RU1780535C - Способ получени производных пиридина или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Abstract

Сущность изобретени : продукты формулы CH CH-CH CH-CN C(NH)SH))n-CH2- CH C-C C-CHHSI(2-T 3-0)CH2)mZ,4-K). где RI -атом водорода, низша  алкоксигруппа, низший ал кил, замещенный галогеном, низший алкоксикарбонил или карбоксильна  группа; Z - группа формулы -0(СН2)р-ОЯг где р - целое число от 1 до 2; RZ - атом Изобретение относитс  к способу получени  производных пиридина общей формулы (1) N )„ Т 0-(СНг-)т-2 NS-CH (О н водорода, низший алкил или бензил, или группа формулы -0(CH2)-R3, где Ra - атом галогена, фенил или пиридил, или группа формулы -0-CHa-0(CH2)2-0-R4. где RA - низший алкил, или группа формулы -М-С(0)- СЙ2 СЙ7С(0) или -N-C(0)CH2 СИ2 СН2, или группа формулы QRs , где RS - атом водорода , низший алкил, фенил; п - целое число от О до 1; m - целое число от 2 до 4; К - водород или низший алкил; Т - атом водорода или низший алкил; при условии, что если Z - группа ОРб. то Rg - низший алкил; m - целое число от 3 до 4, или при условии, что когда RI - трифторметил. п ° 0. Z не может быть группой -U-C(0)CH2 CH С Н2. или когда RI - метил, п 1, Z не может Выть группой НЭ- (CH2)oOR2. где р 2, R2 -бЙ2-С-СН-СН СН- , или их фармацевтически приемлемых сьлей. Реагент 1: соединение формулы C-CH CH-CH CH-C :N-C(NH)-SH. Реагент 2: соединение формулы 1-СЙ2-С- (-04CH2)mZ-C(K)-CH(vJ. где n.m.kjiz имеют указанные значени . Услови  реакции: гидроксид натри , 60°С, этанол, м- хлорбензойна  кислота, (-30)-(-40)°С, тр1.этиламин. 3 табл. 97 пр. где RI - атом водорода, низша  апкоксиг- руппа, низший алкил, замещенный галогеном , низший алкоксикарбонил или карбоксильна  группа; Z - группа общей формулы -0-(СН2)р-0- R2, где р - целое число от 1 до 2; R2 - атом водорода, низший алкил или бензил; или Z - группа общей формулы -0-(, где Ra - атом галогена, фенил или пиридил, сл С -ч 00 о сл Сл) СЛ GJ

Description

или Z - группа общей формулы -0-СН2- 0(CH2)2-0-R4, где R4 - низший алкил, или Z - группа формулы Q

иди NJy

или группа формулы ORs, где RS - атом водорода , низший алкил или фенил;

п - целое число от 0 до 1; m - целое число от 2 до 4; К - атом водорода или низший алкил;

Т - атом водорода или низший алкил, при условии, что если Z - группа OR5. то RS - низший алкил, m - целое число от 3 до 4 или при условии, что когда RI - трифторметил , п О,Q

У

Z не может быть группой Vм или когда RI о -

метил, п 1, Z не может быть группой

..

-Or(dH2)pOR2, где р 2, R2-CH2-

фармацевтически приемлемых солей, обла- дающих противо звенной активностью. Известен омепразол 1 формулы

ООСНэ

tdUW0

N

Н

Однако его активность недостаточно высока (см.таблицу).

Целью изобретени   вл етс  разработка способа получени  новых соединений, обладающих более высокой противо звенной активностью.

Поставленна  цель достигаетс  предложенным способом получени  производных пиридина общей формулы (I), их фармацевтически приемлемых солей, отличительной особенностью которого  вл етс  то, что соединение общей формулы (II)

RI

где RI имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (II)

o(CH2Vz

3-CH. 2ЬГ

от

5

0

5

0

5

0

5

0

5

50

55

где T,Z,k,m определены выше; 1 - атом галогена или сульфонилоксигруппа, с получением соединени  общей формулы (I), где п О, и если необходимо, его окисл ют с получением соединени  формулы (I), где п 1.

Фармакологический эксперимент I.

Ингибирование активности Н -К+-аде- нозинтрифосфатазы.

1 .Получение Н+-К+-аденозинтрифосфа- тазы.

Готов т из желез дна желудка свежей слизистой оболочки желудка свиньи модифицированным методом Saccomanl и соавторов .

2.Измерение активности Н -К адено- зинтрифосфатазы.

Соединение согласно насто щему изобретению инкубировали при различных концентраци х в 40 миллимол х буферного раствора трисоксиметиламинометана сол нокислого , имеющего рН 7,40, вместе с Н+- К -аденозинтрифосфатазой и 10 микрограмм/мл белка при 37°С в течение 30 мин с последующей добавкой 15 миллимо- лей хлористого кали . Через 10 мин реакцию аденозинтрифосфатазы инициировали добавлением 3 миллимолей хлористого магни  и аденозинтрифосфата. Через 10 мин определ ли количество выделившейс  неорганической фосфорной кислоты по методу Yoda and Hokln.

Испытываемое соединение использовали в виде раствора в метаноле.

Ингибирующее действие определ ли вычитанием количества выделившейс  неорганической кислоты, наблюдаемого в случае добавлени  раствора испытуемого соединени , из количества, выдел емого в контроле, в котором добавл ли только растворитель , дл  определени  разницы и делени  этой разницы на последнее количество, и выражали в процентах. Ингибирующее действие представлено в табл.1 в значени х ингибирующей концентрации ИКбо.

Из результатов экспериментов видно, что соединение согласно насто щему изобретению оказывает высокое ингибирую- щее действие на активность Н+-К+-аденозинтрифосфатазы и высоко стабильно , оно может эффективно подавл ть секрецию кислоты и поэтому  вл етс  эффективным средством дл  терапии и профилактики пепсиновой  звы у человека и животных.

Далее соединение формулы (I) про вл ет отличное восстановление секреции кислоты .

Использовали собак с хронической желудочной фистулой. Испытываемое соединение вводили интрадуоденально такой собаке в количестве 4 мг/кг. Через 1,24,48 и 72 ч соответственно после введени  собаке внутримышечно инъецировали пентагаст- рин (6 микрограмм на 1 кг). Определ ли секрецию желудочной кислоты и ее восстановление в процентах от контрол . Результаты этого теста представлены в табл.3.

По этим результатам можно определить , что в течение одного часа от интраду- оденального введени  стимулированна  пентагастрином секреци  желудочной кислоты была полностью подавлена в обоих тестах как с соединением 19, так и омепра- золом. В этом тесте выделение кислоты с соединением 19 составл ло 61,9 и 121,5% в сравнении с контрбльной группой через 24 и 48 ч соответственно. С другой стороны, в том же тесте с использованием омепразола секреци  желудочной кислоты составл ла 108,4% через 72 ч. В обоих случа х как с соединением 19, так и с омепразолом, потребовалось 48 и 72 ч соответственно дл  восстановлений кислотной секреции.

Фармакологический эксперимент 11.

Ингибирующее действие на секрецию желудочной кислоты.

Использовали собак с хронической желудочной фистулой. Секрецию желудочной кислоты каждой собаки стимупировали вливанием гистамина в дозе 100 микрограмм/кг в час. Через час после инфузии гистамина каждой собаке интрадуоденально вводили каждое из испытуемых соединений и через час после введени  определ ли количество выделенной желудочной кислоты каждой подопытной собакой. Результаты сравнивали с контрольной группой, которой не вводили испытываемые соединени , и выражали в процентных значени х ингиби- ровани .

Ингибирующее действие на стимулированную гистамином секрецию желудочной кислоты у собак с хронической желудочной фистулой представлено в табл.2. Значени  ингибирующей дозы ИДео, рассчитанные по кривой доза-ингибирование испытуемыми соединени ми, составл ли 59,9 микрограмм/кг дл  соединени  19 и 112,2 микрограмм/кг дл  омепразола, что свидетельствовало о том, что соединение 19 было в 2 раза более сильнодействующим, чем омепразол. Соединение 19 показано в табл.1 эксперимента 1 и в рабочем примере 33, представленном ниже.

Результаты трёх фармакологических экспериментов, описанных выше, показывают , что соединение согласно изобретению про вл ет значительное ингибирую- щее действие на активность Н+-К+-адено- зинтрифосфатазы.

Среди этих соединений соединение 19 5 обладает неожиданно более сильновыраженной ингибирующей активностью на секрецию желудочной кислоты в сравнении с омепразолом. который сам  вл етс  высокоэффективным ингибитором секреции же0 лудочной кислоты среди соединений, имеющих строение бензимидэзольного типа .

Далее следует заметить, что соединение формулы (I) неожиданно про вл ет бо5 лее быстрое восстановление и возобновление желудочной секреции, чем омепразол.

В насто щее врем  ингибтор Н К -аде- нозинтрифосфатазы, по-видимому, имеет

0 более сильнодействующую активность ин- гибировать секрецию желудочной кислоты, чем Й2-блокирующее соединение, поэтому в будущем может иметь возможность зан ть первое место при выборе в качестве проти5 во звенного средства. Но если более сильнодействующа  ингибирующа  активность против секреции желудочной кислоты  вл етс  желательной, то слишком длительное ингибирование секреции желудочной кис0 лоты не предпочтительно дл  противо звенного средства. Например, это вызывает быстрое разрастание энетрохромаффино- подобных клеток и образование карцинои- да, происход щего от гипчфгастринемии,

5 увеличение бактериальной флоры желудка и эндогенного продуцировани  М-нитросое- динений и затруднени  в определении соответствующего режима дозировани .

Таким образом, наиболее предпочти0 тельным  вл етс  ингибитор Н+-К+-адено- зинтрифосфатазы, обладающий отличной способностью к восстановлению секреции желудочной кислоты.

Никакого токсикологического воздейст5 ви  не наблюдалось при использовании соединени  19 (пример 33), которое  вл етс  характерным соединением согласно изобретению , на гончих собаках, которым перо- рально вводили 10 мг/кг в день в течение

0 недели, и на крысах, которым вводили перо- рально 50 мг/кг в день в течение одной недели. Итак, соединение 19, как представительное соединение согласно изобретению про вл ет значительное

5 Ингибирующее действие на активность К+-аденозинтрифосфатазы Б сочетании с желательной способностью быстрого, восстановлени  секреции желудочной кислоты. Соединение 19, как характерное соединение согласно изобретению, таким образом считаетс  эффективным дл  лечени  или профилактики пепсиновых  зв ( зв желудка и  зв двенадцатиперстной кишки) у животных, включа  и человека.

Соединение формулы () ввод т дл  лечени  или профилактики пепсиновых  зв либо перорально в виде порошка, гранул, капсул или сиропа, или парентерально в виде инъекции, или как внешний препарат или капли, или как суппозитории. Хот  доза заметно варьирует в зависимости от симпто: ма, возраста и вида  звы ( зв), она может составл ть примерно от 0,01 до 200 мг/кг, предпочтительно .от 0,05 до 50 мг/кг и еще предпочтительнее от 0,1 до 10 мг/кг вдень, и может быть введена как единична  доза или как дробные дозы, например, от 2 до 4 раз вдень.

Следующие ниже подготовительные примеры касаютс  получени  сырьевых ма- терииалов дл  использовани  при получении целевых соединений формулы (I).

Пример 1 (подготовительный). Синтез №-океида-4-(2-бензилоксиэтокси)-2,3-диме- тилпирйдйна,:

1,82 г (79,13 ммоль) натри  добавл ли к 50 мл бензилрксйэтанола дл  Получени  смеси. Эту смесь перемешивали при 50°С в течение ч. К полученной смеси при комнатной температуре добавл ли 5 г (31,76 ммоль) М-оксйда-4-хло р-2,3-дйметилпиридина. Полученную смесь перемешивали при 110°С 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали дл  удалени  нераст воримой фазы. Фильтрат абсорбировали на силикагеле с дихлорметаном, Силикагёль обрабатывали 5-30%-ным этилацетатом в гексане дл  извлечени  бензилоксиэтанола. Затем полученную силикагель обрабатывали 5-30%-ным метанолом в этилацетате и получали 7,15 г N-оксида 4-(2-бензйлоксиз- токси.З-диметилпиридина в виде масла.

Спектр ЯМР на  драх 1Н (СРС1з)5:2,20 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН). 3,8 4,0. (м, 2Н), 4,1 4,25 (м, 2Н), 4,6 (с, 2Н), 6,65 (д, Т - 7,03 Гц, 1Н), 7,33 (с, 5Н), 8,12 (д, Т « 7.03 Гц, 1Н).

П р и м е р 2 (подготовительный). Синтез 4-(2-бензилоксиэтокси)-2-оксиметил-3-мет- илпиридина.

Смесь, содержащую 6,5 г N-оксида 4-(2- бензилоксиэтокси)2,3-димётилпирйдина и 56 мл уксусного ангидрида перемешивали при 80-90°С 1 ч и дистиллировали дл  удалени  уксусного ангидрида. Полученный остаток ел або подщёлачйтвайй водным раствором карбоната натри  и экстрагировали метилэтилкетоном. Экстракт сушили над сульфатом магни  и дистиллировали дл  удалени  метилэтилкетона. Таким образом получали 7 г 2-ацетоксиметил-4-{2-бен- зилоксиэтокси}-3-метилпиридина. Это промежуточное соединение раствор ли в 90 мл этанола с последующим добавлением 1,43. г

гидроокиси натри . Полученную смесь перемешивали при 40°С 1 ч, затем добавл ли воду. Смесь экстрагировали метилэтилкетоном . Полученный таким образом экстракт сушили над сульфатом магни  и получали

5,4 г 4-{2-бензилоксиэтокси)-2-6ксйметил-3-ме- тилпйридйна.

Спектр ЯМР на  драх 1Н (CDCIa) д: 2,06

(с. ЗН), 3,7 3,95 (м, 2Н), 4,0 4,3 (м, 2Н), 4,6 (с, 4Н). 6,70 (д, Т - 6,7 Гц, 1 Н), 7,33 (с, 5Н).

8,27 (д, Т 6,7 Гц. 1Н).

П р и м е р 3 (подготовительный). Синтез 4-(2-бензилоксиэтокси)-2-хлорметил-3-мет- илпиридина. .

5,3 г 4-{2-бензилоксиэтокси)-2-оксиметил-3-метилпиридина раствор ли в 60 мл хлороформа дл  получени  раствора. К полученному раствору по капл м при охлаждении льдом добавл ли раствор 5,8 г

хлористого тионила в 40 мл хлороформа.

Полученную смесь перемешивали Мри комнатной температуре 7 ч и дистиллировали при пониженном давлений дл  получени  остатка. К остатку добавл ли 200 мл 2 н; водного раствора карбоната натри . Полученную смесь экстрагировали хлороформом и экстракт сушили над сульфатом магни , дистиллировали дл  удалени ,хлороформа , Получали 8,3 г целевого соединени , указанного в названии примера.

Спектр ЙМР на  драх JH (CDCla) 5 :2,2 (с, ЗН), 3,5- 4,25 (м, 4Н), 4,56 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 6,7 (д, Т - 5.71 Гц, 1 Н), 7,30 (с. 5Н), 8.27 (д, Т 5,71 ГЦ, 1Н). v

П р и м е р 1.2- {4 2-6eH3HflOKCH3f окси)3-метйлпиридин-2-ил}-метилтио}-бензими- дазол.

Смесь, содержащую 1 г 2-меркаптобен- зимидазола, 2 г 4-(2-бензилоксиэтокси)-2- хлорметил-3-метилпиридина, 302 мг

гидроокиси натри  и 40 мл этанола перемешивали при нагревании до 60°С 1,5 ч и дистиллировали при пониженном давлении дл  удалени  этанола. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке силикагел . Колонку обрабатывали 30-60%-м этилацетатом в н-гёксанб и получали 2 г целевбго соединени  в виде белых кристаллов .

Спектр ЯМР на  драх 1Н () д : 2,8 (с,ЗН),3,8 3,9(м, 2Н), 4,15 4.25 (м, 2Н), 4.37 (с, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 6,74 (д, Т - 5,7 Гц, 1 Н), 7,11 7,65 (м. 9Н), 8,32 (д, Т - 5,71 Гц. 1Н).

Пример 2. (4-(2-бензилоксиэтокси-3- пиридин-2-ил)}-метилсульфинил - бензими- дазол.

0,98 г тиоэфира, полученного выше, раствор ли в 40 мл дихлорметана дл  получени  раствора. К раствору по част м при температуре от (- 30) до (- 0)°C добавл ли 521 мг м-хлорнадбензойной кислоты с последующим добавлением 461 мг триэтила- мина. Полученную смесь нагревали до 0°С с последующим добавлением 20 мл 1 н. водного раствора карбоната натри . Полученную смесь перемешивали 30 мин и экстрагировали дихлорметланом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором поваренной соли, сушили над сульфатом магни  и дистиллировали дл  удалени  дихлорметана. Полученный остаток кристаллизовали из смеси дихлорметанэфир и получали 0,78 г целевого соединени  в виде кристаллов. М (определенный методом ГАВ масс-спектрометрии: то же самое примен етс  дальше): 422.

Спектр ЯМР на  драх 1Н (CDCb) д : 2,2 (с. ЗН), 3,65 3,98 (м, 2Н). 4,04 4,28 (м, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 4,78 (с, 2Н), 6,98 (д. Т - 4,6 Гц, 1 Н), 7,05 7,8 (м, 9Н), 8,22 (д, Т - 4,6 Гц, 1 Н), 7,05 7,8 (м, 9Н), 8,22 (д, Т - 4,6 Гц, 1 Н), 13.6 (шир. С, 1Н).

Примеры 3-5. Следующие соединени  были получены способом, аналогичным описанному в примере 1 или 2.

Пример 3.2-{{4-(2-бензилоксиэтокси}- 3-метилпиридин-2-ил}-метилсульфинил - 5- метокси-1 Н-бензимидазол.

Спектр ЯМР на  драх Н (CDCIa) 6:2,13 (с, ЗН), 3,78 (с. ЗН), 3,62 3,90 (м, 2Н), 4,1 4,3 (м, 2Н), 4,5 (с. 2Н), 4,7 (с, 2Н), 6,75 - 7,12 (м, ЗН). 7,23 (с, 5Н), 7,48 (д, Т - 9 Гц, 1 Н), 8,14 (д. Т 7.9 Гц, 1Н).

П ри и м е р 4. (2-бензилоксиэток- си)-3-метилпиридин-2-ил}-метилсульфинил }- 5-трифторметил-1 Н-бензимидазол.

Спектр ЯМР на  драх Н (СОС1з)5 :2,18 (с, ЗН), 3,7 3,92 (м, 2Н), 4,1 4,34 (м, 2Н), 4,58 (с, 2Н); 4,73 (с, 2Н), 6,93 (д, Т - 5,71 Гц, 1Н), 7,32{с, 5Н), 7,59 (д, Т 3,79 Гц, 1Н), 7,83 (д, Т - 8,79 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,17 (д. Т - 5.71 Гц, 1Н).

Пример 5. 2-{{4-(2-(2-метоксиэтЬкси)- этокси-З-метилпиридин-2-ил}- метилсульф- нил}-5-трифторметил-1 Н-бензимидазол.

Спектр ЯМР на  драх 1Н (CDCb) «5:2,19 (с, ЗН), 3.38 (с, ЗН), 3,4 4,3 (м, 8Н), 4,78 (АВ кв, Т 13.6 Гц. ДУ - 12.5 Гц, 2Н), 6,72 (д, I - 5,62 Гц, 1Н), 7,49 (д, I - 9 Гц, 1Н), 7,64 (д, I - 9 Гц, 1Н).

8,02 (шир. с. 1 Н), 8,26 (д. Т 5.62 Гц, 1 Н). Пример 6. Натриева  соль (2-{2- метоксиэтокси)-зтокси-3-метилпиридин-2- ил}- метилсульфинил}-1Н-бензимидазола. 50,45 г 2- {4 2-{2-метоксиэтокси)-этокси3-метилпиридин-ил}-метилтио - бензимида- зола раствор ли в 40 мл дихлорметана дл  получени  раствора. К этому раствору по част м при - 40°С добавл ли 0,22 г м-хлор- 0 надбензойной кислоты с последующим добавлением 0,16 г триэтиламина. Полученную смесь нагревали до 9°С и затем добавл ли 20 мл 1 н. водного раствора кислого карбоната натри . Полученную смесь 5 перемешивали 30 мин и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магни  и дистиллировали дл  удалени  дихлорметана. К полученному остатку добавл ли 12 мл 0,1 н. водного раствора 0 гидроокиси натри . Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с последующей добавкой абсолютного этанола. Полученную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. 5 Полученный остаток кристаллизовали из смеси этанол-эфир и получали 0,42 г (целевого соединени  в форме натриевой соли). Спектр ЯМР на  драх 1Н (DMCO - de) д : 2,16 (с, ЗН), 3,25 (с, ЗН), 3,3 3.9 (м. 6Н), 4,0 0 4,14 (м, 2Н), 4,55 (АВ кв. Т 13,18 Гц, Ду - 13,55 Гц, 2Н), 6,8 6,9 (м, ЗН), 7.4 - 7,5 (дд, Т - 6,15 Гц, 3,08 Гц, 2Н). 8,28 (д- Т 5,27 Гц, 1Н).

