SK150297A3 - Alpha-substituted pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds as inhibitors of viral reverse transcriptase - Google Patents

Alpha-substituted pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds as inhibitors of viral reverse transcriptase Download PDF

Info

Publication number
SK150297A3
SK150297A3 SK1502-97A SK150297A SK150297A3 SK 150297 A3 SK150297 A3 SK 150297A3 SK 150297 A SK150297 A SK 150297A SK 150297 A3 SK150297 A3 SK 150297A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dihydro
pyridinyl
amino
chloro
compound
Prior art date
Application number
SK1502-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard A Nugent
Donn G Wishka
Gary J Cleek
David R Graber
Stephen T Schlachter
Michael J Murphy
Joel Morris
Richard C Thomas
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of SK150297A3 publication Critical patent/SK150297A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Pyrimidín-tioalkylové a alkyléterové deriváty vzorca IA sú užitočné na liečenie HIV pozitívnych jednotlivcov, vykazujúcich ako aj nevykazujúcich v súčasnosti symptómy AIDS. Pyrimidín-tioalkylové a alkyléterové deriváty vzorca IB sú užitočné na výrobu pyrimidín-tioalkylových a alkyléterových derivátov vzorca IA
Doterajší stav techniky ľ
US patent 5,025,016 (a EP 124630) opisuje pyrimidíntioalkylové deriváty pyridínu, zodpovedajúce všeobecnému vzorcu
R5 kde každé R1 až R4 nezávisle na sebe znamenajú vodík, nižšiu alkylovú, halogénovú, amínovú alebo hydroxylovú skupinu, R5 znamená voľný elektrónový pár alebo nižšiu alkylovú skupinu, halogénový atóm, m má hodnotu 0 alebo 1 a pyrimidín-tioalkylová skupina je viazaná v 2-, 3- alebo 4-polohe pyridínového kruhu, alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli. Zlúčeniny údajne vykazujú prekvapivo zlepšenú bronchosekretolitickú a myukolytickú aktivitu a tiež bolo zistené, že majú protizápalovú aktivitu.
J. Med. Chem. 1987, 30, 547 až 551 opisuje rôzne 2-[(pyridinylmetyl)tiojpyrimidínové deriváty a ich vplyv na bronchosekretolitické vlastnosti vo
-2vyhľadávacom modeli s fenolovou červeňou u myší, na liečenie artériosklerózy a cerebrovaskulárnych ochorení.
J. Org. Chem. 1954, 19, 1793 až 1801 opisuje pyrimidínové deriváty vrátane 2-benzylmerkapto-4-amino-6-pyrídinolu, 2-benzylmerkapto-4-amÍno-6chlórpyrimidínu, 2-benzylmerkapto-4-amino-6-dietylaminopyrimidínu ako aj analógov 6-dimetylaminopurínu.
GB 744,867 (CA:2063i) opisuje rôzne 2-R'-S-6-RR'N-substituované 4-aminopyridíny.
Odhaduje sa, že jeden až jeden a pol milióna ľudí v Spojených štátoch amerických je nakazených ľudským retrovírusom, vírusom ľudskej imunodeficiencie typu I (HIV I), ktorý je etiologickým činiteľom u syndrómu získanej imunodeficiencie, AIDS, viď Science, 661 až 662 (1986). Odhaduje sa, že z nakazených sa u 250 000 ľudí vyvinie AIDS počas nasledujúcich piatich rokov, viď Science, 1352 až 1357 (1985). 20. marca 1987 FDA schválila používanie zlúčeniny zidovudínu (AZT) na liečenie AIDS pacientov s čerstvou počiatočnou epizódou pneumónie pneumonocýstis carinii, AIDS pacientov s inými ťažkosťami ako je pneumónia pneumonocýstis carinii alebo pacientov nakázaných vírusom s absolútnym počtom CD4 lymfocytov v periférnej krvi menšom ako 200/mm3. AZT je známym inhibítorom vírusovej reverznej transkriptázy, enzýmu nevyhnutného na replikáciu vírusu ľudskej imunodeficiencie.
US patent 4,724,232 nárokuje spôsob liečenia ľudí majúcich syndróm získanej imunodeficiencie pomocou 3'-azido-3'-deoxytymidínu (azidotymidín, AZT).
V danej oblasti techniky je známe, že isté antibiotiká a polyaniónové farbivá inhibujú retrovírusovú reverznú transkriptázu.
Rad publikácií oznamoval schopnosť rôznych sulfátovaných zlúčenín ihnibovať replikáciu vírusov, vrátane HIV.
Náture 343, 470 (1990) a Science, 250, 1411 (1990) opisuje mocné inhibítory reverznej transkriptázy benzodiazepínového typu. Zlúčeniny tohto vynálezu nie sú zlúčeninami benzodiazepínového typu.
J. Org. Chem. 1962, 27, 181 až 185 opisuje rôzne deriváty 2-benzyl-tiopyrimidínu vrátane 4-chlór-5-metyl-2-[(fenylmetyl)tio]pyrimidínu, 4-chlór-5-metyl-2[[(2,4-dichlórfenyl)-metyl]tio]pyrimidínu, 4-chlór-5-metyl-2-[[(2-čhlórfenyl)-metyl]tio]-3pyrimidínu, 4-chlór-5-metyl-2-[((4-chlórfenyl)metyl)tio]pyrimidínu a ich aktivitu ako protinádorových zlúčenín v testoch proti SA-180, CA 755 a L-1210 sústavám tumorov.
J. Med. Chem. 1977, 20, 88 až 92 opisuje 2-alkoxy a 2-alkyltio-4-aminopyrimidíny vrátane 2-[(fenylmetyl)tio]-4-pyrimidínamín, 2-[[(4-chlórfenyl)metyl]-tio]4-pyrimidínamín, 2-[(3-pyridinylmetyl)tio]-4-pyrimidínamín a 2-(fenylmetoxy)-4-pyrimidínamín a ich aktivitu ako inhibítorov deoxycytidínkinázy.
Collect. Czech. Chem. Commun. 1975, 40, 1078 až 1088 (CA 83:114326e) opisuje 5-(3-jódpropargyl)pyrimidíny ako účinné fungistatiká.
Synthesis 19812, 397 až 400 opisuje peroxypyrimidíny.
J. Org. Chem. 1961, 26, 1884 opisuje syntézu aziridinyl pyrimidínov ako analógov metioprímu.
J. Med. Chem. 1991, 34, 315 až 319 opisuje deriváty tiouracilu, ktoré majú dihydroxyborylovú skupinu v polohe C-5. Tieto zlúčeniny sú užitočné na terapiu zhubných melanómov neutrónovým záchytom.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu s pyrimidín-tioalkylové a alkyléterové zlúčeniny vzorca I
a ich terapeuticky/farmaceuticky prijateľné soli.
Zlúčeniny zodpovedajúce vzorcu I môžu existovať v rôznych tautomérnych formách a sú zahrnuté do rozsahu vzorca I ako aj vzorcov IA a IB.
Opísané pyrimidín-tioalkylové a alkyléterové zlúčeniny vzorca I
kde m je O alebo 1,
R1 je vybrané zo skupiny tvorenej etinylom, CO2R53, -CONR54R55,
kde s je 0 alebo 1 (výhodne 0), R20, R21, R22, R23, R24 a R25 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, Ci-C6 alkylom, ΟνΟ6 alkenylom, C1-C6 alkinylom, Ο^Οθ alkoxylom, Ci-C6 alkyltio, C3-C8 cykloalkylom, -CF3, -NO2, -halogénom, -OH, -CN, fenylom, fenyltio, styrylom,
-CO2(R31), -CON(R31)(R32), -CO(R31), -(CH2)n-N(R31)(R32), -C(OH)(R31)(R32),
-(CH2)n-N(R31)(CO(R33)), -(CH2)n-N(R31)(SO2(R33)), alebo kde R20 a R21, alebo R21 a R22, alebo R22 a R23 spolu tvoria päť- alebo šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený kruh, obsahujúci 0 alebo 1 atóm dusíka, kyslíka alebo síry, kde nenasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 Ο^Οδ alkylmi, Ci-C6 alkoxylmi, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R31)(R32), C3-C8 cykloalkylmi, -CF3, -halogénmi, -CO2(R31), -CON(R31)(R32), -CO(R31),
-(CH2)n-N(R31)(CO(R33)), -(CH2)n-N(R31)(SO2(R33)), -CN, -CH2CF3, -CH(CF3)2 alebo fenylmi a nasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 Ο^Οβ- 5alkylmi, Ci-C6-alkoxylmi, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R31)(R32) alebo jedným oxo (=0);
kde n je O až 3 a R31, R32 a R33 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom,
Ci-C6-alkylom, fenylom, prípadne substituovaným 1, 2 alebo 3 halogénmi, Ci-C6 alkylmi, C-i-C 6 alkoxylmi, -CF3, -OH alebo -CN, alebo kde R31 a R32 spolu s dusíkom tvoria kruh vybraný z -pyroliďinyl, piperidinyl, -4-morfolinyl, -4-tiomorfolinyl, -4-píperazinyl alebo -4-(1-Ci-C6-alkyl)piperazinyl, alebo člen vybraný zo skupiny, ktorú tvorí 1-cyklohexenyl, 2-pyrimidinyl, 4pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 2-benzotiazolyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzimidazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 2-tiazolyl, 3-izoxazolyl, 5izoxazolyl, 5-metyl-3-izoxazolyl, 5-fenyl-3-izoxazolyl, 4-tiazolyl, 3-metyl-2-pyrazinyl,
5-metyl-2-pyrazinyl, 6-metyl-2-pyrazinyl, 5-chlór-2-tienyl, 3-furyl, benzofuran-2-yl, benzotien-2-yl, 2H-1-benzopyran-3-yl, 2,3-dihydrobenzopyran-5-yl, 1-metylimidazol-2-yl, chinoxalin-2-yl, piperon-5-yl, 4,7-dichlórbenzoxazol-2-yl, 4,6-dimetylpyrimidin-2-yl, 4-metylpyrimidin-2-yl, 2,4-dimetylpyrimidin-6-yl, 2-metylpyrimidin-4yl, 4-metylpyrimidín-6-yl, 6-chlórpiperon-5-yl, 5-chlórimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl, 1Hinden-3-yl, 1H-2-metyl-inden-2-yl, 3,4-dihydronaft-1-yl, S-4-izopropenylcyklohexen1-yl alebo 4-dihydronaft-2-yl;
kde R53 je vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, CrC6-alkylom, C3-C6cykloalkylom, fenylom (prípadne substituovaným 1, 2 alebo 3 atómami halogénu, C1-C6 alkylmi, Ci-C6 alkoxylmi, -CF3, -OH alebo -CN) alebo päť- alebo šesťčlenným nasýteným alebo nenasýteným kruhom, obsahujúcim O alebo 1 atóm dusíka, kyslíka alebo síry, kde nenasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný -H, CrC6alkylmi, CrC6alkoxylmi, -OH, -CH2OH alebo -(CH2)n-N(R31)(R32);
kde R54 a R55 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, Ci-Cealkylom, alylom alebo fenylom (prípadne substituovaným 1,2 alebo 3 atómami halogénu, CrCg-alkylmi, C-|-C6 alkoxylmi alebo -CF3) alebo spolu s
-6dusíkom tvoria kruh vybraný z -pyrolidinyl, -piperidinyl, -4-morfolinyl, -4-tiomorfolinyl, -4-piperazinyl alebo -4-(1 -Ci-C6-alkyl)piperazinyl,
R41 a R42 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom a Ci-C6-alkylom,
R12 je vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, Ci-C6 alkylom, C3-C6 cykloalkylom, -CN, -C(O)NH2, -CíOjNíCrCe-alkylXCi-Ce-alkyl), -CO2H, -CO2(Ci-C6-alkyl), -CH2OH, -CH2NH2 alebo -CF3;
R13 je vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, C1-C6 alkylom alebo -CF3;
Y je vybrané z -S-, -S(O)-, -S(O)2- alebo -O-;
R4 je vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, -OH, halogénom alebo -NR15R16, kde R15 je -H a R16 je -H, CrC6-alkyl, -NH2 alebo R15 a R16 spolu s dusíkom tvoria 1-pyrolidino, 4-morfolíno alebo 1 -píperidinoskupinu;
R5 je vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, -C2H4OH, -C2H4-O-TBDMS, halogénom, C3-C6 cykloalkylom, Ci-C3 alkoxylom, -CH2CH2CI alebo CrC4 alkylom s výhradou, že R5 nie je izobutyl;
alebo R4 a R5 spolu s dusíkom.tvoria päť alebo šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený kruh, ktorý spolu s pyrimidínovým kruhom tvorí skupinu, pozostávajúcu zo 7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu, 5,6-dihydro-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimi-dínu, furo[2,3djpyrimidínu, 5,6-dihydro-furo[2,3-d]pyrimidínu, tieno[2,3-d]pyrimidí-nu, 5,6dihydro-tieno[2,3-d]pyrimidínu, 1H-pyrazolo[2,3-d]pyrimidínu, 1H-purínu, pyrimido[3,4-d]pyrimidínu, pteridínu, pyrido[2,3-d]pyrimidínu alebo chinazolínu, kde nenasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 Ci-C6 alkylmi, Ci-C6alkoxylmi, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R31)(R32), C3-Cs cykloalkylmi,-CF3, -halogénmi, -CO2(R31), -CON(R31)(R32), -CO(R31), -(CH2)n-N(R31)(CO(R33)),
-(CH2)n-N(R31)(SO2(R33) a nasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 Ci-C6 alkylmi, CrC6 alkoxylmi, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R31)(R32) alebo jedným oxo (=0);
R6 je vybraný zo skupiny tvorenej vodíkom, -OH, halogénom (výhodne chlórom), -CN, -CF3i -C(O)2R61, -C(O)R61 alebo -C(O)N(R61)(R62), kde R61 a R62 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z
-H,
Ci-Ce-alkyl,
-7 fenyl, prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 halogénmi, CpCe-alkylmi, C1-C6 alkoxylmi, -CF3, -OH alebo -CN, alebo kde R61 a R62 spolu s dusíkom tvoria kruh vybraný z -pyrolidinyl, piperidinyl, -4-morfolinyl, -4-tiomorfolinyl, -4-piperazinyl alebo -4-(1 -Ci-C6-alkyl)-piperazinyl, s celkovou výhradou, že R4 a R6 nie sú oba -H, a s ďalšou výhradou, že R12 a R13 nie sú oba-H, len keď R6 je vybraný z -CN, -CF3, -CO2(R61) alebo -C(O)-N(R61)(R62) alebo R1 je vybraný zo skupiny tvorenej -CO2R53 alebo -CONR54R55;
ich farmaceutický prijateľné soli, hydráty, N-oxidy a solváty iné ako
4-amino-6-chlór-2-(1-(4-(4-morfolinylkarbonyl)-2-pyridinyl)etyl)tÍopyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(4-metyl-2-pyridyl)pentyl)tiopyrimidín.
Uskutočnením toho vynálezu sú zlúčeniny vzorca IA, kde R12 a R13 nie sú oba vodíky.
Uskutočnením tohto vynálezu sú pyrimidín-tioalkylové a alkyléterové zlúčeniny vzorca IA proti AIDS, menovite zlúčeniny vzorca I, kde
R4 je vybraný zo skupiny tvorenej vodíkom a -NR15R16, kde R15 je -H a R16 je -H, C-i-C6 alkyl, -NH2 alebo R15 a R16 spolu s dusíkom tvoria 1-pyrolidino, 4morfolino alebo 1-piperidinoskupinu;
R6 je vybraný zo skupiny tvorenej vodíkom, halogénom (výhodne chlórom), -CN, -CF3, -C(O)2R61, -C(O)R61 alebo -C(O)N(R61)(R62).
Zlúčeniny vzorca IB, menovite zlúčeniny vzorca I, kde:
i) R4 a alebo R6 sú -OH, alebo ii) R4 a R6 sú oba halogén sú užitočné ako medziprodukty na výrobu pyrimidín-tioalkylových a alkyléterových zlúčenín vzorca IA proti AIDS.
Uskutočnením tohto vynálezu sú zlúčeniny vzorca I (ako aj vzorcov IA a IB), kde Y je -O-.
Výhodným uskutočnením tohto vynálezu sú zlúčeniny vzorca I (ako aj vzorcov IA a IB), kde s je 0 a Y je vybrané z -S-, -S(O)- alebo -S(O)2-, výhodnejšie Yje-S-.
-áVýhodným uskutočnením tohto vynálezu sú zlúčeniny vzorca I (ako aj vzorcov IA a IB), kde s je 0 a Y je vybrané z -S-, -S(O)- alebo -S(O)2- (výhodnejšie
Y je -S-) s výhradou, že R12 a R13 nie sú oba -H.
Výhodným uskutočnením tohto vynálezu sú zlúčeniny vzorca I (ako aj vzorcov IA a IB), kde s je 0 a Y je vybrané z -S-, -S(O)- alebo -S(O)2- (výhodnejšie
Y je -S-) s výhradou, že R12 a R13 nie sú oba -H, a ďalšou výhradou, že keď R4 je halogén alebo amino a R6 je halogén, R1 nie je
4’ ks. .N v ktorom R4 znamená vodík, nižšie alkylové, halogénové, amínové alebo hydroxylové skupiny,
R4 je výhodne-NH2, m je výhodne 0,
R6 je výhodne-Cl,-CF3 alebo-CN,
R41 a R42 sú výhodne -H,
R12 je výhodne-CH3,
R13 je výhodne -H,
R1 je výhodne vybrané z
a výhodnejšie člen vybraný zo skupiny, ktorú tvorí 3-izochinolinyl, 1-izochinolinyl, 2-chinolinyl, 3-chinolinyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)-izochinolinyl, 1-(5,6,7,8tetrahydro)izochinolinyl, 2-(5,6,7,8-tetrahydro)chinolinyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)chinolinyl, 3-(5,6-dihydro)-2H-2-pyridinyl, 1-(5,6-dihydro)-2H-2-pyridinyl, 2-(5,6-9dihydro)-1 H-1-pyridinyl, 3-(5,6-dihydro)-1 H-1 -pyridinyl, 5-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-furo[3,2-c]pyridinyl, 4-furo[3,2-c]pyridinyl, 7-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-furo[2,3-b]pyridinyl,
5- furo[3,2-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-furo[3,2cjpyridinyl, 4-(2,3-dihydro)-furo[3,2-c]pyridinyl, 7-(2,3-dihydro)-furo[2,3-c]pyridinyl,
6- (2,3-dihydro)-furo[2,3-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-furo[3,2-b]py rid inyl, 6-(1,3-dihydro)-furo[3,4-c]pyridinyl, 4-(1,3-dihydro)-furo[3,4-c]pyridiny1, 2-(5,7-dihydro)-furo[3,4-b]py rid inyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-c]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-1 Hpyrano[3,4-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-1 H-pyrano^.S-cjpyridinyl, 7-(3,4-dihydro)2H-pyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-1 H-pyrano[4,3-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-1 H-pyrano[3,4-c]pyridinyl, 8-(3,4dihydro)-2H-pyrano[2,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-b]pyridinyl, 2(5,6-dihydro)-1H-pyrano[3,4-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H-pyrano[4,3-b]pyridinyl,
2-(5,6-dihydro)-2H-pyrano[4,3-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-b]pyridinyl, 5-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridinyl, 6-1 H-pyrolo[3,2-c]pyridinyl, 4-1H-pyrolo[3,2-c]pyridinyl, 7-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridinyl, 6-1 H-pyrolo[2,3-b]pyridinyl, 5-1 H-pyrolo[3,2-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-1 H-pyrolo[3,2-c]pyridinyl, 4-(2,3-dihydro)-1 H-pyrolo[3,2-c]pyridinyl, 7-(2,3-dihydro)-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-1 H-pyrolo[2,3-b]pyridiny1, 5-(2,3-dihydro)-1 H-pyrolo[3,2b]-py rid inyl, 6-(1,3-dihyd ro)-1 H-pyrolo[3,4-c]pyridinyl, 4-(1,3-dihydro)-1 H-pyrolo[3,4b]-pyridinyl, 2-(5,7-dihydro)-1H-pyrolo[3,4-b]pyridinyl, 6-1,7-naftyridinyl, 6naftyridinyl, 7-2,6-naftyridinyl, 7-1,6-naftyridinyl, 5-1,6-naftyridinyl, 5-2,6-naftyridinyl, 8-2,7-naftyridinyl, 8-1,7-naftyridinyl, 7-1,8-naftyridinyl, 2-1,7-naftyridinyl, 2-1,6naftyridinyl, 6-1,5-naftyridinyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)-1,7-naftyridinyl, 6-(1,2,3,4tetrahydro)-2,7-naftyridinyl, 7-(1,2,3,4-tetrahydro)-2,6-naftyridinyl, 7-(1,2,3,4-tetrahydro)-1,6-naftyridinyl, 5-(1,2,3,4-tetrahydro)-1,6-naftyridinyl, 5-(1,2,3,4-tetrahydro)2,6-naftyridinyl, 8-(1,2,3,4-tetrahydro)-2,7-naftyridinyl, 8-(1,2,3,4-tetrahydro)-1,7naftyridinyl, 7-(1,2,3,4-tetrahydro)-1,8-naftyridinyl, 2-(5,6,7,8-tetrahydro)-1,7-naftyridinyl, 2-(5,6,7,8-tetrahydro)-1,6-naftyridinyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)-1,5-naftyridinyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 5-(1,2,3,4-tetrahydro)-naftyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)-naftyl, 4-(2,3dihydro)-1H-indenyl, 5-(2,3-dihydro)-1H-indenyl, 5-benzofuranyl, 4-benzofuranyl, 6benzofuranyl, 7-benzofuranyl, 5-(2,3-dihydro)-benzofuranyl, 4-(2,3-dihydro)-benzofuranyl, 6-(2,3-dihydro)-benzofuranyl, 7-(2,3-dihydro)benzofuranyl, 4-(1,3-dihydro)- 10izobenzofuran, 5-(1,3-dihydro)-izobenzofuran, 4-1 H-indolyl, 5-1 H-indolyl, 6-1Hindolyl, 7-1 H-indolyl, 4-(2,3-dihydro)-1 H-indolyl, 5-(2,3-dihydro)-1 H-indolyl, 6-(2,3dihydro)-1 H-indolyl, 7-(2,3-dihydro)-1 H-indolyl, 4-(1,3-dihydro)-1 H-izoindolyl, 5(1,3-dihydro)-1 H-izoindolyl, 5-(3,4-dihydro)-1 Η-2-benzopyranyl, 6-(3,4-dihydro)-1 H2-benzopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-1 Η-2-benzopyranyl, 8-(3,4-dihydro)-1 Η-2-benzopyranyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-1-benzopyranyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-1-benzopyranyl, 7(3,4-dihydro)-2H-1-benzopyranyl, 8-(3,4-dihydro)-2H-1-benzopyranyl, 5-(1,2,3,4tetrahydro)-izochinolinyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)-izochinolinyl, 7-(1,2,3,4-tetrahydro)izochinolinyl, 8-(1,2,3,4-tetrahydro)-izochinolinyl, 5-(1,2,3,4-tetrahydro)-chinolinyl,
6-(1,2,3,4-tetrahydro)-chinolinyl, 7-(1,2,3,4-tetrahydro)-chinolinyl, 8-(1,2,3,4-tetrahydro)chinolinyl, 5-tieno[2,3-c]pyridinyl, 6-tieno[3,2-c]pyridinyl, 4-tieno[3,2-c]pyridinyl, 7-tieno[2,3-c]pyridinyl, 6-tieno[2,3-b]pyridinyl, 5-tieno[3,2-b]pyridinyl, 5-(2,3dihydro)-tieno[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-tieno-[3,2-b]pyridinyl, 4-(2,3-dihydro)tieno[3,2-b]pyridinyl, 7-(2,3-dihydro)tieno[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)tieno-[2,3b] -py rid inyl, 5-(2,3-dihydro)-tieno[3,2-b]pyridinyl, 6-(1,3-d ihyd ro)-tieno[3,4-c]py ridinyl, 4-(1,3-dihydro)-tieno[3,4-c]pyridinyl, 2-(5,7-dihydro)-tieno[3,4-b]pyridinyl, 6(3,4-dihydro)-1 H-tiopyrano[2,3-c]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-1 H-tiopyrano[3,4-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-1 H-tiopyrano[4,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-tiopyrano[3,2c] py rid inyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-tiopyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-d ihyd ro)-1 H-tiopyrano[4,3-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-1 H-tiopyrano[3,4-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)2H-tiopyrano[2,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-tiopyrano[2,3-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-1 H-tiopyrano[3,4-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H-tiopyrano[4,3-b]pyridiny1, 6(3,4-dihydro)-2H-tiopyrano[3,2-b]pyridinyl, 5-benzo[b]tiofenyl, 4-benzo[b]tiofenyl, 6benzo[b]tiofenyl, 7-benzo[b]tiofenyl, 5-(2,3-dihydro)benzo[b]tiofenyl, 4-(2,3-dihydro)benzo[b]-tiofenyl, 6-(2,3-dihydro)benzo[b]tiofenyl, 7-(2,3-dihydro)-benzo[b]tiofenyl, 4-(1,3-dihydro)-benzo[c]tiofenyl, 5-(1,3-dihydro)-benzo[c]tiofenyl, 5-(3,4d ihyd ro)-1 Η-2-benzotio-pyranyl, 6-(3,4-d ihyd ro)-1 Η-2-benzotiopyranyl, 7-(3,4d i hyd ro)-1 Η-2-benzotiopyranyl, 8-(3,4-dihyd ro)-1 Η-2-benzotiopyranyl, 5-(3,4dihydro)-2H-1 -benzotiopyranyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-1 -benzotiopyranyl, 7-(3,4-d ihydro)-2H-1-benzotiopyranyl alebo 8-(3,4-dihydro)-2H-1-benzotiopyranyl, kde takýto člen je prípadne substituovaný ako bolo opísané vyššie;
a najvýhodnejšie člen vybraný zo skupiny, ktorú tvorí
- 11 3- izochinolinyl, 1 -izochinolinyl, 2-chinolinyí, 3-chinolinyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)-izochinolinyl, 1-(5,6,7,8-tetrahydro)-izochinoíinyl, 2-(5,6,7,8-tetrahydro)-chinolinyl, 3(5,6,7,8-tetrahydro)-chinolinyI, 3-(5,6-dihyd:ro)-2Η-2-pyridinyl, 1 -(5,6-dihydro)-2H-2pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-1 H-1 -pyridinyl, 3-(5,6-dihydro)-1H-1-pyridinyl, 5-furo[2,3c]-pyridinyl, 6-furo[2,3-c]pyridinyl, 4-furo[2,3-c]yridinyl, 7-furo[2,3-c]pyridinyl, 6furo[2,3-b]pyridinyl, 5-furo[2,3-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-furo[2,3-c]pyridinyl, 6(2,3-dthydro)-furo[3,2-c]pyridinyl, 4-(2,3-dihydro)-furo[3,2-c]pyridinyl, 7-(2,3-dihydro)-furo[3,2-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-furo[2,3-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-furo[2,3b]py rid iny 1, 6-(1,3-d i hydro)-fu ro[3,4-c]py rid i ny 1, 4-(1,3-dihydro)-furo[3,4-c]pyrid iny I, 2-(5,7-dihydro)-furo-[3,4-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-c]pyridinyl, 6(3,4-dihydro)-1 H-pyrano[3,4-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihyd ro)-1 H-pyrano[4,3-c]pyridinyl,
7- (3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-c]pyridinyÍ, 5-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-c]pyridinyl,
5-(3,4-dihydro)-IH-pyrano[4,3-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-1H-pyrano[3,4-c]pyridinyl,
8- (3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-b]pyridinyl, 2-(5,6-d i hyd ro)-1 H-py rano[4,3-b]py rid inyl, 2-(5,6-dihydro)-2H-pyrano[4,3b]pyridinyl alebo 6-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-b]pyridinyl, kde takýto člen je prípadne substituovaný ako bolo opísané vyššie.
Na ilustráciu R1 členy zahrnujú fenyl, prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 CrC4 alkylmi, C1-C3 alkoxylmi, halogénom, C1-C3 alkyltio, trifluórmetyl, C2-C6 dialkylamino alebo nitro, 2- alebo 3-pyridinyl, prípadne substituovaný C1-C6 alkylom, ΟρΟθ alkenylom, C1-C6 álkoxylom, ΟρΟβ alkyltio, C3-C8 cykloalkylom, -CF3, -NO2, -halogénom, -OH, -CN, fenylom, fenyltio, styrylom,
-CO2(R31), -CON(R31)(R32), -CO(R31), -(CH2)n-N(R31)(R32), -C(OH)(R31)(R33),
-(CH2)nN(R31)(CO(R33)), -(CH2)n-N(R31)(SO2(R33)), naftyl, prípadne substituovaný 1 alebo 2 C1-C4 alkylmi, C1-C3 alkoxylmi, halogénom, trifluórmetyl, C2-C6 dialkylamino, Ci-C3 alkyltio alebo nitro, etinyl a tiež 3-izochinolinyl, 1-izochinolinyl, 2-chinolinyl, 3-chinolinyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)-izochinolinyI, 1 -(5,6,7,8-tetrahydro)izochinolinyl, 2-(5,6,7,8-tetrahydro)-chinolinyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)-chinolinyl, 3(5,6-d ihyd ro)-2H-2py ridinyl, 1 -(5,6-dihyd ro)-2H-2-pyrid inyl, 2-(5,6-dihydro)-1 H-1pyridinyl, 3-(5,6-dihydro)-1 H-1-pyridinyl, 5-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-furo[3,2-c]pyridinyl,
4- furo[2,3-c]pyridinyl, 7-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-furo[2,3-b]py-ridinyl, 5-furo[3,2bjpyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-furo[3,2-c]pyridinyl,
- 12 4-(2,3-dihydro)-furo[3,2-c]pyridinyl, 7-(2,3-dihydro)-furo[2,3-c]-pyridinyl, 6-(2,3dihydro)-furo[2,3-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-furo[3,2-b]pyridinyl, 6-(1,3-dihydro)furo[3,4-c]pyrid inyl, 4-(1,3-dihydro)-furo[3,4-c]pyridinyl, 2-(5,7-dihyd-ro)-furo[3,4b] py ridiny 1, 6-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-c]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-1 Hpyrano[3,4-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-1 H-pyrano[4,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihyd-ro)2H-pyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4dihyd ro)-1 H-pyrano[4,3-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-1 H-pyrano[3,4-c]pyridinyl, 8(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-1H-pyrano[3,4-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H-pyrano[4,3-b]pyridinyl, 6-(3,4-dÍhydro)-2H-pyrano[3,2-b]pyndinyl, 5-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridinyl, 6-1Hpyrolo[2,3-c]pyridinyl, 4-1 H-pyrolo[3,2-c]pyridinyl, 7-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridinyl, 6-1Hpyrolo[2,3-b]pyridinyl, 5-1 H-pyrolo[3,2-b]pyrid iny 1, 5-(2,3-dihyd ro)-1 H-pyrolo[2,3c] pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-1 H-pyrolo[3,2-c]pyridinyl, 4-(2,3-dihydro)-1 H-pyrolo[3,2c]-pyridinyl, 7-(2,3-dihydro)-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridiny1, 6-(2,3-dihyd ro)-1 H-pyrolo[2,3b]py rid iny 1, 5-(2,3-dihydro)-1 H-py rolo[3,2-b]pyrid iny 1, 6-(1,3-d ihydro)-1 H-pyrolo[3,4-c]py rid iny 1, 4-(1,3-d ihyd ro)-1 H-pyrolo[3,4-b]py rid iny 1, 2-(5,7-dihydro)-IH-pyrolo[3,4-b]pyridinyl, 6-1,7-naftyridinyl, 6-2,7-naftyridinyl, 7-2,6-naftyridinyl, 7-1,6naftyridinyl, 5-1,6-naftyridinyl, 5-2,6- naftyridinyl, 8-2,7-naftyridinyl, 8-1,7naftyridinyl, 7-1,8-naftyridinyl, 2-1,7-naftyridinyl, 2-1,6-naftyridinyl, 6-1,5-naftyridinyl,
6-(1,2,3,4-tetrahydro)-1,7-naftyridinyl, (1,2,3,4-tetrahydro)-2,6-naftyridinyl, (1,2,3,4-tetrahydro)-1,6-naftyridinyl, (1,2,3,4-tetrahydro)-2,7-naftyridinyl, (1,2,3,4-tetrahydro)-1,8-naftyridinyl,
6-(1,2,3,4-tetrahyd ro)-2,7-nafty ridinyl, 77- (1,2,3,4-tetrahydro)-1,6-naftyridinyl, 55-(1,2,3,4-tetrahydro)-2,6-naftyridinyl) 88- (1,2,3,4-tetrahydro)-1,7-naftyridinyl, 72-(5,6,7,8-tetrahydro)-1,7-naftyridinyl, 2(5,6,7,8-tetrahydro)-1,6-naftyridinyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)-1,5-naftyridinyl, 1 -naftyl, 2-naftyl, 5-(1,2,3,4-tetrahydro)-naftyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)-naftyl, 4-(2,3-dihydro)1H-indenyl, 5-(2,3-dihydro)-1 H-indenyl, 5-benzofuranyl, 4-benzofuranyl, 6-benzofuranyl, 7-benzofuranyl, 5-(2,3-dihydro)-benzofuranyl, 4-(2,3-dihydro)-benzofuranyl,
6- (2,3-dihydro)-benzofuranyl, 7-(2,3-dihydro)-benzofuranyl, 4-(1,3-d ihyd ro)-izobenzofuran, 5-(1,3-dihydro)-izobenzofuran, 4-1 H-indolyl, 5-1 H-indolyl, 6-1 H-indolyl,
7- 1 H-indolyl, 4-(2,3-dihydro)-1 H-indolyl, 5-(2,3-dihydro)-1 H-indolyl, 6-(2,3-dihydro)- 131 H-indolyl, 7-(2,3-dihydro)-1 H-indolyl, 4-(1,3-dihydro)-1 H-izoindolyl, 5-(1,3 dihydro)-1 H-izoindolyl, 5-(3,4-dihydro)-1 Η-2-benzopyranyl, 6-(3,4-dihydro)-1 H-2 benzopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-1H-2-benzopyranyl, 8-(3,4-dihydro)-1 Η-2-benzo pyranyl, 5-(3,4-dihydro)-2H- 1-benzopyranyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-1-benzopyranyl, 7 (3,4-dihydro)-2H-1 -benzopyranyl, 8-(3,4-dihydro)-2H-1-benzopyranyl, 5-(1,2,3,4 tetrahydro)-izochinolinyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)izochinolinyl, 7-(1,2,3,4-tetrahydro)izochinoliny1, 8-(1,2,3,4-tetrahydro)-izochinolinyl, 5-(1,2,3,4-tetrahydro)-chinolinyl 6-(1,2,3,4-tetrahydro)-chinolinyl, 7-( 1,2,3,4-tetrahydro)-chinolinyl, 8-(1,2,3,4-tetra hydro)-chinolinyl, 5-tieno[2,3-c]pyridinyl, 6-tieno[3,2-c]pyridinyl, 4-tieno[3,2-c] pyridinyl, 7-tieno[2,3-c]pyridinyl, 6-tieno[2,3-b]pyridinyl, 5-tieno[3,2-b]pyridinyl, 5 (2,3-dihydro)-tieno[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-tieno[3,2-b]pyridinyl, 4-(2,3 dihydro)-tieno[3,2-b]pyridinyl, 7-(2,3-dihydro)-tieno[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)tieno[2,3-b]pyridinyI, 5-(2,3-dihydro)-tieno[3,2-b]pyridinyI, 6-(1,3-dihydro)-tieno[3,4 cjpyridinyl, 4-(1,3-dihydro)-tieno[3,4-c]pyridinyl, 2-(5,7-dihydro)-tieno[3,4-b]py ridinyl, 6-(3,4-d ihyd ro)-IH-tiopyrano[2,3-c]py rid ínyl, 6-(3,4-dihyd ro)-1 H-tiopyra no[3,4-c]py rid iny 1, 7-(3,4-dihydro)-1 H-tiopyrano[4,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H tiopyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-tiopyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihyd ro)-1 H-tiopyrano[4,3-c]pyridinyi, 8-(3,4-dihydro)-1 H-tiopyrano[3,4-c]pyridinyl, 8-(3,4 dihydro)-2H-tiopyrano[2,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-tiopyrano[2,3-b]pyridinyl 2-(5,6-dihydro)-1 H-tiopyrano[3,4-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H-tiopyrano[4,3-b] pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-tiopyrano[3,2-b]pyridinyl, 5-benzo[b]tiofenyl, 4-ben zo[b]tiofenyl, 6-benzo[b]tiofenyl, 7-benzo[b]tiofenyl, 5-(2,3-dihydro)-benzo[b] tiofenyl, 4-(2,3-dihydro)-benzo[b]tiofenyl, 6-(2,3-dihydro)-benzo[b]tiofenyl, 7-(2,3 dihydro)-benzo[b]tiofenyl, 4-(1,3-dihydro)-benzo[c]tiofenyl, 5-(1,3-dihydro)-ben zo[c]tiofenyl, 5-(3,4-dihydro)-1H-2-benzotiopyranyl, 6-(3,4-dihydro)-1H-2- benzo tiopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-1 Η-2-benzotiopyranyl, tiopyranyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-1-benzotiopyranyl, tiopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-1-benzotiopyranyl alebo 8-(3,4-dihydro)-2H-1-benzo tiopyranyl;
alebo člen vybraný zo skupiny, ktorú tvorí 4-chinolinyl, 5-chinolinyl, 6 chinolinyl, 7-chinolinyl, 1-cyklohexenyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 2 imidazolyl, 4-imidazolyl, 2-benzotiazolyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzimidazolyl, 2
8-(3,4-dihydro)-1 Η-2-benzo 6-(3,4-dihydro)-2H-1 -benzo
- 14oxazolyl, 4-oxazolyl, 2-tiazolyl, 3-izoxazolyl, 5-izoxazolyl, 5-metyl-3-izoxazolyl, 5fenyl-3-izoxazolyl, 4-tiazolyl, 3-metyl-2-pyrazinyl, 5-metyl-2-pyrazinyl, 6-metyl-2pyrazinyl, 5-chlór-2-tienyl, 3-furyl, benzofuran-2-yl, benzo.tien-2-yl, 2H-1benzopyran-3-yl, 2,3-dihydrobenzopyran-5-yl, 1-metylimidazol-2-yl, chinoxalin-2-yl, piperon-5-yl, 4,7-dichlórbenzoxazol-2-yl, 2,4-dimetylpyrimidin-2-yl, 4-metylpyrimidin-2-yl, 2,4-dimetylpyrimidin-6-yl, 2-metylpyrimidin-4-yl, 4-metylpyrimidin-6yl, 6-chlórpiperon-5-yí, 5-chlórimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl, 1-H-inden-3-yl, 1-H-2metyl-inden-2-yl, 3,4-dihydronaft-1-yl, S-4-izopropenylcyklohexen-1-yl alebo 4dihydronaft-2-yl.
Nové alfa-substituované pyrimidín-tioalkylové zlúčeniny vzorca I zahrnujú zlúčeniny, kde R1 nie je 2- alebo 3-pyridinyl, prípadne substituovaný C1-C4 alkylom, atómom halogénu, -NH2 alebo -OH, keď m je 0, Y je S, R13 je -H, R12 je -H alebo C1-C4 alkyl, R4 je -H, -OH alebo -NH2l R5 je -H, halogén alebo C1-C4 alkyl a. R6 je zo skupiny, ktorú tvorí -H, halogén alebo -OH.
Výhodné nové alfa-substituované pyrimidín-tioalkylové a alkyléterové zlúčeniny vzorca IA proti AIDS zahrnujú zlúčeniny, kde Y je S a m je 0.
Ďalšie výhodné nové alfa-substituované pyrimidín-tioalkylové a Ikyléterové zlúčeniny vzorca IA proti AIDS zahrnujú zlúčeniny, kde Y je S a m je 0, R12 je -CH3 a R13 je-H.
Výhodnejšie nové alfa-substituované pyrimidín-tioalkylové a alkyléterové zlúčeniny vzorca IA proti AIDS zahrnujú zlúčeniny, kde Y je S a m je 0, R12 je -CH3, R13 je -H, R4 je -NH2, R5 je -H, R6 je -Cl, -CF3 alebo -CN a R1 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí
Najvýhodnejšie nové alfa-substituované pyrimidín-tioalkylové a alkyléterové zlúčeniny vzorca IA proti AIDS zahrnujú zlúčeniny, kde YjeSamjeO, R12 je
- 15tetrahydro)- 1,6-naftyridinyl tetrahydro)-2,6-naftyridinyl, tetrahydro)- 1,7-naftyridinyl tetrahydro)-1,7-naftyridinyl,
-CH3, r13 je -H, R4 je -NH2, R5 je -H, R6 je -CI, -CF3 alebo -CN a R1 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí 3-izochinolinyl, 1-izochinolinyl, 2-chinolinyl, 3-chinolinyl, 3(5,6,7,8-tetrahyd ro)-izochi nol inyl, 1 -(5,6,7,8-tetrahydro)-izoch inoliny 1, 2-(5,6,7,8tetrahydro)-chinolinyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)-chinolinyl, 3-(5,6-dihydro)-2H-2-pyridinyl, 1-(5,6-dihydro)-2H-2-pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-1 H-1 -pyridinyl, 3-(5,6-díhydro)1 H-l-pyridinyl, 5-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-furo[3,2-c]pyridinyl, 4-furo[2,3-c]-pyridinyl, 7furo[2,3-c]pyridinyl, 6-furo[2,3-b]pyridinyl, 5-furo[3,2-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)furo[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-furo[3,2-c]pyridinyl, 4-(2,3-dihydro)4uro[3,2cjpyridinyl, 7-(2,3-dihydro)-furo[3,2-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-furo[2,3-bj- pyridinyl,
5- (2, 3-dihydro)-furo[2,3-b]pyridinyl, 6-(1,3-dihydro)-furo[3,4-c]pyridinyl, 4-(1,3dihydro)-furo[3,4-c]pyridinyl, 2-(5,7-dihydro)furo[3,4-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2Hpyrano[2,3-c]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-1 H-pyrano[3,4-c]-pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)1 H-pyrano[4,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4dihydro)-2H-pyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-1 H-pyrano[4,3-c]-pyri-dinyl, 8(3,4-dihydro)-1 H-pyrano[3,4-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-c]pyridinyl,
7-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-1H-pyra-no[3,4-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H-pyrano[4,3-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H-pyrano[4,3bjpyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-b]pyridinyl, 5-1 H-pyrolo[2,3-c]-pyridinyl,
6- 1 H-py rolo[2,3-cjpyrid iny 1, 4-1 H-pyrolo[3,2-c]pyrid iny 1, 7-1 H-pyrolo[2,3-c]py rid inyl,
6-1 H-pyrolo[2,3-b]pyrid inyl, 5-1 H-pyrolo[3,2-b]pyridiny1, 5-(2,3-dihydro)-1 Hpyrolo[2,3-c]py rid inyl, 6-(2,3-d ihydro)-1 H-pyrolo[3,2-cjpyridiny 1, 4-(2,3-d ihyd ro)-1Hpy rolo[3,2-c]pyrid iny I, 7-(2,3-d ihyd ro)-1 H-pyrolo[2,3-c]py rid i nyl, 6-(2,3-dihydro)-1 Hpyrolo[2,3-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-1 H-pyrolo[3,2-b]pyridinyl, 6-(1,3-dihydro)- 1Hpyrolo[3,4-cjpyridinyl, 4-(1,3-dihydro)-1 H-pyrolo[3,4-c]py rid i ny 1, 2-(5,7-dihydro)-1 Hpyrolo[3,4-b]pyridinyl, 6-1,7-naftyridinyl, 6-2,7-naftyridinyl, 7-2,6-2,6-naftyridinyl, 82,7-naftyridinyl, 8-1,7-naftyridinyl, 7-1,8-naftyridinyl, 2-1,7-naftyridinyl, 2-1,6naftyridinyl, 6-1,5-naftyridinyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)-1,7-naftyridinyl, 6-(1,2,3,4tetrahydro)-2,7-naftyridinyl, 7-(1,2,3,4-tetrahydro)-2,6-naftyridinyl, 7-(1,2,3,45-(1,2,3,4-tetrahyd ro)-1,6-nafty rid inyl, 5-(1,2,3,48-(1,2,3,4-tetrahydro)-2,7-naftyridinyl, 8-(1,2,3,47-(1,2,3,4-tetrahydro)-1,8-naftyridinyl, 2-(5,6,7,82-(5,6,7,8-tetrahydro)-1,6-naftyridinyl, 6-(1,2,3,4- 16tetrahydro)-1,5-naftyridinyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 5-(1,2,3,4-tetrahydro)-naftyl, 6 (1,2,3,4-tetrahydro)-naftyl, 4-(2,3-dihydro)-1 H-indenyl, 5-(2,3-dihydro)-1 H-indenyl 5-benzofuranyl, 4-benzofuranyl, 6-benzofuranyl, 7-benzofuranyl, 5-(2,3-dihydro) benzofuranyl, 4-(2,3-dihydro)-benzofuranyl, 6-(2,3-dihydro)-benzofuranyl, 7-(2,3 dihydro)-benzofuranyl, 4-(1,3-dihydro)-izobenzofuran, 5-(1,3-dihydro)-izobenzo furán, 4-1 H-indolyl, 5-1 H-índolyl, 6-1 HÍ-indolyl, 7-1 H-indolyl, 4-(2,3-dihydro)-1H indolyl, 5-(2,3-dihydro)-1 H-indolyl, 6-(2,3-dihydro)-1 H-indolyl, 7-(2,3-dihydro)-1H indolyl, 4-(1,3-dihydro)-1 H-izoindolyl, 5-(1,3-dihydro)-1 H-izoindolyl, 5-(3,4-dihydro) 1 Η-2-benzopyranyl, 6-(3,4-d ihyd ro)-1 Η-2-benzopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-1 H-2 benzopyranyl, 8-(3,4-dihydro)-1 Η-2-benzopyranyl, 5-(3,4-dihydró)-2H-1 -benzopyra nyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-1-benzopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-1-benzopyranyl, 8-(3,4 dihydro)-2H-1-benzopyranyl, 5-(1,2,3,4-tetrahydro)-izochinolinyl, 6-(1,2,3,4 tetrahydro)-izochinolinyl, 7-(1,2,3,4-tetrahydro)-izochino-linyl, 8-(1,2,3,4-tetrahyd ro)-izochinolinyl, 5-(1,2,3,4-tetrahydro)-chinolinyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)-chinolinyl 7-(1,2,3,4-tetrahydro)-chinolinyl, 8-(1,2,3,4-tetrahydro)-chinoliny I, 5-tieno[2,3 c]pyridinyl, 6-tieno[3,2-c]pyridinyl, 4-tieno[3,2-c]pyridinyl, 7-tieno[2,3-c]pyridinyl, 6 tieno[2,3-b]pyridinyl, 5-tieno[3,2-b]-yridinyl, 5-(2,3-dihydro)-tieno[3,2-c]pyridinyl, 6 (2,3-dihydro)-tieno[3,2-b]pyridinyl, 4-(2,3-dihydro)-tieno[3,2-b]-pyridinyl, 7-(2,3 dihydro)-tieno[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-tieno[2,3-b]-pyridinyl, 5-(2,3-dihydro) tieno[3,2-b]pyridinyI, 6-(1,3-dihydro)-tieno[3,4-c]pyridinyI, 4-(1,3-dihydro)-tieno[3,4 cjpyridiny1, 2-(5,7-dihydro)-tieno[3,4-b]pyridinyl, 6-(3,4-di-hydro)-1 H-tiopyrano[2,3 cjpyrid iny 1, 6-(3,4-dihydro)-1 H-tiopyrano[3,4-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-1 H-tio pyrano[4,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-tiopyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro) 2H-tiopyrano-[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-1 H-tiopy-rano[4,3-c]pyridinyl, 8-(3,4 dihydro)-1H-tiopyrano[3,4-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-2H-tiopyrano[2,3-c]pyridinyl 7-(3,4-dihydro)-2H-tiopyrano[2,3-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H-tiopyrano[4,3-b] pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-tiopyrano[3,2-b]pyridinyl, 5-benzo[b]tiofenyl, 4-ben zo[b]tiofenyl, 6-benzo[b]tiofenyl, 7-benzo[b]tiofenyl, 5-(2,3-dihydro)-benzo[b] tiofenyl, 4-(2,3-dihydro)-benzo[b]tiofenyl, 6-(2,3-dihydro)-benzo[b]tiofenyl, 7-(2,3 dihydro)-benzo[b]tiofenyl, 4-(1,3-dihydro)-benzo[c]tiofenyl, 5-(1,3-dihydro)-ben zo[c]tiofenyl, 5-(3,4-dihydro)-1 Η-2-benzotiopyranyl, 6-(3,4-dihydro)-1 Η-2-benzotio pyranyl, 7-(3,4-dihydro)-1 Η-2-benzotiopyranyl, 8-(3,4-di-hydro)-1 Η-2-benzotio
- 17pyranyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-1-benzotiopyranyl, 6-(3,4-di-hydro)-2H-1-benzotiopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-1-benzotiopyranyl, 8-(3,4-dihydro)-2H-1-benzotiopyranyl;
a najvýhodnejší člen je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí 3-izochinolinyl, 1izochinolinyl, 2-chinolinyl, 3-chinolinyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)-izochinolinyl, 1(5,6,7,8-tetrahydro)-izochinolinyl, 2-(5,6,7,8-tetrahydro)-chinolinyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)-chinolinyl, 3-(5,6-dihydro)-2H-2-pyridinyl, 1-(5,6-dihydro)-2H-2-pyridinyl, 2(5,6-dihydro)-1 H-1 -pyridinyl, 3-(5,6-dihydro)-1 H-1-pyridinyl, 5-furo[2,3-c]pyridinyl, 6furo[2,3-c]pyridinyl, 4-furo[2,3-c]pyridinyl, 7-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-furo[2,3-bjpyridinyl, 5-furo[2,3-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)furo[3,2-c]pyridinyl, 4-(2,3-dihydro)-furo[3,2-c]pyridinyl, 7-(2,3-dihydro)-furo[3,2-cjpyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-furo[2,3-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-furo[2,3-b]pyridinyl, 6(1,3-dihydro)-furo[3,4-c]pyridiny1, 4-(1,3-dihydro)-furo[3,4-c]pyridiny1, 2-(5,7-dihydro)-furo[3,4-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-c]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)1 H-pyrano[3,4-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-1H-pyrano[4,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4dihydro)-lH-pyrano[4,3-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-1 H-pyrano[3,4-c]pyridinyl, 8-(3,4dihydro)-2H-pyrano[2,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-b]pyridinyl, 2(5,6-dihydro)-1 H-pyrano[4,3-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H-pyrano[4,3-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-b]pyridinyl.
Pyrimidín-tioalkylové zlúčeniny vzorca I sa všeobecne a najčastejšie pripravujú reakciou 2-merkaptopyrimidínu s vhodným alkylačným činidlom, viď napríklad schéma A.
Keď R12 a R13 sú rovnaké alebo rôzne, zlúčeniny všeobecného vzorca I (ako aj IA a IB) sa dostanú ako racemická zmes a obsahujú R a S izoméry, ktoré je možné rozdeliť z racemickej zmesi HPLC s použitím chirálnej kolóny, ako je Chiralcel OD-H s elúciou vhodnou zmesou rozpúšťadiel, ako je izopropanol/hexán. R a S izoméry vzorca I (R12 a R13 sú rôzne) sa pripravia z vhodného chirálneho halogenidu (alebo mesylátu) II (viď schéma B). Vhodný chirálny halogenid (alebo mesylát) II sa pripraví z chirálneho alkoholu IV. Vhodný chirálny alkohol IV sa môže pripraviť z vhodného ketónu V pomocou vhodného redukčného činidla, ako sú (+) alebo (-) diizopinokamfelchlórboran alebo iné chirálne redukčné činidlá
- 18známe v danej oblasti techniky. Vhodný chirálny alkohol IV sa tiež pripraví rozdelením racemického alkoholu VII enzymatickou hydrolýzou vhodného racemického acetátu VI vhodným enzýmom, ako sú PS-30 aminolipáza alebo L1754 typ VII z candidae cylindracea alebo iný enzým známy v danej oblasti techniky. Vhodný chirálny alkohol IV sa tiež pripraví rozdelením racemického alkoholu VII enzymatickou esterifikáciou (ako je acetylácia alebo butyráeia) racemického alkoholu VII (aby sa dostal chirálny VIII) vhodným enzýmom, ako je bravčová pankreatická lipáza alebo iný enzým známy v danej oblasti techniky.
a-Substituované pyrimidín-tioalkylové a alkyléterové zlúčeniny vzorca I zahrnujú zlúčeniny z príkladov 193 až 291. Výhodné sú zlúčeniny proti AIDS z • príkladov 230, 231, 23, 234, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 246, 247, 248,
249, 250, 251, 252, 256, 269, 270, 271, 272, 273, 277, 194, 199, 203, 207, 282,
283, 284, 285, 286, 287, 289, 290, 297, 299 a výhodne 237, 238, 239, 246, 289,
290, 297, 299 a najvýhodnejšie 290, 297, 299 a ich soli (napríklad 302, 306 a 301).
Pyrimidín-tioalkylové a alkyléterové zlúčeniny vzorca I tvoria kyslé adičné soli, ako sú mesylát, hydrocglorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, fosfát, acetát, propionát, laktát, maleát, malát, jantaran, vínan a podobne. Farmaceutický prijateľné soli zahrnujú tak anorganické ako aj organické bázy. Farmaceutický prijateľné soli zahrnujú soli nasledujúcich báz, napríklad hydroxid, amoniak, trometanamín (THAM), 2-amino-2-(hydroxymetyl)-1,3-propándiol. Vhodné katióny zahrnujú napríklad sodík, draslík, vápnik a horčík.
Pyrimidín-tioalkylové a alkyléterové zlúčeniny vzorca I sú užitočné ako inhibítor vírusovej reverznej transkriptázy, enzýmu nevyhnutného na replikáciu vírusu ľudskej imunodeficiencie a teda by boli užitočné na liečenie takých chorôb, ako je AIDS.
Výraz ľudský retrovírus (HRV) zahrnuje vírus ľudskej imunodeficiencie typu I alebo jeho kmene zrejmé odborníkom, ktoré patria k rovnakým alebo príbuzným rodom vírusov a ktoré spôsobujú u ľudí podobné fyziologické účinky ako rôzne ľudské retrovírusy.
Pacienti, ktorí by sa liečili by boli jednotlivci: 1) infikovaní jedným alebo viacerými kmeňmi ľudských retroví rusov, stanovených prítomnosťou buď merateľných vírusových antičastíc alebo antigénov v sére a 2) majúcimi buď
- 19symptomatickú infekciu definujúcu AIDS, ako je a) roztrúsená histopiazmóza, b) isosporiasis, c) bronchiálny a pľúcny candidiasis vrátane pneumocystickej pneumónie, d) ne-Hodgkinov lymfóm alebo e) Kaposiho sarkóm, a pokiaľ majú menej ako šesťdesiat rokov, alebo majú absolútny počet CD4+ lymfocytov menší ako 200/mm3 v periférnej krvi.
Zlúčeniny vzorca I môžu byť podávané orálne. Vhodné dávkové formy zahrnujú tablety, kapsuly, suspenzie, roztoky a tinktúry. Účinné množstvo je od asi 0,1 do asi 500 mg/kg/deň.
Typická jednotková dávka pre 70 kg človeka by bola od asi 10 do asi 2000 mg, výhodne od asi 100 do 1000 mg podávaná raz až šesťkrát denne.
Presné dávkovanie a frekvencia podávania závisí na danej použitej zlúčenine vzorca IA, na danom liečenom stave, závažnosti choroby, veku, telesnej hmotnosti, celkovom zdravotnom stave daného pacienta, iných liekoch, ktoré jednotlivec môže brať, ako je dobré známe odborníkom, a je možné ich presnejšie stanoviť meraním hladiny v krvi alebo koncentrácie zlúčenín vzorca IA v krvi pacienta a alebo iné odpovede pacienta'na danú situáciu, ktorá sa lieči.
Pacienti, ktorí sú HIV pozitívni, avšak bez symptómov, by boli liečení nižšími dávkami (asi od 0,2 do 100 mg/kg/deň). ARC (komplex spojený s AIDS) a pacienti s AIDS by boli typicky liečení vyššími orálnymi dávkami (asi od 1 do 500 mg/kg/deň).
Pyrimidín-tioalkylové a alkyléterové zlúčeniny vzorca IA proti AIDS tohto vynálezu sa môžu použiť v kombinácii s (alebo postupne s) inými protivírusovými látkami, akými sú AZT, ddl, ddC alebo s nenukleozidovými látkami proti AIDS, ako to opisuje prihláška vynálezu s poradovým číslom 08/400,095, podaná 7. marca 1995, medzinárodná prihláška číslo WO91/09849, publikovaná 11. júla 1991 a medzinárodná prihláška číslo WO93/01181, publikovaná 21. januára 1993 a s inhibítormi proteázy.
Užitočnosť pyrimidín-tioalkylových a alkyléterových zlúčenín vzorca I proti AIDS tohto vynálezu je možné stanoviť podľa ich schopnosti inhibovať vírusovú reverznú transkriptázu, enzým nevyhnutný na replikáciu vírusu ľudskej imunodeficiencie. Tento enzým má charakteristiky, ktoré ho odlišujú od iných bunkových polymeráz a je jediným enzýmom, ktorý sa nenachádza v
-20neinfikovaných bunkách. Vírusová reverzná transkriptáza (divoký typ) sa nachádza v extraktoch z bakteriálnych klonov, pripravených podľa spôsobu opísaného v AIDS vírusová reverzná transkriptáza, definovaná vysokou hladinou expresie v Escherichia coli, EMBO J. 6:3133 až 3137 (1987). P236L vírusová reverzná transkriptáza sa získa podľa PNAS 90: 4713 až 4717 (1993). Inhibícia tohto enzýmu sa stanoví testom voľných buniek, ktorý meria hladinu rádioaktívnych prekurzorov zabudovaných do DNA. Extrakty pripravené postupom podľa Science, 1125 až 1129 (1981) sa inkubujú v zmesi inhibítora, 20 mM ditiotreitolu, 60 mM chloridu sodného, 0,05% NP-40, 10 mM chloridu horečnatého, 50 mM Tris pH 8,3, 10 μΜ [35S] značeného deoxynukleozid-5'-trifosfátu, 10 pg/ml RNA vzoru (poly rC alebo poly rG) a 5 pg/ml DNA priméru (oligo dG alebo oligo dT) 30 minút pri 37 °C. Zabudovanie rádioaktívneho prekurzora sa stanoví nanesením alikvotných dávok reakčnej zmesi na DE81 papier, premytím papiera, aby sa odstránil nezabudovaný prekurzor, sušením a stanovením počtov. Výsledky (IC50 znamená koncentráciu, v pM lieku, potrebnú na inhibíciu aktivity reverznej transkriptázy (P236L a divoký typ) v rozsahu 50 %) z rôznych testov sa zjednotia a sú uvedené v Tabuľke I (P236L) a Tabuľke II (divoký typ).
Definícia a konvencia
Definícia a vysvetlenie nižšie sú pre výrazy, ako sa používajú v celom dokumente, vrátane opisu a nárokov.
Konvencia pre vzorce a definícia premenných
Chemické vzorce predstavujúce rôzne zlúčeniny alebo časti molekúl v opise a v nárokoch môžu obsahovať premenné substituenty mimo vyslovene definované štruktúrne rysy. Tieto premenné substituenty sú identifikované písmenom alebo písmenom nasledovaným číselným horným indexom, napríklad Z alebo R, kde i je celé číslo. Tieto premenné substituenty sú buď monovalentné alebo bivalentné, to znamená, že predstavujú skupinu pripojenú ku vzorcu jednou alebo dvoma chemickými väzbami. Napríklad skupina Z, by
-21 predstavovala bivalentnú premennú, pokiaľ by bola pripojená ku vzorcu CH3-C(=Zí)H. Skupiny R, a Rj by predstavovali monovalentné premenné substituenty, pokiaľ by boli pripojené ku vzorcu CH3-CH2-C(Ri)(Rj)H. Keď sa chemické vzorce píšu lineárnym spôsobom, ako tie vyššie uvedené, premenné substituenty v zátvorkách sú viazané na atóm bezprostredne vľavo od premenného substituenta v zátvorkách. Keď sú dva alebo viac premenných v zátvorkách, každý z nasledovných premenných substituentov je viazaný na atóm bezprostredne vľavo, ktorý nie je v zátvorkách. Teda vo vzorci oba R, a Rj sú viazané na predchádzajúci uhlíkový atóm.
Chemické vzorce alebo ich častí písané lineárnym spôsobom predstavujú atómy v lineárnom reťazci. Symbol všeobecne znamená väzbu medzi dvoma atómami reťazca. Teda CH3-O-CH2-CH(Rí)CH3 znamená zlúčeninu 2-substituovaný-1-metoxypropán. Podobne symbol = znamená dvojitú väzbu, napríklad CH=C(Rí)-O-CH3 a symbol '=“ znamená trojitú väzbu, napríklad HC^C-CH(Ri)CH2-CH3. Karbonylové skupiny sú predstavované jedným s dvoch spôsobov: -COalebo-C(=O)-, pričom sa dáva prednosť prvému pre jeho jednoduchosť.
Chemické vzorce cyklických (kruhových) zlúčenín alebo ich molekulárnych častí je možné predstaviť lineárnym spôsobom. Preto zlúčenina 4-chlór2-metylpyridín môže byť predstavená lineárnym spôsobom pomocou -N*=C(CH3)-CH=CCI-C=CH=C*H, kde uhlíkové atómy označené hviezdičkou sú navzájom spojené, čo vedie ku kruhu. Podobne je možné cyklický molekulárny fragment 4-(etyl)-1-piperazinyl predstaviť ako -N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2.
Pevná cyklická (kruhová) štruktúra pre ktorúkoľvek zlúčeninu tu definuje orientáciu vzhľadom na rovinu kruhu pre substituenty pripojené ku každému uhlíkovému atómu pevnej cyklickej štruktúry. U nasýtených zlúčenín, ktoré majú dva substituenty pripojené ku každému uhlíkovému atómu, ktorý je časťou cyklického systému, -C(Xi)(X2)- dva substituenty môžu byť buď v axiálnej alebo ekvatoriálnej polohe ku kruhu a môžu sa meniť medzi axiálnou alebo ekvatoriálnou polohou. Ale poloha oboch substituentov vzhľadom na kruh a navzájom zostáva pevná. Zatiaľ čo oba substituenty časom môžu ležať v rovine kruhu (ekvatoriálne) skôr ako nad alebo pod rovinou (axiálne), jeden substituent je vždy nad druhým. V
-22chemických štruktúrnych vzorcoch, predstavujúcich také zlúčeniny, kde (Xi) substituent, ktorý je pod iným (X2) substituentom bude označený ako v alfa (a) konfigurácii a je identifikovaný zlomenou, čiarkovanou alebo bodkovanou čiarou k uhlíkovému atómu, napríklad symbolom alebo Zodpovedajúci substituent (X2), ktorý je nad iným (X^ je identifikovaný ako v beta (β) konfigurácii a je označený neprerušovanou čiarou k uhlíkovému atómu.
