JPS60255756A - アミノアルキルフエノキシ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発ＦＪＡは置換アミノアルキルフェノキシ誘導体に関
し、更ＫＰＬ＜は消化性潰瘍の治療に有用であるヒスタ
ミンＨ３受答体拮抗作用を有するアミノアルキルフェノ
キシ誘導体及びその医薬的に許容される塩、水和物並び
に溶媒和物に関するものである。

〔従来技術〕

ヒスタミンＨ２受容体におけるヒスタばン作用を遮断す
ることによって胃酸の分泌が抑制され、さらにこのヒス
タミンＨ２受容体の拮抗作用１ｃＭする物質を用いて動
物及び人の胃酸分泌を抑制できる仁とは従来から良く知
られている。〔ブライプルコール等、Ｊ、　Ｉｎｔ、　
Ｍｅｄ、　Ｒｅｓ、　、　３．　ｇ６．　／９クタ〕こ
のヒスタミンＨ２受容体の拮抗物質の中でもシメチジン
が初めて消化性潰瘍治療剤として商品化されたものとし
て特に知られて−る。

さらにシメチジンよシ優れたヒスタミンＨ２受容体の拮
抗作用を有する物質が活発に研究され各撫の複素環化合
物が合成され、その日、受容体拮抗作用が検討されて来
た（特開昭３７−／１Ｊ３１１−Ｉ、叫開昭ｊターフ／
７７）。

〔発明の目的〕

本発明は、従来のＨ１受容体拮抗作用物質より、よシす
ぐれた１受容体拮抗作用ｔ”　ｉ　Ｌ　、動物に対する
顕著な胃酸分泌抑制効果を有すると共に、さらに防御作
用として粘膜保護作用や粘液分泌促進作用をも有する新
規な置換アミノアルキルフェノキシ誘導体を提供するも
のである。

すなわち本発明の化合物は、 一般式 （式中　Ｒ１、Ｒ１はそれぞれ独立に水素原子又は炭素
数／〜ｔの低級アルキル基であるか、或いｔｌＲ’及び
Ｒ２はそれぞれ結合している窒素原子と共に、さらに置
換基金有してもよいｔ〜ｇ員異項項を形成し、ＡＦ′ｉ
炭素数／〜グの直鎖又は分枝鎖のアルキレン基を示し、
２は式 （（ （式中、Ｒａ　、　Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ？　、　Ｒ８
、Ｒ１１、Ｒ１１ｌ　、　Ｒ１１及びＲ１！は、それぞ
れ独立に水素原子又は炭素数／〜ｑのアルキル基、アル
ケニル基又ハアルキニル基であるか、或いはＲ３及びＲ
４、Ｒｅ及びＲ６、Ｒ’ｓ及ヒＲａ、　Ｒ’　及ヒＲ”
　、　Ｒ”　及Ｃ）’　Ｒ’　Ｈ、ツレツレ結合してい
る窒素原子と共ＶＣ４ｔ−ｇ員異項壊ヲ形成し、ｐは０
又Ｕ／１を示す。）でおる。）のアミノアルキルフェノ
キシ誘導体である。

Ｒ１及びＲ２１ζ関し、炭素数７〜グの低級アルキル基
としては、メチル、エチル、プロピル、インプロピル、
ｎ−ブチル、Ｓ−ブチル及びｔ−ブチル等が例示できる
。

Ｒ１及びＲ１が結合している窒素原子と共に形成する異
項墳弐基としては、アゼチジン、ピロリジノ、ピペリジ
ノ、パーヒドロアゼピノの各基が挙げられる。

これらの異項環式基は、−一一一一１−一■例えば　ヒ
ドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、炭素数／〜乙
の低級アルキル基等の置換基でもよい。

２にて表わされた各式中のＲ３、、、Ｒｌｔに関し、炭
素数／〜ダのアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、就−グチ
ル、ｔ−ブチル等を例示でき、アルケニル基としては、
エチレン、λ−グロビニル、コープテニル、３−ブテニ
ル、アルキニル基としては、ノーデロ・母ギル、をそれ
ぞれ例示できる。