П р и м е ры 7-10. Следующие соедине- 5 ни  были получены способом, аналогичным описанному в примере 6.

Пример 7. Натриева  соль 5-меток- си-2- {4-(2-{2-метоксиэтокси)-зтокси-3-мет илпиридин-2- ил}-метилсульфинил -1 Н-бен- 0- зимидазола.

Спектр ЯМР на  драх 1Н (СОзСЮ) 5: 2.14 (с, ЗН), 3,34 (с, ЗН), 3,6 (м, 4Н), 3.84 (с, 5Н), 4,18 (м, 2Н), 6,76(дд, Т 9,36 Гц, 2,52 Гц, 1Н), 6,9 (д, Т 5,76 Гц, 1Н), 7,14 (д, Т 2,52 5 Гц, 1 Н), 7,5 (д, t 9,36 Гц, 1 Н). 8,26 (д, Т 5,76 Гц, Ж),

Пример 8. Натриева  соль 2- {4-{2-(2- бензилоксиэтокси)}-этокси-3-метилпириди- н-2-ил}- метилсульфинил -1Н-бензимидазо- 0 ла.

ЯМР-спектр на  драх Н (DMCO - de) д: 2.16 (с. ЗН), 3,4 3,9 (м, 6Н), 3,96 4,28 (м. 2Н). 4,49 (с, 2Н), 4,6 (АВ кв, Т - 12,16 Гц, Ду 12,85Гц . 2Н), 6,8 7,2 (м, ЗН), 7,29 (с, 5 5Н), 7,5 (дд. Т - 5.16 Гц, 3.08 Гц, 2Н), 8,25 (д, Т 5,71 Гц, 1Н).

Пример 9. Натриева  соль (2- бензилоксиэтокси)-этокси-3-метилпиридин-2-ил}- метилсульфинил -5-метоксибензи- мидазола.

Спектр ЯМР на  драх (DMCO - de)5: 2,16 (с, ЗН), 3,63 (м, 4Н), 3,74 (с, ЗН), 3,85 (м, 2Н), 4.18 (м, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 4.55 (АВ KB, T- 13,18 Гц, ДУ 13,55 Гц,2Н),6,6(дд,Т 9,35 Гц), 3,20 Гц, 1Н), 7,03 (дд, Т - 2,63 Гц, 1Н), 6,89 (д. Т - 5,72 Гц. 1Н), 8.26 (д, Т - 5,72 Гц. 1Н).

Пример 10. Натриева  соль 2-{{4 2- (2-бензилоксиэтокси)}-этокси-3-метилпири- дин-2-ил}- метилсульфинил -5-трифторме- тилбензимидазол.

Спектр ЯМР на  драх 1Н (DMCO - de) д : 2,16 (с. ЗН), 3,62 (м. 4Н), 3.79 (м. 2Н), 4.48 (с, 2Н), 4,57 (АВ кв, Т - 13.18 Гц. & 12,29 Гц , 2Н), 6,93 (д. Т 5,71 Гц, 1Н),7,16(дд.Т-8,35 Гц. 1Н), 7,29 (с, 5Н), 7.62 (д, Т - 8.35 Гц. Ж), 8,28 (д, Т 5,7 Гц, 1Н).

Пример 4 (подготовительный). N-ок- Сид4-(2-оксиэтокси)-2,3-диметилпиридина.

4.6 г (0,2 моль) металлического натри  раствор ли в 80 мл этиленгликол  при охлаждении льдом до получени  раствора. Этот раствор перемешивали в атмосфере азота при 100°С в течение 1 ч с последующим добавлением 15,76 г (0,1 моль) N-окси- да 4-хлор-2,3-диметилпиридина при комнатной температуре, Полученную смесь перемешивали при 120°С 2 ч. По окончании реакции реакционную смесь перегон ли до сухого остатка дл  удалени  этиленгликол . Полученный остаток очищали хроматографией на колонке силикагел  (растворителем служила смесь хлороформ-метанол в отношении 19:1) и получали 13,28г4-(2-оксиэток- си)-2,3-диметилпиридина в виде N-оксида, представл ющего собой белые кристаллы.

Спектр ЯМР на  драх 1Н(СОзОО)5:-2,29 (с, ЗН), 2,55 (с, ЗН), 3,93 (т, 2Н), 4.20 (т. 2Н), 7.04(д,Н).8,18(д,Н).

Пример 5 (подготовительный). N-ок- сид 4-(2-хлорэокси)-2.3-диметилпиридина.

1 мл хлористого тионила постепенно добавл ли к раствору 0,92 г (5 ммоль) 4-{2-ок- сизтокси)-2,3-диметилпиридина N-оксида в 10 мл хлороформа при охлаждении льдом. Полученную смесь нагревали 2 ч с обратным холодильником, оставл ли дл  охлаждени , нейтрализовали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри  и дважды экстрагировали 100 мл метилэтилкетона. Экстракт сушили над сульфатом магни  и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на колонке силикагел  (растворитель-смесь хлороформа и метанола в отношении 19:1) и получали 0,56 г N-оксида 4-(2-хлорэтокси 2,3-диметилпи- ридина в виде бесцветных кристаллов.

Спектр ЯМР на  драх ТН ()5 : 2,24 (с, ЗН), 2,54 (с, ЗН). 3,86 (т, 2Н), 4,28 (т, 2Н), 6,62 (д, Н), 8,17(д, Н).

Пример 6 (подготовительный). 2,3-диметил-4- (2-сукцинимидоэтокси)-пиридина М-оксид.

Смесь, содержащую 0,40 г (2 ммоль) N- оксида 4-(2-хлорэтокси)-2,3-диметилпири- дина, 0,30 г (3 ммоль) сукцинимида, 0,48 г

(3,5 ммоль) карбоната кали  и 30 мл метилэтилкетона нагревали с обратным холодильником 2 ч, оставл ли дл  охлаждени  и фильтровали. Фильтрат выпаривали досуха дл  удалени  метилэтилкетона. Полученный

остаток очищали хроматографией на колонке (растворитель: смесь хлороформа и метанола в отношении 19:1) и получали 0,12 г N-оксида 2,3-диметил-4-(2-сукцинимидоэ- токси)-пиридина в виде белых кристаллов.

Спектр ЯМР на  драх н ()5:2,12 (с, ЗН), 2,49 (с. ЗН), 2,73 (с, 4Н), 3,80 4,25 (м. 4Н), 6.51 {д, Н), 8,03 (д, Н).

Пример (подготовительный). 2-хлор- метил-3-метил-4-(2-сукцинимидоэтокси)-пиридин .

0,12 г N-оксида 2,3-диметил-4-{2-сукци- нимидоэтокси)-пиридина раствор ли в 5 мл уксусного ангидрида дл  получени  раствора . Этот раствор перемешивали при 100°С

0,5 ч и охлаждали с последующим добавлением 30 мл этанола. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 0,5 ч и дистиллировали дл  удалени  растворител . Таким образом получали 0,14 г неочищенного 2-ацетоксиметил-3-метил-4- (2-сукцинидомидоэтокси)-пиридина в виде масла.

Спектр ЯМР на  драх Н ()3 :2.10 (с. ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2.72 (с, 4Н), 3,72 4,24

(м, 4Н), 5.15 (с. 2Н), 6.61 (д, Н), 8.24 (д. Н).

Это ацетоксиметильное производное как таковое раствор ли в 5 мл 1 н. сол ной кислоты дл  получени  раствора. Этот раствор перемешивали при 100°С в течение 0,5

ч, охлаждали, нейтрализовали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри  и дважды экстрагировали 100 мл хлороформа . Полученный экстракт сушили над сульфатом магни  и фильтровали. Фильтрат

концентрировали и получали 0,12 г неочищенного 2-оксиметил-3-метил-4-(2-сукцини- мидоэтокси)-пиридина в виде бесцветных кристаллов.

Спектр ЯМР на  драх 1Н (CDCls) д: 1,93

(с, ЗН). 2.68 (с, 4Н), 3,80-4,22 (м. 4Н). 4,56 (с. 2Н), 6,59 (д. 1Н).8.21(д, Н).

Это неочищенное оксиметильное производное как таковое раствор ли в 5 мл хлороформа дл  получени  раствора. К этому

раствору по капл м добавл ли при охлаждении льдом 0,11 г хлористого тионила. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником 0,5 ч, охлаждали, нейтрализовали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри  и дважды экстрагировали 100 мл хлороформа. Полученный экстракт сушили над сульфатом магни  и фильтровали. Фильтрат концентрировали и сушили в вакууме. Получали 0,07 г 2-хлор- метил-3-метил-4-(2-сукцинимидоэтокси)-пи ридина в виде белых полукристаллов.

Спектр ЯМР на  драх 1Н () б: 2,15 (с, ЗН), 2,68 (с, 4Н). 3,80 4,20 (м, 4Н), 4,60 (с, 2Н), 6,61 (д, Н), 8.22 (д, Н).

Пример 11. 2-{{3-метил-4-{2-сукцини- мидоэтокси)-пиридин-2-ил}-метилтио - 1Н- бензимццазол.

Смесь, содержащую 0,03 г (0,18 ммолб) 2-меркапто-1Н-бензимидазола, 0,06 г (0,21 ммоль) 2-хлорметил-3-метил-4-(2-сукцини- мидоэтокси)-пиридина, 0,03 г (0,21 ммоль) карбоната кали  и 10 мл метилэтилкетона, нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота 3 ч, охлаждали и фильтровали . Фильтрат концентрировали и сушили в вакууме с последующим добавлением воды. Полученную смесь 3 раза экстрагировали 50 мл хлорофлома. Экстракт сушили над сульфатом магни  и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на колонке силикагел . Получали 0,08 г 2-ЦЗ- метил-4-(2-сукцинимидоэтокси)-пиридин-2 -ил}-метилтио -1Н- бензимидазола в виде белых кристаллов.

Спектр ЯМР на  драх 1Н ()5: 2,09 (с, ЗН), 2,63 (с, 4ri), 3.72 4,16 (м, 4Н). 4.27 (с, 2Н), 6,53 (д, Н), 6,90 7.50 (м. 4Н). 8.18 (д. Н).

Пример 12.2-{{3-метил-4-{2-сукцини- мидоэтокси)-пиридин-2-ил}-метилсульфин- 1Н-бензимидазол.

0,18 г 95%-й м-хлорнадбензойной кислоты постепенно добавл ли к раствору 0,40 г (1 ммоль) 2- {3-метил-4-(2-сукцинимидоэ- токси)-пиридин-2-ил}метилтио -1 Н- бензимидазола в 20 мл дихлорметана при -60°С дл  получени  смеси. Смесь перемешивали 0.5 ч с последующим добавлением 0,15 г триэтиламина. Полученную смесь нагревали до -10°С, затем добавл ли 30 мл насыщенного водного раствора кислого карбоната натри . Полученную смесь перемешивали 0,5 ч и экстрагировали дважды 50 мл дихлометана. Экстракт сушили над сульфатом магний и фильтровали. Фильтрат концентрировали и сушили в вакууме дл  получени  неочищенного продукта. Неочищенный продукт кристаллизовали из смеси дихлометандиэтиловый эфир и получали 0,36 г 2- {3-метил-4-(2-сукцинимидоэтокси}- пиридин-2-ил}-метилсульфинил -1 Н-бензи- 5 мидазола в виде белых кристаллов.

Спектр ЯМР на  драх 1Н(СОС1з)д :2.12 (с, ЗН), 2,73 (с. 4Н). 3.83 - 4.29 (м, 4Н), 4.56 4,92 (м, 2Н), 6,65 (д, Н), 7.17 7.72 (м, 4Н). 8,25 (д, Н).

0 Пример 13. 5-метокси-2 {3-метил-4- (2-сукцинимидоэтокси)-пиридин-2-ил}- ме- тилтио -1 Н-бензимидазол.

Целевое соединение получали спосо бом, аналогичным описанному в примере 5 11.

Спектр ЯМР на  драх Н ()5: 2,20 (с, ЗН), 2,74(с, 4Н), 3,84 (с, ЗН), 3,88 4,38 (м. 4Н), 4.35 (с, 2Н), 6.71 (д. Н), 6,80 7,48 (м, ЗН), 8,35 (д, Н).

0 П р и м е р 14. 2-{{3-метил-4-(2-сукцини- мидоэтокси) пиридин-2-ил}-метилтио - 5- трифторметил-1Н-бензимидазол.

Указанное в названии примера соединение получали сгТособом, аналогичным 5 описанному в примере 11.

Спектр ЯМР на  драх 1Н ()5 : 2.22 (с, ЗН). 2,75 (с. 4Н). 3,88 4.08 (м, 2Н), 4,08 4,28 (м, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 6,73 (д, Н), 7,32 7.86 (м, ЗН). 8,32 (д, Н). 0 П р и м е р 15. 5-метокси-2 {3-метил-4- (2-сукцинимидоэтокси)-пиридин-2-ил}- ме- тилсульфинил - Н-бензимидазол.

Указанное в названии примера соединение получали способом, аналогичным 5 описанному в примере 12.

Спектр ЯМР на  драх 1Н ()5 : 2,13 (с, ЗН), 2,74 (с, 4Н), 3,86 (с, ЗН), 3,60 4,30 (м, 4Н). 4,50 4,90 (м, 2Н). 6.65 (д, Н). 6.80 7.68 (м, ЗН), 8.25 (д. Н).

0- П р и м е р 16. 2-{{3-метил-4-{2-сукцини- мидоэтокси)-пиридин-2-ил}-метилсульфин- ил -1 Н-5-трифторметилбензимидазол.

Указанное соединение получали способом , аналогичным описанному в примере 5 12.

Спектр ЯМР на  драх (CDCb) 5 : 2,23 (с,

ЗН), 2,75 (с, 4Н), 3,80 4,45 (м, 4Н), 4,67 (м,

2Н), 6,74 (д. 6), 7,30 8.00 (м. ЗН). 8,37 (д, Н).

Пример 8 (подготовительный). N-ок0 сид 2,3-диметил-4-(2-пиридилметоксиэтокси )-пиридина.

0,39 г 60%-го гидрида натри  добавл ли к суспензии 1,2 г (6.5 ммоль) N-оксида 4-{2- оксиэтокси)-2,3-диметилпиридина в 40 мл 5 тетрагидрофурана при охлаждении льдом в атмосфере азота дл  получени  смэси. Эту смесь перемешивали 0.5 ч с последующим добавлением 0,83 г (6,5 ммоль) 2-хлорметил- пиридина. Полученную смесь нагревали с

обратным холодильником 8 ч, охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на колонке сили- кагеп  (растворителем служила (смесь эти- лацетат-н-гексан в отношении 4:1 и хлороформ-метанол в отношении 19:1). Получали 0,61 г N-оксида 2,3-диметил-4-(2-пири- дилметоксиэтокси)-пиридина.

Спектр ЯМР на  драх н ()5: 2,20 (с, ЗН). 2,50 (с. ЗН), 3.80 4,04 (м, 2Н), 4,04 4,28 (м, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 6,60 (д, Н), 7,00 7.74 (м. ЗН). 8.04 (д, Н). 8.45 (д, Н).

Пример 9 (подготовительный). 2-ок- симетил-3-метил-4-(2-пиридилметоксиэток- си)-пиридин.

Смесь, содержащую 0,60 г N-оксида 2,3- диметил-4-(2-пиридилметоксиэтокси}-пири- дина и уксусный ангидрид, перемешивали при 100 С 0,5 ч и охлаждали, затем добавл ли 40 мл этанола. Полученную смесь пере- мешивали 0,5 ч при комнатной температуре и дистилл цией удал ли растворитель. Остаток сушили в вакууме и получали 0,47 г неочищенного 2-ацетоксиметил-3-метил-4- (2-пиридилметоксиэтокси)-пиридина в виде масла.

Этот неочищенный промежуточный продукт как таковой раствор ли в 1 н. хлористоводородной кислоте дл  получени  раствора. Этот раствор перемешивали при 100°С 1 ч, охлаждали, нейтрализовали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри  и дважды экстрагировали 50 мл дихлорметана. Экстракт сушили над сульфатом магни  и фильтровали. Фильтрат кон- центрировали и очищали хроматографией на колонке силикагел  (растворителем служил зтилацетат) и получали 0,40 г 2-сксиме- тил-3-мети л-4-(2-пи ри ди л метоксиэто кс«}-п и ридина в виде бесцветных полукристаллов.

Пример 17, 2-{{3-метил-4(2-пиридил- метоксиэтокси)-пиридин-2-ил}-метилтио - 1 Н-бензимидазол.

0,71 г (6 ммоль) хлористого тионила до- бавл ли к раствору 0,40 г (1,5 ммоль) 2-окси- метил-3-Метил-4-(2-пиридилметоксиэтокси) -пиридина и 10 мл хлороформа при охлаждении льдом дл  получени  смеси. Эту смесь перемешивали при 0°С 2 ч. По окон- чании реакции смесь нейтрализовали насы- щ.енным водным раствором кислого карбоната натри  и экстрагировали 4 раза 50 мл хлороформа. Экстракт сушили над сульфатом магни  и фильтровали. Получен- ный фильтрат концентрировали и сушили в вакууме и получали 0,42 г неочищенного 2- хлорметил-3-метил-4-(2-пиридилметоксиэт- окси}-пиридина в виде полукристаллов.

Смесь, содержащую 0,40 г этого неочищенного промежуточного соединени , 0,18 г 2-меркапто-1Н-бензимидазола, 0,19 г карбоната кали  и 30 мл метилэтилкетона, нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота 2 ч, охлаждали и фильтровали . Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на колонке силикагел  (растворитель: смесь этилацетат-н-гексан). Получали 0,38 г 2- {3-метил-4-(2-пиридилме- токсиэтокси)-пиридин-2-ил}-метилтио - 1Н- бензимидазола в виде бесцветного масла.

Спектр ЯМР на  д pax 1Н(СОС1з)5 :2,26 (с, ЗН). 3,80 4,04 (м, 2Н). 4,10 4,28 (м, 2Н). 4,35 (с. 2Н). 4,70 (с. 2Н), 6,70 (д, Н), 6,94 7,20 (м, 7Н), 8,25 (д, 6), 8,45 (д, Н).

Пример 18.2-{{3-метил-4-{2-пиридил- метоксиэтокси)-пиридин-2-ил}- метилсуль- финил}-1 Н-бензимидазол.

0,16 г м-хлорнадбензойкой кислоты добавл ли к раствору 0,38 г 2Ч{3-метил-4-(2- пиридилметоксиэтокси)-пиридин-2-ил}-ме- тилтио - 1Н-бензимидазола в 20 мл дихлорметана при - 60°С в атмосфере азота дл  получени  смеси. Эту смесь перемешивали 0,5 ч. По окончании реакции в реакционную смесь добавл ли 0,16 г триэтиламина. Полученную смесь нагревали до - 10°С с последующим добавлением 30 мл насыщенного водного раствора кислого карбоната натри . Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 0,5 ч и трижды экстрагировали 50 мл дихлорметана. Экстракт сушили над сульфатом магни  и фильтровали , Фильтрат концентрировали и сушили в вакууме дл  получени  неочищенного продукта . Это неочищенное соединение кристаллизовали из смеси дихлорметандиэтиловый эфир и получали 0,31 г 2-{{3-метил-4-{2-пири- дилметоксиэтокси}-пиридин-2-ил}-метилсу льфинил 1Н-бензимидазола в виде белых кристаллов.

Спектр ЯМР на  драх 1Н (CDCb)5: 2,17 (С, ЗН), 3,83 4,06 (м. 2Н), 4,06 4,34 (м, 2Н). 4,72 (с. 2Н), 4,64 4,84 (м, 2Н), 6.70 (д. Н). 7,04 7,80 (м. 7Н), 8.27 (д. Н), 8,55 (д, Н).

Пример 10 (подготовительный). N-ок- сид 2,3-диметил-4-{2-(2-пирролидон-это1с- си}-пиридина.

0,42 г гидрида натри  добавл ли к 30 мл NfN-диметилформамида при комнатной температуре дл  получени  смеси. Эту смесь охлаждали до 0°С с последующей добавкой 0,74 г 2-пирролидона. Полученную смесь перемешивали при 80°С 1,5 ч и охлаждали до комнатной температуры с последующим добавлением 1.17 г N-оксида 4-{2-хлорэтокси)-2,3-диметилпиридина. П ол- ученную смесь перемешивали при

5 ч и охлаждали с последующим добавлением 20 мл насыщенного водного раствора кислого карбоната натри . Полученную смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магни  и филь- тровали. Фильтрат концентрировали дл  получени  неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке силикагел  и получали 430 мг N-оксида 2,3-диметил-4- 2-(2-пирроли- дон)-этокси -пиридина в виде желтых кристаллов .

