NO149962B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO149962B NO149962B NO783155A NO783155A NO149962B NO 149962 B NO149962 B NO 149962B NO 783155 A NO783155 A NO 783155A NO 783155 A NO783155 A NO 783155A NO 149962 B NO149962 B NO 149962B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- imidazole
- residue
- naphtho
- methyl
- acid addition
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- -1 2-imidazolyl residue Chemical group 0.000 claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- SMOQEOOHDASSQW-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)-1h-benzo[f]benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC3=CC=CC=C3C=C2NC=1SCC1=CC=CC=N1 SMOQEOOHDASSQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 3
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 34
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 12
- DDPQKZFRVMYIQG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzo[f]benzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2C=C(NC(=S)N3)C3=CC2=C1 DDPQKZFRVMYIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 5
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 4
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- YVBPGKSYHCXKCN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5,6,7,8-hexahydrobenzo[f]benzimidazole-2-thione Chemical compound C1CCCC2=C1C=C1N=C(S)NC1=C2 YVBPGKSYHCXKCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXXWQLSFICBOMG-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-5-methylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(CCl)N=C1 OXXWQLSFICBOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPCQZUZVUKXUMG-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-1h-benzo[f]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2C=C(NC(SC)=N3)C3=CC2=C1 KPCQZUZVUKXUMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001303048 Ditta Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- HYOBIUULDPLKIE-UHFFFAOYSA-N (5-methylpyridin-2-yl)methanol Chemical compound CC1=CC=C(CO)N=C1 HYOBIUULDPLKIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGOIBOIDGMTXLN-UHFFFAOYSA-N (5-methylpyridin-2-yl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=C(C)C=N1 GGOIBOIDGMTXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CC=N1 JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANSVSQMFENFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1h-benzo[f]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2C=C(NC(Cl)=N3)C3=CC2=C1 ANSVSQMFENFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCMIYYAAPHCMTC-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfinyl-1h-benzo[f]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2C=C(NC(S(=O)C)=N3)C3=CC2=C1 BCMIYYAAPHCMTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SJIIDWBFRZACDQ-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanethiol Chemical compound SCC1=CC=CC=N1 SJIIDWBFRZACDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUOPXZLFTBYAML-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzo[f]benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C=C(NC(O)=N3)C3=CC2=C1 HUOPXZLFTBYAML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNHDLNXNYPLBMJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=NC=CS1 JNHDLNXNYPLBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTYLXXDUJXUJJJ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-thiazol-2-yl)ethanol Chemical compound CC(O)C1=NC=CS1 YTYLXXDUJXUJJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UCVXFZOQSA-N 1-[(2s,3s,4s,5s)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UCVXFZOQSA-N 0.000 description 1
- USYCQABRSUEURP-UHFFFAOYSA-N 1h-benzo[f]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2C=C(NC=N3)C3=CC2=C1 USYCQABRSUEURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFEWUCOFCOAYQZ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC=C(C)[N+]([O-])=C1 KFEWUCOFCOAYQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHBVIIQZRLPHGH-UHFFFAOYSA-N 2-(1-chloroethyl)pyridine Chemical compound CC(Cl)C1=CC=CC=N1 ZHBVIIQZRLPHGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUMIWFHKEJPXIL-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzo[f]benzimidazol-2-ylsulfanylmethyl)-1,3-thiazole Chemical compound N=1C2=CC3=CC=CC=C3C=C2NC=1SCC1=NC=CS1 UUMIWFHKEJPXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGZLBCQHOXCTJP-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-ylmethylsulfanyl)-1h-benzo[f]benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC3=CC=CC=C3C=C2NC=1SCC1=NC=CN1 YGZLBCQHOXCTJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIXVEUCYAFNSMI-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylmethylsulfanyl)-1h-benzo[f]benzimidazole;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N=1C2=CC3=CC=CC=C3C=C2NC=1SCC1=NCCN1 DIXVEUCYAFNSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVJIXYJOFWYOBL-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)ethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC=1NC=NC=1CCN BVJIXYJOFWYOBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICKMSJLWRQTIFI-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,3-thiazol-3-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=NC=CS1 ICKMSJLWRQTIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYBZNZWJLAXIJL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1h-imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=NC=CN1 OYBZNZWJLAXIJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHCCHMFFNHOXEU-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=NCCN1 GHCCHMFFNHOXEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEPINNMMCXODOY-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-methylpyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=NC(CCl)=C1 ZEPINNMMCXODOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWGYPVKLLMLZOM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-5-ethylpyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=C(CCl)N=C1 YWGYPVKLLMLZOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXOPKPMEGUYUCV-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-5-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(CCl)N=C1 MXOPKPMEGUYUCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRIBCTKXPKWCTC-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1h-benzo[f]benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=3CCCCC=3C=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 DRIBCTKXPKWCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PDWPOXKSTFGRIT-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-5-methyl-1h-imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=1NC=NC=1CCl PDWPOXKSTFGRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGYXPZQILZRKJJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylhistamine Chemical compound CC=1NC=NC=1CCN UGYXPZQILZRKJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPPRONHQRPJMMI-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2,3-diamine Chemical compound C1CCCC2=C1C=C(N)C(N)=C2 IPPRONHQRPJMMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- WGPMOVAPQPJDDK-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Ca+] Chemical compound [Cl-].[Ca+] WGPMOVAPQPJDDK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000002599 gastric fundus Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XTBLDMQMUSHDEN-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,3-diamine Chemical compound C1=CC=C2C=C(N)C(N)=CC2=C1 XTBLDMQMUSHDEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRNGUTKWMSBIBF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,3-diol Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(O)=CC2=C1 JRNGUTKWMSBIBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002976 peresters Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036647 reaction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater med den generelle formel
hvor R"*", R , R3 og R^ er hydrogen eller R^" sammen med
2 3 4
R og R sammen med R en ytterligere karbon-karbonbind-5
ing, n tallet 0 eller 1, R hydrogen eller lavere alkyl og X en eventuelt med lavere alkyl monosubstituert 2-pyridylrest, en
2-imidazolylrest, en 2-imidazolinylrest en 2-tiazolylrest, en 2-tiazolinylrest eller en eventuelt med lavere alkyl
monosubstituert 4(5)-imidazolylrest,
og deres syreaddisjonssalter.
Yttrykket "lavere alkyl" betegner rettkjedede eller forgrenede mettede alifatiske hydrokarbonrester med opptil 7, fortrinnsvis opptil 4 karbonatomer som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl.
