KR20190028497A - 방향족 플루오린화 방법 - Google Patents

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Abstract

개시되는 것은 반응 혼합물에 플루오린화 시약 및 용매를 제공하고; 반응 혼합물에 화학식 Ar-X를 갖는 화합물을 제공하며, 여기서 A는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, X는 Cl, Br, I 또는 NO2이고; 반응 혼합물에 테트라메틸암모늄 2,6-디메틸페놀레이트를 제공하고; 화학식 Ar-F를 갖는 종을 제공하기에 충분한 조건하에서 반응시키는 것을 포함하는 플루오린화 방법이다.

Description

방향족 플루오린화 방법
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2016년 7월 15일자 미국 가출원 제62/362,725호의 우선권 혜택을 주장하는 바, 그의 개시내용이 전체적으로 본원에 포함된다.
탄소-플루오린 (C-F) 결합을 갖는 선택적으로 플루오린화된 방향족 화합물은 종종 생물학적으로 활성이며, 많은 약물 및 농약의 활성 성분으로 사용될 수 있다. 이러한 C-F 결합의 형성을 위한 통상적인 전략은 아릴-X 결합을 대체하는 것에 의한 친핵성 방향족 치환을 통하는 것이며, 여기서 X는 예를 들면 Cl, Br, NO2이다.
방향족 화합물을 플루오린화하는 개선된 방법이 요구되고 있다.
광범위한 측면에서, 본 개시내용은 임의로 용매 시스템 중에서, 플루오린화 시약 및 화학식 Ar-X를 가지며 여기서 A는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고 X는 Cl, Br, I 또는 NO2인 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 형성시키고; 상기 반응 혼합물에 테트라메틸암모늄 2,6-디메틸페놀레이트를 제공하는 것을 포함하는, 아릴 플루오라이드를 제조하는 방법을 제공한다. 혼합물은 이후 화학식 Ar-F를 갖는 종을 제공하기에 충분한 조건하에서 반응되도록 허용되고, 그 후에 원하는 생성물이 단리될 수 있다.
플루오린화 방법은 반응 혼합물에 플루오라이드 플루오린화 시약 및 용매를 제공하고; 반응 혼합물에 화학식 Ar-X를 갖는 화합물을 제공하며, 여기서 A는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, X는 Cl, Br, I 또는 NO2이고; 반응 혼합물에 테트라메틸암모늄 2,6-디메틸페놀레이트를 제공하고; 화학식 Ar-F를 갖는 종을 제공하기에 충분한 조건하에서 반응시키는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때의 "알킬"은 단독인지 또는 또 다른 기 (예컨대 디알킬아미노)의 일부인지에 관계없이 표시된 탄소 원자 수를 갖는 선형, 고리형 및 분지형 사슬의 지방족 기를 포괄한다. 수가 표시되어 있지 않은 경우라면 (예컨대 아릴-알킬-), 1-12개의 알킬 탄소가 고려된다. 바람직한 알킬 기에는 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 및 tert-옥틸이 포함된다.
"헤테로알킬"이라는 용어는 라디칼 내의 하나 이상의 탄소 원자를 대체한 하나 이상의 헤테로원자 (질소, 산소, 황, 인), 예를 들면 에테르 또는 티오에테르를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다.
"아릴" 기는 방향족 고리로부터 유래하는 임의의 관능기 또는 치환기를 지칭한다. 일례에서, 아릴은 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 방향족 잔기를 지칭한다. 일례에서, 아릴 기는 C6-C18 아릴 기이다. 일례에서, 아릴 기는 C6-C10 아릴 기이다. 일례에서, 아릴 기는 C10-C18 아릴 기이다. 아릴 기는 4n+2개의 파이 전자를 포함하며, 여기서 n은 정수이다. 아릴 고리는 하나 이상의 헤테로아릴 고리, 방향족 또는 비-방향족 탄화수소 고리 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합되거나 달리 결합될 수 있다. 바람직한 아릴에는 비제한적으로 페닐, 나프틸, 안트라세닐 및 플루오레닐이 포함된다. 달리 표시되지 않는 한, 아릴 기는 본원에서 기술되는 합성에 부합하는 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환된다. 그와 같은 치환기에는 하기가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다:
술포네이트 기,
붕소-포함 기,
알킬 기,
니트로 기,
할로겐,
시아노 기,
-C(O)RA (여기서 RA는 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아미노, 또는 모노- 또는 디(알킬아미노)를 나타냄),
-NRNC(O)RM (여기서 RN은 H 또는 알킬이고, RM은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임),
C2-C8 알케닐, 및
다른 방향족 기.
