DE69633332T2 - Alpha-substituierte pyrimidin-thioalkylderivate und alkylether als inhibitoren viraler reverser transkriptfase - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrimidin-Thioalkylderivate, die bei der Behandlung von Individuen, die HIV-positiv sind, ungeachtet dessen, ob sie AIDS-Symptome zeigen oder nicht, verwendbar sind.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Eine geschätzte Zahl von einer bis eineinhalb Millionen Personen sind in den Vereinigten Staaten mit einem humanen Retrovirus, dem Humanimmunschwächevirus Typ I (HIV-1), das das ätiologische Mittel des erworbenen Immunschwächesyndroms, AIDS, ist, infiziert, siehe Science, 661–662 (1986). Von diesen Infizierten entwickeln eine geschätzte Zahl von 250.000 Personen in den nächsten fünf Jahren AIDS, siehe Science, 1352–1357 (1985). Am 20. März 1987 erfolgte die Zulassung der FDA für die Verwendung der Verbindung AZT (Zidovudine) zur Behandlung von AIDS-Patienten mit einer vor kurzem erfolgten ersten Episode von Pneumocystis carinii pneumonia, AIDS-Patienten mit anderen Zuständen als Pneumocystis carinii pneumonia oder von mit dem Virus infizierten Patienten mit einer absoluten CD4-Lymphozytenzahl von weniger als 200/mm3 in peripherem Blut. AZT ist ein bekannter Inhibitor von viraler reverser Transkriptase, einem zur Replikation des Humanimmunschwächevirus notwendigen Enzym.
  • Das US-Patent 4 724 232 beansprucht ein Verfahren zur Behandlung von Menschen mit erworbenem Immunschwächesyndrom unter Verwendung von 3'-Azido-3'-desoxy-thymidin (Azidothymidin, AZT).
  • Es ist einschlägig bekannt, dass bestimmte Antibiotika und polyanionische Farbstoffe die reverse Transkriptase von Retroviren hemmen.
  • Viele Veröffentlichungen berichteten über die Fähigkeit von verschiedenen sulfatierten Verbindungen zur Hemmung der Virusreplikation einschließlich von HIV.
  • Nature 343, 470 (1990) und Science 250, 1411 (1990) offenbaren starke Inhibitoren von reverser Transkriptase des Benzodiazepin-Typs.
  • J. Org. Chem. 1962, 27, 181–185 beschreibt verschiedene 2-Benzylthiopyrimidinderivate, die 4-Chlor-5-methyl-2-[(phenylmethyl)thio]-pyrimidin, 4-Chlor-5-methyl-2-[[(2,4-dichlor-phenyl)methyl]thio]-pyrimidin, 4-Chlor-5-methyl-2-[[(2-chlor-phenyl)methyl]thio]-pyrimidin und 4-Chlor-5-methyl-2-[[(4-chlor-phenyl)methyl]thio]-pyrimidin umfassen, und deren Aktivität als Antitumorverbindungen bei Screenings gegenüber SA-180-, CA 755- und L-1210-Tumorsystemen.
  • J. Med. Chem. 1977, 20: 88–92 beschreibt 2-Alkoxy- und 2-Alkylthio-4-amino-pyrimidine, die 2-[(Phenylmethyl)thio]-4-pyrimidinamin, 2-[[(4-Chlorphenyl)methyl]thio]-4-pyrimidinamin, 2-[(3-Pyridinylmethyl)thio]-4-pyrimidinamin und 2-(Phenylmethoxy)-4-pyrimidinamin umfassen, und deren Aktivität als Inhibitoren von Desoxycytidinkinase.
  • Die WO 89/11279 offenbart Pyrimidin-Thioalkylverbindungen.
  • Die WO 95/13267 offenbart Pyrimidin-Thioalkylverbindungen, die bei der Behandlung von Individuen, die HIV-positiv sind, verwendbar sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Neue Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die Pyrimidin-Thioalkylderivate der Formel I, die in Anspruch 1 definiert sind. Diese Verbindungen können zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Individuums, das mit dem Humanimmunschwächevirus (HIV) infiziert ist, verwendet werden.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen definiert. R6 ist vorzugsweise Cl, CH3 oder CN. R12 ist vorzugsweise CH3. R13 ist vorzugsweise H. X ist vorzugsweise N.
  • Spezielle bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die Anti-AIDS-Verbindungen der Beispiele 18, 20, 21, 23, 24, 25, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 36, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 54, 55, 60 und 62, stärker bevorzugt 23, 24, 25, 28, 54, 55, 60 und 62, und insbesondere 55, 60 und 62 und Salze derselben (beispielsweise 64, 65 und 68).
  • Die Pyrimidin-Thioalkylverbindungen der Formel I werden allgemein und sehr häufig durch Kontaktieren eines 2-Mercaptopyrimidins mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, beispielsweise einem Mesylat oder Halogenid, hergestellt. Siehe beispielsweise das Reaktionsschema A.
  • Wenn R12 und R13 unterschiedlich sind, sind die Verbindungen der Formel I (sowie IA und IB) als das racemische Gemisch gezeichnet und sie umfassen die R- und S-Isomere, die ausgehend von dem racemischen Gemisch mittels HPLC unter Verwendung einer chiralen Säule, beispielsweise Chiralcel OD-H, unter Elution mit einem geeigneten Lösemittelgemisch, wie Isopropanol/Hexan, aufgetrennt werden können. Die R- und S-Isomere der Formel I (wenn R12 und R13 unterschiedlich sind) können aus einem entsprechenden chiralen Halogenid (oder Mesylat) II hergestellt werden (siehe Reaktionsschema B). Das geeignete chirale Halogenid (oder Mesylat) II wird aus einem chiralen Alkohol IV hergestellt. Der geeignete chirale Alkohol IV kann aus dem geeigneten Keton V unter Verwendung eines chiralen Reduktionsmittels, beispielsweise (+)- oder (–)-Diisopinocampheylchlorboran oder ein anderes einschlägig bekanntes chirales Reduktionsmittel, hergestellt werden. Der geeignete chirale Alkohol IV wird auch durch Auftrennen des racemischen Alkohols VII über die enzymatische Hydrolyse des entsprechenden racemischen Acetats VI mit dem geeigneten Enzym, beispielsweise PS-30-Amanolipase oder L1754 Typ VII aus Candidae cylindracea oder andere einschlägig bekannte Enzyme, erhalten. Der geeignete chirale Alkohol IV wird auch durch Auftrennung des racemischen Alkohols VII über die enzymatische Veresterung (beispielsweise Acetylierung oder Butyrilierung) des racemischen Alkohols VII (unter Bildung von chiralem VIII) unter Verwendung des geeigneten Enzyms, beispielsweise Schweinepankreaslipase Typ II oder anderen einschlägig bekannten Enzymen, erhalten.
  • Die Pyrimidin-Thioalkyl- und -Alkyletherverbindungen der Formel I bilden Säureadditionssalze, wie ein Mesylat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Propionat, Lactat, Maleat, Malat, Succinat, Tartrat und dergleichen. Einige der variablen Substituenten sind Säuren und bilden als solche Baseadditionssalze, wenn sie mit Basen ausreichender Stärke umgesetzt werden. Die pharmazeutisch akzeptablen Salze umfassen sowohl anorganische als auch organische Basen. Die bevorzugten pharmazeutisch akzeptablen Salze umfassen Salze der folgenden Basen, beispielsweise Hydroxid, Ammoniak, Tromethamin (THAM), 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol. Geeignete Kationen umfassen beispielsweise Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium.
  • Die Pyrimidin-Thioalkyl- und -Alkylether-anti-AIDS-Verbindungen der Formel IA sind als Inhibitoren von viraler reverser Transkriptase, einem zur Replikation des Humanimmunschwächevirus notwendigen Enzym, verwendbar und wären daher bei der Behandlung derartiger Erkrankungen, wie AIDS, verwendbar.
  • Der Ausdruck humanes Retrovirus (HRV) bezeichnet das Humanimmunschwächevirus Typ I oder einem Fachmann offensichtliche Stämme desselben, die zu den gleichen Virusfamilien gehören und ähnliche physiologische Wirkungen wie verschiedene humane Retroviren bei Menschen hervorrufen.
  • Zu behandelnde Patienten können die Individuen umfassen, die (1) mit einem oder mehr als einem Stamm eines humanen Retrovirus infiziert sind, was durch das Vorhandensein von entweder messbarem Virusantikörper oder -antigen im Serum bestimmt wurde und (2) entweder eine symptomatisch verlaufende als AIDS zu definierende Infektion, wie (a) disseminierte Histoplasmose, (b) Isopsoriasis, (c) Bronchien- und Lungencandidiasis einschließlich von pneumocystischer Pneumonie, (d) nicht-Hodgkin-Lymphom oder (e) Kaposi-Sarkom, aufweisen und weniger als 60 Jahre sind; oder eine absolute CD4-Lymphozytenzahl von weniger als 200/mm3 im peripheren Blut aufweisen.
  • Die Verbindungen der Formel IA können oral gegeben werden. Geeignete Dosierungsformen umfassen Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Lösungen und Elixiere. Eine wirksame Menge beträgt etwa 0,1 bis etwa 500 mg/kg/Tag. Eine typische Einheitsdosis für einen Menschen von 70 kg beträgt etwa 10 mg bis etwa 2000 mg, vorzugsweise etwa 100 mg bis etwa 1000 mg, die 1- bis 6-mal pro Tag eingenommen wird.
  • Die exakte Dosierung und Häufigkeit der Verabreichung hängt von der verwendeten speziellen Verbindung der Formel IA, dem behandelten speziellen Zustand, der Schwere des behandelten Zustands, dem Alter, Gewicht, allgemeinen physischen Zustand des speziellen Patienten, der sonstigen Medikation, die das Individuum möglicherweise einnimmt, ab, wie es einem Fachmann bekannt ist, und sie kann genauer durch Bestimmen des Blutspiegels oder der Konzentration der Verbindungen der Formel IA im Blut des Patienten und/oder des Ansprechens des Patienten auf den behandelten speziellen Zustand ermittelt werden.
  • Patienten, die HIV-positiv, jedoch symptomfrei sind, werden typischerweise mit niedrigeren oralen Dosen (etwa 0,2 bis etwa 100 mg/kg/Tag) behandelt. ARC (AIDS-bezogener Komplex)- und AIDS-Patienten werden typischerweise mit höheren oralen Dosen (etwa 1 bis etwa 500 mg/kg/Tag) behandelt.
  • Die Pyrimidin-Thioalkyl- und -Alkylether-anti-AIDS-Verbindungen der Formel IA dieser Erfindung können in Verbindung mit (oder aufeinanderfolgend mit) anderen antiviralen Mitteln, wie AZT, ddI, ddC, mit nicht-Nucleosid-anti-AIDS-Mitteln, wie die gemäß der Offenbarung in WO 91/09849 und WO 93/01181 und mit Proteaseinhibitoren verwendet werden.
  • Die Verwendbarkeit der Pyrimidin-Thioalkyl- und -Alkylether-anti-RIDS-Verbindungen der Formel IA dieser Erfindung können durch deren Fähigkeit zur Hemmung von viraler reverser Transkriptase, einem zur Replikation des Humanimmunschwächevirus wesentlichen Enzyms, bestimmt werden. Dieses Enzym besitzt Eigenschaften, die es von anderen bekannten zellulären Polymerasen unterscheiden, und es ist ein singuläres Enzym, das in nicht-infizierten Zellen nicht gefunden wird. Virale reverse Transkriptase (Wildtyp) findet sich in Extrakten von Bakterienklonen, die nach dem Verfahren gemäß der Beschreibung in AIDS Virus Reverse Transkriptase defined by high level expression in Escherichia coli, EMBO J. 6: 3133–3137 (1987) hergestellt wurden. Die virale reverser Transkriptase P236L wird gemäß PNAS 90: 4713–4717 (1993) erhalten. Die Hemmung dieses Enzyms wird in einem zellfreien Testansatz, der die Menge von in DNA eingebauten radioaktiven Vorläufern ermittelt, bestimmt. Nach dem Verfahren von Science, 1125–1129 (1981) hergestellte Extrakte werden in einem Gemisch aus Inhibitor, 20 mM Dithiothreit, 60 mM Natriumchlorid, 0,05% NP-40, 10 mM Magnesiumchlorid, 50 mM Tris, pH-Wert 8,3, 10 μM [35S]-markiertem Desoxynucleosid-5'-triphosphat, 10 μg/ml RNA-Templat (poly rC oder poly rG) und 5 μg/ml DNA-Primer (oligo dG oder oligo dT) 30 min bei 37°C inkubiert. Der Einbau des radioaktiv markierten Vorläufers wird durch Αuftüpfeln von Aliquots des Reaktionsgemischs auf DE81-Papier, Waschen der Papiere zur Entfernung von nicht-eingebautem Vorläufer, Trocknen und Bestimmen der Zählraten bestimmt. Die Ergebnisse (IC50 bedeutet die Konzentration in μM des Arzneimittels, die zur Hemmung der Aktivität von reverser Transkriptase (P236L und Wildtyp) in einem Ausmaß von 50% erforderlich ist) verschiedener Testansätze werden vereinigt und als prozentuale Hemmung und/oder IC50 (berechnet) in Tabelle I (P236L) und Tabelle II (Wildtyp) angegeben.
  • Definitionen und Übereinkünfte
  • Die im folgenden gegebenen Definitionen und Erklärungen gelten für die in diesem gesamten Dokument einschließlich sowohl der Beschreibung als auch der Ansprüche verwendeten Ausdrücke.
  • I. Übereinkünfte für Formeln und Definitionen von Variablen
  • Die chemischen Formeln verschiedener Verbindungen oder Molekülfragmente in der Beschreibung und den Ansprüchen können variable Substituenten zusätzlich zu ausdrücklich definierten Strukturmerkmalen enthalten. Diese variablen Substituenten werden durch einen Buchstaben oder einen Buchstaben mit einem anschließenden Zahlenindex, beispielsweise "Z1" oder "Ri", wobei "i" eine ganze Zahl ist, angegeben. Diese variablen Substituenten sind entweder einwertig oder zweiwertig, d. h. sie stehen für eine Gruppe, die über eine oder zwei chemische Bindungen an der Formel hängt. Beispielsweise würde eine Gruppe Z1 für eine zweiwertige Variable, wenn sie an der Formel CH3-C(=Z1)H hängt, stehen. Die Gruppen Ri und Rj würden für einwertige variable Substituenten, wenn sie an der Formel CH3-CHZ-C(Ri)(Rj)-H hängen, stehen. Wenn chemische Formeln in linearer Form, wie oben, gezeichnet sind, sind in Klammern enthaltene variable Substituenten an das unmittelbar links des in Klammern eingeschlossenen variablen Substituenten stehende Atom gebunden. Wenn zwei oder mehr aufeinanderfolgende variable Substituenten in Klammern eingeschlossen sind, ist jeder der aufeinanderfolgenden variablen Substituenten an das links unmittelbar vorher stehende Atom, das nicht in Klammern eingeschlossen ist, gebunden. Deshalb sind in der obigen Formel sowohl Ri als auch Rj an das vorhergehende Kohlenstoffatom gebunden.
  • In linearer Form gezeichnete chemische Formeln oder Teile derselben bedeuten Atome in einer linearen Kette. Das Symbol "-" bedeutet im allgemeinen eine Bindung zwischen zwei Atomen in der Kette. Daher bedeutet CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3 eine 2-substituierte 1-Methoxypropanverbindung. In ähnlicher Weise bedeutet das Symbol "=" eine Doppelbindung, z. B. CH2=C(Ri)-O-CH3 und das Symbol "≡" eine Dreifachbindung, z. B. HC≡C-CH(Ri)-CH2-CH3. Carbonylgruppen werden auf eine von zwei Arten dargestellt: -CO- oder -C(=O)-, wobei die erstere der Einfachheit wegen bevorzugt ist.
  • Chemische Formeln von cyclischen (Ring)Verbindungen oder Molekülfragmenten können in linearer Form dargestellt werden. Daher kann die Verbindung 4-Chlor-2-methylpyridin in linearer Form durch N*=C(CH3)-CH=CCl-CH=C*H mit der Übereinkunft, dass die mit einem Stern (*) markierten Atome aneinander gebunden sind, was zur Bildung eines Rings führt, dargestellt werden. In ähnlicher Weise kann das cyclische Molekülfragment 4-(Ethyl)-1-piperazinyl durch -N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2 dargestellt werden.
  • Eine starre cyclische (Ring)Struktur für beliebige Verbindungen legt hierbei für Substituenten, die an den einzelnen Kohlenstoffatomen der starren cyclischen Verbindung hängen, eine Orientierung bezüglich der Ringebene fest. Bei gesättigten Verbindungen, die zwei an einem Kohlenstoffatom, das Teil eines cyclischen Systems ist, hängende Substituenten besitzen, -C(X1)(X2)-, können die zwei Substituenten relativ zum Ring entweder in axialer oder äquatorialer Position sein und zwischen axial/äquatorial wechseln. Die Position der zwei Substituenten relativ zum Ring und zueinander bleibt jedoch fixiert. Zwar kann jeder der zwei Substituenten zeitweilig in der Ebene des Rings (äquatorial) im Gegensatz zu oberhalb oder unterhalb der Ebene (axial) liegen, doch ist ein Substituent immer oberhalb des anderen. In solche Verbindungen beschreibenden chemischen Strukturformeln wird ein Substituent (X1), der "unterhalb" eines anderen Substituenten (X2) liegt, als in Alpha(α)-Konfiguration vorliegend angegeben und durch eine Verbindung mit dem Kohlenstoffatom durch eine unterbrochene, gestrichelte oder punktierte Linie, d. h. das Symbol "---" oder "..." angegeben. Der entsprechende Substituent (X2), der "oberhalb" des anderen (X1) gebunden ist, wird als in Beta(β)-Konfiguration vorliegend angegeben und durch eine Verbindung mit dem Kohlenstoffatom durch eine nichtunterbrochene Linie angegeben.
  • Wenn ein variabler Substituent zweiwertig ist, können die Valenzen bei der Festlegung der Variablen zusammengenommen oder getrennt oder beides genommen werden. Beispielsweise kann eine an einem Kohlenstoffatom hängende Variable Ri, wie -C(=Ri)-, zweiwertig sein und als Oxo oder Keto (wodurch eine Carbonylgruppe (-CO-) gebildet wird) oder als zwei getrennt gebundene einwertige variable Substituenten α-Ri–j und β-Ri–k definiert sein. Wenn eine zweiwertige Variable Ri als aus zwei einwertigen variablen Substituenten bestehend definiert wird, besteht die zur Festlegung der zweiwertigen Variablen verwendete Übereinkunft aus der Form "α-Ri–j : β-Ri–k" oder einer Variante derselben. In diesem Fall hängen sowohl α-Ri–j als auch β-Ri–k an dem Kohlenstoffatom unter Bildung von -C(α-Ri–j)(β-Ri–k)-. Beispielsweise sind, wenn die zweiwertige Variable R6, -C(=R6)-, als aus zwei einwertigen variablen Substituenten bestehend definiert wird, die zwei einwertigen variablen Substituenten α-R6-1 : β-R6-2, ... α-R6-9 : β-R6-10 usw., wobei -C(α-R6-1)(β-R6-2)-, ... -C(α-R6-9)(β-R6-10) usw, erhalten wird. In ähnlicher Weise sind für die zweiwertige Variable R11, -C(=R11)-, zwei einwertige variable Substituenten α-R11-1 : β-R11-2. Für einen Ringsubstituenten, für den getrennte α- und β-Orientierungen nicht existieren (beispielsweise aufgrund des Vorliegens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung im Ring), und für einen an ein Kohlenstoffatom, das nicht Teil eines Rings ist, gebundenen Substituenten wird die obige Übereinkunft dennoch verwendet, wobei jedoch die Bezeichnungen α und β weggelassen werden.
  • Genau wie eine zweiwertige Variable als zwei getrennte einwertige variable Substituenten definiert werden kann, können zwei getrennte einwertige variable Substituenten zusammengenommen zur Bildung einer zweiwertigen Variablen definiert werden. Beispielsweise können in der Formel -C1(Ri)H C2 (Rj)H- (C1 und C2 definieren willkürlich ein erstes bzw. zweites Kohlenstoffatom) Ri und Rj zusammengenommen so definiert werden, dass sie (1) eine zweite Bindung zwischen C1 und C2 oder (2) eine zweiwertige Gruppe, wie Oxa (-O-), bilden und die Formel dadurch ein Epoxid beschreibt. Wenn Ri und Rj zur Bildung einer komplexeren Einheit, beispielsweise der Gruppe -X-Y- zusammengenommen sind, ist die Orientierung der Einheit derart, dass C1 in der obigen Formel an X und C2 an Y gebunden ist. Daher bedeutet die Bezeichnung "... Ri und Rj bilden zusammengenommen -CH2-CH2-O-CO- ..." nach der Übereinkunft ein Lacton, in dem das Carbonyl an C2 gebunden ist. Die Bezeichnung "... Rj und Ri bilden zusammengenommen -CO-O-CH2-CH2-" bedeutet jedoch nach der Übereinkunft ein Lacton, in dem das Carbonyl an C1 gebunden ist.
  • Der Kohlenstoffatomgehalt variabler Substituenten wird auf eine von zwei Arten angegeben. Das erste Verfahren verwendet ein Präfix zum Gesamtnamen der Variablen, wie "C1-C4", wobei sowohl "1" als auch "4" ganze Zahlen sind, die die minimale und maximale Anzahl von Kohlenstoffatomen in der Variablen angeben. Das Präfix ist von der Variablen durch einen Zwischenraum (in der deutschen Übersetzung: -) getrennt. Beispielsweise steht "C1-C4-Alkyl" für Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen (einschließlich isomerer Formen derselben, wenn nicht ausdrücklich das Gegenteil angegeben ist). Jedes Mal wenn dieses einzige Präfix angegeben ist, gibt das Präfix den Gesamtkohlenstoffatomgehalt der zu definierenden Variablen an. Daher beschreibt C2-C4-Alkoxycarbonyl eine Gruppe CH3-(CH2)n-O-CO-, wobei n 0, 1 oder 2 ist. Nach dem zweiten Verfahren wird der Kohlenstoffatomgehalt von lediglich jedem Teil der Definition getrennt angegeben, indem die "Ci-Cj"-Bezeichnung in Klammern gesetzt und unmittelbar (kein Zwischenraum) vor den zu definierenden Teil der Definition gesetzt wird. Nach dieser optionalen Übereinkunft hat (C1-C3)Alkoxycarbonyl die gleiche Bedeutung wie C2-C4-Alkoxycarbonyl, da sich "C1-C3" lediglich auf den Kohlenstoffatomgehalt der Alkoxygruppe bezieht. In ähnlicher Weise definieren zwar sowohl C2-C6-Alkoxyalkyl als auch (C1-C3) Alkoxy(C1-C3)alkyl Alkoxyalkylgruppen, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, doch unterscheiden sich die zwei Definitionen, da nach der ersten Definition entweder der Alkoxyteil oder der Alkylteil allein 4 oder 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, während die letztere Definition jede dieser zwei Gruppen auf 3 Kohlenstoffatome beschränkt.
  • Wenn die Ansprüche einen ziemlich komplexen (cyclischen) Substituenten enthalten, ist am Ende der Phrase zur Benennung/Bezeichnung des speziellen Substituenten eine Anmerkung in Klammern gegeben, die dem Namen/der Bezeichnung in einem der Reaktionsschemata entspricht, die ebenfalls die chemische Strukturformel des speziellen Substituenten angeben.
  • II. Definitionen
  • Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. DC bezeichnet Dünnschichtchromatographie.
  • Chromatographie bezeichnet bei mittlerem Druck durchgeführte Chromatographie auf Silicagel.
  • THF bezeichnet Tetrahydrofuran.
  • TBDMS bezeichnet tert-Butyldimethylsilyl.
  • Kochsalzlösung bezeichnet eine wässrige gesättigte Natriumchloridlösung.
  • NMR bezeichnet (Protonen)kernmagnetresonanzspektroskopie, wobei die chemischen Verschiebungen ppm (δ) von Tetramethylsilan zum niedrigerem Feld hin angegeben sind.
  • IR bezeichnet Infrarotspektroskopie.
  • -Φ bezeichnet Phenyl (C6H5).
  • MS bezeichnet Massenspektrometrie, ausgedrückt als m/e oder Masse/Ladungseinheit. [M + H]+ bezeichnet das positive Ion einer Stammverbindung plus ein Wasserstoffatom. EI bezeichnet den Elektronenstoß. CI bezeichnet chemische Ionisierung. FAB bezeichnet Beschuss mit schnellen Atomen. Ether bezeichnet Diethylether.
  • Halogen bezeichnet ein Halogenatom (-Cl, -Br, -F oder -I). Pharmazeutisch akzeptabel bezeichnet die Eigenschaften und/oder Substanzen, die für den Patienten aus pharmakologischer/toxikologischer Sicht und für den herstellenden pharmazeutischen Chemiker aus physikalischer/chemischer Sicht im Hinblick auf Zusammensetzung, Formulierung, Stabilität, Patientenakzeptanz und biologische Verfügbarkeit akzeptabel sind.
  • Pyridinyl bezeichnet den Pyridylrest gemäß der Definition durch IUPAC-Nomenklatur. Beispielsweise 2-Pyridyl (in der 2-Position substituierter Pyridinring).
  • Wenn Lösemittelpaare verwendet werden, sind die Verhältnisse der verwendeten Lösemittel als Volumen/Volumen (V/V) angegeben.
  • HIV bezeichnet HIV-1 (Wildtyp und/oder Arzneimittel resistente Mutanten desselben, beispielsweise M41L, K65N, K67L, K70R, L74V, V75T, A98G, L100I, K103E, K103N, K103Q, V106A, V108I, E138K, V179D, V179E, Y181C, Y188H, Y188L, G190A, T215Y, T215F, K219Q, K219E, P236L und K238T).
  • Eine Behandlung bezeichnet die Hemmung des HIV-Virus und sie ist in Abhängigkeit vom infizierten Individuum unterschiedlich. Bei Individuen, die HIV-positiv (infiziert) sind, die jedoch symptomfrei sind, können die Pyrimidin-Thioalkylderivate der Formel I das Einsetzen der Symptome verzögern oder verhindern. Bei Individuen, die HIV-positiv sind, Symptome zeigen und prä-AIDS- oder ARC-Patienten sind, können die Pyrimidin-Thioalkylderivate der Formel I das Einsetzen von "voll ausgebrochenem AIDS" verzögern oder verhindern. Bei Individuen, die "voll ausgebrochenes AIDS" aufweisen, verlängern die Pyrimidin-Thioalkyl- und -Alkyletherderivate der Formel I die Überlebensdauer dieser Individuen.
  • Pyrimidin-Thioalkyl- und -Alkyletherverbindungen der Formel I umfassen α-substituierte Pyrimidin-Thioalkyl- und -Alkyletherverbindungen. Alle Verweise auf "Pyrimidin-Thioalkyl- und -Alkyletherverbindungen" und "Pyrimidin-Thioalkyl- und -Alkylether-anti-AIDS-Verbindungen" umfassen "α-substituierte Pyrimidin-Thioalkyl- und -Alkyletherverbindungen" und "α-substituierte Pyrimidin-Thioalkyl- und -Alkylether-anti-AIDS-Verbindungen", falls nicht speziell anders angegeben.
  • Beispiele
  • Es wird angenommen, dass ein Fachmann ohne weiteren Aufwand unter Verwendung der vorliegenden Beschreibung die vorliegende Erfindung in vollstem Umfang durchführen kann. Die folgenden detaillierten Beispiele beschreiben die Herstellung der verschiedenen Verbindungen und/oder die Durchführung der verschiedenen Verfahren der Erfindung und sie sollen lediglich als Erläuterung und nicht als Beschränkungen der vorhergehenden Offenbarung in irgendeiner Weise betrachtet werden. Einem Fachmann auf dem Gebiet sind geeignete Variationen der Verfahren sowohl hinsichtlich der Reaktionsteilnehmer als auch der Reaktionsbedingungen und -techniken unmittelbar klar.
  • Beispiel 1: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(2-pyridyl)ethyl)thiopyrimidin
  • Teil A
  • Zu einer Suspension von 4,6-Dihydroxy-2-(2-pyridylmethyl)thio-pyrimidin (7,0 g, 0,0298 mol) in 105 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur werden Imidazol (5,06 g, 0,0744 mol, 2,5 Äquiv.) und anschließend tert-Butyldimethylsilylchlorid (9,48 g, 0,0626 mol, 2,10 Äquiv.) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 h gerührt, in 350 ml Wasser gegossen und zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das rohe Produkt wird in einem Ethylacetat-Methylenchlorid-Methanol-Gemisch gelöst, mit 37 g Silicagel behandelt und zu einem frei fließenden Pulver eingeengt. Dieses wird auf das obere Ende einer Silicagelsäule (350 g) appliziert, die mit Ethylacetat-Hexan (1 : 10) gepackt und eluiert wird, wobei 7,81 g (56%) 4,6-Di-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-pyridylmethyl)thio-pyrimidin erhalten werden.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,38 Ethylacetat-Hexan (1 : 9).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,55 (d, 1H, J = 5,01 Hz), 7,64 (dt, 1H, J = 1,8, 7,72 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 7,86 Hz), 7,20 (t, 1H, J = 16,72 Hz), 5,70 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 0,930 (s, 18H), 0,265 (s, 12H) ppm.
  • Teil B
  • Eine Lösung von n-Butyllithium (11,02 ml, 17,63 mmol, 1,2 Äquiv., 1,6 M in Hexanen) in 60 ml Tetrahydrofuran, die auf –78°C gekühlt ist, wird über einen Zeitraum von 2 min tropfenweise mit Diisopropylamin (1,93 g, 19,10 mmol, 1,3 Äquiv.) behandelt. Nach weiterem 10-minütigem Rühren wird eine Lösung von 4,6-Di-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-pyridiylmethyl)-thio-pyrimidin (6,80 g, 14,69 mmol) in 16 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 10 min tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 min gerührt und über einen Zeitraum von 3 min tropfenweise mit Methyliodid (2,29 g, 16,16 mmol, 1,1 Äquiv.) in 6 ml Tetrahydrofuran behandelt. Das Rühren wird durch Zugabe von weiteren 30 ml Tetrahydrofuran erleichtert. 1 h nach der Zugabe des Methyliodids wird das Kühlbad entfernt und das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Der Inhalt wird dann auf Eiswasser gegossen und einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Eine Methylenchloridlösung des rohen Produkts wurde mit Silicagel (36 g) behandelt, zu einem frei fließenden Pulver eingeengt und auf das obere Ende einer Silicagelsäule von 350 g appliziert, die mit Ethylacetat-Hexan (5 : 95) gepackt und eluiert wurde, wobei 2,23 g (32%) 4,6-Di-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(1-(2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin erhalten wurden.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,50 Ethylacetat-Hexan (1 : 9).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,49 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 7,54 (dt, 1H, J = 1,81, 7,68 Hz, 7,31 (d, 1H, J = 7,84 Hz), 7,06 (t, 1H, J = 4,93 Hz), 5,59 (s, 1H), J = 5,01 (q, 1H, J = 7,04 Hz), 1,71 (d, 3H, J = 7,02 Hz), 0,90–0,82 (m, 18H), 0,28–0,17 (m, 12H) ppm.
