CN113480482B - 一种非泼罗尼中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种5‑氨基‑3‑氰基‑1‑(2,6‑二氯‑4‑三氟甲基‑苯基)吡唑二硫化物(III)的合成方法，属于药物合成领域。所述方法包括：(1)5‑氨基‑3‑氰基‑1‑(2,6‑二氯‑4‑三氟甲基苯基)吡唑(I)与硫氰酸铵和双氧水反应得到硫氰化物中间体(II)；(2)将步骤(1)中制得的硫氰化物中间体(II)进行缩合反应得到5‑氨基‑3‑氰基‑1‑(2,6‑二氯‑4‑三氟甲基‑苯基)吡唑二硫化物(III)。本发明避免了溴素的使用，对环境友好，生产成本低、所得产品纯度和收率均较高，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种药物中间体的合成方法，特别涉及一种合成5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物的方法。
背景技术
5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑二硫化物(以下简称吡唑二硫，式III化合物)是兽用体外杀虫剂非泼罗尼的关键中间体。非泼罗尼是一种高效广谱的杀虫剂，所以吡唑二硫作为非泼罗尼的中间体具有广泛的应用前景。
CN201910856787.4公开了5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(I)和一氯化硫制备5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(式III)的方法，但一氯化硫制备吡唑二硫化合物时会产生单硫、三硫、四硫乃至五硫杂质，而且使用氯化硫为原料体系中会产生少量的单质硫，影响后续反应，即便为获得纯度更高的产物进行精制去除，仍存在下述问题：一是精制效果未知，二是增加了工艺步骤，操作复杂。而且，该专利中用一氯化硫制备吡唑二硫化合物的反应反应体系需要进行除水处理，如果含水会溶解反应产生的氯化氢影响反应进程，反应过程中需控制水分并用氮气吹扫去除氯化氢气体，反应条件较苛刻。
CN200910219776.1专利描述了一种吡唑二硫的合成方法，分为两步，首先在乙酸和1，2-二氯乙烷中，5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(I)与硫氰酸铵和溴素反应生成硫氰化物中间体，硫氰化物中间体在乙醇中缩合制得5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物。但该方法使用了溴素，溴素是一种易挥发液体具有强烈的毒害性与腐蚀性，使用后会产生含溴废水，污染环境，污水处理成本较高。而且本发明并未公开完整的技术方案，例第二步，硫氰化物中间体在乙醇中并不能自身缩合为吡唑二硫化物。
此外，文献Journal of Fluorine Chemistry 127(2006)948–953公开了非泼罗尼的制备方法，该方法也是本领域技术人员制备非泼罗尼的常规方法，即5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(III)与三氟溴甲烷反应合成5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑(Ⅳ)，再通过氧化反应制得非泼罗尼(Ⅴ)。反应式如下：
在该制备工艺中，合成5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑(Ⅳ)为自由基反应，由于5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(III)和保险粉在DMF和水的混合溶剂中溶解性均较差，此反应涉及三相反应，反应条件较苛刻，对5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(III)的质量要求很高。发明人经过大量实验后发现：当5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(III)外标含量低于95％时，会导致下一步反应不能反应完全，残留的5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(III)在后续精制过程中很难去除，带到5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑(Ⅳ)中。在氧化反应过程中会降解为未知杂质，导致制备的非泼罗尼成品不符合国内兽药注册标准(磺酰物≤0.5％，硫化物≤0.5％，其他单个杂质≤0.2％，总杂质≤2.0％)。
因此，寻找一条原料廉价易得、生产工序简单、生产成本低、环境友好、产品纯度和收率更高，易于工业化生产，且制备的5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(III)外标含量不低于95％的工艺路线很有必要。
发明内容
本发明提供了一种5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(III)的合成方法，该方法避免了溴素的使用、环境友好、生产成本低、反应收率和纯度均较高，具有工业化生产的意义，所述方法包括：
(1)5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(I)与硫氰酸铵和双氧水反应得到硫氰化物中间体(II)；
(2)将步骤(1)中制得的硫氰化物中间体(II)在碱性条件下进行缩合反应得到5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(III)，所述碱性条件为pH9.0-11.0，
在优选的实施方案中，所述步骤(1)使用的溶剂为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)，优选溶剂为乙腈。
在优选的实施方案中，所述步骤(1)的反应温度为-20℃～10℃。
在优选的实施方案中，所述步骤(1)加入双氧水后的反应时间为5分钟～2小时。