Ｒ”　及ヒＲ’、Ｒ１１及ヒＲ’、　Ｒ’及ヒＲ”、　
Ｒ’及ヒＲＩＯ。

Ｒ１１及びＲ１１がそれぞれ結合している窒素原子と共
に形成する異項環としては、アゼチジン、ピロリソノ、
ピペリソノが好ましい。

一般式（ハにおりて、二重結合部分の幾何異性としては
ｄｓ及びｔｒａｎｓ　のいずれをも取り得る。

本発明により提供される一般式φの化合物の代表例とし
ては、後記実施例に掲げたもののほかに次のものを挙げ
ることができる。

／−アミノーノー〔ター＜３−（／−ピロリジノ−メチ
ル）フェノキシ）−ｃｌｓ　−２−ゾテニルアミノ〕−
／−シクロブテン−３，タージオン；／−メチルアミノ
ーノー〔ター＜、？−（／−ピロリジノ−メチル）フェ
ノキジン−ｃｌｓ−２−ブテニルアミノ〕−／−シクロ
ブテン−３，弘−ジオン； ／−＜２−ｆロビニルアミノ）−２−〔ターく３−　（
／−ピロリツノメチル）フェノキシ〉−ｃｌｓ　−，２
−プ戸ニルアミノ〕−／−シクロブテン−３，’Ｉ−ジ
オン； ／−アミノーノー〔ター（、？−（ジメチルアミノメチ
ル）フェノキシ）　−ｃｌｓ　−−２−ブテニルアミノ
〕−／−シクロブテン−３，ＩＩ−ジオン；／−アミノ
ーノー（！−（、？−（／−ピペリジノメチル）フェノ
キジン−ｔｒＢ＋）ｓ　−２−ブテニルアミノ〕−／−
シクロブテン−Ｊ、グーソオン；／−メチルアミノ−λ
−〔グー＜３−（／−ビ４リジノメチル）フェノキシ）
　−ｔｒａｎｓ　−２−ブテニルアミノ〕−／−シクロ
ブテン−３，弘−ジオン； ／−アミノーノー〔グー＜３−ＣＩ−（／−ビンーメチ
ルアミノーノー〔弘−＜３−ＣＩ−＜ン； ／−アきノーノー〔弘−＜３−（３−ヒドロキシ−／−
ヒヘリジニルメチル）フェノキシ２−一ソオン； ／−メチルアミノーノー〔弘−＜、？−（／−〕や−ヒ
ドロアゼビニルメチル）フェノキシ）−ｃｌｓ−２−ブ
テニルアミン〕−／−７クロプテンー３゜リーノオン； ６−アミノ−、Ｓ−−［ターく、３−＜／−ピペリジノ
メチル）フェノキシ）　−ｔｒａｎｓ　−２−ブテニル
アミノ）−／、、２．＋−トリアジン−３−オン；６−
メチルアミノ−！−〔ター＜、３−（／−ビ４リジノメ
チル）フェノキシ）　−ｔｒａｎｓ　−２−グチニルア
ミノ）−／、２ＩＩ−トリ°ｒノンー３−オン；６−ア
ミノ−５−〔弘−＜３−（／−ピロリジノメチル）フェ
ノキジン−ｃｌｓ　−２−：Ｉテニルアミノ〕−／、シ
弘−トリＩジンー３−メン：６−メチルアミノ−５−Ｌ
ター＜３−（／−ピロリツノメチル）フェノキシ）−ｃ
ｌｓ−，２−ブチールアミノ］−／、、４’＋−トリア
ノン−３−オン；６−ニチルアミノー！；−Ｃ’ｌ−＜
３−　（／−ビ・ぐリジノメチル）フェノキジン−ｃｌ
ｓ−，２−グチニルアミノ）　−／、２．ター　トリア
ノン−３−オン；乙−アミノ−５−Ｃターく３−（，３
−ヒドロキシ−７−ピペリジノメチル）フェノキジン−
ＣＩＳ−２−プデニルアミノ］−／、、４ダートリアジ
ン＝３−オン： ６−メチルアミノ−＆−Ｃ弘−（、？−ツメチルアミノ
メチルフェノキシ）−（ｌｓ−ａ２−ブテニルアミノ）
−／、、２．Ｆ−トリアジン−３−オン；６−メチルア
ミノ−ター〔≠−（３−ツメチルアミノメチルフェノキ
シ）〜ｔｒ自ｎｓ−，２−ブテニルアミノ）−／、、２
．弘−トリアソノ−３−オン；６−アミノ−５−〔弘−
く３−（／−・母−ヒトロアゼピニルメチル）フェノキ
ン）−ｃｌｓ−，２−グチニルアミノ）−／、、２．４
ｔ−１リアノン−３−オン； ６−メチルアミノ−ター〔弘−く（１−（／−・卆−ヒ
トロアゼピニルメチル）フェノキシ）−ｃｌｓ−コープ
テニルアミノ：）−／、２．Ｑ−トリアソ／−Ｊ−オン
； 弘−アミノ−６−〔グー＜３−（／−ビベリジツメチル
）フェノキシ＞　−ｔｒａｎｓ　−２−ブテニルアミノ
〕・−（／Ｈ）−ビリｄシンーノーオン；μｍメチルア
ミノ−６−［＋−＜３−　（／−ピペリジノメチル）フ
ェノキジン−ｃｌｓ　−２−ブテニルアミノ）−（／Ｈ
）−ビリミジン−一−オン；、？−Ｎ−［弘−＜３−Ｃ
Ｉ−一にリジンメチル）フェノキ７）−ｔｒａｎｓ　−
２−ブテニルアミノコーク−アミノ−／、２３”−チア
ジアゾール；３−Ｎ−（グー＜％７−（／−ピペリソノ
メチル）フェノキン−、＞　−ｔｒａｎｓ　−，２−ゾ
テニルアミノ〕＝９−メチルアミノ・−／、２ターチア
ソアゾール；ｊ−Ｎ−（グー＜３−（／−ピロリゾツメ
チル）フェノキ／、＞−ｃｌｓ−，２−ブテニルアミノ
コーク−アミノ−／、２Ｓ−千アジ了ゾール；Ｊ−Ｎ−
Ｃグーく３−（／−”’ロリノノメチル）フェノキシ）
　−ｃｌｓ−コープデニルアミノ〕−弘一メチルアミノ
−／、　、２．５−チアノアゾール；３−Ｎ−Ｃ弘−く
３−（ツメチルアミノメチル）フェノキシ、’−ＣＩＳ
−λ−ブデールアミノ〕−グーメチルアミノ−／、２５
−チアジアゾール；３−Ｎ−〔グー＜、７−（／−一ペ
リジノメチル）フェノキシ＞　−ｔｒａｎｓ　−コープ
テニルアミノ−″グーアミノー／、　、２．５−チアジ
アゾール−／−オキサイド； ３−Ｎ−［弘−＜、？−（／−ピペリジノメチル）フェ
ノキシ＞　−ｔｒａｎ３−λ−ブテニルアミノーグーメ
チルアミノ−／、　、２．５−チアジアゾール−７−オ
キサイド； ３−Ｎ−Ｃ弘−＜、３−（／−ピペリツノメチｌし）フ
ェノキシ）　−ｔｒａｎｓ　−２−ブテニルアミノコー
グ−グロノやギルアミノ−／、　、２．５−チアゾアゾ
ール−／−オキサづド； Ｊ’−Ｎ−〔グー＜３−（／−ピロリソノメチル）フェ
ノキシ）−ｃｌｓ−２−ブテニルアミノ〕−弘−メチル
アごノー／、　、２．５−チアソアゾールー／−オキサ
イド； ３−Ｎ−（グーく３−（ツメチルアミノメチル）フェノ
キジン−ＣＩＳ−コープテニルアミノコーグ−メチルア
ミノ−／、　２．５−ナアソアゾールー／−オキサイド
； ノーＮ−〔グー＜３−（／−ピペリソノメチル）フェノ
キシ）−ｃｌｓ−；ｌ−グチニルアミノ３−１−アミノ
−／、３．グーチアジアゾール；ノーＮ−［グー＜、３
−（／−ピペリジノメチル）フェノキシ）−ｃｌｓ−，
２−ブテニルアミノ］−，ｔ−メチルアミノ−／、　３
．　’Ｉ−チアジアゾール；コノー−Ｃ’ｌ−〈３−　
（／−ピロリジノメチル）フェノキシ＞−ｃｌｓ−Ｊ−
グチニルアミノ］−５−アミノ−／、　、？、　ｌｌ−
チアジアゾール；、２−Ｎ−［ニゲ−＜３−＜ｉ−ピロ
リソノメチル）フェノキシ）　−ｃｌｓ−２−ブテニル
アミノ）−、！−−メチルアミノ−ろ３．クーチアソア
ゾール；ノーＮ−〔グー＜３−（ジメチルアミノメチル
）フェノキシ）−ｃｌｓ−２−ブテニルアミノコ−５−
アミ／’　−／、　３．　’ｌ−チアジアゾール；λ−
Ｎ−Ｃ’ｌ−＜、３−（ツメチルアミノメチル）フェノ
キシ、’＞−ｃｌｓ−，２−ブテニルアミノ〕ｉ−メチ
ルアミノー／、　、？、　１Ｌｔ−チアソアゾール；Ｊ
−Ｎ−４弘−＜、７−（／−ピペリジノメチル）フェノ
キシ）　−ｔｒａｎｓ　−２−グチニルアミノクー左一
アミノ−／、　３．　’Ｉ−チアジアゾール；コノー−
（弘−＜３−（／−ピペリジノメチル）フェノキシ）　
−ｔｒａｎｓ　−，２−ブテニルアミノコ−５−メチル
アミノ−／、　３．４’−チアソアゾール；ノーＮ−Ｃ
ター＜３−（／−ピロリソノメチル）フェノキシ）　−
ｔｒａｎｓ　−２−ブテニルアミノコ−３−エチルアミ
ノ〜／、　３．　ＩＩ−チアジアゾール；ノーＮ−［弘
−く３−（／−ピロリジノメチル）フェノキシ）　−ｔ
ｒａｎｓ−２−ブテニルアミノ］−５−〇−グロビルア
ミノー／、　３．　’Ｉ−チアジアゾール；本発明の一
般式（１）で示される化合物又はその塩は、置換基２の
徨類によシ、以下に述べる各４ｉｉ製造法によシ製造す
ることが出来る。