Keď premenný substituent je bivalentný, valencie môžu byť označené spoločne, oddelene alebo súčasne pri definícii premennej. Napríklad premenná R' pripojená k uhlíkovému atómu ako -C(=Ri)- by mohla byť bivalentná a mohl a by byť definovaná ako oxo alebo keto (teda tvoriť karbonylovú skupinu -(CO)-) alebo ako dva separátne pripojené monovalentné premenné substituenty alfa-Rj_j a betaRj_k. Keď je bivalentná premenná R, definovaná ako pozostávajúca s dvoch monovalentných premenných substituentov, konvencia používaná na definovanie bivalentnej premennej má tvar alfa-Ri.pbeta-Ri-k alebo nejakú jeho variáciu. V takomto prípade oba alfa-Rj.j aj beta-Rj.k sú pripojené k uhlíkovému atómu, aby dali -C(alfa-Rj-j)(beta-Ri-k). Keď napríklad bivalentná premenná R6 -C(R6)-je definovaná ako pozostávajúca z dvoch monovalentných premenných substituentov, dva monovalentné premenné substituenty sú alfa-R6-i:beta-R6-2...alfa-R6-9:beta-R6-io atď, čo dáva -C(alfa-R6-i)(beta-R6-2)-...-C(alfa-R6-9)(beta-R6-io) atď.. Podobne pre bivalentnú premennú Rn -C(=Rn)- sú dva monovalentné premenné substituenty alfa-Rn-i:beta-Rii.2. Pre cyklický substituent, u ktorého zvláštna alfa a beta orientácia neexistuje (napríklad v dôsledku prítomnosti dvojitej väzby uhlíkového atómu v kruhu) a pre substituent viazaný k uhlíkovému atómu, ktorý nie je časťou kruhu, uvedená konvencia sa tiež používa, ale alfa a beta označenie sa vynecháva.
Rovnako ako bivalentné premenné môžu byť definované ako dva monovalentné premenné substituenty, dva separátne monovalentné premenné substituenty môžu byť definované ako spolu tvoriace bivalentnú premennú. Napríklad vo vzorci -Ci(Rj)H-C2(Rj)H- (Ci a C2 definujú ľubovoľne prvý a druhý uhlíkový atóm) R, a Rj môžu byť definované ako spolu tvoriace (1) druhú väzbu medzi Ct a C2 alebo (2) bivalentnú skupinu, ako je oxa (-O-) a vzorec teda opisuje
-23epoxid. Keď R, a Rj sú spojené, aby vznikla zložitejšia skupina, ako je skupina -X-Y-, jej orientácia je taká, že Ci v uvedenom vzorci je viazané k X a C2je viazané k Y. Teda podľa konvencie výraz ...Rj a Rj vzaté spolu, aby vznikol -CH2-CH2-O-CO-... znamená laktón, v ktorom karbonyl je viazaný k C2. Keď je však napísané ...Rj a Rj vzaté spolu, aby vznikol -O-CO-CH2-CH2-..., konvencia znamená laktón, v ktorom karbonyl je viazaný k Cp
Počet uhlíkových atómov v premenných susbtituentov je naznačený jedným alebo dvoma spôsobmi. Prvá metóda používa predponu k celému menu premennej, ako Ci-C4, kde tak 1 ako aj 4 sú celé čísla, predstavujúce minimálny a maximálny počet uhlíkových atómov v premennej. Predpona je oddelená od premennej voľným miestom. Napríklad C1.C4 alkyl znamená alkyl s až 4 uhlíkovými atómami (vrátane ich izomérnych foriem pokiaľ nie je vyslovene uvedený opak). Kdekoľvek, kde sa uvádza táto jediná predpona, predpona ukazuje celkový obsah uhlíkových atómov v definovanej premennej. Preto C2-C4 alkoxylkarbonyl znamená skupinu CH3-(CH2)n-O-CO-, kde n je nula, jedna alebo dve. Podľa druhej metódy sa uvádza obsah uhlíkových.atómov v definícii len pre každú časť a je označený oddelene zahrnutím termínu Cj.Cj do zátvoriek a jej uvedením bezprostredne (bez voľného miesta) pred časť definície, ktorá sa definuje. Podľa tejto voliteľnej konvencie (Ci_C3)alkoxykarbonyl znamená to isté ako C2-C4 alkoxykarbonyl, pretože C1-C3 sa týka len obsahu uhlíkových atómov v alkoxylovej skupine. Podobne definícia C2-C6 alkoxyalkyl a (Ci-C3)alkoxy(Ci-C3)alkyl obe definujú alkoxyalkyly, obsahujúce 2 až 6 uhlíkových atómov, obe definície sa líšia v tom, že prvá dovoľuje, aby samotné alkoxy alebo alkylové časti mali 4 alebo 5 uhlíkových atómov, zatiaľ čo druhá definícia obmedzuje obe skupiny len na 3 uhlíkové atómy.
Keď nároky obsahujú zložitejší komplexný (cyklický) substituent na konci frázy, ktorá pomenúva/označuje daný substituent, bude označenie v (zátvorkách), ktoré bude zodpovedať rovnakému menu/označeniu v jednej zo schém, čo tiež ujasní chemický štruktúrny vzorec daného substituenta.
Definícia
Všetky teploty sú v stupňoch Celzia.
- 24TLC je tenkovrstvová chromatografia.
Chromatografia znamená stredotlakovú chromatografiu na silikagéli.
THF je tetrahydrofurán.
TBDMS znamená terc.-butyldimetylsilyl.
Soľanka znamená nasýtený roztok chloridu sodného.
NMR je nukleárna (protónová) magnetická spektroskopia, chemické pokusy sú uvádzané v ppm (d) dolu od tetrametylsilánu.
IR znamená infračervenú spektroskopiu.
MS je hmotnostná spektroskopia, vyjadrená ako m/e alebo hmotnosť/jednotka náboja. (M+H)+ znamená materský pozitívny ión spolu s atómom vodíka. El znamená elektrónový impakt. Cl znamená chemickú ionizáciu. FAB je bombardovanie rýchlymi atómami.
Éter znamená dietyléter.
Halogén znamená halogénový atóm (fluór, chlór, bróm a jód).
Farmaceutický prijateľný sa týka takých vlastností a/alebo látok, ktoré sú prijateľné pre pacienta z hľadiska farmakologického/toxikologického a pre vyrábajúceho farmaceutického chemika z hľadiska fyzikálno-chemického ohľadom zloženia, formulácie, stability, prijateľnosti pre pacienta a biodostupnosti.
Pyridinyl sa týka pyridylovej skupiny ako je definovaná podľa nomenklatúry IUPAC. Napríklad 2-pyridyl (pyridínový kruh substituovaný v 2-polohe).
Keď sú použité dvojice rozpúšťadiel, pomery použitých rozpúšťadiel sú objem/objem (o/o).
HIV znamená HIV-1 (divoký typ alebo jeho mutanty odolné voči liekom), napríklad M41L, K65N, K67L, K70R, L74V, V75T, A98G, L1001, K103E, K103N, K103Q, V106A, V1081, E138K, V179D, V179E, Y181C, Y188H, Y188L, G190A, T215Y, T215F, K219Q, K219E, P236L, K238T.
Liečenie znamená inhibíciu vírusu HIV a bude sa líšiť podľa nakazených pacientov. U pacientov HIV pozitívnych (nakazených), ktorí sú však bez príznakov, pyrimidín-tioalkylové deriváty vzorca IA spomalia alebo zabránia prepuknutiu celkom rozvinutej AIDS. U jednotlivcov, ktorí majú celkom rozvinutú AIDS“ pyrimidín-tioalkylové a alkyléterové deriváty vzorca IA predĺžia čas prežitia týchto jednotlivcov.
-25Pyrimidín-tioalkylové a alkyléterové deriváty vzorca I (ako aj vzorcov IA a IB) zahrnujú alfa-substituované pyrimidíntioalkylové a alkyléterové zlúčeniny. Všetky odkazy na pyrimidín-tioalkylové a alkyléterové zlúčeniny a na pyrimidíntioalkylové a alkyléterové zlúčeniny proti AIDS zahrnujú alfa-substituované pyrimidín-tioalkylové a alkyléterové zlúčeniny, pokiaľ nie je vyslovene uvedené inak.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Veríme, že odborníci môžu s využitím predchádzajúceho opisu bez ďalších podrobností využiť tento vynález v najplnšom rozsahu. Nasledujúce výhodné špecifické uskutočnenia sú teda konštruované len ako vysvetľujúce, nie však limitujúce zvyšok prihlášky akýmkoľvek spôsobom.
Príklad 1
Príprava 4-amino-6-hydroxy-2-(2,6-difluórfenylmetyltio)pyrimidín (zlúčenina číslo 1)
Monohydrát 4-amino-6-hydroxy-2-merkaptopyrimidínu (1,61 g, 10,0 mmol) sa suspenduje v 10 ml 50% etanolu a potom reaguje s tuhým hydroxidom sodným (440 mg, 11,0 mmol) a mieša sa, pokiaľ sa tuhá látka nerozpustí. Pridá sa 2,6difluórbenzylbromid (2,17 g, 10,5 mmol) a reakčná zmes zahrieva na reflux 1,5 hodiny. Po ochladení na 22 °C sa tuhá látka zoberie, premyje sa vodou, potom sa suší na vzduchu. Titulná zlúčenina sa rekryštalizuje z etanolu, teplota topenia je 245 až 246 °C.
Podľa všeobecného postupu z príkladu 1 a s nekritickými obmenami, ale za použitia vhodných halogenidov, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
-26Príklad/zlúčenina číslo 2
4-amino-2-(benzyltio)-6-hydroxypyrimidín, teplota topenia 236 až 239 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 3
4-amino-2-(2-metylfenylmetyltio)-6-hydroxypyrimidín, teplota topenia 250 až 251 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 4
4-amino-2-(3-metylfenylmetyltio)-6-hydroxypyrimidín, teplota topenia 230 až 231 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 5
4-amino-2-(4-metylfenylmetyltio)-6-hydroxypyrimidín, teplota topenia 266 až 267 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 6
4-amino-2-(3-trifluórmetylfenylmetyltio)-6-hydroxypyrimidín, teplota topenia 222 až 223 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 7
4-amino-2-(3-metoxyfenylmetyltio)-6-hydroxypyrimidín, teplota topenia 206 až 207 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 8
4-amino-2-(4-metoxyfenylmetyltio)-6-hydroxypyrimidín, teplota topenia 231 až 234 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 9
4-amino-2-(3-fluórfenylmetyltio)-6-hydroxypyrimidín, teplota topenia 92 až 93 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 10
4-amino-2-(3-chlórfenylmetyltio)-6-hydroxypyrimidín, teplota topenia 84 až 85 °C.
-27Príklad/zlúčenina číslo 11
4-amino-2-(3-brómfenylmetyltio)-6-hydroxypyrimidín, teplota topenia 194 až 196 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 12
4-amino-2-(3-jódfenylmetyltio)-6-hydroxypyrimidín, teplota topenia 208 až 209 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 13
4-amino-2-(3-nitrofenylmetyltio)-6-hydroxypyrimidín, teplota topenia 263 až 264 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 14
4-amino-2-(3-karbometoxyfenylmetyltio)-6-hydroxypyrimidín, teplota topenia NMR: (DMSO-d6) 8,01 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,8, 1H), 7,74 (d, J = 7,8, 1 H), 7,45 (t, J = 7,8, 1 H), 6,55 (s, 2H), 4,95 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,84 (s, 3H).
Príklad/zlúčenina číslo 15
4-amino-2-(4-t-butylfenylmetyltio)-6-hydroxypyrimidín, teplota topenia 263 až 264 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 16
4-amino-2-(3,4-difluórfenylmetyltio)-6-hydroxypyrimidín, teplota topenia 222 až 224 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 17
4-amino-2-(3,4-dichlórfenylmetyltio)-6-hydroxypyrimidín, teplota topenia 255 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 19
Príklad/zlúčenina číslo 18
4-amino-2-(3,5-dichlórfenylmetyltio)-6-hydroxypyrimidín, teplota topenia 276 až
277 °C.
-284-amino-2-(3,4-dichlórfenylmetyltio)-6-hydroxypyrimidín, teplota topenia 278 až
279 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 20
4-amino-5-(3,5-dibrómfenylmetyltio)-6-hydroxypyrimidín, teplota topenia 288 až 289 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 21
4-amino-5-cyklohexyl-2-(benzyltio)-6-hydroxypyrimidín, teplota topenia 195 až 196 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 22
4-amino-5-izopropyl-2-(benzyltio)-6-hydroxypyrimidín, teplota topenia 170 až 171 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 23
4-amino-2-(2-pyridylmetyltio)-6-hydroxypyrimidín, teplota topenia 219 až 220 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 24
4-amino-2-(2-(3-etoxy)pyridylmetyltio)-6-hydroxypyrimidín, teplota topenia 214 až 216 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 25
4-amino-2-(3-pyridylmetyltio)-6-hydroxypyrimidín, teplota topenia 210 až 212 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 26
4-amino-2-(1-naftylmetyltio)-6-hydroxypyrimidín, teplota topenia 240 až 242 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 27
4-amino-2-(2-naftylmetyltio)-6-hydroxypyrimidín, teplota topenia 247 až 249 °C.
- 29Príklad/zlúčenina číslo 28
4-amino-2-(6,7-difluór-2-naftylmetyltio)-6-hydroxypyrirŤiidín, teplota topenia 281 až
283 (rozklad) °C.
Príklad/zlúčenina číslo 29
4-amino-2-(2-cholinylmetyltio)-6-hydroxypyrimidín,
NMR: (DMSO-de) 8,33 (d, J = 8,4, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,76 (dt, Jd = 7,68 (d, J = 8,4, 1 H), 7,59 (dt, Jd = 1,2, Jt = 7,6, 1 H), 6,58 (s, 2H), 4,97 (s, 1 H), 4,63 (s, 2H).
Príklad/zlúčenina číslo 30
4-amino-2-(6-chlór-5-piperonylmetyltio)-6-hydroxypyrimidín, teplota topenia 254 až 255 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 32
4-amino-2-(E-styrylmetyltio)-6-hydroxypyrimidín, teplota topenia 253 až 254 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 33
4-amino-2-(propargyltio)-6-hydroxypyrimidín, teplota topenia 193 až 198 °C.
Príklad 34
Príprava 4-amino-6-chlór-2-(2,6-difluórfenylmetyltio)-6-hydroxypyrimidínu (zlúčenina číslo 34)
4-amino-6-hydroxy-2-(2,6-difluórfenylmetyltio)pyrimidín (1,33 g, 4,94 mmol, zlúčenina číslo 1) a 2-pikolín (0,5 ml) sa zahrieva cez noc v refluxujúcom POCI3 (6 ml). Po odstránení prebytku rozpúšťadla zvyšok reaguje s ľadom a potom sa
-30refluxuje 30 minút. Vodná vrstva sa dekantuje a zvyšok reaguje s prebytkom NH4OH a refluxuje sa 30 minút. Po ochladení sa tuhá látka zoberie, premyje sa vodou a potom sa rekryštalizuje z toluénu, teplota topenia 154 °C.
Podľa všeobecného postupu z príkladu 34 a s nekritickými obmenami, ale vychádzajúc z vhodných hydroxypyrimidínov, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
Príklad/zlúčenina číslo 34A
4-amino-6-chlór-2-(benzyltio)-pyrimidín, teplota topenia 112 až 114,6 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 35
4-amino-6-chlór-2-(2-metylfenylmetyltio)-pyrimidín, teplota topenia 129 až 131 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 36
4-amino-6-chlór-2-(3-metylfenylmetyltio)-pyrimidín, teplota topenia 97 až 99 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 37
4-amino-6-chlór-2-(4-metylfenylmetyltio)-pyrimidín, teplota topenia 95 až 96 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 38
4-amino-6-chlór-2-(3-trifluórmetylfenylmetyltio)-pyrimídín, teplota topenia 95 až 96 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 39
4-amino-6-chlór-2-(3-metoxyfenylmetyltio)-pyrimidín, teplota topenia 100 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 40
4-amino-6-chlór-2-(4-metoxyfenylmetyltio)-pyrimidín, teplota topenia 118 až 120 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 41
4-amino-6-chlór-2-(3-fluórfenylmetyltio)-pyrimidín, teplota topenia 97 až 99 °C.
-31 Príklad/zlúčenina číslo 42
4-amino-6-chlór-2-(3-chlórfenylmetyltio)-pyrimidín, teplota topenia 103 až 105 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 43
4-amino-6-chlór-2-(3-brómfenylmetyltio)-pyrimidín, teplota topenia 91 až 93 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 44
4-amino-6-chlór-2-(3-jódfenylmetyltio)-pyrimidín, teplota topenia 109 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 45
4-amino-6-chlór-2-(3-nitrofenylmetyltio)-pyrimidín> teplota topenia 117 až 119 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 46
4-amino-6-chlór-2-(3-karbometoxyfenylmetyltio)-pyrimidín, teplota topenia 169 až 171 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 47
4-amino-6-chlór-2-(4-t-butylfenylmetyltio)-pyrÍmidín, teplota topenia 124 až 126 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 48
4-amino-6-chlór-2-(3,4-difluórfenylmetyltio)-pyrimidín, teplota topenia 123 až 125 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 49
4-amiŕ)o-6-chlór-2-(3,4-dichlórfenylmetyltio)-pyrimidín, teplota topenia 172 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 50
4-amino-6-chlór-2-(3,5-dichlórfenylmetyltio)pyrimidín, teplota topenia 166 až 168 °C.
- 32Príklad/zlúčenina číslo 51
4-amino-6-chlór-2-(2,4-dichlórfenylmetyltio)pyrimidín, teplota topenia 144 až 147 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 52
4-amino-6-chlór-2-(3,5-dibrómfenylmetyltio)-pyrimidín, teplota topenia 184 až 186 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 53
4-amino-6-chlór-5-cyklohexyl-2-(benzyltio)-pyrimidín, teplota topenia 149 až 151 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 54
4-amino-6-chlór-5-izopropyl-2-(benzyltio)-pyrimidín, teplota topenia 83 až 85 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 55
4-amino-6-chlór-2-(2-pyridylmetyltio)-pyrimidín, teplota topenia 185 až 187 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 56
4-amino-6-chlór-2-(2-(3-etoxy)pyridylmetyltio)-pyrimidín, teplota topenia 151,5 až 154 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 57
4-amino-6-chlór-2-(3-pyridylmetyltio)-pyrimidín, teplota topenia 159 až 161 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 58
4-amino-6-chlór-2-(1-naftylmetyltio)-pyrimidín, teplota topenia 114 až 117 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 59
4-amino-6-chlór-2-(2-naftylmetyltio)-pyrimidín, teplota topenia 98 až 101 °C.
- 33Príklad/zlúčenina číslo 60
4-amino-6-chlór-2-(6,7-difluór-2-naftylmetyltio)-pyrimidín, teplota topenia 125 až 127 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 61
4-amino-6-chlór-2-(2-chinolínylmetyltio)-pyrimidín, teplota topenia 150 až 152 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 62
4-amino-6-chlór-2-(6-chlór-5-piperonylmetyltio)-pyrimidín, teplota topenia 157 až 159 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 64
4-amino-6-chlór-2-(E-styrylmetyltio)-pyrimidín, teplota topenia 117 až 120 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 65
4-amino-6-chlór-2-(2-naftylmetyltio)-pyrimidín, teplota topenia 76 až 78 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 66
4-amino-6-chlór-2-(propargyltio)-pyrimidín, teplota topenia, 137 až 140 °C.
Príklad 67
Príprava 4-amino-6-chlór-2-(3-brómfenylmetylsulfinyl)pyrimidínu (zlúčenina číslo 67)
Cl
Br
4-amino-6-chlór-2-(3-brómfenylmetyltio)pyrimidín (165 mg, 0,05 mmol, zlúčenina číslo 43) v 10 ml metylénchloridu reaguje s 50% mCPBA (172 mg, 0,5
-34mmol) a mieša sa 17 hodín. Tuhá látka sa zoberie filtráciou, premyje sa éterom a suší sa, teplota topenia je 216 až 217 °C.
Podľa všeobecného postupu z príkladu 67 a s nekritickými obmenami, ale vychádzajúc zo zlúčeniny číslo 59 4-amino-6-chlór-2-(2-naftylmetyltio)pyrimidínu, sa pripraví zlúčenina 4-amino-6-chlór-2-(2-naftylmetylsulfinyl)pyrimidín (zlúčenina číslo 68), teplota topenia je 222 až 223 °C.
Príklad 69
Príprava 4-amino-6-chlór-2-(3-brómfenylmetylsulfonyl)pyrimidínu (zlúčenina číslo 69)
4-amino-6-chlór-2-(3-brómfenylmetyltio)pyrimidín (660 mg, 2,0 mmol, zlúčenina číslo 43) v 5 ml kyseliny octovej reaguje s 30% H2O2 (1 ml) a mieša sa pri teplote miestnosti 72 hodín. Surový produkt sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa vodou, nasýteným roztokom hydrogénsiričitanu sodného a soľankou, suší sa síranom horečnatým a potom sa koncentruje vo vákuu. Materiál sa čistí chromatografiou s elúciou 1:1 etylacetát/hexán, teplota topenia je 191 až 192 °C.
Príklad 70
Príprava 4-amino-5-bróm-6-chlór-2-(2-naftylrnetyltio)pyrimidínu (zlúčenina číslo 70)
4-amino-6-chlór-2-(2-naftylmetyltio)pyrimidín (302 mg, 1,0 mmol, zlúčenina číslo 59) a hydrogénuhličitan sodný (100 mg, 1,2 mmol) sa rozpustí v 3 ml 50% metanolu a reaguje po kvapkách s roztokom brómu v metanole (0,92M, 1,1 mmol). Reakčná zmes sa odfarbí nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organický podiel sa premyje vodou, suší sa síranom horečnatým a potom sa koncentruje vo vákuu. Materiál sa čistí chromatografiou s elúciou 15:85 etylacetát/hexán, teplota topenia je 158 °C.
Podľa všeobecného postupu z príkladu 67 a s nekritickými obmenami sa 4amino-5-bróm-6-chlór-2-(2-pyridylmetyltio)pyrimidín, s teplotou topenia 119 až 120
-35°C, (zlúčenina číslo 71) pripraví zo zlúčeniny číslo 55 4-amino-6-chlór-2-(2pyridylmetyltio)pyrimidínu.
Príklad 72
Príprava 4,6-ľiydroxy-2-(fenylmetyltio)pyrimidínu (zlúčenina číslo 72)
Tiobarbiturová kyselina (5,22 g, 36,2 mmol) v 52 ml etanolu reaguje s 3,25M hydroxidom sodným (11,1 ml, 36,2 mmol) a zmes sa zahrieva na reflux 30 minút. Po krátkom ochladení sa pridá benzylbromid (4,3 ml, 36,2 mmol) a roztok sa zahrieva na reflux 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí a koncentruje za vákua. Vzniknutá tuhá látka sa prefiltruje a premyje studenou vodou a potom studeným etanolom, teplota topenia je nad 320 °C.
Podľa všeobecného postupu z príkladu 72 a s nekritickými obmenami, ale vychádzajúc z vhodného dihydroxypyrimidíntiónu, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
Príklad/zlúčenina číslo 73
4.6- dihydroxy-5-metoxy-2-(2-naftylmetyltio)pyrimÍdín, teplota topenia 248 až 249 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 74
4.6- dihydroxy-5-fluór-2-(2-naftylmetyltio)pyrimidín, teplota topenia nad 325 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 75
4,6-dihydroxy-5-metyl-2-(2-naftylmetyltio)pyrimidín, teplota topenia 285 až 286 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 76
4.6- dihydroxy-5-fluór-2-(2-pyridylmetyltio)pyrimidín, teplota topenia 195 (rozklad) °C.
Príklad/zlúčenina číslo 77
4.6- dihydroxy-2-(4-metoxyfenylmetyltio)pyrimidín, teplota topenia 207 až 208 °C.
-36Príklad 78
Príprava 4,6-dichlór-2-(benzyltio)-pyrimidínu (zlúčenina číslo 78)
2-(benzyltio)-4,6-hydroxypyrimidín (5,95 g, 25,4 mmol, zlúčenina číslo 72) reaguje s POCI3 (26 ml) a zahrieva sa na reflux 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí a prebytok POCI3 sa odstráni destiláciou vo vákuu. Horúci prebytok sa vleje na ľad a vodná vrstva sa neutralizuje tuhým NaOH na pH 7 až 8. Vodný roztok sa extrahuje trikrát etylacetátom a spojené organické látky sa premyjú zriedeným NaOH a soľankou, potom sa sušia síranom horečnatým. Roztok sa prefiltruje a koncentruje vo vákuu. Potom sa čistí destiláciou, teplota varu (26,6 Pa) 166 až 160, čo dá titulnú zlúčeninu.
NMR: (CDCI3) 7,433 (m, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,02 (s, 1H), 4,37 (s, 2H).
Podľa všeobecného postupu z príkladu 78 a s nekritickými obmenami, ale vychádzajúc z vhodného dihydroxypyrimidínu, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
Príklad/zlúčenina číslo 79
4,6-dichlór-5-metoxy-2-(2-naftylmetyltio)pyrimidín, teplota topenia 93 až 94 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 80
4,6-dichlór-5-fluór-2-(2-naftylmetyltio)pyrimidín, teplota topenia 80 až 81 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 81
4.6- dichlór-5-metyl-2-(2-naftylmetyltio)pyrimidín, teplota topenia 109 až 110 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 82
4.6- dichlór-5-fluór-2-(2-pyridylmetyltio)pyrimidín,
NMR: (CDCI3) 8,58 (d, J = 4,1, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 4,51 (s, 2H).
Príklad/zlúčenina číslo 83
4.6- dichlór-2-(4-metoxyfenylmetyltio)pyrimidín, teplota topenia 39 až 42 °C.
-37Príklad 84
Príprava 4-piperido-6-dichlór-2-(benzyltio)pyrimidínu (zlúčenina číslo 84)
4,6-dichlór-2-(benzyltio)pyrimidín (261 mg, 0,96 mmol), zlúčenina číslo 78) sa rozpustí v 3 ml metylénchloridu a reaguje s trietylamínom (0,17 ml, 1,20 mmol) a piperidínom (0,10, 1,06 mmol) a mieša sa pri teplote miestnosti 60 hodín. Reakcia sa skončí nasýteným roztokom chloridu amónneho, premyje sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, suší sa síranom horečnatým a koncentruje sa vo vákuu. Vzorka sa čistí chromatografiou s elúciou 1:3 etylacetát/hexán, teplota topenia 85 až 86 °C.
Podľa všeobecného postupu z príkladu 84 a s nekritickými obmenami, ale vychádzajúc z vhodne substituovaného amínu, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
Príklad/zlúčenina číslo 85
4-pyrolidino-6-chlór-2-(benzyltio)pyrimidín, teplota topenia 80 až 81 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 86
4-morfolino-6-chlór-2-(benzyltio)pyrimidín, teplota topenia 119 až 120 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 87
4-propylamino-6-chlór-2-(benzyltio)pyrimidín, teplota topenia 67 až 68 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 88
4-hydrazino-6-chlór-2-(benzyltio)pyrimidín, teplota topenia 136 až 138 °C.
Príklad 89
Príprava 4-amino-5-metoxy-6-chlór-2-(2-naftylfenylmetyltio)pyrimidínu (zlúčenina číslo 89)
4,6-dichlór-2-(2-naftylmetyltio)pyrimidín (1,40 g, 4,0 mmol, zlúčenina číslo 79) sa rozpustí v 10 ml acetonitrilu, reaguje s koncentrovaným hydroxidom amónnym (2 ml), potom sa zahrieva v zatavenej trubici na 120 °C 2,5 hodiny. Po
-38ochladení sa produkt prefiltruje, premyje sa vodou a suší sa, teplota topenia je 115 až 117 °C.
Podľa všeobecného postupu z príkladu 89 a s nekritickými obmenami, ale vychádzajúc z vhodného dichlórpyrimidínu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
Príklad/zlúčenina číslo 90
4-amino-5-metyl-6-chlór-2-(2-naftylmetyltio)-pyrimidín, teplota topenia 156 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 91
4-amino-5-fluór-6-chlór-2-(2-naftylmetyltio)-pyrimidín, teplota topenia 80 až 81 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 92
4-amino-5-fluór-6-chlór-2-(2-pyridylmetyltio)-pyrimidín, teplota topenia 171 až 172 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 93
4-amino-6-chlór-2-(4-metoxyfenylmetyltio)-pyrimidín, teplota topenia 118,5 až 119,5 °C.
Príklad 94
Príprava 4-amino-2-(2-pyridylmetyltio)pyrimidínu (zlúčenina číslo 94)
4-amino-2-merkaptopyrimidín (0,40 g, 3,15 mmol) sa suspenduje v 2 ml etanolu a potom reaguje s 2,25M hydroxidom sodným (2,0 ml, 6,5 mmol). Roztok sa zahrieva na reflux 30 minút a po ochladení na 22 °C sa pridá hydrochlorid 2pikolchloridu (0,49 g, 2,98 mmol). Roztok sa zahrieva na reflux ďalších 15 minút. Roztok sa ochladí a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 1N HCI a zriedi sa etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom hydrochloridu sodného, sušia sa síranom horečnatým a koncentrujú sa vo vákuu, teplota topenia 133 až 134 °C.
Podľa všeobecného postupu z príkladu 94 a s nekritickými obmenami, ale vychádzajúc z vhodného tiolu, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
-39Príklad/zlúčenina číslo 95
4-amino-2-(3-brómfenylmetyltio)pyrimidín, teplota topenia 111 až 112 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 96
4-amino-2-(4-rnetylfenylmetyltio)pyrimidín, teplota topenia 88 až 89 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 97
4-amino-2-(3-pyridylmetyltio)pyrimidín, teplota topenia 118 až 119 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 98
4-amino-2-(2-naftylmetyltio)pyrimidín, teplota topenia 115 až 116 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 99
4-amino-6-chlór-2-(2-benzotiazolmetyltio)pyrimidín, teplota topenia 202 až 203 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 100
4-amino-6-chlór-2-(2-(1-fenyl-1-etanón)tio)pyrimidín, teplota topenia 194 až 495 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 101
4-amino-6-chlór-2-(2-cyklohexen-1-enylmetyltio)pyrimidín, teplota topenia 122 až 123 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 102
4-amino-6-chlór-2-(Z-styryltio)pyrimidín.
Príklad 103
Príprava 4-amino-6-chlór-2-(1-naftylmetyloxy)pyrimidínu
1-naftalénmetanol (227 mg, 1,44 mmol) sa pridá k suspenzii 50% hydridu sodného (69 mg, 1,44 mmol) v 4 ml suchého THF. Po 30 minútach miešania sa pridá 4-amino~2,6-dichlórpyrimidín (157 mg, 0,96 mmol) a mieša sa pri 22 °C 72
-40hodín. Reakcia sa ukončí nasýteným roztokom chloridu amónneho a koncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride a premyje sa trikrát nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, suší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa a potom sa koncentruje vo vákuu. Vzorka sa čistí chromatografiou s elúciou 1:1 etylacetát/hexän a rékryštalizáciou z heptán/toluénu, teplota topenia 160 až 161 °C.
Podľa všeobecného postupu z príkladu 103 a s nekritickými obmenami, ale vychádzajúc z vhodného alkoholu, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
Príklad/zlúčenina číslo 104
4-amino-6-chlór-2-(benzyloxy)pyrimidín, teplota topenia 114 až 115 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 105
4-amino-6-chlór-2-(2-naftylmetyloxy)pyrimidín, teplota topenia 85 až 87 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 106
4-amino-6-chlór-2-(3-metylfenylmetyloxy)pyrimidín, teplota topenia 85 až 87 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 107
4-amino-6-chlór-2-(3-brómfenylmetyloxy)pyrimidín, teplota topenia 96 až 98 °C.
• Príklad 108
Príprava 4-amino-6-chlór-2-(3-hydroxyfenylmetyltio)pyrimidínu
4-amino-6-chlór-2-(3-hydroxyfenylmetyltio)pyrimidín (36 mg, 0,128 mmol, zlúčenina číslo 39) sa rozpustí v 0,25 ml metylénchloridu, ochladí sa na 0 °C a reaguje s roztokom BBr3 (0,32 ml, 1M v metylénchloride, 0,32 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri 0 °C 20 minút a potom sa refluxuje 2 hodiny. Po ochladení sa reakcia ukončí vodou a refluxuje sa ďalších 30 minút. Po ochladení sa tuhá látka zoberie a čistí sa rékryštalizáciou z etanolu/vody, teplota topenia 147,5 až 148,5 °C.
- 41 Príklad 109
Príprava 4-amino-6-chlór-2-(3-izopropoxyfenylmetyltio)pyrimidínu (zlúčenina číslo
109)
4-amino-6-chlór-2-(3-hydroxyfenylmetyltio)pyrimidín (135 mg, 0,50 mmol, zlúčenina číslo 108) sa pridá k roztoku KOH (280 mg, 5 mmol) v 2,5 ml DMSO pri teplote miestnosti. Pridá sa 2-brómpropán (615 mg, 5 mmol) a reakčná zmes sa mieša cez noc, potom sa vleje do vody. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom, suší sa síranom horečnatým a koncentruje sa vo vákuu. Vzorka sa čistí chromatografiou s elúciou 1:3 etylacetát/hexán, teplota topenia 71 °C.
Príklad 110
Príprava 4-amino-6-chlór-2-tiopyrimidínu (zlúčenina číslo 110)
4-amino-6-chlór-2-(4-metoxyfenylmetyltio)pyrimidín (11,0 g, 39,15 mmol, zlúčenina číslo 93) a trifluóroctová kyselina (84 ml) sa zahrieva na reflux 20 hodín. Potom sa prebytok rozpúšťadla odstráni vo vákuu. Vzorka sa trie s chloroformom, potom sa mieša s éterom a prefiltruje sa. Tuhá látka sa premyje éterom a suší sa na vzduchu, teplota topenia nad 320 °C.
Príklad 110A
Príprava mesylátu 4-amino-6-chlór-2-tio-pyrimidínu (zlúčenina číslo 110A) mesylát 4-amino-6-chlór-2-merkaptopyrimidínu
Suspenzia 4-amino-6-chlór-2-(4-metoxyfenylmetyltio)pyrimidínu (10,0 g, 33,22 mmol) v 160 ml metylénchloridu pri teplote miestnosti reaguje naraz s metánsulfónovou kyselinou (31,89 g, 332,2 mmol, 10 ekvivalentov). Keď TLC analýza ukáže neprítomnosť východiskového materiálu (asi 50 minút) pridáva sa dietyléter, najskôr po kvapkách a keď je tuhej látky hojne, zvyšný dietyléter sa pridá celkom rýchlo. Suspenzia sa mieša cez noc a materiál sa zoberie filtráciou, premyje sa dietyléterom, čo dá 8,62 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 166 až
-42167 °C. Analýza: vypočítané pre C5H8CIN3O3S2.4,94 % H2O: C 23,22, H 3,16, N 16,25. Nájdené: C 23,48, H 3,25, N 15,70.
Príklad 111
Príprava 4-amino-6-chlór-2-[2-(4-chlór)pyridylmetyltio]pyrimidínu (zlúčenina číslo
111)
4-amino-6-chlór-2-tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 110, 614 mg, 2,38 mmol) v 1,5 ml etanolu reaguje s 3,25M hydroxidom sodným (1,47 ml, 4,8 mmol) a zmes sa zahrieva na 50 °C. Pridá sa 4-chlór-2-chlórmetylpyridín a teplý roztok sa mieša 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí a koncentruje vo vákuu. Vzniknutá tuhá látka sa prefiltruje a premyje vodou a potom studeným etanolom, teplota topenia 195 °C.
Podľa všeobecného postupu z príkladu 111 a s nekritickými obmenami, ale vychádzajúc z vhodného chlórmetylarénu, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
Príklad/zlúčenina číslo 112
4-amino-6-chlór-2-[2-(6-chlór)pyridylmetyltio]pyrimidín, teplota topenia 125 až 136 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 113
4-amino-6-chlór-2-[2-(6-metyl)pyridylmetyltio]pyrimidín, teplota topenia 156 až 157 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 114
4-amiho-6-chlór-2-[2-(4-metyl)pyridylmetyltio]pyrimidín, teplota topenia 192 až 193 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 115
4-amino-6-chlór-2-[2-(4-etoxy)pyridylmetyltio]pyrimidín, teplota topenia 136 až 137 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 116
-434-amino-6-chlór-2-[2-(4-tiofenyl)pyridylmetyltio]pyrimidín, teplota topenia 136 až 137 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 117
4-amino-6-chlór-2-[2-(3-metyl)pyridylmetyltio]pyrimidín, teplota topenia 148 až 149 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 118
4-amino-6-chlór-2-[2-(5-metyl)pyridylmetyltio]pyrimidín, teplota topenia 191 až 192 °C.
i i
Príklad/zlúčenina číslo 119 1
4-amino-6-chlór-2-[2-(4-bróm)pyridylmetyltio]pyrimidín, teplota topenia 188 (rozklad) °C. j
Príklad/zlúčenina číslo 120 J
I
4-amino-6-chlór-2-[2-(4-metoxy-6-metyl)pyridylmetyltio]pýrimidín, teplota topenia 171 až 172 °C, !
Príklad/zlúčenina číslo 121 ;
I
4-amino-6-chlór-2-[2-(4)6-dimetyl)pyridylmetyltio]pyrimidín, teplota topenia 160 až 161 °c. :
I
I i
Príklad/zlúčenina číslo 122
4-amirío-6-chlór-2-[2-(4-etyl)pyridylmetyltio]pyrimidín, teplota topenia 191 až 192 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 123
4-amino-6-chlór-2-[2-(4-metoxy)pyridylmetyltio]pyrimidín, teplota topenia 191 až 192 °C.
-44Príklad/zlúčenina číslo 124
4-amino-6-chlór-2-[4-(2-metylpropyl)pyridylmetyl)tio]pyrimidín) teplota topenia 156 až157°C.
Príklad/zlúčenina číslo 125
4-amino-6-chlór-2-[2-(6-chlór-4-metyl)pyridylmetyltio]pyrimidín, teplota topenia 156 až157°C.
Príklad/zlúčenina číslo 126
4-amino-6-chlór-2-[2-(4-izopropoxy)pyridylmetyltio]pyrimidín, teplota topenia 168 až 169 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 127
4-amino-6-chlór-2-[2-(4,6-dimetyl)pyridylmetyltio]pyrimidín, teplota topenia 180 až 181 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 128
4-amino-6-chlór-2-[2-(4,6-dimetyl)pyridylmetyltio]pyrimidín, teplota topenia 214 až 215 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 130
4-amino-6-chlór-2-[4-(6-metyl)pyrimidinylmetyl)tio]pyrimidínI teplota topenia 165 až 166 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 131
4-amino-6-chlór-2-[2-(4-propyl)pyridylmetyltio]pyrimidín, teplota topenia 161 až 162 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 132
4-amino-6-chlór-2-[2-(4-izopropyl)pyridylmetyltio]pyrimidín, teplota topenia 139 °C.
-45Príklad/zlúčenina číslo 133
4-amino-6-chlór-2-[2-(5-fenyl)pyridylmetyltio]pyrimidín, teplota topenia 191 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 134
4-amino-6-chlór-2-[2-(4-etyl)pyridylmetyltio]pyrimidín, teplota topenia 180 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 135
4-amino-6-chlór-2-[2-(4-(a-hydroxy-a-metyl)etyl)pyridylmetyltio]pyrimidín, teplota to-penia 140 až 143 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 137
4-amino-6-chlór-2-[2-(4-cyklopropyl)pyridylmetyltio]pyrimidín, teplota topenia 162 až 163 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 138
4-amino-6-chlór-2-[2-(4-cyklopentýl)pyridylmetyltio]pyrimidín, teplota topenia 138 až 139 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 140
4-amino-6-chlór-2-[2-(4,5-dimetyl)pyridylmetyltio]pyrimidín, teplota topenia 210 až 211 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 142
4-amino-6-chlór-2-[2-(2,6-dimetyl)pyrimidinylmetyltio]pyrimidín, teplota topenia 132 až138°C.
Príklad/zlúčenina číslo 143
4-amino-6-chlór-2-[2-(4-pyrolidino)pyridylmetyltio]pyrimidín, teplota topenia 205 (rozklad) °C.
-46Príklad/zlúčenina číslo 144
4-amino-6-chlór-2-[(5-chlórtiofén-2-ylmetyl)tio]pyrimidín, teplota topenia 100 až 102 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 145
4-amino-6-chlór-2-[2-(4-(2-butyl))pyridylmetyltio]pyrimidín, teplota topenia 115 až 117 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 146
4-amino-6-chlór-2-[2-(4-dimetylamino)pyridylmetyltio]pyrimÍdín, teplota topenia 207 až 208 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 147
2-[2-(4-amino-6-chlór)pyrimidinyltiometyl]pyridín-1-oxid, teplota topenia 199 až 200 (rozklad) °C.
Príklad/zlúčenina číslo 148
4-amino-6-chlór-2-[(furán-3-yl)metyltio]pyrimidín, teplota topenia 83 až 84 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 149
4-amino-6-chlór-5-fluór-2-[2-(4-chlór)pyridylmetyltio]pyrimidín, teplota topenia 172 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 151
4-amino-6-chlór-2-[2-(4-(3-pentyl))pyridylmetyltio]pyrimidín, teplota topenia 144 až 145 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 152
4-amino-6-chlór-2-[2-(4-acetyl)pyridylmetyltio]pyrimidín,
NMR: (CF3OD) 8,67 (d, J = 5,2, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,74 (d, J = 5,1, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 2,64 (s, 3H).
-47Príklad/zlúčenina číslo 153
4-amino-6-chlór-2-[(benzofurán-2-ylmetyl)tio]pyrimidín, teplota topenia 118 až 119 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 154
4-amino-6-chlór-2-[2-(6-dimetylamino-4-metyl)pyridylmetyltio]pyrimidín, teplota topenia 166 až 168 °C. j
I
Príklad/zlúčenina číslo 155
4-amino-6-chlór-2-[(1H-indén-3-ylmetyl)tÍo]pyrimidín, (CDCI3) 7,47, 7,26, 6,54, 6,15, 4,99, 4,34, 3,37. 1
Príklad/zlúčenina číslo 156 I
4-amino-6-chlór-2-[2-(4-karbometoxy)pyridylmetyltio]pyrimidín, teplota topenia 168 až169°C. i
Príklad/zlúčenina číslo 157
4-amino-6-chlór-2-[((S)-(-)perilyl)tio]pyrimidín, teplota topenia 115 až 116 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 158
4-amino-6-chlór-2-[(benzotiofén-2-ylmetyl)tio]pyrimidín, teplota topenia 155 až 156 Φ °C.
Príklad/zlúčenina číslo 159
4-amino-6-chlór-2-[(2H-1-benzopyrán-3-ylmetyl)tio]pyrimidín, teplota topenia 110 až113°C.
Príklad 163
Príprava 4-amino-6-chlór-2-[2-(4-karboxamido)pyridylmetyltio]pyrimidín
-484-amino-6-chlór-2-[2-(4-karbometoxy)pyridylmetyltio]pyrimidín (100 mg, 0,32 mmol) a čerstvo destilovaný formamid (48 mg, 1,06 mmol) sa rozpustí v 0,5 ml THF a roztok sa zahreje na reflux. Pridá sa metoxid sodný (25%, 0,024 ml, 0,107 mmol) a zmes sa refluxuje 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí na prefiltruje celitom a potom sa koncentruje vo vákuu. Vzniknutá tuhá látka sa trie s acetónom, teplota topeina 191 až 192 °C.
Príklad 164
Príprava 4-amino-6-chlór-2-[2-(4-hydroxymetyl)pyridylmetyltio]pyrimidínu (zlúčenina číslo 164)
Lítiumalumínium hydrid (12 mg, 0,32 mmol) sa suspenduje v 1 ml THF a ochladí sa na 0 °C. Suspenzia potom reaguje s roztokom 4-amino-6-chlór-2-(4karboxamido)pyridylmetyltiopyrimidínu (100 mg, 0,32 mmol) v 0,5 ml THF. Roztok sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Reakcia sa ukončí vodou (1 kvapka), 1N NaOH (1 kvapka) a vodou (3 kvapky) a zriedi sa etylacetátom, teplota topenia 117 až 118 °C.
Podľa všeobecného postupu z príkladu 70 a s nekritickými obmenami, ale vychádzajúc z vhodného 4-amino-6-chlór-2-[2-(4-substituovaný)pyridylmetyltio]pyrimidínu, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
Príklad/zlúčenina číslo 165
4-amino-5-bróm-6-chlór-2-[2-(4-metyl)pyridylmetyltio]pyrimidín, teplota topenia 138 až 139 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 166
4-amino-5-bróm-6-chlór-2-[2-(4-izopropyl)pyridylmetyltio]pyrimidín, teplota topenia 146 až 147 °C.
Podľa všeobecného postupu z príkladu 111 a s nekritickými obmenami, ale vychádzajúc z vhodného chlórmetylarénu, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
-49Príklad/zlúčenina číslo 167
4-amino-6-chlór-2-[2-(2,6-dichlórfenyl)pyridylmetyltio]pyrimidín, teplota topenia 173 až174°C.
I
Príklad/zlúčenina číslo 168
4-amino-6-chlór-2-[(2,3-dihydrobenzofurán-2-ylmetyl)tio]pyrimidín, teplota topenia 169 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 169
4-amino-6-chlór-2-[(5-fenylizoxazol-3-ylmetyl)tio]pyrimidín, teplota topenia 217 až 219 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 170
4-amino-6-chlór-2-[(2,3-dihydrobenzofurán-2-ylmetyl)tio]pyrimidín, teplota topenia 105 až 107 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 171
4-amino-6-chlór-2-[[(3,4-dihydro-naftalén-2-yl)metyl]tio]pyrimidín, teplota topenia 104 až 105 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 172
4-amino-6-chlór-2-[[(5-chlórimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)metyl]tio]pyrimidín, teplota topenia nad 240 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 173
4-amino-6-chlór-2-[(6-metylpyrazín-2-ylmetyl)tio]pyrimidín, teplota topenia 162 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 174
4-amino-6-chlór-2-[(5-metylizoxazol-3-ylmetyl)tio]pyrimidín, teplota topenia 177 až 180 °C.
-50Príklad/zlúčenina číslo 175
4-amino-6-chlór-2-[(5-metylpyrazín-2-ylmetyl)tio]pyrimidín, teplota topenia 154 až
155 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 176
4-amino-6-chlór-2-[(1-metylimidazol-2-ylmetyl)tio]pyrimidín, teplota topenia 178 až 180 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 177
4-amino-6-chlór-2-[(3-metylpyrazín-2-ylmetyl)tio]pyrimidín, teplota topenia 162 až 163 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 178
4-amino-6-chlór-2-[(chinolín-6-ylmetyl)tio]pyrimÍdín, teplota topenia 186 až 188 °C.
Príklad/zlúčenina Číslo 179 ,4-amino-6-chlór-2-[(chinoxalín-2-ylmetyl)tio]pyrimidín, teplota topenia 195 (rozklad) °C.
Príklad/zlúčenina číslo 180
4-amino-6-ch!ór-2-[(chinolín-8-ylmetyl)tio]pyrimidín, teplota topenia 174 až 175 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 181
4-amino-6-chlór-2-[(chinolín-4-ylmetyl)tio]pyrimidín, teplota topenia 195 (rozklad) °C.
Príklad/zlúčenina číslo 182
4-amino-6-chlór-2-[(izochinolín-3-ylmetyl)tio]pyrimidín, teplota topenia nad 210 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 183
4-amino-6-chlór-2-[(chinolín-5-ylmetyl)tio]pyrimidín, teplota topenia 190 (rozklad) °C.
-51 Príklad/zlúčenina číslo 184
4-amino-6-chlór-2-[(chinolín-7-ylmetyl)tio]pyrimidín, teplota topenia 195 (rozklad) °C.
Príklad/zlúčenina číslo 186
4-amino-6-chlór-2-[(piperón-5-ylmetyl)tio]pyrimidín, teplota topenia 148 až 150 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 187
4-amino-6-chlór-2-[[(3,4-dihydro-1 -naftalenyl)metyl]tio]pyrimidín, teplota topenia 127 až 130 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 188
4-amino-6-chlór-2-[2-(5-karbometoxy)pyridylmetyltio]pyrimidín, teplota topenia 200 °C.
Príklad/zlúčenina číslo 189
4-amino-6-chlór-2-[2-(4-cyklohexyl)pyridylmetyltio]pyrimidín, teplota topenia 134 °C.
Podľa všeobecného postupu z príkladu 72 a s nekritickými obmenami, ale vychádzajúc z vhodného dihydroxypyrimidíntiónu, sa pripraví nasledujúca zlúčenina:
i
Príklad/zlúčenina číslo 190
4,6-dihydroxy-5-fluór-[2-[2-(4-chlór)pyridylmetyltio]pyrimidín,
NMR: (DMSO) 8,48 (d, J = 5,5, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,44 (s, 2H).
Podľa všeobecného postupu z príkladu 78 a s nektrickými obmenami, ale vychádzajúc z vhodného dihydroxypyrimidínu, sa pripraví nasledujúca zlúčenina:
- 52Príklad/zlúčenina číslo 191
4,6-dichlór-5-fluór-[2-[2-(4-chlór)pyridylmetyltio]pyrimidín, NMR: (CDCI3) 8,54 (d, J = 5,5, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 5,4, 1 H), 4,59 (s, 2H).
Príklad 193
Príprava metylesteru (E)-4-[(4-amino-6-chlór-2-pyrimidinyl)tio]-2-buténovej kyseliny (zlúčenina číslo 193)
Mesylát 4-amino-6-chlór-2-merkaptopyrimidínu (0,30 g, 1,16 mmol) sa rozpustí v 2 ml 3,25M hydroxidu sodného a 1 ml etanolu pri teplote miestnosti a potom sa pridá metyl 4-brómkrotonát (0,16 ml, 1,40 mmol). Reakčná zmes sa mieša 2 až 15 hodín. Reakcia sa ukončí prebytkom vody, extrahuje sa metylénchloridom (2 x 25 ml). Extrakty sa spoja, premyjú sa soľankou (25 ml), suší sa nad síranom sodným, koncentrujú sa vo vákuu a rekryštalizuje sa z hexán/etylacetát, čo dá zlúčeninu číslo 193 s teplotou topenia 146 až 149 °C.
Príklad 194
Príprava (E)-N,N-4-[(4-amino-6-chlór-pyrimidinyl)tio]-2-buténamidu (zlúčenina číslo 194)
4-chlórkrotonyl chlorid (1,36 g, 9,80 mmol) v 20 ml éteru sa spojí s dietylamínom v 5 ml éteru pri -15 °C v banke sušenej plameňom. Reakčná zmes sa zohreje na teplotu miestnosti a mieša sa 1 až 2 hodiny. Reakcia sa ukončí 30 ml vody, extrahuje sa etylacetátom (2 x 30 ml), premyje sa soľankou (30 ml), suší sa nad síranom sodným a koncentruje sa vo vákuu, čo dá surový 4-chlór-N,Ndietylkrotónamid.
Podľa všeobecného postupu z príkladu 193 a s nekritickými obmenami, ale náhradou surového 4-chlór-N,N-dietylkrotónamidu (1,72 g, 9,80 mmol) za cis/trans 1,3-dichlór-2-butén sa pripraví titulná zlúčenina s teplotou topenia 143 až 145 °C.
-53Príklad 195
Príprava (E)-4-metyl-1-[4-[(4-amino-6-chlór-2-pyrimidinyl)tio]-1-oxo-2-butenyl]piperazínu (zlúčenina číslo 195)
Podľa všeobecného postupu z príkladu 194 a s nekritickými obmenami, ale náhradou 1-metylpiperazínu (2,15 g, 21,50 mmol) za dietylamín sa pripraví titulná zlúčenina s teplotou topenia 155 až 156 °C.
Príklad 196
Príprava (E)-4-etyl-4-[(4-amino-6-chlór-2-pyrimidinyl)tio]-2-buténamidu (zlúčenina číslo 196)
Podľa všeobecného postupu z príkladu 194 a s nekritickými obmenami, ale náhradou etylamínu (0,73 g, 16,17 mmol) za dietylamín sa pripraví titulná zlúčenina s teplotou topenia 160 až 161 °C.
Príklad 197
Príprava (E)-1-[4-[(4-amino-6-chlór-2-pyrimidinyl)tio]-1-oxo-2-butenyl]piperidínu (zlúčenina číslo 197)
Podľa všeobecného postupu z príkladu 194 a s nekritickými obmenami, ale náhradou piperidínu (1,38 g, 16,17 mmol) za dietylamín sa pripraví titulná zlúčenina s teplotou topenia 159 až 163 °C.
Príklad 198
Príprava (E)-4-[4-[(4-amino-6-chlór-2-pyrimidinyl)tio]-1-oxo-2-butenyl]morfolínu (zlúčenina číslo 198)
Podľa všeobecného postupu z príkladu 194 a s nekritickými obmenami, ale náhradou piperidínu (1,41 g, 16,17 mmol) za dietylamín sa pripraví titulná zlúčenina s teplotou topenia 157 °C.
-54Príklad 199
Príprava (E)-1 -[4-[(4-amino-6-chlór-2-pyrimidinyl)tio]-1 -oxo-2-butenyl]pyrolidínu i
(zlúčenina číslo 199) , i:
Podľa všeobecného postupu z príkladu 194 a s nekritickými obmenami, ale náhradou pyrolidínu (1,15 g, 16,17 mmol) za dietylamín sa pripraví titulná zlúčenina s teplotou topenia 178 až 180 °C.
Príklad 200
Príprava (E)-N-metyl-N-fenyl-4-[(4-amino-6-chlór-2-pyrimidinyl)tio]-2-buténamidu (zlúčenina číslo 200)
Podľa všeobecného postupu z príkladu 194 a s nekritickými obmenami, ale náhradou N-metylanilínu (2,31 g, 21,56 mmol) za dietylamín sa pripraví titulná zlúčenina s teplotou topenia 152 až 154 °C.
Príklad 201 : i
Príprava (E)-N-alyl-N-metyl-4-[(4-amino-6-chlór-2-pyrimidinyl)tio]-2-buténamidu (zlúčenina číslo 201)
Podľa všeobecného postupu z príkladu H94 a s nekritickými obmenami, ale náhradou N-metylalylamínu (1,15 g, 21,56 mmol) za dietylamín sa pripraví titulná zlúčenina s teplotou topenia 140 až 142 °C. ;
Príklad 202 !
Príprava (E)-N,N-dipropyl-4-[(4-amino-6-chlór-2-pyrimidinyl)tio]-2-buténamidu (zlúčenina číslo 202) !
4-chlórkrotonyl chlorid (1,02 g, 7,35 mmol) v 10 ml éteru sa spojí s dipropylamínom v 5 ml éteru pri -15 °C v bankeisušenej plameňom. Reakčná zmes sa zohreje na teplotu miestnosti a mieša sa 1 až 2 hodiny, reakcia sa ukončí 30 ml vody, extrahuje sa etylacetátom (2 x 30 ml), premyje sa soľankou (30 ml), suší sa
-55nad síranom sodným, koncentruje sa vo vákuu a chromatografuje sa na silikagéli (sito 230 až 400 mesh, 100 ml) s elúciou hexán/etylacetát 25/75) a koncentruje sa vo vákuu, čo dá 4-chlór-N,N-diperopylkrotónamid. Mesylát 4-amino-6-chlór-2merkaptopyrimidínu (0,30 g, 1,16 mmol) a hydrid sodný (0,06 g, 2,55 mmol) sa rozpustí v 5 ml DMF pri teplote miestnosti a potom sa pridá 4-chlór-N,Ndipropylkrotónamid (0,23 g, 1,13 mmol). Reakčná zmes sa mieša 2 až 15 hodín. Reakcia sa ukončí prebytkom vody, extrahuje sa etylacetátom (3 x 20 ml). Extrakty sa spoja, premyjú sa soľankou (20 ml), sušia sa nad síranom sodným, koncentrujú sa vo vákuu a chromatografuje sa na silikagéli (sito 230 až 400, 100 ml) s elúciou hexán/etylacetát (60/40). Vhodné frakcie sa spoja (Rf = 0,40, TLC, hexán/etylacetát 25/75) a koncentrujú sa vo vákuu, čo dá titulnú zlúčeninu s teplotou topenia 139 až 142 °C.
Príklad 203
Príprava .(E)-N-etyl-N-metyl-4-[(4-amino-6-chlór-2-pyrimidinyl)tio]-2-buténamidu (zlúčenina číslo 203)
Podľa všeobecného postupu z príkladu 202 a s nekritickými obmenami, ale náhradou N-etylmetylamínu (0,87 g, 14,70 mmol) za dipropylamín sa pripraví titulná zlúčenina s teplotou topenia 170 až 172 °C.
Príklad 204
Príprava (E)-N,N-dimetyl-4-[(4-amino-6-chlór-2-pyrimidinyl)tio]-2-buténamidu (zlúčenina číslo 204)
Podľa všeobecného postupu z príkladu 202 a s nekritickými obmenami, ale náhradou dirpetylamínu (0,50 g, 11,03 mmol) za dietylamín sa pripraví titulná zlúčenina s teplotou topenia 173 až 176 °C.
Príklad 205 (E)-N,N-dietyl-4-oxo-2-penténamid
-56Do banky sušenej plameňom, obsahujúcej (E)-4-oxo-pentenoyl chlorid (1,16 g, 8,76 mmol) v éteri ochladený na -15 °C sa pridá dietylamín (1,41 g, 19,28 mmol) v 5 ml éteru a mieša sa 2 hodiny, pri zohriatí na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zmes sa chromatografuje na silikagéli (sito 230 až 400, 100 ml) s elúciou hexán/etylacetát (75/25). Vhodné frakcie sa spoja (Rf = 0,31, hexán/etylacetát 25/75) a koncentrujú sa vo vákuu, čo dá titulnú zlúčeninu, NMR: (CDCb) 7,15, 7,04, 3,45, 3,40, 2,33, 1,20, 1,15.
Príklad 206 (E)-N,N-dietyl-4-hydroxy-2-penténamid
K (E)-N,N-dietyl-4-oxo-2-penténamidu (0,73 g, 4,31 mmol) v 10 ml metanolu ochladenému na 0 °C pod dusíkom sa pridá borohydrid sodný (0,18 g, 4,75 mmol) a mieša sa 30 minút. Reakcia sa ukončí prebytkom vody a extrahuje sa etylacetátom (3 x 50 ml). Organické extrakty sa spoja, premyjú sa soľankou (50 ml), sušia sa nad síranom sodným, koncentrujú sa vo vákuu, čo dá titulnú zlúčeninu, NMR: (CDCI3) 6,89, 6,42, 4,49, 3,41, 2,51, 1,33, 1,17.
Príklad 207 (E)-N,N-dietyl-4-[(4-amino-6-chlór-2-pyrimidinyl)tio]-2-penténamid (slúčenina číslo 207)
K (E)-N,N-dietyl-4-hydroxy-2-penténamidu (0,67 g, 3,93 mmol) v dichlóŕmetáne v banke sušenej plameňom ochladenému na -15 °C sa pridá dichlórtrifenylfosforan (1,40 g, 4,33 mmol). Reakčná zmes sa zohreje na teplotu miestnosti. Reakcia sa ukončí pridaním 10 ml ľadu, extrahuje sa metylénchloridom (3 x 20 ml), premyje sa soľankou (30 ml), suší sa nad síranom sodným a koncentruje sa vo vákuu a chromatografuje sa na silikagéli (sito 230 až 400, 100 ml) s elúciou hexán/etylacetát (75/25). Vhodné frakcie sa spoja (Rf = 0,48, TLC, hexán/etylacetát 25/75) a koncentruje sa vo vákuu, čo dá (E)-4-chlór-N,N-dietyl-2- 57penténamid. Mesylát 4-amino-6-chlór-2-merkaptopyrimidínu (0,56 g, 2,19 mmol) a hydrid sodný (0,12 g, 4,82 mmol) sa rozpustí v 4 ml DMF pri teplote miestnosti a potom sa pridá (E)-4-chlór-N,N-dietyl-2-penténamid (0,41 g, 2,19 mmol). Reakčná zmes sa mieša 15 hodín. Reakcia sa ukončí prebytkom vody, extrahuje sa etylacetátom (3 x 25 ml). Extrakty sa spoja, premyjú sa soľankou (25 ml), sušia sa nad síranom sodným, koncentrujú sa vo vákuu a chromatografujú sa na silikagéli (sito 230 až 400, 100 ml) s elúciou gradientom hexán/etylacetát (80/20 až 60/40). Vhodné frakcie sa spoja (Rf = 0,27, TCL, hexán/etylacetát 25/75) a koncentruje sa vo vákuu, čo dá titulnú zlúčeninu s teplotou topenia 152 až 153 °C.
Príklad 208
Metylester (E)-4-[(amino-6-chlór-2-pyrimidinyl)tio]-3-metyl-2-buténovej kyseliny (zlúčenina číslo 208)
K metylesteru (E)-4-hydroxy-3-metyl-2-buténovej kyseliny (0,75 g, 5,76 mmol) v dichlórmetáne v banke sušenej plameňom ochladenému na -15 °C sa pridá dichlórtrifenylfosforan (2,68 g, 6,34 mmol): Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri -15 °C až 0 °C. Reakcia sa ukonči pridaním 10 ml ľadu, extrahuje sa dichlórmetánom (3 x 10 ml), premyje sa soľankou (10 ml), suší sa nad síranom sodným a koncentruje sa vo vákuu a chromatografuje sa na silikagéli (sito 230 až 400, 100 ml) s elúciou hexán/etylacetát (95/5). Vodné frakcie sa spoja a koncentrujú vo vákuu, čo dá metylester (E)-4-chlór-2-buténovej kyseliny. Mesylát 4-amino-6-chlór-2-merkaptopyrimidínu (0,30 g, 1,16 mmol) a hydrid sodný (0,06 g, 2,56 mmol) sa rozpustí v 4 ml DMF pri teplote miestnosti a potom sa pridá metylester (E)-4-bróm-2-buténovej kyseliny (0,22 g, 1,16 mmol). Reakčná zmes sa mieša 15 hodín. Reakcia sa ukončí prebytkom vody, extrahuje sa etylacetátom (3 x 20 ml). Extrakty sa spoja, premyjú sa soľankou (20 ml), sušia sa nad síranom sodným, koncentrujú sa vo vákuu a chromatgrafujú sa na silikagéli (sito 230 až 400, 100 ml) s elúciou hexán/etylacetátom (80/20). Vhodné frakcie sa spoja (Rf = 0,43, TCL, hexán/etylacetát 50/50) a koncentrujú sa vo vákuu, čo dá titulnú zlúčeninu s teplotou topenia 134 až 136 °C.
- 58Príklad 209
Metylester (E)-4-[(amino-6-chlór-2-pyrimidinyl)tio]-3-metyl-2-buténovej kyseliny (zlúčenina číslo 208)
K metylesteru (E)-4-hydroxy-3-metyl-2-buténovej kyseliny (1,00 g, 6,94 mmol) v dichlórmetáne v banke sušenej plameňom ochladenému na -15 °C sa pridá dichlórtrifenylfosforan (2,47 g, 6,34 mmol). Reakčná zmes sa zohreje na teplotu miestnosti. Reakcia sa ukončí pridaním 10 ml ľadu, zmes sa extrahuje sa dichlórmetánom (2 x 10 ml), premyje sa soľankou (10 ml), suší sa nad síranom sodným a koncentruje sa vo vákuu a chromatografuje sa na silikagéli (sito 230 až 400, 75 ml) s elúciou hexán/etylacetát (95/5). Vhodné frakcie sa spoja (Rf = 0,55, TCL, hexán/etylacetát 25/75) a koncentrujú sa vo vákuu, čo dá metylester (E)-4chlór-3-metyl-2-penténovej kyseliny. Mesylát 4-amino-6-chlór-2-merkapto-pyrimidínu (0,30 g, 1,16 mmol) a hydrid sodný (0,06 g, 2,56 mmol) sa rozpustí v 4 ml DMF pri teplote miestnosti a potom sa pridá metylester (E)-4-chlór-3-metyl-2-penténovej kyseliny (0,19 g, 1,16 mmol). Reakčná zmes sa mieša 15 hodín. Reakcia sa ukončí prebytkom vody, extrahuje sa etylacetátom (3x15 ml). Extrakty sa spoja, premyjú sa soľankou (15 ml), sušia sa nad síranom sodným, koncentrujú sa vo vákuu a chromatografujú sa na silikagéli (sito 230 až 400, 100 ml) s elúciou hexán/etylacetátom (85/150). Vhodné frakcie sa spoja (Rf = 0,18, TCL, hexán/etylacetát 50/50) a koncentrujú sa vo vákuu, čo dá titulnú zlúčeninu s teplotou topenia 124 až 126 °C.