    Massenspektrum: M/Z (relative Intensität %): 477 (5), 462 (6), 444 (79), 420 (100), 315 (34), 257 (16).
  • Teil C
  • Eine Lösung von 4,6-Di-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(1-(2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin (1,23 g, 2,58 mmol) in 8 ml Tetrahydrofuran wird mit 2 N HCl (5,2 ml, 10,31 mmol, 4,0 Äquiv.) bei Raumtemperatur behandelt. Nach 30 min wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck sofort konzentriert, mit Toluol verdünnt und erneut konzentriert. Der gebildete weiße Feststoff wird mit Methylenchlorid verrieben, gewonnen und getrocknet, wobei 0,819 g rohes 4,6-Dihydroxy-2-(1-(2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidinhydrochlorid erhalten wurden.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,32 Chloroform : Methanol (4 : 1).
    1H-NMR (d6-DMSO, TMS): δ 8,55 (brs, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 7,72 Hz), 7,31 (m, 1H), 5,15 (q, 1H, J = 7,04 Hz), 4,35 (s, 1H), 3,72–3,26 (brs, 1H), 1,66 (d, 3H, J = 6,95 Hz) ppm.
  • Teil D
  • Das rohe Diolhydrochlorid (0,735 g, 2,58 mmol) wird mit 2-Picolin (0,446 g, 4,80 mmol, 1,86 Äquiv.) und anschließend Phosphoroxychlorid (4,39 g, 28,7 mmol, 11,1 Äquiv.) behandelt. Der Inhalt wird 2,25 h bei 90°C in einem Ölbad und weitere 1,75 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit zerstoßenem Eis gequencht und anschließend mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung versetzt, bis es basisch ist, und dann zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie wird unter Verwendung von 125 g Silicagel, das mit Ethylacetat-Hexan (1 : 6) gepackt und eluiert wird, durchgeführt, wobei 0,569 mg (73%) 4,6-Dichlor-2-(1-(2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin erhalten werden.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,50 Ethylacetat-Hexan (1 : 4).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,56 (d, 1H, J = 3,11 Hz), 7,61 (t, 1H, J = 7,60 Hz, 7,41 (d, 1H, J = 7,86 Hz), 7,14 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,08 (q, 1H, J = 7,12 Hz), 1,76 (d, 3H, J = 7,07 Hz) ppm.
    Massenspektrum: M/Z (relative Intensität %): HRMS berechnet: 284,9894. Gefunden: 284,9905.
  • Teil E
  • Ein Kolben wird mit 4,6-Dichlor-2-(1-(2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin (0,560 g, 1,96 mmol), Acetonitril (6,5 ml) und 13 ml 29%igem NH4OH beschickt. Der Inhalt wird 15 h bei 35°C gerührt, in 50 ml Wasser gegossen und einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten Kochsalzlösung (1 × 30 ml) gewaschen, mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Eine Chromatographie wird mit 100 g Silicagel, das mit Ethylacetat-Hexan (2 : 3) gepackt und eluiert wird, durchgeführt, wobei 0,491 g (94%) 4-Amino-6-chlor-2-(1-(2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin erhalten werden.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,23 Ethylacetat-Hexan (1 : 1).
    Schmelzpunkt: 125–126°C.
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,56 (m, 1H), 7,64 (t, 1H, J = 7,71 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 7,82 Hz), 7,17 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,48 (brs, 2H), 5,12 (q, 1H, J = 7,16), 1,74 (d, 3H, J = 7,16 Hz) ppm.
    UV (λ max, Ethanol): 230 (22,000), 255 (12,500), 269 sh (8580), 287 (6920).
    Infrarot (ν max, Mineralöl): cm–1. 1572, 1531, 2925, 1275, 2954, 1594, 1117, 1293, 3089, 2855, 1665, 1359, 1372, 833, 3133, 1467, 2868, 1436, 1477, 1255, 988, 3269, 3011, 1454, 1443.
    Massenspektrum: M/Z (relative Intensität %): 266 (6), 233 (100), 171 (6), 138 (26), 126 (12), 106 (98), 78 (61).
    Analyse: Berechnet für: C11H11ClN4S: C, 49,62; H, 4,13; N, 21,05.
    Gefunden: C, 49,46; H, 4,18; N, 20,45.
  • Beispiel 2: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(2-pyridyl)-1-methylethyl)thio-pyrimidin
  • Gemäß dem Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-6-chlor-2-(1-(2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin, jedoch unter Durchführen einer weiteren Alkylierung von 4,6-Di-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(1-(2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin mit Methyliodid wurde diese Verbindung hergestellt.
    Schmelzpunkt 183–184,5°C.
  • Beispiel 3: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(2-(4-methyl)pyridyl)-1-methylethyl)thio-pyridin
  • Gemäß dem Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-6-chlor-2-(1-(2-pyridyl)-1-methylethyl)thio-pyrimidin und ausgehend von 4,6-Dihydroxy-2-(2-(4-methyl)pyridylmethyl)thio-pyrimidin wurde diese Verbindung hergestellt.
    Schmelzpunkt 149–151°C.
  • Beispiel 4: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(4-cyano-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin
  • Teil A
  • Eine Lösung von 4-Cyanopyridin (5,20 g, 50,0 mmol) in 90 ml Methanol wird mit einem Gemisch aus H2SO4 (6,42 g, 65,5 mmol, 1,31 Äquiv.) und Wasser (45 ml) auf einmal behandelt und anschließend wird (NH4)2S2O8 (22,8 g, 100 mmol, 2,0 Äquiv.) zugegeben. Der Inhalt wird auf Rückflusstemperatur erhitzt, wobei dann an diesem Punkt mehrere Minuten ein kräftiges Refluxieren folgte. Nach Refluxieren während 24 h wird das Reaktionsgemisch partiell konzentriert, um den größten Teil des Methanols zu entfernen, mit einem Eis/Wasser-Gemisch behandelt und mit Ammoniumhydroxid (20 ml, 29% aq.) basisch gemacht. Der Rückstand wird 4-mal mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie wird unter Verwendung von 300 g Silicagel, das mit Aceton-Methylenchlorid (1 : 6) gepackt und eluiert wird, durchgeführt, wobei 2,65 g (39,5%) 4-Cyano-2-hydroxymethylpyridin erhalten werden.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,30 Aceton-Methylenchlorid (1 : 4).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,78 (d, 1H, J = 5,07 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 5,12 Hz), 4,88 (d, 2H), J = 4,96 Hz), 3,64 (t, 1H, J = 5,21 Hz).
    UV (λ max, Ethanol): 216 sh (7,710), 220 sh (6,590), 280 (3,510), 287 sh (3,020).
    Analyse: Berechnet für: C7H6N2O: C, 62,69; H, 4,48; N, 20,89.
    Gefunden: C, 62,66; H, 4,46; N, 21,00.
    Massenspektrum: M/Z (relative Intensität %): 134 (73), 133 (100), 105 (79), 104 (39), 77 (38), 50 (30).
  • Teil B
  • Ein Kolben wird mit 4-Cyano-2-hydroxymethylpyridin (2,60 g, 19,40 mmol) und Seleniumdioxid (1,19 g, 10,75 mmol, 0,554 mol Äquiv.) in 40 ml p-Dioxan beschickt, und das Gemisch wird 3,5 h in einem Ölbad auf 80–85° erhitzt. Der Inhalt wurde mit 150 ml Methylenchlorid verdünnt, mit Celite behandelt und nach etwa 15 min Rühren bei Umgebungstemperatur durch einen Celitepfropfen filtriert. Das Filtrat ergab bei Konzentrieren unter Vakuum 2,77 g eines gelben Feststoffs, der mit 125 g Silicagel, das mit Aceton-Methylenchlorid-Hexan (0,5 : 1,5 : 8) gepackt und eluiert wurde, chromatographiert wurde, wobei 2,32 g (90%) 4-Cyano-2-pyridincarboxaldehyd als weißer Feststoff erhalten wurden.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,17 Aceton-Methylenchlorid-Hexan (0,5 : 1,5 : 8).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 9,93 (s, 1H), 8,82 (d, 1H, J = 4,28 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,60 (d von d, 1H, J = 4,84, 1,48 Hz).
    Schmelzpunkt: 95–97°C.
    UV (λ max, Ethanol): 219 sh (7,130), 276 (3,460), 283 sh (2,990).
    Analyse: Berechnet für: C7H4N2Ο: C, 63,64; H, 3,03; N, 21,21.
    Gefunden: C, 63,42; H, 2,95; N, 21,26.
    Massenspektrum: M/Z (relative Intensität %): (FAB) [M + H]+ 133 (100), 104 (22), 77 (67).
  • Teil C
  • Zu einem mit 70 ml Ether und 40 ml Tetrahydrofuran beschickten Kolben, der in einem Eisbad auf 0–5° gekühlt wurde, wird Methylmagnesiumbromid (8,71 ml, 26,14 mmol, 1,50 Äquiv.) auf einmal gegeben. Zu diesem wird eine Lösung von 4-Cyano-2-pyridincarboxaldehyd (2,30 g, 17,42 mmol), der in 60 ml Ether und 5 ml Tetrahydrofuran gelöst ist, tropfenweise über einen Zeitraum on 20 min gegeben. Die gebildete lohfarbene Aufschlämmung wird 1,5 h unter Rückflusskühlung erhitzt, gekühlt und in Eiswasser, das 55 ml 3 N HCl enthält, gegossen und 5 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Inhalt wird mit 23 ml 29%igem Ammoniumhydroxid basisch gemacht und 5-mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie mit 160 g Silicagel, das mit Aceton-Methylenchlorid (1 : 6) gepackt und eluiert wurde, ergab 1,60 g (62%) 4-Cyano-2-(2-hydroxy)-ethylpyridin.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,27 Aceton-Methylenchlorid (1 : 6).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,46 (d, 1H, J = 4,33 Hz), 7,41 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H, J = 4,87, 0,82 Hz), 4,72 (q, 1H, J = 6,08 Hz), 3,75 (s, 1H), 1,28 (d, 3H, J = 6,55 Hz).
    UV (λ max, Ethanol): 216 sh (7,760), 220 sh (6,530), 278 (3,560), 287 sh (2,960).
    Analyse: Berechnet für: C8H8N2O: C, 64,86; H, 5,41; N, 18,92.
    Gefunden: C, 64,77; H, 5,51; N, 18,90.
    Massenspektrum: M/Z (relative Intensität %): (FAB) [M + H]+ 149 (100), 131 (30), 105 (8).
  • Teil D
  • Zu einer Lösung von 4-Cyano-2-(2-hydroxy)-ethylpyridin (1,44 g, 9,73 mmol) in 55 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur werden Methansulfonylchlorid (1,16 g, 10,22 mmol, 1,05 Äquiv.) und anschließend Triethylamin (1,08 g, 10,70 mmol, 1,1 Äquiv.) gegeben. Nach einstündigem Rühren wird der Inhalt unter vermindertem Druck direkt konzentriert und der gebildete Feststoff, 4-Cyano-2-(2-methansulfonyl)ethylpyridin, wird in der anschließenden Kopplungsreaktion direkt verwendet.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,69 Aceton-Methylenchlorid (1 : 6).
  • Teil E
  • Zu einer gerührten Suspension von NaH (0,817 g, 20,43 mmol, 2,1 Äquiv., 60%ige Öldispersion) in 35 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur wird das 4-Amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinmesylsatsalz (2,50 g, 9,73 mmol) auf einmal als Feststoff gegeben. Nach 50 min wird eine Aufschlämmung von 4-Cyano-2-(2-methansulfonyl)ethylpyridin (2,20 g, 9,73 mmol, 1,0 Äquiv.) in 15 ml Dimethylformamid auf einmal mit 2 × 5 ml Spülungen mit dem gleichen Lösemittel zugegeben. Nach 24 h wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Eiswasser plus 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gegossen, zweimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert, mit 200 g Silicagel, das mit Aceton-Methylen (1 : 9) gepackt und eluiert wurde, chroma tographiert, wobei 2,32 g des Produkts als goldfarbenes Öl, das mit Dimethylformamid verunreinigt war, erhalten wurde.
  • Eine erneute Chromatographie unter Verwendung von 150 g Silicagel, das mit Ethylacetat-Hexan (2 : 3) gepackt und eluiert wurde, ergab 1,75 g (62%) der Verbindung Nr. 214 als farbloses Öl. Eine Kristallisation wird unter Verwendung eines Ethylacetat-Ether-Hexan-Lösemittel-Gemischs durchgeführt.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,50 Aceton-Methylenchlorid (1 : 4).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,61 (d, 1H, J = 5,04 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 5,03 Hz), 6,00 (s, 1H), 4,97 (m, 3H), 1,61 (d, 3H, J = 7,30 Hz).
    Schmelzpunkt: 119–120°C
    UV (λ max, Ethanol): 214 sh (19,100), 222 (23,600), 228 sh (22,300), 249 sh (11,700), 286 (9,860).
    Infrarot (ν max, Mineralöl): 1572, 1646, 2927, 1531, 2954, 1366, 1278, 2855, 1546, 1119, 2869, 1469, 3188, 3314, 834, 1457, 825, 1596, 3144, 3216, 1444, 855, 2979, 988, 3378 cm–1
    Analyse: Berechnet für: C12H10ClN5S: C, 49,48, H, 3,44; N, 24,05.
    Gefunden: C, 49,31; H, 3,69; N, 23,89.
    Massenspektrum: M/Z (relative Intensität %) 291 (3), 293 (1), 258 (100), 196 (5), 162 (17), 131 (33), 103 (18), 67 (22).
  • Beispiel 5: 4-Amino-6-chlor-2(1-(4-methyl-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidinhydrochlorid
  • Eine Lösung von 4-Picolin-N-oxid (3,0 g, 27,52 mmol) in 90 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur wird mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat (4,07 g, 27,52 mmol, 1,0 Äquiv.) 1,5 h umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck direkt konzentriert, und der weiße Feststoff wird in 60 ml refluxierendem Methanol gelöst und mit Ammoniumpersulfat (1,25 g, 5,50 mmol, 0,20 Äquiv.) in 5,5 ml Wasser behandelt mit einer weiteren Zugabe von Ammoniumpersulfat (0,625 g, 0,10 Äquiv.) in 2,5 ml Wasser nach 30 min. Nach weiteren 40 min Refluxieren wird der Inhalt unter vermindertem Druck konzentriert, mit 75 ml gesättigter Kochsalzlösung plus 75 ml Wasser und schließlich 50 ml 3 N HCl behandelt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit 20 ml von 29%igem Ammoniumhydroxid basisch gemacht, 4-mal mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Eine Chromatographie mit 250 g Silicagel, das mit Aceton-Chloroform-Methanol (1 : 2 : 2%) gepackt und eluiert wurde, ergab 2,65 g (78%) 2-Hydroxymethyl-4-methylpyridin.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,32 Aceton-Chloroform-Methanol (1 : 2 : 2%).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,38 (d, 1H, J = 5,05 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 4,86 Hz), 5,02 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 2,37 (s, 3H).
    UV (λ max, Ethanol): 254 sh (2,240), 259 (2,690), 266 (2,180).
    Analyse: Berechnet für: C7H9NO: C, 68,29; H, 7,32; N, 11,38.
    Gefunden: C, 67,35; H, 7,37; N, 11,22.
    Massenspektrum: M/Z (relative Intensität %): 123 (48), 122 (100), 94 (43), 93 (30), 92 (27), 39 (17).
  • In einer zu der zur Herstellung von 4-Cyano-2-pyridincarboxaldehyd beschriebenen ähnlichen Weise ergab 2-Hydroxymethyl-4-methylpyridin (2,60 g, 21,14 mmol) 2,0 g (78%) des 4-Methyl-2-pyridincarboxaldehyds.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,23 Aceton-Methylen-Hexan (0,5 : 1,5 : 8,0).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 10,09 (s, 1H), 8,67 (d, 1H, J = 4,93 Hz), 7,81 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 3,78 Hz), 2,48 (s, 3H).
  • In einer zu der zur Herstellung von 4-Cyano-2-(2-hydroxy)ethylpyridin beschriebenen ähnlichen Weise ergaben 4-Methyl-2-pyridincarboxaldehyd (2,0 g, 16,53 mmol) und Methylmagne siumbromid (8,30 ml, 24,8 mmol, 3 M in Ether) 1,95 g (86%) 2-(1-Hydroxy)ethyl-4-methylpyridin.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,30 Aceton-Methylenchlorid (1 : 2).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,27 (d, 1H, J = 5,03 Hz), 6,99 (s, 1H), 6,90 (d, 1H, J = 4,83 Hz), 4,74 (q, 1H, J = 6,52 Hz), 4,28 (brs, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,38 (d, 3H, J = 6,58 Hz).
    Schmelzpunkt: 76–78°C
    UV (λ max, Ethanol): 253 sh (2,320), 259 (2,810), 265 (2,270).
    Analyse: Berechnet für: C8H11NO: C, 70,07; H, 8,03; N, 10,22.
    Gefunden: C, 70,04; H 8,14; N, 10,08.
    Massenspektrum: M/Z (relative Intensität %): 137 (7), 136 (14), 122 (100), 120 (46), 93 (38).
  • 2-(2-Hydroxy)ethyl-4-methylpyridin (0,796 g, 5,81 mmol), Methansulfonylchlorid (0,695 g, 6,10 mmol), 1,0 Äquiv.) und Triethylamin (0,649 g, 6,39 mmol, 1 Äquiv.) ergaben bei Konzentrierung unter vermindertem Druck 2-(2-Methansulfonyl)ethyl-4-methylpyridin, das bei der anschließenden Alkylierung direkt verwendet wird.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,70 Aceton-Methylenchlorid (1 : 2).
  • In einer zu dem Verfahren von Beispiel 4 ähnlichen Weise wird das 4-Amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinmesylatsalz (1,49 g, 5,81 mmol) mit 2-(2-Methansulfonyl)ethyl-4-methylpyridin (1,25 g, 5,81 mmol, 1,0 Äquiv.) und NaH (0,488 g, 12,20 mmol, 2,1 Äquiv., 60% Öldispersion) umgesetzt, wobei 0,869 g (53%) 4-Amino-6-chlor-2-(1-(4-methyl-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin als farbloses Öl erhalten wird. Die Herstellung des HCl-Salzes wird durch tropfenweise Zugabe von Acetylchlorid (0,281 g, 2,93 mmol, 1,0 Äquiv.) zu 5 ml von in einem Eisbad gekühltem Methanol durchgeführt. Nach 25 minütigem Rühren bei Umgebungstemperatur wird die Lösung mit 100 ml Ether verdünnt und über einen Zeitraum von 20 min tropfenweise zu 4-Amino-6-chlor-2-(1-(4-methyl-2-pyridyl)ethyl)-thio-pyrimidin (0,820 g, 2,93 mmol, 1,0 Äquiv.) in 100 ml Ether gegeben. Nach 4 stündigem Rühren der Suspension werden 100 ml Hexan zugegeben, das Rühren wird weitere 2 h fortgesetzt, der weiße Feststoff gewonnen und in einem Vakuumofen getrocknet, wobei 0,845 g (91%) der Titelverbindung erhalten werden. Der verbliebene Ether wird durch Lösen/erneutes Ausfällen aus einem Methylenchlorid-Hexan-Lösemittelgemisch und anschließendes Trocknen bei 90°C in einem Vakuumofen über Nacht entfernt.
    Freie Base: DC (Silicagel GF): Rf = 0,26 Aceton-Methylenchlorid (1 : 4).
    HCl-Salz: 1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,49 (d, 1H, J = 5,96 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 5,57 Hz), 6,12 (s, 1H), 5,23 (q, 1H, J = 7,42 Hz), 2,56 (s, 3H), 1,69 (d, 3H, J = 7,46 Hz).
    Schmelzpunkt: 149–151°C.
    UV (λ max, Ethanol): 229 (22,000), 254 (12,200), 267 sh (8,570), 287 (6,820).
    Infrarot (ν max, Mineralöl): 2925, 1567, 2954, 2854, 1633, 1528, 2869, 1374, 828, 1466, 3163, 3296, 1283, 1254, 3203, 1116, 3093, 3057, 2692, 985, 2538, 657, 1070, 1330, 960 cm–1
    Analyse: Berechnet für: C12H14Cl2N4S: C, 45,43; H, 4,42; N, 17,67.
    Gefunden: C, 45,79; H, 4,87; N, 17,28.
    Massenspektrum: M/Z (relative Intensität %): 280 (8), 247 (100), 211 (2), 185 (5), 152 (33), 120 (93), 92 (36).
  • Beispiel 6: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(4-ethyl-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin
  • Eine auf 95–100°C erhitzte Lösung von 4-Ethylpyridin (10,7 g, 0,10 mol) in 35 ml Essigsäure wird über einen Zeitraum von 18 min tropfenweise mit 30%igem Wasserstoffperoxid (28 ml) behandelt. Nach 4 h wird das übeschüssige Wasserstoffperoxid durch die portionsweise Zugabe von Paraformaldehyd (10,0 g) bei der vorherigen beibehaltenen Temperatur zersetzt, bis ein negativer Stärke-Iodidtest erhal ten wird. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit 325 g Silicagel, das zunächst mit Aceton-Chloroform-Methanol (3 : 6,7 : 0,3) und danach mit einem Gradienten mit zunehmendem Methanol gepackt und eluiert wurde, chromatographiert, wobei 10,55 g (83%) 4-Ethylpyridin-1-oxid erhalten wurden.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,20 Aceton-Chloroform-Methanol (3 : 6,5 : 0,5).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 7,94 (d, 2H, J = 7,00 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 6,99 Hz), 2,44 (q, 2H, J = 7,61 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,53 Hz).
  • In einem zur Herstellung von 4-Hydroxymethyl-4-methylpyridin ähnlichen Verfahren führte 4-Ethylpyridin-1-oxid (3,5 g, 27,56 mmol) zu 1,64 g (43%) 4-Ethyl-2-hydroxymethylpyridin.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,09 Aceton-Methylenchlorid (1 : 2).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,50 (d, 1H, J = 5,11 Hz), 7,32 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 4,88 Hz), 5,30 (brs, 1H), 4,87 (s, 2H), 2,77 (q, 2H, J = 7,60 Hz), 1,37 (t, 3H, J = 7,63 Hz).
    uv (Λ max, Ethanol): 254 sh (2,260), 259 (2,710), 264 (2220)
    Infrarot (ν max, Mineralöl): 1610, 2969, 3221, 1055, 2935, 1067, 1561, 2877, 839, 1459, 1417, 3059, 2841, 1005, 3020, 116, 994, 1364, 1481, 746, 2735, 890, 1327, 1264, 902 cm–1.
    Massenspektrum: M/Z (relative Intensität %): (FAB) 138 (100), 120 (28), 106 (4).
  • In einer zu der Herstellung von 4-Methyl-2-pyridin-carboxaldehyd beschriebenen ähnlichen Weise ergab 4-Ethyl-2-hydroxymethylpyridin (1,60 g, 11,68 mmol) 1,33 g (84%) 4-Ethyl-2-pyridincarboxaldehyd.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,23 Aceton-Methylenchlorid-Hexan (0,5 : 1,5 : 8).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,74 (d, 1H, J = 4,95 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 5,08 Hz), 2,82 (q, 2H, J = 7,58 Hz), 1,37 (t, 3H, J = 7,65 Hz).
  • In einer zu der zur Synthese von 4-Cyano-2-(2-hydroxy)ethylpyridin analogen Weise ergaben 4-Ethyl-2-pyridincarboxaldehyd (1,33 g, 9,85 mmol) und Methylmagnesiumbromid (4,93 ml, 14,78 mmol, 3 M in Ether) 1,29 g (86%) 4-Ethyl-2-(2-hydroxy)ethylpyridin als farbloses Öl.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,37 Aceton-Methylenchlorid (1 : 2).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,19 (d, 1H, J = 5,08 Hz), 6,91 (s, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 5,11 Hz), 4,65 (q, 1H, J = 6,51 Hz), 4,24 (brs, 1H), 2,45 (q, 2H, J = 7,64 Hz), 1,29 (d, 3H, J = 6,57 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,66).
  • Die Mesylierung von 4-Ethyl-2-(2-hydroxy)ethylpyridin (1,29 g, 8, 54 mmol) mit Methansulfonylchlorid (1,02 g, 8,97 mmol, 1,05 Äquiv.) und Triethylamin (0,949 g, 9,39 mmol, 1,1 Äquiv.) ergab bei Konzentrieren des Reaktionsgemischs unter Vakuum 4-Ethyl-2-(2-methansulfonyl)ethylpyridin, das anschließend in der Alkylierungsreaktion verwendet wird.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,73 Aceton-Methylenchlorid (1 : 2).
  • In einer zu Beispiel 4 analogen Weise ergaben das 4-Amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinmesylatsalz (2,19 g, 8,54 mmol), NaH (0,717 g, 17,93 mmol, 2,1 Äquiv., 60%ige Öldispersion) und 4-Ethyl-2-(2-methansulfonyl)ethylpyridin (1,95 g, 8,54 mmol, 1,0 Äquiv.) 1,27 g (51%) der Titelverbindung.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,22 Ethylacetat-Hexan (1 : 1).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,29 (d, 1H, J = 5,06 Hz) 7,15 (s, 1H), 6,84 (d, 1H, J = 5,06 Hz), 5,95 (s, 1H), 5,04 (brs, 2H), 4,94 (q, 1H, J = 7,11 Hz), 2,48 (q, 2H, J = 7,60 Hz), 1,61 (d, 3H, J = 7,13 Hz), 1,09 (s, 3H), J = 7,59 Hz).
    Schmelzpunkt: 113–115°C.
    uv (λ max, Ethanol): 230 (22,500), 254 (12,400), 267 sh (8,620), 286 (6,940).
    Infrarot (ν max, Mineralöl): 1574, 2926, 1281, 1663, 2954, 1529, 1359, 2855, 1363, 1114, 1560, 3147, 2870, 1608, 1467, 818, 3293, 1257, 988, 823, 836, 1484, 3051, 1209, 1059 cm–1.
    Analyse: Berechnet für: C13H15ClN4S: C, 53,06; H, 5,10; N, 19,05.
    Gefunden: C, 52,61; H, 5,17; N, 18,84.
    Massenspektrum: M/Z (relative Intensität %): 294 (6), 261 (87), 166 (40), 134 (100), 119 (67).
  • Beispiel 7: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(4-methyl-2-pyridyl)-1-cyanomethyl)thio-pyrimidin
  • Zu auf –10°C gekühltem 4-Methyl-2-pyridincarboxaldehyd (2,10 g, 17,35 mmol) wird 2 N HCl gegeben, bis ein pH-Wert von 3,5 erreicht ist. Danach wird eine auf –10°C gekühlte gesättigte wässrige KCN-Lösung tropfenweise zugegeben, bis ein pH-Wert von 7 erreicht ist. Der Niederschlag wird nach 10 min gewonnen, 3-mal mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1,88 g (73%) 2-(α-Cyano-4-methyl)pyridylcarbinol erhalten werden.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,17 Ethylacetat-Hexan (1 : 2).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,47 (d, 1H, J = 5,09 Hz), 7,38 (s, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 5,09 Hz), 6,31–5,65 (brs, 1H), 5,58 (s, 1H), 2,45 (s, 3H).
    Schmelzpunkt: 99–102°C.
    UV (λ max, Ethanol): 243 (3,230), 256 (2,620), 264 (2,260), 275 sh (939), 374 (369).
    Infrarot (ν max, Mineralöl): 2924, 1056, 1613, 2854, 2954, 2867, 1013, 839, 3055, 2727, 3026, 1466, 963, 783, 1378, 1284, 1481, 1324, 1302, 604, 1169, 2626, 824, 669, 1411 cm–1.
    Massenspektrum: M/Z (relative Intensität %): 148 (15), 119 (5), 93 (100), 65 (52), 51 (14), 38 (58).
  • Die Mesylierung des 2-(α-Cyano-4-methyl)pyridylcarbinols (1,00 g, 6,76 mmol) mit Methansulfonylchlorid (0,892 g, 7,83 mmol, 1,16 Äquiv.) und Triethylamin (0,819 g, 8,11 mmol, 1,2 Äquiv.) ergab bei Konzentrieren des Reaktionsgemischs unter vermindertem Druck 2-(1-Cyano-1-methansulfonyloxy)methyl-4-methylpyridin als dunkelroten Feststoff.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,76 Aceton-Methylenchlorid (1 : 6).
  • In einer zu der von Beispiel 4 ähnlichen Weise ergaben das 4-Amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinmesylatsalz (Verbindung Nr. 110A; 1,74 g, 6,76 mmol), NaH (0,568 g, 14,20 mmol, 2,1 Äquiv., 60%ige Öldispersion) und 2-(1-Cyano-1-methansulfonyloxymethyl)-4-methylpyridin (1,53 g, 6,76 mmol, 1,0 Äquiv.) 0,927 g (47%) 4-Amino-6-chlor-2-(1-(4-methyl-2-pyridyl)-1-cyanomethyl)thio-pyrimidin.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,33 Aceton-Methylenchlorid (1 : 9).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,33 (d, 1H, J = 5,00 Hz), 7,28 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 5,03 Hz), 6,08 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,15 (brs, 2H), 2,24 (s, 3H).
    Schmelzpunkt: 145–146,5°C.
    UV (λ max, Ethanol): 225 (27,700), 246 sh (12,000), 266 sh (6,640), 285 (6,860), 312 sh (1,730).
    Infrarot (ν max, Mineralöl): 2925, 1573, 1637, 1531, 2954, 2965, 2855, 1288, 1373, 1607, 1272, 1464, 2869, 832, 3445, 1128, 3322, 3192, 986, 3216, 841, 3161, 850, 605, 3062 cm–1.
    Analyse: Berechnet für: C12H10ClN5S: C, 49,48; H, 3,44; N, 24,05.
    Gefunden: C, 49,25; H, 3,41; N, 23,87.
    Massenspektrum: M/Z (relative Intensität %): 291 (32), 260 (33), 258 (100), 233 (8), 163 (15), 136 (16).
  • Beispiel 8: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(4-methyl-2-pyridyl)propyl)thio-pyrimidin
  • 4-Methyl-2-pyridincarboxaldehyd (1,21 g, 10,0 mmol) und Ethylmagnesiumbromid (15,0 ml), 15,0 mmol, 1,5 Äquiv., 1 M in THF) führten zu 0,776 g (51%) 2-(1-Hydroxypropyl)-4-methyl-pyridin.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,28 Aceton-Methylenchlorid (1 : 4).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,48 (d, 1H, J = 5,06 Hz), 7,20 (s, 1H), 7,11 (d, 1H, J = 5,05 Hz), 4,75 (t, 1H, J = 7,12 Hz), 4,55 (brs, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,07–1,91 (m, 1H), 1,91–1,74 (m, 1H), 1,06 (t, 3H, J = 5,09 Hz).