第−工糧 第二工程 上記の各式において　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前記の
通シであシ、Ｒ２０＃′ｉ低級アルキル、好ましくはメ
チルでおり、Ｅは一〇−又−Ｓ−１好ましくは一〇−で
ある。

上記の各工程は別々に実施してもよいが、連続して実施
する方が好ましい。第一工程では両原料を当モルで使用
することが好ましく、次の第二エモル数で使用すること
が好ましい。

両工程共３０分の状態で実施でき、溶媒を使用するとき
は、メタノール、エタノール、グロ／ぐノール、アセト
ニトリル、クロロホルム等の不活性有機溶媒が使用出来
る。反応温度は０℃から各溶媒の沸点下（一般的にはＳ
０＠〜／３０℃）で行い、室温下からｇθ℃で実施する
のが好゛ましい。反応時間は温度によって異なるが、両
工程共３０分から２’１時間で完結する。

第一工程の原料の例として下記の公知物質が挙げられる
。

の化合物は特開昭３７−／Ａ！；、３ダｇ号公報記載の
方法で、又その誘導体Ｆ′ｉ該方先方法似の方法を利用
して装造し得る。

／３３３　（／ｑＡｌ、）に記載の方法で製造出来る。

（式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ”、　Ａは、前記の通り
であり、ＢはＲ３０３−（Ｒ″はアルキル、好ましくは
メチル）又はハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素）ｆｌ子で
おるン。

上記の反応は、無溶媒又４不活性Ｍ機溶媒中で、５００
〜７５０℃で実施出来る。不活性溶媒としアルコール、
好ましくはメタノール、エタノール、グロパノールの還
流下で実施出来る。

Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｎｌ、　、２６．　１１１ｇ　
（／？乙／ンに記載の方法、または自業者に自明の該方
法の変法によって装造できる。

Ｖ （式中、Ｒ１、ＲＨ、Ｒ１及びＲ８は前記の通りであり
、Ｄはハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素）原子、低級罷−
四■−目−量一例えばる−アミノ−弘−クロル−，２（
／Ｈ）ピリミドン塩賑塩はウォルフガング　フライプレ
ン（Ｗｏｌｆｇａｎｇ　Ｐ月ｅｌｄｅｒａｎｅ　）　等
、Ａｎｎ、　、亙晃、／４’５’　（／９Ａ２１　１Ｃ
ＫＩＩＸ（Ｄ方法に従って製造出来る。本反応は無溶媒
中又は溶媒中で行う。溶媒とし又メタノール、エタノー
ル、水、ＤＭＦ、　ＤＭＳＯｌ等を使用することもでき
る。反応は、５θ°〜／Ｓθ℃で３分間から２弘時間撹
拌することによシ行う。

（馬 第一工程 （ＯＩ） 第二工程 ↓　穐 （怖 （式中Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒ”、　Ｒ”、及びｐは前記の
通りでろり、Ｒ２Ｏは低級アルキル、好ましくはメチル
を、Ｆはイ置黄（−Ｓ　−）又は喰；鋭（−０−）を表
わす）。

怖 知物寅とし１、例えば３．弘−ソメトキンー／、ツタＡ
、　Ｐ、　コミン（にｏｍＩｎ　）　等、Ｊ、　Ｏｒｇ
、　Ｃｈｅｍ、　、　’Ｉθ。

２７’１９　（／り７５）に、　又、３．ダーツメトキ
シ−／。

−２５−チアノアノール−／−オギサイド９０６７５号
公報に記載の方法及びそれらの改良法で製造できる。

上記第一工程は、例えば、グー（３−ジアルキルアミノ
アルキルフェノキシメチル七ドブチルアミン誘導体に、
７〜３倍のモル数の３１ｔＩ−ジメトキシ−／−Ｊ−チ
アジアゾール又はＪ、！−ジメトキＶ−／、２．３−チ
アシアん−ルー／−オキサイドを無溶媒又は不活性なＭ
機醪媒（低級アルコール、例えばメタノール、エタノー
ル、プＣ１〕ｅ　／　−ルが好ましい）中で、反応温度
−７０℃〜／θθ℃で、好ましくはθ″〜３０℃で攪拌
する。反応は３Ｑ分〜λ弘時間で終了し、Ｔ、Ｌ、Ｃ，
？＊層クロマトグラフィー等の手段で反応の終点をチェ
ック出来る。

第二工程の反応は第一工程から連続して行うことが出来
る。纂一工程終了後方ラムクロマトグラフィ一等によシ
反応成績体を精製した後［第二工程を行うことも出来る
。

により行う。アミンＦ′ｉ第一工程の反応成績体に対し
２〜７０倍のモル数を使用し、反応温度は−／θ℃〜１
００℃で、好ましくは０６〜３０℃か一般的である。反
応は、３０分から７２時間で終結する。

又Ｒｅ　、　ＲＩＧ　ｉｔ水素原子の場合、第二工程で
得られた例えば３−［グー（３−シアルキルアミノアル
キルフェノキシ）−コープテニルアミノ］−Ｆ−アミノ
−／、２Ｓ−チアゾアゾール−ｌ−オキサイド を鉱酸で処理することによりＮ−（！−（３−シアルキ
ルアミノアルキルフェノキシ）−ノーゾテニル〕エタン
ゾイミダミド又はその鉱酸塩が得らジアルキルアミノア
ルキルフェノキシ）−コープテニルアミノコーターアミ
ノ／、　、２．３−チアゾアゾールに変換することが出
来る。

父上記の方法によらず、以丁の一連の反応に１勺上記方
法によって製造できる生成物を製造することもできる。

Ｈ ↓ ご ↓　（０） 一−Ｎ 合： 又は、第一工程 第二工程 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ａ、　Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘは前述と
同じ意味を示す。） 各反応式に示す方法で製造出来る。

一般に２工程を委する後者の方が工程数は多いが、副生
物が少く、収率的にも有利であった。

又、一般式（１）の化合物の他の製造法とじて（式中、
Ｒ’、Ｒ”、Ａ及びｚｆ′ｉ前記（ＤＡＦ）、Ｍｕフル
カリ金属、（ナトリウム、カリウムが好ましい）を、Ｘ
はハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素）原子を表す）。の反
応を利用するか、或いは（式中Ｒ’、　Ｒ”、　Ａ、　
Ｘ、　Ｍ、　Ｚけ前記と同様の意味を示す）。の反応を
利用することも出来る。

本発明による化合物の薬甥効里 本発明の化合物のいくつかを、前記ヒスタミンＨ２受容
体拮抗作用を持つ消化性潰瘍剤として臨床上広く用いら
れているソメチソン（Ｃｉｍｅｔ　ｉｄ　ｉｎｅ　）と
、種々の試験を行ない比較した。

本試験は）曳辺等、応用薬理、７９６９年３（１）巻、
７〜／１頁の方法を改良して実施した。

、２Ｚ時間絶食した体重７６０２前後のウィスター　（
ｗｔｓｔａｒ）系雄性ラットにウレタン／２．！９／＃
を腹腔内注射し、麻酔した。次いで食１＠および胃の幽
門部を結紮した後、前冑部に切開を加え、二車ポリエチ
レンカニユーレを装着した。３０分間毎に５＃Ｉ１０生
理食塩水で￥１壁を洗浄し、この洗液に含まれる冑ばの
量を滴定により測定した。