Under forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er. de foretrukket hvor X betyr en eventuelt med lavere alkyl monosubstituert 2-pyridylrest. Særlig foretrukket er den metylsub-stituerte 2-pyridylrest. Under de alkylsubstituerte 2-pyridyl-rester er de med 5-eller 6-stående metylgruppe særlig foretrukket. R 5 er fortrinnsvis hydrogen. Videre er blant forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse de foretrukne hvori
1 2 3 4
R sammen med R og R sammen med R betyr en ytterligere karbon-karbonbinding og de hvori n = 0.
Helt spesielt foretrukket er 2-/f(5-metyl-2-pyridyl)metyl]tio/-lH-naft[2,3-d]imidazol og 2-[(2-pyridylmetyl)tio]-lH-naft[2,3-d]imidazol.
Forbindelser med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter kan fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man
a) for fremstillinq av forbindelser med formel I, hvor n betyr tallet 0, omsetter en forbindelse med den generelle formel
12 3 4
hvor R , R , R og R har ovenstående og Y den nedenfor
angitte betydning,
med en forbindelse med den generelle formel
hvor R 5og X har ovennevnte og Y<1> den nedenfor angitte
betydning,
hvorved en av Y og Y' betyr en merkaptogrup<p>e og den andre en avgangsgruppe, eller b) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor n betyr tallet 1 oksyderer en tilsvarende forbindelse med formel I hvor
n betyr tallet 0,
Om ønsket oppspalter en erholdt diastereoisomerblanding i de diastereoisomere racemater og/eller et erholdt racemat i de to antipoder og/eller overfører en erholdt fri base i et syreaddisjonssalt og/eller et erholdt syreaddisjonssalt i den fri base eller i et annet syreaddisjonssalt.
Ifølge en første utførelsesform av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse omsettes således en forbindelse med den generelle formel II med en forbindelse med den generelle formel III, hvorved enten symbolet Y i formel II betyr en merkaptogruppe og symbolet Y" i formel III en avgangsgruppe eller også symbolet Y i formel II en avgangsgruppe og symbolet Y' i formel III en merkaptogruppe. Avgangsgrupper er f.eks.
halogen, spesielt klor, brom eller jod eller syrerester, f.eks. resten av en sterk organisk sulfonsyre f.eks. en arylsulfonyl-oksyrest som tosyloksy eller en alkylsulfonyloksyrest som metyloksy. Ytterligere eksempler på avgangsgrupper er alkyl-merkaptorester som metylmerkapto eller alkylsulfinylrester som metylsulfinyl. Omsetningen, av forbindelsene II og III skjer hensiktsmessig i nærvær av et under reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding og eventuelt i nærvær av en base. Spesielt egnede baser er her uorganiske baser som natrium- eller kaliumhydroksyd, natrium- eller kalium-hydrid og lignende eller organiske baser som trietylamin eller andre tertiære aminer.
Egnede løsningsmidler henholdsvis løsningsmiddelblandinger er
i første rekke alkoholer som etanol, blandinger av alkoholer og vann, etere som tetrahydrofuran, halogenerte hydrokarboner som metylenklorid eller kloroform. Et foretrukket løsnings-middel er dimetylformamid.
Reaksjonstemperaturen er varierbar innen temmelig vide grenser,
og den vil som regel ligge mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens koketemperatur, hvorved man fortrinnsvis arbeider ved reaksjonsblandingens koketemperatur. En hensiktsmessig ut-førelsesform av foreliggende fremgangsmåteaspekt består i at man overfører en forbindelse med formel II hvor Y betyr en merkaptogruppe først i et alkaliderivat, f.eks. ved hjelp av
natriumhydroksyd, hvorpå man utfører omsetningen med en forbindelse med formel III hvori Y betyr syreresten av en reaktiv ester. I en foretrukket utførelsesform foretar man omsetningen i dimetylformamid uten en base under oppvarming.
T en videre utførelses form av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oksyderes en forbindelse med formel I hvor n betyr tallet 0. Derved overføres altså et svovelatom i sulfinylgruppen, og man anvender følgelig til dette oksydasjonsmidler som er vanlig for slike overføringer, f.eks. persyrer som m-klorperbenzosyre, hydrogenperoksyd, perestere, natriummetaperjodat, selendioksyd, mangandioksyd osv. Oksydasjonen skjer hensiktsmessig i et under reaks jonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel, f .eks. i et halogenert hydrokarbon som metylenklorid, kloroform, diklor-etan og lignende eller i et hydrokarbon som benzen og lignende, ved anvendelse av hydrogenperoksyd som oksydasjonsmiddel kan man også arbeide i vann, eddik-syre og lignende. Det er en fordel å benytte oksydasjonsmidlet i lite overskudd i forhold til produktet som skal oksyderes. Ved den foreliggende utførelses-form av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen arbeider man for-målstjenelig ved romtemperatur eller lavere.
Avhengig av utgangsproduktets struktur og/eller den valgte ut-førelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan bestemte forbindelser med formel I foreligge som optiske isomere henholdsvis som racemat eller, hvis de inneholder 2 asymmetriske sentere, som diastereoisomerblandinger eller racematblandinger. Erholdte diastereoisomerblandinger og racematblandinger kan ad-skilles på basis av fysikaliske-kjemiske forskjeller hos kom-ponentene; racemater kan spaltes ifølge kjente metoder, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av salter med optisk aktive syrer.
Avhengig av fremgangsmåtebetingelsene og de anvendte utgangsmaterialer får man forbindelsen med formel I enten som fri base eller som syreaddisjonssalter. De fri basene kan overføres gjennom omsetning med organiske eller uorganiske syrer i tilsvarende salter, hvorved anvendelsen av slike syrer foretrekkes som danner terapeutisk fordragelige salter, f.eks hydrogen-klorid, hydrogenbromid, fosforsyre, svovelsyre, sitronsyre, eddikksyre, ravsyre, maleinsyre, p-toluensulfonsyre og lignende. Syreaddisjonssaltene av forbindelsene med formel I kan over-føres på en i og for seg kjent måte i de tilsvarende fri baser eller i andre syreaddisjonssalter. Syreaddisjonssaltene av forbindelser med formel I, hvor n står for tallet 1, er lite stabile i vandige løsninger.
Imidazolderivatene med formel I og deres salter hemmer magesyre-utskillelse og dannelse av stressbetinget magesår.
Hemningen av magesyresekresjon kan bestemmes ved følgende for-søk: Hos hunder isoleres ifølge Heidenhain-teknikken [beskrevet av Rudick, J.Semb, 'L.S. og Nyhas, L.M.; J. Surgical Research 7_: 383-398 (1967)] en del av magefundus fra resten av magen i form av en lomme. I denne lommen innsys en stålkanyle som føres utad gjennom bukskinnet. Etter at operasjonssåret er grodd, kommer dyrene til forsøket som utføres på våkne hunder. Mage-sekresjonen stimuleres gjennom en infusjon av 4-metylhistamin-dihydroklorid (40 ug/kg pr. time i.v.), en selektiv stimulator for histamin H2_reseptorer. Så snart volum og pH av 15 min-utters fraksjoner viser konstante verdier, gis forsøkssubstans-en oralt. Den dosering av forsøkssubstansen måles som bevirker en hemning på 60-80% av syresekresjonen som fremkalles ved 4-metylhistamin.