Príklad 210
4-amirio-6-chlór-2-[1 -(4-(1,1 -dimetyl)etyltio]pyrimidín, (zlúčenina číslo 210)
Časť A:
4-t-butyl-pyridín-N-oxid
4-t-butyl-pyridín (14,8 ml, 100 mmol) sa rozpustí v 35 ml ľadovej kyseliny octovej v 200 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok sa zohreje na 95 až 100 °C a reaguje s 30% peroxidom vodíka (28 ml, 274 mmol) a mieša sa 6 hodín. K reakčnej zmesi sa pridáva po dávkach paraformaldehyd,
-59pokiaľ sa nedosiahne negatívna reakcia s jodoškrobovým papierikom. Prchavé látky sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa azeotropuje s toluénom (2 x 100 ml). Zvyšok sa delí medzi dichlórmetán (1 x 100 ml) a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného (2 x 75 ml). Vodná vrstva sa extrahuje opäť dichlórmetánom (3 x 50 ml). Spojené organické látky sa sušia nad síranom horečnatým a koncentrujú sa vo vákuu, čo dá 4-t-butyl-pyridín-N-oxid (14,5 g, 96 %) ako svetložltú tuhú látku. 1H-NMR (CDCI3): δ 1,32 (s, 9), 7,27 (m, 2), 8,15 (m, 2) ppm.
13C-NMR (CDCI3): δ 30,3, 34,4, 122,9, 138,3, 150,7 ppm.
TCL (silikagél-60, F-254): Rf = 0,42, 10% metanol/dichlórmetán.
Teplota topenia 93 až 95 °C.
IR (v max., minerálny olej): 3098, 2924, 1685, 1488, 1466, 1250, 1183, 825 cm·1. Hmotnostné spektrum: vypočítané pre CgHnNO: 151,0997 nájdené: 151,0993.
Analýza: vypočítané pre CgHnNO: C 71,49, H 8,67, N 9,26. nájdené: C 71,10, H 9,17, N 9,20.
Časť B:
4-t-butyl-pyridín-N-oxid (11,0 g, 72,9 mmol) sa rozpustí v 200 ml dichlórmetánu v 500 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok reaguje s trimetyloxonium tetrafluórborátom (10,8 g, 72,9 mmol) a mieša sa 1 hodinu. Prchavé látky sa odstránia vo vákuu a tuhý zvyšok sa rozpustí v 200 ml metanolu v 500 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom. Roztok sa zohreje na reflux a reaguje s persíranom amónnym (3,3 g, 14,5 mmol) v 15 ml vody a reakčná zmes sa intenzívne refluxuje 30 minút. Reakčná zmes reaguje s druhou dávkou persíranu amónneho (1,65 g, 7,2 mmol) v 7 ml vody a refluxuje sa ďalšiu hodinu. Reakčná zmes sa ochladí a väčšina metanolu sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 300 ml koncentrovaného hydroxidu amónneho a zmes sa extrahuje dichlórmetánom (4 x 100 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu na žltý olej. Surový materiál sa chromatografuje na 400 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 40% acetón/hexán
-60s odoberaním 50 ml frakcií. Frakcie 26 až 52 sa spoja a koncentrujú vo vákuu, čo dá 4-t-butyl-2-hydroxymetyl-pyridín (8,79 g, 73 %) ako žltý olej.
1H-NMR (CDCIs): δ 1,31 (s, 9), 3,99 (bs, 1), 4,75 (s, 2!, 7,18 (m, 1), 7,27 (m, 1),
8,43 (m, 1) ppm.
13C-NMR (CDCb): δ 30,5, 34,7, 64,5, 117,6, 119,5, 148,3, 159,2, 161,0 ppm.
TCL (silikagél-60, F-254): Rf = 0,31,40% acetón/hexán.
IR (v max., minerálny olej): 3233, 2966, 1606, 1552, 1479, 1405, 1066 cm'1. Hmotnostné spekrum: vypočítané pre C9H13NO: 165,1154, nájdené: 165,1147.
Časť C:
4-t-butyl-2-hydroxymetyl-pyridín (4,13 g, 25 mmol) sa rozpustí v 75 ml dizoxánu v 200 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok reaguje s oxidom seleničitým (1,53 g, 13,75 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva na 80 až 85 °C 1 hodinu. Zmes sa ochladí, zriedi sa dichlórmetánom a prefiltruje sa celitom. Filtračný koláč sa dobre premyje dichlórmetánom a filtrát sa koncentruje na jantárový olej. Surový olej prejde vrstvou 50 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 20% acetón/hexán s odoberaním 100 ml frakcií. Frakcie 1 až 3 sa spoja a koncentrujú vo vákuu, čo dá 4-t-butyl-2-pyridínkarboxaldehyd (3,91 g, 96 %) ako ľahko jantárový olej.
1H-NMR (CDCb, TMS): δ 1,36 (s, 9), 7,53 (m, 1), 7,99 (m, 1), 8,70 (m, 1), 10,10 (s, 1)ppm.
13C-NMR (CDCb): δ 30,3, 35,0, 118,7, 124,9, 150,1, 152,7, 161,5, 193,8 ppm.
TCL (silikagél-60, F=254): Rf = 0,62, 40% acetón/hexán.
IR (v max., minerálny olej): 2968, 1713, 1597,1481,1367,1210, 822 cm'1. Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): [324] (71).
Časť D:
Metylmagnéziumbromid (9,7 ml, 29 mmol) sa dá pod dusíkom do 20 ml suchého tetrahydrofuránu v 100 ml dvojhrdlovej banke s guľatým dnom sušenej v sušiarni. Roztok reaguje so 4-t-butyl-2-pyridín-karboxaldehydom (3,8 g, 23,3 mmol)
-61 v 2 x 10 ml dietyléteru a potom 10 ml dietyléteru. Reakčná zmes sa zahrieva na reflux 1 hodinu. Zmes sa ochladí na 0 °C. Reakcia sa ukončí 1 x 20 ml 10% kyseliny chlorovodíkovej a pH sa upraví na 9 2N hydroxidom sodným. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (4 x 25 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným. Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu, čo dá 4-t-butyl-2-(1-hydroxyetyl)pyridín (3,9 g, 93 %) ako hnedá tuhá látka. Analytický materiál sa dostane rekryštalizáciou z hexánu.
1H-NMR (CDCb, TMS): δ 1,31 (s, 9), 1,50 (d, J = 6,5 Hz, 3), 4,10 (bs, 1), 4,87 (q, J = 6,5, 13 Hz), 7,18 (m, 1), 7,26 (m, 1), 8,41 (m, 1) ppm.
13C-NMR (CDCb): δ 24,3, 30,4, 69,1, 115,4, 119,4, 147,8, 160,9, 162,9 ppm.
TCL (silikagél-60, F-254): Rf = 0,37, 40% acetón/hexán.
Teplota topenia 85 až 86 °C.
IR (v max., minerálny olej): 3158, 2925, 1608, 1551, 1409, 1341, 1093, 1069 cm'1. Hmotnostné epektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %) [179] (10), [164] (100).
Analýza: vypočítané pre CnH17NO: C 73,70, H 9,56, N 7,82, nájdené: C 73,79, H 9,91, N 7,74.
Časť E:
4-t-butyl-2-(1-hydroxyetyl)pyridín (3,6 g, 20,1 mmol) sa rozpustí v 60 ml dichlórmetánu v 200 ml jednohrdlúvej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok sa ochladí na 0 °C a reaguje s tionylchloridom (2,2 g, 30 mmol) v 10 ml dichlórmetánu. Reakcia sa ukončí 1 x 75 ml nasýetného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 25 ml). Spojené organciké látky sa sušia nad uhličitanom draselným. Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu, čo dá 4-t-butyl-2-(1 chlóretyl)pyridín (3,9 g, 98 %) ako žltý olej.
1H-NMR (CDCb, TMS): δ 1,33 (s, 9), 1,89 (d, J = 6,5 Hz, 3), 5,14 (q, J = 6,5, 13 Hz), 7,21 (m, 1), 7,44 (m, 1), 8,47 (m, 1) ppm.
13C-NMR (CDCb): Ô 24,7, 30,2, 34,6, 59,0, 117,8, 119,9, 148,7, 160,2, 161,0 ppm. TCL (silikagél-60, F-254): Rf = 0,61,40% acetón/hexán.
-62Hmotnostné spektrum: vypočítané pre C11H16CIN-CH3: 182,0747, nájdené: 182,0736.
Časť F:
Mesylát 4-amino-6-chlór-2-tiopyrimidínu (1,29 g, 5 mmol) sa rozpustí v 8 ml suchého dimetylformamidu v 50 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok reaguje so 60% hydridom sodným (400 mg, 10 mmol) (exotermicky) a zmes sa mieša 1 hodinu. Pridá sa 1-(1-chlóretyl)-5,6,7,8-tetrahydro-izochinolín (978 mg, 5 mmol) v 2 x 2 ml suchého dimetylformamidu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa vleje do 50% nasýteného roztoku chloridu sodného a extrahuje sa etylacetátom (4 x 25 ml). Organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu na žltý olej. Surový materiál sa chromatografuje na 120 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 25% acetón/hexán s odoberaním 22 ml frakcií. Frakcie 16 až 27 sa spoja a koncentrujú vo vákuu, čo dá bielu penu. Kryštalizácia z dietyléteru dá 4-amino-6chlór-2-[1-(4-(1,1-dimetyl)etyltio]pyrimidínu (888 mg, 55 %) ako bielu tuhú látku. 1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,30 (s, 9), 1,76 (d, J = 6,5 Hz, 3), 5,10 (q, J = 6,5, 13 Hz), 5,53 (bs, 1), 6,10 (s, 1), 7,14 (m, 1), 7,45 (m, 1), 8,46 (m, 1) ppm.
13C-NMR (CDCI3): δ 21,0, 30,4, 34,7, 45,5, 99,1, 119,2, 119,5, 148,9, 159,2, 160,7, 161,4, 163,3, 171,4 ppm.
TCL (silikagél-60, F-254): Rf = 0,49, 40 % acetón/hexán.
Teplota topenia 153 až 154 °C.
Ultrafialové (lambda max., etanol), nm(e): 230(22,700), 255(12,200), 268(8,790), 280(7,000).
IR (v max., minerálny olej): 3177, 3140, 2925, 1642, 1565, 1527, 1368, 1280, 825 cm’1.
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita): [322] (8), [289] (100).
Analýza: vypočítané pre Ci5HigCIN4S: C 55,80, H 5,93, N 17,35, nájdené: C 55,74, H 5,90, N 17,16.
-63Príklad 211
Príprava 4-arnino-6-chlór-2-(1-(2-pyridyl)etyltio)-pyrimidínu (zlúčenina číslo 211)
Časť A:
K suspenzii 4,6-dichlór-2-(2-pyridylmetyltio)pyrimidínu (7,0 g, 29,8 mmol) v 105 ml dimetylformamidu sa pri teplote miestnosti pridá imidazol (5,06 g, 74,4 mmol, 2,5 ekvivalentu) a potom t-butyldimetylsilyl chlorid (9,48 g, 62,6 mmol, 2,10 ekvivalentu). Reakčná zmes sa mieša 2,5 hodiny, vleje sa do 350 ml vody a extrahuje sa dvakrát éterom. Spojené organické extrakty sa sušia nad bezvodým síranom sodným a koncentrujú sa za zníženého tlaku. Surový produkt sa rozpustí v zmesi etylacetát-dichlórmetán-metanol, ošetrí sa 37 g silikagélu s koncentruje sa na voľne tečúci prášok. Ten sa nanesie na vrch kolóny 350 g silikagélu, plneného a eluovaného etylacetát-hexánom (1:10), čo dá 7,81 g (56 %) 4,6-di(tbutyldimetylsilyloxy)-2-(2-pyridylmetyl)tio-pyrimidínu.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,38, etylacetát/hexán (1:9).
1H-NMR (CDCIs, TMS): δ 8,55 (d, 1H, J = 5,01 Hz), 7,64 (dt, 1H, J = 1,8, 7,72 Hz, 7,47 (d, 1H, J = 7,86 Hz), 7,20 (t, 1H, J = 16,72 Hz), 5,70 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 0,930 (s, 18H), 0,265 (s, 12H) ppm.
Časť B:
Roztok n-butyllítia v hexáne (1,6M, 11,02 ml, 17,63 mmol, 1,2 ekvivalentu) v 60 ml tetrahydrofuránu ochladený na -78 °C reaguje po kvapkách s diizopropylamínom (1,93 g, 19,10 mmol, 1,3 ekvivalentu) počas 2 minút. Po ďalšom 10 minútovom miešaní sa pridá po kvapkách 4,6-di-(t-butyldimetylsilyloxy)2-(2-pyridyl)etyltio)pyrimidín (6,80 g, 14,69 mmol) v 16 ml tetrahydrofuránu počas 10 minút. Reakčná zmes sa mieša ešte 30 minút a reaguje po kvapkách s metyljodidom (2,29 g, 16,16 mmol, 1,1 ekvivalentu) v 6 ml tetrahydrofuránu počas 3 minút. Miešanie sa uľahčí pridaním ďalších 30 ml tetrahydrofuránu. Jednu hodinu po pridaní metyljodidu sa chladiaci kúpeľ odstráni a zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Obsah sa potom dá do ľadovej vody a extrahuje sa raz etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýtenou soľankou, suší sa nad
-64bezvodým síranom sodným a koncentruje sa za zníženého tlaku.
Metylénchloridový roztok surového produktu sa ošetrí s 36 g silikagélu a koncentruje sa na voľne tečúci prášok.; Ten sa nanesie na vrch kolóny 350 g silikagélu, plneného a eluovaného etylacetát-hexánom (5.95), aby sa získalo 2,23 g (32 %) 4,6-di-(t-butyldimetylsilyloxy)-2-(1-(2-pyridyl)etyltio)-pyrimidínu.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,50, etylacetát/hexán (1:9).
1H-NMR (CDCIs, TMS): δ 7,31 (d, 1 H, J = 7,84 Hz), 7,06 (t, 1H), J = 4,93 Hz), 5,59 (s, 1H), J = 5,01 (q, 1H, J = 7,04 Hz), 1,71 (d, 3H, J = 7,02 Hz), 0,90 - 0,82 (m, 18H), 0,28-0,17 (m, 12H) ppm.
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): 477 (5), 462 (6), 444 (79), 420 (100), 315 (34), 257(16).
Časť B:
Roztok 4,6-di-(t-butyldimetylsilyloxy)-2-(1 -(2-pyridyl)etyltio)pyrimidínu (1,23 g, 2,58 mmol) v 6 ml tetrahydrofuránu reaguje pri teplote miestnosti s 2N HCI (5,2 g, 10,31 mmol, 4,0 ekvivalentov). Po 30 minútach sa reakčná zmes priamo koncentruje za zníženého tlaku. Vzniknutá biela tuhá látka sa trie s dichlórmetánom, zoberie sa a suší, čo dá 819 mg surového hydrochloridu 4,6dihydroxy-2-(1 -(2-pyridyl)etyltio)pyrimidínu.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,32, chloroform/metanol (4:1).
1H-NMR (d6DMSO, TMS): δ 8,55 (brs, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 7,72 Hz), 7,31 (m, 1H), 5,15 (q, 1H, J = 7,04 Hz), 4,35 (s, 1H), 3,72 - 3,26 (brs, 1H), 1,66 (d, 3H, J = 6,95 Hz) ppm.
Časť D:
Surový hydrochlorid diolu (735 mg, 2,58 mmol) reaguje s 2-pikolínom (446 mg, 4,80 mmol, 1,86 ekvivalentu) a potom sa POCI3 (4,39. g, 28,7 mmol, 11,1 ekvivalentov). Reakčná zmes sa mieša pri 90 °C na olejovom kúpeli 2,25 hodín a pri teplote miestnosti ďalších 1,75 hodiny. Reakčná zmes sa upokojí drveným ľadom a potom nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, pokiaľ nie je bázická, potom sa extrahuje dvakrát etylacetátom. Spojené organické extrakty sa
-65sušia síranom sodným. Chromatografia sa uskutoční na 125 g silikagélu, plneného a eluovaného etylacetát-hexánom (1:6), čo dá 569 mg (73 %) 4,6-dichlór-2-(1-(2pyridyl)etyl)tio-pyrimidínu.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,50, etylacetát/hexán (1:4).
1H-NMR (CDCIs, TMS): δ 8,56 (d, 1H, J = 3,11 Hz), 7,61 (t, 1H, J = 7,60 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 7,86 Hz), 7,14 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,08 (q, 1H, J = 7,12 Hz), 1,76 (d, 3H, J = 7,07 Hz) ppm.
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): HRMS: vypočítané 284,9894, nájdené: 284,9905. l!
Banka sa naplní 4,6-dichlór-2-(1-(2-pyridyl)etyl)tiopyrimidínom (560 mg, 1,96 mmol), 6,5 ml acetonitrilu a 29% hydroxidom amónnym (13 mi). Reakčná zmes sa mieša pri 35 °C 15 hodín, vleje sa do 50 ml vody a extrahuje sa raz etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýtenou soľankou, suší sa nad bezvodým síranom sodným a koncentruje sa vo vákuu. Chromatografia sa uskutočení na 100 g silikagélu, plneného a eluovaného etylacetát-hexánom (2:3), čo dá 491 mg (94 %) 4-amino-6-chlór-2-(1-(2-pyridyl)etyltio)pyrimidínu.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,23, etylacetát/hexán (1:1).
Teplota topenia 125 až 126 °C.
1H-NMR (CDCb, TMS): δ 8,56 (m, 1H), 7,64 (t, 1 H, J = 7,71 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 7,82 Hz), 7,17 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,48 (brs, 2H), 5,12 (q, 1H, J = 7,16), 1,74 (d, 3H, J = 7,16 Hz) ppm.
UV (lambda max., etanol): 230(22,000), 255(12,500), 269sh(8580), 287 (6920).
IR (v max., minerálny olej): 1572, 1561, 2925, 1275, 2954, 1594, 1117, 1293, 3089, 2855, 1665, 1359, 1372, 833, 3133, 1467, 1467, 2868, 1436, 1477, 1255, 988, 3269, 3011, 1454, 1443 cm'1.
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): 266(6), 233(100), 171(6), 138(26), 126(12), 106(98), 78(61).
Analýza: vypočítané pre C11H11CIN4S: C 49,62, H 4,13, N 21,05, nájdené: C 49,46, H 4,18, N 20,45.
-66Príklad212
4-amino-6-chlór-2-[1-(2-pyridyl)-1-metyletyl]tio-pyrimidín, (zlúčenina číslo 212)
Podľa postupu prípravy 4-amino-6-chlór-2-(1-(2-pyridyl)etyl)tio-pyrimidínu, avšak za použitia dodatočnej alkylácie 4,6-di-(t-butyldimetylsilyloxy)-2-(2-(1 pyridyl)etyl)tio-pyrimidínu sa pripraví táto zlúčenina s teplotou topenia 183 až 184,5 °C.
Príklad 213
4-amino-6-chlór-2-(1-(2-(4-metyl)pyridyl)-1-metyletyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 213)
Podľa postupu prípravy 4-amino-6-chlór-2-(1-(2-pyridyl)-1-metyletyl)tiopyrimidínu a vychádzajúc zo 4,6-dichlór-2-(2-(4-metyl)pyridylmetyltio)pyrimidínu sa pripraví táto zlúčenina s teplotou topenia 149 až 151 °C.
Príklad 214
4-amino-6-chlór-2-(1-(4-kyano-2-pyridyl)etyl)tiopyrimidín, (zlúčenina číslo 214)
Časť A:
Roztok 4-kyano-pyridínu (5,20 g, 50,0 mmol) v 90 ml metanolu reaguje naraz so zmesou kyseliny sírovej (6,42 g, 65,5 mmol, 1,31 ekvivalentu) a 45 ml vody a potom nasleduje pridanie (NH4)S2O8 (22,8 g, 100 mmol, 2,0 ekvivalentov). Reakčná zmes sa zahreje na reflux, kedy začne intenzívny reflux po niekoľkých minútach. Po 24 hodinovom refluxe sa reakčná zmes čiastočne koncentruje, aby sa odstránila väčšina metanolu a zmes reaguje so zmesou ľadu a vody a urobi sa zásaditou 20 ml 29% vodného hydroxidu amónneho. Zvyšok sa extrahuje štyrikrát chloroformom. Spojené organické extrakty sa sušia bezvodým síranom sodným a koncentrujú sa za zníženého tlaku. Chromatografia sa uskutoční na 300 g silikagélu s elúciou acetón/dichlórmetán (1:6), čo dá 4-kyano-2-hydroxymetylpyridín (2,65 g, 39,5 %).
TCL (silikagél GF): Rf = 0,30, 40% acetón/metylénchlorid.
-671H-NMR (CDCI3): δ 8,78 (d, 1H, J = 5,07 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 5,12 Hz), 4,88 (d, 2H, J = 4,96 Hz), 3,64 (t, 1 H, J = 5,21 Hz).
UV (lambda max., etanol): 216 sh (7,710), 220 sh (6,590), 280 (3,510), 287 sh (3,020).
Analýza; vypočítané pre C7H6N2O: C 62,69, H 4,48, N 20,89, nájdené: C 62,66, H 4,46, N 21,00.
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): 134(73), 133(100), 105(79), 104(39), 77(38), 50(30).
Časť B:
Banka sa naplní 4-kyano-2-hydroxymetylpyridínom (2,60 g, 19,40 mmol) a oxidom seleničitom (1,19 g, 10,75 mmol, 554 mmol ekvivalentu) v 40 ml p-dioxánu a zmes sa zriedi dichlórmetánom, ošetrí sa celitom. Po asi 15 minútach miešania pri teplote miestnosti sa filtruje chumáčikom celitu. Filtrát po koncentrácii vo vákuu dá 2,77 g žltej tuhej látky, ktorá sa chromatografuje na 125 g silikagélu, plneného a eluovaného acetón-dichlórmetán-hexánom (0,5:1,5:8), čo dá 2,32 g (90 %) 4kyano-2-pyridínkarboxaldehydu ako bielu tuhú látku.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,17, acetón-dichlórmetán-hexán (0,5:1,5:8).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 9,93 (š, 1H), 8,82 (d, 1H, J = 4,28 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H, J = 4,84, 1,48 Hz).
Teplota topenia 95 až 97 °C.
Ultrafialové (lambda max., etanol): 219 sh (7,130), 276(3,460)m, 283 sh (2,990). Analýza: vypočítané pre C7H4N2O: C 63,64, H 3,03, N 21,21, nájdené: C 63,42, H 2,95, N 21,26.
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): (FAB) [M+Hf 133(100), 104(22), 77(67).
Časť C:
Do banky naplnenej 70 ml éteru a 40 ml tetrahydrofuránu ochladené ľadovým kúpeľom na 0 až 5 °C sa naraz pridá metylmagnézium bromid (8,71 ml, 26,14 mmol, 1,50 ekvivalentu). K tomu sa pridá po kvapkách 4-kyano-2-68pyridínkarboxaldehyd (2,30 g, 17,42 mmol) rozpustený v 60 ml éteru a 5 ml tetrahydrofuránu počas 20 minút. Vzniknutá hnedá kaša sa refluxuje 1,5 hodiny, ochladí sa a vleje do ľadovej vody obsahujúcej 55 ml 3N HCl a mieša sa pri teplote miestnosti 5 minút. Reakčná zmes sa urobí zásaditou 23 ml 29% vodného hydroxidu amónneho a extrahuje päťkrát chloroformom. Spojené organické extrakty sa sušia nad síranom sodným a koncentrujú sa za zníženého tlaku. Chromatografia na 160 g silikagélu s elúciou acetón/dichlórmetánom (1:6) dá 4kyano-2-(2-hydroxy)etylpyridín (1,60 g, 62 %).
TCL (silikagél GF): Rf = 0,27, 40% acetón/dichlórmetán.
1H-NMR (CDCb): δ 8,46 (d, 1H, J = 4,33 Hz), 7,41 (:s, 1H), 7,20 (dd, 1H, J = 4,87, 0,82 Hz), 4,72 (q, 1H, J = 6,08 Hz), 3,75 (s, 1 H), 1,28 (d, 3H, J = 6,55 Hz).
UV (lambda max., etanol): 216 sh (7,760), 220 sh (6,530), 278 (3,560), 287 sh (2,960).
Analýza: vypočítané pre C8H8N2O: C 64,86, H 5,41, N 18,92, nájdené: C 64,77, H 5,51, N 18,92.
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): (FAB) [M+H]+ 149 (100), 131 (30), 105 (8).
Časť D:
K roztoku 4-kyano-2-(2-hydroxy)etylpyridínu (1,44 g, 9,73 mmol) v 55 ml dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti pridá metánsulfonylchlorid (1,44 g, 10,22 mmol, 1,05 ekvivalentu) a potom trietylamín (1,08 g, 10,70 mmol, 1,05 ekvivalentu). Po 1 hodine miešania sa reakčná zmes priamo koncentruje za zníženého tlaku a použije sa priamo v nasledujúcej spojovacej reakcii.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,69 acetón/dichlórmetán (1:6).
Časť E:
K miešanej suspenzii NaOH (817 mg, 20,43 mmol, 2,1 ekvivalentu, 60% disperzia v oleji) v 35 ml dimetylformamidu sa pri teplote miestnosti pridá naraz tuhý mesylát 4-amino-6-chlór-2-tio-pyrimidínu (2,50 g, 9,73 mmol). Po 50 minútach sa pridá naraz kaša 4-kyano-2-(2-metánsulfonyl)etylpyridinu (2,20 g, 9,73 mmol,
-691,0 ekvivalentu) v 15 ml dimetylformamidu s 2 x 5 ml oplachmi rovnakým rozpúšťadlom. Po 24 hodinách sa reakčná zmes vleje do 200 ml ľadovej vody a 50 ml nasýtenej soľanky a extrahuje sa dvakrát etylacetátom. Spojené organické extrakty sa sušia nad bezvodým síranom sodným. Filtrát sa koncentruje vo vákuu a chromatografuje sa na 200 g silikagélu plneného a eluovaného acetón/metylénchloridom (1:9), čo dá 2,32 g produktu ako zlatý olej, znečistený dimetylformamidom. Nová chromatografia ná 150 g silikagélu, elúcia etylacetát/hexánom (2:3), dá 1,75 g (62 %) zlúčeniny číslo 214 ako bezfarebný olej. Kryštalizácia sa )
dosiahne za použitia zmesi rozpúšťadiel etylacetát-éter-hexán.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,50 50% acetón/dichlórmetán.
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 8,61 (d, 1H, J = 5,04 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 5,03 Hz), 6,00 (s, 1H), 4,97 (m, 3H), 1,61 (d, 3H, J = 7,30 Hz).
Teplota topenia 119 až 120 °C.
Ultrafialové (lambda max., etanol): 214 sh (19,100), 222 (23,600), 228 sh (22,300), 249 sh (11,700), 286 (9,860).
IR (v max., minerálny olej): 1572, 1646, 2927, 1531, 2954, 1366, 1278, 2855, 1546, 1119, 1469, 3188, 3314, 834, 1457, 825, 1596, 3144, 3216, 1444, 855, 2979, 988, 3378 cm'1.
Analýza: vypočítané pre C12H10CIN5S: C 49,48, H 3,44, N 24,05 nájdené: C 49,31, H 3,69, N 23,89.
Hmotnostné spektrum: [M/Z] (relatívna intenzita): 291 (3), 293 (1), 258 (100), 196 (5), 162 (17), 131 (33), 103 (18), 677 (22).
Príklad 215
4-amino-6-chlór-2-[1-(4-metyl-2-pyridyl)etyl]tiopyrimidín, (zlúčenina číslo 215)
Roztok 4-pikolín-N-oxidu (3,0 g, 27,52 mmol) v 90 ml dichlórmetánu reaguje s trimetyloxónium tetrafluórborátom (4,07 g, 27,52 mmol, 1,0 ekvivalentu) 1,5 hodiny. Reakčná zmes priamo koncentruje za zníženého tlaku a biely zvyšok sa rozpustí v 60 ml refluxujúceho metanolu a reaguje s persíranom amónnym (1,25 g, 5,50 mmol, 0,20 ekvivalentu) v 5,5 ml vody a po 30 minútach s druhou dávkou
-70persíranu amónneho (625 mg, 0,1 ekvivalentu) v 2,5 ml vody. Po ďalších 40 minútach refiuxovania sa reakčná zmes koncentruje za zníženého tlaku, upraví sa 75 ml nasýtenej soľanky a 75 ml vody a konečne 50 ml 3N HCI. Po 1 hodine miešania sa zmes upraví na zásaditú 20 ml 29% vodného hydroxidu amónneho a extrahuje štyrikrát chloroformom. Spojené organické extrakty sa sušia nad bezvodým síranom sodným a koncentrujú sa vo vákuu. Chromatografia na 250 g silikagélu plneného a eluovaného acetón/chloroform/metánom (1:2:2%) dala 2hydroxy-metyl-pyridín (2,65 g, 78 %).
TCL (silikagél GF): Rf = 0,32 40% acetón/chloroform/metanol.
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 8,38 (d, H, J = 5,05 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 4,86 Hz), 5,02 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 2,37 (s, 3H).
Ultrafialové (lambda max., etanol): 254 sh (2,240), 259 (2,690), 266 (2,180). Analýza: vypočítané pre C7H9NO: C 68,29, H 7,32, N 11,38, nájdené: C 67,35, H 7,37, N 11,22.
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): 123 (48), 122 (100), 94 (43), 93(30),92(27),39 (17).
Spôsobom podobným ako pri príprave 4-kyano-2-pyridínkarboxaldehydu 2hydroxymetylpyridín (2,60 g, 21,14 mmol) dal 2,0 g (78 %) 4-metyl-2pyridínkarboxaldehydu.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,23 acetón/dichlórmetán/hexán (0,5:1,5:8,0).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 10,09 (s, 1H), 8,67 (d, 1H, J = 4,93 Hz), 7,81 (s, 1H), 57,38 (d, 1H, J = 3,78 Hz), 2,48 (s, 3H).
Spôsobom podobným ako pri príprave 4-kyano-2-(2-hydroxy)etylpyridínu 4metyl-2-pyridínkarboxaldehyd (2,0 g, 16,53 mmol) a metylmagnézium bromid (8,30 ml 3M éteru, 24,8 mmol) dali 1,95 g (86 %) 2-(1-hydroxy)etyl-4-metyl-2-pyridínu. TCL (silikagél GF): Rf = 0,30 acetón/dichlórmetán (1:2).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 8,27 (d, 1H, J = 5,03 Hz), 6,99 (s, 1H), 6,90 (d, 1H, J = 4,83 Hz), 4,74 (q, 1H, J = 6,52 Hz), 4,28 (brs, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,38 (d, 3H, J = 6,58 Hz).
Teplota topenia 76 až 78 °C.
Ultrafialové (lambda max., etanol): 253 sh (2,320), 259 (2,810), 265 (2,270).
-71 Analýza: vypočítané pre CeHuNO: C 70,07, H 8,03, N 10,22, nájdené: C 70,47, H 8,14, N 10,08.
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %):
137 (7), 136 (14), 122 (100), 120 (46), 93 (38).
2-(1-hydroxy)etyl-4-metyl-2-pyridín (796 mg, 5,81 mmol), metánsulfonylchlorid (695 mg, 6,10 mmol, 1,05 ekvivalentu) a trietylamín (649 mg, 6,39 mmol, 1,1 ekvivalentu) dali po koncentrácii za zníženého tlaku 2-(1-metánsulfonyl)etyl-4metyl-2-pyridín, ktorý sa použije priamo v nasledujúcej alkylácii.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,70 acetón/dichlórmetán (1:2).
Spôsobom podobným ako pri príprave zlúčeniny číslo 214 mesylát 4amino-6-chlór-2-tio-pyrimidínu (1,49 g, 5,81 mmol) reaguje s 2-(1-metánsulfonyl)etyl-4-metyl-2-pyridínom (1,25 g, 5,81 mmol, 1,5 ekvivalentu) a NaH (488 mg, 12,20 mmol, 2,1 ekvivalentu, 60% disperzia v oleji), čo dá 4-amino-6-chlór-2[1 -(4-metyl-2-pyridyl)etyltio]pyrimidín (869 mg, 53 %) ako bezfarebný olej. Príprava HCI soli sa uskutoční pridaním po kvapkách acetylchloridu (281 mg, 2,93 mmol, 1,0 ekvivalentu) k 5 ml metanolu ochladenému ľadovým kúpeľom. Po 25 minútach miešania sa roztok zriedi 100 ml éteru'apridá sa po kvapkách k 4-amino-6-chlór-2[1-(4-metyl-2-pyridyl)etyltio]pyrimidínu (820 mg, 2,93 mmol, 1,0 ekvivalentu) v 100 ml éteru počas 20 minút. Po 4 hodinovom miešaní sa k suspenzii pridá 100 ml hexánu a miešanie pokračuje ďalšie 2 hodiny. Biela tuhá látka sa zoberie a suší vo vákuovej sušiarni, čo dá 845 mg (91 %) zlúčeniny číslo 215. Zvyšný éter sa odstráni rozpúšťaním/zrážaním zo zmesi rozpúšťadiel dichlórmetán/hexán s nasledujúcim sušením vo vákuovej sušiarni pri 90 °C cez noc.
Voľná báza: TCL (silikagél GF): Rf = 0,26 acetón/dichlórmetán (1:4).
HCI soľ: 1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 8,49 (d, 1H, J = 5,96 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 5,57 Hz), 6,12 (s, 1H), 5,23 (q, 1H, J = 7,42 Hz), 2,56 (s, 3H), 1,69 (d, 3H, J = 7,46 Hz).
Teplota topenia 149 až 151 °C.
UV (lambda max., etanol): 229 (22,000), 254 (12,200), 267 sh (8,570), 287 (6,820).
-72IR (v max., minerálny olej): 2925, 1567, 2954, 2954, 1633, 1528, 2869, 1374, 823, 1466, 3163, 3296, 1283, 1254, 3203, 1116, 3093, 3057, 2692, 985, 2538, 657, 1070, 1330, 960 cm’1.
Analýza: vypočítané pre Ci2H14CI2N4Š: C 45,43, H 4,42, N 17,67,
I nájdené: C 45,79, H 4,87, N, 17,28.
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): 280 (8), 247 (100), 211 (2), 185 (5), 152 (33), 120 (93), 92 (36).
Príklad 216
4-amino-6-chlór-2-[1-(1-etyl-2-pyridyl)etyl]tiopyrimidín, (zlúčenina číslo 216)
Roztok 4-etyl-2-pyridínu (10,7 g, 0,10 mol) v 35 ml kyseliny octovej sa zahreje na 95 až 100 °C a reaguje po kvapkách počas 18 minút s peroxidom vodíka (28 ml). Po 4 hodinách sa prebytok peroxidu vodíka rozloží pridávaním po dávkach performaldehydu (10,0 g) pri skôr udržiavanej teplote, pokiaľ sa nedosiahne negatívna reakcia s jodoškrobovým testom. Reakčná zmes sa ochladí a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje s 325 g silikagélu plneného a eluovaného zo začiatku acetón/chloroform/metanol (3:6,7:0,3) a potom rastúcim gradientom metanolu, čo dá 4-etylpyridín-N-oxid (10,55 g, 83 %).
TCL (silikagél GF): Rf = 0,20 acetón/chloroform/metanol (3:6,5:0,5).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 7,94 (d, 2H, J = 7,00 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 6,99 Hz), 2,44 (q, 2H, J = 7,61 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,63 Hz).
Spôsobom podobným ako je opísaný pri príprave 4-hydroxymetyl-4metylpyridínu viedol 4-etylpyridín-N-oxid (3,5 g, 27,56 mmol) k 4-etyl-2-hydroxymetylpyridínu.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,09 acetón/dichlórmetán (1:2).
1H-NMR (CDCI3): δ 8,50 (d, 1H, J = 5,11 Hz), 7,32 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 4,88), 5,30 (brs, 1H), 4,87 (s, 2H), 2,77 (q, 2H, J = 7,60 Hz), 1,37 (t, 3H, J = 7,63 Hz). Ultrafialové (lambda max., etanol): 254 sh (2,260), 259 (2,710), 264 (2220).
-73IR (v max., minerálny olej): 1610, 2969, 3221, 1055, 2935, 1067, 1561, 2877, 839,
1459, 1417, 3059, 2841, 1005, 3020, 1116, 994, 1364, 1481, 746, 2735, 890,
1327, 1264, 902 cm’1.
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): 138 (100), 120 (28), 106 (4).
Spôsobom podobným ako je opísaný pri príprave 4-metyl-2-pyridínkarboxaldehydu 4-etyl-2-hydroxymetylpyridín (1,60 g, 11,68 mmol) dá 1,33 g (84 %) 4-etyl-2-pyridínkarboxaldehydu.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,23 acetón/dichlórmetán/hexán (0,5:1,5:8).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 8,74 (d, 1H, J = 4,95 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 155,08 Hz), 2,82 (q, 2H, J = 7,58 Hz), 1,37 (t, 3H, J = 7,65 Hz).
Spôsobom podobným ako pri príprave 4-kyano-2-(2-hydroxy)-etylpyridínu 4-etyl-2-pyridínkarboxaldehyd (1,33 g, 9,85 mmol) dá 1,29 g (86 %) 4-etyl-2-(2hydroxy)etylpyridínu ako bezfarebný olej.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,37 acetón/dichlórmetán (1:2).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 8,19 (d, 1H, J = 5,08 Hz), 6,91 (s, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 5,11 Hz), 4,65 (q, 1H, J = 6,51 Hz), 4,24 (brs, 1H), 2,45 (q, 2H, J = 7,64 Hz), 1,29 (d, 3H, J = 6,57 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,66 Hz).
Mesylácia 4-etyl-2-(2-hydroxy)etyl-pyridínu (1,29 g, 8,54 mmol) metánsulfonylchloridom (1,02 g, 8,97 mmol, 1,05 ekvivalentu) a trietylamínom (949 mg, 9,39 mmol, 1,1 ekvivalentu) dala po koncentrácii reakčnej zmesi vo vákuu 4-etyl-2(2-metánsulfonyl)etyl-2-pyridín, ktorý sa použije v nasledujúcej alkylácii.
TCL (silikagél GF): R3 = 0,73 acetón/dichlórmetán (1:2).
Spôsobom podobným, aký je opísaný pri príprave zlúčeniny číslo 214 mesylát 4-amino-6-chlór-2-tio-pyrimidínu (2,19 g, 8,54 mmol), NaH (717 mg, 17,93 mmol, 2,1 ekvivalentu, 60% disperzie v oleji) a 4-etyl-2-(2-metán-sulfonyl)etylpyridín (1,95 g, 8,54 mmol, 1,0 ekvivalentu) dali 1,27 g (51 %) zlúčeniny číslo 216. TCL (silikagél GF): Rf = 0,22 etylacetát/hexán (1:1).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 8,29 (d, 1H, J = 5,06 Hz), 7,15 (s, 1H), 6,84 (d, 1H, J = 5,06 Hz), 5,95 (s, 1H), 5,04 (brs, 2H), 4,94 (q, 1H, J = 7,11 Hz), 2,48 (q, 2H, J = 7,60 Hz), 1,61 (d, 3H, J = 7,13 Hz), 1,09 (s, 3H, J = 7,59 Hz).
Teplota topenia 113 až 115 °C.
-74UV (lambda max., etanol): 230 (22,500), 254 (12,400), 267 sh (8,620), 286 (6,940).
IR (v max., minerálny olej): 1574, 2926, 1281, 1663, 2954, 1529, 1359, 2855,
1316, 1114, 560, 3147, 2870, 1608, 1467, 818, 3293, 1257, 988, 823, 836, 1484,
3051, 1209, 1059 cm’1.
Analýza: vypočítané pre C13H15CIN4S: V 53,06, H 5,10, N 19,05, nájdené: C 52,61, H 5,17, N 18,84.
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): 294 (6), 261 (87), 166 (40), 134 (100), 119 (67).
Príklad 217
4-amino-6-chlór-2-[1-(4-metyl-2-pyridyl)-1-kyanometyl]tiopyrimidín, (zlúčenina číslo 217)
K 4-metyl-2-pyridínkarboxaldehydu (2,10 g, 17,35 mmol) ochladenému na -10 °C sa pridáva 2N HCI, pokiaľ sa nedosiahne pH 3,5. Potom sa pridá po kvapkách nasýtený vodný roztok KCN ochladený na -10 °C, pokiaľ sa nedosiahne pH 7. Po 10 minútach sa zrazenina.zoberie, premyje sa dvakrát vodou a suší sa, čo dá 1,88 g (73 %) 2-(a-kyano-4-metylpyridyl)karbinolu.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,17 etylacetát/hexán (1:2).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 8,47 (d, 1H, J = 5,09 Hz), 7,38 (s, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 5,09 Hz), 6,31 - 5,65 (brs, 1H), 5,58 (s, 1H), 2,45 (s, 3H).
Teplota topenia 99 až 102 °C.
Ultrafialové (lambda max., etanol): 243 (3,230), 256 (2,620), 264 (2,260), 275 sh (939), 374 (369).
IR (v max., minerálny olej): 2924, 1056, 613, 2854, 2954, 2867, 1013, 839, 055, 727, 3026, 1466, 963, 783, 1378, 1284, 1481, 1324, 1302, 604, 1169, 2626, 824, 669, 1411 cm'1.
Hmotnostné spektrum: [M/Z] (relatívna intenzita): 148 (15), 119 (5), 93 (100), 65 (52), 51 (14), 38 (58).
Mesylácia 2-(a-kyano-4-metylpyridyl)karbinolu (1,00 g, 6,76 mmol) metánsulfonylchloridom (892 mg, 7,83 mmol, 1,16 ekvivalentu) a trietylamínom (819 mg,
-758,11 mmol, 1,2 ekvivalentu) dali po koncentrácii reakčnej zmesi za zníženého tlaku 2-(1-kyano-1-metánsulfobyloxy)metyl-4-mety|lpyridín ako tmavočervenú tuhú látku.
Spôsobom podobným ako je opísaný pri príprave zlúčeniny číslo 214 mesylát 4-amino-6-chlór-2-tio-pyrimidínu (zlúčenina číslo 110A, 1,74 g, 6,76 mmol), NaH (568 mg, 14,20 mmol, 2,1 ekvivalentu, 60% disperzia v oleji) a 2-(1kyano-1-metánsulfonyloxy)metyl-4-metyl-pyridín (1,53 g, 6,76 mmol), 1,0 ekvivalentu) dali 927 mg (47 %) 4-amino-6-chlór-2-(1-(4-metylpyrid-2-yl-1-kyanometyl)tíopyrimidínu.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,33 acetón-dichlórmetán (1:9).
1H-NMR (CDCI3i TMS): δ 8,33 (d, 1H, J = 5,00 Hz), 7,28 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 5,03 Hz), 6,08 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,15 (brs, 2H), 2,24 (s, 3H).
Teplota topenia 145 až 146,5 °C.
UV (lambda max., etanol): 225 (27,700), 246 sh (12,000), 266 sh (6,640), 285 (6,860), 312 sh (1,730).
IR (v max., minerálny olej): 2925, 1573, 1637, 531, 2954, 2965, 2855, 1288, 1373, 1607, 127 1464, 2869, 832, 3445, 1128, 3322, 3192, 986, 3216, 841, 3161, 850, 605, 3062 cm'1.
Analýza: vypočítané pre C12H10CIN5S: C 49,47, H 3,44, N 24,05, nájdené: C 49,25, H 3,41, N 23,87.
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): 291 (32), 260 (33), 258 (100), 233 (8), 163(15), 136 (16).
Príklad 218
4-amino-6-chlór-2-[1-(4-metyl-2-pyridyl)-propyl]tiopyrimidín, (zlúčenina číslo 218)
4-metyl-2-pyridínkarboxaldehyd (1,21 g, 10,0 mmol) a etylmagnéziumbromid (15,0 ml 1M v THF, 15,0 mmol) viedli k 776 mg (51 %) 2-(1-hydroxy)propyl4-metyl-2-pyridínu.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,28 acetón/dichlórmetán (1:4).
1H-NMR (CDCb, TMS): δ 8,48 (d, 1H, J = 5,06 Hz), 7,20 (s, 1H), 7,11 (d, 1H, J = 5,05 Hz), 4,75 (t, 1H, J = 7,12 Hz), 4,55 (brs, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,07 - 1,91 (m, 1H), 1,91 - 1,74 (m, 1H), 1,06 (t, 3H, J = 5,09 Hz).
-76Ultrafialové (lambda max., etanol): 254 sh (2,320), 259 (2,800), 265 (2,280).
IR (v max., minerálny olej): 1610, 2965, 2934, 825, 3374, 3258, 984, 2876, 1454, 1462, 1127, 1052, 1564, 1095, 3056, 1428, 1407, 1003, 3019, 1379, 1477, 1328, 1348, 659, 680 cm'1.
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): 152 (88), 134 (24), 123 (14, 109 (41), 95 (39), 81 (48), 69 (83), 55 (100), 43 (81).
Reakcia 2-(1-hydroxypropyl-4-metyl-2-pyridínu (775 mg, 5,13 mmol) s metánsulfonylchloridom (659 mg, 5,78 mmol, 1,13 ekvivalentu) a trietylamínom (570 mg, 5,64 mmol, 1,1 ekvivalentu) dala po koncentrácii vo vákuu 2-(1metánsulfonyloxy)propyl-4-metylpyridín, ktorý sa použije priamo v nasledujúcej alkylačnej reakcii.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,62 acetón/dichlórmetán (1:4).
Alkylácia mesylátu 4-amino-6-chlór-2-tio-pyrimidínu (1,32 g, 5,13 mmol) 2(1-metánsulfonyloxy)propyl-4-metylpyridínom (1,17 g, 5,13 mmol, 1,0 ekvivalentu) a NaH (431 mg, 10,77 mmol, 2,1 ekvivalentu, 60% disperzia v oleji), dala 4-amino6-chlór-2-[1-(4-metyl-2-pyridyl)propyl]tiopyrimidín (726 mg, 48 %). Reakcia zlúčeniny číslo 218 s kyselinou metánsulfónovou (96 mg, 1,0 mmol, 1,0 ekvivalentu) v éteri dala analyticky čistý mesylát zlúčeniny číslo 218 (372 mg, 95 %).
TCL (silikagél GF): Rf = 0,20 etylacetát/hexán (1:2).
1H-NMR (CDCb, TMS): δ 8,66 (d, 1 H, J = 6,07 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 6,04 Hz), 6,22 (s, 1H), 5,25 (t, 1H, J = 8,17 Hz), 2,73 (s, 3H), 2,30 - 2,01 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,35 Hz).
Teplota topenia 116 až 120 °C.
UV (lambda max., etanol): 230 (22,500), 254 (12,500), 267 sh (8,760), 287 (6,940). IR (v max., minerálny olej): 2924, 1567, 2955, 2855, 1528, 1633, 2870, 1374, 1461, 828, 3164, 3295, 1279, 1249, 3203, 1116, 3091, 3058, 2692, 2633, 986, 3453, 603, 1084, 1207 cm'1.
Analýza: voľná báza: vypočítané pre C13H15CIN4S: C 53,06, H 5,10, N 19,05, nájdené: C 52,68, H 5,29, N 18,59.
-77Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): 294 (14), 279 (13), 261 (100), 233 (4), 166(14), 134 (90).
Mesylát zlúčeniny číslo 218:
Teplota topenia 172 až 175 °C.
Analýza: vypočítané pre 0^^901^0382: C 43,08, H 4,87, N 14,36, nájdené: C 42,97, H 5,04, N 14,03.
Príklad 219
4-amino-6-chlór-2-[1-(4-acetyl-2-pyridyl)etyl]tiopyrimidín, (zlúčenina číslo 219)
4-kyano-2-pyridínkarboxaldehyd (1,0 g, 7,57 mmol) a metylmagnéziumbromid (6,31 ml 3M éteri, 18,92 mmol, 2,5 ekvivalentu) viedli k 729 mg (58 %) 4acetyl-2-(1-hydroxy)etylpyridínu.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,27 acetón/dichlórmetán (1:4).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 8,68 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H, J = 1,49, 5,05 Hz), 4,97 (q, 1H, J = 6,42 Hz), 4,20 (brs, 1 H), 2,62 (s, 3H), 1,52 (d, 3H, J = 6,52 Hz).
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): 165 (7), 164 (9), 150 (100), 122 (24).
Reakcia 4-acetyl-2-(1-hydroxy)etylpyridínu (729 mg, 4, 42 mmol) s metánsulfonylchloridom (554 mg, 4,86 mmol, 1,1 ekvivalentu) a trietylamínom (536 mg, 5,30 mmol, 1,2 ekvivalentu) dala po koncentrácii za zníženého tlaku 4-acetyl2-(1-metánsulfonyloxy)etylpyridín.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,59 acetón/dichlórmetán (1:4).
Mesylát 4-amino-6-chlór-2-tio-pyrimidínu (1,13 g, 4,42 mmol), NaH (371 mg, 9,28 mmol, 2,1 ekvivalentu, 60% disperzia v oleji) a 4-acety 1-2-(1metánsulfonyloxy)etylpyridín (1,07 g, 4,42 mmol, 1,0 ekvivalentu) dali 4-amino-6chlór-2-[1-(4-acetyl-2-pyridyl)etyl]tiopyrimidín, zlúčeninu číslo 219 (774 mg, 57 %. TCL (silikagél GF): Rf = 0,17 acetón/dichlórmetán (1:9).
-781H-NMR (CDCI3i TMS): δ 8,75 (d, 1H, J = 7,39 Hz), 7,96 (s, 1 H), 7,58 (dd, 1H, J =
1,24, 3,79 Hz), 6,11 (s, 1H), 5,17 (q, 1H, J = 5,40 Hz), 5,08 (brs, 2H), 2,63 (s, 3H),
1,79 (d, 3H, J = 5,41 Hz).
Teplota topenia 149 až 150 °C.
UV (lambda max., etanol): 227 (27,000), 49 sh (11,400), 288 (9,370).
IR (v max., minerálny olej): 1568, 2925, 2954, 1692, 1555, 1526, 1653, 1275, 2855, 3208, 1369, 1115, 3372, 3329, 1284, 3224, 601, 815, 1460, 982, 1105, 1259, 621,849, 1445 cm'1.
Analýza: vypočítané pre C13H13CIN4OS: C 50,65, H 4,22, N 18,18, nájdené: C 50,40, H 4,28, N 18,16.
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %):
Príklad 220
4-amino-6-chlór-2-[1-(4-metyl-2-pyridyl)-1-karbometoxymetyl]tiopyrimidín, (zlúčenina číslo 220)
Banka sa naplní 2-(1-kyano-1-hydroxy)metyl-4-metylpyridínom (863 mg, 5,83 mmol) v 3,5 ml metanolu a reaguje s 1,8 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a potom s 0,30 ml vody a zmes sa zahrieva na reflux 1,25 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí, vleje sa do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (50 ml), extrahuje sa dvakrát etylacetátom. Spojené organické extrakty sa sušia nad bezvodým síranom sodným a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Chromatografické čistenie sa uskutoční na 75 g silikagélu, plneného a eluovaného acetón/dichlórmetánom (1:6), čo dá 2-(1-karbometoxy)-1-hydroxy)metyl-4-metylpyridín (739 mg, 70 %).
TCL (silikagél GF): Rf = 0,35 acetón/dichlórmetán (1:4).
1H-NMR (CDCb, TMS): δ 8,41 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 3,75 Hz), 5,25 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): 181 (0,4), 150 (0,3), 122 (100), 92 (32).
- 79Reakcia 2-(1-karbometoxy-1-hydroxy)metylpyridínu (735 mg, 4,06 mmol) s metánsulfonylchloridom (509 mg, 4,47 mmol, 1,1 ekvivalentu) a trietylamínom (492 mg, 4,87 mmol, 1,2 ekvivalentu) dala po priamej koncentrácii vo vákuu 2-(1karbometoxy-1-metánsulfonyloxy)metyl-4-metylpyridín.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,70 acetón/dichlórmetán (1:9).
Alkylácia mesylátu 4-amino-6-chlór-2-tio-pyrimidínu (1,04 g, 4,06 mmol) s NaH (341 mg, 8,53 mmol, 2,1 ekvivalentu, 60% disperzia v oleji) a 2-(1karbometoxy-1-metánsulfonyloxy)metyl-4-metylpyridínom (1,05 g, 4,06 mmol, 1,0 ekvivalentu) dali 4-amino-6-chlór-2-[1 -(4-metyl-2-pyridyI)-1 -karbometoxymetyljtiopyrimidín (765 mg, 58 %).
TCL (silikagél GF): Rf = 0,26 acetón/dichlórmetán (1:6).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 8,44 (d, 1H, J = 4,99 Hz), 7,36 (s, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 5,06 Hz), 6,15 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,40 (brs, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,37 (s, 3H). Teplota topenia 137,5 až 139 °C.
UV (lambda max., etanol): 228 (25,77), 250 sh (12,300), 267 sh (7,650), 286 (6,880).
IR (v max., minerálny olej): 1573, 2925, 1645, 1736, 1532, 2955, 2964, 1188, 1167, 2855, 1282, 1292, 1603, 1368, 1124, 828, 1158, 835, 1430, 2869, 3461, 1467, 3188, 3315, 3163 cm’1.
Analýza: vypočítané pre C13H13CIN4O2S: C 48,15, H 4,01, N 17,28, nájdené: C 47,99, H 4,10, N 17,11.
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): 324 (11), 293 (42), 291 (100), 265 (37), 229 (9), 196 (7), 171 (20), 136 (39).
Príklad 221
4-amino-6-chlór-2-[1 -(4-(1 -metyletenyl)-2-pyridyl)etyl]tiopyrimidín, (zlúčenina číslo 221)
Suspenzia metyltrifenylfosfóniumbromidu (14,90 g, 41,7 mmol, 2,2 ekvivalentu) v 170 ml tetrahydrofuránu ochladená na 0 až 5 °C reaguje po kvapkách s n-butyllítiom v hexáne (1,6N, 26,1 ml, 417 mmol, 2,2 ekvivalentu)
-80počas 20 minút. Po ďalšom 35 minútovom miešaní sa pridá po kvapkách do reakčnej zmesi 4-acetyl-2-(2-hydroxy)etylpyridín (3,13 g, 19,0 mmol, 1,0 ekvivalentu) rozpustený v 25 ml tetrahydrofuránu počas 20 minút. Po 3,5 hodinách sa zmes vleje do 500 ml ľadovej vody a extrahuje sa štyrikrát etylacetátom. Spojené organické extrakty sa sušia nad bezvodým síranom sodným. Koncentrovaný filtrát sa chromatografuje na 500 g silikagélu plneného a eluovaného etylacetát/hexánom (1:1), aby sa získalo 2,55 g (82 %) 4-(1metyletenyl)-2-(1-hydroxy)etylpyridínu.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,23 etylacetát/hexán (1:1).
1H-NMR (CDCb, TMS): δ 8,47 (s, 1H, J = 5,30 Hz), 7,33 (s, 1H), 7,24 (dd, 1H, J = 1,75, 5,21 Hz), 5,58 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,90 (q, 1H, J = 6,53 Hz), 4,0 (brs, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,52 (d, 3H, J = 6,57 Hz).
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): 163 (11), 162 (13), 148 (40), 120 (23).
Reakcia 4-(1-metyletenyl)-2-(1-hydroxy)etylpyridínu (775 mg, 4,75 mmol) s metánsulfonylchloridom (670 mg, 5,88 mmol, 1,24 ekvivalentu) a trietylamínom (576 mg, 5,70 mmol, 1,2 ekvivalentu) dala po koncentrácii za zníženého tlaku 4-(1metyletenyl)-2-(1-metánsulfonyloxy)etylpyridín.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,31 etylacetát/hexán (1:1).
(1-metyletenyl)-2-(1-metánsulfonyloxy)etylpyridín (1, 14 g, 4,75 mmol), NaH (399 mg, 9,98 mmol, 2,1 ekvivalentu, 60% disperzia v oleji) a mesylát 4-amino-6chlór-2-tiopyrimidínu (1,22 g, 4,75 mmol, 1,0 ekvivalentu) dali 4-amino-6-chlór-2-[1(4-(1 -metyletenyl)-2-pyridyl)etyl]-tiopyrimidín (801 mg, 55 %).
TCL (silikagél GF): Rf = 0,22etylacetát/hexán (1:1).
1H-NMR (CDCb, TMS): δ 8,51 (d, 1H, J = 5,28 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,19 (dd, 1H, J = 1,80, 5,20 Hz), 6,10 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,30 - 5,09 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,77 (d, 3H, J = 7,19 Hz).
Teplota topenia 133 až 135 °C.
UV (lambda max., etanol): 231 (28,200), 250 sh (19,900), 285 (9,270).
-81 IR (v max., minerálny olej): 1569, 1529, 2925, 1642, 1281, 2953, 1359, 1119,
1600, 1367, 2855, 1467, 3284, 828, 3314, 3364, 1378, 902, 1052, 986, 3217,
2982, 1263, 603, 911 cm'1.
Analýza: vypočítané pre C14H15CIN4S: C 54,90, H 4,90, N 18,30, nájdené: C 54,61, H 5,11, N 17,99.
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): 306 (7), 291 (1), 273 (100), 211 (4), 178 (22), 146 (53).
Príklad 223
4-amino-6-chlór-2-[1-(4-(1-metyletyl)-2-pyridyl)etyl]tio-pyrimidín, (zlúčenina číslo 223)
Banka vybavená oddelenými prívodným a odvádzacím ventilom sa naplní 4-(1-metyletyl-2-(1-hydroxy)etenylpyridínom (1,00 g, 6,13 mmol) v 50 ml 95% etanolu, 100 mg 10% paládia na uhlí a vystaví sa pri teplote miestnosti atmosfére vodíka z tlakovej fľaše. Po 1 hodine sa reakčná zmes prefiltruje chumáčikom celitu a chumáčik celitu sa premyje metylénchloridom. Filtrát sa koncentruje vo vákuu a chromatografuje sa na 100 g silikagélu, plneného a eluovaného etylacetát/hexánom (1:1), čo dá 91% výťažok 4-(1-metyletyl-2-(1-hydroxy)etylpyridínu.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,25 acetón/hexán (1:2).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 8,19 (d, 1H, J = 5,15 Hz), 6,92 (s, 1H), 6,84 (dd, 1H, J = 1,51, 5,17 Hz), 4,65 (q, 1H, J = 6,51 Hz), 4,22 (brs, 1H), 2,69 (m, 1H), 1,29 (d, 3H, J = 6,45 Hz), 1,04 (d, 6H, J = 6,91 Hz).
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): 165 (9), 164 (14), 150 (100), 148 (45), 135 (20), 122 (21), 106 (15).
Mesylácia 4-(1-metyletenyl)-2-(1-hydroxy)etylpyridínu (1,07 g, 6,48 mmol) s metánsulfonylchloridom (887 mg, 7,78 mmol, 1,2 ekvivalentu) a trietylamínom (851 mg, 8,42 mmol, 1,3 ekvivalentu) dala 4-(1-metyletyl)-2-(1-metánsulfonyl-oxy)etylpyridín.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,34 40% etylacetát/hexán (1:1).
-82Alkylácia mesylátu 4-amino-6-chÍór-2-tio-pyrimidínu (1,66 g, 6,48 mmol) s NaH (544 mg, 13,61 mmol, 2,1 ekvivalentu, 60% disperzia v oleji) a 4-(1-metyletyl2-(1-metánsulfonyloxy)etylpyridínom (1,57 g, 6,48 mmol, 1,0 ekvivalentu) dali 4amino-6-chlór-2-[1-(4-(1-metyletyl)-2-pyridyl)etyl]tiopyrimidín (1,02 g, 51 %).
TCL (silikagél GF): Rf = 0,23 acetón/dichlórmetán (1:6).
Analýza: vypočítané pre C14H17CIN4S: C 54,54, H 5,52, N 18,18, nájdené: C 54,06, H 5,62, N 17,77.
Mesylát:
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 8,83 (d, 1H, J = 6,14 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 6,16 Hz), 6,29 (s, 1H), 5,33 (q, 1H, J = 7,55 Hz), 3,19 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 1,83 (d, 3H, J = 7,50 Hz), 1,41 (dd, 6H, J = 1,37, 6,91 Hz).
Teplota topenia 155 až 159 °C.
UV (lambda max., etanol): 229 (21,300), 253 (11,600), 267 sh (8,500), 286 (6,530). IR (v max., minerálny olej): 2925, 1571, 2955, 2855, 1633, 112, 2870, 1217, 1041, 1528, 1376, 1465, 1117, 828, 3192, 3323, 3219, 1282, 3089, 3060, 1479, 3370, 986, 774, 2719 cm’1.
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): 308 (8), 293 (2), 275 (100), 180 (34), 148 (67), 132 (55).
Príklad 224 |
4-amino-6-chlór-2-(1-(4-metyl-2-pyridyl)pentyl)tiopyrimidín, (zlúčenina číslo 224)
Roztok n-butyllítia v hexáne (1,6M, 6,71 ml, 10,74 mmol, 1,3 ekvivalentu) v 60 ml éteru reaguje po kvapkách pri 0 až 5 °C so 4-metyl-2pyridylkarboxaldehydom (1,0 g, 8,26 mmol, 1,0 ekvivalentu) v 40 ml éteru počas 10 minút. Po 30 minútach sa obsah vleje do 45 ml 3N HCI obsahujúcej 60 ml drveného ľadu. Studená zmes sa zohreje na teplotu miestnosti, mieša sa 20 minút a urobí sa zásaditou 15 ml 29% vodného hydroxidu amónneho a extrahuje raz etylacetátom. Organická vrstva sa suší nad bezvodým síranom sodným a koncentruje sa za zníženého tlaku. Chromatografia na 150 g silikagélu, plneného a
-83eluovaného etylacetát/hexánom (1:2) dala 364 mg (24 %) 2-(1-hydroxy)pentyl-4metylpyridínu.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,18 etylacetát/hexán (1:2).
1H-NMR (CDCI3i TMS): δ 8,24 (d, 1H, J = 5,05 Hz), 6,92 (s, 1H), 6,87 (d, 1H, J = 4,93 Hz), 4,55 (m, 1H), 4,01 (brs, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,75 - 1,45 (m, 2H), 1,34 - 1,12 (m,4H), 0,76 (t, 3H, J =7,19 Hz).
Roztok 2-(1-hydroxy)pentyl-4-metylpyridínu (364 mg, 2,03 mmol) v 10 ml dichlórmetánu reaguje s tionylchloridom (525 mg, 4,41 mmol, 1,1 ekvivalentu) a trietylamínom (226 mg, 2,23 mmol, 1,1 ekvivalentu). Po 1 hodine sa reakčná zmes vleje do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (100 ml), extrahuje sa dvakrát dichlórmetánom a suší sa bezvodým síranom sodným. Filtrát sa koncentruje vo vákuu. To dá 2-(1-chlór)pentyl-4-metylpyridín.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,78 acetón/dichlórmetán (1:6).
