JP6941155B2 - 芳香族フッ素化の方法 - Google Patents
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Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年７月１５日出願の米国仮出願第６２／３６２，７２５号に対する優先権の利益を主張するものであり、その開示全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１６年７月１５日出願の米国仮出願第６２／３６２，７２５号に対する優先権の利益を主張するものであり、その開示全体が本明細書に組み込まれる。
炭素−フッ素（Ｃ−Ｆ）結合を有する選択的にフッ素化された芳香族化合物は、しばしば生物学的に活性であり、多くの薬物および農薬の活性成分として使用することができる。これらのＣ−Ｆ結合を形成するための共通の戦略は、アリール−Ｘ結合を置換することによる芳香族求核置換によるものであり、ここでＸは、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２である。
芳香族化合物をフッ素化するための改良された方法が望まれている。
広い態様において、本開示はフッ化アリールを調製するための方法を提供し、この方法は、任意選択で溶媒系にて、フッ素化試薬および式Ａｒ−Ｘ（式中、Ａｒはアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、ＸはＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＮＯ２である）を有する化合物を含む反応混合物を形成するステップ、ならびにテトラメチルアンモニウム２，６−ジメチルフェノレートを反応混合物へ供給するステップを含む。
次いで混合物を、式Ａｒ−Ｆを有する化学種を生成するのに十分な条件下で反応させ、その後、所望の生成物を単離してもよい。
次いで混合物を、式Ａｒ−Ｆを有する化学種を生成するのに十分な条件下で反応させ、その後、所望の生成物を単離してもよい。
フッ素化試薬および溶媒を反応混合物へ供給するステップ、式Ａｒ−Ｘ（式中、Ａはアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、ＸはＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＮＯ２である）を有する化合物を反応混合物へ供給するステップ、テトラメチルアンモニウム２，６−ジメチルフェノレートを反応混合物へ供給するステップ、ならびに式Ａｒ−Ｆを有する化学種を生成するのに十分な条件下で反応させるステップを含む、フッ素化方法。
本明細書で使用される「アルキル」は、単独で、または他の基（例えば、ジアルキルアミノ中）の一部として、にかかわらず、示された数の炭素原子を有する直鎖、環状および分岐鎖脂肪族基を包含する。
数字が示されていない場合（例えば、アリール−アルキル−）、炭素数１〜１２のアルキルが考えられる。好ましいアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびｔｅｒｔ−オクチルが含まれるが、これらに限定されない。
数字が示されていない場合（例えば、アリール−アルキル−）、炭素数１〜１２のアルキルが考えられる。好ましいアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびｔｅｒｔ−オクチルが含まれるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアルキル」は、１個または複数のヘテロ原子（窒素、酸素、硫黄、リン）がアルキル基内の１個または複数の炭素原子に置き換わった上記で定義されたアルキル基、例えばエーテルまたはチオエーテルを指す。
「アリール」基は、芳香環から誘導される任意の官能基または置換基を指す。一例では、アリールは１個または複数の芳香環を含む芳香族部分を指す。一例では、アリール基はＣ６〜Ｃ１８アリール基である。一例では、アリール基はＣ６〜Ｃ１０アリール基である。一例では、アリール基はＣ１０〜Ｃ１８アリール基である。アリール基は４ｎ＋２個のπ電子を含有し、式中、ｎは整数である。アリール環は１個または複数のヘテロアリール環、芳香族もしくは非芳香族炭化水素環、またはヘテロシクロアルキル環に縮合、またはそうでなければ結合してもよい。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフルオレニルを含むが、これらに限定されない。
特に断りのない限り、アリール基は、本明細書に記載の合成に適合できる１個または複数の置換基で任意に選択して置換される。
そのような置換基は、以下を含むが、これらに限定されない。
スルホネート基、
