AT338787B

AT338787B - Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclischen verbindungen

Info

Publication number: AT338787B
Application number: AT948975A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1973-02-20
Filing date: 1975-12-15
Publication date: 1977-09-12
Also published as: ATA948975A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen der Formel
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worin
Het für den Rest des Pyridins, Pyridazins, Pyrimidins oderPyrazins sowie deren N-Oxyde steht,
A den Rest der Formel
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oder den Rest der Formel
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bedeutet, worin
X für Methylen, Alkylidenund 2 bis 7 C-Atomen oder gegebenenfalls im Phenylteil durch Nieder- alkyloderNiederalkoxymitje bis zu 7 C-Atomen, Halogen oder Trifluormethyl substituiertes
Phenylniederalkyliden mit 1 bis 7 C-AtomenimNiederalkylteil oder die Carbonylgruppe steht,
R Wasserstoff oder Methyl ist, und
R2 Niederalkyl oder Phenylniederalkyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil bedeutet, und n 1,2 oder 3 ist, mit der Massgabe, dass Het für den Rest des Pyridins steht,

falls n die ange- gebene Bedeutung hat und R die dem Rest des Pyridins entsprechende Bedeutung hat, wobei
R4 Wasserstoff ist, dassHetfürdenRestdes Pyridazins, Pyrimidins oder Pyrazins steht, falls n gleich
1 ist und R3 und R4 die für diese Reste angegebenen Bedeutungen haben und für den Fall, dass Verbindungen der Formel (I) speziell der Formel
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oder deren N-Oxyden entsprechen, worin n 1,2 oder 3 ist,
A und R obige Bedeutung haben,
R2 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylniederalkyl mit bis zu 5 Kohlenstoff- atomen im Niederalkylteil ist, R Halogen, Nitro, Cyano, Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis
4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit je bis zu7C-Ato- men,

Halogen oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl, Di- (C )-Niederalkylamino, (C.)-
Niederalkylamino, Niederalkoxyniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in jedem der Nie- deralkylteile, Niederalkanoylaminomitbis zu 5 Kohlenstoffatomen im Niederalkanoylteil, Nie- deralkenyloxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil, Niederalkanoylaminonieder-

alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen Im Niederalkanoylteil und bis zu 4 Kohlenstoffatomen im
Niederalkylteil, Hydroxy, Hydroxyniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkyl- teil, (C )-Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Nieder- alkylteil, Aminoniederalkyl mitbis zu 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil, Niederalkylami- nocarbonyl mitbis zu 6Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil,

Niederalkylenaminocarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen in der Niederalkylenkette oder Aminocarbonylniederalkyl mit bis zu
4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil ist, oder für den Fall, dass Verbindungen der Formel (I) speziell der Formel
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oder deren N-Oxyden entsprechen, worin
A und R obige Bedeutung haben,
R2 Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff- atomen im Niederalkylteil ist,
R3 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, 2- (C )-Niederalkoxyäthyl oder 2- (C)-Niederalkoxycarbonylaminoäthyl ist und
R4 Wasserstoff, Halogen, Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxyniederalkoxy mit je bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Niederalkylteilen ;

Niederalkenyloxy mit bis zu 4 Koh- lenstoffatomen, Niederalkylthio mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkylenamino mit 4 bis
6KohlenstoffatomeninderNiederalkylenkette, Hydroxyniederalkylenamino mit 4 bis 6 Kohlen- stoffatomen in der Alkylenkette, Oxaniederalkylenamino mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen in der
Oxaniederalkylenkette, Niederalkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Diniederalkylamino mit je bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Niederalkylteilen, Phenylthio oder N'-Niederalkyl- azaniederalkylenamino mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Niederalkylteilen ist, oder für den Fall, dass Verbindungen der Formel (I) speziell der Formel
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oder deren N-Oxyden entsprechen, worin A und R obige Bedeutung haben und R2 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil ist,

R Wasserstoff ist und
3 R Wasserstoff, Niederalkoxy, Halogen, Oxaniederalkylenamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Niederalkylenteil oder Hydroxy ist, oder für den Fall, dass Verbindungen der Formel (I) speziell der Formel
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oder deren N-Oxyden entsprechen, worin
A und R obige Bedeutung haben,
R2 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil, oder Phenylalkyl mit bis zu
4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil ist,
R Wasserstoff, Cyano, Diniederalkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in jedem der Nieder- alkylteile, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl mit bis zu 4Kohlenstoffatomen in jedem der
Niederalkylteile oder Niederalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist und

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deralkylthioniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in jedem der Niederalkylteile,

Nieder- alkylaminocarbonyl oder Niederalkylthio mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen im Niederal- kylteil oder Niederalkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil ist, sowie deren Säureadditionssalzen.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, Die Hauptwirkung der substituierten Pyridine, Pyrazine und Pyrimidine besteht in einer Blockade adrenergischerss-Rezeptoren, die sich z. B. als Hemmwirkung gegenüber Effekten von bekannten ss-Rezeptoren-Stimulatoren in verschiedenen Organen nachweisen lässt : Hemmung der Isoproterenol-Tachykardie am isolierten Meerschweinchenherzen und der Isoproterenol-Relaxation an den isolierten Meerschweinchentrachea bei Konzentrationen von 0, 001 bis 3 y/ml, Hemmung derIsoproterenol-Tachykardie und -Vasodilatation an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0, 01 bis 30 mg/kg i. v.

Die genannten Verbindungen gehören entweder der Klasse der nicht cardioselektiven ss-Rezeptorenblocker an, d. h. sie blockieren die ss-Rezeptoren an den Gefässen bzw. in der Trachea in ähnlichen oder sogar kleineren Dosen bzw. Konzentrationen, als die ss-Rezeptoren Im Herzen, oder sie gehören der Klasse der sogenannten cardioselektiven ss-Rezeptorenblocker an, d. h. sie blockieren
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bewirken neben der ss-Blockade (= Hauptwirkung) eine partielle ss-Stimulation. Die Hauptwirkung von unsubstituiertem Pyrazin und Pyrimidin besteht in einer Stimulation der adrenergischen ss-Rezeptoren, die sich z. B. am Herzen als positiv inotrope und positiv chronotrope Wirkung nachweisen lässt.

Die genannten Verbindungen steigern an isolierten Meerschweinchenvorhöfen Herzfrequenz und myocardiale Kontraktionskraft in Konzentrationen von 0, 01 bis 1 y/ml und an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0, 001 bis 0, 1 mg/kg i. v. In Konzentrationen, die deutlich höher sind als die für eine ss-Stimulation benötigten, weisen diese Verbindungen auch ss-Rezeptoren-blockierende Eigenschaft auf. 2- (2'-Hydroxy-3'-isopropylamlno- propoxy)-pyrimidin und 2- (2'-Hydroxy-3'-isopropylaminopropoxy)-pyrazin unterscheiden sich jedoch qualitativ deutlich von bekannten ss-Rezeptoren-Stimulatoren, indem sie an der narkotisierten Katze erst in einer Dosis von 1 mg/kg i. v.

den arteriellen Blutdruck senken, also in einem Dosenbereich, der deutlich über demjenigen liegt, welcher für eine Steigerung von myocardialer Kontraktionskraft und Herzfrequenz benötigt wird. AnderisoliertenMeerschweinchentrachea weisen die Verbindungen in einer Konzentration von 10 y/ml
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worin
Het, n, R3 und R4 die für den jeweiligen Heterocyclus angegebene Bedeutung haben, oder deren N-Oxyd oder ein Salz davon, und Z ein nukleophil abspaltbarer Rest ist, mit einer Verbindung der Formel HO-CH-A, (IH) worin
A und dessen R1, R2 und X obige Bedeutung haben, umsetzt.

