合物E-1之轉化。用三個真空/氮氣循環移去過量NH3 。 步驟 2.2
使含有來自步驟2.1之化合物E-1之溶液在-15℃或-5/0℃下直接參與步驟2.2。在添加或不添加鹼(DIPEA)之情況下在溶液中添加環丙胺以獲得化合物A-1。
在一個批次中，將2.0當量環丙胺添加至溶液。在反應2小時之後，呈現0.08%之化合物E-1。
在完成步驟2.2之後，用水洗滌有機相(MeTHF)，繼之以MeTHF至NMP之溶劑交換以獲得化合物A-1於NMP中之溶液。 步驟 2.3
藉由在水洗滌及溶劑交換之後，將化合物B添加至含有獲自步驟2.2之化合物A-1之NMP溶液來合成賽度替尼。在不同批次中，在三種不同條件下進行化合物B之添加：鹼性條件、酸性條件及中性條件。 「鹼性條件」
在鹼性條件下，在反應開始時，在105-110℃之間的溫度下添加1.0當量DIPEA，且反應時間為12-16小時。在包含用水沈澱賽度替尼、過濾及洗滌之分離之後，獲得產率為69%，純度為約90%之賽度替尼。 「酸性條件」
在酸性條件下，在反應開始時添加1.2當量HCl水溶液。反應在約80℃之溫度下進行6-7小時以提供賽度替尼鹽酸鹽。在反應結束時，添加1.2當量DIPEA，且在分離之後，獲得純度為93.4%且產率為78%之賽度替尼。 「中性條件」
在中性條件下，在反應開始時不添加酸或鹼。反應在8-16小時期間在80-90℃下進行。在反應結束時，添加1.0當量DIPEA以便中和在反應期間產生之HCl。分離賽度替尼，產率為90%，純度為91-92%。可替代地，反應在90℃下進行8-12小時，接著添加1.0當量TEA。隨後添加水且過濾所得賽度替尼沈澱，及使用NMP與水之混合物洗滌，接著水洗滌，從而提供純度在94.7%與97.9%之間，平均產率為87%之賽度替尼。實例 3. 製備賽度替尼鹽酸鹽
Figure 02_image099
在75℃下將賽度替尼溶解於DMSO中，接著添加乙醇及2當量HCl (1N)。將混合物在75 ± 5℃下攪拌12小時且接著冷卻至20 ± 5℃。過濾所得懸浮液且藉由在反應器中在乙醇中漿化三次來洗滌固體，之後乾燥。獲得純度為99.19%及產率為92%之賽度替尼鹽酸鹽。
替代方法1：在反應器A (24.82 kg 33% HCl以及112.3 kg水)中製備2M HCl溶液。將DMSO (225 kg)及賽度替尼(50 kg)添加至反應器B且開始攪拌。將反應器B混合物加熱至75±5℃。攪拌混合物直至獲得澄清溶液。將乙醇(590 kg)添加至反應器B且維持在75±5℃下直至觀測到完全溶解。將2M HCl自反應器A轉移穿過1微米過濾器濾筒，使得固體沈澱。將所得漿液在75±5℃下攪拌至少30 min，隨後將混合物冷卻至15±5℃。將混合物在15±5℃下攪拌至少16小時。使漿液經由過濾器乾燥器過濾且用乙醇(2×240 kg)洗滌濕濾餅。將濾餅在30±5℃下乾燥12小時。
替代方法2：在反應器A (呈於乙醇中之1M HCl形式的2當量HCl以及112.3 kg水)中製備1M HCl溶液。將DMSO (425 kg)及賽度替尼(50 kg)添加至反應器B且開始攪拌。將反應器B混合物加熱至75±5℃。攪拌混合物直至獲得澄清溶液。在75±5℃下將熱乙醇(365 kg)添加至反應器B且維持在75±5℃下直至觀測到完全溶解。歷經2小時之時程，將HCl溶液自反應器A轉移穿過1微米過濾器濾筒，使得固體沈澱。將所得漿液在75±5℃下攪拌至少30 min，隨後歷經12小時之時程將混合物緩慢冷卻至20±5℃。將漿液經由過濾器乾燥器過濾且藉由用乙醇(600 kg)漿化三次，隨後在乙醇:水(10:1)中漿化一次來洗滌濕濾餅。將濾餅在30±5℃下在100 mbar下乾燥12小時。實例 4. 賽度替尼之替代製備
Figure 02_image101
步驟 4.1 ： 化合物 K 轉化 為 化合物 D-1