13C-NMR (CDCI3, TMS): δ 8,25 (d, 1H, J = 5,06 Hz), 7,10 (s, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 5,15 Hz), 4,75 (t, 1H, J = 7,11 Hz), 2,21 (s, 3H), 2,02 -1,91 (m, 2H), 1,43 - 1,09 (m, 4H), 0,73 (t, 3H, J = 6,73 Hz).
Alkylácia mesylátu 4-amino-6-chlór-2-tio-pyrimidínu (514 mg, 2,0 mmol) s NaH (176 mg, 2,2 mmol, 2,2 ekvivalentu, 60% disperzia v oleji) a 2-(1-chlór)pentyl4-metylpyrídínom (394 mg, 2,0 mmol, 1,0 ekvivalentu) dali 4-amino-6-chlór-2-(1-(4metyl-2-pyridyl)pentyl)tiopyrimidín (400 mg, 62 %).
TCL (silikagél GF): Rf = 0,25 acetón/dichlórmetán (1:6).
1H-NMR (CDCIs, TMS): δ 8,35 (d, 1H, J = 5,00 Hz), 7,20 (s, 1H), 6,90 (d, 1H, J = 4,54 Hz), 6,02 (s, 1H), 5,12 (brs, 2H), 4,88 (t, 1H, J = 7,20), 2,27 (s, 3H), 2,13 1,92 (m, 2H), 1,39 -1,12 (m, 4H), 0,81 (t, 3H, J = 6,90 Hz).
Teplota topenia 139,5 až 141 °C.
UV (lambda max., etanol): 230 (22,600), 254 (12,600), 267 sh (8,830), 287 (7,040). IR (v max., minerálny olej): 1573, 2928, 2961, 1281, 1659, 1534, 1123, 3243, 2854, 1605, 1466, 990, 1367, 1271, 1362, 1264, 3314, 2872, 829, 1296, 1453, 1381, 824, 1097, 3231 cm’1.
Analýza: KF H2O 0,20 %.
Analýza: vypočítané pre C15H19CIN4S: C 55,80, H 5,93, N 17,37,
-84nájdené: C 55,25, H 5,83, N 17,62.
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): 322 (11), 289 (38), 279 (25), 266 (24),233 (54), 162(100).
Príklad 225
4-amino-5-bróm-6-chlór-2-(1-(4-metyletyl)-2-pyridyl)etyl)tio-pyrimidín, (zlúčenina číslo 225)
Mesylát 4-amino-6-chlór-2-(1 -(4-(1 -metyletyl)-2-pyridyl)etyl)tiopyrimidínu (404 mg, 1,0 mmol) sa rozpustí v 10 ml metanolu ochladenému na 0 až 5 °C a reaguje po kvapkách s brómom (160 mg, 1,0 mmol, 1,0 ekvivalentu) počas 1 minúty. Po 10 minútach sa reakčná zmes vleje do 50 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 50 ml vody a extrahuje sa raz etylacetátom. Organický extrakt sa suší nad síranom sodným a koncentruje sa vo vákuu. Chromatografia na 75 g silikagélu plneného a eluovaného acetón/dichlórmetánom (1:8) dala 308 mg (80 %) 4-amino-5-bróm-6-chlór-2-(1-(4-metyl-2pyridyl)pentyl)tiopyrimidín (zlúčenina zišlo 225). Kryštalizácia sa dosiahne za použitia zmesi rozpúšťadiel dichlórmetán/hexán.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,33 50% acetón/dichlórmetán 1H-NMR (CDCI3i TMS): δ 8,35 (d, 1H, J = 5,04 Hz), 7,19 (s, 1H), 6,90 (dd, 1H, J = 1,70, 5,15 Hz), 5,54 (brs, 2H), 4,91 (q, 1H, J = 7,12 Hz), 2,85 - 2,69 (m, 1H), 1,65 (d, 3H, J = 7,17 Hz), 1,14 (d, 6H, J = 6,91 Hz).
Teplota topenia 124 až 125 °C.
UV (lambda max., etanol): 230 (19,600), 261 (15,100), 297 (8,440).
IR (v max., minerálny olej): 1525, 2927, 1518, 2958, 1634, 1332, 2855, 1462, 3474, 2870, 1267, 838, 3132, 993, 1600, 3287, 758, 3178, 1245, 3062, 1480, 1443, 1364 cm'1.
Analýza: vypočítané pre Ci4Hi6BrCIN4S: C 43,41, H 4,13, N 14,47, nájdené: C 43,43, H 4,31, N 14,15.
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): 388 (15), 387 (3), 386 (11), 206 (3), 180 (47), 148 (78), 132 (47).
-85Príklad 226
Mesylát 4-amino-6-chlór-2-(1-(4-metyl-2-pyridyl)-1-cyklopropylmetyl)tiopyrimidín, (zlúčenina číslo 226)
Grignardova reakcia 4-metyl-2-pyridylkarboxaldéhydu (1,21 g, 10,0 mmol) a cyklopropylmagnéziumbromidu (24 ml, 15,0 mmol, 1,5 ekvivalentu, 1,6 ml/mmol) dala 1,42 g (87 %) 2-(1-hydroxy-1-cyklopropylmetyl)-4-metylpyridínu.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,21 acetón/dichlórmetán (1:6).
1H-NMR (CDCIs, TMS): δ 8,47 (d, 1 H, J = 5,08 Hz), 7,30 (s, 1H), 7,12 (d, 1 H, J = 5,14 Hz), 4,70 (brs, 1H), 4,16 (d, 1 H, J = 7,92 Hz), 2,47 (s, 3H), 1,26 - 1,12 (m, 1H), 0,74-0,57 (m, 4H).
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): 163 (34), 162 (51), 146 (51), 135 (70), 122 (100), 107 (57), 92 (98).
K roztoku 2-(1-hydroxy-1-cyklopropylmetyl)-4-metylpyridínu (1,42 g, 8,71 mmol) v 40 ml chloroformu sa pri teplote miestnosti pridá tionylchlorid (1,35 g, 11,32 mmol, 1,3 ekvivalentu). Po 1,5 hodine sa reakčná zmes vleje do 150 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, extrahuje sa dvakrát dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa sušia nad bezvodým síranom sodným. Filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku a chromatografuje sa za použitia 160 g silikagélu plneného a eluovaného etylacetát/hexánom (1:6), aby sa získalo 894 mg (56 %) 2-(1-chlór-1-cyklopropylmetyl)-4-metylpyridínu.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,19 etylacetát/hexán (1:6).
1H-NMR (CDCIs, TMS): δ 8,21 (d, 1H, J = 5,03 Hz), 7,08 (s, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 4,13 Hz), 4,10 (d, 1H, J = 9,48 Hz), 2,16 (s, 3H), 1,52 - 1,39 (m, 1H), 0,68 - 0,55 (m, 1H), 0,51-0,25 (m, 3H).
Alkylácia mesylátu 4-amino-6-chlór-2-tiopyrimidínu (1,27 g, 4,94 mmol) s NaH (435 mg, 10,87 mmol, 2,2 ekvivalentu, 60% disperzia v oleji) a 2-(1-chlór-1 cyklopropylmetyl-4-metylpyridínom (894 mg, 4,94 mmol, 1,0 ekvivalent) dala 4amino-6-chlór-2-(1-(4-metyl-2-pyridyl)-1-cyklopropylmetyl)tiopyrimidín (762 mg, 50 %). Reakcia s jedným ekvivalentom kyseliny metánsulfónovej v éteri dala analyticky čistú titulnú zlúčeninu ako bielu kryštalickú látku.
-86TCL (silikagél GF): (voľná báza) Rf = 0,11 acetón/metylénchlorid (1:4).
1H-NMR (CDCh, TMS): δ 8,51 (d, 1H, J = 6,08 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J =
5,89 Hz), 5,90 (s, 1H), 4,22 (d, 1H, J = 10,75 Hz), 2,72 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,08 0,91 (m, 1 H), 0,76 - 0,60 (m, 2H), 0,60 - 0,42 (m, 2H).
Teplota topenia 192 až 193 °C.
UV (lambda max., etanol): 229 (22,500), 254 (12,400), 268 sh (8,460), 287 (6,840). IR (v max., minerálny olej): 2924, 1576, 1217, 1228, 1527, 1035, 2954, 1377, 2854, 827, 1242, 2869, 1653, 1638, 3187, 1160, 1169, 1116, 1256, 3348, 3323, 1182, 1461, 1466, 773 cm’1.
Analýza: vypočítané pre Ci5HigCIN4O3S2: C 44,78, H 4,73, N 13,93, nájdené: C 44,58, H 4,85, N 13,86.
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): 306 (7), 273 (13), 178 (17), 164(19), 146(100), 131 (40).
Príklad 227
4-amino-6-chlór-2-(1-(4-(4-morfolinyl)metyl-2-pyridyl)etyl)tiopyrimidín, (zlúčenina číslo 227)
Suspenzia hydrochloridu 4-pikolylchloridu (10,0 g, 60,98 mmol) v 100 ml dichlórmetánu naraz reaguje pri teplote miestnosti s morfolínom (26,52 g, 304,9 mmol, 5,0 ekvivalentu). Po 50 hodinovom miešaní sa reakčná zmes vleje do 250 ml vody, extrahuje sa šesťkrát etylacetátom, trikrát etylacetát/metanolom (9:1). Spojené organické extrakty sa sušia nad bezvodým síranom sodným. Koncentrovaný filtrát sa chromatografuje s 350 g silikagélu plneného a eluovaného acetón/dichlórmetánom (1:2), aby sa získalo 9,17 g (84 %) 4-metyl-(4morfolinyl)pyridínu ako žltá tuhá látka.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,28 acetón/dichlórmetán (1:2).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 8,59 (d, 2H, J = 6,04 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 6,01 Hz), 3,77 (t, 4H, J = 4,55 Hz), 3,55 (s, 2H), 2,50 (t, 4H, J = 4,66 Hz).
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): 178 (77), 147 (38), 134 (16), 119 (80), 100 (100).
-87Spôsobom podobným aký je opísaný pri príprave 4-kyano-2hydroxymetylpyridínu 4-(4-morfolinyl)metylpyridín (9,15 g, 51,40 mmol) (NH4)S20g (23,44 g, 102,81 mmol, 2,0 ekvivalentu), 92 ml metanolu, 46 ml vody a koncentrovaná kyselina sírová (11,59 g, 108,2 mmol, 2,3 ekvivalentu) dali 2,29 g (21 %) 2-hydroxymetyl-4-(4-morgfolinyl)metylpyridínu.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,25 acetón/dichlórmetán (2:1).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 8,45 (d, 1H, J = 5,05 Hz), 7,27 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J =
4,90 Hz), 4,73 (s, 2H), 4,12 (brs, 1H), 3,70 (t, 4H, J = 4,76 Hz), 3,48 (s, 2H), 2,43 (t, 4H, J = 4,63 Hz).
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): 208 (55), 177 (28), 149 (52), 123 (100), 100 (100), 86 (51).
Spôsobom podobným ako pri príprave 4-kyano-2-pyridínkarboxaldehydu 2hydroxymetyl-4-(4-morfolinyl)metylpyridín (2,29 g, 11,01 mmol) dal 1,03 g (45 %) 4-(4-morfolinyl)-2-2-pyridínkarboxaldehydu.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,42 acetón/dichlórmetán (1:4).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 9,89 (s, 1H), 8,54 (d, 1H, J = 4,87 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 4,86 Hz), 3,53 (t, 4H, J = 4,54 Hz), 3,39 (s, 2H), 2,27 (t, 4H, J = 4,65 Hz).
Grignardova reakcia 4-(4-morfolinyl)-2-pyridylkarboxaldehydu (1,03 g, 5,00 mmol) s metylmagnéziumbromidom (2,50 ml, 7,50 mmol, 1,5 ekvivalentu, 3,0M v éteri) dala 1,05 g (94 %) 2-(1-hydroxyetyl)-4-(4-morfolinyl)metylpyridínu.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,37 acetón/dichlórmetán (2:1).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 8,52 (d, 1H, J = 5,04 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,27 (d, 1H, J =
5,04 Hz), 4,95 (q, 1H, J = 6,54 Hz), 3,79 (t, 4H, J = 4,50 Hz), 3,58 (s, 2H), 2,52 (q, 4H, J = 4,62 Hz), 1,57 (d, 3H, J = 6,50 Hz).
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): 22 (100), 207 (11), 191 (30), 177 (13), 163 (10), 149 (76), 147 (64), 137 (74), 121 (53), 100 (92).
Reakcia 2-(2-hydroxyetyl)-4-(4-morfolinyl)metylpyridínu (1,05 g, 4,73 mmol) s tionylchloridom (732 mg, 6,15 mmol, 1,3 ekvivalentu) dala 1,08 g (96 %) 2-(1chlóretyl)-4-(4-morfolinyl)metylpyridínu.
-88TCL (silikagél GF): Rf = 0,39 acetón/dichlórmetán (2:1).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 8,46 (d, 1 H, J = 4,90 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J =
5,08 Hz), 5,09 (q, 1H, J = 6,86 Hz), 3,69 (t, 4H, J = 4,54 Hz), 3,47 (s, 2H), 2,42 (t, 4H, J = 4,4 Hz), 1,84 (d, 3H, J = 6,88 Hz).
Alkylácia mesylátu 4-amino-6-chlór-2-tiopyrimidínu (1,16 g, 4,50 mmol) s NaH (396 mg, 9,90 mmol, 2,2 ekvivalentu, 60% disperzia v oleji) a 2-(1-chlóretyl)4-(4-morfolinyl)metylpyridínom (1,08 g, 4,50 mmol, 1,0 ekvivalent) dala 4-amino-6chlór-2-(1-(4-(4-morfolinyl)metyl-2-pyridyl)etyl)tiopyrimidín (900 mg, 68 %).
TCL (silikagél GF): Rf = 0,33 acetón/dichlórmetán (2:1).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 8,31 (d, 1H, J = 4,90 Hz), 7,26 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J =
4,96 Hz), 5,92 (s, 1H), 5,01 (brs, 2H), 4,92 (q, 1H, J = 7,13 Hz), 3,53 (t, 4H, J = 4,49 Hz), 3,30 (s, 2H), 2,25 (t, 4H, J = 4,60 Hz), 1,58 (d, 3H, J = 7,20 Hz).
Teplota topenia 146 až 147,5 °C.
UV (lambda max., etanol): 230 (22,400), 250 (12,200), 270 sh (8,290), 287 (7,010). IR (v max., minerálny olej): 2924, 1566, 1559, 1533, 1109, 2957, 1374, 2855, 2865, 1639, 825, 865, 1464, 1454, 1255, 1604, 1291, 1117, 1272, 3400, 858, 1045, 604, 3301, 3155 cm'1.
Analýza: vypočítané pre C16H20CIN5OS: C 52,60, H 5,48, N 19,18, nájdené: C 52,74, H 5,68, N 19,00.
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): 365 (0,1), 332 (9), 280 (100), 247 (9).
Príklad 228
4-amino-6-chlór-2-(1-(4-dimetyiaminometyl-2-pyridyl)etyl)tiopyrimidín, (zlúčenina číslo 228)
Spôsobom podobným ako pri príprave 4-(4-morfolinyl)metylpyridínu hydrochlorid 4-pikolylchloridu (6,00 g, 36,6 mmol) a dietylamín (10,68 g, 146 mmol, 4,0 ekvivalenty) dali 5,28 g (88 %) 4-(N,N-dietylaminometyl)pyridín.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,32 acetón/dichlórmetán (1:2).
-891H-NMR (CDCI3, TMS): δ 8,44 (d, 2H, J = 4,48 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 5,89 Hz), 3,48 (s, 2H), 2,45 (q, 4H, J = 7,14 Hz), 0,960 (t, 6H, J = 7,13 Hz).
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): 164 (12), 149 (100), 92 (87).
Reakcia 4-(N,N-dietylaminometyl)pyridínu (2,0 g, 12,20 mmol) s (NH4)S2O8 (5,56 g, 24,4 mmol, 2,0 ekvivalenty), 22 ml metanolu, 11 ml vody a koncentrovanou kyselinou sírovou (2,76 g, 28,18 mmol, 2,31 ekvivalentu), ako je opísaná pri príprave zlúčeniny číslo 214 dala 697 mg (29 %) 4-(N,N-dietyl-aminometyl)-2hydroxymetylpyridínu.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,28 acetón/dichlórmetán (2:1).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 8,34 (d, 1 H, J = 5,13 Hz), 4,63 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,41 (q, 4H, J = 7,12 Hz), 0,924 (t, 6H, J = 7,16 Hz).
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): 194 (10), 179 (100), 122 (15), 86 (30).
Oxidácia 4-(N,N-dietylaminometyl)-2-hydroxymetylpyridínu (695 mg, 3,58 mmol) SeO2 (220 mg, 1,98 mmol, 0,554 ekvivalentu), ako je opísaná pri príprave zlúčeniny číslo 214 dala 395 mg (57 %) 4-(N,N-dietylaminometyl)-2pyridínkarboxaldehydu.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,27 acetón/dichlórmetán (2:1).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 10,02 (s, 1H), 8,64 (d, 1H, J = 4,88 Hz), 7,89 (s, 1H),
7,51 (d, 1H, J = 5,04 Hz), 3,58 (s, 2H), 2,47 (q, 4H, J = 7,18 Hz), 0,976 (t, 6H, J = 7,16 Hz).
Hmotnostné spektrum: [M/Z] (relatívna intenzita %): 192 (9), 177 (100), 149 (9), 134(8),120 (31),86(32).
Grignardova reakcia 4-(N,N-dietylaminometyl)-2-pyridínkarboxaldehydu (840 mg, 4,37 mmol) s metylmagnéziumbromidom (2,19 ml, 6,56 mmol, 1,5 ekvivalentu, 3,0M v éteri) dala 668 mg (73 %) 4-(N,N-dietylaminometyl)-2-(1hydroxy)etylpyridínu. í
TCL (silikagél GF): Rf= 0,36 acetón/dichlórmetán (2:1).
-901H-NMR (CDCI3, TMS): δ 8,43 (d, 1H, J = 5,04 Hz), 7,30 (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J =
5,03 Hz), 4,88 (q, 1H, J = 6,56 Hz), 4,52 (brs, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,52 (q, 4H, J = 7,11 Hz), 1,50 (d, 3H, J = 6,54 Hz), jl ,04 (t, 6H, J = 7,08 Hz).
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): 208 (23), 198 (100), 177 (0,8), 149 (3), 136 (9), 121 (53), 86 (50).
Reakcia 4-(N,N-dietylaminometyl)-2-(1-hydroxy)etylpyridínu (668 mg, 3,21 mmol) s tionylchloridom (497 mg, 4,17 mmol, 1,3 ekvivalentu) dala 687 mg (95 %)
2-(1-chlór)etyl-4-(N,N-dietylaminometyl)pyridínu.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,42 acetón/dichlórmetán (1:4).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 8,45 (d, 1 H, J = 4,97 Hz), 7,44 (s, 1H), 7,21 (d, 1H, J =
5,01 Hz), 5,11 (q, 1H, J = 6,81 Hz), 3,55 (s, 2H), 2,50 (q, 4H, 7,15 Hz), 1,85 (d, 3H, J = 6,84 Hz), 1,02 (t, 6H, J = 7,12 Hz).
Alkylácia mesylátu 4-amino-6-chlór-2-tiopyrimidínu (781 mg, 3,04 mmol) s NaH (268 mg, 6,69 mmol, 2,2 ekvivalentu, 60% disperzia v oleji) a 2-(1 -chlóretyl)4-(N,N-dietylaminometyl)pyridínom (687 mg, 3,04 mmol, 1,0 ekvivalent) dala 4amino-6-chlór-2-(1-(4-dietylaminometyl-2-pyridyl)etyl)tiopyrimidín.
TCL (silikagél GF): Rf = 0,26 acetón/dichlórmetán (1:2).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 8,26 (d, 1H, J = 5,04 Hz), 7,26 (s, 1 H), 5,88 (s, 1H), 5,17 (brs, 2H), 4,88 (q, 1H, J = 7,15 Hz), 3,34 (s, 2H), 2,30 (q, 4H, J = 7,12 Hz), 1,55 (d, 3H, J = 7,19 Hz), 0,816 (t, 6H, J = 7,15 Hz).
Teplota topenia 92 až 94 °C.
UV (lambda max., etanol): 230 (22,900), 253 (12,600), 286 (7,190).
IR (v max., minerálny olej): 2925, 1570, 2955, 1561, 1278, 1529, 2855, 1117, 2871, 1366, 1658, 1462, 3144, 1604, 1453, 3297, 989, 1259, 1378, 825, 3228, 3058, 2826, 1099, 3013 cm1.
Analýza: vypočítané pre C16H22CIN5S: C 54,70, H 6,27, N 19,94, nájdené: C 54,52, H 6,35, N 19,76.
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): 351 (0,2), 336 (47), 318 (5), 280 (100), 246 (12), 190 (33), 175 (24), 119 (82), 86 (76).
-91 Príklad 229
4-amino-6-chlór-2-(1-(2-naftalenyl)etyl)tiopyrimidín, (zlúčenina číslo 229)
Alkylácia mesylátu 4-amino-6-chlór-2-tiopyrimidínu (1,49 g, 5,81 mmol) s NaH (490 mg, 12,20 mmol, 2,1 ekvivalentu, 60% disperzia v oleji) a mesylátu dostupného a-metyl-2-naftalénmetanolu (1,45 g, 5,81 mmol, 1,0 ekvivalent) dala dala 4-amino-6-chlór-2-(1-(2-naftalenyl)etyl)tiopyrimidín (363 mg, 20 %).
TCL (silikagél GF): Rf = 0,27 etylacetát/hexán (1:3).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 7,82 (s, 1H), 7,71 (m, 3H), 7,48 (dd, 1 H, J = 1,81, 8,53
Hz), 7,36 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,09 (q, 1H, J = 7,14 Hz), 5,04 (brs, 2H), 1,74 (d, 3H, J = 7,10 Hz).
Teplota topenia 55 až 58 °C.
UV (lambda max., etanol): 225 (81,200), 256 (18,300), 277 (11,500), 286 (11,400). IR (v max., minerálny olej): 1564, 1531, 2925, 2954, 1367, 1359, 1285, 2856, 1631, 1612, 820, 2867, 1118, 1457, 3311, 1241, 748, 3180, 3390, 3209, 1508, 3462, 3054, 3016, 857 cm'1.
Analýza: vypočítané pre C16H14CIN3S: C 60,95, H 4,44, N 13,33, nájdené: C 60,66, H 4,49, N 13,06.
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): 315 (13), 282 (20), 171 (2), 155 (100), 128 (10), 115 (6).
Príklad 230
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-izochinolyl)etyl)tiopyrimidín, (zlúčenina číslo 230) lzochinolín-3-karbonitril (1,76 g, 11,4 mmol) sa rozpustí v 10 ml tetrahydrofuránu v 100 ml dvojhrdlovej banke s guľatým dnom sušenej v sušiarni pod dusíkom. Roztok sa ochladí na 0 °C, zriedi sa 5 ml dietyléteru a reaguje s metylmagnéziumbromidom v éteri (5,7 ml, 17,1 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva na reflux 1 hodinu. Zmes sa ochladí na 0 °C. Reakcia sa ukončí 15 ml 6M chlorovodíkovej kyseliny. Reakčná zmes sa zahrieva na 50 °C 1 hodinu, ochladí sa a vleje do 75 ml 2N hydroxidu sodného. Zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 50
-92ml). Organické extrakty sa spoja a sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu na surovú oranžovú tuhú látku. Surový materiál sa chromatografuje na 60 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 20% acetón/hexánom s odoberaním 22 ml frakcií. Frakcie 7 až 11 sa spoja a koncentrujú sa, čo dá 3-acetyl-izochinolín (1,7 g, 87%).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 2,83 (s, 3H), 7,70 - 7,78 (m, 2), 7,97 - 8,06 (m, 2), 8,47 (s, 1), 9,28 (s, 1) ppm.
13C-NMR (CDCI3): δ 26,6, 120,2, 127,6, 128,6, 129,4, 130,1, 131,0, 135,5, 124,7, 151,9, 200,3 ppm.
TCL (silikagél-60, F-254): Rf = 0,37, 20% acetón/hexán.
Teplota topenia 90 až 91 °C.
IR (v max., minerálny olej): 2925, 1689, 1418,1386, 1220, 944, 764 cm . Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): 171 (88).
Analýza: vypočítané pre C^HgNO: C 77,17, H 5,30, N 8,18, nájdené: C 76,98, H 5,41, N 8,29.
3-acetyl-chinolín (1,53 g, 8,9 mmol) sa rozpustí v 42 ml metanolu v 100 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pri 0 °C. Roztok reaguje po dávkach s borohydridom sodným (288 mg, 10,3 mmol) (exotermicky) a reakčná zmes sa mieša pri 0 °C 30 minút. Prchavé látky sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa delí medzi nasýtený roztok 1N hydroxid sodný (1 x 100 ml) a dichlórmetán (3 x 25 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu na svetložltú tuhú látku. Surový materiál sa chromatografuje na 60 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 40% acetón/hexánom s odoberaním 9 ml frakcií. Frakcia 26 až 45 sa spoja a koncentrujú sa, čo dá 3-(1-hydroxyetyl)izochinolín (1,23 g, 80 %).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,61 (d, J = 6,5 Hz, 3), 3,91 (bs, 1), 5,07 (q, J = 6,5, 12,9
Hz, 1), 7,54 - 7,60 (m, 1), 7,65 - 7,71 (m, 2), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1), 7,95 (d, J = 8 Hz, 1), 9,20 (s, 1) ppm.
13C-NMR (CDCI3): δ 24,2, 69,6, 115,6, 126,6, 127,0, 127,6, 127,9, 130,6, 136,5,
151,6, 156,9 ppm.
-93TCL (silikagél-60, F-254): Rf = 0,46 50% acetón/hexán.
Teplota topenia 105 až 106 °C.
IR (v max., minerálny olej): 3215, 2925, 1631, 1363, 1130, 1098, 959, 761 cm'1. Hmotnostné spektrum: vypočítané pre C11H11NO+H: 174,0619, nájdené: 174,0923.
3-hydroxyetyl-izochinolín (1,53 g, 8,9 mmol) sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu v 100 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok sa ochladí na 0 °C, reaguje po kvapkách s tionylchloridom (0,835 ml, 11,4 mmol) a mieša sa pri 0 °C 3 hodiny a potom 1 hodinu pri teplote miestnosti. Zmes sa znova ochladí na 0 °C a reakcia sa ukončí 50 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 25 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným. Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu na svetlojantárový olej. Surový materiál sa chromatografuje na 60 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 40% acetón/hexánom s odoberaním 9 ml frakcií. Frakcie 17 až 26 sa spoja a koncentrujú sa, čo dá 3-(1-chlóretyl)izochinolín (1,39 g, 95 %) ako žltý olej.
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,99 (d, J = 6,8 Hz, 3), 5,33 (q, J = 6,8, 13 Hz, 1), 7,58 7,63 (m, 1), 7,67 - 7,72 (m, 1), 7,78 (s, 1), 7,82 (d, J = 8 Hz, 1), 7,97 (d, J = 8 Hz, 1), 9,24 (s, 1) ppm.
13C-NMR (CDCI3): δ 24,9, 59,1, 117,2, 126,7, 127,4, 127,5, 127,9, 130,6, 136,1, 152,3, 154,0 ppm.
TCL (silikagél-60, F-254): Rf = 0,40 20% acetón/hexán.
IR (v max., minerálny olej): 2979, 1629, 1584, 1493, 1045, 947, 887, 752 cm \ Hmotnostné spektrum: [M/Z] (relatívna inteznita): [191] (90), [156] (100).
Analýza: vypočítané pre C11HWCIN: C 68,94, H 5,26, N 7,13, nájdené: C 68,69, H 5,39, N 7,21.
Mesylát 4-amino-6-chlór-2-tiopyrimidínu (1,79 g, 6,94 mmol) sa rozpustí v 12 ml suchého dimetylformamidu v 50 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok reaguje so 60% hydridom sodným (605 mg, 15,1 mmol) (exotermicky) a zmes sa mieša 1 hodinu. Pridá sa 3-(1-chlóretyl)izochinolín (1,33
-94g, 6,94 mmol) v 2 x 3 ml suchého dimetylformamidu a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 6 hodín. Reakčná zmes sa vleje do 300 ml vody a extrahuje sa etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené organické látky sa premyjú opäť 4 x 50 ml 50% nasýteného roztoku chloridu sodného. Organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu na žltý olej. Surový materiál sa chromatografuje na 75 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 40% acetón/hexánom s odoberaním 9 ml frakcií. Frakcie 26 až 39 sa spoja a koncentrujú sa, čo dá 4-amino-6-chlór-2-[1-(3-izochinolyl)etyltio]pyrimidín (1,26 g, 57 %) ako biela tuhá látka.
1H-NMR (d6DMSO): δ 1,78 (d, J = 7 Hz, 3), 5,19 (q, J = 5,14 Hz, 1), 6,18 (s, 1),
7,38 (bs, 1), 7,63 - 7,69 (m, 1), 7,94 (d, J = 8 Hz, 1), 7,95 (s, 1), 8,10 (d, J = 8 Hz, 1), 9,31 (s, 1)ppm.
13C-NMR (d6DMSO): δ 21,2, 45,0, 98,5, 117,6, 126,40, 127,1, 127,2, 127,4, 130,7, 135,5, 152,2, 154,2, 157,3, 164,1, 170,2 ppm.
TCL (silikagél-60, F-254): Rf = 0,50 50% acetón/hexán.
Teplota topenia 179 až 180 °C.
Ultrafialové (lambda max., etanol): 220 (73,300), 237 (31,500), 252 (16,500), 282 (9640), 325 (3,100),312 (3,000).
IR (v max., minerálny olej): 3306, 2925, 1642, 1572, 1533, 1465, 1266, 1288, 1121 cm .
Hmotnostné spektrum: [M/Z] (relatívna intenzita): [316] (18), [283] (680).
Analýza: vypočítané pre C15H13CIN4S: C 56,87, H 4,14, N 17,68, nájdené: C 59,93, H 4,33, N 17,25.
Príklad 231
4-amino-5-bróm-6-chlór-2-(1-(3-izochinolyl)etyl)tiopyrimÍdín, (zlúčenina číslo 231)
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-izochinolyl)etyl)tiopyrimidín (475 mg, 1,5 mmol) sa suspenduje v 15 ml metanolu pri 0 °C v 50 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Suspenzia reaguje pomaly po kvapkách s brómom (0,085 ml, 1,65
-95mmol) a reakčná zmes sa mieša pri 4 °C 20 minút. Prchavé látky sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa delí medzi nasýtený roztok 1 x 50 ml dichlórmetánu a 1 x 50 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom 1 x 50 ml nasýteného roztoku tiosíranu sodného. Organická vrstva sa suší nad uhličitanom draselným a koncentruje sa vo vákuu na bielu penu. Kryštalizácia z 1:9 dietyléter/hexánu dá 513 mg (96 %) 4-amino-5-bróm-6-chlór-2-(1-(3-izochinolyl)etyl)tiopyrimidínu ako bielu tuhú látku.
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,87 (d, J = 7 Hz, 3), 5,23 (q, J = 7,14 Hz, 1), 7,39 (bs, 1), 7,71 - 7,77 (m, 1), 7,86 - 7,89 (m, 1), 8,03 (d, J = 8 Hz, 1), 8,06 (s, 1), 8,18 (d, J = 8 Hz, 1),8,21 (bs, 1),9,40 (s, 1) ppm.
13C-NMR (CDCI3): δ 21,2, 45,7, 95,4, 117,9, 126,6, 127,4, 127,4, 127,6, 130,9,
135,7, 152,5, 154,1, 157,0, 161,5, 168,0 ppm.
TCL (silikagél-60, F-254): Rf = 0,42, 40% acetón/hexán.
Teplota topenia 173 až 174 °C.
Ultrafialové (lambda max., etanol), nm (epsilon): 207 (35,100), 220 (71,100), 261 (18,600), 298 (10,400), 325 (3,300).
IR (v max., minerálny olej): 3472, 3291, 2925, 1640, 1538, 1464, 1334, 1273, 757 -1 cm .
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): [394] (8).
Analýza: vypočítané pre C15H12BrCIN4S: C 45,53, H 3,06, N 14,16, nájdené: C 45,65, H 3,38, N 13,87.
Príklad 232
4-amino-6-chlór-2-(1-(1-izochinolyl)etyl)tiopyrimidín, (zlúčenina číslo 232)
Metylmagnéziumbromid v éteri (8,1 ml, 24,3 mmol) sa rozpustí v 16 ml tetrahydrofuránu v 100 ml dvojhrdlovej banke s guľatým dnom sušenej v sušiarni pod dusíkom. Roztok sa ochladí na 0 °C, zriedi sa 8 ml dietyléteru a reaguje s 1izochinolínkarbinitrilom (3,0 g, 19,5 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva na reflux 1 hodinu, ochladí sa na 0 °C a reakcia sa ukončí 20 ml 6M kyseliny chlorovodíkovej.
-96Reakčná zmes sa zahrieva na 50 °C 2 hodiny, ochladí sa a vleje do 75 ml 2N hydroxidu sodného. Zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 80 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným. Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu na surový jantárový olej. Surový materiál sa chromatogratuje na 150 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 10% acetón/hexánom s odoberaním 22 ml frakcií. Frakcie 16 až 26 sa spoja a koncentrujú, čo dá 1-acetyl-izochinolín (2,1 g, 62%).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 2,87 (s, 3), 7,64 - 7,73 (m, 2), 7,80 (d, J = 5,5 Hz, 1), 7,83 - 7,88 (m, 1), 8,58 (d, J = 5,5 Hz, 1), 8,94 - 8,98 (m, 1) ppm.
13C-NMR (CDCI3): δ 28,6, 124,6, 125,7, 126,9, 127,0, 129,1, 130,3, 137,0, 141,0,
152,8, 202,7 ppm.
IR (v max., minerálny olej): 3054, 1694, 1582, 1358, 1239, 1133, 940, 833, 750 -1 cm .
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): [171] (88).
Analýza: vypočítané pre C^HgNO: C 77,17, H 5,30, N 8,18, nájdené: C 77,09, H 5,33, N 8,10.
1-acetyl-izochinolín (2,0 g, 11,7 mmol) sa rozpustí v 50 ml metanolu v 100 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pri 0 °C. Roztok reaguje po dávkach s borohydridom sodným (495 mg, 13,1 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri 0 °C 1 hodinu. Prchavé látky sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa delí medzi 1N hydroxid sodný (1 x 50 ml) a dichlórmetán (4 x 25 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu na svetlý olej. Surový materiál sa chromatografuje na 100 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 15% acetón/hexánom s odoberaním 22 ml frakcií. Frakcie 23 až 37 sa spoja a koncentrujú, čo dá 1-(1-hydroxyetyl)izochinolín (1,99 g, 98 %).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,62 (d, J = 6,5 Hz, 3), 5,29 (bs, 1), 5,59 (q, J = 6,5 Hz,
Hz, 1), 7,58 - 7,73 (m, 3), 7,85 (d, J = 8 Hz, 1), 8,04 (d, J = 8 Hz, 1), 8,44 (d, J = 5,7 Hz, 1) ppm.
13C-NMR (CDCI3): δ 25,4, 66,0, 120,5, 124,2, 124,6, 127,3, 127,5, 130,2, 136,5, 140,4, 169,2 ppm.
-97Teplota topenia 60 až 62 °C.
IR (v max., minerálny olej): 3179, 2925, 1592, 1444, 1367, 1077, 751 cnrí Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): [173] (24), [158] (100).
Analýza: vypočítané pre C^H^NO: C 76,28, H 6,40, N 8,09, nájdené: C 76,15, H 6,38, N 8,00.
1-(1-hydroxyetyl)-izochinolín (1,9 g, 11 mmol) sa rozpustí v 30 ml dichlórmetánu v 100 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok sa ochladí na 0 °C a reaguje po kvapkách s tionylchloridom (1,2 ml, 16,4 mmol) a mieša sa pri 0 °C 2 hodiny a potom 1 hodinu pri teplote miestnosti. Zmes sa znova ochladí na 0 °C a reakcia sa ukončí 50 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličtanu sodného. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 25 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným. Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu na hnedý olej. Surový materiál sa chromatografuje na 100 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 15% acetón/hexánom s odoberaním 22 ml frakcií. Frakcie 17 až 26 sa spoja a koncentrujú, čo dá 1-(1-chlóretyl)-izochinolin (1,99 g, 94 %).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 2,10 (d, J = 6,7 Hz, 3), 5,93 (q, J = 6,7, 13 Hz, 1), 7,61 7,72 (m, 3), 7,84 (m, 1), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1) ppm.
13C-NMR (CDCI3): δ 22,8, 54,3, 121,4, 124,5, 125,8, 127,6, 130,1, 136,7, 141,6, 158,1 ppm.
TCL (silikagél-60, F-254): Rf= 0,63, 50% acetón/hexán.
IR (v max., kvapalina): 3054, 1624, 1584, 1563, 1376, 1224, 828, 747, 520 cm'1. Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): [191] (2), [156] (100).
Analýza: vypočítané pre C^H^CIN: C 68,94, H 5,26, N 7,13, nájdené: C 68,65, H 5,32, N 7,21.
Mesylát 4-amino-6-chlór-2-tÍopyrimidínu (1,29 g, 54 mmol) sa rozpustí v 8 ml suchého dimetylformamidu v 50 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok reaguje so 60% hydridom sodným (400 mg, 10 mmol) (exotermicky) a zmes sa mieša 45 minút. Pridá sa 1-(1-chlóretyl)-izochinolín (958 mg, 5 mmol) v 2 x 2 ml suchého dimetylformamidu a reakčná zmes sa mieša pri
-98teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa vleje do 200 ml vody a extrahuje sa etylacetátom (4 x 50 ml). Spojené organické látky sa premyjú opäť 4 x 50 ml 50% nasýteného roztoku chloridu sodného. Organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu na žltý olej. Surový materiál sa chromatografuje na 100 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 25% acetón/hexánom s odoberaním 22 ml frakcií. Frakcie 27 až 39 sa spoja a koncentrujú, čo dá svetložltú penu. Kryštalizácia z dietyléteru dá 4-amino-6-chlór2-[1-(1-izochinolyl)etyltio]pyrimidín (847 mg, 54 %, zlúčenina číslo 232) ako belavú tuhú látku.
1H-NMR (d6DMSO): δ 1,79 (d, J = 7 Hz, 1), 5,97 (q, J = 7,14 Hz, 1), 6,19 (s, 1),
7,39 (bs, 2), 7,64 - 7,76 (m, 3), 7,94 (d, J = 8 Hz, 1), 8,28 (d, J = 8 Hz, 1), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1) ppm.
13C-NMR (d6DMSO): δ 21,6, 40,7, 98,8, 120,2, 124,3, 124,8, 127,5, 127,8, 130,3,
135,9, 141,5, 157,5, 159,99, 164,3, 170,1 ppm.
Teplota topenia 179 až 180 °C.
Ultrafialové (lambda max., etanol), nm (epsilon): 202 (25,400), (27,100), 219 (70,300), 236 (23,800), 250 (13,600), 277 (10,400), 286 (11,100), 295 (8,430), 311 (4,950), 323 (5,240).
IR (v max., minerálny olej): 3295, 3193, 2925, 1655, 1571, 1531, 1368, 1276, 1117, 825 cm'1.
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): [316] (14).
Analýza: vypočítané pre C15H13CIN4S: C 56,87, H 4,14, N 17,68, nájdené: C 56,74, H 4,22, N 17,59.
Príklad 233
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-(5,6,7,8-tetrahydroizochinolyl)etyl)tiopyrimidín, (zlúčenina číslo 233)
3-metyl-5,6,7,8-tetrahydroizochinol-N-oxid (4,3 g, 2,3 mmol) sa rozpustí v 10 ml anhydridu kyseliny octovej a pridá sa po kvapkách k 40 ml anhydridu kyseliny octovej v 100 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Keď
-99pridávanie skončí (20 minút), čierna reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri 140 °C a prchavé látky sa odstránia za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (sito 230 až 400) s elúciou 5,5% metanol/dichlórmetán s odoberaním 9 ml frakcií. Frakcie 35 až 66 sa spoja a koncentrujú, čo dá 1,37 g (32 %) 3hydroxymetyl-5,6,7,8-tétrahydroizochinolínu.
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,80 (m, 4), 2,73 (m, 4), 3,48 (bs, 1), 4,67 (s, 2), 6,95 (s, 1), 8,22 (s, 1) ppm.
TCL (silikagél-60, F-254): Rf= 0,16, 33% acetón/chloroform.
13C-NMR (CDCI3): δ 22,4, 22,6, 26,0, 28,8, 64,0, 120,6, 131,8, 147,1, 149,0, 155,6 ppm.
IR (v max., minerálny olej): 3228, 2925, 1608, 1437, 1069 cm1.
Hmotnostné spektrum: vypočítané pre C10H13NO+H: 164,1075, nájdené: 164,1074.
Analýza: vypočítané pre C10H13N0: C 73,59, H 8,03, N 8,58, nájdené: C 73,53, H 8,14, N 8,52.
3-hydroxymetyl-5,6,7,8-tetrahydroizochín (1,73 g, 10,6 mmol) sa rozpustí v 30 ml dioxánu v 100 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok reaguje s oxidom seleničitým (647 mg, 5,8 mmol) a zmes sa zahrieva na 80 až 85 °C 1,5 hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa dichlórmetánom a prefiltruje sa celitom. Filtračný koláč sa premyje dichlórmetánom. Filtrát sa koncentruje vo vákuu na jantárový olej. Surový materiál sa chromatografuje na 25 g vrtsve silikagélu eluovaného 20% acetón-hexánom s odoberaním 50 ml frakcií. Frakcie 1 až 3 sa spoja a koncentrujú, čo dá 1,20 g (70 %) 5,6,7,8tetrahydroizochinolín-3-karbaldehydu.
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,86 (m, 4), 2,83 (m, 4), 7,67 (s, 1), 8,46 (s, 1), 10,02 (s, 1) ppm.
TCL (silikagél-60, F-254): Rf = 0,46, 40% acetón/hexán.
13C-NMR (CDCI3): δ 22,01, 22,2, 26,7, 28,8, 122,2, 138,6, 147,3, 150,3, 150,9,
193,6 ppm.
Teplota topenia 35 až 36 °C.
- 100 IR (v max., minerálny olej): 2925, 1709, 1592, 1434,1217,1128,931,748 cm . '
I
Analýza: vypočítané pre CWH11NO: C 74,51, H 6,88, N 8,69, nájdené: C 74,60, H 7,03, N 8,66.
5,6,7,8-tetrahydroizochinolín-3-karbaldehyd (1,2 g, 7,44 mmol) sa rozpustí v 15 ml tetrahydrofuránu pri 0 °C v 100 ml dvojhrdlovej banke s guľatým dnom sušenej v sušiarni pod dusíkom. Roztok reaguje s metylmagnéziumbromidom v dietyléteri (3,7 ml, 11,2 mmol) a potom s 10 ml dietyléteru. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a potom na reflux 1 hodinu. Zmes sa ochladí a reakcia sa ukončí 20 ml 10% kyseliny chlorovodíkovej a pH sa upraví na 9 2N hydroxidom sodným. Vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (4 x 25 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným. Spojené organické látky sa koncentrujú vo vákuu, čo dá 3-(1-hydroxymetyl)-5,6,7,8-tetrahydroizochinolín (1,30 g, 99 %).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,47 (d, J = 6,5 Hz, 3), 1,81 (m, 4), 2,72 (m, 4), 4,15 (bs, 1), 4,81 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,95 (s, 1), 8,22 (s, 1) ppm.
13C-NMR (CDCI3): δ 22,4, 22,6, 24,3, 26,0, 28,9, 68,5, 119,7, 131,7, 147,2, 59,6 ppm.
TCL (silikagél-60, F-254): Rf = 0,12, 10% acetón/chloroform.
Teplota topenia 44 až 45 °C.
IR (v max., minerálny olej): 3341, 3098, 2925, 1604, 1434, 1142, 1108, 1077 -1 cm .
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita %): [177] (2), [162] (100).
Analýza: vypočítané pre C^H^NO: C 74,54, H 8,53, N 7,90, nájdené: C 74,41, H 8,83, N 7,84.
3-(1-hydroxymetyl)-5,6,7,8-tetrahydroizochinolín (360 mg, 2,0 mmol) sa rozpustí v 4 ml dichlórmetánu v 25 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok sa ochladí na 0 °C a reaguje po kvapkách s tionylchloridom (0,218 ml, 3,0 mmol) a mieša sa pri 0 °C 2 hodiny a potom 1,5 hodiny pri teplote
-Η ·
-101miestnosti. Zmes sa znova ochladí na 0 °C a reakcia sa ukončí 20 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (4 x 10 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným. Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu na jantárový olej. Surový materiál sa chromatografuje na 30 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 20% acetón/hexán s odoberaním 5 ml frakcií. Frakcie 11 až 16 sa spoja a koncentrujú, čo dá 3-(1-chlóretyl)-5,6,7,8-tetrahydroizochinolín (339 mg, 87 %). 1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,81 (m, 4), 1,86 (d, J = 7 Hz, 3), 2,75 (m, 4), 5,08 (q, J = 7,14 Hz, 1), 7,14 (s, 1), 8,26 (s, 1)ppm.
13C-NMR (CDCI3): δ 22,3, 22,5, 24,9, 26,1, 28,8, 59,1, 121,2, 132,6, 147,2, 149,7, 157,4 ppm.
TCL (silikagél-60, F-254): Rf = 0,42, 20% acetón/hexán.
IR (v max., kvapalina): 2932, 1599, 1436, 1398, 1238, 1050, 601 cm \
Hmotnostné spektrum: vypočítané pre C^H^CIN: 196,0893, nájdené: 196,0896.
Mesylát 4-amino-6-chlór-2-merkapto-pyrimidínu (482 mg, 1,9 mmol) sa rozpustí v 4 ml suchého dimetylformamidu v 25 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok reaguje so 60% hydridom sodným (150 mg, 3,74 mmol) (exotermicky) a zmes sa mieša 40 minút. Pridá sa 3-(1-chlóretyl)-5,6,7,8.tetrahydroizochinolín (325 mg, 1,7 mmol) v 2 x 1 ml suchého dimetylformamidu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny. Reakčná zmes sa vleje do 100 ml vody a extrahuje sa etylacetátom (4 x 25 ml). Spojené organické látky sa premyjú opäť 4 x 50 ml 50% nasýteného roztoku chloridu sodného. Organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu na žltý olej. Surový materiál sa chromatografuje na 25 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 40% acetón/hexánom s odoberaním 5 ml frakcií. Frakcie 15 až 21 sa spoja a koncentrujú, čo dá belavú penu. Kryštalizácia z dietyléteru dá 4-amino-6-chlór-2-[1(3-(5,6,7,8-tetrahydroizochinolyl)etyl]tio-pyrimidín (261 mg, 48 %) ako bielu tuhú látku.
1H-NMR (d6DMSO): δ 1,51 (d, J = 6,5 Hz, 3), 1,59 (m, 4), 2,54 (m, 4), 4,80 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,05 (s, 1), 7,04 (s, 1), 7,21 (bs, 2), 8,08 (s, 1) ppm.
-102 13C-NMR (d6-DMSO): δ 21,4, 21,8, 22,1, 25,3, 28,0, 44,7, 98,6, 121,9, 131,3, 146,2, 149,2, 157,4, 164,3, 170,4 ppm.
TCL (silikagél-60, F-254): Rf = 0,55, 50% acetón/hexán.
Teplota topenia 155 až 156 °C.
Ultrafialové (lambda max., etanol), nm (epsilon): 229 (25,100), 253 (12,600), 275 (8,05), 286 (7,260).
IR (v max., minerálny olej): 3303, 3156, 2925, 1641, 1571, 1535, 1462, 1368, 1283, 1124 cm'1.
Analýza: vypočítané pre C15H17CIN4S: C 56,15, H 5,34, N 17,46, nájdené: C 55,94, H 5,49, N 17,35.
Príklad 234
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-(5,6,7,8-tetrahydroizochinolyl)etyl)tiopyrimidín, (zlúčenina číslo 234)
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa postupu príkladu 233, avšak alkylácia 3(1-chlóretyl)-5,6,7,8-tetrahydroizochinolínu sa uskutoční s mesylátom 4-amino-6-trifIuórmetyl-2-merkapto-pyrimidínu, teplota topenia 160 až 161 °C.
Príklad 235
4-amino-6-chlór-2-(1 -(1-(5,6,7,8-tétrahydroizochinolyl))etyl)tiopyrimidín, (zlúčenina číslo 235)
5,6,7,8-tetrahydroizochinblin (13,3 g, 100 mmol) sa rozpustí v 35 ml ľadovej kyseliny octovej v 200 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom. Roztok sa zahreje saa 95 až 100 °C a reaguje po kvapkách s peroxidom vodíka (28 ml). Reakčná zmes sa mieša pri 95 až 100 °C 6 hodín, reaguje po dávkach s paraformaldehydom, pokiaľ sa nedosiahne negatívna reakcia s jodoškrobovým testom, C a prchavé látky sa odstránia ;vo vákuu. Zvyšok sa azeotropuje s 2 x 100 ml toluénu a surový materiál sa chromatografuje na 500 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 4 I 6% metanol/dichlórmetánu a potom s 1 I 10% metanol/di-chlórmetánu
-103 a odoberaním 50 ml frakcií. Frakcie 39 až 82 sa spoja a koncentrujú, čo dá 5,6,7,8tetraizochinolín-N-oxid (12,8 g, 86 %).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,77 - 1,97 (m, 4), 2,70 (m, 4), 6,98 (m, 2) ppm.
13C-NMR (CDCI3): δ 21,4, 21,8, 27,6, 28,3, 125,7, 135,7, 135,9, 137,4, 138,2 ppm. TCL (silikagél-60, F-254): Rf = 0,39, 10% metanol/dichlórmetán.
Teplota topenia 94 až 98 °C.
IR (v max., kvapalina): 2926, 1485, 1450, 1260, 1141, 740 cm'1.
Hmotnostné spektrum: vypočítané pre CgH^NO: 150,0919, nájdené: 150,0918.
5,6,7,8-tetrahydroizochinolín-N-oxid (12,7 g, 85 mmol) sa rozpustí v 250 ml dichlórmetánu v 500 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok reaguje s trimetyloxónium tetrafluórborátom (12,6 g, 85 mmol) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Prchavé látky sa odstránia vo vákuu na svetlý olejovitý zvyšok. Zvyšok sa rozpustí v 225 ml metanolu. Roztok sa zohreje na reflux. Rýchlo sa pridá po kvapkách persíran amónny (8 g, 34 mmol) v 34 ml vody a zmes sa mieša 30 minút. Potom reaguje s druhou dávkou persíranu amónneho (8 g, 34 mmol) v 34 ml vody. Reakčná zmes sa mieša pri refluxe ďalšiu hodinu, ochladí sa a väčšina metanolu sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa vleje do 100 ml ľadu, obsahujúceho 100 ml 10% kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml) a pH sa upraví na 9 45% uhličitanom draselným. Halogénové organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu na hnedú tuhú látku. Surový materiál sa chromatografuje na 350 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 3 I 20% acetón/chloroform + 0,6% koncentrovaného hydroxidu amónneho s odoberaním 50 ml frakcií. Frakcie 19 až 27 sa spoja a koncentrujú vo vákuu, čo dá 1-hydroxymetyl-5,6,7,8-tetraizochinolín (4,3 g, 31 %).
1H-NMR (CDCI3): δ 1,83 (m, 4), 2,50 (m, 2), 2,76 (m, 2), 4,60 (s, 1), 4,95 (bs, 1), 6,94 (d, J = 5 Hz, 1), 8,24 (d, J = 5 Hz, 1) ppm.
13C-NMR (CDCI3): δ 21,8, 22,1, 23,0, 28,9, 60,9, 122,9, 128,7, 148,8, 146,3, 155,6 ppm. TCL (silikagél-60, F-254): Rf = 0,50, 33% acetón/chloroform + 0,6% hydroxid amónny.
- 104 Teplota topenia 81 až 82 °C.
IR (v max., minerálny olej): 3225, 2925, 1595, 1459, 1426, 1397, 1074, 839 cm'1. Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita): [163] (93).
Analýza: vypočítané pre C1QH13NO: C 73,59, H 8,03, N 8,58, nájdené: C 73,77, H 7,89, N 8,69.
1-hydroxymetyl-5,6,7,8-tetrahydroizochinolín (4,14 g, 25,4 mmol) sa rozpustí v 75 ml dioxánu v 200 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok reaguje s oxidom seleničitým (1,56 g, 14,0 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva na 80 až 85 °C 2,5 hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa 125 ml dichlórmetánu a prefiltruje sa celitom. Filtračný koláč sa dobre premyje čerstvým dichlórmetánom. Filtrát sa koncentruje vo vákuu na jantárový olej. Surový materiál sa chromatografuje na 200 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 1:5:4 acetón/chloroform/hexánom s odoberaním 50 ml frakcií. Frakcie 11 až 18 sa spoja a koncentrujú, čo dá 3,69 g (90 %) 5,6,7,8-tetrahydroizochinolín-1karbaldehydu.
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,81 (m, 4), 2,84 (m, 2), 3,19 (m, 2), 7,18 (d, J = 4,7 Hz,
1), 8,49 (d, J = 4,7 Hz, 1), 10,18 (s, 1) ppm.
13C-NMR (CDCI3): δ 21,5, 22,3, 25,3, 29,5, 127,6, 135,9, 146,4, 148,4, 129,6,
195,8 ppm.
TCL (silikagél-60, F-254): Rf = 0,62, 50% acetón/hexán.
IR (v max., minerálny olej): 2928, 1710, 1581, 1464, 846 cm \
Hmotnostné spektrum: vypočítané pre C10H11NO: 162,0919, nájdené: 162,0921.
Metylmagnéziumbromid v dietyléteri (9,3 ml, 28 mmol) sa rozpustí pri 0 °C v 10 ml tetrahydrofuránu v 100 ml dvojhrdlovej banke s guľatým dnom sušenej v sušiarni pod dusíkom. Roztok reaguje s 5,6,7,8-tetrahydroizochinolín-1-karbaldehydom (3,61 g, 22,4 mmol) a potom s 10 ml dietyléteru. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a potom na reflux počas 1 hodiny. Zmes sa ochladí, reakcia sa ukončí 20 ml 10% kyseliny chlorovodíkovej a pH sa upraví na 9 2N hydroxidom sodným. Vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (4 x 50 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným.
- 105 Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu, čo dá 1-(1-hydroxyetyl)5,6,7,8-tetrahydroizochinolín (3,47 g, 87 %).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,38 (d, J = 6,5 Hz, 3), 1,73 - 1,97 (m, 4), 2,52 - 2,80 (m, 4), 4,92 (q, 6,5, 13 Hz, 1), 6,92 (bs, 1), 6,91 (d, J = 5 Hz, 1), 8,21 (d, J = 5 Hz, 1)
PPm. 13
C-NMR (CDCL): δ 22,0, 22,6, 24,5, 29,3, 65,4, 123,3, 128,5, 144,4, 147,0, 160,6 ppm.
TCL (silikagél-60, F-254): Rf= 0,54, 50% acetón/hexán.
Teplota topenia 60 až 61 °C.
IR (v max., minerálny olej): 3053, 2923, 1590,1457,1401, 1118, 838 cm'1. Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita): [177] (26), [162] (100).
Analýza: vypočítané pre C^H^NO: C 74,54, H 8,53, N 7,90, nájdené: C 74,45, H 8,42, N 7,83.
1-(1-hydroxymetyl)-5,6,7,8-tetrahydroizochinolín (1,77 g, 10 mmol) sa rozpustí v 30 ml dichlórmetánu v 100 ml jednohrdlovej bankej s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok sa ochladí na 0 °C a reaguje po kvapkách s tionylchloridom (1,1 ml, 15 mmol) v 5 ml dichlórmetánu a mieša sa pri 0 °C 2 hodiny a potom 1 hodinu pri teplote miestnosti. Zmes sa znova ochladí na 0 °C a reakcia sa ukončí 50 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 25 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným. Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu na žltý olej. Surový materiál sa chromatografuje na 50 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 10% acetón/hexánom s odoberaním 9 ml frakcií. Frakcie 10 až 24 sa spoja a koncentrujú, čo dá 1-(1-chlóretyl)-5,6,7,8-tetrahydroizochinolín (1,96 g, 100 %). 1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,68 - 1.94 (m, 7), 2,68 - 3,01 (m, 4), 5,32 (q, J = 6,5, 13
Hz, 1), 6,93 (d, J = 5 Hz, 1), 8,31 (d, J = 5 Hz, 1) ppm.
13C-NMR (CDCI3): δ 21,8, 22,6, 22,8, 24,6, 29,4, 54,3, 124,1, 130,4, 145,7, 147,2,
157,1 ppm.
TCL (silikagél-60, F-254): Rf = 0,65, 20% acetón/hexán.
IR (v max., kvapalina): 2932, 1586, 1435, 1042, 844, 654 cm \
-- -106--.....
ľ t<
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita): [160] (100).
Analýza: vypočítané pre C^H^CIN: C 67,52, H 7,21, N 7,16, nájdené: C 67,12, H 7,16, N 8,99.
Mesylát 4-amino-6-chlór-2-merkapto-pyrimidínu (1,29 g, 5 mmol) sa rozpustí v 8 ml suchého dimetylformamidu v 50 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok reaguje so 60% hydridom sodným (400 mg, 10 mmol) (exotermicky) a zmes sa mieša 1 hodinu. Pridá sa 1-(1-chlóretyl)-5,6,7,8tetrahydroizochinolín (978 mg, 5 mmol) v 2 x 2 ml suchého dimetylformamidu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa vleje do 300 ml vody a extrahuje sa etylacetátom (4 x 50 ml). Spojené organické látky sa premyjú opäť 4 x 50 ml 50% nasýteného roztoku chloridu sodného. Organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu na žltú penu. Surový materiál sa chromatografuje na 100 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 30% acetón/hexánom s odoberaním 22 ml frakcií. Frakcie 18 až 24 sa spoja a koncentrujú, čo dá bielu penu. Kryštalizácia z dietyléteru dá 4-amino-6-chlór-2-(1(1-(5,6,7,8-tetrahydroizochinolyl))etyl)tiopyrimidín (261 mg, 48 %) ako bielu tuhú látku.
1H-NMR (d6DMSO): δ 1,67 - 1,85 (m, 7), 2,73 - 2,97 (m, 4), 5,24 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,22 (s, 1), 7,01 (d, J = 5 Hz, 1), 7,36 (bs, 1), 8,24 (d, J = 5 Hz, 1) ppm.
I· 13C-NMR (d6-DMSO): δ 21,4, Í21,5, 21,6, 22,5, 24,5, 41,2, 98,9, 123,3, 129,6, 145,5, 146,6, 157,6, 158,6, 164,5, 171,0 ppm.
TCL (silikagél-60, F-254): Rf= 0,46, 50% acetón/hexán.
Teplota topenia 186 až 187 °C.
Ultrafialové (lambda max., etanol), nm (epsilon): 229 (23,600), 257 (11,900), 265 (10,800), 273 (9,690), 285 (7,840).
IR (v max., minerálny olej): 3280, 3138, 2931, 1661, 1573, 1532, 1366, 1275, 1113, 829 cm'1. ;
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita): [320] (18), [283] (26), [160] (100). Analýza: vypočítané pre C15H1?CIN4S: C 56,15, H 5,34, N 17,46, nájdené: C 55,30, H 5,65, N 17,09.
-107 Príklad 236
4-amino-5-bróm-6-chlór-2-(1-(1-(5,6,7,8-tetrajydroizochinolyl))etyl)tiopyrimidín, (zlúčenina číslo 236)
1-[(4-amino-6-chlór-pyrimidín-2-yl)tio-1-(1-(5,6,7,8-tetrahydroizochinolyl)etán (400 mg, 1,25 mmol) sa suspenduje v 6 ml metanolu v 25 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom pri 0 °C. Suspenzia reaguje pomaly po kvapkách s brómom (0,074 ml, 1,44 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri 0 °C 20 minút. Prchavé látky sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa delí medzi nasýtený roztok 4 x 25 ml dichlórmetánu a 1 x 25 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa suší nad uhličitanom draselným a koncentruje sa vo vákuu na svetložltú penu. Surový materiál sa chromatografuje na 25 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 30% acetón/hexánom s odoberaním 5 ml frakcií. Frakcie 17 až 24 sa spoja a koncentrujú, čo dá 379 mg svetlej peny. Kryštalizácia z hexánu dala 325 mg (65 %) 4-amino-5-bróm-6-chlór-2-(1 -(1-(5,6,7,8tetrahydroizochinolyl))etyl)tio-pyrimidínu ako belavú tuhú látku.
1H-NMR (d6-DMSO): δ 1,72 - 1,91 (m 7), 2,69- 2,77 (m, 3), 3,04 - 3,14 (m, 1), 5,55 (q, J = 6,5 Hz, 1), 5,96 (bs, 2), 6,87 (d, J = 5 Hz, 1), 8,27 (d, J = 5 Hz, 1) ppm. 13C-NMR (d6DMSO): δ 20,8, 21,8, 22,8, 24,8, 29,5, 42,0, 96,4, 128,0, 129,9, 145,6,
146,7, 158,0, 158,8, 160,8, 169,5 ppm.
TCL (silikagél-60, F-254): Rf = 0,53, 50% acetón/hexán.
Teplota topenia 175 až 176 °C.
Ultrafialové (lambda max., etanol): 230 (20,700), 265 (15,600), 297 (9,290).
IR (v max., minerálny olej): 3482, 3283, 2922, 1632, 1537,’1520m 1459, 1339, 1274, 845 cm'1.
Hmotnostné spektrum: [M/Z] (relatívna intenzita): [398] (13).
Analýza: vypočítané pre C15H16BrCIN4S: C 45,07, H 4,03, N 14,02, nájdené: C 45,03, H 4,10, N 19,94.
-108 Príklad 237
4-amino-6-chlór-2-(1-(7-chlórfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín, (zlúčenina číslo 237)
2-chlór-3-pyridinol (60 g, 0,46 mol) sa rozpustí v 100 ml vody, obsahujúcej uhličitan draselný (220 g, 1,6 mol) v 2 I jednohrdlovej banke s guľatým dnom. Roztok reaguje s jódom (141 g, 0,56 mol) a reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Prebytok sodného a pH sa upraví na 2 etylacetátom (3 x 250 ml).
ódu sa neutralizuje nasýteným roztokom tiosíranu 12N chlorovodíkovou kyselinou. Zmes sa extrahuje Spojené organické látky sa sušia nad síranom horečnatým a potom sa koncentruje vo vákuu na žltú tuhú látku. Surová tuhá látka sa rekryštalizuje zo 150 ml e chlór-3-hydroxy-6-jód-pyridínu ylacetátu a 700 ml heptánu, čo dá 69 g (58 %) 2Materský lúh sa koncentruje na žltú tuhú látku, ktorá sa rekryštalizuje zo 60 ml etylacetátu a 370 ml heptánu, čo dá 15,5 g (13 %). 1H-NMR (d6.DMSO): δ 6,90 (<jj, J = 8 Hz, 1), 7,43 (d, J = 8 Hz, 1), 10,87 (bs, 1) ppm.
13C-NMR (d6DMSO): δ 100,7, j126,5, 134,5, 137,6,.150,2 ppm.
Teplota topenia 142 až 143 °C>.
IR (v max., minerálny olej): 3056, 2925, 1554, 1457, 1398, 1289, 1226, 1086 cm'1. Hmotnostné spektrum: [M/Z] (relatívna intenzita): [255] (80).