Eine nukleophil abspaltbare Gruppe Z ist z. B. ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Nitrogruppe, eine Niederalkylsulfonyloxygruppe, wie die Methylsulfonyloxygruppe, eine Niederalkylsulfonylgruppe, wie die Methylsulfonylgruppe, eine Niederalkylsulfinylgruppe, wie die Methylsulfinylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, wie die Methoxy- oder Äthoxygruppe, oder eine Ammoniumgruppe, wie die Trime- thyl-oder Triäthylammoniumgruppe. In den vorstehenden Begriffen hat Niederalkyl vorzugsweise bis 7 CAtome und insbesondere bis zu 4 C-Atome.
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worin
Z bevorzugt die Position 3 oder 6 des Pyridazinkerns besetzt, bzw.

der Formel (Ho), oder ein entsprechendes Pyrimidin-N-Oxyd
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worin
Z bevorzugt die Position 2,3 oder 6 des Pyrimidinringes besetzt und R und R4 obige Bedeutung haben, bzw. der Formel (nid), oder ein entsprechendes Pyridin-N-Oxyd

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worin
R und n sowie Z obige Bedeutungen haben, und Z in 2-, 4-oder 6-Stellung steht, als Ausgangsmaterial verwenden.

Diese Umsetzung wird in der üblichen Weise durchgeführt, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels. GeeignetebasischeKondensationsmittelsindz. B. Alkalihydroxyde, wie Natrium-oder Kaliumhydroxyd, Alkalihydride, wie Natrium-oder Kaliumhydrid, ferner Alkalialkoholate, wie Natriummethylat, Kaliumäthylat und besonders Kaliumtertiärbutylat.

Gegebenenfalls wird dann ein so erhaltenes ringförmiges Endprodukt der Formel (I), worin A der Teilformel (Ib) entspricht oder dessen N-Oxyd oder Säureadditionssalz, in üblicher Weise mittels Hydrolyse in
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vorzugsweise in einem sauren Medium, z. B. mit Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure, oder mittels Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd, durchgeführt.

Gegebenenfalls wird ein erhaltenes nicht N-oxydiertes Endprodukt der Formel (I) zum entsprechenden N-Oxyd oxydiert.

Die Oxydation erfolgt mit einem der üblichen Oxydationsmittel, wie organischen Persäuren, beispiels- weise Peressigsäure, Perbenzoesäureoderm-ChlorperbenzoesäureodermitWasserstoffperoxyd, z. B. einem Wasserstoffperoxyd/Eisessiggemisch. Die Reaktion erfolgt bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur.

BeiVerwendungvonPerbenzoesäure oderm-Chlorperbenzoesäure erfolgt die Reaktion vorzugsweise in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie beispielsweise Methylenchlorid oder Chloroform.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe oder deren N-Oxyde in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen oder deren N-Oxyde können in an sich bekannter Weise in die Basen übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorgani- schenSäurenSalzebilden. ZurHerstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlor-
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sen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Fu- mar-oder Brenztraubensäure ; Phenylessig-, Benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure ; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure, Sulfanilsäure oder Cyclohexylaminsulfonsäure.
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den wirksameren der beiden Antipoden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangs- stoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell be- schriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Die Ausgangsstoffe können auch als optische Antipoden vorliegen.

Die neuen Verbindungen oder deren N-Oxyde können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien, Salben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die tägliche Dosis beträgt etwa 40 bis 150 mg im Falle eines Warmblüters von etwa 75 kg Körpergewicht.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : UnterRührenundKühlen wird in eine Lösung von 16, 0 g2, 3-Dichlor-5-methylaminocar- bonyl-pyridin und 18, 5 g 5-Hydroxymethyl-3-isopropyl-2-phenyl-oxazolidin in 250 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid im Verlauf von einer Stunde 4, 25 g Natriumhydrid-Dispersion (55%) eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 250 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit je 200 mlÄther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden eingedampftund ergeben rohes 2- ! -loo- propyl-21 -phenyl-oxazolidinyl- (51) ] -methoxy-3 -chlor-5-methylaminocarbonyl-pyridin als öligenR ückstand.

Das Ausgangsmaterial lässt sich über folgende Stufen darstellen. a) Zu einer Suspension von 210 g 2-Hydroxypyridin-5-carbonsäure in 1, 5 1 konz. Salzsäure wird bei 80 bis 850 eine Lösung von 63 g Kaliumchlorat in 750 ml Wasser getropft. Im Verlaufe des Zutropfens entsteht eine gelbe Lösung, aus der allmählich sich wieder Kristalle abscheiden. Nach dem Zutrop- fen (1, 5 bis 2 h) wird das Reaktionsgemisch mit einem Eisbad abgekühlt und die auskristallisierte 2-Hydroxy-3-chlorpyridin-5-carbonsäure abgenutscht (Schmp. 318 bis 3220). b) Zu einer Suspension von 108 g Phosphorpentachlorid in 300 ml Toluol werden unter Rühren im Ver- lauf von zirka 30 min 45 g 2-Hydroxy-3-chlor-pyridin-5-carbonsäure gegeben.

Das Reaktionsgemisch wird 2 hunter Rückfluss gekocht und anschliessend am Rotationsverdampfer im Vakuum gründlich ein- gedampft, zuletzt bei einer Badtemperatur von 70 bis 800. Das so erhaltene rohe 5, 6-Dichlor-nico- tinsäurechlorid wird roh weiterverwendet. c) Zu einer Lösung von 50 g Methylamin in 250 ml Äthanol wird unter Rühren und Kühlen bei 10 bis 150 eine Lösung von 30 g rohem 5, 6-Dichlor-nicotinsäurechlorid in 150 ml Chloroform getropft. Das Re- aktionsgemisch wird noch 2 h bei 20 bis 300 gerührt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Der
Eindampfrückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, mit 2 n Sodalösung gewaschen, über Magnesi- umsulfatgetrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol-Äther umkristallisiert.

Das so erhaltene 2, 3-Dichlor-5-methylaminocarbonyl-pyridin schmilzt bei 134 bis 1380.

Beispiel 2 : Eine Lösung von 46, 8 g 5-Hydroxymethyl-3-isopropyl-2-phenyl-oxazolidin in 300 ml
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sion mit total 200 ml Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein Öl, aus dem durch Destillation im Hochvakuum das 5- (2' -Aminoäthyl) -2-chlor-pyridin bei 76 bis 800/0, 02 Torr als farbloses Öl isoliert wird.

Beispiel 3 : 27 g rohes 2, 3-Dichlor-5- [ (tetrahydropyran-2-yloxy)-methyl]-pyridin werden mit 25 g
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ridin in Form eines blassgelben Öls.

Das Ausgangsmaterial lässt sich wie folgt darstellen : 2,3-Dichlor-5-hydroxymethyl-pyridin wird in be- kannter Weise mit 2, 3-Dihydropyran in das 2, 3 -Dichlor-5-[ (tetrahydropyran-2-yloxy) -methyl]-pyridin über- geführt (Sdp. 115 bis 1230/0, 08 Torr).

Beispiel 4 : Eine Lösung von 27, 5g 5-Hydroxymethyl-3-isopropyl-2-phenyl-oxazolidin in 100 ml Di- mefhylformamidwirdbei20bis400vorsichtigmit4, 8 g Natriumhydrid-Dispersion (55%) portionenweise ver- setztundnachAufhörendes Schäumens noch 1 bis 2 h bei 400 gerührt. Hierauf werden 12,7 g 2-Chlor-4-methyl-pyridinzugegebenunddas Reaktionsgemisch 2 h bei 800 gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Eindampfrückstand in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen, die Ätherlösung über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhältso das rohe 2-[3'-Isopropyl-2'-phe- nyl-oxazolidinyl- (5') ]-methoxy-4-methyl-pyridin als farbloses Öl.