For 2-[/(5-metyl-2-pyridyl)metyl/tio]-lH-naft[2,3-d]imidazol, som viser en en DL^g på mer enn 8000 mg/kg p.o. hos mus og for 2-[(2-pyridyl-metyl)tio]-lH-naft[2,3-d]imidazol, som viser en DLj-q på større enn 5000 mg/kg p.o., utgjør denne dosering 3 mg/ kg p.o.
Hemning av dannelse av stressbetinget magesår kan påvises ved følgende forsøk: Umiddelbart etter oral applikasjon av for-søkssubstansen til hunnrotter (vekt 140-160 g) bringes dyrene
(10 rotter pr. dosering) i et vannbad (22,5°C, 7 cm høyt).
Etter 6 timer fører denne stressituasjonen i hvert ubehandlet dyr til magesår. Etter denne definerte tiden avlives de behandlede rottene og de uten magesår telles. ED5q ~ ^en dose hvorved 50% av dyrene beskyttes mot stressbetinget magesår
- bestemmes ved hjelp av Probit-metoden.
I dette forsøket viser 2-[/(5-metyl-2-pyridyl-metyl/t<;>io]-lH-naft[2,3-d]imidazol en ED5Q på 31 mg/kg p.o. og 2-[(2-pyridylmetyl)tio]-lH-naft[2,3-d]imidazol, en ED^ på 12 mg/kg p.o.
Forbindelsene med formel I kan derfor anvendes f.eks for be-handling av magesår i form av farmasøytiske preparater som inneholder dem eller deres terapeutisk fordragelige salter i blanding med en for enteral, perkutan eller parenteral applikasjon egnet farmasøytisk, organisk eller uorganisk inert bærer, f.eks. vann, gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteoljer, polyalkylen-glykoler, vaseliner osv. "De farmasøytiske preparatene kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, drageer, suposi-torer, kapsler; i halvfast form, f.eks. som salver; eller i flytende form, f.eks. som løsninger, suspensjoner eller emul-sjoner. Eventuelt er de sterilisert og henholdsvis eller inneholder hjelpestoffer som konserverings-, stabiliserings-, fornettings- eller emulgeringsmidler, salter for endring av det osmotiske trykk eller puffer. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.
Doseringen skjer avhengig av individuelle behov; ved peroral administrering er som regel en dagsdosering på 100-400 mg og ved intravenøs administrering en dagsdosering på 5-20 mg foretrukket.
Utgangsmaterialet med formel II og III er generelt kjent, og såfremt enkelte forbindelser ennå ikke er beskrevet, kan de fremstilles uten vanskelighet analogt med de fremstillings-metoder som er beskrevet for de kjente forbindelser.
I de etterfølgende eksempler som illustrerer foreliggende oppfinnelse men ikke på noen måte skal begrense dennes omfang, er samtlige temperaturer angitt i °C.
Eksempel 1
I en 250 ml sulfierkolbe med rører, termometer, kjøler og dråpetrakt oppslemmes 10,1 g lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol i 100 ml alkohol. Så drypper man en løsning av 4,0 g natriumhydroksyd i 50 ml vann til hvorved en klar løsning dannes. Deretter oppvarmer man til koketemperatur, tilsetter 8,2 g 2-klormetyl-pyridin-hydroklorid og lar koke natten over ved tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes så, resten tas opp i 600 ml eddikkester og 200 ml vann og eddikkester-fasen vaskes 2 ganger med 2 00 ml vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i våkum. Resten omkrystalliseres fra eddikkester/ petroleter en gang og gir 2-[(2-pyridylmetyl)tio]-lH-naft-[ 2,3-d]imidazol med smeltepunkt 165-167°; hydrokloridet smelt-er ved 230-231°.
Fremstilling av utgangsmaterialene:
125,0 g 2,3-dihydroksynaftalin oppslemmes i 3,5 1 NH^ (25%ig) og rystes ved 240°/30 bar N ? 60 timer. Suspensjonen filtreres, vaskes med 1,5 1 vann og løses så i 7 1 eddikkester. Eddikk-esterløsningen ekstraheres 2 ganger med 1 1 3N NaOH og 2 ganger med 1 1 1^0, tørkes over NI^SO^ og filtreres gjennom karbon og det avfargede filtratet inndampes i våkum ved 4 0°. Resten røres i 1 time ved romtemperatur i 400 ml acetonitril, filtreres og tørkes. 128 g således erholdt 2,3-diaminonaftalin oppslemmes i 900 ml etanol. Under sterk røring tildrypper man en løsning av 51,0 g KOH i 160 ml vann. Etter 10 min. røring ved romtemperatur tildryppes 71,6 g karbondisulfid. Reaksjonsblandingen rører man 1 time ved ca. 20°, så natten over videre ved koketemperatur. Etter tilsetning av 91,0 g KOH i 370 ml vann går alt i løsning. Man filtrerer gjennom 50 g karbon og fortynner filtratet med 900 ml vann. Ved 60-70° innetemperatur og under røring tilsettes 295 ml iseddikk i 295 ml vann. Så røres suspensjonen ennå en time ved samme temp-eratur, kjøles så i isbad og filtreres. Resten vaskes med 300 ml vann og derpå med 100 ml etanol. Etter tørking i våkum ved 60° får man 158,0 g råprodukt som oppslemmes i 600 ml dioksan ved ca. 20° 1 time under røring og så frafiltreres. Fellingen vaskes med 100 ml dioksan og 300 ml eter etter hver-andre. Man får etter vakumtørking ved 60° 148,1 g lH-naft [2,3-d]-imidazol-2-tiol. Smeltepunkt 303-305°.
120 g 2-hydroksymetylpyridin røres i 2 1 abs.' benzen. Ved 0-5° drypper man 100 ml tionylklorid langsomt til og rører reaksjonsblandingen natten over ved ca. 20°. Det avkjøles til 0-5° og frafiltreres. Resten løses varmt i 1000 ml etanol, filtreres gjennom kull og inndampes ved 50°. Resten løser man i 400 ml acetonitril, rører 1 time ved romtemperatur og frafUtrerer 2-klormetylpyridin-HCl. Smeltepunkt 121-123°.