先ず、基礎酸分祁を３回６＋１１定し、た後、本発明の
化合物を０５〜／押を皮下注射し、更に３０分後にヒス
タミンを３ｍｑ／Ｉｃｙ皮下注射した。

その後３時間まで胃酸分泌量を測定した。各時間帯で最
も高い酸分舘、増加を示す時点を３点選び、その平均値
を各検体群の酸分泌増加縫とし、対照群の酸分泌増加畦
と比較して対照群に対する抑制率をｌ出しだ。

（実験値は５例の平均値を示す。） なお、酸分節抑制効果の強い化合物について検体をラッ
トの十二指腸内にヒスタミン皮下注射の３ｇ分前に投与
し、ヒスタミンによる胃酸分泌亢進を５０％抑制する用
＊　（Ｅｏ、、　）　をめた。その結果は表コに示す。

体７１１’ｌ　ＱθＩ＠後のハートレイ（Ｈａｒ　ｔ　
ｌｐｙ　）系雄性モルモットを瀉血致死させ、右心ＪＲ
ｋ摘出した。

モアファイド・リンゲル液（Ｍｏｄ＋ｆ　＋ｐｒ＋　Ｒ
印ρｐ（ｓｏｌｕｔｉｏｎ　）を含む３Ｑｍｌのオーガ
ンパス（ｏｒｇａｎｂａｔｈ　）　Ｋ懸垂させ、７ｇの
張力を負荷して心拍数をポリグラフを用いて記録した。

先ずヒスタミンを／×７０　モルから３×／θ　モル１
で累積的に作用させ、用量反応曲線を描いた。

次に３分前に注入した検体５Ｘ／θ−〜／×／θ　モル
存在下で同体にヒスタミンの用量反応曲線を描き、ヒス
タミン琳独の曲線を右にλ倍ｒ４度平何移動させるに較
する検体のモルＭＵの負の対数（ｐＡ＊）値を算出した
。

それらの結果を衣／に示す。

Ｃ）急性毒性＃Ａ、験 ｇ時間絶貴した体重、２２Ｓ前後のｄｄＹ系雄性マウス
に検体を経口投与し、投与直後から／グ日間に渡り一般
症状および生死を観察した。

ＳＯ係致死用破（Ｌ　Ｄｓｏ　）はリンチフィールド・
ウイルコクソン（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ　ａｒ＋ｒｌ　
Ｗｉ　１ｃＯｘｏｎ　）法により算出した。

その結果を表３に示す。

幽門結紮ラットのヒスタミンによる元通されたｖ４酸分
にに対する抑制作用と摘出モルモット右心房標本におけ
るヒスタミンＨ２受容体拮抗作用但し＃：対照群に比較
してｐ＜０．０／で有意な差あり 表　− 十二指腸内投与によるラットのヒスタミン冑酸分泌九益
抑制作用 υ 表　３ 経口投与によるマウス急性毒性試験 表／に示す様に、皮下注財した実施例の化合物のヒスタ
ミンＩＩＷＲ分泌元進に対する抑制作用は、シメチジン
よりも明らかに強かった。又モルモットの摘出右心房標
本によるヒスタミンＨ２受容体拮抗作用はシメチジンに
匹敵するかそれ以上の強い効力を示した。

本発明の化合物のもう一つの特徴である経口投与に類似
する十二指腸内投与によるラットのヒスタミン胃酸分泌
亢進抑制作用は、極めて強力であった。すなわち、表コ
に示すよう罠、実施例コ、３、ざ、ワの各化合物のＥＤ
ｓｏ値はシメチジンのＥＤｓｏ　値と比べてそれぞれ約
１５７１．２００、／１０、／ｇＯ倍強力であった。ｌ
特に実施例と及び９の本願の化合物はシメチジンに対す
る活性比ｒ：ｉ／／θ及び７ｇ０倍を示し、実施例ざ、
９に対志する類似の化合物である参考例／及びλの活性
比３６倍及び７６倍よりも明らかに強力な活性を示した
。（表コ） マウスにおける経口投与による急性毒性試験では、試験
した化合物のほとんどの１１）８゜値が７５０θ岬／辞
以上であシ、毒性の低い化合物であった（衆３）。

従ッて本発明の化合物は強力なヒスタミ７　Ｈ２受容体
阻害作用、胃酸分泌抑制作用を有し、しかも毒性が低い
ことから、抗潰瘍剤として極めて有用な化合物である。

実施例／ ’１−Ｃ（１−ＣＩ−ピペリソノメチル）フェノキシ）
　−ｃｉｓ　−２−ブテニルアミ：／／９　（θｏｏ、
：ｎｌ１モル）を無水エタノール、２ｓ−に溶解し、ソ
メチルスクアレート（シドニイーノーヘン等、Ｊ。

Ａｍｅｒ、ＣｈＫｎ、　Ｓｏｃ、、　Ｖｏｌ　ｇ　ｇ　
、　／！ｆ；３３．　／９６６　記載の方法にて製造し
た。）θ３５９　（０００３ｇ７モル）を加えて室温で
１時間Ｊｉ？拌した。反応終了後、減圧下に溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに
付して精製し、酢酸エチルエステル：メタノール＝り：
／の混合液で溶出させた。淡黄色油状物として私記化合
物７７３ｙ（収率ｇ／θ壬）を得た。

ｌ　Ｒ（ｎｅａｔ、ｃ＋＋＋−’）　：　２９３θ、／
ｇθ、Ｓ−，／り７ｇ１／乙１０、／コｇＯ１／／λθ
、／θ＠２０．１０００、ｇ７０．７３０．７０θ、６
６Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｈ、　ｐｐｍ）：　１２〜／９　（ＡＨ
ＳＭ）、ユ／〜ユ６（ダ）Ｉ、Ｍ）、３．．１５（３Ｈ
，Ｓ）、３．１１０（，２Ｈ，Ｓ）、ｑ３〜１１５（，
２）（。

Ｍ）、３．！；−！；、７　（，２Ｈ，Ｍ　）、乙Ｓ〜
１（１−＋、Ｍ）、７９（／Ｈ，Ｂ市 水で消失） 実施例コ 実施例／の大造法で得た／−メトキ／−ノー〔ｙ−＜３
−　（ｉ−ピペリツノメチル）フェノキシ”＞　−ｃｌ
ｓ−コープテニルアミノ）−／−７クロブテンー、／、
　ｌＩ−ジオンｌ／３１／Ｃ０００３１を無水エタノー
ルコ３艷に溶解し、室温にて乾燥アンモニアガスを．２
０分間通じ、更に室温下ａ時間作拌した。反応終了後、
減圧下ＶＣｆＮ媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム上
でクロマトグラフィーに付して精製し、酢酸エチルエス
テル：メタノール＝ｌ；／の混合液で溶出させ、私記の
化合物を無色の結晶とし、θｇ７１／Ｃ収率７ｇ９％）
（Ｆ＠点．２２３〜ココ５℃）を得た。