向反應器A加至化合物K (37.4 kg)、二氯甲烷(96.8 kg)及三乙胺(17.1 kg)。在氮氣下攪拌混合物直至所有固體溶解(內部溫度15-30℃)。在反應器B中在氮氣下，在室溫下製備環丙胺(9.7 kg)於二氯甲烷(13.2 kg)中之溶液。將環丙胺(9.7 kg)於二氯甲烷(13.2 kg)中之溶液自反應器B轉移至反應器A，導致放熱反應。控制添加速率以將溫度保持在≤42℃ (添加時間約2 h)下。將二氯甲烷(19.8 kg)之沖洗溶液添加至反應器B且接著自反應器B至反應器A。將反應器A之內部溫度維持在15-25℃下持續2 h。將水(64.9 kg)添加至反應器A，添加速率藉由溫度(20-30℃)控制。在20-30℃下攪拌反應器A中之混合物，隨後使相分離。分離各層且將下部(有機)層轉移至反應器C中。用水(64.9 kg ×2)洗滌反應器C中之反應混合物。將二氯甲烷(19.8 kg)添加至反應器C，蒸餾混合物以移除二氯甲烷。過濾所得熔融(50℃)化合物D-1。步驟 4.2 ： 化合物 D-1 轉化為化合物 C
將化合物D-1 (340 g)以及THF (680 g)加至反應器，且開始攪拌。在25±5℃下持續攪拌直至材料完全溶解。添加甲醯胺(604 g)。攪拌反應質量塊且冷卻至0±5℃。在維持5±5℃之內部溫度時逐滴添加NaOEt於EtOH (1304 g)中之溶液。將反應混合物在5±5℃下攪拌20 h。將反應混合物冷卻至0±5℃，隨後在將反應混合物之溫度維持在0±5℃下時添加水(6800 g)。在-5±5℃下攪拌懸浮液10小時。在氮氣壓力下使用25 μm工業網過濾產物。用冷卻水(3×374 g)，隨後MTBE (2×505 mL)洗滌濾餅。在60℃下在真空下乾燥濾餅16小時以得到化合物C。替代步驟 4.2 ： 化合物 D-1 轉化為化合物 C
將化合物D-1 (340 g)以及THF (680 g)加至反應器，且開始攪拌。在25±5℃下持續攪拌直至材料完全溶解。添加甲醯胺(604 g)。攪拌反應質量塊且冷卻至0±5℃。在維持5±5℃之內部溫度時逐滴添加NaOEt於EtOH (1304 g)中之溶液。將反應混合物在5±5℃下攪拌20 h。將反應混合物冷卻至0±5℃，隨後在將反應混合物之溫度維持在0±5℃下時添加水(6800 g)。在-5±5℃下攪拌懸浮液10小時。在氮氣壓力下使用25 μm工業網過濾產物。在20℃下用水(4×374 g)洗滌濾餅，隨後用含2% AcOH之水洗滌一次，隨後用水再洗滌三次，隨後用MTBE (3×505 mL)洗滌。在60℃下在真空下乾燥濾餅16小時以得到化合物C。步驟 4.3 及 4.4 ：化合物 C 轉化為賽度替尼
將NMP (225 kg)及化合物C添加至反應器A中。將混合物冷卻至0-5℃。隨後分批添加mCPBA (46.2 kg)，維持0-5℃之溫度。用NMP (5 kg)沖洗負載漏斗。將反應混合物升溫至25±5℃。將反應內容物在25±5℃下攪拌至少1 h。添加化合物B (37.8 kg)且將反應內容物升溫至45±5℃。將反應內容物在45±5℃下攪拌至少16小時。將反應內容物冷卻至25±5℃。添加三乙胺(43.35 kg)以製備溶液。將反應內容物升溫至60±5℃。緩慢添加水(600 kg)以形成漿液。將反應內容物冷卻至25±5℃。將反應內容物在25±5℃下攪拌1 h。過濾反應內容物，隨後用水(255 kg)及EtOH (2×255 kg)洗滌濾餅。將濕濾餅在EtOH (255 kg)中製成漿液且將漿液升溫至60±5℃持續0.5 h，隨後冷卻至25±5℃。過濾混合物，隨後用EtOH (255 kg)洗滌濾餅且將材料在40±5℃下在乾燥器中乾燥12 h，隨後冷卻至25±5℃以得到賽度替尼。替代的步驟 4.3 及 4.4 ：化合物 C 轉化為賽度替尼
將NMP (225 kg)及化合物C添加至反應器A中。將混合物冷卻至0-5℃。隨後歷經2小時分批添加mCPBA (46.2 kg)，維持小於10℃之溫度。用NMP (5 kg)沖洗負載漏斗。歷經1.5小時之時程將反應混合物升溫至25±5℃。將反應內容物在25±5℃下攪拌至少3 h。添加化合物B (37.8 kg)且將反應內容物升溫至60±5℃。將反應內容物在60±5℃下攪拌至少22小時。將反應內容物冷卻至25±5℃。添加三乙胺(54.19 kg)以製備溶液。經由1微米碳過濾器過濾反應內容物。將反應內容物升溫至60±5℃。歷經3小時之時程緩慢添加水(600 kg)以形成漿液。將反應內容物冷卻至25±5℃。在25±5℃下過濾反應內容物，隨後在25±5℃ (2×255 kg)下用乙醇8.5 w/w洗滌濾餅。將濕濾餅在THF中製成漿液且將漿液升溫至60±5℃持續一小時，隨後冷卻至25±5℃。攪拌混合物一小時。過濾混合物，隨後用EtOH (255 kg)洗滌濾餅且將材料在40±5℃下在乾燥器中乾燥12 h，隨後冷卻至25±5℃以得到賽度替尼。