    UV (λ max, Ethanol): 254 sh (2,320), 259 (2,800), 265 (2,280).
    Infrarot (ν max, Mineralöl): 1610, 2965, 2934, 825, 3374, 3258, 984, 2876, 1454, 1462, 1127, 1052, 1564, 1095, 3056, 1428, 1407, 1003, 3019, 1379, 1477, 1328, 1348, 659, 680 cm–1
    Massenspektrum: M/Z (relative Intensität %): FAB 152 (88), 134 (24), 123 (14), 109 (41), 95 (39), 81 (48), 69 (83), 55 (100), 43 (81).
  • Die Behandlung von 2-(1-Hydroxypropyl)4-methyl-pyridin (0,775 g, 5,13 mmol) mit Methansulfonylchlorid (0,659 g, 5,78 mmol, 1,13 Äquiv.) und Triethylamin (0,570 g, 5,64 mmol, 1,1 Äquiv.) ergab bei Konzentrieren unter Vakuum 2-(1-Methansulfonyloxy)propyl-4-methylpyridin, das in der anschließenden Alkylierungsreaktion direkt verwendet wird.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,62 Aceton-Methylenchlorid (1 : 4).
  • Die Alkylierung des 4-Amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinmesylatsalzes (1,32 g, 5,13 mmol) mit 2-(1-Methansulfonyloxy)propyl-4-methylpyridin (1,17 g, 5,13 mmol, 1,0 Äquiv.) und NaH (0,431 g, 10,77 mmol, 2,1 Äquiv., 60%ige Öldispersion) ergab 0,726 g (48%) 4-Amino-6-chlor-2-(1-(4-methyl-2-pyridyl)propyl)thio-pyrimidin. Die Behandlung der Verbindung Nr. 218 (0,294 g, 1,0 mmol) mit Methansulfonsäure (0,096 g, 1,0 mmol, 1,0 Äquiv.) in Ether ergab ein analysenreines Mesylatsalz der Titelverbindung (0,372 g, 95%).
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,20 Ethylacetat-Hexan (1 : 2).
  • HCl-Salz
    • 1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,66 (d, 1H, J = 6,07 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 6,04 Hz), 6,22 (s, 1H), 5,25 (t, 1H, J = 8,17 Hz), 2,73 (s, 3H), 2,30–2,01 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,35 Hz).
    • Schmelzpunkt: 116–120°C.
    • UV (λ max, Ethanol): 230 (22,500), 254 (12,500), 267 sh (8,760), 287 (6,940).
    • Infrarot (ν max, Mineralöl): 2924, 1567, 2955, 2855, 1528, 1633, 2870, 1374, 1461, 828, 3164, 3295, 1279, 1249, 3203, 1116, 3091, 3058, 2692, 2633, 986, 3453, 603, 1084, 1207 cm–1.
    • Analyse: (freie Base)
    • Berechnet für C13H15ClN4S: C, 53,06; H, 5,10; N, 19,05.
    • Gefunden: C, 52,68; H, 5,29; N, 18,59.
    • Massenspektrum: M/Z (relative Intensität %): 294 (14), 279 (13), 261 (100), 233 (24), 166 (14), 134 (90).
  • Mesylatsalz
    • Schmelzpunkt: 172–175°C
    • Analyse: Berechnet für C14H19ClN4O3S2: C, 43,08; H, 4,87; N, 14,36.
    • Gefunden: C, 42,97; H, 5,04; N, 14,03.
  • Beispiel 9: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(4-acetyl-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin
  • 4-Cyano-2-pyridincarboxaldehyd (1,0 g, 7,57 mmol) und Methylmagnesiumbromid (6,31 ml, 18,92 mmol, 2,5 Äquiv., 3,0 M in Ether) führten zu 0,729 g (58%) 4-Acetyl-2-(1-hydroxy)ethylpyridin.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,27 Aceton-methylenchlorid (1 : 4).
    1H NMR (CDCl3, TMS): δ 8,68 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H, J = 1,49, 5,05 Hz), 4,97 (q, 1H, J = 6,42 Hz), 4,20 (brs, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,52 (d, 3H, J = 6,52 Hz).
    Massenspektrum: M/Z (relative Intensität %): 165 (7), 164 (9), 150 (100), 122 (24).
  • 4-Acetyl-2-(1-hydroxy)ethylpyridin (0,729 g, 4,42 mmol), Methansulfonylchlorid (0,554 g, g, 4,86 mmol, 1,1 Äquiv.) und Triethylamin (0,536 g, 5,30 mmol, 1,2 Äquiv.) ergaben bei Konzentrieren unter vermindertem Druck 4-Acetyl-2-(1-methansulfonyloxy)ethylpyridin.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,59 Aceton-Methylenchlorid (1 : 4).
  • Das 4-Amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinmesylatsalz (1,13 g, 4,42 mmol), NaH (0,371 g, 9,28 mmol, 2,1 Äquiv., 60%ige Öldispersion und 4-Acetyl-2-(1-methan-sulfonyloxy)ethylpyridin (1,07 g, 4,42 mmol, 1,0 Äquiv.) ergaben 0,774 g (57%) 4-Amino-6-chlor-2-(1-(4-acetyl-2-pyridyl)ethyl)thiopyrimidin.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,17 Acetone-Methylenchlorid (1 : 9).
    1H NMR (CDCl3, TMS): δ 8,75 (d, 1H, J = 3,79 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H, J = 1,24, 3,79 Hz), 6,11 (s, 1H), 5,17 (q, 1H, J = 5,40 Hz), 5,08 (brs, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,79 (d, 3H, J = 5,41).
    Schmelzpunkt: 149–150°C.
    UV (λ max, Ethanol): 227 (27,400), 249 sh (11,400), 288 (9,370).
    Infrarot (ν max, Mineralöl): 1568, 2925, 2954, 1692, 1555, 1526, 1653, 1275, 2855, 3208, 1369, 1115, 3372, 3329, 1284, 3224, 601, 815, 1460, 982, 1105, 1259, 621, 849, 1445 cm–1.
    Analyse: Berechnet für C12H13ClN4OS: C, 50,65; H, 4,22; N, 18,18.
    Gefunden: C, 50,40; H, 4,28; N, 18,16.
    Massenspektrum: M/Z (relative Intensität %): 308 (4), 275 (100), 148 (33), 105 (13).
  • Beispiel 10: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(4-(1-methylethenyl)-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin
  • Eine Suspension von Methyltriphenylphosphoniumbromid (14,90 g, 0,0417 mmol, 2,2 Äquiv.) in 170 ml THF, die auf 0–5°C gekühlt war, wurde über einen Zeitraum von 20 min tropfenweise mit n-Butyllithium (26,1 ml, 0,0417 mol, 2,2 Äquiv., 1,6 M in Hexan) behandelt. Nach dem Rühren während weiteren 35 min wird in 25 ml THF gelöstes 4-Acetyl-2-(2-hydroxy)ethylpyridin (3,13 g, 0,0190 mol, 1,0 Äquiv.) über einen Zeitraum von 20 min tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nach 3,5 h wird der Inhalt in 500 ml Eiswas ser gegossen, 4-mal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Das konzentrierte Filtrat wird über 500 g Silicagel, das mit Ethylacetat-Hexan (1 : 1) gepackt und eluiert wird, chromatographiert, wobei 2,55 g (82%) 4-(1-Methylethenyl)-2-(1-hydroxy)ethylpyridin erhalten wird.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,23 Ethylacetat (1 : 1).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,47 (d, 1H, J = 5,30 Hz), 7,33 (s, 1H), 7,24 (dd, 1H, J = 1,75, 5,21 Hz), 5,58 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,90 (q, 1H, J = 6,53 Hz), 4,40 (brs, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,52 (d, 3H, J = 6,57 Hz).
    Massenspektrum: M/Z (relative Intensität %): 163 (11), 162 (13), 148 (100), 146 (40), 120 (23).
  • 4-(1-Methylethenyl)-2-(1-hydroxy)ethylpyridin (0,775 g, 4,75 mmol), Methansulfonylchlorid (0,670 g, 5,88 mmol, 1,24 Äquiv.) und Triethylamin (0,576 g, 5,70 mmol, 1,2 Äquiv.) ergaben bei Konzentrieren unter vermindertem Druck 4-(1-Methylenethenyl)-2-(1-methansulfonyloxy)ethylpyridin.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,31 Ethylacetat-Hexan (1 : 1).
  • 4-(1-Methylethenyl)-2-(1-methansulfonyloxy)ethylpyridin (1,14 g, 4,75 mmol), NaH (0,399 g, 9, 98 mmol, 2,1 Äquiv., 60%ige Öldispersion) und das 4-Amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinmesylatsalz (1,22 g, 4,75 mmol, 1,0 Äquiv.) ergaben 0,801 g (55%) 4-Amino-6-chlor-2-(1-(4-(1-methylethenyl)-2-pyridyl)ethyl)-thio-pyrimidin.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,22 Ethylacetat-Hexan (1 : 1).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,51 (d, 1H, J = 5,28 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,19 (dd, 1H, J = 1,80, 5,20 Hz), 6,10 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,30–5,09 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,77 (d, 3H, J = 7,19 Hz).
    Schmelzpunkt: 133–135°C.
    UV (λ max, Ethanol): 231 (28,200), 250 sh (19,900), 285 (9,270).
    Infrarot (ν max, Mineralöl): 1569, 1529, 2925, 1642, 1281, 2953, 1359, 1119, 1600, 1367, 2855, 1467, 3184, 828, 3314, 3364, 1378, 902, 1052, 986, 3217, 2982, 1263, 603, 911 cm–1;
    Analyse: Berechnet für C14H15ClN4S: C, 54,90; H, 4,90; N, 18,30.
    Gefunden: C, 54,61; H, 5,11; N, 17,99.
    Massenspektrum: M/Z (relative Intensität %): 306 (7), 291 (1), 273 (100), 211 (4), 178 (22), 146 (53).
  • Beispiel 11: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(4-(1-methylethyl)-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin
  • Ein mit getrennten Einlass- und Auslassventilen ausgestatteter Kolben wird mit 4-(1-Methylethyl)-2-(1-hydroxy)ethenylpyridin (1,00 g, 6,13 mmol) in 50 ml 95%igem Ethanol, 10% Palladium-auf-Kohle (100 mg) beschickt und über einen Ballon bei Raumtemperatur einer Wasserstoffatmosphäre ausgesetzt. Nach 1 h wird das Reaktionsgemisch über einen Celitepfropfen unter Verwendung von Methylenchlorid zum Waschen des Pfropfens filtriert. Das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert und mit 100 g Silicagel, das mit Ethylacetat-Hexan (1 : 1) gepackt und eluiert wird, chromatographiert, wobei eine Ausbeute von 91% von 4-(1-Methylethyl)-2-(1-hydroxy)ethylpyridin erhalten wird.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,25 Aceton-Hexan (1 : 2).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,19 (d, 1H, J = 5,15 Hz), 6,92 (s, 1H), 6,84 (dd, 1H, J = 1,51, 5,17 Hz), 4,65 (q, 1H, J = 6,51 Hz), 4,22 (brs, 1H), 2,69 (m, 1H), 1,29 (d, 3H, J = 6,45 Hz), 1,04 (d, 6H, J = 6,91 Hz).
    Massenspektrum: M/Z (relative Intensität %): 165 (9), 164 (14), 150 (100), 148 (45), 135 (20), 122 (21), 106 (15).
  • Die Mesylierung von 4-(1-Methylethyl)-2-(1-hydroxy)ethylpyridin (1,07 g, 6,48 mmol) mit Methansulfonylchlorid (0,887 g, 7,78 mmol, 1,2 Äquiv.) und Triethylamin (0,851 g, 8,42 mmol, 1,3 Äquiv.) ergab 4-(1-Methylethyl)-2-(1-methansulfonyloxy)ethylpyridin.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,34 Ethylacetat-Hexan (1 : 1).
  • Die Alkylierung des 4-Amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinmesylat-salzes (1,66 g, 6,48 mmol) mit NaH (0,544 g, 13,61 mmol, 2,1 Äquiv., 60%ige Öldispersion) und 4-(1-Methylethyl)-2-(1-methansulfonyloxy)ethylpyridin (1,57 g, 6,48 mmol, 1,0 Äquiv.) ergab 1,02 g (51%) 4-Amino-6-chlor-2-(1-(4-(1-methylethyl)-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,23 Aceton-Methylenchlorid (1 : 6).
    Analyse: Berechnet für C14H17ClN4S: C, 54,54; H, 5,52; N, 18,18.
    Gefunden: C, 54,06; H, 5,62; N, 17,77.
  • Mesylatsalz
    • 1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,83 (d, 1H, J = 6,14 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 6,16 Hz), 6,29 (s, 1H), 5,33 (q, 1H, J = 7,55 Hz), 3,19 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 1,83 (d, 3H, J = 7,50 Hz), 1,41 (dd, 6H, J = 1,37, 6,91 Hz).
    • Schmelzpunkt: 155–159°C.
    • UV (λ max, Ethanol): 229 (21,300), 253 (11,600), 267 sh (8,250), 286 (6,530).
    • Infrarot (ν max, Mineralöl): 2925, 1571, 2955, 2855, 1633, 1162, 2870, 1217, 1041, 1528, 1376, 1465, 1117, 828, 3192, 3323, 3219, 1282, 3089, 3060, 1479, 3370, 986, 774, 2719 cm–1.
    • Massenspektrum: M/Z (relative Intensität %): 308 (8), 293 (2), 275 (100), 180 (34), 148 (67), 132 (55).
  • Beispiel 12: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(4-methyl-2-pyridyl)penthyl)thio-pyrimidin
  • Eine Lösung von n-Butyllithium (6,71 ml, 10,74 mmol, 1,3 Äquiv., 1,6 M in Hexanen) in 60 ml Ether bei 0–5°C wird über einen Zeitraum von 10 min tropfenweise mit 4-Methyl-2-pyridincarboxaldehyd (1,0 g, 8,26 mmol, 1,0 Äquiv.) in 40 ml Ether behandelt. Nach 30 min wird der Inhalt in 45 ml 3 N HCl, die 60 ml zerstoßenes Eis enthält, gegossen. Das kalte Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, 20 min ge rührt, mit 15 ml von 29%igem wässrigem Ammoniumhydroxid basisch gemacht und einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie mit 150 g Silicagel, das mit Ethylacetat-Hexan (1 : 2) gepackt und eluiert wurde, ergab 0,364 g (24%) 2-(1-Hydroxy)pentyl-4-methylpyridin.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,18 Ethylacetat-Hexan (1 : 2).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,24 (d, 1H, J = 5,05 Hz), 6,92 (s, 1H), 6,87 (d, 1H, J = 4,93 Hz), 4,55 (m, 1H), 4,01 (brs, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,75–1,45 (m, 2H), 1,34–1,12 (m, 4H), 0,76 (t, 3H), J = 7,19 Hz).
  • Eine Lösung von 2-(1-Hydroxy)pentyl-4-methylpyridin (0,364 g, 2,03 mmol) in 10 ml Methylenchlorid wird mit Thionylchlorid (0,525 g, 4,41 mmol, 2,17 Äquiv.) und Triethylamin (0,226 g, 2,23 mmol, 1,1 Äquiv.) behandelt. Nach 1 h wird das Reaktionsgemisch in 100 ml gesättigtes NaHCO3 gegossen, zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert, wobei 2-(1-Chlor)pentyl-4-methylpyridin erhalten wird.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,78 Aceton-Methylenchlorid (1 : 6).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,25 (d, 1H, J = 5,06 Hz), 7,10 (s, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 5,15 Hz), 4,75 (t, 1H, J = 7,11 Hz), 2,21 (s, 3H), 2,02–1,91 (m, 2H), 1,43–1,09 (m, 4H), 0,73 (t, 3H, J = 6,73 Hz).
  • Die Alkylierung des 4-Amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinmesylatsalzes (0,514 g, 2,0 mmol) mit NaH (0,176 g, 4,4 mmol, 2,2 Äquiv., 60%ige Öldispersion) und 2-(1-Chlor)pentyl-4-methylpyridin (0,394 g, 2,0 mmol), 1,0 Äquiv.) ergab 0,400 g (62%) 4-Amino-6-chlor-2-(1-(4-methyl-2-pyridyl)penthyl)thio-pyrimidin.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,25 Aceton-Methylenchlorid (1 : 6).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,35 (d, 1H, J = 5,00 Hz), 7,20 (s, 1H), 6,90 (d, 1H, J = 4,54 Hz), 6,02 (s, 1H), 5,12 (brs, 2H), 4,88 (t, 1H, J = 7,20), 2,27 (s, 3H), 2,13–1,92 (m, 2H), 1,39–1,12 (m, 4H), = 0,81 (t, 3H, J = 6,90 Hz).
    Schmelzpunkt: 139,5–141°C.
    UV (λ max, Ethanol): 230 (22,600), 254 (12,600), 267 sh (8,830), 287 (7,040).
    Infrarot (ν max, Mineralöl): 1573, 2928, 2961, 1281, 1659, 1534, 1123, 3143, 2854, 1605, 1466, 990, 1367, 1271, 1362, 1264, 3314, 2872, 829, 1296, 1453, 1381, 824, 1097, 3231 cm–1.
    Analyse: KF H2O 0,20%.
    Analyse: Berechnet für C15H19ClN4S: –0,20% H2O: C, 55,80; H, 5,93; N, 17,37.
    Gefunden: C, 55,25; H, 5,83; N, 17,62.
    Massenspektrum: M/Z (relative Intensität %): 322 (11), 289 (38), 279 (25), 266 (24), 233 (54), 162 (100).
  • Beispiel 14: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(4-methyl-2-pyridyl)-1-cyclopropyl-methyl)thio-pyrimidinmesylat
  • Die Grignard-Reaktion von 4-Methyl-2-pyridincarboxaldehyd (1,21 g, 10,0 mmol) und Cyclopropylmagnesiumbromid (24 ml, 15,0 mmol, 1,5 Äquiv., 1,6 ml/mmol) ergab 1,42 g (87%) 2-(1-Hydroxy-1-cyclopropylmethyl)-4-methyl-pyridin.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,21 Aceton-Methylenchlorid (1 : 6).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,47 (d, 1H, J = 5,08 Hz), 7,30 (s, 1H), 7,12 (d, 1H, J = 5,14 Hz), 4,70 (brs, 1H), 4,16 (d, 1H, J = 7,92 Hz), 2,47 (s, 3H), 1,26–1,12 (m, 1H), 0,74–0,57 (m, 4H).
    Massenspektrum: M/Z (relative Intensität %): 163 (34), 162 (51), 146 (51), 135 (70), 122 (100), 107 (57), 92 (98).
  • Zu einer Lösung von 2-(1-Chlor-1-cyclopropylmethyl)-4-methyl-pyridin (1,42 g, 8,71 mmol) in 40 ml Chloroform bei Raumtemperatur wird Thionylchlorid (1,35 g, 11,32 mmol, 1,3 Äquiv.) gegeben. Nach 1,5 h wird der Inhalt in 150 ml gesättigte NaHCO3 gegossen, zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden mit wasser freiem Na2SO4 getrocknet. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und unter Verwendung von 160 g Silicagel, das mit Ethylacetat-Hexan (1 : 6) gepackt und eluiert wurde, chromatographiert, wobei 0,894 g (56%) 2-(1-Chlor-1-cyclopropylmethyl)4-methyl-pyridin erhalten wurde.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,19 Ethylacetat-Hexan (1 : 6).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,21 (d, 1H, J = 5,03 Hz), 7,08 (s, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 4,13 Hz), 4,10 (d, 1H, J = 9,48 Hz), 2,16 (s, 3H), 1,52–1,39 (m, 1H), 0,68–0,55 (m, 1H), 0,51–0,25 (m, 3H).
  • Die Alkylierung des 4-Amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinmesylatsalzes (1,27 g, 4,94 mmol) mit NaH (0,435 g, 10,87 mmol, 2,2 Äquiv., 60%ige Öldispersion) und 2-(1-chlor-1-cyclopropylmethyl)-4-methyl-pyridin (0,894, 4,94 mmol, 1,0 Äquiv.) ergab 0,762 g (50%) 4-Amino-6-chlor-2-(1-(4-methyl-2-pyridyl)-1-cyclopropylmethyl)thio-pyrimidin. Die Behandlung mit einem Äquivalent Methansulfonsäure in Ether ergab die analysenreine Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff.
    DC (Silicagel GF): (freie Base) Rf = 0,31 Aceton-Methylenchlorid (1 : 4).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,51 (d, 1H, J = 6,08 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 5,89 Hz), 5,90 (s, 1H), 4,22 (d, 1H, J = 10,75 Hz), 2,72 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,08–0,91 (m, 1H), 0,76–0,60 (m, 2H), 0,60–0,42 (m, 2H).
    Schmelzpunkt: 192–193°C
    UV (λ max, Ethanol): 229, (22,500), 254 (12,400), 268 sh (8,460), 287 (6,840).
    Infrarot (ν max, Mineralöl): 2924, 1576, 1217, 1228, 1527, 1035, 2954, 1377, 2854, 827, 1242, 2869, 1653, 1638, 3187, 1160, 1169, 1116, 1256, 3348, 3323, 1182, 1461, 1466, 773 cm–1.
    Analyse: Berechnet für C15H19ClN4O3S2: C, 44,78; H, 4,73; N, 13,93.
    Gefunden: C, 44,58; H, 4,85; N, 13,86.
    Massenspektrum: M/Z (relative Intensität %): 306 (7), 273 (13), 178 (17), 164 (19), 146 (100), 131 (40).
  • Beispiel 15: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(4-(4-morpholinyl)methyl-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin
  • Eine Suspension von 4-Picolylchloridhydrochlorid (10,0 g, 60,98 mmol) in 100 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur wird auf einmal mit Morpholin (26,52 g, 304,9 mmol, 5,0 Äquiv.) behandelt. Nach 50 stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch in 250 ml Wasser gegossen, 6-mal mit Ethylacetat und 3-mal mit Ethylacetat-Methanol (9 : 1) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet. Das konzentrierte Filtrat wurde mit 350 g Silicagel, das mit Aceton-Methylenchlorid (1 : 2) gepackt und eluiert wurde, chromatographiert, wobei 9,17 g (84%) 4-(4-Morpholinyl)methylpyridin als gelbe Flüssigkeit erhalten wurden.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,28 Aceton-Methylenchlorid (1 : 2).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,59 (d, 2H, J = 6,04 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 6,01 Hz), 3,77 (t, 4H, J = 4,55 Hz), 3,55 (s, 2H), 2,50 (t, 4H, J = 4,66 Hz).
    Massenspektrum: M/Z (relative Intensität %): 178 (77), 147 (38), 134 (16), 119 (80), 100 (100).
  • In einer zu dem zur Herstellung von 4-Cyano-2-hydroxymethylpyridin beschriebenen Verfahren ähnlichen Weise ergaben 4-(4-Morpholinyl)methylpyridin (9,15 g, 51,40 mmol), Ammoniumpersulfat (23,44 g, 102,81 mmol, 2,0 Äquiv.), Methanol (92 ml), Wasser (46 ml) und konzentrierte H2SO4 (11,59 g, 118,2 mmol, 2,3 Äquiv.) 2,29 g (21%) 2-Hydroxymethyl-4-(4-morpholinyl)methylpyridin.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,25 Aceton-Methylenchlorid (2 : 1).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,45 (d, 1H, J = 5,05 Hz), 7,27 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 4,90 Hz), 4,73 (s, 2H), 4,12 (brs, 1H), 3,70 (t, 4H, J = 4,76 Hz), 3,48 (s, 2H), 2,43 (t, 4H, J = 4,63 Hz).
    Massenspektrum: M/Z (relative Intensität %): 208 (55), 177 (28), 149 (52), 123 (100), 100 (99), 86 (51).
  • In einer zu der zur Herstellung von 4-Cyano-2-pyridincarboxaldehyd angegebenen ähnlichen Weise ergab 2-Hydroxymethyl-4-(4-morpholinyl)methylpyridin (2,29 g, 11,01 mmol) 1,03 g (45%) 4-(4-Morpholinyl)methyl-2-pyridincarboxaldehyd.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,42 Aceton-Methylenchlorid (1 : 4).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 9,89 (s, 1H), 8,54 (d, 1H, J = 4,87 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 4,86 Hz), 3,53 (t, 4H, J = 4,54 Hz), 3,39 (s, 2H), 2,27 (t, 4H, J = 4,65 Hz).
  • Eine Grignard-Reaktion von 4-(4-Morpholinyl)methyl-2-pyridincarboxaldehyd (1,03 g, 5,00 mmol) und Methylmagnesiumbromid (2,50 ml, 7,50 mmol, 1,5 Äquiv., 3,0 M in Ether) ergab 1,05 g (94%) 2-(1-Hydroxyethyl)-4-(4-morpholinyl)methylpyridin.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,37 Aceton-Methylenchlorid (2 : 1).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,52 (d, 1H, J = 5,04 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 5,04 Hz), 4,95 (q, 1H, J = 6,54 Hz), 3,79 (t, 4H, J = 4,50 Hz), 3,58 (s, 2H), 2,52 (q, 4H, J = 4,62 Hz), 1,57 (d, 3H, J = 6,50 Hz).
    Massenspektrum: M/Z (relative Intensität %): 222 (100), 207 (11), 191 (30), 177 (13), 163 (10), 149 (76), 147 (64), 137 (74), 121 (53), 100 (92).
  • Die Behandlung von 2-(1-Hydroxyethyl)-4-(4-morpholinyl)methylpyridin (1,05 g, 4,73 mmol) mit Thionylchlorid (0,732 g, 6,15 mmol, 1,3 Äquiv.) ergab 1,08 g (96%) 2-(1-Chlorethyl)-4-(4-morpholinyl)methylpyridin.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,39 Aceton-Methylenchlorid (2 : 1).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,46 (d, 1H, J = 4,90 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 5,08 Hz), 5,09 (q, 1H, J = 6,86 Hz), 3,69 (t, 4H, J = 4,54 Hz), 3,47 (s, 2H), 2,42 (t, 4H, J = 4,64 Hz), 1,84 (d, 3H, J = 6,88 Hz).
  • Die Alkylierung des 4-Amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinmesylatsalzes (1,16 g, 4,50 mmol) mit NaH (0,396 g, 9,90 mmol, 2,2 Äquiv., 60%ige Öldispersion) und 2-(1-Chlorethyl)-4-(4-morpholinyl)methylpyridin (1,08 g, 4,50 mmol, 1,0 Äquiv.) ergab 0,900 g (68%) 4-Amino-6-chlor-2-(1-(4-(4-morpholinyl)methyl-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,33 Aceton-Methylenchlorid (1 : 2).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,31 (d, 1H, J = 4,90 Hz), 7,26 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 4,96 Hz), 5,92 (s, 1H), 5,01 (brs, 2H), 4,92 (q, 1H, J = 7,13), 3,53 (t, 4H, J = 4,49 Hz), 3,30 (s, 2H), 2,25 (t, 4H, J = 4,60 Hz), 1,58 (d, 3H, J = 7,20 Hz).
    Schmelzpunkt: 146–147,5°C.
    UV (λ max, Ethanol): 230 (22,400), 250 (12,200), 270 sh (8, 290), 287 (7,010).
    Infrarot (ν max, Mineralöl): 2924, 1566, 1559, 1533, 1109, 2957, 1374, 2855, 2865, 1639, 825, 865, 1464, 1454, 1255, 1604, 1291, 1117, 1272, 3400, 858, 1045, 604, 3301, 3155 cm–1.
    Analyse: Berechnet für: C16H20ClN5OS: C, 52,60; H, 5,48; N, 19,18.
    Gefunden: C, 52,74; H, 5,68; N, 19,00.
    Massenspektrum: M/Z (relative Intensität %): 365 (0,1), 332 (9), 280 (100), 247 (9), (20).
  • Beispiel 16: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(4-dimethylaminomethyl-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin
  • In einer zu dem zur Synthese von 4-(4-Morpholinyl)methylpyridin beschriebenen Verfahren ähnlichen Weise ergaben 4-Picolylchloridhydrochlorid (6,00 g, 0,0366 mmol) und Diethylamin (10,68 g, 0,146 mol, 4,0 Äquiv.) 5,28 g (88%) 4-(N,N-Diethylaminomethyl)pyridin.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,32 Aceton-Methylenchlorid (1 : 2).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,44 (d, 2H, J = 4,48 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 5,89 Hz), 3,48 (s, 2H), 2,45 (q, 4H, J = 7,14 Hz), 0,960 (t, 6H, J = 7,13 Hz).
    Massenspektrum: M/Z (relative Intensität %): 164 (12), 149 (100), 92 (87).
  • Die Behandlung von 4-(N,N-Diethylaminomethyl)pyridin (2,0 g, 12, 20 mmol) mit Ammoniumpersulfat (5,56 g, 24,4 g, 2,0 Äquiv.), Methanol (22 ml), Wasser (11 ml) und konzentrierter H2OSO4 (2,76 g, 28,18 mmol, 2,31 Äquiv.) gemäß der Beschreibung für Beispiel 4 ergab 0,697 g (29%) 4-(N,N-Diethylaminomethyl)-2-hydroxymethylpyridin.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,28 Aceton-Methylenchlorid (2 : 1).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,34 (d, 1H, J = 5,05 Hz), 7,15 (s, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 5,13 Hz), 4,63 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,41 (q, 4H, J = 7,12 Hz), 924 (t, 6H, J = 7,16 Hz).
    Massenspektrum: M/Z (relative Intensität %): 194 (10), 179 (100), 122 (15), 86 (30).
  • Die Oxidation von 4-(N,N-Diethylaminomethyl)-2-hydroxymethylpyridin (0,695 g, 3,58 mmol), SeO2 (0,220 g, 1,98 mmol, 0,554 Äquiv.) gemäß der Beschreibung für Beispiel 4 ergab 0,395 g (57%) 4-(N,N-Diethylaminomethyl)-2-pyridincarboxaldehyd.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,27 Aceton-Methylenchlorid (2 : 1).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 10,02 (s, 1H), 8,64 (d, 1H, J = 4,88 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 5,04 Hz), 3,58 (s, 2H), 2,47 (q, 4H, J = 7,18 Hz), 0,976 (t, 6H, J = 7,16 Hz).
    Massenspektrum: M/Z (relative Intensität %): 192 (9), 177 (100), 149 (9), 134 (8), 120 (31), 86 (32).
  • Eine Grignard-Reaktion von 4-(N,N-Diethylaminomethyl)-2-pyridincarboxaldehyd (0,840 g, 4,37 mmol) mit Methylmagnesiumbromid (2,19 ml, 6,56 mmol, 1,5 Äquiv., 3,0 M in Ether) ergab 0,668 g (73%) 4-(N,N-Diethylaminomethyl)-2-(1-hydroxy)ethylpyridin.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,36 Aceton-Methylenchlorid (2 : 1).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,43 (d, 1H, J = 5,04), 7,30 (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 5,03 Hz), 4,88 (q, 1H, J = 6,56 Hz), 4,52 (brs, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,52 (q, 4H, J = 7,11 Hz), 1,50 (d, 3H, J = 6,54 Hz), 1,04 (t, 6H, J = 7,08 Hz).
