FI64365B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1hnaft(2,3-d)imidazolderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1hnaft(2,3-d)imidazolderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI64365B FI64365B FI782847A FI782847A FI64365B FI 64365 B FI64365 B FI 64365B FI 782847 A FI782847 A FI 782847A FI 782847 A FI782847 A FI 782847A FI 64365 B FI64365 B FI 64365B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compounds
- pyridyl
- formula
- methyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Description
U.atJn Γηΐ KUULUTUSJULKAISU //7/(- ^ (11^ UfLÄGGNINGSSKRIFT 64365 C (45) P6t<?atti -7 10 H 1923
Fiitent Bodi’eljt ^^ (51) Ky.ik.^lnt.ct.3 C 07 D 401/12,4-03/12,4-17/12 // C 07 D 235/02 SUOMI —FINLAND (21) P*tentelh»k*mu« — Pat«nt*n»öknlng 76284, (22) H*k*ml*pllvl — Antöknlng»d»g ΐ3.09·78 <FI) (23) AtkupUvl — Glltlghetsdag 18.0 9 · 7 8 (41) Tullut Julklsektl — Bllvit offerttllg 20.03.79
Patentti· ja rekisterihallitut . Nlhtlvikalpenon ja kuul.|ulkal$un pvm. —
Patent· och registerstyrelten Anaökan utlagd ech utl.akrlftan publlcerad 29. OT. 03 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begird prlorltet 19.09.77
Luxemburg (LTu) 78140, 28.07.73 Sveitsi-Schveiz(CH) 81U9/7S
(71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Grenzacherstrasse 12Ι/-18Π, Basel, Sveitsi-Schveiz (CH) (72) Anna Krasso, Basel, Emst-Peter Krebs, Bottmingen, Sveitsi-Schveiz(CH) (7M Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten lH-naft/2,3-dyimidatsoli-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terape utiskt användbara lH-naft/2,3~d/imidazolderivat
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten lH-naf o [J. , 3 -{£7.imidat soli- ; johdannaisten ja niiden happoadditiosuolojee valmistamiseksi, ; R4 i R\ JL (o) e/ ! 12 3 4 jossa R , R, R na R ovat kulloinkin vetv tai on yhdessä 2 3“ 4 R :n kanssa ia R on yhdessä R :n kanssa kulloinkin ylimääräinen 2 64365 . . e c hiili-huli-sidos, n on 0 tai 1, R on vety tai alempi alkyyli ja X on mahdollisesti alemmalla alkyylillä monosubstituoitu 2-pyridyylitähde.
Isillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erikoisesti vatsahapon eritystä ehkäisevä vaikutus.
Ilmaisu "alempi alkyyli" tarkoittaa suoraketjuisia tai haarautuneita, tyydytettyjä, alifaattisia hiilivetytähteitä, joissa on korkeintaan 7, edullisesti korkeintaan u hiiliatomia, kuten metyyliä, etvyliä, n-propyyliä, isopropyyliä.
Esillä vj.L.ev·-··- keksinnön mukaisista yhdisteistä pidetään edullisina sellaisia yhdisteitä, joissa X on metyylillä suhsti-tuoitu 2-pyridyylitähde. Alkyylillä substituoiduista 2-pvridyyii- tähteistä piu*' tään erittäin edullisina sellaisia, joissa metyyli- ς ryhmä on ό-asemassa. R~ on edullisesti vety. Edelleen pidetään esillä, o.' '/.n keksinnön mukaisista yhdisteistä edu Lli- Ί 2.3 4 sinä sellaisia, joissa R- on yhdessä R :n ja R on yhdessä R :n kanssa kulloinkin ylimääräinen hiili-hiili-sidos ja sellaisia yhdisteitä, joissa n = 0.
Alvan erityisen edullisina pidetään 2-Z_ZT5-metyyli-2-pyridyyli)metyyl£7tio7-lH-naftO.,3-<£7imidatsolia ja 2-/T2-pyridyy-limetyyli) t iq7- LH-naf t £2 , 3-c£7imidat solia ·
Rakenteeltaan sarrOn lyyppisiä yhdisteitä, jotka ovat mahdollisesti bentseenirenkaassa substituoituja yksiarvoisilla ryhmillä, on kuvattu DE-hakemusjulkaisuissa 2 548 340 ja 2 304 252 sekä GB-pater.ttijulkaisussa 1 234 0 58 . Verrattuna niihin edellä mainituista julkaisuista tunnettuihin bentsimidatsolijohdannaisiin, joilla ylipäänsä on vatsahapon eritystä estävä vaikutus, esillä olevan hakemuksen mukaisilla yhdisteillä, ei ole havaittu lainkaan tai huomattavasti vähemmän vakavia sivuvaikutuksia.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoaddi-tiosuoloja valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa n on 0, annetaan yhdisteen, jolla on yleinen kaava
II
3 64365 r4 r3 11 R1 • 12 3 4 jossa R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja Y:lla on seuraavassa ilmoitettu merkitys , reagoida yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava, R5
Y' - CH - X III
jossa R^ ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja Y':llä on seuraavassa ilmoitettu merkitys, jolloin toinen Y:stä ja Y':stä on merkaptoryhmä ja toinen on poistuva ryhmä, ja haluttaessa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa n on 1, hapetetaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 0, ja haluttaessa lohkaistaan mahdollisesti saatu diastereoisomeeri-seos diastereoisomeerisiksi rasemaateiksi ja/tai mahdollisesti saatu rasemaatti lohkaistaan molemmiksi antipodeiksi ja/tai saatu vapaa emäs muutetaan happoadditiosuolaksi ja/tai saatu happoaddi-tiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi tai toiseksi happoadditiosuolaksi .
Keksinnön mukaisen menetelmän ensimmäisen suoritusmuodon mukaan annetaan siis yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen reagoida yleisen kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin joko symboli Y on kaavassa II merkaptoryhmä ja symboli Y* on kaavassa III poistuva ryhmä tai symboli Y on kaavassa II poistuva ryhmä ja symboli Y' on kaavassa III merkaptoryhmä. Poistuvien ryhmien merkitys on esimerkiksi seuraavanlainen: halogeeni, erityisesti kloori, bromi tai jodi, 14 6 4 3 6 5 -ai happotähteet, esim. vahvan orgaanisen sulfonihapon tähde, esim. aryylisulfonyylioksitähde , kuten tosyylioksi , ' alkyyii- sulfonyylioksitähde, kuten nesyylioksi. Edelleen esimerkkejä poistuvista ryhmistä ovat alkyylimerkaptctähtee 1, kuten ne t yy 1nerkapto ,tai alkyylisulfinyvlItähteet, kuten metyylisulfinyyli. Yhdisteiden II a III reaktio tapahtuu tarkoituksenmukaisesti jonkin reaktio-olosuhteissa inert in liuottimen tai liuotinseoksen läsnäollessa ja mahdo11i s e s t i emäksen läsnäollessa. Emäksiksi soveltuvat tällöin erity rises li epäorgaaniset emäkset, kuten natrium- tai kai iumhyarck-sidi, natrium- tai kaiiumhydridi ja vastaavat tai orgaaniset emäkset kuten trietyyliamiini tai muut tertiääriset amiinit.
iiiuottir.iksi tai liuotinseoksiksi soveltuvat ensi sijaisesti alkoholit, kuten etanoli, alkoholien ja veden seokset, eetterit, kuten tetrahydrofuraani, halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleeni-kloridi tai kloroformi. Edullisena pidetty liuotin on dimetyyli-f o mani d i.
Re kriclämpötila voi vaihdella suhteellisen paljon; se on yleensä huoneenlämpötilan ja reaktioseoksen kiehumi'lämpötilan välillä, jolloin edullisesti työskennellään reaktio-seoksen kiehu-mislämpötiiässä. Es illäolevan me ne f e 1 mä koh d a n tarkoituksenmukainen suoritusmuoto koostuu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste, jossa Y en nerkaptoryhmä, muutetaan ensiksi aikai-: - johdannaiseksi, esimerkiksi natriumhydroks idin avulla, minkä jälkc·..: ruori tetuan sitten reak-.lm kaavan III mukaisen yhdisteen kansss. jesso Y on reaktiokyky is en esterin happotähde. Edull is enapidey s sä suoritusmuodossa suoritetaan reaktio dimetyyl iformamidissa emäksen nos s a— ollessa ja lämmittäen.