ホウ素含有基、
アルキル基、
ニトロ基、
ハロゲン、
シアノ基、
−Ｃ（Ｏ）ＲＡ（式中、ＲＡはヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、またはモノ−もしくはジ（アルキルアミノ）を表す）、
−ＮＲＮＣ（Ｏ）ＲＭ（式中、ＲＮはＨまたはアルキルであり、ＲＭはアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）、
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、および
他の芳香族基。
特に断りのない限り、アリール基は、本明細書に記載の合成に適合できる１個または複数の置換基で任意に選択して置換される。
そのような置換基は、以下を含むが、これらに限定されない。
スルホネート基、
ホウ素含有基、
アルキル基、
ニトロ基、
ハロゲン、
シアノ基、
−Ｃ（Ｏ）ＲＡ（式中、ＲＡはヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、またはモノ−もしくはジ（アルキルアミノ）を表す）、
−ＮＲＮＣ（Ｏ）ＲＭ（式中、ＲＮはＨまたはアルキルであり、ＲＭはアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）、
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、および
他の芳香族基。
他の置換基は当技術分野で公知である。
「ヘテロアリール」は芳香環から誘導され、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する任意の官能基または置換基を指す。好ましくは、ヘテロアリール基は５または６員環である。
ヘテロアリール環は１個または複数のヘテロアリール環、芳香族もしくは非芳香族炭化水素環、またはヘテロシクロアルキル環に縮合、またはそうでなければ結合してもよい。 ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、トリアジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、およびチアゾイルを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、本明細書に記載の合成に適合できる１個または複数の置換基で、任意に選択して置換されてもよい。
そのような置換基は、以下を含むが、これらに限定されない。
フルオロスルホネート基、
スルホネート基、
ホウ素含有基、
アルキル基、
ニトロ基、
ハロゲン、
シアノ基、
−Ｃ（Ｏ）ＲＡ（式中、ＲＡはヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、または、モノ−もしくはジ（アルキルアミノ）を表す）、
−ＮＲＮＣ（Ｏ）ＲＭ（式中ＲＮはＨまたはアルキルであり、ＲＭはアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）、
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、および
他の芳香族基
ヘテロアリール環は１個または複数のヘテロアリール環、芳香族もしくは非芳香族炭化水素環、またはヘテロシクロアルキル環に縮合、またはそうでなければ結合してもよい。 ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、トリアジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、およびチアゾイルを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、本明細書に記載の合成に適合できる１個または複数の置換基で、任意に選択して置換されてもよい。
そのような置換基は、以下を含むが、これらに限定されない。
フルオロスルホネート基、
スルホネート基、
ホウ素含有基、
アルキル基、
ニトロ基、
ハロゲン、
シアノ基、
−Ｃ（Ｏ）ＲＡ（式中、ＲＡはヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、または、モノ−もしくはジ（アルキルアミノ）を表す）、
−ＮＲＮＣ（Ｏ）ＲＭ（式中ＲＮはＨまたはアルキルであり、ＲＭはアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）、
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、および
他の芳香族基
他の置換基は当技術分野で公知である。
「アルコキシ」はエーテル成分を有し、直鎖、分岐、もしくは環状アルキル、芳香族、ヘテロ芳香族、またはペルフルオロアルキル置換基を含んでもよい任意の官能基または置換基を指す。