    Massenspektrum: M/Z (relative Intensität %): 208 (23), 193 (100), 177 (0,8), 149 (3), 136 (9), 121 (53), 86 (50).
  • Die Behandlung von 4-(N,N-Diethylaminomethyl)-2-(1-hydroxy)ethylpyridin (0,668 g, 3,21 mmol) mit Thionylchlorid (0,497 g, 4,17 mmol, 1,3 Äquiv.) ergab 0,687 g (95%) 2-(1-chlor)ethyl-4-(N,N-diethylaminomethyl)pyridin.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,42 Aceton-Methylenchlorid (1 : 4).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,45 (d, 1H, J = 4,97 Hz), 7,44 (s, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 5,01 Hz), 5,11 (q, 1H, J = 6,81), 3,55 (s, 2H), 2,50 (q, 4H, 7,15 Hz), 1,85 (d, 3H, J = 6,84 Hz), 1,02 (t, 6H, J = 7,12 Hz).
  • Die Alkylierung des 4-Amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinmesylatsalzes (0,781 g, 3,04 mmol) mit NaH (0,268 g, 6,69 mmol, 2,20 Äquiv., 60%ige Öldispersion) und 2-(1-Chlor)ethyl-4-(N,N-diethylaminomethyl)pyridin (0,687 g, 3,04 mmol, 1,0 Äquiv.) ergab 4-Amino-6-chlor-2-(1-(4-dimethylaminomethyl-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,26 Aceton-Methylenchlorid (1 : 2).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,26 (d, 1H, J = 5,04 Hz), 7,26 (s, 1H), 6,94 (d, 1H, 5,08 Hz), 5,88 (s, 1H), 5,17 (brs, 2H), 4,88 (q, 1H, J = 7,15 Hz), 3,34 (s, 2H), 2,30 (q, 4H, J = 7,12 Hz), 1,55 (d, 3H, J = 7,19 Hz), 0,816 (t, 6H, J = 7,15 Hz).
    Schmelzpunkt: 92–94°C.
    UV (λ max, Ethanol): 230 (22,900), 253 (12,600), 286 (7,190).
    Infrarot (ν max, Mineralöl): 2925, 1570, 2955, 1561, 1278, 1529, 2855, 1117, 2871, 1366, 1658, 1462, 3144, 1604, 1453, 3297, 989, 1259, 1378, 825, 3228, 3058, 2826, 1099, 3013 cm–1.
  • Analyse: Berechnet für: C16H22ClN5S: C, 54,70; H, 6,27; N, 19,94.
    Gefunden: C, 54,52; H, 6,35; N, 19,76.
    Massenspektrum: M/Z (relative Intensität %): 351 (0,2), 336 (47), 318 (5), 280 (100), 246 (12), 190 (33), 175 (24), 119 (82), 86 (76).
  • Beispiel 17: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(2-naphthalenyl)ethyl)thio-pyrimidin
  • Die Alkylierung des 4-Amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinmesylatsalzes (1,49 g, 5,81 mmol) mit NaH (0,490 g, 12,20 mmol, 2,1 Äquiv.), 60%ige Dispersion in Öl) und dem von dem im Handel erhältlichen α-Methyl-2-naphthalenmethanol abgeleiteten Mesylat (1,45 g, 5,81 mmol, 1,0 Äquiv.) ergab 0,363 g (20%) 4-Amino-6-chlor-2-(1-(2-naphthalenyl)ethyl)-thio-pyrimidin.
    DC (Silicagel GF): Rf = 0,27 Ethylacetat-Hexan (1 : 3).
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ ppm. 7,82 (s, 1H), 7,71 (m, 3H), 7,48 (dd, 1H, J = 1,81, 8,53 Hz), 7,36 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,09 (q, 1H, J = 7,14 Hz), 5,04 (brs, 2H), 1,74 (d, 3H, J = 7,10 Hz).
    Schmelzpunkt: 55–58°C.
    UV (λ max, Ethanol): 225 (81,200), 256 (18,300), 277 (11,500), 286 (11,400).
    Infrarot (ν max, Mineralöl): 1564, 1531, 2925, 2954, 1367, 1359, 1285, 2856, 1631, 1612, 820, 2867, 1118, 1457, 3311, 1241, 748, 3180, 3390, 3209, 1508 3462, 3054, 3016, 857 cm–1.
    Analyse: Berechnet für: C16H14ClN3S: C, 60,95; H, 4,44; N, 13,33.
    Gefunden C, 60,66; H, 4,49; N, 13,06.
    Massenspektrum: M/Z (relative Intensität %): 315 (13), 282 (20), 171 (2), 155 (100), 128 (10), 115 (6).
  • Beispiel 18: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(3-isochinolyl)ethyl)thio-pyrimidin
  • Isochinolin-3-carbonitril (1,76 g, 11,4 mmol) wird in 10 ml Tetrahydrofuran in einem Ofen getrockneten 100-ml-Zweihals-Rundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wird auf 0 °C gekühlt, mit 5 ml Diethylether verdünnt und mit Methylmagnesiumbromid in Ether (5,7 ml, 17,1 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h lang auf Rückflusstemperatur erwärmt, auf 0°C gekühlt und mit 15 ml 6 M Salzsäure gequencht. Das Reaktionsgemisch wird 1 h lang auf 50°C erwärmt, gekühlt und in 75 ml 2 N Natriumhydroxid gegossen. Das Gemisch wird mit 3 × 50 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet. Die getrockneten organischen Phasen werden unter Vakuum zu einem rohen orangefarbenen Feststoff konzentriert. Das rohe Material wird über 60 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 20% Aceton/Hexan chromatographiert, wobei 22-ml-Fraktionen gewonnen werden. Die Fraktionen 7–11 werden vereinigt und konzentriert, wobei 1,7 g (87%) 3-Acetyliso-chinolin erhalten werden.
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 2,83 (s, 3), 7,70–7,78 (m, 2), 7,97–8,06 (m, 2), 8,47 (s, 1), 9,28 (s, 1) ppm.
    13C-NMR (CDCl3): δ 26,6; 120,2; 127,6; 128,6; 129,4; 130,1; 131,0; 135,5; 124,7; 151,9; 200,3 ppm.
    DC (Silicagel-60, F-254): Rf = 0,37, 20% Aceton-Hexan.
    Schmelzpunkt: 90–91°C.
    Infrarot (ν max, Mineralöl): 2925, 1689, 1418, 1386, 1220, 944, 764 cm–1.
    Massenspektrum: [M/Z] (relative Intensität %): [171] (88).
    Analyse: Berechnet für: C11H9N1O1: C, 77,17; H, 5,30; N, 8,18. Gefunden: C, 76,98; H, 5,41; N, 8,29.
  • 3-Acetylisochinolin (1,53 g, 8,9 mmol) wird in 42 ml Methanol in einem 100-ml-Einhalsrundkolben bei 0°C gelöst. Die Lösung wird portionsweise mit Natriumborhydrid (388 mg, 10,3 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wird 30 min bei 0°C gerührt. Die flüchtigen Stoffe werden unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wird zwischen 1 × 100 ml 1 N Natriumhydroxid und 3 × 25 ml Dichlormethan verteilt. Die verteilten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum zu einem blassgelben Feststoff konzentriert. Das rohe Material wird über 60 g Silicagel (230–400 mesh), unter Elution mit 40% Aceton/Hexan chromatographiert, wobei 9-ml-Fraktionen gewonnen werden. Die Fraktionen 26–45 werden vereinigt und konzentriert, wobei 1,23 g (80%) 3-(1-Hydroxyethyl)-isochinolin erhalten werden.
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 1,61 (d, J = 6,5 Hz, 3), 3,91 (bs, 1), 5,07 (q, J = 6,5, 12,9 Hz, 1), 7,54–7,60 (m, 1), 7,65–7,71 (m, 2), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1), 7,95 (d, J = 8 Hz, 1), 9,20 (s, 1) ppm.
    13C-NMR (CDCl3): δ 24,2; 69,6; 115,6; 126,6; 127,0; 127,6; 127,9; 130,6; 136,5; 151,6; 156,9 ppm.
    DC (Silicagel-60, F-254): Rf = 0,46, 50% Aceton-Hexan.
    Schmelzpunkt: 104–106°C.
    Infrarot (ν max, Mineralöl): 3215, 2925, 1631, 1363, 1130, 1098, 959, 761 cm–1.
    Massenspektrum: Berechnet für: C11H11N1O1 + H: 174,0919.
    Gefunden: 174,0923.
  • 3-(1-Hydroxyethyl)-isochinolin (1,32 g, 7,6 mmol) wird in 20 ml Dichlormethan unter Stickstoff in einem 100-ml-Einhalsrundkolben gelöst. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt, tropfenweise mit Thionylchlorid (835 μl, 11,4 mmol) behandelt und 3 h bei 0°C und anschließend 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird erneut auf 0°C gekühlt, mit 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gequencht und die Schichten werden getrennt. Die wässrige Schicht wird mit 3 × 25 ml Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet. Die getrockneten organischen Phasen werden unter Vakuum zu einem blass-bernsteinfarbenen Öl konzentriert. Das Rohe Material wird über 60 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 20% Aceton/Hexan chromatographiert, wobei 9-ml-Fraktionen gewonnen werden. Die Fraktionen 17–26 werden vereinigt und konzentriert, wobei 1,39 g (95%) 3-(1-Chlorethyl)-isochinolin als gelbes Öl erhalten werden.
    H-NMR (CDCl3, TMS): δ 1,99 (d, J = 6,8 Hz, 3), 5,33 (q, J = 6,8, 13 Hz, 1), 7,58–7,63 (m, 1), 7,67–7,72 (m, 1), 7,78 (s, 1), 7,82 (d, J = 8 Hz), 1), 7,97 (d, J = 8 Hz, 1), 9,24 (s, 1) ppm.
    13C-NMR (CDCl3): δ 24,9; 59,1; 117,2; 126,7; 127,4; 127,5; 127,9; 130,6; 136,1; 152,3; 154,0 ppm.
    DC (Silicagel-60, F-254): Rf = 0,40, 20% Aceton-Hexan.
    Infrarot (ν max, flüssig): 2979, 1629, 1584, 1493, 1045, 947, 887, 752 cm–1.
    Massenspektrum: [M/Z] (relative Intensität): [191] (9) [156] (100).
    Analyse: Berechnet für: C11H10ClN: C, 68,94; H, 5,26; N, 7,31.
    Gefunden: C, 68,69; H, 5,39; N, 7,21.
  • Das 4-Amino-6-chlor-2-mercapto-pyrimidinmesylatsalz (1,79 g, 6,94 mmol) wird in 12 ml trockenem Dimethylformamid in einem 50-ml-Einhalsrundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wird mit 60%igem Natriumhydrid (605 mg, 15,1 mmol) behandelt (exotherme Reaktion), und das Gemisch wird 1 h gerührt. 3-(1-Chlorethyl)isochinolin (1,33 g, 6,94 mmol) in 2 × 3 ml trockenem Dimethylformamid wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wird 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 300 ml Wasser gegossen und mit 3 × 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 4 × 50 ml 50%iger gesättigter Natriumchloridlösung zurückgewaschen. Die organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert. Das rohe Material wird über 75 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 40% Aceton/Hexan chromatographiert, wobei 9-ml-Fraktionen gewonnen werden. Die Fraktionen 26–39 werden vereinigt und konzentriert, wobei 1,26 g (57%) 4-Amino-6-chlor-2-(1-(3-isochinolyl)ethyl)thio-pyrimidin als weißer Feststoff erhalten werden.
    H-NMR (d6DMSO): δ 1,78 (d, J = 7 Hz, 3), 5,19 (q, J = 7,14 Hz, 1), 6,18 (s, 1), 7,38 (bs, 1), 7,63–7,69 (m, 1), 7,75–7,80 (m, 1), 7,94 (d, J = 8 Hz, 1), 7,95 (s, 1), 8,10 (d, J = 8 Hz, 1), 9,31 (s, 1) ppm.
    13C-NMR (d6DMSO): δ 21,2; 45,0; 98,5; 117,6; 126,40; 127,1; 127,2; 127,4; 130,7; 135,5; 152,2; 154,2; 157,3; 164,1; 170,2 ppm.
    DC (Silicagel-60, F-254): Rf = 0,50, 50% Aceton/Hexan.
    Schmelzpunkt: 179–180°C.
    UV (λ max, Ethanol): nm(ε): 220 (73,300); 237 (31,500); 252 (16,500); 282 (9640); 325 (3,100); 312 (3,000).
    Infrarot (ν max, Mineralöl): 3306, 2925, 1642, 1572, 1533, 1465, 1366, 1288, 1121 cm–1.
    Massenspektrum: [M/Z] (relative Intensität): [316] (18) [283] (680).
    Analyse: Berechnet für: C15H13ClN4S: C, 56,87; H, 4,14; N, 17,68.
    Gefunden: C, 56,93; H, 4,33; N, 17,25
  • Beispiel 19: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(1-isochinolyl)ethyl)thio-pyrimidin
  • Methylmagnesiumbromid in Ether (8,1 ml, 24,3 mmol) wird in 16 ml Tetrahydrofuran in einem ofengetrockneten 100-ml-Zweihalsrundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt, mit 8 ml Diethylether verdünnt und mit 1-Isochinolincarbonitril (3,0 g, 19,5 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h auf Rückflusstemperatur erwärmt, auf 0°C gekühlt und mit 20 ml 6 M Salzsäure gequencht. Das Reaktionsgemisch wird 2 h auf 50°C erwärmt, gekühlt und in 75 ml 2 N Natriumhydroxid gegossen. Das Gemisch wird mit 3 × 80 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet. Die getrockneten organischen Phasen werden unter Vakuum zu einem rohen bernsteinfarbenen Öl konzentriert. Das rohe Material wird über 150 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 10% Aceton/Hexan chromatographiert, wobei 22-ml-Fraktionen gewonnen werden. Die Fraktionen 16–26 werden vereinigt und konzentriert, wobei 2,1 g (62%) 1-Acetyl-isochinolin erhalten werden.
    H-NMR (CDCl3, TMS): δ 2,87 (s, 3), 7,64–7,73 (m, 2), 7,80 (d, J = 5,5 Hz, 1), 7,83–7,88 (m, 1), 8,58 (d, J = 5,5 Hz, 1), 8,94–8,98 (m, 1) ppm.
    13C-NMR (CDCl3): δ 28,6; 124,6; 125,7; 126,9; 127,0; 129,1; 130,3; 137,0; 141,0; 152,8; 202,7 ppm.
    DC (Silicagel-60, F-254): Rf = 0,45, 20% Aceton/Hexan.
    Infrarot (ν max, flüssig): 3054, 1694, 1582, 1358, 1239, 1133, 940, 833, 750 cm–1.
    Massenspektrum: [M/Z] (relative Intensität): [171] (63).
    Analyse: Berechnet für: C11H9NO: C, 77,17; H, 5,30; N, 8,18.
    Gefunden: C, 77,09; H, 5,33; N, 8,10.
  • 1-Acetyl-isochinolin (2,0 g, 11,7 mmol) wird in 50 ml Methanol in einem 100-ml-Einhalsrundkolben bei 0°C gelöst. Die Lösung wird portionsweise mit Natriumborhydrid (495 mg, 13,1 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 0°C gerührt. Die flüchtigen Stoffe werden unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wird zwischen 1 × 50 ml N Natriumhydroxid und 4 × 25 ml Dichlormethan verteilt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum zu einem blassen Öl konzentriert. Das rohe Material wird über 100 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 15% Aceton/Hexan chromatographiert, wobei 22-ml-Fraktionen gewonnen werden. Die Fraktionen 23–37 werden vereinigt und eingeengt, wobei 1,99 g (98%) 1-(1-Hydroxyethyl)isochinolin erhalten werden.
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 1,62 (d, J = 6,5 Hz, 3), 5,29 (bs, 1), 5,59 (q, J = 6,5 Hz, 13 Hz, 1), 7,58–7,73 (m, 3), 7,85 (d, J = 8 Hz, 1), 8,04 (d, J = 8 Hz, 1), 8,44 (d, J = 5,7 Hz, 1) ppm.
    13C-NMR (CDCl3): δ 25,4; 66,0; 120,5; 124,2; 124,6; 127,3; 127,5; 130,2; 136,5; 140,4; 162,2 ppm.
    Schmelzpunkt: 60–62°C.
    Infrarot (ν max, Mineralöl): 3179, 2925, 1592, 1444, 1367, 1077, 751 cm–1.
    Massenspektrum: [M/Z] (relative Intensität): [173] (24), [158] (100).
    Analyse: Berechnet für: C11H11NO: C, 76,28; H, 6,40; N, 8,09.
    Gefunden: C, 76,15; H, 6,38; N, 8,00.
  • 1-(1-Hydroxyethyl)-isochinolin (1,9 g, 11 mmol) wird in 30 ml Dichlormethan in einem 100-ml-Einhalsrundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und tropfenweise mit Thionylchlorid (1,2 ml, 16,4 mmol) behandelt und 2 h bei 0°C und anschließend 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird erneut auf 0°C gekühlt, mit 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gequencht, und die Schichten werden getrennt. Die wässrige Schicht wird mit 3 × 25 ml Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet. Die getrockneten organischen Phasen werden unter Vakuum zu einem braunen Öl konzentriert. Das rohe Material wird über 100 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 15% Aceton/Hexan chromatographiert, wobei 22-ml-Fraktionen gewonnen werden. Die Fraktionen 17–26 werden vereinigt und konzentriert, wobei 1,99 g (94%) 1-(1-Chlorethyl)-isochinolinol erhalten werden.
    H-NMR (CDCl3, TMS): δ 2,10 (d, J = 6,7 Hz, 3), 5,93 (q, J = 6,7, 13 Hz, 1), 7,61–7,72 (m, 3), 7,84 (m, 1), 8,30 (m, 1), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1) ppm.
    13C-NMR (CDCl3): δ 22,8; 54,3; 121,4; 124,5; 125,8; 127,6; 130,1; 136,7; 141,6; 158,1 ppm.
    DC (Silicagel-60, F-254): Rf = 0,63, 50% Aceton/Hexan.
    Infrarot (ν max, flüssig): 3054, 1624, 1584, 1563, 1376, 1224, 828, 747, 620 cm–1.
    Massenspektrum: [M/Z] (relative Intensität): [191](2), [156] (100).
    Analyse: Berechnet für: C11H10ClN: C, 68,94; H, 5,26; N, 7,31.
    Gefunden: C, 68,65; H, 5,32; N, 7,21.
  • Das 4-Amino-6-chlor-2-mercapto-pyrimidinmesylatsalz (1,29 g, 5 mmol) wird in 8 ml trockenem Dimethylformamid in einem 50-ml-Einhalsrundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wird mit 60%igem Natriumhydrid (400 mg, 10 mmol) behandelt (exotherme Reaktion), und das Gemisch wird 45 min gerührt. 1-(1-Chlorethyl)-isochinolin (958 mg, 5 mmol) in 2 × 2 ml trockenem Dimethylformamid wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 200 ml Wasser gegossen und mit 4 × 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 4 × 50 ml 50%igem gesättigtem Natriumchlorid zurückgewaschen. Die organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert. Das rohe Material wird über 100 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 25% Aceton/Hexan chromatographiert, wobei 22-ml-Fraktionen gewonnen werden. Die Fraktionen 27–39 werden vereinigt und konzentriert, wobei ein blassgelber Schaum erhalten wird. Umkristallisieren aus Diethylether ergab 847 mg (54%) 4-Amino-6-chlor-2-(1-(1-isochinolyl)ethyl)thio-pyrimidin (Verbindung Nr. 232) als weißlichen Feststoff.
    H-NMR (d6DMSO): δ 1,79 (d, J = 7 Hz, 1), 5,97 (q, J = 7,14 Hz), 1), 6,19 (s, 1), 7,39 (bs, 2), 7,64–7,76 (m, 3), 7,94 (d, J = 8 Hz, 1), 8,28 (d, J = 8 Hz, 1), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1) ppm.
    13C-NMR (d6DMSO): δ 21,6; 40,7; 98,8; 120,2; 124,3; 124,8; 127,5; 127,8; 130,3; 135,9; 141,5; 157,5; 159,9; 164,3; 170,1 ppm.
    Schmelzpunkt: 179–180°C.
    UV (λ max, Ethanol): nm(ε): 203 (25,400); (27,100); 219 (70,300); 236 (23,800); 250 (13,600); 277 (10,400); 286 (11,100); 295 (8,430); 311 (4,950); 323 (5,240).
    Infrarot (ν max, Mineralöl): 3295, 3193, 2925, 1655, 1571, 1531, 1368, 1276, 1117, 825 cm–1.
    Massenspektrum: [M/Z] (relative Intensität): [316](14).
    Analyse: Berechnet für: C15H13ClN4S: C, 56,87; H, 4,14; N, 17,68.
    Gefunden: C, 56,74; H, 4,22; N, 17,59.
  • Beispiel 20: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(3-(5,6,7,8-tetrahydroisochinolyl)ethyl)thio-pyrimidin
  • 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydroisochinolyl-N-oxid (4,3 g, 26,3 mmol) wird in 10 ml Essigsäureanhydrid gelöst und langsam tropfenweise zu 40 ml Essigsäureanhydrid in einem 100-ml-Einhalsrundkolben unter Stickstoff bei 140°C gegeben. Nach der Beendigung der Zugabe (20 min) wird das schwarze Reaktionsgemisch 1 h bei 140°C gerührt und die flüchtigen Stoffe werden unter vermindertem Druck entfernt.
  • Der Rückstand wird über 150 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 40% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, wobei 22-ml-Fraktionen gewonnen werden. Die Fraktionen 24–37 werden vereinigt und konzentriert, wobei 2,33 g eines blassen Öls erhalten werden. Das Öl wird in 60 ml Methanol in einem 200-ml-Einhalsrundkoblen gelöst. Die Lösung wird mit Kaliumcarbonat (3,14 g, 22,7 mmol) behandelt, 1,5 h gerührt, und die flüchtigen Stoffe werden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml Dichlormethan aufgenommen, das unlösliche Material wird durch Filtration entfernt, und das Filtrat wird unter Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert. Das rohe Material wird über Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 5,5% Methanol/Dichlormethan chromatographiert, wobei 9-ml-Fraktionen gewonnen werden. Die Fraktionen 35–66 werden vereinigt und konzentriert, wobei 1,37 g (32%) 3-Hydroxymethyl-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin erhalten werden.
    H-NMR (CDCl3, TMS): δ 1,80 (m, 4), 2,73 (m, 4), 3,48 (bs, 1), 4,67 (s, 2), 6,95 (s, 1), 8,22 (s, 1) ppm.
    DC (Silicagel-60, F-254): Rf = 0,16, 33% Aceton/Chloroform + 0,6% Ammoniumhydroxid.
    13C-NMR (CDCl3): δ 22,4; 22,6; 26,0; 28,8; 64,0; 120,6; 131,8; 147,1; 149,0; 155,6 ppm.
    Infrarot (ν max, Mineralöl): 3228, 2925, 1608, 1437, 1069 cm–1.
    Massenspektrum: Berechnet für: C10H13NO + H: 164,1075. Gefunden: 164,1074.
    Analyse: Berechnet für: C10H13NO: C, 73,59; H, 8,03; N, 8,58. Gefunden: C, 73,53; H, 8,14; N, 8,52.
  • 3-Hydroxymethyl-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin (1,73 g, 10,6 mmol) wird in 30 ml Dioxan in einem 100-ml-Einhalsrundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wird mit Selendioxid (647 mg, 5,8 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wird 1,5 h auf 80–85°C erwärmt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit 30 ml Dichlormethan verdünnt und über Celite filtriert. Der Filterkuchen wird mit frischem Dichlormethan gut gewaschen, und das Filtrat wird unter Vakuum zu einem dunkel-bernsteinfarbenen Öl konzentriert. Das rohe Material wird durch einen Silicagelpfropfen von 25 g (230–400 mesh) unter Elution mit 20% Aceton/Hexan chromatographiert, wobei 50-ml-Fraktionen gewonnen werden. Die Fraktionen 1–3 werden vereinigt und konzentriert, wobei 1,20 g (70%) 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolin-3-carbaldehyd erhalten werden.
    H-NMR (CDCl3, TMS): δ 1,86 (m, 4), 2,83 (m, 4), 7,67 (s, 1), 8,46 (s, 1), 10,02 (s, 1) ppm.
    13C-NMR (CDCl3): δ 22,1; 22,2; 26,7; 28,8; 122,2; 138,6; 147,3; 150,3; 150,9; 193,6 ppm.
    DC (Silicagel-60, F-254): Rf = 0,46, 40% Aceton/Hexan.
    Schmelzpunkt: 35–36°C.
    Infrarot (ν max, Mineralöl): 2925, 1709, 1592, 1434, 1217, 1128, 931, 748 cm–1.
    Berechnet für: C10H11NO: C, 74,51; H, 6,88; N, 8,69.
    Gefunden: C, 74,60; H, 7,03; N, 8,66.
  • 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolin-3-carbaldehyd (1,2 g, 7,44 mmol) wird in 15 ml Tetrahydrofuran bei 0°C in einem ofengetrockneten 100-ml-Zweihalsrundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wird mit Methylmagnesiumbromid in Diethylether (3,7 ml, 11,2 mmol) und anschließend 10 ml Diethylether behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtempera tur und dann 1 h auf Rückflusstemperatur erwärmt. Das Gemisch wird gekühlt, mit 20 ml 10%iger Salzsäure gequencht, und der pH-Wert mit 2 N Natriumhydroxid auf 9 eingestellt. Die Schichten werden getrennt, die wässrige Schicht wird mit 4 × 25 ml Dichlormethan gewaschen, und die vereinigten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet. Die getrockneten organischen Phasen werden unter Vakuum konzentriert, wobei 1,30 g (99%) 3-(1-Hydroxyethyl)-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin erhalten werden.
    H-NMR (CDCl3, TMS): δ 1,47 (d, J = 6,5 Hz, 3), 1,81 (m, 4), 2,72 (m, 4), 4,15 (bs, 1), 4,81 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,95 (s, 1), 8,22 (s, 1) ppm.
    13C-NMR (CDCl3): δ 22,4; 22,6; 24,3; 26,0; 28,9; 68,5; 119,7; 131,7; 147,2; 159,6 ppm.
    DC (Silicagel-60, F-254): Rf = 0,12, 10% Aceton/Chloroform.
    Schmelzpunkt: 44–45°C.
    Infrarot (ν max, Mineralöl): 3341, 3098, 2925, 1604, 1434, 1142, 1108, 1077 cm–1.
    Massenspektrum: [M/Z] (relative Intensität): [177](2), [162] (100).
    Analyse: Berechnet für: C11H15NO: C, 74,54; H, 8,53; N, 7,90.
    Gefunden: C, 74,41; H, 8,83; N, 7,84.
  • 3-(1-Hydroxyethyl)-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin (360 mg, 2,0 mmol) wurden in 4 ml Dichlormethan in einem 25-ml-Einhalsrundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, tropfenweise mit Thionylchlorid (218 μl, 3,0 mmol) in 3 ml Dichlormethan behandelt und 2 h bei 0°C und anschließend 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird erneut auf 0°C gekühlt, mit 20 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gequencht, und die Schichten werden getrennt. Die wässrige Schicht wird mit 4 × 10 ml Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet. Die getrockneten organischen Phasen werden unter Vakuum zu einem bernsteinfarbenen Öl konzentriert. Das rohe Material wird über 30 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 20% Ace ton/Hexan chromatographiert, wobei 5-ml-Fraktionen gewonnen werden. Die Fraktionen 11–16 werden vereinigt und konzentriert, wobei 339 mg (87%) 3-(1-Chlorethyl)-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin erhalten werden.
    H-NMR (CDCl3, TMS): δ 1,81 (m, 4), 1,86 (d, J = 7 Hz, 3), 2,75 (m, 4), 5,08 (q, J = 7,14 Hz, 1), 7,14 (s, 1), 8,26 (s, 1) ppm.
    13C-NMR (CDCl3): δ 22,3; 22,5; 24,9; 26,1; 28,8; 59,1; 121,2; 132,6; 147,2; 149,7; 157,4 ppm.
    DC (Silicagel-60, F-254): Rf = 0,42, 20% Aceton/Hexan.
    Infrarot (ν max, flüssig): 2932, 1599, 1436, 1398, 1238, 1050, 601 cm–1.
    Massenspektrum: Berechnet für: C11H14ClN + H: 196,0893.
    Gefunden: 196,0896.
  • Das 4-Amino-6-chlor-2-mercapto-pyrimidinmesylatsalz (482 mg, 1,9 mmol) wird in 4 ml trockenem Dimethylformamid in einem 25-ml-Einhalsrundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wird mit 60%igem Natriumhydrid (150 mg, 3,74 mmol) behandelt (exotherme Reaktion), und das Gemisch wird 40 min gerührt. 3-(1-Chlorethyl)-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin (325 mg, 1,7 mmol) in 2 × 1 ml trockenem Dimethylformamid wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 100 ml Wasser gegossen und mit 4 × 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 4 × 50 ml einer 50%ig gesättigten Natriumchloridlösung zurückgewaschen. Die organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert. Das rohe Material wird über 25 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 40% Aceton/Hexan chromatographiert, wobei 5-ml-Fraktionen gewonnen werden. Die Fraktionen 15–21 werden vereinigt und konzentriert, wobei 335 mg eines weißlichen Schaums erhalten werden. Kristallisieren aus Diethylether ergab 261 mg (48%) 4-Amino-6-chlor-2-(1-(3-(5,6,7,8-tetrahydro-isochinolin))ethyl)thio-pyrimidin als weißen Feststoff.
    H-NMR (d6DMSO): δ 1,51 (d, J = 6,5 Hz, 3), 1,59 (m, 4), 2,54 (m, 4), 4,80 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,05 (s, 1), 7,04 (s, 1), 7,21 (bs, 2), 8,08 (s, 1) ppm.
    13C-NMR (d6DMSO): δ 21,4; 21,8; 22,1; 25,3; 28,0; 44,7; 98,6; 121,9; 131,3; 146,2; 149,6; 157,4; 164,3; 170,4 ppm.
    DC (Silicagel-60, F-254): Rf = 0,55, 50% Aceton/Hexan.
    Schmelzpunkt: 155–156°C.
    UV (λ max, Ethanol): nm(ε): 229 (25,100); 253 (12,600); 275 (8,050); 286 (7260).
    Infrarot (ν max, Mineralöl): 3303, 3156, 2925, 1641, 1571, 1535, 1462, 1368, 1283, 1124 cm–1.
    Analyse: Berechnet für: C15H17ClN4S: C, 56,15; H, 5,34; N, 17,46.
    Gefunden: C, 55,94; H, 5,49; N, 17,35.
  • Beispiel 21: 4-Amino-6-trifluormethyl-2(1-(3-(5,6,7,8-tetrahydroisochinolyl))ethyl)thio-pyrimidin
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 20 hergestellt, wobei jedoch die Alkylierung von 3-(1-Chlorethyl)-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin mit dem 4-Amino-6-trifluormethyl-2-mercapto-pyrimidinmesylatsalz durchgeführt wird.
