NO149962B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater Download PDF

Info

Publication number
NO149962B
NO149962B NO783155A NO783155A NO149962B NO 149962 B NO149962 B NO 149962B NO 783155 A NO783155 A NO 783155A NO 783155 A NO783155 A NO 783155A NO 149962 B NO149962 B NO 149962B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
imidazole
residue
naphtho
methyl
acid addition
Prior art date
Application number
NO783155A
Other languages
English (en)
Other versions
NO149962C (no
NO783155L (no
Inventor
Anna Krasso
Ernst-Peter Krebs
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO783155L publication Critical patent/NO783155L/no
Publication of NO149962B publication Critical patent/NO149962B/no
Publication of NO149962C publication Critical patent/NO149962C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater med den generelle formel
hvor R"*", R , R3 og R^ er hydrogen eller R^" sammen med
2 3 4
R og R sammen med R en ytterligere karbon-karbonbind-5
ing, n tallet 0 eller 1, R hydrogen eller lavere alkyl og X en eventuelt med lavere alkyl monosubstituert 2-pyridylrest, en
2-imidazolylrest, en 2-imidazolinylrest en 2-tiazolylrest, en 2-tiazolinylrest eller en eventuelt med lavere alkyl
monosubstituert 4(5)-imidazolylrest,
og deres syreaddisjonssalter.
Yttrykket "lavere alkyl" betegner rettkjedede eller forgrenede mettede alifatiske hydrokarbonrester med opptil 7, fortrinnsvis opptil 4 karbonatomer som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl.
Under forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er. de foretrukket hvor X betyr en eventuelt med lavere alkyl monosubstituert 2-pyridylrest. Særlig foretrukket er den metylsub-stituerte 2-pyridylrest. Under de alkylsubstituerte 2-pyridyl-rester er de med 5-eller 6-stående metylgruppe særlig foretrukket. R 5 er fortrinnsvis hydrogen. Videre er blant forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse de foretrukne hvori
1 2 3 4
R sammen med R og R sammen med R betyr en ytterligere karbon-karbonbinding og de hvori n = 0.
Helt spesielt foretrukket er 2-/f(5-metyl-2-pyridyl)metyl]tio/-lH-naft[2,3-d]imidazol og 2-[(2-pyridylmetyl)tio]-lH-naft[2,3-d]imidazol.
Forbindelser med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter kan fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man
a) for fremstillinq av forbindelser med formel I, hvor n betyr tallet 0, omsetter en forbindelse med den generelle formel
12 3 4
hvor R , R , R og R har ovenstående og Y den nedenfor
angitte betydning,
med en forbindelse med den generelle formel
hvor R 5og X har ovennevnte og Y<1> den nedenfor angitte
betydning,
hvorved en av Y og Y' betyr en merkaptogrup<p>e og den andre en avgangsgruppe, eller b) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor n betyr tallet 1 oksyderer en tilsvarende forbindelse med formel I hvor
n betyr tallet 0,
Om ønsket oppspalter en erholdt diastereoisomerblanding i de diastereoisomere racemater og/eller et erholdt racemat i de to antipoder og/eller overfører en erholdt fri base i et syreaddisjonssalt og/eller et erholdt syreaddisjonssalt i den fri base eller i et annet syreaddisjonssalt.
Ifølge en første utførelsesform av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse omsettes således en forbindelse med den generelle formel II med en forbindelse med den generelle formel III, hvorved enten symbolet Y i formel II betyr en merkaptogruppe og symbolet Y" i formel III en avgangsgruppe eller også symbolet Y i formel II en avgangsgruppe og symbolet Y' i formel III en merkaptogruppe. Avgangsgrupper er f.eks.
halogen, spesielt klor, brom eller jod eller syrerester, f.eks. resten av en sterk organisk sulfonsyre f.eks. en arylsulfonyl-oksyrest som tosyloksy eller en alkylsulfonyloksyrest som metyloksy. Ytterligere eksempler på avgangsgrupper er alkyl-merkaptorester som metylmerkapto eller alkylsulfinylrester som metylsulfinyl. Omsetningen, av forbindelsene II og III skjer hensiktsmessig i nærvær av et under reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding og eventuelt i nærvær av en base. Spesielt egnede baser er her uorganiske baser som natrium- eller kaliumhydroksyd, natrium- eller kalium-hydrid og lignende eller organiske baser som trietylamin eller andre tertiære aminer.
Egnede løsningsmidler henholdsvis løsningsmiddelblandinger er
i første rekke alkoholer som etanol, blandinger av alkoholer og vann, etere som tetrahydrofuran, halogenerte hydrokarboner som metylenklorid eller kloroform. Et foretrukket løsnings-middel er dimetylformamid.
Reaksjonstemperaturen er varierbar innen temmelig vide grenser,
og den vil som regel ligge mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens koketemperatur, hvorved man fortrinnsvis arbeider ved reaksjonsblandingens koketemperatur. En hensiktsmessig ut-førelsesform av foreliggende fremgangsmåteaspekt består i at man overfører en forbindelse med formel II hvor Y betyr en merkaptogruppe først i et alkaliderivat, f.eks. ved hjelp av
natriumhydroksyd, hvorpå man utfører omsetningen med en forbindelse med formel III hvori Y betyr syreresten av en reaktiv ester. I en foretrukket utførelsesform foretar man omsetningen i dimetylformamid uten en base under oppvarming.
