JPS59167586A - チオフエン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 で表わされるチオフェン誘導体およびその酸付加塩に関
する。

式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ水素、アルキルを示すか、
または隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を
示す。

Ｒ３は式（１）、（ｌｌ）または（１■）で表わされる
基を示す。

（ここで、Ｒ４はアルキルを、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれ
ぞれ水素、アルキルを、ｐはｌ、２を示す。）Ｘは酸素
原子、硫黄原子、メチレンを、ｍは０゜１を、ｎは２〜
４の整数を示す。

環−＠−は、−［）Ｌ、ｖｌ、ｌｌ−フを示す。

本明細椙において、アルキルとは炭素数１〜８の直鎖捷
たは分枝状のもので、メチノペエチノへプロピル、イソ
プロピル、ブチル、ペンチル、オクチルなどであり、Ｒ
１およびＲ２が隣接する窒素原子とともに形成する複素
環としては、５捷たは６員環の脂環式複素環を示し、さ
らに環内に酸素原子、窒素原子を含有していてもよい。

これらの例として、ピロリジン、ピペリジン、モルボリ
ン、４位がアルキル基で置換されたピペラジンがあげら
れる。

本発明は一般式（１）の化合物の互変異性体、幾何異性
体の全てを包含するものである。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、たとえば、次に示す
方法により製造される。

■　一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３が式（１）で
示される基の場合、一般式 の化合物と一般式 （式中、Ｌｌは低級アルキルチオ、低級アルコキシを示
す。） の化合物とを反応させるか、一般式（ロ）の化合物と一
般式 の化合物とを反応させ、一般式 の化合物を得、次いで一般式 ％式％） の化合物を反応させることにより製造される。

■　一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３が式（１１）
で示される基の場合、一般式（ｎ）の化合物と−（式中
、Ｒ２はニトロアミノ、ハロゲン、低級アルキルチオな
どの脱離基を示す。） の化合物とを反応させることにより製造される。

■　一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３が式（ＩＩＩ
）で示される基の場合、一般式（ロ）の化合物、＝　一
般式 （０） （式中、Ｒ３はハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオを示す。） の化合物とを反応させるか、一般式（ＩＩ）の化合物と
一般式 の化合物とを反応させ、一般式 （Ｘ） の化合物を得、これに一般式 を反応させることにより製造される。

上記反応は好ましくは溶媒中、冷却下から１５０°Ｃの
範囲で行われる。溶媒としては、水、アルコール類（メ
クノーノへエタノール、インプロパツールなど）、エー
テル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
７ランなど）、炭化水素（ヘキサン、ベンゼン、トルエ
ンなト）、ケトン類（アセトン、メチルエチルクトンな
ど）、アミド類（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
クミドなど）、第三アミン類（ピリジン、トリエチルア
ミンなど）−！ｆ、たけこれらの混合溶媒があげられる
。

原料化合物の一般式（ＩＩ）の化合物は、たとえば次に
示す工程により製造される。

（ａ）ｍが１である一般式（■）の化合物：（ｂ）ｍが
Ｏで、Ｘが硫黄原子である一般式（ＩＩＩ）の化合物： （ただし、ｍ＝Ｑ、Ｘ＝Ｓ） 本発明による一般式（Ｉ）で示されるチオフェン誘導体
は、遊離酸まだはその酸付加塩、あるいは水和物として
、医薬に供し得る。酸付加塩としては、塩酸、硫酸、臭
化水素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、７マール酸
、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル
酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン［１２ナトの
Ｓ機酸、　有機酸の塩があげられる 本発明の化合物は、消化器系用薬、循環側糸側薬、消炎
薬として有用である。たとえば、ヒスタミンＨ２−受容
体に拮抗することにより、胃酸分泌抑制剤、抗潰瘍剤、
ヒスタミンが媒体であるアレルギー性病治療剤、ヒスタ
ミンによる血圧下降または、心拍数の増加を抑制する心
臓血管系に作用する薬剤として有用である。

本発明の化合物は経口でも非経口でも用いられるが、経
口の場合、適宜に薬理的に許容される担体、賦形剤、希
釈剤と混合し、散剤、錠剤、カプセル剤、トローチ、水
剤、シロップ剤、顆粒剤として投与されうる。非経口の
場合、水溶液もしくは非水性懸濁剤として、静注、筋注
、皮下注射などの注射剤または坐剤、クリーム状軟膏剤
とじて用いられる。経口投与の場合、各投与単位１０〜
２００　ｖ、ｇの活性成分を含有させ、１日２〜４回投
与され、１日の用量５０〜１２ｏｏ１ｎｆＩが好ましい
。