在优选的实施方案中，所述步骤(2)使用的碱性物质为氨水或氨气或氢氧化钠水溶液(优选5％-30％)。
在优选的实施方案中，所述步骤(2)的反应温度为50-80℃。
在优选的实施方案中，所述步骤(2)的反应时间为1-3小时。
在优选的实施方案中，所述步骤(2)的溶剂为水，优选的，所述水的体积与步骤(1)中的溶剂的体积相同。
在优选的实施方案中，所述步骤(2)进一步包括：停止反应后降温至0～20℃保温0.5～1.5小时，过滤烘干得5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(III)。
在优选的实施方案中，所述步骤(1)使用的溶剂体积与5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(I)的体积质量比为2-15：1，单位为mL/g。
在优选的实施方案中，所述步骤(1)中硫氰酸铵与5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(I)摩尔比为2.5～4：1。
在优选的实施方案中，所述步骤(1)中双氧水与5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(I)摩尔比为5-12：1，优选的，所述双氧水的浓度为：30％-50％(质量比)。
本发明步骤(2)缩合反应中pH为9.0～11.0时制备的5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(III)的收率、纯度和含量更高，其中，收率均在90％以上，HPLC纯度均在99.35％以上，外标含量均在98.5％以上。当pH＜9时会反应不完全(反应物硫氰化物中间体II剩余过多)，当pH＞11时，在反应过程中5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(III)会发生降解，导致收率、纯度和含量降低，且制备的5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(III)的外标含量低于95％。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：
①本发明避免了溴素的使用，避免含溴废水排放，环境友好，无需含溴废水处理，双氧水售价较低，降低了生产成本。
②本发明所用原料廉价易得，产品收率，纯度和含量高(制备的5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(III)外标含量均在98.5％以上)，杂质含量低，生产工序简单，是一种可实现工业化的合成工艺。
具体实施方式
以下实施例对本发明作进一步说明，但有必要指出以下实施例只用于对发明内容的描述，并不构成对本发明保护范围的限制，本发明保护范围以权利要求为准。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度；除非另有指明，各种起始原料和试剂均来自市售，均不经进一步纯化直接使用；除非另有指明，各种溶剂均为工业级溶剂，不经进一步处理直接使用。
本发明中所涉及的中间体控制以及5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(III)的检测是通过高效液相色谱(HPLC)检测的。
仪器及色谱条件如下：液相色谱仪型号为岛津20A系列高效液相色谱仪，色谱柱为大连伊利特Hypersil C18 ODS2，4.6×250mm，5μm或相当；流动相为甲醇：乙腈：水＝50/20/30(体积比)；流速为1.0mL/min；紫外检测波长为220nm；进样量为5μL；柱温：25℃；运行时间：50分钟。样品溶液配制：称取待测样品50mg，置于100mL容量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度。
其中，5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(式III)的HPLC纯度(简称纯度)是指高效液相色谱面积归一法测定的主峰的纯度、第二步反应液中硫氰化物中间体(II)的含量是指高效液相色谱面积归一法测定的该组份含量。5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(式III)的外标含量是采用HPLC外标法根据标准品含量计算得出的，5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(式III)标准品由海正药业南通有限公司自制，含量为99.5％。
实施例1
向四口烧瓶中加入200mL乙腈、100g 5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(I)(0.31mol)和59.3g硫氰酸铵(0.78mol)搅拌，滴加50％双氧水253g(3.72mol)，滴加过程反应液温度控制在在-20℃～-15℃，滴加完毕后保温反应5分钟，得到硫氰化物中间体(II)。加入200mL水，用氨水调节pH至9.0。升温至80℃搅拌1小时，反应结束，降温至0℃保温1小时，过滤烘干得5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(III)102.1g，收率93.1％，HPLC纯度99.80％，外标含量98.9％。
实施例2
向四口烧瓶中加入1500mL乙腈和100g 5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(I)(0.31mol)和94.5g硫氰酸铵(1.24mol)搅拌，滴加50％双氧水106g(1.55mol)，滴加过程反应液温度控制在在0℃～10℃，滴加完毕后保温反应2小时，停止反应。加入1500mL水用氨气调节pH至11.0。升温至50℃反应3小时，反应结束。降温至5℃保温1小时，过滤烘干得5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(III)98.7g，收率90.0％，HPLC纯度99.90％，外标含量98.5％。