Toisessa keksinnön mukaisen menetelmän suoritusmuodossa hapetetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on C. Tällöin muutetaan siis rikkiatomi sulfinyyliryhmäksi ja käytet”.'In sen mukaisesti tällöin sellaista hapetusair.et ta, jota tavallisesti käytetään tällaisissa muuttamistapahtumissa, esimerkiksi perhapic ja, kuten m-kloo-ri perhe n tsoehappoa, vety pe roksidia , peres teriä , r-at rlummetaperj o-daattia, seinenidioks idia, mangaanidioksidia jne. Hapetu:: tapahtuu turko i mj s s nrurruke is r-s t ! jossakin roakt lo-olosuhtei saa inert issä ' >y g· e uj j L i uo f : i tiu , e s i m . hai ορ/·ηοί deusn li ' : ! i V'-dy: , ku ‘ e n r;i': i y Y ·>:: i i k ! , r Y 1 : ; su , !- i < - ro Γ' > run i ; n , e ϊ k i f ;o r i < Y n - u Y : :. - j : v-r: ! u.iv i s:m
Il 5 64 56 5 tai hiilivedyssä, kuten bentseer.issä ja vastaavissa, käytettäessä vetyperoksidia hapetusaineena voidaan myös työskennellä vedessä, etikkahapossa ja. vastaavissa. On edullista käyttää hapetusainetta lievänä ylimääränä ottaen huomioon hapetettava tuote. Keksinnön mukaisen menetelmän esilläolevassa suoritusmuodossa työskennellään tarkoituksenmukaisesti huoneenlämpötilassa tai sen alapuolella olevassa lämpötilassa.
Aina lähtctuotteiden rakenteen mukaan ja/tai keksinnön mukaisen menetelmän kulloinkin valitun suoritusmuodon mukaan voivat määrätyt, kaavan I mukaiset yhdisteet esiintyä optisina isomeereinä tai rasemaattina tai, jos ne sisältävät vähintäin kaksi asymmetristä keskusta, diastereoisomeeriseoksina tai rasemaattiseoksina. Saadut diastereoisomeeriseokset ja rasemaattiseokset voidaan erottaa komponenttien fysikaalis-kemiallisten erojen perusteella; rasemaatit voidaan lohkaista tunnettujen menetelmien mukaan, esimerkiksi frak-tiokiteyttämällä suolat optisesti aktiivisten happojen kanssa.
Aina menetelmä-olosuhteiden ja käytettyjen lähtöaineiden mukaan saadaan kaavan I mukaiset yhdisteet joko vapaina emäksinä tai happoadditiosuoloina. Vapaat emäkset voidaan muuttaa vastaaviksi suoloiksi antamalla reagoida orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa, jolloin edullisena pidetään sellaisten happojen käyttöä, jotka muodostavat terapeuttisesti hyväksyttäviä suoloja, esimerkiksi kloorivedyn, bromivedyn, fosforihapon, rikkihapon, sitruunahapon, etikkahapon, meripihkahapon, maleiinihapon , toluene:.i sul-fonihapon ja vastaavien käyttöä. Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla vastaaviksi vapaiksi emäksiksi tai muiksi happoadditiosuolciksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat, joissa n on 1, ovat vesipitoisessa liuoksessa vähemmän stabiileja.
Kaavan I mukaiset imidatsolijohdannaiset ja niiden suolat estävät mahahapon erityksen ja stressin aiheuttaman mahahaavan muodostumisen.
Mahahapon erityksen estyminen voidaan määrittää seuraavalla kokeella: Koirilla osa mahapohjukasta erotetaan Heidenhain-tekniikan mukaisesti ^kuvattu: Rudick, J.Semb, L.S. und Nyhas, L.M.; J. Surgical Research 7: 783-398 (1967^ muusta mahasta taskun muotoisena. Taskuun neulotaan teräskanyyli, joka johdetaan vatsanpeitteiden lävitse ulos. Leikkaushaavan parannuttua joutuvat eläimet kokeeseen, joka suoritetaan valveillaolevilla koirilla. Mahahapon 6 64365 eritystä kiihdytetään antamalla infuusiona laskimoon 4-metyyli-histamiini-dihydrokloridia (40 yug/kg/tunti) , histamiini ^-reseptorien selektiivistä stimulaattoria. Niin pian kuin tilavuuden ja 15-minuutin-fraktioiden pH:n arvot ovat vakioita, annetaan testi-ainetta suun kautta. Se annos testiainetta määritetään, joka aikaansaa 4-metyylihistamiinilla aiheutetun mahahapon erityksen estymisen 60-80 %:lla. Saatiin seuraavat tulokset:
Taulukko I
Vatsahapon erityksen inhibointi R4 | y— s - ch - x R1 R1 R2 R3 R4 n R5 X Annos (mg/kg p.o.) ylimääräisiä C/C-sidoksia 0 H 2-pyridyyli 6 " " " OH 5-metyyli-2-pyridyyli 3 " " " OH 4-me tyyli-2-pyridyyli 10 " " " 0 CH3 2-pyridyyli 6 " " " OH 5-etyyli-2-pyridyyli 6 " " " 1 H 2-pyridyyli 10 " " " 1 H 5-metyyli-2-pyridyyli 10 H H H H 0 H 2-pyridyyli 10 H H H H 0 H 5-metyyli-2-pyridyyli 10 H H H H 1 H 2-pyridyyli 30 2-/7"( 5-metyyli-2-pyridyyli)metyyli7tiq7-lH-naft/2,3-<i7imidat-solin DL^Q-arvo hiirellä on enemmän kuin 8000 mg/kg oraalisesti, ja 2-/~(2-pyridyyli-metyyli) tiq7-lH-naft^2,3-d_7imidatsolin DL^-arvo hiirellä on yli 5000 mg/kg oraalisesti.
Stressin aikaansaaman vatsahaavan muodostumisen estyminen voidaan osoittaa seuraavalla kokeella: välittömästi sen jälkeen kun on annettu suun kautta testiainetta naaras-rotille (paino 140-160 g) asetetaan eläimet (10 rottaa annosta kohden) vesikylpyyn (22,5°C; 7 cm korkea). 6 tunnin kuluttua aiheuttaa tämä stressitilanne jokaiselle käsittelemättömälle rotalle vatsahaavan. Tämän määritetyn il 7 64365 ajan kuluttua tapetaan käsitellyt eläimet ja lasketaan niiden lukumäärä, joilla ei ole vatsahaavaa. ED^q - se annos, jota käytettäessä 50 % eläimistä on suojattu stressin aikaansaamaa vatsahaavaa vastaan - määritetään Probit-menetelmän avulla. Tällöin saatiin seuraavat tulokset:
Taulukko II
Stressin aiheuttaman mahahaavan inhibointi f4 5
X\_S - CH - X
R1 H
R1 R2 R3 R4 n R5 X ED5q(mg/kg)p.o.) ylimääräisiä C/C-sidoksia 0 H 2-pyridyyli 12 " " " OH 5-metyyli-2-pyridyyli 23 " " " 0 CH, 2-pyridyyli 15 " .... OH 5-etyyli-2-pyridyyli 300 " .... 1 h 2-pyridyyli 26
Suoritettiin myös terapeuttisia vertailukokeita käyttäen neljää esillä olevan hakemuksen mukaista yhdistettä sekä vertailukohteina neljää tekniikan tason perusteella tunnettua yhdistettä. Vertailukokeissa tutkittiin yhdisteiden toksisuutta sekä niiden vatsahapon eritystä estävää aktiivisuutta.
Vatsahapon eritystä inhiboivan vaikutuksen määrittämiseksi käytettiin Shay-testiä ja Heidenhain-testiä.
Shay-testi suoritetaan seuraavasti:
Koe-eläiminä käytetään naarasrottia, joiden annetaan paastota 24 tuntia veden saannin ollessa vapaa. Sen jälkeen eläinten mahanportti sidotaan kevyessä eetterinukutuksessa (Gastroenterology 5 (1945) 43). Välittömästi sen jälkeen eläimille annetaan pohjukaissuolen kautta tutkittavia yhdisteitä. Neljän tunnin kuluttua eläimet surmataan, mahanesteen tilavuus ja happamuus määritetään, ja saatuja arvoja verrataan kontrollieläinten vastaaviin arvoihin (kontrollieläimet käsitelty samalla tavalla, paitsi että niille ei annettu testiyhdisteitä). ED^-arvolla tarkoitetaan sellaista testi-yhdisteen annosta, joka testiyhdisteellä käsitellyillä koe-eläimillä 8 64365 verrattuna kontrollieläimiin aiheuttaa mahanesteen tilavuuden (happamuuden) vähenemisen 50 %:lla.