Analýza: vypočítané pre C5H3CIINS: C 23,41, H 1,18, N 5,48, nájdené: C 23,44, H 1,22, N 5,39.
500 ml trojhrdlová banka s guľatým dnom sušená plameňom sa pod dusíkom naplní 100 ml tetrahydrofuránu a n-butyllítiom (82 ml, 132 mmol). Roztok sa ochladí na -78 °C a reaguje po kvapkách s 2-chlór-3-hydroxy-6-jód-pyridínom (15,3 g, 60 mmol) v 100 ml sichého tetrahydrofuránu a mieša sa 1 hodinu pri -78 °C. Zmes reaguje po kvapkách s acetaldehydom (7,4 ml, 132 mmol) a mieša sa 1 hodinu pri -78 °C, potom sa nechá prejsť na -40 °C. Reakcia sa ukončí 100 ml vody. Vrstvy sa oddelia a pH vodnej vrstvy sa upravia na 3,5 10% chlorovodíkovou kyselinou. Zmes sa extrahuje etylacetátom (4 x 50 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu na surovú bielu tuhú
-109 látku. Surový materiál sa adsorbuje na 25 g silikagélu a tát vrstva sa chromatografuje na 500 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 50% etylacetát/hexánom s odoberaním 50 ml frakcií. Frakcie 58 až 92 sa spoja a koncentrujú, čo dá 2-chlór-3-hydroxy-6-(1-hydroxyetyl)pyrimidín (4,75 g, 46 %). 1H-NMR (d6DMSO): δ 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3), 4,40 (m, 1), 5,10 (d, J = 4,5 Hz, 1), 7,12 (s, 2), 10,27 (s, 1)ppm.
13C-NMR (d6DMSO): δ 24,0, 68,4, 119,6, 124,6, 136,2, 147,9, 156,0 ppm.
TCL (silikagél-60, F-254): Rf = 0,26, 50% etylacetát/hexán.
Teplota topenia 89 až 92 °C.
IR (v max., minerálny olej): 3334, 2925, 2569, 1558, 1090, 840, 761 cm \ Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita): [173] (12).
2-chlór-3-hydroxy-6-(1-hydroxyetyl)-pyrimidín (4,5 g, 23,6 mmol) sa suspenduje v 70 ml vody v 200 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom. Roztok reaguje postupne s uhličitanom draselným (6,5 g, 47,2 mmol) a jódom (12,0 g, 47,2 mmol) a reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Prebytok jódu sa neutralizuje nasýteným roztokom tiosíranu sodného a pH sa upraví na 3 10% chlorovodíkovou kyselinou. Tuhá látka sa zoberie, premyje sa vodou a prevedie sa do etylacetátu. Organická vrstva sa suší nad síranom horečnatým a potom sa koncentruje vo vákuu na žltú tuhú látku. Tuhá látka sa premyje chloroformom a suší sa, čo dá 4,4 g (62 %) 2-chlór-3-hydroxy-6-jód-(1-hydroxyetyl)-pyridínu. 1H-NMR (d6DMSO): δ 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3), 4,38 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 5,22 (bs, 1),7,59 (s, 1), 10,2 (bs, 1)ppm.
13C-NMR (d6DMSO): δ 24,0, 68,1, 100,1, 129,6, 136,3, 148,1, 157,7 ppm.
TCL (silikagél-60, F-254): Rf = 0,24, 50% acetón/hexán.
Teplota topenia 114 až 116 °C.
IR (v max., minerálny olej): 3078, 2926, 1669, 1537, 1458, 1377, 1256, 1075, 874 -1 cm .
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita): [299] (16).
Analýza: vypočítané pre C7H7CIINS: C 28,07, H 2,48, N 4,68, nájdené: C 27,96, H 2,28, N 4,55.
- 1102-chlór-3-hydroxy-6-jód-(1 -hydroxyetyl)-pyridín (6,2 g, 20,7 mmol) sa rozpustí v 60 ml chloroformu v 250 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok sa zriedi 60 ml trietylamínu a reaguje s trimetylsilylacetylénom (3,2 ml, 22,8 mmol) a potom s bis(trifenylfosfín)paládium dichloridom (435 mg, 0,62 mmol) a jodidom med’ným (59 mg, 0,31 mmol). Reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Prchavé látky sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa zriedi 50 ml vody. pH zmesi sa upraví na 2,5 5% chlorovodíkovou kyselinou. Zmes sa extrahuje etylacetátom (4 x 50 ml). Spojené organické látky sa sušia nad síranom horečnatým a koncentrujú sa vo vákuu na jantárový olej. Surový materiál sa chromatografuje na 150 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 30% etylacetát/hexán s odoberaním 22 ml frakcií. Frakcie 21 až 44 sa spoja a koncentrujú vo vákuu, čo dá 2-chlór-3-hydroxy-6-(1 -hydroxyetyl)-trimetylsilyletinylpyridín (3,82 g, 67 %).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 0,20 (s, 9), 1,39 (d, J = 6,5 Hz, 3), 2,77 (bs, 1), 4,71 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,07 (bs, 1), 7,16 (s, 1) ppm.
13C-NMR (CDCI3): δ-2, 23,8, 68,8, 96,2, 107,0, 119,6, 121,3, 137,1, 147,6, 154,8 PPm.
TCL (silikagél-60, F-254): Rf = 0,49, 50% etylacetát/hexán.
Teplota topenia 97 až 98 °C.
IR (v max., minerálny olej): 3155, 2924, 2162, 1598, 1461, 1323, 1253, 1198, 1081, 595 cm 1.
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita): [269] (14).
Analýza: vypočítané pre C12H16CINO2Si: C 53,32, H 5,99, N 5,18 a nájdené 0,18 % vody.
nájdené: C 52,85, H 5,99, N 5,02.
2-chlór-3-hydroxy-6-(1-hydroxyetyl)-trimetylsilyletinylpyridín (3,82 g, 14,2 mmol) sa rozpustí v 125 ml tetrahydrofuránu v 200 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok sa ochladí na 0 °C a reaguje s trifluóracetát ortuťnatým (8,2 g, 19,1 mmol) a mieša sa 20 minút pri 0 °C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu, zriedi sa 75 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a zmes sa mieša intenzícne 1 hodinu. pH zmesi sa upraví na 8 2N
- 111 hydroxidom sodným a vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje 4 x 50 ml 10% metanolom/dichlórmetánom. Spojené organické látky sa sušia nad síranom horečnatým a koncentrujú sa vo vákuu na žltú penu. Kryštalizácia z éteru dala 5,69 g surového medziproduktu chloridu ortuťnatého. Surová tuhá látka sa rozpustí v 77 ml etanolu pod dusíkom pri 50 °C. Roztok reaguje s trietylsilánom (4,9 ml, 30,6 mmol) a reakčná zmes sa prefiltruje celitom a filtračný koláč sa dobre premyje 1:1 metanol/dichlórmetánom. Filtrát sa koncentruje vo vákuu na žltý olej, ktorý sa delí medzi nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného (1 x 75 ml) a dichlórmetán (4 x 25 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu na žltý olej. Surový materiál sa chromatografuje na 125 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 25% etylacetát/hexánom s odoberaním 22 ml frakcií. Frakcie 18 až 33 sa spoja a koncentrujú, čo dá 1,93 g (50 %) 7-chlór-5-(1hydroxyetyl)-2-trimetylsilyl-furo[2,3-c]pyridín.
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 0,40 (s, 9), 1,53 (d, J = 6,5 Hz, 3), 3,45 (bs, 1), 4,97 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,98 (s, 1), 7,46 (s, 1), 7,46 (s, 1) ppm.
13C-NMR (CDCI3): δ -1,6, 24,5, 69,5, 110,8, 115,8, 132,6, 137,3, 149,8, 156,6, 170,1 ppm.
TCL (silikagél-60, F-254): Rf = 0,29, 50% etylacetát/hexán.
IR (v max., minerálny olej): 3319, 2924, 1607, 1566, 1255, 1296, 1143, 1978, 901 -1 cm .
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita): [269] (3).
Príprava 7-chlór-5-(1-hydroxyetyl)-furo[2,3-c]pyridínu
Spôsob A
Roztok 7-chlór-5-(1 -hydroxyetyl)-trimetylsilylfuro[2,3-c]pyridínu (2,16 g, 8 mmol) v 32 ml 1:1 trietylamín/etanolu reagoval s jodidom med’ným (76 mg, 0,4 mmol). Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri 75 °C. Zmes sa zriedila 32 ml metanolu a reagovala so 16 ml 2M hydroxidu sodného. Zmes sa miešala 25 minút pri 75 °C, ochladila sa a prchavé látky sa odstránili vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v 50 ml metanolu, reagoval s DARCO a refluxoval sa 20 minút. Zmes sa prefiltrovala
-112celitom a filtračný koláč sa dobre premyl metanolom. Filtrát sa koncentroval vo vákuu. Surový materiál sa chromatografoval na 150 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 35% etylacetát/hexánom, čo dalo 7-chlór-5-(1-hydroxyetyl)-furo[2,3cjpyridín (1,33 g, 82 %).
Spôsob B
7-chlór-5-(1 -hydroxyetyl)-2-trimetylsilylfuro[2,3-c]pyridín (809 mg, 3,0 mmol) sa rozpustil v 18 ml absolútneho etanolu s 100 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom. Roztok reagoval s (6 ml, 12 mmol) 2M hydroxidom sodným. Reakčná zmes sa miešala 45 minút pri teplote miestnosti. Väčšina etanolu sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa delí medzi nasýtený roztok chloridu sodného (1 x 25 ml) a dichlórmetán (4 x 25 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu, čodá 542 mg (92 %) 7-chlór-5-(1hydroxyetyl)-furo[2,3-c]pyridín.
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,54 (d, J = 6,5 Hz, 3), 3,55 (bs, 1), 4,97 (q, J = 6,5, 13
Hz, 1), 6,84 (d, J = 2 Hz, 1), 7,53 (s, 1), 7,81 (d, J = 2 Hz, 1) ppm.
13C-NMR (CDCI3): δ 24,4, 69,5, 107,2, 111,3, 132,8, 136,8, 146,8, 149,2, 157,3 ppm.
TCL (silikagél-60, F-254): Rf= 0,35, 50% etylacetát/hexán.
Teplota topenia 71 až 73 °C.
IR (v max., minerálny olej): 3205, 2925, 1611, 1572, 1445, 1342, 1122, 1034, 985 -1 cm .
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita): [197] (3).
Analýza: vypočítané pre CgH8CINO2: C 54,70, H 4,08, N 7,09, nájdené: C 54,46, H 4,01, N 7,04.
7-chlór-5-(1-hydroxyetyl)-furo[2,3-cjpyridín (510 mg, 2,58 mmol) sa rozpustí v 25 ml dichlórmetánu v jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok sa ochladí na 0 °C a reaguje s tionylchloridom (0,281 ml, 3,87 mmol) v 2 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri 0 °C a potom 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakcia sa ukončí 1 x 10 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje
-113dichlórmetánom (3 x 10 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu, čo dá 7-chlór-5-(1-chlóretyl)-furo[2,3cjpyridín (525 mg, 94 %).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,91 (d, J = 6,5 Hz, 3), 5,24 (q, J = 6,5, 13 Hz), 6,88 (d, J = 2 Hz, 1), 7,70 (s, 1), 7,82 (d, J = 2 Hz, 1) ppm.
13C-NMR (CDCI3): δ 25,4, 58,4, 107,3, 113,2, 133,1, 136,7, 147,2, 149,3, 154,1 PPm.
TCL (silikagél-60, F-254): Rf= 0,65, 40% etylacetát/hexán.
IR (v max., minerálny olej): 2981, 1610, 1571,1451,1316, 1137,1031, 866 cm'1. Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita): [215] (6).
Analýza: vypočítané pre CgH7CI2NO: C 50,03, H 3,27, N 6,48, nájdené: C 50,27, H 3,23, N 6,34.
Mesylát 4-amino-6-chlór-2-merkapto-pyrimidínu (565 mg, 2,2 mmol) sa rozpustí v 4 ml suchého dimetylformamidu v 25 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok sa ochladí na 0 °C a reaguje so 60% hydridom sodným (175 mg, 4,38 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu. K' reakčnej. zmesi sa. pridá 7-chlór-5-(1-chlóretyl)-furo[2,3-c]pyridín (474 mg, 2,2 mmol) v 2 x 1 ml suchého dimetylformamidu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa zriedi 1 x 50 ml dietyléteru a organická vrstva sa premyje 50% nasýteným roztokom chloridu sodného (4 x 25 ml). Organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu na žltý olej. Surový materiál sa chromatografuje na 30 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 35% etylacetát/hexánom s odoberaním 9 ml frakcií. Frakcie 12 až 24 sa spoja a koncentrujú vo vákuu, čo dá 484 mg bledej peny. Kryštalizácia z dietyléteru dá 4amino-6-chlór-2-(1-(7-chlórfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín (zlúčenina číslo 237, 457 mg, 61 %) ako bielu tuhú látku.
1H-NMR (d6DMSO): δ 1,49 (d, J = 6,5 Hz, 3), 4,89 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 5,97 (s, 1), 6,92 (d, J = 2 Hz, 1), 7,16 (bs, 2), 7,65 (s, 1), 8,12 (d, J = 2 Hz, 1) ppm.
13C-NMR (d6-DMSO): δ 21,5, 44,5, 99,0, 107,8, 115,0, 131,9, 137,0, 146,2, 151,2, 154,6, 157,6, 164,5, 170,2 ppm.
- 114TCL (silikagél-60, F-254): Rf = 0,50, 40% etylacetát/hexán.
Teplota topenia 156 °C.
Ultrafialové (lambda max., etanol), nm (epsilon): 212 (36,8000), 230 (27,000), 249 (18,000), 285 (12,000).
IR (v max., minerálny olej): 3471, 3152, 2926, 1649, 1537, 1441, 1365, 1286, 1117, 864 cm1.
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita): [340] (41).
Analýza: vypočítané pre C13H10CI2N4OS: C 45,76, H 2,95, N 16,42, nájdené: C 45,71, H 2,75, N 16,45.
Príklad 238
4-amino-6-chlór-2-(1-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín, (zlúčenina číslo 238)
2-chlór-5-(1-hydroxyetyl-furo[2,3-c]pyridín (1,1 g, 4,1 mmol) sa rozpustí v 10 ml etanolu v 50 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok reaguje s 820 mg 20% hydroxidu paladnatého na uhlíku a potom s cyklohexánom (4,05 ml, 40,8 mmol) a reakčná zmes sa. zahrieva na reflux 3,5 hodiny. Reakčná zmes sa prefiltruje celitom a filtračný koláč sa dobre premyje 16 ml etanolu. Filtrát sa zriedi 8 ml 2M hydroxidu sodného (16 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu. Etanol sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa delí medzi nasýtený roztok chloridu sodného (1 x 50 ml) a dichlórmetán (4 x 25 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu na bezfarebný olej. Surový materiál sa chromatografuje na 25 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 70% etylacetát/hexánom s odoberaním 9 ml frakcií. Frakcie 11 až 24 sa spoja a koncentrujú, čo dá 504 mg (5-(1-hydroxyetyl)-furo[2,3c]pyridínu.
1H-NMR (CDCI3,TMS): δ 1,55 (d, J = 6,5 Hz, 3), 4,19 (bs, 1), 5,01 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,78 (d, J = 2 Hz, 1), 7,56 (s, 1), 7,76 (d, J = 2 Hz, 1), 8,76 (s, 1) ppm. 13C-NMR (d6DMSO): δ 24,7, 69,6, 106,1, 111,8, 132,0, 135,0, 148,8, 151,4, 156,5 ppm.
TLC (silikagél-60, F-254): Rf = 0,18, 50% etylacetát/hexán.
-115IR (v max., minerálny olej): 3355, 2973, 1614, 1465, 1280, 1130, 1096, 1034, 880 -1 cm .
Hmotnostné spektrum: [M/Z] (relatívna intenzita): [163] (2).
5-(1-hydroxyetyl)-furo[2,3-c]pyridín (450 mg, 2,76 mmol) sa rozpustí v 6 ml dichlórmetánu v 25 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok sa ochladí na 0 °C a reaguje s tionylchloridom (0,300 ml, 4,14 mmol) v 2 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 20 minút pri 0 °C a potom 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakcia sa ukončí 1 x 10 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 10 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu, čo dá 5-(1-chlóretyl)-furo[2,3-c]pyridín (478 mg, 96 %).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,94 (d, J = 6,5 Hz, 3), 5,30 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,81 (d, J = 2 Hz, 1), 7,73 (s, 1), 7,78 (d, J = 2 Hz, 1), 8,84 (s, 1) ppm.
13C-NMR (CDCI3): δ 25,4, 59,3, 106,3, 113,6, 133,0, 134,9, 148,8, 151,5, 153,8 ppm.
TCL (silikagél-60, F-254): Rf = 0,55, 50% etylacetát/hexán.
IR (v max., minerálny olej): 2980, 1610, 1462, 1303, 1127, 1033, 760 cm '. Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita): [181] (4).
Analýza: vypočítané pre CgH8CINO: C 59,32, H 4,46, N 7,69 a nájdené 0,34 % vody.
nájdené: C 59,05, H 4,39, N 7,58.
Mesylát 4-amino-6-chlór-2-merkapto-pyrimidínu (602 mg, 2,3 mmol) sa rozpustí v 4 ml suchého dimetylformamidu v 25 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok sa ochladí na 0 °C a reaguje so 60% hydridom sodným (186 mg, 4,66 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu. K reakčnej zmesi sa pridá 5-(1-chlóretyl)-furo[2,3-c]pyridín (424 mg, 2,3 mmol) v 2 x 1 ml suchého dimetylformamidu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa zriedi 1 x 50 ml dietyléteru a organická vrstva sa premyje 50% nasýteným roztokom chloridu sodného (4 x 25 ml). Organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu na žltý olej. Surový materiál sa
-116chromatografuje na 30 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 50% etylacetát/hexánom s odoberaním 9 ml frakcií. Frakcie 12 až 24 sa spoja a koncentrujú vo vákuu, čo dá 509 mg svetlej peny. Kryštalizácia z dietyléteru dá 4-amino-6-chlór-2(1-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín (zlúčenina číslo 238, 432 mg, 60 %) ako bielu tuhú látku.
1H-NMR (d6DMSO): δ 1,66 (d, J = 6,5 Hz, 3), 5,08 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,11 (s, 1), 6,96 (d, J = 2 Hz, 1), 7,29 (bs, 2), 7,74 (s, 1), 8,16 (d, J = 2 Hz, 1), 8,84 (s, 1) ppm. 13C-NMR (dg-DMSO): δ 21,9, 44,9, 98,6, 106,3, 114,2, 132,9, 134,3, 149,8, 150,7, 153,7, 157,4, 164,2, 170,4 ppm.
TCL (silikagél-60, F-254): Rf = 0,20, 50% etylacetát/hexán.
Teplota topenia 187 až 188 °C.
Ultrafialové (lambda max., etanol), nm (epsilon): 231 (26,000), 248 (18,900), 281 (10,200), 287 (10,300), 290 (6,340).
IR (v max., minerálny olej): 3453, 2925, 1640, 1567, 1532, 1467, 1370, 1284, 821 -1 cm .
Hmotnostné spektrum, [M/Z] (relatívna intenzita): [306] (8).
Analýza: vypočítané pre C^H^CII^OS: C 50,90, H 6,61, N 18,26, nájdené: C 50,82, H 3,66, N 18,28.
Príklad 239
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, (zlúčenina číslo 239)
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného pre 4-amino-6-chlór2-(1-(furo[2,3-c]pyridin-7-yl)etyl)tio-pyrimidín, avšak alkylácia 7-(1-chlóretyl)-furo[2,3-c]pyridínu sa uskutoční so 4-amino-6-trifluórmetyl-2-merkaptopyrimidínom (zlúčenina číslo 238). Teplota topenia 180 až 181,5 °C.
Príklad 242
4-amino-6-chlór-2-(1-(2-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, (zlúčenina číslo 242)
-1172-chlór-3-hydroxy-4-jód-6-(1-hydroxyetyl)-pyridín (3,60 g, 12 mmol), propargyl trimetylsilán (2,5 ml, 16,8 mmol) sa spojí s jodidom meďným (930 mg, 6,5 mmol) v 20 ml pyridínu v tlakovej trubici so skrutkovým uzáverom. Reakčná zmes sa zahrieva na 110 °C 9 hodín a ochladí sa na teplotu miestnosti. Prchavé látky sa odstránia vo vákuu, zvyšok sa zriedi 50 ml etylacetátu a prefiltruje sa celitom. Filtrát sa koncentruje vo vákuu. Surový materiál sa chromatografuje na 125 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 25% etylacetát/hexánom, čo dá 7-chlór-5-(1hydroxyetyl)-2-metylfuro[2,3-c]pyridín (1,21 g, 48 %)-. Teplota topenia 77 až 79 °C.
Roztok 7-chlór-5-(1-hydroxyetyl)-2-metyl-furo[2,3-c]pyridínu (269 mg, 1,27 mmol) v 4 ml etanolu reaguje postupne s 269 mg 20% paládia na uhlíku a s cyklohexadiénom (1,2 ml, 12,7 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva na 85 °C 45 minút, prefiltruje sa celitom a filtračný koláč sa dobre premyje metanolom. Filtrát sa koncentruje vo vákuu na olej, ktorý sa delí medzi 25 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a etylacetát (4x15 ml). Organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu, čo dá 198 mg (88 %) 5-(1hyd roxyety l)-2-mety lfuro[2,3-c] py rid í nu.
Roztok 5-(1-hydroxyetyl)-2-metylfuro[2,3-c]pyridínu (207 mg, 1,17 mmol) v 5 ml dichlórmetánu pri 0 °C reaguje s tionylchloridom (0,127 ml, 1,75 mmol). Reakčná zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Reakcia sa ukončí 10 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 10 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu, čo dá 5-(1-chlóretyl)-2-metylfuro[2,3cjpyridín (215 mg, 94 %).
Roztok mesylátu 4-amino-6-chlór-2-merkapto-pyrimidínu (283 mg, 1,1 mmol) v 2 ml Ν,Ν-dirnetylformamidu pri 0 °C reaguje so 60% hydridom sodným (97 mg, 2,4 mmol) a zahreje sa na teplotu miestnosti na 1 hodinu. Pridá sa roztok 5-(1chlóretyl)-2-metyl-furo[2,3-c]pyridínu (211 mg, 1,1 mmol) v 2 x 2 ml N,Ndimetylformamidu a reakčná zmes sa mieša 3 dni. Reakčná zmes sa zriedi 25 ml etylacetátu, premyje sa 50% nasýteným roztokom chloridu sodného (3 x 25 ml) a suší sa nad uhličitanom draselným. Organické látky sa koncentrujú vo vákuu a surový materiál sa chromatografuje na 20 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou
-11860% etylacetát/hexánom, čo dá 220 mg materiálu, ktorý sa kryštalizoval z éteru, čo dá 180 mg (52 %) zlúčeniny číslo 242. (Teplota topenia 161 až 163 °C).
Podľa všeobecného postupu z príkladu 242 a so zahrnutím nekritických obmien, ale s použitím medziproduktov z tejto prípravy alebo vhodného prekurzora pyrimidínu, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Príklad 240
4-amino-6-chlór-2-(1-(7-chlór-2-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, (zlúčenina číslo 240), teplota topenia 174 až 175 °C.
2-chlór-5-(1-hydroxyetyl)-2-metylfuro[2,3-c]pyridín (630 mg, 3,0 mmol) sa rozpustil v 5 ml dichlórmetánu v jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok sa ochladil na 0 °C a reagoval s tionylchloridom (0,327 ml, 4,5 mmol). Reakčná zmes sa miešala 30 minút pri 0 °C a potom 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa pridala do 25 ml . nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a zriedila sa 15 ml dichlórmetánu. Zmes sa intenzívne miešala.- Vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom (3 x 10 ml). Spojené organciké látky sa sušili nad uhličitanom draselným. Vysušené organické látky sa koncentrovali vo vákuu, čo dalo 7-chlór-5-(1-chlóretyl)-2-metylfuro[2,3-c]pyridín (640 mg, 93 %) ako žltú tuhú látku s teplotou topenia 48 až 50 °C.
Mesylát 4-amino-6-ehlór-2-merkapto-pyrimidínu (442 mg, 1,7 mmol) sa suspenduje v 4 ml suchého dimetylformamidu v 10 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Suspenzia sa ochladí na 0 °C a reaguje s hydridom sodným (137 mg, 3,44 mmol) a zmes sa mieša 1 hodinu. K reakčnej zmesi sa pridá po kvapkách 7-chlór-5-(1 -chlóretyl)-2-metylfuro[2,3-c]pyridín (395 mg, 1,7 mmol) v 1 x 2 ml suchého dimetylformamidu a zmes sa mieša 60 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 50 ml etylacetátu a premyje sa 50% nasýteným roztokom chloridu sodného (4 x 25 ml). Organické látky sa sušia nad bezvodým uhličitanom draselným. Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu na jantárový olej. Surový materiál sa chromatografuje na 20 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 30% etylacetát/hexánom s odoberaním 9 ml frakcií. Frakcie 17 až 30 sa spoja a koncentrujú vo vákuu, čo dá 410 mg belavej tuhej látky, ktorá sa premyje 20 ml
-119hexán/dietyléter 1:1, čo dá 385 mg (64 %) 4-amino-6-chlór-2-(1-(7-chlór-2metylfuro[2, 3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín (zlúčenina číslo 240), teplota topenia 174 až 175 °C.
Príklad 241
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(7-chlór-2-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, teplota topenia 160 až 161 °C.
Mesylát 4-amino-2-merkapto-6-trifluórmetyl-pyrimidínu (740 mg, 2,5 mmol) sa suspenduje v 8 ml suchého dimetylformamidu v 25 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Suspenzia sa ochladí na 0 °C a reaguje s hydridom sodným (220 mg, 5,5 mmol) a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá po kvapkách 7-chlór-5-(1-chlóretyl)-2-metylfuro[2,3cjpyridín (585 mg, 2,5 mmol) v 2 x 2 ml suchého dimetylformamidu a zmes sa mieša 18 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 60 ml etylacetátu a premyje sa 50% nasýteným roztokom chloridu sodného (4 x 25 ml). Organické látky sa sušia nad bezvodým uhličitanom draselným. Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu na žltý olej. Surový materiál sa chromatografujé na 50 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 25% etylacetát/hexánom s odoberaním 9 ml frakcií. Frakcie 19 až 39 sa spoja a koncentrujú vo vákuu, čo dá 410 mg belavej tuhej látky, ktorá sa premyje 20 ml hexán/dietyléter 1:1, čo dá 385 mg (63 %) 4-amino-6-trifluórmetyl-2(1-(7-chlór-2-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín (zlúčenina číslo 241), teplota topenia 160 až 161 °C.
Príklad 243
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(2-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, teplota topenia 180 až 181 °C.
Mesylát 4-amino-2-merkapto-6-trifluórmetyl-pyrimidínu (616 mg, 2,1 mmol) sa suspenduje v 8 ml suchého dimetylformamidu v 50 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Suspenzia sa ochladí na 0 °C a reaguje s hydridom sodným (176. mg, 4,4 mmol) a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. K
- 120 reakčnej zmesi sa pridá po kvapkách 5-(1-chlóretyl)-2-metylfuro[2,3-c]pyridín (413 mg, 2,1 mmol) v 2 x 2 ml suchého dimetylformamidu a zmes sa mieša 18 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 50 ml etylacetátu a premyje sa 50% nasýteným roztokom chloridu sodného (4 x 25 ml). Organické látky sa sušia nad bezvodýrn uhličitanom draselným. Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu na žltý olej. Surový materiál sa chromatografuje na 30 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 30% etylacetát/hexánom s odoberaním 9 ml frakcií. Frakcie 24 až 48 sa spoja a koncentrujú vo vákuu, čo dá 562 mg belavej tuhej látky, ktorá sa premyje dietyléterom, čo dá 478 mg (67 %) 4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(2-metylfuro[2, 3cjpyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín (zlúčenina číslo 243), teplota topenia 180 až 111 °C.
Príklad 244
4-amino-6-chlór-2-(1-(6-chlór-5-metoxy-4-vinyl-2-pyridyl)etyl)tio-pyrimidín, (zlúčenina číslo 244)
Roztok 2-chlór-3-hydroxy-4-jód-(1-hydroxyetyl)pyridínu (3,6 g, 12 mmol) v 36 ml N,N-dimetylformamidu reaguje s bis(trifenylfosfín)paládium dichloridom (632 mg, 0,9 mmol) a tetravinylcínom (2,7 ml, 15 mmol) a zahrieva sa na 50 °C 24 hodín a 40 hodín je pri teplote miestnosti. Zmes sa vleje do 300 ml etylacetátu, prefiltruje sa celitom a filtračný koláč sa premyje 4 x 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organické látky sa koncentrujú vo vákuu a surový materiál sa chromatografuje na 150 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 25% etylacetát/hexány, čo dá 1,68 g (70 %) 2-chlór-3-hydroxy-6-(1-hydroxyetyl)pyridínu.
Roztok 2-chlór-3-hydroxy-6-(1-hydroxyetyl)-pyridínu (1,46 g, 7,31 mmol) v 12 ml N,N-dimetylformamidu reaguje s hydridom sodným (292 mg, 60% v oleji, 7,31 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu. Zmes reaguje s metyl jodidom (0,5 ml, 8,04 mmol) a mieša sa 2 hodiny. Reakčná zmes sa zriedi 125 ml etylacetátu a premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného (4 x 50 ml). Organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu. Surový maetriál sa chromatografuje na 150 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 25% etylacetát/hexánmi, čo dá 1,09 (78 %) 2-chlór-3-metoxy-4-vinyl-6-(1hydroxyetyl)-pyrridínu.
- 121 Roztok 2-chlór-3-metoxy-4-vinyl-6-(1-hydroxyetyl)pyridínu (446 mg, 2,09 mmol) v 10 ml metylénchloridu pri 0 °C reaguje s tionylchloridom (0,227 ml, 3,13 mmol) a mieša sa 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakcia sa ukončí 15 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom (3x10 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu, čo dá 2-chlór-3-metoxy-4-vinyl-6-(1chlóretyl)pyridín (447 mg, 92 %).
Roztok mesylátu 4-amino-6-chlór-2-merkapto-pyrimidínu (433 mg, 1,68 mmol) v 4 ml Ν,Ν-dimetylformamidu reaguje pri 0 °C s hydridom sodným (141 mg, 60% v oleji, 3,53 mmol) a roztok sa zohreje na teplotu miestnosti počas 1 hodiny. K zmesi sa pridá roztok 2-chlór-3-metoxy-4-vinyl-6-(1-chlóretyl)pyridínu (390 mg, 1,68 mmol) v 2 x 1 ml Ν,Ν-dimetylformamidu a reakčná zmes sa mieša 20 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 50 ml etylacetátu, premyje sa 50% nasýteným roztokom chloridu sodného (4 x 25 ml) a suší sa nad uhličitanom draselným. Organické látky sa koncentrujú vo vákuu a surový materiál sa chromatografuje na 20 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 25% etylacetát/hexánmi, čo dá 122 mg (20 %) zlúčeniny číslo 244. (Teplota topenia 157 až 158 °C).
Príklad 245
4-amino-6-chlór-2-(1 -(4-etyl-5-metoxy-2-pyridyl)etyl)tio-pyrimidín, (zlúčenina číslo 245)
Roztok 2-chlór-3-metoxy-4-vinyl-6-(1-chlóretyl)pyridínu (485 mg, 2,27 mmol) v 10 ml etanolu reaguje so 485 mg 20% paládia na uhlí a 1,4cyklohexadiénom (2,0 ml, 21 mmol) a reakčná zmes sa refluxuje 4 hodiny. Katalyzátor sa odstráni filtráciou celitom a filtračný koláč sa dobre premyje metanolom. Filtrát sa koncentruje vo vákuu a zvyšok sa delí medzi 25 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a etylacetát (4 x 25 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu. Surový materiál sa chromatografuje na 20 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 100 ml 50% etylacetát/hexánmi a potom 80% etylacetát/hexánmi, čo dá 256 mg (63 %) 3-metoxy-4-etyl-6-(1-hydroxyetyl)pyridínu.
- 122Roztok 3-metoxy-4-etyl-6-(1-hydroxyetyl)-pyridínu (236 mg, 1,3 mmol) v 5 ml metylénchloridu pri 0 °C reaguje s tionylchloridom (0,141 ml, 1,95 mmol) a mieša sa 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakcia sa ukončí 12 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom (3 x 10 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu, čo dá 3-metoxy-4-etyl-6-(1-chlóretyl)pyridín (249 mg, 96 %).
Roztok mesylátu 4-amino-6-chlór-2-markapto-pyrimidínu (290 mg, 1,1 mmol) v 2 ml Ν,Ν-dimetylformamidu reaguje pri 0 °C s hydridom sodným (92 mg, 60% v oleji, 2,3 mmol) a roztok sa zohreje na teplotu miestnosti počas 1 hodiny. K zmesi sa pridá po kvapkách roztok 3-metoxy-4-etyl-6-(1-chlóretyl)-pyridínu (225 mg, 1,1 mmol) v 2 x 1 ml Ν,Ν-dimetylformamidu a reakčná zmes sa mieša 18 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 50 ml etylacetátu, premyje sa 50% nasýteným roztokom chloridu sodného (4 x 25 ml) a suší sa nad uhličitanom draselným. Organické látky sa koncentrujú vo vákuu a surový materiál sa chromatografuje na 20 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 50% etylacetát/hexánmi, čo dá 256 mg oleja, ktorý po kryštalizácii z éteru dá zlúčeninu číslo 245. (Teplota topenia 136 až 137 °C).
Príklad 246
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, (zlúčenina číslo 246)
Roztok 2-chlór-3-hydroxy-4-jód-6-(1-hydroxyetyl)pyridínu (3,6 g, 12 mmol) v 24 ml Ν,Ν-dimetylformamidu reaguje pri Ô °C hydridom sodným (480 mg, 60% v oleji, 12 mmol) a roztok sa miedša pri teplote miestnosti 1 hodinu. Zmes reaguje s alylbromidom (1,14 g, 13,2 mmol) a mieša sa 2 hodiny. Zmes sa vleje do 125 ml etylacetátu, premyje sa 4 x 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, 2 x 25 ml 50% nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a suší sa nad uhličitanom draselným. Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu, zriedia sa 20 ml hexánov a ochladia sa na -15 °C. Tuhá látka sa prefiltruje, čo dá 3,61 g (89 %) 2chlór-3-(1 -propen-3-yl)-4-jód-6-(1 -hydroxyetyl)-pyridínu.
- 123Spôsob A
Roztok 2-chlór-3-(1-propen-3-yl)-4-jód-6-(1-hydroxyetyl)pyridínu (3,50 g, 10,3 mmol) v 30 ml Ν,Ν-dimetylformamidu reaguje postupne s mravčanom sodným (872 mg, 12,8 mmol), uhličitanom sodným (3,28 g, 30,9 mmol) tetrabutylamóniumchloridom (3,91 g, 14,1 mmol) a octanom paladnatým (130 mg, 0,6 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva na 50 °C 2 hodiny, ochladí sa na teplotu miestnosti, zriedi sa 150 ml etylacetátu. Organické látky sa premyjú 50% nasýteným roztokom chloridu sodného (4 x 50 ml), sušia sa nad uhličitanom drasel ným a koncentrujú sa vo vákuu. Surový materiál sa rozpustí v 50 ml metanolu, reaguje s DARCO a refluxuje sa vo vákuu. Surový materiál sa chromatografuje na 50 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 25% etylacetát/hexánmi, čo dá 631 mg (29 %) 7-chlór-5-(1-hydroxyetyl)-3-metyl-furo[2,3-c]pyridín. (Teplota topenia 67 až 68 °C).
Roztok 7-chlór-5-(1-hydroxyetyl)-3-metyl-furo[2,3-c]pyridínu (550 mg, 2,6 mmol) v 12 ml etanolu reaguje s 550 mg 20% hydroxidu paladnatého na uhlíku a cyklohexadiénom (2,6 ml, 28 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva na reflux 2 hodiny. Zmes sa ochladí, prefiltruje sa celitom a filtračný koláč sa dobre premyje metanolom. Filtrát sa koncentruje vo vákuu a zvyšok sa delí medzi 25 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a etylacetát (4 x 20 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu. To dá 5-(1-hydroxyetyl)-3-metyl-furo[2,3-c]pyridín. (Teplota topenia 56 až 58 °C).
Spôsob B
Časť 1: 3-(1-propen-3-yl)-2-chlór-6-(1-hydrbxyetyl)-4-jódpyridín (40 g, 117,8 mmol) sa spojil s Ν,Ν'-azo-bis (izobutyryl)nitrilom (1,94 g, 11,8 mmol) v 260 ml benzénu v 500 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom sušenej plameňom pod dusíkom. Roztok sa zahrieva na reflux a reaguje rýchlo po kvapkách s hydridom tributylcínu (34,2 ml, 127,2 mmol v 60 ml suchého benzénu. Reakčná zmes sa mieša pri refluxe 1 hodinu, ochladí sa a benzén sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na 750 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 2 I 10% etylacetát/hexánu, 2 I 20% etylacetát/hexánu a potom 3 I 35% etylacetát/hexánu a po 2 I prekvapkávaní s odoberaním 50 ml frakcií. Frakcie 54 až 102 sa spoja a
- 124 koncentrujú, Čo dá 22,2 g (88 %) 7-chlór-2, 3-dihydro-5-(1-hydroxyetyl)-3-metylfuro[2,3-c]pyridínu ako svetlo žltý olej.
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,37 (d, J = 7 Hz, 3), 1,48 (d, J = 6,5 Hz, 3), 2,91 (bs, 1),
3,65 (bs, 1), 4,24 (t, J = 8,8 Hz, 1), 4,83 (m, 2), 7,12 (m, 1) ppm.
Časť 1 (Výhodná alternatíva): Roztok 2-chlór-3-(1-propen-3-yl)-6-(1-hydroxyetyl)-4-jódpyridínu (1,06 g, 3,14 mmol) v 5 ml THF reaguje s 50% kyselinou hypofosforitou (2,13 g, 15,73 mmol), trietylamínom (1,75 g, 17,33 mmol) a s 2, 2'azo-bis(2-metylpropino)nitrilom (AIBN, 192 mg, 1,23 mmol). Roztok sa mieša pri refluxe 2 hodiny. Roztok sa nechá ochladiť a koncentruje sa vo vákuu. Pridá sa nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje 3 x etylacetátom. Organciké látky sa sušia nad síranom horečnatým a koncentrujú sa vo vákuu. Surový svetložltý olej sa chromatografuje (S1O2, hexán/etylacetát, 2:1), čo dá 650 mg (97 %) 7-chlór-2,3-dihydro-5-(1-hydroxyetyl)-3-metyl-furo[1,3cjpyridínu, teplota topenia 67 až 68 °C.
Časť 2: 7-chlór-2,3-dihydro-5-(1-hydroxyetyl)-3-metyl-furo[1,3-c]pyridín sa rozpustí v 200 ml metanolu v 500 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom, reaguje s 5,5 g DARCO a refluxuje sa 20 minút. Zmes sa prefiltruje celitom a koncentruje sa vo vákuu. To dá 25 g svetlého oleja. Olej sa rozpustí v 160 ml absolútneho etanolu a reaguje s 5,5 g 20% paládiumhydroxidu sodného. Zmes sa hydrogenuje pri 152 kPa 20 hodín. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a filtračný koláč sa premyje absolútnym etanolom. Filtrát sa koncentruje vo vákuu na pastovitý zvyšok a delí sa medzi 1 x 200 ml 50% nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a dichlórmetán (4 x 100 ml). Organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncetrujú sa vo vákuu, čo dá 20,1 g (93 %) 2,3-dihydro-5-(1-hydroxyetyl)-3-metylfuro[2,3-c]pyridínu ako svetložltý olej.
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,36 (m, 3), 1,48 (m, 3), 3,56 (m, 1), 4,05 (bs, 1), 4.13 (m, 1), 4,86 (t, J = 9 Hz, 1), 4,87 (q, J = 6,4 Hz, 12,9 Hz, 1), 7,15 (s, 1), 8,03 (s, 1) ppm.
- 125 2,3-dihydro-5-(1 -hydroxyetyl)-3-metyl-furo[2,3-c]pyridín (20,1 g, 112 mmol) sa rozpustí v 112 ml pyridínu v 200 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok reaguje s 31,2 ml anhydridu kyseliny octovej (336 mmol) a mieša sa pri teplote miestnosti cez noc. Pyridín sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa prevedie do 200 ml etylacetátu. Roztok sa intenzívne mieša 1 hodinu s 200 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, obsahujúceho 35 g hydrogénuhličitanu sodného. Vrstvy sa oddelia a organciká vrstva sa premyje 50% nasýteným roztokom chloridu sodného (4 x 100 ml). Organické látky sa sušia nad bezvodým síranom horečnatým a koncentrujú vo vákuu, čo dá 24,8 g (kvantitatívne) 5-(1-acetoxyetyl)-2,3-dihydro-3-metyl-furo[2,3-c]pyridín ako svetlý olej.
1H-NMR (CDCI3): δ 1,36 (m, 3), 1,58 (m, 3), 2,11 (m, 3), 3,57 (m, 1), 4,14 (t, J = 8,4
Hz, 1), 4,75 (t, J = 8,4 Hz, 1), 5,89 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 7,18 (m, 1), 8,12 (s, 1) ppm.
5-(1-acetoxyetyl)-2,3-dihydro-3-metyl-furo[2,3-c]pyridín (14,3 g, 110 mmol) sa spojí s 2,3,5,6-tetrachlórbenzo-chinónom (29,6 g, 120,4 mmol) v 500 ml dioxánu v 1000 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Reakčná zmes sa zahrieva na mierny reflux 24 hodín, prefiltruje sa a filtračný koláč sa dobre premyje etylacetátom. Filtrát sa koncentruje vo vákuu na červenohnedú kašu, ktorá sa zriedi 100 ml dioxánu, prefiltruje sa a filtarčný koláč sa premyje dietyléterom. Filtrát sa koncentruje na hnedý olej, zriedi sa 500 ml metanolu nasledované 185 ml (375 mmol) 2M vodného hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote meistnosti. Metanol sa odstráni vo vákuu, vodný zvyšok sa zriedi 300 ml vody a zmes sa extrahuje dichlórmetánom (4 x 100 ml). Spojené organické látky sa premyjú opäť 2 x 100 ml 1M hydroxidu sodného, sušia sa nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu na zelenkavý olej. Olej sa rozpustí v 100 ml metanolu a refluxuje sa s DARCO 20 minút. Zmes sa prefiltruje celitom a filtračný koláč sa dobre premyje metanolom. Filtrát sa koncentruje vo vákuu, čo dá 18,4 g (94 %) 5-(1-hydroxyetyl)-3-metyl-furo[2,3-c]pyridínu. (Teplota topenia 56 až 58 °C).
Roztok 5-(1-hydroxyetyl)-3-metyl-furo[2,3-c]pyridínu (436 mg, 2,46 mmol) v 10 ml metylénchloridu pri 0 °C reagyje s tionylchloridom (0,268 ml, 3,69 mmol). Reakčná zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Reakcia sa ukončí 15 ml
-126 nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom (3 x 10 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu, čo dá 5-(1-chlóretyl)-3-metyl-furo[2,3cjpyridín (467 mg, 97 %).
Roztok mesylátu 4-amino-6-chlór-2-merkapto-pyrimidínu (589 mg, 2,28 mmol) v 6 ml Ν,Ν-dimetylformamidu pri 0 °C reaguje s hydridom sodným (192 mg, 60% v oleji, 4,8 mmol) a zahreje sa na teplotu miestnosti počas 1 hodiny. Pridá sa roztok 5-(1-chlóretyl)-3-metyl-furo[2,3-c]pyridínu (447 mg, 2,28 mmol) v 2 x 2 ml Ν,Ν-dimetylformamidu a reakčná zmes sa mieša 18 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 25 ml etylacetátu, premyje sa 50% nasýteným roztokom chloridu sodného (4 x 50 ml) a suší sa nad uhličitanom draselným. Organciké látky sa koncentrujú vo vákuu a surový maetriál sa chromatografuje na 25 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 60% etylacetát/hexánmi, čo dá 460 mg materiálu, ktorý sa premyje éterom, čo dá 369 mg (50 %) zlúčeniny číslo 245. (Teplota topenia 184 až 185 °C).
Príklad 247
4-amino-6-chlór-2-(1 -(2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, (zlúčenina číslo 247)
5-(1-hydroxyetyl)furo[2,3-c]pyridín (489 mg, 3,0 mmol) sa rozpustí v malej Parrovej trepacej fľaši, ktorá bola vopred upravená 0,239 ml (3,6 mmol) acetylchloridu. Roztok reaguje s 210 mg katalyzátora 20% hydroxidu paladnatého na uhlíku a reakčná zmes sa trepe pod 138 kPa (až 96 kPa) vodíka 2 hodiny. Katalyzátor sa odstráni filtráciou celitom a filtračný koláč sa dobre pemyje metanolom. Filtrát sa koncentruje vo vákuu a zvyšok sa delí medzi 20 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a metylénchlorid (4 x 10 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa. Surový materiál sa chromatografuje na 20 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 4:2:1 chloroform/etylacetát, čo dá 495 mg (99 %) 5-(1-hydroxyetyl)-(2,3dihydro)furo[2,3-c]pyridínu.
Roztok 5-(1-hydroxyetyl)-(2,3-dihydro)furo[2,3-c]pyridínu (495 mg, 3,0 mmol) v 10 ml metylénchloridu pri 0 °C reaguje s tionylchloridom a mieša sa 2
-127 hodiny pri teplote miestnosti. Reakcia sa ukončí 10 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a metylénchlorid (4x10 ml). Spojené organické látky sa koncentrujú vo vákuu, čo dá 5-(1-chlóretyl)-(2,3-dihydro)furo[2,3-c]pyridín (495 mg, 89 %).
Roztok mesylátu 4-amino-6-chlór-2-merkapto-pyrimidínu (783 mg, 3,0 mmol) v 8 ml Ν,Ν-dimetylformamidu pri 0 °C reaguje s hydridom sodným (243 mg, 60% v oleji, 6,1 mmol) a zahreje sa na teplotu miestnosti počas 1 hodiny. K zmesi sa pridá po kvapkách roztok 5-(1-chlóretyl)-(2,3-dihydro)-furo[2,3-c]pyridínu (495 mg, 2,7 mmol) v 2 x 2 ml Ν,Ν-dimetylformamidu a reakčná zmes sa mieša cez noc. Zmes sa zriedi 60 ml etylacetátu, premyje sa 50% nasýteným roztokom chloridu sodného (4 x 25 ml) a suší sa nad uhličitanom draselným. Organické látky sa koncentrujú vo vákuu a surový maetriál sa chromatografuje na 50 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 35% etylacetát/hexánmi, čo dá 600 mg (66 %) zlúčeniny číslo 247. (Teplota topenia 155 až 156 °C).
Príklad 248
4-amino-6-chlór-2-(1-(3,3-dimetyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, (zlúčenina číslo 248)
Roztok 2-chlór-3-hydroxy-6-jód-(1-hydroxyetyl)-pyridínu (4,49 g, 15 mmol) v 25 ml Ν,Ν-dimetylformamidu pri 0 °C reaguje s hydridom sodným (600 mg, 60% v oleji, 15 mmol) a mieša sa pri teplote miestnosti 1 hodinu. Reakčná zmes reaguje s
2-metyl-3-brómpropánom a mieša sa 2 hodiny. Zmes sa zriedi 150 ml etylacetátu, premyje sa 1:1 50% nasýteným roztokom chloridu sodného/hydrogénuhličitanu sodného (4 x 50 ml) a suší sa nad uhličitanom draselným. Surový materiál sa chromatografuje na 150 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 25% etylacetát/hexánmi, čo dá 3,94 g (74 %) 2-chlór-3-(2-metyl-1-propen-3-yl)-6-jód-(1hydroxyetyl)pyridínu.
Roztok 2-chlór-3-(2-metyl-1-propen-3-yl)-6-jód-(1-hydroxyetyl)pyridínu (3,8 g, 10,9 mmol) v 18 ml Ν,Ν-dimetylformamidu reaguje postupne s mravčanom sodným (742 mg, 10,9 mmol), trietylamínom (4,6 ml, 32,7 mmol), tetrabutylamónium chloridom (3,03 g, 10,9 mmol) a octanom paladnatým (122 mg, 0,54
- 128mmol). Reakčná zmes sa zahrieva na 60 °C 3 hodiny a mieša sa pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa zriedi 100 ml etylacetátu, premyje sa 50% nasýteným roztokom chloridu sodného (4 x 50 ml), suší sa nad uhličitanom draselným a koncentruje sa vo vákuu. Surový materiál sa rozpustí v 50 ml metanolu, reaguje s DARCO a refluxuje sa 20 minút. Zmes sa prefiltruje celitom a koncentruje sa vo vákuu. Surový materiál sa chromatografuje na 100 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 25% etylacetát/hexánmi, čo dá 1,41 mg (55 %) 7-chlór5-(1-hydroxyetyl)-2,3-dihydro-3,3-dimetyl-furo[2,3-c]pyridín.
Roztok 7-chlór-5-(1-hydroxyetyl)-2,3-dihydro-3,3-dimetyl-furo[2,3-c]pyridínu (425 mg, 1,87 mmol) v 20 ml etanolu reaguje s 200 mg 20% hydroxidu paladnatého na uhlíku v trepačke v atmosfére vodíka (138 až 96 kPa). Zmes sa prefiltruje celitom. Filtrát sa koncentruje vo vákuu a zvyšok sa delí medzi 20 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a etylacetát (4 x 20 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu. To dá 305 mg (85 %) 5-(1-hydroxyetyl)-2,3-dihydro-3,3-dimetyl-furo[2,3-c]pyridínu.
Roztok 5-(1-hydroxyetyl)-2,3-dihydro-3,3-dimetyl-furo[2,3-c]pyridínu (805 mg, 4,17 mmol) v 15 ml metylénchloridu pri 0 °C reaguje s tionylchloridom (0,439 ml, 6,25 mmol). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakcia sa ukončí 25 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom (3 x 20 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným/síranom horečnatým a koncentrujú sa vo vákuu, čo dá 5-(1chlóretyl)-2,3-dihydro-3,3-dimetyl-furo[2,3-c]pyridín (880 mg, 99%).
Roztok mesylátu 4-amino-6-chlór-2-merkapto-pyrimidínu (1,04 g, 4,04 mmol) v 12 ml Ν,Ν-dimetylformamidu pri 0 °C reaguje s hydridom sodným (339 mg, 60% v oleji, 8,5 mmol) a zahreje sa na teplotu miestnosti počas 1 hodiny. K zmesi sa pridá po kvapkách roztok 5-(1-chlóretyl)-(2,3-dihydro)-3,3-dimetylfuro[2,3cjpyridínu (856 mg, 4,04 mmol) v 2 x 3 ml Ν,Ν-dimetylformamidu a reakčná zmes sa mieša 24 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 100 ml etylacetátu, premyje sa 50% nasýteným roztokom chloridu sodného (4 x 50 ml) a suší sa nad uhličitanom draselným. Organické látky sa koncentrujú vo vákuu a surový materiál sa chromatografuje na 100 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 40%
-129etylacetát/hexánmi, čo dá 1 g materiálu, ktorý sa kryštalizuje z éteru, čo dá 878 mg (65 %) zlúčeniny číslo 248. (Teplota topenia 169 až 170 °C).
Príklad 250
4-amino-6-chlór-2-(1-(7-chlór-3,3-dimetyl-2,3-dihydrofuro[2,3-cjpyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín, (zlúčenina číslo 250), teplota topenia 203 až 205 °C
7-chlór-2,3-dihydro-3,3-dimetyl-5-(1-hydroxyetyl)-furo[2,3-c]pyridín (1,12 g,
4.9 mmol) sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu v 50 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok sa ochladí na 0 °C a reaguje s tionylchloridom (0,520 ml, 7,4 mmol). Reakčná zmes sa mieša 20 minút pri 0°C a potom 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa pridá do 20 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3x10 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným. Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu, čo dá 7-chlór-5-(1-chIóretyl)-2,3-dihydro3.3- dimetyl-furo[2,3-c]pyridín (1,14 g, 94 %) ako žltý olej.
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,39 (s, 3), 1,40 (s, 3), 1,85 (d, J 6,6 Hz, 3), 4,40 (s, 2),
5.10 (s, J = 6,6, 13,2 Hz, 1), 7,23 (s, 1) ppm.
Mesylát 4-amino-6-chlór-2-merkapto-pyrimidínu (541 mg, 2,1 mmol) sa rozpustí v 8 ml suchého dimetylformamidu v 50 ml dvojhrdlovej banke s guľatým dnom, sušenej v sušiarni pod dusíkom. Roztok sa ochladí na 0 °C a reaguje s hydridom sodným (176 mg, 4,4 mmol) a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. K zmesi sa pridá po kvapkách roztok 7-chlór-5-(1 -chlóretyl)-2,3-dihydro3.3- dimetyl-furo[2,3-c]pyridínu (492 mg, 2,0 mmol) v 2 x 2 ml suchého dimetylformamidu a reakčná zmes sa mieša 24 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 70 ml etylacetátu, premyje sa 50% nasýteným roztokom chloridu sodného (4 x 25 ml) a potom 1 x 25 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organické látky sa sušia nad bezvodým uhličitanom draselným. Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu na svetlojantárový olej. Surový materiál sa chromatografuje na 100 g silikagélu (sito 230 äž 400) s elúciou 35% etylacetát/hexánom s odoberaním 9 ml frakcií. Frakcie 22 až 33 sa spoja a koncetrujú, čo dá belavú tuhú látku. Premytie tuhej látky dietyléterom dá 318 mg (43 %) 4-amino-6-chlór-2-(1-(7-chlór-3,3-130 dimetyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín ako bielu tuhú látku s teplotou topenia 203 až 205 °C.
Príklad 249 '
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-etyl-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, (zlúčenina číslo 249), teplota topenia 125 až 126 °C
2- chlór-3-hydroxy-6-jód-(1-hydroxyetyl)pyridín (4,49 g, 15 mmol) sa rozpustí v 25 ml suchého dichlórmetánu v 50 ml dvojhrdlovej banke s guľatým dnom v sušiarni pod dusíkom. Roztok sa ochladí na 0 °C a reaguje s hydridom sodným (600 mg, 15 mmol) a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Zmes reaguje s krotylchloridom (1,6 ml, 16,5 mmol) a jedným kryštálom jodidu lítneho a reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi 100 ml etylacetátu, premyje sa 50% nasýteným roztokom 1:1 chloridu sodného/hydrogénuhličitanu sodného (4 x 50 ml) a suší sa nad bezvodým síranom •horečnatým/uhličitanom draselným. Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu na žltý olej; ktorý sa kryštalizuje z hexánu, čo dá 4,72 g (89 %) 3-(2butenyloxy)-2-chlór-6-(1-hydroxyetyl)-4-jód-pyridínu ako bielu tuhú látku. (Teplota topenia 61 až 62,5 °C).
3- (2-butenyloxy)-2-chlór-6-(1-hydroxyetyf)-4-jódpyridín (2,12 g, 6 mmol) sa spojí s tetrabutylamóniumchloridom (2,28 g, 8,2 mmol), mravčanom sodným (507 mg, 7,5 mmol), uhličitanom sodným (1,91 g, 18 mmol) a octanom paladnatým (78 mg, 0,35 mmol) v 18 ml dimetylformamidu v 50 ml dvojhrdlovej banke s guľatým dnom, sušenej v sušiarni pod dusíkom. Reakčná zmes sa zahrieva na 80 °C 2 hodiny, zriedi sa 100 ml etylacetátu a zmes sa premyje 50% nasýteným roztokom 1:1 chloridu sodného/hydrogénuhličitanu sodného (4 x 50 ml). Organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu na hnedý olej. Surový olej sa rozpustí v 50 ml metanolu a refluxuje sa s DARCO 20 minút. Zmes sa prefiltruje celitom. Filtrát sa koncentruje vo vákuu na surový jantárový olej, ktorý sa chromatografuje na 50 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 37,5% etylacetát/hexánom s odoberaním 9 ml frakcií. Frakcie 22 až 23 sa spoja a
-^31 koncentrujú, čo dá 485 mg (36 %) 7-chlór-5-(1-hydroxyetyl)-3-etyl-furo[2,3-c]pyridín ako svetlý olej, ktorý kryštalizoval státím. (Teplota topenia 43 až 45 °C).
7-chlór-5-(1-hydroxyetyl)-3-etyl-furo[2,3-c]pyridín (600 mg, 2,7 mmol) sa spojí so 600 mg 20% hydroxidu paladnantého na uhlíku v 20 ml absolútneho etanolu v 100 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Zmes reaguje s 1,4-cyklohexadiénom (2,5 ml, 27 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva na reflux (rýchly exoterm) 2,5 hodiny. Zmes sa prefiltruje celitom a filtračný koláč sa dobre premyje čerstvým metanolom. Filtrát sa koncentruje vo vákuu a zvyšok sa delí medzi 1 x 25 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a dichlórmetán (4 x 20 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu. To dá 464 mg (91 %) 5-(1-hydroxyetyl)-3-etyl-furo[2,3cjpyridínu ako belavú tuhú látku.
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3), 1,51 (d, J = 6,9 Hz, 3), 2,75 (m, 2), 4,45 (bs, 1), 4,99 (q, J = 6,9, 13,8 Hz, 1), 7,44 (s, 1), 7,51 (s, 1), 8,02 (s, 1) ppm.
5-(1-hydroxyetyl)-3-etyl-furo[2,3-c]pyridín (434 mg, 2,3 mmol) sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu v 50 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok sa ochladí na 0 °C a; reaguje s/tionylchloridom (0,247 ml, 3,4 mmol) a reakčná zmes sa mieša 20 minút pri 0 °C a potom 3 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa pridá do 25 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3x10 ml). Spojené organické látky sa koncentrujú vo vákuu na 467 mg (98 %) 5-(1-chlóretyl)-3-etylfuro[2,3-c]pyridín ako svetložltý olej.
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,34 (t, J = 7,5 Hz, 3), 1,95 (d, J = 7,0 Hz, 3), 2,72 (m, 2),
5,30 (q, J = 7,0, 14 Hz, 1), 7,53 (m, 1), 7,66 (m, 1), 8,77 (m, 1) ppm.
Mesylát 4-amino-6-chlór-2-merkapto-pyrimidínu (553 mg, 2,2 mmol) sa rozpustí v 6 ml suchého dimetylformamidu v 25 ml dvojhrdlovej banke s guľatým dnom, sušenej v sušiarni pod dusíkom. Roztok sa ochladí na 0 °C a reaguje s hydridom sodným (180 mg, 4,5 mmol) a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. K zmesi sa pridá po kvapkách roztok 5-(1-chlóretyl)-3-etyl-furo[2,3cjpyridínu (450 mg, 2,2 mmol) v 2 x 4 ml suchého dimetylformamidu a reakčná zmes sa mieša 24 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 75 ml etylacetátu, premyje sa
-132 *
50% nasýteným roztokom chloridu sodného (4 x 25 ml) a potom 1 x 25 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organické látky sa sušia nad bezvodým uhličitanom draselným. Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu na žltý olej. Surový materiál sa chromatografuje na 50 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 35% etylacetát/hexánom s odoberaním 9 ml frakcií. Frakcie 22 až 33 sa spoja a koncetrujú, čo dá bielu penu. Kryštalizácia z dietyléteru dá 382 mg (53 %)
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-etyl-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín ako bielu tuhú látku s teplotou topenia 125 až 126 °C.
Príklad 251
4-amino-6-chlór-2-(1-(7-chlór-3-etylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, (zlúčenina číslo 251), teplota topenia 165 až 166 °C
7-chlór-5-(1 -hydroxyetyl)-3-etyl-furo[2,3-c]pyridín (904 mg, 4,0 mmol) sa rospustí v 10 ml dichlórmetánu v 50 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok sa ochladí na 0 °C a reaguje s tionylchloridom (0,422 ml, 6,0 mmol). Reakčná zmes sa mieša 20 minút pri 0 °C a potom 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa pridá do 20 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 10 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným. Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu na 965 mg (98 %) 7-chlór-5-(1 -chlóretyl)-3-etyl-furo[2,3-c]pyridín ako žltý olej.
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3), 1,90 (d, J = 6,9 Hz, 3), 2,70 (m, 2),
5,23 (q, J = 6,9, 13,8 Hz, 1), 7,58 (m, 1), 7,69 (s, 1) ppm.
Mesylát 4-amino-6-chlór-2-merkapto-pyrimidínu (1,03 g, 4,0 mmol) sa rozpustí v 12 ml suchého dimetylformamidu v 50 ml dvojhrdlovej banke s guľatým dnom, sušenej v sušiarni pod dusíkom. Roztok sa ochladí na 0 °C a reaguje s hydridom sodným (336 mg, 8,4 mmol) a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. K zmesi sa pridá po kvapkách roztok 7-chlór-5-(1-chlóretyl)-3-etylfuro[2,3-c]pyridínu (924 mg, 3,8 mmol) v 2 x 3 ml suchého dimetylformamidu a reakčná zmes sa mieša 60 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 100 ml etylacetátu, premyje sa 50% nasýteným roztokom chloridu sodného (4 x 50 ml) a potom 1 x 50
-133 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organické látky sa sušia nad bezvodým uhličitanom draselným. Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu na žltý olej. Surový materiál sa chromatografuje na 50 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 30% etylacetát/hexánom s odoberaním 9 ml frakcií. Frakcie 21 až 33 sa spoja a koncetrujú, čo dá bielu tuhú látku. Tuhá látka sa premyje dietyléterom, čo dá 782 mg (56 %) 4-amino-6-chlór-2-(1-(7-chlór-3-etyl-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín s teplotou topenia 165 až 166 °C.
Príklad 252
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-(1-metyletyl)-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 252), teplota topenia 115 až 117 °C
2-chlór-3-hydroxy-6-(1-hydroxyetyl)-4-jód-pyridín (2,99 g, 10 mmol) sa rozpustí v 15 ml suchého dichlórmetánu v 100 ml dvojhrdlovej banke s guľatým dnom, sušenej v sušiarni pod dusíkom. Roztok sa ochladí na 0 °C a reaguje s hydridom sodným (400 mg, 10 mmol) a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Zmes reaguje s 1-chlór-3-metyl-2-buténom (1,2 ml, 11 mmol) a jodidom sodným (150 mg, 1 mmol) a reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi 100 ml etylacetátu, premyje sa 50% nasýteným roztokom 1:1 chloridu sodného/hydrogénuhličitanu draselného. Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu na žltý olej, ktorý sa kryštalizuje z 25 ml hexánu, čo dá 3,2 g (87 %) 2-chlór-3-(3-metyl-2-butenyloxy)-6-(1-hydroxyetyl)-4-jód-pyridínu ako belavú tuhú látku. Teplota topenia je 80 až 81 °C.
2-chlór-3-(3-metyl-2-butenyloxy)-6-(1-hydroxyetyl)-4-jód-pyridín (3,12 g, 8,5 mmol) sa spojí s tetrabutylamónium-chloridom (2,36 g, 8,5 mmol), mravčanom sodným (577 mg, 8,5 mmol), trietylamínom (3,6 ml, 25 mmol) a octanom paladnatým (95 mg, 0,42 mmol) v 18 ml dimetylformamidu v 50 ml dvojhrdlovej banke s guľatým dnom, sušenej v sušiarni pod dusíkom. Reakčná zmes sa zahrieva na 60 °C 2 hodiny, zriedi sa 125 ml etylacetátu a zmes sa premyje 50% nasýteným roztokom chloridu sodného (4 x 50 ml). Organciké látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu na hnedý olej. Surový olej sa rozpustí v 50 ml metanolu a refluxuje sa s DARCO 20 minút a prefiltruje sa celitom.