本開示は、式Ａｒ−Ｘ（式中、Ａはアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、ＸはＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＮＯ２である）を有する芳香族化合物をフッ素化する改善された方法を開示する。この方法は次のスキームＩによって表すことができる。
Ａｒ−Ｘ＋フッ素化試薬＋ＴＭＡ（Ｏａｒ）→Ａｒ−Ｆ （スキームＩ）
Ａｒ−Ｘ＋フッ素化試薬＋ＴＭＡ（Ｏａｒ）→Ａｒ−Ｆ （スキームＩ）
この方法は反応混合物中で実行される。反応混合物はフッ素化試薬、任意の溶媒、芳香族化合物Ａｒ−Ｘ、およびテトラメチルアンモニウム２，６−ジメチルフェノレートを含む。反応の結果は、式Ａｒ−Ｆを有するフッ素化芳香族化合物である。
スキームＩに示すように、フッ素化試薬を反応混合物へ供給する。一実施形態では、フッ素化試薬はアリールフルオロスルホネート（アリールスルフロフルオリデートとも呼ばれる）である。アリールフルオロスルホネートは、−ＯＳＯ２Ｆ置換基を有するアリール化合物である。一例では、アリールフルオロスルホネートのアリール基はさらに置換されている。
他の実施形態では、フッ素化試薬はヘテロアリールフルオロスルホネート（ヘテロアリールスルフロフルオリデートとも呼ばれる）である。一例では、ヘテロアリールフルオロスルホネートのヘテロアリール基はさらに置換されている。ヘテロアリールフルオロスルホネートは−ＯＳＯ２Ｆ置換基を有するヘテロアリール化合物である。
他の実施形態では、フッ素化試薬はフッ化スルフリル、すなわちＳＯ２Ｆ２であり、これはガスであり、燻薬剤として市販されている。フッ化スルフリルは、好ましくは混合物にガスをバブリングすることにより、反応混合物に溶解することができる。一実施形態では、反応混合物に添加する前に、フッ化スルフリルを溶媒にバブリングする。
スキームＩに示される反応は、溶媒の存在下で行ってもよい。あるいは、出発物質と生成物の両方が、例えば室温で液体である場合、反応は、生成物の単離と精製を単純化するために、溶媒の非存在下で、すなわちニートで行ってもよい。
溶媒が使用される反応では、溶媒は極性非プロトン性溶媒であり得る。適切な極性非プロトン性溶媒の例は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル、酢酸エチル、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、および１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）を含む。
あるいは、溶媒はアルコキシエーテル溶媒であり得る。適切なアルコキシエーテル溶媒の例は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジグリム、およびジメトキシエタン（ＤＭＥ）を含む。反応に適した他の溶媒はニトリル溶媒である。ベンゾニトリルは適切なニトリル溶媒の例である。
反応に有用な他の溶媒は、例えば、トルエンのような芳香族溶媒である。
溶媒が使用される特定の実施形態では、追加の溶媒をフッ素化試薬、例えばフッ化スルフリルが溶解される溶媒とは別の反応混合物に添加してもよい。この追加の溶媒は好ましくは極性非プロトン性溶媒である。
上記のように、反応混合物はテトラアルキルアンモニウムフェノレート塩を含有する。本明細書で使用する場合、用語「フェノレート」は次式の基を指す。
ｎは０または１、２、３、４、もしくは５であり、
ＺはＯまたはＳを表し、
各Ｒ１は独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ニトロ、ハロ、シアノ、ＣＯ２Ｒ２（式中、各Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、またはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノである）、アリール、またはヘテロアリールを表す。
適切なテトラアルキルアンモニウムフェノレート塩の代表例は、
ｎは０であり、ＺはＳまたはＯであり、
ｎは１であり、ＺはＳまたはＯであり、Ｒ１はメチルであり、
ｎは２であり、ＺはＳまたはＯであり、各Ｒ１はメチルである
化合物を含む。
ｎは０であり、ＺはＳまたはＯであり、
ｎは１であり、ＺはＳまたはＯであり、Ｒ１はメチルであり、
ｎは２であり、ＺはＳまたはＯであり、各Ｒ１はメチルである
化合物を含む。
一実施形態では、テトラアルキルアンモニウムフェノレート塩は、例えば、次のうちの１つのようなテトラメチルアンモニウム２，６−ジメチルフェノレートである。