ＩＲ（にＳｒ，　３−１）：　３３’ＩＯ，　３７３θ
、２９３θ、７ｇ１５、／乙！；０，／！；７θ、／Ｓ
りθ、／ｑＳθ、／．２６０，／／汐θ、／θグθ、７
ｇθ、り０θ、６θＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ，　ｌ）
ｐｍ）　：　ｌ　／　〜Ｉｇ　（４Ｈ，　Ｍ）、λθ〜
２．２（ダＨ，Ｍ）１．３．３３（コｌ−１，Ｓ）、３
．９〜４１　（３Ｈ，Ｍ，重水処理で消失）、り５〜４
ｔ’７（Ｊｌ−１，Ｄ）、！；．３〜！９　（、２Ｈ，
　Ｍ）、Ａ５〜Ｌ２（ｔＩＨ，Ｍ）、７コ〜７．乙（コ
）（、　Ｍ，重水処理で消失） 実施例３ ニルアミノ、）−／−シクロブテン−、／，　ｌｌ−ジ
オン実施例／で製造した／−メト痔ンーλ−［［−＜３
−（／−ピペリジノーメチル）フェノキン〉−　ｃｉｓ
　−　、２−ブテニルアミン〕ーノーシクロブテン−３
，　ｑ−ジオンｌ　２　ｇ’Ｅｌ　（　０．００３ダ６
モル）をメタノール／ユｇＩ１１／に酊解し、メチルア
ミンｌｌＯ鴫メタノール溶液１０−を加え室温でコ時間
拷拌した。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣を
７す力グルカラム上でクロマトグラフィー罠付して４１
ｍし、耐咳エチルエステル°メタノールーダ／の混合液
で溶出させｌｔ，私記の化合物を無色の結晶としてｌｏ
ｇｉｃ収率ｇｔｔｂ％）を得た。

融点２／’ｌ−２７７℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ　）、３／９θ１．２ｑｓｏ、ｉｇ
ｏｓ，ｉ６乙Ｓ１／３７θ、／４（θθ、／２ｇｏ、１
０ｔＯ１７７Ｓ１乙ｇｓ，ｂθθ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ，　ｐｐｍ）　：ｉ　／〜ｉｌ
ｙ　（６Ｈ，　Ｍ）１．２０〜、１−５（４）１，Ｍ）
１．２．９．４−（３Ｈ，ｓ）、３．、２θ２日。

Ｓ）、ｔＯ〜ダＳ（コＨ，Ｍ）、ＱＪ５〜４　’／　（
コＨ２Ｍ）、５＜Ｚ−左７（コＨ，Ｍ）、＆Ｓ〜７５（
４７Ｈ，Ｍ）実施例＜（−／ ダーツオン 実施例３のメチルアミ７４０％メタノール溶液の代りに
コーグ口・ぐギルアミンｌθ−を使用して、連記化合物
を淡黄色結晶として、θ９５Ｓ（収率Ａ９！９チ）を得
た。

融点／／’Ｉ〜／／ｑ℃ ＩＲ（にＳｒ、引　）：３３００．２９３θ、／６，２
θ、／ｌｌデθ、／’ｌ！；θ、／３グ０．／２６０，
１０３θＮＭＲ（ＣＤα３．　ｐｐｍ）：ｌ／〜／４（
１）ｌ−１，Ｍ）、２．７〜ニア（グＨ，Ｍ）、３．３
Ｃ２Ｈ，Ｓ）、ｌＡθ〜グ３（２Ｈ。

Ｍ）、ダ３〜りざ（，２１−１，Ｍ）、左り〜ムθ（コ
Ｈ９Ｍ）、ムＳ〜２５（１−＋、Ｍ） 実施例ターコ 実施例／のグー〔３−ＣＩ−ピペリソノメチル）フェノ
キシ］　−ｃｉｓ　−，２−グチニルアミンを＋−Ｃ３
−ＣＩ−ピペリソノメチル）フェノキシ〕−ｔｒａｎｓ
　−２−ブテニルアミンに代えた他は同様に操作して、
淡黄色油状物として連記化合物ｌθＳｇ（収率７１１！
、θ％）を得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ　）：３２／θ、２９３０，１ｇ
１０．／７２０、＃　１０．１３ｇ０１／３！；０．　
／、２１，０、／／／、θ、／θ１ｌＯ１ざθＯ ＮＭＲ（ＣＤαｓ、　ｐｐｍ）　：　ｉ２〜／７（ｍ、
　６Ｈ）１．２．／　〜２．３（ｍ、！Ｈ）、３．１１
　（ｓ、　２Ｈ）、３．ｇ−Ｌ２（ｍ。

２Ｈ）、’Ａ３　（ｓ、　、ｊＨ）、’Ａ３〜４Ａ　（
ｍ、　、２Ｈ）、ｉ７〜ｊ：ｑ！；　（ｍ、Ｊｌ−１）
、ムＳ〜り３（ｍ、４Ｈ）実施例’ｌ−３ 実施例クーコで得た／−メトキン−λ−〔グー＜Ｊ　−
（ｉ　−ピペリソノメチル）フェノキシ〉−ｔｒａｎｓ
−コープテニルアミノ〕−／−シクロブテノ−３，ダー
ツオンを原料にして、実施例ユと同様に操作して也記の
化合物を無色の結晶としてイθた。

融点、２２θ〜、２２７℃ ｌ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ＝　ｃｙ　）　：　３ｊ　−２（７
％　３／　３θ１，２．９−ｑθ、１ｇ１０゜／ｌ、！
；０．　／！；７０、／、Ｊ４ｔＯ，／、２ｂＯ１／／
！；０．９／、ＯＸｇｌ、０．７７０．６９Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　−ＣＤαｓ　、　ｌ）Ｉ）ｍ
）　：　１．ｌ−１９（ｍ、　６　Ｈ）１．２．／〜２
６（ｍ、　ＩＩＨ）１．３．３Ｓ　（ｓ、　、２Ｈ）、
ｔＸＯ〜ＩＡＪ　（＋ｎ、　２Ｈ）、’ＡＪＳ　〜４＜
Ａ　（ｍ、　、２ｌ−１）、！ｒ、７〜ムθ（ｒｎ、、
！Ｈ）、＆！ｒ　〜７．２Ｃｍ、ダＨ）、’７．／Ｓ−
５−７（ｊ、　２Ｈ，１１（水処理で消失）実施例＜２
−＜２ 実施例ｑ−λで得た／−メトキシーコ−〔４Ｚ−＜３−
ＣＩ−ピにリッツメチル）フェノキシ〉−ｔｒａｎｓ　
−２−グチニルアミン〕−／−シクロブテン−３，ｌ−
フォノを原料にして、実施例３と同様に操作して題ｍｌ
の化合物を無色の結晶として得た。融点２７６〜ｇ℃ ＩＲ（にｓｒ、ｃｍ　）：３１θθ、ａｑｓｏ、７ｇ１
０、／　Ａ　Ａ　Ｏ。

／３７０、／、ｊ９０、／コロθ、／／Ｓθ、１０２１
０２ＯＮ＋）ＭＳＯ−ｄ、−ＣＤα１１ｐｐｍ）：１０
〜／、７（ｍ、６Ｈ）、ｉ　９＝２．６　（ｍ、　１Ｌ
ｔＨ）１，１．／　（ｓ、　ｊＨ）、３３（ｓ、２Ｈ）
、３．９−’Ａ３　（ｍ、　２Ｈ）、’Ａ３〜ＩＡＩ。