기타 치환기들은 관련 기술분야에 알려져 있다.
"헤테로아릴"은 방향족 고리로부터 유래하며 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 임의의 관능기 또는 치환기를 지칭한다. 바람직하게는, 헤테로아릴 기는 5 또는 6원 고리이다. 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 헤테로아릴 고리, 방향족 또는 비-방향족 탄화수소 고리 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합되거나 달리 결합될 수 있다. 헤테로아릴 기의 예에는 비제한적으로 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 트리아지닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴 및 티아졸릴이 포함된다. 헤테로아릴 기는 본원에서 기술되는 합성에 부합하는 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환될 수 있다. 그와 같은 치환기에는 하기가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다:
플루오로술포네이트 기,
술포네이트 기,
붕소-포함 기,
알킬 기,
니트로 기,
할로겐,
시아노 기,
-C(O)RA (여기서 RA는 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아미노, 또는 모노- 또는 디(알킬아미노)를 나타냄),
-NRNC(O)RM (여기서 RN은 H 또는 알킬이고, RM은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임),
C2-C8 알케닐, 및
다른 방향족 기.
기타 치환기들은 관련 기술분야에 알려져 있다.
"알콕시"는 에테르 구성요소를 갖는 임의의 관능기 또는 치환기를 지칭하며, 직쇄, 분지형 또는 고리형 알킬, 방향족, 헤테로방향족 또는 퍼플루오로알킬 치환기가 포함될 수 있다.
본 개시내용은 화학식 Ar-X를 가지며 여기서 A는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고 X는 Cl, Br, I 또는 NO2인 방향족 화합물의 개선된 플루오린화 방법을 기술한다. 상기 방법은 하기 반응식 I로 표현될 수 있다.
Figure pct00001
이와 같은 방법은 반응 혼합물 중에서 수행된다. 반응 혼합물은 플루오라이드 플루오린화 시약, 임의적인 용매, 방향족 화합물 Ar-X 및 테트라메틸암모늄 2,6-디메틸페놀레이트를 포함한다. 반응의 결과는 화학식 Ar-F를 갖는 플루오린화된 방향족 화합물이다.
반응식 I에 나타낸 바와 같이, 플루오린화 시약이 반응 혼합물에 제공된다. 일 실시양태에서, 플루오린화 시약은 아릴 플루오로술포네이트 (아릴 술푸로플루오리데이트로도 지칭됨)이다. 아릴 플루오로술포네이트는 -OSO2F 치환기를 갖는 아릴 화합물이다. 일례에서, 아릴 플루오로술포네이트의 아릴 기는 추가로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 플루오린화 시약은 헤테로아릴 플루오로술포네이트 (헤테로아릴 술푸로플루오리데이트로도 지칭됨)이다. 일례에서, 헤테로아릴 플루오로술포네이트의 헤테로아릴 기는 추가로 치환된다. 헤테로아릴 플루오로술포네이트는 -OSO2F 치환기를 갖는 헤테로아릴 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 플루오린화 시약은 술푸릴 플루오라이드, 즉 SO2F2이며, 기체이고, 훈증제로서 시중에서 구입가능하다. 술푸릴 플루오라이드는 바람직하게는 혼합물에 기체를 폭기하는 것에 의해 반응 혼합물에 용해될 수 있다. 일 실시양태에서, 술푸릴 플루오라이드는 반응 혼합물에 첨가되기 전에 용매에 폭기된다.
반응식 I에 나타낸 반응은 용매의 존재하에 수행될 수 있다. 대안적으로, 예를 들면 실온에서 개시 물질 및 생성물이 모두 액체인 경우, 생성물의 단리 및 정제를 단순화하기 위하여, 반응은 용매의 부재하에, 즉 순수하게 수행될 수 있다.