Eksempel 2
1 en 1 liters firehalset rundkolbe med rører, termometer, dråpetrakt og klorkalsiumrør oppslemmes 9,4 g 2-[(2-pyridylmetyl) tio]-lH-naft[2,3-d]imidazol i 250 ml metylenklorid. Under kraftig røring tildrypper man under is/metanol-kjøling en løs-ning av 6,7 g m-klorperbenzosyre i 150 ml metylenklorid og rører blandingen så ytterligere 5-7 timer ved 0-5°. Så vaskes med tre ganger 100 ml natriumbikarbonatløsning, vaskes nøytralt med 2 gange 200 ml koksaltløsning og tørkes over natriumsulfat og inndampes i våkum. Resten omkrystalliseres fra 500 ml toluen og gir 2- [(2-pyridylmetyl) sulfinyl]-lHmaft [ 2 ,3-d]-imidazol med smeltepunkt 145-146°.
Eksempel 3
0.92 g 2-klor-lH-naft[2,3-d]imidazol og 0,57 g 2-merkaptometylpyridin oppvarmes i 15 ml etanol og 4,5 ml IN natronlut 18 timer ved tilbakeløp. Reaksjonsløsningen blandes med 50 ml vann og ekstraheres 2 ganger med totalt 50 ml eddikksyreetylester. De organiske fasene vaskes med mettet koksaltløs-ning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet på rotasjonsfordamper. Krystallisasjonen fra 50 ml acetonitril gir 0,63 g 2-[(2-pyridylmetyl)tio]-lH-naft[2,3-d]imidazol med smeltepunkt 169-170°.
Fremstilling av utgangsmaterialene:
16,2 g 2-hydroksy-lH-naft[2,3-d]imidazol oppvarmes i 170 ml fosforoksyklorid 3 timer ved tilbakeløp. Reaksjonsløsningen konsentreres opp, blandes med vann og stilles basisk med ammo-niakk. Den frafiltrerte resten kromatograferes på 500 g kiselgel, eddikksyreetylester elluerer 2,5 g 2-klor-lH-naft[2,3-d] imidazol. Krystallisasjonen fra metanol gir en produkt med smeltepunkt over 300°.
Eksempel 4
0,45 g 2-metyltio-lH-naft[2,3-d]imidazol og 0,65 g 2-merkapto-metyl<p>yridin oppvarmes i 10 ml etanol 40 timer ved tilbake-løp. Den homogene løsningen tilsettes 10 ml vann og det dannede bunnfallet frafiltreres. Man får 0,50 g 2-[(2-pyridylmetyl) tio] -lH-naft [2 ,3-d] imidazol med smeltepunkt 170°.
Fremstilling av utgangsmaterialene:
20,0 g lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol og 4,0 g natriumhydroksyd oppvarmes i 150 ml etanol med 6,5 g metyljodid 1 time ved tilbakeløp. Reaksjonsløsningen fortynnes med 500 ml vann og det utfelte produkt frafiltreres. Krystallisasjon fra dioksan gir 12,0 g 2-metyltio-lH-naft[2,3-d]imidazol med smeltepunkt 242-244°.
Eksempel 5
0,165 g 2- (metylsulfinyl)-lH-naft[2,3-d] imidazol og 0,090 g 2-merkaptometylpyridin oppvarmes i 5 ml etanol og 0,72 ml IN natronlut 1 time ved tilbakelø<p>. Reaksjonsløsningen konsentreres og kromatograferes på kiselgel. Eddikksyreetylester elluerer 0,050 g 2-[(2-pyridylmetyl)tio-lH-naft[2,3-d]imidazol .
Fremstilling av utgangsmaterialet:
4,3 g 2-(metyltio)-lH-naft[2,3-d]imidazol i 500 ml metylenklorid blandes ved 0-5° med en løsning av 4,2 g m-klorperbenzosyre i 100 ml metylenklorid dråpevis. Reaksjonsløsningen røre 90 min. ved 0°, vaskes 2 ganger med vandig kaliumbikarbonat-løsning og 1 gang med mettet natriumkloridløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes på rotasjonsfordamper. Krystallisasjon fra acetonitril gir 2,3 g 2-(metylsulfinyl)-lH-naft[2,3-d]-imidazol med smeltepunkt 194°.
Eksempel 6
90,0 g lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol oppvarmes i 200 ml dimetylformamid ved 95°. Den homogene løs-
ningen tilsettes 80,1 g 2-klormetyl-5-metylpyridin-hydroklorid og holdes 10 min. ved 95°. Etter avkjøling til romtemperatur tilblandes 1 1 eter og frafiltreres. Resten opptas i 2N kalium-bikarbonatløsning og ekstraheres med totalt 2 1 metylenklorid De organiske fasene vaskes med mettet koksaltløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes deretter på rotasjonsfordamper. Resten omkrystalliseres av 2 1 alkohol. Man får 106
g 2-/[(5-metyl-2-pyridyl)-metyl]tio/-lH-naft[2,3-d]imidazol med smeltepunkt 185-186°.
Fremstilling av 2- klormetyl- 5- metylpyridin- hydroklorid:
11,5 g 2,5-dimetylpyridin-N-oksyd i 5 ml eddikksyre settes dråpevis til 18 ml eddikksyreanhydrid oppvarmet til 120°. Reaks jonsløsningen kokes ytterligere 45 min.ved tilbakelø<p>, inndampes på rotasjonsfordamper og destilleres ved 8 mmHg/115°. Man får 14,0 g 2-acetoksymetyl-5-metylpyridin.
14,0 g 2-acetoksymetyl-5-metylpyridin oppvarmes i en løsning av 4,5 g natriumhydroksyd i 150 ml vann 90 min. ved tilbake-løp. Den avkjølte løsning mettes med natriumklorid og ekstraheres med totalt 100 ml kloroform. De organiske fasene vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes over magnesium-sulf at og inndam<p>es ved 40°/16 torr. Den erholdte olje destil-
lerer ved 12°/8 mmHg. Man får 8,7 g 2-hydroksymetyl-5-metylpyridin.
8,7 g 2-hydroksymetyl-5-metyl-pyridin settes ved en reaksjonstemperatur på 0-10° dråpevis til 18 ml tionylklorid. Reaksjons-løsningen røres så 15 timer ved romtemperatur og inndampes deretter på rotasjonsfordamper. Resten behandles i alkohol med aktivt kull og krystalliseres fra alkohol-eter. Man får 11,5 g 2-klormetyl-5-metylpyridin-hydroklorid med smeltepunkt 14 5-14 6°.