    Schmelzpunkt: 60–161°C.
  • Beispiel 22: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(1-(5,6,7,8-tetrahydroisochinolyl))ethyl)thio-pyrimidin
  • 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolin (13,3 g, 100 mmol) wird in 35 ml Eisessig in einem 200-ml-Einhalsrundkolben gelöst. Die Lösung wird auf 95–100°C erwärmt und tropfenweise mit 30%igem Wasserstoffperoxid (28 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 6 h bei 95–100°C gerührt, portionsweise mit Paraformaldehyd behandelt, bis es gegenüber Iodstärkepapier negativ ist, und die flüchtigen Stoffe werden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 2 × 100 ml Toluol azeotrop behandelt, und das rohe Material wird über 500 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 4 l 6% Methanol/Dichlormethan und anschließend 1 l 10% Methanol/-Dichlormethan chromatographiert, wobei 50-ml-Fraktionen gewonnen werden. Die Fraktionen 39–82 werden vereinigt und konzentriert, wobei 12,8 g (86%) 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolyl-N-oxid erhalten werden.
    H-NMR (CDCl3, TMS): δ 1,77–1,97 (m, 4), 2,70 (m, 4), 6,98 (m, 1), 7,98 (m, 2) ppm.
    13C-NMR (CDCl3): δ 21,4; 21,8; 27,6; 28,3; 125,7; 135,7; 135,9; 137,4; 138,2 ppm.
    DC (Silicagel-60, F-254): Rf = 0,39, 10% Methanol/Dichlormethan.
    Schmelzpunkt: 94–98°C.
    Infrarot (ν max, Mineralöl): 2926, 1485, 1450, 1260, 1141, 740 cm–1;
    Massenspektrum: Berechnet für: C9H11NO + H: 150,0919.
    Gefunden: 150,0918.
  • 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolin-N-oxid (12,7 g, 85 mmol) wird in 250 ml Dichlormethan in einem 500-ml-Einhalsrundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wird mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat (12,6 g, 85 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Stoffe werden unter Vakuum bis auf einen blassen öligen Rückstand entfernt. Der Rückstand wird in 225 ml Methanol gelöst, und die Lösung wird auf Rückflusstemperatur erhitzt. Ammoniumpersulfat (8 g, 34 mmol) in 34 ml Wasser wird rasch tropfenweise zu dem refluxierenden Gemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min gerührt und mit einer zweiten Charge Ammoniumpersulfat (8 g, 34 mmol) in 34 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde unter Refluxieren gerührt, gekühlt, und die Masse des Methanols wird unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 100 ml Eis, das 100 ml 10%ige Salzsäure enthält, gegossen. Das Gemisch wird mit 2 × 50 ml Ethylacetat gewaschen, der pH-Wert wird mit 45%igem Kaliumhydroxid auf 9 eingestellt, und das Gemisch wird mit 4 × 50 ml Dichlor methan extrahiert. Die halogenorganischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum zu einem braunen Feststoff konzentriert. Das rohe Material wird über 350 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 3 l 20% Aceton/Chloroform + 0,6% konz. Ammoniumhydroxid und anschließend 1 l 32% Aceton/Chloroform + 0,6% konz. Ammoniumhydroxid chromatographiert, wobei 50-ml-Fraktionen gewonnen werden. Die Fraktionen 19–27 werden vereinigt und konzentriert, wobei 4,3 g (31%) 1-Hydroxymethyl-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin erhalten werden.
    H-NMR (CDCl3, TMS): δ 1,83 (m, 4), 2,50 (m, 2), 2,76 (m, 2), 4,60 (s, 1), 4,95 (bs, 1), 6,94 (d, J = 5 Hz, 1), 8,24 (d, J = 5 Hz, 1) ppm.
    13C-NMR (CDCl3): δ 21,8; 22,1; 23,0; 28,9; 60,9; 122,9; 128,7; 143,8; 146,3; 155,6 ppm.
    DC (Silicagel-60, F-254): Rf = 0,50, 33% Aceton/Chloroform + 0,6% Ammoniumhydroxid.
    Schmelzpunkt: 81–82°C.
    Infrarot (ν max, Mineralöl): 3325, 2925, 1595, 1459, 1426, 1397, 1074, 839 cm–1.
    Massenspektrum: [M/Z] (relative Intensität): [163] (93).
    Analyse: Berechnet für: C10H13NO: C, 73,59; H, 8,03; N, 8,58.
    Gefunden: C, 73,77; H, 7,89; N, 8,69.
  • 1-Hydroxymethyl-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin (4,14 g, 25,4 mmol) wird in 75 ml Dioxan in einem 200-ml-Einhalsrundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wird mit Seleniumdioxid (1,56 g, 14,0 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wird 2,5 h auf 80–85°C erwärmt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit 125 ml Dichlormethan verdünnt und über Celite filtriert. Der Filterkuchen wird gut mit frischem Dichlormethan gewaschen, und das Filtrat wird unter Vakuum zu einem bernsteinfarbenen Öl konzentriert. Das rohe Material wird über 200 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 1 : 5 : 4 Aceton/Chloroform/Hexan chromatographiert, wobei 50-ml-Fraktionen gewonnen werden. Die Fraktionen 11–18 wer den vereinigt und konzentriert, wobei 3,69 g (90%) 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolin-1-carbaldehyd erhalten wird.
    H-NMR (CDCl3, TMS): δ 1,81 (m, 4), 2,84 (m, 2), 3,19 (m, 2), 7,18 (d, J = 4,7 Hz, 1), 8,49 (d, J = 4,7 Hz, 1), 10,18 (s, 1) ppm.
    13C-NMR (CDCl3): δ 21,5; 22,3; 25,3; 29,5; 127,6; 135,9; 146,4; 148,4; 149,6; 195,8 ppm.
    DC (Silicagel-60, F-254): Rf = 0,62, 50% Aceton/Hexan.
    Infrarot (ν max, Mineralöl): 2928, 1710, 1581, 1464, 846 cm–1.
    Massenspektrum: Berechnet für: C10H11NO + H: 162,0919.
    Gefunden: 162,0921.
  • Methylmagnesiumbromid in Diethylether (9,3 ml, 28 mmol) wird in 10 ml Tetrahydrofuran bei 0°C in einem ofengetrockneten 100-ml-Zweihalsrundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wird mit 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolin-1-carbaldehyd (3,61 g, 22,4 mmol) und anschließend 10 ml Diethylether behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur und dann 1 h auf Rückflusstemperatur erwärmt. Das Gemisch wird gekühlt, mit 20 ml 10%iger Salzsäure gequencht, und der pH-Wert wird mit 2 N Natriumhydroxid auf 9 eingestellt. Die Schichten werden getrennt, die wässrige Schicht wird mit 4 × 50 ml Dichlormethan gewaschen, und die vereinigten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet. Die getrockneten organischen Phasen werden unter Vakuum konzentriert, wobei 3,47 g (87%) 1-(1-Hydroxyethyl)-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin erhalten werden.
    H-NMR (CDCl3, TMS): δ 1,38 (d, J = 6,5 Hz, 3), 1,73–1,97 (m, 4), 2,52–2,80 (m, 4), 4,92 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,92 (bs, 1), 6,91 (d, J = 5 Hz, 1), 8,21 (d, J = 5 Hz, 1) ppm.
    13C-NMR (CDCl3): δ 22,0; 22,6; 23,7; 24,5; 29,3; 65,4; 123,3; 128,5; 144,4; 147,0; 160,6 ppm.
    DC (Silicagel-60, F-254): Rf = 0,54, 50% Aceton/Hexan.
    Schmelzpunkt: 60–61°C.
    Infrarot (ν max, Mineralöl): 3053, 2923, 1590, 1457, 1401, 1118, 838 cm–1.
    Massenspektrum: [M/Z] (relative Intensität): [177] (26), [162] (100).
    Analyse: Berechnet für: C11H15NO: C, 74,54; H, 8,53; N, 7,90.
    Gefunden: C, 74,45; H, 8,42; N, 7,83.
  • 1-(1-Hydroxyethyl)-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin (1,77 g, 10 mmol) wird in 30 ml Dichlormethan in einem 100-ml-Einhalsrundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt, tropfenweise mit Thionylchlorid (1,1 ml, 15 mmol) in 5 ml Dichlormethan behandelt und 2 h bei 0°C und anschließend 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird erneut auf 0°C gekühlt, mit 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gequencht, und die Schichten werden getrennt. Die wässrige Schicht wird 3 × 25 ml Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet. Die getrockneten organischen Phasen werden unter Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert. Das rohe Material wird über 50 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 10% Aceton/Hexan chromatographiert, wobei 9-ml-Fraktionen gewonnen werden. Die Fraktionen 10–24 werden vereinigt und konzentriert, wobei 1,96 g (100%) 1-(1-Chlorethyl)-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin erhalten werden.
    H-NMR (CDCl3, TMS): δ 1,68–1,94 (m, 7), 2,68–3,01 (m, 4), 5,32 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,93 (d, J = 5 Hz, 1), 8,31 (d, J = 5 Hz, 1) ppm.
    13C-NMR (CDCl3): δ 21,8; 22,6; 22,8; 24,6; 29,4; 54,3; 124,1; 130,4; 145,7; 147,2; 157,1 ppm.
    DC (Silicagel-60, F-254): Rf = 0,65, 20% Aceton/Hexan.
    Infrarot (ν max, flüssig): 2932, 1586, 1435, 1042, 844, 654 cm–1.
    Massenspektrum: (M/Z] (relative Intensität): [160](100).
    Analyse: Berechnet für: C11H14ClN: C, 67,52; H, 7,21; N, 7,16.
    Gefunden: C, 67,12; H, 7,16; N, 6,99.
  • Das 4-Amino-6-chlor-2-mercapto-pyrimidinmesylatsalz (1,29 g, 5 mmol) wird in 8 ml trockenem Dimethylformamid in einem 50-ml-Einhalsrundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wird mit 60%igem Natriumhydrid (400 mg, 10 mmol) behandelt (exotherme Reaktion), und das Gemisch wird 1 h gerührt. 1-(1-Chlorethyl)-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin (978 mg, 5 mmol) in 2 × 2 ml trockenem Dimethylformamid wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 300 ml Wasser gegossen und mit 4 × 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 4 × 50 ml 50%iger gesättigter Natriumchloridlösung zurückgewaschen. Die organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum zu einem gelben Schaum konzentriert. Das rohe Material wird über 100 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 30% Aceton/Hexan chromatographiert, wobei 22-ml-Fraktionen gewonnen werden. Die Fraktionen 18–24 werden vereinigt und konzentriert, wobei ein weißer Schaum erhalten wird. Die Kristallisation aus Diethylether ergab 945 mg (59%) 4-Amino-6-chlor-2-(1-(1-(5,6,7,8-tetrahydroisochinolyl))ethyl)thio-pyrimidin als weißen Feststoff.
    H-NMR (d6DMSO): δ 1,67–1,85 (m, 7), 2,73–2,97 (m, 4), 5,24 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,22 (s, 1), 7,01 (d, J = 5 Hz, 1), 7,36 (bs, 1), 8,24 (d, J = 5 Hz, 1) ppm.
    13C-NMR (d6DMSO): δ 21,4; 21,5; 21,6; 22,5; 24,5; 41,2; 98,9; 123,3; 129,6; 145,5; 146,6; 157,6; 158,6; 164,5; 171,0 ppm.
    DC (Silicagel-60, F-254): Rf = 0,46, 50% Aceton/Hexan.
    Schmelzpunkt: 186–187°C.
    UV (λ max, Ethanol), nm(ε): 229 (23,600); 257 (11,900); 265 (10,800); 273 (9,690); 285 (7,840).
    Infrarot (ν max, Mineralöl): 3280, 3138, 2931, 1661, 1573, 1532, 1366, 1275, 1113, 829 cm–1.
    Massenspektrum: [M/Z] (relative Intensität): [320](18), [283] (26), [160] (100).
    Analyse: Berechnet für: C15H17ClN4S: C, 56,15; H, 5,34; N, 17,46.
    Gefunden: C, 56,30; H, 5,65; N, 17,09.
  • Beispiel 23: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)-ethyl)thio-pyrimidin
  • 7-Chlor-5-(1-hydroxyethyl)-furo[2,3-c]pyridin (1,1 g, 4,1 mmol) wird in 10 ml Ethanol in einem 50-ml-Einhalsrundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wird mit 20% Palladiumhydroxid-auf-Kohle (820 mg) und anschließend Cyclohexen (4,05 ml, 40,8 mmol) behandelt und das Reaktionsgemisch wird 3,5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert und der Filterkuchen wird mit 16 ml Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird mit 2 N Natriumhydroxid (8 ml, 16 mmol) verdünnt, und das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wird unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird zwischen 1 × 50 ml von 50% gesättigter Natriumchloridlösung und 4 × 25 ml Dichlormethan verteilt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum zu einem farblosen Öl konzentriert. Das rohe Material wird über 25 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 70% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, wobei 9-ml-Fraktionen gewonnen werden. Die Fraktionen 11–24 werden vereinigt und konzentriert, wobei 504 g (76%) 5-(1-Hydroxyethyl)-furo[2,3-c]pyridin erhalten werden.
    H-NMR (CDCl3, TMS): δ 1,55 (d, J = 6,5 Hz, 3), 4,19 (bs, 1), 5,01 (q, J = 6,5, 13 Hz 1), 6,78 (d, J = 2 Hz, 1), 7,56 (s, 1), 7,76 (d, J = 2 Hz, 1), 8,76 (s, 1) ppm.
    13C-NMR (CDCl3): δ 24,7; 69,6; 106,1; 111,8; 132,0; 135,0; 148,8; 151,4; 156,5 ppm.
    DC (Silicagel-60, F-254): Rf = 0,18, 50% Ethylacetat/Hexan.
    Infrarot (ν max, flüssig): 3355, 2973, 1614, 1465, 1280, 1130, 1096, 1034, 880 cm–1.
    Massenspektrum: [M/Z] (relative Intensität): [163](2).
  • 5-(1-Hydroxyethyl)-furo[2,3-c]pyridin (450 mg, 2,76 mmol) wird in 6 ml Dichlormethan in einem 25-ml-Einhalsrundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt, mit Thionylchlorid (300 μl, 4,14 mmol) in 2 ml Dichlormethan behandelt, und das Reaktionsgemisch wird 20 min bei 0°C und anschließend 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 × 10 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gequencht, die Schichten werden getrennt, und die wässrige Schicht wird mit 3 × 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei 478 mg (96%) 5-(1-Chlorethyl)-furo[2,3-c]pyridin erhalten werden.
    H-NMR (CDCl3, TMS): δ 1,94 (d, J = 6,5 Hz, 3), 5,30 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,81 (d, J = 2 Hz, 1), 7,73 (s, 1), 7,78 (d, J = 2 Hz, 1), 8,84 (s, 1) ppm.
    13C-NMR (CDCl3): δ 25,4; 59,3; 106,3; 113,6; 133,0; 134,9; 148,8; 151,5; 153,8 ppm.
    DC (Silicagel-60, F-254): Rf = 0,55, 50% Ethylacetat/Hexan.
    (Massenspektrum: [M/Z] (relative Intensität): [181](4).
    Infrarot (ν max, flüssig): 2980, 1610, 1462, 1303, 1127, 1033, 760 cm–1.
    Analyse: Berechnet für: C9H8ClNO: C, 59,32; H, 4,46; N, 7,69 @ 0,34% Wasser gefunden.
    Gefunden: C, 59,05; H, 4,39; N, 7,58.
  • Das 4-Amino-6-chlor-2-mercapto-pyrimidinmesylatsalz (602 mg, 2,3 mmol) wird in 4 ml trockenem Dimethylformamid in einem 25-ml-Einhalsrundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt, mit 60%igem Natriumhydrid (186 mg, 4,66 mmol) behandelt, und das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. 5-(1-Chlorethyl)-furo[2,3-c]pyridin (424 mg, 2,3 mmol) in 2 × 1 ml trockenem Dimethylformamid wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 × 50 ml Diethylether verdünnt, und die organi sche Schicht wird mit 4 × 25 ml 50% gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert. Das rohe Material wird über 30 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 50% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, wobei 9-ml-Fraktionen gewonnen werden. Die Fraktionen 14–24 werden vereinigt und konzentriert, wobei 509 mg eines blassen Schaums erhalten werden. Die Kristallisation aus Diethylether ergibt 432 mg (60%) 4-Amino-6-chlor-2-(1-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin als weißen Feststoff.
    H-NMR (d6DMSO): δ 1,66 (d, J = 6,5 Hz, 3), 5,08 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,11 (s, 1), 6,96 (d, J = 2 Hz, 1), 7,29 (bs, 2), 7,74 (s, 1), 8,16 (d, J = 2 Hz, 1), 8,84 (s, 1) ppm.
    13C-NMR (d6DMSO): δ 21,9; 44,9; 98,6; 106,3; 114, 2; 132,9; 134,3; 149,8; 150,7; 153,7; 157,4; 164,2; 170,4 ppm.
    DC (Silicagel-60, F-254): Rf = 0,20, 50% Ethylacetat/Hexan.
    Schmelzpunkt: 187–188°C.
    UV (λ max, Ethanol), nm(ε): 231 (26,000); 248 (18,900); 281 (10,200); 287 (10,300); 296 (6,340).
    Infrarot (ν max, Mineralöl): 3453, 2925, 1640, 1567, 1532, 1467, 1370, 1284, 821 cm–1.
    Massenspektrum: [M/Z] (relative Intensität): [306](8).
    Analyse: Berechnet für: C13H11ClN4OS: C, 50,90; H, 3,61; N, 18,26.
    Gefunden: C, 50,82; H, 3,66; N, 18,28.
  • Beispiel 24: 4-Amino-6-trifluormethyl-2-(1-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem für 4-Amino-6-chlor-2-(1-(furo[2,3-c]pyridin-7-yl)ethyl)thio-pyrimidin beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei jedoch die Alkylierung von 7-(1-Chlorethyl)-furo[2,3-c]pyridin mit 4-Amino-6-trifluormethyl-2-mercapto-pyrimidin (Beispiel 23) durchgeführt wird. Schmelzpunkt 180–181,5°C.
  • Beispiel 25: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(2-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin
  • 2-Chlor-3-hydroxy-4-iod-6-(1-hydroxyethyl)-pyridin (3,60 g, 12 mmol) und Propargyltrimethylsilan (2,5 ml, 16,8 mmol) werden mit Kupfer(I)-oxid (930 mg, 6,5 mmol) in 20 ml Pyridin in einem Schraubkappendruckröhrchen vereinigt. Das Reaktionsgemisch wird 9 h auf 110°C erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, und die flüchtigen Stoffe werden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 50 ml Ethylacetat verdünnt, über Celite filtriert, und das Filtrat wird unter Vakuum eingeengt. Das rohe Material wird über 125 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 25% Ethylacetat/Hexanen chromatographiert, wobei 1,21 g (48%) 7-Chlor-5-(1-hydroxyethyl)-2-methyl-furo[2,3-c]pyridin erhalten werden (Schmelzpunkt 77–79°C).
  • Eine Lösung von 7-Chlor-5-(1-hydroxyethyl)-2-methyl-furo[2,3-c]pyridin (269 mg, 1,27 mmol) in 4 ml Ethanol wird nacheinander 269 mg 20% Palladium-auf-Kohle und Cyclohexadien (1,2 ml, 12,7 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 45 min auf 85°C erwärmt, über Celite filtriert, und der Kuchen wird gut mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird unter Vakuum zu einem Öl konzentriert, das zwischen 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 4 × 15 ml Ethylacetat verteilt wird. Die organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei 198 mg (88%) 5-(1-Hydroxyethyl)-2-methyl-furo[2,3-c]pyridin erhalten werden.
  • Eine Lösung von 5-(1-Hydroxyethyl)-2-methyl-furo[2,3-c]pyridin (207 mg, 1,17 mmol) in 5 ml Methylenchlorid bei 0°C wird mit Thionylchlorid (0,127 ml, 1,75 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 10 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gequencht. Die wässrige Schicht wird mit 3 × 10 ml Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet. Die organischen Phasen werden unter Vakuum konzentriert, wobei 215 mg (94%) von 5-(1-chlorethyl)-2-methyl-furo[2,3-c]pyridin erhalten wird.
  • Eine Lösung des 4-Amino-6-chlor-2-mercapto-pyrimidinmesylatsalzes (283 mg, 1,1 mmol) in 2 ml N,N-Dimethylformamid bei 0°C wird mit 97 mg (60% in Öl, 2,4 mmol) Natriumhydrid behandelt und 1 h auf Raumtemperatur erwärmt. Eine Lösung von 5-(1-chlorethyl)-2-methyl-furo[2,3-c]pyridin (211 mg, 1,1 mmol) in 2 × 1 ml N,N-Dimethylformamid wird zu dem Gemisch gegeben, und das Reaktionsgemisch wird 3 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 25 ml Ethylacetat verdünnt, mit 3 × 25 ml von 50% gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Die organischen Phasen werden unter Vakuum konzentriert und das rohe Material wird über 20 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 60% Ethylacetat/Hexanen chromatographiert, wobei 220 g eines Materials erhalten werden, das aus Ether kristallisiert wird, wobei 180 mg (52%) der Verbindung Nr. 242 erhalten werden (Schmelzpunkt 161–163°C).
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 25 und einschließlich von unkritischen Änderungen, jedoch unter Verwendung von Zwischenprodukten aus dieser Herstellung und/oder dem entsprechenden Pyrimidinvorläufer wird die folgende Verbindung synthetisiert:
  • Beispiel 26: 4-Amino-6-trifluormethyl-2-(1-(2-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, Schmelzpunkt 180–181°C.
  • Das 4-Amino-2-mercapto-6-trifluormethyl-pyrimidinmesylatsalz (616 mg, 2,1 mmol) wurde in 8 ml trockenem Dimethylformamid in einem 50-ml-Einhalsrundkolben unter Stickstoff suspendiert. Die Suspension wurde auf 0°C gekühlt, mit Natriumhy drid (176 mg, 4,4 mmol) behandelt, und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. 5-(1-Chlorethyl)-2-methyl-furo[2,3-c]pyridin (413 mg, 2,1 mmol) in 2 × 2 ml trockenem Dimethylformamid wurde tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Ethylacetat verdünnt, mit 4 × 25 ml einer 50% gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und die organischen Phasen wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die getrockneten organischen Phasen wurden unter Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert. Das rohe Material wurde über 30 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 30% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, wobei 9-ml-Fraktionen gewonnen wurden. Die Fraktionen 24–48 wurden vereinigt und konzentriert, wobei 562 mg eines weißlichen Feststoffs erhalten wurden, der mit Diethylether gewaschen wurde, wobei 478 mg (67%) 4-Amino-2-(1-(2-methyl-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-6-trifluormethyl-pyrimidin erhalten wurden (Schmelzpunkt: 180–181°C).
  • Beispiel 27: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(4-ethyl-5-methoxy-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin
  • Eine Lösung von 2-Chlor-3-methoxy-4-vinyl-6-(1-hydroxyethyl)-pyridin (485 mg, 2,27 mmol) in 10 ml Ethanol wird mit 485 mg 20% Palladium-auf-Kohle und 1,4-Cyclohexadien (2,0 ml, 21 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wird 4 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Der Katalysator wird durch Filtration über Celite entfernt, und der Filterpfropfen wird gut mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert, und der Rückstand wird zwischen 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 4 × 25 ml Ethylacetat verteilt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das rohe Material wird über 20 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 100 ml 50% Ethylacetat/ Hexanen und anschließend 80% Ethylacetat/Hexanen chroma tographiert, wobei 256 mg (63%) 3-Methoxy-4-ethyl-6-(1-hydroxyethyl)-pyridin erhalten werden.
  • Eine Lösung von 3-Methoxy-4-ethyl-6-(1-hydroxyethyl)-pyridin (236 mg, 1,3 mmol) in 5 ml Methylenchlorid bei 0°C wird mit Thionylchlorid (0,141 ml, 1,95 mmol) behandelt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 12 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gequencht. Die wässrige Schicht wird mit 3 × 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei 249 mg (96%) 3-Methoxy-4-ethyl-6-(1-chlorethyl)-pyridin erhalten werden.
  • Eine Lösung des 4-Amino-6-chlor-2-mercapto-pyrimidinmesylatsalzes (290 mg, 1,1 mmol) in 2 ml N,N-Dimethylformamid bei 0°C wird mit 92 mg (60% in Öl, 2,3 mmol) Natriumhydrid behandelt und 1 h auf Raumtemperatur erwärmt. Eine Lösung von 3-Methoxy-4-ethyl-6-(1-chlorethyl)-pyridin (225 mg, 1,1 mmol) in 2 × 1 ml N,N-Dimethylformamid wird tropfenweise zu dem Gemisch gegeben, und das Reaktionsgemisch wird 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Ethylacetat verdünnt, mit 4 × 25 ml von 50% gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Die organischen Phasen werden unter Vakuum konzentriert und das rohe Material wird über 20 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 50% Ethylacetat/Hexanen chromatographiert, wobei 256 mg eines Öls erhalten werden, das bei Kristallisieren aus Ether 188 mg (53%) der Titelverbindung ergab (Schmelzpunkt 136–137°C).
  • Beispiel 28: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin
  • Eine Lösung von 2-Chlor-3-hydroxy-4-iod-6-(1-hydroxyethyl)-pyridin (3,6 g, 12 mmol) in 24 ml N,N-Dimethylformamid wird bei 0°C wird mit 480 mg (60% in Öl, 12 mmol) Natriumhydrid behandelt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1,14 g (13,2 mmol) Allylbromid behandelt und 2 h gerührt. Das Gemisch wird in 125 ml Ethylacetat gegossen und mit 4 × 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung, 2 × 25 ml von 50% gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Die getrockneten organischen Phasen werden unter Vakuum konzentriert, mit 20 ml Hexanen verdünnt und auf –15°C gekühlt. Der Feststoff wird abfiltriert, wobei 3,61 g (89) 2-Chlor-3-(1-propen-3-yl)-4-iod-6-(1-hydroxyethyl)-pyridin erhalten werden.
  • Verfahren A
  • Eine Lösung von 2-Chlor-3-(1-propen-3-yl)-4-iod-6-(1-hydroxyethyl)-pyridin (3,50 g (10,3 mmol) in 30 ml N,N-Dimethylformamid wird nacheinander mit Natriumformiat (872 mg, 12,8 mmol), Natriumcarbonat (3,28 g, 30,9 mmol), Tetrabutylammoniumchlorid (3,91 g, 14,1 mmol) und Palladiumacetat (130 mg, 0,6 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h auf 50°C erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit 150 ml Ethylacetat verdünnt. Die organischen Phasen werden mit 4 × 50 ml von 50% gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das rohe Material wird in 50 ml Methanol gelöst, mit DARCO behandelt und 20 min unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wird über Celite filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das rohe Material wird über 50 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 25% Ethylacetat/Hexanen chromatographiert, wobei 631 mg (29%) 7-Chlor-5-(1-hydroxyethyl)-3-methyl-furo[2,3-c]pyridin erhalten werden (Schmelzpunkt 67–68°C).
  • Eine Lösung von 7-Chlor-5-(1-hydroxyethyl)-3-methyl-furo[2,3-c]pyridin (550 mg, 2,6 mmol) in 12 ml Ethanol wird mit 20% Palladiumhydroxid-auf-Kohle (550 mg) und Cyclohexadien (2,6 ml, 28 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wird 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, über Celite filtriert, und der Filterpfropfen wird gut mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert, und der Rückstand wird zwischen 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 4 × 20 ml Methylenchlorid verteilt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei 422 mg (92%) 5-(1-Hydroxyethyl)-3-methyl-furo[2,3-c]pyridin erhalten werden (Schmelzpunkt 56–58°C).
  • Verfahren B
  • Teil 1
  • 3-(1-Propen-3-yl)-2-chlor-6-(1-hydroxyethyl)-4-iod-pyridin (40 g, 117,8 mmol) wurde mit N,N'-Azo-bis(isobutyryl)nitril (1,94 g, 11,8 mmol) in 260 ml Benzol in einem flammgetrockneten 500-ml-Einhalsrundkolben unter Stickstoff vereinigt. Die Lösung wurde auf Rückflusstemperatur erwärmt und rasch tropfenweise mit Tributylzinnhydrid (34,2 ml, 127,2 mmol) in 60 ml trockenem Benzol behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Refluxieren gerührt, gekühlt, und das Benzol wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde über 750 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 2 l 10% Ethylacetat/Hexan, 2 l 20% Ethylacetat/Hexan und anschließend 3 l 35% Ethylacetat/Hexan chromatographiert und nach einem Vorlauf von 2 l wurden 50-ml-Fraktionen gewonnen. Die Fraktionen 54–102 wurden vereinigt und konzentriert, wobei 22,2 g (88%) 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(1-hydroxyethyl)-3-methyl-furo[2,3-c]pyridin als blassgelbes Öl erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 1,37 (d, J = 7 Hz, 3), 1,48 (d, J = 6,5 Hz, 3), 2,91 (bs, 1), 3,65 (bs, 1), 4,24 (t, J = 8,8 Hz, 1), 4,83 (m, 2), 7,12 (m, 1) ppm.
  • Teil 1 (Bevorzugte Alternative)
  • Eine Lösung von 2-Chlor-3-(1-propen-3-yl)-4-iod-6-(1-hydroxyethyl)-pyridin (1,06 g, 3,14 mmol) in THF (5 ml) wird mit 50%iger Hypophosphorsäure (2,13 g, 15,73 mmol), Tri ethylamin (1,75 g, 17,33 mmol) und 2,2'-Azo-bis-(2-methylpropino-nitril) (AIBN; 192 mg, 1,23 mmol) behandelt. Die Lösung wird 2 h unter Refluxieren gerührt. Die Lösung wird sich abkühlen gelassen und unter Vakuum konzentriert. Gesättigte NaHCO3 wird zugegeben, und das Gemisch wird dreimal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das rohe hellgelbe Öl wird chromatographiert (SiO2, Hexan/Ethylacetat, 2 : 1), wobei 650 mg (97%) 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(1-hydroxyethyl)-3-methyl-furo[2,3-c]pyridin erhalten werden; FP 67–68°C.
  • Teil 2
  • 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(1-hydroxyethyl)-3-methyl-furo[2,3-c]pyridin (26 g, 122 mmol) wurde in 200 ml Methanol in einem 500-ml-Einhalsrundkolben gelöst, mit 5,59 g DARCO behandelt und 20 min unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde über Celite filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, wobei 25 g eines blassen Öls erhalten wurden. Das Öl wurde in 160 ml absolutem Ethanol gelöst, mit 5,5 g 20% Palladiumhydroxid-auf-Kohle behandelt und mit 60 ml (120 mmol) 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung verdünnt. Das Gemisch wurde mit 22 psi 20 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und der Filterkuchen wurde mit frischem absolutem Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum zu einem pasteusen Rückstand konzentriert und zwischen 1 × 200 ml einer 50% gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 4 × 100 ml Dichlormethan verteilt. Die organischen Phasen wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei 20,1 g (93%) 2,3-Dihydro-5-(1-hydroxyethyl)-3-methyl-furo[2,3-c]-pyridin als blassgelbes Öl erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 1,36 (m, 3), 1,48 (m, 3), 3,56 (m, 1), 4,05 (bs, 1), 4,13 (m, 1), 4,86 (t, J = 9 Hz, 1), 4,87 (q, J = 6,4, 12,9 Hz, 1), 7,15 (s, 1), 8,03 (s, 1) ppm.