용매가 사용되는 반응에서, 용매는 극성 비양성자성 용매일 수 있다. 적합한 극성 비양성자성 용매의 예에는 디메틸 포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), 디메틸아세트아미드 (DMA), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미딘온 (DMPU), 디메틸아세트아미드 (DMA), 디클로로메탄 (DCM), 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 헥사메틸인산 트리아미드 (HMPT) 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI)이 포함된다.
대안적으로, 용매는 알콕시 에테르 용매일 수 있다. 적합한 알콕시 에테르 용매의 예에는 테트라히드로푸란 (THF), 디글라임(diglyme) 및 디메톡시에탄 (DME)가 포함된다. 반응을 위한 다른 적합한 용매로는 니트릴 용매가 있다. 벤조니트릴이 적합한 니트릴 용매의 예이다.
반응에 유용한 다른 용매는 예를 들면 톨루엔과 같은 방향족 용매이다.
용매가 사용되는 소정 실시양태에서는, 플루오린화 시약 예컨대 술푸릴 플루오라이드가 용해되는 용매와 별도로 추가의 용매가 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 이와 같은 추가의 용매는 바람직하게는 극성 비양성자성 용매이다.
상기에서 주지된 바와 같이, 반응 혼합물은 테트라알킬 암모늄 페놀레이트 염을 함유한다. 본원에서 사용될 때, "페놀레이트"라는 용어는 하기 화학식의 기를 지칭한다.
Figure pct00002
여기서,
n은 0 또는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
Z는 O 또는 S를 나타내고;
각 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 니트로, 할로, 시아노, 각 R2가 수소, C1-C6 알킬, 아미노, (C1-C6 알킬)아미노 또는 디(C1-C6 알킬)아미노인 CO2R2, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다.
적합한 테트라알킬 암모늄 페놀레이트 염의 대표적인 예에는 하기 화합물들이 포함된다:
n은 0이고, Z는 S 또는 O인 것;
n은 1이고, Z는 S 또는 O이고, R1은 메틸인 것;
n은 2이고, Z는 S 또는 O이고, 각 R1은 메틸인 것.
일 실시양태에서, 테트라알킬 암모늄 페놀레이트 염은 예를 들면 하기 중 하나와 같은 테트라메틸암모늄 2,6-디메틸페놀레이트이다.
Figure pct00003
또 다른 실시양태에서, 테트라알킬 암모늄 페놀레이트 염은 예를 들면 하기와 같은 테트라알킬암모늄 티오페놀레이트 염이다.
Figure pct00004
바람직하게는, 반응은 실질적으로 무수인 환경에서 수행된다. 일반적으로, 반응액 중 수분의 양이 증가하면, 생성물 수율은 감소한다.
반응식은 바람직하게는 0 내지 130℃의 반응 온도에서 수행된다. 일례에서, 반응 온도는 25 내지 80℃이다. 통상적으로, 반응 혼합물은 밀봉된 용기 중에 수용된다. 반응 혼합물은 원하는 생성물을 제공하기에 충분한 시간, 예를 들면 24시간 동안 반응되도록 허용된다.
일 실시양태에서, 반응 혼합물은 방향족 개시 물질 Ar-X의 양을 기준으로 3 내지 10 당량의 플루오린화 시약, 예컨대 술푸릴 플루오라이드를 반응 혼합물 중에 함유한다. 일 실시양태에서, 반응 혼합물은 4 당량의 플루오린화 시약, 예컨대 술푸릴 플루오라이드를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 반응 혼합물은 2 내지 3 당량의 테트라알킬 암모늄 페놀레이트 염을 함유한다. 일례에서, 반응 혼합물은 2.5 당량의 테트라알킬 암모늄 페놀레이트 염을 함유한다. 이러한 당량들은 반응 혼합물 중 방향족 화합물 Ar-X의 몰량을 기준으로 계산된다.
일례에서, 반응 혼합물은 촉매를 함유하지 않는다. 본원에서 기술되는 반응식의 이점들 중 하나는 촉매의 사용 없이 반응식이 진행된다는 것이다.