T en videre utførelses form av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oksyderes en forbindelse med formel I hvor n betyr tallet 0. Derved overføres altså et svovelatom i sulfinylgruppen, og man anvender følgelig til dette oksydasjonsmidler som er vanlig for slike overføringer, f.eks. persyrer som m-klorperbenzosyre, hydrogenperoksyd, perestere, natriummetaperjodat, selendioksyd, mangandioksyd osv. Oksydasjonen skjer hensiktsmessig i et under reaks jonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel, f .eks. i et halogenert hydrokarbon som metylenklorid, kloroform, diklor-etan og lignende eller i et hydrokarbon som benzen og lignende, ved anvendelse av hydrogenperoksyd som oksydasjonsmiddel kan man også arbeide i vann, eddik-syre og lignende. Det er en fordel å benytte oksydasjonsmidlet i lite overskudd i forhold til produktet som skal oksyderes. Ved den foreliggende utførelses-form av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen arbeider man for-målstjenelig ved romtemperatur eller lavere.
Avhengig av utgangsproduktets struktur og/eller den valgte ut-førelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan bestemte forbindelser med formel I foreligge som optiske isomere henholdsvis som racemat eller, hvis de inneholder 2 asymmetriske sentere, som diastereoisomerblandinger eller racematblandinger. Erholdte diastereoisomerblandinger og racematblandinger kan ad-skilles på basis av fysikaliske-kjemiske forskjeller hos kom-ponentene; racemater kan spaltes ifølge kjente metoder, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av salter med optisk aktive syrer.
Avhengig av fremgangsmåtebetingelsene og de anvendte utgangsmaterialer får man forbindelsen med formel I enten som fri base eller som syreaddisjonssalter. De fri basene kan overføres gjennom omsetning med organiske eller uorganiske syrer i tilsvarende salter, hvorved anvendelsen av slike syrer foretrekkes som danner terapeutisk fordragelige salter, f.eks hydrogen-klorid, hydrogenbromid, fosforsyre, svovelsyre, sitronsyre, eddikksyre, ravsyre, maleinsyre, p-toluensulfonsyre og lignende. Syreaddisjonssaltene av forbindelsene med formel I kan over-føres på en i og for seg kjent måte i de tilsvarende fri baser eller i andre syreaddisjonssalter. Syreaddisjonssaltene av forbindelser med formel I, hvor n står for tallet 1, er lite stabile i vandige løsninger.
Imidazolderivatene med formel I og deres salter hemmer magesyre-utskillelse og dannelse av stressbetinget magesår.
Hemningen av magesyresekresjon kan bestemmes ved følgende for-søk: Hos hunder isoleres ifølge Heidenhain-teknikken [beskrevet av Rudick, J.Semb, 'L.S. og Nyhas, L.M.; J. Surgical Research 7_: 383-398 (1967)] en del av magefundus fra resten av magen i form av en lomme. I denne lommen innsys en stålkanyle som føres utad gjennom bukskinnet. Etter at operasjonssåret er grodd, kommer dyrene til forsøket som utføres på våkne hunder. Mage-sekresjonen stimuleres gjennom en infusjon av 4-metylhistamin-dihydroklorid (40 ug/kg pr. time i.v.), en selektiv stimulator for histamin H2_reseptorer. Så snart volum og pH av 15 min-utters fraksjoner viser konstante verdier, gis forsøkssubstans-en oralt. Den dosering av forsøkssubstansen måles som bevirker en hemning på 60-80% av syresekresjonen som fremkalles ved 4-metylhistamin.
For 2-[/(5-metyl-2-pyridyl)metyl/tio]-lH-naft[2,3-d]imidazol, som viser en en DL^g på mer enn 8000 mg/kg p.o. hos mus og for 2-[(2-pyridyl-metyl)tio]-lH-naft[2,3-d]imidazol, som viser en DLj-q på større enn 5000 mg/kg p.o., utgjør denne dosering 3 mg/ kg p.o.
Hemning av dannelse av stressbetinget magesår kan påvises ved følgende forsøk: Umiddelbart etter oral applikasjon av for-søkssubstansen til hunnrotter (vekt 140-160 g) bringes dyrene
(10 rotter pr. dosering) i et vannbad (22,5°C, 7 cm høyt).
Etter 6 timer fører denne stressituasjonen i hvert ubehandlet dyr til magesår. Etter denne definerte tiden avlives de behandlede rottene og de uten magesår telles. ED5q ~ ^en dose hvorved 50% av dyrene beskyttes mot stressbetinget magesår
- bestemmes ved hjelp av Probit-metoden.
I dette forsøket viser 2-[/(5-metyl-2-pyridyl-metyl/t<;>io]-lH-naft[2,3-d]imidazol en ED5Q på 31 mg/kg p.o. og 2-[(2-pyridylmetyl)tio]-lH-naft[2,3-d]imidazol, en ED^ på 12 mg/kg p.o.
Forbindelsene med formel I kan derfor anvendes f.eks for be-handling av magesår i form av farmasøytiske preparater som inneholder dem eller deres terapeutisk fordragelige salter i blanding med en for enteral, perkutan eller parenteral applikasjon egnet farmasøytisk, organisk eller uorganisk inert bærer, f.eks. vann, gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteoljer, polyalkylen-glykoler, vaseliner osv. "De farmasøytiske preparatene kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, drageer, suposi-torer, kapsler; i halvfast form, f.eks. som salver; eller i flytende form, f.eks. som løsninger, suspensjoner eller emul-sjoner. Eventuelt er de sterilisert og henholdsvis eller inneholder hjelpestoffer som konserverings-, stabiliserings-, fornettings- eller emulgeringsmidler, salter for endring av det osmotiske trykk eller puffer. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.
Doseringen skjer avhengig av individuelle behov; ved peroral administrering er som regel en dagsdosering på 100-400 mg og ved intravenøs administrering en dagsdosering på 5-20 mg foretrukket.
Utgangsmaterialet med formel II og III er generelt kjent, og såfremt enkelte forbindelser ennå ikke er beskrevet, kan de fremstilles uten vanskelighet analogt med de fremstillings-metoder som er beskrevet for de kjente forbindelser.
I de etterfølgende eksempler som illustrerer foreliggende oppfinnelse men ikke på noen måte skal begrense dennes omfang, er samtlige temperaturer angitt i °C.