他の実施形態では、テトラアルキルアンモニウムフェノレート塩は、例えば、次のようなテトラアルキルアンモニウムチオフェノレート塩である。
好ましくは、反応は実質的に水を含まない環境で実行される。一般的に、反応中の水の量が増加するにつれて、生成物収率は減少する。
反応スキームは、好ましくは０〜１３０℃の反応温度で実行される。一例では、反応温度は２５〜８０℃である。通常、反応混合物は密閉容器に入っている。反応混合物は、所望の生成物を供給するのに十分な時間、例えば２４時間、反応させてもよい。
一実施形態では、芳香族出発物質Ａｒ−Ｘの量に対して、反応混合物はフッ素化試薬、例えば、フッ化スルフリル３〜１０当量を反応混合物中に含有する。
一実施形態では、反応混合物はフッ素化試薬、例えばフッ化スルフリル４当量を含有する。
他の実施形態では、反応混合物はテトラアルキルアンモニウムフェノレート塩２〜３当量を含有する。
一例では、反応混合物はテトラアルキルアンモニウムフェノレート塩２．５当量を含有する。
これらの当量は、反応混合物中の芳香族化合物Ａｒ−Ｘのモル量に対して計算される。
一実施形態では、反応混合物はフッ素化試薬、例えばフッ化スルフリル４当量を含有する。
他の実施形態では、反応混合物はテトラアルキルアンモニウムフェノレート塩２〜３当量を含有する。
一例では、反応混合物はテトラアルキルアンモニウムフェノレート塩２．５当量を含有する。
これらの当量は、反応混合物中の芳香族化合物Ａｒ−Ｘのモル量に対して計算される。
一例では、反応混合物は触媒を含有しない。本明細書に記載の反応スキームの利点の１つは、このスキームが触媒を使用しないで進行することである。
本明細書に開示された方法は、次の実施例によってさらに説明されるが、これらは開示された主題を、範囲または趣旨においてそれらに記載された特定の順序および化合物に限定するものとして解釈されるべきではない。
[実施例１]
グローブボックス内で、５−クロロ−６−フェニルピコリン酸イソプロピル（０．０５０ｍｍｏｌ、１当量）、テトラメチルアンモニウム２，６−ジメチルフェノレート（ＴＭＡ（ＯＡｒ））（０．１２５ｍｍｏｌ、２．５当量）、およびフッ化スルフリル（ＤＭＦ中０．１４Ｍ溶液、０．２００ｍｍｏｌ、４当量、ＤＭＦ中でフッ化スルフリルガスをバブリングすることによって調製）をバイアルに添加する。ＤＭＦ（０．０７ｍＬ）を反応物に添加し、総濃度０．０３３Ｍにする。バイアルをテフロン（Ｒ）ライニングキャップで密封し、室温で２４時間撹拌した。２４時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、内部標準（４−フルオロアニソール）を添加する。粗反応混合物を１９Ｆ−ＮＭＲ分光法およびＧＣＭＳにより分析し、９８％の収率を示す。
[実施例２]
グローブボックス内で、４−ニトロフェニル（フェニル）メタノン（０．０５０ｍｍｏｌ、１当量）、テトラメチルアンモニウム２，６−ジメチルフェノレート（０．１２５ｍｍｏｌ、２．５当量）、およびフッ化スルフリル（ＤＭＦ中０．１４Ｍ溶液、０．２００ｍｍｏｌ、４当量、ＤＭＦ中でフッ化スルフリルガスをバブリングすることによって調製）をバイアルに添加する。ＤＭＦ（０．０７ｍＬ）を反応物に添加し、総濃度０．０３３Ｍにする。バイアルをテフロン（Ｒ）ライニングキャップで密封し、室温で２４時間撹拌した。２４時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、内部標準（４−フルオロアニソール）を添加する。粗反応混合物を１９Ｆ−ＮＭＲ分光法およびＧＣＭＳにより分析し、８５％を超える収率を示す。
[実施例３]
グローブボックス内で、２−クロロキノリン（０．０５０ｍｍｏｌ、１当量）、テトラメチルアンモニウム２，６−ジメチルフェノレート（０．１２５ｍｍｏｌ、２．５当量）、およびフッ化スルフリル（ＤＭＦ中０．１４Ｍ溶液、０．２００ｍｍｏｌ、４当量、ＤＭＦ中でフッ化スルフリルガスをバブリングすることによって調製）をバイアルに添加する。ＤＭＦ（０．０７ｍＬ）を反応物に添加し、総濃度０．０３３Ｍにする。バイアルをテフロン（Ｒ）ライニングキャップで密封し、室温で２４時間撹拌した。２４時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、内部標準（４−フルオロアニソール）を添加する。粗反応混合物を１９Ｆ−ＮＭＲ分光法およびＧＣＭＳにより分析し、７８％を超える収率を示す。
[実施例４]
グローブボックス内で、４−メトキシフェニルスルフロフルオリデート（０．１６７ｍｍｏｌ、２当量）、およびテトラメチルアンモニウム２，６−ジメチルフェノレート（０．１２５ｍｍｏｌ、１．５当量）をバイアルに添加する。ＤＭＦ（０．０７ｍＬ）を反応物に添加し、総濃度０．０３３Ｍにする。バイアルをテフロン（Ｒ）ライニングキャップで密封し、室温で１５分間撹拌した。５−クロロ−６−フェニルピコリン酸イソプロピル（０．０８３ｍｍｏｌ、１当量）をバイアルに添加し、２４時間撹拌する。２４時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、内部標準（４−フルオロアニソール）を添加する。粗反応混合物を１９Ｆ−ＮＭＲ分光法およびＧＣＭＳにより分析し、８２％を超える収率を示す。