Heidenhain-testi suoritetaan seuraavasti:
Naaras- ja koiraskoirilta erotetaan mahanpohja muusta osasta mahaa taskun muodossa käyttäen Heidenhain-tekniikkaa (Rudick et ai., J. Surgical Research 7 (1967) 383-398). Taskuun neulotaan teräs-kanyyli, joka johdetaan vatsanpeitteiden läpi ulos. Noin 6 viikon kuluttua aloitetaan vatsahapon eritystä koskevat tutkimukset.
Ennen kutakin koetta eläimet saavat paastota 18 tuntia, vettä ne saavat kuitenkin vapaasti. Kokeiden aikana eläimet ovat tajuissaan. Koe-eläimiin asennetaan kanyyli 4-metyylihistamiini-dihydrokloridin (histamiini-f^-reseptoreiden selektiivinen stimulaattori) infuu-siota varten. Esikokeissa eläimille annettiin tietty määrä tätä yhdistettä (20 , 40 tai 80 yug/kg tunnissa, i.v.). Varsinaisen pää-kokeen aikana vatsahapon eritystä stimuloidaan infusoimalla eläimiin 4-metyylihistamiini-dihydrokloridia, ja mahahappoa kerätään jatkuvasti 15 minuutin fraktioissa. Kun näiden fraktioiden tilavuus ja pH on saavuttanut vakioarvon, tutkittavia yhdisteitä annetaan koe-eläimille oraalisesti. ED^Q-arvo merkitsee sitä testiyhdisteen annosta, joka testiyhdisteillä käsitellyillä koe-eläimillä kontrollieläimiin verrattuna aiheuttaa vatsahapon erityksen 50-%risen inhiboitumisen.
Kokeiden aikana mahdollisesti esiintyvät sivuvaikutukset rekisteröidään.
Seuraavasta ilmenee tutkittujen yhdisteiden kaavat sekä koetulokset (mahahapon erittymistä inhiboiva vaikutus ja toksisuus).
Il 9 f 6 4 3 6 5
Tutkitut yhdisteet:
Esillä olevan hakemuksen mukaiset yhdisteet: 0GC>s-"K3
H
b ΠΓΤ y8 - c,-r> n / n =j
H
fYY\
H
* OCX xs? --OcH3
H
Vertailuyhdisteet: E 'C-S ~ CH2~^ ^ GB-patentti julkai su N ' N -=/ 1 234 058, esim. 13
H
F (PY \-S - CH2Y S DOS 25 48 340 N N =-f esim. 1
H
G C S - / G3-patenttijulkaisu CH / \j=/ 1 234 058 , esim. 19
3 H
H 3YY 'V- S - CH2-/ \ DOS 25 48 340 CH N ' N =/ esim. 56
3 H
10 64365 -1—--Γ~-----1-1-1 I I -H o M C Ή di a +j il o φ a) φ ! G Ad -H G I O Sh Ai tn (C in d £ -n I rll U^-γΙλ HtIHIIIC Sh O H !Ί M rl η ! h m 4J -h 9) C H ^ > Φ G Φ E G :G r-ι d :d >i i -h d tn -h tn 0) -h ih c -h e u φ +j -h -h ai rH χ ί DijioHniC (ιι>ιΦ'3βι φ o tn tn ,η tn φ a: tn tn a-H ϋ y ή ι/i d -h td-G tn -h ac >i φ -h o φ -h -h e o tn g tn g λ; tn hj :g o m m -u CAtEG^dGGAiG-H-d \ g g jg ! c s -d -d O G GdtnAiC-ddtnd-d td Ai G ^ ^ c 1¾ rj tn G G ;d -d g G 1—id-Hi—1 -h t> -h E tn -d > g G -d r-1 -h c G -dc-ddd O hh > g o a) en -h -h h h E id •h cinGCincnctnc-HG-r-i o Ai Φ -d -d e Φ -h g ;d d d d d "iddO-H ·· g d -h a< G o tn m m j · ^ »uj h > -H -H -H td > E Qj > G td ES tn Ai <n :G -H φ -H φ td-h Ai g ή :d d > > >AiCGtn-HCa*:cCtnG'G'^-dE ι»£Φ ^OOU:d rH E d d d\-HrH -H-H\-HdddG-H tn d ho-u \ »ceH rH -d-d-dtrirH ir to E t? Eai-dctnGtG-G h +> -h &> -h e E Φ -h 4-i-d-dE C vian E ή e Ai --h > g rH^JrHESddtn
d dd'd :G O rd -h d-H * e -h g h o d :Od-H g rH
•h E Ε,Εοτ-1-d^Cjtnod d Φ E -d -h -h E GE-d o-dG d -h O O O o φ tn o-HO-dtnocntnrHd GGOoC"Gtn -G dddno^oin-cnotn-dtn-HG-H^ -h iddE^dtPOtn -G ,G ,c ϋ E ϊ m <d ^G-HrHOd o td -dEO g Ai -G Φ e tn -HddrigdC-HdaEdEd e -π g >ioa ηενοιηλ d -h-h-Hi—iog's g-h -H-dinddid o GCO :d3>i HOOritd d Φ Φ Φ >1 £ E — > > >1 G G Cu Ai > Ai G Ai -G λ; G G >irH e £ O i-h tn 1 H ^ '** -------------------— ' ... ------ .. , . .............. .
tn — λ; 0 O o o o E-i · o o o
QjOOOO O LO 00
OLTIOO LT) (N OO
Cn o 1 o o I I 00
Ai LO O m in o o in LO
O \ A O A A O LO AA
LT) td LTI LO (N
di E CM (N rH
O — n id · *
•H O -HO
•d d · .d 1 CGr. 1¾ a e g a
d G G G G G 1 "H tn td rH -rl rH
Ai :d :d :d :d :d O Φ -d ή en 0 -h td •H :d :d :d :d :d > t3 tn φ ai > φ ai •η d-d-d-d-d-d -d c d ¢) l c to \ -d > Φ -H -H -H -H -H -H d E Ai td -H Ai td
tndtnEEEE E o Ai -h o E OOE
Φ E* ϋ H td G d -d -H d -H ( -H -H -H -H d rH c o d c 0 ί to jj φ * φ φ c φ α,~ o d ή adn
C I
•H —=:--------!--- ! ό j ί I ί
φ α I j I
Ό no I ί oo to cm ! •Htd*-)Oj-o - - II .in : φ O Ai CO : rH rH I rH rH CO 1 ,_| G : ! I ί D td ί ! .
ME j C I p to j ί {
Λ 2 ί I
• d I II
'ÖEtoimocd o m !to • d -—ICNPOl 1 Tjl f—| Gl^i* Η -Η [Ϊ Φ 1 +J a ei tn td d -h
φ a; -e > — I
-d \__j______-h o ;____ 1 td -H o
>1 £ tn -G rH
d~ d [ Ai- -G d ί d
Ui o > o I o o o m o G o m g o | o o m m o -H o
Q rH rH I rH ί—I r—I rH
W -H A : A A
-d d ’ -d Φ -d -d -h tn
,¾ -H < CQ U Q W En O B
| -G Ei ! I d jC i , 11 64365
Tuloksista ilmenee/ että vertailuyhdiste G osoittautui aina annoksiin 100 rng/kg saakka inaktiiviseksi Shay-testissä. Vertailuyhdisteillä E, F ja H sen sijaan havaittiin olevan maha-hapon eritystä estävä vaikutus, mutta niillä oli myös vakavia sivuvaikutuksia: yhdisteet F ja H aiheuttivat koirilla annosten ollessa 10-30 mg/kg pahoinvointia (hiirillä annosten ollessa yli 300 mg/kg esiintyi keskushermoston lamaantumista), ja yhdiste E aiheutti hiirillä yli 300 mg/kg:n annoksilla ataksiaa, indusoidun kylkiasennon ilman refleksien loppumista, passiivisuutta, vähenevää vertikaalista tarkkaavaisuutta ja ajoittaisia kouristuksia .
Sen sijaan kaikilla esillä olevan hakemuksen mukaisilla yhdisteillä (yhdisteet A-D) havaittiin kauttaaltaan tyydyttävä mahahapon eritystä estävä vaikutus, ja lukuunottamatta yhdistettä D ei havaittu mitään mainittavia sivuvaikutuksia; yhdisteellä D havaitut lievät oireet keskushermoston lamaantumisesta hiirillä annosten ollessa yli 300 mg/kg eivät ole läheskään niin vakavia kuin vertailuyhdisteellä E hiirillä havaitut sivuvaikutukset ja vertailuyhdisteillä F ja H koirilla havaittu pahoinvointi.
Täten esillä olevan hakemuksen mukaiset yhdisteet yllättäen on havaittu edullisemmiksi kuin alalla aikaisemmin tunnetut yhdisteet .
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan sen johdosta käyttää lääkeaineina, esimerkiksi vatsahaavan hoidossa, farmaseuttisina valmisteina, jotka sisältävät niitä tai niiden terapeuttisesti hyväksyttäviä suoloja seoksena enteraaliseen, perkutaaniseen tai parenteraaliseen antoon soveltuvien farmaseuttisten, orgaanisten tai epäorgaanisten inerttien kantaja-aineiden kanssa, kuten esim. veden, gelatiinin, arabikumin, maitosokerin, tärkkelyksen, magne-siumstearaatin, talkin, kasvis-öljyn, polyalkyleeniglykolin, vaseliinin jne kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, esim. tabletteina, lääkerakeina, suppositorioina, kapseleina; puolikiinteässä muodossa, esim. salvoina; tai nestemäisessä muvodossa, esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Mahdollisesti ovat ne steriloituja ja/tai sisältävät apuaineita kuten säilöntä-, stabilisointi-, kostutus- tai emulgointiaineita, 12 64365 suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi tai puskuriaineita.
Ne voivat myös sisältää vielä muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.
Annostelu tapahtuu aina yksilöllisten vaatimusten mukaisesti; tällöin pidetään yleensä edullisena oraalisessa annossa päivittäistä annosta, joka on 100 - 400 mg ja intravenöösissä annossa on edullisena pidetty päivittäinen annos 5-20 mg.
Kaavojen II ja III mukaiset lähtötuotteet ovat yleisesti tunnettuja; mikäli yksittäisiä yhdisteitä ei ole vielä kuvattu, voidaan niitä valmistaa ilman vaikeuksia tunnettujen yhdisteiden valmistuksessa kuvattujen menetelmien mukaisesti.
Seuraavat esimerkit valaisevat esillä olevaa keksintöä ja niissä kaikki lämpötila-arvot ovat Celsius-asteina.
Esimerkki 1 250 ml:n rikityskolvissa, joka oli varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla, jäähdyttimellä ja tiputussuppilolla, sus-pensoitiin 10,1 g lH-naft/2,3-d7imidatsoli-2-tiolia 100 mitään alkoholia. Sitten tiputettiin liuos, jossa oli 4,0 g natrium-hydroksidia 50 mltssa vettä, jolloin muodostui kirkas liuos.
Tämän jälkeen kuumennettiin kiehumislämpötilaan, lisättiin 8,2 g 2-kloorimetyyli-pyridiinihydrokloridia ja keitettiin yli yön paluujäähdyttäen. Reaktioseos haihdutettiin lopuksi, jäännös liuotettiin 600 mitään etikkaesteriä ja 200 mitään vettä ja etik-kaesteri-faasi pestiin 200 ml tila vettä kaksi kertaa, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin kerran uudelleen etikkaesteri/petrolieetteristä ja saatiin 2-['( 2-pyridyylimetyyli) tioJ-lH-naf t/2,3-d/-imidat soli , jonka sulamispiste oli 165-167°C; hydrokloridi sulaa 230-231°C t ssa.
Lähtöaineiden valmistus 125,0 g 2,3-dihydroksinaftaliinia suspensoitiin 3,5 litraan NH^:a (25 %ista) ja ravisteltiin 240°tssa/30 bar 60 tunnin ajan. Suspensio imusuodatettiin, pestiin 1,5 litralla vettä ja sitten liuotettiin 7 litraan etikkaesteriä. Etikkaesteriliuos uutettiin kaksi kertaa kulloinkin 1 litralla 3N NaOH:ta ja kaksi kertaa kulloinkin 1 litralla ^Orta, kuivattiin Na2SC>4:lla, suodatettiin is 64 3 6 5 hiilen lävitse ja suodos, josta oli väri poistettu, haihdutettiin vakuumissa 40°:ssa. Jäännöstä sekoitettiin 1 tunnin ajan huoneen lämpötilassa 403 Tilrssa asetonitriiiiä, imusuodat ett iin ja kuivattiin. 123 g näin saatua 2 ,3-diairi.nonaftaIi inia suspensoitiin 300 ml: aan etanolia. Sekoittaen intensiivisesti tiputettiin sanalla liuos, jossa oli 51,0 g KOH:ta 160 ml:ssa vettä. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 10 min. ajan huoneenlämpötilassa tiputettiin 71,5 g rik-kihiiitä. Reaktiosecsta sekoitettiin 1 tunnin ajan noin 20°:ssa, sitten edelleen yön yli kiehumislämpötilassa. Senjälkeen kun oli lisätty 91,0 g Κ0Η:ta 370 ml:ssa vettä, saatiin kirkas liuos. Imusuodatettiin 50 g:n hiiltä lävitse ja suodos laimennettiin 900 ml :11a vettä. 5 0-7 0°:een lämpötilassa lisättiin tipoittaan ja sekoittaen 295 mi j ääetikkaa 2 9 5 ml:ssa vehnä. Lopuksi suspensiota sekoitettiin vielä 1 tunnin ajan samassa lämpötilassa, sitten jäähdytettiin jäähauteessa ja imusuodatett.iin. Jäännös pestiin 3 00 ml:11a vettä ja sen jälkeen 100 ml :11a etanolia. Sen jäi-
• O
keen kun oli kuivattu vakuumissa 60 :ssa saatiin 153,0 g raaka-tuotetta, jota suspensoituna 600 ml:aan dioksaania sekoitettiin noin 20°:ssa 1 tunnin ajan ja sitten imusuodatettiin. Sakka pestiin peräkkäin 100 ml :11a dioksaania ja 300 ml:11a eetteriä. Sen jälkeen kun oli kuivattu vakuumissa 60°: ssa saatiin 148,1 g IH-r.aft^, 3-<^-imidatsoli-2-tiolia, jonka sp. oli 303-305°.
120 g 2-hydrcksimetyyiinyridiiniä sekoitettiin 2 litraan abs. bentseeniä 0-5°: ssa tiputettiin 100 ml tior.yyl ikiorsdia hitaasti ja reakt ioseosta sekoitettiin yli yön noin 2 0°:ssa. Jäähdytettiin 0-5°:een ja imusucdatettiin. Sakka liuotettiin kuumana 100 mi:aan etanolia, suodatettiin hiilellä ja haihdutettiin 50°:ssa. Jäännös liuotettiin 400 ml:aan asetonitriiiiä, sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa 1 tunnin ajan ja 2-kloorimetyylipyrid?.ini-HCl imusuodat ettiin . Sulamispiste 121-123°.
Esimerkki 2 1 litran nelikaulapyörökolvissa joka oi:" varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla, tiputussuppilolla ja kaisiumklordd: put -keila suspensoit iin 9,9 g 2-£T 2-pyridyylimetyyii )tioy-lK-naft^2 , 3-d^-imidatsolia 250 mi:aan metyleenikloridia. Voimakkaasti sekoittaen tiputettiin jää/metanoli-jäähdytyksen alaisena liuos, jossa oli 5,7 g m-kloi ibentsoehappoa 150 ml:ssa metyleenikloridia ja seosta sekci- ι“ 64365 tettiin lopuksi vielä 5-7 tunnin ajan C-5°:ssa. Srtten pestiin 3 kertaa 100 ml :11a natriumbikarbonaattiliuosta, sen jälkeen pestiin kaksi kertaa 200 mi:11a keittosuolaliuosta neutraaliksi, kuivattiin natriumsuifaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin uudelleen 50C ir.i:sta toiueer.iä ja saat:__n 2-^(2-pyridyyii-metyylisulfinyyli^-lH-naft^2,3-4) iiti dat soli , jonka sp. oli 14-5-1 '460 .
Esimerkki 3 0,92 g 2-kloor:-IH-naft /T, 3 - d_/: midatsolia ja 0,57 g 2-merkaptometyyiipyridiiniä kuumennettiin 15 ml:ssa etanolia ja 4,5 ml:ssa KaOH:ta 13 tunnin ajan paluu jäähdyt *'äon. Reak-tioliuokseen lisättiin 50 ml vettä ja uutettiin kaksi kertaa yhteensä 50 ml :11a etikkahappoetyyliesteriä. Orgaaniset faasit pestiin kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kiertohaihduttimella kuiviin. Kiteyttämällä 50 ml:sta asetonitriiliä saatiin 0,68 g 2-^( 2-pyridyylimetyyli)-tiq}-IH-naft^2 ,3-d^imidatsolia, jonka sp. on 169-170°.
Lähtöaineen valmistus: 16,2 g 2-hydroksi-iH-naft^ , 3-<^)imidatsolia kuumennettiin 170 ml:ssa fosforioksikloridia 3 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Reak-tioliuos väkevöitiin, hajotettiin vedellä ja saatettiin ammoniakilla emäksiseksi. Imusuodatettu jäännös kromatografioitiin 500 g:11a silikageelia. Etikkahappoetyylies terillä eluoinr.in jälkeen saatiin 2,5 g 2-kloori-lH-naft^2 ,3-d/ imidatsolia. Kiteyttämällä meta-nolista saatiin tuote, jonka sp. oli 300°.
Esimerkki 4 0,45 g 2-metyylitio-lH-naft (2 ,3-i/imidatsolia ja 0,65 g 2-merkaptometyylipyridiiniä kuumennettiin 10 ml:ssa etanolia 40 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Homogeeniseen liuokseen lisättiin 10 ml vettä ja muodostunut sakka imusuodatettiin. Saatiin 0,50 g 2 2-pyridyylimetyyli )t io^- IH-naft (2 , 3-cJ? imidatsolia, j onka sp. oli 170°.
Lähtöaineen valmistus: 20,0 g lH-naft^l, 3-^imidatsoli-2-ti olia ja 4,0 g natrium-nydroksidia kuumennettiin 150 ml:ssa etanolia 6,5 g:n metyylijodini j a k.r 1r; a 1 lunnin ajan |>a I uu jäähdy I: Idien . Reaktioiiuos laimennettiin 500 rnl:J ia vettä ja muodostunut. ’ uo! e i muu uodatet t i i n . Kiteyt- 15 64365 tänällä dioksaanista saatiin 12,0 g 2-netyylitio-lH-naft^2,3-d}~ imidatsolia, jonka sp. 242-2^4°.
Esimerkki 5 9,16 5 g 2-(metyylisuifinyyli)-lH-naft^2,3-cy imidatsolia ja 0,599 g 2-merkaptometyylipyridiiniä kuumennettiin 5 ml:ssa etanolia ja 0,72 missä IN NaGKrta 1 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Reaktioliuos väkevöitiin ja kromatografioitiin silikagee-lillä, Etikkahappoetyyliesterillä eluoinnin jälkeen saatiin 0,050 g 2-^1 2-pyridyylimetyyli )tiQ^-lH-naft^ , 3-4)inidat solia.
Lähtöaineen valmistus: 4,3 g:aar. 2-(metyylitio )-lH-naft (2 , 3-4? imidatsolia 5C0 mlrssa metyleer.ikloridia lisättiin tipoittain 0-5°: ssa liuos, jossa oli 4,2 g m-klooriperbentsoehappoa 100 mi:ssa metyleenikloridia. Reaktioliuosta sekoitettiin 9C min. ajan 0°:ssa, pestiin kaksi kertaa vesipitoisella kaliumbikarbonaattiliuoksella ja kerran kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kiertohaihduttimella. Kiteyttämällä asetcnit-riilistä saatiin 2,3 g 2-(metyylisulfinyyli)-lK-naftQ. ,3-<4?-imidat-solia, jonka sp. oli 194°.
Esimerkki 6 90,0 g lH-naft^2,3-d?imidatsoli-2-tiolia 200 mltssa dime-tyyliformamidia kuumennettiin 95°:een. Homogeeniseen liuokseen lisättiin 80,1 g 2-kioorimetyyli-5-metyylipyridiini-hycrckloridia ja pidettiin 10 min. ajan 95°:ssa. Sen jälkeen kun oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan sekoitettiin joukkoon 1 litra eetteriä ja imu-suodatettiin. Jäännös liuotettiin 2N kaliumbikarbonaattiliuokseen ja uutettiin yhteensä 2 litralla metyleenikloridia. Orgaaniset faasit pestiin kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja lopuksi haihdutettiin kiertohaihduttimellä. Jäännös kiteytettiin uudelleen 2 litrasta alkoholia. Saatiin 106 g 2-^T5-metyyli-2-pyridyyli)-metyyli?tiq?-lH-naft(2,3-4/imidatsolia, jonka sp. oli 185-185°.
2-kloorimetyyli-5-metyylipyridiini-hydroklorldin valmistus: 11,5 g 2,5-dimetyylipyridiini-N-oksidia 5 ml:ssa etikkahappoa lisättiin tipoittain 18 ml:aan, 120°C:een lämmitettyä etikkahappo-anhydridiä. Reaktioliuosta keitettiin vielä 45 min. ajan paluujääh-dyttäen, haihdutettiin kiertohaihduttimella ja tislattiin S mmHg/ 115°:ssa. Saatiin 14,0 g 2-asetoksimetyyli-5-metyylipyridiiniä.
64365 14,0 g 2-asetoks im.etyyli-5-netyylipyridi ir.iä kuumennettiin liuoksessa, jossa oli 4,5 g n at riumhy drok s id ia 150 ml:ssa vettä 90 min. ajan paluujäähdyttäen. Jäähdytetty liuos kyllästettiin natriumkloridillä ja uutettiin yhteensä 10 0 ml :11a kloroformia. Orgaaniset faasit pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin 4 0"' : --sa/ 15 torrir. paineessa. Saatu öljy tislautuu 12°:ssa/8 mm Hg:ssä. Saatiin 8,7 g 2-hydroksimetyyli-5-metyyiipyridiiniä. 8,7 g 2 -hydroks iir.etyyli-5-netyy li-pyr idiiniä lisättiin tipeittään 0-10° : eer. reaktiolämpöt il ässä 18 ml:aan tionyylikloridia. Reaktioliuosta sekoitettiin lopuksi 15 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja haihdutettiin sitten kier-tohaihduttimella. Jäännöstä käsiteltiin alkoholissa aktiivihiilellä ja kiteytettiin alkoholi-eetteristä. Saatiin 11,5 g 2-kloori”
. . O
metyyli-5-netyylx-pyridiint-hydrokloridia, 3onka sp. oli 145-145 ·
Esimerkki 7 8,1 g : aar. IK-naf t Q. , 3-d) imidat soi i-2-1 iol ia 80 ml: ssa etanolia ja 40 ml:ssa vettä lisättiin 3,2 g natriumhydrcksidia ja 7,2 g 2-kloorimetyyli-4-netyyli-pyridiini-hydroklcricia ja kuumennettiin 2 tunnin ajan paluu j äähdyttäen. Reaktio-liuos väkevöitiin ja jaettiin veden ja etikkahappoetyyliesteri/tetrahydrofuraa-nin välillä. Orgaaniset faasit pestiin kyllästetyllä keittosuolaliuoksella , kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kierto-haihdut time 11 a kuiviin, öljymäinen jäännös kiteytettiin tolueenista. Saatiin 8,5 g 2-ζ(Χ--metyyli-2-pyridyyli )metyyl iy tiqo-IH-naf t (2 , 3-^/ -irriidatsolia, jonka sp. oli 170-172°.
Vastaavasti valmistettiin 2-ζζ!S-metyyii-2-pyridyyii)me-tyyliT'tiqT’-lH-naft^ , 3-^7imidatsolia, sp. 119-120° .
Esimerkki 8 8 g:aan IH-naft ^*2,3-<^inidatsoli-2-tiolia 80 mi:ssa etanolia lisättiin 6,4 g Na0H:ta 40 ml:ssa vettä 0°:ssa ja lopuksi tiputettiin sekoittaen 8,72 g ras .-2-(l-kloorietyyli )-pyridi iniä 4. G ml: ssa etanolia. Sen jälkeen kun oli keitetty paluujäähdyttäen 12 tunnin ajan haihdutettiin liuos vakuumissa ja jäännöstä käsiteltiin edelleen vielä kerran etikkaesteri-vedellä. 11,5 g:sta raakatuotetta saatiin senjäikeen kun oli puhdistettu silikageelilla ja kiteytetty etikkaes teristä 6,0 g ras .-2-ζ()-( 2-pyridyyli )etyyl i) 1K- naft(2 ,3-d7~imidatsolia, sp. 129-133°. Rasemaatin optinen lohkaisemi- 64 365 nen suoritettiin (+) tai (-)-di-0,0'-ρ-toluoyyli-viinihapon avulla (DITTA) etikkaesteri-tolueenissa (1:1).
(-) (RK) DITTA-suola (+) emäksen kanssa. Sp.: 142-143°, /(»4/-, - 93,7° (^etanolissa, c = 1,0) ( + ) emäs sp. 136-137°, = +113,8° (+) (SS) DITTA-suola (-) emäksen kanssa, sp. I36-137c, <*Λ = -92-° (-) emäs, sp. 135,5 - 136,5°, fä)^ = -^08,5°.
Esimerkki S
10,0 g lK-naft ζΐ, 3-cl)imidatsoli-2-tiolia ja 9,6 g 2-kloori-metyyli-5-etyyli-pyridiini-hydrokloridia kuumennettiin 200 mi:ssa etanolia ja ICO ml: ssa IN NaQn : ta 2 turn: n ajan pa luuj ääh dy t -taen. Reaktioliuos haihdutettiin kiertohaihduttimella, liuotettiin 2 50 ml:aan vettä ja uutettiin 3 kertaa 100 ml :11a etikkahappo-etyyliesteriä. Orgaaniset faasit pestiin kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä asetoni triilistä saatiin 8,2 g 5- etyyli-2-pyridyyli)netyyli7tio^-iH-naft ζΐ,3-dy- imi catsolia,
. . O
jonka sp. ola lo6-157 .
Esimerkki 10 4,09 g:aan 5 , 6 , 7 , 8-tetrahydro-lH-naft (Jl , 3 - d^im.idatsoli-O-tiolia 50 ml:ssa etanolia lisättiin 2,24 g Κ0Η:ta 10 ml:ssa vettä, sitten 3,28 g 2-klooriinetyylipyridiini . HC1 :ää 20 ml: ssa etanolia. Sen jälkeen kun oli keitetty 12 tunnin ajan paluujäähdyttaer haihdutettiin liuos vakuumissa ja j äännös sä käsiteltiin ecleiieen normaalisti etikkaesteri-vedellä. Noin 50 ml:aan väkevö:dystä ja 0°:een jäähdytetystä etikkaesteri-faasista saatiin 4,8 g kiteitä, joiden sp. oli 95-97°, ja jotka kiteytettiin uudelleen 50 ml:sta asetonitriiliä: 4,15 g 3,6,7,8-tetrahydro-2-β2-pyridyylimetyyli )tio?-lH-naft^2,3-<^)-imidatsolia , sp . 98-1010,. Lähtöaineen valmistus:
Liuokseen, jossa oli 16,2 g 5,6,7,3-tetrahydrc-2,3-ciamino-naftaliinia 100 ml:ssa isopropanolia ja 20 ml:ssa etanolia liuotettiin ensiksi 0°:ssa 6,16 g KOH:ta 20 ml:ssa vettä, sitten tiputettiin 7,3 mi rlkkihiiltä. Sen jälkeen kun oli keitetty 2 tunnin ajan paluujäähdyttaen saatettiin pH-arvo jääetikaiia 3-4:ks i ,
O
ja muodostuneet valkoiset kiteet imusuodatettiin 0~:ssa. Kiteet 18 64365 liuotettiin 200 ml:aan isopropanolia, liuosta keitettiin puolen tunnin ajan paluujäähdyttäen, ja imusuodatettiin 0°:ssa. Saatiin 17,8 g o,6,7, 8-tetrahydro-lH-naf t/J?,3-d/imidatsoli-2-tio-lia, sp. 282-289°.
Esimerkki 11 3,2 g taan 2-L S 5-etyyli-2-pyridyyli)metyyli7tic£7-lH-naft-12 »3-<£7imidatsolia lisättiin tipoittain 200 mi : ssa metvleeniklo-ridia 0-5°:een reaktiolämpötliassa liuos, jossa oli 1,7 g m-kloori-perbentsoehappoa 50 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioliuosta sekoi- o tettiin 0 :ssa 3 tunnin ajan, sitten pestiin 2 kertaa vesipitoisella kaliumbikarbonaattiliuoksella, kerran kyllästetyllä keittosuolaliuoksella ja lopuksi haihdutettiin kuiviin. Vihreää jäännöstä käsiteltiin asetonitriili/metanolissa aktiivihiilellä ja kiteytettiin samasta liuotinseoksesta. Saatiin 2,1 g 7-Π S 5-etyyli-2-pyridyyli)metyylf._7 sulf inyyii/-lH-naft£2 ,3-J7 imidatsolia , jonka sp. oli 177°.
Esimerkki 12 2,85 g 5 , 6 , 7 , 8-tetrahydro-lH-naft Zj? ,3-d? imidatsoli-2-tiolia keitettiin yhdessä 50 ml:an etanolia, 2,24 g:n KCE:ta, 10 ml:n vettä ja 2,5 g:n 2-kloorimetyyli-5-metyyli-pyridiiniä kanssa 12 tunnin ajan paluujäähdyttäen, sitten haihdutettiin vakuumissa ja käsiteltiin edelleen metyleenikloridi-vedellä. 4,8 g:sta jäännöstä saatiin sen jälkeen kun eli kiteytetty uudelleen 80 ml:sta asetonitriiliä 3,78 g 5 ,6 ,7 , 8-tetrahydro-2-Z /T 5-metyyli-2-pyriöyyli)metyyli7-tio_/-lH-naft l_2 , 3-d/imidatsolia , jonka sp. oli 13 5-136°.
Vastaavasti valmistettiin 5,6,7, 8-tetrahydro - 2- L [J. 1- ( 2-pyri-dyyli )-etyyli7tio/-lK-naft Q. , 3-d? imidatsolia , sp . 124-125°.
Esimerkki 13 3,05 g:aan 2-Π S 5-metyyli-2-pyridyyli)metyyli/tio7-lH-naft-/T,3-d7imidatsolia ja 3,0 g:aan kaliumkarbonaattia 300 ml:ssa metyleenikloridia lisättiin 0-5°:ssa liuos, jossa oli 1,725 g m-klooribentsoehappoa 50 ml:ssa metyleenikloridia. Lopuksi sekoitettiin 0°:ssa 30 min. ajan, sitten pestiin vesipitoisella kaliumkar-bonaattiliuoksella ja kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin 40°:ssa/16 torrin paineessa. Jäännös kiteytettiin uudelleen kaksi kertaa asetonit-riilistä. Saatiin 1,6 g 7-LC ( 5-metyyli-2-pyridyyl i )metyyli7sulf i- 19 64365 nyyli/-lH-naftZ2\ 3-d/inidatsolia, jonka sp. oli 181°.
Vastaavasti valmistettiin 5 , 6-, 7 9 8-tetrahydro-2-ZT( 2-pyridyy-limetyyli ) sulfinyyli/-lH-naftZJ,3-d7inidatsolia, sp. 155-156°.
Esimerkki lä 6,2 g:aar. 5 ,6 ,7 , 8-tetrahydro-2-ZT£T 1-( 2-pyridyyli) etyyli?-tio7-lH-nai:tijr, 3-d/'imidatsolia 50 ml:ssa metyleenikloridia lisättiin tipoittain 0°:ssa 35 ml m-klooriperbentsoehapon 10-%:sta liuosta.
Sen jälkeen kun oli sekoitettu 3 tunnin ajan C°:ssa, imusuodatet-tiin saostunut aine, liotettiin asetoniinililla, inusuodatet-tiin jälleen ja pestiin eetterillä ja lopuksi petrolieetterillä. Saatiin 2,7 g 5,6,7,8-tetrahydro-2-ZT~<l-(2-pyridyyli)-etyyli7-sulfinyyli/-lK-naft /T,3-d7imicatsolia, sp. 152-153 .
Vastaavasti valmistettuun: 5,6,7,8-tetrahydro-2- LH 5-metyyli-2-pyridyyli)metyyli7-sulfinyyli7-lH-naftZj,3-d.7.imidatsolia, sp. 188-189°. _ 2-ΓΠ 1-( 2-pyridyyli)etyyli7sulfinyyli7-lH-r.aft/2 ,3-^/- imidatsolia, sp. 172-173 .
Claims (3)
- 64365 Pat e n11 i vaat ir.uk s e t
- 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I aukaisten 1H - na f t - C./ i ir.i d at s o 1 i j ohcar.na i s t e n valmistani seks i , R4 k I con f5 I-L—x : ί il 1 ? 3 t . ,! pissa R , R , R ja R ovat aalloinkin vety tai R“ sn viidessä R :n s u ....... Kanssa ja R on yhdessä R :n kanssa kulloinain ylimääräinen hiiliisi il i- sidos , n on 0 tai 1, R° on vety tai alempi alkyyli ja X on mahdollisesti alemmalla alkyylillä monosubst it soitu 2-pyridyyli-tähde, t u n n e t t u siitä, että kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa n on 0, annetaan yhdisteen, jolla on yleinen kaava, a R i1 Ί ° ^ L; jossa R", R', R" ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja v:llä on seuraavassa ilmoitettu merkitys, reagoida yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava. Rb Y ' - CH - X HI 21 64365 jossa ?/J ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja Y ’ : llä on seuraa-vassa ilmoitettu merkitys, jolloin toinen Y:s tä ja Y1:sta on merkaptoryhmä ja toinen on poistuva ryhmä, ja haluttaessa naavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa n on i hapetetaan vastaava kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa n on C, ja haluttaessa lohkaistaan mahdollisesti saatu ciastereoisomeeriseos diastereoisomeerisiksi rasemaateksi ja/tai mahdollisesti saatu rasemaatti lohkaistaan molemmiksi antipodeiksi ja/tai haluttaessa muutetaan saatu vapaa emäs hapooadditiosuolaksi ja/tai saatu happo-additiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi tai teiseksi happeaddi-t iosuolaks i. /. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan ?~AU 5-metyyli-2-pyr i dyyl j jm.etyy 1 i7 v :: oi -IH-naf td? , 3-<±/ imirfa t soi i tai sen happoade itiosuola .
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä , että valmistetaan 2-Z7 Ί-pyridyyiimotyyl i ) t ic7-lH-naf t Γ2 , 3-o7-imidatsoli tai sen happoadditiosuoia. 22 64365
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU78140 | 1977-09-19 | ||
| LU78140 | 1977-09-19 | ||
| CH814978 | 1978-07-28 | ||
| CH814978 | 1978-07-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI782847A FI782847A (fi) | 1979-03-20 |
| FI64365B true FI64365B (fi) | 1983-07-29 |
| FI64365C FI64365C (fi) | 1983-11-10 |
Family
ID=25702876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI782847A FI64365C (fi) | 1977-09-19 | 1978-09-18 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1hnaft(2,3-d)-imidazolderivat |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4182766A (fi) |
| EP (1) | EP0001279B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5459274A (fi) |
| AR (1) | AR224350A1 (fi) |
| AT (1) | AT368152B (fi) |
| AU (1) | AU519711B2 (fi) |
| BG (1) | BG28708A3 (fi) |
| BR (1) | BR7806148A (fi) |
| CA (1) | CA1106849A (fi) |
| DD (1) | DD138210A5 (fi) |
| DE (2) | DE2840591A1 (fi) |
| DK (1) | DK406578A (fi) |
| EG (1) | EG13530A (fi) |
| ES (1) | ES473451A1 (fi) |
| FI (1) | FI64365C (fi) |
| FR (1) | FR2403340A1 (fi) |
| GB (1) | GB2004281B (fi) |
| GR (1) | GR73069B (fi) |
| HU (1) | HU176111B (fi) |
| IE (1) | IE47363B1 (fi) |
| IL (1) | IL55557A (fi) |
| IN (1) | IN148930B (fi) |
| IT (1) | IT1098858B (fi) |
| MC (1) | MC1213A1 (fi) |
| MT (1) | MTP835B (fi) |
| NL (1) | NL7809529A (fi) |
| NO (1) | NO149962C (fi) |
| NZ (1) | NZ188405A (fi) |
| OA (1) | OA06054A (fi) |
| PH (1) | PH16342A (fi) |
| PL (1) | PL114494B1 (fi) |
| PT (1) | PT68573A (fi) |
| RO (1) | RO75258A (fi) |
| SE (1) | SE7809792L (fi) |
| SU (1) | SU793390A3 (fi) |
| YU (1) | YU216778A (fi) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| US4321372A (en) * | 1980-06-16 | 1982-03-23 | Pfizer Inc. | Antiulcer thiazol-2-ylcarbamoyl-carboxylic acids, esters and amides |
| US4359465A (en) * | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
| CH644116A5 (de) * | 1980-08-21 | 1984-07-13 | Hoffmann La Roche | Imidazolderivate. |
| US4368201A (en) * | 1981-07-20 | 1983-01-11 | Usv Pharmaceutical Corporation | Tetrahydronaphthoxazoles |
| ZA825106B (en) * | 1981-08-13 | 1983-04-27 | Haessle Ab | Novel pharmaceutical compositions |
| HU193408B (en) * | 1983-05-03 | 1987-10-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fqb | Process for production of new tree-cycle compounds |
| ZW4585A1 (en) * | 1984-04-19 | 1985-11-20 | Hoffmann La Roche | Imidazole derivatives |
| CA1341314C (en) * | 1984-07-06 | 2001-11-06 | David Cox | Derivatives of benzimidazole, benzothiazole and benzoxazole |
| GB2161160B (en) * | 1984-07-06 | 1989-05-24 | Fisons Plc | Heterocyclic sulphinyl compounds |
| SE8404065D0 (sv) * | 1984-08-10 | 1984-08-10 | Haessle Ab | Novel biologically active compounds |
| DE3501497A1 (de) * | 1985-01-18 | 1986-07-24 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte |
| EP0204215B1 (en) | 1985-05-24 | 1993-08-11 | G.D. Searle & Co. | 2-[(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-benzenamines |
| US5869513A (en) * | 1985-05-24 | 1999-02-09 | G. D. Searle & Co. | 2- (1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl!benzenamines |
| DK337086A (da) * | 1985-08-12 | 1987-02-13 | Hoffmann La Roche | Benzimidazolderivater |
| SE8505112D0 (sv) * | 1985-10-29 | 1985-10-29 | Haessle Ab | Novel pharmacological compounds |
| SE8600658D0 (sv) * | 1986-02-14 | 1986-02-14 | Haessle Ab | Novel composition of matter |
| US4772619A (en) * | 1986-07-17 | 1988-09-20 | G. D. Searle & Co. | [(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-2-pyridinamines |
| US4687775A (en) * | 1986-07-17 | 1987-08-18 | G. D. Searle & Co. | 2-[(Imidazo[1,2-a]pyridinylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles |
| US4721718A (en) * | 1986-08-18 | 1988-01-26 | G. D. Searle & Co. | 2-[(imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles useful in the treatment and prevention of ulcers |
| SE8604566D0 (sv) * | 1986-10-27 | 1986-10-27 | Haessle Ab | Novel compunds |
| SE8604998D0 (sv) | 1986-11-21 | 1986-11-21 | Haessle Ab | Novel pharmacological compounds |
| NZ222495A (en) | 1986-11-21 | 1991-04-26 | Haessle Ab | Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions |
| FI91754C (fi) * | 1986-12-02 | 1994-08-10 | Tanabe Seiyaku Co | Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen imidatsolijohdannaisen valmistamiseksi |
| DE3701277A1 (de) * | 1987-01-17 | 1988-07-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue tricyclische benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |
| US4931557A (en) * | 1988-10-17 | 1990-06-05 | Eli Lilly And Company | Method of resolving cis 3-amino-4-(2-furyl)vinyl)-1-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one and di-p-toluoyl-tartaric acid salts thereof |
| SE8804628D0 (sv) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New compounds |
| EG19302A (en) * | 1988-12-22 | 1994-11-30 | Haessle Ab | Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation |
| SE8804629D0 (sv) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New therapeutically active compounds |
| US5274099A (en) * | 1989-12-20 | 1993-12-28 | Aktiebolaget Hassle | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
| US5049674A (en) * | 1989-12-20 | 1991-09-17 | Aktiebolaget Hassle | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
| US4965269A (en) * | 1989-12-20 | 1990-10-23 | Ab Hassle | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles |
| SE9002043D0 (sv) * | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
| SE9002206D0 (sv) | 1990-06-20 | 1990-06-20 | Haessle Ab | New compounds |
| EP0649305A1 (en) * | 1992-07-08 | 1995-04-26 | Monsanto Company | Benzimidazoles for alleviating stomach ulcers in swine |
| WO1995029897A1 (en) | 1994-04-29 | 1995-11-09 | G.D. Searle & Co. | METHOD OF USING (H+/K+) ATPase INHIBITORS AS ANTIVIRAL AGENTS |
| NZ318501A (en) * | 1995-09-21 | 1999-06-29 | Pharma Pass Llc | Novel composition containing an acid-labile omeprazole and process for its preparation |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| KR100463031B1 (ko) * | 1997-05-26 | 2005-04-06 | 동아제약주식회사 | 5-메톡시-2-[3,5-디메틸-4-메톡시피리딜메틸)설피닐]-1h-벤즈이미다졸의신규제조방법 |
| US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6174548B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6733778B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| CA2472103A1 (en) * | 2002-01-25 | 2003-08-07 | Santarus, Inc. | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
| CA2517005A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-09-02 | Santarus, Inc. | A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid |
| US20050031700A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-02-10 | Sanatarus, Inc. | Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders |
| AR045062A1 (es) * | 2003-07-18 | 2005-10-12 | Santarus Inc | Formulaciones farmaceuticas para inhibir la secrecion de acido y metodos para preparar y utilizarlas |
| US8993599B2 (en) * | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US20060024362A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
| EP2068841B1 (en) | 2006-10-05 | 2018-09-26 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| WO2008057802A2 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | The Curators Of The University Of Missouri | Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same |
| WO2024075017A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Zabirnyk Arsenii | Inhibition of aortic valve calcification |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2985661A (en) * | 1956-02-06 | 1961-05-23 | American Cyanamid Co | Preparation of 2(omicron-aminophenyl)-benzimidazole |
| GB1234058A (fi) * | 1968-10-21 | 1971-06-03 | ||
| SE418966B (sv) * | 1974-02-18 | 1981-07-06 | Haessle Ab | Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan |
| SE416649B (sv) * | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
-
1978
- 1978-08-30 IN IN949/CAL/78A patent/IN148930B/en unknown
- 1978-08-31 MC MC781323A patent/MC1213A1/xx unknown
- 1978-09-11 US US05/941,343 patent/US4182766A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-09-12 IL IL55557A patent/IL55557A/xx unknown
- 1978-09-13 CA CA311,181A patent/CA1106849A/en not_active Expired
- 1978-09-13 BG BG7840865A patent/BG28708A3/xx unknown
- 1978-09-13 NZ NZ188405A patent/NZ188405A/xx unknown
- 1978-09-13 AU AU39817/78A patent/AU519711B2/en not_active Expired
- 1978-09-13 EG EG554/78A patent/EG13530A/xx active
- 1978-09-14 OA OA56607A patent/OA06054A/xx unknown
- 1978-09-14 FR FR7826420A patent/FR2403340A1/fr active Granted
- 1978-09-14 PH PH21603A patent/PH16342A/en unknown
- 1978-09-14 DK DK406578A patent/DK406578A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-09-14 YU YU02167/78A patent/YU216778A/xx unknown
- 1978-09-15 DD DD78207858A patent/DD138210A5/xx unknown
- 1978-09-18 GB GB7837156A patent/GB2004281B/en not_active Expired
- 1978-09-18 SE SE7809792A patent/SE7809792L/xx unknown
- 1978-09-18 SU SU782664651A patent/SU793390A3/ru active
- 1978-09-18 AT AT0673378A patent/AT368152B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-18 PT PT68573A patent/PT68573A/pt unknown
- 1978-09-18 EP EP78100923A patent/EP0001279B1/de not_active Expired
- 1978-09-18 NO NO783155A patent/NO149962C/no unknown
- 1978-09-18 MT MT835A patent/MTP835B/xx unknown
- 1978-09-18 HU HU78HO2102A patent/HU176111B/hu unknown
- 1978-09-18 JP JP11371578A patent/JPS5459274A/ja active Pending
- 1978-09-18 GR GR57249A patent/GR73069B/el unknown
- 1978-09-18 DE DE19782840591 patent/DE2840591A1/de not_active Withdrawn
- 1978-09-18 ES ES473451A patent/ES473451A1/es not_active Expired
- 1978-09-18 DE DE7878100923T patent/DE2861237D1/de not_active Expired
- 1978-09-18 IE IE1878/78A patent/IE47363B1/en unknown
- 1978-09-18 FI FI782847A patent/FI64365C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-09-19 NL NL7809529A patent/NL7809529A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-09-19 BR BR7806148A patent/BR7806148A/pt unknown
- 1978-09-19 AR AR273765A patent/AR224350A1/es active
- 1978-09-19 IT IT27861/78A patent/IT1098858B/it active
- 1978-09-19 RO RO7895228A patent/RO75258A/ro unknown
- 1978-09-19 PL PL1978209693A patent/PL114494B1/pl unknown
-
1979
- 1979-07-02 US US06/054,210 patent/US4248880A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI64365B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1hnaft(2,3-d)imidazolderivat | |
| FI87565B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antibakteriellt aktiva 6-fluor-7-diazabicykloalkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-kinolinkarboxylsyraderivat | |
| CS203970B2 (en) | Method of producing novel heterocyclyl-oxy-hydroxy-amino-propanes | |
| US4560693A (en) | [1,3]-Dioxolo[4,5-f]benzimidazoles and [1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazoles | |
| JPH0524917B2 (fi) | ||
| US3847921A (en) | Pharmacologically active 3-piperazinyl-carbonyloxy-2-pyridyl-isoindolin-1-ones | |
| US4083983A (en) | Alkoxy pyridine compounds | |
| JP5066638B2 (ja) | ピリジン−１−オキシド誘導体及びその医薬的に有効な化合物へと転換する為の方法 | |
| PL151696B1 (en) | Method of obtaining derivatives of quinolone | |
| EP0270091A1 (en) | Imidazole derivatives, processes for the preparation of the same, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments of therapeutic value, and intermediates formed during said processes | |
| KR100549631B1 (ko) | 시아노구아니딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 제제 | |
| EP2269988B1 (en) | Anthranilic acid amides and pharmaceutical use thereof | |
| US4154838A (en) | Alkoxy pyridine | |
| US3749728A (en) | N-cycloalkyl and n-cycloalkane-alkylthioamides | |
| EP0105458B1 (en) | Alpha-aryl-alpha-pyridylalkanoic acid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| CN110256405B (zh) | 5-烃基-n-取代芳基吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| US5025016A (en) | Pyrimidine-thioalkyl pyridine derivatives, medicaments containing these compounds, and method of treatment | |
| EP0251294B1 (en) | Substituted isoquinoline derivatives and anti-ulcer agents | |
| US4076717A (en) | Derivatives of 1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid | |
| DE60013607T2 (de) | Bemzimidazolverbindungen und medikamente die diese enthalten | |
| US5114954A (en) | Antiinflammatory benzylselenobenzamides from aminopyridines and picolylamines | |
| US4389403A (en) | 1-Aroyl-2-phenylamino-2-imidazolines, drugs containing these compounds, and use thereof | |
| DE60007748T2 (de) | Benzimidazolderivate und sie enthaltende medikamente | |
| PL182517B1 (pl) | Tiopirydyny do zwalczania bakterii Helicobacter | |
| RU1780535C (ru) | Способ получени производных пиридина или их фармацевтически приемлемых солей |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. AG |