Eksempel 1
I en 250 ml sulfierkolbe med rører, termometer, kjøler og dråpetrakt oppslemmes 10,1 g lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol i 100 ml alkohol. Så drypper man en løsning av 4,0 g natriumhydroksyd i 50 ml vann til hvorved en klar løsning dannes. Deretter oppvarmer man til koketemperatur, tilsetter 8,2 g 2-klormetyl-pyridin-hydroklorid og lar koke natten over ved tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes så, resten tas opp i 600 ml eddikkester og 200 ml vann og eddikkester-fasen vaskes 2 ganger med 2 00 ml vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i våkum. Resten omkrystalliseres fra eddikkester/ petroleter en gang og gir 2-[(2-pyridylmetyl)tio]-lH-naft-[ 2,3-d]imidazol med smeltepunkt 165-167°; hydrokloridet smelt-er ved 230-231°.
Fremstilling av utgangsmaterialene:
125,0 g 2,3-dihydroksynaftalin oppslemmes i 3,5 1 NH^ (25%ig) og rystes ved 240°/30 bar N ? 60 timer. Suspensjonen filtreres, vaskes med 1,5 1 vann og løses så i 7 1 eddikkester. Eddikk-esterløsningen ekstraheres 2 ganger med 1 1 3N NaOH og 2 ganger med 1 1 1^0, tørkes over NI^SO^ og filtreres gjennom karbon og det avfargede filtratet inndampes i våkum ved 4 0°. Resten røres i 1 time ved romtemperatur i 400 ml acetonitril, filtreres og tørkes. 128 g således erholdt 2,3-diaminonaftalin oppslemmes i 900 ml etanol. Under sterk røring tildrypper man en løsning av 51,0 g KOH i 160 ml vann. Etter 10 min. røring ved romtemperatur tildryppes 71,6 g karbondisulfid. Reaksjonsblandingen rører man 1 time ved ca. 20°, så natten over videre ved koketemperatur. Etter tilsetning av 91,0 g KOH i 370 ml vann går alt i løsning. Man filtrerer gjennom 50 g karbon og fortynner filtratet med 900 ml vann. Ved 60-70° innetemperatur og under røring tilsettes 295 ml iseddikk i 295 ml vann. Så røres suspensjonen ennå en time ved samme temp-eratur, kjøles så i isbad og filtreres. Resten vaskes med 300 ml vann og derpå med 100 ml etanol. Etter tørking i våkum ved 60° får man 158,0 g råprodukt som oppslemmes i 600 ml dioksan ved ca. 20° 1 time under røring og så frafiltreres. Fellingen vaskes med 100 ml dioksan og 300 ml eter etter hver-andre. Man får etter vakumtørking ved 60° 148,1 g lH-naft [2,3-d]-imidazol-2-tiol. Smeltepunkt 303-305°.
120 g 2-hydroksymetylpyridin røres i 2 1 abs.' benzen. Ved 0-5° drypper man 100 ml tionylklorid langsomt til og rører reaksjonsblandingen natten over ved ca. 20°. Det avkjøles til 0-5° og frafiltreres. Resten løses varmt i 1000 ml etanol, filtreres gjennom kull og inndampes ved 50°. Resten løser man i 400 ml acetonitril, rører 1 time ved romtemperatur og frafUtrerer 2-klormetylpyridin-HCl. Smeltepunkt 121-123°.
Eksempel 2
1 en 1 liters firehalset rundkolbe med rører, termometer, dråpetrakt og klorkalsiumrør oppslemmes 9,4 g 2-[(2-pyridylmetyl) tio]-lH-naft[2,3-d]imidazol i 250 ml metylenklorid. Under kraftig røring tildrypper man under is/metanol-kjøling en løs-ning av 6,7 g m-klorperbenzosyre i 150 ml metylenklorid og rører blandingen så ytterligere 5-7 timer ved 0-5°. Så vaskes med tre ganger 100 ml natriumbikarbonatløsning, vaskes nøytralt med 2 gange 200 ml koksaltløsning og tørkes over natriumsulfat og inndampes i våkum. Resten omkrystalliseres fra 500 ml toluen og gir 2- [(2-pyridylmetyl) sulfinyl]-lHmaft [ 2 ,3-d]-imidazol med smeltepunkt 145-146°.
Eksempel 3
0.92 g 2-klor-lH-naft[2,3-d]imidazol og 0,57 g 2-merkaptometylpyridin oppvarmes i 15 ml etanol og 4,5 ml IN natronlut 18 timer ved tilbakeløp. Reaksjonsløsningen blandes med 50 ml vann og ekstraheres 2 ganger med totalt 50 ml eddikksyreetylester. De organiske fasene vaskes med mettet koksaltløs-ning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet på rotasjonsfordamper. Krystallisasjonen fra 50 ml acetonitril gir 0,63 g 2-[(2-pyridylmetyl)tio]-lH-naft[2,3-d]imidazol med smeltepunkt 169-170°.
Fremstilling av utgangsmaterialene:
16,2 g 2-hydroksy-lH-naft[2,3-d]imidazol oppvarmes i 170 ml fosforoksyklorid 3 timer ved tilbakeløp. Reaksjonsløsningen konsentreres opp, blandes med vann og stilles basisk med ammo-niakk. Den frafiltrerte resten kromatograferes på 500 g kiselgel, eddikksyreetylester elluerer 2,5 g 2-klor-lH-naft[2,3-d] imidazol. Krystallisasjonen fra metanol gir en produkt med smeltepunkt over 300°.
Eksempel 4
0,45 g 2-metyltio-lH-naft[2,3-d]imidazol og 0,65 g 2-merkapto-metyl<p>yridin oppvarmes i 10 ml etanol 40 timer ved tilbake-løp. Den homogene løsningen tilsettes 10 ml vann og det dannede bunnfallet frafiltreres. Man får 0,50 g 2-[(2-pyridylmetyl) tio] -lH-naft [2 ,3-d] imidazol med smeltepunkt 170°.