  • 2,3-Dihydro-5-(1-hydroxyethyl)-3-methyl-furo[2,3-c]pyridin (20,1 g, 112 mmol) wurde in 112 ml Pyridin in einem 200- ml-Einhalsrundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wurde mit Essigsäureanhydrid (31,2 ml, 336 mmol) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Pyridin wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in 200 ml Ethylacetat aufgenommen. Die Lösung wurde 1 h kräftig mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, die 35 g festes Natriumbicarbonat enthielt, gerührt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit 4 × 100 ml von 50% gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Die organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei 24,8 g (quantitativ) 5-(1-Acetoxyethyl)-2,3-dihydro-3-methyl-furo[2,3-c]pyridin als blasses Öl erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 1,36 (m, 3), 1,58 (m, 3), 2,11 (m, 3), 3,57 (m 1), 4,14 (t, J = 8,4 Hz, 1), 4,75 (t, J = 8,4 Hz, 1), 5,89 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 7,18 (m, 1), 8,12 (s, 1) ppm.
  • 5-(1-Acetoxyethyl)-2,3-dihydro-3-methyl-furo[2,3-c]pyridin (24,39 g, 110 mmol) wurde mit 2,3,5,6-Tetrachlorbenzochinon (29,6 g, 120,4 mmol) in 500 ml Dioxan in einem 1000-ml-Einhalsrundkolben unter Stickstoff vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h unter leichtem Refluxieren erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt, wurde filtriert, und der Filterkuchen wurde gut mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat, das unter Vakuum zu einer rötlichbraunen Aufschlämmung, die mit 100 ml Dioxan verdünnt war, konzentriert wurde, wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit Diethylether gewaschen. Das Filtrat wurde zu einem braunen Öl eingeengt, mit 500 ml Methanol und anschließend 185 ml (370 mmol) 2 N Natriumhydroxid verdünnt, und das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde unter Vakuum entfernt, der wässrige Rückstand wurde mit 300 ml Wasser verdünnt und das Gemisch wurde mit 4 × 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 2 × 100 ml 1 N Natriumhydroxid zurückgewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum zu einem grünlichen Öl konzentriert. Das Öl wurde in 200 ml Methanol gelöst und mit DARCO 20 min bei Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde über Celite filtriert, der Filterkuchen wurde gut mit Methanol gewaschen, und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, wobei 18,4 g (94%) 5-(1-Hydroxyethyl)-3-methyl-furo[2,3-c]pyridin erhalten wurden (Schmelzpunkt: 56–58°C).
  • Eine Lösung von 5-(1-Hydroxyethyl)-3-methyl-furo[2,3-c]pyridin (436 mg, 2,46 mmol) in 10 ml Methylenchlorid bei 0°C wird mit Thionylchlorid (0,268 ml, 3,69 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 15 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gequencht. Die wässrige Schicht wird mit 3 × 10 ml Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet. Die organischen Phasen werden unter Vakuum konzentriert, wobei 467 mg (97%) 5-(1-Chlorethyl)-3-methyl-furo[2,3-c]pyridin erhalten werden.
  • Eine Lösung des 4-Amino-6-chlor-2-mercapto-pyrimidinmesylatsalzes (589 mg, 2,28 mmol) in 6 ml N,N-dimethylformamid bei 0°C wird mit 192 mg (60% in Öl, 4,8 mmol) Natriumhydrid behandelt und 1 h auf Raumtemperatur erwärmt. Eine Lösung von 5-(1-Chlorethyl)-3-methyl-furo[2,3-c]pyridin (447 mg, 2,28 mmol) in 2 × 2 ml N,N-dimethylformamid wird zu dem Gemisch gegeben, und das Reaktionsgemisch wird 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 70 ml Ethylacetat verdünnt, mit 4 × 50 ml von 50% gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Die organischen Phasen werden unter Vakuum konzentriert und das rohe Material wird über 25 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 40 Ethylacetat/Hexanen chromatographiert, wobei 460 mg eines Materials erhalten werden, das mit Ether gewaschen wird, wobei 369 mg (50%) der Verbindung Nr. 246 erhalten werden (Schmelzpunkt 184–185°C).
  • Beispiel 29: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin
  • 5-(1-Hydroxyethyl)-furo[2,3-c]pyridin (489 mg, 3,0 mmol) wird in einer kleinen PARR-Schüttler-Flasche, die mit 0,239 ml (3,6 mmol) Acetylchlorid vorbehandelt worden war, gelöst. Die Lösung wird mit 210 mg des Katalysators 20% Palladiumhydroxid-auf-Kohle behandelt, und das Reaktionsgemisch wird 2 h unter 20 psi (bis 14 psi) Wasserstoff geschüttelt. Der Katalysator wird durch Filtration über Celite entfernt, und der Filterpfropfen wird gut mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert und zwischen 20 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 4 × 10 ml Methylenchlorid verteilt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und konzentriert. Das rohe Material wird über 20 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 4 : 2 : 1 Chloroform/Ethylacetat/Aceton chromatographiert, wobei 495 mg (99%) 5-(1-Hydroxyethyl)-(2,3-dihydro)furo[2,3-c]pyridin erhalten werden.
  • Eine Lösung von 5-(1-Hydroxyethyl)-(2,3-dihydro)furo[2,3-c]pyridin (495 mg, 3,0 mmol) in 10 ml Methylenchlorid bei 0°C wird mit Thionylchlorid behandelt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gequencht und zwischen 10 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 4 × 10 ml Methylenchlorid verteilt. Die vereinigten organischen Phasen werden unter Vakuum konzentriert, wobei 495 mg (89%) 5-(1-Chlorethyl)-(2,3-dihydro)furo[2,3-c]pyridin erhalten werden.
  • Eine Lösung des 4-Amino-6-chlor-2-mercapto-pyrimidinmesylatsalzes (783 mg, 3,0 mmol) in 8 ml N,N-dimethylformamid bei 0°C wird mit 243 mg (60% in Öl, 6,1 mmol) Natriumhydrid behandelt und 1 h auf Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 5-(1-Chlorethyl)-(2,3-dihydro)furo[2,3-c]pyridin (495 mg, 2,7 mmol) in 2 × 2 ml N,N-dimethylformamid wird tropfenweise zu dem Gemisch gegeben, und das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit 60 ml Ethylacetat verdünnt, mit 4 × 25 ml von 50% gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Die organischen Phasen werden unter Vakuum konzentriert, und das rohe Material wird über 50 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 35% Ethylacetat/Hexanen chromatographiert, wobei 600 mg (66%) der Titelverbindung erhalten werden (Schmelzpunkt 155–156°C).
  • Beispiel 30: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin
  • Eine Lösung von 2-Chlor-3-hydroxy-4-iod-6-(1-hydroxyethyl)-pyridin (4,49 g, 15 mmol)in 25 ml N,N-dimethylformamid bei 0°C wird mit 600 mg (60% in Öl, 15 mmol) Natriumhydrid behandelt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1,7 ml (16,5 mmol) 2-Methyl-3-brompropen behandelt und 2 h gerührt. Das Gemisch wird mit 150 ml Ethylacetat verdünnt und mit 4 × 50 ml von 1 : 1 50% gesättigtem Natriumchlorid/Natriumbicarbonat gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Das rohe Material wird über 150 g Silicagel (230 – 400 mesh) unter Elution mit 25% Ethylacetat/Hexanen chromatographiert, wobei 3,94 g (74%) 2-Chlor-3-(2-methyl-1-propen-3-yl)-4-iod-6-(1-hydroxyethyl)-pyridin erhalten werden.
  • Eine Lösung von 2-Chlor-3-(2-methyl-1-propen-3-yl)-4-iod-6-(1-hydroxyethyl)-pyridin (3,8 g, 10,9 mmol) in 18 ml N,N-Dimethylformamid wird nacheinander mit Natriumformiat (742 mg, 10,9 mmol), Triethylamin (4,6 ml, 32,7 mmol), Tetrabutylammoniumchlorid (3,03 g, 10,9 mmol) und Palladiumacetat (122 mg, 0,54 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h auf 60°C erwärmt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Ethylacetat verdünnt, mit 4 × 50 ml von 50% gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das rohe Material wird in Methanol gelöst, mit DARCO behandelt und 20 min unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wird über Celite filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das rohe Material wird über 100 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 25% Ethylacetat/Hexanen chromatographiert, wobei 1,41 g (55%) 7-Chlor-5-(1-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-furo[2,3-c]-pyridin erhalten werden.
  • Eine Lösung von 7-Chlor-5-(1-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-furo[2,3-c]-pyridin (425 mg, 1,87 mmol) in 20 ml Ethanol wird mit 20% Palladiumhydroxid-auf-Kohle (200 mg) behandelt und 3 h unter Wasserstoffatmosphäre (20–14 psi) geschüttelt. Das Gemisch wird über Celite filtriert. Das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert, und der Rückstand wird zwischen 20 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 4 × 20 ml Methylenchlorid verteilt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei 305 mg (85%) 5-(1-Hydroxyethyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-furo[2,3-c]-pyridin erhalten werden.
  • Eine Lösung von 5-(1-Hydroxyethyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-furo[2,3-c]-pyridin (805 mg, 4,17 mmol) in 15 ml Methylenchlorid bei 0°C wird mit Thionylchlorid (0,439 ml, 6,25 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gequencht. Die wässrige Schicht wird mit 3 × 20 ml Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat/Magnesiumsulfat getrocknet. Die organischen Phasen werden unter Vakuum konzentriert, wobei 880 mg (99%) 5-(1-Chlorethyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-furo[2,3-c]-pyridin erhalten werden.
  • Eine Lösung des 4-Amino-6-chlor-2-mercapto-pyrimidinmesylatsalzes (1,04 g, 4,04 mmol) in 12 ml N,N,-dimethylformamid bei 0°C wird mit 339 mg (60% in Öl, 8,5 mmol) Natriumhydrid behandelt und 1 h auf Raumtemperatur erwärmt. Eine Lösung von 5-(1-Chlorethyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-furo[2,3-c]-pyridin (856 mg, 4,04 mmol) in 2 × 3 ml N,N-dimethylformamid wird zu dem Gemisch gegeben und das Reaktionsgemisch wird 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Ethylacetat verdünnt, mit 4 × 50 ml von 50% gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Die organischen Phasen werden unter Vakuum konzentriert, und das rohe Material wird über 100 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 40% Ethylacetat/Hexanen chromatographiert, wobei 1 g eines Materials erhalten wird, das aus Ether kristallisiert wurde, wobei 878 mg (65%) der Titelverbindung erhalten werden (Schmelzpunkt 169–170°C).
  • Beispiel 31: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(3-ethylfuro[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, Schmelzpunkt 125–126°C
  • 2-Chlor-3-hydroxy-6-(1-hydroxyethyl)-4-iod-pyridin (4,49 g, 15 mmol) wurde in 25 ml trockenem Dimethylformamid in einem ofengetrockneten 50-ml-Zweihalsrundkoblen unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, mit Natriumhydrid (600 mg, 15 mmol) behandelt, und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Crotylchlorid (1,6 ml, 16,5 mmol) und einem Lithiumiodidkristall behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Ethylacetat verdünnt, mit 4 × 50 ml von 50% gesättigtem 1 : 1 Natriumchlorid/Natriumbicarbonat gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat/Kaliumcarbonat getrocknet. Die getrockneten organischen Phasen wurden unter Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert, das aus Hexan kristallisiert wurde, wobei 4,72 g (89%) 3-(2-Butenyloxy)-2-chlor-6-(1-hydroxyethyl)-4-iod-pyridin als weißer Feststoff erhalten wurde (Schmelzpunkt: 61–62,5°C).
  • 2-Chlor-3-(2-butenyloxy)-6-(1-hydroxyethyl)-4-iod-pyridin (2,12 g, 6 mmol) wurde mit Tetrabutylammoniumchlorid (2,28 g, 8,2 mmol), Natriumformiat (507 mg, 7,5 mmol), Natriumcarbonat (1,91 g, 18 mmol) und Palladiumacetat (78 mg, 0,35 mmol) in 18 ml Dimethylformamid in einem ofengetrockneten 50-ml-Zweihalsrundkolben unter Stickstoff vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h auf 80°C erwärmt, mit 100 ml Ethylacetat verdünnt, und das Gemisch wurde mit 4 × 50 ml von 50% gesättigtem 1 : 1 Natriumchlorid/Bicarbonat extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum zu einem braunen Öl konzentriert. Das rohe Öl wurde in 50 ml Methanol aufgenommen, 20 min mit DARCO unter Rückflusskühlung erhitzt und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum zu einem rohen bernsteinfarbenen Öl konzentriert, das über 50 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 37,5% Ethylacetat/Hexan chromatographiert wurde, wobei 9-ml-Fraktionen gewonnen wurden. Die Fraktionen 26–37 wurden vereinigt und konzentriert, wobei 484 mg (36%) 7-Chlor-5-(1-hydroxyethyl)-3-ethyl-furo[2,3-c]pyridin als blasses Öl erhalten wurden, das beim Stehenlassen kristallisierte (Schmelzpunkt: 43–45°C).
  • 7-Chlor-5-(1-hydroxyethyl)-3-ethyl-furo[2,3-c]pyridin (600 mg, 2,7 mmol) wurde mit 20% Palladiumhydroxid-auf-Kohle (600 mg) in 20 ml absolutem Ethanol in einem 100-ml-Einhalsrundkolben unter Stickstoff vereinigt. Das Gemisch wurde mit 1,4-Cyclohdexadien (2,5 ml, 27 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h auf Rückflusstemperatur erwärmt (rasche exotherme Reaktion). Das Gemisch wurde über Celite filtriert, und der Kuchen wurde mit frischem Methanol gut gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen 1 × 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 4 × 20 ml Dichlormethan verteilt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei 464 mg (91%) 5-(1-Hydroxyethyl)-3-ethyl- furo[2,3-c]pyridin als weißlicher Feststoff erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3), 1,51 (d, J = 6,9 Hz, 3), 2,75 (m, 2), 4,45 (bs, 1), 4,99 (q, J = 6,9, 13,8 Hz, 1), 7,44 (s, 1), 7,51 (s, 1), 8,02 (s, 1) ppm.
  • 5-(1-Hydroxyethyl)-3-ethyl-furo[2,3-c]pyridin (434 mg, 2,3 mmol) wurde in 10 ml Dichlormethan in einem 50-ml-Einhalsrundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, mit Thionylchlorid (247 μl, 3,4 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde 20 min bei 0°C und anschließend 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gegeben, die Schichten wurden getrennt, die wässrige Schicht wurde mit 3 × 10 ml Dichlormethan gewaschen und die vereinigten organischen Phasen wurden über Kaliumcarbonat getrocknet. Die getrockneten organischen Phasen wurden unter Vakuum konzentriert, wobei 467 mg (98%) 5-(1-Chlorethyl)-3-ethyl-furo[2,3-c]pyridin als blassgelbes Öl erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 1,34 (t, J = 7,5 Hz, 3), 1,95 (d, J = 7,0 Hz, 3), 2,72 (m, 2), 5,30 (q, J = 7,0, 14 Hz, 1), 7,53 (m, 1), 7,66 (m, 1), 8,77 (m, 1) ppm.
  • Das 4-Amino-6-chlor-2-mercaptopyrimidinmesylatsalz (553 mg, 2,2 mmol) wurde in 6 ml trockenem Dimethylformamid in einem ofengetrockneten 25-ml-Zweihalsrundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, mit Natriumhydrid (180 mg, 4,5 mmol) behandelt, und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. 5-(1-Chlorethyl)-3-ethyl-furo[2,3-c]pyridin (450 mg, 2,2 mmol) in 2 × 4 ml trockenem Dimethylformamid wurde tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 75 ml Ethylacetat verdünnt, mit 4 × 25 ml von 50% gesättigtem Natriumchlorid und anschließend 1 × 25 ml gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, und die organischen Phasen wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet.
  • Die getrockneten organischen Phasen wurden unter Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert. Das rohe Material wurde über 50 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 35% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, wobei 9-ml-Fraktionen gewonnen werden. Die Fraktionen 51–84 wurden vereinigt und konzentriert, wobei einer weißer Schaum erhalten wurde. Die Kristallisation aus Diethylether ergab 382 mg (53%) 4-Amino-6-chlor-2-(1-(3-ethyl-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidin als weißen Feststoff (Schmelzpunkt: 125–126°C).
  • Beispiel 32: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(3-(1-methylethyl)furo-[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, Schmelzpunkt 115–117°C
  • 2-Chlor-3-hydroxy-6-(1-hydroxyethyl)-4-iod-pyridin (2,99 g, 10 mmol) wurde in 15 ml trockenem Dimethylformamid in einem ofengetrockneten 100-ml-Zweihalsrundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, mit Natriumhydrid (400 mg, 10 mmol) behandelt, und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 1-Chlor-3-methyl-2-buten (1,2 ml, 11 mmol) und Natriumiodid (150 mg, 1 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Ethylacetat verdünnt, mit 4 × 50 ml von 50% gesättigtem 1 : 1 Natriumchlorid/Natriumbicarbonat gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die getrockneten organischen Phasen wurden unter Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert, das aus 25 ml Hexan kristallisiert wurde, wobei 3,2 g (87%) 2-Chlor-3-(3-methyl-2-butenyloxy)-6-(1-hydroxyethyl)-4-iod-pyridin als weißlicher Feststoff erhalten wurde. Schmelzpunkt: 80–81°C
  • 2-Chlor-3-(3-methyl-2-butenyloxy)-6-(1-hydroxyethyl)-4-iod-pyridin (3,12 g, 8,5 mmol) wurde mit Tetrabutylammoniumchlorid (2,36 g, 8,5 mmol), Natriumformiat (577 mg, 8,5 mmol), Triethylamin (3,6 ml, 25 mmol) und Palladiumacetat (95 mg, 0,42 mmol) in 18 ml Dimethylformamid in einem ofengetrockneten 50-ml-Zweihalsrundkolben unter Stickstoff vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h auf 60°C erwärmt, mit 125 ml Ethylacetat verdünnt, und das Gemisch wurde mit 4 × 50 ml von 50% gesättigtem Natriumchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum zu einem braunen Öl konzentriert. Das rohe Öl wurde in 50 ml Methanol aufgenommen, mit DARCO 20 min unter Rückflusskühlung erhitzt und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum zu einem rohen bernsteinfarbenen Öl konzentriert, das über 100 g (230–400 mesh) unter Elution mit 30% Ethylacetat/Hexan chromatographiert wurde, wobei 22-ml-Fraktionen gewonnen wurden. Die Fraktionen 14–21 wurden vereinigt und konzentriert, wobei 698 mg (34%) 7-Chlor-5-(1-hydroxyethyl)-3-isopropyl-furo[2,3-c]pyridin als gelbes Öl erhalten wurden, das beim Stehenlassen kristallisierte. (Schmelzpunkt: 45–46,5°C).
  • 7-Chlor-5-(1-hydroxyethyl)-3-isopropyl-furo[2,3-c]pyridin (678 mg, 2,8 mmol) wurden mit 20% Palladiumhydroxid-auf-Kohle (678 mg) in 20 ml absolutem Ethanol in einem 50-ml-Einhalsrundkolben unter Stickstoff vereinigt. Das Gemisch wurde mit 1,4-Cyclohexadien (2,7 ml, 28 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde 2 h auf Rückflusstemperatur erwärmt (rasche exotherme Reaktion). Das Gemisch wurde über Celite filtriert und der Kuchen wurde mit frischem Methanol gut gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen 1 × 20 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 4 × 15 ml Dichlormethan verteilt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei 554 mg (96%) 5-(1-Hydroxyethyl)-3-isopropyl-furo[2,3-c]-pyridin als blasses Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 1,33 (d, 6), 1,56 (d, J = 6,5 Hz, 1), 3,09 (m, 1), 4,16 (bs, 1), 5,02 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 7,50 (m, 1), 7,54 (s, 1), 8,72 (s, 1) ppm.
  • 5-(1-Hydroxyethyl)-3-isopropyl-furo[2,3-c]pyridin (544 mg, 2,6 mmol) wurde in 10 ml Dichlormethan in einem 50-ml-Einhalsrundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, mit Thionylchlorid (279 μl, 4,0 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde 20 min bei 0°C und anschließend 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 15 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gegeben, die Schichten wurden getrennt, die wässrige Schicht wurde mit 3 × 10 ml Dichlormethan gewaschen, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Kaliumcarbonat getrocknet. Die getrockneten organischen Phasen wurden unter Vakuum konzentriert, wobei 554 mg (93%) 5-(1-Chlorethyl)-3-isopropyl-furo[2,3-c]pyridin als blassgelbes Öl erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 1,37 (d, 6), 1,96 (d, J = 6,5 Hz, 3), 3,10 (m, 1), 5,23 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 7,51 (m, 1), 7,70 (m, 1), 8,78 (m, 1) ppm.
  • Das 4-Amino-6-chlor-2-mercaptopyrimidinmesylatsalz (785 mg, 3,0 mmol) wurde in 8 ml trockenem Dimethylformamid in einem ofengetrockneten 50-ml-Zweihalsrundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, mit Natriumhydrid (267 mg, 6,7 mmol) behandelt, und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. 5-(1-Chlorethyl)-3-isopropyl-furo[2,3-c]pyridin (524 mg, 2,3 mmol) in 2 × 3 ml trockenem Dimethylformamid wurde tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Ethylacetat verdünnt, mit 3 × 25 ml von 50% gesättigtem Natriumchlorid und anschließend 1 × 25 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, und die organischen Phasen wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die getrockneten organischen Phasen wurden unter Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert. Das rohe Material wurde über 45 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 35% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, wobei 9-ml-Fraktionen nach einem Vorlauf von 120 ml gewonnen wurden. Die Fraktionen 16–39 wurden vereinigt und konzentriert, wo bei 631 mg eines blassen Schaums erhalten wurden. Die Kristallisation aus Diethylether/Hexan (Tropfen) ergab 564 mg (69%) 4-Amino-6-chlor-2-(1-(3-isopropyl-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidin als weißen Feststoff (Schmelzpunkt: 115–117°C).
  • Beispiel 39: Herstellung von 4-Amino-6-chlor-2-(1-(4-cyclopentyl)-2-pyridyl)ethyl)-thio-pyrimidin
  • Teil A
  • 1-(2-(4-Cyclopentyl)pyridyl)ethanol (100 mg, 0,52 mmol) wird in CH2Cl2(2 ml) bei 0°C gelöst, und dann mit Triethylamin (0,1 ml, 0,72 mmol) und MsCl (60 μl, 0,65 mmol) behandelt. Nach 30 minütigem Rühren bei 20°C wird gesättigte NaHCO3-Lösung (1 ml) zugegeben und die wässrige Phase dreimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigter NaHCO3-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum konzentriert, 120 mg (0,44 mmol, 85%), Fp 141–143°C.
  • Teil B
  • Das 4-Amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinmesylatsalz (100 mg, 0,39 mmol) in EtOH (0,5 ml) bei 40°C wird mit 3,25 M NaOH (0,25 ml, 0,8 mmol) behandelt und 15 min gerührt. Das Mesylat von Teil A (120 mg, 0,44 mmol) wird zugegeben und 1 h gerührt. Nach dem Kühlen auf 20°C wird Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch filtriert. Der Feststoff wird mit Wasser und Ethanol gewaschen und dann getrocknet: 46 mg (0,14 mmol, 35%) der Titelverbindung, Fp 144–146°C.
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 33 und unter Durchführung unkritischer Änderungen, jedoch ausgehend von dem entsprechenden Alkohol, werden die folgenden Verbindungen synthetisiert:
    Beispiel 34: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(4-cyclopropyl)-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin, Fp 148–149°C
    Beispiel 35: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(4-(1-methylpropyl)-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin, Fp 108–110°C
    Beispiel 36: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(4-cyclohexyl)-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin, Fp 62–64°C
    Beispiel 37: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(4-(1-pyrryl))-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin, Fp 189°C
    Beispiel 38: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(4-dimethylamino)-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin NMR: δ (CDCl3) 8,20–8,21 (d, J = 5,90, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,37–6,39 (m, 1H), 6, 10 (s, 1H), 5,00–5,02 (m, 3H), 3,01 (s, 6H), 1,76–1,77 (d, J = 7,13, 3H)
    Beispiel 39: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(5-(1-methylethyl)-3-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin, Fp 123–124°C
    Beispiel 40: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(4-(1-ethylpropyl)-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin, FP 146–147°C
    Beispiel 41: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(4-methyl-6-(1-pyrryl))-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin, Fp 155–157°C
    Beispiel 42: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(4-(2-propyloxy))-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin NMR: δ (CDCl3) 8,34–8,36 (d, J = 5,76, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,63–6,65 (m, 1H), 6, 11 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,03–5,08 (q, J = 7, 13, 1H), 4,61–4,67 (m, 1H), 1,74–1,76 (d, J = 7,18, 3H), 1,34–1,36 (m, 6H)
  • Herstellungsbeispiel 1: 4-Hydroxy-6-trifluormethyl-2-pyrimidinthiol
  • Zu einer Lösung von 25% NaOMe/MeOH (23 ml, 0,10 mol) und Ethanol (27 ml) werden Thioharnstoff (5,33 g, 0,70 mol) und Ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (7,3 ml, 50 mmol) gegeben und dann wird das Reaktionsgemisch 16 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wird auf 22°C gekühlt, unter Vakuum konzentriert, und der Rückstand wird in Wasser (50 ml) gelöst, mit HCl (7 ml) angesäuert und filtriert. Der Fest stoff wird gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet: 6,58 g (32,5 mmol, 65%).
  • Herstellungsbeispiel 2: 6-Trifluormethyl-2-(4-methoxy-phenylmethyl)thio-4-pyrimidinol
  • 4-Hydroxy-6-trifluormethyl-2-pyrimidinthiol (Herstellungsbeispiel 1, 4,90 g, 25,0 mmol) in Ethanol (8 ml) wird mit 3,25 N NaOH (8 ml, 26,0 mmol) und anschließend 4-Methoxy-benzylchlorid (3,5 ml, 25,7 mmol) behandelt. Nach einstündigem Refluxieren wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Feststoff wird aus Ethanol umkristallisiert: 4,63 g (14,6 mmol, 58%) Fp 169–170°C).
  • Herstellungsbeispiel 3: 4-Chlor-6-trifluormethyl-2-(4-methoxy-phenylmethyl)thio-pyrimidin
  • 6-Trifluormethyl-2-(4-methoxy-phenylmethyl)thio-4-pyrimidinol (Herstellungsbeispiel 2, 7,9 g, 25 mmol), POCL3 (19 ml) und 2-Picolin (2,5 ml) werden vereinigt und 18 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, 3-mal mit Ethylacetat extrahiert, mit MgSO4 getrocknet und unter Vakuum konzentriert.
  • Beispiel 43: 4-Amino-6-trifluormethyl-2-(4-methoxy-phenylmethyl)-thio-pyrimidin
  • Das rohe Öl von Herstellungsbeispiel 3 wird in Acetonitril (75 ml) und Ammoniumhydroxid (150 ml) gelöst und dann 18 h bei 22°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert, mit MgSO4 getrocknet und unter Vakuum konzentriert: 7,20 g (22,8 mmol, 91%).
    NMR: δ (CDCl3) 7,35 (d, J = 8,5, 1H), 6,83 (d, J = 8,5, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).
  • Herstellungsbeispiel 4: 4-Amino-6-trifluormethyl-2-pyrimidinthiolmesylatsalz (Verbindung Nr. 268)
  • 4-Amino-6-trifluormethyl-2-(4-methoxy-phenylmethyl)-thio-pyrimidin (Beispiel 43, 7,20 g, 22,8 mmol) wurde in Methylenchlorid (100 ml) gelöst und mit Methansulfonsäure (14,3 ml, 200 mmol) behandelt und 21 h gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Schmelzpunkt: 222–223°C.
  • Beispiel 44: 4-Amino-6-trifluormethyl-2-(1-(4-(1-dimethylethyl)-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin
  • 4-Amino-6-trifluormethyl-2-pyrimidinthiolmesylatsalz (Herstellungsbeispiel 4, 400 mg, 2,05 mmol) in EtOH (0,63 ml) bei 40°C wird mit 3,25 M NaOH (0,63 ml, 2,05 mmol) behandelt und 15 min gerührt. 1-(4-(1,1-Dimethylethyl)-2-pyridyl)ethylchlorid (550 mg, 2,30 mmol) wurde zugegeben und es wurde 1 h gerührt. Nach dem Kühlen auf 20°C wird Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch filtriert. Der Feststoff wird mit Wasser und Ethanol gewaschen und dann getrocknet: 315 mg (0,88 mmol, 43%), Fp 162–163°C.
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 44 und unter Durchführung unkritischer Änderungen, jedoch ausgehend vom entsprechenden Halogenid werden die folgenden Verbindungen synthetisiert:
    Beispiel 45: 4-Amino-6-trifluormethyl-2-(2-naphthylmethyl)thio-pyrimidin, Fp 144–145°C.
    Beispiel 46: 4-Amino-6-trifluormethyl-2-((4-(1-methylethyl)-2-pyridyl)methyl)thio-pyrimidin, Fp 150°C.
    Beispiel 47: 4-Amino-6-trifluormethyl-2-(1-(4-(1-methylethyl)-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin, Fp 145°C.
    Beispiel 48: 4-Amino-6-trifluormethyl-2-((4-(1,1-dimethylethyl)-2-pyridyl)methyl)thio-pyrimidin, Fp 164°C.
  • Herstellungsbeispiel 5: 4-(Diethoxymethyl)-6-hydroxy-2-(2-naphthylmethyl)thio-pyrimidin
  • Ethyl-(4,4-diethoxy)acetoacetat (12,4 g, 56,8 mmol) und Thioharnstoff (4,57 g, 60 mmol) in Ethanol (45 ml) werden mit 25% NaOMe/MeOH (13 ml, 56,8 mmol) behandelt und dann 4 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (50 ml) verdünnt und dann mit 2-Brommethylnaphthylen (12,00 g, 54,3 mmol) behandelt. Nach 1 h wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und filtriert: 11,17 g (30,1 mmol, 55%).
    NMR: δ (DMSO) 7,94 (s, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,58 (dd, Jd1 = 8,4, Jd2 = 1,6, 1H), 7,47 (m, 3H), 6,15 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,58 (m, 4H), 1,14 (m, 6H).