In analoger Weise lassen sich auch die folgenden Verbindungen synthetisieren : 2-[3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl- (5') ]-methoxy-5-methyl-pyridin, farbloses Öl.
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erhalten wird.

Das Ausgangsmaterial kann analog Beispiel tic hergestellt werden.

Unter Verwendung von 30g n-Hexylamin wird das 2, 3-Dichlor-5-n-hexylamino-carbonyl-pyridin hergestellt, welches nach Umkristallisation aus Äther/n-Hexanbei 87 bis 890 schmilzt.

Beispiel 6 : Zu einer Suspension von 1,2 g Natriumhydrid in 50 ml Dimethoxyäthan gibt man 11,0 g 2-Phenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyl-oxazolidin und rührt 2 h bei Raumtemperatur. Dann werden 5, 7 g 2-Chlorpyrimidin, gelöst in 20 ml Dimethoxyäthan, zugegeben. Man rührt noch 2 h bei Raumtemperatur und erhitztanschliessendl7h zum Sieden. Danach wird vom ausgefallenen anorganischen Salz abfiltriert, das Fil-
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(5') ]-meth-2-Phenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyl-oxazolidin und rührt 2 h bei Raumtemperatur. Dann werden 9, 0 g 5- (N-Hexylcarbamoyl)-2-chlorpyrimidin, gelöst in 30 ml Dimethoxyäthan, zugetropft. Anschliessend rührt man18hbeiRaumtemperatur. Danach wird vom ausgefallenen anorganischen Salz abfiltriert, das Filtrat un-
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(N-He-2'-phenyl-oxazolidinyl-(5')]-methoxy-pyrimidin.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Zu einer Lösung von 22, 6 g 2,4(6)-Dichlor-pyrimidin-5-carbonsäurechlorid in 150 ml Diäthyläther lässt man bei-100 unter Rühren 20, 2 g n-Hexylamin während einer Stunde zutropfen und rührt anschliessend eine weitere Stunde bei 00. Danach wird vom ausgeschiedenen Niederschlag abfiltriert. Aus dem Filtrat erhält mannach Abdestillierendes Äthers das 5-(N-Hexylcarbamoyl)-2,4(6)-dichlorpyrimidinals farbloses Öl.

9, 7 g 5-(N-Hexylcarbamoyl)-2,4(6)-dichlorpyrimidin werden in 100 ml 50%igem Äthanol mit 20 g Zinkstaub unter Rühren 11/2 h zum Sieden erhitzt. Dann wird heiss abgenutscht, mit Äthanol nachgespült und das FiltratdurchDestillationuntervermindertemDruck weitgehend vom Äthanol befreit. Das aus der wässerigen Lösung ausgefallene Öl wird mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfatgetrocknetundeingedampft. Das zurückbleibende Öl wird an 50 g Kieselgel 60 Merck mit Benzol-Äther (l : l) cLromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt.

Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man das 5-(N-Hexylcarbamoyl)-2-chlor-pyrimidin als farbloses Öl, welches aus

Petroläther Kristalle vom Schmp. 101 bis 1020 liefert.

Beispiel 8 : Zu einer Suspension von 0, 53 g Natriumhydrid in 20 ml Dimethoxyäthan gibt man 4, 8 g 2-Phenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyl-oxazolidin und rührt 2 h bei Raumtemperatur. Dann werden 5, 0 g
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Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
Eine Suspension von 16 g 2-Dimethylamino-4-hydroxy-5-carbäthoxy-pyrimidin in 100 ml Phosphoroxychlorid wird eine halbe Stunde unter Rühren zum Sieden erhitzt, dann heiss filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 200 g Eis versetzt. Man gibt 200 ml Methylenchlorid zu und setzt unter Eiskühlung so lange 30%ige Natronlauge zu, bis PH 8 erreicht ist. Dann wird von ausgefallenen anorganischen Salzen abfiltriert und mit Methylenchlorid nachgewaschen.

Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält das 2-Dime- thylamino-4-chlor-5-carbäthoxy-pyrimidin als gelbliches Öl, das ohne Reinigung weiterverwendet werden kann.

Be is pie 1 9 : Zu einer Suspension von 0,48 g Natriumhydrid in 10 ml Dimethoxyäthan gibt man 4,1 g 2-Phenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyl-oxazolidin und rührt 2 h bei Raumtemperatur. Dann werden 3, 4 g 5- (2-Methoxyäthyl)-2-chlorpyrimidin, gelöst in 10 ml Dimethoxyäthan, zugegeben. Man rührt noch 2 h bei Raumtemperaturunderhitztanschliessend 3 h zum Sieden. Danach wird vom ausgefallenen anorganischen Salz abfiltriert, das Filtrat unter Vakuum eingedampft und das zurückbleibende Öl enthält das 5- (2-Methoxyäthyl)-
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pension in einem Druckgefäss eine Stunde auf 120 bis 1300 erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden die erhaltenen Kristalle abgenutscht und mit Methanol gewaschen. Man erhält 5- (2-Methoxyäthyl) -uracil, Schmp. 232 bis 2340.

Eine Suspension von 10, 3 g 5- (2-Methoxyäthyl) -uracil in 50 ml Phosphoroxychlorid wird 2 h zum Sieden erhitzt. Die erhaltene Lösung wird durch Destillation unter vermindertem Druck von überschüssigem Phosphoroxychlorid befreit und das erhaltene Öl auf 200 g Eis gegossen. Danach wird das Produkt mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser und Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl wird mit heissem Hexan aufgenommen, von ungelösten Verunreinigungen filtriert und durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhält das 5-(2-Methoxyäthyl)-2,4(6)-dichlor-pyrimidin als farbloses Öl, das ohne Reinigung weiterverwendet werden kann.

8,7 g 5-(2-Methoxyäthyl)-2,4(6)-dichlor-pyrimidin werden in 100ml 50%igem Äthanol mit 20 gZinkstaub unter Rühren 11/2 h zum Sieden erhitzt. Dann wird heiss abgenutscht, mit Äthanol nachgespült und das Fil- trat durch Destillation unter vermindertem Druck weitgehend vom Äthanol befreit. Das aus der wässerigen Lösung ausgefallene Öl wird mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird an 50 g Kieselgel 60 Merck mit Benzol-Essigester (l : l) chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt.

Nach Abdestillierendes Lösungsmittels erhält man das 5-(2-Methoxyäthyl)-2-chlor-pyrimidin als farbloses Öl, welches aus Petroläther Kristalle vom Schmp. 25 bis 260 liefert.
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10 : Zu einer Suspension von 0, 33 g Natriumhydrid in 10 ml Dimethoxyäthan gibt man 3, 1 g5-Methylthiomethyl-2-chlor-pyrimidin, gelöstin 10 ml Dimethoxyäthan, zugegeben. Man rührt noch 2 h bei Raumtemperaturunderhitztanschliessend 3 h zum Sieden. Danach wird vom ausgefallenen anorganischen Salz abfiltriert, das Filtratunter Vakuum eingedampft und das zurückbleibende Öl enthält das 5-Methylthiomethyl- -2- [3'-isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl-(5')]-methoxy-pyrimidin.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
In eine Lösung von 14 g 5-Hydroxymethyluracil in 80 ml Trifluoressigsäure leitet man im Laufe einer Stunde bis zur Sättigung Mefhylmercaptan ein, wobei die Temperatur auf 250 gehalten wird. Danach lässt man 2hstehen, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und kristallisiert den Rückstand aus Eisessig. Man erhält 5-Methylthiomethyluracil als farblose Kristalle vom Schmp. 239 bis 2410.

Eine Suspension von 9, 4 g 5-Methylthiomethyluracil in 100 ml Phosphoroxychlorid wird 2 h unter Rühren zum Sieden erhitzt, dann heiss filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 200 g Eis versetzt, das Produkt mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser und Na- triumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält das 5-Me- thylthiomethyl-2, 4 (6)-dichlor-pyrimidinals gelbes Öl, das ohne Reinigung weiter verwendet werden kann.

6, 6g 5-Methylthiomethyl-2, 4 (6)-dichlor-pyrimidin werden in 60 ml 50%igem Äthanol mit 15 g Zinkstaub unter Rühren 11/2 h zum Sieden erhitzt. Dann wird heiss abgenutscht, mit Äthanol nachgespült und das Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck weitgehend vom Äthanol befreit. Das aus der wässerigen Lösung ausgefallene Öl wird mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird an 50 g Kieselgel 60 Merok mit Benzol-Essigester (l : l) chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt.

Nach Abdestillierendes Lösungsmittels erhältmandas 5-Methylthiomethyl-2-chlor-pyrimidin, welches aus Petroläther Kristalle vom Schmp. 56 bis 570 liefert.
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filtriert, das Filtrat unter Vakuum eingedampft und das zurückbleibende Öl enthält das 5-Äthyl-4 (6)- [3'-iso- propyl-2'-phenyl-oxazolidinyl- (5')]-methoxy-pyrimidin.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Suspension von 52 g 5-Äthyl-4 (6)-hydroxy-2-mercapto-pyrimidin in 600 ml Wasser wird bei 70 bis 800unterRührenim Laufe einer Stunde portionenweise mit 140 g Raney-Nickel versetzt und anschliessend 4 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird vom Nickel heiss abgenutscht, mit heissem Wasser nachgespült und das Filtrat unter vermindertem Druck völlig eingedampft. Das zurückbleibende gelbe Öl kristallisiert beim Abkühlen, es liefert nach Abnutschen und Waschen des Nutschgutes mit Aceton und Äther das 5-Äthyl- - 4-hydroxy-pyrimidin. Schmp. 95 bis 970 (nach Sintern bei 87 bis 880).

Zu einer Mischung von 12, 5 ml N, N-Diäthylanilin und 50 ml Phosphoroxychlorid gibt man 10 g 5-Äthyl- - 4 (6)-hydroxy-pyrimidinund erhitzt unter Rühren 2 h auf 100 bis 1100. Anschliessend wird das überschüssige Phosphoroxychlorid durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand auf 100 g Eis gegossen. Das Produkt wird mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser und Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl liefert nach Destillation im Vakuum das 5-Äthyl-4-chlor-pyrimidin, Sdp. 95 bis 980/25 Torr, als farbloses Öl.

Beispiel 12 : Zu einer Suspension von 3, 8 g Natriumhydrid in 40 ml Dimethoxyäthan gibt man 35 g 2-Phenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyl-oxazolidin und rührt 2 h bei Raumtemperatur. Dann werden 23, 5 g 2-Methylmercapto-4-chlor-pyrimidin, gelöst in 40 ml Dimethoxyäthan, zugetropft. Anschliessend rührt man eine Stunde bei Raumtemperatur und dann 4 h unter Rückfluss. Danach wird vom ausgefallenen anorganischen Salz abfiltriert, das Filtrat unter Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl enthält das 2-Methylmercapto-4[3 [3'-isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl-(5')]-methoxy-pyrimidin.

Beispiel 13 : 10, 7g2-Chlor-3-morpholinyl-5-methyl-pyrazinundl6, 6g 2-Phenyl-3-isopropyl-5-hy- droxymethyl-oxazolidin werden in 130 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst. In diese Lösung werden unter Rühren bei 0 bis 50 3, 6 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl während 30 min eingetragen. Anschliessend rührt man eine Stunde bei 0 bis 50 und 24 h bei Raumtemperatur. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 500 ml Eiswasser gegossen und mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml 1 n Schwe- felsäureaufgenommenund15hbeiRaumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Äther ausgeschüttelt. Die saure, wässerige Phase wird mit konz.

Natronlauge alkalisch gestellt und dann mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Äther-Pentan. Man erhält so das 2- (3' -Iso- propylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3-morpholinyl-5-methyl-pyrazin, Fp. 77 bis 780.

Das daraus mit Fumarsäure bereitete Hydrogenfumarat kristallisiert aus Methanol-Äther, Fp. 183 bis 1840.

Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Chlor-3-morpholinyl-5-methyl-pyrazin kann wie folgt hergestellt werden.

16, 3 g2, 3-Dichlor-5-methyl-pyrazinund 100ml Morpholin werden 6 h auf 1000 erwärmt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Äther verdünnt und nochmals mit Wasser ausgeschüttelt. Die ätherische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Wasserstrahlvakuum destilliert. Man erhält so das 2-Chlor-3-morpholinyl-5-methyl-pyrazin, Kp. 166 bis 1760/ 15 Torr.

Beispiel 14: In analoger Weise wie in Beispiel 13 beschrieben, erhält man aus 8, 5 g 2-Chlor-3-allyloxy-pyrazin das 2- (3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3-allyloxy-pyrazin.
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15 : Eine Lösung von 6, 5g 2- [3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl- (5')]-methoxy-6-meth-zwischen30mlWasserund50ml Äther verteilt. Die wässerige Phase wird mit konz. Natronlauge stark alka- lisch gestellt und mit je 100 ml Äthylacetat dreimal extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen erhält man das 2- (3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-6-methoxy-pyridin, dessen neutrales Fumarat bei 140 bis 1410 schmilzt (umkristallisiert aus Methanol/Aceton).

Beispiel 16 : 7, 4 g2- [3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl- (5')]-methoxy-4-phenyl-pyridin werden analog Beispiel 15 hydrolysiert und ergeben das 2- (3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-4-phenyl-pyri- din, dessen neutrales Fumarat bei 171 bis 1730 schmilzt (Umkristallisation aus Methanol/Aceton).

Beispiel 17 : 6, 8g rohes 2- [3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl- (5')]-methoxy-5-nitro-pyridinwer- den analog Beispiel 15 hydrolysiert, hierauf mit gesättigter Sodalösung auf % 9 gebracht und das Produkt weiter wie in Beispiel 15 isoliert. Man erhält so das 2- (3'-Isopropylamino-2' -hydroxy-propoxy)-5-nitro- - pyridin vom Fp. 117 bis 1230 (umkristallisiert aus Isopropanol).

Beispiel 18 : a) Zu einerSuspension vonO, 5gNatriumhydrid in 40 ml Äthylenglycol-dimethyläther werden4, 9 g 5-Hy- droxymethyl-3-isopropyl-2-phenyl-oxazolidin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei 40 bis 500 ge- rührt, dann mit 2, 9 g 2-Chlor-6-methoxypyridin versetzt und 14 h unter Rückfluss erhitzt. Die so erhaltene
Lösung von2- [3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl- (5')]-methoxy-6-methoxy-pyridin, welches ein farbloses Öl darstellt, kann, wie im Beispiel 15 angegeben, hydrolysiert werden, ohne das Produkt zu isolieren.

In analoger Weise wie oben beschrieben lassen sich auch folgende Verbindungen darstellen : b) 2- [3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazolidlnyl- (5')]-methoxy-4-phenyl-pyridin aus 2-Brom-4-phenyl-pyri- din ; hellgelbes Öl c) 2-[3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl- (5') ]-methoxy-5-nitro-pyridin aus 2-Chlor-5-nitro-pyridin ; gelbes Öl d) 2-[3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl- (5') ]-methoxy-3-methyl-pyridin aus 2-Chlor-3-methyl-pyri- din ; fast farbloses Öl e) 2-[3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl- (5') ]-methoxy-5-methylaminocarbonyl-pyridin aus 6-Chlor- -N-methyl-nicotinsäureamid.

Das Ausgangsmaterial zu Beispiel 18e lässt sich wie folgt darstellen :
In eine Suspension von 126 g Phosphorpentachlorid in 300 ml Toluol werden im Verlauf von einer Stunde 42 g 6-Hydroxynicotinsäure eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 3 h zum Sieden erhitzt und hierauf bei reduziertem Druck eingedampft. Der rohe, kristalline Eindampfrückstand wird in 200 ml Chloroform gelöst und unter Eiskühlung in 300 ml einer 16% igen Lösung von Methylamin in absolutem Äthanol zugetropft. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 3 h gerührt, hierauf filtriert und bei reduziertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Äthylacetat gelöst, mit 2 n Natriumcarbonat-Lösung gewaschen und aus Äthanol-Äther umkristallisiert. Das so isolierte 6-Chlor-N-methyl-nicotinsäureamid schmilzt bei 149 bis 1510.

Beispiel 19 : 40grohes 2- [3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl- (5')]-methoxy-3-methyl-pyridin, ge- löstinl50mlÄfhanolwerdenmit 30 ml 6 n Salzsäure während 3 h bei 200 hydrolysiert und analog Beispiel 15 aufgearbeitet. Man erhält so das 2- (3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3-methyl-pyridin, welches im Kugelrohr bei 130 bis 1400/0, 03 Torr destilliert und dessen Fumarat bei 153 bis 1550 schmilzt (umkristallisiert aus Methanol/Aoeton).
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20 : 22 g 2- [3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl- (5')]-methoxy-5-methyl-aminocarbonyl-carbonyl-pyridin vom Fp. 118 bis 1200.

Beispiel 21 : 4, 2 g Natriumhydrid-Dispersion (55%) werden in 150 ml Dimethoxyäthan vorgelegt und unter Rühren und Einleiten von Stickstoff tropfenweise mit einer Lösung von 24,3 g 2-Phenyl-3-isopropyl- - 5-hydroxymethyl-oxazolidin in 50 ml Dimethoxyäthan versetzt. Man rührt 1, 5 h bei 450, Nach Zugabe von 19, 96g3-Chlor-6-morpholino-pyridazin wird das Reaktionsgemisch während 24 h zum Rückfluss erhitzt, dann bei200mitSalzsäure (15%) angesäuert und während 2 h gut gerührt. Bei 400 dampft man das Dimethoxyäthan am Vakuum ab und extrahiert den salzsauren Rückstand mit Äther. Die saure Phase wird mit 5 n Natronlauge alkalischgestelltundmit Chloroform extrahiert.

Der mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschene und über Watte filtrierte Extrakt wird am Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel : Chloroform/Methanol = 9/1) gereinigt.

Nach Umkristallisation aus Methylenehlorid/Äther schmilzt das erhaltene 3- (3'-Isopropylamino-2'-hy- droxy-propoxy)-6-morpholino-pyridazinbei 112 bis 1130.

Beispiel22 :12,5g2-[3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl-(5')]-methoxy-pyrimidinwerdenin60ml In Schwefelsäure aufgenommen. Man erhitzt eine halbe Stunde zum Sieden, kühlt ab, extrahiert den ausgeschiedenenBenzaldehyd mit Äther, versetzt die abgetrennte Wasserphase mit der zur Neutralisation der

Schwefelsäure nötigen Menge Bariumhydroxyd-Lösung und filtriert. Das Filtrat wird unter Vakuum eingedampft. Das erhaltene Öl wird im Kugelrohr destilliert. Nach einem geringfügigen Vorlauf erhält man das 2- (31 -Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy) -pyrimidinbei1400/0, 05 Torr als farbloses öliges Destillat. Sein Hydrogenoxalat schmilzt bei 181 bis 1820 (aus Aceton).

Bei s pie 1 24 : In analoger Weise wie in den Beispielen 12 bis 22 beschrieben lässt sich auch folgende Verbindung darstellen : 3- (31 -Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy) -2- (n-butylaminocarbonyl) -pyridin, Fp. 65 bis 670.

Beispiel 25 : Auf analoge Weise wie in den Beispielen 21 bis 22 beschrieben, lassen sich auch folgende Verbindungen synthetisieren : 3- (3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-6-methoxy-pyridazin, Fp. 115 bis 1160, 3- (3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-6-ohlor-pyridazin, Fp. 98 bis 990,
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(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-pyridazin,- pyridin in 200 ml Äthanol wird mit 60 ml 4 n Salzsäure versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in zirka 200 ml Wasser gelöst.

Diese Lösung wird mit 100 ml Äther extrahiert. Die wässerige Phase wird abgetrennt, mit konz. Kalilauge stark alkalischgestelltund mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösung- mittels erhält man ein dunkles Öl, das im Kugelrohr bei 120 bis 1300/0, 1 Torr destilliert wird. Das so erhaltene 2- (3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-4-methyl-pyridin wird mit der halben äquivalenten Menge Fumarsäure, gelöst in Methanol, versetzt, die Lösung im Vakuum eingedampft und mit Aceton versetzt.

Es kristallisiert so das neutrale Fumarat vom Schmp. 136 bis 1390.

Beispiel 27 : Eine Lösung von 40 g 2-[31 -lsopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl- (5) ]-methoxy-5-methyl- - pyridin in 200 ml Äthanol wird mit 60 ml 4 n Salzsäure versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in zirka 200 ml Wasser gelöst.

Diese Lösung wird mit 100 ml Äther extrahiert. Die wässerige Phase wird abgetrennt, mit konz. Kalilauge starkalkalischgestelltundmit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein dunkles Öl, das im Kugelrohr bei 120 bis 1300/0, 1 Torr destilliert wird. Das so erhaltene 2- (3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-5-methyl-pyridin kristallisiert : Schmp. 62 bis 670. Es wird mit der halben äquivalenten Menge Fumarsäure, gelöst in Methanol, versetzt, die Lösung im Vakuum eingedampft und mit Aceton versetzt. Es kristallisiert so das neutrale Fumarat vom Schmp. 149 bis 1510.

Beispiel 28 : Eine Lösung von 35 g 2-[31 -Isopropyl-21 -phenyl-oxazolidinyl- (5') ]-methoxy-6-methyl- - pyridin in 200 ml Äthanol wird mit 60 ml 4 n Salzsäure versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in zirka 200 ml Wasser gelöst.

Diese Lösung wird mit 100 ml Äther extrahiert. Die wässerige Phase wird abgetrennt, mit konz. Kalilauge stark alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein dunkles Öl, das im Kugelrohr bei 1300/0, 04 Torr destilliert wird. Das so erhaltene 2- (31-Isopropylamino-21-hydroxy-propoxy)-6-methyl-pyridin wird mit der halben äquivalenten Menge Fumarsäure, gelöstinMethanol, versetzt, die Lösung im Vakuum eingedampft und mit Aceton versetzt. Es kristallisiert so das neutrale Fumarat vom Schmp. 164 bis 1650.