Fremstilling av utgangsmaterialene:
20,0 g lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol og 4,0 g natriumhydroksyd oppvarmes i 150 ml etanol med 6,5 g metyljodid 1 time ved tilbakeløp. Reaksjonsløsningen fortynnes med 500 ml vann og det utfelte produkt frafiltreres. Krystallisasjon fra dioksan gir 12,0 g 2-metyltio-lH-naft[2,3-d]imidazol med smeltepunkt 242-244°.
Eksempel 5
0,165 g 2- (metylsulfinyl)-lH-naft[2,3-d] imidazol og 0,090 g 2-merkaptometylpyridin oppvarmes i 5 ml etanol og 0,72 ml IN natronlut 1 time ved tilbakelø<p>. Reaksjonsløsningen konsentreres og kromatograferes på kiselgel. Eddikksyreetylester elluerer 0,050 g 2-[(2-pyridylmetyl)tio-lH-naft[2,3-d]imidazol .
Fremstilling av utgangsmaterialet:
4,3 g 2-(metyltio)-lH-naft[2,3-d]imidazol i 500 ml metylenklorid blandes ved 0-5° med en løsning av 4,2 g m-klorperbenzosyre i 100 ml metylenklorid dråpevis. Reaksjonsløsningen røre 90 min. ved 0°, vaskes 2 ganger med vandig kaliumbikarbonat-løsning og 1 gang med mettet natriumkloridløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes på rotasjonsfordamper. Krystallisasjon fra acetonitril gir 2,3 g 2-(metylsulfinyl)-lH-naft[2,3-d]-imidazol med smeltepunkt 194°.
Eksempel 6
90,0 g lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol oppvarmes i 200 ml dimetylformamid ved 95°. Den homogene løs-
ningen tilsettes 80,1 g 2-klormetyl-5-metylpyridin-hydroklorid og holdes 10 min. ved 95°. Etter avkjøling til romtemperatur tilblandes 1 1 eter og frafiltreres. Resten opptas i 2N kalium-bikarbonatløsning og ekstraheres med totalt 2 1 metylenklorid De organiske fasene vaskes med mettet koksaltløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes deretter på rotasjonsfordamper. Resten omkrystalliseres av 2 1 alkohol. Man får 106
g 2-/[(5-metyl-2-pyridyl)-metyl]tio/-lH-naft[2,3-d]imidazol med smeltepunkt 185-186°.
Fremstilling av 2- klormetyl- 5- metylpyridin- hydroklorid:
11,5 g 2,5-dimetylpyridin-N-oksyd i 5 ml eddikksyre settes dråpevis til 18 ml eddikksyreanhydrid oppvarmet til 120°. Reaks jonsløsningen kokes ytterligere 45 min.ved tilbakelø<p>, inndampes på rotasjonsfordamper og destilleres ved 8 mmHg/115°. Man får 14,0 g 2-acetoksymetyl-5-metylpyridin.
14,0 g 2-acetoksymetyl-5-metylpyridin oppvarmes i en løsning av 4,5 g natriumhydroksyd i 150 ml vann 90 min. ved tilbake-løp. Den avkjølte løsning mettes med natriumklorid og ekstraheres med totalt 100 ml kloroform. De organiske fasene vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes over magnesium-sulf at og inndam<p>es ved 40°/16 torr. Den erholdte olje destil-
lerer ved 12°/8 mmHg. Man får 8,7 g 2-hydroksymetyl-5-metylpyridin.
8,7 g 2-hydroksymetyl-5-metyl-pyridin settes ved en reaksjonstemperatur på 0-10° dråpevis til 18 ml tionylklorid. Reaksjons-løsningen røres så 15 timer ved romtemperatur og inndampes deretter på rotasjonsfordamper. Resten behandles i alkohol med aktivt kull og krystalliseres fra alkohol-eter. Man får 11,5 g 2-klormetyl-5-metylpyridin-hydroklorid med smeltepunkt 14 5-14 6°.
Eksempel 7
8,1 g lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol i 80 ml etanol og 40 ml vann blandes med 3,2 g natriumhydroksyd og 7,2 g 2-klormetyl-4-metyl-pyridin-hydroklorid og oppvarmes 2 timer ved tilbakeløp. Reaksjonsløsningen konsentreres og fordeles mellom vann og eddikksyre-etylester/tetrahydrofuran. De organiske fasene vaskes med mettet koksaltløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet på rotasjonsfordamper. Den oljeaktige resten krystalliseres fra toluen. Man får 6,5 g 2-/[(4-metyl-2-pyridyl)metyl]tio/-lH-naft[2,3-d]imidazol med smeltepunkt 170-172°.
Analogt fremstilles 2-/[(6-metyl-2-pyridyl)metyl)tio/-lH-naft[2,3-d]imidazol, smeltepunkt 119-120°.
Eksempel 8
8 g lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol i 80 ml etanol ble satt til 6,4 g NaOH i 40 ml vann ved 0° og deretter dryp<p>et under røring til 8,72 g rac-2-(1-kloretyl)-pyridin i 40 ml etanol. Etter 12 timers koking ved tilbakeløp ble løsningen inndam<p>et i våkum og resten igjen opparbeidet med eddikkester-vann. Fra 11,5 g råprodukt fikk man etter rensning over kiselgel og krystallisasjon fra eddikkester 6,0 grac-2-/[1-(2-pyridyl)etyl]tio/-lH-naft[2,3-d]imidazol, med smeltepunkt 129-133°.
Den optiske spaltning av racematet ble utført ved hjelp av (+) henholdsvis (-)-di-0,0'-p-toluoyl-vinsyre (DITTA)i eddikkester-
toluen (1:1).
(-) (RR) DITTA-salt med (+) base smeltepunkt 142-143°, [a]D = +93,7° (i metanol, c = 1,0)
(+) base smeltepunkt 136-137°, [a] = +413,8°
(+) (SS) DITTA-salt med (-) base smeltepunkt 136-137°,
[o]D = -92,1° (-) base smeltepunkt 13 5,5-136,5°, [a] = -408,6°
Eksempel 9
10,0 g lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tloi og 9,6 g 2-klormetyl-5-etyl-pyridin-hydroklorid ble oppvarmet i 200 ml etanol og 100 ml IN natronlut 2 timer ved tilbakeløp. Reaksjonsløsningen ble inndampet på rotasjonsfordamper, opptatt i 250 ml vann og ekstrahert 3 ganger med 100 ml eddikksyreetylester. De organiske fasene ble vasket med mettet koksaltløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Krystallisasjonen fra acetonitril ga 8,2 g 2-/[ (5-etyl-2-pyridyl)metyl] t.io/-lH-naft[2,3-d]imidazol med smeltepunkt 156-157°.
Eksempel 10
4,09 g 5,6,7,8-tetrahydro-lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol i 50 ml etanol ble tilsatt 2,24 g KOH i 10 ml vann, deretter 3,28 g 2-klormetylpyridin. HC1 i 20 ml etanol. Ftter 12 timers koking under tilbakeløp inndampet man løsningen i våkum og opparbeidet resten normalt med eddikkester-vann. Eddikkesterfasen inndampet til ca 50 ml og avkjølt til 0° ga 4,8 g krystaller med smeltepunkt 95-97° som ble omkrystallisert fra 50 ml acetonitril: 4,15 g 5,6,7,8-tetrahydro-2-[(2-pyridylmetyl)tio]-1H- • naft[2,3-d]imidazol, smeltepunkt 98-101°.
Fremstilling av utgangsmaterialet:
En løsning av 16,2 g 5,6,7,8-tetrahydro-2,3-diaminonaftalin i 100 ml isopropanol og 20 ml etanol ble først tildryppet 6,16
g KOH oppløst i 20 ml vann ved 0°, så 7,3 ml karbondisulfid. Etter 2 timers koking ved tilbakelø<p> ble pH innstilt på 3-4
med iseddikk og de utfelte hvite krystaller filtrert ved 0°. Krystallene ble løst i 200 ml isopropanol, løsningen kokt en halv time under tilbakeløp og frafiltrert ved 0°. Man fikk 17,8 g 5,6,7,8-tetrahydro-lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol, smeltepunkt 282-289°.
Eksempel 11
3,2 g 2-/[ (5-etyl-2-pyridyl)metyl]tio/-lH-naft[2.,3-d] imidazol ble i 200 ml metylenklorid ved en reaksjonstemperatur fra 0-5° dråpevis blandet med en løsning av 1,7 g m-klorperbenzosyre i 50 ml metylenklorid. Reaksjonsløsningen ble rørt ved 0° 3 timer, så vasket 2 ganger med vandig kaliumbikarbonatløsning, 1 gang med mettet koksaltløsning og deretter inndampet til tørrhet.
Den grønne resten ble.behandlet med aktivt kull i acetonitril/ metanol og krystallisert fra den samme løsningsmiddelblanding. Man fikk 2,1 g 2-/[(5-etyl-2-pyridyl)metyl]-sulfinyl/-lH-naft [2,3-d]imidazol med smeltepunkt 177°.
Eksempel 12
1,1 g 2-hydroksymetyltiazol ble oppløst i 50 ml kloroform og rørt med 0,82 ml tionylklorid 2 timer ved 20°, og deretter kokt 3 0 min. under tilbakeløp. Etter inndampning i våkum ved 40° opptok man resten i 20 ml etanol og inndampet løsningen på nytt. De erholdte krystaller av klormetyltiazol-hydroklorid ble blandet med en løsning av 1,91 g lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol i 50 ml etanol, 2,14 g KOH og 10 ml vann og kokt 2 timer ved tilbakeløp. Løsningsmiddelet ble fjernet i våkum og resten opparbeidet med eddikkester-vann. Etter 2 gangers omkrystallisasjon fra acetonitril fikk man 1,3 g 2-[(2-tiazolylmetyl)tio]-lH-naft[2,3-d]imidazol, smeltepunkt 153-157°.
Eksempel 13
1,0 g lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol og 0,8 g 2-klormetylimida-zol-hydroklorid ble oppvarmet i 20 ml dimetylformamid 1 1/2 time
ved 90°. Det dannede bunnfallet ble frafiltrert, vasket med litt acetonitril og løst i 2N natriumbikarbonatløsning. Den vandige fasen ble 3 ganger ekstrahert med 30 ml eddikksyreetylester. De organiske fasene ble vasket med mettet koksaltløs-ning, tørket over magnesiumsulfat og deretter inndampet. Resten ble omkrystallisert fra 150 ml acetonitril. Man fikk 150 mg 2-[(imidazol-2-ylmetyl)tio]-lH-naft[2,3-d]imidazol, smeltepunkt 17 2°.
Eksempel 14
10,0 g lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol og 8,0,g 2-klormetylimida-zolin-hydroklorid ble oppvarmet i 50 ml dimetylformamid i 3 timer ved 90°. Etter avkjøling til romtemperatur ble fortynnet med 200 ml toluen. Resten ble frafiltrert, vasket godt med toluen og krystallisert fra 7 00 ml metanol under tilsetning av 300 ml eter. Man fikk 10,3 g 2-[(2-imidazolin-2-ylmetyl)tio]-lH-naft[2,3-d]imidazol-dihydroklorid med smeltepunkt 227-228°.