  • Herstellungsbeispiel 6: 6-Hydroxy-2-(2-naphthylmethyl)thio-4-pyrimidin-carboxaldehyd-oxim
  • 4-(Diethoxymethyl)-6-hydroxy-2-(2-naphthylmethyl)thio-pyrimidin (Herstellungsbeispiel 5), 1,00 g, 2,7 mmol wird in 50% HOAc (20 ml) suspendiert und 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in heißem Ethanol (25 ml) suspendiert, mit NaOAc (1,5 g) und dann einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (1,0 g) in Wasser (25 ml) behandelt. Die Lösung wird 30 min unter Rückflusskühlung erhitzt, dann auf 0°C gekühlt und filtriert: 720 mg (2,31 mmol, 86%).
    NMR: δ (DMSO) 12,0 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,58 (d, J = 8,4, 1H), 7,48 (m, 3H), 6,3 (s, 1H), 4,56 (s, 2H).
  • Herstellungsbeispiel 7: 6-Chlor-2-(2-naphthylmethyl)thio-4-pyrimidin-carbonitril
  • 6-Hydroxy-2-(2-naphthylmethyl)thio-4-pyrimidin-carboxaldehyd-oxim (720 mg, 2,31 mmol), POCl3 (3 ml) und 2- Picolin (0,5 ml) werden 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis/Wasser gegossen, dreimal mit Ethylacetat extrahiert, mit MgSO4 getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das Produkt wird durch Chromatographie gereinigt (SiO2, Ethylacetat/Hexan, 5/95): 524 mg (1,67 mmol, 73%), Fp 120–121°C.
  • Beispiel 49: 6-Amino-2-(2-naphthylmethyl)thio-4-pyrimidin-carbonitril
  • 6-Chlor-2-(2-naphthylmethyl)thio-4-pyrimidin-carbonitril (Herstellungsbeispiel 7,60 mg, 3,07 mmol) wurde in THF/NH4OH (1 : 1, 15 ml) 6 h bei 22°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert: 871 mg (2,97 mmol, 97%), Fp 154–155°C.
  • Beispiel 50: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(3-chlorfuro(2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin
  • Eine Lösung von 5-(1-Hydroxyethyl)-furo[2,3-c]pyridin (2,64 g, 16,2 mmol) in 50 ml Methylenchlorid bei 0°C wird mit Triethylamin (2,7 ml, 19,4 mmol) und anschließend Acetylchlorid (1,38 ml, 19,4 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 2 × 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, die organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das rohe Material wird über 150 g Silicagel ((230–400 mesh) unter Elution mit 15% Ethylacetat/Hexanen chromatographiert, wobei 2,4 g (72%) 5-(1-Acetyloxyethyl)-furo(2,3-c]pyridin erhalten werden.
  • Eine Lösung von 5-(1-Acetyloxyethyl)-furo[2,3-c]pyridin (616 mg, 3,0 mmol) in 30 ml Methylenchlorid bei 0°C wird mit Chlor (g) gesättigt und sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird 2 h gerührt, mit 30 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung überschichtet und 1,5 h leicht gerührt. Das Gemisch wird ferner mit 20 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt und 20 min kräftig gerührt. Die wässrige Schicht wird mit 3 × 15 ml Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden unter Vakuum konzentriert. Das rohe Material (856 mg) wird mit 256 mg eines ähnlich hergestellten Materials vereinigt und über 50 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 15% Ethylacetat/Hexanen chromatographiert, wobei 757 mg (69%) 5-(1-Acetyloxyethyl)-2,3-dichlor-2,3-dihydrofuro-[2,3-c]pyridin erhalten werden.
  • Eine Lösung von 5-(1-Acetyloxyethyl)-2,3-dichlor-2,3-dihydrofuro-[2,3-c]pyridin (680 mg, 2,46 mmol) in 18 ml Ethanol wird mit 2,04 g (14,8 mmol) Kaliumcarbonat behandelt und 2 h kräftig gerührt. Die flüchtigen Stoffe werden unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wird zwischen 25 ml von 50% gesättigter Natriumchloridlösung und 4 × 25 ml Methylenchlorid verteilt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das rohe Material wird über 25 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 50% Ethylacetat/Hexanen chromatographiert, wobei 395 mg (81%) 5-(1-hydroxyethyl)-3-chlorfuro[2,3-c]pyridin erhalten werden.
  • Die Chlorierung von 370 mg (1,9 mmol) 5-(1-hydroxyethyl)-3-chlorfuro[2,3-c]pyridin mit Thionylchlorid gemäß der Beschreibung für Verbindung Nr. 246 ergibt 378 mg (92%) 5-(1-chlorethyl)-3-chlorfuro[2,3-c]pyridin
  • Die Alkylierung von 365 mg (1,70 mmol) von 5-(1-chlorethyl)-3-chlorfuro[2,3-c]pyridin mit 657 mg (2,55 mmol) des 4-Amino-6-chlor-2-mercapto-pyrimidinmesylatsalzes (Verbindung Nr. 110A) gemäß der Beschreibung für Verbindung Nr. 246 ergibt 286 mg (49%) 4-Amino-6-chlor-2-(1-(3-chlor-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (Schmelzpunkt 184–186°C).
  • Beispiel 51: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(3-bromfuro[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin
  • 5-(1-Acetoxyethyl)-furo[2,3-c]pyridin (1,32 g, 6,4 mmol) wurde in 30 ml Chlormethan in einem 100-ml-Einhalsrundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wurde mit 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung überschichtet und mit Brom (1,99 ml, 38,56 mmol) in einer einzigen Charge behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei Raumtemperatur leicht gerührt und die wässrige Schicht mit 2 × 20 ml Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden unter Vakuum zu einem bernsteinfarbenen Öl konzentriert. Das Öl wurde zwischen 1 × 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 4 × 25 ml Dichlormethan verteilt. Die organischen Phasen wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei 2,15 g (93%) 5-(1-Acetoxyethyl)-2,3-dibrom-2,3-dihydro-furo[2,3-c]pyridin als blassgelbes Öl erhalten wurden.
  • 5-(1-Acetoxyethyl)-2,3-dibrom-2,3-dihydro-furo[2,3-c]pyridin (2,15 g, 5,9 mmol) wurde in 20 ml absolutem Ethanol in einem 50-ml-Einhalsrundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wurde mit Kaliumcarbonat (4,9 g, 35,6 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch 18 h kräftig gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat wurde zu einem gelben Öl konzentriert, und der Kaliumcarbonatfilterkuchen wurde zwischen 1 × 50 ml Wasser und 4 × 25 ml Dichlormethan verteilt. Die organischen Phasen wurden mit dem Filtratrückstand vereinigt und über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum zu einer gelben Paste konzentriert. Das rohe Material wurde über 50 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 40% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, wobei 9-ml-Fraktionen gewonnen wurden. Die Fraktionen 24–51 wurden vereinigt und konzentriert, wobei 1,04 g (insgesamt 67%) 3-Brom-5-(1-hydroxyethyl)-furo[2,3-c]pyridin als blass-lohfarbener Feststoff erhalten wurden (Schmelzpunkt: 108–110°C).
  • 3-Brom-(1-hydroxyethyl)-furo[2,3-c]pyridin (1,01 g, 4,2 mmol) wurde in 15 ml Dichlormethan in einem 50-ml-Einhalsrundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, mit Thionylchlorid (454 μl, 6,2 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde 20 min bei 0°C und anschließend 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gegeben, die wässrige Schicht wurde mit 3 × 25 ml Dichlormethan gewaschen, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Kaliumcarbonat getrocknet. Die getrockneten organischen Phasen wurden unter Vakuum konzentriert, wobei 1,05 g (97%) 3-Brom-5-(1-chlorethyl)-furo[2,3-c]pyridin als gelbes Öl erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 1,95 (d, J = 6,8 Hz, 3), 5,31 (q, J = 6,8, 13,7 Hz, 1), 6,68 (m, 1), 7,80 (s, 1), 8,83 (m, 1) ppm.
  • Das 4-Amino-6-chlor-2-mercaptopyrimidinmesylatsalz (1,48 g, 5,7 mmol) wurde in 15 ml trockenem Dimethylformamid in einem ofengetrockneten 100-ml-Zweihalsrundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, mit Natriumhydrid (505 mg, 12,6 mmol) behandelt, und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. 5-(1-Chlorethyl)-3-brom-furo[2,3-c]pyridin (856 mg, 4,0 mmol) in 2 × 2 ml trockenem Dimethylformamid wurde tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde 68 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 125 ml Ethylacetat verdünnt, mit 4 × 50 ml von 50% gesättigter Natriumchloridlösung und anschließend 1 × 25 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, und die organischen Phasen wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die getrockneten organischen Phasen wurden unter Vakuum zu einem bernsteinfarbenen Öl konzentriert. Das rohe Material wurde über 100 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 40% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, wobei 22-ml-Fraktionen gewonnen wurden. Die Fraktionen 14–23 wurden vereinigt und konzentriert, wobei 978 mg eines weißlichen Feststoffs erhalten wurden. Waschen mit Diethylether ergab 880 mg (58%) 4-Amino-6-chlor-2-(1-(3-Brom-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidin als weißen Feststoff (Schmelzpunkt: 175–176,5°C).
  • Herstellungsbeispiel 8: 4-Amino-6-trifluormethyl-2-(1-(7-(chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin
  • Das 4-Amino-2-mercapto-6-trifluormethyl-pyrimidinmesylatsalz (742 mg, 2,5 mmol) wurde in 8 ml trockenem Dimethylformamid in einem ofengetrockneten 50-ml-Zweihalsrundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, mit Natriumhydrid (210 mg, 5,3 mmol) behandelt, und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. 7-Chlor-5-(1-chlorethyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-furo[2,3-c]pyridin (569 mg, 2,3 mmol) in 2 × 2 ml trockenem Dimethylformamid wurde tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 75 ml Ethylacetat verdünnt, mit 4 × 25 ml von 50% gesättigter Natriumchloridlösung und anschließend 1 × 25 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, und die organischen Phasen wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die getrockneten organischen Phasen wurden unter Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert. Das rohe Material wurde über 50 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 30% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, wobei 9-ml-Fraktionen gewonnen wurden. Die Fraktionen 13–30 wurden vereinigt und konzentriert, wobei ein weißer Schaum erhalten wurde. Die Kristallisation aus Hexan/Diethylether ergab 786 mg (84%) 4-Amino-2-(1-(7-chlor-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-furo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethylthio)-6-trifluormethyl-pyrimidin als weißlichen Feststoff (Schmelzpunkt: 170–172°C).
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Herstellungsbeispiel 8 und einschließlich von unkritischen Änderungen, jedoch unter Verwendung des entsprechenden Amins, wird die folgende Verbindung hergestellt:
  • Beispiel 52: 6-Methylamino-2-(2-naphthylmethyl)thio-4-pyrimidin-carbonitril, Fp 169–171°C
  • Wenn R12 und R13 unterschiedlich sind, sind die Verbindungen der Formel I (sowie IA und IB) als racemisches Gemisch gezeichnet und sie umfassen die R- und S-Isomere, die ausgehend von dem racemischen Gemisch mittels HPLC unter Verwendung einer chiralen Säule, beispielsweise Chiralcel OD-H, unter Elution mit einem geeigneten Lösemittelgemisch, wie Isopropanol/Hexan, getrennt werden können (siehe beispielsweise Verfahren A). Die R- und S-Isomere der Formel I (wenn R12 und R13 unterschiedlich sind) können aus einem entsprechenden chiralen Halogenid (oder Mesylat) II hergestellt werden (siehe Reaktionsschema I). Das entsprechende chirale Halogenid (oder Mesylat) II wird aus einem chiralen Alkohol IV hergestellt. Der entsprechende chirale Alkohol IV kann aus dem entsprechenden Keton V unter Verwendung eines chiralen Reduktionsmittels, wie (+)- oder (–)-Diisopinocampheylchlorboran oder ein anderes chirales einschlägig bekanntes Reduktionsmittel, hergestellt werden. Der entsprechende chirale Alkohol IV wird auch durch die Auftrennung des racemischen Alkohols IV über die enzymatische Hydrolyse des entsprechenden racemischen Acetats VI mit dem entsprechenden Enzym, wie PS-30-Amano-Lipase oder L1754 Typ VII von Candidae Cylindracea oder anderen einschlägig bekannten Enzymen, erhalten. Der entsprechende chirale Alkohol IV wird auch durch die Auftrennung des racemischen Alkohols IV über die enzymatische Veresterung (wie Acetylierung oder Butyrilierung) des racemischen Alkohols unter Verwendung des entsprechenden Enzyms, wie Schweinepankreaslipase-Typ-II oder anderer einschlägig bekannter Enzyme, erhalten.
  • Beispiel 53 und 54: (R)-(+)-4-Amino-6-chlor-2-(1-(3-methylfuro-[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin und (S)-(–)-4-Amino-6-chlor-2-(1-(3-methylfuro-[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin
  • Verfahren A
  • Das Beispiel 28 wird in dessen (+)- und (–)-Enantiomere unter Verwendung von HPLC mit der chiralen Säule, Chiralcel OD-H, unter Elution mit 20% Isopropanol/Hexan mit einer Durchflussrate von 0,5 ml/min getrennt. Verbindung Nr. 289 [α]D +278° (c 0,91, Chloroform); Verbindung Nr. 290 [α]D –276° (c 0,91, Chloroform).
  • Verfahren B
  • Teil 1
  • Eine Lösung von racemischem 5-(1-Hydroxyethyl)-3-methyl-furano[2,3-c]pyridin (15,3 g, 0,0864 mol) in 200 ml Ether bei Raumtemperatur wurde mit 2,2,2-Trifluorethylbutyrat (58,8 g, 0,3458 mol, 4,0 Äq.) und PPL (Schweinepankreaslipase, Typ II, Sigma Chemical Co., 22,3 g) behandelt und 7 Tage in einem mit einem Stopfen verschlossenen Kolben gerührt. Der Inhalt wurde mit 150 ml Ether plus 10 g Celite verdünnt, über einen Celitepfropfen (50 g) filtriert, und der Pfropfen wurde sorgfältig mit Ether gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und über Nacht unter hohem Vakuum abgepumpt. Eine Chromatographie mit 400 g Silicagel, das mit Aceton-Methylenchlorid (1 : 6), (1 : 5) und schließlich (1 : 4) gepackt und eluiert wurde, ergab 10,8 g (50,6%) (R)-(+)-5-(1-Butyryloyethyl)-3-methyl-furano[2,3-c]pyridin (Drehung: [α]D = +76,5° (c = 1,50 CHCl3); 99,9% ee; 1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,78 (s, 1, H), 7,50 (s, 2H), 6,04 (q, 1H, 6,62 Hz), 2,35 (t, 2H, J = 7,45 Hz), 2,23 (s, 3H), 1,72–1,57 (m, 2H), 1,64 (d, 3H, J = 4,65 Hz), 0,92 (t, 3H, J = 7,42 Hz) ppm) und 7,51 g (49,1%) (S)-(–)-5-(1-hydroxyethyl)-3-methyl-furano[2,3-c]pyridin (Drehung: [α]D = –38,6° (c = 0,725 CHCl3); 99% ee; 1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,69 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 5,00 (q, 1H, J = 6,46 Hz), 2,23 (s, 3H), 1,55 (d, 3H, J = 6,49 Hz)ppm).
  • Teil 2
  • (R)-(+)-5-(1-Butyryloxyethyl)-3-methylfurano-[2,3-c]pyridin (1,75 g, 7,085 mmol) in 100 ml Methanol, das auf 0–5 °C gekühlt war, wurde mit K2CO3 (1,955 g, 14,17 mmol, 2 Äq.) in 25 ml Wasser behandelt. Das Kühlbad wurde nach 30 min entfernt und das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Auf die Zugabe von 120 ml zerstoßenem Eis folgte ein Ansäuern mit 2 N NaHSO4 (14,17 ml, 28,34 mmol) auf einen pH-Wert von 5. Der Inhalt wurde in 125 ml gesättigte NaHCO3-Lösung gegossen, dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Eine Chromatographie unter Verwendung von 50 g Silicagel, das mit Aceton-Methylenchlorid (1 : 6) gepackt und eluiert wurde, ergab 1,12 g (89%) (R)-(+)-5-(1-Hydroxyethyl)-3-methylfurano-[2,3-c]pyridin als weißen Feststoff Drehung: [α]D +42,4° (c = 0,870 CHCl3); 1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,66 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,95 (q, 1H, J = 6,45 Hz), 3,77 (brs, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,50 (d, 3H, J = 6,43 Hz) ppm).
  • Eine Lösung von (R)-(+)-5-(1-Hydroxyethyl)-3-methyl-furano-[2,3-c]pyridin (0,100 g, 0,565 mmol) in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde mit Triphenylphosphin (0,148 g, 0,565 mmol, 1,0 Äq.), Benzoesäure (0,069 g, 0,565 mmol, 1,0 Äq.) behandelt. Tropfenweise wurde Diethylazodicarboxylat (0,098 g, 0,656 mmol, 1,0 Äq.) über einen Zeitraum von 30 s zugegeben. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden zusätzliche weitere 20% von jedem Reagens zugegeben. Nach weiteren 30 min wurde der Inhalt unter vermindertem Druck konzentriert, in Ethylacetat gelöst, mit 600 mg Silicagel behandelt und unter Vakuum erneut konzentriert. Das freifließende Pulver wurde auf eine Silicagelsäule appliziert, die mit Ethylacetat-Hexan (1 : 9) gepackt und eluiert wurde, wobei 136 mg (85%) (S)-(+)-5-(1-Benzoyloxyethyl)-3- methyl-furano[2,3-c]pyridin erhalten wurden. (Drehung: [α]D = +56,8° (c = 1,05, CHCl3); 1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 8,79 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,63–7,38 (m, 5H), 6,30 (q, 1H, J = 6,59 Hz), 2,22 (s, 3H), 1,78 (d, 3H, J = 6,58 Hz) ppm.
  • Eine Lösung von (S)-(+)-5-(1-Benzoyloxyethyl)-3-methyl-furano[2,3-c]pyridin (0,134 g, 0,477 mmol) in 9 ml Methanol bei 0–5°C wurde mit K2CO3 (0, 132 g, 0,954 mmol, 2,0, Äq.) in 2,2 ml Wasser behandelt. Nach 5 min wurde das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch 4 h gerührt und der Inhalt wurde in einem Eisbad gekühlt, mit 2 N NaHSO4 (0,954 ml, 1,91 mmol) behandelt, in 20 ml gesättigte NaHCO3-Lösung gegossen, zweimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert und mit 10 g Silicagel, das mit Aceton-Methylenchlorid (1 : 6) gepackt und eluiert wurde, chromatographiert, wobei 83 mg (99%) (S)-(–)-5-(1-Hydroxyethyl)-3-methyl-furano[2,3-c]pyridin erhalten wurde (Drehung: [α]D –40,6° (c = 0,675 CHCl3)).
  • Teil 3: Oxalylchlorid (1,01 ml, 11,5 mmol) wurde in 40 ml trockenem Dichlormethan in einem ofengetrockneten 100-ml-Zweihalrundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wurde auf –60°C gekühlt, tropfenweise mit Dimethylsulfoxid (1,63 ml, 23 mmol) in 1 × 5 ml Dichlormethan behandelt und das Reaktionsgemisch wurde 20 min gerührt. Das Gemisch wurde mit 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(1-hydroxyethyl)-3-methyl-furano[2,3-c]pyridin (2,14 g, 10 mmol) in 1 × 5 ml Dichlormethan behandelt und 20 min bei –60°C gerührt. Das Reaktionsgemich wurde tropfenweise mit Triethylamin (7,0 ml, 50 mmol) behandelt, 20 min bei –60°C und anschließend 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 125 ml Ethylacetat verdünnt, mit 2 × 50 ml 1 : 1 5%ige Salzsäure/gesättigte Natriumchloridlösung gewaschen, und die organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die organischen Phasen wurden unter Vakuum zu ei nem dunkelgelben Öl konzentriert. Das rohe Material wurde über 75 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 12% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, wobei 9-ml-Fraktionen gewonnen wurden. Die Fraktionen 41–72 wurden vereinigt und konzentriert, wobei 1,80 g (85%) 5-Acetyl-7-chlor-2,3-dihydro-3-methyl-furano[2,3-c]pyridin als weißer Feststoff erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 1,38 (d, J = 7 Hz, 3), 2,65 (s, 3), 3,70 (m, 10, 4,31 (dd, J = 7,5, 9 Hz, 1), 4,91 (t, J = 9,2 Hz, 1), 7,88 (s, 1) ppm.
  • 5-Acetyl-7-chlor-2,3-dihydro-3-methyl-furano[2,3-c]pyridin (1,8 g, 8,5 mmol) wurde in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran in einem ofengetrockneten 100-ml-Zweihalsrundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wurde auf –30°C gekühlt, und die gebildete Suspension wurde langsam tropfenweise mit (–)-Diisopinocampheylboranchlorid (5,9 g, 18,3 mmol) in 1 × 16 ml trockenem Tetrahydrofuran behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Eis/Aceton -Bad (–18°C) gesetzt und über Nacht gerührt, während das Kühlbad seine Wirkung verlor. Das Reaktionsgemisch wurde erneut auf –18°C gekühlt, tropfenweise mit einer Lösung, die 15 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung und 4,5 ml 30%iges Wasserstoffperoxid enthielt, behandelt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 120 ml Ethylacetat verdünnt, die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit 2 × 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 1 × 50 ml Wasser und 1 × 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organischen Phasen wurden über 1 : 1 wasserfreiem Kaliumcarbonat/wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert. Das rohe Material wurde über 125 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 1 l 20% Ethylacetat/Hexan und anschließend 1 l 33% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, wobei 22-ml-Fraktionen gewonnen wurden. Die Fraktionen 47–77 wurden vereinigt und konzentriert, wobei 1,73 g (95%) (S)-7- Chlor-2,3-dihydro-5-(1-hydroxyethyl)-3-methyl-furano[2,3-c]pyridin als blasses Öl erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 1,36 (m, 3), 1,47 (d, J = 6,4 Hz, 3), 2,86 (bs, 1), 3,65 (m, 1), 4,22 (t, J = 8,0 Hz, 1), 4,82 (m, 2), 7,09 (m, 1) ppm.
  • 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(1-(S)-hydroxyethyl)-3-methyl-furano[2,3-c]pyridin (1,61 g, 7,5 mmol) wurde in 25 ml absolutem Ethanol, das 20% Palladiumhydroxid-auf-Kohle (400 mg) enthielt, in einer PARR-Schüttler-Flasche von 250 ml gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h mit 25 psi hydriert, über Celite filtriert, und der Filterkuchen wurde mit absolutem Methanol gut gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum zu einer blassen Paste konzentriert, die zwischen 1 × 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 4 × 20 ml Dichlormethan verteilt wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei 1,24 g (92%) (S)-2,3-Dihydro-5-(1-hydroxyethyl)-3-methyl-furano[2,3-c]pyridin als blasses Öl erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 1,31 (m, 3), 1,44 (d, J = 6,4 Hz, 3), 3,54 (m, 1), 4,09 (t, J = 8,4 Hz, 1), 4,28 (bs, 1), 4,70 (t, J = 8,8 Hz, 1), 4,81 (q, J = 6,3, 12,8 Hz, 1), 7,11 (s, 1), 7,97 (s, 1) ppm.
  • (S)-2,3-Dihydro-5-(1-hydroxyethyl)-3-methyl-furano[2,3-c]pyridin (1,2 g, 6,7 mmol) wurde in 7 ml Pyridin in einem 25-ml-Einhalsrundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wurde mit Essigsäureanhydrid (1,4 ml, 14,7 mmol) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Stoffe wurden unter einem Stickstoffstrom entfernt, und der Rückstand wurde zwischen 1 × 40 ml Ethylacetat und 1 × 40 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei 1,43 g (96%) (S)-5-(1-acetoxyethyl)-2,3-dihydro-3-methyl-furano[2,3-c]pyridin als blasses Öl erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 1,35 (m, 3), 1,56 (m, 3), 2,08 (m, 3), 3,54 (m, 1), 4,12 (t, J = 8,2 Hz, 1), 4,73 (t, J = 9 Hz, 1), 5,88 (q, J = 6,6, 13,2 Hz, 1), 7,16 (m, 1), 8,10 (s, 1) ppm.
  • (S)-2,3-Dihydro-5-(1-acetoxyethyl)-3-methyl-furano[2,3-c]pyridin (1,4 g, 6,3 mmol) wurde mit 2,3,4,5-Tetrachlorbenzochinon (1,7 g, 6,8 mmol) in 25 ml Dioxan in einem 100-ml-Einhalsrundkolben unter Stickstoff vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde 28 h auf Rückflusstemperatur erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt, und die Masse des Dioxans wurde unter Vakuum entfernt. Das Hydrochinon wurde durch Filtration entfernt, und der Filterkuchen wurde mit 1 : 1 Ethylacetat/Diethylether gewaschen, und das Filtrat wurde zu einem braunen Öl konzentriert. Das rohe Material wurde in 25 ml Methanol in einem 100-ml-Einhalsrundkolben gelöst, und die Lösung wurde mit 2 N Natriumhydroxid (10 ml, 20 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, das Methanol wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen 1 × 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 4 × 20 ml Dichlormethan verteilt. Die organischen Phasen wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum zu einem lohfarbenen Feststoff konzentriert. Das rohe Material wurde über 50 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 32% Ethylacetat/Hexan und anschließend 40% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, wobei 125-ml-Fraktionen gewonnen wurden. Die Fraktionen 6–12 wurden vereinigt und konzentriert, wobei 1,01 g (90%) (S)-5-(1-Hydroxyethyl)-3-methyl-furano[2,3-c]pyridin als weißer Feststoff erhalten wurden. Ein Aliquot wurde in das entsprechende Acetat umgewandelt, das mittels chiraler HPLC als 92% ee bestimmt wurde.
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 1,57 (d, J = 6,5 Hz, 3), 2,26 (d, J = 1,3 Hz, 3), 4,04 (bs, 1), 5,05 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 7,50 (s, 1), 5,58 (d, J = 1,2 Hz, 1), 8,74 (d, J = 0,6 Hz, 1) ppm.
  • Teil 4
  • Eine Lösung von (S)-(–)-5-(1-Hydroxyethyl)-3-methyl-furano[2,3-c]pyridin (0,0691 g, 0,390 mmol; Verfahren B, Teil 1) in Tetrachlorkohlenstoff (0,601 g, 3,90 mmol), 10 Äq.) bei 0–5°C wurde mit Chloroform (0,150 ml) und Triphenylphosphin (0,205 g, 0,781 mmol, 2,0 Äq.) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde 20 min gerührt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Inhalt wurde in 25 ml Wasser gegossen, zweimal mit Ethylacetat/Hexan (1 : 1) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Auf viermaliges Verreiben des Rückstands mit Ethylacetat-Hexan (1 : 6) folgte eine Chromatographie mit 15 g Silicagel, das mit Aceton-Methylenchlorid-Hexan (0,5 : 2 : 7,5) gepackt und eluiert wurde, wobei 57,4 mg (75%) (R)-(+)-5-(1-Chlorethyl)-3-methyl-furano(2,3-c]pyridin erhalten wurden (optische Drehung [α]D = +68,4° (c = 1,53, CHCl3).
  • Eine magnetisch gerührte Suspension von Natriumhydrid (1,25 g, 0,0522 mol, 2,10 Äq., 60%ige Öldispersion) in 80 ml Dimethylformamid, die auf 16°C gekühlt war, wurde mit dem 4-Amino-6-chlor-2-mercaptopyrimidinmesylatsalz (6,71 g, 0,0261 mmol, 1,05 Äq.) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde 15 min gerührt. Das Kühlbad wurde entfernt, und der Inhalt wurde 1,5 h bei Umgebungstemperatur gerührt. R)-(+)-5-(1-Chlorethyl)-3-methyl-furano(2,3-c]pyridin (4,86 g, 0,0249 mol, 1,0 Äq.) in 15 ml Dimethylformamid wurde auf einmal zugegeben und es wurde mit 10 ml und 2 ml des gleichen Lösemittels gespült. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der Inhalt wurde in Eiswasser gegossen, zweimal mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie mit 350 g Silicagel, das mit Ethylacetat-Hexan (2 : 3), anschließend (1 : 1) gepackt und eluiert wurde, ergab 6,55 g (82%) (S)-(–)-4-Amino-6-chlor-2-(1-(3-methylfurano[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidin. Das nach zwei Kristallisationen aus Methyl-t-butylether-Methylenchlorid-Ethylacetat erhaltene Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, wobei 4,83 g (61%) (S)-(–)-4-Amino-6-chlor-2-(1-(3-methylfurano[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidin erhalten wurden (Schmelzpunkt: 156–157°C; optische Drehung: [α]D = –270,3° (c = 0,620, CHCl3)).
  • Beispiel 55: R-(+)-4-Amino-6-chlor-2-(1-(4-ethyl-2-pyridyl)ethyl)-thio-pyrimidin
  • Beispiel 56: (–)-4-Amino-6-chlor-2-(1-(4-ethyl-2-pyridyl)ethyl)-thio-pyrimidin
  • Verfahren A
  • Die Verbindung von Beispiel 6 wird in deren (+)- und (–)-Enantiomere unter Verwendung von HPLC mit der chiralen Säule, Chiralcel OD-H, unter Elution mit 20%igem Isopropanol/Hexan + 0,05% Essigsäure mit einer Durchflussrate von 0,5 ml/min getrennt. [α]D +276,4° (c = 1,21 Chloroform); [α]D –288,6° (c = 1,28 Chloroform).
  • Verfahren B
  • Eine Lösung von racemischem 2-(1-Hydroxyethyl)-4-ethylpyridin (1,0 g, 6,62 mmol) in 10 ml Ether bei Raumtemperatur wird mit 2,2,2-Trifluorethylbutyrat (1,0 ml, 6,62 mmol) und 1,0 g Schweinepankreaslipase-Typ-II behandelt und 3 Tage unter Stickstoff gerührt. Celite wird zu dem Gemisch gegeben, und nach 15 min wird das Reaktionsgemisch über Celite filtriert, mit Ether gewaschen und konzentriert, wobei 1,38 g eines Materials erhalten wurden. Das Material wird auf 70 g Silicagel unter Elution mit (1 : 9) Aceton/Methylenchlorid chromatographiert, wobei 0,456 g (+)-1-(4-Ethylpyridin-2-yl)ethylbutyrat erhalten werden. [α]D +84,0° (c = 1,325, Chloroform) (99% ee).
  • Eine Lösung von (+)-1-(4-Ethylpyridin-2-yl)ethylbutyrat (0,059 g, 0,27 mmol) in 6 ml Methanol wird mit 0,0737 g (0,534 mmol) Kaliumcarbonat in 2 ml Wasser bei 0°C behandelt. Nach 30 min wird das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch werden 57 mg Ammoniumchlorid in 4 ml Wasser zusammen mit genügend 2 N Kaliumhydrogensulfat, um den pH-Wert der Lösung auf 7 zu bringen, gegeben. Das Gemisch wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert, nachdem es in 20 ml gesättigte Kochsalzlösung und 10 ml Wasser gegossen wurde. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Material wird über 10 g Silicagel unter Elution mit (1 : 5) Aceton/Methylenchlorid chromatographiert, wobei 30,5 mg (76%) R-(+)-2-(1-Hydroxy-ethyl)-4-ethylpyridin [α]D +33,0° (c = 1,525) erhalten werden.