以下に、実施例をあげて本発明をより一層具体的に説明
するが、本発明はこれに限定されるものではない。

実施例１ ２−１１：５−（３−ピロリジノ−１−プロペニル）−
３−チェニルメチルヂオ〕エチルアミン５，６ｇ１１〜
メチルアミノ−１−メチルチオ−２−二トロエテン３ｇ
およびエタノール６０ｍｅを５時間還流した後、減圧上
濃縮乾固する。伐った油状物をクロロホルムに溶解し、
水洗後、芒硝で乾燥し、減圧下クロロホルム層を留去す
る。残った油状物ヲ、タロロホルムーエタノール（ｓｚ
）を使用してシリカゲル（１５０ｇ）でクロマトグラフ
処理し、得られた油状物をエタノール中シュウ酸塩とし
、エタノール−水から再結晶すると、融点ｌ１５〜１１
８°ＣのＮ−メチル−Ｎ７Ｃ２−（５−（３−ピロリジ
ノ−１−プロペニル）−３−チェ叱声 ニルメチルチオ）’：）−２−ニトロ−１，１−エテン
ジアミンのシュク酸塩・１／２水和物５．４ｇが得られ
る。

実施例２ ２−Ｃ３−（３−ピロリジノ−１−プロペニル）−３−
チェニルメチルチオ〕エチルアミン５ｇおよびＺ−ニト
ロ−５−（３−ピリジルメチル）４（３Ｈ）−ピリミジ
ノン４，４ｇをエタノール５０ｄ中２０時間還流し、減
圧下エタノールを留去する。残った油状物をクロロホル
ムに溶解し、水洗し、芒硝で乾燥後、クロロホルムを減
圧下留去し、酢酸エチルから再結晶すると融点１０８〜
１１１℃の５−（３−ピリジルメチル）−２−１：　２
−（５−（３−ピＪもノー１−プロペニル）−３−チェ
ニルメチルチオ −ピリミジノン４．６ｇが得られる。

実施例３ ３、４−ジェトキシ−ｌ　２，　５−チアジアゾール−
１−オキサイド３。８ｇをエタノール４５ｍｅに溶解し
、０〜５°ＣでエタノールｌＯｍｅに溶解した２−（５
−（３−ピロリジノ−１−プロペニル）−３−チェニル
メチルチオ〕エチルアミン５６ｇを３０分間で滴下し、
滴下後、室温で３時間撹拌する。

次に１５％アンモニア含有エタノール１５ｍｌ？ヲｌＯ
℃で加え、室温で６時間撹拌し、減圧下皇縮する。

残った油状物を、クロロホルムに溶解し、水洗し、芒硝
で乾燥後、減圧下、クロロホルムを留去し、エタノール
から再結晶すると、融点１６０〜１６２℃の３−アミノ
−４−Ｃ　２−（　５−（　３−ビロリジ／−１−プロ
ペニル）−３−チェニルメチルチオ）エチルアミノ’）
　−　１．　２．　５−チアジアゾール−１−オキサイ
ド４．４ｇが得られる。