Eksempel 15
2,5 g 2-(1-hydroksyetyl)-tiazol ble i 50 ml abs. kloroform blandet med 2,38 g tionylklorid i 10 ml kloroform ved 0° og rørt 1 time ved 0°, 30 min. ved 20° og- 1 time under tilbakeløp. Etter fjerning av løsningsmidlet i våkum oppløste man resten
i 20 ml etanol og inndampet igjen løsningen. Den gjenblivene olje ble tilsatt blandingen av 4,0 g lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol, 80 ml etanol, 4,48 g KOH og 40 ml vann og kokt 12 timer under tilbakeløp. Etter inndampning i våkum opptok man resten i 300 ml vann og ekstraherte den 3 ganger med 200 ml metylenklorid. De til tørrhet inndampede organiske faser krystalliserte fra benzen. Etter 2 gangers omkrystallisasjon fra benzen fikk man 1,8 g 2-/[ 1- (2-tiazolyl )'etyl ] tio/-lH-naft[2,3-d]imidazol, smeltepunkt 184-186°.
Eksempel 16
i 2,85 g 5,6,7,8-tetrahydro-lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol ble kokt sammen med 50 ml etanol, 2,24 g KOH, 10 ml vann og 2,5 g 2-klormetyl-5-metyl-pyridin 12 timer under tilbakeløp, så inndampet i våkum og opparbeidet med metylenklorid-vann. Fra 4,8 g rest fikk man etter omkrystallisering fra 80 ml acetonitril 3,78 g 5,6,7,8-tetrahydro-2-/[(5-metyl-2-pyridyl)metyl]-tio/-lH-naft[2,3-d]imidazol med smeltepunkt 135-136°.
Analogt fremstiltes 5,6,7,8-tetrahydro-2-/[1-(2-pyridyl)-etyl] tio/-lH-naft[2,3-d]imidazol, smeltepunkt 124-125°.
Eksempel 17
3.05 g 2-/[(5-metyl-2-pyridyl)metyl]tio/-lH-naft[2,3-d]imidazol og 3,0 g kaliumkarbonat ble i 300 ml metylenklorid ved 0-5° blandet med en løsning av 1,725 g m-klorperbenzosyre i 50 ml metylenklorid. Deretter rørte man 3 0 min. ved 0°, vasket så med mettet kaliumbikarbonatløsning og mettet koksaltløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet ved 4 0°/16 torr. Resten ble 2 ganger omkrystallisert fra acetonitril. Man fikk 1.6 g 2-/[(5-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl/-lH-naft[2,3-d]-imidazol med smeltepunkt 181°.
Analogt fremstiltes 5,6,7,8-tetrahydro-2-[(2-pyridylmetyl)-sulfinyl]-lH-naft[2,3-d]imidazol, smeltepunkt 155-156°.
Eksempel 18
8,0 g lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol ble i 20 ml dimetylformamid ved 90° blandet med 6,7 g 4-klormetyl-5-metyl-imidazol-hydroklorid. Etter 10 min. ble avkjølt til romtemperatur og blandet med eter. Fellingen ble frafiltrert og omkrystallisert fra vann-etanol. Man fikk 6,5 g 2-/[(5-metylimidazol-4-yl)metyl]tio/-lH-naft[2,3-d]imidazol-dihydroklorid med smeltepunkt 265-267°.
Eksempel 19
6,2 g 5,6,7,8-tetrahydro-2-/[l-(2-pyridyl)etyl/-tio/-lH-naft [2,3-d]imidazol i 50 ml metylenklorid ble ved 0° tildryppet 35 ml 10%-ig løsning av m-klorperbenzosyre. Etter 3 timers røring ved 0° ble det utfeldte materialet frafiltrert, oppslem-met med acetonitril, igjen filtrert og deretter vasket med eter, og så petroleter. Man fikk 2,7 g 5,6,7,8-tetrahydro-2-/(1-(2-pyridyl)etyl]sulfinyl/-lH-naft[2,3-d]imidazol, smeltepunkt 152-153°.
Analogt fremstiltes: 5,6,7,8-tetrahydro-2-/[(5-metyl-2-pyridyl)metyl]-sulfinyl/-lH-naft[2,3-d]imidazol, smeltepunkt 188-189°,
2-/[1-(2-pyridyl)etyl]sulfinyl/-lH-naft[2,3-d]-imidazol, smeltepunkt 172-173°.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater med den generelle formel hvor R , R , R og R betyr hydrogen eller R sammen med 2 3 4 R og R sammen med R en ytterligere karbon-karbonbinding, n tallet 0 eller 1, R 5 hydrogen eller lavere alkyl og X en eventuelt med lavere alkyl monosubstituert 2-pyridylrest, en 2-imidazolylrest, en 2-imidazolinylrest, en 2-tiazolylrest, en 2-tiazolinylrest, eller en eventuelt med lavere alkyl monosubstituert 4(5)-imidazolylrest, karakterisert ved at man a) for fremstilling av forbindelsene med formel I, hvor n betyr tallet 0 omsetter en forbindelse med den generelle formel 12 3 4 hvor R , R , R og R har ovennevnte og Y den nedenfor angitte betyding, j med en forbindelse med den generelle formel 5 hvor R og X har ovennevnte og Y<1> den nedenfor angitte betydning, hvorved en av Y og Y<1> betyr en merkaptogruppe og den andre en avgangsgruppe, eller b) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori n betyr tallet 1, oksyderer en tilsvarende forbindelse med formel I hvori n betyr tallet 0, om ønsket oppspalter en erholdt diastereoisomerblanding i de diastereoisomere racemater og/eller et erholdt racemat i de to antipoder og/eller om ønsket overfører en erholdt fri base i et syreaddisjonssalt og/eller et erholdt syreaddisjonssalt i den frie basen eller i et annet syreaddisjonssalt .
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av 2- £ (5-me tyl-2-pyridyl ) metyl] tiq/-lH-naft [2 , 3-d] imidazol eller et syreassisjonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2-[(2-pyridylmetyl)tio]-lH-naft-[2,3-d]imidazol eller et syre-addis jonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO783155A 1977-09-19 1978-09-18 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater NO149962C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU78140 1977-09-19
CH814978 1978-07-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO783155L NO783155L (no) 1979-03-20
NO149962B true NO149962B (no) 1984-04-16
NO149962C NO149962C (no) 1984-07-25

Family

ID=25702876

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO783155A NO149962C (no) 1977-09-19 1978-09-18 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater

Country Status (36)

Country Link
US (2) US4182766A (no)
EP (1) EP0001279B1 (no)
JP (1) JPS5459274A (no)
AR (1) AR224350A1 (no)
AT (1) AT368152B (no)
AU (1) AU519711B2 (no)
BG (1) BG28708A3 (no)
BR (1) BR7806148A (no)
CA (1) CA1106849A (no)
DD (1) DD138210A5 (no)
DE (2) DE2840591A1 (no)
DK (1) DK406578A (no)
EG (1) EG13530A (no)
ES (1) ES473451A1 (no)
FI (1) FI64365C (no)
FR (1) FR2403340A1 (no)
GB (1) GB2004281B (no)
GR (1) GR73069B (no)
HU (1) HU176111B (no)
IE (1) IE47363B1 (no)
IL (1) IL55557A (no)
IN (1) IN148930B (no)
IT (1) IT1098858B (no)
MC (1) MC1213A1 (no)
MT (1) MTP835B (no)
NL (1) NL7809529A (no)
NO (1) NO149962C (no)
NZ (1) NZ188405A (no)
OA (1) OA06054A (no)
PH (1) PH16342A (no)
PL (1) PL114494B1 (no)
PT (1) PT68573A (no)
RO (1) RO75258A (no)
SE (1) SE7809792L (no)
SU (1) SU793390A3 (no)
YU (1) YU216778A (no)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4321372A (en) * 1980-06-16 1982-03-23 Pfizer Inc. Antiulcer thiazol-2-ylcarbamoyl-carboxylic acids, esters and amides
US4359465A (en) * 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
US4368201A (en) * 1981-07-20 1983-01-11 Usv Pharmaceutical Corporation Tetrahydronaphthoxazoles
ZA825106B (en) * 1981-08-13 1983-04-27 Haessle Ab Novel pharmaceutical compositions
HU193408B (en) * 1983-05-03 1987-10-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fqb Process for production of new tree-cycle compounds
ZW4585A1 (en) * 1984-04-19 1985-11-20 Hoffmann La Roche Imidazole derivatives
GB2161160B (en) * 1984-07-06 1989-05-24 Fisons Plc Heterocyclic sulphinyl compounds
DE3585252D1 (de) * 1984-07-06 1992-03-05 Fisons Plc Benzimidazole, und verfahren zu deren herstellung, deren formulierung und verwendung als magensaeuresekretionshemmende verbindungen.
SE8404065D0 (sv) * 1984-08-10 1984-08-10 Haessle Ab Novel biologically active compounds
DE3501497A1 (de) * 1985-01-18 1986-07-24 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
AU5768886A (en) 1985-05-24 1986-11-27 G.D. Searle & Co. 2-((1-h-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl)benzenamines
US5869513A (en) * 1985-05-24 1999-02-09 G. D. Searle & Co. 2- (1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl!benzenamines
DK337086A (da) * 1985-08-12 1987-02-13 Hoffmann La Roche Benzimidazolderivater
SE8505112D0 (sv) * 1985-10-29 1985-10-29 Haessle Ab Novel pharmacological compounds
SE8600658D0 (sv) * 1986-02-14 1986-02-14 Haessle Ab Novel composition of matter
US4772619A (en) * 1986-07-17 1988-09-20 G. D. Searle & Co. [(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-2-pyridinamines
US4687775A (en) * 1986-07-17 1987-08-18 G. D. Searle & Co. 2-[(Imidazo[1,2-a]pyridinylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles
US4721718A (en) * 1986-08-18 1988-01-26 G. D. Searle & Co. 2-[(imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles useful in the treatment and prevention of ulcers
SE8604566D0 (sv) * 1986-10-27 1986-10-27 Haessle Ab Novel compunds
NZ234564A (en) 1986-11-21 1991-04-26 Haessle Ab 1-substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions
SE8604998D0 (sv) 1986-11-21 1986-11-21 Haessle Ab Novel pharmacological compounds
FI91754C (fi) * 1986-12-02 1994-08-10 Tanabe Seiyaku Co Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen imidatsolijohdannaisen valmistamiseksi
DE3701277A1 (de) * 1987-01-17 1988-07-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue tricyclische benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
US4931557A (en) * 1988-10-17 1990-06-05 Eli Lilly And Company Method of resolving cis 3-amino-4-(2-furyl)vinyl)-1-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one and di-p-toluoyl-tartaric acid salts thereof
SE8804629D0 (sv) * 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
EG19302A (en) * 1988-12-22 1994-11-30 Haessle Ab Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation
SE8804628D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New compounds
US4965269A (en) * 1989-12-20 1990-10-23 Ab Hassle Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles
US5049674A (en) 1989-12-20 1991-09-17 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
US5274099A (en) * 1989-12-20 1993-12-28 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
SE9002043D0 (sv) * 1990-06-07 1990-06-07 Astra Ab Improved method for synthesis
SE9002206D0 (sv) 1990-06-20 1990-06-20 Haessle Ab New compounds