  • Die Umwandlung von R-(+)-2-(1-Hydroxyethyl)-4-ethylpyridin in Beispiel 55 ([α]D +273,7°) wird wie für Beispiel 6 beschrieben durchgeführt.
  • Beispiel 57: 4-Amino-6-chlor-2-(1-(3-trifluormethyl)-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidin
  • 7-Chlor-5-(1-Hydroxyethyl)-3-trifluomethyl-furo[2,3-c]pyridin (647 mg, 2,4 mmol) wurde mit 20% Palladiumhydroxid-auf-Kohle (647 mg) in 20 ml absolutem Ethanol in einem 100-ml-Einhalsrundkolben vereinigt. Die Suspension wurde mit 1,4-Cyclohexadien (2,3 ml, 24,4 mmol) behandelt und 4 h auf Rückflusstemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde über Celite filtriert, und der Kuchen wurde mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum zu einer orangefarbenen Paste konzentriert. Das rohe Material wurde zwischen 1 × 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 4 × 20 ml Dichlormethan verteilt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum zu einem blass-bernsteinfarbenen Öl konzentriert. Das rohe Material wurde über 30 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 35% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, wobei 9-ml-Fraktionen gewonnen wurden. Die Fraktionen 8–11 wurden vereinigt und konzentriert, wobei 188 mg (29%) von wiedergewonnenem 7-Chlor-5-(1-Hydroxyethyl)-3-trifluormethyl- furo[2,3-c]pyridin als weißer Feststoff erhalten wurden. Die Fraktionen 17–28 wurden vereinigt und konzentriert, wobei 339 mg (60%) 5-(1-Hydroxyethyl)-3-trifluomethyl-furo[2,3-c]pyridin als weißer Feststoff erhalten wurden (Schmelzpunkt: 88–90°C).
  • 5-(1-Hydroxyethyl)-3-trifluomethyl-furo[2,3-c]pyridin (324 mg, 1,4 mmol) wurde in 10 ml Dichlormethan in einem 50-ml-Einhalsrundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, mit Thionylchlorid (153 μl, 2,1 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde 20 min bei 0°C und anschließend 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 20 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gegeben, und die wässrige Schicht wurde mit 3 × 10 ml Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei 327 mg (94%) 5-(1-Chlorethyl)-3-trifluormethyl-furo[2,3-c]pyridin als blassgelbes Öl erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 1,95 (d, J = 6,5 Hz, 3), 5,30 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 7,81 (s, 1), 8,13 (m, 1), 8,93 (m, 1) ppm.
  • 4-Amino-6-chlor-2-mercaptopyrimidinmesylatsalz (346 mg, 1,3 mmol) wurde in 4 ml trockenem Dimethylformamid in einem ofengetrockneten 50-ml-Zweihalsrundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, mit Natriumhydrid (118 mg, 2,9 mmol) behandelt, und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. 5-(1-Chlorethyl)-3-trifluomethylfuro[2,3-c]pyridin (305 mg, 1,2 mmol) in 2 × 1 ml trockenem Dimethylformamid wurde tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde 72 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 70 ml Ethylacetat verdünnt, mit 4 × 25 ml von 50% gesättigter Natriumchloridlösung und anschließend 1 × 25 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, und die organischen Phasen wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die getrockneten organischen Phasen wurden unter Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert. Das rohe Material wurde über 30 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 30% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, wobei 9-ml-Fraktionen gewonnen wurden. Die Fraktionen 22–42 wurden vereinigt und konzentriert, wobei 325 mg eines gelben Schaums erhalten wurden. Die Kristallisation aus 10% Diethylether/Hexan ergab 253 mg (56%) 4-Amino-6-chlor-2-(1-(3-trifluormethyl)furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidin als weißlichen Feststoff (Schmelzpunkt: 91–93°C).
  • Beispiel 58: 4-Amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidin.
  • Das 4-Amino-6-trifluormethyl-2-mercaptopyrimidinmesylatsalz (561 mg, 1,93 mmol) wurde in 6 ml trockenem Dimethylformamid in einem ofengetrockneten 50-ml-Zweihalsrundkolben unter Stickstoff suspendiert. Die Suspension wurde auf 0°C gekühlt, mit Natriumhydrid (162 mg, 4,04 mmol) behandelt, und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. 5-(1-Chlorethyl)-3-methyl-furo[2,3-c]pyridin (350 mg, 1,75 mmol) in 2 × 2 ml trockenem Dimethylformamid wurde tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 75 ml Ethylacetat verdünnt, mit 4 × 25 ml von 50% gesättigter Natriumchloridlösung und anschließend 1 × 25 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, und die organischen Phasen wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die getrockneten organischen Phasen wurden unter Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert. Das rohe Material wurde über 50 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 35% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, wobei 9-ml-Fraktionen gewonnen wurden. Die Fraktionen 40–80 wurden vereinigt und konzentriert, wobei 290 mg (79%) 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)-ethylthio)-pyrimidin als weißlichen Feststoff erhalten wurden (Schmelzpunkt: 198–200°C).
  • Beispiel 59 und 60: (S)-(–)-4-Amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidin und (R)-(+)-4-Amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidin
  • Verfahren A
  • Eine Probe von 4-Amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidin (Beispiel 58, 1,20 g) wurde unter Verwendung von chiraler HPLC aufgetrennt (Chiralcel OD-H; 46 × 25 cm; 0,5 ml/min; 20% Isopropanol/Hexan), wobei 475,5 mg (S)-(–)-4-Amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-methyl-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidin (13,6 min) und 478,2 mg (R)-(+)-4-Amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidin (21,1 min) erhalten wurden. Das (S)-(–)-4-Amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidin wurde in einem Aceton-Methylenchlorid-Methanol-Lösemittelgemisch gelöst, mit 2,3 g Silicagel behandelt und unter vermindertem Druck konzentriert. Das freifließende Pulver wurde auf eine Silicagelsäule von 25 g, die mit Aceton-Methylenchlorid-Methanol (5 : 93 : 2) gepackt und eluiert wurde, appliziert, wobei 367 mg reines Produkt erhalten wurden. Das (R)-(+)-4-Amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidin wurde auf die gleiche Weise chromatographiert, wobei 352 mg reines Enantiomer erhalten wurden. Beispiel 59: Schmelzpunkt: 179–181°C; optische Drehung: [α]D = –132,5° (c = 0,495 CHCl3); > 99% ee. Beispiel 60: Schmelzpunkt: 179–181°C; Optische Drehung: [α]D = +129,8° (c = 0,645 CHCl3); 98% ee
  • Verfahren B
  • Eine magnetisch gerührte Suspension von Natriumhydrid (2,55 g, 63,5 mmol, 60%ige Öldispersion) in 110 ml Dimethylformamid, die auf 0°C gekühlt war, wurde mit dem 4-Amino-6-trifluormethyl-2-mercaptopyrimidinmesylatsalz (8,86 g, 30,4 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt. (R)-(+)-5-(1-Chlorethyl)-3- methylfurano[2,3-c]pyridin (5,4 g, 27,6 mmol) in 2 × 10 ml Dimethylformamid wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 3,5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der Inhalt wurde in 80 ml Eiswasser gegossen, mit 4 × 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 4 × 100 ml von 50% gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und mit 1 : 1 Kaliumcarbonat/wasserfreiem MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie mit 300 g Silicagel, das mit 38% Ethylacetat-Hexan gepackt und eluiert wurde, ergab 9,3 g (95%, 94 ee) (S)-(–)-4-Amino-6-chlor-2-(1-(3-methylfurano[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidin. Umkristallisieren des Feststoffs mit Ethylacetat ergab 6,5 g (66%, 97% ee) (S)-(–)-4-Amino-6-chlor-2-(1-(3-methylfurano[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidin (Schmelzpunkt: 180,5–181,5°C; optische Drehung: [α]D = –131,6° (c = 0,525, CHCl3)).
  • Beispiel 61 und 62: (S)-(–)-4-Amino-6-chlor-2-(1-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidin und (R)-(+)-4-Amino-6-chlor-2-(1-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidin
  • Verfahren A
  • Eine Probe von 200 mg von 4-Amino-6-chlor-2-(1-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidin (Verbindung Nr. 238; Racemat) wurde unter Verwendung einer Chiralcel OD-H-Säule unter Elution mit 20% Isopropanol/Hexan mit einer Durchflussrate von 0,5 ml/min aufgetrennt. Zwei Materialpools mit Retentionszeiten von 15,6 min (Verbindung 299, 74 mg) und 26,1 min (Verbindung 300, 97 mg) wurden isoliert.
  • Die Säulenisolate wurden unabhängig voneinander über 10 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 45% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, wobei 5-ml-Fraktionen gewonnen wurden. Die Kristallisation aus Hexan/Diethylether ergab entweder 55 mg (Beispiel 61, Schmelzpunkt: 144–145°C, (Drehung: [α]d 25 = –301,8° oder 59 mg (Beispiel 62, Schmelz punkt: 144–145°C, (Drehung: [α]d 25 = +299,6°) der Enantiomere als weiße Feststoffe.
  • Verfahren B
  • 7-Chlor-5-(1-hydroxyethyl)-furo[2,3-c]pyridin (3,95 g, 20 mmol) wurde in 110 ml Methanol, das 20% Palladiumhydroxid-auf-Kohle (1 g) in einem 200-ml-Einhalsrundkolben enthielt, unter Stickstoff gelöst. Die Suspension wurde mit Cyclohexen (19,8 ml, 200 mmol) und anschließen Natriumhydroxid (15 ml, 30 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde 3,5 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, über Celite filtriert, und der Filterkuchen wurde mit frischem Methanol gut gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum zu einer gelben Paste konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen 1 × 50 ml Wasser und 4 × 25 ml Dichlormethan verteilt, die organischen Phasen wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum zu einem blassen Öl konzentriert (3,16 g). Das rohe Material wurde über 125 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 60% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, wobei 22-ml-Fraktionen gewonnen wurden. Die Fraktionen 32–72 wurden vereinigt und konzentriert, wobei 2,52 g (77%) der Titelverbindung 5-(1-Hydroxyethyl)-furo[2,3-c]pyridin als blasses Öl erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 1,55 (d, J = 6,5 Hz, 3), 4,19 (bs, 1), 5,01 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,78 (d, J = 2 Hz, 1), 7,56 (s, 1), 7,76 (d, J = 2 Hz, 1), 8,76 (s, 1) ppm.
  • Teil 1
  • 5-(1-Hydroxyethyl)-furo[2,3-c]pyridin (11,3 g, 69,4 mmol) wurde mit Schweinepankreaslipase-Typ-II (16,5 g) und 2,2,2-Trifluorethylbutyrat (41,8 ml, 227 mmol) in 226 ml Diethylether in einem 500-ml-Einhalsrundkolben unter Stickstoff vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde 9 Tage bei Raumtemperatur gerührt, zur Entfernung des Enzyms filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Diethylether gut gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum zu einem blassen Öl konzentriert. Der Rückstand wurde mit 3 × 200 ml Toluol azeotrop behandelt und 3 h unter Hochvakuum bei 40°C abgepumpt. Das rohe Material wurde über 300 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 60% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, wobei 50-ml-Fraktionen gewonnen wurden. Die Fraktionen 10–8 wurden vereinigt und konzentriert, wobei 7,53 g (46,5%) (R)-(+)-5-(1-Butyryloxy)-furo[2,3-c]pyridin (1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3), 1,61–1,74 (m, 5), 2,36 (m, 2), 6,04 (q, J = 6,6 Hz, 13,2 Hz, 1), 6,79 (m, 1), 7,59 (s, 1), 7,75 (d, J = 2,1 Hz, 1), 8,85 (s, 1) ppm; Drehung (c = 1): [α]d 25 = +84,0°; 99% ee) als blasses Öl erhalten wurden. Die Fraktionen 27–63 wurden vereinigt und konzentriert, wobei 5,03 g (44,5%) (S)-(–)-5-(1-Hydroxyethyl)-furo[2,3-c]pyridin (Schmelzpunkt: 59–61°C; Drehung (c = 1): [α]d 25 = –35,8°) als weißlicher Feststoff erhalten wurden.
  • Teil 2
  • (R)-(+)-5-(1-Butyryloxy)-furo[2,3-c]pyridin (7,5 g, 32,2 mmol) wurde in 88 ml Methanol in einem 200-ml-Einhalsrundkolben unter Stickstoff gelöst und die Lösung wurde mit 2 N Natriumhydroxid (35,4 ml, 70,8 mmol) behandelt, das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt, und die flüchtigen Stoffe wurden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen 1 × 25 Dichlormethan und 1 × 100 ml Wasser verteilt. Das unlösliche Material wurde durch Filtration über Celite entfernt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde des Weiteren mit 3 × 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei 4,68 g (89%) der Titelverbindung (R)-(+)-5-(1-Hydroxyethyl)-furo[2,3-c]pyridin als weißer Feststoff erhalten wurden. (Schmelzpunkt: 60–61°C; Drehung (c = 1): [α]d 25 = +37,0°).
  • (R)-(+)-5-(1-Hydroxyethyl)-furo[2,3-c] pyridin (6,87 g, 25,7 mmol) wurde mit Benzoesäure (3,86 g, 31,6 mmol) und Triphenylphosphin (8,29 g, 31,6 mmol) in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran in einem 200-ml-Einhalsrundkolben unter Stickstoff vereinigt. Die Lösung wurde tropfenweise mit Diethyl azidodicarboxylat behandelt (mäßige Zugaberate, Zulassen einer gewissen exothermen Reaktion), und das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Stoffe wurden unter Vakuum entfernt, und der ölige Rückstand wurde nacheinander mit gleichen Volumina Diethylether und Hexan verdünnt, und der weiße Feststoff wurde durch Filtration gewonnen. Das Filtrat wurde unter Vakuum zu einem bernsteinfarbenen Öl konzentriert. Das rohe Material wurde über 250 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 20% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, wobei 22-ml-Fraktionen gewonnen wurden. Die Fraktionen 48–95 wurden vereinigt und konzentriert, wobei 6,87 g (90%) der Titelverbindung (S)-(+)-5-(1-Benzoyloxyethyl)-furo[2,3-c]-pyridin als weißes Öl erhalten wurden. (Drehung: [α]d 25 = +52,7°); 1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 1,79 (d, J = 6,7 Hz, 3), 6,32 (q, J = 6,7, 13,4 Hz, 1), 6,80 (m, 1), 7,41–7,48 (m, 2), 7,52–7,60 (m, 1), 7,71 (s, 1), 7,76 (d, J = 2,1 Hz, 1), 8,12 (m, 2), 8,95 (s, 1) ppm.
  • Teil 3
  • (S)-(+)-5-(1-Benzoyloxyethyl)-furo[2,3-c]-pyridin (6,87 g, 25,7 mmol) wurde in 88 ml Methanol in einem 200-ml-Einhalsrundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wurde mit 2 N Natriumhydroxid (28,3 ml, 56,6 mmol) behandelt, das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, die flüchtigen Stoffe wurden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen 1 × 50 ml Wasser und 4 × 25 ml Dichlormethan verteilt. Die organischen Phasen wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum zu einem bernsteinfarbenen Öl konzentriert. Das rohe Material wurde über 150 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 65% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, wobei 22-ml-Fraktionen gewonnen wurden. Die Fraktionen 25–70 wurden vereinigt und konzentriert, wobei 3,96 g (94%) der Titelverbindung (S)-(–)-5-(1-Hydroxyethyl)-furo[2,3-c]-pyridin als weißer Feststoff erhalten wurde. (Schmelzpunkt: 60–61°C; Drehung [α]d 25 = –35,3°).
  • (S)-(–)-5-(1-Hydroxyethyl)-furo[2,3-c]-pyridin (9,0 g, 55,2 mmol) wurde in 35 ml Chloroform in einem 200-ml-Einhalsrundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wurde mit Triphenylphosphin (28,9 g, 110,3 mmol) und anschließend Tetrachlorkohlenstoff (106 ml, 1,10 mol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 35 ml Hexan verdünnt, 30 min gerührt, und der weiße Niederschlag wurde durch Filtration entfernt. Der Filterkuchen wurde mit 100 ml 20% Diethylether/Hexan gewaschen, das Filtrat wurde zu einem kleinen Volumen konzentriert (kaltes Bad, nicht bis zur Trockene). Der Rückstand wurde über 350 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 15% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, wobei 50-ml-Fraktionen gewonnen wurden. Die Fraktionen 23–48 wurden vereinigt und konzentriert, wobei 8,48 g (83%) der Titelverbindung (R)-(+)-5-(1-Chlorethyl)-furo[2,3-c]-pyridin als niedrig schmelzender weißlicher Feststoff erhalten wurden (Schmelzpunkt: 36–38°C; 97 ee; Drehung [α]d 25 = +73,0°).
  • Ein ofengetrockneter 250-ml-Dreihalsrundkolben unter Stickstoff wurde mit 60% Natriumhydrid (3,5 g, 87,5 mmol) beschickt. Das Hydrid wurde mit 3 × 7 ml Hexan gewaschen, in 75 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert, und das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt. Die Suspension wurde portionsweise mit dem 4-Amino-6-chlor-2-mercaptopyrimidinmesylatsalz (10,9 g, 42,3 mmol) behandelt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde tropfenweise mit (R)-(+)-5-(1-Chlorethyl)-furo[2,3-c]-pyridin (7,4 g, 40,6 mmol) in 1 × 20 ml Dimethylformamid behandelt (5 ml Spülflüssigkeit), und das Gemisch wurde 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in 400 ml Ethylacetat gegossen, mit 4 × 100 ml von 50% gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert und über wasserfreiem Kaliumcarbonat/Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrockneten organischen Phasen wurden unter Vakuum zu einem bernsteinfarbenen Öl konzentriert. Das rohe Material wurde mit Aceton/Dichlormethan verdünnt und über 450 g Silicagel (230–400 mesh) unter Elution mit 45 Ethylacetat/Hexan chromatographiert, wobei nach einem Vorlauf von 1000 ml 50-ml-Fraktionen gewonnen wurden. Die Fraktionen 21–63 wurden vereinigt und konzentriert, wobei 11,05 g (89%, 97,6% ee) (S)-(–)-4-Amino-6-chlor-2-(1-furo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidin als weißer Feststoff erhalten wurden. Umkristallisieren aus Ethylacetat ergab 7,92 g (64%, 99% ee) von (S)-(–)-4-Amino-6-chlor-2-(1-furo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidin (Schmelzpunkt: 169–170,5°C; Drehung [α]d 25 = –334°). 1H-NMR (d6 DMSO): δ 1,70 (d, J = 7 Hz, 3), 5,11 (q, J = 6,9, 13,8 Hz, 1), 6,15 (s, 1), 7,00 (m, 1), 7,30 (bs, 2), 7,78 (d, J = 1 Hz, 1), 8,20 (d, J = 2,1 Hz, 1), 8,88 (s, 1) ppm.
  • Beispiel 63: (S)-(–)-4-Amino-6-chlor-2-(1-(furo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidinmesylatsalz (Beispiel 61), 2,0 g, 6,52 mmol) wurde in 62 ml Ethylacetat in einem 200-ml-Einhalsrundkolben unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wurde mit zuvor hergestelltem Material beimpft, langsam tropfenweise mit Methansulfonsäure (423 μl, 6,52 mmol) in 62 ml Diethylether behandelt, und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde gewonnen, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet, wobei 2,57 g (98%) der Titelverbindung (S)-(–)-4-Amino-6-chlor-2-(1-furo[2,3-c]-pyridin-5-y1)ethylthio)-pyrimidinmesylatsalz als feiner weißer Feststoff erhalten wurden. (Schmelzpunkt: 201–202°C).
  • Beispiel 64: (S)-(–)-4-Amino-6-chlor-2-(1-(methylfuro[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidinesylatsalz
  • Zu einer Lösung (S)-(–)-4-Amino-6-chlor-2-(1-(methylfuro[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidin (Beispiel 54, 1,45 g, 4,53 mmol) in 36 ml Methylenchlorid plus 9 ml Methanol wurden 154 ml Diethylether bei Raumtemperatur gegeben. Eine Lösung von Ethansulfonsäure (0,525 g, 95%, 4,53 mmol, 1,0 Äq.) in 54 ml Diethylether wurde trop fenweise bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 17 min zugegeben. Nach der Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch mit dem kristallinen Salz beimpft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der gummiartige unlösliche Rückstand, der sich anfangs bildete, wurde ein rein weißer kristalliner Feststoff, der durch Filtration gewonnen und getrocknet wurde, wobei 1,87 g (96%) (S)-(–)-4-Amino-6-chlor-2-(1-(3-methylfuro[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidinesylatsalz erhalten wurden (Fp. 203–204°C).
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 33 und unter Durchführung unkritischer Änderungen, jedoch ausgehend von 2-Chlor-3-benzyloxy-6-(1-hydroxyethyl)-pyridin wurde die Titelverbindung hergestellt. 98 mg (65%), Fp 70–72°C.
  • Beispiel 65: 4-Amino-6-chlor-2-(furo[2,3-b]pyridin-5-yl-methylthio)pyrimidin
  • 5-(Chlormethyl)-furo[2,3-b]pyridin wurde gemäß den Verfahren, die bei I. N. Houpis, W. B. Choi, P. J. Reider, A. Molina, H. Churcill, J. Lynch, R. P. Volante Tetrahedron Lett. 9355–9358 (1994) angegeben sind, hergestellt.
  • Die Titelverbindung (Fp 124–126°C) wird gemäß dem für Beispiel 33, Teil B, beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei jedoch die Alkylierung mit 5-(Chlormethyl)-furo[2,3-b]pyridin durchgeführt wird.
  • Beispiel 66: 6-Amino-2-(2-naphthylmethylthio)-pyrimidin-4-carbonsäureethylether
  • Stufe 1
  • Thioorotsäure (1,72 g, 10,0 mmol) wurde in 50 EtOH (30 ml) suspendiert, mit Natriumhydroxid (880 mg, 22 mmol) behandelt und dann 5 min bei Raumtemperatur gerührt. 2-Brommethylnaphthalen (2,21 g, 10 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das warme Reaktionsgemisch wurde mit 1 N HCl (11 ml) angesäuert, und nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag gewonnen und getrocknet, wobei 3,03 g (97%) 6-Hydroxy-2-(2-naphthylmethylthio)-pyrimidin-4-carbonsäure erhalten wurden.
  • Stufe 2
  • Eine Lösung von 6-Hydroxy-2-(2-naphthylmethylthio)-pyrimidin-4-carbonsäure (2,50 g, 8,0 mmol) und 1,1-Carbonyldiimidazol (1,94 g, 12 mmol) in DMF (30 ml) wurde 30 min gerührt und dann mit absolutem Ethanol (8,0 ml) behandelt. Nach 1,5 stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen, 20 min gerührt, anschließend filtriert und getrocknet, wobei 2,371 g (88%) 6-Hydroxy-2-(2-naphthylmethylthio)-pyrimidin-4-carbonsäureethylester erhalten wurden.
  • Stufe 3
  • Eine Lösung von 6-Hydroxy-2-(2-naphthylmethylthio)-pyrimidin-4-carbonsäureethylester (2,32 g, 6,81 mmol) und 2-Picolin (0,7 ml) in POCl3 (7 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt und dann auf Eis gegossen. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und dann kurz 15 min mit NH4OH erhitzt. Der Feststoff wurde gewonnen und aus Methanol umkristallisiert, wobei 1,72 g (70%) 6-Chlor-2-(2-naphthylmethyl-thio)-pyrimidin-4-carbonsäureethylester erhalten wurden. Fp 95–96°C.
  • Stufe 4
  • 6-Chlor-2-(2-naphthylmethylthio)-pyrimidin-4-carbonsäureethylester (1,107 g, 2,08 mmol) wurde in DMF (9,0 ml) gelöst, dann mit Natriumazid (600 mg, 9,23 mmol) behandelt und 24 h gerührt und die gelbe Lösung wurde unter Natrium konzentriert und dann mit Ethylacetat verdünnt. Die organischen Phasen wurden über Celite filtriert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann mit MgSO4 getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei 1,20 g (100%+) 6-Azo-2-(2-naphthylmethylthio)-pyrimidin-4-carbonsäureethylester erhalten wurden.
  • Stufe 5
  • Eine Lösung von 6-Azo-2-(2-naphthylmethylthio)-pyrimidin-4-carbonsäureethylester (1,20 g) in Ethylacetat (45 ml) und Ethanol (20 ml) wurde mit Zinn(II)-chlorid (3,80 g, 16,9 mmol) behandelt und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis/NaHCO3 gegossen und über Celite filtriert, und das Filtrat wurde 2 × mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und unter Vakuum konzentriert: 646 mg (62%) 6-Amino-2-(2-naphthylmethylthio)pyrimidin-4-carbon-säureethylester, Fp 188–189°C.
  • Beispiel 67: (S)-(–)-4-Amino-2-(3-methyl-furano[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethylthio-6-trifluormethyl-pyrimidinmesylatsalz (Verbindung Nr. 306)
  • (S)-(–)-4-Amino-2-(3-methyl-furano[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio-6-trifluormethyl-pyrimidin (354 mg, 1,0 mmol) wurde in 25 ml Diethylether in einem 50-ml-Einhalsrundkolben gelöst. Die Lösung wurde langsam tropfenweise mit Methansulfonsäure (64 μl, 1,0 mmol) in 5 ml Diethylether behandelt. Die flockige Suspension wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Der feine weiße Feststoff wurde gewonnen, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet, wobei 422 mg (94%) (S)-(-)-4-Amino-2-(3-methyl-furano[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio-6-trifluormethyl-pyrimidinmesylatsalz erhalten wurden (Schmelzpunkt: 161–163°C).
  • Tabelle 1
    Figure 01150001
  • Tabelle 2
    Figure 01160001
  • Reaktionsschema A
    Figure 01170001
  • Reaktionsschema B
    Figure 01180001

Claims (12)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 01190001
    worin X N oder CR24 bedeutet; R6 Halogen, -CF3, -CN oder -CO2(C1-C6-Alkyl) bedeutet; R12 H, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, -CN, -CONH2, -CON(C1-C6-Alkyl)2, -COOH, -CH2OH, -CH2NH2 oder -CF3 bedeutet; R13 H, C1-C6-Alkyl oder -CF3 bedeutet; und R20, R21, R22, R23 und R24 gleich oder verschieden sind und jeweils ausgewählt sind aus H, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl, -CF3, -CN, Styryl, -CO2(R31), -CON(R31)(R32), -CO(R31) und -(CH2)0-3-N(R31)(R32), worin R31 und R32 gleich oder verschieden sind und jeweils H oder C1-C6-Alkyl bedeuten oder NR31R22 Pyrrolidinyl oder 4-Morpholinyl bedeutet, oder R20 und R21 zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der 0 oder 1 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthält, wobei ein ungesättigter Ring optional mit C1-C6-Alkyl, -CF3 oder Halogen substituiert ist und ein gesättigter Ring optional mit C1-C6-Alkyl substituiert ist, bilden, bedeuten; mit dem Vorbehalt, dass R12 und R13 nicht beide H sein können, wenn R6 Halogen bedeutet; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat, N-Oxid oder Solvat derselben.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X N bedeutet und R20 und R21 zusammen einen Ring gemäß der Definition in Anspruch 1 bilden.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 4-Amino-6-chlor-2-(1-(3-isochinolyl)ethyl)thiopyrimidin, 4-Amino-6-chlor-2-(1-(3-(5,6,7,8-tetrahydroisochinolyl))ethyl)thiopyrimidin, 4-Amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-(5,6,7,8-tetrahydroisochinolyl))ethyl)thiopyrimidin, oder ein Salz, Hydrat oder N-Oxid oder Solvat derselben.
  4. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 4-Amino-6-chlor-2-(1-(7-chlorfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin, 4-Amino-6-chlor-2-(1-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin, 4-Amino-6-trifluormethyl-2-(1-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin, 4-Amino-6-chlor-2-(1-(7-chlor-2-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin, 4-Amino-6-trifluormethyl-2-(1-(7-chloro-2-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin, 4-Amino-6-chlor-2-(1-(2-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin, 4-Amino-6-trifluormethyl-2-(1-(2-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin, 4-Amino-6-chlor-2-(1-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin, 4-Amino-6-chlor-2-(1-(2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin, 4-Amino-6-chlor-2-(1-(3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin, 4-Amino-6-chlor-2-(1-(3-ethylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin, 4-Amino-6-chlor-2-(1-(7-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin, 4-Amino-6-chlor-2-(1-(7-chlor-3-ethylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin, 4-Amino-6-chlor-2-(1-(3-(1-methylethyl)furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin, 4-Amino-6-chlor-2-(1-(3-chlorfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin, 4-Amino-6-chlor-2-(1-(3,7-dichlorfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin, 4-Amino-6-chlor-2-(1-(3-bromfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin, 4-Amino-6-chlor-2-(1-(3-brom-7-chlorofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin, 4-Amino-6-chlor-2-(1-(7-chlor-3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin, 4-Amino-trifluormethyl-2-(1-(7-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin, oder ein Salz, Hydrat, N-Oxid oder Solvat derselben.
  5. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich (R)-(+)-4-Amino-6-chlor-2-(1-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin oder (S)-(–)-4-Amino-2-(3-methylfurano[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio-6-trifluormethylpyrimidin, oder ein Salz, Hydrat, N-Oxid oder Solvat derselben.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X CR24 bedeutet und R20 und R21 zusammen einen Ring gemäß der Definition in Anspruch 1 bilden.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, nämlich 6-Amino-2-(2-naphthylmethylthio)pyrimidin-4-carbonitril.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-Amino-6-chlor-2-(1-(4-(1-methylpropyl)-2-pyridyl)ethyl)thiopyrimidin, 4-Amino-6-trifluormethyl-2-(1-(4-(1,1-dimethylethyl)-2-pyridyl)ethyl)thiopyrimidin, 4-Amino-6-trifluormethyl-2-((4-(1-methylethyl)-2-pyridyl)methyl)thiopyrimidin, 4-Amino-6-trifluormethyl-2-(1-(4-(1-methylethyl)-2-pyridyl)ethyl)thiopyrimidin oder 4-Amino-6-trifluormethyl-2-((4-(1,1-dimethylethyl)-2-pyridyl)methyl)thiopyrimidin, oder ein Salz, Hydrat, N-Oxid oder Solvat derselben.
  9. Verwendung einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Individuums, das mit dem Humanimmunschwächevirus (HIV) infiziert ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Individuum symptomlos ist, jedoch positiv auf das HIV-Antigen getestet wurde.
  11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei das Individuum den Symptomen nach krank ist, aber nicht "voll ausgebrochenes AIDS" hat oder "voll ausgebrochenes AIDS" hat.
  12. Verwendung nach einem der Ansprüche 9 und 11, wobei das Medikament zur oralen Verabreichung mit einer Dosis von 0,1 bis 500 mg/kg/Tag dient.
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