Eksempel 7
8,1 g lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol i 80 ml etanol og 40 ml vann blandes med 3,2 g natriumhydroksyd og 7,2 g 2-klormetyl-4-metyl-pyridin-hydroklorid og oppvarmes 2 timer ved tilbakeløp. Reaksjonsløsningen konsentreres og fordeles mellom vann og eddikksyre-etylester/tetrahydrofuran. De organiske fasene vaskes med mettet koksaltløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet på rotasjonsfordamper. Den oljeaktige resten krystalliseres fra toluen. Man får 6,5 g 2-/[(4-metyl-2-pyridyl)metyl]tio/-lH-naft[2,3-d]imidazol med smeltepunkt 170-172°.
Analogt fremstilles 2-/[(6-metyl-2-pyridyl)metyl)tio/-lH-naft[2,3-d]imidazol, smeltepunkt 119-120°.
Eksempel 8
8 g lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol i 80 ml etanol ble satt til 6,4 g NaOH i 40 ml vann ved 0° og deretter dryp<p>et under røring til 8,72 g rac-2-(1-kloretyl)-pyridin i 40 ml etanol. Etter 12 timers koking ved tilbakeløp ble løsningen inndam<p>et i våkum og resten igjen opparbeidet med eddikkester-vann. Fra 11,5 g råprodukt fikk man etter rensning over kiselgel og krystallisasjon fra eddikkester 6,0 grac-2-/[1-(2-pyridyl)etyl]tio/-lH-naft[2,3-d]imidazol, med smeltepunkt 129-133°.
Den optiske spaltning av racematet ble utført ved hjelp av (+) henholdsvis (-)-di-0,0'-p-toluoyl-vinsyre (DITTA)i eddikkester-
toluen (1:1).
(-) (RR) DITTA-salt med (+) base smeltepunkt 142-143°, [a]D = +93,7° (i metanol, c = 1,0)
(+) base smeltepunkt 136-137°, [a] = +413,8°
(+) (SS) DITTA-salt med (-) base smeltepunkt 136-137°,
[o]D = -92,1° (-) base smeltepunkt 13 5,5-136,5°, [a] = -408,6°
Eksempel 9
10,0 g lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tloi og 9,6 g 2-klormetyl-5-etyl-pyridin-hydroklorid ble oppvarmet i 200 ml etanol og 100 ml IN natronlut 2 timer ved tilbakeløp. Reaksjonsløsningen ble inndampet på rotasjonsfordamper, opptatt i 250 ml vann og ekstrahert 3 ganger med 100 ml eddikksyreetylester. De organiske fasene ble vasket med mettet koksaltløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Krystallisasjonen fra acetonitril ga 8,2 g 2-/[ (5-etyl-2-pyridyl)metyl] t.io/-lH-naft[2,3-d]imidazol med smeltepunkt 156-157°.
Eksempel 10
4,09 g 5,6,7,8-tetrahydro-lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol i 50 ml etanol ble tilsatt 2,24 g KOH i 10 ml vann, deretter 3,28 g 2-klormetylpyridin. HC1 i 20 ml etanol. Ftter 12 timers koking under tilbakeløp inndampet man løsningen i våkum og opparbeidet resten normalt med eddikkester-vann. Eddikkesterfasen inndampet til ca 50 ml og avkjølt til 0° ga 4,8 g krystaller med smeltepunkt 95-97° som ble omkrystallisert fra 50 ml acetonitril: 4,15 g 5,6,7,8-tetrahydro-2-[(2-pyridylmetyl)tio]-1H- • naft[2,3-d]imidazol, smeltepunkt 98-101°.
Fremstilling av utgangsmaterialet:
En løsning av 16,2 g 5,6,7,8-tetrahydro-2,3-diaminonaftalin i 100 ml isopropanol og 20 ml etanol ble først tildryppet 6,16
g KOH oppløst i 20 ml vann ved 0°, så 7,3 ml karbondisulfid. Etter 2 timers koking ved tilbakelø<p> ble pH innstilt på 3-4
med iseddikk og de utfelte hvite krystaller filtrert ved 0°. Krystallene ble løst i 200 ml isopropanol, løsningen kokt en halv time under tilbakeløp og frafiltrert ved 0°. Man fikk 17,8 g 5,6,7,8-tetrahydro-lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol, smeltepunkt 282-289°.
Eksempel 11
3,2 g 2-/[ (5-etyl-2-pyridyl)metyl]tio/-lH-naft[2.,3-d] imidazol ble i 200 ml metylenklorid ved en reaksjonstemperatur fra 0-5° dråpevis blandet med en løsning av 1,7 g m-klorperbenzosyre i 50 ml metylenklorid. Reaksjonsløsningen ble rørt ved 0° 3 timer, så vasket 2 ganger med vandig kaliumbikarbonatløsning, 1 gang med mettet koksaltløsning og deretter inndampet til tørrhet.
Den grønne resten ble.behandlet med aktivt kull i acetonitril/ metanol og krystallisert fra den samme løsningsmiddelblanding. Man fikk 2,1 g 2-/[(5-etyl-2-pyridyl)metyl]-sulfinyl/-lH-naft [2,3-d]imidazol med smeltepunkt 177°.
Eksempel 12
1,1 g 2-hydroksymetyltiazol ble oppløst i 50 ml kloroform og rørt med 0,82 ml tionylklorid 2 timer ved 20°, og deretter kokt 3 0 min. under tilbakeløp. Etter inndampning i våkum ved 40° opptok man resten i 20 ml etanol og inndampet løsningen på nytt. De erholdte krystaller av klormetyltiazol-hydroklorid ble blandet med en løsning av 1,91 g lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol i 50 ml etanol, 2,14 g KOH og 10 ml vann og kokt 2 timer ved tilbakeløp. Løsningsmiddelet ble fjernet i våkum og resten opparbeidet med eddikkester-vann. Etter 2 gangers omkrystallisasjon fra acetonitril fikk man 1,3 g 2-[(2-tiazolylmetyl)tio]-lH-naft[2,3-d]imidazol, smeltepunkt 153-157°.
Eksempel 13
1,0 g lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol og 0,8 g 2-klormetylimida-zol-hydroklorid ble oppvarmet i 20 ml dimetylformamid 1 1/2 time
ved 90°. Det dannede bunnfallet ble frafiltrert, vasket med litt acetonitril og løst i 2N natriumbikarbonatløsning. Den vandige fasen ble 3 ganger ekstrahert med 30 ml eddikksyreetylester. De organiske fasene ble vasket med mettet koksaltløs-ning, tørket over magnesiumsulfat og deretter inndampet. Resten ble omkrystallisert fra 150 ml acetonitril. Man fikk 150 mg 2-[(imidazol-2-ylmetyl)tio]-lH-naft[2,3-d]imidazol, smeltepunkt 17 2°.
Eksempel 14
10,0 g lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol og 8,0,g 2-klormetylimida-zolin-hydroklorid ble oppvarmet i 50 ml dimetylformamid i 3 timer ved 90°. Etter avkjøling til romtemperatur ble fortynnet med 200 ml toluen. Resten ble frafiltrert, vasket godt med toluen og krystallisert fra 7 00 ml metanol under tilsetning av 300 ml eter. Man fikk 10,3 g 2-[(2-imidazolin-2-ylmetyl)tio]-lH-naft[2,3-d]imidazol-dihydroklorid med smeltepunkt 227-228°.
Eksempel 15
2,5 g 2-(1-hydroksyetyl)-tiazol ble i 50 ml abs. kloroform blandet med 2,38 g tionylklorid i 10 ml kloroform ved 0° og rørt 1 time ved 0°, 30 min. ved 20° og- 1 time under tilbakeløp. Etter fjerning av løsningsmidlet i våkum oppløste man resten
i 20 ml etanol og inndampet igjen løsningen. Den gjenblivene olje ble tilsatt blandingen av 4,0 g lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol, 80 ml etanol, 4,48 g KOH og 40 ml vann og kokt 12 timer under tilbakeløp. Etter inndampning i våkum opptok man resten i 300 ml vann og ekstraherte den 3 ganger med 200 ml metylenklorid. De til tørrhet inndampede organiske faser krystalliserte fra benzen. Etter 2 gangers omkrystallisasjon fra benzen fikk man 1,8 g 2-/[ 1- (2-tiazolyl )'etyl ] tio/-lH-naft[2,3-d]imidazol, smeltepunkt 184-186°.
Eksempel 16
i 2,85 g 5,6,7,8-tetrahydro-lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol ble kokt sammen med 50 ml etanol, 2,24 g KOH, 10 ml vann og 2,5 g 2-klormetyl-5-metyl-pyridin 12 timer under tilbakeløp, så inndampet i våkum og opparbeidet med metylenklorid-vann. Fra 4,8 g rest fikk man etter omkrystallisering fra 80 ml acetonitril 3,78 g 5,6,7,8-tetrahydro-2-/[(5-metyl-2-pyridyl)metyl]-tio/-lH-naft[2,3-d]imidazol med smeltepunkt 135-136°.
Analogt fremstiltes 5,6,7,8-tetrahydro-2-/[1-(2-pyridyl)-etyl] tio/-lH-naft[2,3-d]imidazol, smeltepunkt 124-125°.
Eksempel 17
3.05 g 2-/[(5-metyl-2-pyridyl)metyl]tio/-lH-naft[2,3-d]imidazol og 3,0 g kaliumkarbonat ble i 300 ml metylenklorid ved 0-5° blandet med en løsning av 1,725 g m-klorperbenzosyre i 50 ml metylenklorid. Deretter rørte man 3 0 min. ved 0°, vasket så med mettet kaliumbikarbonatløsning og mettet koksaltløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet ved 4 0°/16 torr. Resten ble 2 ganger omkrystallisert fra acetonitril. Man fikk 1.6 g 2-/[(5-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl/-lH-naft[2,3-d]-imidazol med smeltepunkt 181°.
Analogt fremstiltes 5,6,7,8-tetrahydro-2-[(2-pyridylmetyl)-sulfinyl]-lH-naft[2,3-d]imidazol, smeltepunkt 155-156°.
Eksempel 18
8,0 g lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol ble i 20 ml dimetylformamid ved 90° blandet med 6,7 g 4-klormetyl-5-metyl-imidazol-hydroklorid. Etter 10 min. ble avkjølt til romtemperatur og blandet med eter. Fellingen ble frafiltrert og omkrystallisert fra vann-etanol. Man fikk 6,5 g 2-/[(5-metylimidazol-4-yl)metyl]tio/-lH-naft[2,3-d]imidazol-dihydroklorid med smeltepunkt 265-267°.
Eksempel 19
6,2 g 5,6,7,8-tetrahydro-2-/[l-(2-pyridyl)etyl/-tio/-lH-naft [2,3-d]imidazol i 50 ml metylenklorid ble ved 0° tildryppet 35 ml 10%-ig løsning av m-klorperbenzosyre. Etter 3 timers røring ved 0° ble det utfeldte materialet frafiltrert, oppslem-met med acetonitril, igjen filtrert og deretter vasket med eter, og så petroleter. Man fikk 2,7 g 5,6,7,8-tetrahydro-2-/(1-(2-pyridyl)etyl]sulfinyl/-lH-naft[2,3-d]imidazol, smeltepunkt 152-153°.
Analogt fremstiltes: 5,6,7,8-tetrahydro-2-/[(5-metyl-2-pyridyl)metyl]-sulfinyl/-lH-naft[2,3-d]imidazol, smeltepunkt 188-189°,
2-/[1-(2-pyridyl)etyl]sulfinyl/-lH-naft[2,3-d]-imidazol, smeltepunkt 172-173°.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater med den generelle formel
hvor R , R , R og R betyr hydrogen eller R sammen med 2 3 4
R og R sammen med R en ytterligere karbon-karbonbinding, n tallet 0 eller 1, R 5 hydrogen eller lavere alkyl og X en eventuelt med lavere alkyl monosubstituert 2-pyridylrest, en 2-imidazolylrest, en 2-imidazolinylrest, en 2-tiazolylrest, en 2-tiazolinylrest, eller en eventuelt med lavere alkyl monosubstituert 4(5)-imidazolylrest, karakterisert ved at man a) for fremstilling av forbindelsene med formel I, hvor n betyr tallet 0 omsetter en forbindelse med den generelle
formel 12 3 4
hvor R , R , R og R har ovennevnte og Y den nedenfor angitte betyding, j med en forbindelse med den generelle formel 5
hvor R og X har ovennevnte og Y<1> den nedenfor angitte betydning,
hvorved en av Y og Y<1> betyr en merkaptogruppe og den andre en avgangsgruppe, eller b) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori n betyr tallet 1, oksyderer en tilsvarende forbindelse med formel I hvori n betyr tallet 0,
om ønsket oppspalter en erholdt diastereoisomerblanding i de diastereoisomere racemater og/eller et erholdt racemat i de to antipoder og/eller om ønsket overfører en erholdt fri base i et syreaddisjonssalt og/eller et erholdt syreaddisjonssalt i den frie basen eller i et annet syreaddisjonssalt .