KR0144793B1 (ko) * 1992-07-08 1998-07-15 제임스 클리프튼 보올딩 돼지에서 위궤양을 완화시키기 위한 벤즈이미다졸
WO1995029897A1 (en) * 1994-04-29 1995-11-09 G.D. Searle & Co. METHOD OF USING (H+/K+) ATPase INHIBITORS AS ANTIVIRAL AGENTS
DK1308159T3 (da) * 1995-09-21 2005-02-14 Pharma Pass Ii Llc Farmaceutisk sammensætning indeholdende en syre-labil omeprazol og fremgangsmåde til fremstilling deraf
US5840737A (en) * 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
KR100463031B1 (ko) * 1997-05-26 2005-04-06 동아제약주식회사 5-메톡시-2-[3,5-디메틸-4-메톡시피리딜메틸)설피닐]-1h-벤즈이미다졸의신규제조방법
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6174548B1 (en) 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6733778B1 (en) * 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US20040006111A1 (en) * 2002-01-25 2004-01-08 Kenneth Widder Transmucosal delivery of proton pump inhibitors
EP1603537A4 (en) * 2003-02-20 2009-11-04 Santarus Inc IMMEDIATE RELEASE OF OMEPRAZOLE ANTACIDAL COMPLEX WITH NEW FORMULATION FOR RAPID AND PROLONGED ELIMINATION OF GASTRIC ACID
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
JP2006528182A (ja) * 2003-07-18 2006-12-14 サンタラス インコーポレイティッド 薬学的製剤および酸に起因する消化器疾患の治療法
AR045062A1 (es) * 2003-07-18 2005-10-12 Santarus Inc Formulaciones farmaceuticas para inhibir la secrecion de acido y metodos para preparar y utilizarlas
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20060024362A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
CA2665226C (en) 2006-10-05 2014-05-13 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
CA2667682A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985661A (en) * 1956-02-06 1961-05-23 American Cyanamid Co Preparation of 2(omicron-aminophenyl)-benzimidazole
GB1234058A (no) * 1968-10-21 1971-06-03
SE418966B (sv) * 1974-02-18 1981-07-06 Haessle Ab Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan
SE416649B (sv) * 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen

Also Published As

Publication number Publication date
IE781878L (en) 1979-03-19
GR73069B (no) 1984-01-30
DK406578A (da) 1979-03-20
IE47363B1 (en) 1984-03-07
PL209693A1 (pl) 1979-06-04
FI782847A (fi) 1979-03-20
EG13530A (en) 1981-12-31
RO75258A (ro) 1980-11-30
JPS5459274A (en) 1979-05-12
EP0001279B1 (de) 1981-09-30
ES473451A1 (es) 1979-05-01
US4182766A (en) 1980-01-08
EP0001279A1 (de) 1979-04-04
IT7827861A0 (it) 1978-09-19
CA1106849A (en) 1981-08-11
MTP835B (en) 1979-11-14
MC1213A1 (fr) 1979-05-18
SE7809792L (sv) 1979-03-20
AR224350A1 (es) 1981-11-30
NZ188405A (en) 1981-03-16
US4248880A (en) 1981-02-03
BR7806148A (pt) 1979-04-17
NO149962C (no) 1984-07-25
AU3981778A (en) 1980-03-20
SU793390A3 (ru) 1980-12-30
FR2403340B1 (no) 1981-02-13
FI64365B (fi) 1983-07-29
IT1098858B (it) 1985-09-18
YU216778A (en) 1983-01-21
DD138210A5 (de) 1979-10-17
DE2840591A1 (de) 1979-03-29
IN148930B (no) 1981-07-25
GB2004281B (en) 1982-03-10
GB2004281A (en) 1979-03-28
FI64365C (fi) 1983-11-10
AT368152B (de) 1982-09-27
PH16342A (en) 1983-09-05
BG28708A3 (en) 1980-06-16
ATA673378A (de) 1982-01-15
DE2861237D1 (en) 1981-12-10
NO783155L (no) 1979-03-20
NL7809529A (nl) 1979-03-21
HU176111B (en) 1980-12-28
IL55557A (en) 1982-02-28
PT68573A (fr) 1978-10-01
FR2403340A1 (fr) 1979-04-13
PL114494B1 (en) 1981-01-31
AU519711B2 (en) 1981-12-17
IL55557A0 (en) 1978-12-17
OA06054A (fr) 1981-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO149962B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater
EP0005129B1 (en) Substituted pyridylsulfinylbenzimidazoles having gastric acid secretion properties, pharmaceutical preparations containing same, and intermediates for their preparation
DE3789536T2 (de) Pyridin-Derivate, deren pharmazeutische Zusammenstellungen, deren Anwendung für die Herstellung von Arzneimitteln mit therapeutischem oder vorbeugendem Wert und Verfahren zu deren Herstellung.
CA1055033A (en) 2-(2-heterocyclic-methylsulphinyl)-benzimidazole compounds
US5703097A (en) 5-pyrrolyl-2-pyridylmethylsulfinyl benzimidazole derivatives
NO823691L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye substituerte benzimidazoler.
JPH0572391B2 (no)
US4083983A (en) Alkoxy pyridine compounds
NO164473B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-pyridylmethyl-thio- og -sulfinylbenzimidazoler.
AU702609B2 (en) Pyridylthio compounds for controlling helicobacter bacteria
PL181801B1 (pl) Podstawione aryloalkilotioalkilotiopirydyny do zwalczania bakterii Helicobacter oraz srodek leczniczy zawierajacy podstawione aryloalkilotioalkilotiopirydyny PL
DE3782621T2 (de) Imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zubereitungen, welche diese enthalten, verwendung dieser zur herstellung therapeutisch wirksamer arzneimittel und zwischenprodukte, welche beim herstellungsverfahren entstehen.
CS268191B2 (en) Method of new 4,5-dihydrooxazole derivatives production
US4497810A (en) Thiatriazine dioxides as gastric anti-secretory agents
FI80458B (fi) Foerfarande foer framstaellning av . terapeutiskt anvaendbara tiazolo/3,2-a/bensimidazoler och 2,3-dihydroanaloger daerav.
JPS60233070A (ja) イミダゾール誘導体
KR810000633B1 (ko) 이미다졸 유도체의 제조방법
PL182517B1 (pl) Tiopirydyny do zwalczania bakterii Helicobacter
MXPA97000524A (en) Compounds of piridiltium to combat bacteriasde helicobac
JPH0625226A (ja) イミダゾール誘導体