（ｍ、、２Ｈ）、り６〜ムθ（ｍ、ｕｌ−１）、Ａ５〜
１（ｍ、９Ｈ）、ｇ、／　（ｓ、／Ｈ，Ｍ（水処理で消
失）。

実施例Ｓ グーＣ３−ＣＩ−ピペリソノメチル）フェノキシ）　−
ｃｉｓ−ノーブテニルアミン７．２ｇｃθθθｑ６モル
）及び６−アミノ−５−メルカゾトー／、、２゜ダート
リアノン−３−オンＣ，Ｃ，ツイ／グ（ＴｚｐｎＲ）ら
　Ｊ、Ｏｒｇ、、Ｃｈ？ｍ、、Ｖａｔ、’ｌ　ｇ　、　
／　、２７３　（／９ｇＪ）ｉｔ己載の方法で製造した
。）θＡｇ（θθｏｉｔ６モル）を、エタノール３０　
ｒｙｅ中て７時間題流した。反Ｉｒ）終了後、減圧下に
溶媒を留去し、残渣に少量のエタノールを加えて冷却し
た。析出し九結晶をエタノールから再結晶して、無色の
結晶１３１ｃ収率７ム０％）を得た。

融点コ／、２〜２７ダ℃（分解） ＩＲ（にＳｒ、　ｏｎ　）　：　ＪＪ！ｉθ、２９ＳＯ
１／乙り０、／ｑ６０、／コ１，０、ＩＯ’ＩＯ ＮＭＲ（ｒ）ＭＳＯ−ｄ６．　ｐｐｍ）　：　ｉ、２〜
ｌ　ｇ　（ｂＨ，Ｍ）、ユ０〜ユ５（＜＜＋、Ｍ）、３
．３３Ｃ）、Ｈ，Ｓ）１．２ｇ〜１Ａ３（ＪＨ，Ｍ）、
りＡ２（２＋、ｎ）、３４ｔ９（ＪＨ，Ｍ）、ぷ３〜５
？（コＨ，Ｍ）、ムＳ〜７３（９Ｈ，Ｍ）、７ｇ２Ｃ／
Ｈ，ｂｒａ、重水で消失）、／ｉ’１ｌｈｃ／Ｈ，ｂｒ
ｏ、、重水で消失）実施例６ 実ｍＴｈＪ５で用いた乙−アミノ−５−メルカプト−／
、　、２．４’−トリアゾン−３−オンの代シに、６−
メチルアミノ−５−メルカノトー／、　、２．４−トリ
アジン−３−オン０．８．９　（０００３モル）を使用
して反応を行い、反応粗成績体を得た。該粗成績体をシ
リカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付して稍製し
、酢酸エチルエステル：メタノール＝ＩＩ：／の混合液
で溶出させて、連記の化合物を無色の結晶とし、１ｌｌ
ｌｃ収率７１％）を得だ。融点７３〜７５℃ ＩＰ（Ｋｅｒ、３−’）　：（１３５０、；２９！；０
．　ｌｌ、θ０、／り３０．７２ｇ０、／θＳＯ１り９
θ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、　ｐｐｍ）　：１１〜７ｇ　
（４Ｈ，Ｍ）１．２７〜．２．５（＜ｚＨ，Ｍ）１．２
．４ｑＬ７＋、ｎ）、３３３（、／：Ｈ，Ｓ）、３ｇ−
夕、／（，２１−１，Ｍ）、ダ６０（，２Ｈ，ｒ））、
Ｓコ〜ム／（２Ｈ，Ｍ）、ｈｑｓ（／　Ｈ，ｂｒｏ、　
Ｊ（水で消失）、Ａ４Ｚ　〜７．．：／（４／Ｈ，Ｍ）
実施例り ４−［，７−（／−ピペリジノメチル）ンエノキシ〕−
λ−ブテニルアミンｉｐ　（ＯｏＯＪｇモル）及び６−
アミノ−ｑ−りロルー（ｚＨ）−ピリミジン−２−オン
塩酸塩（ウオルフガング　フライプレン（Ｗｏｌｆｇａ
ｎ２　Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｎｅ　）等、Ａｎｎ、、Ａ５
り。

ｉ４Ｉ！ｑ＜ｉｑ６コ）記載の方法にて装造した。）θ
コ、１（０００７３モル）を水１５−で５ｇ分間加熱還
流した。反応終了後、析出した結晶をｊｊ取し、乾燥後
メタノールから再結晶して連記の化合物０３ｇｇ　（収
率ｇｉ３％）を得た。

融点２コＳ−，２２７℃ ＩＲ（にＢｒ、　１−’）：３３００．３／７０．２９
３θ、７６ｇｏ、／／；Ｓθ、／６２０、／！；ダ３．
　／３２！；、　／ＶりＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ＋　
ｐｐｍ）　：　／、２〜ｉ　６（４Ｈ，Ｍ）、２／〜２
ダ（ｇＨ，Ｍ）、２．）（２Ｈ，Ｓ）１．２６〜！Ｉθ
（コＨ，Ｍ）、グ４５−４７（λＨ，Ｍ）、ダ６Ｓ（ｚ
Ｈ，Ｓ）、５１１５−Ｊニア（コＩ−１，Ｍ）、６３〜
’７／　（ｇＨ，Ｍ、　ｆＫ、水処理でｌｌＨ泊失消失
実施例に キサイド １１−Ｃター＜、？　−（／−ビにリッツメチル）フェ
ノキシ）−ｃｉｓ　−，２−ブテニルアミン７３ｇ（０
，００３）を無水エタノール、２３艷に溶解し、３、　
ｌｌ−ジメトキシ−／、　、２．３−チアジアゾール−
７−オキサイド（％開開５Ａ−１ＩＯ／、７３記載の方
法で製造した）０ｇ１９（０００３モル）を加えて室温
で／時間欅拌した。次いで乾燥アンモニアガスを２０分
間通し、史に室温で７時間攪拌して反応を終了した。

減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム上でク
ロマトグラフィーに付してｎＷし、酢酸エチルエステル
：メタノール−ｑ：／の混合液で溶出させて、連記の化
合物を無色の結晶とし／／ｙ（収率５ｇ７％）を得た。

融点／３ダ〜７３７℃ ＩＲ（にＳｒ、ｃｍ　’）：３３１０．３／５Ｏ１３θ
ＳＯ、コｑＳθ、／１．２０．　／２６０、／／６０．
１０１４０、ｇｓｏ、乙９３Ｘ！２Ｏ ＮＭＲ（ＣＤαｓ、　ｐｐｍ）：／２〜１９　（６Ｈ，
Ｍ）１．２．．２−．２．７（ダ）ｌ、Ｍ）、ユｑ（３
Ｈ，Ｓ）１，７．５（２Ｈ，Ｓ）、３ｇ−９２（コＨ，
Ｍ）、４１１／ａ　４７（コＨ，Ｍ）、３５〜左ｇ（，
２）１．Ｍ）、ムＳ〜７３（ダＨ，Ｍ）実施例？ アンモニアガスの反応をメチルアミフッ０％含有メタノ
ール２ｔｄＫ代えた以外は実施例とと同様に操作し、淡
黄色油状物として連記の化合物θｇｑＩ（収率ダ６％）
を得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）　：３３００．３１５０．
３０！；０、ａｑｓｏ。

／６２０、／コ１．０．　／／１，０、／θＩＩｏ、ｇ
Ｓθ、ｂｑｓ、ｓ−コθ ＮＭＲ（ＣＤαｓ　、ｐｐｍ）　：　Ｚ　２〜１９　（
６Ｈ，Ｍ　）、２．２〜Ｑ７（りＨ，Ｍ）、２．９（３
Ｈ，Ｓ）、３．Ｓ（コｌ−１，Ｓ）、３、ｇ−’Ａ２　
（，２Ｈ，Ｍ　）、ダ４−４ｔ’７（コＨ，Ｍ）、左５
−ｊ：ｇ　ｉ＋、　Ｍ）、ムＳ〜’Ｚ、？（９Ｈ，Ｍ）
。

実施例１０ ツメチル）フェノキシ：＞−ｃｉｓ−２−プテニルアＡ
）　Ｎ−〔ｌｌ−＜３−（／−ピペリジノメチル）フェ
ノキシ）−ｃｉ’５−２−ブテニル〕−エタンジイミダ
ミド・３塩酸塩 実施例ざで製造した３−アミノークー〔グーく３−ＣＩ
−ビイリッツメチル）−フェノキシ〉−ｃｉｓ−コープ
テニルアミノ］−／、　、２．３−チアジアゾール−／
−オキサイドグ２９（００／／２モル）をメタノール／
θθ−に溶解し、冷やしながら濃塩酸７９９−を加え、
室温下でダ時間攪拌した。

反応終了後、減圧下に濃縮し、残渣にノーグローノール
／θ−を加え減圧下に濃縮した。本操作を史に２回繰返
して、水を共沸除去した。結晶性残渣に無水エタノール
３−を加え、よくすりつぶして、冷却後ｆ取して連記化
合物を無色の粉末品として、３３Ｉ（収率７／ｇチ）を
得た。

融点／ｇθ〜／ｇｇ℃（分解）。

ＩＰ（ＫＢｒ、　ｃｙｎ−’　）　：　２９５０、／７
θθ、ｉ！；ｏｏ、１ｑ３３、／、２７θ、　／／７θ
、　１ｏｓｏＸ　ｑｇｏ、　７７θ、　り０θＮＭＰ（
ＤＭＳＯ−ｄｏ、　ｐｐｍ）：　ｉ、２〜２．２（ｂＨ
，Ｍ）１．Ｌ２〜３．８　（ＶＨ，Ｍ）、Ｌ２（，２）
−１，Ｓ）、ｑｓ〜ｔｘヮ（，２）−１，Ｍ）、！；、
！；−１，０（２Ｈ，Ｍ）、＆７〜’ｌ５（９８，Ｍ）
、９３〜／７００（’ＩＨ，Ｂ）。

８）３−アミノ−クー〔グー＜３−（／−ピペリジノメ
チル）フェノキシ〉−【・１ｓ−λ−１テニルアミノ）
−／、、２．．５−−チアジアゾールＮ−〔９−ぐ３−
（／−ビイリッツメチル）フェノキシ）−ｃｉｓ−、ｌ
−ブテニル〕−エタンジイミダミド・３塩酸塩（実施例
／θのＡ）の方法に従ツーｃ’ｓ造した。）　ｉ　０９
　（０００２２ｇ　モル）、Ｃ）−１，α＊１０ｒｎｌ
およびトリエブールアミンθ乙９９（θ０θ６ｇダモル
）の混合物に、Ｎ、Ｎ’−チオビスフタルイミド（Ｍ、
ｖ、カルニンス（Ｋａｌｎｉｎｓ）Ｃａｎａｄｉａｎ　
Ｊｎｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｐｍ、、＜１　、　、、ｌ
ｌ　／　／　（／９／ｙＡ）記載の方法で製造した。）
２．２／６，９（θθθ乙ｇ９モル）を攪拌下、室温に
て少量づつ加え、史に室温で２時間攪拌した。

反応終了後１．２０％ＫＯＨ水溶液７０−を加え、よ〈
′Ｎ盪し、その後４３機層を分ぬＩＩＬ、ＭｇＳＯ４で
屹燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラム上でクロマドグ２フイーに付して精製し、酢酸エチ
ルエステル：エタノール：アンモニア社６：／　：／の
混合液で溶出させ、連記の化合物を淡黄色油状物として
θ３３１　（収率ｑ００％）を得た。

ＩＲ（ｎｐａｔ、ｃｍ　）　：：ｌ’ｌθ０１．２９Ｓ
θ、／６１θ、／Ｓ７０、／１１３０、／コＳθ、／／
、２θ、１０／Ｉθ、９９θ、７７５．７００Ｓ６２θ ＮＭＲ（ＣＤαｓ、　ｒ）ｐｉ）　：　ｌ／！ｒ〜ｉｇ
汐（ＡＨ，Ｍ）、２７〜コ乙（グＨ，Ｍ）１．？、、／
７　（，２Ｈ，Ｓ）１．７７〜４ｔ、？（，２）１．　
Ｍ）、弘３〜ダ１．．！１（２Ｈ，ｒ））、＋！５〜！
；、２Ｃ２Ｈ，Ｈ，ＩＢ水処理で哨失）、汐／Ｉ〜４０
（，２Ｈ，Ｍ）、ム５〜７．：／（＜Ｚｌ−ｔ、Ｍ）実
施例／／ ４’　−＜、／　−（／−ビイリッツメチル）フエノキ
シ）　−ｔｒａｎｑ　−、！−ブテニルアミンθｔ、、
ｓｙ（０００２３モル）及びノーアミノ−３−プロモー
／、３．ＩＩ−チア　’）７ソ一ルθ３７ｇ（θθＯ，
２Ｓ−ｅｈ　）　（Ｒａｔｈｐｅｂ、　Ｐａｕｌ　ｅｔ
　ａｌ、Ｇｅｒ、ｏｆｆｅｎλ、／、！ｔＡ、６７．２
に記載の方法で製造した。）をエタノール１０−に溶解
し、ピンペンロール封管中、１００〜／／Ｑ℃で３時間
攪拌した。

反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラム上でクロマトグラフィーに付して精製し、酢酸エ
チルエステル：メタノール＝ｌＩ：／の混合溶媒で溶出
させて連記の化合物を無色の結晶として０３；３１！　
（収率６ｑｏ％）を得た。