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av 2- £ (5-me tyl-2-pyridyl ) metyl] tiq/-lH-naft [2 , 3-d] imidazol eller et syreassisjonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2-[(2-pyridylmetyl)tio]-lH-naft-[2,3-d]imidazol eller et syre-addis jonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
LU78140 | 1977-09-19 | ||
CH814978 | 1978-07-28 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO783155L NO783155L (no) | 1979-03-20 |
NO149962B true NO149962B (no) | 1984-04-16 |
NO149962C NO149962C (no) | 1984-07-25 |
Family
ID=25702876
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO783155A NO149962C (no) | 1977-09-19 | 1978-09-18 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4182766A (no) |
EP (1) | EP0001279B1 (no) |
JP (1) | JPS5459274A (no) |
AR (1) | AR224350A1 (no) |
AT (1) | AT368152B (no) |
AU (1) | AU519711B2 (no) |
BG (1) | BG28708A3 (no) |
BR (1) | BR7806148A (no) |
CA (1) | CA1106849A (no) |
DD (1) | DD138210A5 (no) |
DE (2) | DE2840591A1 (no) |
DK (1) | DK406578A (no) |
EG (1) | EG13530A (no) |
ES (1) | ES473451A1 (no) |
FI (1) | FI64365C (no) |
FR (1) | FR2403340A1 (no) |
GB (1) | GB2004281B (no) |
GR (1) | GR73069B (no) |
HU (1) | HU176111B (no) |
IE (1) | IE47363B1 (no) |
IL (1) | IL55557A (no) |
IN (1) | IN148930B (no) |
IT (1) | IT1098858B (no) |
MC (1) | MC1213A1 (no) |
MT (1) | MTP835B (no) |
NL (1) | NL7809529A (no) |
NO (1) | NO149962C (no) |
NZ (1) | NZ188405A (no) |
OA (1) | OA06054A (no) |
PH (1) | PH16342A (no) |
PL (1) | PL114494B1 (no) |
PT (1) | PT68573A (no) |
RO (1) | RO75258A (no) |
SE (1) | SE7809792L (no) |
SU (1) | SU793390A3 (no) |
YU (1) | YU216778A (no) |
Families Citing this family (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
US4321372A (en) * | 1980-06-16 | 1982-03-23 | Pfizer Inc. | Antiulcer thiazol-2-ylcarbamoyl-carboxylic acids, esters and amides |
US4359465A (en) * | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
CH644116A5 (de) * | 1980-08-21 | 1984-07-13 | Hoffmann La Roche | Imidazolderivate. |
US4368201A (en) * | 1981-07-20 | 1983-01-11 | Usv Pharmaceutical Corporation | Tetrahydronaphthoxazoles |
ZA825106B (en) * | 1981-08-13 | 1983-04-27 | Haessle Ab | Novel pharmaceutical compositions |
HU193408B (en) * | 1983-05-03 | 1987-10-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fqb | Process for production of new tree-cycle compounds |
ZW4585A1 (en) * | 1984-04-19 | 1985-11-20 | Hoffmann La Roche | Imidazole derivatives |
GB2161160B (en) * | 1984-07-06 | 1989-05-24 | Fisons Plc | Heterocyclic sulphinyl compounds |
DE3585252D1 (de) * | 1984-07-06 | 1992-03-05 | Fisons Plc | Benzimidazole, und verfahren zu deren herstellung, deren formulierung und verwendung als magensaeuresekretionshemmende verbindungen. |
SE8404065D0 (sv) * | 1984-08-10 | 1984-08-10 | Haessle Ab | Novel biologically active compounds |
DE3501497A1 (de) * | 1985-01-18 | 1986-07-24 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte |
AU5768886A (en) | 1985-05-24 | 1986-11-27 | G.D. Searle & Co. | 2-((1-h-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl)benzenamines |
US5869513A (en) * | 1985-05-24 | 1999-02-09 | G. D. Searle & Co. | 2- (1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl!benzenamines |
DK337086A (da) * | 1985-08-12 | 1987-02-13 | Hoffmann La Roche | Benzimidazolderivater |
SE8505112D0 (sv) * | 1985-10-29 | 1985-10-29 | Haessle Ab | Novel pharmacological compounds |
SE8600658D0 (sv) * | 1986-02-14 | 1986-02-14 | Haessle Ab | Novel composition of matter |
US4772619A (en) * | 1986-07-17 | 1988-09-20 | G. D. Searle & Co. | [(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-2-pyridinamines |
US4687775A (en) * | 1986-07-17 | 1987-08-18 | G. D. Searle & Co. | 2-[(Imidazo[1,2-a]pyridinylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles |
US4721718A (en) * | 1986-08-18 | 1988-01-26 | G. D. Searle & Co. | 2-[(imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles useful in the treatment and prevention of ulcers |
SE8604566D0 (sv) * | 1986-10-27 | 1986-10-27 | Haessle Ab | Novel compunds |
NZ234564A (en) | 1986-11-21 | 1991-04-26 | Haessle Ab | 1-substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions |
SE8604998D0 (sv) | 1986-11-21 | 1986-11-21 | Haessle Ab | Novel pharmacological compounds |
FI91754C (fi) * | 1986-12-02 | 1994-08-10 | Tanabe Seiyaku Co | Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen imidatsolijohdannaisen valmistamiseksi |
DE3701277A1 (de) * | 1987-01-17 | 1988-07-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue tricyclische benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |
US4931557A (en) * | 1988-10-17 | 1990-06-05 | Eli Lilly And Company | Method of resolving cis 3-amino-4-(2-furyl)vinyl)-1-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one and di-p-toluoyl-tartaric acid salts thereof |
SE8804629D0 (sv) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New therapeutically active compounds |
EG19302A (en) * | 1988-12-22 | 1994-11-30 | Haessle Ab | Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation |
SE8804628D0 (sv) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New compounds |
US4965269A (en) * | 1989-12-20 | 1990-10-23 | Ab Hassle | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles |
US5049674A (en) | 1989-12-20 | 1991-09-17 | Aktiebolaget Hassle | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
US5274099A (en) * | 1989-12-20 | 1993-12-28 | Aktiebolaget Hassle | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
SE9002043D0 (sv) * | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
SE9002206D0 (sv) | 1990-06-20 | 1990-06-20 | Haessle Ab | New compounds |
KR0144793B1 (ko) * | 1992-07-08 | 1998-07-15 | 제임스 클리프튼 보올딩 | 돼지에서 위궤양을 완화시키기 위한 벤즈이미다졸 |
WO1995029897A1 (en) * | 1994-04-29 | 1995-11-09 | G.D. Searle & Co. | METHOD OF USING (H+/K+) ATPase INHIBITORS AS ANTIVIRAL AGENTS |
DK1308159T3 (da) * | 1995-09-21 | 2005-02-14 | Pharma Pass Ii Llc | Farmaceutisk sammensætning indeholdende en syre-labil omeprazol og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
US5840737A (en) * | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
KR100463031B1 (ko) * | 1997-05-26 | 2005-04-06 | 동아제약주식회사 | 5-메톡시-2-[3,5-디메틸-4-메톡시피리딜메틸)설피닐]-1h-벤즈이미다졸의신규제조방법 |