하기 실시예로써 본원에서 개시되는 방법을 추가 예시하는 바, 개시되는 주제를 영역 및 기술사상에 있어서 거기에서 기술되는 특정 절차 및 화합물로 제한하는 것으로 해석되어서는 아니 된다.
실시예
실시예 1
Figure pct00005
글로브박스에서, 이소-프로필 5-클로로-6-페닐피콜리네이트 (0.050 mmol, 1 당량), 테트라메틸암모늄 2,6-디메틸페놀레이트 (TMA(OAr)) (0.125 mmol, 2.5 당량) 및 술푸릴 플루오라이드 (DMF 중 0.14 M 용액, 0.200 mmol, 4 당량, DMF를 통하여 술푸릴 플루오라이드 기체를 폭기함으로써 제조)를 바이알에 첨가하였다. DMF (0.07 mL)를 반응액에 첨가하여, 0.033 M의 총 농도를 조성하였다. 테플론-라이닝된 캡을 사용하여 바이알을 밀봉하고, 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 24시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 내부 표준 (4-플루오로아니솔)을 첨가하였다. 19F NMR 분광법 및 GCMS에 의해 조 반응 혼합물을 분석한 바, 98%의 수율을 표시하였다.
실시예 2
Figure pct00006
글로브박스에서, 4-니트로페닐(페닐)메타논 (0.050 mmol, 1 당량), 테트라메틸암모늄 2,6-디메틸페놀레이트 (0.125 mmol, 2.5 당량) 및 술푸릴 플루오라이드 (DMF 중 0.14 M 용액, 0.200 mmol, 4 당량, DMF를 통하여 술푸릴 플루오라이드 기체를 폭기함으로써 제조)를 바이알에 첨가하였다. DMF (0.07 mL)를 반응액에 첨가하여, 0.033 M의 총 농도를 조성하였다. 테플론-라이닝된 캡을 사용하여 바이알을 밀봉하고, 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 24시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 내부 표준 (4-플루오로아니솔)을 첨가하였다. 19F NMR 분광법 및 GCMS에 의해 조 반응 혼합물을 분석한 바, 85%를 초과하는 수율을 표시하였다.
실시예 3
Figure pct00007
글로브박스에서, 2-클로로퀴놀린 (0.050 mmol, 1 당량), 테트라메틸암모늄 2,6-디메틸페놀레이트 (0.125 mmol, 2.5 당량) 및 술푸릴 플루오라이드 (DMF 중 0.14 M 용액, 0.200 mmol, 4 당량, DMF를 통하여 술푸릴 플루오라이드 기체를 폭기함으로써 제조)를 바이알에 첨가하였다. DMF (0.07 mL)를 반응액에 첨가하여, 0.033 M의 총 농도를 조성하였다. 테플론-라이닝된 캡을 사용하여 바이알을 밀봉하고, 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 24시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 내부 표준 (4-플루오로아니솔)을 첨가하였다. 19F NMR 분광법 및 GCMS에 의해 조 반응 혼합물을 분석한 바, 78%를 초과하는 수율을 표시하였다.
실시예 4
Figure pct00008
글로브박스에서, 4-메톡시페닐 술푸로플루오리데이트 (0.167 mmol, 2 당량) 및 테트라메틸암모늄 2,6-디메틸페놀레이트 (0.125 mmol, 1.5 당량)를 바이알에 첨가하였다. DMF (0.07 mL)를 반응액에 첨가하여, 0.033 M의 총 농도를 조성하였다. 테플론-라이닝된 캡을 사용하여 바이알을 밀봉하고, 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 이소-프로필 5-클로로-6-페닐피콜리네이트 (0.083 mmol, 1 당량)를 바이알에 첨가하고, 24시간 동안 교반시켰다. 24시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 내부 표준 (4-플루오로아니솔)을 첨가하였다. 19F NMR 분광법 및 GCMS에 의해 조 반응 혼합물을 분석한 바, 82%를 초과하는 수율을 표시하였다.