Figure 108115382-A0101-11-0001-1

Claims (22)

  1. 一種製備具有式I之賽度替尼(cerdulatinib)或其鹽之方法，
    Figure 108115382-A0305-02-0038-1
     該方法包含使化合物A或其鹽與化合物B或其鹽在可以形成賽度替尼或其鹽之條件下接觸：
    Figure 108115382-A0305-02-0038-2
     其中化合物A係化合物A-2或化合物A-3或其鹽或其混合物：
    Figure 108115382-A0305-02-0038-3
     其中化合物A-2或化合物A-3或其鹽或其混合物，係藉由包括使氧化劑與化合物C
    Figure 108115382-A0305-02-0038-4
     或其鹽接觸之方法製備；及其中化合物C係藉由包括(i)使化合物D-1
    Figure 108115382-A0305-02-0038-5
     或其鹽與甲醯胺及乙醇鈉接觸；或(ii)使化合物D-2
    Figure 108115382-A0305-02-0039-6
     或其鹽與甲醯胺接觸之方法製備。
  2. 如請求項1之方法，其中該使化合物C或其鹽與氧化劑接觸以形成化合物A-2或化合物A-3，及該使化合物A-2或化合物A-3或其鹽或其混合物與化合物B或其鹽接觸以形成賽度替尼或其鹽，係以兩步驟一鍋式方法進行。
  3. 如請求項1或2之方法，其中化合物B係藉由包含還原化合物H
    Figure 108115382-A0305-02-0039-7
     或其鹽之方法來製備。
  4. 如請求項1或2之方法，其進一步包含分離賽度替尼。
  5. 如請求項1或2之方法，其進一步包含使賽度替尼與酸接觸，以形成賽度替尼之鹽。
  6. 如請求項1或2之方法，其進一步包含使賽度替尼與鹽酸在包含二甲亞碸及乙醇之溶劑中接觸，以形成賽度替尼鹽酸鹽。
  7. 如請求項6之方法，其中係在70℃至80℃下接觸。
  8. 如請求項6之方法，其進一步包含分離及純化賽度替尼鹽酸鹽。
  9. 一種式A化合物，
    Figure 108115382-A0305-02-0040-8
     或其鹽，其中X係Cl或Br。
  10. 如請求項1或2之方法，其中該方法不包含分離化合物D-2。
  11. 如請求項1或2之方法，其中化合物D-1係藉由以下方法製備：其包含使化合物K
    Figure 108115382-A0305-02-0040-9
     或其鹽與環丙胺或其鹽接觸，以形成化合物D-1。
  12. 如請求項1或2之方法，其中化合物B與化合物A之莫耳比為1：1至1.1：1。
  13. 如請求項1或2之方法，其中該等條件包含55℃至65℃之溫度。
  14. 如請求項1或2之方法，其中化合物B與化合物A接觸8至24小時。
  15. 如請求項1或2之方法，其中該氧化劑與化合物C之莫耳比為1.1：1至2：1。
  16. 如請求項3之方法，其中化合物H係藉由包含使化合物J
    Figure 108115382-A0305-02-0041-10
     與CH3CH2SO2X3接觸之方法製備，其中X3係脫離基。
  17. 如請求項3之方法，其中化合物H係藉由以下方法製備：其包含使化合物L
    Figure 108115382-A0305-02-0041-11
     或其鹽與化合物M
    Figure 108115382-A0305-02-0041-12
     或其鹽接觸，以形成化合物H或其鹽。
  18. 如請求項1或2之方法，其中甲醯胺與化合物D-1之莫耳比在5：1與15：1之間。
  19. 如請求項1或2之方法，其中該接觸係在溶劑中。
  20. 如請求項19之方法，其中該溶劑係THF。
  21. 如請求項1或2之方法，其中係在0℃至10℃之溫度下接觸。
  22. 如請求項1或2之方法，其中該接觸持續10至24小時。
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