Beispiel 29 : Eine Lösung von 40 g 2-[3'-Isopropyl-21-phenyl-oxazolidinyl- (5') 1-methoxy-3-äthoxy- - pyridin in 200 ml Äthanol wird mit 60 ml 4 n Salzsäure versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in zirka 200 ml Wasser gelöst.
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konz.Lösung wird mit 100 ml Äther extrahiert. Die wässerige Phase wird abgetrennt, mit konz. Kalilauge stark alkalischgestelltund mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels er- hält man ein dunkles Öl, das aus Äther kristallisiert. Das so erhaltene 2- (3'-Isopropylamino-2'-hydroxy- - propoxy-3-chlor-5-n-hexylaminocarbonyl-pyridin schmilzt bei 131 bis 1320.

Es wird mit der halben äqui- valenten Menge Fumarsäure, gelöst in Methanol, versetzt, die Lösung im Vakuum eingedampft und mit Ace- ton versetzt. Es kristallisiert so das neutrale Fumarat vom Schmp. 170 bis 1720.

Beispiel 32: Eine Lösung von28 g2-[3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl-(5')]-methoxy-5-cyano- - pyridin in 260 ml 2 n Schwefelsäure wird 4 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Diese Lösung wird mit
100 ml Äther extrahiert. Die wässerige Phase wird abgetrennt, mit konz. Kalilauge stark alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein dunkles Öl, das aus Methylenehlorid-Äther kristallisiert. Das soerhaltene 2- (3' -Isopropylamino-2'-hydroxy- -propoxy)-5-eyano-pyridin schmilzt bei 124 bis 1260.

Beispiel 33 : Eine Lösung von 25 g rohem 2- [3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl- (5')]-methoxy- - 5- (2' -aminoäthyl) -pyridin in 150 ml 4 n Schwefelsäure wird analog Beispiel 30 umgesetzt und aufgearbeitet. Manerhältsorohes 5- (2' -Aminoäthyl)-2- (3' -isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-pyridin von genügender Reinheit für weitere Umsetzungen. Reines Produkt erhält man durch Kugelrohrdestillation bei 140 bis 1500/0, 005 Torr.

Beispiel 34 : Eine Lösung von 24g 2- [3'-tert. Butyl-2'-phenyl-oxazolidinyl- (5')]-methoxy-3-äthoxy- - pyridin in 100 ml Äthanol wird mit 60 ml 4 n Salzsäure versetzt und 2 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in zirka 100 ml Wasser gelöst. Diese LösungwirdmitlOO ml Äther extrahiert. Die wässerige Phase wird abgetrennt, mit konz. Kalilauge stark alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein dunkles Öl, das im Kugelrohr bei 1300/0, 03 Torr destilliert wird. Das so erhaltene 2- (3'-tert. Bu- tylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3-äthoxy-pyridln wird mit der halben äquivalenten Menge Fumarsäure, gelöst inMethanol, versetzt, die Lösung im Vakuum eingedampft und mit Butanon versetzt.

Es kristallisiert so das neutrale Fumarat vom Schmp. 170 bis 1720, Kristallumwandlung bei 161 bis 1630.

Beispiel 35 : 5, 2 g 2- [ (3'-Isopropyl-oxazolidin-2'-on-5'-yl)-methoxy]-4-phenyl-pyridin werden in einem Gemisch von 70 ml Äthanol und 20 ml 2 n Natronlauge 16 h unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, und dann zwischen 100 ml Äther und 20 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 40 ml 2 n Salzsäure extrahiert. Der salzsaure Extrakt wird mit konz. Natronlauge alkalisch gestelltunddas abgeschiedene Öl mit Äther wieder extrahiert. Das so isolierte 2- (2' -Hydroxy-3'-isopropylamino-propoxy)-4-phenyl-pyridin bildet ein neutrales Fumarat vom Schmp. 171 bis 1730.

Beispiel 36 : Eine Lösung von 48 g 2-[3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl-(5')]-methoxy-3-chlor- - pyridin in 200 ml Äthanol wird mit 60 ml 4 n Salzsäure versetzt und 3 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in zirka 200 ml Wasser gelöst. Die- se Lösung wird mit100 ml Äther extrahiert. Die wässerige Phase wird abgetrennt, mit konz. Kalilauge stark alkalisch gestellt und mit Methylenehlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein Öl, aus welchem durch Zusatz einer Lösung von Salzsäure in Methanol bis p. 2 bis 3 das
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das 2- [2'-Hydroxy-3'- (l-methyl-3-phenyl-propylamino)-propyl]-3-methyl-pyridinals hellgelbes Öl.

Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden : a) 31, 1 g 2-Phenyl-3- (l-phenyl-3-butyl)-5-hydroxymethyl-oxazolidin, gelost in 150 ml Dimethylformamid, werden mit 6, 5g Natriumhydrid-Dispersion (55%) und anschliessend mit 34, 4 g 2-Brom-3-methyl-py- ridin während 18 h umgesetzt. Man erhält so das rohe 3-Methyl-3- {[2-phenyl-3- (4-phenyl-3-butyl) -oxazol- idin-5-yl] -methoxyj-pyridin.

Beispiel 40 : In analoger Weise wie im Beispiel 12 beschrieben, erhält man aus 9, 4 g (0, 05 Mol) 2-Chlor-3- (2'-methoxyäthoxy)-pyrazin 3-(2'-Methoxyäthoxy)-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propyloxy)- - pyrazin. Das daraus mit Fumarsäure hergestellte Fumarat kristallisiert aus Methanol/Aceton, Schmp. 120 bis 1210.

Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Chlor-3- (2' -methoxyäthoxy) -pyrazin kann wie folgt hergestellt werden : 14, 9g (0, 1 Mol) 2, 3-Dichlor-pyrazin und 30g (0, 5 Mol) Äthylenglykolmonomethyläther werden in 150 ml Hexamethylphosphorsäure-triamid gelöst und bei 0 bis 50 portionenweise mit 4, 8 g (0, 1 Mol) einer 50% Sus- pension von Natriumhydrid in Paraffinöl versetzt. Anschliessend wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wirddas Reaktionsgemischauf 11 Eiswasser gegossen und mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert.

Man erhält 2-Chlor-3- (2'-methoxyäthoxy)-pyrazin, Kp. 740/ 0, 003 Torr,"-1 5118
Beispiel 41 : In analoger Weise wie im Beispiel 12 beschrieben, erhält man aus 10, 7 g (0, 05 Mol) 2-Chlor-3-morpholinyl-5-methyl-pyrazin und 15, 5 g (0, 05 Mol) 2- Phenyl-3- (1-phenyl-3-butyl) -5-hydroxy-
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[3'- (1-Phenyl-3-butylamino)-2' -hydroxy-propyloxy]-3-morpholinyl-5-methyl-pyrazin,3-Phenylthio-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propyloxy)-pyrazin, Schmp. 70 bis 710, kristallisiert aus Äther/Petroläther.

Das daraus hergestellte Fumarat kristallisiert aus Isopropanol, Schmp. 167 bis 1690.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Chlor-3-phenylthio-pyrazin kann wie folgt hergestellt werden :
Zu einer Lösung von 10, 8 g (0, 2 Mol) Natriummethylat in 200 ml Äthanol lässt man nacheinander 22 g (0, 2 Mol) Thiophenol und 29, 8 g (0, 2 Mol) 2, 3-Dichlorpyrazin zutropfen und rührt eine Stunde. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 00, saugt das ausgefallene Reaktionsprodukt ab und wäscht mit Äthanol und Wasser. Nach Trocknen erhält man 2-Chlor-3-phenylthio-pyrazin, Schmp. 100 bis 1110.