US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
US6174548B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
US6733778B1 (en) * | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
US20040006111A1 (en) * | 2002-01-25 | 2004-01-08 | Kenneth Widder | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
EP1603537A4 (en) * | 2003-02-20 | 2009-11-04 | Santarus Inc | IMMEDIATE RELEASE OF OMEPRAZOLE ANTACIDAL COMPLEX WITH NEW FORMULATION FOR RAPID AND PROLONGED ELIMINATION OF GASTRIC ACID |
US8993599B2 (en) * | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
JP2006528182A (ja) * | 2003-07-18 | 2006-12-14 | サンタラス インコーポレイティッド | 薬学的製剤および酸に起因する消化器疾患の治療法 |
AR045062A1 (es) * | 2003-07-18 | 2005-10-12 | Santarus Inc | Formulaciones farmaceuticas para inhibir la secrecion de acido y metodos para preparar y utilizarlas |
US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
US20060024362A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
CA2665226C (en) | 2006-10-05 | 2014-05-13 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
CA2667682A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | The Curators Of The University Of Missouri | Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same |
WO2024075017A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Zabirnyk Arsenii | Inhibition of aortic valve calcification |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2985661A (en) * | 1956-02-06 | 1961-05-23 | American Cyanamid Co | Preparation of 2(omicron-aminophenyl)-benzimidazole |
GB1234058A (no) * | 1968-10-21 | 1971-06-03 | ||
SE418966B (sv) * | 1974-02-18 | 1981-07-06 | Haessle Ab | Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan |
SE416649B (sv) * | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
-
1978
- 1978-08-30 IN IN949/CAL/78A patent/IN148930B/en unknown
- 1978-08-31 MC MC781323A patent/MC1213A1/xx unknown
- 1978-09-11 US US05/941,343 patent/US4182766A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-09-12 IL IL55557A patent/IL55557A/xx unknown
- 1978-09-13 EG EG554/78A patent/EG13530A/xx active
- 1978-09-13 NZ NZ188405A patent/NZ188405A/xx unknown
- 1978-09-13 AU AU39817/78A patent/AU519711B2/en not_active Expired
- 1978-09-13 CA CA311,181A patent/CA1106849A/en not_active Expired
- 1978-09-13 BG BG7840865A patent/BG28708A3/xx unknown
- 1978-09-14 YU YU02167/78A patent/YU216778A/xx unknown
- 1978-09-14 OA OA56607A patent/OA06054A/xx unknown
- 1978-09-14 FR FR7826420A patent/FR2403340A1/fr active Granted
- 1978-09-14 PH PH21603A patent/PH16342A/en unknown
- 1978-09-14 DK DK406578A patent/DK406578A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-09-15 DD DD78207858A patent/DD138210A5/xx unknown
- 1978-09-18 EP EP78100923A patent/EP0001279B1/de not_active Expired
- 1978-09-18 ES ES473451A patent/ES473451A1/es not_active Expired
- 1978-09-18 DE DE19782840591 patent/DE2840591A1/de not_active Withdrawn
- 1978-09-18 DE DE7878100923T patent/DE2861237D1/de not_active Expired
- 1978-09-18 SE SE7809792A patent/SE7809792L/xx unknown
- 1978-09-18 AT AT0673378A patent/AT368152B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-18 MT MT835A patent/MTP835B/xx unknown
- 1978-09-18 HU HU78HO2102A patent/HU176111B/hu unknown
- 1978-09-18 JP JP11371578A patent/JPS5459274A/ja active Pending
- 1978-09-18 NO NO783155A patent/NO149962C/no unknown
- 1978-09-18 GB GB7837156A patent/GB2004281B/en not_active Expired
- 1978-09-18 SU SU782664651A patent/SU793390A3/ru active
- 1978-09-18 GR GR57249A patent/GR73069B/el unknown
- 1978-09-18 IE IE1878/78A patent/IE47363B1/en unknown
- 1978-09-18 PT PT68573A patent/PT68573A/pt unknown
- 1978-09-18 FI FI782847A patent/FI64365C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-09-19 AR AR273765A patent/AR224350A1/es active
- 1978-09-19 RO RO7895228A patent/RO75258A/ro unknown
- 1978-09-19 PL PL1978209693A patent/PL114494B1/pl unknown
- 1978-09-19 BR BR7806148A patent/BR7806148A/pt unknown
- 1978-09-19 IT IT27861/78A patent/IT1098858B/it active
- 1978-09-19 NL NL7809529A patent/NL7809529A/xx not_active Application Discontinuation
-
1979
- 1979-07-02 US US06/054,210 patent/US4248880A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO149962B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater | |
EP0005129B1 (en) | Substituted pyridylsulfinylbenzimidazoles having gastric acid secretion properties, pharmaceutical preparations containing same, and intermediates for their preparation | |
DE3789536T2 (de) | Pyridin-Derivate, deren pharmazeutische Zusammenstellungen, deren Anwendung für die Herstellung von Arzneimitteln mit therapeutischem oder vorbeugendem Wert und Verfahren zu deren Herstellung. | |
CA1055033A (en) | 2-(2-heterocyclic-methylsulphinyl)-benzimidazole compounds | |
US5703097A (en) | 5-pyrrolyl-2-pyridylmethylsulfinyl benzimidazole derivatives | |
NO823691L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye substituerte benzimidazoler. | |
JPH0572391B2 (no) | ||
US4083983A (en) | Alkoxy pyridine compounds | |
NO164473B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-pyridylmethyl-thio- og -sulfinylbenzimidazoler. | |
AU702609B2 (en) | Pyridylthio compounds for controlling helicobacter bacteria | |
PL181801B1 (pl) | Podstawione aryloalkilotioalkilotiopirydyny do zwalczania bakterii Helicobacter oraz srodek leczniczy zawierajacy podstawione aryloalkilotioalkilotiopirydyny PL | |
DE3782621T2 (de) | Imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zubereitungen, welche diese enthalten, verwendung dieser zur herstellung therapeutisch wirksamer arzneimittel und zwischenprodukte, welche beim herstellungsverfahren entstehen. | |
CS268191B2 (en) | Method of new 4,5-dihydrooxazole derivatives production | |
US4497810A (en) | Thiatriazine dioxides as gastric anti-secretory agents | |
FI80458B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av . terapeutiskt anvaendbara tiazolo/3,2-a/bensimidazoler och 2,3-dihydroanaloger daerav. | |
JPS60233070A (ja) | イミダゾール誘導体 | |
KR810000633B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
PL182517B1 (pl) | Tiopirydyny do zwalczania bakterii Helicobacter | |
MXPA97000524A (en) | Compounds of piridiltium to combat bacteriasde helicobac | |
JPH0625226A (ja) | イミダゾール誘導体 |