融点／３３〜／３１Ｉ℃（インダー・そノール）ｌ　Ｒ
（ＫＢ　ｒ、ＣＩｌ＋　）　’　ｊ　ｊ　００ｚ　＝２
９　！；　０１／　Ａ　２０１／　５　ｇ　’Ｉｚ／ｓ
、ｉｏ、　／ｙｓｓ、　／ｙｌＩｏ、／（１００，／２
４０、／／６θ、／／グ０、／θ３５．９６θ、ｇ７３
゜７７０、Ａ９Ｓ ＮＭＲ（ＣＯｃｔｘ、　ｌ）ｌ）ｍ）　：　ＩＩ〜１９
　（ｍ、　６Ｈ）、ユ／〜２．７　（ｍ、　４Ｈ）、３
．！；Ｃ５，コＨ）、３．４３〜４０（ｒｎ、、２Ｈ）
、４ｔ、２−に６（ｍ、　、２）１　）、！２〜ｌｚ　
／　（ｒｎ、　’ｉ’　−３Ｈ，Ｏｓ　Ｏ処理で、Ｈ：
消失）Ａ）、２−プロモー３−Ｃターく３−ＣＩ−ビ被
すジノメチル）フェノキシ＞　−ｔｒａｎｓ　−２−ブ
テニルアミノ）−／、３．’Ｉ−チアソアゾール４−（
３−（／−ピペリジノメチル）フェノキシ＞　−ｔｒａ
ｎｓ　−，２−ブテニルアミン０りＥ　Ｃ０，０θλモ
ル）をエタノール／θ−に溶解し、コ、５−ツブロムー
／、３．ダーチアジアゾール（化５ｔｉｆｌｅａｎｄに
、Ｆｅｈｒｅｎｂａｃｈ、Ｊ、Ｐｒａｋｔ、Ｃｈｅｍ、
、／２２．．２ｇ９〜．ｊ／ｇｃ／９２９）記載の方法
にて製造した。）Ｃ６６１（０００２７モル）を加え、
３時間還流下に攪拌した。

反応終了後、減圧下に帛媒を留去し残渣をシリカゲルカ
ラム上でクロマトグラフィーに付して精製し、酢酸エチ
ルエステル：メタノール＝９：／の混合液で溶出させて
連記の化合物を淡黄色油状物（Ｃ７２、収率６／、０％
）として得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ、（−ｍ−’）　：（１３０θ、２９Ｓ
０、／フタ０、／３３０゜／２１，０、ＩＮ、０、／θ
３θ、７７θ、７θθＮＭＲ（ＣＤｃｔｓ、　ｐｐｍ）
　：　１３〜ｉｇ　（ｍ、　ＡＨ）１．２．／３〜．２
．６　（ｍ、ＩＩ　Ｈ）、　Ｊ、４’（ｓ、−２ト１　
）、　、）、ｇ−４／（ｍ、、２Ｈ）、４４．／〜１Ａ
６（ｒ＋１．．２Ｈ）、Ｓ７５〜ムθ　（ｍ、−ト（）
、　＆ｊ　〜’Ｚ　、Ｊｌ　（ｍ、ダＨ）。

Ｂ）−一メチルアミノ−ｊ−ｒ’＠−＜、／＝（／−ビ
ーリッツメチル）フェノキン）　−ｔｒａｎｓ　−２−
グチニルアミノ）−／、、７．４−チアソアゾール実施
例／、〆のＡ）で得たプロ２・体θＳＩ（０００１１１
モル）をメチルアミツ１フ０％含有メ１／−に溶液／θ
＃Ｉｌ　ｉｃ耐溶解、ボンペンロール封管中、７００℃
で３時間攪拌した。

反応終了後、溶媒を留去し、残渣をシリカグルカラム−
ヒでクロマトグラフィーに付して精製し、酢酸エチルエ
ステル：メタノール＝ｑ：／の混合液で溶出させて連記
の化合物を無色の結晶（θ二２１収率ＳＯ％）として得
た。

融点ｇ７〜９．２℃。

ＩＲ（にＥ３ｒ、ｃｍ　）：３２００１．ｔｑｓｏ、ｌ
ｌ、／３．／！；θθ、／２６ＯＮＭＲ（ＣＤαｓ、ｐ
ｐｍ）：　１２〜Ｉｇ　（ｍ、ＡＨ）１．２．　／　、
！！−〜Ｑ４　（ｍ、４Ｈ）１．？、３（Ｓ、３Ｈ）、
Ｊ、ｌｌ（＜。

Ｊｌ−１）１．３．６−１ＩＯ＜ｍ、、２Ｈ）、４ｔ、
２〜４５（ｍ。

、２）４）、１１．６〜３．／　（ｂ、／Ｈ，、Ｔｈ水
処理で？１１失）、Ｓ６、ダ〜３．９　（ｍ、　ｕＨ）
、６３−７．２（ｍ、　４Ｈ）参、謔１°汁り／ ジオ片サイド ３、ｅ−ノメトキシー／、、２．．ターチ゛アノアゾー
ル−／−メキサイげに代えて、３．ｌ−ジメトキ７−／
、、２．３−チアノアゾール−／、／−ソオキサイドを
用いた他は実施例にと１ｕ１様に反応を行い、連記の化
合物を得だ。

ＩＲ（ＫＢ　ｒ、　ｃｍ−’　）　：　３Ｊ　／　０．
２９５θ、／６ｑ０、／乙１０．１ｌｌｓｏ、　／３θ
θ、　／１５θ、ｇ７０、乙、ダθ、３１θ。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ−ＣＤα３．　ｐｐｍ）　：　
ｉ０〜１７　（乙Ｈ，Ｍ）、２０〜ユ乙（４／）−１，
Ｍ）１．３．Ｊ）３ＣλＨ，Ｓ）、３乙〜ＩＡ；２（２
Ｈ，Ｍ）、ｌ１３〜ｌＡ’７（，７８，Ｍ）１．５：ｑ
〜、！ｌｉニア（，２１−１，Ｍ）、４６〜７．２（ｌ
ｌＨｌＭ）参考例コ アンモニアガス導入の代りにメチルアミフグ０チ含有メ
タノール溶液を使用した以外は参考例／と同様に操作し
、遅配の化合物を得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ−’　ｌ　：（１３！；　０．２
９θ０、／６３０．　／’ｌ！；θ、／２７０．　／／
３０、／θ３０．９１０１７７０．６グＯｚ！；’ＩＯ
１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ−ＣＤαｓ、ｐｐｍ）：ｌ／〜
１７ＣＡＨ，Ｍ）、ユθ〜ユ６（グＨ，Ｍ）、ユ９５（
３日、ｓ）、３．グ（，２Ｈ，Ｓ）１．２９〜’Ａ、ｊ
Ｃ２Ｈ，Ｍ）、侶ｑ−グｇ（，２）１．Ｍ）、ＳＳ−１
，、ＯＣコｌ−１，Ｍ）、ムロ〜７１（４Ｈ，Ｍ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中　Ｍ　Ｒ２はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数
   ／〜ダの低級アルキル基であるが、或いはＲ１及びＲ２
   はそれぞれ結合している蟹素原子と共に、さらに置換基
   を有してもよい弘〜ｇ員異項壌を形成し、Ａは炭素数７
   〜グの直鎖又は分枝鎖のアルキレン基を示し、２は式 （式中、Ｒｓ、　Ｒ４，Ｒａ、　Ｒｅ、　Ｒ’ｌ、　Ｒ
   ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立
   に水素原子又は炭素数／〜ダのアルキル基、アルケニル
   基又はアルキニル基であるか、或いはＲ３及びＲ４、Ｒ
   ５及びＲ６、Ｒ７及びＲ８、Ｒ９及びＲＩＯ，Ｒ１１及
   びＲ″２に、それぞれ結合している音素原子と共にｑ〜
   ｇ員異項項を形成し、ｐ　ＶｉＯ又ｆ１／に示す。）で
   ある。）のアミノアルキルフェノキシ訪導体。