[実施例５]
グローブボックス内で、４−メトキシフェニルスルフロフルオリデート（０．１６７ｍｍｏｌ、２当量）、およびテトラメチルアンモニウム２，６−ジメチルフェノレート（０．１２５ｍｍｏｌ、１．５当量）をバイアルに添加する。ＤＭＦ（０．０７ｍＬ）を反応物に添加し、総濃度０．０３３Ｍにする。バイアルをテフロン（Ｒ）ライニングキャップで密封し、室温で１５分間撹拌した。（４−ニトロフェニル）（フェニル）メタノン（０．０８３ｍｍｏｌ、１当量）をバイアルに添加し、２４時間撹拌する。２４時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、内部標準（４−フルオロアニソール）を添加する。粗反応混合物を１９Ｆ−ＮＭＲ分光法およびＧＣＭＳにより分析し、定量的収率を示す。
[実施例６]
グローブボックス内で、４−メトキシフェニルスルフロフルオリデート（０．１６７ｍｍｏｌ、２当量）、およびテトラメチルアンモニウム２，６−ジメチルフェノレート（０．１２５ｍｍｏｌ、１．５当量）をバイアルに添加する。ＤＭＦ（０．０７ｍＬ）を反応物に添加し、総濃度０．０３３Ｍにする。バイアルをテフロン（Ｒ）ライニングキャップで密封し、室温で１５分間撹拌した。２−クロロキノリン（０．０８３ｍｍｏｌ、１当量）をバイアルに添加し、２４時間撹拌する。２４時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、内部標準（４−フルオロアニソール）を添加する。粗反応混合物を１９Ｆ−ＮＭＲ分光法およびＧＣＭＳにより分析し、定量的収率を超える収率を示す。
本発明ならびにそれを製造および使用する態様および方法は、本発明が属する技術分野の当業者が同じものを製造および使用することを可能にするような、完全、明確、簡潔および正確な用語で今記載されている。前述は本発明の好ましい実施形態を記載したものであり、特許請求の範囲に記載の本発明の趣旨または範囲から逸脱することなくそれに修正を行うことができることを理解されたい。発明とみなされる主題を特に指摘し、明確に主張するため、特許請求の範囲で本明細書を締めくくる。
Claims (10)
- 溶媒を反応混合物へ供給するステップ、
フッ素化試薬を前記反応混合物へ供給するステップ、
式Ａｒ−Ｘ
（Ａｒはアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、
ＸはＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＮＯ２である）
を有する化合物を前記反応混合物へ供給するステップ、
テトラアルキルアンモニウムフェノレート塩を前記反応混合物へ供給するステップ、および
式Ａｒ−Ｆを有する化学種を生成するのに十分な条件下で反応させるステップ
を含む、フッ素化方法。 - 前記溶媒が、極性非プロトン性溶媒である、請求項１に記載のフッ素化方法。
- 前記Ａｒ−Ｘが、５−クロロ−６−フェニルピコリン酸イソプロピル、２−クロロキノリン、または（４−ニトロフェニル）（フェニル）メタノンである、請求項１または２に記載のフッ素化方法。
- 反応温度が０〜１３０℃である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のフッ素化方法。
- 前記反応混合物が、前記Ａｒ−Ｘを１当量、テトラメチルアンモニウム２，６−ジメチルフェノレートを２〜３当量、前記フッ素化試薬を３〜１０当量を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のフッ素化方法。
- 前記極性非プロトン性溶媒が、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ，ＤＭＰＵ、またはＤＭＡを含む、請求項２〜５のいずれか一項に記載のフッ素化方法。
- 前記反応温度が２５〜１３０℃である、請求項４に記載のフッ素化方法。
- 前記テトラアルキルアンモニウムフェノレート塩が、テトラメチルアンモニウム２，６−ジメチルフェノレートである、請求項１〜７のいずれか一項に記載のフッ素化方法。
- 前記反応混合物が触媒を含有しない、請求項１〜８のいずれか一項に記載のフッ素化方法。
- 前記フッ素化試薬が、フッ化スルフリル、アリールフルオロスルホネート、またはヘテロアリールフルオロスルホネートである、請求項１〜９のいずれか一項に記載のフッ素化方法。
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