Beispiel 43 : In analoger Weise wie im Beispiel 12 beschrieben, erhält man aus 8,2 g (0,05 Mol0 2, 3-Dichlor-5-methyl-pyrazin, 11 g (0, 05 Mol) 2-Phenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyl-oxazolidin und 3,4 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl, 2-Chlor-3- (3'-isopropylamino-2'-hydroxy-pro- pyloxy)-5-methyl-pyrazin, Schmp. 109 bis 1100, kristallisiert aus Benzol. Das daraus mit Fumarsäure hergestellte Fumarat kristallisiert aus Methanol/Äther, Schmp. 164 bis 1650.

Beispiel44 :8,5g5-(N-Hexylcarbamoyl)-2-[3'-isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl-(5')-methoxy-pyrimidin werden in 25 ml 1 n Salzsäure aufgenommen. Man erhitzt 10 min zum Sieden, kühlt ab, extrahiert denausgeschiedenenBenzaldehyd mit Äther und versetzt die abgetrennte Wasserphase mit 13 ml 2 n Natron-
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Natriumsulfat getrocknet. Nitriertmidin werden in 25 ml 1 n Salzsäure aufgenommen. Man erhitzt 10 min zum Sieden, kühlt ab, extrahiert den ausgeschiedenen Benzaldehyd mit Äther und versetzt die abgetrennte Wasserphase mit 13 ml 2 n Natronlauge. Die ölig sich abscheidende Base wird mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriertund unter vermindertem Druck eingedampft.

Das erhaltene Öl wird in wenigisopropanolgelöstund mit einer Lösung von 0, 7 g Fumarsäure in 10 ml Isopropanol versetzt, worauf das 5 -Methylthiomethyl-2- (3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-pyrimidin-hydrogenfumarat kristallisiert.

Schmp. 142 bis 1430 nach Umkristallisation aus Isopropanol.
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den in 75 ml 1 n Salzsäure aufgenommen. Man erhitzt 10 min zum Sieden, kühlt ab, extrahiert den ausgeschiedenen Benzaldehyd mit Äther und versetzt die abgetrennte Wasserphase mit 38 ml 2 n Natronlauge. Die ölig sich abscheidende Base wird mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Öl liefert aus Cyclohexan das 5-Äthyl-4 (6)- (3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-pyrimidin als farblose Kristalle vom Schmp. 56 bis 580. Dessen in Isopropanol hergestelltes Hydrogenfumarat schmilzt bei 136 bis 1370.

Beispiel 49 : Ein Gemisch von 0, 3g3- [ (3-Isopropyl-oxazolidin-2-on-5-yl)-methoxy]-6-methyl-py- ridin-1-oxyd, 30 ml Äthanol, 1, 0g Natriumhydroxyd und 1 ml Wasser wird 6 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und in Äthylacetat gelöst.

Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels erhält man ein Öl, welches aus Äther kristallisiert.

Nach zwei weiteren Kristallisationen aus Äther schmilzt das 3- (2'-Hydroxy-3'-isopropylamino-propoxy)- - 6-methyl-pyridin-l-oxyd bei 87 bis 890.

Beispiel 50 : 5, 4 g 2-Methylmercapto-4-[3-isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl-(5')]-methoxy-pyrimidin werden in 20ml 1 n Salzsäure aufgenommen. Man erhitzt 10 min zum Sieden, kühlt ab, extrahiert den ausgeschiedenen Benzaldehyd mit Äther und versetzt die abgetrennte Wasserphase mit 10 ml 2 n Natronlauge. Die ölig sichabscheidende Base wird mitEssigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Öl liefert aus
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din vom Schmp. 82 bis 830.

Beispiel51 :40grohes2-{[3'-tert.Butyl-2'-phenyl-oxazolidinyl-(5')]-methoxy}-3-äthoxy-6-methyl- - pyridin werden in 150 ml 2 n Schwefelsäure 2 h bei 20 bis 30 gerührt. Die Lösung wird mit 50 ml Äther extrahiert, die wässerige Phase abgetrennt und mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Extraktion der alkalischen Phase mit Methylenchlorid und Abdampfen des Lösungsmittels ergeben 25 g eines gelben Öls, das im Kugelrohr bei 110 bis 1150/0, 02 Torr destilliert. Das so erhaltene 3-Äthoxy-2- (3'-tert. butylamino-2'-hy- droxy-propoxy)-6-methyl-pyridinergibtmitder halben äquivalenten Menge Fumarsäure ein neutrales Fumarat vom Schmp. 169 bis 1700 (aus Methanol/Aceton).

Den Ausgangsstoff kann man auf folgende Weise herstellen :
Eine Lösung von 17, 1 g 3-Äthoxy-2-chlor-6-methyl-pyridin und 25,8 g 5-Hydroxymethyl-3-tert. butyl-
EMI14.4

Claims

2-phenyl-oxazolidinin300ml Hexamethylphosphorsäureanhydrid wird während lPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen der Formel EMI15.1 worin Het für den Rest des Pyridins, Pyridazins, Pyrünidins oder Pyrazins sowie deren N-Oxyde steht, A den Rest der Formel EMI15.2 oder den Rest der Formel EMI15.3 bedeutet, worin X für Methylen, Alkyliden mit 2 bis 7 C-Atomen oder gegebenenfalls im Phenylteil durch Nie- deralkyl oder Niederalkoxy mit je bis zu 7 C-Atomen, Halogen oder Trifluormethyl substitu- iertes Phenylniederalkylidenmit 1 bis 7 C-Atomen im Niederalkylteil oder die Carbonylgruppe steht, R Wasserstoff oder Methyl ist, und R2 Niederalkyl oder Phenylniederalkyl mit bis zu 7 C-A tomenim Niederalkylteil bedeutet, und n 1, 2 oder 3 ist, mit der Massgabe,

dass Het für den Rest des Pyridins steht, falls n die ange- gebene Bedeutung hat und R3 die dem Rest des Pyridins entsprechende Bedeutung hat, wobei R4 Wasserstoffist, dassHetfürdenRestdes Pyridazins, Pyrimidins oder Pyrazins steht, falls n gleich 1 ist und RundR die für diese Reste angegebenen Bedeutungen haben, und für den Fall, dass Verbindungen der Formel (I) speziell der Formel EMI15.4 oder deren N-Oxyden entsprechen, worin n 1,2 oder 3 ist, A und R obige Bedeutung haben, R2 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylniederalkyl mit bis zu 5 Kohlenstoff- atomen im Niederalkylteil ist, EMI15.5 <Desc/Clms Page number 16> RHalogen oder Trifluormethyl, substituiertes Phenyl, Di- (C)-Niederalkylamlno,(C)-Nie- deralkylamino,

Niederalkoxyniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in jedem der Nieder- alkylteile, Niederalkanoylamino mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen im Niederalkanoylteil, Nie- deralkenyloxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil, Niederalkanoylaminonieder- alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen im Niederalkanoylteil und bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil, Hydroxy, Hydroxyniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkyl- teil, (C J-Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Nieder- alkylteil, Aminoniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil, Niederalkyl- aminocarbonylmitbis zu 6 Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil,

Niederalkylenaminocarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen in der Niederalkylenkette oder Aminocarbonylniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil ist, oder für den Fall, dass Verbindungen der Formel (I) speziell der Formel EMI16.1 oder deren N-Oxyden entsprechen, worin A und R obige Bedeutung haben, R2 Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffato- men im Niederalkylteil ist, R Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, 2- (C )-Niederalkoxyäthyl oder 2- (C1-4)-Niederalkoxycarbonylaminoäthyl ist und R4 Wasserstoff, Halogen, Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxyniederalkoxy mit je bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Niederalkylteilen,