上記実施例および明細書記載の方法により次の化合物が
得られる。

◎　Ｎ−Ｃ　２−（　５−（　３−ジメチルアミノ−１
−プロペニル）−３−チェニルメチルチオ）エチル〕ー
■ーメチルー２−二トロー１，　ｌ−エテンジアミン番
シュウ酸塩、融点９２〜９５℃◎　Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃ
　２−（　５−（　、３−（　４−メチル−１　−ヒペ
ラジニル）　−’１　−−プロペニル）−３−チェニル
メチルチオ）エチル）−２−二トロー１，　ｌ−エテン
ジアミン・２シユク酸塩、融点１７９〜１　８　１　０
Ｃ ◎　Ｎ−メチル−Ｎ’−Ｃ　２−（　５−（　３−ピペ
リジ／−１−プロペニル）　　３−チェニルメチルチオ
）エチル）−２−二トロー１．ｌ−エテンジアミン拳シ
ュク酸塩・ｌ水和物、融点１１９〜１２１Ｃ ◎　Ｎ−メチル−背−Ｃ２−（５−（３−モルホＩＪ／
−１−７’ロペニル）−３−チェニルメチルチオ）エチ
ルクー２−ニトロ−１，ｌ−エテンジアミン・シュク酸
塩、融点１１３〜１１５°Ｃ◎　Ｎ−メチル−背−（２
−（４−（３−ピロリジノ−１−プロペニル）−２−チ
ェニルメチルチオ）エチルクー２−二トロー１．１−エ
テンジアミン・３／２シユク酸塩、融点１１２〜１１５
℃◎　Ｎ−メチル−Ｎ’−Ｃ２−（３−（３−ピロリシ
アー１−７”ロペニル）−２−チェニルメチルチオ）エ
チルツー２−二トロー１，１−エテンジアミン・シュク
酸塩、融点ｉ　１９〜ｂ ◎　Ｎ−メヂルーＮ’−Ｃ２−（２−（３−ピロリジノ
−１−プロペニル）−３−チェニルメチルチオ）エチル
ツー２−二トロー１，１−エテンジアミン・シュク酸塩
、融点１３７〜１３９°Ｃ◎　５−（３−ピリジルメチ
ル）−２−Ｃ２−（５−（３−ピペリジノ−１−プロペ
ニル）−３＝チエニルメチルチオ）エチルアミン＞４（
３Ｉ（）−ピリミジノン、融点１１９〜１２２°Ｃ◎　
５−（３−ピリジルメチル）−２−Ｃ２−（５−（３−
ジメチルアミノ−１−プロペニル）−３−チェニルメチ
ルチオ）エチルアミノ’：］−４（３Ｈ）−ピリミジノ
ン、融点１２２〜１２４℃◎　３−アミノ−４−（２−
（５−（３−ジメチルアミノ−１−プロペニル）−３７
チエニルメチルチオ）エチルアミノ）　−１，２，５−
チアジアゾール−１−オキサイド、融点１５６〜１５８
６Ｃ◎　３−アミノ−４−〔１−（５−（３−モルホＩ
Ｊ　７−１−プロペニル）−３−チェニルメチルチオ）
エチルアミン〕−１，２，５−チアジアゾール−■−オ
キサイド、融点１６０〜１６２℃◎　３−アミノ−４−
（２−（５−（３−ピペリジノ−１−プロペニル）−３
−チェニルメチルチオ）エチルアミノ）　−１，２，５
−デアジアゾール−１−オキサイド、融点１６５〜１６
６°Ｃ◎　３−アミノ−４−、Ｃ：！−（５−（３−ピ
ペリジノ−１−プロペニル）−３−チェニルメチルチオ
）エチルアミノ）　−１，２，５−チアジアゾール−１
，１−ジオキサイド、融点１７７〜１８ピＣ＼ ◎　Ｎ−エチル−Ｎ’−Ｃ２−（５−（３−ピロリジノ
−１−７’ロペニル）−３−チェニルメチルチオ）エチ
ル）］−］２−二トロー１．ｌ−エテンジアミン ◎　５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−２−Ｃ
２−（’５−（３−ピロリジノ−１−プロペニル）−３
−チェニルメチルチオ）エチルアミノ）−４（３Ｈ）−
ピリミジノン ◎　５−（４−ピリジルメチル）−２−１：　２−（５
−（３−ピロリジノ−１−プロペニル）−３−チェニル
メチルチオ）エチルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノ
ン ◎　３−アミノ−４−（４−（５−（３−ピロリジノ−
１−７”ロペニル）　−３−４エニル）ブチルアミノ〕
−１，２，５−チアジアゾール−１−オキサイド ◎　３−アミノ−４−４２−（５−（３−ピロリジノ−
１−プロペニル）−３−チェニルメトキシ）エチルアミ
ノ）−１，２，５−チアジアゾール−１−オキサイド ◎　３−メチルアミノ−４−１ｍ　ｌ−（５＝（３−ピ
ロリシノー１−プロペニル＞３−チェニルメチルチオ）
エチルアミン〕−１，２，，５−チアジアゾール−１−
オキサイド ◎　３−ジメチルアミノ−４−１１２−（５−（３−ピ
ロリジノ−１−７’ロペニル）−３−チェニルメチルチ
オ）エチルア・ミノ〕−１，２，５−チアジアゾール−
１−オキサイド ◎　３−アミノ−４−Ｅｌ：　３−（５−（３−ピロリ
シアー１−７’ロペニル）−３−チェニルチオ〕フロビ
ルアミン〕−１，、２，５−チアジアゾール−１−オキ
サイド ◎　３−アミノ−４−Ｃ２−（５−（３−ピロリシ／−
１−７’ロペニル）　−３−４エニルチオ）エチルアミ
ノ）−１，２，５−チアジアゾール−１−オキサイド ◎　３−アミノ−４−［：　２−（４−（３−ピロリジ
ノ−１−プロペニル）−３−チェニルメチルチオ）エチ
ルアミノ）　−１，、２，５−チアジアゾール−１−オ
キサイド ◎　３−アミノ−４−１１：２−（５−（３−ピロリジ
ノ−１−プロペニル）−３−チェニルメチルチオ）エチ
ルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール＝１．１−ジ
オキサイド ◎　３−アミノ−４−Ｃ２−（２−（３−ピロリジノ−
１−プロペニル）−３−チェニルメチルチオ）エチルア
ミン〕−１，２，５−チアジアゾール−Ｉ−オキサイド 代理人　弁理士　高宮城　　勝 ］理番 （Ｃ０７Ｄ　４１７／１２ ８５１００ ３３３１００　） ０発　明　者　森脇稔 福岡県築上郡吉富町大字直江３４ ０発　明　者　安本光由 福岡県築上郡太平村土佐井７６３ １ ■）発　明　者　芳賀慶一部 中津市中央町１丁目１０−７６ ０発　明　者　犬菅邦男 中津市東浜今新地１番地７７４−５ 号

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 で表わされるチオフェン誘導体およびその酸付加塩。 式中、Ｒ、Ｒはそれぞれ水素、アルキルを示すか、また
   は隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を示す
   。 Ｒ（は式（１）、（ｌＩ）まだは（■）で表わされる元
   を示す。 （ここで、Ｒ４はアルキルを、Ｒ５、’Ｒ６，Ｒ７はそ
   れぞれ水素、アルキルを、ｐは１，２を示す。）Ｘは酸
   素原子、硫黄原子、メチレンを、ｍは０゜１を、ｎは２
   〜４の整数を示す。 環■１は、−’ｇｔ　　、ＴＮＴ　　、ｚ　を示す。