실시예 5
Figure pct00009
글로브박스에서, 4-메톡시페닐 술푸로플루오리데이트 (0.167 mmol, 2 당량) 및 테트라메틸암모늄 2,6-디메틸페놀레이트 (0.125 mmol, 1.5 당량)를 바이알에 첨가하였다. DMF (0.07 mL)를 반응액에 첨가하여, 0.033 M의 총 농도를 조성하였다. 테플론-라이닝된 캡을 사용하여 바이알을 밀봉하고, 실온에서 15분 동안 교반시켰다. (4-니트로페닐)(페닐)메타논 (0.083 mmol, 1 당량)을 바이알에 첨가하고, 24시간 동안 교반시켰다. 24시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 내부 표준 (4-플루오로아니솔)을 첨가하였다. 19F NMR 분광법 및 GCMS에 의해 조 반응 혼합물을 분석한 바, 정량 수율을 표시하였다.
실시예 6
Figure pct00010
글로브박스에서, 4-메톡시페닐 술푸로플루오리데이트 (0.167 mmol, 2 당량) 및 테트라메틸암모늄 2,6-디메틸페놀레이트 (0.125 mmol, 1.5 당량)를 바이알에 첨가하였다. DMF (0.07 mL)를 반응액에 첨가하여, 0.033 M의 총 농도를 조성하였다. 테플론-라이닝된 캡을 사용하여 바이알을 밀봉하고, 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 2-클로로퀴놀린 (0.083 mmol, 1 당량)을 바이알에 첨가하고, 24시간 동안 교반시켰다. 24시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 내부 표준 (4-플루오로아니솔)을 첨가하였다. 19F NMR 분광법 및 GCMS에 의해 조 반응 혼합물을 분석한 바, 정량을 초과하는 수율을 표시하였다.
이제, 그것이 속하는 관련 기술분야 통상의 기술자가 그것을 실시 및 사용하는 것을 가능케 하도록 하는 완전하고 분명하며 간결하고 정확한 용어로써 본 발명, 및 그의 실시 및 사용의 방식 및 방법을 기술하였다. 전기가 본 발명의 바람직한 실시양태를 기술하고 있다는 것, 그리고 청구범위에 제시되어 있는 바와 같은 본 발명의 기술사상 또는 영역에서 벗어나지 않고도 그 안에서 변형이 이루어질 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 본 발명으로 간주되는 주제를 구체적으로 드러내고 뚜렷하게 주장하기 위하여, 하기의 청구범위로써 본 명세서를 결론짓는다.

Claims (10)

  1. 반응 혼합물에 용매를 제공하고;
    반응 혼합물에 플루오린화 시약을 제공하고;
    반응 혼합물에 화학식 Ar-X를 갖는 화합물을 제공하며,
    여기서
    A는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고,
    X는 Cl, Br, I 또는 NO2이고;
    반응 혼합물에 테트라알킬 암모늄 페놀레이트 염을 제공하고;
    화학식 Ar-F를 갖는 종을 제공하기에 충분한 조건하에서 반응시키는 것
    을 포함하는 플루오린화 방법.
  2. 제1항에 있어서, 용매가 극성 비양성자성 용매인 플루오린화 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 이소-프로필 5-클로로-6-페닐피콜리네이트, 2-클로로퀴놀린, (4-니트로페닐)(페닐)메타논인 플루오린화 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 온도가 0 내지 130℃인 플루오린화 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 혼합물이 1 당량의 Ar-X, 2 내지 3 당량의 테트라메틸암모늄 2,6-디메틸페놀레이트, 3 내지 10 당량의 플루오린화 시약을 포함하는 것인 플루오린화 방법.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 극성 비양성자성 용매가 DMF, NMP, DMSO, DMPU 또는 DMAC를 포함하는 것인 플루오린화 방법.
  7. 제4항에 있어서, 반응 온도가 25 내지 130℃인 플루오린화 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 테트라알킬 암모늄 페놀레이트 염이 테트라메틸암모늄 2,6-디메틸페놀레이트인 플루오린화 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 혼합물이 촉매를 함유하지 않는 것인 플루오린화 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 플루오린화 시약이 술푸릴 플루오라이드, 아릴 플루오로술포네이트 또는 헤테로아릴 플루오로술포네이트인 플루오린화 방법.
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