Niederalkenyloxy mit bis zu 4 Koh- lenstoffatomen, Niederalkylthio mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkylenamino mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Niederalkylenkette, Hydroxyniederalkylenamino mit 4 bis 6 Koh- lenstoffatomen in der Alkylenkette, Oxaniederalkylenamino mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Oxaniederalkylenkette, Niederalkylamino mit bis zu 4 K ohlenstoffatomen, Diniederalkylamino mit je bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Niederalkylteilen, Phenylthio oder N'-Niederalkyl- azaniederalkylenamino mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Niederalkylteilen ist, oder für den Fall, dass Verbindungen der Formel (I) speziell der Formel EMI16.2 oder deren N-Oxyden entsprechen, worin A und R obige Bedeutung haben, und R2 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil ist,

R Wasserstoff ist und R4 Wasserstoff, Niederalkoxy, Halogen, Oxaniederalkylenamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Niederalkylenteil oder Hydroxy ist, oder für den Fall, dass Verbindungen der Formel (I) speziell der Formel EMI16.3 oder deren N-Oxyden entsprechen, worin A und R obige Bedeutung haben, und R Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil oder Phenylalkyl mit bis zu <Desc/Clms Page number 17> 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil ist, R Wasserstoff, Cyano, Diniederalkylamino mit bis zu 4Kohlenstoffatomen in jedem der Nieder- alkylteile, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl mit bis zu 4Kohlenstoffatomen in jedem der Niederalkylteile oder Niederalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist und R4 Wasserstoff, Niederalkanoylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil,

Nieder- alkoxyniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in jedem der Niederalkylteile, Phenyl, Nie- deralkylthioniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in jedem der Niederalkylteile, Nieder- alkylaminocarbonyl oder Niederalkylthio mit jeweils bis zu 7Kohlenstoffatomen im Niederalkyl- teil oder Niederalkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil ist, sowie derenSäureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass maneineVerbindungder Formel EMI17.1 worin Z ein nukleophil abspaltbarer Rest ist, und Het, n, R3 und R4 die für den jeweiligen Heterocyclus angegebene Bedeutung haben, oder deren N-Oxyd oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel HO-CH-A, (m) worin A, R,R undX obige Bedeutung haben, umsetzt, gegebenenfalls ein so erhaltenes Endprodukt der Formel (I),

worin A der Teilformel (Ib) entspricht, oder dessen N-Oxyde zu einem Endprodukt der Formel (I), worin A der Teilformel (Ia) entspricht, hydrolysiert, und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (I), worin Het, A, R1, R2, R3, R4 und X obige Bedeutung haben, zum N-Oxyd oxydiert, gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische in die Isomeren oder Racematgemische in die Racemate oder Racemate in die optischen Antipoden trennt und gegebenenfalls ein Endprodukt der Formel (I), worin Het, A, R, , R ,R undX obige Bedeutung haben oder dessen N-Oxyd in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (R) eingesetzt wird, in der Z Halogen, Nitro, Alkylsulfonyloxy, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl oder Alkoxy bedeutet, deren Alkylrest jeweils vorzugsweise bis zu 7 und insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatome hat, ferner EMI17.2 in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels vornimmt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen der Formel EMI17.3 worin Het die angegebene Bedeutung hat, sowie deren N-Oxyde und Säureadditionssalze, und für den Fall, dass Verbindungen der Formel (il), speziell der Formel <Desc/Clms Page number 18> EMI18.1 sowie deren N-Oxyden entsprechen, worin R Wasserstoff oder Methyl ist, Rn.. Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Benzyl, R3a Wasserstoff, Halogen, Cyano, Niederalkyl mit bis zu 7 C-Atomen, Niederalkoxyniederalkyl mit bis zu 7 C-Atomenin jedem der Niederalkylteile, Niederalkoxyniederalkenyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil und bis zu 4 C-Atomen im Niederalkenylteil, Niederalkanoylamino mit bis zu 7 C- Atomen im Niederalkylteil,

Niederalkoxycarbonylamino mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkanoylaminoniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalk- oxycarbonylaminoniederalkylmitbis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkanoyl- aminoniederalkenyl mitbis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil und bis zu 4 C-Atomen im Niederalk- enylteil, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkenylmitbis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil und bis zu 4 C-Atomen im Niederalkenylteil, R4b Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkenyl mit 3 oder 4 C-Atomen, Niederalkylaminomitbis zu 4 C-Atomen, Diniederalkylamino mit je bis zu 4 C-Atomen in den Nie- deralkylteilen, Pyrrolidino, Piperidino, 4-Hydroxypiperidino, Morpholino, Thiomorpholino, 2, 6-Di- methylthiomorpholino, Piperazino, N'-Methylpiperazino, Chlor, Brom,

Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkenyloxy mit 3 oder 4 C-Atomen im Niederalkenylteil, Niederalkoxynieder- alkyl mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkoxyniederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkylthio mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkyl- thioniederalkoxymitbis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkanoylamino mit bis EMI18.2 EMI18.3 EMI18.4 EMI18.5 EMI18.6 <Desc/Clms Page number 19> EMI19.1 EMI19.2 EMI19.3 zu4 C-AtomenimNiederalkylteilbedeuten, R obige Bedeutung hat und na gleich 1 oder 2 ist, R3a Halogen, Cyano, Nitro, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkenyl mit bis zu 4 C-Atomen, Phenyl, Halophenyl, Trifluormethylphenyl, Niederalkylphenyl mit bis zu 7 C-Atomen im Nieder- alkylteil,

Niederalkoxyphenyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Hydroxyniederalkyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxy mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Hy- droxy, Niederalkoxyniederalkenyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil und bis zu 4 C-Atomen im Niederalkenylteil, Niederalkoxyniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Niederalkoxyniederalkoxy mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Niederalkenyloxy mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkenylteil, Niederalkylthioniederalkoxy mit je bis zu 7 C-Atomen, Niederalkylthio mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkylthioniederalkyl mit je bis zu 7 C-Atomen, Niederalkanoylamino mitbis zu 7 C-Atomenim Niederalkylteil, Niederalkoxycarbonyl- aminomitbis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil,

Niederalkanoylaminoniederalkyl mit je bis zu 4 C- Atomen in den Niederalkylteilen, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Niederalkylamino mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Diniederalkyl- amino mit je bis zu 7 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Pyrrolidino, Piperidino, 4-Hydroxypi- peridino, Morpholino, Thiomorpholino oder 2, 6-Dimethylthiomorpholino, oder gegebenenfalls sub- stituiertes Carbamoyl, R2b Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Benzyl, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI19.4 worin EMI19.5 N-Oxyd oder ein Salz davon, und Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist, mit einer Verbindung der Formel EMI19.6 <Desc/Clms Page number 20> umsetzt,

gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische in die Isomeren oder Racematgemische in die Racemate oderRacemate in die optischen Antipoden trennt, gegebenenfalls eine nicht N-oxydierte Verbindung der Formel (I'),worinHet,R,R-,Rg, nundR obige Bedeutung haben, zum entsprechenden N-Oxyd oxydiert und gegebenenfalls ein Endprodukt der Formel (I') oder dessen N-Oxyd in ein Säureadditionssalz überführt.

EMI20.1 4, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (II')eingesetzt wird, in der Z insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfonsäure, wie beispielsweise Benzolsulfonsäure, 4-Brom- benzolsulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe und besonders Chlor, Brom oder Jod ist. EMI20.2 in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels vornimmt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dassman2- [3'-Isopropyl-2'-phenyl- -oxazolidinyl-(5')]-methoxy-3-äthoxyl-pyridin zum 2 (3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3-äthoxy-pyridin hydrolysiert.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-[3'-Isopropyl-2'-phenyl- -oxazolidinyl-(5')]-methoxy-3-chlor-pyridin zum 2- (3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3-chlor-pyridin hydrolysiert.