-134 Filtrát sa koncentruje vo vákuu na surový jantárový olej, ktorý sa chromatografuje na 100 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 30% etylacetát/hexánom s odoberaním 22 ml frakcií. Frakcie 14 až 21 sa spoja a koncentrujú, čo dá 698 mg (34 %) 7-chlór-5-(1-hydroxyetyl)-3-izopropyl-furo[2,3-c]pyridín ako žltý olej, ktorý kryštalizuje státím. (Teplota topenia 45 až 46,5 °C).
7-chlór-5-(1-hydroxyetyl)-3-izopropyl-furo[2,3-c]pyridín (678 mg, 2,8 mmol) sa spojí so 678 mg 20% hydroxidu paladnantého na uhlíku v 20 ml absolútneho etanolu v 50 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Zmes reaguje s 1,4-cyklohexidiénom (2,7 ml, 28 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva na reflux (rýchly exoterm) 2 hodiny. Zmes sa prefiltruje celitom a filtračný koláč sa dobre premyje čerstvým metanolom. Filtrát sa koncentruje vo vákuu a zvyšok sa delí medzi 1 x 20 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a dichlórmetán (4 x 15 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu. To dá 554 mg (96 %) 5-(1-hydroxyetyl)-3-izopropylfuro[2,3-c]-pyridínu ako svetlý olej.
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,33 (d, 6), 1,56 (d, J = 6,5 Hz, 1), 3,09 (m, 1), 4,16 (bs,
1), 5,02 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 7,50 (m, 1), 7,54 (s, 1), 8,72 (s, 1) ppm.
5-(1-hydroxyetyl)-3-izopropyl-furo[2,3-c]-pyridín (544 mg, 2,6 mmol) sa rozpustil v 10 ml dichlórmetánu v 50 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok sa ochladí na 0 °C a reaguje s tionylchloridom (0,279 ml, 4,0 mmol) a reakčná zmes sa mieša 20 minút pri 0 °C a potom 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa pridá do 15 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 10 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným. Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu na 554 mg (93 %) 5-(1chlóretyl)-3-izopropyl-furo[2,3-c]pyridínu ako svetložltý olej.
’H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,37 (d, 6), 1,96 (d, J = 6,5 Hz, 13 Hz, 3), 3,10 (m, 1),
5,23 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 7,51 (m, 1), 7,70 (m, 1), 8,78 (m, 1) ppm.
Mesylát 4-amino-6-chlór-2-merkapto-pyrimidínu (785 mg, 3,0 mmol) sa rozpustí v 8 ml suchého dimetylformamidu v 50 ml dvojhrdlovej banke s guľatým dnom, sušenej v sušiarni pod dusíkom. Roztok sa ochladí na 0 °C a reaguje s
- 135hydridom sodným (267 mg, 6,7 mmol) a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. K zmesi sa pridá po kvapkách roztok 5-(1-chlóretyl)-3-izopropylfuro[2,3-c]pyridínu (524 mg, 2,3 mmol) v 2 x 3 ml suchého dimetylformamidu a reakčná zmes sa mieša 24 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 100 ml etylacetátu, premyje sa 50% nasýteným roztokom chloridu sodného (3 x 25 ml) a potom 1 x 25 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organické látky sa sušia nad bezvodým uhličitanom draselným. Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu na žltý olej. Surový materiál sa chromatografuje na 45 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 35% etylacetát/hexánom s odoberaním 9 ml frakcií. Frakcie 16 až 39 sa spoja a koncetrujú, čo dá 631 mg svetlej peny. Kryštalizácia a dietyléteru/hexánu (kvapky) dá 564 mg (69 %) 4-amino-6-chlór-2-(1-(3-izopropyl-furo[2,3-c]pyridin-5yl)etyl)tio-pyrimidín s teplotou topenia 115 až 117 °C.
Príklad 253
Príprava 4-amino-6-chlór-2-(1-(4-cyklopentyl)-2-pyridyl)etyl)tio-pyrimidínu (zlúčenina číslo 253)
Časť A:
1-(2-(4-cyklopentyl)pyridyl)etanol (100 mg, 0,52 mmol) sa rozpustí v 2 ml dichlórmetánu pri 0 °C a ptoom reaguje s trietylamínom (0,1 ml, 0,72 mmol) s MsCI (é,060 ml, 0,65 mmol). Po 20 minútovom miešaní pri 0 °C sa pridá 1 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a vodná vrstva sa extrahuje trikrát dichlórmetánom. Organické látky sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a koncentrujú sá vo vákuu na 120 mg (0,44 mmol, 85 %). Teplota topenia 141 až 143 °C.
Časť B:
Mesylát 4-amino-6-chlór-2-tio-pyrimidínu (zlúčenina číslo 110A, 100 mg, 0,39 mmol) v 0,5 ml etanolu reaguje s 3,25M hydroxidom sodným (0,25 ml, 0,8 mmol) a mieša sa 15 minút. Pridá sa mesylát z časti A (120 mg, 0,44 mmol) a mieša sa 1 hodinu. Po ochladení na 20 °C sa pridá voda a reakčná zmes sa
-136 prefiltruje. Tuhá látka sa premyje vodou a etanolom a potom sa suší, čím vznikne 46 mg (0,14 mmol, 35 %) zlúčeniny číslo 253. Teploat topenia 144 až 146 °C.
Podľa všeobecného postupu z príkladu 253 a s nekritickými obmenami, ale vychádzajúc z vhodného alkoholu, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Príklad 255
4-amino-6-chlór-2-(1-(4-cyklopropyl)-2-pyridyl)etyl)tio-pyrimidín, teplota topenia 148 až 149 °C. ’
Príklad 256
4-amino-6-chlór-2-(1-(4-(1-metylpropyl)-2-pyridyl)etyl)tio-pyrimidín, teplota topenia 108 až 110 °C.
Príklad 257
4-amino-6-chlór-2-(1-(4-cyklohexyl)-2-pyridyl)etyl)tio-pyrimidín, teplota topenia 62 až 64 °C.
Príklad 258
4-amino-6-chlór-2-(1 -(4-(1 -pyryl)-2-pyridyl)etyl)tiopyrimidín, teplota topenia 189 °C.
Príklad 259
4-amino-6-chlór-2-(1-(4-dimetylamino)-2-pyridyl)etyl)tio-pyrimidín, 1H-NMR (CDCI3): δ 8,20 - 8,21 (d, J = 5,90, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,37 - 6,39 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,00-5,02 (m, 3H), 3,01 (s, 6H), 1,76-1,77 (d, J = 7, 13 Hz, 3H).
Príklad 260
4-amino-6-chlór-2-(1 -(5-(1 -metyletyl)-3-pyridyl)etyl)tio-pyrimidín, teplota topenia 123 až 124 °C.
Príklad 261
4-amino-6-chlór-2-(1-(4-(1-etylpropyl)-2-pyridyl)etyl)tio-pyrimidín, teplota topenia 146 až 147 °C.
- 137Príklad 262
4-amino-6-chlór-2-(1 -(4-metyl-6-(1 -py ry l)-2-py ridy l)ety l)tio-py rimid í n, teplota topenia 155 až 157 °C.
Príklad 263
4-amino-6-chlór-2-(1-(4-(2-propyloxy)-2-pyridyl)etyl)tio-pyrimidín, 1H-NMR (CDCI3): δ 8,34 - 8,36 (d, J = 5,76, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,63 - 6,65 (m, 1 H), 6,11 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,03 - 5,08 (q, J = 7,13, 1H), 4,61 - 4,67 (m, 1H), 1,74 1,76 (d, J = 7,18 Hz, 3H), 1,34 - 1,36 (m, 6H).
Príklad 264
Príprava 4-hydroxy-6-trifluórmetyl-2-pyrimidíntiolu (zlúčenina číslo 264)
K roztoku 25% metoxidu sodného/metanolu (23 ml, 0,10 mol) a 27 ml etanolu sa pridá tiomočovina (5,33 g, 0,70 mol) a 4,4;4-trifluóracetoacetát (7,3 ml, 50 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva na reflux 16Ťiodín: Zmes sa ochladí na 22 °C a koncentruje sa,za,vákua. Zvyšok sa rozpustí v 50 ml vody, okyslí sa HCI (7 ml) a prefiltruje sa. Tuhá;látka sa premyje vodou a suší sa: 6,58 g (32,5 mmol, 65 %).
Príklad 265
Príprava 6-trifluórmetyl-2-(4-metoxy-fenylmetyl)tio-4-pyrimidinolu (zlúčenina číslo 265)
4-hydroxy-6-trifluórmetyl-2-pyrimidíntiol (zlúčenina číslo 264, 4,90 g, 25,0 mmol) v etanole (8 ml) reaguje s 3,25M hydroxidom sodným (8 ml, 26,0 mmol) a potom so 4-metoxybenzylchloridom (3,5 ml, 25,7 mmol). Po 1 hodinovom refluxovaní sa reakčná zmes zriedi vodou a prefiltruje sa. Tuhá látka sa rekryštalizuje z etanolu: 4,63 g (14,6 mmol, 58 %), teplota topenia 169 až 170 °C.
Príklad 266
Príprava 6-trifluórmetyl-2-(4-metoxy-fenylmetyl)tio-4-pyrimidínu
-138 6-trifluórmetyl-2-(4-metoxy-fenylmetyl)tio-4-pyrimidinol (zlúčenina číslo 265, 7,9 g, 25 mmol), POCI3 (19 ml) a 2-pikolín (2,5 ml) sa spoja a zahrievajú na reflux hodín. Reakčná zmes sa vleje na ľad a extrahuje sa trikrát etylacetátom, suší sa nad síranom horečnatým a koncentruje sa vo vákuu.
Príklad 267
Príprava 4-amino-6-trifluórmetyl-2-(4-metoxy-fenylmetyl)tio-4-pyrimidínu
Surový olej z príkladu 266 (zlúčenina číslo 266) sa rozpustí v 75 ml acetonitrilu a 150 ml hydroxidu amónneho a mieša sa 18 hodín pri 22 °C. Reakčná zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom, suší sa nad síranom horečnatým a koncentruje sa vo vákuu: 7,20 g (22,8 mmol, 91 %).
1H-NMR (CDCI3): δ 7,35 (d, J = 8,5, 1H), 6,83 (d, J = 8,5, 1H), 6,41 (s. 1H), 5,2 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).
Príklad 268
Príprava mesylátu 4-amino-6-trifluórmetyl-2-pyrimidíntiolu (zlúčenina číslo 268)
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(4-metoxy-fenylmetyl)tio-4-pyrimidíri (zlúčenina číslo 267, 7,20 g, 22,8 mmol) sa rozpustí v 100 ml metylénchloridu a reaguje s metánsulfónovou kyselinou (14,3 ml, 220 mmol) a mieša sa 21 hodín. Tuhá látka sa prefiltruje, premyje vodou a suší za vákua, teplota topenia 222 až 223 C.
Príklad 269
Príprava 4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1 -(4-(1 -dimetyletyl)-2-pyridyl)etyl)tio-pyrimidínu (zlúčenina číslo 269)
Mesylát 4-amino-6-trifluórmetyl-2-pyrimidíntiolu (zlúčenina čílso 268, 400 mg, 2,05 mmol) v 0,63 ml etanolu reaguje pri 40 °C s 3,25M hydroxidom sodným (0,63 ml, 2,05 mmol) a mieša sa 15 minút. Pridá sa 1 -(4-(1,1-dimetyletyl)-2pyridyl)etylchlorid (550 mg, 2,30 mmol) a mieša sa 1 hodinu. Po cohladení na 20
-139°C sa pridá voda a reakčná zmes sa prefiltruje. Tuhá látka sa premyje vodou a etanolom a potom sa suší: 315 mg (0,88 mmol, 43 %). Teplota topenia 162 až 163 °C.
Podľa všeobecného postupu z príkladu 253 a s nekritickými obmenami, ale vychádzajúc z vhodného alkoholu, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Príklad 270
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(2-naftylmetyl)tio-pyrimidín-(zlúčenina číslo 270), teplota topenia 144 až 145 °C.
Príklad 271
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1 -(4-(1 -metyletyl)-2-pyridyl)metyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 271), teplota topenia 150 °C.
Príklad 272
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1 -(4-(1 -metyletyl)-2-pyridyl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 272), teplota topenia 145 °C.
Príklad 273
4-amino-6-trifluórmetyl-2-((4-(1,1 -d imety lety l)-2-py ridy I) mety l)tio-py rimid í n (zlúčenina číslo 273), teplota topenia 164 °C.
Príklad 274
Príprava 4-(dietoxymetyl)-6-hydroxy-(2-naftylmetyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 274)
Etyl (4,4-dietoxyacetoacetát) (12,4 g, 56,8 mmol) a tiomočovina (4,57 g, 6 mmol) v 45 ml etanolu reagujú s 25% metoxidom sodným/metanolom (13 ml, 56,8 mmol) a potom sa zmes zahrieva na reflux 4 hodiny. Reakčná zmes sa zriedi vodou (50 ml) a reaguje s brómmetylnaftylénom (12,00 g, 54,3 mmol). Po 1 hodine sa reakčná zmes zriedi vodou a prefiltruje sa: 11,17 g (30,1 mmol, 55 %).
- Í4Ó 1H-NMR (DMSO): δ 7,94 (s, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,58 (dd, Jd1 = 8,4, Jd2 = 1,6, 1H), 7,47 (m, 3H), 6,15 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,58 (m, 4H), 1,14 (m, 6H).
Príklad 275
Príprava oxímu 6-hydroxy-(2-naftylmetyl)tio-pýrimidín karboxaldehydu (zlúčenina číslo 275)
6-hydroxy-(2-naftylmetyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 274, 1,00 g, 2,7 mmol) sa suspenduje v 20 ml 50% kyseliny octovej a refluxuje sa 2 hodiny, potom sa koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v 25 ml horúceho etanolu a reaguje s octanom sodným (1,5 g), potom s roztokom hydrochloridu hydroxylamínu (1,0 g) v 25 ml vody. Roztok sa refluxuje 20 minút, potom sa ochladí na 0 °C a prefiltruje sa: 720 mg (2,31 mmol, 86 %).
1H-NMR (DMSO): δ 12,0 (s, 1 H), 8,03 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,58 (d, J = 8,4, 1 H), 7,48 (m, 3H), 6,3 (s, 1H), 4,56 (s, 2H).
Príklad 276
Príprava 6-chlór-(2-naftylmetyl)tio-pyrimidín karbonitrilu (zlúčenina číslo 276)
Oxím 6-hydroxy-(2-naftylmetyl)tio-pyrimidín karboxaldehydu (720 mg, 2,31 mmol), POCI3 (3 ml) a 2-pikolín (0,5 ml) sa zahrievajú na reflux 2 hodiny. Reakčná zmes sa vleje do ľadu/vody, extrahuje sa trikrát etylacetátom, suší sa nad síranom horečnatým a koncentruje sa vo vákuu. Produkt sa čistí chromatografiou (SiO2, etylacetát/hexán 5/95): 524 mg (1,67 mmol, 73 %). Teplota topenia 120 až 121 °C.
Príklad 277
Príprava 4-amino-2-(2-naftylmetyl)tio-pyrimidínu (zlúčenina číslo 277)
6-chlór-(2-naftylmetyl)tio-pyrimidín karbonitril (zlúčenina číslo 276, 60 mg,
3,07 mmol) sa mieša 6 hodín pri 22 °C v 15 ml THF/NH4OH. Reakčná zmes sa
- 141 zriedi etylacetátom, premyje sa soľankou, suší sa síranom horečnatým a potom sa koncentruje vo vákuu: 871 mg (2,97 mmol, 97 %). Teplota topenia 154 až 155 °C.
Príklad 278
4-amino-6-hydroxy-2-tio-pyrimidinyletanol (zlúčenina číslo 278)
Kovový sodík (3,91 g, 0,17 mol) sa dá do 535 ml absolútneho etanolu a po úplnom rozpustení kovu sa spoločne pridá tiomočovina (7,74 g, 0,102 mol) a alfakyano-gamabutyrolaktón (11,325 g, 0,102 mol) (Fissekis. Myles a Brown, G. B., J. Org. Chem. 29, 2670 (1964)). Reakčná zmes sa zahrieva na reflux 18 hodín. Po ochladení a koncentrácii za vákua sa zvyšok rozpustí v 75 ml studenej vody a vodná vrstva sa extrahuje dietyléterom. Vodná vrstva sa neutralizuje ľadovou kyselinou octovou a vzniknutá zrazenina sa zoberie filtráciou: 13,08 g (70 mmol, 68 %). Teplota topenia 293 až 295 °C (rozklad).
Príklad 279
Príprava 4-amino-6-hydroxy-2-(2-naftylmetyl)tio-5-pyrimidinyl)etanolu (zlúčenina číslo 279)
4-amino-6-hydroxy-2-tio-pyrimidinyletanol (zlúčenina číslo 278, 2,33 g, 12,8 mmol) sa suspenduje v 3,9 ml etanolu a reaguje s 3,25M hydroxidom sodným (3,92 ml, 12,8 mmol). Pridá sa 2-brómmetylnaftalén (2,88 g, 13,0 mmol) a mieša sa 18 hodín pri 22 °C. Roztok sa ochladí na 0 °C a prefiltruje sa: 3,87 g (1,9 mmol, 93 %). Teplota topenia 192 až 193 °C.
Príklad 280
Príprava 4-amino-6-hydroxy-2-(2-naftylmetyl)tio-5-pyrimidinyl)-(1-dimetyl-terc.butylsilyloxy)etánu (zlúčenina číslo 280)
4-amino-6-hydroxy-2-(2-naftylmetyl)tio-5-pyrimidinyl)etanol (zlúčenina číslo 279, 106 mg, 0,39 mmol) sa rozpustí v 0,64 ml pyrimidínu, roztok sa ochladí na 0 °C a reaguje s terc.butyldimetylsilylchloridom (58 mg, 0,39 mmol). Roztok sa mieša
- 142 2 hodiny pri 0 °C a v zmesi sa vyvinú dve nové škvrny. Reakčná zmes sa vleje do metylénchloridu a premyje sa trikrát 1M HCI, 10% HCI, trikrát vodou a dvakrát hydrogénuhličitanom sodným, suší sa síranom horečnatým a koncentruje sa vo vákuu. Surový produkt sa potom čistí chromatografiou (SiO2, etylacetát/hexán 1:1): 60 mg (0,18 mmol, 57 %). Teplota topenia 156 až 158 °C.
Príklad 281
Príprava 4-chlór-2-(2-naftylmetyl)tio-5,6-dihydro-7H-pyrolo[2,3~d]pyrimidínu (zlúčenina číslo 281)
4-amino-6-hydroxy-2-(2-naftylmetyl)tio-5-pyrimidinyl)-(1-dimetyl-terc.butylsilyloxy)etán (zlúčenina číslo 280, 104 mg, 0,23 mmol) reaguje s 2-pikolínom (0,028 ml, 2,3 mmol). Roztok sa zahrieva na reflux 2 hodiny, mieša sa pri 22 °C cez noc a potom sa opäť zahrieva na reflux ďalšiu hodinu. Roztok sa ochladí a pridá sa ľad. Vzniknutá tuhá látka sa prefiltruje, premyje sa studeným 50% etanolom a suší sa vo vákuu. Získaná, tuhá látka sa čistí: chromatografiou (SiO2, etylacetát/hexán 1:4): 64 mg (0,19 mmol, 85 %)..Teplota topenia 107 až 110 °C.
Príklad 282
Príprava 4-amino-6-chlór-2-(1-(3-chlórfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidínu (zlúčenina číslo 282)
Roztok 5-(1-hydroxyetyl-furo[2,3-c]pyridínu (2,64 g, 16,2 mmol) v 50 ml metylénchloridu reaguje s trietylamínom (2,7 ml, 19,4 mmol) a potom s acetylchloridom (1,38 ml, 19,4 mmol) a reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Zmes sa premyje 2 x 50 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu. Surový materiál sa chromatografuje na 150 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 15% etylacetát/hexánmi, čo dá 5-(1-acetyloxyetyl)-furo[2,3-c]pyridín (2,4 g, 72 %).
Roztok 5-(1-acetyloxyetyl)-furo[2,3-c]pyridínu (6,16 mg, 3,0 mmol) v 30 ml metylénchloridu pri 0 °C sa nasýti plynným chlórom a nechá sa pomaly zohriať na
- 143teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny a rozvrství sa 30 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a mieša sa intenzívne 20 minút. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3x15 ml). SPojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu. Surový materiál sa spojí s 256 mg podobne pripraveného materiálu a chromatografuje sa na 50 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 15% etylacetát/hexánmi, čo dá 5-(1acetyloxyetyl)-2,3-dichlór-2,3-dihydro-furo[2,3-c]pyridín (757 mg, 69 %).
Roztok 5-(1-acetyloxyetyl)-2,3-dichlór-2,3-dihydro-furo[2,3-c]pyridínu (680 mg, 2,46 mmol) v 18 ml etanolu reaguje s uhličitanom draselným (2,04 g, 14,8 mmol) a mieša sa intenzívne 2 hodiny. Prchavé látky sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa delí medzi 50% nasýtený roztok chloridu sodného (25 ml) a metylénchlorid (4 x 25 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu. Surový materiál sa chromatografuje na 25 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 50% etylacetát/hexánmi, čo dá 395 mg (81 %) 5-(1-hydroxyetyl)-3-chlór-furo[2,3-c]pyridínu.
Chlorácia 5-(1-hydroxyetyl)-3-chlór-furo[2,3-c]pyridínu (370 mg, 1,9 mmol) tionylchloridom, ako je opísaná vyššie pre zlúčeninu číslo 246, dá 378 mg (92 %) 5-(1-chlóretyl)-3-chlór-furo[2,3-c]pyridínu.
Alkylácia 5-(1-chlóretyl)-3-chlór-furo[2,3-c]pyridínu (365 mg, 1,70 mmol) s mesylátom 4-amino-6-chlór-2-merkapto-pyrimidínu (657 mg, 2,55 mmol, zlúčenina číslo 110A), ako je opísaná pre zlúčeninu číslo 246, dá 286 mg (49 %) 4-amino-6chlór-2-(1-(3-chlórfuro[2,3-cjpyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidínu. Teplota topenia 184 až 186 °C.
Príklad 283
Príprava 4-amino-6-chlór-2-(1-(3,7-dichlórfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidínu, teplota topenia 190 až 191 °C
7-chlór-5-(1-hydroxyetyl)-furo[2,3-c]pyridín (1,98 g, 10 mmol) sa rozpustí v 4 ml pyridínu v 50 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok reaguje s 2 ml anhydridu kyseliny octovej (22 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny. Väčšina prchavých látok sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa delí medzi nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného (1 x 50 ml) a
-144dichlórmetán (4 x 25 ml). Organické látky sa sušia nad bezvodým uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu na svetlý olej. Surový materiál sa chromatografuje na 40 g silikagélu s elúciou 35% etylacetát/hexánom s odoberaním 9 ml frakcií. Frakcie 17 až 33 sa spoja a koncentrujú, čo dá 1,10 g (92 %) 5-(1-acetyloxyetyl)-7-chlór-furo[2,3-c]pyridínu ako bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,63 (d, J = 6,6 Hz, 3), 2,13 (s, 3), 5,97 (q, J = 6,6, 13,2
Hz, 1), 6,85 (d, J = 2, 1), 7,55 (s, 1), 7,81 (d, J = 2, 1) ppm.
5-(1-acetyloxyetyl)-7-chlór-furo[2,3-c]pyridín (1,05 g, 4,4 mmol) sa rospustí v 30 ml dichlórmetánu v 100 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Reakčná zmes sa ochladí na 0 C, nasýti sa plynným chlórom, nechá sa pomaly zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 2 hodiny pri teplote miestnosti. Roztok sa rozvrství 40 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a mieša sa mierne 6 hodín a potom intenzívne 15 minút. Zmes sa ďalej zriedi 10 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 20 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným. Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu, čo dá 5-(1-acetyloxyetyl)-2,3-dihydro2,3,7-trichlórfuro[2,3-c]pyridín (1,34 g, 98 %) ako'svetložltý olej.
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,59 (m, 3), 2,13 (m, 3), 5,44 (m, 1), 5,90 (m, 1), 6,53 (s, 1), 7,43 (m, 1) ppm.
5-(1-acetyloxyetyl)-2,3-dihydro-2,3,7-trichlórfuro[2,3-c]pyridín (1,34 g, 4,3 mmol) sa rozpustí v 18 ml absolútneho etanolu v 100 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok reaguje s uhličitanom draselným (3,5 g, 25 mmol) a reakčná zmes sa mieša intenzívne cez noc. Suspenzia sa homogenizuje vodou a zriedi sa 5 ml 2M hydroxidu sodného. Prchavé látky sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa delí medzi 50% nasýtený roztok chloridu sodného (1 x 50 ml) a dichlórmetán (4 x 25 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu na žltú pastu. Surový materiál sa chromatografuje na 50 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 20% etylacetát/hexánom, s odoberaním 9 ml frakcií. Frakcie 27 až 48 sa spoja a koncentrujú, čo dá 857 mg (84 %) 5-(1-acetyloxyetyl)-3,7-dichlór-2,3dihydrofuro[2,3-c]pyridínu ako bielu tuhú látku. Teplota topenia 98 až 101 °C.
-145 3-chlór-5-(1 -hydroxyetyl)-furo[2,3-c]pyridín (800 mg, 3,5 mmol) sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu v 50 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok sa ochladí na 0 °C a reaguje s tionylchloridom (0,375 ml, 5,2 mmol). Reakčná zmes sa mieša 20 minút pri 0 °C a potom 1 hodinu pri teploet miestnosti. Reakčná zmes sa pridá do 50 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3x10 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným. Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu na žltý olej (847 mg). Surový maetriál sa chromatografuje na 40 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 10% etylacetát/hexánom, s odoberaním 9 ml frakcií. Frakcie 6 až 16 sa spoja a koncentrujú, čo dá 877 mg (93 %) 5-(1-chlóretyl)-3,7dichlór-furo[2,3-c]pyridínu ako bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,93 (d, J = 6,7 Hz, 3), 5,23 (q, J = 6,7 Hz, 13,4 Hz, 1), 7,72 (s, 1),7,85 (s, 1) ppm.
Mesylát 4-amino-6-chlór-2-merkapto-pyrimidínu (1,12 g, 4,4 mmol) sa rozpustí v 8 ml suchého dimetylformamidu v 50 ml dvojhrdlovej banke s guľatým dnom, sušenej v sušiarni pod dusíkom. Roztok sa ochladí na 0 °C a reaguje s hydridom sodným (224 mg, 5,6 mmol) a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti/ K reakčnej zmesi sa pridá po kvapkách 5-(1-chlóretyl)-3,7-dichlórfuro[2,3-c]pyridín (780 mg, 3,1 mmol) v 2 X 2 ml suchého dimetylformamidu a zmes sa mieša 72 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 100 ml etylacetátu, premyje sa 50% nasýteným roztokom chloridu sodného/hydrogénuhličitanu sodného (4 x 50 ml) a potom 1 x 25 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organciké látky sa sušia nad bezvodým uhličitanom draselným. Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu na žltú pastu. Surový materiál sa chromatografuje na 60 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 25% etylacetát/hexánom s odoberaním 9 ml frakcií. Frakcie 14 až 21 sa spoja a koncentrujú, čo dá 800 mg bielej tuhej látky. Premytie dietyléterom dá 696 mg (60 %) 4-amino-6-chlór-2-(1-(3,7-dichlórfuro[2,3c]pyridin-5-yl)etyI)tio-pyrimidínu, ako bielu tuhú látku s teplotou topenia 190 až 191 °C.
-146 Príklad 284
Príprava 4-amino-6-chlór-2-(1-(3-brómfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 284), teplota topenia 175 až 176,5 °C
5-(1-acetoxyetyl)-furo[2,3-c]-pyridín (1,32 g, 6,4 mmol) sa rozpustí v 30 ml chlórmetánu v 100 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok sa rozvrstvil 50 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a reaguje s brómom (1,99 g, 38,6 mmol) v jednej dávke. Reakčná zmes sa mierne mieša 5 hodín pri teplote miestnosti. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 20 ml). Spoejné organické látky sa koncentrujú vo vákuu na jantárový olej. Olej sa delí medzi nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného (1 x 50 ml) a dichlórmetán (4 x 25 ml). Organciké látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu, čo dá 5-(1-acetoxyetyl)-2,3-dibróm-2,3-dihydro-furo[2,3-c]pyridín (2,15 g, 93 %) ako svetložltý olej.
5-(1-acetoxyetyl)-2,3-dibróm-2,3-dihydro-furo[2,3-c]pyridín (2,15 g, 5,9 mmol) sa rozpustí v 20 ml absolútneho etanolu v 50 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok reaguje s uhličitanom draselným (4,9 g, 35,6 mmol). Reakčná zmes sa mieša intenzívne 18 hodín. Zmes sa prefiltruje. Filtrát sa koncentruje na žltý olej. Uhličitan draselný z filtračného koláča sa delí medzi vodu (1 x 50 ml) a dichlórmetán (4 x 25 ml). Organické látky sa spoja so zvyškom filtrátu a sušia sa nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu na žltú pastu. Sutový materiál sa chromatografuje na 50 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 40% etylacetát/hexánom, s odoberaním 9 ml frakcií. Frakcie 24 až 51 sa spoja a koncentrujú, čo dá 1,04 g (67 % celkovo) 3-bróm-5-(1-hydroxyetyl)-furo[2,3cjpyridínu ako svetlohnedú tuhú látku. Teplota topenia 108 až 110 °C.
3-bróm-5-(1-hydroxyetyl)-furo[2,3-c]pyridín (1,01 g, 4,2 mmol) sa rozpustí v 15 ml dichlórmetánu v 50 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok sa ochladí na 0 °C a reaguje s tionylchloridom (0,454 ml, 6,2 mmol). Reakčná zmes sa mieša 20 minút pri 0 °C a potom 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa pridá do 25 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 25 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným. Vysušené organické látky sa
-147 koncentrujú vo vákuu na 1,05 g (97 %) 3-bróm-5-(1-chlóretyl)-furo[2,3-c]pyridín ako žltý olej.
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,95 (d, J = 6,8 Hz, 3), 5,31 (q, J = 6,8, 13,7 Hz, 1), 6,68 (m, 1), 7,80 (s, 1), 8,83 (m, 1) ppm.
Mesylát 4-amino-6-chlór-2-merkapto-pyrimidínu (1,48 g, 5,7 mmol) sa i
rozpustí v 15 ml suchého dimetylformamidu v 100 ml dvojhrdlovej banke s guľatým dnom, sušenej v sušiarni pod dusíkom. Roztok sa ochladí na 0 °C a reaguje s hydridom sodným (505 mg, 12,6 mmol) a zmes ša mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá po kvapkách 5-(1-chlóretyl)-3-bróm-furo[2,3cjpyridín (856 mg, 4,0 mmol) v 2 x 2 ml suchého dimetylformamidu a zmes sa mieša 68 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 125 ml etylacetátu, premyje sa 50% nasýteným roztokom chloridu sodného/hydrogénuhličitanu sodného (4 x 50 ml) a potom 1 x 25 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organciké látky sa sušia nad bezvodým uhličitanom draselným. Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu na jantárový olej. Surový materiál sa chromatografuje na 100 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 40% etylacetát/hexánom s odoberaním 22 ml frakcií. Frakcie 14 až 23 sa spoja a koncentrujú, čo dá 978 mg belavej tuhej látky. Premytie dietyléterom dá 880 mg (58 %) 4-amino-6-chlór-2-(1-(3-bróm-furo[2,3c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidínu, ako bielu tuhú látku s teplotou topenia 175 až 176,5 °C.
Príklad 285
Príprava 4-amino-6-chlór-2-(1-(3-bróm-7-chlórfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, teplota topenia 181 až 182 °C
5-(1-acetoxyetyl)-7-chlór-furo[2,3-c]-pyridín (1,4 g, 5,8 mmol) sa rozpustí v 35 ml dichlórmetánu v 200 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok sa rozvrství 75 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a reaguje s brómom (4,7 ml, 90,6 mmol) v jednej dávke. Reakčná zmes sa mierne mieša 24 hodín pri teplote miestnosti, reaguje s tuhým hydrogénuhličitanom sodným (3 g, 36 mmol) a mieša sa intenzívne 6 hodín. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 30 ml). Spojené organické látky sa koncentrujú vo vákuu na
-148jantárový olej. Olej sa delí medzi nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného (1 x 50 ml) a dichlórmetán (4 x 25 ml). Organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu, čo dá 5-(1-acetoxyetyl)-7-chlór-2,3-dibróm2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridín (1,66 g, 71 %) ako svetlý olej.
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,60 (m, 3), 2,12 (m, 3), 5,67 (m, 1), 5,90 (m, 1), 6,94 (s, 1), 7,43 (m, 1) ppm.
5-(1-acetoxyetyl)-7-chlór-2,3-dibróm-2,3-dihydro-furo[2,3-c]pyridín (1,66 g, 4,2 mmol) sa rozpustí v 20 ml absolútneho etanolu v 100 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok reaguje s uhličitanom draselným (4,9 g, 35,6 mmol). Reakčná zmes sa mieša intenzívne 18 hodín. Zmes sa prefiltruje. Filtrát sa koncentruje na žltý olej. Uhličitan draselný z filtračného koláča sa delí medzi vodu (1 x 50 ml) a dichlórmetán (4 x 25 ml). Organické látky sa spoja so zvyškom filtrátu a sušia sa nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu na žltú pastu. Sutový materiál sa adsorbuje na 20 g silikagélu (sito 230 až 400), ktorý sa chromatografuje na 50 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 20% etylacetát/hexánom, s odoberaním 9 ml frakcií. Frakcie 27 až 60 sa spoja a koncentrujú, čo dá 806 mg (70 % -celkovo) 3-bróm-7-chlór-5-(1-hydroxyetyl)furo[2,3-c]pyridínu ako bielu tuhú látku: Teplota topenia 125 až 126 °C.
3-bróm-7-chlór-5-(1-hydroxyetyl)-furo[2,3-c]pyridín (430 mg, 1,6 mmol) sa rozpustí v 5 ml dichlórmetánu v 25 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok sa ochladí na 0 °C a reaguje s tionylchloridom (0,169 ml, 2,3 mmol). Reakčná zmes sa mieša 20 minút pri 0 °C a potom 3 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa pridá do 20 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 25 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným. Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu na svetlý olej. Surový materiál sa chromatografuje na 25 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 20% etylacetát/hexánom, s odoberaním 5 ml frakcií. Frakcie 6 až 12 sa spoja a koncentrujú, čo dá 406 mg (88 %) 3-bróm-7-chlór-5-(1-chlóretyl)-furo[2,3-c]pyridínu ako bezfarebného oleja, ktorý kryštalizuje státím. (Teplota topenia 62 až 64 °C).
Mesylát 4-amino-6-chlór-2-merkapto-pyrimidínu (437 mg, 1,7 mmol) sa rozpustí v 6 ml suchého dimetylformamidu v 50 ml dvojhrdlovej banke s guľatým
- 149 dnom, sušenej v sušiarni pod dusíkom. Roztok sa ochladí ná 0 °C a reaguje s hydridom sodným (142 mg, 3,6 mmol) a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá po kvapkách 5-(1-chlóretyl)-3-bróm-7-chlórfuro[2,3-c]pyridín (385 mg, 1,3 mmol) v 2 x 2 ml suchého dimetylformamidu a zmes sa mieša 48 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 75 ml etylacetátu, premyje sa 50% nasýteným roztokom chloridu sodného (4 x 50 ml) a potom 1 x 25 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organciké látky sa sušia nad bezvodým uhličitanom draselným. Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu na žltú pastu. Surový materiál sa chromatografuje na 40 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 25% etylacetát/hexánom s odoberaním 9 ml frakcií. Frakcie 26 až 39 sa spoja a koncentrujú, čo dá 347 mg belavej tuhej látky. Premytie dietyléterom dá 267 mg (49 %) 4-amino-6-chiór-2-(1-(3-bróm-7-chlór-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidínu, ako bielu tuhú látku s teplotou topenia 181 až 182 °C.
Príklad 286
Príprava 4-amino-6-chlór-2-(1-(7-chlór-3-metyl-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, teplota topenia 198 až 199,5 °C
7-chlór-5-(1-hydroxyetyl)-3-metyl-furo[2,3-c]-pyridín (2,3 g, 10,9 mmol) sa rozpustí v 100 ml dichlórmetánu v 200 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok sa ochladí na 0 °C a reaguje s tionylchloridom (1,2 ml, 16,3 mmol). Reakčná zmes sa mieša 20 minút pri 0 °C a potom 3 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa pridá do 85 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 25 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným. Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu na 2,36 g (94 %) 7chlór-5-(1-chlóretyl)-3-metyl-furo[2,3-c]pyridínu ako svetlého oleja, ktorý kryštalizuje státím. (Teplota topenia 49 až 51 °C).
Mesylát 4-amino-6-chlór-2-merkapto-pyrimidínu (1,29 g, 5,0 mmol) sa suspenduje v 20 ml suchého dimetylformamidu v 100 ml jedriohrdiovej banke s guľatým dnom. Suspenzia sa ochladí na 0 °C a reaguje s hydridom sodným (430 mg, 10,8 mmol) a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi
-150 sa pridá po kvapkách 7-chlór-5-(1-chlóretyl)-3-metyl-furo[2,3-c]pyridín (920 mg, 4,0 mmol) v 2 x 4 ml suchého dimetylformamidu a zmes sa mieša 48 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 125 ml etylacetátu, premyje sa 50% nasýteným roztokom chloridu sodného (4 x 50 ml) a potom 1 x 25 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organické látky sa sušia nad bezvodým uhličitanom draselným. Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu na žltú pastu. Surový materiál sa chromatografuje na 100 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 30% etylacetát/hexánom s odoberaním 22 ml frakcií. Frakcie 25 až 36 sa spoja a koncentrujú, čo dá 1,4 g bielej tuhej látky, ktorá sa premyje 20 ml 20% dietyléter/hexánom, čo dá 1,02 g 4-amino-6-chlór-2-(1-(7-chlór-3-metyl-furo[2,3c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidínu, ako bielu tuhú látku s teplotou topenia 198 až 199,5 °C.
Príklad 287
Príprava 4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(7-chlór-3,3-dimetyl-2,3-dihydro-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidínu, teplota topenia 170 až 172 °C
Mesylát 4-amino-6-trifluórmetyl-2-merkapto-pyrimidínu (742 mg, 2,5 mmol) sa rozpustí v 8 ml suchého dimetylformamidu v 50 ml dvojhrdlovej banke s guľatým dnom, sušenej v sušiarni pod dusíkom. Roztok sa ochladí na 0 °C a reaguje s hydridom sodným (210 mg, 5,3 mmol) a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá po kvapkách 7-chlór-5-(1--chlóretyl)-2,3dihydro-3, 3-dimetyl-furo[2,3-c]pyridín (569 mg, 2,3 mmol) v 2 x 2 ml suchého dimetylformamidu a zmes sa mieša 24 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 75 ml etylacetátu, premyje sa 50% nasýteným roztokom chloridu sodného (4 x 25 ml) a potom 1 x 25 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organciké látky sa sušia nad bezvodým uhličitanom draselným. Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu na žltý olej. Surový materiál sa chromatografuje na 50 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 30% etylacetát/hexánom s odoberaním 9 ml frakcií. Frakcie 13 až 30 sa spoja a koncentrujú, čo dá bielu penu. Kryštalizácia z hexánu/dietyléteru dá 786 mg (84 %) 4-amino-2-(1-(7-chlór-2,3-dihydro-3,3-dimetyl-furo[2,3-c]pyridin5-yl)etyl)tio-pyrimidínu, ako belavú tuhú látku s teplotou topenia 170 až 172 °C.
-151 Podľa všeobecného postupu príkladu 277 a s nekritickými obmenami, ale s použitím vhodného amínu, sa pripraví nasledujúca zlúčenina:
j t
Príklad 288 i í
6-metylamino-2-(2-naftylmetyl)tio-pyrimidín karbonitril, zlúčenina číslo 288, teplota topenia 169 až 171 °C
13
Keď R a R sú rovnaké alebo rôzne, zlúčeniny vzorca I (ako aj IA a IB) sa dostanú ako racemická zmes a obsahujú R a S izoméry, ktoré je možné rozdeliť z racemickej zmesi s použitím HPLC chirálnej kolóny, ako je Chiralcel OD-H s elúciou vhodnou zmesou rozpúšťadiel, ako je izopropanol/hexán. R a S izoméry
13 vzorca I (R a R sú rôzne) sa pripravia z vhodného chirálneho halogenidu (alebo mesylátu) II (viď schéma B). Vhodný halogenid (alebo mesylát) II sa pripraví z chirálneho alkoholu IV. Vhodný chirálny alkohol IV sa môže pripraviť z vhodného ketónu V pomocou vhodného redukčného činidla, ako sú (+) alebo (-) diizopinokamfeylchlórboran alebo iné chirálne redukčné činidlá známe v danej oblasti techniky. Vhodný chirálny alkohol IV sa tiež pripraví rozdelením racemického alkoholu VII enzymatickou' hydrolýzou vhodného racemického acetátu VI vhodným enzýmom, ako sú PS-30 amano lipáza alebo 1.1754 typ VII z candidae cylindracea alebo iný enzým známy v danej oblasti techniky. Vhodný chirálny alkohol IV sa tiež pripraví rozdelením racemického alkoholu VII enzymatickou esterifikáciou (ako je acetylácia alebo butyrácia) racemického alkoholu VII (aby sa dostal chirálny VIII) vhodným enzýmom, ako je bravčová pankreatická lipáza alebo iný enzým známy v danej oblasti techniky.
Príklad 289 a 290 (R) -(+)-4-amino-6-chlór-2-(1 -(3-metylfuro[2,3-c])pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 289) a
(S) -(-)-4-amino-6-chlór-2-(1-(3-metylfuro[2,3-c])pyrídin-5-yl)etyl)tio-pyrímidín (zlúčenina číslo 290)
- 1Š2Spôsob A
Zlúčenina číslo 246 sa delí ne svoje (+) a (-) enantioméry s použitím HPLC chirálnej kolóny Chiralcel OD-H s elúciou 20% izopropanol/hexánom s prietokom 0,5 ml/minútu. Zlúčenina číslo 289 [a]D +278° (c 0,91, chloroform). Zlúčenina číslo 290 [a]D -276° (c 0,91, chloroform).
Spôsob B
Časť 1: Roztok racemického 5-(1-hydroxyétyl)-3-metyl-furo[2,3-c]pyridínu (15,3 g, 86,4 mmol) v 200 ml éteru pri teplote miestnosti reaguje s 2,2,2trifluóretylbutyrátom (58,8 g, 345,8 mmol, 4,0 ekvivalentu) a PPL (bravčová pankeatická lipáza typ II, Sigma Chemical Co. 22,3 g) a mieša sa 7 dní v uzavretej fľaši. Reakčná zmes sa zriedi 150 ml éteru a 10 g celitu, prefiltruje sa celitom a filtračný koláč sa dobre premyje éterom. Filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku a čerpá sa cez noc vo vysokom vákuu. Charoamtografia na 400 g silikagélu, plneného a eluovaného acetón-dichlórmetánom (1:6), (1:5) a nakoniec (1:4) dá 10,8 g (50,6 %) (R)-(+)-5-(1-butyroxyetyl)-3-metylfurano[2,3-c])pyridínu (rotácia [a]D +76,5° (c 1,50, chloroform), 99,9 % ee.
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 8,78 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 6,04 (q, 1H, J = 6,62 Hz), 2,35 (t, 2H, J = 7,45 Hz), 2,23 (s, 3H), 1,72 - 1,57 (m, 2H), 1,64 (d, 3H, J = 4,65 Hz), 0,92 (t, 3H, J = 7,42 Hz) ppm a
7,51 g (49,1 %) (R)-(-)-5-(1-butyroxyetyl)-3-metylfurano[2,3-c])pyridínu (rotácia [a]D -38,6° (c 0,725, chloroform), 99,9 % ee.
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 8,69 (s, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,46 (s, 1H), 5,00 (q, 1H, J= 6,46 Hz), 2,23 (s, 3H), 1,55 (d, 3H, J = 6,49 Hz) ppm.
Časť 2: (R)-(+)-5-(1-butyroxyetyl)-3-metylfurano[2,3-c])pyridín (1,75 g, 7,085 mmol) v 100 ml metanolu ochladený na 0 až 5 °C reaguje s uhličitanom draselným (1,955 g, 14,17 mmol, 2,0 ekvivalentu) v 25 ml vody. Chladiaci kúpeľ sa po 30 minútach odstráni a reakčná zmes sa nechá 4 hodiny miešať pri teplote miestnosti. Po pridaní 120 ml drveného ľadu nasleduje okyslenie 2N hydrogénsíranom sodným (14,17 ml, 28,34 mmol) na pH 5. Reakčná zmes sa vleje
-153 do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (125 ml) a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Spojené organické látky sa sušia nad bezvodým síranom sodným a koncentrujú sa vo vákuu. Chromatografia pomocou 50 g silikagélu, plneného a eluovaného acetón-dichlórmetánom (1:6) dá 1,12 g (89 %) (R)-(+)-5-(1-hydroxyetyl)-3-metylfurano[2,3-c])pyridínu ako bielu tuhú látku, (rotácia [a]D = +42,4° (c 0,870, chloroform).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 8,66 (s, 1 H), 7,47 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,95 (q, 1H, J =
6,45 Hz), 3,77 (brs, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,50 (d, 3H, J = 6,43 Hz) ppm.
Roztok (R)-(+)-5-(1-hydroxyetyl)-3-metylfurano[2,3-c])pyridínu (100 mg, 0,565 mmol) v 2 ml suchého tetrahydrofuránu reaguje po kvapkách s trifenylfosfínom (148 mg, 0,565 mmol a 1,0 ekvivalentu) a kyselinou benzoovou (69 mg, 0,565 mmol, 1,0 ekvivalentu). Počas 30 sekúnd sa pridá po kvapkách dietylazodikarboxylát (68 mg, 0,565 mmol, 1,0 ekvivalentu). Po 2 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa pridá ďalších 20 % každého reagentu. Po ďalších 20 minútach sa reakčná zmes koncentruje za zníženého tlaku, rozpustí sa v etylacetáte, ošetrí sa 600 mg silikagélu a znova sa koncentruje vo vákuu, čo dá 136 mg (85 %) (R)-(+)-5-(1-benzoyloxyetyl)-3-metylfurano[2,3-c])pyridínu, (rotácia [a]D = +56,8° (c = 1,05, chloroform).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 8,79 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,63 - 7,38 (m, 5H), 6,30 (q, 1H, J = 6,59 Hz), 2,22 (s, 3H), 1,78 (d, 3H, J = 6,58 Hz) ppm.
Roztok (R)-(+)-5-(1-benzoyloxyetyl)-3-metyl-furano[2,3-c]pyridínu (134 mg, 0,477 mmol) v 9 ml metanolu pri 0 až 5 °C reaguje s uhličitanom draselným (132 mg, 0,954 mmol, 2,0 ekvivalentu) v 2,2 ml vody. Chliadiaci kúpeľ sa po 5 minútach odstráni a reakčná zmes sa mieša 4 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí ľadovým kúpeľom, reaguje s 2N hydrogénsíranom sodným (0,954 ml, 1,91 mmol), vleje sa do 20 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, extrahuje sa dvakrát etylacetátom a suší sa nad bezvodým síranom sodným. Filtrát sa koncentruje vo vákuu a chromatografuje sa na 10 g silikagélu, plneného a eluovaného acetóndichlórmetánom (1:6), čo dá 83 mg (99 %) (R)-(-)-5-(1-hydroxyetyl)-3-metylfurano[2,3-c])pyridínu, (rotácia [a]D = -40,6° (c = 0,675, chloroform).
- 154Časť 3: Oxalylchlorid (1,01 ml', 11,5 mmol) sa rozpustí v 40 ml suchého dichlórmetánu v 100 ml dvojhrdlovej bänke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok sa ochladí na -60 °C a reaguje po kvapkách s dimetylsulfoxidom (1,63 ml, 23 mmol) v 1 x 5 ml dichlórmetánu a mieša sa 20 minút. Zmes reaguje so 7-chlór-2,3dihydro-5-(1-hydroxyetyl)-3-metyl-furano[2,3-c]pyridínom (2,14 g, 10 mmol) c 1 x 5 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa mieša 20 minút pri -60 °C. Reakčná zmes reaguje po kvapkách s trietylamínom (7,0 ml, 50 mmol), mieša sa 20 minút pri -60 °C a potom 1 hodinu pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedi 125 ml etylacetátu, premyje sa 1:1 5% kyselina chlorovodíková/nasýtený chlorid sodný (2 x 50 ml) a organické látky sa sušia nad bezvodým síranom horečnatým. Organické látky sa koncentrujú vo vákuu na tmavožltý olej. Surový materiál sa chromatografuje na 75 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 12% etylacetát/hexánom s odoberaním 9 ml frakcií. Frakcie 41 až 72 sa spoja a koncentrujú, čo dá 1,80 g (85 %) 5-acetyl-7chlór-2,3-dihydro-3-metyl-furano[2,3-c])pyridínu ako bielu tuhú látku.
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,38 (d, J = 7 Hz, 3), 2,65 (s, 3), 3,70 (m, 10), 4,31 (dd, J = 7,5, 9 Hz, 1), 4,91 (t, J = 9,2 Hz, 1), 7,88 (s, 1) ppm.
5-acetyl-7-chlór-2,3-dihydro-3-metyl-furano[2,3-c])pyridín (1,8 g, 8,5 mmol) sa rozpustí v 15 ml suchého tetrahydrofuránu v 100 ml dvojhrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok sa ochladí na -30 °C a vzniknútá suspenzia reaguje pomaly po kvapkách s chloridom (-)-diizopinokamfeylboranu (5,6 g, 18,3 mmol) v 1 x 16 ml suchého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa dá do ľad/acetónového kúpeľa (-18 °C) a nechá sa miešať, pokiaľ sa chladiaci kúpeľ vyčerpá. Reakčná zmes sa opäť ochladí na -18 °C a reaguje po kvapkách s roztokom obsahujúcim 15 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 30 ml peroxidu vodíka a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu. Zmes sa zriedi 120 ml etylacetátu, vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 50 ml), vodou (1 x 50 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 50 ml). Organické látky sa sušia nad 1:1 bezvodým uhličitanom draselným/bezvodým síranom horečnatým a koncentrujú sa vo vákuu na žltý olej. Surový materiál sa chromatografuje na 125 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 1 I 20% etylacetát/hexánu a potom 1 I 33% etylacetát/hexánu s odoberaním 22 ml frakcií. Frakčie 47 až 77 sa spoja a
-155 koncentrujú, čo dá 1,73 g (95 %) (S)-7-chlór-2,3-dihydro-5-(1-hydroxyetyl)-3-metylfurano[2,3-cj)pyridínu ako svetlého oleja.
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,36 (m, 3), 1,47 (d, J = 6,4 Hz, 3), 2,86 (bs, 1), 3,65 (m,
1), 4,22 (t, J = 8,0 Hz, 1), 4,82 (m, 2), 7,09 (m, 1) ppm.
7-chlór-2,3-dihydro-5-(1-(S)-hydroxyetyl)-3-metyl-furano[2,3-cj)pyridín (1,61 g, 7,5 mmol) sa rozpustí v 25 ml absolútneho etanolu, obsahujúcom 400 mg katalyzátora 20% hydroxidu paladnatého na uhlíku v 250 ml Parrovej trepacej fľaši. Reakčná zmes sa hydrogenuje pri 172,25 kPa 4 hodiny, prefiltruje sa celitom a filtračný koláč sa dobre premyje absolútnyum etanolom. Filtrát sa koncentruje vo vákuu na svetlú pastu, ktorá sa delí medzi 1 x 50 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a dichlórmetán (4 x 20 ml). Spojené organické látky sa sušia nad bezvodýrn uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu, čo dá 1,24 g (92 %) (S)-2,3-dihydro-5-(1-hydroxyeíyl)-3-metyl-furano[2,3-c]pyridínu ako svetlého oleja.
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,31 (m, 3), 1,44 (d, J = 6,4 Hz, 1), 4,09 (t, J = 8,4 Hz, 1), 4,28 (bs, 1), 4,70 (t, J = 8,8 Hz, 1),4,81 (q, J = 6,3, 12,8 Hz, 1), 7,11 (s, 1),7,97 (s, 1) ppm.
(S)-2,3-dihydro-5-(1-hydroxyetyl)-3-metylfurano[2,3-c)pyridín (1,2 g, 6,7 mmol) sa rozpustí v 7 ml pyridínu v 25 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok reaguje s 1,4 ml anhydridu kyseliny octovej (14,7 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Prchavé látky sa odstránia v prúde dusíka a zvyšok sa delí medzi etylacetát (1 x 40 ml) a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného (1 x 40 ml). Organické látky sa sušia nad bezvodýrn síranom horečnatým a koncentrujú sa vo vákuu, čo dá 1,43 g, (96 %) (S)-5-(1acetyloxyetyl)-2,3-dihydro-3-metylfurano[2,3-c]pyridínu ako svetlého oleja.
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,35 (m, 3), 1,56 (m, 3), 2,08 (m, 3), 3,54 (m, 1), 4,12 (t,
J = 8,2 Hz, 1), 4,73 (t, J = 9 Hz, 1), 5,88 (q, J = 6,6, 13,2 Hz, 1), 7,16 (m, 1), 8,10 (s, 1) ppm.
(S)-5-(1-acetyloxyetyl)-2,3-dihydro-3-metylfurano[2,3-c]pyridín (1,4 g, 6,3 mmol) sa spojí s 2,3,5,6-tetrachlórbenzochinónom (1,7 g, 6,8 mmol) v 25 ml dioxánu v 100 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Reakčná
- 156zmes sa zahrieva na reflux 28 hodín, ochladí sa na teplotu miestnosti a väčšina dioxánu sa odstráni vo vákuu. Hydrochinón sa odstráni filtráciou a filtračný koláč sa dobre premyje 1:1 etylacetát/dietylom. Filtrát sa koncentruje na hnedý olej. Surový materiál sa rozpustí v 25 ml metanolu v 100 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom a roztok reaguje s 10 ml (20 mmol) 2M vodného hydroxidu sodného. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Metanol sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa delí medzi 1 x 50 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a dichlórmetán (4 x 20 ml). Organické látky sa sušia nad bezvodým uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu na hnedú tuhú látku. Surový materiál sa chromatografuje na 50 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 32% etylacetát/hexánom a potom 40% etylacetát/hexánom s odoberaním 125 ml frakcií. Frakcie 6 až 12 sa spoja a koncentrujú, čo dá 1,01 g (90 %) (S)-5-(1-acetyloxyetyl)3-metyl-furano[2,3-c]pyridínu ako bielu tuhú látku. Podiel sa premení na zodpovedajúci acetát, ktorý sa určí ako 92% pomocou chirálnej HPLC.
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,57 (d, J = 6,5 Hz, 3), 2,26 (d, J = 1,3 Hz, 3). 4,04 (bs, 1), 5,05 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 7,50 (s, 1), 5,58 (d, J = 1,2 Hz, T), 8,74 (d, J = 0,6 Hz, 1) ppm.
Časť 4: Roztok (S)-5-(1-acetyloxyetyl)-3-metyl-furano[2,3-c]pyridínu (69,1 mg, 0,390 mmol, spôsob B, časť 1) v tetrachloride uhličitom (601 mg, 3,90 mmol, 10 ekvivalentov) reaguje pri 0 až 5 °C s chloroformom (0,150 ml) a trifenylfosfínom (205 mg, 0,781 mmol, 2,0 ekvivalenty) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa vleje do 25 ml vody, extrahuje sa dvakrát etylacetát/hexánom (1:1), spojené organické extrakty sa sušia nad bezvodým síranom sodná koncentrujú sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa trel štyrikrát s etylacetátom/hexánom (1:6). Potom nasledovala chromatografia na 15 g silikagélu, plneného a eluovaného acetón-dichlórmetán-hexánom (0,5:2,7:7,5), ktorá dá 57,4 mg (77 %) (R)-(+)-5-(1-chlóretyl)-3-metyl-furano[2,3-c]pyridínu, (rotácia [<x]D = +68,4° (c = 1,53, chloroform).
Magneticky miešaná suspenzia hydridu sodíka (1,25 g, 60% disperzia v oleji, 52,2 mmol, 2,10 ekvivalentu), 80 ml dimetylformamidu ochladená na 16 °C
- 157 reaguje s mesylátom 4-amino-6-chlór-2-merkapto-pyrimidínu (6,71 g, 26,1 mmol, 2,05 ekvivalentu) a reakčná zmes sa mieša 15 minút. Chladiaci kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1,5 hodiny. Pridá sa naraz (R)-(+)-5(1-chlóretyl)-3-metyl-furano[2,3-c]pyridín (4,86 g, 24,9 mmol, 1,0 ekvivalent) v 15 ml dimetylformamidu s 10 ml a 2 ml oplachmi rovnakým rozpúšťadlom. Reakčná zmes sa nechá miešať pri teplote miestnosti 5 dní. Reakčná zmes sa vleje do ľadovej vody, extrahuje sa dvakrát éterom, spojené organické extrakty sa sušia nad bezvodým síranom sodným a koncentrujú sa za zníženého tlaku. Chromatografia na 350 g silikagélu, plneného a eluovaného etylacetát/hexánom (2:3) a potom (1:1) dá 6,55 g (82 %) (R)-(-)-4-amino-6-chlór-2-(1-(3-metylfurano[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio)pyrimidínu, teplota topenia 156 až 157 °C. Optická rotácia [ot]D = -270,3° (c = 0,620, chloroform). Príklad 291 a 293
Zlúčenina číslo 291 (R)-(+)-4-amino-6-chlór-2-(1-(4-etyl-2-pyridyl)etyl)tio)-pyrimidín
Zlúčenina číslo 292 (R)-(-)-4-amino-6-chlór-2-(1-(4-etyl-2-pyridyl)etyl)tio)-pyrimidín
Postup A
Zlúčenina číslo 216 sa delí na svoje (+) a (-) enantioméry s použitím HPLC chirálnej kolóny Chiralcel OD-H s elúciou 20% izopropanol/hexánom + 0,05% kyselina octová s prietokom 0,5 ml/minútu. [a]D = +276,4° (c = 1,21, chloroform), [a]D = -288,6° (c = 1,28, chloroform).
Postup B
Roztok racemického 2-(1 -hydroxyetyl)-4-etylpyridínu (1,0 g, 6,63 mmol) v 10 ml éteru pri teplote miestnosti reaguje s 2,2,2-trifluóretylbutyrátom (1,0 ml, 6,62 mmol) a 1 g bravčovej pankreatickej lipázy typ II a mieša sa 3 dni pod dusíkom. K zmesi sa pridá celit a po 15 minútach sa reakčná zmes prefiltruje cez celit, premyje sa éterom a koncentruje sa, čo dá 1,38 g materiálu. Tento materiál sa
-158chromatografuje na 70 g silikagélu eluovaného acetón-metyléncbloridom (1:9), čo dá 0,456 g (50,6 %) (+)-1-(etylpyridin-2-yl)etylbutyrátu, [a]D = +84,0° (c = 1,325, chloroform, 99,9% ee).
Roztok (+)-1-(etylpyridin-2-yl)etylbutyrátu 59 mg, 0,27 mmol) v 6 ml metanolu pri 0 °C reaguje s uhličitanom draselným (73,7 mg, 0,534 mmol, 2,0 ekvivalenty) v 2 ml vody. Po 30 minútach sa zmes mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. K zmesi sa pridá 57 mg chloridu amónneho v 4 ml vody spolu s dostatkom 2N hydrogénsíranu sodného, aby sa pH roztoku upravilo na 7. Zmes sa extrahuje dvakrát etylacetátom, keď sa najskôr vliala do 20 ml nasýtenej soľanky a 10 ml vody. Spojené organické látky sa sušia nad síranom sodným a koncentrujú sa. Materiál sa chromatografuje na 10 g silikagélu eluovaného acetóndichlórmetánom (1:5), čo dá 30,5 mg (76 %) R-(+)-2-(1-hydroxyetyl)-4-etylpyridínu, [a]D = +33,0° (c = 1,525, chloroform).
Konverzia R-(+)-2-(1-hydroxyetyl)-4-etylpyridínu na zlúčeninu číslo 291 ([a]D = +273,7°) sa uskutoční, ako je opísané pre zlúčeninu číslo 216.
Príklad 293
4-amino-6-chlór-2-(1-(7-chlór-3-trifluórmetylfuro[2,3-c]-pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 293)
2-chlór-3-hydroxy-(1-hydroxyetyl)pyridín (7,19 g, 41,4 mmol) sa rozpustí v 80 ml vody, obsahujúcej uhličitan draselný (17,2 g, 124 mmol) v 100 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok reaguje s jódom (31,5 g, 124 mmol) a mieša sa 6 hodín pri teplote miestnosti. Reakcia sa ukončí nasýteným roztokom tiosíranu sodného a pH sa upraví na 2 12 M kyselinou chlorovodíkovou. Zrazenina sa zoberie, premyje sa vodou a suší sa. Žltá tuhá látka sa ďalej premyje dietyléterom, čo dá 4,68 g (38 %) 6-acetyl-2-chlór-3-hydroxy-4jód-pyridínu ako svetlohnedú tuhú látku s teplotou topenia 223 až 224 °C.
6-acetyl-2-chlór-3-hydroxy-4-jód-pyridín (6,12 g, 20,6 mmol) sa spojí s trimetylsilylacetylénom (3,5 ml, 24,7 mmol) a potom s bis(trifenyIfosfín)paládiumdichloridom (730 mg, 10 mmol) a jodidom meďným (99 mg, 0,52 mmol) v 37 ml 2:1 chloroform/tetrahydrofuránu v 100 ml jednohrdlovej banke s guľatým
-159 dnom pod dusíkom. Suspenzia reaguje s trietylamínom (6 ml, 43 mmol) a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedi 150 ml etylacetátu a premyje sa 5% kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml). Organické látky sa sušia nad bezvodým síranom horečnatým á reagujú s 10 g silikagélu (sito 230 až 400) s koncentrujú sa do sucha. Vrstva sa chromatografuje na 200 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 25% etylacetát/hexánom + 0,10% kyselina octová s odoberaním 50 ml frakcií. Frakcie 10 až 18 sa spoja a koncentrujú, čo dá 6-acetyl-2-chlór-3hydroxy-4-trimetylsilyletinyl-pyridín (4,88 g, 88 %) ako svetlohnedú tuhú látku. 1H-NMR (d6DMSO): δ 0,26 (s, 9), 2,51 (s, 3), 7,78 (s, 1) ppm.
6-acetyl-2-chlór-3-hydroxy-4-trimetylsilyletinylpyridín (4,8 g, 18,2 mmol) sa rozpustí v 50 ml suchého tetrahydrofuránu v 100 ml dvojhrdlovej banke s guľatým dnom, sušenej v sušiarni pod dusíkom. Roztok sa ochladí na 0 °C a reaguje s trifluóracetátom ortuťnatým (8,54 g, 20,0 mmol) a mieša sa pri teplote miestnosti 2 hodiny. Reakčná zmes sa zriedi 40 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu. pH zmesi sa upraví na 8 2M hydroxidom sodným a zmes sa zriedi 150 ml etylacetátu. Vodná vrstva sa extrahuje 50 ml etylacetátu. Spojené organické látky sa sušia nad bezvodým síranom horečnatým a koncentrujú sa vo vákuu na žltú tuhú látku. Surový materiál sa rozpustí v acetóne a adsorbuje sa na 20 g silikagélu koncentráciou do sucha. Vrstva sa chromatografuje na 200 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 2 I 30% etylacetát/hexánu a potom 2 I 50% etylacetát/hexánu s odoberaním 50 ml frakcií. Frakcie 8 až 48 sa spoja a koncentrujú, čo dá žltú tuhú látku, ktorá sa premyje 100 ml 25% etylacetát/hexánu, čo dá 8,47 g (93 %) 5-acetyl-7-chlór-3-chlórmerkurio-2trimetylsilyl-furo[2,3-c]pyridínu ako belavú tuhú látku.