Спектр ЯМР на  драх ()5 : 2,2 (с, ЗН), 2,54 (с, ЗН), 1,9 2,5 (м, 4Н), 3.57 (т, Т - 7 Гц, 2Н), 3,73 (т, Т 6 Гц, 2Н). 4,16 (д, Т - 6 Гц, 2Н), 6,65 (д, Т - 7 Гц, 1Н), 8,15 (д, Т - 7 Гц, 1Н).

Пример 11 (подготовительный). 2- хлорметил-3-метил-4- 2-(2-пирролидон)-эт- окси -пиридин.

10 мл уксусного ангидрида добавл ли к 0,65 г N-оксида 2,3-диметил-4- 2-{2-пирроли- дон)-этокси -пиридина при комнатной температуре дл  получени  смеси. Эту смесь перемешивали при 90°С 2 ч с последующей добавкой этанола. Полученную смесь отгон ли при пониженном давлении и получали 0,79 г неочищенного 2-ацетоксиметил-З-ме- тил-4- 2-(2-пирролидон)-этокси}-пиридина.

20 мл 1 н. хлористоводородной кислоты добавл ли к этому неочищенному промежуточному соединению дл  получени  смеси. Эту смесь перемешивали при 100°С 2 ч, охлаждали, нейтрализовали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри  и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магни  и фильтровали. Фильтрат дистиллировали при пониженном давлении и получали 510 мг неочищенного 2-оксиметил-3-метил-4- 2- (2-пирролидон)-этокси -пиридина в виде бледных коричневато-желтых кристаллов.

Спектр ЯМР на  драх 1Н ()5: 2,04 (с.ЗН), 1,9 2,6(м.4Н),3,58(т.,2Н), 3.73 (т, Т - 6 Гц, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 6.7 (д, Т - 7 Гц, 1Н),8,3(д.Т 7Гц, 1Н).

500 г этого неочищенного промежуточного соединени  раствор ли в 10 мл дихлор- метана дл  получени  раствора. К этому раствору при - 20°С добавл ли по капл м 1,19 г хлористого тионила. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин, нейтрализовали насыщен- ным водным раствором кислого карбоната натри  и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магни  и фильтровали. Фильтрат дистиллировали при пониженном давлении и получали 0,57

мг неочищенного 2-хлорметил-3-метил-4- 2- (2-пирролидон)-этокси -пиридина в виде масла.

Спектр ЯМР на  драх 1Н (CDCI.j) д: 2,25 (с, ЗН). 1,8 2,5 (м, 4Н), 3,54 (т. Т 7 Гц, 2Н), 3,68 (т, Т - 6 Гц, 2Н). 4.1 (т. Т 6 Гц, 2Н), 6.62 (д.Т 6Гц. 1Н), 8,22 (д, Т 6 Гц, 1Н).

Пример 18. 2- 3-метил-4-{2-(2-пирро- лидон-этокси}-пиридин-2-ил -метилтио- 1Н- бензимидазол.

20мл метилэтилкетона добавл ли к смеси , содержащей 0,55 г 2-хлорметил-З-метил- (2-пирролидон)-этокси -пиридина, 0,3 г 2-меркапто-1Н-бензимидазола и 0,33 г карбоната кали  дл  получени  смеси. Эту смесь нагревали с обратным холодильником 2 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали дл  получени  неочищенного продукта. Этот сырой продукт очищали хро- мато( рафией на колонке силикагел  и получали 0,27 г целевого соединени  в виде бледножелтых кристаллов.

Спектр ЯМР на  драх 1Н ()(5: 2,26 (с, ЗН), 1.8 2,5 (м, 4Н), 3,57 (т. Т 7 Гц, 2Н), 3,7(т, Т 6 Гц, 2Н), 4,13(т, Т- 6 Гц, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 6,66 (д, Т - 6 Гц. 1Н), 7,0 7,55 (м, 4Н). 8.25 (д, Т 6 Гц, 1Н).

Пример 20. 5-Метокси-2- 3-метил-4- {2-(2-пирролидон)-этокси}-пиридин-2-ил}- метилтио-1 Н-бензимидазол.

Указанное соединение было получено способом-, аналогичным описанному в примере 19.

Спектр ЯМР на  драх н () б: 2.24 (с, ЗН), 1,9 2,5 (м, 4Н), 3,56 (т. Т - 7 Гц. 2Н). 3,72 (т. Т 6 Гц, 2Н), 3,83 (с, ЗН). 4,17 (т, Т - 6 Гц, 2Н), 4.4 (с, 2Н), 6,6 7,5 (м, 4Н), 8.35 (д, Т 6 Гц, 1 Н).

Пример 21, 2- 3-метил-4-{2-(2-пирро- лидон)-этокси}-пиридин-2-ил -метилтио-5- трифторметил-1 Н-бензимидазол.

Указанное целевое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 19.

Спектр ЯМР на  драх н (СОС1з)5 : 2,28 (с. ЗН), 1,9 2,55 (м. 4Н), 3,57 (т, Т - 7 Гц. 2Н). 3,74 (т. Т 6 Гц, 2Н), 4.2 (т, Т 6 Гц, 2 Н), 4.4 (с. 2Н), 6,77 (д. Т - 6 Гц, 1 Н), 7,27 7,85 (м, ЗН), 8,38 (д, Т 6 Гц, 1Н).

Пример 22. 2- 3-метил-4-{2-(2-пирро- лидон)-этокси}-пиридин-2-ил - метилсуль- финил-1 Н-бензимидазол.

0.27 г 2 {3-метил-4{2-(2-пирролидон)- этокси}-пиридин-2-ил -метилтио- 1 Н-бензи- мидазола раствор ли в 20 мл дихлорметана дл  получени  раствора. К этому раствору при -60°С добавл ли 0,12 г 95%-й м-хлор- надбензойной кислоты. Полученную смесь перемешивали при (-50)-40°С 4 ч с последующим добавлением 0,09 г трииэтиламина и насыщенного водного раствора кислого карбоната натри . Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магни  и фильтровали. Фильтрат концентрировали дл  получени  неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт кристаллизовали из смеси дихлор- метан-эфир и получали 0,18 г целевого соединени , указанного в названии примера.

Спектр ЯМР на  драх Н ()5: 2,18 (с, ЗН), 1,9 2.5 (м, 4Н), 3,53 (т, Т - 7 Гц, 2Н), 3,73(т, Т- 6 Гц, 2Н), 4.16(т, Т-6 Гц, 2Н), 4,74 (АВ кв, Т - 14 Гц, Д 16 Гц, 2Н), 6.7 (д, Т - 6 Гц. Ж), 7,2 7.7 (м, 4Н), 8.25 (д, Т 6 Гц, 1Н).

Пример 23. 5-метокси-2 3-метил-4- {2-(2-пирролидон)-этокси}-пиридин-2-ил - метилсульфинил-1 Н-бензимидазол.

Указанное целевое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 22.

Спектр ЯМР на  драх Н (СОС1з)5 : 2,17 (с, ЗН), 1,9 2,5 (м, 4Н), 3,88 - 3,78 (м, 4Н), 3,8 (с, ЗН), 4.1 (т, Т 6 Гц, 2Н), 4,66 (АВ кв. Т - 13 Гц, Д 12,4 Гц, 2Н), 6,6 (д, Т - 6 Гц, 1 Н), 6,77 7,6 (м, ЗН), 8,17 (д, Т - 6 Гц, 1Н).

Пример 24. 2-{3-метил-4-{2-(2-пирро- лидон)-этокси}-пиридин-2-ил -метилсульфи- нил -5-трифторметил-1 Н-бензимидазол,

Указанное целевое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 22.

Спектр ЯМР на  драх тН() д :2,17 (с, ЗН), 1,8 2,55 (м, 4Н), 3,4 3.8 (м, 4Н), 4,75 (АВ кв, Т 14,3 Гц, Af - 17,5 Гц, 2Н), 6,69 (д, Т - 6 Гц, 1Н), 7,24 8,0 (м, ЗН), 8,2 (д,Т 6Гц, 1Н).

Пример 12 (подготовительный). 2- хлорметил-4-(2-экситокси)-3-метилпиридин.

15 мл уксусного ангидрида добавл ли 25 г N-оксида 4-{2-оксиэтокси)-2,3-диметил- пиридина дл  получени  раствора. Раствор перемешивали при 90°С 2 ч с последующим добавлением этанола. Полученную смесь дистиллировали при пониженном давлении и получали 4-(2-ацетоксиэтокси)-2-ацетокси- метил-3-метилпиридин.

20 г гидроокиси натри , 20 мл воды и 50 мл этанола добавл ли к этому промежуточ- ному соединению дл  получени  смеси. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре 10 мин и отгон ли дл  удалени  этанола с последующим добавлением 50 мл насыщенного водного раствора поваренной соли. Полученную смесь экстрагировали 2- бутанолом. Экстракт сушили над сульфатом магни  и фильтровали. Фильтрат перегон 0

5

0

5

0

5

0

5

g е

ли при пониженном давлении дл  получени  20 г 4-{2-оксиэтокси)-2-оксиметил-3-ме- тилпиридина.

Спектр ЯМР на  драх 1Н (СОС1з)5: 2,02 (с. ЗН). 3,9 4,2 (м. 4Н), 4,50 (с, 2Н), 6,63 (д, Т 6Гц, 1Н), 8,15 (д, Т-6 Гц, 1Н).

11,9 г полученного выше 4-(2-оксиэток- си)-2-оксиметил-3-метилпиридина раствор ли в 20 мл дихлорметана дл  получени  раствора. К этому раствору по капл м добавл ли при 0°С 24 мл хлористого тионила. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч и перегон ли при пониженном давлении дл  удалени  дих- лорметана и избыточного хлористого тионила . К остатку добавл ли насыщенный водный раствор кислого карбоната натри  дл  получени  смеси. Эту смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магни  и фильтровали. Фильтрат концентрировали и получали 10.9 г 2- хлорметил-4-(2-оксиэтокси)-3-метилпири- дина.

Спектр ЯМР на  драх 1Н(СОС1з)5: 2,3 (с. ЗН), 3.9 4,2 (м. 4Н), 4.69 (с. 2Н), 6,73 (д, Т- 6 Гц, 1Н), 8,3 (д, Т 6 Гц, 1Н).

Пример 25. (2-оксиэтокси)-Э- метилпиридин-2-ил -метилтио-5-метокси -1Н- бензимидазол.

60 мл этанола добавл ли к смеси, содержащей 0,7 г 2-хлор-4-(2-оксиэток- си)-3-метилпиридина, 0,63 г 2-меркапто-5- метокси-1Н-бензимидазола и OJ6 г гидроокиси натри  дл  получени  смеси . Эту смесь перемешивали при 60°С 1 ч, концентрировали, очищали хроматографией на колонке силикагел  и получили 1,08 г указанного в названии примере целевого соединени .

Спектр ЯМР на  драх 1Н (DMCO - de) (5: 2,2 (с, ЗН). 3,72 (с, ЗН), 3,6 4,1 (м, 4Н). 4,6 (с, 2Н), 6,6 7,35 (м, 4Н), 8.14 (д, Т - 6 Гц, 1Н).

Пример 26. (2-оксиэтокси)-3- метилпиридин-2-ил -метилтио-1 Н- бензимидазол .

Указанное в названии примера целевое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 25.

Спектр ЯМР на  драх ТН (DMCO - de)): 2,24(с,ЗН),3,6 4,18(м,4Н),4,7(с,2Н),6,93 (д, Т - 6 Гц, 1 Н). 7,0 7,6 (м. 4Н). 8,25 (д. Т - 6Гц, 1Н).

Пример 27. (2-оксиэтокси)-3-ме тилпирпидин-2-ил -метилтио-5-трифторме- тил-1 Н-бензимидазол.

Указанное целевое соединение получа- ли способом, аналогичным описанному Р примере 25.

Спектр ЯМР на драх1Н(ОМСО--с1б)3; 2,25 (с, ЗН), 3,6 4,2 (м, 4Н), 4,75 (с. 2Н), 6,96 (д, Т - 6 Гц, 1Н), 7,3 7,9 (м, ЗН), 8,25 (д, Т - 6Гц, 1Н).

Пример 28. 2-{4-(2-оксиэтокси)-3-ме- тилпиридин-2-ил -метилсульфинил-метокс- и- 1Н-бензимидазол.

0,9 г (2-оксизтокси)3-метилпири- дин-2-ил -метилтио-5-метокси-1 Н- бензими- дазола раствор ли в смеси, содержащей 5 мл метанола и 80 мл дихлорметана, дл  получени  раствора. К этому раствору при -60°С добавл ли 0,51 г м-хлорнадбензойной кислоты . Полученную смесь перемешивали при температуре от (-50) до (-40)°С 4,5 ч с последующим добавлением 0,38 г триэтиламина. К полученной смеси добавл ли насыщенный водный раствор кислого карбоната натри  и образовавшуюс  смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магни  и фильтровали. Фильтрат перегон ли при пониженном давлении и получали неочищенный продукт. Этот сырой продукт кристаллизовали из смеси дихлорметанизопр опиловый эфир и получали 0,58 г указанного в названии примера целевого соединени .

Спектр ЯМР на  драх 1Н (DMCO - 2,17 (с, ЗН). 3,8 (с, ЗН), 3,6 4,18 (м, 4Н), 4,73 (АВ кв, Т 14 Гц, & 8 Гц. 2Н). 6,8 7,6 (м, 4Н).8,21(д,Т 6Гц, 1Н).

Пример 29. (2-оксиэтокси)3-ме- тилпиридин-2-ил -метилсульфинил-1 Н- бен- зимидазол.

Указанное целевое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 28.

Масс-спектр М+1: 332.

Спектр ЯМР на  драх 1Н (DMCO - de) 5: 2,17{с, ЗН), 3,6 - 4,2 (м. 4Н). 4,74 (с, 2Н). 6,95 (д, Т б Гц, 1Н), 7,18 7,77 (м, 4Н), 8,22 (д. Т 6Гц, 2Н).

Пример 30. (2-оксиэтокси)-3-ме- тилпиридин-2-ил -метилсульфинил-5- триф- торметил-1Н-бензимидззол.

Указанное целевое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 13.

(N-оксид 4-метоксипропокси)-2,3-диме- тилпиридина.

2 г (22 ммоль) 3-метоксипропанола раствор ли в 50 мл диметилсульфоксида дл  получени  раствора. К этому раствору при комнатной температуре добавл ли 2,7 г (66 ммоль) гидрида натри , Полученную смесь перемешивали при 60°С 1 ч и оставл ли дл  охлаждени  до комнатной температуры с

последующим добавлением 3 г (19 ммоль} N-оксида 4-хлор-2,3-диметилпиридина. Полученную смесь перемешивали при 40°С 1 ч, После завершени  реакции реакционную смесь перегон ли дл  удалени  диметилсульфоксида . Полученный остаток

очищали хроматографией на колонке силикагел  и получали 760 мг 4-(3-метоксипропокси )-2,3-пиридина в форме N-оксида.

Спектр ЯМР на  драх 1Н (CDCIa)5 : 2,1

(м, 2Н). 2,2 (с, ЗН), 2,54 (с. ЗН), 3,35 (с, ЗН), 3.55 (т, Т 6 Гц, 2Н), 4,1 (т, Т 6 Гц, 2Н), 6,65 (д, Т 7,4 Гц, 1 Н), 8,16 (д, Т - 7,4 Гц, 1 Н).

Пример 14 (подготовительный). 2- хлорметил-4-(3-метоксипропокси)-3-метилпиридин .

20 мл уксусного ангидрида добавл ли к 760 мг (3,6 ммоль) N-оксида 4-(3-метоксип- ропокси)-2,3-диметилпиридина дл  проведени  реакции при 90°С 1 течение 1,5 ч.

Реакционную смесь перегон ли дл  удалени  уксусного ангидрида с последующим добавлением насыщенного водного раствора кислого карбоната натри . Полученную смесь экстрагировали хлороформом . Экстракт концентрировали и получали 700 мг 2 ацетоксиметил-4-(3-метоксипро- покси)-3-метилпиридина в виде коричневого масла.

К полученному 2-ацетоксиметил-4-(3метоксипропокси )-3-метилпиридину добавл ли 500 мг гидроокиси натри  и 15 мл этанола. Полученную смесь перемешивали при 50°С 1 ч. По заверше 1И реакции реакционную смесь перегон ли дл  удалени  этанола с последующим добавлением воды. Полученную смесь экстрагировали хлороформом , Хлороформовыйслой концентрировали и получали450мг2-оксиметил-4-{3-метоксипро- покси)-3-метилпиридина в виде коричневого масла.

Спектр ЯМР на  драх Н ()5 : 2,04 (с, ЗН), 2,1 (м, 2Н), 3,35 (с, ЗН), 3,50 (т, Т - 5,7 Гц, 2Н), 4,12 (т, Т 5,7 Гц, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 6,7 fa, Т - 7 Гц, 1 Н), 8,24 fa, Т 7 Гц. 1 Н).

450 мг 2-оксиметил-4-(3-метоксипро- покси)-3-метилпиридина, полученного выше , раствор ли в 20 мл дихлорметана дл  получени  раствора. К этому раствору при 0°С по капл м добавл ли 760 мг хлористого

тионила. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. После завершени  реакции реакционную смесь перегон ли дл  удалени  дихлорметана и хлористого тионила. К полученному остатку

добавл ли насыщенный водный раствор кислого карбоната натри . Полученную смесь экстрагировали хлороформом. Хлороформо- вый слой концентрировали и получали 470 мг

улорметил-4-(3-метоксипропокси)-3-метил- пиридина в виде коричневых кристаллов.

Спектр ЯМР на  драх 1Н (CDCIa) б : 2,1 (м, 2Н), 2,27 (с, ЗН). 3.36 (с, ЗН), 3,56 (т, Т - 5,7 Гц, 2Н), 4,12 (т, Т - 5,7 Гц, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 6,71 (д. Т 7 Гц, 1Н), 8,26 (д, Т - 7 Гц, 1Н).

Пример 31. 2- {4-{3-метоксипропок- си)-3-метилпиридин-2-ил}-метилтио -1Н- бенэимидазол.

20 мл этанола добавл ли к смеси, содержащей 280 мг (1,8 ммоль) 2-меркапто-1Н- бензимйдазола, 470 мг (2 ммоль) 2-хлорметил-4-(3-метоксипропокси)-3-мет илпиридина и 100 мг(2,4 ммоль) гидроокиси натри . Полученную смесь перемешивали при 50°С 3 ч. По окончании реакции реакционную смесь перегон ли дл  удалени  этанола . Полученный остаток очищали хроматографией на колонке силикагел  и получали 590 мг 2-{{4-(3-метоксипропокси)- 3-метилпиридин-2-ил)-метилтио -1 Н- бензи- мидазола в виде бледноже лтых кристаллов. Спектр ЯМР на  драх 1Н ()5: 2,09 (т, Т 6,1 Гц, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 3,35 (с, ЗН), 3,56 (т, Т 6,1 Гц, 2Н), 4,13 (т. Т 6,1 Гц, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 6,76 (д, Т - 6,1 Гц, 1 Н), 7,1 7,25 (м, 2Н), 7,5(шир.с, 2Н), 8,33 (д, Т- 6,1 Гц, 1Н).

П р и м е р 32.2-{4 3-метоксипропокси)- 3-метилпиридин-2-ил}-метилсульфинил-1Н- бензимидазол,

5 г (3-метоксипропокси)-3-метил- пиридин-2-ил}-метилтио}-1 Н- бензимидазо- ла раствор ли в смеси, содержащей 100 мл дихлорметана и 25 мл диэтилового эфира, дл  получени  раствора. К этому раствору по част м при -45°С добавл ли 2,83 г 85%-й м-хлорнадбензойной кислоты. По окончании реакции в реакционную смесь добавл ли 2 г триэтиламина и полученную смесь нагревали до -10°С с последующим добавлением 50 мл 1 н. гидроокиси натри . Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин. Водный слой дважды промывали 20 мл дихлорметана и доводили его рН до 11,2 М водным раствором уксуснокислого аммони . Водный слой трижды экстрагировали 50 мл дихлорметана . Полученный дихлорметановый слой 2 раза промывали 50 мл насыщенного водного раствора кислого углекислого натри , сушили над сульфатом магни  и перегон ли дл  удалени  дихлорметана. Полученный масл нистый продукт кристаллизовали из смеси дихлорметан-эфир и получали 4,17 г указанного целевого соединени  в виде белых кристаллов. Точка плавлени  99-100°С (с разложен.).

Спектр ЯМР на  драх 1Н (CDCIs) д : 1,83 2.09 (м. 2Н), 2.13 (с, ЗН), 3,34 (с, ЗН), 3,52 (т,

5

0

5

0

5

0

5

0

5

Т - 6,2 Гц, 2Н), 4,05 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 6,70 (д, Т - 5,7 Гц, 1Н), 7.07 7,30 (м, 2Н), 7.30 7,60 (шир.с., 2Н), 8,27 (д, Т - 5,7 Гц. 1Н).