实施例3
向四口烧瓶中加入500mLDMF和100g 5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(I)(0.31mol)和71.0g硫氰酸铵(0.93mol)搅拌，滴加50％双氧水169g(2.48mol)，滴加过程反应液温度在-10℃～0℃，滴加完毕后保温反应30分钟，停止反应。加入500mL水用氨气调节pH至10.0。升温至70℃反应1小时，反应结束。降温至5℃保温1小时，过滤烘干得5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(III)105.0g，收率95.8％，HPLC纯度99.35％，外标含量99.1％。
实施例4
向四口烧瓶中加入1000mL乙腈和100g 5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(I)(0.31mol)和71.0g硫氰酸铵(0.93mol)搅拌，滴加30％双氧水282g(2.5mol)，滴加过程反应液温度在-20℃～-10℃，滴加完毕后保温反应60分钟，停止反应。加入1000mL水，用氨水调节pH至9.5。升温至70℃反应1小时，反应结束。降温至5℃保温1小时，过滤烘干得5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(III)102.9g，收率93.8％，HPLC纯度99.62％，外标含量99.0％。
实施例5
向四口烧瓶中加入1000mLN，N-二甲基乙酰胺和100g 5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(I)(0.31mol)和71.0g硫氰酸铵(0.93mol)搅拌，滴加50％双氧水282g(2.5mol)，滴加过程反应液温度在-20℃～-10℃，滴加完毕后保温反应60分钟，停止反应。加入1000mL水，用5％氢氧化钠水溶液调节pH至11.0。升温至70℃反应1小时，反应结束。降温至5℃保温1小时，过滤烘干得5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(III)100g，收率91.2％，HPLC纯度99.70％，外标含量99.5％。
实施例6对比例(第二步缩合反应的PH为8.0)
向四口烧瓶中加入1000mL乙腈和100g 5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(I)(0.31mol)和71.0g硫氰酸铵(0.93mol)搅拌，滴加30％双氧水282g(2.5mol)，滴加过程反应液温度在-20℃～-10℃，滴加完毕后保温反应60分钟，停止反应。加入1000mL水，用氨水调节pH至8.0。升温至70℃反应1小时，HPLC检测硫氰化物中间体(II)含量19.87％(要求硫氰化中间体(II)≤1.0％)，反应失败。
实施例7对比例(第二步缩合反应的pH为12.0)
向四口烧瓶中加入1000mL乙腈和100g 5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(I)(0.31mol)和71.0g硫氰酸铵(0.93mol)搅拌，滴加30％双氧水282g(2.5mol)，滴加过程反应液温度在-20℃～-10℃，滴加完毕后保温反应60分钟，停止反应。加入1000mL水，用氨水调节pH至8.0。升温至70℃反应1小时，降温至5℃保温1小时，过滤烘干得5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(III)98g，收率89.3％，HPLC纯度95.80％，外标含量93.2％。
Claims (7)
1.一种5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(III)的合成方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(I)与硫氰酸铵和双氧水反应得到硫氰化物中间体(II)；
(2)将步骤(1)中制得硫氰化物中间体(II)在碱性条件下进行缩合反应得到5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物(III)，所述碱性条件为pH 9.0-11.0
其中，
所述步骤(1)的反应温度为-20℃～10℃，反应时间为5分钟～2小时；
所述步骤(2)的反应温度为50-80℃，反应时间为1-3小时。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)使用的溶剂为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)使用的溶剂为乙腈。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)使用的碱性物质为氨水或氨气或氢氧化钠水溶液。
5.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)使用的溶剂与5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(I)的体积质量比为2-15:1，单位为mL/g。
6.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中双氧水与5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(I)的摩尔比为5-12:1。
7.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中硫氰酸铵与5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(I)的摩尔比为2.5～4:1。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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