1H-NMR (d6DMSO): δ 0,42 (s, 9), 2,65 (s, 3), 8,80 (s, 1) ppm.
5-acetyl-7-chlór-3-chlórmerkurio-2-trimetylsilyl-furo[2,3-c]pyridín (7,0 g, 14 mmol) sa suspenduje v 190 ml 1:1 voda/acetonitrilu v 500 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Suspenzia reaguje po kvapkách so 60 nl vody, obsahujúcej jodid draselný (5,1 g, 30,8 mmol) a jód (3,91 g, 15,4 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Zmes sa zriedi 95 ml vody a ochladí sa na -15 °C počas 1 hodiny. Zrazenina sa zoberie, premyje sa vodou a suší sa vo
-160 vákuu, čo dá 5-acetyl-7-chlór-3-jód-2-trimetylsilyl-furo[2,3-c]pyridín (8,47 g, 93 %) ako hnedú tuhú látku s teplotou topenia 92 až 93 °C.
5-acetyl-7-chlór-3-jód-2-trimetylsilyl-furo[2,3-c]pyridín (1,51 g, 3,8 mmol) sa rozpustí v 15 ml metanolu v 100 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok sa ochladí na 0 °C (suspenzia) a reaguje s borohydridom sodným (135 mg, 3,6 mmol) a mieša sa 20 minút pri 0 °C a potom 30 minút pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedi 15 ml metanolu a potom 15 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a suspenzia sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny. Metanol sa odstráni vo vákuu, zvyšná kaša sa zriedi 15 ml vody. Zrazenina sa zoberie a filtračný koláč sa premyje vodou a suší sa. To dá 1,16 g (92 %) 7-chlór5-(1-hydroxyetyl)-3-jód-furo[2,3-c]pyridínu ako svetlosivú tuhú látku.
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,58 (d, J = 6,6 Hz, 3), 5,01 (q, J = 6,6 13,2 Hz, 1), 7,38 (s, 1), 7,84 (s, 1) ppm.
7-chlór-5-(1 -hydroxyetyl)-3-jód-furo[2,3-c]pyridín (4,2 g, 13 mmol) sa rozpustí v 20 ml pyridínu v 200 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok reaguje so 7 ml anhydridu kyseliny octovej (62 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 4 hodiny. Prchavé látky sa odstránia vo vákuu (100 ml toluénu, azeotróp) a zvyšok sa delí medzi nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného (1 x 100 ml) a etylacetát (3 x 40 ml). Spojené organické látky sa sušia nad bezvodým uhličitanom draselným/síranom horečnatým, čo dá 4,74 g (kvantitatívne) 5-(1-acetoxyetyl)-7-chlór-3-jód-furo[2,3-c]pyridínu. Teplota topenia je 102 až 104 °C.
5-(1-acetoxyetyl)-7-chlór-3-jód-furo[2,3-c]pyridín (4,37 g, 12 mmol) sa spojí s jodidom med’ným (3,41 g, 18' mmol), fluoridom draselným sušeným rozprašovaním (834 mg, 14,4 mmol) a trietylsilyltrifluórmetánom (2,65 ml, 14,4 mmol) v 35 ml dimetylformamidu v tlakovej trubici so skrutkovým uzáverom pod dusíkom. Reakčná zmes sa zahrieva na 85 °C 5,5 hodiny, ochladí sa a zriedi 500 ml etylacetátu. Zmes sa premyje 50% nasýteným roztokom chloridu sodného (3 x 200 ml) a potom 1 x 100 ml 50% nasýteného disodného EDTA a 1 x 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organické látky sa sušia nad bezvodým uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu na čierny olej. Surový materiál sa chromatografuje na 300 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 10%
-161 etylacetát/hexánom s odoberaním 50 ml frakcií. Frakcie 17 až 23 sa spoja a koncentrujú, čo dá 1,7 g (46 %) 5-(1-acetoxyetyl)-7-chlór-3-trifluórmetyl-furo[2,3cjpyridínu ako belavú tuhú látku s teplotou topenia 98 až 99 °C.
5-(1-acetoxyetyl)-7-chlór-3-trifluórmetyl-furo[2,3-c]pyridín (1,21 g, 3,9 mmol) sa rozpustí v 40 ml dichlórmetánu v 250 ml trojhrdlovej banke s guľatým dnom sušenej v sušiarni pod dusíkom. Roztok sa ochladí na -78 °C a reaguje po kvapkách s hydridom diizobutylalumínia (9,8 ml, 9,8 mmol) a erakčná zmes sa mieša pri -78 °C 1 hodinu. Reakcia sa opatrne ukončí pri -78 °C 60 ml 0,5M vínanu sodno-draselného a mieša sa intenzívne pri teplote miestnosti 2 hodiny. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 20 ml). Spojené organické látky sa sušia nad bezvodým uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu, čo dá 1,04 g bielej tuhej látky. Surový materiál sa chromatografuje na 50 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 20% etylacetát/hexánom s odoberaním 9 ml frakcií. Frakcie 20 až 32 sa spoja a koncentrujú, čo dá 1,0 g (96 %) 7-chlór-5-(1hydroxyetyl)-3-trifluórmetyl-furo[2,3-c]-pyridínu ako bielú tuhú látku s teplotou topenia 90 až 91 °C.
7-chlór-5-(1-hydroxyetyl)-3-trifluórmetyl-furo[2,3-c]pyridín (282 mg, 1,1 mmol) sa rozpustí v 5 ml dichlórmetánu v 25 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok sa ochladí na 0 °C a reaguje s tionylchloridom (0,116 ml, 1,6 mmol). Reakčná zmes sa mieša 20 minút pri 0 °C a potom 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa dá do 10 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 10 ml). Spojené organické látky sa sušia nad bezvodým uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu na 280 mg (93 %) 7-chlór-5-(1-chlóretyl)-3-trifluórmetylfuro[2,3-c]-pyridínu ako svetložltého oleja.
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,93 (d, J = 6,6 Hz, 3), 5,23 (q, J = 6,5, 3 Hz, 1), 7,77 (s, 1), 8,17 (m, 1) ppm.
Mesylát 4-amino-6-chlór-2-merkapto-pyrimidínu (300 mg, 1,1 mmol) sa rozpustí v 4 ml suchého dimetylformamidu v 50 ml dvojhrdlovej banke s guľatým dnom, sušenej v sušiarni pod dusíkom. Roztok sa ochladí na 0 °C a reaguje s hydridom sodným (102 mg, 2,6 mmol) a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá po kvapkách 5-(1 -chlóretyl)-7-chlór-3-,162trifluórmetyl-furo[2,3-c]pyridín (300 mg, 1,1 mmol) v 2 x 1 ml suchého dimetylformamidu a zmes sa mieša 24 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 70 ml etylacetátu, premyje sa 50% nasýteným roztokom chloridu sodného (4 x 25 ml) a potom 1 x 25 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organické látky sa sušia nad bezvodým uhličitanom draselným. Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu na žltú pastu. Surový materiál sa chromatografuje na 30 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 20% etylacetát/hexánom s odoberaním 9 ml frakcií. Frakcie 21 až 36 sa spoja a koncentrujú, čo dá 299 mg belavej tuhej látky. Premytie 10% dietyléter/hexánom dá 284 mg 4-amino-6-chlór-2-(1-(7-chlór-3-trifluórmetylfuro[2,3-c]-pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidínu, ako bielu tuhú látku s teplotou topenia 169 až 170 °C.
Príklad 294
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-trifluórmetylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 294)
7-chlór-5-(1-hydroxyetyl)-3-trifluórmetyl-furo[2,3-c]pyridín (647 mg, 2,4 mmol) sa spojí so 647 mg 20% hydroxidu paladnatého na uhlíku v 20 ml absolútneho etanolu v 100 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom. Suspenzia reaguje s 1,4-cyklohexadiénom (2,3 ml, 24,4 mmol) a zahrieva sa na reflux 4 hodiny. Zmes sa prefiltruje celitom a filtračný koláč sa premyje etanolom. Filtrát sa koncentruje vo vákuu na oranžovú pastu. Surový materiál sa delí medzi 1 x 25 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a dichlórmetán (4 x 20 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu na svetlý jantárový olej. Surový materiál sa chromatografuje na 30 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 35% etylacetát/hexánom s odoberaním 9 ml frakcií. Frakcie 8 až 11 sa spoja a koncentrujú, čo dá 7-chlór-5-(1-hydroxyetyl)-3trifluórmetyl-furo[2,3-c]pyridín ako bielu tuhú látku. Frakcie 17 až 28 sa spoja a koncentrujú, čo dá 5-(1 -hydroxyetyl)-3-trifluórmetyl-furo[2,3-c]pyridín ako bielu tuhú látku s tepltoou topenia 88 až 90 °C.
5-(1-hydroxyetyl)-3-trifluórmetyl-furo[2,3-c]pyridín (324 mg, 1,4 mmol) sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu v 50 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod
-163 dusíkom. Roztok sa ochladí na 0 °C a reaguje s tionylchloridom (0,153 ml, 2,1
I mmol) a reakčná zmes sa mieša 20 minút pri 0 °C a potom 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa pridá do 25 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, vrstvy sa oddelia 'a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 10 ml). Spojené organické látky sa; sušia nad uhličitanom draselným. Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu na 327 mg (9 %) 5-(1chlóretyl)-3-trifluórmetyl-furo[2,3-c]pyridínu ako svetložltého oleja.
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,95 (d, J = 6,5 Hz, 3), 5,30 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 7,81 (s, 1), 8,13 (m, 1), 8,93 (m, 1) ppm. |
Mesylát 4-amino-6-chlór-2-merkapto-pyrimidínu (346 mg, 1,3 mmol) sa rozpustí v 4 ml suchého dimetylformamidu v 50 ml dvojhrdlovej banke s guľatým i í dnom, susenej v susiami pod dusíkom. Roztok sa ochladí na 0 °C a reaguje s hydridom sodným (118 mg, 2,9 mmol) a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá po kvapkách 5-(1-chlóretyl)-3-trifluórmetylfuro[2,3-c]pyridín (305 mg, 1,2 mmol) v 2 x 1 ml suchého dimetylformamidu a zmes sa mieša 72 hodín. Reakčná zmes sa zriedi*70 ml etylacetátu, premyje sa 50% nasýteným roztokom chloridu sodného (4 x 25 ml) a potom 1 x 25 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organické látky sa sušia nad bezvodým uhličitanom draselným. Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu na žltý olej. Surový materiál sa chromatografuje na 30 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 30% etylacetát/hexánom s odoberaním 9 ml frakcií. Frakcie 22 až 42 sa spoja a koncentrujú, čo dá 325 mg žltej peny. Kryštalizácia z 10% dietyléter/hexánu dá 253 mg (56 %) 4-amino-6-chlór-2-(1-(3-trifluórmetyl-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidínu, ako belavú tuhú látku s teplotou topenia 91 až 93 °C.
Príklad 295
4-amino-2-(1-(7-chlór-3-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)-tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 295)
Mesylát 4-amino-2-merkapto-6-trifluórmetyl-pyrimidínu (1,12 g, 3,85 mmol) sa suspenduje v 12 ml suchého dimetylformamidu v 100 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom, sušenej v sušiarni pod dusíkom. Suspenzia sa ochladí na 0 °C a
- 164 reaguje s hydridom sodným (331 mg, 8,3rtpmol) a zmes sa mieša 1 hodinu pri i ;
teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá po kvapkách 7-chlór-5-(1-chlóretyl)-3metyl-furo[2,3-c]pyridín (805 mg, 3,5 mmol) v 2 x 3 ml suchého dimetylformamidu a
I zmes sa mieša 48 hodín. Reakčná zmes sä zriedi 120 ml etylacetátu, premyje sa 50% nasýteným roztokom chloridu sodného (4 x 50 ml) a potom 1 x 25 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organické látky sa sušia nad bezvodým uhličitanom draselným. Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu na svetložltú tuhú látku. Surový materiál sa chromatografuje na 100 g silikagélu (sito
I
230 až 400) s elúciou 25% etylacetát/hexánom s odoberaním 22 ml frakcií. Frakcie 21 až 45 sa spoja a koncentrujú, čo dá 1,09 mg bielej tuhej látky, ktorá sa premyje 10 ml 20% dietyléter/hexánu dá 997 mg:4-amino-2-(1-7-chlór-3-metyl-furo[2,3c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidínu, ako bielu tuhú látku s teplotou topenia 172 až 173 °C.
Príklad 296
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 296)
Mesylát 4-amino-6-trifluórmetyl-2-merkapto-pyrimidínu (561 mg, 1,93 mmol) sa suspenduje v 6 ml suchého dimetylformamidu v 50 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom, sušenej v sušiarni pod dusíkom. Suspenzia sa ochladí na 0 °C a reaguje s hydridom sodným (162 mg, 4,04 mmol) a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá po kvapkách 5-(1 -chlóretyl)-3-metylfuro[2,3-c]pyridín (350 mg, 1,75 mmol) v 2 x 2 ml suchého dimetylformamidu a zmes sa mieša 24 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 75 ml etylacetátu, premyje sa 50% nasýteným roztokom chloridu sodného (4 x 25 ml) a potom 1 x 25 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organické látky sa sušia nad bezvodým uhličitanom draselným. Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu na svetložltý olej. Surový materiál sa chromatografuje na 50 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 35% etylacetát/hexánom s odoberaním 9 ml frakcií. Frakcie 40 až 80 sa spoja a koncentrujú, čo dá 290 mg 4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-metyl- 165 furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidínu, ako belavú tuhú látku s teplotou topenia 198 až 200 °C.
Príklad 297 a 298 (S)-(-)-4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 297) a (R)-(+)-4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 298) j
Spôsob A :
Vzorka 4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-metyl-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidínu (zlúčenina číslo 296, 1,20 g) sa delí s použitím chirálnej HPLC (Chiralcel OD-H 46 x 25 cm, 0,5 ml/minútu, 20% izopropanol/hexán), čo dá 475,5 mg (S)-(-)-4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-metyl-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidínu (13,6 minút) a 478,2 mg (R)-(+)-4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (21,1 minút). (S)-(-)-4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín sa rozpustí v zmesi rozpúšťadiel acetón-dichlórmetán-metanol, nanesie sa na 2,3 g silikagélu a koncentruje sa za zníženého tlaku. Voľne tečúci prášok sa nanesie na kolónu 25 g silikagélu, plneneného a eluovaného acetón-dichlórmetán-metanolom (5:93:2), čo dá 367 mg čistého produktu. (R)-(+)-4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-metylfuro[2,3c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín sa chromatografuje rovnakým spôsobom, čo dá 352 mg čistého enantioméru. Zlúčenina číslo 297 s teplotou topenia 179 až 181 °C. Optická rotácia [a]D = -132,5° (c = 0,495, chloroform) viac ako 99% ee. Zlúčenina číslo 298 s teplotou topenia 179 až 181 °C. Optická rotácia [a]D = +129,8° (c = 0,645, chloroform) 98% ee.
Spôsob B
Magneticky miešaná suspenzia hydridu sodného (2,55 g, 60% disperzia v oleji, 63,5 mmol) v 110 ml dimetylformamidu sa ochladí na 0 °C a reaguje s
- 166mesylátom 4-amino-6-trifluórmetyl-2-merkapto-pyrimidínu (8,86 g, 30,4 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu. Pridá sa (R)-(+)-5-(1chlóretyl)-(3-metylfuro[2,3-c]pyridín (5,46 g, 27,6 , mmol) v 2 x 15 ml dimetylformamidu a reakčná zmes sa nechá miešať pri teplote miestnosti 3,5 dňa. Reakčná zmes sa vleje do 800 ml ľadovej vody, extrahuje sa etylacetátom (4 x 199 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú 50% nasýteným roztokom chloridu sodného (4 x 100 ml) a sušia sa 1:1 uhličitanom draselným/bezvodým síranom horečnatým a koncentrujú sa za zníženého tlaku. Chromatografia na 300 g silikagélu, plneného a eluovaného 38% etylacetát/hexánom dá 9,3 g (95 %, 94% ee) (S)-(-)-4-amino-6-chlór-2-(1-(3-metyl-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidínu. Rekryštalizácia tuhej látky dá 6,5 g (66 %, 97% ee) (S)-(-)-4-amino-6-chlór-2-(1-(3metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidínu s teplotou topenia 180,5 až 181,5 °C. Optická rotácia [a]D = -131,6° (c = 0,525, chloroform).
Príklad 299 a 300 (S)-(-)-4-amino-6-chlór-2-(1-(furo[2,3-cjpyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 299) a (R)-(+)-4-amino-6-chlór-2-(1-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 300)
Spôsob A
200 mg vzorka 4-amino-6-chlór-2-(1 -(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidínu (zlúčenina 238, recemát) sa delí š použitím kolóny Chiralcel OD-H s elúciou 20% izopropanol/hexánom s prietokom 0,5 ml/minútu. Izolujú sa dva podiely materiálu s retenčnými dobami 15,6 minút (zlúčenina číslo 299, 74 mg) a 26,1 minút (zlúčenina číslo 300, 97 mg).
Izoláty z kolóny sa nezávisle chromatografujú na 10 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 45% etylacetát/hexánom s odoberaním 5 ml frakcií. Kryštalizácia z hexánu/dietyléteru dá buď 55 mg (zlúčenina číslo 299, teplota topenia 144 až
-167145 °C, rotácia [a]D = -301,8°) alebo 59 mg (zlúčenina číslo 299, teplota topenia 144 až 145 °C, rotácia [a]D = +299,6°) enantiomérov ako bielej tuhej látky.
Spôsob B
7-chlór-5-(1-hydroxyetyl)-3-metyl-furo[2,3-c]pyridín (3,95 g, 20 mmol) sa rozpustí v 110 ml metanolu, obsahujúcom 1 g 20% hydroxidu paladňatého na uhlíku v 200ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Suspenzia reaguje s cyklohexánom (19,8 ml, 200 mmol) a potom s 15 ml 2M hydroxidu sodného (30 mmol) a reakčná zmes sa, refluxuje 3,5 hodiny. Zmes sa ochladí,
I prefiltruje sa celitom a filtračný koláč sa dobre premyje čerstvým metanolom. Filtrát sa koncentruje na žltú pastu. Zvyšok sa delí medzi vodu (1 x 50 ml) a dichlórmetán (4 x 25 ml). Organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu na svetlý olej (3,16 g). Surový materiál sa chromatografuje na 125 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 60% etylacetát/hexánom s odoberaním 22 ml frakcií. Frakcie 32 až 72 sa spoja a koncentrujú, čo dá 2,52 g (77 %) titulnej zlúčeniny 5-(1-hydroxyetyl)-furo[2,3-c]pyridínu ako svetlého oleja.
1H-NMR (CDCI3, TMS): Ô 1,55 (d, J = 6,5 Hz, 3), 4,19 (bs, 1), 5,01 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,78 (d, J = 2 Hz, 1), 7,56 (s, í), 7,76 (d, J = 2 Hz, 1), 8,76 (s, 1) ppm.
Časť 1: 5-(1-hydroxyetyl)-furo[2,3-c]pyridín (11,3 g, 69,4 mmol) sa spojí s bravčovou pankeatickou lipázou typ II (16,5 g) a 2,2,2-trifluóretylbutyrátom (41,8 ml, 227 mmol) v 226 ml éteru v 500 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Reakčná zmes sa mieša 9 dní pri teplote miestnosti, prefiltruje sa, aby sa odstránil enzým, a filtračný koláč sa dobre premyje dietyléterom. Filtrát sa koncentruje vo vákuu na svetlý olej. Zvyšok sa azeotropuje s toluénom (3 x 200 ml) a čerpá sa pri 40 °C 3 hodiny vo vysokom vákuu. Surový materiál sa chromatografuje na 300 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 60% etylacetát/hexánom s odoberaním 50 ml frakcií. Frakcie 10 až 18 sa spojka a koncentrujú, čo dá 7,53 g (46,5 %) (R)-(+)-5-(1-butyroxy)-furo[2,3-c]pyridínu. 1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3), 1,61 - 1,74 (m, 5), 2,36 (m, 2), 6,04 (q, J = 6,6 Hz, 13,2 Hz, 1), 6,79 (m, 1), 7,59 (s, 1), 7,75 (d, J = 2,1 Hz, 1), 8,85 (s, 1) ppm. Rotácia [a]D 25 = +84,0° (c = 1,99% ee) ako svetlý olej. Frakcie 27 až 63 :-168!
sa spoja a koncentrujú, čo dá 5,03 g (44,5 %) (R)-(-)-5-(1-hydroxyetyl)-furo[2,3I 25 cjpyridínu, teplota topenia 59 až 61 ]0C. Rotácia [a]D = -35,8 (c = 1, 99% ee) ako belavá tuhá látka.
Časť 2: (R)-(+)-5-(1-butyroxy)-furo[2,3-c]pyridín (7,5 g, 32,2 mmol) sa rozpustí v 88 ml metanolu v 200 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok reaguje s 35,4 ml 2M hydroxidu sodného (70,8 mmol) a reakčná zmes sa 1 hodinu mieša. Prchavé látky sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa delí medzi dichlórmetán (1 x 25 ml) a vodu (1 x 100 ml). Nerozpustný materiál sa odstráni filtráciou celitom. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa ďalej extrahuje dichlórmetánom (3 x 25 ml). Spojené organické látky sa sušia nad uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu, čo dá 4,68 g (89 %) titulnej zlúčeniny (R)(+)-5-(1-hydroxyetyl)-furo[2,3-c]pyridínu ako bielu tuhú látku, teplota topenia 60 až 61 °C, rotácia [α]θ25 = -37,0° (c = 1).
(R)-(+)-5-(1-hydroxyetyl)-furo[2,3-c]pyridín (6,87 g, 25,7 mmol) sa spojí s kyselinou benzoovou (3,86 g, 31,6 mmol) a trifenylfosf inom (8,29 g, 31,6 mmol) v 125 ml suchého tetrahydrofuránu v 200 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok reaguje po kvapkách s dietylazodikarboxylátom (mierna rýchlosť pridávania, ponechaný nejaký exoterm) a reakčná zmes sa 1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Prchavé látky sa odstránia vo vákuu a olejovitý zvyšok sa zriedi postupne rovnakými objemami dietyléteru a hexánu a biela tuhá látka sa zoberie filtráciou. Filtrát sa koncentruje vo vákuu na jantárový olej. Surový materiál sa chromatografuje na 250 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 20% etylacetát/hexánom s odoberaním 22 ml frakcií. Frakcie 48 až 95 sa spoja a koncentrujú, čo dá 6,87 g (90 %) (S)-(+)-5-(1-benzoyloxyetyl)-furo[2,3-c]pyridínu ako svetlého oleja, (rotácia [a]D = +52,7°).
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,79 (d, J = 6,7 Hz, 3), 6,32 (q, J = 6,7, 13,4 Hz), 6,80 (m, 1), 7,41 - 7,48 (m, 2), 7,52 - 7,60 (m, 1), 7,71 (s, 1), 7,76 (d, J = 2,1 Hz, 1), 7,12 (m, 2), 8,95 (s, 1) ppm.
- 169Časť 3: (R)-(+)-5-(1-benzoyloxyetyl)-furo[2,3-c]pyridín (6,87 g, 25,7 mmol) sa rozpustí v 88 ml metanolu v 200 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok reaguje s 28,3 ml 1M hydroxidu sodného (55,6 mmol) a reakčná zmes sa 2 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Prchavé látky sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa delí medzi vodu (1 x 50 ml) a dichlórmetán (4 x 25 ml). Organické látky sa sušia nad bezvodým uhličitanom draselným a koncentrujú sa vo vákuu na jantárový olej. Surový materiál sa chromatografuje na 150 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 65% etylacetát/hexánom s odoberaním 22 ml frakcií. Frakcie 25 až 70 sa spoja a koncentrujú, čo dá 3,96 g (94 %) (S)-(-)-5-(1hydroxyetyl)-furo[2,3-c]pyridinu ako bielu tuhú látku, teplota topenia 60 až 61 °C, (rotácia [ot]D 25 = -35,3°).
(S)-(-)-5-(1-hydroxyetyl)-furo[2,3-c]pyridín (9,0 g, 55,2 mmol) sa rozpustí v 35 ml chloroformu v 200 ml dvojhrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok reaguje s trifenylfosfínom (28,9 g, 110,3 mmol) a potom s tetrachloridom uhličitým (106 ml, 1,10 mmol) a reakčná.zmes sa mieša pri teplote miestnosti 24 hodín. Roztok sa zriedi 35 ml hexánu a mieša sa. 30 minút. Biela zrazenina sa zoberie filtráciou. Filtračný koláč sa’premyje 20% etylacetát/hexánom. Filtrát sa koncentruje na malý. objem (studený kúpeľ, nie však do sucha). Zvyšok sa chromatografuje na 350 g silikagélu eluovaného 15% etylacetát/hexánom s odoberaním 50 ml frakcií. Frakcie 23 až 48 sa spoja a koncentrujú, čo dá 8,48 g (83 %) (R)-(+)-5-(1 -chlóretyl)-furo[2,3-c]pyridínu ako nízkotopiacu sa belavú tuhú látku, teplota topenia 36 až 38 °C, (rotácia [ot]D 25 = +73,0°).
250 ml trojhrdlová banka s guľatým dnom sušená v sušiarni pod dusíkom sa naplnila 60% hydridom sodným (3,5 g, 87,5 mmol, 2,10 ekvivalentov). Hydrid sa premyje 3 x 7 ml hexánu, suspenduje sa v 75 ml suchého dimetylformamidu a zmes sa ochladí na 0 °C. Suspenzia reaguje po dávkach s mesylátom 4-amino-6chlór-2-merkapto-pyridínu (10,9 g, 42,3 mmol) a mieša sa pri teplote miestnosti 1 hodinu. Reakčná zmes reaguje po kvapkách s (R)-(+)-5-(1-chlóretyl)-furo[2,3cjpyridínom (7,4 g, 40,6 mmol) v 1 x 20 ml dimetylformamidu (5 ml oplach) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 5 dní. Zmes sa vleje do 400 ml etylacetátu, premyje sa 50% nasýteným roztokom chloridu sodného (4 x 100 ml) a suší sa nad
-170 bezvodým uhličitanom draselným/bezvodým síranom horečnatým. Vysušené organické látky sa koncentrujú vo vákuu na jantárový olej. Surový materiál sa premyje acetón/dichlórmetánom a chromatografuje sa na 450 g silikagélu (sito 230 až 400) s elúciou 45% etylacetát/hexánom a po predchádzajúcom prekvapkávaní 1000 ml sa odoberajú 50 ml frakcie. Frakcie 21 až 63 sa spoja a koncentrujú, čo dá 11,05 g (89 %, 97,6% ee) (S)-(-)-4-amino-6-chlór-2-(1-(furo[2,3-c]pyridin-5yl)etyl)tio-pyrimi-dínu, teplota topenia 169 až 170,5 °C. Rotácia [a]D 25 = -334°. 1H-NMR (d6DMSO): δ 1,70 (d, J = 7 Hz, 3), 5,11 (q, j = 6,9, 13,8 Hz, 1), 6,15 (s, 1), 7,00 (m, 1), 7,30 (bs, 2), 7,78 (d, J = 1 Hz, 1), 8,20 (d, J = 2,1 Hz, 1), 8,88 (s, 1) ppm.
Príklad 301
Mesylát (S)-(-)-4-amino-6-chlór-2-(1 -(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidínu (zlúčenina číslo 301) (S)-(-)-4-amino-6-chlór-2-(1 -(fu ro[2,3-c] py rid in-5-y l)ety l)tio-py rim id í n (zlúčenina číslo 299, 2,0 g, 6,52 mmol) sa rozpustí v 62 ml etylacetátu v 200 ml jednohrdlovej banke s guľatým dnom pod dusíkom. Roztok sa očkuje vopred pripraveným materiálom a reaguje pomaly po kvapkách s metánsulfónovou kyselinou (0,423 ml, 6,52 mmol) v 62 ml dietyléteru a mieša sa 2 hodiny pri teplote miestnosti. Tuhá látka sa zoberie, premyje sa dietyléterom a suší sa vo vákuu pri 50 °C, čo dá 2,57 g (98 %) titulnej zlúčeniny mesylátu (S)-(-)-4-amino-6-chlór-2-(1(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tÍo-pyrimidínu ako jemnej bielej tuhej látky, teplota topenia 201 až 202 °C.
Príklad 302
Mesylát (S)-(-)-4-amino-6-chlór-2-(1-(3-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidínu (zlúčenina číslo 302)
K roztoku (R)-(-)-4-amino-6-chlór-2-(1-(3-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidínu (zlúčenina číslo 290, 1,45 g, 4,53 mmol) v 36 ml dichlórmetánu a 9
- 171 ml metanolu sa pridá 154 ml dietyléteru pri teplote miestnosti. Počas 17 minút sa pri teplote miestnosti pridá po kvapkách roztok etánsulfónovej kyseliny (525 mg, 95%, 4,53 mmol) v 54 ml dietyléteru. Keď pridávanie skončí, reakčná zmes sa očkuje kryštalickou soľou a mieša sa pri teplote miestnosti cez noc. Gumovitý nerozpustný zvyšok, ktorý sa na začiatku tvorí, sa stane čisto bielou kryštalickou látkou, ktorá sa zoberie filtráciou a suší sa, čo dá 1,87 g (96 %) mesylátu (S)-(-)-4amino-6-chlór-2-(1 -(3-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimi-dínu, teplota topenia 203 až 204 °C.
Príklad 303
4-amino-6-chlór-2-(((5-benzyloxy-6-chlór)-2-pyridyl)-etyl)-tio-pyrimidín
Krok 1
K roztoku 2-chlór-6-jód-3-pyridinolu (500 mg, 1,96 mmol) a uhličitanu draselného (690 mg, 5,0 mmol) v 5 ml metanolu sa pridá benzylbromid (510 mg, 3,0 mmol). Reakčná; zmes sa refluxuje 60 minút a nechá sa ochladiť na 22 °C. Zmes sa koncentruje vo vákuu. Zvyšné tuhé: látky sa rozmiešajú v etylacetáte a prefiltrujú sa. Filtrát sa suší nad síranom horečnatým a koncentruje sa vo vákuu, čo dá 416 mg (61 %) 2-chlór-3-benzyloxy-6-jód-pyridínu.
Krok 2
2-chlór-3-benzyloxy-6-jód-pyridín (416 mg, 1,2 mmol) v 4 ml THF sa ochladí na -78 °C a reaguje s n-butyllítiom (1,6M v hexáne, 1,2 ml, 4,53 mmol). Po 60 minútach sa pridá acetaldehyd (237 mg, 5,4 mmol) a reakčná zmes sa nechá zohriať na 22 °C počas 2 hodín. Reakcia ša ukončí 5 ml vody a koncentruje sa vo vákuu. Zvyšný roztok sa extrahuje viackrát etylacetátom a koncentruje sa vo vákuu na olej. Olej sa chromatografuje 1:1 etylacetát/hexánom, čo dá 220 mg (70 %) 2chlór-3-benzyloxy-6-(1-hydroxyetyl)-pyridínu.
Podľa všeobecného postupu z príkladu 78 a s nekritickými ombenami, ale vychádzajúc z 2-chlór-3-benzyloxy-6-(1-hydroxyetyl)-pyridínu sa pripraví titulná zlúčenina (98 mg, 65 %), teplota topenia 70 až 72 °C.
- 172Príklad 304
4-amino-6-chlór-2-(furo[2,3-b]pyridin-5-yl-metyltio)-pyrimidín (zlúčenina číslo 304)
5-(chlórmetyl)-furo[2,3-b]pyridín sa pripravil podľa postupu opísaného v I. N. Houpis, W. B. Choi, P. J. Reider, A. Molina, H. Churchil, J. Lynch, R. P. Volante, Tetrahedron Lett. 9355 až 9358 (1994).
Titulná zlúčenina (zlúčenina číslo 304, teplota topenia 124 až 126 °C) sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 253, časť B, avšak alkylácia sa uskutoční s 5-(chlórmetyl)furo[2,3-b]pyridínom.
Príklad 305
Etylester 6-amino-2-(2-naftylmetyltio)-pyrimidín-4-karboxylovej kyseliny (zlúčenina číslo 305)
Krok 1
Tiorotová kyselina (1,72 g, 10,0 mmol) sa suspenduje v 30 ml 50% etanolu a reaguje s hydroxidom sodným (880 mg, 22 mmol) a mieša sa 5 minút. Pridá sa 2-brómmetylnaftalén a reakčná zmes sa zahrieva na reflux 2 hodiny. Teplá reakčná zmes sa okyslí 11 ml 1M HCI a po ochladení sa zrazenina zoberie a suší, čo dá 3,03 g (97 %) 6-hydroxy-2-(2-naftylmetyltio)pyrimidín-4-karboxylovej kyseliny.
Krok 2
Roztok 6-hydroxy-2-(2-naftylmetyltio)pyrimidín-4-karboxylovej kyseliny (2,50 g, 8,0 mmol a 1,1-karbonyldiimidazolu (1,94 g, 12 mmol) v 30 ml DMF sa mieša 30 minút a potom reaguje s 8,0 ml absolútneho etanolu. Po 1,5 hodinovom miešaní sa reakčná zmes vleje do vody, mieša sa 20 minút, prefiltruje sa a suší, čo dá 2,371 g (88 %) etylesteru 6-hydroxy-2-(2-naftylmetyltÍo)pyrimidín-4-karboxylovej kyseliny.
- 173 Krok 3
Roztok etylesteru 6-hydroxy-2-(2-naftylmetyltio)pyrimidín-4-karboxylovej kyseliny (2,32 g, 6,81 mmol) a 2-pikolín (0,7 ml) v POCI3 (7 ml) sa miešajú 3 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa vylejú na ľad. Tuhá látka sa zoberie filtráciou a zahrieva sa 15 minút s NH4OH. Tuhá látka sa zoberie a rekryštalizuje z metanolu, čo dá 1,72 g (70 %) etylesteru 6-chlór-2-(2-naftylmetyltio)pyrimidín-4-karboxylovej kyseliny, teplota topenia 95 až 96 °C.
Krok 4
Etylester 6-chlór-2-(2-naftylmetyltio)pyrimidín-4-karboxylovej kyseliny (1,107 g, 2,08 mmol) sa rozpustí v 9 ml DMF a reaguje s azidom sodným (600 mg, 9,23 mmol) a mieša sa 24 hodín. Žltý roztok sa koncentruje vo vákuu, potom sa zriedi etylacetátom. Organické látky sa prefiltrujú celitom, premyjú sa vodou a soľankou, potom sa sušia síranom horečnatým a koncentrujú vo vákuu, čo dá 1,20 g (100%+) etylesteru 6-azo-2-(2-naftylmetyltio)pyrimidín-4-karboxylovej kyseliny.
Krok 5
Roztok 1,20 g etylesteru 6-azo-2-(2-naftylmetyltio)pyrimidín-4-karboxylovej kyseliny v 45 ml etylacetátu a 20 ml etanolu reaguje s chloridom cínatým (3,80 g, 16,9 mmol) a mieša sa 15 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vleje na ľad/hydrogénuhličitan sodný, prefiltruje sa celitom a filtrát sa extrahuje dvakrát etylacetátom. Organické látky sa premyjú soľankou, sušia sa síranom horečnatým a koncentrujú sa vo vákuu: 646 mg (62 %) etylesteru 6-arnino-2-(2-naftylmetyltio)pyrimidín-4-karboxylovej kyseliny (zlúčenina číslo 305), teplota topenia 188 až 189 °C.
Príklad 306
Mesylát (S)-(-)-4-amino-2-(3-metylfurano[2,3-c]pyridin-5-yl)etyltio-6-trifluórmetyl-pyrimidín (zlúčenina číslo 306) (S)-(-)-4-amino-2-(3-metylfurano[2,3-c]pyridin-5-yl)etyltio-6-trifluórmetyl-pyrímidín (354 mg, 1,0 mmol) sa rozpustí v 25 ml dietyléteru v 50 ml jednohrdlovej
-174 banke s guľatým dnom. Roztok reaguje pomaly po kvapkách s metánsulfónovou kyselinou (0,064 ml, 1,0 mmol) v 5 ml dietyléteru. Vločkovitá suspenzia sa nechá miešať 20 hodín pri teplote miestnosti. Jemne biela tuhá látka sa zoberie, premyje sa dietyléterom a suší sa vo vákuu pri 50 °C, čo dá 422 mg (94 %) mesylátu (S)(-)-4-amino-2-(3-metylfurano[2,3-c]pyridin-5-yl)etyltio-6-trifluórmetyl-pyrimidínu, teplota topenia 161 až 163 °C.
Príklad 307
4- amino-6-chlór-2-(((5-izobutoxy-6-chlór)-2-pyridyl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 307)
Podľa všeobecného postupu z príkladu 303 a so zahrnutím nekritických obmien, ale vychádzajúc z izobutyrylchloridu se syntetizuje titulná zlúčenina 4amino-6-chlór-2-(((5-izobutoxy-6-chlór)-2-pyridyl)etyl)tio-pyrimidín.
1H-NMR (CDCI3, TMS): δ 7,37 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 6,12 (s, 1H), 5,06 (q, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,73 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 5,0 Hz, 6H).
Podľa všeobecných postupov uvedených vyššie a so zahrnutím nekritických obmien sa pripravia nasledujúce zlúčeniny
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-trifluórmetylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, teplota topenia 91 až 93 °C
4-amino-6-chlór-2-(1-(7-chlór-3-trifluórmetylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín, teplota topeni 169 až 170 °C
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-(fluórfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-(2,2,2-trifluór)etyl)furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-((1-trifluórmetyl-(2,2,2-trifluór)etylfuro[2,3-c]pyridin5- yl)etyl)-tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-kyanofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-karbometoxyfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín
- 1754-amino-6-chlór-2-(1-(3-aminokarbinylfuro[2,3-c]-pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-(N)N-dimetylaminokarbinylfuro[2,3-c]-pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-(metylsulfonylamino)furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-(metylkarboxyamino)furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-fenylfuro[2l3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-(terc.butyl)furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-cyklopropylfuro[2>3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-fluórfuro[2,3-c]-pyrídin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(3-(2,2,2-trifluór)etyl)furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1 -(3-((1 -trifluórmetyl-(2,2,2-trifluór)etylfuro[2,3c]pyridin-5-yl)etyl)-tio-pyrimidín, . 4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1 -(3-kyanofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-tnfluórmetyl-2-(1-(3-karbometoxyfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-aminokarbinylfuro[2,3-c]-pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-(N,N-dimetylamino-karbinylfuro[2,3-c]-pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-(metylsulfonylamino)-furo[2,3-c]pyridin-5yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-(metylkarboxyamino)-furo[2,3-c]pyridin-5yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-fenylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-(terc-butyl)furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl]tio-pyrimidín
- 1764-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-cyklopropylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-fluórfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(2,2,2-trifluór)etyl)-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín.
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-((1-trifluórmetyl-(2,2,2-trifluór)etylfuro[2,3-c]pyridin5-yl)etyl)-tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-kyanofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-karbometoxyfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-aminokarbinylfuro[2,3-c]-pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(N,N-dimetylaminokarbinylfuro[2,3-c]-pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(metylsulfonylamino)furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(metylkarboxyamino)furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-fenylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(terc.butyl)furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-cyklopropylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, 4-amino-6-chlór-2-(1 -(3-(fluórtieno[2,3-c]-pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, 4-amino-6-chlór-2-(1 -(3-(2,2,2-trifluór)etyl)-tieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1 -(3-((1 -trifluórmetyl-(2,2,2-trífluór)etyltieno[2,3-c]pyridin5-yl)etyl)-tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-kyanotieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-karbometoxytieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-aminokarbinyltieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
-177 4-amino-6-chlór-2-(1-(3-(N,N-dimetylaminokarbinyltieno[2,3-c]-pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-(metylsulfonylamino)tieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-(metylkarboxyamino)tieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-fenyltieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, 4-amÍno-6-chlór-2-(1-(3-(terc.butyl)tieno[2,3-e]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, 4-amino-6-chlór-2-(1-(3-cyklopropyltieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, 4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1 -(3-fluórtieno[2,3-c]-pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(3-(2,2,2-trifluór)etyl)tieno[2,3-c]pyridín-5-yl)etyl)tio-pyrimidín.
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1 -(3-((1 -trifluórmetyl-(2,2,2-trifluór)etyltieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)-tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-kyanotieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-karbometoxytieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-aminokarbinyltieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-(N,N-dimetylamino-karbinyltieno[2,3-c]-pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-(metylsulfonylamino)-tieno[2,3-c]pyridin-5yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-(metylkarboxyamino)-tieno[2,3-c]pyridin-5yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-fenyltieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-(terc-butyl)tieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-cyklopropyltieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
-178 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-fluórtieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(2,2,2-trifluór)etyl)-tieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín.
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-((1-trifluórmetyl-(2,2,2-trifluór)etyltieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)-tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-kyanotieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-karbometoxytieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-aminokarbinyltieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(N,N-dimetylaminokarbinyltieno[2,3-c]-pyridin-5yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(metylsulfonylamino)tieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(metylkarboxyamino)tieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-fenyltieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrímidin>
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(terc-btityl)tieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl]tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-cyklopropyltieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-(fluór-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, 4-amino-6-chlór-2-(1-(3-(2,2,2-trifluór)etyl)-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5yl)etyl)tio-pyrimidín.
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-((1-trifluórmetyl-(2,2,2-trifluór)etyl-1H-pyrolo[2,3-e]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-kyano-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-karbometoxy-1H-pyrolo[2,3-c]pyridiri-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-aminokarbinyl-1H-pyrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
- 179 4-amino-6-chlór-2-(1-(3-(N,N-dimetylaminokarbinyl-IH-pyrolo[2,3-c]-pyridin5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-(metylsulfonylamino)-1H-pyrolo[2)3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-(metylkarboxyamino)-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1 -(3-fenyl-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, 4-amino-6-chlór-2-(1-(3-(terc-butyl)-1H-pyrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-cyklopropyl-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tÍopyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-fluór-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(3-(2,2,2-trifluór)etyl)-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)· etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-((1-trifluórmetyl-(2,2,2-trifluór)etyl-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)-tio-pyrimidín, • 4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-kyano-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-aminO'6-trifluórmetyl-2-(1-(3-karbometoxy-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-aminokarbinyl-1H-pyrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-(N,N-dimetylamino-karbinyl-1H-pyrolo[2,3-c] pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-(metylsulfonylamino)-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin
5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-(metylkarboxyamino)-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(l-(3-fenyl-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
-1804-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-(terc.butyl)-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)I tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-cyklopropyl-1H-pyrolo[2,3-cJpyrídin-5-yl)I etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-fluór-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, 4-amino-6-kyano-2-(1 -(3-(2,2,2-trifluór)etyl)-1H-pyrolo[2,3-c)pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1 -(3-((1 -trifluqrmetyl-(2,2,2-trifluór)etyl-1H-pyrolo[2,3-c] pyridin-5-yl)etyl)-tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-kyano-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-karbometoxy-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-aminokarbinyl-1H-pyrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(N,N-dimetylaminokarbinyl·1H-pyrolo-[2,3-c]-pyπd in-5-y l)ety l)tio-py ri m id í n,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(metylsulfonylamino)-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(metylkarboxyamino)-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-fenyl-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(terc-butyl)-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-cyklopropyl-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-(fluór-1-metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-(2,2,2-trifluór)etyl)-1-metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridin5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1 -(3-((1 -trifluórmetyl-(2,2,2-trifluór)etyl-1 -metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tío-pyrimidín,
- 181 4-amino-6-chlór-2-(1 -(3-kyano-1 -metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-karbometoxy-1 -metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, ,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-aminókarbinyl-1-metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]-pyridíh-5yl)etyl)tio-pyrimídín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-(N,N-dimetylaminokarbinyl)-metyl-1H-pyrolo-[2,3-c] pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-(metylsulfonylamino)-1-metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-(metylkarboxyamino)-1-metyl-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-fenyl-1 -metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-(terc-butyl)-1-metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-cyklopropyl-1-metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1 -(3-f I uór-1 -metyl-1 H-py ro lo[2,3-c] py rid i η-5-y I)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(3-(2,2,2-trifluór)etyl)-1-metyl-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1 -(3-((1 -trifluórmetyl-(2,2,2-trifluór)etyl-1 -metyl1 H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1 -(3-kyano-1 -metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-karbometoxy-1-metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-aminokarbinyl-1-metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-(N,N-dimetylamino-karbinyl-1-metyl-1Hpyrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidíri,
- 182 4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-(metylsulfonylamino)-1-metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pynmidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-(metylkarboxyamino)-1-metyl-1H-pyrolo[2,3-c] pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-fenyl-1-metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimídin,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-(terc-butyl)-1-metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridin5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1 -(3-cyklopropyl-1 -metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridin5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1 -(3-fl uór-1 -metyl-1 H-py rolo[2,3-c]py rid in-5-y l)ety l)tiopyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1 -(3-(2,2,2-trifluór)etyl)-1 -metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridin5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-((1-trifluórmetyl-(2,2,2-trifluór)etyl-1-metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-kyano-1 -metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1 -(3-karbometoxy-1 -metyl-1 H-pyrolo[2,3-c)pyridin-5-yl)· etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-aminokarbinyl-1-metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]-pyridin-5yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1 -(3-(N,N-dimetylaminokarbinyl-1 -metyl-1 H-pyrolo-[2,3-c]pyridin-5-yI)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1 -(3-(metylsulfonylamino)-1 -metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(metylkarboxyamino)-1 -metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]pyrídin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1 -(3-fenyl-1 -metyl-1 H-py rolo[2,3-c]py rid in-5-y l)ety l)tiopyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(terc.butyl)-1 -metyl-1 H-pyrolo[2,3-c:)pyridin-5-yl)etyljtio-pyrimidín,
-1834-amino-6-kyano-2-(1 -(3-cyklopropyl-1 -metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(7-chlórfuro[2,3-c]pyndin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(3-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, i
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-(2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)-tiopyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3,3-dimetyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-etylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(7-chlór-3-etylfuro[2,3-c]-pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-(1-metyletyl)furo[2,3-c]-pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(7-chlórfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(7-chlór-2-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(2-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, 4-amino-6-kyano-2-(3-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, 4-amino-6-kyano-2-(1 -(3-(2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimi4-amino-6-kyano-2-(1-(3,3-dimetyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-etylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(7-chlór-3,3-dimetyl-2,3-dihydro-furo[2,3-c]-pyridin-5yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(7-chlór-3-etylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, 4-amino-6-kyano-2-(1 -(3-(1 -metyletyl)furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(7-chlórtieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrÍmidín
4-amino-6-kyano-2-(1-(tieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
- 184 4-amino-6-kyano-2-(1-(7-chlór-2-metyltieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín, í
4-amino-6-kyano-2-(2-metyltieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, ; j
4-amino-6-kyano-2-(3-metyltieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(2,S-dihydro^ieno^.S-clpyridin-S-yOetyOtiopyrimidín, j
4-amino-6-kyano-2-(1-(3,3-dimetyl-2,3-dihydrotieno[2,3-c]pyridín-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-etyltieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(7-chlór-3,3-dimetyl-2,3-dihydro-tieno[2,3-c]-pyridin5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(7-chlór-3-etyltieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1 -(3-(1 -metyletyl)tieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1 -(7-ch lór-1 H-py rolo[2,3-c]py rid in-5-y l)ety l)tio-py rimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(7-chlór-2-metyl-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(2-metyl-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, 4-amino-6-kyano-2-(3-metyl-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyí)tio-pyrimidín, 4-amino-6-kyano-2-(1 -(3-(2,3-dihydro-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-kyario-2-(1-(3,3-dimetyl-2,3-dihydro-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl) etyl)tío-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-etyl-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(7-chlór-3,3-dimetyl-2,3-dihydro-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(7-chlór-3-etyl-IH-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
-1854-amino-6-kyano-2-(1 -(3-(1 -metyletyl)-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1 -(7-ch lór-1 -metyl-1 H-py rolo[2,3-c]py rid i η-5-y l)ety l)tio pyrimidín, !:
4-amino-6-kyano-2-(1-metyl-1-(1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(7-chlór-2-metyl-í-metyl-1H-pyrolo[2,3-c]-pyridin-5yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(2-metyl-1-metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridiri-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(3-metyl-1-metyl-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(2,3-dihydro-1-metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3,3-dimetyl-2,3-dihydro-1-metyl-1H-pyrolo[2,3c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1 -(3-ety I-1 -metyl-1 H-py rolo[2,3-c] py rid i η-5-y l)ety l)tiopyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(7-chlór-3,3-dimetyl-2,3-dihydro-1 -metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1 -(7-chlór-3-etyl-1 -metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]-pyridin-5yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1 -(3-(1 -metyletyl)-1 -metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(7-chlórtieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(tieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(7-chlór-2-metyltieno[2,3-c]-pyridin-5-yl)etyl)tiopyrímidin,
4-amino-6-chlór-2-(2-metyltieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, 4-amino-6-chlór-2-(3-metyltieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, 4-amino-6-chlór-2-(1 -(3-(2,3-dihydrotieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
- 1864-amino-6-chlór-2-(1-(3,3-dimetyl-2,3-dihydrotieno[2,3-c]pyricÍin-5-yl)etyl)tio pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-etyltieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(7-chlór-3,3-dimetyl-2,3-dihydro-tieno[2,3-c]-pyridin-5yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(7-chlór-3-etyltieno[2,3-c]-pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-(1-metyletyl)tieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(7-chlór-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(7-chlór-2-metyl-1H-pyrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(2-metyl-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, 4-amino-6-chlór-2-(3-metyl-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, 4-amino-6-chlór-2-(1 -(3-(2,3-dihydro-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1 -(3,3-dimetyl-2,3-dihydro-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-etyl-1H-pyro!o[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(7-chlór-3,3-dimetyl-2,3-dihydro-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1 -(7-ch lór-3-ety I-1 H-py rolo[2,3-c]-py rid i η-5-y I) ety l)tiopyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-(1-metyletyl)-1H-pyro!o[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(7-chlór-1-metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yi)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1 -metyl-1 -(1 H-py rolo[2,3-c]py rid i η-5-y l)ety I )tio-py rimid in 4-amino-6-chlór-2-(1 -(7-chlór-2-metyl-1 -metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]-pyridin-5yl)etyl)tio-pyrimidín,
-1874-amino-6-chlór-2-(2-metyl-1 -metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(3-metyl-1 -metyl-1 H-py rolo[2,3-c]py rid i n-5-y l)ety l)tiopyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1 -(3-(2,3-dihydro-1 -metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1 -(3,3-dimetyl-2,3-dihydro-1 -metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1 -(3-etyl-1 -metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1 -(7-chlór-3,3-dimetyl-2,3-dihydro-1 -metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(7-chlór-3-etyl-1 -metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]-pyridin-5yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-(1-metyletyl)-1-metyl-1H-pyrolo[2,3c]pyridin-5yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(7-chlórtieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(tieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín1
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(7-chlór-2-metyltieno[2,3-c]-pyridin-5-yl)etyl)tio pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(2-metyltieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, 4-amino-6-trifluórmetyl-2-(3-metyltieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, 4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1 -(3-(2,3-dihydrotieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-trifluórmetylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(7-chlór-3-trifluórmetyl-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(7-chlór-3-trifluórmetylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
- 1884-amino-6-chlór-2-(1-(3-trifluórmetyltieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-trifluórmetyltieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-trifluórmetyltieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(7-chlór-3-trifluórmetyl-tieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(7-chlór-3-trifluórmetyl-tieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(7-chlór-3-trifluórmetyltieno[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(3-trifluórmetyl-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-trifluórmetyl-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-trifluórmetyl-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio' pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(7-chlór-3-trifluórmetyl-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(7-chlór-3-trifluórmetyl-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(7-chlór-3-trifluórmetyl-1H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1 -(3-trifl u ó rmety I-1 -metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1 -(3-trifIuórmetyl-1 -metyl-1 H-pyro!o[2,3-c]pyridin5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(3-trifluórmetyl-1 -metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
4-amino-6-chlór-2-(1-(7-chlór-3-trifluórmetyl-1-metyl-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridin 5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
- 189 4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1 -(7-chlór-3-trifluórmetyl-1 -metyl-1 H-pyrolo[2,3c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrímidín,
4-amino-6-kyano-2-(1-(7-chlór-3-trifluórmetyl-1-metyl-1H-pyrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín.
Tabuľka I
Príklad IC50 Príklad IC50 Príklad IC50
34 10 50 0.33 85 30
34A 2 51 1 86 40
35 0.3 52 0.2 87 100
36 0.05 53 15 88 5
37 0.33 55 0.002 89 5
38 1 57 10 90 5
39 0.16 58 0.03 91 - 2.5
41 0.2 59 0.036 92 1
42 0.5 60 10 95 1
43 0.14 61 5 96 50
44 0.6 62 0.02 98 5
45 0.11 64 0.066 99 0.5
46 0.1 67 25 100 2
47 1 68 5 109 2
48 0.5 69 20
49 0.06 84 10
- 190Tabuľka I (pokračovanie)
Príklad IC50 Príklad IC50 Príklad IC50
111 0.03 128 1.00 149 0.05
112 0.07 130 0.8 151 0.06
113 0.09 131 0.05' 152 —
114 0.01 132 0.02 153 10.00
115 0.05 133 1.00 154 0.05
116 10.00 134 0.05 155 5.00
117 1.05 135 0.1 . 156 0.1
118 0.07 137 0.01 157 10.00
119 0.04 138 0.12 158 1.00
120 0.02 140 0.02 159 0.5
121 0.01 142 0.5 163 20.00
122 0.01 143 0.05 164 1.00
123 0.05 144 5.00 165 0.05
124 . 40.00 145 0.01
125 0.05 146 0.01
126 0.05 147 5.00
127 1.0 148 10.00
- 191 -
Príklad IC50 Príklad IC50 Príklad IC50
166 0.02 185 1.0 204 95 @ ΙμΜ
167 5.00 186 0.5 207 0.068
168 0.05 187 0.6 208 1
169 30 @ 50μΜ 188 50.00 209 63 @ 1 μΜ
170 32 @ 50μΜ 189 1.00 210 0.099
171 1.0 211 0.046
172 50.0 212 60 @ 1 μΜ
173 10.0 192 0.02 213 92% @ 1 μΜ
174 0.5 193 0.93 214 0.178
175 8.0 194 0.034 215 0.033
176 25.0 195 50 216 0.03
177 37 @ 50 μΜ 196 ιθ 217 95% @ ΙμΜ
178 0.5 197 71 @ 1 μΜ 218 92% @ 1 μΜ
179 0.5 198 .10 219 93% @ 1 μΜ
180 .05 199 94 @ . ΙμΜ 220 50
181 1.0 200 1 221 0.039
182 0.02 201 90 @ ΙμΜ
183 0.04 202 85 @ ΙμΜ
184 3.0 203 98 @ 1 μΜ
- 192-
Príklad IC50 Príklad IC50 Príklad IC50
223 0.068 242 0.118 261 0.07
224 26% @ 50 μΜ 243 0.188 262 0.5
225 0.067 244 0.186 263 0.1
226 76% @ 1 μΜ 245 0.191
227 81% @ 50 μΜ 246 0.031
228 53% @ 1 μΜ 247 0.061
229 69% @ 1 μΜ 248 0.018
230 0.039 249 0.01
231 92% @ 1 μΜ 250 82% @ 1 μΜ 269 0.20
232 92% @ 1 μΜ 251 86% @ ΙμΜ 270 0.29
233 0.068 252 83% @ ΙμΜ 271 0.05
234 0.17 253 0.2 272 0.16
235 91% @ ΙμΜ 273 0.1
236 79% @ ΙμΜ 255 0.1
237 0.026 256 0.1
238 0.011 257 0.5 276 50
239 0.088 258 0.03 277 0.5
240 0.116 259 0.03
241 0.334 260 0.03
- 193-
Príklad IC50 Príklad IC50 Príklad IC50
281 1 289 0.014 298 0.079
290 0.014 299 0.022
291 0.08 303 5.0
292 0.017 304 95% @ 1
293 0.19 305 40% @ 50
294 0.104
295 0.249 307 1.0
296 0.079 0.083 0.075
288 50 297 0.064
- 194Tabuľka II
Príklad IC50 Príklad IC50 Príklad IC50
193 5.25 214 0.487 233 0.067
194 0.049 215 0.017 234 0.131
195 40% © 50 μΜ 216 0.027 235 90% @ ΙμΜ
196 71% @ 50 μΜ 217 58% @ 1 μΜ 236 58% @ 1 μΜ
197 83% @ 10 μΜ 218 ' 84% @ 1 μΜ 237 0.015
198 69% @ 50 μΜ 219 84% @ 1 μΜ 238 0.007
199 93% @ 1 μΜ 220 19% @ 50 μΜ 239 0.05
200 57% @ 10 μΜ . 221 0.019 240 0.381
201 80% @ 1 μΜ 241 0.082
202 62% @ 1 μΜ 223 0.06 242 0.282
203 96% @ 1 μΜ 224 inaktívn-a· 243 0.495
204 78% @ 1 μΜ 225 0.101 244 0.141
207 0.049 226 79% @ 50 μΜ 245 0.343
208 79% @ 10 μΜ 227 49% @ 50 μΜ 246 0.024
209 67% @ 10 μΜ 228 84% @ 10 μΜ 247 0.072
210 0.08 229 90% @ 10 μΜ 248 0.072
211 0.19 230 0.019 249 0.023
212 57% @ 10 μΜ 231 78% @ ΙμΜ 250 0.153
213 72% @ ΙμΜ 232 90% @ 1 μΜ 251 0.144
-195
Príklad IC50 Príklad IC50 Príklad IC50
252 0.175
253 0.203 289 0.029
290 0.025
255 96% @ ΙμΜ 291 0.187
256 0.093 292 0.007
293 0.345 .