П р и м е р 33. Натриева  соль (3- метоксипропокси)-3-метилпиридин-2-ил}- метилсульфинил -1 Н- бензимидазола.

500 мг (1,46 ммоль) 2- {4-{3-метоксипро- покси)3-метилпиридин-2-ил}-метилтио -1Н- бензимидазола раствор ли в 20 мл дихлорметана дл  получени  раствора. К этому раствору по част м при -45°С добавл ли 320 мг 85%-й м-хлорнадбензойной кислоты. После завершени  реакции в реакционную смесь добавл ли 370 мг триэтиламина. Полученную смесь нагревали до -10°С с последующим добавлением насыщенного водного раствора карбоната натри . Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин и экстрагировали дихлорме- таном. Экстракт сушили над сульфатом магни  и перегон ли дл  удалени  дихлорметана . Таким образом получали неочищенный продукт. Этот сырой продукт раствор ли в 14,6 мл 0,1 н. водного раствора гидроокиси натри  дл  получени  раствора.

Этот раствор 3 раза перегон ли вместе с 30 мл этанола дл  удалени  воды, как азе- отропной смеси с этанолом, и сушили в вакууме . К полученному остатку добавл ли эфир дл  осаждени  белых кристаллов. Эти кристаллы 3 раза промывали эфиром с декантацией и сушили в вакууме. Получали 530 мг натриевой соли 2- {4-н 3-метоксипропок- си)-3-метил пи риди н-2-ил)}-метилсул ьфини - 1 Н-бензимидазола. Т.пл. 140-141°С (с разлож.).

Масс-спектр М+1:382.

Спектр ЯМР на  драх 1Н (DMCO - de) 6:1,99 (т, Т - 6.1 Гц, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 3,25 (с, ЗН), 3,49 (т, Т-6,1 Гц,2Н), 4,09 (т, Т-6,1 Гц, 2Н), 4,56 (А8 кв. Т- 14,1 Гц, ,3 Гц, 2Н), 6,8-6,9 (м, ЗН), 7,4 7.5 (м. 2Н), 8,27 (д, Т 5,7 Гц, 1Н).

Пример 34, 2-{{4-{2-оксипропокси)-3- метилпиридик-2-ил}-метилтио}-1 Н- бензи- -мидазол.

80 мл этанола добавл ли к смеси, содержащей 1,39 г (9.27 ммоль) 2-меркаптобензи- мидазола, 2 г (9,27 ммоль) 2- хл орметал-4-(3-оксип ропокси)-3-метилпириди - на и 0,44 г(11,1 ммоль) гидроокиси натри . Полученную смесь перемешивали при 50°С 1 ч. По окончании реакции реакционную смесь концентрировали . Полученный остаток очищали хроматографией на колонке силикагел  и получали 1,7 г указанного в названии примера целевого соединени , выход 56%.

Мэсс-спектр М : 368.

Спектр ЯМР на  драх 1Н (DMCO - de)5: 1,8 2,1 (м, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 3,6 (т, Т- 6 Гц. 2Н), 4,2 (т, Т - 6 Гц. 2Н), 4,7 (с, 2Н), 7.0 7,38 (м, ЗН), 7.38 7.66 (м, 2Н), 8,35 (д, Т - 6 Гц, 1Н).

Пример 35. Натриева  соль 2-{{4-(3- оксипропокси)-3-метилпиридин-2-ил}-мет- илсульфинил -1Н-бензимидазола.(

1 г (3,04 ммоль)(3-оксипропокси)-3- метилпиридин-2-ил}-метилтио}-1 Н- бензи- мидазола раствор ли в 100 мл дихлорметана дл  получени  раствора. К этому раствору добавл ли 580 мг 90%-й м- хлонадбензойной кислоты при -45°С, Полученную смесь перемешивали 2 ч. По окончании реакции в реакционную смесь добавл ли 470 мг триэтиламина. Полученную смесь нагревали до -20°С с последующим добавлением 30 мл насыщенного водного раствора кислого карбоната натри . Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин и экстрагировали хлороформом. Хлороформовый слой концентрировали дл  получени  неочищенного продукта. Этот сырой продукт кристаллизовали из смеси дихлорметан-эфир и получали 830 мг (3-оксипропокси}-3- метилпиридин-2-ил}-метилсульфинил -1Н- бензимидазола. Этот продукт раствор ли в 24 мл 0,1 н. водной гидроокиси натри . Полученный раствор перегон л / вместе с этанолом дл  удалени  воды как азеотропной смеси с этанолом и сушили под вакуумом, создаваемым вакуумным насосом. К полученному остатку добавл ли эфир дл  осаждени  бесцветных кристаллов. Эти кристаллы выдел ли фильтрацией. Таким образом получали 860 мг указанного в названии примера целевого соединени  с 77% выходом.

Спектр ЯМР на  драх 1Н (DMCO - de)5: 1,7 2.1 (м. 2Н), 2,16 (с, ЗН), 3,58 (т, Т - 6 Гц, 2Н), 4,12 (т. Т - 6 Гц, 2Н), 4,55 (АВ кв, Т - 13 Гц. & - 20 Гц, 2Н), 6,7 7,0 (м, ЗН), 7.3 7.6 (м. 2Н). 8.27 (д. Т 6 Гц, 1Н).

Пример 36.2-{{4-(2-хлорэтокси)-3-ме- тилпиридин-2-ил}-метилтио -1 Н- бензими- дазол.

12,3 г неочищенного 2-меркаптобензи- мидазола, 20 г 4-(2-хлорэтокси 2-хлорме- тил-3-метилпиридина гидрохлорида и 11 г гидроокиси натри  раствор ли в 300 мл этанола дл  получени  раствора. Этот раствор перемешивали при 60°С 2 ч и дистиллировали при пониженном давлении дл  удалени  этанола. Полученный остаток хроматогра- фировали на колонке силикагел  и элюиро- вали 40%-м этилацетатом в гексане и затем

этилацетатом дл  получени  15,5 г указанного в названии примера целевого соединени  в виде белого твердого вещества.

Спектр ЯМР на  драх 1Н(СОС1з)5 : 2,24

(ЗН), с, СНз). 3,80 (2Н, т, Т 4 Гц. СН2). 4.20 (2Н, т, Т 4 Гц, СН2), 4,40 м, (2Н. с. СН2), 6,62 (1Н, д, Т 6 Гц, пир-н), 7,00 7,40 (4Н, м, Ар-Н, 8,28 (1 Н, д, Т 6 Гц, Пир-Н).

Пример 37. Натриева  соль 2- {4-{2метилтиоэтокси )-3-метилпиридин-2-ил}-ме- тилсульфинил 1Н- бензимидазола.

0,5 г тиоэфира, полученного в примере 35, раствор ли в 20 мл дихлорметана дл  получени  раствора. К этому раствору при

температуре от (-50) до (-40°) по част м добавл ли 0,36 г м-хлорнадбензойной кислоты . По окончании реакции в реакционную смесь при той же температуре - 0,21 г триэтиламина . Полученную смесь нагревали до

-20°С с последующим добавлением 28 мл 1 н, водного раствора кислого карбоната натри . Полученную смесь перемешивали 30 мин и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлористого натри , сушили над сульфатом магни  и перегон ли дл  удалени  дихлорметана.

Полученный неочищенный сульфоксид раствор ли в 10 мл этанола с последующей

добавкой 1 г 15%-ного водного раствора метилмеркаптида натри . Полученную смесь перемешивали при 80°С 4 ч и перегон ли дл  удалени  растворител . Остаток хроматографировали на колонке силикагел 

и элюировали 2%-м метанолом в хлорофор- ме, содержащем 1 % триэтиламина, а затем 10%-м метанолом в хлороформе дл  получени  очищенного продукта, К этому продукту добавл ли 7,2 мл 1 н. водной гидроокиси

натри  и 20 мл этанола. Полученную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и получали 460 мг указанного в названии примера целевого соединени . Масс-спектр 384,

Спектр ЯМР на  драх 1Н (DMCO - de) 5 : 2,18 (ЗН, с, СНз). 2.90 (2Н, т, Т 7 Гц, СН2). 4,24 (2Н). т, Т - 7 Гц, СН2), 4,78 (2Н, с, СН2), 6,80 7,60(4Н. м, Ар-Н), 6,98(1Н. д, Т 6 Гц, Пир-Н), 8,30 (Ж, д, Т - 6 Гц, Пир-Н).

П р и м е р 38. 2- {4-{2-феноксиэтокси}- 3-метилпиридин-2-ил}-метилтио -1 Н- бензи- мидазол.

Смесь, содержащую 1 г 4-(2-феноксиэ- токси)-3-метилпиридин-2-ил -метанола, 0,6

мл хлористого тионила и 12 мл дихлорметана выдерживали при 40°С в течение 60 мин дл  протекани  реакции. Реакционную

смесь перегон ли дл  удалени  растворите- л . Таким образом получали остаток в виде

коричнево о сиропа. К остатку добавл ли 50 мл этанола, 0,7 г гидроокиси натри  и 1,2 г 2-меркаптобензимидазола. Полученную смесь нагревали при 70°С 2 ч и дистиллировали дл  удалени  этанола. Полученный остаток хроматографировали на колонке силикагел  и элюировали 30%-м этилацета- том в гексане, а затем этилацетатом и получали 1,2 г указанного в названии примера целевого соединени в виде белого твердого вещества.

Спектр ЯМР на  драх Н (DMCO - de)5 : 2,22 (ЗН, с), 4,40 (2Н, с), 4,70 (2Н, с), 6,86 7,52 (ЮН, м), 8,28 (1 Н, д, Т - 6 Гц).

Пример 39. Натриева  соль 2- {3-ме- тил-4-феноксиэтокси)-пиридин-2-ил}-метил сульфинил-1Н- бензимидазола,

0,7 г тиоэфира, полученного в примере 37, раствор ли в 200 мл дихлорметана дл  получени  раствора, К этому раствору по част м при температуре от (-30) до (-40)°С добавл ли 0,39 г м-хлорнадбензойной кислоты . По окончании реакции в реакционную смесь при той же температуре добавл ли 0,12 г триэтиламина. Полученную смесь нагреавали от (-10) до 10°С за 30 мин. Образовавшийс  дихлорметановый слой промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри , сушили над сульфатом магни  и перегон ли дл  удалени  дихлорметана. Полученный остаток раствор ли в смеси, содержащей 20 мл этанола и 1,8 мл водной гидроокиси натри , дл  получени  раствора. Этот раствор выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из смеси этанол-эфир и получали 0,61 г указанного в названии примера целевого соединени  в виде коричневого твердого вещества.

Спектр ЯМР на  драх Н (DMCO - de)5 : 2,17 (ЗН, с), 4,32 (4Н, с), 4,36 (1 Н, д, Т - 13 Гц), 4,68 (1Н. д, Т - 13 Гц), 6,74 7.44 (ЮН. м), 8,22(1Н,д,Т 6Гц).

П р и м е р 40. 2- {4-{2-хлорэтокси)-3-ме- тилпиридин-2-ил}-метилтио -1Н-бензимид- азол и (2-(2-оксиэтокси)-этокси)-3-ме- тилпиридин-2-ил}-метилтио - 1 Н-бензими- дазол.

0,54 г гидроокиси натри  добавл ли к эталоновому раствору 3,1 г неочищенной смеси, содержащей 4-Ј2-(2-хлорэтокси)- этокси -2-хлорметил-3-метилпиридин и 2- хлорметил-4-(2-оксиэтокси)-этокси}-3-мет- илпиридин, который был получен хлорированием 2 - оксиметил - 4 (2-оксиэтокси)- этокси - 3 - метилпиридина, и 2 г 2 - мер- капто -1Н - бензимидазола дл  получени  смеси. Эту смесь перемешивали при 60°С 1,5

0

5

0 5

ч, охлаждали и перегон ли при пониженном давлении дл  удалени  этанола. Полученный остаток хроматографировали на колонке силикагел  и элюировали смесью этилацетата с н-гексаном и затем смесью метанол-этилацетат. Получили 1 г 2-{{4- 2-(2- хлорэтокси)-этокси}-3-метилпиридин-2-ил} -метилтио -1 Н-бензимидазола.

Спектр ЯМР на  драх 1Н ()5 :2,28 (с, ЗН), 3,56 4,04 (м, 6Н), 4,04 4,32 (м, 2Н), 4,4 (с. 2Н), 6,76 (д, Т - 6 Гц, 1Н), 7,08 7,32 (м. ЗН), 7,4 7.68 (м, 2Н), 8,36 (д. Т - 6 Гц, 1Н) и 1,9 г 2- {4-{2-(2-оксиэтокси)-эток- си -3-метилпиридин-2-ил}-метилтио- 1Н- бензимидазола.

Спектр ЯМР на  драх 1Н(СОС1з)3 :2,24 (с, ЗН), 3,56 4,28 (м, 8Н), 4,4 (с, 2Н). 6,12 (д, Т - 7 Гц, 1Н), 7,04 7,32 (м, 2Н), 7,4 7.68 (м, 2Н), 8,32 (д, Т - 7 Гц, 1Н).

Пример 41, Натриева  соль 2- {4-{2- (2-хлорэтокси}-этокси -3-метилпиридин-2- ил}-метилсульфинил- 1 Н-бензимидазола . 0,57 г м-хлорнадбензойной кислоты по част м добавл ли к раствору 1 г 2-{{4-$2- %2- хлорэтокси)-этокси-3-метилпиридин-2-ил}-м- етилтио}-1 Н-бензимидазола в 80 мл дихлорметана при помешивании и обезвоживании при - 50°С. Полученную смесь перемешивали 2 ч и нагревали до - 30°С с последующим добавлением 0,51 г триэтиламина при той же температуре. Полученную смесь подщелачивали 2 н. водным раствором карбоната натри  при - 10°С и экстрагировали дихлор- метаном. Экстракт сушили над сульфатом магни  и перегон ли дл  удалени  дихлорметана . Таким образом получали в остатке 1 г продукта. Этот остаток раствор ли в 26 мл 0,1 н. водной гидроокиси натри  с последующим добавлением этанола. Полученную смесь перегон ли при пониженном давлении . К полученному остатку добавл ли этанол и смесь снова дистиллировали при пониженном давлении дл  получени  остатка . К этому остатку добавл ли эфир и получали 1,07 г кристаллов.

Спектр ЯМР на  драх 1Н (DMCO - de) 5: 2,17 (с, ЗН), 3.56 3,96 (м. 6Н), 4,0 4,28 (м, 2Н), 4,04 (д, Т 12,6 Гц, 1Н), 4,68 (д, Т 12.6 Гц, 1 Н), 6,76 8,04 (м, ЗН). 7,36 7,6 (м, 2Н), 0 8,26 (д. Т 6 Гц, 1Н).

Пример 42.2-{{4-(3-этокси)-пропокси- 3-метилпиридин-2-ил}-метилтио}-1 Н- бензи- мидазол.

Смесь, содержащую 4,2 г {4-(3-этоксип- 55 ропокси)-3-метилпиридин-2-ил}-метилового эфира метансульфокислоты, 1,87 г 2-меркаптобензимидазола и 30 мл этанола, перемешивали при комнатной температуре 1 ч и дистиллировали дл  удалени  этанола Пол0

5

0

5

ученный остаток хроматографировали на колонке силикагел  и получали 0,88 г указанного в названии примера целевого соединени  и 5,1 г метансульфоната целевого соединени .

Спектр ЯМР на  драх 1Н(СОС1з) б : 1,19 (т, Т - 7,0 Гц, ЗН), 1,9 2,1 (м, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 3,48 (кв, Т - 7,0 Гц, 2Н), 3,58 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 4,11 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 6,73 (д, Т 5,7 Гц, 1Н). 6,97 7,20 (м. 2Н), 7,32 7,55 (м, 2Н), 8,31 (д, Т - 5,7 Гц, 1 Н).

Пример 43. Натриева  соль 2-{{4-{3- этоксипропоксиЭ-З-метилпиридин -и  ме- тилсульфинил -1Н- бензимидазола.

0,6 г (3-этоксипропокси)-3-метил- пиридин-2-ил}-метилтио 1 Н- бензимидазола раствор ли в 30 мл дихлорметана дл  получени  раствора. К этому раствору при - 45°С добавл ли 0,37 г 85%-й м-хлорнадбен- зойной кислоты. Через 2 ч к полученной смеси добавл ли 0,43 г триэтиламина с последующим добавлением 30 мл насыщенного водного раствора кислого карбоната натри . Полученную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре 1 ч и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магни  и фильтровали . Фильтрат концентрировали дл  получени  остатка. Этот остаток раствор ли в 16 мл 0,1 н. водной гидроокиси-натри  и пол- ученный раствор перегон ли дл  удалени  воды. Остаток сушили при пониженном давлении и кристаллизовали из эфира. Получали 0,54 г указанного в названии примера целевого соединени .

Спектр ЯМР на  драх 1Н (DMCO - de)5 : 1,11(т,,ОГц,ЗН), 1,7 (2,1(м, 2Н), 2,15 (с, ЗН), 3,2 3,6 (м, 4Н), 3,65 (с, ЗН), 4,09 (т, Т - 6.2 Гц, 2Н), 4,49 (Ав кв, Т - 11,8 Гц, & 17,0 Гц, 2Н), 6,65 7,0(м, ЗН), 7.2 7,6(м, 2Н), 8,2 (д, Т-5,6 Гц, 1Н).

Пример 44, (3-метоксиметокси)- пропокси-3-метилпиридин-2-ил}-метилтио - 1Н-бензимидазол.

Смесь, содержащую 1.8 г {4-(3-метоксиметокси )-пропокси-3-метилпиридин-2-ил}- метилового эфира метансульфокислоты, 0,76 г 2-меркаптобензимидазола, 0,29 г гидроокиси натри  и 50 мл этанола, перемеши- вали при комнатной температуре 1 ч и перегон ли дл  удалени  этанола. Полученный остаток очищали на колонке силикагел  методом хроматографии и получали 1,4 г указанного в названии примера целевого соединени .

Спектр ЯМР на  драх 1Н (CDCb) 6 :1,9 2,2 (м, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 3,33 (с, ЗН), 3,73 (т,1 Т-6,1 Гц, 2Н),4.16(т,Т 6,1 Гц, 2Н), 4.38(с,

2Н), 4.62 (с, ЗН), 6,76 (д, Т - 5.7 Гц, 1Н), 7,0 -7,2 (м. 2Н), 7,3 7,6 (м. 2Н), 8.34 (д, Г - 5,7 Гц, 1Н).

Пример 45. Натриева  соль 2-{{4-(3- метоксиметокси)-пропокси-3-метил пиридин-Зил-}- метилсульфинил -1 Н-бензимида- зола.

0.6 г 2- {4-{3-метоксиметокси)-пропокси- 3-метилпиридин 2-ил}-метилтио}-1 Н-бензи- мидазола раствор ли в 40 мл дихлорметана дл  получени  раствора. К этому раствору при - 45°С добавл ли 0,35 г 85%-й м-хлор- надбензойной кислоты. Через 2 ч к смеси при - 30°С добавл ли 0,64 г триэтиламина с последующим добавлением 40 мл насыщенного водного раствора кислого карбоната натри . Полученную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре 30 мин и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магни  и фильтровали , Фильтрат концентрировали до получени  остатка. Остаток раствор ли в 14,4 мл 0,1 н. водной гидроокиси натри  дл  получени  раствора, Этот раствор дистиллировали дл  удалени  воды, остаток суши- липри пониженном давлении, кристаллизовали из эфира и получали 0,57 г целевого соединени , указанного в названии примера.

Спектр ЯМР на  драх 1H(DMCO -de) д : 1,9 2,2 (м, 2Н), 2,17(с. ЗН), 3,22 (с, ЗН), 3,63 (т, Т 5,7 Гц, 2Н), 4,12 (т, Т- 5,7 Гц, 2Н), 4,56 Гс, 2Н). 4,41 4,85 (2Н). 6,84 7,1 (м, ЗН), 7,4 7,62 (м, 2Н). 8.26 (д, Т - 6,1 Гц, 1Н).

Пример 46. (2-метоксиэтокси)- этокси-3,5-диметилпиридин-2-ил}- метил- Н-бензимидазол

сн3 icHWH2ocH2CH2ocH,

Jv -А. -

Смесь, содержащую 3 г {4-{2-метоксиэ- токси)-этокси-3,5-диметилпиридин-2-ил}-м етилового эфира метансульфокислоты, 1,17 г 2-меркаптобензимидазола и 30 мл этанола перемешивали при комнатной температуре 1 ч и перегон ли дл  удалени  этанола. Остаток очищали хроматографией на колонке силикагел  и получали 0,8 г указанного в названии примера целевого соединени .

Спектр ЯМР на  драх 1Н(СОС1з)3 : 2,28 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 3,37 (с, ЗН), 3,5 3,9 (м, 6Н), 3,9 4,2 (м, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 7,1 7,3 (м, 2Н), 7,3 7,65 (м, 2Н), 8,24 (с, 1 Н).

Пример 47. Натриева  соль 2-{{4-{2- метоксиэтокси)-зтокси-3,5-диметилпирмди н-2-ил}- метилсульфинил}-1 Н-бензимидазо- ла,

0,5 г 2-{{4-{2-метоксиэтокси)-этокси-3,5- диметмлпиридин-2-ил}-метилтио}- 1 Н-беи- зимидазола раствор ли в 30 мл дихлорметана дл  получени  раствора, К этому раствору при - 45°С добавл ли 0,29 г 85%-Й м-хлорнадбензойной кислоты. Через 2 ч к полученной смеси добавл ли 0,34 г тризтиламина с последующим добавлением 30 мл насыщенного раствора карбоната натри . Смесь энергично перемешивали при комнатной температуре 1 ч и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магни  и фильтровали. Фильтрат концентрировали до получени  остатка. Этот остаток раствор ли в 12 мл 0,1 н. водной гидроокиси натри  дл  получени  раствора . Этот раствор перегон ли дл  удалени  воды. Полученный остаток сушили при пониженном давлении и кристаллизовали из «эфира. Получали 0,57 г целевого соединени , указанного в названии примера .

Спектр ЯМР на  драх (DMCO-de) о : 2,21 (с, 6Н), 3,25 (с. ЗН), 3.3 3,7 (м, 6Н). 3,7 4,0 (м, 2Н), 4,39 (А8 кв, Т - t3,2 Гц, 20,7 Гц, 2Н), 6.65 6,9 (м, 2Н), 7,2 7,5 (м, 2Н), 8,21 (с, 1Н).

Пример 48. 5-кэрбокси-2 {4-(2-бвнзи- локси)-этокси-3-метилпиридин-2-ил}-метил тио -1 Н-бензимидазол.

Смесь, содержащую 1,26 г 5-карбокси-2кислоты , нагревали с обратным холодильником 4 ч, обезвоживали систему с помощью молекул рного сита. Полученную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором карбоната натри  и перегон ли дл  удалени  этанола с последующим добавлением насыщенного йодного раствора кислого карбоната натри . Полученную смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магни  и фильтровали. Фильтрат концентрировали дл  получени  неочищенного продукта. Этот сырой продукт очищали хроматографией на колонке силикагел  и получали 0,76 г целевого соединени , указанного в названии примера.

Спектр ЯМР на  драх H(DMCO-de) б : 1,35 (т, Т - 7,0 Гц, ЗН), 2,25 (с, ЗН). 3,7 3,9 (м, 2Н), 4,15 4,3 (м, 2Н), 4,24 (кв, Т - 7,0 Гц, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 4,75 (с, 2Н), 6,96 (д, Т - 5,7 Гц), 7,32 (с, 5Н). 7,52 (д, Т - 8,5 Гц, 1Н), 7.79 (дд, Т - 1,3 Гц. 8,5 Гц, 1Н), 8.05 (д, Т - 1,3 Гц. 1 Н), 8,24 (д, Т 5,7 Гц, 1Н).

Пример 50. Натриева  соль 5-этокси- карбонил-2-{{4-{2-бензилокси)-этокси-3-ме , тилпиридин-2-ил}- метилсульфинил}-Щ- 25 бензимидазола. 0,7 г 5-этоксикарбонил-2 {4- 1 (2-бензилокси)-этокси-3-метилпиридин 2-и л}- метилтио -1Н-бензимидазола раствор - i ли в 50 мл дихлорметана дл  получени  раствора .

К этому раствору при - 45°С добавл ли 0,3 г 85%-й м-хлорнадбензойной кислоты. Через 2 ч полученную смесь нагревали до - 30 С с последующим добавлением 0,43 г триэтиламина. Через 30 мин полученную

10

15

20

30

, .С Ц-Цу nj i ,4. v f iweijjL/V-UK , i jjb-i-j i плсэтппсг wv rnvin иилучопгту tw

меркаптобензимидазола, 1,8 г 4-{2-бензи- 35 смесь нагревали до-10°С и затем добавл ли

локсиэтокси)-2-хлорметил-3-метилпириди- на, 0,57 г гидроокиси натри  и 150 мл метанола , перемешивали при 50°С 1,5 ч и-дистиллировали при пониженном давлении дл  удалени  метанола. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке силикагел  и перекристаллизовывали из смеси метанол-этил ацетат. Получали 1,52 г целевого соединени , указанного в названии примера.

Спектр ЯМР на  драх 1Н (DMCO -de) б: 2,25 (с, ЗИ), 3,65 3.9 (м, 2Н). 4,1 4,3 (м, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 6,95 (д. Т 5,7 Гц. 1Н), 7,32 (с, 5Н), 7,50 (д, Т - 8,3 Гц, 1Н), 7,79 (д, Т -1,3 Гц, 8.3 Гц. 1 Н), 8,04 (с, 1 Н). 8,24 (д, Т-5,7 Гц. 1Н).

Пример 49,5-этоксикарбонил-2 {4-{2- бензмлокси)-этокси-3-метилпиридин-2-ил} метилтио}-1 Н-бензимидазол.

Смесь, содержащую 1 г 5-карбокси-2 {4- (2-бёнзилокси)-этокси-3-метилпиридин-2-и л}- метилтио -1Н-бензимидазола, 200 мл этанола и 1 мл концентрированной серной

50 мл насыщенного водного раствора кислого карбоната натри . Полученную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре 30 мин и экстрагировали дих- ® лорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магни  и фильтровали. Фильтрат концентрировали, а остаток раствор ли в 10 мл дихлорметана с последующей добавкой 0,056 г 60%-го гидрида натри . Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин и дистиллировали дл  удалени  Дихлорметана. Образовавшийс  остаток кристаллизовали из эфира и получали 0,59 г целевого соединени , указанного в названии примера,

Спектр ЯМР на  драх н (ОМСО - de) б: 1,34 (т, Т - 7,0 Гц, ЗН), 2,18 (с, ЗН). 3,7 3,9 (м, 2Н), 4,1 4,3 (м. 2Н), 4,24 (кв, Т - 7,0 Гц. 2Н), 4,57 (с, ЗН). 4,65 (с, 2Н), 6,94 (д, Т - 5,7 Гц, Ш), 7.30 (с, 5Н), 7,50 7,86 (м, ЗН). 8,26 (Т-5,7 Гц, д, 1Н).

Пример 51. 2-{4-(4-метоксибутокси)- пиридин-2 ил}-метилтисИН-бензимидазоп.

45

50

55

кислоты, нагревали с обратным холодильником 4 ч, обезвоживали систему с помощью молекул рного сита. Полученную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором карбоната натри  и перегон ли дл  удалени  этанола с последующим добавлением насыщенного йодного раствора кислого карбоната натри . Полученную смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магни  и фильтровали. Фильтрат концентрировали дл  получени  неочищенного продукта. Этот сырой продукт очищали хроматографией на колонке силикагел  и получали 0,76 г целевого соединени , указанного в названии примера.

Спектр ЯМР на  драх H(DMCO-de) б : 1,35 (т, Т - 7,0 Гц, ЗН), 2,25 (с, ЗН). 3,7 3,9 (м, 2Н), 4,15 4,3 (м, 2Н), 4,24 (кв, Т - 7,0 Гц, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 4,75 (с, 2Н), 6,96 (д, Т - 5,7 Гц), 7,32 (с, 5Н). 7,52 (д, Т - 8,5 Гц, 1Н), 7.79 (дд, Т - 1,3 Гц. 8,5 Гц, 1Н), 8.05 (д, Т - 1,3 Гц. 1 Н), 8,24 (д, Т 5,7 Гц, 1Н).

Пример 50. Натриева  соль 5-этокси- карбонил-2-{{4-{2-бензилокси)-этокси-3-ме , тилпиридин-2-ил}- метилсульфинил}-Щ- 5 бензимидазола. 0,7 г 5-этоксикарбонил-2 {4- 1 (2-бензилокси)-этокси-3-метилпиридин 2-и л}- метилтио -1Н-бензимидазола раствор - i ли в 50 мл дихлорметана дл  получени  раствора .

К этому раствору при - 45°С добавл ли 0,3 г 85%-й м-хлорнадбензойной кислоты. Через 2 ч полученную смесь нагревали до - 30 С с последующим добавлением 0,43 г триэтиламина. Через 30 мин полученную

0

5

0

0

i jjb-i-j i плсэтппсг wv rnvin иилучопгту tw

5 смесь нагревали до-10°С и затем добавл ли

50 мл насыщенного водного раствора кислого карбоната натри . Полученную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре 30 мин и экстрагировали дих- ® лорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магни  и фильтровали. Фильтрат концентрировали, а остаток раствор ли в 10 мл дихлорметана с последующей добавкой 0,056 г 60%-го гидрида натри . Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин и дистиллировали дл  удалени  Дихлорметана. Образовавшийс  остаток кристаллизовали из эфира и получали 0,59 г целевого соединени , указанного в названии примера,

Спектр ЯМР на  драх н (ОМСО - de) б: 1,34 (т, Т - 7,0 Гц, ЗН), 2,18 (с, ЗН). 3,7 3,9 (м, 2Н), 4,1 4,3 (м. 2Н), 4,24 (кв, Т - 7,0 Гц. 2Н), 4,57 (с, ЗН). 4,65 (с, 2Н), 6,94 (д, Т - 5,7 Гц, Ш), 7.30 (с, 5Н), 7,50 7,86 (м, ЗН). 8,26 (Т-5,7 Гц, д, 1Н).

Пример 51. 2-{4-(4-метоксибутокси)- пиридин-2 ил}-метилтисИН-бензимидазоп.

5

0

5

20

Смесь, содержащую 2,55 г (0,017 моль) 2-меркаптобензимидазола, 5,09 г (0,022 моль) 2-хлорметил-4-(4-метоксибутокси)-пи- ридина, 0,84 г (0,020 моль) 95%-й гидроокиси натри  и 60 мл этанола, перемешивали 5 при 40°С 1.5 ч. По окончании реакции реакционную смесь перегон ли дл  удалени  растворител . Полученный остаток очищали хроматографией на колонке силикагел  (смесью этилацетата и н-гексана) и получали Ю 4,13 г целевого соединени , указанного в названии примера.

СпектрЯМР на  драх 1H(DMCO-de) б : 1,43 1,84 (м, 4Н), 3.21 (с, ЗН), 3,31 (т, Т - 6,2 Гц. 2Н), 3.99 (т. Т - 6,2 Гц. 2Н), 4.59 (с. 2Н). 15 6,75 6.89 (м, 1Н), 7,04 7.21 (м, 2Н), 7.25 7.56 (м, 2Н), 8,31 (д, Т - 6,2 Гц, 1Н).

Пример 52. Натриева  соль 2- 4-{4- метоксибутокси)-пиридин-2-ил -метилсуль- финил-1Н- бензимидазола.

2,06 г (0,006 моль) 2-{4-(4-метоксибуток- си)-пиридин-2-ил -метилтио-1Н-бензимида- зола раствор ли в 80 мл дихлорметана дл  получени  раствора. К этому раствору при - 40°С в атмосфере азота добавл ли 1,30 г 25 (0,006 моль) 80%-й м-хлорнадбензойной кислоты и 5 мл метанола. Полученную смесь перемешивали 1,5 ч. После завершени  реакции в реакционную смесь добавл ли 1 г триэтиламина. Полученную смесь нагревали до- 10°Сс последующим добавлением 50 мл 2 н. водного раствора карбоната натри . Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин и 2 раза экстрагировали 150 мл дихлорметана. Экстракт сушили над сульфатом магни  и фильтройа- ли. Фильтрат перегон ли дл  удалени  растворител , а полученный остаток сушили в вакууме до получени  масла. Это масло раствор ли в 54 мл 0,1 н. водной гидроокиси натри  с последующей добавкой этанола. Полученную смесь перегон ли дл  удалени  растворител . Образовавшийс  остаток 3 раза промывали эфиром, сушили в вакууме и получали 2.02 г целевого соединени , указанного в названии примера, в виде белого порошка.

Спектр ЯМР на  драх н (DMCO - de) 5: 1,40 1,74 (м, 4Н), 3,17 3.40 (м. 2Н), 3.23

при - 40°С в атмосфере азота добавл ли 1,0 г (0,005 моль) 80%-й м-хлорнадбензойной кислоты. Полученную смесь перемешивали 15 мин. По окончании реакции в реакцион ную смесь добавл ли 0,8 г триэтиламина Полученную смесь нагрерали до - 10°С последующим добавлением 30 мл 2 н. вод ного раствора карбоната натри . Получен ную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин и трижды экстрагирова ли 100 мл дихлорметзна. Экстракт сушили над сульфатом магни  и фильтровали. Филь трат концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме. Полученный остаток раствор ли в 50 мл 0,1 н. водной гидроокиси натрии  с последующим добав лением этанола. Полученную смесь дистил лировали дл  удалени  растворител , а остаток промывали эфиром, сушили в вакууме и получали 1,7 г целевого соединени  указанного в названии примера, в виде бе лых кристаллов.

Спектр ЯМР на  драх Н (DMCO - de) д 1,70 1,98 (м, 2Н), 3.22 (с. ЗН), 3,37 (т. Т - 6.2 Гц, 2Н), 3,44 3,89 (м, 2Н), 4,47 (АВ кв Т - 12,3 Гц, ДУ 10.6 Гц. 2Н). 6.70 6.94 (м 4Н),7,,53(м,2Н),8,32(д,Т 5.8Гц,1Н)

Пример 55. 2- 4-{3-(2-метоксиэтокси}- пропокси}-3-метилпиридин-2-ил - метил- тио-1 Н-бензимидазол.

2.24 г триэтилзмина и 1,27 г метансуль- фонилхлорида добавл ли к раствору 1.4 г неочищенного 2-оксиметил-4-{3-(2-меток- си)}-3-метилпиридина в дихлорметане при - 35 30°С.

Полученную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры с последую- щим добавлением насыщенного водного раствора кислого карбоната натри . Полученную смесь перемешивали 30 мин и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магни  и дистиллировали при пониженном давлении дл  удалени  хлороформа. Получали 1,9 45 неочищенного 4-{3-(2-метоксиэтокси)про- покси}3-метилпиридин-2-ил -метилового эфира метансульфокислоты в виде красного масла. К этому маслу добавл ли 0,83 г 2-мер- капто-1 Н-бензимидазола. Полученную

30

40

(с, ЗН), 3,66 3,88 (м, 2Н), 4,48 (АВ кв, Т 50 смесь перемешивали вместе с 20 мл этанола 12.5 Гц, Д 12,7 Гц , 2Н). 6,60 7,00 (м, ЗН), 7,35 7,58 (м, 2Н), 8,32 (д, Т - 6.6 Гц. 1Н).

Пример 53.2-{4-{3-метоксипропокси)- пиридин-2-ил -метилтио-1 Н-бензимидазол.

1,65 г (0,005 моль) 2- 4-{3-метоксипро- покси)-пиридин-2-ил -метилтио-1 Н-бензимидазола раствор ли в 50 мл дихлорметана дл  получени  раствора. К этому раствору

при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавл ли насыщенный водный раствор кислого карбоната натри . Полученную смесь перемешивали при комнзт- 55 ной температуре 30 мин и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магни  и перегон ли при пониженном давлении дл  получени  остатка Остаток хроматографировали на колонке силикагел 

0

5

5

5

при - 40°С в атмосфере азота добавл ли 1,08 г (0,005 моль) 80%-й м-хлорнадбензойной кислоты. Полученную смесь перемешивали 15 мин. По окончании реакции в реакционную смесь добавл ли 0,8 г триэтиламина. Полученную смесь нагрерали до - 10°С с последующим добавлением 30 мл 2 н. водного раствора карбоната натри . Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин и трижды экстрагировали 100 мл дихлорметзна. Экстракт сушили над сульфатом магни  и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме. Полученный - остаток раствор ли в 50 мл 0,1 н. водной гидроокиси натрии  с последующим добавлением этанола. Полученную смесь дистиллировали дл  удалени  растворител , а остаток промывали эфиром, сушили в вакууме и получали 1,7 г целевого соединени , указанного в названии примера, в виде белых кристаллов.

Спектр ЯМР на  драх Н (DMCO - de) д : 1,70 1,98 (м, 2Н), 3.22 (с. ЗН), 3,37 (т. Т - 6.2 Гц, 2Н), 3,44 3,89 (м, 2Н), 4,47 (АВ кв. Т - 12,3 Гц, ДУ 10.6 Гц. 2Н). 6.70 6.94 (м, 4Н),7,,53(м,2Н),8,32(д,Т 5.8Гц,1Н).

Пример 55. 2- 4-{3-(2-метоксиэтокси}- пропокси}-3-метилпиридин-2-ил - метил- тио-1 Н-бензимидазол.

2.24 г триэтилзмина и 1,27 г метансуль- фонилхлорида добавл ли к раствору 1.4 г неочищенного 2-оксиметил-4-{3-(2-меток- си)}-3-метилпиридина в дихлорметане при - 5 30°С.

Полученную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры с последую- щим добавлением насыщенного водного раствора кислого карбоната натри . Полученную смесь перемешивали 30 мин и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магни  и дистиллировали при пониженном давлении дл  удалени  хлороформа. Получали 1,9 5 неочищенного 4-{3-(2-метоксиэтокси)про- покси}3-метилпиридин-2-ил -метилового эфира метансульфокислоты в виде красного масла. К этому маслу добавл ли 0,83 г 2-мер- капто-1 Н-бензимидазола. Полученную

0

0

0 смесь перемешивали вместе с 20 мл этанола

смесь перемешивали вместе с 20 мл этанола

при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавл ли насыщенный водный раствор кислого карбоната натри . Полученную смесь перемешивали при комнзт- ной температуре 30 мин и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магни  и перегон ли при пониженном давлении дл  получени  остатка Остаток хроматографировали на колонке силикагел 

и элюировали смесью этилацетата и н-гек- сана, Получали 1,55 г масла.

Спектр ЯМР на  драх 1Н ()5 : 2,12 (кв. Т 6,15 Гц, 2Н), 2,25 (с, 2Н), 3,36 (с, ЗН), 3,56 (м. 2Н). 3,66 (т, Т 6,15 Гц, 2Н), 4,14 (т, Т 6,15 Гц, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 6,77 (д, Т 5,72 Гц, Ж), 7,1 7,25(м,2Н), 7,528 (м,2Н), 8,33 (д. Т 5,72 Гц, 1Н)

Пример 56. Натриева  соль 2-{4-{3- (2-метоксиэтокси)-пропокси}-3-метилпири- дин-2-ил - метилсульфинил-1 Н-бензимида- зола.

681 мг 85%-1 м-хлорнадбензойной кислоты по част м добавл ли к раствору 1,3 г 2-{4-{3-{2-метоксиэтокси)-пропокси}-3-мет- илпиридин-2-ил - метилтио-1 Н-бензимида- зола в 70 мл дихлорметана при помешивании и обезвоживании. Полученную смесь перемешивали 30 мин с последующей добавкой 438 мг триэтиламина. Полученную смесь нагревали до - 20°С, затем добавл ли 2 н. водный раствор карбоната натри . Смесь перемешивали при каомнатной температуре 30 мин и 2 раза экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали насыщенным водным растворм кислого карбоната натри , сушили над сульфатом магни  и отгон ли при пониженном давлении дл  получени  неочищенного масла. К этому маслу добавл ли 30 мл 0,1 н. водной гидроокиси натри  и этанол. Полученную смесь дистиллировали при пониженном давлении и температуре 40°С дл  удалени  среды. К полученному остатку снова добавл ли этанол и смесь перегон ли при пониженном давлении дл  удалени  среды. Остаток кристаллизовали из безводного эфира и получали 1,24 г кристаллов.

Спектр ЯМР на  драх 1H(DMCO-d6)5 : 1.98 (кв, Т - 6.15 Гц, 2Н), 2,15 (с, ЗН), 3,22 (с, ЗН). 3.47 (м, 4 Н), 3,56 (т, Т - 6,15 Гц, 2Н). 4,09 (т, Т 6,15 Гц, 2Н), 4,542 (АВ кв, Т 13,18 Гц, to 14,74 Гц, 1Н), 6,8 7,0 (м, ЗН), 7,39 7,57 (м, 2Н), 8,27 (д, Т 5,71 Гц, 1 Н).

Пример 57. 2- {4-{4-метоксибутокси)- 3-метилпиридин-2-ил}-метилтио}-1 Н- бензи- мидазол.

611 мг триэтиламина и 686 мг мета- нсульфонилхлорида добавл ли к раствору 0,84 г неочищенного 2-окси-4-(4-метоксибу- токси)-8-метилпиридина в 30 мл дихлорметана при - 20°С при перемешивании и обезвоживании полученной смеси. Эту смесь постепенно нагревали до комнатной температуры, затем добавл ли насыщенный водный раствор кислого карбоната натри . Смесь перемешивали 30 мин и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магни  и дистиплировали при пониженном давлении дл  удалени  хлороформа. Таким образом получали красное масло. К этому маслу добавл ли 560 мг 2-меркапто-1Н-бензимидазола и 30 мл этанола. Полученную смесь перемешивали

при комнатной температуре 30 мин, подщелачивали 2 н. водным раствором карбоната натри  и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магни  и перегон ли при пониженном давлении дл 

удалени  хлороформа. Полученный остаток хроматографировали на колонке силикагел  и элюировали смесью этилацетата и н-гек- сана. Получали 0,42 г масла.

Спектр ЯМР на  драх 1Н () 5 : 1,4

2,16 (м, 4Н), 2.26 (с, ЗН). 3,35 (с, ЗН), 3,45 (т,

Т 5,72 Гц, 2Н), 4,06 (т, Т - 5,72 Гц, 2Н), 4,37

(с, 2Н), 6,74 (д, Т - 5,71 Гц, 1 Н). 7,1 7,25 (м,

2Н), 7,48 7,56 (м, 2Н), 8,33 (д, Т 5,72 Гц,

1Н).

Пример 15 (подготовительный). 4-{3- (2-метоксиэтокси)пропокси}-3-метилпирид ин-2-ил -метиловый эфир метансульфокис- лоты.

2,24 г триэтиламина и 1,27 г метансульфонилхлорида добавл ли к раствору 1,4 г неочищенного 2-окси-4-{3-(2-метоксиэток- си)}-3-метилпиридина в дихлорметане при - 30°С дл  получени  смеси. Эту смесь доводили до комнатной температуры с последующим добавлением насыщенного водного раствора кислого карбоната натри . Полученную смесь перемешивали 30 мин и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магни  и перегон ли

при пониженном давлении дл  удалени  хлороформа. Получали 1,9 г неочищенного красного масла.

Пример 58.2- 4-{3-(2-метоксиэтокси)- пропокси}-3-метилпиридин-2-ил - метилтио-1Н-бензимидазол .

Смесь, содержащую 1,9 г неочищенного 4-{3-(2-метоксиэтокси)-пропокси}-3-метил пиридин-2-ил -метилового эфира мета- нсульфокислоты, 0,83 г 2-меркапто-1Н-бензимидазола и 20 мл этанола, перемешивали при комнатной температуре 1 ч. подщелачивали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри  и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магни  и перегон ли при пониженном давлении. Полученный остаток хроматографировали на колонке силикагел  и элюировали смесью этилацетата и н-гексана. Получали 1.5 г масл нистого продукта.

Спектр ЯМР на  драх н ()5 : 2,12 (кв, Т - 6,2 Гц, 2Н). 2,25 (с, ЗН), 3,36 (с, ЗН), 3,57 (м,2Н), 3,66 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 4,14 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 4,37 (с, 2Н). 6,77 (д. Т - 3,1 Гц,

1Н), 7,15 (м, 2Н). 7,53 (м, 2Н), 8,39 (д. Т - 3,1 Гц, 1Н).

Пример 16 (подготовительный), 2- хлорметил-4-(4-метоксибутокси)-пиридин.

5,6 г неочищенного 2-оксиметил-4-(4- метоксибутокси)-пиридина раствор ли в 80 мл хлороформа дл  получени  раствора. К этому раствору по капл м добавл ли раствор 3,8 г хлористого тионила в 10 мл хлороформа при 0°С в течение 1 ч. После завершени  реакции реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри  в 2 раза экстрагировали 200 мл хлороформа. Экстракт сушили над сульфатом магни  и фильтровали . Фильтрат перегон ли дл  удалени  растворител . Полученный остаток сушили в вакууме и получали 5,09 г целевого Соединени , указанного в названии примера, в виде неочищенного масла.

Спектр ЯМР на  драх 1Н() б : 1,55 2,05 (м, 4Н), 3.35 {С, ЗН), 3.38 3,53 (м, 2Н), 3,91 4.17 (м, 2Н), 4.61 (с, 2Н), 6,55 7,01 (м,2Н).8,36(д,Т-6,2Гц, 1Н).

Пример 17 (подготовительный). 2-ок- симетил-4-(4-метоксибутокси)-пиридин.

5,06 г (0,024 моль) 1-оксида 4-(4-метокси- бутокси)-2-метилпиридина раствор ли в 80 мл уксусного ангидрида дл  получени  раствора . Этот раствор перемешивали при 100°С 1 ч, охлаждали и перегон ли дл  удалени  растворител . К остатку добавл ли 150 мл 1 н. хлористоводородной кислоты. Полученную смесь перемешивали при 100°С 1 ч, охлаждали, нейтрализовали кислым карбонатом натри  и 2 раза экстрагировали 200 мл хлороформа, Экстракт сушили над сульфатом магни  и фильтровали. Фильтрат дистиллировали дл  удалени  растворител , а остаток сушили в вакууме и получали 5,66 г указанного в названии примера соединени  в виде неочищенного масла .

Спектр ЯМР на  драх Н (СОС1з)5 :1,58 2,08 (м, 4Н), 3,32 3,54 (м, 2Н), 3,34 (с, ЗН), 3.82 4,16 (м, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 5,02 (с, Ж), 6,54 6,88 {м, 2Н), 8,30 (д, Т - 6,2 Гц. 1 Н).

Пример 18 (подготовительный). 1-ок- сид 4-(4-метоксибутокси)-2-метилпиридина.

6,77 г (0,065 моль) 4-метоксибутанола раствор ли в 60 мл диметилсульфоксида дл  получени  раствора. К этому раствору при комнатной температуре в атмосфере азота добавл ли 2,6 г (0,065 моль)бО%-ного гидрида натри . Полученную смесь нагревали до 60°С, перемешивали 1 ч и охлаждали до комнатной температуры, К полученной смеси по капл м добавл ли раствор 4,66 7 (0,032 моль) 1-оксида 4-хлор-2-метилпири0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

дина в 20 мл диметилсульфоксида. Смесь перемешивали при40°С 1 ч. После завершени  реакции к смеси добавл ли 5 мл воды и полученную смесь выпаривали досуха дл  удалени  растворител . К остатку добавл ли 150 мл воды. Полученную смесь 4 раза экстрагировали 200 мл хлороформа. Экстракт сушили над сульфатом магни  и фильтровали . Фильтрат дистиллировали дл  удалени  растворител . Остаток очищали хроматографией на колонке силикагел  (про вл ли смесью этилацетат-метанол) и получали 5,06 г указанного в названии примера соединени  в виде масла.

Спектр ЯМР на  драх 1Н ()3 : 1,54 2,07 (м, 4Н), 2.52 (с. ЗН), 3.36 (с, ЗН). 3,44 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 4,01 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 6,60 6,84 (м. 2Н), 8,14 (д, Т - 5.3 Гц. 1 Н).

Пример 19 (подготовительный). 4-ме- токсибутанол СНзОСН2СН2СН2СН20Н.

27,04 г (0,3 моль) 1,4-бутандиола раствор ли в 150млтетрагидрофуранадл  получени  раствора. К этому раствору при 0°С в атмосфере азота добавл ли 7,2 г (0,18 моль) 60%-го гидрида натри . Полученную смесь нагревали с обратным холодильником 1 ч и охлаждали до 0°С. К полученной смеси по капл м добавл ли 21,73 г (0,15 моль) 98%-го йодистого метила. Смесь перемешивали при 30°С или ниже в течение 1,5 ч. По окончании реакции реакционную смесь фильтровали . Фильтрат перегон ли дл  удалени  растворител . К остатку добавл ли 200 мл воды и полученную смесь промывали 200 мл н-гексана и экстрагировали 200 мл хлороформа 4 раза. .Экстракт сушили над сульфатом магни  и фильтровали. Фильтрат дистиллировали дл  удалени  растворител . Получали 14,5 г соединени , указанного в названии примера.

Спектр ЯМР на  драх 1Н (СООз) д : 1,54 1,80 (м, 4Н), 1,71 (с, 1Н), 3.32 (с, ЗН). 3,34 3,73 (м, 4Н).

Пример 20 (подготовительный). 2- хлорметил-4-(3-метоксипропокси)-пиридин.

Раствор 2.6 г (0,022 моль) хлористого тионила в 10 мл хлороформа по капл м добавл ли к раствору 3,64 г (0,018 моль) 2-ок- симетил-4-метоксипропоксипиридина в 60 мл хлороформа при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали 1 ч,нейтрализовали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри  и экстрагировали хлороформом. Хлороформовый слой сушили над сульфатом магни  и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали 3,23 г указанного в названии примера соединени  в виде неочищенного продукта.

Спектр ЯМР на  драх 1Н (CDCto) д : 1,80 2,20 (м. 2Н). 3,31 (с. ЗН), 3,49 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 4,07 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 6,52 6,96 (м, 2Н), 8,26 (д, Т - 5.3 Гц, 1Н).

Пример 21 (подготовительный). 2-ок- симетил-4-(3-метоксипропокси)-пиридин.

4,05 г (0,02 моль) 1-оксида 4-метоксип- ропокси-2-метилпиридина раствор ли в 50 мл уксусного ангидрида дл  получени  раствора . Этот раствор перемешивали при 90°С 0,5 ч и охлаждали с последующим добавлением этанола. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем добавл ли 150 мл хлористо-водород- ной кислоты. Полученную смесь перемеши- вали при 100°С 1 ч, охлаждали, нейтрализовали кислым карбонатом натри  и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магни  и фильтровали . Фильтрат перегон ли дл  удалени  рас- творител . Таким образом получали 3,64 г неочищенного соединени , указанного в названии примера.

Спектр ЯМР на  драх 1Н ()5 :1,83 2.20 (м, 2Н). 3,30 (с, ЗН), 3,49 (т, Т - 5,3 Гц, 2Н), 4,05 (т. Т 5.3 Гц. 2Н), 4.64 (с, 2Н), 4.70 (с, 1Н). 6.48 6.86 (м, 2Н), 8,21 (д, Т- 6,2 Гц, 1Н).

Пример 22 (подготовительный). 4-(3- метоксипропокси)-2-метилпиридина 1-ок- сид.

5,85 г (0,065 моль) метоксипропанола раствор ли в 60 мл диметилсульфоксида дл  получени  раствора. К этому раствору при комнатной температуре в атмосфере азота добавл ли 2,6 г (0.065 моль) гидрида натри . Полученную смесь перемешивали при 60°С 0,5 ч. К смеси при охлаждении льдом по капл м добавл ли раствор 4,66 г (0,0325 моль) 1-оксида 4-хлор-2-метилпиридина в 20 мл диметилсульфоксида. Смесь перемешивали при 40 С 1 ч. По окончании реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до получени  твердого вещества. К этому твердому веществу добавл ли 200 мл воды. Полученную смесь экстрагировали хлороформом, экстракт сушили над сульфатом магни  и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на колонке силикагел  (смесью этилацетат- метанол). Получили 4,09 г соединени , указанного в названии примера.

Спектр ЯМР на  драх 1Н(СОС1з)5 : 1,80 2,24 (м, 2Н), 2,48 (с, ЗН), 3,31 (с, ЗН), 3.48 (т. Т - 6,3 Гц, 2Н), 4,02 (т, Т - 6,3 Гц, 2Н), 6,50 б,78 (м, 2Н), 8,04 (д. Т 7,2 Гц, 1 Н).

Пример 23 (подготовительный). 1-ок- сид 4-хлор-2-метоксипиридина,

15,4 г (0,1 моль) 1-оксида 2-метил-4-нит- ропиридина добавл ли к 78,5 г (1 моль) хлористого ацетила при - 10°С. Полученную смесь перемешивали при охлаждении льдом 0,5 ч. По окончании реакции в реакционную смесь добавл ли 300 мл воды со льдом. Полученную смесь нейтрализовали карбонатом натри  и экстрагировали хлороформом . Экстракт сушили над сульфатом магни  и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на колонке силикагел  ( смесью этилацетата, н - гексана и метанола). Получали 4,7 г указанного в названии примера соединени .

Спектр ЯМР на  драх 1Н(СОС1з)5 : 2,48 (с, ЗН), 6,94 7.30 (м, 2Н), 8,09 (д, Т - 7,2 Гц, 1Н).

Пример 59. Натриева  соль (4- метоксибутокси)-3-метилпиридин-2-ил}-ме- тилсульфинил -1Н- бензимидазола.

0,4 г 2- {4-метоксибутокси)-3-метилпи- ридин-2-ил}-метилтио -1 Н- бензимидазола раствор ли в 40 мл дихлорметана при обезвоживании дл  получени  раствора. К этому раствору при - 40°С по част м добавл ли 227 мг м-хлорнадбензойной кислоты. Полученную смесь перемешивали 30 мин с последующим добавлением 160 мг триэтиламина. Смесь нагревали до - 20°С с последующим добавлением 30 мл 2 н, водного раствора карбоната натри . Полученную смесь перемешивали 40 мин и экстрагировали дихлор- метаном. Экстракт промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри , сушили над сульфатом магни  и перегон ли при пониженном давлении дл  удалени  дихлорметана. Таким образом получали 0,43 г масл нистого продукта. Это вещество раствор ли в смеси, содержащей 11,2 мл 0,1 н. водной гидроокиси натри  и 30 мл этанола, и полученный раствор перегон ли при пониженном давлении дл  удалени  растворител , К остатку добавл ли этанол и полученную смесь дистиллировали при пониженном давлении дл  удалени  растворител . Остаток кристаллизовали из смеси этанол-эфир и получали 0,37 г целевого соединени , указанного в названии примера , в виде кристаллов.

Спектр ЯМР на  Драх 1H(DMCO -de) д : 1,84 (м, 4Н), 2,16 (с, ЗН), 3,24 (с, ЗН), 3,38 (т. Т - 6,2 Гц. 2Н), 4,06(т, Т 6,2 Гц, 2Н), 4,55 (АВ кв, Т - 13,2 Гц, & 18.1 Гц , 2Н), 6.8 6,98 (м, ЗН), 7.4 7,6 (м, 2Н), 8,27 (д, Т - 5,3 Гц. 1Н).

Пример 24 (подготовительный). 1-оксид 4-(3-метоксипропокси)-2,3,5-триметил- пиридина.

4,5 г (0,05 моль) метрксипропэнола раствор ли в 45 мл диметилсульфоксида дл  получени  раствора. К этому раствору добавл ли 2 г 60%-го гидрида натри  при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь нагревали до 60°С и перемешивали 1 ч. По окончании реакции в реакционную смесь при комнатной температуре по капл м добавл ли раствор 4,3 г (0,025 моль) 1-оксида 4-хлор-2,3,5-триметил- пиридина в 15 мл диметилсульфоксида. Полученную смесь перемешивали при 60°С 5 ч, охлаждали и перегон ли досуха дл  удалени  растворител . К остатку добавл ли 200 мл воды. Полученную смесь экстрагировали 5 раз 150 мл хлороформа. Экстракт сушили над сульфатом магни  и фильтровали. Фильтрат дистиллировали дл  удалени  растворител . Остаток очищали хроматографией на колонке силикагел  (смесью этилацетата и н-гексана) и получали 4,27 г соединени , указанного в названии примера, в виде масла .

Пример 25 (подготовительный). 2-ок- симетил-4-(3-метоксипропокси}-3,4-димет- илпиридин.

4.25 г (0,019 моль) 1-оксида 4-(3-меток- сипропокси)-2,3,5-тримстилпиридина раствор ли в 40 мл уксусного ангидрида дл  получени  раствора. Этот раствор перемешивали при 100°С 30 мин, охлаждали и перегон ли дл  удалени  растворител . Таким образом получали масло. К маслу добавл ли 50 мл 1 н. хлористоводородной кислоты. Полученную смесь перемешивали при 100°С 1 ч, охлаждали, нейтрализовали кислым карбонатом натри  и 3 раза экстрагировали 150 мл хлороформа. Экстракт сушили над сульфатом магни  и фильтровали. Фильтрат перегон ли дл  удалени  растворител . Остаток сушили в вакууме и получали 4,7 г указанного в названии примера соединени  в виде неочищенного масла.

Спектр ЯМР на  драх 1Н ()5 :1,80 2,28(м, 2Н). 2,08(с, ЗН), 2,23(с, ЗН), 3,34 (с, ЗН), 3,58 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н). 3,87 (т, Т - 6,2 Гц,, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 8.10 (с, 1Н).

Пример 26 (подготовительный). 2- хл орметил-4-(3-метоксип ропокси)-3,5-диме - тилпиридин.

4,7 неочищенного 2-оксиметил-4-(3-ме- токсипропокси)-3,5-диметилпридина раствор ли в 50 мл хлороформа дл  получени  раствора. К этому раствору при 0°С по капл м добавл ли раствор 2,7 г хлористого ти- онила в 10 мл хлороформа и полученную смесь перемешивали при 0°С 1 ч. После завершени  реакции реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри  и 2 раза

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

экстрагировали 150 мл хлороформа. Экстракт сушили над сульфатом магни  и филь- тровали. Фильтрат перегон ли дл  удалени  растворител . Полученный остаток сушили в вакууме и получали 4.52 г указанного в названии примера соединени  в виде неочищенного масла.

Спектр ЯМР на  драх 1Н(СОС1з)5 ; 1,70 2,20 (м, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 2.34 (с, ЗН), 3,38 (с. ЗН). 3.61 (т. Т - 6.2 Гц, 2Н), 3,91 (т, Т 6,2 Гц, 2Н),4,67(с.2Н),8,18(с, 1Н).

Пример 60.(3-метоксипропокси}- 3,4-диметилпиридин-2-ил -метилтио-1Н- бензимидазол.

Смесь, содержащую 2.25 г (0,015 моль) 2-меркаптобензимидазола, 4.52 г (0,0185 моль) 2-хлорметил-4-(3-метоксипропокси)- 3.5-диметилпиридинз, 0,63 г (0,015 моль) 95%-й гидроокиси натри  и 50 мл этанола перемешивали при 40°С б ч. По окончании реакции реакционную смесь перегон ли дл  удалени  растворител . Остаток очищали хроматографией на колонке силикагел  (смесью этилацетата и н-гексана) и получали 4,62 г целевого соединени , указанного в названии примера, в виде бледножелтого масла.

Пример 61. Натриева  соль (3- метоксипропокси)-3.4-диметилпиридин-2- ил -метилсульфинил-1- бензимидазола.

1,5 г (3-метоксипропокси)-3,4-диме- тилпиридин-2-ил -метилтио-1 Н- бензимидазола раствор ли в 90 мл дихлорметана при обезвоживании дл  получени  раствора, К раствору по част м при -40°С добавл ли 870 мг м-хлорнадбензойной кислоты. Полученную смесь перемешивали 30 мин, затем до- бавлли 599 мг триэтиламина. Смесь нагревали до -20°С с последующим добавлением 80 мл 2 н. водного раствора карбоната натри . Полученную смесь перемешивали 1 ч и экстрагировали дихлор- метаном. Экстракт промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри , сушили над сульфатом магни  и пере- гон ли при пониженном давлении. Получали 1,4 г кристаллов. 800 мг кристаллов раствор ли в смеси, содержащей 21,4 мл 0.1 н. водной гидроокиси натри  и этанол . Полученный раствор дистиллировали при пониженном давлении дл  удалени  растворител .

Остаток раствор ли в этаноле и раствор перегон ли при пониженном давлении дл  удалени  растворител . Полученный остаток кристаллизовали из смеси этанол-эфир и получали 800 мг кристаллов,

Спектр ЯМР на  драх 1Н (DMCO - de) 5: 1,94 (квин.Т 6,2 Гц, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 2.19 (с,

ЗН), 3,25 (с, ЗН), 3,51 (т, Т 6.6 Гц, 2Н), 3.80 (т, Т - 6,6 Гц, 2Н), 4,51 (А8 кв, Т - 13,2 Гц, Av 17,0 Гц, 2Н). 6,8 6,9 (м, 2Н), 7,4 7,7 (м, 2Н},8,21 (с, 1Н).

П р и м е р 62.2- 4-{3-{(2-метоксизтокси)- метокси}-пропокси)-3-метилпиридин-2- ил}- метилтио-1 Н-бензимидазол.

1,8 г 2-оксиметил-4- 3-{(2-метоксиэток- си)-метокси}-пропокси -3- метилпиридина раствор ли в 40 мл дихлорметана при обезвоживании дл  получени  раствора с последующим добавлением 2,47 г триэтиламина. К полученной смеси добавл ли при охлаждении льдом по част м 1,4 г метансульфо- нилхлоридэ. Смесь перемешивали 30 мин, подщелачивали насыщенным водным раствором углекислоты и экстрагировали хлороформом . Экстракт сушили над сульфатом магни  и перегон ли при пониженном давлении . Остаток раствор ли в 30 мл этанола с последующей добавкой 917 мг 2-меркап- то-1Н-бензимидазола и 367 мг гидроокиси натри . Смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин и перегон ли при пониженном давлении дл  удалени  этанола . Остаток хроматографировали на колонке силикагел  и элюировали смесью этилаце- тата и н-гексана. Получали 2,1 г целевого соединени , указанного в названии примера , в форме тиоэфира.

Спектр ЯМР на  драх 1Н(СОС1з)5 :2,11 (квин.,Т 6,2Гц,2Н),2,25(с,ЗН),3,35(с.ЗН), 3,58 (м. 4Н), 3,75 (т, Т 6,2 Гц, 2Н), 4,13 (т, Т - 6,2 Гц. 2Н), 4,38 (с. 2Н), 4,71 (с, 2Н), 6,75 (д, Т 5,7 Гц, 1Н), 7,1 7,3 (М, 2Н), 7,4 7.6(м, 2Н). 8,32 (д, Т - 5,7 Гц, 1Н).

Пример 63. Натриева  соль 2- 4-{3- {(2-метоксиэтокси)-метокси}-пропокси)-3-м етилпиридин- 2-ил}-метилсульфинил-1 Н- бензимидазола.

1,1 г (3-{(2-метоксиэтокси)-меток- си}-пропокси)-3-метилпиридин-3- ти тио-1Н-бензимидазола раствор ли в 80 мл дихлорметана при обезвоживании дл  получени  раствора. К этому раствору при -40°С по част м добавл ли 544 кг м-хлорнад- бензойной кислоты. Полученную смесь перемешивали 30 мин с последующим добавлением 379 мг триэтиламина. Полученную смесь нагревали до.-20°С, затем добавл ли 40 мл 2 н. водного раствора кар - боната натри . Смесь перемешивали 30 мин и экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри , сушили над сульфатом магни  и перегон ли при пониженном давлении дл  удалени  растворител . Остаток раствор ли в смеси, содержащей 24

,мл 0,1 н, водной гидроокиси натри  и 40 мл этанола. Полученный раствор перегон ли при пониженном давлении дл  удалени  растворител  с последующей добавкой 40 мл этанола. Смесь снова перегон ли при пониженном давлении дл  удалени  этанола . Остаток кристаллизовали из смеси этанол-эфир и получали 0,98 г целевого соединени , указанного в названии примера .

Спектр ЯМР на  драх Н(ОМСО -de) б : 2,02 (квин., Т 6,2 Гц, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 3,23 (с, ЗН), 3,49 (м, 4Н), 3,65 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 4,12 (т, Т 6,2 Гц, 2Н), 4,56 (АВ кв, Т - 21,1 Гц, ДУ 16,8 Гц, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 6.84 6,99 (м, ЗН), 7,4 7,5 (м. 2Н), 8,28 (д, Т 5,7 Гц, 1Н).

Пример 27 (подготовительный). 4-(2- фторметокси)-этокси-2,3-диметилпиридина М-оксид.

0,49 г гидрида натри  постепенно добавл ли при комнатной температуре в атмосфере азота к раствору 1 г 4-{2-оксиэтокси)-2,3-диме- тилпиридина N-оксида в 40 мл диметилфор- мамида. После прекращени  пенообразовани  к полученной смеси при -50°С добавл ли 1 мл бромфторметана. Полученную смесь постепенно нагревали и перемешивали при 15-20°С 3 ч. К смеси добавл ли этанол дл  поглощени  избыточного гидрида натри . К смеси добавл ли 5 мл 1 н. водной хлористоводородной кислоты и через полученную Смесь пропускали газообразный азот дл  удалени  бромфторметана. К смеси добавл ли воду . Полученную смесь экстрагировали хлороформом и экстракт сушили над сульфатом магни  и перегон ли при пониженном давлении дл  удалени  растворител . Остаток хроматографировали на колонке силикагел , элюировали хлороформом, содержащим 1-5% метанола, и получали 0,6 г соединени , указанного в названии примера .

Спектр ЯМР на  драх Н (CDCIa) д : 2,24 5 (с, ЗН), 2,56 (с. ЗН), 4,24 (м, 5Н), 5,3 (д, Т - 55,8 Гц, 2Н), 6,54{д, Т 6.2 Гц, Ж). 8,12 (д. Т- 6.2 Гц, 1Н).

Пример 28 (подготовительный). 4-(2- фторметокси)-этокси-2-оксиметил-3-метил- 0 пиридин.

Смесь, содержащую неочищенный N- оксид 4-(2-фторметокси)-этокси-2,3-диме- тилпиридина, полученный из б г неочищенного N-оксида 4-(2-оксиэтокси)- g 2,3-диметилпиридина, и 40 мл уксусного ангидрида , перемешивали при 90-100°С в течение 40 мин и перегон ли при пониженном дав лени дл  удалени  уксусного ангидрида . Остаток слабо подщелачивали 2 н.

0

5

0

5

0

5

0

водным раствором карбоната натри  и экстрагировали хлороформом.

Экстракт сушили над сульфатом магни  и дистиллировали при пониженном давлении дл  удалени  растворител . Остаток раствор ли в 30 мл этанола с последующей добавкой 0,38 г гидроокиси натри . Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин, слабо подщелачивали насыщенным водным раствором хлористого аммони  и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магни  и перегон ли при пониженном давлении дл  удалени  растворител . Остаток хроматог- рафировали на колонке силикагел  и элюи- ровали смесью этилацетата и н-гексана. Получали 1,2 г соединени , указанного в на- звании-примера, в виде кристаллов.

Спектр ЯМР на  драх 1Н(СОС1з) б :2,06 (с, ЗН). 4,17 (м, 4Н), 4,64 (с, 2Н), 5,36 (д, Т - 56,3 Гц, 2Н), 6,71 (д. Т 5,7 Гц, 1Н), 8,30 (д. Т 5,7 Гц, 1Н).

Пример 29 (подготовительный). {4-{2- фторметокси)-этокси-3-метилпиридин-2-ил} -метиловый эфир метансульфокислоты.

160 мг метансульфохлорида по капл м добавл ли к раствору 0,2 г 4-(2-фторметок- си)-этокси-2-оксиметил-3-метилпиридина и 143 мг триэтиламина в 10 мл хлороформа при обезвоживании м при -50°С, Получен- ную смесь постепенно нагревали до комнат- ной температуры, подщелачивали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри  и экстрагировали хлороформом . Экстракт сушили над сульфатом магни  и перегон ли дл  удалени  растворител . Получали 0,38 г указанного в названии примера соединени  в виде неочищенного масла.

Спектр ЯМР на  драх 1Н(СОС1з)5 :2,30 (с, ЗН), 3,08 (с, ЗН), 4,2 (м, 4Н), 5,4 (д, Т 55,8 Гц, 2Н), 5,38 (с, 2Н). 6,84 (д, Т 6 Гц, 1 Н), 8,36 (д, Т 6Гц, 1Н).

Пример 64. (2-фторметокси)- этокси-3-метилпиридин-2-ил}-метилтио -1 Н- бензимидазол.

Смесь, содержащую неочищенный фторметокси)-этокси-3-метилпиридин-2-ил -метиловый эфир метансульфокислоты, полученный из 0,6 г 4-(2-фторметокси)-эток- си-2-оксиметил-З-метилпиридина, 0,42 г 2- меркапто-1 Н-бензимидазола и 30 мл этанола, перемешивали при комнатной температуре 30 мин и перегон ли при понижен- ном давлении дл  удалени  этанола. Полученный остаток хроматографировали на колонке силикагел  и элюировали смесью метанолэтилацетата. Получали 0,3 г масл ного продукта.

Спектр ЯМР на дрэх ССОаз) : 2,25 (с, ЗН), 2,98 (с, ЗН). 4,13 (м, 4Н), 4,41 (с, 2Н). 5,33 (д, Т - 56,3 Гц, 2Н), 6,72 (д, Т - 5,7 Гц, 1Н), 7,1 7,2(м, 2Н). 7.4 7,6 (м, 2Н), 8,32 (д, Т 5,7 Гц, 1Н).

Пример 65. Натриева  соль 2-{{4-(2- фторметокси)этокси-3-метилпириднн-2-ил} -метилсульфинил -1 Н- бензимидазола.

184 мг м-хлорнадбензойной кислоты по част м добавл ли к раствору 0,3 г (2- фторметокси)-этокси-3-метилпиридин-2-ил} -метилтио -1 Н- бензимидазола в 30 мл дих- лорметана при перемешивании и обезвожи- вании при -40°С. Полученную смесь перемешивали 30 мин с последующим добавлением 129 мг триэтиламина, Смесь нагревали до комнатной температуры, слабо подщелачивали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри  и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магни  и .дистиллировали при пониженном давлении дл  удалени  растворител . Полученный остаток раствор ли в 30 мл безводного тетрагидрофурана в атмосфере азота дл  получени  раствора, К этому раствору при -20°С добавл ли 36,2 г 60%-го гидрида натри . После исчезновени  пены смесь дистиллировали при пониженном давлении дл  удалени  тетрагидрофурана. Остаток кристаллизовали из безводного эфира и получали 260 мг целевого соединени , указанного в названии примера, в виде кристаллов.

Спектр ЯМР на  драх 1H(DMCO-de) б : 2.18 (с. ЗН), 4,14(м, 4Н), 4,56 (АВ кв. Т 13,2 Гц, ДУ 21,3 Гц. 2Н), 5,37(д. Т 56,7 Гц, 2Н), 6,8 7,0 (м, ЗН), 7,4 7,5 (м, 2Н), 8,29 (д, Т 5,3 Гц, 1Н).

Пример 66. 2-(4-{2-(1 Н-бензимида- зол-2-илтио-этокси}-3-метилпиридин-2-ил - метилтио -1 Н-бензимидазол.

Смесь, содержащую 1,34 г (0,004 моль) (2-хлорэтокси)-3-метилпиридин-2-ил} -метилтио -1 Н- бензимидазола, 0,53 г (0,0035 моль) 2-меркапто-1 Н-бензимидазола , 0,17 г (0,004 моль) 95%-й гидроокиси натри  и 30 мл этанола, перемешивали при 80°С 8 ч. После завершени  реакции реакционную смесь фильтровали дл  удалени  неорганического вещества. Фильтрат перегон ли дл  удалени  растворител . Остаток очищали хроматографией на колонке силикагел  (смесью этилацетата и н-гексана) и получали 1,08 г целевого соединени , указанного в названии примера в виде белых кристаллов.

Спектр ЯМР на  драх 1Н (DMCO - de)3 : 2,15 (с, ЗН), 3,73 (т, Т 7,1 Гц, 2Н), 4,23 (т. Т

- 7,1 Гц, 2Н). 4,68 (с, 2Н), 6,96 7,22 (м, 5Н). 7,32 7,54 (м, 4Н), 8,25 (д. Т - 5,3 Гц, 1Н).

Пример 67. Двунатриева  соль 2-Д4- {2-(1Н-бензимидазол-2-илсульфинил)-эток си}-3-метилпиридин-2- ил -метилсульфи- Н-бензимидазол.

0,9 г (0,002 моль)2-Ц4-{2-{1 Н-бензимида- зол-2-илтио)-этокси}-3-метилпиридин-2-илЗ- метилтио -1 Н-бензимидазола суспендировали в 40 мл дихлорметана дл  получени  суспензии. К суспензии добавл ли метанол до тех пор, пока она не станет прозрачной. К полученной смеси в атмосфере азота при -60°С добавл ли 0,43 г (0,002 моль) 80%-й м-хлорнадбензойной кислоты. Смесь перемешивали 0,5 ч. По окончании реакции в реакционную смесь добавл ли 0,5 г триэти- ламина. Полученную смесь нагревали до - 10°С с последующим добавлением 30 мл насыщенного водного раствора карбоната натри . Смесь перемешивали при комнатной температуре 0,5 ч и фильтровали. Фильтрат 3 раза экстрагировали 100 мл дихлориметана. Экстракт сушили над сульфатом магни  и фильтровали. Фильтрат перегон ли дл  удалени  растворител  0,14 г остатка раствор ли в 0,1 н. водной гидроокиси натри  с последующим добавлением этанола. Полученную смесь дистиллировали дл  удалени  растворител . Остаток промывали эфиром и получали 0,15 г целевого соединени , указанного в названии примера, в виде желтых кристаллов.

Спектр ЯМР на  драх 1H(DMCO-de)5 : 2.18 (с, ЗН), 3,20 3,75(м, 2Н), 4,19 4,74 (м, 4Н), 6,68 7,08(м, 5Н). 7,16 7,53 (м, 4Н), 8.20 (д, Т 6,2 Гц, 1Н).

П р и м е р 68. 2-Ц4-{2-(бензотианол-2- ил}-этокси}-3-метилпиридин-2-ил}-метилти- о}- 1 Н-бензимидазол.

Смесь, содержащую 1,34 г (0,004 моль) (2-хлорэтокси)-3-метилпиридин-2-ил} -метилтио -1Н- бензимидазола, 0,59 г (0,035 моль) 2-меркаптобензотмазола, 0,17 г (0,004 моль) 95 %-й гидроокиси натри  и 30 мл этанола, перемешивали при 80°С 16 ч. После завершени  реакции реакционную смесь фильтровали дл  удалени  неорганического вещества. Фильтрат перегон ли дл  удалени  растворител , а остаток очищали хроматографией на колонке силикагел  (смесью этилацетата и н-гексана) и получали 1,2 г соединени , указанного в названии примера, в виде белых кристаллов.

Спектр ЯМР на  драх JH (DMCO - de)5 : 2,08 (с, ЗН), 3.79 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 4,40 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 4,60 (с, 2Н). 6,88 7,21 (м, ЗН), 7,22 7,50 (м, 4Н), 7,68 8,02 (м. 2Н), 8,16 (д.Т-6.2 Гц, 1Н).

Пример 69. Натриева  соль 2-{ 4-{2- (бензотиазол-2-илсульфинил)-этокси}-3-ме- тилпиридин-2-ил - метилсульфинил -1 Н- бензимидазол,

0,93 г (0,002 моль) 2-{ 4-{2-{бензотиазол- 2-илтио)-этокси}-3-метилпиридин-2-ил - ме- тилтио}-1 Н-бензимидазола суспендировали в 40 мл дихлорметана. К полученной суспензии добавл ли метанол до тех пор, пока она

не становилась прозрачной. К полученной смеси добавл ли в атмосфере азота при - 60°С 0,43 г 80%-й м-хлорнадбензойной кислоты ,. Смесь перемешивали 0,5 ч. После завершени  реакции в реакционную смесь

добавл ли 0,6 г триэтиламина и полученную смесь нагревали до -10°С с последующим добавлением 30 мл насыщенного водного раствора кислого карбоната натри . Смесь перемешивали при комнатной температуре

0,5 ч и 2 раза экстрагировали 100 мл дихлорметана . Экстракт сушили над сульфатом магни  и фильтровали. Фильтрат перегон ли дл  удалени  растворител , 0,8 г полученного остатка раствор ли в 0,1 н. гидроокиси

натри  с последующим добавлением этанола . Смесь перегон ли дл  удалени  растворител . Остаток промывали эфиром и получали 0,69 г целевого соединени , указанного в названии примера.

Спектр ЯМР на  драх н (DMCO - de) 6: 2,06 (с. ЗН), 3,66 4,00 (м, 2Н), 4.19 4,86 (м, 4Н), 6,74 7,04 (м, ЗН), 7.15 7,54 (м, 4Н), 7,64 7,96 (м, 2Н), 8,21 (д. Т - 6,2 Гц. 1Н).

Следующие ниже соединени  по примерам 70-91 были получены способом, аналогичным описанному выше.

Пример 70. 2-{{4-{2-фуранилметил- сульфинил)-этокси-3-метилпиридин-2-ил}метилсульфинил -1 Н-бензимидазол.

ЯМР-спектр на  драх 1Н (DMCO - de)5 : 2,36(с,ЗН),3,,5(м,2Н),4,0 4,6(м,4Н), 4,73 (с, 2Н), 6,44 (с. 2Н), 7,02 (д, Т 5,4 Гц, 1 Н), 7,16 7,2 (м, 2Н), 7.28 7.76 (м, ЗН), 8,24

(д,Т-5.4Гц, 1Н).

Пример 71. 2- {4-{2-{1,1-диоксотиа- морфолино))-зтокси-3-метилпиридин-2-ил}- метилтио -1 Н-бензимидазол. 1 Спектр ЯМР на  драх 1Н (DMCO -de) б :

2,21 (с, ЗН), 2,99 (т, Т - 5.8 Гц, 2Н), 3,07 (с, 8Н). 4,16 (т, Т - 5,8 Гц. 2Н), 4,68 (с, 2Н). 6,95 (д. Т - 6,1 Гц, 1 Н), 6,95 7,2 (м, 2Н), 7.3 7.5 (м, 2Н). 8.23 (д. Т 6,1 Гц, 1Н).

Пример 72. 2-{{3-метил-4-(2-метилсульфонил )-этокси}-пиридин-2-илЗ-метилт- ио- 1,Н-бензимидазол.

Спектр ЯМ Р на  драх 1Н (DMCO -de) б : 2,28 (с.-ЗН), 3,08 (с, ЗН). 3,72 (т, Т - 6.2 Гц,

2H), 3,66 (т, Т - 6.2 Гц, 2Н), 3,94 (с. 2Н), 6,8 7.6 (м. 7Н), 8,6 (д, Т - 5,7 Гц, 1Н).

П р и м е р 73. (2-этоксикарбонил- метокси)-этокси-3-метилпирйдин-2-йл}- ме- тилсульфинил}-1 Н-бензимидазол,

Спектр ЯМР на  драх 1H(DMC6-de)5 : 1.22(т,Т 7,2Гц,ЗН).2,16(с,ЗН),3,,58 (м, 2Н), 3,64 4.6 (м, 6Н), 4,76 (с. 2Н). 7,04 (д, Т - 7 Гц. 1Н), 7,16 7,24 (м, 2Н), 7,32 7,80 (м, 2Н). 8.24 (д. Т - 7 Гц, 1Н).

Пример 75. 2-ЦЗ-метил-4-{(2-фенил- тио)-этокси-}-пиридин-2-ил -метилтио -1Н- бензимидазол.

Спектр ЯМР на  драх 1Н (CDCb)5 :2.08 (с. ЗН). 3.24 (т, Т - 6.1 Гц. 2Н). 4,06 (т, Т- 6,1 Гц, 2Н). 4.38 (с, 2Н), 6,52 (д. Т - 5,8 Гц, 1Н).

7.04 7,64 (м, ЮН). 8,23 (д, Т 5,8 Гц. 1Н). Пример 76. 2 /3-метил-4-{(2-пиридилтио}:Этокси}-пиридин-2-ил/-метилтио}- 1 Н-бензимидазол.

Спектр ЯМР на  драх H(DMCO-d6)5 : 2.14 (с. ЗН), 3,6 {т, Т - 6,1 Гц, 2Н), 4,32 (т, Т - 6,1 Гц, 2Н). 4.7 (с. 2Н), 7,0 7,8 (м. ЮН), 8.2 8.6 (м, 2Н).

Пример 77. 2- /3-метил-4-{(2-метил- сульфинил)-этокси}-пиридин-2-ил/- метил- сульфинил -1 Н-бензимидазол.

Спектр ЯМР на  драх H(DMCO-d6)5 : 2.16 (с, ЗН), 2,64 (с. ЗН). 3,16 (м, 2Н), 4,44 (м. 2Н), 4.78 (с. 2Н). 7.0 (д, Т - 5,8 Гц, 1Н), 7,4 7,5 (м, 2Н), 7,5 7.7 (м, 2Н), 8,2 (д. Т 5,8 Гц, 1Н).

Пример 78. (2-бензилтио)-эток- си)-3-метилпиридин-2-ил -метилтио/-1Н- бензимидазол.

Спектр ЯМР на  драх 1H(DMCO-d6)5 : 2.24 (с, ЗН). 2.84 (т, Т 5,8 Гц, 2Н), 4,18 (т, Т - 5,8 Гц, 2Н), 4.68 (с, 2Н), 6,86 (д, Т - 6,5 Гц, 1Н), 7.0 7.54 (м, 9Н), 8,23 (д, Т - 6,5 Гц, 1Н).

Пример 79. (2-метокси}-пропок- си-3-метиллиридин-2-ил}-метилсульфонил}- 1 Н-бензимидазол.

Спектр ЯМР на  драх (DMCQ-de) : 2.0 (т, Т - 7,5 Гц. 2Н). 2,2 (с. ЗН), 3,28 (с. ЗН).

3.5(т, Т - 7.5 Гц, 2Н), 4,09 (т, Т - 7,5 Гц, 2Н).

5.06(с. 2Н), 6,92 (д, Т - 5,4 Гц, 1Н). 7,35 7,52 (м, 2Н), 7,64 7,8 (м, 2Н), 8,03 (д, Т - 5,4 Гц. 1 Н).

Пример 80. 5-метокси-2-{4-(3-меток- сипропокси)-3-метилпиридин-2-ил}-метил- тио-1 Н- бензимидазол.

Спектр ЯМР на  драх 1Н ()(5 :1.92 2.18 (м. 2Н), 2,22 (с. ЗН), 3,31 (с, ЗН), 3,52 (т, Т - 6,1 Гц, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 4,09 (т. Т «6.1 Гц, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 6.64 6,81 (м, 2Н), 6,97 (д. Т - 2,2 Гц. 1 Н), 7,33 .(д, Т - 8.5 Гц), 8,25 (д. Т «5.7Гц, 1Н).

5

Пример 81.5-метил-2-{4-(3-метоксип- ропокси)-3-метилпиридин-2-ил}-метилтио- 1 Н-бензимидазол.

Спектр ЯМР на  драх Н() д : 1,94

2,19 (м, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 2,42 (с. ЗН), 3,31 (с,

. ЗН), 3.52 (т, Т 6,1 Гц. 2Н), 4,08 (т, Т 6,1 Гц.

0 2Н), 4,31 (с, 2Н), 6,67 (д. Т 5,7 Гц, 1Н), 6,80

-7.00 (м, 1 Н). 7,15 7,40 (м, 2Н). 8,23 (д. Т 5 .7Гц, 1Н).

Пример 82. 5,6-диметил-2-{4-{3-ме- 1П токсипропокси)-3-метилпиридин-2-ил}- ме- тилтио-1 Н-бензимидазол.

Спектр ЯМР на  драх 1Н(СОС1з)3 :1,95

2.17(м, 2Н). 2,24 (с, ЗН), 2,34(с, 6Н), 3.35 (с,

ЗН), 3,55 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н). 4,12 (т, Т - 6,2 Гц,

« 2Н), 4.35 (с. 2Н). 6.74 (д, Т - 5,7 Гц), 7.29 (с,

10 2Н), 8,32 (д. Т - 5,7 Гц).

Пример 83. 2-хлор-2-{4-{3-метоксип- ропокси)-3-метилпиридин-2-ил}-метилтио- 1 Н-бензимидазол.

п, Спектр ЯМР на  драх 1Н(СОС1з)5 : 1,93 Ut 2,18 (м, 2Н), 2,25 (с. ЗН). 3,35 (с, ЗН), 3,56 (т. Т - 6,2 Гц, 2Н). 4.13 (т, Т 6,2 Гц, 2Н), 4,36 (с. 2Н), 6.76 (д. Т - 5.7 Гц, 1Н), 7.10 (дд, Т - 8,8 Гц, 2,2 Гц, 1 Н), 7,42 (д, Т - 8,8 Гц, 1 Н), 7,50 (д, Т - 2.2 Гц, 1 Н), 8,31 (д, Т - 5,7 Гц. 1 Н).

Пример 84.2-{4-{3-метоксипропокси)- 3-метилпиридин-2-ил}-метилтио-5- триф- торметил-1 Н-бензимидазол.

Спектр ЯМР на  драх н(СОС1з)5 : 1,92

n -2,19 (м, 2Н), 2,27 (с, ЗН). 3,36 (с. ЗН). 3.56 (т,

Т-5,9Гц,2НИ,15(т,Т-6,1 Гц, 2Н), 4,38 (с,

2Н), 6,79 (д. Т - 5.7 Гц. 1Н), 7,23 7,60 (м.

2Н), 7,71 (с, 1Н). 8,35 (д. Т 5.7 Гц, 1Н).

Пример 85. Натриева  соль 5-меток- 2 си-2-{4-(3-метоксипропокси)-3-метилпирид-- ин-2-ил}-метилсульфинил-1 Н-бензимидазо- ла.

Спектр ЯМР на  драх 1Н (DMCO - d«j) б :

1.84 2.06 (м, 2Н), 2.14 (с, ЗН), 3,25 (с, ЗН),

Q 3,49 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 4,09 (т, Т

-6,2 Гц, 2Н), 4,53 (АВ кв, Т - 12,7 Гц, Д 18,0 Гц, 2Н), 6,54 (дд, Т - 8,8 Гц, 2,6 Гц, 1 Н), 6,91(д, Т 5,7 Гц, 1 Н). 7,00 (д, Т 2,6 Гц, 1Н). 7.34 (д. Т 8,8 Гц, 1 Н), 8.27 (д, Т - 5.7 Гц, 1 Н).

д П р и м е р 86. Натриева  соль 5-метил2-{4- (3-метоксипропокси)-3-метил пиридин-2-ил}- метилсульфинил-1 Н-бензимидазола.

Спектр ЯМР на  драх 1H(DMCO -de) д :

1,84 2,05 (м, 2Н), 2.14 (с, ЗН), 2,37 (с. ЗН),

0 3,25 (с, ЗН), 3,48 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н). 4,09 (т, Т

-6,2 Гц, 2Н), 4,53 (АВ кй. Т 12,8 Гц, Д/ 17,3 Гц. 2Н), 6,71 (дд, Т - 7,9 Гц, 1,5 Гц, 1 Н), 6,91 (д, Т - 5,7 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1 Н), 7,35 (д, Т

-7,9 Гц, 1 Н), 8,27 (д , Т 5,7 Гц, 1 Н).

5 Пример87. Натриева  соль 5,6-диме- тил-2-{4-{3-метоксипропокси)-3-метилпири дин-2-ил}- метилсульфинил-1 Н-бензимидазола .

Спектр ЯМР на  драх 1H(DMCO-de)5 : 1.82 2,08 (м. 2Н), 2.13 (с. ЗН), 2.27 (с. 6Н), 3.24 (с. ЗН). 3.47 (т, Т - 6,6 Гц. 2Н), 4,08 (т, Т - 6.7 Гц. 2Н). 4,54 (АВ кв. Т - 13,0 Гц. ДУ - 19,8 Гц. 2Н), 6,90 (д, Т - 5.7 Гц, 1Н), 7,25 (с, 2Н), 8,26 (д. Т-5,7 Гц, 1Н).

Пример 88. Натриева  соль 5-хлор-2- {4-{3-метоксипропокси)-3-метилпиридин-2- -ил}- метилсульфинил-1 Н-бензимидазола.

Спектр ЯМР на  драх HpMCO-deJd : 1,80 2,06 (м. Н). 2.13 (с, ЗН), 3.25 (с. ЗН). 3,48 (т, Т - 6.2 Гц, 2Н), 4,09 (т, Т - 6.2 Гц, 2Н), 4,54(АВ кв. Т 12,9 Гц, Al 15,3 Гц. 2Н), 6.65- 6,92 (м, 2Н), 7.25 7.50 (м. 2Н), 8.27 (д, Т - 5.3 Гц).

Пример 89. Натриева  соль 2-{4-{3- метоксипропокси)-3-метилпиридин-2-ил}- метилсульфинил-5- трифторметил-1 Н-бензимидазола .

Спектр ЯМР на  драх H(DMCO-de) 5 : 1.84 - 2,06 (м, 2Н). 2.14 (с. ЗН), 3,25 (с, ЗН). 3,48 (т. Т - 6,2 Гц, 2Н). 4,09 (т, Т - 6,1 Гц, 2Н). 4.56 (АВ кв, Т - 13,2 Гц. & - 13.5 Гц. 2Н). 6.92 (д, Т - 5.3 Гц, 1Н), 7,01 7,22 (м, 1Н), 7,45 7,82 (м, 2Н), 8,21 (д. Т - 5.3 Гц, 1Н).

Пример 90. 2-{(4-метоксипропокси - 5-метилпиридин-2-ил}-метилтио-1 Н- бензи- мидазол.

Спектр ЯМР на  драх 1Н(СОС1з)5 :1,90 2,24 (м, 2Н). 2,16 (с. ЗН), 3,31 (с. ЗН), 3,51 (т, Т - 6,2 Гц. 2Н), 4.08 {т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 4,22 (с,- 2Н), 6,74 (с. 1 Н), 6,99 7,22 (м, 2Н). 7,32 7,58 (м, 2Н), 8,16 (с. 1Н).

Пример 91. Натриева  соль 2-{4-{3- метоксипропокси)-5-метилпиридин-2-ил}- метилсульфинил-1 Н- бензимидазола.

Спектр ЯМР на  драх 1Н (DMCO - de)(5 : 1,56 1,87 (м, 2Н), 2,00 (с, ЗН). 3,16 (с, ЗН), 3,20 3.72 (м. 4Н), 6,16 6.60 (м, 2Н), 6,49 (с, 1Н). 6,68 6.92 (м, 2Н). 7,28 7.50 (м. 2Н), 8,13 (с, 1Н).

Пример 92.2-{4-(3-метоксипропокси)- З-метилпиридин-2-ил}- метилтиобензотиа- зол.

Смесь, содержащую 0,8 г 2-хлорметил- 4-(3-метоксипропокси)-3-метил пиридина гидрохлорида, 0,5 г 2-меркаптобензотиазо- ла, 0.36 г гидроокиси натри  и 30 мл этанола, перемешивали при комнатной температуре 6 ч и перегон ли при пониженном давлении дл  удалени  этанола. Остаток очищали хроматографией на силикагеле и получали 0,85 г целевого соединени , указанного в названии примера, в виде бледно-желтых кристаллов .

Спектр ЯМР на  драх 1Н (CDCto) 5 : 1,9 2,2 (м, 2Н), 2,30 (с, ЗН), 3,35 (с, ЗН), 3,56 (т, Т 6,1 Гц, 2Н), 4,10 (т, Т 6.1 Гц. 2Н). 4,81 (с.

2Н), 6,70 (д, Т «5,7 Гц. 1Н), 7.1 7,5 (м. 2Н), 7.5 7,9 (м. 2Н), 8,29 (д, Т - 5,7 Гц, 1 Н).

Пример 93.2-{4-(3-метоксипропокси)- З-метилпиридин-2-ил}- метилсульфинил

бензотиазол.

0,6 г 2-{4-{3-метоксипропокси)-3-метил- пиридин-2-ил}- метилтиобензотиазола раствор ли в 20 мл дихлорметана дл  получени  раствора. К раствору при -45°С

0 добавл ли 0,36 г 80%-й м-хлорнадбензой- ной кислоты. Через час к полученной смеси добавл ли 0,34 г триэтиламина и 30 мл насыщенного водного раствора кислого карбоната натри . Полученную смесь

5 перемешивали при комнатной температуре 30 мин. Дихлорметановый слой отдел ли, 2 раза промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри , сушили над сульфатом магни  и фильтровали.

0 Фильтрат концентрировали дл  получени  остатка, Остаток очищали хроматографией на колонке силикагел  и получали 0,17 г целевого соединени , указанного в названии примера в виде белых кристаллов.

5 Спектр ЯМР на  драх 1Н (,95 2.18 (м, 2Н), 2,20 (с, ЗН), 3,34 (с, ЗН), 3,54 (т, Т 6,1 Гц, 2Н), 4,10 (т, Т 6,1 Гц, 2Н). 4,67 (с, 2Н), 6,71 (д, Т 5,7 Гц. 1 Н), 7,40 7.0 (м, 2Н), 7.92 8,20 (м, 2Н), 8.25 (д, Т 5.7 Гц. 1 Н).

0 П р и м е р 94.2-{4-{3-метоксипропокси)- , 3-метилпиридин-2-ил}-метилтио-1 - метил- бензимидазол.

0,5 г 2-{4-(3-оксипропокси)-3-метилпи- ридин-2-ил}-метилтио-1 Н- бензимидазола

5 раствор ли в 30 мл диметилформамида дл  получени  раствора. К раствору при 0°С добавл ли 0,24 г 60%-го гидрида натри . Полученную смесь перемешивали при 40°С 1 ч и снова охлаждали до 0°С с последующим

0 добавлением йодистого метила. Смесь перемешивали при комнатной температуре 3 ч. Затем к полученной смеси добавл ли насыщенный водный раствор хлористого аммони  дл  прекращени  реакции.

5 Реакционную смесь перегон ли при пониженном давлении дл  удалени  растворител  и очищали хроматографией на колонке силикагел . Получали 0,3 г целевого соединени , указанного в названии примера, в

0 виде бледно-желтых кристаллов.

Спектр ЯМР на  драх Н ()5 :1.95 2,21 (м, 2Н), 2,30 (с, ЗН), 3,35 (с, ЗН), 3.54 (т, Т- 6,2 Гц, 2Н). 3.67 (с, ЗН), 4,10 (т, Т 6.2 Гц, 2Н), 4,80 (с. 2Н), 6,68 (д, Т - 5,7 Гц, 1Н). 7,16

5 7,30 (м, ЗН), 7,57 7,80 (м. 1Н), 8,29 (д, Т - 5.7 Гц. 1Н).

Пример 95.2-{4-(3-метоксипропокси}- 3-метилпиридин-2-ил}-метилсульфинил-1- метилбензимидазол.

0,25 г 2-{4-(3-метоксипропокси)-3-ме- тилпиридин-2-ил}-метилтио-1- метилбензи- мидазола раствор ли в 20 мл дихлорметана дл  получени  раствора, К раствору при - 50°С добавл л 0.18 г 80%-й м-хлорнадбен- зойной кислоты. Полученную смесь перемешивали 1 ч с последующим добавлением 0,14 г триэтиламина и 20 мл насыщенного водного раствора кислого карбоната натри . Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч. Дихлорметановый слой отдел ли , промывали 2 раза насыщенным водным раствором кислого карбоната натри , сушили над сульфатом магни  и фильтровали . Фильтрат концентрировали дл  получени  остатка. Остаток очищали хроматографией на колонке силикагел  и получали 0,12 г целевого соединени ,-указанного в названии примера, в виде бледно-желтых кристаллов .

Спектр ЯМР на  драх 1Н(СОС1з)5 : 1,98 2,12 (м, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 3,33 (с, ЗН}, 3,53 (т, Т 6,2 Гц, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 4,06 (т, Т 6,2 Гц, 2Н), 4,96 (с, 2Н), 6.65 (д, Т - 5,7 Гц, 1Н), 7,25 7,40 (м. ЗН), 7,75 7,87 (м, 1Н), 8,15 (д, Т 5,7 Гц, 1Н).

Пример 96.1-этоксикарбонил-2-{4-(3- метилпропокси)-3-метилпиридин-2-ил}- ме- тилтиобензимидазол.

0,8 г 2-{4-(3-метоксипропокси)-3-метил- пиридин-2-ил}-метилтио-1 Н- бензимидазо- ла раствор ли в 10 мл диметилформамида дл  получени  раствора. К этому раствору при 0°С добавл ли 0,23 г 60%-го гидрида натри . Полученную смесь перемешивали 15 мин. К смеси добавл ли по капл м при 0°С 0,4 г этилового эфира угольной кислоты. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч, К этой смеси добав- л ли насыщенный водный раствор хлористого аммони  дл  прекращени  реакции . Реакционную смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магни  и фильтровали. Фильтрат концентрировали дл  получени  остатка. Этот остаток очищали хроматографией на колонке силикагел  и получали 0,82 г целевого соединени , указанного в названии примера , в виде белых кристаллов.

Спектр ЯМР на  драх 1Н (СОС1з)5:1,50 (т, Т - 7.0 Гц, ЗН), 1,95 2,20 (м, 2Н), 2,32 (с, ЗН), 3,36 (с, ЗН), 3,56 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 4,10 (т, Т-6,2 Гц, 2Н), 4,54 (кв. Т 7,0 Гц, 2Н), 4,77 (с, 2Н). 6,69 (д. Т 5.7 Гц, 1Н), 7,1 7.4 (м, 2Н), 7,4 7,7 (м, 1 Н), 7,7 7,95 (м, 1 Н), 8,30 (д, Т 5,7 Гц, 1Н).

Пример 97.1-этоксикарбонил-2-{4-(3- метоксипропокси)-3-метилпиридин-2-ил}- метилсульфинилбензимидазол.

0

5

0

5

0,6 г 1-этоксикарбонил-2-{4-(3-меток- сипропокси)-3-метилпиридин-2-ил}- метил- тиобензимидазола раствор ли в 20 мл дихлорметана дл  получени  раствора. К раствору при - 45°С добавл ли 0,4 г м-хлор- надбензойной кислоты. Через 1 ч к полученной смеси добавл ли 0,3 г триэтиламина и 20 мл насыщенного водного раствора кислого карбоната натри . Смесь перемешивали при.комнатной температуре 30 мин. Дихлорметановый слой отдел ли, 2 раза промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натри , сушили над сульфатом магни  и фильтровали. Фильтрат концентрировали и получали остаток. Остаток очищали хроматографией на колонке силикагел  и получали 0,21 г целевого соединени , указанного в названии примера, в виде желтого масла.

Спектр ЯМР на  драх 1Н ()5 : 1,54 (т, Т 7,0 Гц, ЗН), 1,,20(м,2Н), 2.30 (с, ЗН), 3,35 (с, ЗН), 3.55 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н). 4,06 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 4,61 (кв, Т - 7,0 Гц, 2Н), 4,74 (АВ кв, Т 12,8 Гц, & - 8,6 Гц, 2Н), 6,60 (д, Т - 5,7 Гц, 1 Н), 7,3 7,5 (м, 2Н), 7,7 8.0 (м, 2Н), 8,03 (д, Т - 5,7 Гц, 1Н).

Формул а изо бретен и  

Способ получени  производных пирм- дина общей формулы I

rn HCH2)nrz S-CHrf

к

СП

где RI - водород, низша  алкоксигруппа, низший алкил, замещенный галогеном, ни- зший алкоксикарбонил или карбоксильна  группа;

Z - группа общей формулы -О(СН2)Р-0«2 ,

где р - целое число от 1 до 2; R2 - водород, низший алкил или бензил; или 2 - группа общей формулы -0- (CH2)-R3, где Яз - галоген, фенил или пиридил;

или Z - группа общей формулы -0-СН2- (HCH2)2-0-R4.

где R4 - низший алкил;

или Z - группа формулы

и

х

5, -М$

или

группа формулы ORs,

где RS - водород, низший алкил или фенил;

n - целое число от 0 до 1;

m - целое число от 2 до 4;

k - водород или низший алкил;

I - атом водорода или низший алкил, при условии, что, если Z - группа ORs, то RS - низший алкил, m - целое число от 3 до 4,

или при условии, что, когда RJ - триф- торметил, n О, Z не может быть группой

Сиф, или, когда RI- метил, п 1,2 не может

где RI имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

t

(и)

быт1 группой -0-{CH2)pOR2, где р - 2, R,2 - СН2- &гсн,-@

где Т, Z, k, m - имеют указанные значени ; I - атом галогена или сульфонилоксиг- руппа,

15 с получением соединени  общей форму- или их фармацевтически приемлемых солей, лы I, где n - 0, и, если необходимого окис- отличающийс  тем, что соединение л   ют с получением соединени  формулы I,

общей формулы II

R. N

№со- | ед.

Соединение

OCH2CH2OCH2- Q

3VS

XVS-CH N

н о

сн оснгсн2оснг-О

CH30.)

Ц -§-сн2м

N 4 г

н ° ср3 ы сн3 сн2снгоснг

ЮО-з-снЛ1

гдеп- 1,

Т абли ца1

Ингиб. концентр.

ИК50(М)С50(М)

9,2 х

1,4x10

1,0x10

№со- ед.

Соединение

0§-«нщ

н о

О

д, о

сн,

N VD

QCVs-снЛг

N4- Ј Н О

o-(cvu,-:

л-

кг СН3 1СН2 гОСНгСН2ОСН3 .N3У|,

vcH2V

N Ф

н о

0 осн2сн,осн,сн,осн,

IfcЬttd

CH,0 N3У1г

1 3 tJO-s-mA5

N01

12

О

сн3(СН2)гОСНг

NПгй

GCVVCHa-V

N Н О

CH3Q W

гн ° v/n3 г

лЗ)

.j /-S-CHo N К Н О

Продолжение табл 1

Ингиб. концентр . ИК50( м С50(м)

1,1

,-:

2.4 х

о

5,5 х

1,7 х

1.

tozVKp о

1,3х

59

ед.

Соединение

гн ОСН2СН,ОН

vt CM, , 2

Ш-wVff

1 Я 5

снзо N Н ° н2СНгоснгснгосн

& -5-СнЛ:

N I

ыа°

N CH3NiCHZCH2OCH2CH20CHj-©

К -ГснЛ

NQ О

N сн3 сн2сн2°снгсн2осн2

Гч)-а-сн,Л)

,/глN I 2 N

Na О

14

CH3°rrt СНзЛ(СНг)г

i f a-V°

н о

CF,

гн 0-(CH2)2-KD

м снзу, г 2 У

Л))О

ч Y Ш М

ХУ-S-CH

N i Н О

1780535

60 Продолжение табл. 1

Ингиб. концентр . ИК50(м) IC50(м)

1,9x10

4,2 х 106

2,6 х

6,3 х

1,0х10 5

7.2 х

Продолжение табл. 1

Ингибировани  секреции кислоты, %

Продолжение табл. 1

Табл и ца2