294 0.233
295 0.212
257 78% @ 10 μΜ 296 0.054 0.111
258 0.1 297 0.078
259 0.087 298 0.113
260 0.07 299 . 0.02
261 0.059 303 50
262 . 90% @ 10 μΜ 304 94% @ ΙμΜ
263 86% @ ΙμΜ 305 21% @ 50 μΜ
269 0.441
270 0.434 307 5.0
271 0.031
272 0.112
273 75% @ 1 μΜ
276 inaktívn'a'
277 84% @ 10 μΜ
281 56% @ 50 μΜ
-196 Vzorce
-197-
zlúčenina č. 14
zlúčenina č. 15
zlúčenina č. 16 j
-198-
fífl2 ..
zlúčenina č. 19
zlúčenina č. 21
zlúčenina č. 22
zlúčenina č. 24
199-
zlúčenina č. 25 zlúčenina č. 26
zlúčenina č. 27 zlúčenina č. 28
zlúčenina č. 29
zlúčenina č. 30
zlúčenina č. 33
-200-
NH2 zlúčenina č. 34A
zlúčenina č. 35
• zlúčenina č. 38
zlúčenina č. 40 * 201 -
zlúčenina c. &
- 202-
zlúčenina č. 51 ay»yS-CH2HQ>
γν* / »% zlúčenina č. 53
zlúčenina č. 54
-203-
zlúčenina č. 55
zlúčenina č. 56
zlúčenina č. 57
zlúčenina č. 58
zlúčenina č. 60
zlúčenina č. 61
-204-
zlúčenina č. 62
zlúčenina č. 64
zlúčenina č. 67 zlúčenina č. 68
-205-
zlúčenina č. 69
zlúčenina č. 70
zlúčenina č. 72 zlúčenina č. 71
zlúčenina č. 73
zlúčenina č. 74
-206-
zlúčenina č. 78
zlúčenina č. 79
zlúčenina č. 81
zlúčenina č. 82
zlúčenina č. 84
-207
zlúčenina č. 87
zlúčenina č. 89 zlúčenina č. 90
-208-
Cl
zlúčenina č. 95
zlúčenina č. 97 zlúčenina č. 96
zlúčenina č. 99 zlúčenina č. 98
- 209-
zlúčenina č. 100
cis-izomér
zlúčenina č. 103 zlúčenina č. 102
zlúčenina č. 104 zlúčenina č. 105
zlúčenina č. 106
- 210 -
zlúčenina č. 107
zlúčenina č. 109 zlúčenina č. 110
zlúčenina č. 111 zlúčenina č. 112
- 211 -
zlúčenina č. 113
zlúčenina č. 114 CHa
o—ch2-ch3 .zlúčenina č. 115
zlúčenina č. 117 zlúčenina č. 118
-212-
zlúčenina č. 119
zlúčenina č. 123
zlúčenina č. 126 CH3 zlúčenina č. 125
-213-
zlúčenina č. 130
zlúčenina č. 131
zlúčenina č. 132 ci
zlúčenina č. 134
-214-
zlúčenina č. 138
zlúčenina č. 140
zlúčenina č. 142 zlúčenina č. 143
-215-
zlúčenina č. 144
zlúčenina č. 145
zlúčenina č. 146
zlúčenina č. 147
zlúčenina č. 149 zlúčenina č. 148
zlúčenina č. 151
-216-
zlúčenina č. 153
zlúčenina č. 156
zlúčenina č. 157
-217-
zlúčenina č. 165
zlúčenina č. 166 CHa
zlúčenina č. 167
-218-
zlúčenina č. 168
zlúčenina č. 169
zlúčenina č. 171
zlúčenina č. 173
zlúčenina č. 174
-219-
zlúčenina č. 176
zlúčenina č, 177
zlúčenina č. 181.
zlúčenina č. 182
- 220 - 222
- 223-
zlúčenina č. 193
zlúčenina č. 192
zlúčenina č. 194
zlúčenina č. 195 zlúčenina č. 196
zlúčenina č. 198 zlúčenina č. 197
-224-
zlúčenina č. 199 zlúčenina č.200
zlúčenina č. 201
zlúčenina č. 202
- 225-
zlúčenina č. 203 zlúčenina č. 204
zlúčenina č. 207 zlúčenina č. 208
Cl I
r iľ ch3
h2n n ch3 ^c^°xch3 0
zlúčenina č. 209
zlúčenina č. 210
-226-
zlúčenina č. 211 zlúčenina č. 212
zlúčenina č. 214
zlúčenina č. 215 zlúčenina č. 216
- 227-
zlúčenina č. 217
zlúčenina č. 218
CH3
zlúčenina č. 219 zlúčenina č. 220
H3C zlúčenina č. 221
-228-
h3c zlúčenina č. 225 zlúčenina č. 226
zlúčenina č. 227 zlúčenina č. 228
-229-
zlúčenina č. 229 zlúčenina č. 230
zlúčenina č. 233 zlúčenina č. 234
-230-
zlúčenina č. 239 zlúčenina č. 240
-231 -
zlúčenina č. 241
zlúčenina č. 243 NH2 . zlúčenina č. 244
zlúčenina č. 247
- 232-
zlúčenina č. 249 zlúčenina č. 250
zlúčenina č. 253
-233-
zlúčenina č. 255 zlúčenina č. 256
zlúčenina č. 259 ..... - -------zlúčenina č. 260
- 234-
zlúčenina č. 261 zlúčenina č. 262
zlúčenina č. 263 h3c ch3 zlúčenina č. 264
zlúčenina č. 265
- 235-
zlúčenina č. 268
zlúčenina č. 269
zlúčenina č. 270
zlúčenina č. 271 zlúčenina č. 272
-236-
H3C zlúčenina č. 273 zlúčenina č. 274
zlúčenina č. 277 zlúčenina č. 278
zlúčenina č. 279
- 237-
zlúčenina č. 280
zlúčenina č. 281
zlúčenina č. 282
-238-
zlúčenina č. 285
zlúčenina č. 286
zlúčenina č. 287
zlúčenina č. 288
-239-
(R)-(+)-enantiomér zlúčenina č. 289, (S)-(-)enantiomér zlúčenina č. 290
(R)-(+)-enantiomér zlúčenina č. 291
(S)-(-)-enantiomér zlúčenina č. 292
racemát racemát zlúčenina č. 293 zlúčenina č. 294
-240-
CF3
zlúčenina č. 296
(R)-(+)-enantiomér (S)-(-)-enantiomér zlúčenina č. 297 zlúčenina č. 298
(S)-(-)-enantiomér R-(+)-enantiomér zlúčenina č. 299 zlúčenina č.300
-241 -
CH3CH2-SO2-OH (S)-(-)-enantiomér (S)-(-)-enantiomér : zlúčenina č. 301 ....
zlúčenina č. 302
zlúčenina č. 303 zlúčenina č. 304
O
(S)-(-)-enantiomér zlúčenina č. 306 zlúčenina č. 305

Claims (2)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Pyrimidín-tioalkylová a alkyléterové zlúčenina vzorca I
    R1 je vybrané zo skupiny tvorenej etinylom, CO2R53, -CONR54R55, kde s je 0 alebo 1 (výhodne 0), R20, R21, R22, R23, R24 a R25 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, Ci-C6 alkylom, Ci-C6 alkenylom, Οι-Οθ alkinylom, Οι-Οδ alkoxylom, Οι-Οθ alkyltio, C3-C3 cykloalkylom, -CF3, -NO2i -halogénom, -OH, -CN, fenylom, fenyltio, styrylom,
    -CO2(R31), -CON(R31)(R32), -CO(R31), -(CH2)n-N(R31)(R32), -C(OH)(R31)(R32),
    -(CH2)n-N(R31)(CO(R33)), -(CH2)n-N(R31)(ŠO2(R33)), alebo kde R20 a R21, alebo R21 a R22, alebo R22 a R23 spolu tvoria päť- alebo šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený kruh, obsahujúci 0 alebo 1 atóm dusíka, kyslíka alebo síry, kde nenasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 Ci-C6 alkylmi, Cľ C6alkoxylmi,-OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R31)(R32), C3-C8 cykloalkylmi, -CF3, -halogénom, -CO2(R31), -CON(R31)(R32), -CO(R31), -(CH2)nN(R31)(CO(R33)), -(CH2)n-N(R31)(SO2(R33)), -CN, -CH2CF3, -CH(CF3)2 alebo fenylmi
    -244a nasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 Ci-C6-alkylmi, CiC6-alkoxylmi, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R31)(R32) alebo jedným oxo (=0);
    kde n je O až 3 a R31, R32 a R33 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom,
    Cf-Ce-alkylom, fenylom, prípadne substituovaným 1, 2 alebo 3 halogénmi, Ci-C6 alkylmi, C-i-C 6 alkoxylmi, -CF3, -OH alebo -CN, alebo kde R31 a R32 spolu s dusíkom tvoria kruh vybraný z -pyrolidinyl, -piperidinyl, -4-morfolinyl, -4-tiomorfolinyl, -4-piperazinyl alebo-4-(1-Ci-C6-alkyl)piperazinyl, alebo člen vybraný zo skupiny, ktorú tvorí 1-cyklohexenyl, 2-pyrimidinyl, 4pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 2-benzotiazolyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzimidazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 2-tiazolyl, 3-izoxazolyl, 5-izoxazolyl, 5-metyl-3-izoxazolyl, 5-fenyl-3-izoxazolyl, 4-tiazolyl, 3-metyl-2-pyrazinyl, 5metyl-2-pyrazinyl, 6-metyl-2-pyrazinyl, 5-chlór-2-tienyl, 3-furyl, benzofuran-2-yl, benzotien-2-yl, 2H-1-benzopyran-3-yl, 2,3-dihydrobenzopyran-5-yl, 1-metylimidazol-2-yl, chinoxalin-2-yl, piperon-5-yl, 4,7-dichlórbenzoxazol-2-yl, 4,6-dimetylpyrimidin-2-yl, 4-metylpyrimidin-2-yl, 2,4-dimetylpyrimidin-6-yl, 2-metylpyrimidin-4yl, 4-metylpyrimidin-6-yl, 6-chlórpiperon-5-yl, 5-chlórimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl, 1Hinden-3-yl, 1H-2-metyl-inden-2-yl, 3,4-dihydronaft-1 -yl, S-4-izopropenylcyklohexen1 -yl alebo 4-dihydronaft-2-yl;
    kde R53 je vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, Ci-C6-alkylom, C3-C6 cykloalkylom, fenylom (prípadne substituovaným 1, 2 alebo 3 atómami halogénu, C1-C6 alkylmi, Ci-C6 alkoxylmi, -CF3, -OH alebo -CN) alebo päť- alebo šesťčlenným nasýteným alebo nenasýteným kruhom, obsahujúcim O alebo 1 atóm dusíka, kyslíka alebo síry, kde nenasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný -H, Ci-C6alkylom, C^Ce alkoxylom, -OH, -CH2OH alebo -(CH2)n-N(R31)(R32);
    kde R54 a R55 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, Ci-C6alkylom, alylom alebo fenylom (prípadne substituovaným 1, 2 alebo 3 atómami halogénu, CrCe-alkylmi, Οτ-Οθ alkoxylmi alebo -CF3) alebo spolu s
    -245dusíkom tvoria kruh vybraný z -pyrolidinyl, -piperidinyl, -4-morfolinyl, -4-tiomorfolinyl, -4-piperazinyl alebo -4-(1-Ci-C6-alkyl)piperazinyl,
    R41 a R42 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom a Ci-C6-alkylom,
    R12 je vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, Ci-C6 alkylom, C3-C6 cykloalkylom, -CN, -C(O)NH2, -C(O)N(CrC6-alkyl)(Ci-C6-alkyl), -CO2H, -CO2(CrC6alkyl), -CH2OH, -CH2NH2 alebo -CF3;
    R13 je vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, C1-C6 alkylom alebo -CF3;
    Y je vybrané z -S-, -S(O)-, -S(O)2- alebo -O-;
    R4 je vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, -OH, halogén alebo -NR15R16, kde R15 je -H a R16 je -H, Ci-C6-alkyl, -NH2 alebo R15 a R16 spolu s dusíkom tvoria 1 -pyrolidino, 4-morfolino alebo 1-piperidinoskupinu;
    R5 je vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, -C2H4OH, -C2H4-O-TBDMS, halogén, C3-C6 cykloalkylom, Ci-C3 alkoxylom, -CH2CH2CI alebo C1-C4 alkylom s výhradou, že R5 nie je izobutyl;
    alebo R4 a R5 spolu s dusíkom tvoria päť alebo šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený kruh, ktorý spolu s pyrimidínovým kruhom tvorí skupinu, pozostávajúcu zo 7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu, 5,6-dihydro-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimi-dínu, furo[2,3-d]pyrimidínu, 5,6-dihydro-furo[2,3-d]pyrimidínu, tieno[2,3-djpyrimidínu, 5,6-dihydrotieno[2,3-d]pyrimidínu, 1H-pyrazolo[2,3-d]pyrimidínu, 1H-purínu, pyrimi-do[3,4-djpyrimidínu, pteridínu, pyrido[2,3-d]pyrimidínu alebo chinazolínu, kde nenasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný 1,2 alebo 3 Ο-ι-Οθ alkylmi, Οι-Οθ alkoxylmi, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R31)(R32), C3-C8 cykloalkylmi, -CF3, -halogénom, -CO2(R31), -CON(R31)(R32), -CO(R31), -(CH2)n-N(R31)(CO(R33)),
    -(CH2)n-N(R31)(SO2(R33) a nasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 Ci-C6 alkylmi, C-|-C6 alkoxylmi, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R31)(R32) alebo jedným oxo (=0);
    R6 je vybraný zo skupiny tvorenej vodíkom, -OH, halogénom (výhodne chlórom), -CN, -CF3, -C(O)2R61, -C(O)R61 alebo -C(O)N(R61)(R62), kde R61 a R62 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z
    -H,
    Ci-C6-alkyl,
    - 246 fenyl, prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 halogénmi, CrCe-alkylmi, CrC6 alkoxylmi, -CF3, -OH alebo -CN, alebo kde R61 a R62 spolu s dusíkom tvoria kruh vybraný z -pyrolidinyl, -piperidinyl, -4-morfolinyl, -4-tiomorfolinyl, -4-piperazinyl alebo -4-(1-C1-C6-alkyl)piperazinyl, s celkovou výhradou, že R4 a R6 * nie sú oba -H, a s ďalšou výhradou, že R12 a R13 nie sú oba -H, len keď R6 je vybraný z -CN, -CF3, -CO2(R61) alebo -C(O)-N(R61)(R62) alebo R1 je vybraný zo skupiny tvorenej -CO2R53 alebo -CONR54R55;
    ich farmaceutický prijateľné soli, hydráty, N-oxidy a solváty iné ako
    4-amino-6-chlór-2-(1-(4-(4-morfolinylkarbinyl)-2-pyridinyl)etyl)tio-pyrimidín,
    4-amino-6-chlór-2-(1-(4-metyl-2-pyridyl)pentyl)tio-pyrimidín.
    2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde m je 0 a Y je -S-.
    3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde R12 je -CH3 a R13 je -H.
    4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde R4 je -NH2, R5 je -H a R6 je -Cl, -CF3 alebo -CN.
    5. Zlúčenina podľa nároku 3, kde R1 je
    6. Zlúčenina podľa nároku 5, kde R4 je -NH2, R5 je -H a R6 je -Cl, -CF3 alebo -CN.
    - 2477. Zlúčenina podľa nároku 3, kde R1 je päť alebo šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený kruh, vybraný zo skupiny, ktorú tvorí 3-izochinolinyl, 1-izochinolinyl, 2-chinolinyl, 3-chinolinyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)-izochinolinyl, 1-(5,6,7,8tetrahydro)izochinolinyl, 2-(5,6,7,8-tetrahydro)chinolinyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)chinolinyl, 3-(5,6-dihydro)-2H-2-pyridÍnyl, 1-(5,6-dihydro)-2H-2-pyridinyl, 2-(5,6dihydro)-1 H-1-pyridinyl, 3-(5,6-dihydro)-1 H-1 -pyridinyl, 5-furo[2,3-c]pyridinyl, 6furo[3,2-c]pyridinyl, 4-furo[3,2-c]pyridinyl, 7-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-furo[2,3-b]pyridinyl, 5-furo[3,2-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)furo[3,2-c]pyridinyl, 4-(2,3-dihydro)-furo[3,2-c]pyridinyl, 7-(2,3-dihydro)-furo[2,3-cjpyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-furo[2,3-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-furo[3,2-b]-pyridinyl, 6(1,3-d ihydro)-furo[3,4-c]pyridinyl, 4-(1,3-dihydro)-furo[3,4-c]pyridinyl, 2-(5,7dihydro)-furo[3,4-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-c]pyridinyl, 6-(3,4d ihyd ro)-1 H-pyrano[3,4-c]pyridinyl, 7-(3,4-d i hyd ro)-1 H-pyrano[4,3-c]py ridinyl, 7(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-c]pyridinyl,
    5- (3,4-dihydro)-1 H-pyrano[4,3-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-1 H-pyrano[3,4-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihyd ro)-1 H-pyrano[3,4-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H-pyrano[4,3-bjpyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H-pyrano[4,3-b]-pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-b]pyridinyl, 5-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridinyl, 6-1 H-pyrolo[3,2-c]pyridinyl, 4-1Hpyrolo[3.,2-c]pyridinyl, 7-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridinyl, 6-1 H-pyrolo[2,3-b]pyridinyl, 5-1Hpyrolo[3,2-b]pyridinyl, 5-(2,3-d ihyd ro)-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihyd ro)-1Hpyrolo[3,2-c]py rid inyl, 4-(2,3-dihydro)-1 H-py rolo[3,2-c]pyrid iny 1, 7-(2,3-d i hyd ro)-1Hpy rolo[2,3-c]py rid i nyl, 6-(2,3-d ihyd ro)-1 H-py rolo[2,3-b]pyridinyl, 5-(2,3-d ihyd ro)-1Hpyrolo[3,2-b]py rid iny 1, 6-(1,3-d ihyd ro)-1 H-pyrolo[3,4-c]-pyridinyl, 4-(1,3-d ihyd ro)-1Hpyrolo[3,4-bjpyridinyl, 2-(5,7-dihydro)-1 H-pyrolo[3,4-b]pyridinýÍ;. 6-1,7-naftyridinyl,
    6- 2,7-naftyridinyl, 7-2,6-naftyridinyl, 7-1,6-naftyridinyl, 5-1,6-naftyridinyl, 5-2,6naftyridinyl, 8-2,7-naftyridinyl, 8-1,7-naftyridinyl, 7-1,8-naftyridinyl, 2-1,7-naftyridinyl, 2-1,6-naftyridinyl, 6-1,5-naftyridinyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)-1,7-naftyridinyl, 6(1,2,3,4-tetrahyd ro)-2,7-nafty ridiny I, 7-(1,2,3,4-tetrahydro)-2,6-naftyridinyl, 7(1,2,3,4-tetrahydro)-1,6-naftyridinyl, 5-(1,2,3,4-tetrahydro)-1,6-naftyridinyl, 5(1,2,3,4-tetrahydro)-2,6-naftyrid inyl, 8-(1,2,3,4-tetrahydro)-2,7-naftyridinyl, 8(1,2,3,4-tetrahydro)-1,7-naftyridinyl, 7-(1,2,3,4-tetrahydro)-1,8-naftyridinyl, 2- 248 (5,6,7,8-tetrahyd ro)-1,7-naftyridinyl, 2-(5,6,7,8-tetrahydro)-1,6-naftyridiny I, 6(1,2,3,4-tetrahydro)-1,5-naftyridinyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 5-(1,2,3,4-tetrahydro)naftyl,
    6- (1,2,3,4-tetrahydro)-naftyl, 4-(2,3-dihydro)-1 H-indenyl, 5-(2,3-dihydro)-1 Hindenyl, 5-benzofuranyl, 4-benzofuranyl, 6-benzofuranyl, 7-benzofuranyl, 5-(2,3dihydro)-benzofuranyl, 4-(2,3-dihydro)benzofuranyl, 6-(2,3-dihydro)-benzofuranyl,
    7- (2,3-dihydro)benzofuranyl, 4-(1,3-dihydro)-izobenzofuran, 5-(1,3-dihydro)izo-benzofuran, 4-1 H-indolyl, 5-1 H-indolyl, 6-1 H-indolyl, 7-1 H-indolyl, 4-(2,3-dihydro)-1 Hindolyl, 5-(2,3-dihydro)-1 H-indolyl, 6-(2,3-dihydro)-1 H-indolyl, 7-(2,3-dihydro)-1Hindolyl, 4-(1,3-dihydro)-1 H-izoindolyl, 5-(1,3-dihydro)-1 H-izoindolyl, 5-(3,4-dihydro)1 Η-2-benzopyranyl, 6-(3,4-dihydro)-1 Η-2-benzopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-1 H-2benzopyranyl, 8-(3,4-dihydro)-1H-2-benzopyranyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-1benzopyranyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-1 -benzopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-1 -benzopyranyl, 8-(3,4-dihydro)-2H-1-benzopyranyl, 5-(1,2,3,4-tetrahydro)-izochinolinyl, 6(1,2,3,4-tetrahydro)-izochinolinyl, 7-(1,2,3,4-tetrahydro)-izochinolinyl, 8-(1,2,3,4tetrahydro)-izochinolinyl, 5-(1,2,3,4-tetrahydro)-chinolinyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)chinolinyl, 7-(1,2,3,4-tetrahydro)-chinolinyl, 8-(1,2,3,4-tetrahydro)-chinolinyl, 5tieno[2,3-c]pyridinyl, 6-tieno[3,2-c]pyridinyl, 4-tieno[3,2-c]pyridinyl, 7-tieno[2,3-c]pyridinyl, 6-tieno[2,3-b]pyridinyl, 5-tieno[3,2-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-tieno[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-tieno[3,2-b]pyridinyl, 4-(2,3-dihydro)-tieno[3,2-b]pyridinyl,
    7-(2,3-dihydro)tieno[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)tieno[2,3-b]pyridinyl, 5-(2,3dihydro)-tieno[3,2-b]pyridinyl, 6-(1,3-dihydro)-tieno[3,4-c]pyridinyl, 4-(1,3-dihydro)tieno[3,4-c]pyridinyl, 2-(5,7-dihydro)-tieno[3,4-b]pyrid inyl, 6-(3,4-dihydro)-1 Htiopy rano[2,3-c]py ridinyl, 6-(3,4-dihydro)-1 H-tiopyrano[3,4-c]pyridinyl, 7-(3,4dihydro)-1H-tiopyrano-[4,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-tiopyrano[3,2-c]pyridinyl·,·
    5-(3,4-dihydro)-2H-tiopyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-1H-tiopyrano[4,3-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-1 H-tiopyrano[3,4-c]py ridinyl, 8-(3,4-dihydro)-2H-tiopyrano[2,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-tiopyrano[2,3-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)1 H-tiopyrano[3,4-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H-tiopyrano[4,3-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-tiopyrano[3,2-b]pyridinyl, 5-benzo[b]tiofenyl, 4-benzo[b]tiofenyl, 6-benzo[b]tiofenyl, 7-benzo[b]tiofenyl, 5-(2,3-dihydro)benzo[b]tiofenyl, 4-(2,3-dihydro)benzo[b]tiofenyl, 6-(2,3-dihydro)benzo[b]tiofenyl, 7-(2,3-dihydro)-benzo[b]tiofenyl, 4-(1,3-dihydro)-benzo[c]tiofenyl, 5-(1,3-dihydro)-benzo[c]tiofenyl, 5-(3,4- 249 dihydro)-1 Η-2-benzotio-pyranyl, d ihyd ro)-1 Η-2-benzotiopyranyl, dihydro)-2H-1 -benzotiopyranyl,
    6-(3,4-d ihyd ro)-1 Η-2-benzotiopyranyl, 7-(3,48-(3,4-dihydro)-1 Η-2-benzotiopyranyl, 5-(3,46-(3,4-dihydro)-2H-1 -benzotiopyranyl, 7-(3,4dihydro)-2H-1-benzotiopyranyl alebo ,8-(3,4-dihydro)-2H-1 -benzotiopyranyl, alebo taký päť alebo šesťčlenný kruh, ktorý je substituovaný 1, 2 alebo 3 CrC6 alkylmi, Ci-C6 alkoxylmi, -OH, -CH2OH, -ÍCH2)n-N(R31)(R32), C3-C8 cykloalkylmi, -CF3, -halogénmi, -CO2(R31), -CON(R31)(R32), -CO(R31), -(CH2)n-N(R31)(CO(R33)),
    -(CH2)n-N(R31)(SO2(R33), -CN, -CH2CF3 alebo -CH(CF3)2 alebo fenylmi a nasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 Ci-C6 alkylmi, Ch-Ce alkoxylmi, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R31)(R32) alebo jedným oxo (=0).
    8. Zlúčenina podľa nároku 7, kde R4 je -NH2, R5 je -H R6 je -Cl, -CF3 alebo
    -CN.
    9. Zlúčenina podľa nároku 8, kde R1 je päť alebo šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený kruh, vybraný zo skupiny, ktorú tvorí 3-izochinolinyl, 1-izochinolinyl, 2-chinolinyl, 3-chinolinyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)-izochinolinyl, 1-(5,6,7,8tetrahydro)-izochinolinyl, 2-(5,6,7,8-tetrahydro)-chinolinyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)chinolinyl, 3-(5,6-dihydro)-2H-2-pyridinyl, 1 -(5,6-dihydro)-2H-2-pyridinyl, 2-(5,6dihydro)-1H-1-pyridinyl, 3-(5,6-dihydro)-1 H-1 -pyridinyl, 5-furo[2,3-c] pyridinyl, 6furo[2,3-c]pyridinyl, 4-furo[2,3-c]pyridinyl, 7-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-furo[2,3-bjpyridinyl, 5-furo[2,3-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)furo[3,2-c]pyridinyl, 4-(2,3-dihydro)-furo[3,2-c]pyridinyl, 7-(2,3-dihydro)-furo[3,2-cjpyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-furo[2,3-b]pyridinyl, 5-(2ŕ3-dihydro)ľfuro[2,3-b]pyridinyl, -6^-, (1,3-dihydro)-furo[3,4-c]pyridinyl, 4-(1,3-dÍhydro)-furo[3,4-c]pyridinyl, ' 2-(5,7dihydro)-furo[3,4-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-c]pyridinyl, 6-(3,4dihydro)-1 H-pyra no[3,4-c]py rid iny I, 7-( 3,4-d ihyd ro)-1 H-pyrano[4,3-c]pyridinyl, 7(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-pyrano(3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-IH-pyrano[4,3-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-1H-pyrano[3,4-c]pyridinyl,
    8-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-b]pyridinyl, 2-(5,6-d ihyd ro)-1 H-pyrano[4,3-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H-pyrano[4,3-b]pyridinyl alebo 6-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-b]pyridinyl, alebo taký päť alebo ; 250 šesťčlenný kruh, ktorý je substituovaný 1, 2 alebo 3 Ci-C6 alkylmi, Ci-C6 alkoxylmi, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R31)(R32), C3-C3 cykloalkylmi, -CF3, -halogénmi, -CO2(R31), -CON(R31)(R32), ' -CO(R31), -(CH2)n-N(R31)(CO(R33)),
    -(CH2)n-N(R31)(SO2(R33), -CN, -CH2CF3 alebo -CH(CF3)2 alebo fenylmi a nasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 CrC6 alkylmi, Ci-C6 alkoxylmi, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R31)(R32) alebo jedným oxo (=0).
    10. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí (E)-N,N-dietyl-4-[(4-amino-6-chlór-2-pyrimidinyl)tio]-2-buténamid (zlúčenina číslo 194), (E)-1-[4-[(4-amino-6-chlór-2-pyrimidinyl)tio]-1-oxo-2-butenyl]pyrolidín (zlúčenina číslo 199), (E)-N-etyl-N-metyl-4-[(4-amino-6-chlór-2-pyrimidinyl)tio]-2-buténamid (zlúčenina číslo 203),
    E)-N,N-dietyl-4-[(4-amino-6-chlór-2-pyrimidinyl)tio]-2-penténamid (zlúčenina číslo 207),
    4-amino-6-chlór-2-(1-(3-izochinolyl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 230), 4-amino-5-bróm-6-chlór-2-(1-(3-izochinolyl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo
    231),
    4-amino-6-chlór-2-(1-(3-(5,6,7,8-tetrahydroizochinolyl))etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 233),
    4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1 -(3-(5,6,7,8-tetrahydro-izochinolyl)etyl)tiopyrimidín (zlúčenina číslo 234),
    4-amino-6-chlór-2-(1 -(7-ch lórfu ro[2,3-c]py rid in-5-y l)ety l)tio-py rimid í n (zlúčénina číslo 237), .. .
    4-amino-6-chlór-2-(1-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 238),
    4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1 -(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)-tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 239),
    4-amino-6-chlór-2-(1-(7-chlór-2-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 240),
    - 251 4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1 -(7-chlór-2-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín (zlúčenina číslo 241),
    4-amino-6-chlór-2-(1-(2-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 242),
    4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(2-metylfuro[2,3-c]-pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 243),
    4-amino-6-chlór-2-(1-(3-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimídín (zlúčenina číslo 246),
    4-amino-6-chlór-2-(1-(2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 247),
    4-amino-6-chlór-2-(1-(3,3-dietyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín (zlúčenina číslo 248),
    4-amino-6-chlór-2-(1 -(3-etyl-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl]tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 249),
    4-amino-6-chlór-2-(1-(7-chlór-3,3-dietyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina.číslo 250),
    4-amino-6-chlór-2-(1 -(7-chlór-3-etylfuro[2,3-c]py ridin-5-y l)etyl)tio-py rimid í n (zlúčenina číslo 251),
    4-amino-6-chlór-2-(1 -(3-(1 -metyletyl)furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 252),
    4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1 -(4-(1 -dimetyletyl)-2-pyridyl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 269),
    4-amino-6-trifluórmetyl-2-(2-naftylmetyl)tiopyrimidín (zlúčenina číslo 270), 4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1 -(4-(1 -mety lety l)-2-py ridy l)mety l)t io-py rimid í n ·' (zlúčenina číslo 271), .-.,/.
    4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1 -(4-(1 -metyletyl)-2-pyridyl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 272),
    4-amino-6-trifluórmetyl-2-((4-(1,1 -d imety lety l)-2-py ridy l)mety l)tio-py rim id í n (zlúčenina číslo 273),
    6-amino-2-(2-naftylmetyl)tio-4-pyrimidín karbonitril(zlúčenina číslo 277), 4-amino-6-chlór-2-(1-(3-chlórfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 282),
    - 2524-amino-6-chlór-2-(1-(3,7-dichlórfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 283),
    4-amino-6-chlór-2-(1-(3-brómfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 284),
    4-amino-6-chlór-2-(1-(3-bróm-7-chlórfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 285),
    4-amino-6-chlór-2-(1-(7-chlór-3-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 286),
    4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(7-chlór-3,3-dimetyl-2,3-dihydrofuro[2,3c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 287), (R) -(+)-4-amino-6-chlór-2-(1-(3-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 289), (S) -(-)-4-amino-6-chlór-2-(1-(3-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)et.yl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 290), (S)-(-)-4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín (zlúčenina číslo 297), (S)-(-)-4-amino-6-chlór-2-(1 -(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 299), a ich farmaceutický prijateľné soli, hydráty, N-oxidy a solváty.
    11. Spôsob liečenia jednotlivca infikovaného vírusom ľudskej imunodeficiencie HIV, vyznačujúci sa tým, že sa podáva účinné množstvo zlúčeniny proti AIDS vzorca IA kde m je 0 alebo 1,
    R1 je vybrané zo skupiny tvorenej etinylom, CO2R53, -CONR54R55,
    -253- kde s je O alebo 1 (výhodne 0), R20, R21, R22, R23, R24 a R25 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, C1-C6 alkylom, C1-C6 alkenylom, Ci-Cô alkinylom, Ci-Cô alkoxylom, CrC6 alkyltio, C3-C8 cykloalkylom, -CF3, -NO2, -halogénom, -OH, -CN, fenylom, fenyltio, styrylom,
    -CO2(R31), -CON(R31)(R32), -CO(R31), -(CH2)n-N(R31)(R32), -C(OH)(R31)(R32),
    -(CH2)n-N(R31)(CO(R33)), -(CH2)n-N(R31)(SO2(R33)), alebo kde R20 a R21, alebo R21 a R22, alebo R22 a R23 spolu tvoria päť- alebo šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený kruh, obsahujúci 0 alebo 1 atóm dusíka kyslíka alebo síry, kde nenasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 C-I-C6 alkylmi, C1C6 alkoxylmi,-OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R31)(R32), C3-C8 cykloalkylmi, -CF3, -halogénmi, -CO2(R31), -CON(R31)(R32), -CO(R31), -(CH2)nN(R31)(CO(R33)), -(CH2)n-N(R31)(SO2(R33)), -CN, -CH2CF3, -CH(CF3)2 alebo fenylmi a nasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 Ci-C6-alkylmi, Cr C6-alkoxylmi, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R31)(R32) alebo jedným oxo (=0);
    kde n je O až 3 a R31, R32 a R33 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, ..,¾.
    CrCe-alkylom, fenylom, prípadne substituovaným 1, 2 alebo 3 halogénmi, Ci-C6 alkylmi, C-i-C 6 alkoxylmi, -CF3, -OH alebo -CN, alebo kde R31 a R32 spolu s dusíkom tvoria kruh vybraný s -pyrolidinyI, -piperidinyl, -4-morfolinyl, -4-tiomorfolinyl, -4-piperazinyl alebo -4-(1-Ci-C6-alkyl)piperazinyl,
    -254alebo člen vybraný zo skupiny, ktorú tvorí 1-cyklohexenyl, 2-pyrimidinyl, 4pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 2-benzotiazolyl, 2benzoxazolyl, 2-benzimídazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 2-tiazolyl, 3-izoxazolyl, 5izoxazolyl, 5-metyl-3-izoxazolyl, 5-fenyl-3-ízoxazolyl, 4-tiazoiyl, 3-metyl-2-pyrazinyl,
    5-metyl-2-pyrazinyl, 6-metyl-2-pyrazinyl, 5-chlór-2-tienyl, 3-furyl, benzofuran-2-yl, benzotien-2-yl, 2H-1-benzopyran-3-yl, 2,3-dihydrobenzopyran-5-yl, 1-metylimidazol-2-yl, chinoxalin-2-yl, piperon-5-yl, 4,7-dichlórbenzoxazol-2-yl, 4,6-dimétylpyrimidin-2-yl, 4-metylpyrimidin-2-yl, 2,4-dimetylpyrimidin-6-yl, 2-metylpyrimidin-4yl, 4-metylpyrimidin-6-yl, 6-chlórpiperon-5-yl, 5-chlórimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl, 1Hinden-3-yl, 1H-2-metyl-inden-2-yl, 3,4-dihydronaft-1 -yl, S-4-izopropenylcyklohexen1-yl alebo 4-dihydronaft-2-yl; ·· kde R53 je vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, Ci-Ce-alkylom, C3-C6 cykloalkylom, fenylom (prípadne substituovaným 1, 2 alebo 3 atómami halogénu, Ci-C6 alkylmi, CrC6 alkoxylmi, -CF3, -OH alebo -CN) alebo päť- alebo šesťčlenným nasýteným alebo nenasýteným kruhom, obsahujúcim 0 alebo 1 atóm dusíka, kyslíka alebo síry, kde nenasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný -H, Ci-C6 alkylmi, Ci-C6 alkoxylmi, -OH, -CH2OH alebo -(CH2)n-N(R31)(R32);
    kde R54 a R55 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, C1-C6 alkyiom, alylom alebo fenylom (prípadne substituovaným 1, 2 alebo 3 atómami halogénu, Ci-C6-alkylmi, Ο-ι-Οβ alkoxylmi alebo -CF3) alebo spolu s dusíkom tvoria kruh vybraný z -pyrolidinyl, -piperidinyl, -4-morfolinyl, -4-tiomorfolinyl, -4-piperazinyl alebo ^-(l-CrCe-alkyljpiperazinyl,
    R41 a R42 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom a CrCe-alkylom,
    R12 je vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, CrC6 alkyiom, C3-C6 cykloalkylom, -CN, -C(O)NH2, -C(O)N(Ci-C6-alkyl)(Ci-C6-alkyl), -CO2H, -CO2(Ci-C6alkyl), -CH2OH, -CH2NH2 alebo -CF3;
    R13 je vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, CrCY alkyiom alebo -CF3;
    Y je vybrané z -S-, -S(O)-, -S(O)2- alebo -O-;
    R4 je vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, -OH, halogén alebo -NR15R16, kde R15 je -H a R16 je -H, Ci-Ce-alkyl, -NH2 alebo R15 a R16 spolu s dusíkom tvoria 1-pyrolidín, 4-morfolín alebo 1 -piperidinín;
    - 255R5 je vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, -C2H4OH, -C2H4-O-TBDMS, halogén, C3-C6 cykloalkylom, C1-C3 alkoxylom, -CH2CH2CI alebo C1-C4 alkylom s výhradou, že R5 nie je izobutyl;
    alebo R4 a R5 spolu s dusíkom tvoria päť alebo šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený kruh, ktorý spolu s pyrimidínovým kruhom tvorí skupinu, pozostávajúcu zo 7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu, 5,6-dihydro-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimi-dínu, furo[2,3-djpyrimidínu, 5,6-dihydro-furo[2,3-d]pyrimidínu, tieno[2,3-d]pyrimidí-nu, 5,6-dihydrotieno[2,3-d]pyrimidínu, 1H-pyrazolo[2,3-d]pyrimidínu, 1H-purínu, pyrimi-do[3,4-djpyrimidínu, pteridínu, pyrido[2,3-d]pyrimidínu alebo chinazolínu, kde nenasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 Ci-C© alkylmi, Ci-C6alkoxylmi, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R31)(R32), C3-C8 cykloalkylmi, -CF3,-halogénom, -CO2(R31), -CON(R31)(R32), -CO(R31), -(CH2)n-N(R31)(CO(R33)), -(CH2)nN(R31)(SO2(R33) a nasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 Cf-Cg alkylmi, ΟνΟ6 alkoxylmi, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R31)(R32) alebo jedným oxo (=0);
    R6 je vybraný, zo skupiny tvorenej vodíkom, -OH, halogén (výhodne chlór), -CN, -CF3, -C(O)2R61, -C(O)R61. alebo -C(O)N(R61)(R62), kde R61 a R62 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z
    -H,
    Ci-C6-alkyl, fenyl, prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 halogénmi, Ci-C6-alkylmi, Ci-C6 alkoxylmi, -CF3, -OH alebo -CN, alebo kde R61 a R62 spolu s dusíkom tvoria kruh vybraný z -pyrolidinyl, -piperidinyl, -4-morfolinyl, -4-tiomorfolinyl, -4-piperazinyl alebo-4-(1-C1-C6-alkyl)- ·''· piperazinyl, /X.
    s celkovou výhradou, že R4 a R6 nie sú oba -H, a s ďalšou výhradou, že R12 a R13 nie sú oba-H, len keď R6 je vybraný z -CN, -CF3, -CO2(R61) alebo -C(O)-N(RS1)(R62) alebo R1 je vybraný zo skupiny tvorenej -CO2R53 alebo -CONR54R55;
    ich farmaceutický prijateľné soli, hydráty, N-oxidy a solváty iné ako
    4-amino-6-chlór-2-(1-(4-(4-morfolinylkarbinyl)-2-pyridinyl)etyl)tio)pyrimidín,
    4-amino-6-chlór-2-(1-(4-metyl-2-pyridyl)pentyl)tio)pyrimidín.
    -25612. Spôsob podľa nároku 11, kde m je 0 a Y je -S-.
    13. Spôsob podľa nároku 12, kde R12 je -CH3 a R13 je -H.
    14. Spôsob podľa nároku 13, kde R4 je -NH2, R5 je -H a R6 je -Cl, -CF3 alebo -CN.
    15. Spôsob podľa nároku 12, kde R1 je
    16. Spôsob podľa nároku 15, kde R4 je -NH2, R5 je -H a R6 je -Cl, -CF3 alebo -CN.
    17. Spôsob podľa nároku 14, kde R1 je päť alebo šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený kruh, vybraný zo skupiny, ktorú tvorí 3-izochinolinyl, 1-izochinolinyl, 2-chinolinyl, 3-chinolinyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)-izochinolinyl, 1-(5,6,7,8tetrahydro)izochinolinyl, 2-(5,6,7,8-tetrahydro)chinolinyl, 3-(5,6,7,8-tetra-hydro)chinolinyl, 3-(5,6-dihydro)-2H-2-pyridinyl, 1-(5,6-dihydro)-2H-2-pyridinyl, 2-(5,6dihydro)-1 H-1 -pyridinyl, 3-(5,6-dihydro)-1 Η-1-pyridinyl, 5-furo[2,3-c]pyridinyl,6furo[3,2-c]pyridinyl, 4-furo[3,2-c]pyridinyl, 7-furo[2,3-č)py.ridinyl, . 6-furô[2,3-b]pyridinyl, 5-furo[3,2-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-di-hydro)furo[3,2-c]pyridinyl, 4-(2,3-dihýdro)-furo[3,2-c]pyridinyl, 7-(2,3-dihydro)-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-furo[2,3-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-furo[3,2-b]-pyridinyl, 6(1,3-d ihyd ro)-furo[3,4-c]pyridinyl, 4-(1,3-dihydro)-furo[3,4-c]pyridinyl, 2-(5,7dihydro)-furo[3,4-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-c]pyridinyl, 6-(3,4dihydro)-! H-pyrano[3,4-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-1 H-pyrano[4,3-c]pyridinyl, 7(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-c]pyridinyl,
    -257(1,2,3,4-tetrahydro)-2,7-naftyridinyl, (1,2,3,4-tetrahydro)-1,6-naftyridinyl, (1,2,3,4-tetrahydro)-2,6-naftyridinyl, (1,2,3,4-tetrahydro)-1,7-naftyridinyl, (5,6,7,8-tetrahydro)-1,7-naftyridinyl,
    5- (3,4-d i hyd ro)-1 H-py rano[4,3-c]pyrid iny I, 8-(3,4-d ihyd ro)-1 H-py rario[3,4-c]pyrid i nyl, 8-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-c]-pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-1 H-pyrano[3,4-b]pyridiny1, 2-(5,6-dihydro)-2H-pyrano[4,3-b]-pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H-pyrano[4,3-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-pyra-no[3,2-b]pyridinyl, 5-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridinyl, 6-1 H-pyrolo[3,2-c]pyridinyl, 4-1H-pyrolo[3,2-cjpyridinyl, 7-1H-pyrolo[2,3-c]pyridÍnyl, 6-1 H-pyrolo[2,3-b]pyridinyl, 5-1Hpyrolo[3,2-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-1 H-pyrolo[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-1 Hpy rolo[3,2-c]py rid i nyl, 4-(2,3-d ihyd ro)-1 H-pyrolo[3,2-c]py rid inyl, 7-(2,3-dihyd ro)-1Hpyrolo[2,3-c]pyridinyI, 6-(2,3-dihydro)-1 H-pyrolo[2,3-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-1 Hpy rolo[3,2-b]py rid i nyl, 6-(1,3-d ihyd ro)-1 H-pyrolo[3,4-c]-pyrid inyl, 4-(1,3-dihydro)-1Hpyrolo[3,4-b]py rid inyl, 2-(5,7-díhydro)-1 H-pyrolo[3,4-b]pyridinyl, 6-1,7-naftyrid inyl,
    6- 2,7-naftyridinyl, 7-2,6-naftyridinyl, 7-1,6-naftyridinyl, 5-1,6-naftyridinyl, 5-2,6naftyridinyl, 8-2,7-naftyridinyl, 8-1,7-naftyridinyl, 7-1,8-naftyridinyl, 2-1,7-naftyridinyl, 2-1,6-naftyridinyl, 6-1,5-naftyridinyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)-1,7-naftyridinyl, 67- ( 1,2,3,4-tetrahyd ro)-2,6-n aftyrid iny 1, 75-(1,2,3,4-tetrahydro)-1,6-naftyridinyl, 58- (1,2,3,4-tetrahydro)-2,7-n afty ridiny 1, 87-(1,2,3,4-tetrahydro)-1,8-naftyridinyl, 22-(5,6,7,8-tetrahydro)-1,6-naftyridinyl, 6(1,2,3,4-tetrahydro)-1,5-naftyridinyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 5-(1,2,3,4-tetrahydro)-naftyl,
    6- (1,2,3,4-tetrahydro)-naftyl, 4-(2,3-dihyd ro)-1 H-indenyl, 5-(2,3-dihydro)-1Hindenyl, 5-benzofuranyl, 4-benzofuranyl, 6-benzofuranyl, 7-benzofuranyl, 5-(2,3dihydro)-benzofuranyl, 4-(2,3-dihydro)benzofuranyl, 6-(2,3-dihydro)-benzofuranyl,
    7- (2,3-dihydro)benzofuranyl, 4-(1,3-dihydro)-izobenzofuran,. 5-(1,3-dihydro)4zobeh-, zofuran, 4-1 H-indolyl, 5-1 H-indolyl, 6-1 H-indoiyl, 7-1 H-indolýj,/4-(2,3-dihydro)-1Hindolyl, 5-(2,3-dihydro)-1 H-indolyl, 6-(2,3-dihydro)-1 H-indolyl, 7-(2,3-dihydro)-1Hindolyl, 4-(1,3-dihydro)-1 H-izoindolyl, 5-(1,3-dihydro)-1 H-izoindolyl, 5-(3,4-dihydro)1 Η-2-benzopyranyl, 6-(3,4-dihydro)-1 Η-2-benzopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-1 H-2benzopyranyl, 8-(3,4-d ihyd ro)-1 Η-2-benzopyranyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-1 -benzopyranyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-1-benzopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-1-benzopyranyl, 8(3,4-dihydro)-2H-1-benzopyranyl, 5-(1,2,3,4-tetrahydro)-izochinolinyl, 6-(1,2,3,4-tet- 258rahydro)-izochinoliny1, 7-( 1 i2,3,4-tetrahydro)-izochinoliny1, 8-(1,2,3,4-tetrahyd ro)izochinolinyl, 5-(1,2,3,4-tetrahydro)-chinolinyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)-chinolinyl, 7(1,2,3,4-tetrahyd ro)-ch inolin^l, 8-(1,2,3,4-tetrahydro)-chinolinyl, 5-tieno[2,3-c]pyridinyl, 6-tieno[3,2-c]pyridinyl, 4-tieno[3,2-c]pyridinyl, 7-tieno[2,3-c]pyridinyl, 6tieno[2,3-b]pyridinyl, 5-tieno[3,2-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-tieno[2,3-c]pyridinyl, 6(2,3-dihydro)-tieno[3,2-b]pyriäinyl, 4-(2,3-dihydro)-tieno[3,2-b]pyridinyl, 7-(2,3í ;
    dihydro)tieno[2,3-c]pyridinyl, '6-(2,3-dihydro)tieno[2,3-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-tieno[3,2-b]pyrid iny 1, 6-(1,3-dihýd ro)-tieno[3,4--c]py ridiny1, 4-(1,3-dihydro)-tieno[3,4-c]pyridinyl, 2-(5,7-dihydro)-tieno[3,4-b]pyridiny1, 6-(3,4-dihydro)-1 H-tiopyrano[2,3-cjpyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-1 H-tiopyrano[3,4-c]pyrid iny 1, 7-(3,4-dihydro)-1 H-tiopyrano[4,3-c]pyridinyl, 7-(3,4Ldihydro)-2H-tiopyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)2H-tiopyrano[3,2-c]pyridinyl, , 5-(3,4-dihydro)-1H-tiopyrano[4,3-c]pyridinyl, 8-(3,4I dihydro)-1H-tiopyrano[3,4-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-2H-tiopyrano[2,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-tiopyrano[2,3-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-1H-tiopyrano[3,4-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H -tiopyrano[4,3-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-tiopyrano[3,2-b]pyridinyl, 5-benzo[b] iofenyl, 4-benzo[b]tiofenyl, 6-benzo[b]tiofenyl, 7-benzo[b]tiofenyl, 5-(2,3-dihydro)benzo[b]tiofenyl, 4-(2,3-dihydro)benzo[b]tiofenyl, 6(2,3-dihydro)benzo[b]tiofenyl, 7-(2,3-dihydro)-benzo[b]tiofenyl, 4-(1,3-dihydro)benzo[c]tiofenyl, 5-(1,3-dihydro)-benzo[c]tiofenyl, 5-(3,4-dihydro)-1 Η-2-benzotioi pyranyl, 6-(3,4-dihydro)-1 Η-2-benzotiopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-1 Η-2-benzotiopyí ranyl, 8-(3,4-dihydro)-1 Η-2-bénzotiopyranyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-1-benzotiopyranyl,
    6-(3,4-dihydro)-2H-1 -benzotiopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-1 -benzotiopyranyl alebo í
    8-(3,4-dihydro)-2H-1-benzotiopyranyl, alebo taký päť alebo šesťčlenný kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 Ci-C6 alkylmi, Ci-C§· ’ alkoxylmi, -OH, -CH^OH, -(CH2)n-N(R31)(R32), .,.·? .C3-C8 cyklóaikylmi,
    -CF3,
    -halogénmi,
    -CO2(R31), )32\
    -CON(R31)(Rjz),
    -CO(R31),
    -(CH2)n-N(R31)(CO(R33)), -(CH2)n-N(R31)(SO2(R33)), -CN, -CH2CF3, -CH(CF3)2 alebo fenylmi a nasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 Οι-Οβalkylmi, Ci-C6-alkoxylmi, -OF (=0);
    32\
    -CH2OH, -(CH2)n-N(R31)(RÓZ) alebo jedným oxo
    -!259 18. Spôsob podľa nároku 17, kde R4je-NH2, R5 je-H, R6 je -Cl, -CF3 alebo
    -CN. !
    i . ! I í .
    19. Spôsob podľa nároku 18, kde R je päť alebo šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený kruh, vybraný zo'skupiny, ktorú tvorí 3-izochinolinyl, 1-izochinolinyl, 2-chinolinyl, 3-chinolinyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)-izochinolinyl, 1-(5,6,7,8tetrahydro)-izochinolinyl, 2-(5,6,7,8-tetrahydro)-chinolinyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)chinolinyl, 3-(5,6-dihydro)-2H-2-pyridinyl, 1-(5,6-dihydro)-2H-2-pyridinyl, 2-(5,6i dihydro)-1 H-1 -pyridinyl, 3-(5,6-dihydro)-1 H-1 -pyridinyl, 5-furo[2,3-c]pyridinyl, 6j furo[2,3-c]pyridinyl, 4-furo[2,3-c]pyridin^l, 7-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-furo[2,3-b]pyridinyl, 5-furo[2,3-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)furo[3,2-c]pyridinyl, 4-(2,3-dihydro)-furo[3,2-c]pyridinyl, 7-(2,3-dihydro)-furo[3,2-cjpyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-furo[2,3-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-furo[2,3-b]pyridinyl, 6(1,3-dihydro)-furo[3,4-cjpyridinyl, 4-(1,3-dihydro)-furo[3,4-c]pyridinyl, 2-(5,7-dihydro)-furo[3,4-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-c]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)1 H-pyrano[3,4-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-1 H-pyrano[4,3-c]pyridinyI, 7-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4dihydro)-1 H-pyrano[4,3-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-1 H-pyrano[3,4-c]pyridinyl, 8(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-c]pyridinyl, ' 7-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-b]pyridinyl,
    2-(5,6-dihydro)-1 H-pyrano[4,3-b]pyridinyí, 2-(5,6-dihydro)-2H-pyrano[4,3-b]pyridinyl alebo 6-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-b]pyridinyl, alebo taký päť alebo šesťčlenný kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 C1-C6 alkylmi, Ci-C6 alkoxylmi, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R31)(R32), C3-C8 cykloalkylmi, -CF3, -halogénom, -CO2(R31), - -CON(R31)(R32), -CO(R3·1)·;·
    -(CH2)n-N(R31)(CO(R33)), -(CH2)n-N(ŕ1)(SO2(R33)), .-CN,;..CH2CF3, -CH(ČF3)2 alebo fenylmi a nasýtený kruh môže býť prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 Cr Ce-alkylmi, CrCe-alkoxylmi, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R31)(R32) alebo jedným oxo (=0);
    20. Spôsob liečenia jednotlivca infikovaného vírusom ľudskej imunodeficiencie HIV podľa nároku 11, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že 1) nakazený jednotlivec je bez príznakov, avšak testuje sa pozitívne na HIV antigén,
    -260I
  2. 2) nakazený jednotlivec je symptomatický chorý, avšak nemá celkom rozvinutú AIDS, 3) jednotlivec nakazený vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV) má celkom rozvinutú AIDS.
    21. Spôsob liečenia jednotlivca infikovaného vírusom ľudskej imunodeficiencie HIV podľa nároku 1^1, vyznačujúci sa tým, že podávanie je orálne a účinná dávka je od asi 0,1 mg/kg/deň do asi 500 mg/kg/deň.
    22. Spôsob liečenia jednotlivca infikovaného vírusom ľudskej imunodeficiencie HIV podľa nároku 11, v y z n a č u j ú c i s a t ý m, že zlúčenina je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí (E)-N,N-dietyl-4-[(4-amino-6-chlór-2-pyrimidinyl)tio]-2-buténamid (zlúčenina číslo 194), (E)-1-[4-[(4-amino-6-chlór-2-pyrimidinyl)tio]-1-oxo-2-butenyl]pyrolidín (zlúčenina číslo 199), (E)-N-etyl-N-metyl-4-[(4-amino-6-chlór-2-pyrimidinyl)tio]-2-buténamid (zlúčenina číslo 203),
    E)-N,N-dietyl-4-[(4-amino-6-chlór-2-pyrimidinyl)tio]-2-pentériamid (zlúčenina číslo 207),
    4-amino-6-chlór-2-(1-(3-izochinolyl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 230),
    4-amino-5-bróm-6-chlór-2-(1-(3-izochinolyl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo
    231),
    4-amino-6-chlór-2-(1-(3-(5,6,7,8-tetrahydroizochinolyl))etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 233), 4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1 -(3-(5,6,7,8-tetrahydro-izocľiinolyl)etyl)tiópyrimidín (zlúčenina číslo 234),
    4-amino-6-chlór-2-(1-(7-chlórfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 237),
    4-amino-6-chlór-2-(1-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tío-pyrimidín (zlúčenina číslo 238),
    4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)-tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 239),
    -261 4-amino-6-chlór-2-(1 (7-chlór-2-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 240),
    4-amino-6-trifluórmetyl-2r(1-(7-chlór-2-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín (zlúčenina číslo 24-1),
    4-amino-6-chlór-2-(1-j(2-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčeI nina číslo 242),
    4-amino-6-trifluórmetýl-2-(1-(2-metylfuro[2,3-c]-pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 243),
    4-amino-6-chlór-2-(1-(3-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimídín (zlúčenina číslo 246),
    4-amino-6-chlór-2-(1-(2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 247), !
    4-amino-6-chlór-2-(1-(3,3-dietyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tioi pyrimidín (zlúčenina číslo 248),
    4-amino-6-chlór-2-(1-(í3-etyl-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl]tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 249),
    4-amino-6-chlór-2-(1-(7-chlór-3,3-dietyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 250), i
    4-amino-6-chlór-2-(1-(7-chlór-3-etylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 251),
    4-amino-6-chlór-2-(1-(3-(1-metyletyl)furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 252),
    4-amino-6-trifluórmetylr2-(1 -(4-(1 -d imety lety l)-2-pyridyl)ety l)tio-py rimid í n (zlúčenina číslo 269), 4-amino-6-trifluórmetyl-2-(2-naftylmetyi)tiopyrimidín (zlú’čenina číslo 270), 4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1 -(4-(1 -metyletyl)-2-pyridyl)metyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 271),
    4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(4-(1-metyletyl)-2-pyridyl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 272),
    4-amino-6-trifluórmetyl-2-((4-(1,1 -d imety lety l)-2-py ridy l)mety l)tio-py rimid í n (zlúčenina číslo 273),
    6-amino-2-(2-naftylmetyl)tio-4-pyrimidín karbonitril(zlúčenina číslo 277),
    - 262(3-chlórfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúče(3,7ľdichlórfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín
    I
    3-brómfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlú;3-bróm-7-chlórfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín
    4-amino-6-chlór-2-(1 nina číslo 282),
    4-amino-6-chlór-2-(1(zlúčenina číslo 283),
    4-amino-6-chlór-2-(1 čenina číslo 284),
    4-amino-6-ch!ór-2-(1 (zlúčenina číslo 285),
    4-amino-6-chlór-2-(1-(7-chlór-3-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 286),
    4-amino-6-trifluórmetýl-2-(1-(7-chlór-3,3-dimetyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyriI ' í1 ! I H din-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 287), (R) -(+)-4-amino-6-chlór-2-(1-(3-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 289), (S) -(-)-4-amino-6-chlór-2-(1-(3-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 290), ( (S)-(-)-4-amino-6-trifluormétyl-2-(1-(3-metylfuro[2,3-cjpyridih-5-yl)etyl)tiopyrímidín (zlúčenina číslo 297), ;
    ; I (S)-(-)-4-amino-6-chlór-2-(1-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín (zlúčenina číslo 299), a ich farmaceutický prijateľné solí, hydráty, N-oxidy a solváty.
    23. Spôsob liečenia pcjdľa nároku 22, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že. zlúčenina je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí “ ,,t;.
    (S)-(-)-4-amino-6-chlór-2-(1 -(3-metylfuro[2,3-č]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, (S)-(-)-4-amino-6-chlór-2-(1-(3-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín mesylát, (S)-(-)-4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín, (S)-(-)-4-amino-2-(3-metylfurano[2,3-e]pyridin-5-yl)eťyl)tio-pyrimidín, (S)-(-)-4-amino-6-chlór-2-(1-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín,
    - 263 (S)-(-)-4-amino-6-chlór-2-(1-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín mesy lát.
    24. Zlúčenina podľa nároku 1, vybraná zo skupiny, ktorú tvorí (S)-(-)-4-amino-6-chlór-2-(1-(3-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, (S)-(-)-4-amino-6-chlór-2-(1-(3-metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín mesylát, (S)-(-)-4-amino-6-trifluórmetyl-2-(1-(3-metylfirro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidín, (S)-(“)-4-amino-2-(3-metylfurano[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, (S)-(-)-4-amino-6-chlór-2-(1-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín, (S)-(-)-4-amino-6-chlór-2-(1-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tio-pyrimidín mesylát.
SK1502-97A 1995-05-08 1996-05-03 Alpha-substituted pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds as inhibitors of viral reverse transcriptase SK150297A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43670895A 1995-05-08 1995-05-08
PCT/US1996/006119 WO1996035678A1 (en) 1995-05-08 1996-05-03 Alpha-substituted pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds as inhibitors of viral reverse transcriptase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK150297A3 true SK150297A3 (en) 1998-10-07

Family

ID=23733510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1502-97A SK150297A3 (en) 1995-05-08 1996-05-03 Alpha-substituted pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds as inhibitors of viral reverse transcriptase

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6043248A (sk)
EP (2) EP1449835A3 (sk)
JP (1) JPH11507017A (sk)
KR (1) KR100445498B1 (sk)
CN (2) CN1152022C (sk)
AT (1) ATE275550T1 (sk)
AU (1) AU712404B2 (sk)
BR (1) BR9608265A (sk)
CA (1) CA2216099C (sk)
CZ (1) CZ293135B6 (sk)
DE (1) DE69633332T2 (sk)
ES (1) ES2227586T3 (sk)
GE (1) GEP20002297B (sk)
HK (1) HK1009446A1 (sk)
HU (1) HUP9801995A3 (sk)
IL (1) IL118075A0 (sk)
MX (1) MX9708582A (sk)
NO (1) NO310287B1 (sk)
NZ (1) NZ307089A (sk)
PL (1) PL323240A1 (sk)
PT (1) PT824524E (sk)
RU (1) RU2167155C2 (sk)
SK (1) SK150297A3 (sk)
TW (1) TW450962B (sk)
UA (1) UA56992C2 (sk)
WO (1) WO1996035678A1 (sk)
ZA (1) ZA963281B (sk)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1309656A (zh) * 1997-09-25 2001-08-22 法玛西雅厄普约翰美国公司 烷硫基α－取代的嘧啶化合物
US6111111A (en) * 1997-10-23 2000-08-29 Kuraray Co., Ltd. Intermediates for producing pyridine derivatives
EP1121129B1 (en) 1998-09-17 2008-09-03 Bristol-Myers Squibb Company METHOD FOR TREATING DIABETES EMPLOYING AN aP2 INHIBITOR AND ASSOCIATED COMBINATIONS
US7358254B2 (en) 2001-07-13 2008-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating atherosclerosis employing an aP2 inhibitor and combination
ATE253915T1 (de) 1999-06-30 2003-11-15 Merck & Co Inc Src-kinase hemmende verbindungen
AU6605200A (en) 1999-06-30 2001-01-31 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
JP2003503354A (ja) 1999-06-30 2003-01-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｓｒｃキナーゼ阻害剤化合物
US7138404B2 (en) * 2001-05-23 2006-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine derivatives
US7923056B2 (en) 2007-06-01 2011-04-12 Illinois Tool Works Inc. Method and apparatus for dispensing material on a substrate
CA2762680C (en) 2009-05-21 2018-04-17 Chlorion Pharma, Inc. Methyl sulfanyl pyrmidmes useful as antiinflammatories, analgesics, and antiepileptics
CN101638391B (zh) * 2009-08-21 2011-04-27 山东大学 2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-(2,6-二氯苄基)-3h-嘧啶-4-酮类衍生物及其制备方法与应用
WO2011103559A1 (en) 2010-02-22 2011-08-25 Nektar Therapeutics Oligomer modified diaromatic substituted compounds
EP2550362B1 (en) 2010-03-25 2017-01-04 Oregon Health&Science University Cmv glycoproteins and recombinant vectors
AP2013006706A0 (en) * 2010-07-02 2013-02-28 Gilead Sciences Inc Napht-2-ylacetic acid derivatives to treat AIDS
PT2691530T (pt) 2011-06-10 2018-05-10 Univ Oregon Health & Science Glicoproteínas e vectores recombinantes cmv
US20130189754A1 (en) 2011-09-12 2013-07-25 International Aids Vaccine Initiative Immunoselection of recombinant vesicular stomatitis virus expressing hiv-1 proteins by broadly neutralizing antibodies
US9402894B2 (en) 2011-10-27 2016-08-02 International Aids Vaccine Initiative Viral particles derived from an enveloped virus
ES2631608T3 (es) 2012-06-27 2017-09-01 International Aids Vaccine Initiative Variante de la glicoproteína Env del VIH-1
KR101360587B1 (ko) * 2012-11-01 2014-03-10 현대자동차주식회사 스마트 도어 언록 시스템
US20150065381A1 (en) 2013-09-05 2015-03-05 International Aids Vaccine Initiative Methods of identifying novel hiv-1 immunogens
EP2873423B1 (en) 2013-10-07 2017-05-31 International Aids Vaccine Initiative Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers
EP3069730A3 (en) 2015-03-20 2017-03-15 International Aids Vaccine Initiative Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers
EP3072901A1 (en) 2015-03-23 2016-09-28 International Aids Vaccine Initiative Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers
GB201807898D0 (en) * 2018-05-15 2018-06-27 Kancera Ab New processes and products with increased chiral purity
US20230112484A1 (en) * 2020-01-20 2023-04-13 Agrematch Ltd. Compositions for crop protection
CN114057707A (zh) * 2021-11-24 2022-02-18 上海应用技术大学 一种n-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物的制备方法
WO2023137041A1 (en) * 2022-01-12 2023-07-20 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2295560A (en) * 1941-06-18 1942-09-15 Gen Electric Pyrimidine derivatives
GB744867A (en) * 1952-10-29 1956-02-15 American Cyanamid Co Improvements relating to 2-substituted-mercapto-4-amino-6-disubstituted-aminopyrimidines and acid addition salts thereof
US3940394A (en) * 1972-03-31 1976-02-24 Santilli Arthur A 2-pyrimidinylthio)alkanoic acids, esters, amides and hydrazides
ATE25255T1 (de) * 1983-05-05 1987-02-15 Heumann Ludwig & Co Gmbh Pyrimidin-thioalkylpyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel.
US4724232A (en) * 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
JPS62209062A (ja) * 1986-03-10 1987-09-14 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ２−ピリジルメチルチオ−または２−ピリジルメチルスルフイニル−置換縮合環化合物
JPH07107056B2 (ja) * 1987-01-30 1995-11-15 日清製粉株式会社 ４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤
AU3752589A (en) * 1988-05-16 1989-12-12 Georgia State University Research Foundation, Inc. Nucleic acid interacting unfused heteropolycyclic compounds
HU203736B (en) * 1989-04-06 1991-09-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new thiouracil-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
MX9203454A (es) * 1989-12-28 1992-08-01 Upjohn Co Compuestos anti sida diaromaticos substituidos.
US5668136A (en) * 1990-09-25 1997-09-16 Eisai Co., Ltd. Trisubstituted benzene derivatives, composition and methods of treatment
AU653855B2 (en) * 1991-07-03 1994-10-13 Pharmacia & Upjohn Company Indolyl carbonyl pyridinyl-poperazine/piperidine derivatives
GB2266716A (en) * 1992-05-05 1993-11-10 Merck & Co Inc Inhibitors of HIV reverse transcriptase
JP3077046B2 (ja) * 1992-08-31 2000-08-14 久光製薬株式会社 新規なキナゾリン誘導体
CA2168757A1 (en) * 1993-09-17 1995-03-23 Robert A. Chrusciel Substituted tetronic acids useful for treating hiv and other retroviruses
JPH09505050A (ja) * 1993-11-12 1997-05-20 ジ・アップジョン・カンパニー ピリミジン−チオアルキルおよびアルキルエーテル化合物
WO1995029897A1 (en) * 1994-04-29 1995-11-09 G.D. Searle & Co. METHOD OF USING (H+/K+) ATPase INHIBITORS AS ANTIVIRAL AGENTS
CA2195444A1 (en) * 1994-07-20 1996-02-01 Bernhard Kohl Thiopyridyl compounds for controlling helicobacter bacteria

Also Published As

Publication number Publication date
EP1449835A2 (en) 2004-08-25
MX9708582A (es) 1998-02-28
KR19990008400A (ko) 1999-01-25
CA2216099C (en) 2005-09-13
ES2227586T3 (es) 2005-04-01
RU2167155C2 (ru) 2001-05-20
EP1449835A3 (en) 2004-09-15
EP0824524B1 (en) 2004-09-08
NO310287B1 (no) 2001-06-18
EP0824524A1 (en) 1998-02-25
NO975129L (no) 1998-01-07
CA2216099A1 (en) 1996-11-14
ATE275550T1 (de) 2004-09-15
CZ349197A3 (cs) 1998-04-15
CN1535958A (zh) 2004-10-13
DE69633332D1 (de) 2004-10-14
CN1152022C (zh) 2004-06-02
NO975129D0 (no) 1997-11-07
JPH11507017A (ja) 1999-06-22
UA56992C2 (uk) 2003-06-16
AU712404B2 (en) 1999-11-04
KR100445498B1 (ko) 2004-11-16
PL323240A1 (en) 1998-03-16
CZ293135B6 (cs) 2004-02-18
CN1183773A (zh) 1998-06-03
HK1009446A1 (en) 1999-09-10
GEP20002297B (en) 2000-11-25
IL118075A0 (en) 1996-08-04
AU5635396A (en) 1996-11-29
HUP9801995A3 (en) 1999-04-28
HUP9801995A2 (hu) 1999-03-29
PT824524E (pt) 2005-01-31
DE69633332T2 (de) 2005-09-22
ZA963281B (en) 1997-10-24
NZ307089A (en) 1999-07-29
US6043248A (en) 2000-03-28
TW450962B (en) 2001-08-21
WO1996035678A1 (en) 1996-11-14
BR9608265A (pt) 1999-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2167155C2 (ru) Замещенные пиримидинтиоалкильные или алкилэфирные соединения и способ ингибирования обратной транскриптазы вирусов
JP3398152B2 (ja) １ｎ−アルキル−ｎ−アリールピリミジンアミンおよびその誘導体
JP2896532B2 (ja) 新規なピリミジン誘導体およびその製造方法
US5981537A (en) Pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds
CZ20023199A3 (cs) Modulátory receptoru adenosinu
TW200410945A (en) Vanilloid receptor ligands and their use in treatments&#34;
US9115093B2 (en) Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
AU2015202675A1 (en) Heteroaryl compounds and uses thereof
JP2001525794A (ja) アリールピリミジン誘導体
TW202216707A (zh) 胺基嘧啶酮衍生物
US6124306A (en) Thioalkyl alpha substituted pyrimidine compounds
WO2017108203A1 (en) Novel substituted indoline compounds as phosphodiesterase inhibitors
USRE47493E1 (en) Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity