KR100445498B1 - 바이러스역전사효소저해제로서의알파-치환된피리미딘-티오알킬및알킬에테르화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 화합물 및 화학식 IA의 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르화합물[즉, R4가 -H 또는 -NR15R16(이때, R15는 -H이고, R16은 -H, -C1-C6알킬 또는 -NH2이거나, 또는 R15및 R16은 -N과 함께 1-피롤리디노, 1-모르폴리노 또는 1-피페리디노를 형성한다)이고, R6이 -H 및 할로(바람직하게는 -Cl)로 구성된 군에서 선택되고, 단 R4및 R6이 둘다 -H는 아닌 화학식 I의 화합물]에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00223
화학식 IA의 화합물은 바이러스 역전사 효소의 저해제이므로 HIV 양성인 환자의 치료에 유용하다.

Description

바이러스 역전사효소 저해제로서의 알파-치환된 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 화합물
미국 특허 제 5,025,016 호(및 유럽 특허 제 124 630 호)는 하기 일반식에 상응하는 피리미딘-티오알킬 피리딘 유도체 및 그의 치료학적으로 상용가능한 산부가 염을 개시하고 있다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1내지 R4는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐, 아미노 또는 하이드록시기이고,
R5는 유리 전자 쌍 또는 저급 알킬 기, 할로겐 원자이고,
m은 0 또는 1이고,
피리미딘-티오알킬 기는 피리딘 고리의 2-, 3- 또는 4- 위치에 결합된다.
주장하는 바에 의하면, 화합물은 놀랍게도 기관지분비분해 활성 및 점액용해 활성을 개선시키고 소염 활성을 나타낸다.
문헌[J. Med Chem, 1987, 30, 547-551]은 다양한 2-[(피리디닐메틸)티오]-피리미딘 유도체, 및 공지된 약물인 암브록솔과 비교하여 마우스의 페놀 레드 스크리닝 모델에서의 기관지분비분해성에 대한 이의 영향을 개시하고 있다.
유럽 특허 제 477 778 호(더웬트(Derwent) 92-106190/14)는 동맥경화증 및 대뇌혈관질병을 치료하기위한 ACAT 효소 저해제로서 다양한 벤젠, 피리딘 및 피리미딘 유도체를 개시하고 있다.
문헌[J. Org. Chem., 1954, 19, 1793-1801]은 2-벤질머캡토-4-아미노-6-피리미딘올, 2-벤질머캡토-4-아미노-6-클로로피리미딘, 2-벤질머캡토-4-아미노-6-디에틸아미노피리미딘을 포함하는 피리미딘 유도체, 및 6-디메틸아미노푸린의 유사체를 개시하고 있다.
영국 특허 제 744,867호(CA 51:2063i)는 다양한 2-R'-S-6-RR'N-치환된 4-아미노피리미딘을 개시하고 있다.
미국에서 150만명중 한명은 인간 레트로바이러스인 인간 면역결핍 바이러스 I형(HIV-1)(후천성 면역결핍증, AIDS의 병인원)에 감염된 것으로 추정되며, 이는 문헌[Science, 661-662(1986)]을 참고할 수 있다. 감염된 이들중에서 약 25만명이 5년내에 AIDS가 전개되는데, 이는 문헌[Science, 1352-1357(1985)]을 참고할 수 있다. 1987년 3월 20일자로 FDA는 뉴모시스티스 카리니 폐렴의 최근 초기 에피소드가 있는 AIDS 환자, 뉴모시스티스 카리니 폐렴이 아닌 다른 질병이 있는 AIDS 환자 또는 말초 혈액에서 절대 CD4 림프구 수치가 200/㎣ 미만인 바이러스에 감염된 환자를 치료하기위한 화합물인 AZT(zidovudine, 지도부딘)의 사용을 승인하였다. AZT는 인간 면역결핍 바이러스 복제에 필요한 효소인 바이러스 역전사효소의 공지된 저해제이다.
미국 특허 제 4,724,232 호는 3'-아지도-3'-데옥시-티미딘(아지도티미딘, AZT)을 이용한 후천성 면역결핍증을 앓는 인간의 치료 방법을 청구하고 있다.
특정한 항생제 및 다중음이온성 염료가 레트로바이러스 역전사효소를 저해하는 것으로 당분야에 공지되어 있다.
많은 문헌이 HIV를 포함한 바이러스 복제를 저해하는 다양한 설페이트 화합물의 능력을 보고하여 왔다.
문헌[Nature, 343, 470(1990)] 및 문헌[Science 250, 1411(1990)]은 강력한 벤조디아제핀계 역전사효소 저해제를 개시하고 있다. 본 발명의 화합물은 벤조디아제핀계 화합물이 아니다.
문헌[J. Org. Chem, 1962, 27, 181-185]은 4-클로로-5-메틸-2-[(페닐메틸)티오]-피리미딘, 4-클로로-5-메틸-2-[[(2,4-디클로로-페닐)메틸]티오]-피리미딘, 4-클로로-5-메틸-2-[[(2-클로로-페닐)메틸]티오]-피리미딘 및 4-플로로-5-메틸-2-[[(4-클로로-페닐)메틸]티오]-피리미딘을 포함하는 다양한 2-벤질티오 피리미딘 유도체, 및 SA-180, CA 755 및 L-1210 종양 시스템에 대한 스크린에서 항종양 화합물로서의 이들의 활성에 대해 기술하고 있다.
문헌[J. Med. Chem. 1977, 20, 88-92]은 2-[(페닐메틸)티오]4-피리미딘아민, 2-[[(4-클로로페닐)메틸]티오]-4-피리미딘아민, 2-[(3-피리디닐메틸)티오]4-피리미딘아민 및 2-(페닐메톡시)-4-피리미딘아민을 포함하는 2-알콕시 및 2-알킬티오-4-아미노 피리미딘, 및 데옥시시티딘 키나아제 저해제로서의 이들의 활성을 기술하고 있다.
문헌[Collect. Czech. Chem. Comm. 1975, 40, 1078-1088(CA 83:114326e)]은 효과적인 정진균제로서 5-(3-요오도프로파길옥시)피리미딘을 기술하고 있다.
문헌[Synthesis, 1981, 397-400]은 퍼옥시피리미딘을 기술하고 있다.
문헌[J. Org. Chem, 1961, 26, 1884]은 메티오프림의 유사체로서 아지리디닐 피리미딘의 합성을 기술하고 있다.
문헌[J. Med. Chem. 1991, 34, 315-319]은 C-5 위치에서 디하이드록시보릴기를 갖는 티오우라실의 유도체를 기술하고 있다. 이들 화합물은 악성 흑색종의 B중성자-포획 치료에 유용하다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 화합물 및 그의 치료학적으로/약학적으로 상용가능한 산 부가 염을 기술하고 있다:
[화학식 I]
Figure pct00002
화학식 I에 상응하는 화합물은 다양한 호변이성질성 형태로 존재할 수 있으며, 화학식 I뿐만 아니라 화학식 IA 및 IB의 범위내에 포함된다.
본 발명의 화학식 IA의 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 유도체는 현재 후천성 면역 결핍증(AIDS; acquired immune deficiency syndrome) 증상이 나타나거나 나타나지않는 인간 면역결핍 바이러스(HIV; human immunodeficient virus) 양성인 환자의 치료에 유용하다. 본 발명의 화학식 IB의 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 유도체는 화학식 IA의 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 유도체의 제조에 유용하다.
본 발명은 화학식 I의 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, N-옥사이드 및 용매화물 [4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-(4-모르폴리닐카비닐)-2-피리디닐)에틸)티오피리미딘 및 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-메틸-2-피리딜)펜틸)티오-피리미딘을 제외한다] 을 개시하고 있다:
화학식 I
Figure pct00003
상기 식에서,
m은 0 또는 1이고;
Figure pct00004
로 구성된 군에서 선택되고,
이때, s는 0 또는 1이고, 바람직하게는 0이고,
R20, R21, R22, R23, R24및 R25는 동일하거나 상이하고, -H, -C1-C6알킬, -C1-C6알케닐, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬티오, -C3-C8사이클로알킬, -CF3, -NO2, -할로, -OH, -CN, -페닐, -페닐티오, -스티릴, -CO2(R31), -CON(R31)(R32), -CO(R31), -(CH2)n-N(R31)(R32), -C(OH)(R31)(R33), -(CH2)nN(R31)(CO(R33)) 및 -(CH2)nN(R31)(SO2(R33))에서 선택되거나, 또는 R20과 R21또는 R21과 R22또는 R22와 R23은 함께 0 또는 1개의 산소, 질소 또는 황을 함유한 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 이때, 불포화 고리는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R31)(R32), -C3-C8사이클로알킬, -CF3, -할로, -CO2(R31), -CON(R31)(R32), -CO(R31),-(CH2)nN(R31)(CO(R33)), -(CH2)nN(R31)(SO2(R33)), -CN, -CH2CF3또는 -CH(CF3)2또는 -페닐로 선택적으로 치환될 수 있고, 포화 고리는 1, 2 또는 3개의 -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R31)(R32) 또는 하나의 옥소(=O)로 선택적으로 치환될 수 있고,
이때, n은 0 내지 3이고,
R31, R32및 R33은 동일하거나 상이하고, -H; C1-C6알킬; 또는 1, 2 또는 3개의 -할로, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -CF3, -OH 또는 -CN으로 선택적으로 치환된 페닐이거나, R31및 R32는 결합된 질소와 함께 -피롤리디닐, -피페리디닐, -4-모르폴리닐, -4-티오모르폴리닐, -4-피페라지닐 또는 -4-(1-C1-C6알킬)피페라지닐에서 선택된 고리를 형성하거나, 1-사이클로헥세닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤즈옥사졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 3-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 5-메틸-3-이속사졸릴, 5-페닐-3-이속사졸릴, 4-티아졸릴, 3-메틸-2-피라지닐, 5-메틸-2-피라지닐, 6-메틸-2-피라지닐, 5-클로로-2-티에닐, 3-푸릴, 벤조푸란-2-일, 벤조티엔-2-일, 2H-1-벤조피란-3-일, 2,3-디하이드로벤조피란-5-일, 1-메틸이미다졸-2-일, 퀴녹살린-2-일, 피페론-5-일, 4,7-디클로로벤즈옥사졸-2-일, 4,6-디메틸-피리미딘-2-일, 4-메틸피리미딘-2-일, 2,4-디메틸피리미딘-6-일, 2-메틸피리미딘-4-일, 4-메틸피리미딘-6-일, 6-클로로피페론-5-일, 5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 1-H-인덴-3-일, 1-H-2-메틸-인덴-2-일, 3,4-디하이드로나프트-1-일, S-4-이소프로페닐사이클로헥센-1-일 또는 4-디하이드로나프트-2-일로 구성된 군에서 선택된 하나의 구성원을 형성하고;
R53은 -H, -C1-C6알킬, -C3-C6사이클로알킬, -페닐(선택적으로 1, 2 또는 3개의 -할로, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -CF3, -OH 또는 -CN으로 치환된다) 및 0 또는 1개의 산소, 질소 또는 황을 함유한 5원 및 6원의 불포화 고리로 구성된 군에서 선택되고, 이때 불포화 고리는 -H, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -OH, -CH2OH 또는 -(CH2)n-N(R31)(R32)로 선택적으로 치환될 수 있고, 이때
R54및 R55는 동일하거나 상이하고, -H, -C1-C6알킬, -알릴 또는 -페닐(선택적으로 1, 2 또는 3개의 -할로, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시 또는 -CF3로 치환된다)에서 선택되거나, 결합된 질소와 함께 -피롤리디닐, -피페리디닐, -4-모르폴리닐, -4-티오모르폴리닐, -4-피페라지닐 또는 -4-(1-C1-C6알킬)피페라지닐에서 선택된 고리를 형성하고;
R41및 R42는 동일하거나 상이하고, -H 및 -C1-C4알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R12는 -H, -C1-C6알킬, -C3-C6사이클로알킬, -CN, -C(O)NH2, -C(O)N(C1-C6킬)(C1-C6알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6알킬), -CH2OH, -CH2NH2및 -CF3로 구성된 군에서 선택되고;
R13은 -H, -C1-C6알킬 및 -CF3로 구성된 군에서 선택되고;
Y는 -S, -S(O)-, -S(O)2또는 -O-에서 선택되고;
R4는 -H, -OH, -할로 및 -NR15R16으로 구성된 군에서 선택되고, 이때 R15는 -H이고, R16은 -H, -C1-C6알킬 또는 -NH2이거나, R15및 R16은 질소와 함께 1-피롤리디노, 4-모르폴리노 또는 1-피페리디노를 형성하고;
R5는 -H, -C2H4OH, -C2H4O-TBDMS, -할로, -C3-C6사이클로알킬, -C1-C3알콕시, -CH2CH2Cl 및 -C1-C4알킬로 구성된 군에서 선택되고, 단 R5는 이소부틸이 아니거나; 또는
R4와 R5는 피리미딘 고리와 함께 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 5,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 푸로[2,3-d]피리미딘, 5,6-디하이드로-푸로[2,3-d]피리미딘, 티에노[2,3-d]피리미딘, 5,6-디하이드로-티에노[2,3-d]피리미딘, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘, 1H-푸린, 피리미도[4,5-d]피리미딘, 프테리딘, 피리도[2,3-d]피리미딘 및 퀴나졸린으로 구성된 군에서 선택된 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 이때 불포화 고리는 1, 2 또는 3개의 -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R31)(R32), -C3-C8사이클로알킬, -CF3, -할로, -CO2(R31), -CON(R31)(R32), -CO(R31), -(CH2)nN(R31)(CO(R33)) 또는 -(CH2)nN(R31)(SO2(R33))으로 선택적으로 치환될 수 있고, 포화 고리는 1, 2 또는 3개의 -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R31)(R32), 또는 하나의 옥소(=O)로 선택적으로 치환될 수 있고,
R6은 -H, -OH, -할로(바람직하게는 -Cl), -CN, -CF3, -CO2(R61), -C(O)R61및 -C(O)N(R61)(R62)로 구성된 군에서 선택되고, 이때 R61및 R62는 동일하거나 상이하고, -H; -C1-C6알킬; 1, 2 또는 3개의 -할로, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -CF3, -OH 또는 -CN으로 선택적으로 치환된 페닐이거나, R61및 R62는 결합된 질소와 함께 -피롤리디닐, -피페리디닐, -4-모르폴리닐, -4-티오모르폴리닐, -4-피페라지닐 또는 -4-(C1-C6알킬)피페라지닐에서 선택된 고리를 형성하고;
단, R4및 R6은 둘다 -H는 아니고; 단 R12및 R13은 R6이 -CN, -CF3, -CO2(R61), -C(O)R61또는 -C(O)N(R61)(R62)에서 선택되거나, R1이 -CO2R53또는 -C(O)N(R54)(R55)에서 선택되는 경우를 제외하고는 둘다 -H가 아니다.
본 발명의 양태는 R12및 R13이 둘다 -H가 아닌 화학식 IA의 화합물이다.
본 발명의 양태는 화학식 IA의 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 항-AIDS 화합물, 즉 R4가 -H 및 -NR15R16(이때, R15는 -H이고, R16은 -H, C1-C6알킬, -NH2이거나, R15및 R16은 질소와 함께 1-피롤리디노, 4-모르폴리노 또는 1-피페리디노를 형성한다)로 구성된 군에서 선택되고;
R6이 -H, -할로(바람직하게는 -Cl), -CN, -CF3, -CO2(R61), -C(O)R61및 -C(O)N(R61)(R62)로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물이다.
화학식 IB의 화합물, 즉 i) R4및/또는 R6이 -OH이거나, ii) R4및 R6이 둘다 할로인 화학식 I의 화합물은 화학식 IA의 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 항-AIDS 화합물을 생성하기위한 중간체로서 유용하다.
본 발명의 양태는 Y가 -O-인 화학식 I의 화합물(및 화학식 IA 및 IB의 화합물)이다.
본 발명의 바람직한 양태는 s가 0이고 Y가 -S-, -S(O)- 및 -S(O)2로 구성된 군에서 선택되고; 보다 바람직하게는 Y가 -S-인 화학식 I의 화합물(및 화학식 IA 및 IB의 화합물)이다.
본 발명의 바람직한 양태는 s가 0이고 Y가 -S-, -S(O)- 및 -S(O)2로 구성된 군에서 선택되고(보다 바람직하게는 Y는 -S-이다); 단 R12및 R13이 둘다 -H가 아닌 화학식 I의 화합물(및 화학식 IA및 IB의 화합물)이다.
본 발명의 바람직한 양태는 s가 0이고 Y가 -S-, -S(O)- 및 -S(O)2로 구성된 군에서 선택되고(보다 바람직하게는 Y는 -S-이다); 단 R12및 R13이 둘다 -H가 아니며, 단 R4가 할로 또는 아미노이고 R6이 할로이면, R1이
Figure pct00005
(이때, R'4는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 아미노 또는 하이드록시 기이다)이 아닌 화학식 I의 화합물(및 화학식 IA 및 IB의 화합물)이다.
R4는 바람직하게는 -NH2이다.
m은 바람직하게는 0이다.
R6은 바람직하게는 -Cl, -CF3또는 -CN이다.
R41및 R42는 바람직하게는 -H이다.
R12는 바람직하게는 -CH3이다.
R13은 바람직하게는 -H이다.
R1은 바람직하게는
Figure pct00006
에서 선택되고, 보다 바람직하게는 3-이소퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 3-(5,6,7,8-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 1-(5,6,7,8-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 2-(5,6,7,8-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 3-(5,6,7,8-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 3-(5,6-디하이드로)-2H-2-피리디닐, 1-(5,6-디하이드로)-2H-2-피리디닐, 2-(5,6-디하이드로)-1H-1-피리디닐, 3-(5,6-디하이드로)-1H-1-피리디닐, 5-푸로[2,3-c]피리디닐, 6-푸로[3,2-c]피리디닐, 4-푸로[3,2-c]피리디닐, 7-푸로[2,3-c]피리디닐, 6-푸로[2,3-b]피리디닐, 5-푸로[3,2-b]피리디닐, 5-(2,3-디하이드로)-푸로[2,3-c]피리디닐, 6-(2,3-디하이드로)-푸로[3,2-c]피리디닐, 4-(2,3-디하이드로)-푸로[3,2-c]피리디닐, 7-(2,3-디하이드로)-푸로[2,3-c]피리디닐, 6-(2,3-디하이드로)-푸로[2,3-b]피리디닐, 5-(2,3-디하이드로)-푸로[3,2-b]피리디닐, 6-(1,3-디하이드로)-푸로[3,4-c]피리디닐, 4-(1,3-디하이드로)-푸로[3,4-c]피리디닐, 2-(5,7-디하이드로)-푸로[3,4-b]피리디닐, 6-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[2,3-c]피리디닐, 6-(3,4-디하이드로)-1H-피라노[3,4-c]피리디닐, 7-(3,4-디하이드로)-1H-피라노[4,3-c]피리디닐, 7-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[3,2-c]피리디닐, 5-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[3,2-c]피리디닐, 5-(3,4-디하이드로)-1H-피라노[4,3-c]피리디닐, 8-(3,4-디하이드로)-1H-피라노[3,4-c]피리디닐, 8-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[2,3-c]피리디닐, 7-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[2,3-b]피리디닐, 2-(5,6-디하이드로)-1H-피라노[3,4-b]피리디닐, 2-(5,6-디하이드로)-2H-피라노[4,3-b]피리디닐, 6-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[3,2-b]피리디닐, 5-1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 6-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 4-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 7-1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 6-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 5-1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 5-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 6-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 4-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 7-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 6-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 5-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 6-(1,3-디하이드로)-1H-피롤로[3,4-c]피리디닐, 4-(1,3-디하이드로)-1H-피롤로[3,4-c]피리디닐, 2-(5,7-디하이드로)-1H-피롤로[3,4-b]피리디닐, 6-1,7-나프티리디닐, 6-2,7-나프티리디닐, 7-2,6-나프티리디닐, 7-1,6-나프티리디닐, 5-1,6-나프티리디닐, 5-2,6-나프티리디닐, 8-2,7-나프티리디닐, 8-1,7-나프티리디닐, 7-1,8-나프티리디닐, 2-1,7-나프티리디닐, 2-1,6-나프티리디닐, 6-1,5-나프티리디닐, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,7-나프티리디닐, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-2,7-나프티리디닐, 7-(1,2,3,4-테트라하이드로)-2,6-나프티리디닐, 7-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,6-나프티리디닐, 5-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,6-나프티리디닐, 5-(1,2,3,4-테트라하이드로)-2,6-나프티리디닐, 8-(1,2,3,4-테트라하이드로)-2,7-나프티리디닐, 8-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,7-나프티리디닐, 7-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,8-나프티리디닐, 2-(5,6,7,8-테트라하이드로)-1,7-나프티리디닐, 2-(5,6,7,8-테트라하이드로)-1,6-나프티리디닐, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,5-나프티리디닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 5-(1,2,3,4-테트라하이드로)-나프틸, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-나프틸, 4-(2,3-디하이드로)-1H-인데닐, 5-(2,3-디하이드로)-1H-인데닐, 5-벤조푸라닐, 4-벤조푸라닐, 6-벤조푸라닐, 7-벤조푸라닐, 5-(2,3-디하이드로)-벤조푸라닐, 4-(2,3-디하이드로)-벤조푸라닐, 6-(2,3-디하이드로)-벤조푸라닐, 7-(2,3-디하이드로)-벤조푸라닐, 4-(1,3-디하이드로)-이소벤조푸란, 5-(1,3-디하이드로)-이소벤조푸란, 4-1H-인돌릴, 5-1H-인돌릴, 6-1H-인돌릴, 7-1H-인돌릴, 4-(2,3-디하이드로)-1H-인돌릴, 5-(2,3-디하이드로)-1H-인돌릴, 6-(2,3-디하이드로)-1H-인돌릴, 7-(2,3-디하이드로)-1H-인돌릴, 4-(1,3-디하이드로)-1H-이소인돌릴, 5-(1,3-디하이드로)-1H-이소인돌릴, 5-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조피라닐, 6-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조피라닐, 7-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조피라닐, 8-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조피라닐, 5-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조피라닐, 6-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조피라닐, 7-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조피라닐, 8-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조피라닐, 5-(1,2,3,4-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 7-(1,2,3,4-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 8-(1,2,3,4-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 5-(1,2,3,4-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 7-(1,2,3,4-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 8-(1,2,3,4-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 5-티에노[2,3-c]피리디닐, 6-티에노[3,2-c]피리디닐, 4-티에노[3,2-c]피리디닐, 7-티에노[2,3-c]피리디닐, 6-티에노[2,3-b]피리디닐, 5-티에노[3,2-b]피리디닐, 5-(2,3-디하이드로)-티에노[2,3-c]피리디닐, 6-(2,3-디하이드로)-티에노[3,2-c]피리디닐, 4-(2,3-디하이드로)-티에노[3,2-c]피리디닐, 7-(2,3-디하이드로)-티에노[2,3-c]피리디닐, 6-(2,3-디하이드로)-티에노[2,3-b]피리디닐, 5-(2,3-디하이드로)-티에노[3,2-b]피리디닐, 6-(1,3-디하이드로)-티에노[3,4-c]피리디닐, 4-(1,3-디하이드로)-티에노[3,4-c]피리디닐, 2-(5,7-디하이드로)-티에노[3,4-b]피리디닐, 6-(3,4-디하이드로)-2H-티오피라노[2,3-c]피리디닐, 6-(3,4-디하이드로)-1H-티오피라노[3,4-c]피리디닐, 7-(3,4-디하이드로)-1H-티오피라노[4,3-c]피리디닐, 7-(3,4-디하이드로)-2H-티오피라노[3,2-c]피리디닐, 5-(3,4-디하이드로)-2H-티오피라노[3,2-c]피리디닐, 5-(3,4-디하이드로)-1H-티오피라노[4,3-c]피리디닐, 8-(3,4-디하이드로)-1H-티오피라노[3,4-c]피리디닐, 8-(3,4-디하이드로)-2H-티오피라노[2,3-c]피리디닐, 7-(3,4-디하이드로)-2H-티오피라노[2,3-b]피리디닐, 2-(5,6-디하이드로)-1H-티오피라노[3,4-b]피리디닐, 2-(5,6-디하이드로)-2H-티오피라노[4,3-b]피리디닐, 6-(3,4-디하이드로)-2H-티오피라노[3,2-b]피리디닐, 5-벤조[b]티오페닐, 4-벤조[b]티오페닐, 6-벤조[b]티오페닐, 7-벤조[b]티오페닐, 5-(2,3-디하이드로)-벤조[b]티오페닐, 4-(2,3-디하이드로)-벤조[b]티오페닐, 6-(2,3-디하이드로)-벤조[b]티오페닐, 7-(2,3-디하이드로)-벤조[b]티오페닐, 4-(1,3-디하이드로)-벤조[c]티오페닐, 5-(1,3-디하이드로)-벤조[c]티오페닐, 5-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조티오피라닐, 6-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조티오피라닐, 7-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조티오피라닐, 8-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조티오피라닐, 5-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조티오피라닐, 6-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조티오피라닐, 7-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조티오피라닐 및 8-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조티오피라닐로 구성된 군에서 선택되고, 이는 상기 기술된 바와 같이 선택적으로 치환되고;
가장 바람직하게는, 3-이소퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 3-(5,6,7,8-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 1-(5,6,7,8-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 2-(5,6,7,8-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 3-(5,6,7,8-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 3-(5,6-디하이드로)-2H-2-피리디닐, 1-(5,6-디하이드로)-2H-2-피리디닐, 2-(5,6-디하이드로)-1H-1-피리디닐, 3-(5,6-디하이드로)-1H-1-피리디닐, 5-푸로[2,3-c]피리디닐, 6-푸로[3,2-c]피리디닐, 4-푸로[3,2-c]피리디닐, 7-푸로[2,3-c]피리디닐, 6-푸로[2,3-c]피리디닐, 5-푸로[3,2-v] 피리디닐, 5-(2,3-디하이드로)-푸로[2,3-c]피리디닐, 6-(2,3-디하이드로)-푸로[3,2-c]피리디닐, 4-(2,3-디하이드로)-푸로[3,2-c]피리디닐, 7-(2,3-디하이드로)-푸로[2,3-c]피리디닐,6-(2,3-디하이드로)-푸로[2,3-b]피리디닐, 5-(2,3-디하이드로)-푸로[3,2-b]피리디닐, 6-(1,3-디하이드로)-푸로[3,4-c]피리디닐, 4-(1,3-디하이드로)-푸로[3,4-c]피리디닐, 2-(5,7-디하이드로)-푸로[3,4-b]피리디닐, 6-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[2,3-c]피리디닐, 6-(3,4-디하이드로)-1H-피라노[3,4-c]피리디닐, 7-(3,4-디하이드로)-1H-피라노[4,3-c]피리디닐, 7-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[3,2-c]피리디닐, 5-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[3,2-c]피리디닐, 5-(3,4-디하이드로)-1H-피라노[4,3-c]피리디닐, 8-(3,4-디하이드로)-1H-피라노[3,4-c]피리디닐, 8-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[2,3-c]피리디닐, 7-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[2,3-b[피리디닐, 2-(5,6-디하이드로)-1H-피라노[3,4-b]피리디닐, 2-(5,6-디하이드로)-2H-피라노[4,3-b]피리디닐 또는 6-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[3,2-b]피리디닐로 구성된 군에서 선택되고, 이는 상기 기술된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
예시적인 R1은 1, 2 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 선택적으로 치환된 페닐; -C1-C6알킬, -C1-C6알케닐, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬티오, -C3-C8사이클로알킬, -CF3, -NO2, -할로, -OH, -CN, -페닐, -페닐티오, -스티릴, -CO2(R31), -CON(R31)(R32), -CO(R31), -(CH2)n-N(R31)(R32), -C(OH)(R31)(R33), -(CH2)nN(R31)(CO(R33)) 또는 -(CH2)nN(R31)(SO2(R33))으로 선택적으로 치환된 2- 또는 3-피리디닐; 1 또는 2개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, C1-C3알킬티오 또는 니트로로 선택적으로 치환된 나프틸; -C≡ CH; 및 3-이소퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 3-(5,6,7,8-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 1-(5,6,7,8-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 2-(5,6,7,8-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 3-(5,6,7,8-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 3-(5,6-디하이드로)-2H-2-피리디닐, 1-(5,6-디하이드로)-2H-2-피리디닐, 2-(5,6-디하이드로)-1H-1-피리디닐, 3-(5,6-디하이드로)-1H-1-피리디닐, 5-푸로[2,3-c]피리디닐, 6-푸로[3,2-c]피리디닐, 4-푸로[3,2-c]피리디닐, 7-푸로[2,3-c]피리디닐, 6-푸로[2,3-b]피리디닐, 5-푸로[3,2-b]피리디닐, 5-(2,3-디하이드로)-푸로[2,3-c]피리디닐, 6-(2,3-디하이드로)-푸로[3,2-c]피리디닐, 4-(2,3-디하이드로)-푸로[3,2-c]피리디닐, 7-(2,3-디하이드로)-푸로[2,3-c]피리디닐, 6-(2,3-디하이드로)-푸로[2,3-b]피리디닐, 5-(2,3-디하이드로)-푸로[3,2-b]피리디닐, 6-(1,3-디하이드로)-푸로[3,4-c]피리디닐, 4-(1,3-디하이드로)-푸로[3,4-c]피리디닐, 2-(5,7-디하이드로)-푸로[3,4-b]피리디닐, 6-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[2,3-c]피리디닐, 6-(3,4-디하이드로)-1H-피라노[3,4-c]피리디닐,7-(3,4-디하이드로)-1H-피라노[4,3-c]피리디닐, 7-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[3,2-c]피리디닐, 5-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[3,2-c]피리디닐, 5-(3,4-디하이드로)-1H-피라노[4,3-c]피리디닐, 8-(3,4-디하이드로)-1H-피라노[3,4-c]피리디닐, 8-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[2,3-c]피리디닐, 7-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[2,3-b]피리디닐, 2-(5,6-디하이드로)-1H-피라노[3,4-b]피리디닐, 2-(5,6-디하이드로)-2H-피라노[4,3-b]피리디닐, 6-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[3,2-b]피리디닐, 5-1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 6-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 4-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 7-1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 6-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 5-1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 5-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 6-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 4-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 7-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 6-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 5-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 6-(1,3-디하이드로)-1H-피롤로[3,4-c]피리디닐, 4-(1,3-디하이드로)-1H-피롤로[3,4-c]피리디닐, 2-(5,7-디하이드로)-1H-피롤로[3,4-b]피리디닐, 6-1,7-나프티리디닐, 6-2,7-나프티리디닐, 7-2,6-나프티리디닐, 7-1,6-나프티리디닐, 5-1,6-나프티리디닐, 5-2,6-나프티리디닐, 8-2,7-나프티리디닐, 8-1,7-나프티리디닐, 7-1,8-나프티리디닐, 2-1,7-나프티리디닐, 2-1,6-나프티리디닐, 6-1,5-나프티리디닐, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,7-나프티리디닐, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-2,7-나프티리디닐, 7-(1,2,3,4-테트라하이드로)-2,6-나프티리디닐, 7-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,6-나프티리디닐, 5-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,6-나프티리디닐, 5-(1,2,2,4-테트라하이드로)-2,6-나프티리디닐, 8-(1,2,3,4-테트라하이드로)-2,7-나프티리디닐, 8-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,7-나프티리디닐, 7-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,8-나프티리디닐, 2-(5,6,7,8-테트라하이드로)-1,7-나프티리디닐, 2-(5,6,7,8-테트라하이드로)-1,6-나프티리디닐, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,5-나프티리디닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 5-(1,2,3,4-테트라하이드로)-나프틸, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-나프틸, 4-(2,3-디하이드로)-1H-인데닐, 5-(2,3-디하이드로)-1H-인데닐, 5-벤조푸라닐, 4-벤조푸라닐, 6-벤조푸라닐, 7-벤조푸라닐, 5-(2,3-디하이드로)-벤조푸라닐, 4-(2,3-디하이드로)-벤조푸라닐, 6-(2,3-디하이드로)-벤조푸라닐, 7-(2,3-디하이드로)-벤조푸라닐, 4-(1,3-디하이드로)-이소벤조푸란, 5-(1,3-디하이드로)-이소벤조푸란, 4-1H-인돌릴, 5-1H-인돌릴, 6-1H-인돌릴, 7-1H-인돌릴, 4-(2,3-디하이드로)-1H-인돌릴, 5-(2,3-디하이드로)-1H-인돌릴, 6-(2,3-디하이드로)-1H-인돌릴, 7-(2,3-디하이드로)-1H-인돌릴, 4-(1,3-디하이드로)-1H-이소인돌릴, 5-(1,3-디하이드로)-1H-이소인돌릴, 5-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조피라닐, 6-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조피라닐, 7-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조피라닐, 8-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조피라닐, 5-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조피라닐, 6-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조피라닐, 7-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조피라닐, 8-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조피라닐, 5-(1,2,3,4-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 7-(1,2,3,4-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 8-(1,2,3,4-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 5-(1,2,3,4-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 7-(1,2,3,4-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 8-(1,2,3,4-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 5-티에노[2,3-c]피리디닐, 6-티에노[3,2-c]피리디닐, 4-티에노[3,2-c]피리디닐, 7-티에노[2,3-c]피리디닐, 6-티에노[2,3-b]피리디닐, 5-티에노[3,2-b]피리디닐, 5-(2,3-디하이드로)-티에노[2,3-c]피리디닐, 6-(2,3-디하이드로)-티에노[3,2-c]피리디닐, 4-(2,3-디하이드로)-티에노[3,2-c]피리디닐, 7-(2,3-디하이드로)-티에노[2,3-c]피리디닐, 6-(2,3-디하이드로)-티에노[2,3-b]피리디닐, 5-(2,3-디하이드로)-티에노[3,2-b]피리디닐, 6-(1,3-디하이드로)-티에노[3,4-c]피리디닐, 4-(1,3-디하이드로)-티에노[3,4-c]피리디닐, 2-(5,7-디하이드로)-티에노[3,4-b]피리디닐, 6-(3,4-디하이드로)-2H-티오피라노[2,3-c]피리디닐, 6-(3,4-디하이드로)-1H-티오피라노[3,4-c]피리디닐, 7-(3,4-디하이드로)-1H-티오피라노[4,3-c]피리디닐, 7-(3,4-디하이드로)-2H-티오피라노[3,2-c]피리디닐, 5-(3,4-디하이드로)-2H-티오피라노[3,2-c]피리디닐, 5-(3,4-디하이드로)-1H-티오피라노[4,3-c]피리디닐, 8-(3,4-디하이드로)-1H-티오피라노[3,4-c]피리디닐, 8-(3,4-디하이드로)-2H-티오피라노[2,3-c]피리디닐, 7-(3,4-디하이드로)-2H-티오피라노[2,3-b]피리디닐, 2-(5,6-디하이드로)-1H-티오피라노[3,4-b]피리디닐, 2-(5,6-디하이드로)-2H-티오피라노[4,3-b]피리디닐, 6-(3,4-디하이드로)-2H-티오피라노[3,2-b]피리디닐, 5-벤조[b]티오페닐, 4-벤조[b]티오페닐, 6-벤조[b]티오페닐, 7-벤조[b]티오페닐, 5-(2,3-디하이드로)-벤조[b]티오페닐, 4-(2,3-디하이드로)-벤조[b]티오페닐, 6-(2,3-디하이드로)-벤조[b]티오페닐, 7-(2,3-디하이드로)-벤조[b]티오페닐, 4-(1,3-디하이드로)-벤조[c]티오페닐, 5-(1,3-디하이드로)-벤조[c]티오페닐, 5-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조티오피라닐, 6-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조티오피라닐, 7-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조티오피라닐, 8-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조티오피라닐, 5-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조티오피라닐, 6-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조티오피라닐, 7-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조티오피라닐, 8-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조티오피라닐을 포함하거나,
또는 4-퀴놀리닐, 5-퀴놀리닐, 6-퀴놀리닐, 7-퀴놀리닐, 8-퀴놀리닐, 1-사이클로헥세닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤즈옥사졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 3-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 5-메틸-3-이속사졸릴, 5-페닐-3-이속사졸릴, 4-티아졸릴, 3-메틸-2-피라지닐, 5-메틸-2-피라지닐, 6-메틸-2-피라지닐, 5-클로로-2-티에닐, 3-푸릴, 벤조푸란-2-일, 벤조티엔-2-일, 2H-1-벤조피란-3-일, 2,3-디하이드로벤조피란-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-2-일, 1-메틸이미다졸-2-일, 퀴녹살린-2-일, 이소퀴놀린-3-일, 피페론-5-일, 4,7-디클로로벤즈옥사졸-2-일, 4,6-디메틸피리미딘-2-일, 4-메틸피리미딘-2-일, 2,4-디메틸피리미딘-6-일, 2-메틸피리미딘-4-일, 4-메틸피리미딘-6-일, 6-클로로피페론-5-일, 5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 1-H-인덴-3-일, 1-H-2-메틸-인덴-2-일, 3,4-디하이드로나프트-1-일, S-4-이소프로페닐-사이클로헥센-1-일 및 4-디하이드로나프트-2-일로 구성된 군에서 선택된 원을 포함한다.
신규한 화학식 I의 알파-치환된 피리미딘-티오알킬 화합물은 m이 0이고, Y가 S이고, R13이 -H이고, R12가 -H 또는 -C1-C4알킬이고, R4가 -H, -OH, -할로 또는 -NH2이고, R5가 -H, -할로 또는 C1-C4알킬이고, R6이 -H, -할로 및 -OH로 구성된 군에서 선택되면, R1이 -C1-C4알킬, 할로겐 원자, -NH2또는 -OH로 선택적으로 치환된 2- 또는 3-피리디닐이 아닌 화합물을 포함한다.
화학식 IA의 바람직한 신규한 알파-치환된 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 항-AIDS 화합물은 Y가 S이고, m이 0인 화합물을 포함한다.
화학식 IA의 또다른 바람직한 신규한 알파-치환된 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 항-AIDS 화합물은 Y가 S이고, m이 0이고, R12가 -CH3이고, R13이 -H인 화합물을 포함한다.
화학식 IA의 또다른 바람직한 신규한 알파-치환된 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 항-AIDS 화합물은 Y가 S이고, m이 0이고, R12가 -CH3이고, R13이 -H이고, R4가 NH2이고, R5가 -H이고, R6이 -Cl, CF3또는 CN인 화합물을 포함한다.
화학식 IA의 보다 바람직한 신규한 알파-치환된 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 항-AIDS 화합물은 Y가 S이고, m이 0이고, s가 0이고, R12가 -CH3이고 R13이 -H이고, R4가 -NH2이고, R5가 -H이고, R6이 -Cl, -CF3또는 -CN이고, R1이
Figure pct00007
로 구성된 군에서 선택되는 화합물을 포함한다.
화학식 IA의 보다 바람직한 신규한 알파-치환된 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 항-AIDS 화합물은 Y가 S이고, m이 0이고, s가 0이고, R12가 -CH3이고, R13이 -H이고, R4가 -NH2이고, R5가 -H이고, R6이 -Cl, -CF3또는 -CN이고, R1이 3-이소퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 3-(5,6,7,8-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 1-(5,6,7,8-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 2-(5,6,7,8-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 3-(5,6,7,8-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 3-(5,6-디하이드로)-2H-2-피리디닐, 1-(5,6-디하이드로)-2H-2-피리디닐, 2-(5,6-디하이드로)-1H-1-피리디닐, 3-(5,6-디하이드로)-1H-1-피리디닐, 5-푸로[2,3-c]피리디닐, 6-푸로[3,2-c]피리디닐, 4-푸로[3,2-c]피리디닐, 7-푸로[2,3-c]피리디닐, 6-푸로[2,3-b]피리디닐, 5-푸로[3,2-b]피리디닐, 5-(2,3-디하이드로)-푸로[2,3-c]피리디닐, 6-(2,3-디하이드로)-푸로[3,2-c]피리디닐, 4-(2,3-디하이드로)-푸로[3,2-c]피리디닐, 7-(2,3-디하이드로)-푸로[2,3-c]피리디닐, 6-(2,3-디하이드로)-푸로[2,3-b]피리디닐, 5-(2,3-디하이드로)-푸로[3,2-b]피리디닐, 6-(1,3-디하이드로)-푸로[3,4-c]피리디닐, 4-(1,3-디하이드로)-푸로[3,4-c]피리디닐, 2-(5,7-디하이드로)-푸로[3,4-b]피리디닐, 6-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[2,3-c]피리디닐,6-(3,4-디하이드로)-1H-피라노[3,4-c]피리디닐, 7-(3,4-디하이드로)-1H-피라노[4,3-c]피리디닐, 7-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[3,2-c]피리디닐, 5-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[3,2-c]피리디닐, 5-(3,4-디하이드로)-1H-피라노[4,3-c]피리디닐, 8-(3,4-디하이드로)-1H-피라노[3,4-c]피리디닐, 8-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[2,3-c]피리디닐, 7-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[2,3-b]피리디닐, 2-(5,6-디하이드로)-1H-피라노[3,4-b]피리디닐, 2-(5,6-디하이드로)-2H-피라노[4,3-b]피리디닐, 6-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[3,2-b]피리디닐, 5-1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 6-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 4-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 7-1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 6-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 5-1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 5-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 6-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 4-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 7-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 6-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 5-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 6-(1,3-디하이드로)-1H-피롤로[3,4-c]피리디닐, 4-(1,3-디하이드로)-1H-피롤로[3,4-c]피리디닐, 2-(5,7-디하이드로)-1H-피롤로[3,4-b]피리디닐, 6-1,7-나프티리디닐, 6-2,7-나프티리디닐, 7-2,6-나프티리디닐, 7-1,6-나프티리디닐, 5-1,6-나프티리디닐, 5-2,6-나프티리디닐, 8-2,7-나프티리디닐,8-1,7-나프티리디닐, 7-1,8-나프티리디닐, 2-1,7-나프티리디닐, 2-1,6-나프티리디닐, 6-1,5-나프티리디닐, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,7-나프티리디닐, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-2,7-나프티리디닐, 7-(1,2,3,4-테트라하이드로)-2,6-나프티리디닐, 7-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,6-나프티리디닐, 5-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,6-나프티리디닐, 5-(1,2,3,4-테트라하이드로)-2,6-나프티리디닐, 8-(1,2,3,4-테트라하이드로)-2,7-나프티리디닐, 8-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,7-나프티리디닐, 7-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,8-나프티리디닐, 2-(5,6,7,8-테트라하이드로)-1,7-나프티리디닐, 2-(5,6,7,8-테트라하이드로)-1,6-나프티리디닐, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,5-나프티리디닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 5-(1,2,3,4-테트라하이드로)-나프틸, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-나프틸, 4-(2,3-디하이드로)-1H-인데닐, 5-(2,3-디하이드로)-1H-인데닐, 5-벤조푸라닐, 4-벤조푸라닐, 6-벤조푸라닐, 7-벤조푸라닐, 5-(2,3-디하이드로)-벤조푸라닐, 4-(2,3-디하이드로)-벤조푸라닐, 6-(2,3-디하이드로)-벤조푸라닐, 7-(2,3-디하이드로)-벤조푸라닐, 4-(1,3-디하이드로)-이소벤조푸란, 5-(1,3-디하이드로)-이소벤조푸란, 4-1H-인돌릴, 5-1H-인돌릴, 6-1H-인돌릴, 7-1H-인돌릴, 4-(2,3-디하이드로)-1H-인돌릴, 5-(2,3-디하이드로)-1H-인돌릴, 6-(2,3-디하이드로)-1H-인돌릴, 7-(2,3-디하이드로)-1H-인돌릴, 4-(1,3-디하이드로)-1H-이소인돌릴, 5-(1,3-디하이드로)-1H-이소인돌릴, 5-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조피라닐, 6-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조피라닐, 7-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조피라닐, 8-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조피라닐, 5-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조피라닐, 6-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조피라닐, 7-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조피라닐, 8-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조피라닐, 5-(1,2,3,4-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 7-(1,2,3,4-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 8-(1,2,3,4-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 5-(1,2,3,4-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 7-(1,2,3,4-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 8-(1,2,3,4-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 5-티에노[2,3-c]피리디닐, 6-티에노[3,2-c]피리디닐, 4-티에노[3,2-c]피리디닐, 7-티에노[2,3-c]피리디닐, 6-티에노[2,3-b]피리디닐, 5-티에노[3,2-b]피리디닐, 5-(2,3-디하이드로)-티에노[2,3-c]피리디닐, 6-(2,3-디하이드로)-티에노[3,2-c]피리디닐, 4-(2,3-디하이드로)-티에노[3,2-c]피리디닐, 7-(2,3-디하이드로)-티에노[2,3-c]피리디닐, 6-(2,3-디하이드로)-티에노[2,3-b]피리디닐, 5-(2,3-디하이드로)-티에노[3,2-b]피리디닐, 6-(1,3-디하이드로)-티에노[3,4-c]피리디닐, 4-(1,3-디하이드로)-티에노[3,4-c]피리디닐, 2-(5,7-디하이드로)-티에노[3,4-b]피리디닐, 6-(3,4-디하이드로)-2H-티오피라노[2,3-c]피리디닐, 6-(3,4-디하이드로)-1H-티오피라노[3,4-c]피리디닐, 7-(3,4-디하이드로)-1H-티오피라노[4,3-c]피리디닐, 7-(3,4-디하이드로)-2H-티오피라노[3,2-c]피리디닐, 5-(3,4-디하이드로)-2H-티오피라노[3,2-c]피리디닐, 5-(3,4-디하이드로)-1H-티오피라노[4,3-c]피리디닐, 8-(3,4-디하이드로)-1H-티오피라노[3,4-c]피리디닐, 8-(3,4-디하이드로)-2H-티오피라노[2,3-c]피리디닐, 7-(3,4-디하이드로)-2H-티오피라노[2,3-b]피리디닐, 2-(5,6-디하이드로)-1H-티오피라노[3,4-b]피리디닐, 2-(5,6-디하이드로)-2H-티오피라노[4,3-b]피리디닐, 6-(3,4-디하이드로)-2H-티오피라노[3,2-b]피리디닐, 5-벤조[b]티오페닐, 4-벤조[b]티오페닐, 6-벤조[b]티오페닐, 7-벤조[b]티오페닐, 5-(2,3-디하이드로)-벤조[b]티오페닐, 4-(2,3-디하이드로)-벤조[b]티오페닐, 6-(2,3-디하이드로)-벤조[b]티오페닐, 7-(2,3-디하이드로)-벤조[b]티오페닐, 4-(1,3-디하이드로)-벤조[c]티오페닐, 5-(1,3-디하이드로)-벤조[c]티오페닐, 5-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조티오피라닐, 6-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조티오피라닐, 7-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조티오피라닐, 8-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조티오피라닐, 5-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조티오피라닐, 6-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조티오피라닐, 7-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조티오피라닐, 8-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조티오피라닐로 구성된 군에서 선택되고;
가장 바람직하게는 3-이소퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 3-(5,6,7,8-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 1-(5,6,7,8-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 2-(5,6,7,8-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 3-(5,6,7,8-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 3-(5,6-디하이드로)-2H-2-피리디닐, 1-(5,6-디하이드로)-2H-2-피리디닐, 2-(5,6-디하이드로)-1H-1-피리디닐, 3-(5,6-디하이드로)-1H-1-피리디닐, 5-푸로[2,3-c]피리디닐, 6-푸로[3,2-c]피리디닐, 4-푸로[3,2-c]피리디닐, 7-푸로[2,3-c]피리디닐, 6-푸로[2,3-b]피리디닐, 5-푸로[3,2-b]피리디닐, 5-(2,3-디하이드로)-푸로[2,3-c]피리디닐, 6-(2,3-디하이드로)-푸로[3,2-c]피리디닐, 4-(2,3-디하이드로)-푸로[3,2-c]피리디닐, 7-(2,3-디하이드로)-푸로[2,3-c]피리디닐, 6-(2,3-디하이드로)-푸로[2,3-b]피리디닐, 5-(2,3-디하이드로)-푸로[3,2-b]피리디닐, 6-(1,3-디하이드로)-푸로[3,4-c]피리디닐, 4-(1,3-디하이드로)-푸로[3,4-c]피리디닐, 2-(5,7-디하이드로)-푸로[3,4-b]피리디닐,6-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[2,3-c]피리디닐, 6-(3,4-디하이드로)-1H-피라노[3,4-c]피리디닐, 7-(3,4-디하이드로)-1H-피라노[4,3-c]피리디닐, 7-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[3,2-c]피리디닐, 5-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[3,2-c]피리디닐, 5-(3,4-디하이드로)-1H-피라노[4,3-c]피리디닐, 8-(3,4-디하이드로)-1H-피라노[3,4-c]피리디닐, 8-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[2,3-c]피리디닐, 7-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[2,3-b]피리디닐, 2-(5,6-디하이드로)-1H-피라노[3,4-b]피리디닐, 2-(5,6-디하이드로)-2H-피라노[4,3-b]피리디닐 및 6-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[3,2-b]피리디닐로 구성된 군에서 선택된 화합물을 포함한다.
화학식 I의 피리미딘-티오알킬 화합물은 일반적으로 및 가장 흔하게는 2-머캡토피리미딘과 적절한 알킬화제, 예를 들면 메실레이트 또는 할라이드와 접촉시켜 제조된다. 예를 들면, 반응식 A를 참고할 수 있다.
R12와 R13이 상이한 경우, 화학식 I의 화합물(및 IA 및 IB)은 라세미 혼합물로서 도시되고 R 및 S 이성질체를 포함하며, 이는 이소프로판올/헥산과 같은 적절한 용매 혼합물로 용출시키는 키랄셀(Chiralcel) OD-H와 같은 키랄 칼럼을 이용하여 HPLC에 의해 라세미 혼합물로부터 분리될 수 있다. 화학식 I(R12와 R13이 상이한 경우)의 R 및 S 이성질체는 적절한 키랄 할라이드(또는 메실레이트) (II)로부터 제조될 수 있다(반응식 B를 참고할 수 있다). 적절한 키랄 할라이드(또는 메실레이트)(II)는 키랄 알콜(IV)로부터 제조된다. 적절한 키랄 알콜(IV)은 (+) 또는 (-)-디이소피노캄페닐클로로보란과 같은 키랄 환원제 또는 당분야에 공지된 다른 키랄 환원제를 이용하여 적절한 케톤(V)으로부터 제조된다. 적절한 키랄 알콜(IV)은 또한 적절한 라세미 아세테이트(VI)를 적절한 효소, 예를 들면 PS-30 아마노 리파아제 또는 캔디다에 실린드라세아(Candidae cylindracea)로부터의 L1754 VII형 또는 당분야에 공지된 다른 효소에 의한 효소적 가수분해에 의해 라세미 알콜(VII)의 분리로부터 수득된다. 적절한 키랄 알콜(IV)은 또한 돼지의 췌장 리파아제 II형과 같은 적절한 효소, 또는 당분야에 공지된 다른 효소를 이용하여 라세미 알콜(VII)을 효소적 에스테르화(예를 들면, 아세틸화 또는 부틸화)시켜 (키랄 (VIII)을 생성) 라세미 알콜(VII)의 분리로부터 수득된다.
화학식 I의 알파-치환된 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 화합물은 실시예 193 내지 291의 화합물을 포함한다. 실시예 230, 231, 233, 234, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 256, 269, 270, 271, 272, 273, 277, 194, 199, 203, 207, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 289, 290, 297, 299, 바람직하게는 237, 238, 239, 246, 289, 290, 297, 299, 가장 바람직하게는 290, 297, 299의 화합물 및 이들의 염(예를 들면 302, 306 및 301)의 항-AIDS화합물이 바람직하다.
화학식 I의 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 화합물은 산 부가 염을 형성하는데, 예를 들면, 메실레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 락테이트, 말리에이트, 말레이트, 숙시네이트, 타르트레이트 등. 다양한 치환체의 일부는 산성이어서 충분한 강도의 염기와 반응시 염기 부가 염을 형성한다. 약학적으로 허용가능한 염은 무기 및 유기 염기 둘다를 포함한다. 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 하기 염기의 염, 예를 들면 하이드록사이드, 암모니아, 트로메타민(THAM; tromethamine), 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올을 포함한다. 적합한 양이온은 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘을 포함한다.
화학식 IA의 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 항-AIDS 화합물은 인간 면역 결핍 바이러스의 복제에 필요한 효소인 바이러스 역전사효소의 저해제로서 유용하고, 따라서 AIDS와 같은 질병의 치료에 유용하다.
인간 레트로바이러스(HRV: human retrovirus)란 용어는 인간 면역결핍 바이러스 I형, 또는 같은 바이러스 과에 속하고 다양한 인간 레트로바이러스와 유사한 생리적 효과를 생성시키는, 당분야의 숙련가들에게 명확한 이의 균주를 나타낸다.
치료받는 환자는 (1) 혈청에 상당한 바이러스 항체 또는 항원이 존재함으로써 판명되는 바와 같은 한가지 이상의 인간 레트로바이러스의 균주에 의해 감염되거나 (2) (a) 파종성 히스토플라스마증, (b) 이소프소리아시스(isopsoriasis), (c) 뉴모시스티스성 폐렴과 같은 기관지 및 폐 칸디다증, (d) 비-호지킨림프종 또는(e) 카포시 육종중 하나와 같은 감염으로 정의되는 증후성 AIDS를 가지며 60세 미만이거나; 또는 말초혈관에서 200/㎣ 미만의 절대 CD4 림프구 수치를 갖는 환자를 포함한다.
화학식 IA의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 적합한 투여 형태는 정제, 캡슐, 현탁액, 용액 및 엘릭시르를 포함한다. 효과량은 약 0.1 내지 약 500mg/kg/일이다. 체중이 70kg인 인간에 대한 전형적인 단위 투여량은 약 10 내지 약 2000mg, 바람직하게는 약 100 내지 약 1000mg이고, 1일당 1 내지 6회 섭취한다.
투여의 정확한 투여량 및 빈도수는 당분야의 숙련가들에게 공지된 바와 같이 사용되는 특정한 화학식 IA의 화합물, 치료되는 특정한 질병, 치료되는 질병의 심각성, 특정한 환자의 연령, 체중, 일반적인 신체 조건, 환자가 섭취하는 다른 약물에 의존하고, 환자의 혈액중의 화학식 IA의 화합물의 혈중치 또는 농도 및/또는 치료되는 특정한 질병에 대한 환자의 반응을 측정하여 보다 정확하게 결정될 수 있다.
HIV 양성이지만, 증후가 없는 환자는 전형적으로는 더 낮은 경구 투여량(약 0.2 내지 약 100mg/kg/일)으로 치료될 것이다. AIDS-연관된 증후군(ARC; AIDS-related complex) 및 AIDS 환자는 전형적으로 더 많은 경구 투여량(약 1 내지 약 500mg/kg/일)으로 치료된다.
본 발명의 화학식 IA의 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 항-AIDS 화합물은 AZT, ddI, ddC와 같은 다른 항바이러스제, 1995년 3월 7일자로 출원된 제 08/400,095 호, Case 4788.1 CP, 1991년 7월 11일자로 공개된 국제 특허 공개 공보제 WO 91/09849 호, 및 1993년 1월 21일자로 공개된 국제 특허 공개 공보 제 WO 93/01181 호에서 개시된 바와 같은 비-뉴클레오사이드 항-AIDS제, 및 프로테아제 저해제와 함께(또는 순차적으로) 사용될 수 있다.
본 발명의 화학식 IA의 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 항-AIDS 화합물의 용도는 인간 면역결핍 바이러스 복제에 필수적인 효소인 바이러스 역전사효소를 저해하는 능력으로 결정될 수 있다. 이 효소는 다른 공지된 세포성 폴리머라아제와 구별되는 특징을 갖는데, 이는 감염되지않은 세포에서는 발견되지않는 독특한 효소이다. 바이러스 역전사효소(야생형)는 문헌[AIDS Virus Reverse Transcriptase defined by high level expression in Escherichia coli, EMBO J. 6:3133-3137(1987)]에 개시된 방법에 따라 제조된 박테리아 클론으로부터의 추출물에서 발견된다. P236L 바이러스 역전사효소는 문헌[PNAS 90: 4713-4717(1993)]에서 수득된다. 이 효소의 저해도는 방사능 전구체가 DNA에 혼입된 양을 결정하는 세포가 없는 분석법에서 측정된다. 문헌[Science, 1125-1129(1981)]의 방법에 따라 제조된 추출물을 저해제, 20mM 디티오트레이톨, 60mM 염화나트륨, 0.05% NP-40, 10mM 염화마그네슘, 50mM 트리스(tris) pH 8.3, 10μM [35S]-표지된 데옥시뉴클레오사이드-5'-트리포스페이트, 10㎍/㎖ RNA 주형(폴리 rC 또는 폴리 rG) 및 5㎍/㎖ DNA 프라이머(올리고 dG 또는 올리고 dT)의 혼합물을 37℃에서 30분 동안 항온처리한다. 방사능-표지된 전구체의 혼입은 반응 혼합물의 일정액을 DE81 페이퍼에 점적하고, 페이퍼를 세척하여 혼입되지않은 전구체를 제거하고, 건조시키고 계수를 결정하여 측정된다. 다양한 분석법(들)의 결과(IC50은 역전사효소 활성(P236L 및 야생형)을 50%로 저해하는데 필요한 약물의 μM 농도를 나타낸다)를 합하고 표 1(P236L) 및 표 2(야생형)에서의 저해율%및/또는 IC50(계산치)로서 나타낸다.
용어 및 약정
하기의 정의 및 설명은 명세서 및 특허청구 범위 둘다를 포함하는 본원에서 사용되는 용어에 관한 것이다.
I. 화학식의 약정 및 변수의 정의
명세서 및 청구범위에서의 다양한 화합물 또는 분자 구조를 나타내는 화학식은 명확하게 정의된 구조적 특징에 추가하여 다양한 치환체를 가질 수 있다. 이들 다양한 치환체는 숫자인 아래첨자를 갖는 글자 또는 글자들, 예를 들면 "Z1" 또는 "Ri"(이때, i는 정수이다)로 정의된다. 이들 다양한 치환체는 1가이거나 2가인데, 즉, 이들은 1 또는 2개의 화학 결합에 의해 화학식에 결합된 기를 나타낸다. 예를 들면, 기 Z1은 화학식 CH3-C(=Z1)H에 결합되는 경우 2가의 변수를 나타낸다. 기 Ri및 Rj는 화학식 CH3-CH2-C(Ri)(Rj)H에 결합되는 경우 1가의 다양한 치환체를 나타낸다. 상기와 같이 화학식이 선형으로 나타나는 경우, 괄호에 포함된 다양한 치환체는 괄호에 포함된 다양한 치환체의 바로 왼쪽의 원자에 결합된다. 2개 이상의 연속적인 다양한 치환체가 괄호에 포함된 경우, 각각의 연속적인 다양한 치환체는 괄호에 포함되지않은 왼쪽의 바로 앞선 원자에 결합된다. 따라서, 상기 화학식에서 Ri및 Rj는 둘다 선행 탄소 원자에 결합된다.
선형으로 도시된 화학식 또는 이들의 일부는 직쇄중의 원자를 나타낸다. 기호 "-"는 일반적으로 쇄중의 2개의 원자사이의 결합을 나타낸다. 따라서, CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3는 2-치환된-1-메톡시프로판 화합물을 나타낸다. 유사한 방식으로, 기호 "="는 이중 결합(예를 들면, CH2=C(Ri)-O-CH3)을 나타내고, 기호 "≡"는 삼중 결합(예를 들면, HC≡C-CH(Ri)-CH2-CH3)을 나타낸다. 카보닐 기는 -CO- 또는 -C(=O)- 둘중 한가지로 나타나는데, -CO-가 단순하기 때문에 바람직하다.
환상(고리) 화합물 또는 분자 단편의 화학식은 선형으로 나타낼 수 있다. 따라서, 화합물 4-클로로-2-메틸피리딘은 N*=C(CH3)-CH=CCl-CH=C*H인 선형으로 나타날 수 있으며, *로 표지된 원자는 서로 결합되어 결과적으로 고리를 형성한다. 유사하게 환상 분자 단편인 4-(에틸)-1-피페라지닐은 -N*=(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2로 나타낼 수 있다.
본원의 임의의 화합물에 대한 경직된 환상(고리) 구조는 경직된 환상 화합물의 각각의 탄소 원자에 결합된 치환체의 고리 면에 대한 배향을 한정한다. 환상 시스템의 일부인 탄소 원자에 결합된 2개의 치환체를 갖는 포화 화합물인 -C(X1)(X2)-의 경우, 2개의 치환체는 고리에 대해 축방향 또는 평행 위치일 수 있고 축/평행 방향이 변화될 수 있다. 그러나, 고리 및 서로에 대한 2개의 치환체의 위치는 고정되어 있다. 치환체중 하나가 종종 평면의 상부 또는 하부(축방향)보다는 고리의 평면에(평행) 위치되면, 하나의 치환체는 항상 다른 치환체의 상부에 위치한다. 이런 화합물을 묘사하는 화학 구조식에서, 다른 치환체(X2)의 "하부"에 위치한 하나의 치환체(X1)는 알파(α) 배위인 것으로 정의되고, 탄소 원자와의 결합선을 절단선, 빗금 또는 점선(즉, 기호 "- - -" 또는 "…")으로 나타낸다. 다른 치환체(X1)의 "상부"에 결합된 상응하는 하나의 치환체(X2)는 베타(β) 배위인 것으로 정의되며 탄소 원자와의 결합은 비절단선으로 도시된다.
다양한 치환체가 2가인 경우, 원자가는 변수의 정의에서 별도로 또는 둘다를 함께 간주할 수 있다. 예를 들면, -C(=Ri)-와 같은 탄소 원자에 결합된 변수는 2가일 수 있고 옥소 또는 케토로 정의될 수 있다(따라서 카보닐 기 (-CO-), 또는 2개의 별개로 결합된 1가의 다양한 치환체 α-Ri-j및 β-Ri-k를 형성한다). 2가 변수인 Ri가 2개의 1가 변수 치환체를 구성하는 것으로 정의되는 경우, 2가 변수를 한정하는데 사용되는 약정은 "α-Ri-j:β-Ri-k"이거나 이의 다른 변형이다. 이런 경우, α-Ri-j및 β-Ri-k는 둘다 탄소 원자에 결합되어 -C(α-Ri-j)(β-Ri-k)-를 수득한다. 예를 들면, 2가 변수인 R6, -C(=R6)-이 2개의 1가 변수 치환체를 구성하는 것으로 정의되는 경우, 2개의 1가 변수 치환체는 α-R6-1:β-R6-2, ....... α-R6-9:β-R6-10등이고,-C(α-R6-1)(β-R6-2)-, ...... -C(α-R6-9)(β-R6-10)- 등 이다. 또한, 2가 변수인 R11, -C(=R11)-의 경우, 2개의 1가 변수 치환체는 α-R11-1:β-R11-2이다. 별개의 α및 β배위가 존재하지않는 고리 치환체의 경우(예를 들면, 고리중의 탄소 이중결합의 존재에 기인한다), 및 고리의 일부가 아닌 탄소 원자에 결합된 치환체의 경우 상기 약정을 여전히 사용할 수 있지만, α및 β표기는 생략된다.
2가 변수가 2개의 별개의 1가 변수 치환체로서 정의되는 것처럼, 2개의 별개의 1가 변수 치환체가 함께 2가 변수를 형성하는 것으로 정의될 수 있다. 예를 들면, 화학식 -C1(Ri)H-C2(Rj)H-(C1및 C2는 각각 임의로 제 1 및 제 2 탄소로 정의된다)에서, Ri및 Rj는 함께 (1) C1과 C2사이의 제 2 결합 또는 (2) 옥사(-O-)와 같은 2가 기 및 에폭사이드로 개시되는 화학식을 형성하는 것으로 정의될 수 있다. Rj및 Rj가 함께 보다 복잡한 전체, 예를 들면 기 -X-Y-를 형성하는 경우, 전체의 배위는 상기 화학식에서 C1이 X에 결합되고 C2가 Y에 결합되도록 한다. 따라서, 약정에 따르면, ".... Ri및 Rj가 함께 -CH2-CH2-O-CO-를 형성하는 ...."은 카보닐이 C2에 결합된 락톤을 의미한다. 그러나, ".... Ri및 Rj가 함께 -CO-O-CH2-CH2-를 형성하는 ...."은 카보닐이 C1에 결합된 락톤을 의미한다.
다양한 치환체의 탄소 원자 함량은 2가지 방법중 한가지로 명시된다. 첫 번째 방법은 "C1-C4"와 같이 변수의 전체 이름에 접두사를 사용하는 것으로, 이때 "1"및 "4"는 둘다 변수의 최소 및 최대의 탄소수를 나타내는 정수이다. 접두사는 간격에 의해 변수로부터 분리된다. 예를 들면, "C1-C4알킬"은 탄소수 1 내지 4의 알킬(달리 명시되지않은 경우 그의 이성질체를 포함한다)을 나타낸다. 이 단일 접두사가 주어지면, 접두사는 정의된 변수의 전체 탄소 원자 함량을 의미한다. 따라서 C2-C4알콕시카보닐은 n이 0, 1 또는 2인 기 CH3-(CH2)n-O-CO-를 의미한다. 두 번째 방법에 의하면, 정의의 각 부분의 탄소 원자 함량은 "Ci.....Cj"를 괄호안에 넣고 정의의 일부분이 정의되는 바로 앞에(사이 간격이 없음) 위치시켜 명시된다. 이 선택적인 약정에 의하면 (C1-C3)알콕시카보닐은 C2-C4알콕시카보닐과 동일한 의미를 갖는데, 이는 "C1-C3"이 알콕시 기의 탄소 원자 함량만을 의미하기 때문이다. C2-C6알콕시알킬 및 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬 둘다가 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시알킬 기를 유사하게 의미하지만, 전자의 정의에서 알콕시 또는 알킬 부분이 단독으로 4 내지 5의 탄소수를 가질 수 있는 반면, 후자의 정의에서 이들 기들은 각각 3의 탄소수를 가질 수 있으므로 이 두 정의는 상이하다.
청구 범위가 상당히 복잡한 (환상) 치환체를 함유하는 경우, 문단의 말미에 특정한 치환체의 이름/명명이 (괄호)에 언급될 것이며, 이는 특정한 치환체의 화학적 구조식을 또한 개시하는 반응식들중 하나의 동일한 이름/명명에 상응할 것이다.
II. 정의
모든 온도는 섭씨이다.
TLC(thin-layer chromatography)는 박층 크로마토그래피를 의미한다.
크로마토그래피는 실리카 겔상의 중간압 크로마토그래피를 의미한다.
THF(tetrahydrofuran)는 테트라하이드로푸란을 의미한다.
TBDMS(tert-butyldimethylsilyl)는 t-부틸디메틸실릴을 의미한다.
염수는 포화 염화나트륨 수용액을 의미한다.
NMR[nuclear(proton) magnetic resonance spectroscopy]은 핵(양성자) 자기 공명 분광학을 의미하고, 화학적 변이는 테트라메틸실란으로부터의 하향장 ppm(δ )으로 보고된다.
IR(infrared spectroscopy)은 적외선 분광학을 의미한다.
-Φ는 페닐(C6H5)을 의미한다.
MS(mass spectrometry)는 m/e 또는 질량/전하 단위로서 표현되는 질량 분광학을 의미한다. [M+H]+는 원종의 양이온에 수소 이온을 더한 것을 의미한다. EI(electron impact)는 전자 충격을 의미한다. CI(chemical ionization)는 화학적 이온화를 의미한다. FAB(fast atom bombardment)는 빠른 원자 충격을 의미한다.
에테르는 디에틸 에테르를 의미한다.
할로는 할로겐 원자(-Cl, -Br, -F 또는 -I)를 의미한다.
약학적으로 허용가능한은 그의 성질 및/또는 물질이 약리학/독성학적인 관점에서 환자에게 허용가능하고, 조성, 배합, 안정성, 환자 수용성 및 생활성의 물리적/화학적 측면에서 약학 화학적으로 제조하는 것이 허용가능함을 의미한다.
피리디닐은 IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry) 명명법에 의해 정의된 바와 같은 피리딜 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 2-피리딜(2-위치에서 치환된 피리딘 고리)이다.
용매 쌍이 사용되는 경우, 사용되는 용매의 비율은 체적/체적(v/v)이다.
HIV는 HIV-1(야생형 및/또는 그의 약물 내성 돌연변이, 예를 들면 M41L, K65N, K67L, K70R, L74V, V75T, A98G, L100I, K103E, K103N, K103Q, V106A, V108I, E138K, V179D, V179E, Y181C, Y188H, Y188L, G190A, T215Y, T215F, K219Q, K219E, P236L 및 K238T)을 의미한다.
치료는 HIV 바이러스의 저해를 의미하는데 감염된 환자에 따라 상이할 것이다. HIV 양성(감염됨)이지만 증상이 없는 환자의 경우, 화학식 IA의 피리미딘-티오알킬 유도체는 증상이 개시되는 것을 지연 또는 예방할 것이다. HIV 양성이고 증상이 있으며 예비-AIDS 또는 ARC 환자인 환자의 경우, 화학식 IA의 피리미딘-티오알킬 유도체는 "AIDS의 완전한 발병"의 개시를 지연 또는 예방할 것이다. "완전히 발병한 AIDS"를 앓는 환자의 경우, 화학식 IA의 피리미딘-티오알킬 및 알킬 에테르 유도체는 이들 환자의 생존 기간을 연장시킨다.
화학식 I의 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 화합물(및 화학식 IA 및/또는 IB)은 알파-치환된 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 화합물을 포함한다. "피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 화합물" 및 "피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 항-AIDS 화합물"은 달리 명시되지않으면 "알파-치환된 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 화합물" 및 "알파-치환된 피리미딘-티오알킬 및 알킬 에테르 항-AIDS 화합물"을 포함한다.
더 이상의 가공없이, 당분야의 숙련가들은 상기 기술된 기술내용을 사용하여 본 발명을 완전히 실행할 수 있다. 하기 상세한 실시예는 본 발명의 다양한 화합물을 제조하는 방법 및/또는 본 발명의 다양한 공정을 수행하는 방법을 개시하며 어떤 방식으로든 상기 개시내용을 한정하려는 것은 아니다. 당분야의 숙련가들은 반응물 및 반응 조건 둘다에서의 공정 및 기술을 적절히 변형시킬 수 있음을 쉽게 인식할 것이다.
실시예 1: 4-아미노-6-하이드록시-2-(2,6-디플루오로페닐-메틸티오)-피리미딘(화합물 번호 1)의 제조
Figure pct00008
4-아미노-6-하이드록시-2-머캡토피리미딘 모노하이드레이트(1.61g, 10.0mmol)를 50% 에탄올(10㎖)에 현탁시킨 후 고형 수산화 나트륨(440mg, 11.0mmol)으로 처리하고 고형물이 용해될 때까지 교반시킨다. 2,6-디플루오로-벤질 브로마이드(2.17g, 10.5mmol)를 첨가하고 반응물을 1.5시간 동안 환류 가열시킨다. 22℃로 냉각시킨 후고형물을 수집하고 물로 세척한 후 공기 건조시킨다. 표제 화합물을 에탄올로부터 재결정화한다. 융점 245-246℃.
적절한 할라이드를 사용하는 점을 제외하고는 결정적인 변화없이 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 하기 화합물을 합성한다:
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
실시예 34: 4-아미노-6-클로로-2-(2,6-디플루오로페닐메틸티오)-피리미딘(화합물 번호 34)의 제조
Figure pct00013
4-아미노-6-하이드록시-2-(2,6-디플루오로페닐메틸티오)피리미딘(1.33g, 4.94mmol; 화합물 번호 1) 및 2-피콜린(0.5㎖)을 환류 POCl3(6㎖)에서 하룻밤동안 가열시킨다. 진공에서 과량의 용매를 제거한 후 잔사를 얼음으로 처리한 후 30분 동안 환류시킨다. 수성층을 따라낸 후 잔사를 과량의 NH4OH로 처리하고 30분 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후 고형물을 수집하고 물로 세척한 후 톨루엔으로부터 재결정화한다. 융점 154℃.
적절한 하이드록시 피리미딘으로 시작하는 점을 제외하고는 결정적인 변화없이 실시예 34의 일반적인 방법에 따라 하기 화합물을 합성한다:
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
실시예 67: 4-아미노-6-클로로-2-(3-브로모페닐메틸설피닐)-피리미딘(화합물 번호67)의 제조
Figure pct00018
메틸렌 클로라이드(10㎖)중의 4-아미노-6-클로로-2-(3-브로모페닐메틸티오)-피리미딘(165mg, 0.5mmol; 화합물 번호 43)을 50% mCPBA(172mg, 0.50mmol)로 처리하고 17시간 동안 교반시킨다. 고형물을 여과시켜 수집하고 에테르로 세척하고 건조시킨다. 융점 216-217℃.
실시예 67의 방법에 따르고 결정적인 변화 없이 4-아미노-6-클로로-2-(2-나프틸메틸티오)-피리미딘(화합물 번호 59)으로 출발하여 화합물 4-아미노-6-클로로-2-(2-나프틸메틸설피닐)-피리미딘(화합물 번호 68)을 제조한다. 융점 222-223℃.
실시예 69: 4-아미노-6-클로로-2-(3-브로모페닐메틸설포닐)-피리미딘(화합물 번호 69)의 제조
아세트산(5㎖)중의 4-아미노-6-클로로-2-(3-브로모페닐메틸티오)-피리미딘(660mg, 2.0mmol; 화합물 번호 43)을 30% H2O2(1㎖)로 처리하고 실온에서 72시간 동안 교반시킨다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물, 포화 NaHCO3및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 진공에서 농축시킨다. 물질을 1:1 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 정제한다. 융점 191-192℃.
실시예 70: 4-아미노-5-브로모-6-클로로-2-(2-나프틸메틸티오)-피리미딘(화합물 번호 70)의 제조
4-아미노-6-클로로-2-(2-나프틸메틸티오)-피리미딘(302mg, 1.0mmol; 화합물 번호 59) 및 NaHCO3(100mg, 1.2mmol)을 50% 메탄올(3㎖)에 용해시키고 메탄올중의 브롬 용액(0.92M, 1.2㎖, 1.1mmol)으로 적가 처리한다. 반응물을 포화 NaHSO3로 탈색시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 분획을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 진공에서 농축시킨다. 물질을 15:85 에틸 아세테이트/헥산을 이용하여 크로마토그래피하여 정제한다. 융점 158℃.
실시예 70의 일반적인 방법에 따라 결정적인 변화없이, 4-아미노-6-클로로-2-(2-피리딜메틸티오)-피리미딘(화합물 번호 55)으로부터 4-아미노-5-브로모-6-클로로-2-(2-피리딜메틸티오)-피리미딘(화합물 번호 71)을 제조한다. 융점 119-120℃.
실시예 72: 4,6 디하이드록시-2-(페닐메틸티오)-피리미딘의 제조
에탄올(52㎖)중의 티오바비튜산(5.22g, 36.2mmol)을 3.25M NaOH(11.1㎖, 36.2mmol)로 처리하고 혼합물을 30분 동안 환류 가열시킨다. 반응 혼합물을 간단하게 냉각시킨 후 벤질 브로마이드(4.3㎖, 36.2mmol)를 첨가하고 용액을 1시간 동안 환류 가열시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축시켜 결과로 생성된 백색 고형물을 여과시켜 찬 H2O 및 이어서 찬 에탄올로 세척한다. 융점 320℃ 이상
적절한 디하이드록시 피리미딘 티온으로 시작하는 점을 제외하고는 결정적인변화없이 실시예 72의 일반적인 방법에 따라 하기 화합물을 합성한다:
Figure pct00019
실시예 78: 4,6-디클로로-2-(벤질티오)-피리미딘(화합물 번호 78)의 제조
2-(벤질티오)-4,6-디하이드록시피리미딘(5.95g, 25.4mmol: 화합물 번호 72)을 POCl3(26㎖)으로 처리하고 2시간 동안 환류 가열시킨다. 반응물을 냉각시키고 과량의 POCl3를 진공에서 증류하여 제거한다. 뜨거운 잔사를 얼음에 붓고 수성층을 고형 NaOH를 이용하여 pH 7 내지 8로 중화시킨다. 수용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 합한 유기 물질을 희석 NaOH 및 염수로 세척한 후 MgSO4를 이용하여 건조시킨다. 용액을 여과시켜 진공에서 농축한 후 증류시켜 정제하여 표제 화합물을 수득한다. BP(0.2mmHg) 155-160℃.
Figure pct00020
적절한 디하이드록시 피리미딘으로 시작하는 점을 제외하고는 결정적인 변화없이 실시예 78의 일반적인 방법에 따라 하기 화합물을 합성한다:
Figure pct00021
실시예 84: 4-피페리도-6-클로로-2-(벤질티오)-피리미딘(화합물 번호 84)의 제조
4,6-디클로로-2-(벤질티오)-피리미딘(261mg, 0.96mmol; 화합물 번호 78)을 메틸렌 클로라이드(3㎖)에 용해시키고 트리에틸 아민(0.17㎖, 1.20mmol) 및 피페리딘(0.10㎖, 1.06mmol)으로 처리하고 실온에서 60시간 동안 교반시킨다. 반응물을 포화 NH4Cl로 급냉시키고 포화 NaHCO3로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 1:3 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 시료를 정제한다. 융점 85-86℃.
적절하게 치환된 아민으로 시작하는 점을 제외하고는 결정적인 변화없이 실시예 84의 일반적인 방법에 따라 하기 화합물을 합성한다:
Figure pct00022
4,6-디클로로-5-메톡시-2-(2-나프틸메틸티오)-피리미딘(1.40g, 4.0mmol; 화합물 번호 79)을 아세토니트릴(10㎖)에 용해시키고 농축 수산화 암모늄(2㎖)로 처리한 후 밀봉된 튜브에서 2.5시간 동안 120℃로 가열시킨다. 냉각시킨 후에, 생성물을 여과시켜 물로 세척한 후 건조시킨다. 융점 115-117℃.
실시예 89의 일반적인 방법을 따르고 결정적인 변화없이 적절한 디클로로피리미딘으로 시작하여 하기 화합물을 합성한다.
Figure pct00023
실시예 94: 4-아미노-2-(2-피리딜메틸티오)-피리미딘(화합물 번호 94)의 제조
4-아미노-2-머캡토피리미딘(0.40g, 3.15mmol)을 에탄올(2㎖)에 슬러리화하고 3.25M NaOH(2.0㎖, 6.5mmol)을 첨가한다. 용액을 10분 동안 환류 가열시키고 22℃로 냉각시킨 후 2-피콜릴 클로라이드*HCl(0.49g, 2.98mmol)을 첨가한다. 용액을 15분 동안 추가로 환류 가열시킨다. 용액을 냉각시키고 진공에서 농축시킨다. 잔사를 1N HCl에 용해시키고 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 혼합물을 NaOH를 이용하여 pH 8로 중화시키고 수성층을 분리시키고 에틸 아세테이트로 2회 세척한다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3, 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 융점 133-134℃.
적절한 티올로 시작하는 점을 제외하고는 결정적인 변화없이 실시예 94의 일반적인 방법에 따라 하기 화합물을 합성한다:
Figure pct00024
실시예 102: (화합물 번호 102) 4-아미노-6-클로로-2-(Z-스티릴티오)-피리미딘
실시예 103: 4-아미노-6-클로로-2-(1-나프틸메틸옥시)-피리미딘의 제조
0℃에서 1-나프탈렌메탄올(227mg, 1.44mmol)을 무수 THF(4㎖)중의 50% 수소화 나트륨(69mg, 1.44mmol)의 슬러리에 첨가한다. 30분 동안 교반시킨 후에 4-아미노-2,6-디클로로피리미딘(157mg, 0.96mmol)을 첨가하고 22℃에서 72시간 동안 교반시킨다. 용액을 포화 NH4Cl로 급냉시키고 진공에서 농축시킨다. 잔사를 메틸렌클로라이드에 용해시키고 3배의 포화 NaHCO3로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과시켜 진공에서 농축시킨다. 시료를 1:2 에틸 아세테이트/헥산을 이용하여 크로마토그래피하고 헵탄/톨루엔으로부터 재결정화하여 정제한다. 융점 160-161℃.
적절한 알콜로 시작하는 점을 제외하고는 결정적인 변화없이 실시예 103의 일반적인 방법에 따라 하기 화합물을 합성한다:
Figure pct00025
실시예 108: 4-아미노-6-클로로-2-(3-하이드록시페닐메틸티오)-피리미딘의 제조
4-아미노-6-클로로-2-(3-메톡시페닐메틸티오)-피리미딘(36mg, 0.128mmol; 화합물 번호 39)을 메틸렌 클로라이드(0.25㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각시키고 BBr3의용액(0.32㎖, 0.32mmol, 메틸렌 클로라이드중의 1M)으로 처리한다. 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반시킨 후 2시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후에 반응물을 물로 급냉시키고 30분 동안 추가로 환류시킨다. 냉각시키면서 고형물을 수집하고 에탄올/물로부터 재결정화하여 정제한다. 융점 147.5-148.5℃.
실시예 109: 4-아미노-6-클로로-2-(3-이소프로폭시페닐메틸티오)-피리미딘(화합물 번호 108)의 제조
4-아미노-6-클로로-2-(3-하이드록시페닐메틸티오)-피리미딘(135mg, 0.50mmol; 화합물 번호 108)을 실온에서 DMSO(2.5㎖)중의 KOH(280mg, 5mmol)의 용액에 첨가한다. 2-브로모프로판(615mg, 5mmol)을 첨가하고 반응물을 하룻밤동안 교반시킨 후 물에 붓는다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 MgSO4로 건조시키고 여과시켜 진공에서 농축시킨다. 시료를 1:3 에틸 아세테이트/헥산을 이용하여 크로마토그래피하여 정제한다. 융점 71℃.
실시예 110: 4-아미노-6-클로로-2-티오-피리미딘(화합물 번호 110)의 제조
4-아미노-6-클로로-2-(4-메톡시페닐메틸티오)-피리미딘(11.0g, 39.15mmol; 화합물 번호 93) 및 트리플루오로아세트산(84㎖)을 20시간 동안 환류 가열시킨 후 과량의 용매를 진공 제거한다. 시료를 클로로포름으로 연마한 후 에테르와 함께 교반시키고 여과한다. 고형물을 에테르로 세척한 후 공기 건조시킨다. 융점 320℃ 이상.
실시예 110A: 4-아미노-6-클로로-2-티오-피리미딘 메실레이트 염(화합물 번호110A)의 제조, 4-아미노-6-클로로-2-머캡토피리미딘 메실레이트
실온에서 160㎖의 메틸렌 클로라이드중의 4-아미노-6-클로로-2-(4-메톡시페닐메틸티오)피리미딘(10.0g, 33.22mmol)의 현탁액을 즉시 메탄설폰산(31.89g, 332.2mmol, 10당량)으로 처리한다. TLC 분석이 출발 물질이 없음을 나타낸 후(약 50분), 1280㎖의 디에틸 에테르를 초기에 적가한다. 백색 고형물의 체적이 상당히 풍부해짐에 따라 남아있는 Et2O를 상당히 빨리 첨가한다. 현탁액을 하룻밤동안 교반시키고 물질을 여과시켜 수집하고 디에틸 에테르로 세척하여 8.62g의 표제 화합물을 수득한다. 융점: 166-167℃. 분석: C5H8ClN3O3S2.4.94% H2O에 대한 계산치: C, 23.22; H, 3.16; N, 16.25. 실측치: C, 23.48; H, 3.25; N, 15.70.
실시예 111: 4-아미노-6-클로로-2-[2-(4-클로로)피리딜메틸티오]-피리미딘(화합물 번호 111)의 제조
에탄올(1.5㎖)중의 4-아미노-6-클로로-2-티오-피리미딘(화합물 번호 110; 614mg, 2.38mmol)을 3.25M NaOH(1.47㎖, 4.8mmol)로 처리하고 혼합물을 50℃로 가온시킨다. 4-클로로-2-클로로메틸 피리딘을 첨가하고 용액을 1시간 동안 가온 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축시키고 결과로 생성된 고형물을 여과시켜 물 및 이어서 찬 에탄올로 세척한다. 융점 195℃.
적절한 클로로메틸아렌으로 시작하는 점을 제외하고는 결정적인 변화없이 실시예 111의 방법에 따라 하기 화합물을 합성한다:
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
실시예 163: 4-아미노-6-클로로-2-[2-(4-카복스아미도)-피리딜메틸티오]-피리미딘(화합물 번호 163)의 제조
4-아미노-6-클로로-2-[2-(4-카보메톡시)피리딜메틸티오]-피리미딘(100mg, 0.32mmol) 및 새로 증류된 포름아미드(48mg, 1.06mmol)를 THF(0.5㎖)에 용해시키고 용액을 환류 가열시킨다. 나트륨 메톡사이드(25%, 24㎕, 0.107mmol)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 반응물을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과한 후 진공에서 농축시킨다. 결과로 생성된 고형물을 아세톤으로 연마한다. 융점 191-192℃.
실시예 164: 4-아미노-6-클로로-2-[2-(4-하이드록시메틸)-피리딜메틸티오]-피리미딘(화합물 번호 164)의 제조
리튬 알루미늄 수소화물(12mg, 0.32mmol)을 THF(1㎖)중에 현탁시키고 0℃로 냉각시킨다. 그런 다음, 슬러리를 THF(0.5㎖)중의 4-아미노-6-클로로-2-[2-(4-카보메톡시)피리딜메틸티오]-피리미딘(100mg, 0.32mmol)의 용액으로 처리한다. 용액을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반시킨다. 반응물을 물(1방울), 1N NaOH(1방울) 및 물(3방울)로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 반응물을 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 결과로 생성된 고형물을 에틸 아세테이트로 연마한다. 융점 117-118℃
적절한 4-아미노-6-클로로-2-[2-(4-치환된)-피리딜메틸티오]-피리미딘으로 시작하는 점을 제외하고는 결정적인 변화없이 실시예 70의 일반적인 방법에 따라 하기 화합물들을 합성한다:
Figure pct00031
적절한 클로로메틸아렌으로 시작하는 점을 제외하고는 결정적인 변화없이 실시예 111의 방법에 따라 하기 화합물을 합성한다:
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
적절한 디하이드록시 피리미딘 티온으로 시작하는 점을 제외하고는 결정적인 변화없이 실시예 72의 일반적인 방법에 따라 하기 화합물들을 합성한다:
실시예 190: (화합물 번호 190) 4,6-디하이드록시-5-플루오로-2-[2-(4-클로로)피리딜메틸티오]피리미딘
Figure pct00035
적절한 디하이드록시 피리미딘으로 시작하는 점을 제외하고는 결정적인 변화없이 실시예 78의 일반적인 방법에 따라 하기 화합물들을 합성한다:
실시예 191: (화합물 번호 191) 4,6-디클로로-5-플루오로-2-[2-(4-클로로)피리딜메틸티오]피리미딘
Figure pct00036
실시예 193: (E)-4-[(4-아미노-6-클로로-2-피리미디닐)티오]-2-부텐산 메틸 에스테르(화합물 번호 193)
4-아미노-6-클로로-2-머캡토피리미딘 메실레이트(0.30g, 1.16mmol)를 주위 온도에서 3.25N 수산화 나트륨(2㎖) 및 에탄올(1㎖)에 용해시킨 후 메틸 4-브로모크로토네이트(0.16㎖, 1.40mmol)를 첨가한다. 반응물을 2 내지 15시간 동안 교반시키고 과량의 물로 급냉시키고 메틸렌 클로라이드(2x25㎖)로 추출한다. 추출물을 혼합하고 염수(25㎖)로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시키고 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 화합물(화합물 번호 193)을 수득한다. 융점 146-149℃
실시예 194: (E)-N,N-디에틸-4-[(4-아미노-6-클로로-2-피리미디닐)티오]-2-부텐아미드(화합물 번호 194)
에테르(20㎖)중의 4-클로로크로토닐 염화물(1.36g, 9.80mmol)을 -15℃에서 불꽃으로 건조시킨 플라스크내 에테르(5㎖)중의 디에틸아민과 합한다. 반응물을 주위 온도로 가온시키고 1 내지 2 시간 동안 교반시키고 물(30㎖)로 급냉시키고 에틸 아세테이트(2x30㎖)로 추출하고 염수(30㎖)로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 조질 4-클로로-N,N-디에틸크로톤아미드를 수득한다.
시스/트랜스-1,3-디클로로-2-부텐 대신 조질 4-클로로-N,N-디에틸크로톤아미드(1.72g, 9.80mmol)를 사용하는 점을 제외하고는 결정적인 변화없이 실시예 193의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다. 융점 143-145℃.
실시예 195: (E)-4-메틸-1-[4-[(4-아미노-6-클로로-2-피리미디닐)티오)]-1-옥소-2-부테닐]피페라진(화합물 번호 195)
디에틸아민 대신 1-메틸피페라진(2.15g, 21.50mmol)을 사용하는 점을 제외하고는 결정적인 변화없이 실시예 194의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다. 융점 155-156℃.
실시예 196: (E)-N-에틸-4-[(4-아미노-6-클로로-2-피리미디닐)티오]-2-부텐아미드(화합물 번호 196)
디에틸아민 대신 에틸아민(0.73g, 16.17mmol)을 사용하는 점을 제외하고는 결정적인 변화없이 실시예 194의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다. 융점 160-161℃.
실시예 197: (E)-1-[4-[(4-아미노-6-클로로-2-피리미디닐)티오]-1-옥소-2-부테닐]피페리딘(화합물 번호 197)
디에틸아민 대신 피페리딘(1.38g, 16.17mmol)을 사용하는 점을 제외하고는 결정적인 변화없이 실시예 194의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다. 융점 159-163℃.
실시예 198: (E)-4-[4-[(4-아미노-6-클로로-2-피리미디닐)티오]-1-옥소-2-부테닐]모르폴린(화합물 번호 198)
디에틸아민 대신 모르폴린(1.41g, 16.17mmol)을 사용하는 점을 제외하고는 결정적인 변화없이 실시예 194의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다. 융점 154-157℃.
실시예 199: (E)-1-[4-[(4-아미노-6-클로로-2-피리미디닐)티오]-1-옥소-2-부테닐]피롤리딘(화합물 번호 199)
디에틸아민 대신 피롤리딘(1.15g, 16.17mmol)을 사용하는 점을 제외하고는 결정적인 변화없이 실시예 194의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다. 융점 178-180℃.
실시예 200: (E)-N-메틸-N-페닐-4-[(4-아미노-6-클로로-2-피리미디닐)티오]-2-부텐아미드(화합물 번호 200)
디에틸아민 대신 N-메틸아닐린(2.13g, 21.56mmol)을 사용하는 점을 제외하고는 결정적인 변화없이 실시예 194의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다. 융점 152-154℃.
실시예 201: (E)-N-알릴-N-메틸-4-[(4-아미노-6-클로로-2-피리미디닐)티오]-2-부텐아미드(화합물 번호 201)
디에틸아민 대신 N-메틸알릴아민(1.15g, 16.17mmol)을 사용하는 점을 제외하고는 결정적인 변화없이 실시예 194의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다. 융점 140-142℃.
실시예 202: (E)-N,N-디프로필-4-[(4-아미노-6-클로로-2-피리미디닐)티오]-2-부텐아미드(화합물 번호 202)
-15℃에서 에테르(10㎖)중의 4-클로로크로토닐 염화물(1.02g, 7.35mmol)을 불꽃으로 건조시킨 플라스크내 에테르(5㎖)중의 디프로필아민(1.64g, 16.17mmol)과 합한다. 반응물을 주위 온도로 가온시키고 1 내지 2시간 동안 교반시키고 물(30㎖)로 급냉시키고 에틸 아세테이트(2x30㎖)로 추출하고 염수(30㎖)로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 실리카 겔(230 내지 400 메쉬, 100㎖)상에서 헥산/에틸 아세테이트(60/40)로 용출시켜 크로마토그래피한다. 적절한 분획(Rf= 0.53, TLC, 헥산/에틸 아세테이트, 25/75)을 합하고 진공에서 농축시켜 4-클로로-N,N-디프로필크로톤아미드를 수득한다. 4-아미노-6-클로로-2-머캡토피리미딘 메실레이트(0.30g, 1.16mmol)를 주위 온도에서 DMF(5㎖) 및 수소화 나트륨(0.06g, 2.55mmol)에 용해시킨 후 4-클로로-N,N-디프로필크로톤아미드(0.23g, 1.13mmol)를 첨가한다. 반응물을 2 내지 15시간 동안 교반시키고 과량의 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트(3x20㎖)로 추출한다. 추출물을 합하고 염수(20㎖)로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시키고 실리카 겔(230 내지 400 메쉬, 100㎖)상에서 헥산/에틸 아세테이트(60/40)로 용출시켜 크로마토그래피한다. 적절한 분획(Rf= 0.40, TLC, 헥산/에틸 아세테이트, 25/75)을 합하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점 139-142℃.
실시예 203: (E)-N-에틸-N-메틸-4-[(4-아미노-6-클로로-2-피리미디닐)티오]-2-부텐아미드(화합물 번호 203)
디프로필아민 대신 N-에틸메틸아민(0.87g, 14.70mmol)을 사용하는 점을 제외하고는 결정적인 변화없이 실시예 202의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다. 융점 170-172℃.
실시예 204: (E)-N,N-디메틸-4-[(4-아미노-6-클로로-2-피리미디닐)티오]-2-부텐아미드(화합물 번호 204)
디프로필아민 대신 디메틸아민(0.50g, 11.03mmol)을 사용하는 점을 제외하고는 결정적인 변화없이 실시예 202의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다. 융점 173-176℃.
실시예 205: (E)-N,N-디에틸-4-옥소-2-펜텐아미드
-15℃로 냉각시킨 에테르중의 (E)-4-옥소-2-펜테노일 염화물(1.16g, 8.76mmol)을 함유한 불꽃으로 건조시킨 플라스크에 에테르(5㎖)중의 디에틸아민(1.41g, 19.28mmol)을 첨가하고 주위 온도로 가온시키면서 2시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공에서 제거하고 실리카 겔(230 내지 400 메쉬, 100㎖)상에서 헥산/에틸 아세테이트(75/25)로 용출시켜 크로마토그래피한다. 적절한 분획(Rf= 0.31, TLC, 헥산/에틸 아세테이트, 25/75)을 합하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00037
실시예 206: (E)-N,N-디에틸-4-하이드록시-2-펜텐아미드
0℃로 냉각시킨 메탄올(10㎖)중의 (E)-N,N-디에틸-4-옥소-2-펜텐아미드(0.73g, 4.31mmol)에 나트륨 보로하이드라이드(0.18g, 4.75mmol)를 질소하에서 첨가하고 30분 동안 교반시킨 후 과량의 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트(3x50㎖)로 추출한다. 유기 추출물을 합하고 염수(50㎖)로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00038
실시예 207: (E)-N,N-디에틸-4-[(4-아미노-6-클로로-2-피리미디닐)티오]-2-펜텐아미드(화합물 번호 207)
불꽃으로 건조시킨 플라스크내 -15℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드중의 (E)-N,N-디에틸-4-하이드록시-2-펜텐아미드(0.67g, 3.93mmol)에 디클로로트리페닐포스포란(1.40g, 4.33mmol)을 첨가한다. 반응물을 주위 온도로 가온시키고 얼음(10㎖)을 첨가하여 급냉시키고 메틸렌 클로라이드(3x20㎖)로 추출하고 염수(30㎖)로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시키고 실리카 겔(230 내지 400 메쉬, 100㎖)상에서 헥산/에틸 아세테이트(75/25)로 용출시켜 크로마토그래피한다. 적절한 분획(Rf= 0.48, TLC, 헥산/에틸 아세테이트, 25/75)을 합하고 진공에서 농축시켜 (E)-4-클로로-N,N-디에틸-2-꿴텐아미드를 수득한다. 4-아미노-6-클로로-2-머캡토피리미딘 메실레이트(0.56g, 2.19mmol)를 DMF(4㎖) 및 수소화 나트륨(0.12g, 4.82mmol)에 주위 온도에서 용해시킨 후 (E)-4-클로로-N,N-디에틸-2-펜텐아미드(0.41g, 2.19mmol)를 첨가한다. 반응물을 15시간 동안 교반시키고 과량의 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트(3x25㎖)로 추출한다. 추출물을 합하고 염수(25㎖)로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시키고 실리카 겔(230 내지 400 메쉬, 100㎖)상에서 헥산/에틸 아세테이트의 농도 구배(80/20 내지 60/40)로 용출시켜 크로마토그래피한다. 적절한 분회(Rf= 0.27, TLC, 헥산/에틸 아세테이트, 25/75)을 합하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점 152-153℃.
실시예 208: (E)-4-[(4-아미노-6-클로로-2-피리미디닐)티오]-3-메틸-2-부텐산 메틸에스테르(화합물 번호 208)
불꽃으로 건조시킨 플라스크내 -15℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드중의 (E)-4-하이드록시-3-메틸-2-부텐산 메틸 에스테르(0.75g, 5.76mmol)에 디브로모트리페닐포스포란(2.68g, 6.34mmol)을 첨가한다. 반응물을 -15 내지 0℃에서 2시간 동안 교반시키고 얼음(10㎖)을 첨가하여 급냉시키고 메틸렌 클로라이드(2x10㎖)로 추출하고 염수(10㎖)로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시키고 실리카 겔(230 내지 400 메쉬, 100㎖)에서 헥산/에틸 아세테이트(95/5)로 용출시켜 크로마토그래피한다. 적절한 분획을 합하고 진공에서 농축시켜 (E)-4-클로로-3-메틸-2-부텐산 메틸 에스테르를 수득한다. 4-아미노-6-클로로-2-머캡토피리미딘 메실레이트(0.30g, 1.16mmol)를 DMF(4㎖) 및 수소화 나트륨(0.06g, 2.56mmol)에 주위 온도에서 용해시킨 후 (E)-4-브로모-3-메틸-2-부텐산 메틸 에스테르(0.22g, 1.16mmol)를 첨가한다. 반응물을 15시간 동안 교반시키고 과량의 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트(3x20㎖)로 추출한다. 추출물을 합하고 염수(20㎖)로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시키고 실리카 겔(230 내지 400 메쉬, 100㎖)상에서 헥산/에틸 아세테이트(80/20)로 용출시켜 크로마토그래피한다. 적절한 분획(Rf= 0.43, TLC, 헥산/에틸 아세테이트, 50/50)을 합하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점 134-136℃.
실시예 209: (E)-4-[(4-아미노-6-클로로-2-피리미디닐)티오]-3-메틸-2-펜텐산 메틸에스테르(화합물 번호 209)
불꽃으로 건조시킨 플라스크내 -15℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드중의 (E)-4-하이드록시-3-메틸-2-펜텐산 메틸 에스테르(1.00g, 6.94mmol)에 디클로로트리페닐포스포란(2.47g, 7.63mmol)을 첨가한다. 반응물을 주위 온도로 가온시키고 얼음(10㎖)을 첨가하여 급냉시키고 메틸렌 클로라이드(2x10㎖)로 추출하고 염수(10㎖)로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시키고 실리카 겔(230 내지 400 메쉬, 75㎖)상에서 헥산/에틸 아세테이트(95/5)로 용출시켜 크로마토그래피한다. 적절한 분획(Rf= 0.55, TLC, 헥산/에틸 아세테이트, 75/25)을 합하고 진공에서 농축시켜 (E)-4-클로로-3-메틸-2-펜텐산 메틸 에스테르를 수득한다. 4-아미노-6-클로로-2-머캡토피리미딘 메실레이트(0.30g, 1.16mmol)를 DMF(4㎖) 및 수소화나트륨(0.06g, 2.56mmol)에 주위 온도에서 용해시킨 후 (E)-4-클로로-3-메틸-2-펜텐산 메틸 에스테르(0.19g, 1.16mmol)를 첨가한다. 반응물을 15시간 동안 교반시키고 과량의 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트(3x15㎖)로 추출한다. 추출물을 합하고 염수(15㎖)로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시키고 실리카 겔(230 내지 400 메쉬, 100㎖)상에서 헥산/에틸 아세테이트(85/15)로 용출시켜 크로마토그래피한다. 적절한 분획(Rf= 0.18, TLC, 헥산/에틸 아세테이트, 50/50)을 합하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점 124-126℃.
실시예 210: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-(1,1-디메틸)에틸-2-피리딜)에틸)티오-피리미딘(화합물 번호 210)
(A): 4-t-부틸-피리딘 N-옥사이드
4-t-부틸-피리딘(14.8㎖, 100mmol)을 질소하에서 200㎖들이 1목 환저 플라스크내 35㎖의 빙초산에 용해시킨다. 용액을 95 내지 100℃로 가온시키고 30% 과산화 수소(28㎖, 274mmol)로 처리하고 6시간 동안 교반시킨다. 전분 요오드화물 종이를 이용하여 음성 반응이 수득될 때까지 반응물을 파라포름알데하이드로 부분 처리한다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고 잔사를 2x100㎖ 톨루엔과 함께 공비시킨다. 잔사를 1x100㎖ 디클로로메탄과 2x75㎖ 포화 중탄산 나트륨사이에서 분배시킨다. 수성층을 3x50㎖ 디클로로메탄으로 역세척한다. 합한 유기 물질을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 14.5g(96%)의 4-t-부틸-피리딘 N-옥사이드를 담황색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00039
(B):
4-t-부틸-피리딘 N-옥사이드(11.0g, 72.9mmol)를 질소하에서 500㎖들이 1목 환저 플라스크내 200㎖의 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(10.8g, 72.9mmol)로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반시키고 휘발성 물질을 진공에서 제거한다. 고형 잔사를 500㎖들이 1목 환저 플라스크내 200㎖의 메탄올에 용해시킨다. 용액을 환류 가열시키고 15㎖의 물중의 암모늄 퍼설페이트(3.3g, 14.5mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 30분 동안 격렬하게 환류시킨다. 반응물을 7㎖의 물중의 제 2회분의 암모늄 퍼설페이트(1.65g, 7.2mmol)로 처리하고 1시간 동안 추가로 환류시킨다. 반응물을 냉각시키고 다량의 메탄올을 진공에서 제거한다. 잔사를 300㎖의 농축 수산화 암모늄으로 희석시키고 혼합물을 4x100㎖의 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 조질 물질을 400g의 실리카 겔(230 내지 400 메쉬)상에서 40% 아세톤/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 50㎖의 분획을 수집한다. 분획 26 내지 52를 혼합하고 농축시켜 8.79g(73%)의 4-t-부틸-2-하이드록시메틸-피리딘을 황색 오일로서 제공한다.
Figure pct00040
(C):
4-t-부틸-2-하이드록시메틸-피리딘(4.l3g, 25nmol)을 질소하에서 200㎖들이 1목 환저 플라스크내 75㎖의 디옥산에 용해시킨다. 용액을 이산화 셀레늄(1.53g, 13.75mmol)으로 처리하고 반응물을 1시간 동안 80 내지 85℃로 가온시킨다. 혼합물을 냉각시키고 디클로로메탄으로 희석시키고 셀라이트를 통해 여과한다. 여과압분체를 디클로로메탄으로 잘 세척하고 여액을 농축시켜 담황색 오일을 수득한다. 조질 오일을 20% 아세톤/헥산으로 용출시키는 실리카 겔(230 내지 400 메쉬)의 50g 플러그를 통해 통과시키고 이때 100㎖의 분획을 수집한다. 분획 1 내지 3을 합하고 농축시켜 3.91g(96%)의 4-t-부틸-2-피리딘-카복스알데하이드를 담황색 오일로서 수득한다.
Figure pct00041
(D):
메틸마그네슘 브로마이드(9.7㎖, 29mmol)를 질소하에서 오븐에서 건조시킨 100㎖들이 2목 환저 플라스크내 20㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 첨가한다. 용액을 2x5㎖의 디에틸 에테르중의 4-t-부틸-2-피리딘-카복스알데하이드(3.8g, 23.3mmol) 및 이어서 10㎖의 디에틸 에테르로 처리한다. 반응물을 실온으로 가온시킨 후 1시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 1x20㎖의 10% 염산으로 급냉시키고 2N 수산화 나트륨으로 pH 9로 적정한다. 층을 분리시키고 수성층을 4x25㎖의 디클로로메탄으로 추출하고 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 3.9g(93%)의 4-t-부틸-2-(1-하이드록시에틸)-피리딘을 갈색 고형물로서 수득한다. 헥산으로부터 재결정화하여 분석용물질을 수득한다.
Figure pct00042
(E):
4-t-부틸-2-(1-하이드록시에틸)-퍼리딘(3.6g, 20.1mmol)을 질소하에서 200㎖들이 1목 환저 플라스크내 60㎖의 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시킨 후 10㎖의 디클로로메탄중의 염화 티오닐(2.2㎖, 30mmol)로 처리하고, 반응물을 0℃에서 1시간 및 이어서 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응물을 1x75㎖의 포화 중탄산 나트륨으로 급냉시키고 층을 분리시키고 수성층을 3x25㎖의 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 3.9g(98%)의 4-t-부틸-2-(1-클로로에틸)-피리딘을 황색 오일로서 수득한다.
Figure pct00043
(F):
4-아미노-6-클로로-2-티오-피리미딘 메실레이트 염(1.29g, 5mmol)을 질소하에서 50㎖들이 1목 환저 플라스크내 8㎖의 무수 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 용액을 60% 수소화 나트륨(400mg, 10mmol)으로 처리하고(발열) 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 2x2㎖의 무수 디메틸포름아미드중의 1-(1-클로로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린(978mg, 5mmol)을 반응물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 100㎖의 50% 포화 염화 나트륨에 붓고 4x25㎖의 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 물질을 4x50㎖의 50% 포화 염화 나트륨으로 역세척한다. 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 조질 물질을 120g의 실리카 겔(230 내지 400 메쉬)상에서 25% 아세톤/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 22㎖의 분획을 수집한다. 분획 16 내지 27을 합하고 농축시켜 백색 발포체를 수득한다. 디에틸 에테르로부터 결정화하여 888mg(55%)의 1-아미노-4-클로로-2-(1-(4-(1,1-디메틸)에틸-2-피리딜)에틸)티오-피리미딘을 백색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00044
실시예 211: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(2-피리딜)에틸)티오-피리미딘(화합물 번호 211)
(A):
실온에서 105㎖의 디메틸포름아미드중의 4,6-디하이드록시-2-(2-피리딜메틸)티오-피리미딘(7.0g, 0.0298몰)의 현탁액에 이미다졸(5.06g, 0.0744몰, 2.5당량) 및 이어서 t-부틸 디메틸실릴 클로라이드(9.48g, 0.0626몰, 2.10당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반시키고 350㎖의 물에 붓고 에테르로 2회 추출한다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트-메틸렌 클로라이드-메탄올 혼합물에 용해시키고 37g의 실리카 겔로 처리하고 농축시켜 유리 유동 분말을 수득한다. 이를 실리카 겔(350g)로팩킹시키고 에틸 아세테이트-헥산(1:10)으로 용출시키는 칼럼의 상부에 가해 7.81g(56%)의 4,6-디-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2-(2-피리딜메틸)티오-피리미딘을 수득한다.
Figure pct00045
(B):
-78℃에서 냉각시킨 60㎖의 테트라하이드로푸란중의 n-부틸리튬(11.02㎖, 17.63mmol, 1.2당량, 헥산중의 1.6M)의 용액을 2분 동안 디이소프로필아민(1.93g, 19.10mmol, 1.3당량)으로 적가 처리한다. 10분 더 교반시킨 후 16㎖의 테트라하이드로푸란중의 4,6-디-(t-부틸디메틸실릴옥시 )-2-(2-피리딜메틸)티오-피리미딘(6.80g, 14.69mmol)의 용액을 10분 동안 적가한다. 반응 혼합물을 30분이상 교반시킨 후 6㎖의 테트라하이드로푸란중의 요오드화 메틸(2.29g, 16.16mmol, 1.1당량)로 3분 동안 적가 처리한다. 30㎖의 테트라하이드로푸란을 추가로 첨가하여 교반을 용이하게한다. 요오드화 메틸을 첨가한지 1시간 후에, 냉각욕을 제거하고 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 내용물을 빙수에 넣고 에틸 아세테이트로 1회 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 조질 생성물의 메틸렌 클로라이드 용액을 실리카 겔(36g)로 처리하고 유리유동 분말이 되게 농축시키고 350g의 실리카 겔로 팩킹시키고 에틸 아세테이트-헥산(5:95)으로 용출시키는 칼럼의 상부에 가해 2.23g(32%)의 4,6-디-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2-(1-(2-피리딜)에틸)티오-피리미딘을 수득한다.
Figure pct00046
(C):
실온에서 8㎖의 테트라하이드로푸란중의 4,6-디-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2-(1-(2-피리딜)에틸)티오피리미딘(1.23g, 2.58mmol)의 용액을 2N HCl(5.2㎖, 10.31mmol, 4.0당량)으로 처리한다. 30분 후에, 반응 혼합물을 감압하에서 직접적으로 농축시키고 톨루엔으로 희석시키고 다시 재농축시킨다. 결과로 생성된 백색 고형물을 메틸렌 클로라이드로 연마하고 수집하고 건조시켜 0.819g의 조질 4,6-디하이드록시-2-(1-(2-피리딜)에틸)티오-피리미련 하이드로클로라이드를 수득한다.
Figure pct00047
(D):
조질 디올 하이드로클로라이드(0.735g, 2.58mmol)를 2-피콜린(0.446g,4.80mmol, 1.86당량) 및 이어서 포스포러스 옥시클로라이드(4.39g, 28.7mmol, 11.1당량)로 처리한다. 내용물을 오일욕에서 2.25시간 동안 90℃에서 교반시키고 주위온도에서 1.75시간 더 교반시킨다. 반응 혼합물을 파쇄 얼음 및 이어서 염기성이 될 때까지 NaHCO3의 포화 용액으로 급냉시킨 후 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 125g의 실리카 겔을 팩킹시키고 에틸 아세테이트-헥산(1:6)으로 용출시키는 크로마토그래피로 0 569mg(73%)의 4,6-디클로로-2-(1-(2-피리딜)에틸)티오-피리미딘을 수득한다.
Figure pct00048
(E):
플라스크를 4,6-디클로로-2-(1-(2-피리딜)에틸)티오-피리미딘(0.560g, 1.96mmol), 아세토니트릴(6.5㎖) 및 13㎖의 29% NH4OH로 충진시킨다. 내용물을 35℃에서 15시간 동안 교반시킨 후 50㎖의 물에 붓고 에틸 아세테이트로 1회 추출한다. 유기층을 염수의 포화 용액(1x30㎖)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 100g의 실리카 겔로 팩킹시키고 에틸 아세테이트-헥산(2:3)으로 용출시키는 크로마토그래피로 0.491g(94%)의 4-아미노-6-클로로-2-(1-(2-피리딜)에틸)티오-피리미딘을 수득한다.
Figure pct00049
실시예 212: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(2-피리딜)-1-메틸에틸)티오-피리미딘(화합물 번호 212)
요오드화 메틸을 이용하여 4,6-디-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2-(1-(2-피리딜)에틸)티오-피리미딘을 추가로 알킬화시키는 점을 제외하고는 4-아미노-6-클로로-2-(1-(2-피리딜)에틸)티오-피리미딘의 제조에 사용된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 융점: 183-184.5℃.
실시예 213: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(2-(4-메틸)피리딜)-1-메틸에틸)티오-피리미딘(화합물 번호 213)
4,6-디하이드록시-2-(2-(4-메틸)-피리딜메틸)티오-피리미딘으로 시작하는 점을 제외하고는 4-아미노-6-클로로-2-(1-(2-피리딜)-1-메틸에틸)티오-피리미딘의 제조에 사용된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 융점: 149-151℃.
실시예 214: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-시아노-2-피리딜)에틸)티오-피리미딘(화합물 번호 214)
(A):
90㎖의 메탄올중의 4-시아노피리딘(5.20g, 50.0mmol)의 용액을 H2SO4(6.42g, 65.5mmol, 1.31당량) 및 물(45㎖)의 혼합물로 처리한 후 (NH4)2S2O8(22.8g, 100mmol, 2.0당량)의 혼합물을 첨가한다. 내용물을 환류 가열시킨 후 이 시점에서 몇분간 격렬하게 환류시킨다. 24시간 동안 환류시킨 후 반응 혼합물을 부분적으로 농축시켜 대부분의 메탄올을 제거하고 빙수 혼합물로 처리하고 수산화 암모늄(20㎖, 29% 수성)으로 염기화시킨다. 잔사를 클로로포름으로 4회 추출하고, 합한 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 300g의 실리카 겔을 팩킹시키고 아세톤-메틸렌 클로라이드(1:6)로 용출시키는 크로마토그래피로 2.65g(39.5%)의 4-시아노-2-하이드록시메틸피리딘을 수득한다.
Figure pct00050
(B):
플라스크를 40㎖의 p-디옥산중의 4-시아노-2-하이드로시메틸피리딘(2.60g, 19.40mmol) 및 이산화 셀레늄(1.19g, 10.75mmol, 0.554몰당량)로 충진시키고, 혼합물을 80 내지 85℃의 오일욕에서 3.5시간 동안 가열시킨다. 내용물을 150㎖의 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 셀라이트로 처리하고 주위 온도에서 약 15분 동안 교반시킨 후 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 여액을 진공에서 농축시켜 2.77g의 황색 고형물을 수득하고, 이를 125g의 실리카 겔을 팩킹시키고 아세톤-메틸렌 클로라이드-헥산(0.5:1.5:8)으로 용출시키는 크로마토그래피로 2.32g(90%)의 4-시아노-2-피리딘카복스알데하이드를 백색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00051
(C):
0 내지 5℃의 빙욕중에서 냉각시킨 70㎖의 에테르 및 40㎖의 테트라하이드로푸란으로 충진시킨 플라스크에 메틸마그네슘 브로마이드(8.71㎖, 26.14mmol, 1.50당량)를 첨가한다. 여기에 60㎖의 에테르 및 5㎖의 테트라하이드로푸란에 용해된 4-시아노-2-피리딘카복스알데하이드(2.30g, 17.42mmol)의 용액을 20분 동안 적가한다. 결과로 생성된 갈색 슬러리를 1.5시간 동안 환류시키고 냉각시키고 55㎖의 3NHCl을 함유하는 빙수에 붓고 주위 온도에서 5분 동안 교반시킨다. 내용물을 23㎖의 29% 수산화 암모늄으로 염기화시키고 클로로포름으로 5회 추출한다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 160g의 실리카 겔로 팩킹시키고 아세톤-메틸렌 클로라이드(1:6)로 용출시키는 크로마토그래피로 1.60g(62%)의 4-시아노-2-(2-하이드록시)-에틸피리딘을 수득한다.
Figure pct00052
(D):
실온에서 55㎖의 메틸렌 클로라이드중의 4-시아노-2-(2-하이드록시)에틸피리딘(1.44g, 9.73mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(1.16g, 10.22mmol, 1.05당량) 및 이어서 트리에틸아민(1.08g, 10.70mmol, 1.1당량)을 첨가한다. 1시간 동안 교반시킨 후 내용물을 감압하에서 직접적으로 농축시키고 결과로 생성된 고형물인 4-시아노-2-(2-메탄설포닐)에틸피리딘을 후속 커플링 반응에서 직접 사용한다.
TLC(실리카 겔 GF): Rf0.69 아세톤-메틸렌 클로라이드(1:6)
(E):
실온에서 35㎖의 디메틸포름아미드중의 NaH(0.817g, 20.43mmol, 2.1당량,60% 오일 분산액)의 교반시킨 현탁액에 4-아미노-6-클로로-2-티오-피리미딘 메실레이트 염(2.50g, 9.73mmol)을 고형물로서 즉시 첨가한다. 50분 후에 15㎖의 디메틸포름아미드중의 4-시아노-2-(2-메탄설포닐)에틸피리딘(2.20g, 9.73mmol, 1.0당량)의 슬러리를 첨가하고 2x5㎖의 동일한 용매로 세정한다. 24시간 후에, 반응 혼합물을 200㎖의 물 + 50㎖의 포화 염수에 넣고 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 여액을 진공에서 농축시키고 200g의 실리카 겔로 팩킹시키고 아세톤-메틸렌(1:9)으로 용출시키는 크로마토그래피로 2.32g의 생성물을 디메틸포름아미드로 오염된 금색 오일로서 수득한다. 150g의 실리카 겔로 팩킹시키고 에틸아세테이트-헥산(2:3)으로 용출시키는 재크로마토그래피로 1.75g(62%)의 화합물(화합물 번호 214)을 무색 오일로서 수득한다. 에틸아세테이트-에테르-헥산 용매 혼합물을 이용하여 결정화한다.
Figure pct00053
실시예 215: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-메틸-2-피리딜)에틸)티오-피리미딘 하이드로클로라이드(화합물 번호 215)
실온에서 90㎖의 메틸렌 클로라이드중의 4-피콜린-N-옥사이드(3.0g, 27.52mmol)의 용액을 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(4.07g, 27.52mmol, 1.0당량)와 1.5시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 직접적으로 농축시키고 백색 고형물을 60㎖의 환류 메탄올에 용해시키고 5.5㎖의 물중의 암모늄 퍼설페이트(1.25g, 5.50mmol, 0.20당량)로 처리하고 30분 후에 2.5㎖의 물중의 암모늄 퍼설페이트(0.625g, 0.10당량)를 추가로 첨가한다. 40분 더 환류시킨 후에 내용물을 감압하에서 농축시키고 75㎖의 포화 염수에 75㎖의 물을 더하여 처리하고 최종적으로 50㎖의 3N HCl로 처리한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에 혼합물을 20㎖의 29% 수산화 암모늄으로 염기화시키고 클로로포름으로 4회 추출하고 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 추출하고 진공에서 농축시킨다. 250g의 실리카 겔로 팩킹시키고 아세톤-클로로포름-메탄올(1:2:2%)로 용출시키는 크로마토그래피로 2.65g(78%)의 2-하이드록시메틸-4-메틸피리딘을 수득한다.
Figure pct00054
4-시아노-2-피리딘카복스알데하이드의 제조에 개시된 바와 유사한 방식으로 2-하이드록시메틸-4-메틸피리딘(2.60g, 21.14mmol)은 2.0g(78%)의 4-메틸-2-피리딘카복스알데하이드를 제공한다.
Figure pct00055
4-시아노-2-(2-하이드록시)에틸피리딘의 제조에 개시된 바와 유사한 방식으로 4-메틸-2-피리딘카복스알데하이드(2.0g, 16.53mmol) 및 메틸마그네슘 브로마이드(8.30㎖, 24.8mmol, 에테르중의 3M)는 1.95g(86%)의 2-(1-하이드록시)에틸-4-메틸피리딘을 제공한다.
Figure pct00056
2-(2-하이드록시)에틸-4-메틸피리딘(0.796g, 5.81mmol), 메탄설포닐 클로라이드(0.695g, 6.10mmol, 1.05당량) 및 트리에틸아민(0.649g, 6.39mmol, 1.1당량)는 감압하에서 농축시 2-(2-메탄설포닐)에틸-4-메틸피리딘을 제공하고, 이는 후속적인 알킬화에 직접적으로 이용된다.
TLC(실리카 겔 GF): Rf=0.70 아세톤-메틸렌 클로라이드(1:2)
화합물 번호 214의 제조에 개시된 방법과 유사한 방식으로, 4-아미노-6-클로로-2-티오-피리미딘 메실레이트 염(1.49g, 5.81mmol)을 2-(2-메탄설포닐)에틸-4-메틸피리딘(1.25g, 5.81mmol, 1.0당량) 및 NaH(0.488g, 12.20mmol, 2.1당량, 60% 오일 분산액)과 반응시켜 0.869g(53%)의 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-메틸-2-피리딜)에틸)티오-피리미딘을 무색 오일로서 수득한다. HCl 염은 빙욕에서 냉각시킨 5㎖의 메탄올에 염화 아세틸(0.281g, 2.93mmol, 1.0당량)을 첨가하여 제조된다. 주위온도에서 25분 동안 교반시킨 후에 용액을 100㎖의 에테르로 희석시키고 100㎖의 에테르중의 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-메틸-2-피리딜)에틸)티오-피리미딘(0.820g, 2.93mmol, 1.0당량)에 20분 동안 적가한다. 현탁액을 4시간 동안 교반시킨 후에, 100㎖의 헥산을 첨가하고 2시간 더 교반시킨 후 백색 고형물을 수집하고 진공 오븐에서 건조시켜 0.845g(91%)의 화합물(화합물 번호 215)을 수득한다. 잔류 에테르를 메틸렌클로라이드-헥산 용매 혼합물로부터 용해/재침전시키고 진공 오븐에서 90℃에서 하룻밤동안 건조시켜 제거한다.
Figure pct00057
실시예 216: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-에틸-2-피리딜)에틸)티오-피리미딘(화합물 번호 216)
95 내지 100℃로 가열시킨 35㎖의 아세트산중의 4-에틸피리딘(10.7g, 0.10몰)의 용액을 18분 동안 30%의 과산화 수소(28㎖)로 적가 처리한다. 4시간 후에 과량의 과산화수소는 전분 요오드화물 시험이 음성이 될 때까지 이전에 유지된 온도에서 파라포름알데하이드(10.0g)를 부분 첨가함으로써 분해된다. 반응 혼합물을 냉각시키고 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 325g의 실리카 겔로 팩킹시키고 초기에는 아세톤-클로로포름-메탄올(3:6.7:0.3)로 용출시키며 이후에는 메탄을 농도구배를증가시키는 크로마토그래피로 10.55g(83%)의 4-에틸피리딘-1-옥사이드를 수득한다.
Figure pct00058
4-하이드록시메틸-4-메틸피리딘의 제조에서 개시된 것과 유사한 방법으로 4-에틸피리딘-1-옥사이드(3.5g, 27.56mmol)로부터 1.64g(43%)의 4-에틸-2-하이드록시메틸피리딘을 수득한다.
Figure pct00059
4-메틸-2-피리딘-카복스알데하이드의 제조에서 개시된 것과 유사한 방법으로 4-에틸-2-하이드록시메틸피리딘(1.60g, 11.68mmol)로부터 1.33g(84%)의 4-에틸-2-피리딘카복스알데하이드를 수득한다.
Figure pct00060
4-시아노-2-(2-하이드록시)에틸피리딘의 합성에서 개시된 것과 유사한 방식으로, 4-에틸-2-피리딘카복스알데하이드(1.33g, 9.85mmol) 및 메틸마그네슘 브로마이드(4.93㎖, 14.78mmol, 에테르중의 3M)는 1.29g(86%)의 4-에틸-2-(2-하이드록시)에틸피리딘을 무색 오일로서 수득한다.
Figure pct00061
메탄설포닐 클로라이드(1.02g, 8.97mmol, 1.05당량) 및 트리에틸아민(0.949g, 9.39mmol, 1.1당량)으로 4-에틸-2-(2-하이드록시)에틸피리딘(1.29g, 8.54mmol)을 메실화시켜 4-에틸-2-(2-메탄설포닐)에틸피리딘을 수득하고, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 알킬화 반응에서 후속적으로 사용한다.
TLC(실리카 겔 GF): Rf= 0.73 아세톤-메틸렌 클로라이드(1:2)
화합물 번호 214의 제조에 개시된 바와 유사한 방식으로, 4-아미노-6-클로로-2-티오-피리미딘 메실레이트 염(2.19g, 8.54mmol), NaH(0.717g, 17.93mmol, 2.1당량, 60% 오일 분산액) 및 4-에틸-2-(2-메탄설포닐)에틸피리딘(1.95g, 8.54mmol, 1.0당량)으로부터1.27g(51%)의 화합물(화합물 번호 216)을 수득한다.
Figure pct00062
실시예 217: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-메틸-2-피리딜)-1-시아노메틸)티오-피리미딘(화합물 번호 217)
-10℃에서 냉각시킨 4-메틸-2-피리딘카복스알데하이드(2.10g, 17.35mmol)에 2N HCl을 pH가 3.5가 될 때까지 첨가한다. 그런 다음 -10℃로 냉각시킨 KCN의 포화 수용액을 pH가 7이 될 때까지 적가한다. 10분 후에 침전물을 수집하고 물로 3회 세척하고 건조시켜 1.88g(73%)의 2-(α-시아노-4-메틸)피리딜 카비놀을 수득한다.
Figure pct00063
메탄설포닐 클로라이드(0.892g, 7.83mmol, 1.16당량) 및 트리에틸아민(0.819g, 8.11mmol, 1.2당량)으로 2-(α-시아노-4-메틸)피리딜 카비놀(1.00g, 6.76mmol)을 메실화시키고 감압하에서 반응 혼합물을 농축시켜 2-(1-시아노-1-메탄설포닐옥시)메틸-4-메틸피리딘을 암적색 고형물로서 수득한다.
TLC(실리카 겔 GF): Rf= 0.76 아세톤-메틸렌 클로라이드(1:6)
화합물 번호 214의 합성에 개시된 방식으로, 4-아미노-6-클로로-2-티오-피리미딘 메실레이트 염(화합물 번호 110A; 1.74g, 6.76mmol), NaH(0.568g, 14.20mmol, 2.1당량, 60% 오일 분산액) 및 2-(1-시아노-1-메탄설포닐옥시메틸)-4-메틸피리딘(1.53g, 6.76mmol, 1.0당량)으로부터 0.927g(47%)의 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-메틸-2-피리딜)-1-시아노메틸)티오-피리미딘을 제공한다.
Figure pct00064
실시예 218: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-메틸-2-피리딜)프로필)티오-피리미딘(화합물 번호 218)
4-메틸-2-피리딘카복스알데하이드(1.21g, 10.0mmol) 및 에틸마그네슘 브로마이드(15.0㎖, 15.0mmol, 1.5당량, THF중의 1M)는 0.776g(51%)의 2-(1-하이드록시프로필)-4-메틸-피리딘을 생성한다.
Figure pct00065
메탄설포닐 클로라이드(0.659g, 5.78mmol, 1.13당량) 및 트리에틸아민(0.570g, 5.64mmol, 1.1당량)으로 2-(1-하이드록시프로필)-4-메틸-피리딘(0.775g, 5.13mmol)을 처리하여 2-(1-메탄설포닐옥시)프로필-4-메틸피리딘을 수득하고 이를 진공에서 농축시켜 알킬화 반응에서 후속적으로 사용한다.
TLC(실리카 겔 GF): Rf= 0.62 아세톤-메틸렌 클로라이드(1:4)
2-(1-메탄설포닐옥시)프로필-4-메틸피리딘(1.17g, 5.13mmol, 1.0당량) 및 NaH(0.431g, 10.77mmol, 2.1당량, 60% 오일 분산액)으로 4-아미노-6-클로로-2-티오-피리미딘 메실레이트 염(1.32g, 5.13mmol)을 알킬화시켜 0.726g(48%)의 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-메틸-2-피리딜)프로필)티오-피리미딘을 수득한다. 화합물 번호 218(0.294g, 1.0mmol)을 에테르중의 메탄설폰산(0.096g, 1.0mmol, 1.0당량)으로 처리하여 분석적으로 순수한 화합물 번호 218의 메실레이트염(0.372g, 95%)을 수득한다.
Figure pct00066
실시예 219: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-아세틸-2-피리딜)에틸)티오-피리미딘(화합물 번호 219)
4-시아노-2-피리딘카복스알데하이드(1.0g, 7.57mmol) 및 메틸마그네슘 브로마이드(6.31㎖, 18.92mmol, 2.5당량, 에테르중의 3.0M)는 0.729g(58%)의 4-아세틸-2-(1-하이드록시)에틸피리딘을 제공한다.
Figure pct00067
4-아세틸-2-(1-하이드록시)에틸피리딘(0.729 g, 4.42 mmol), 메탄설포닐 클로라이드(0.554g, 4.86mmol, 1.1당량) 및 트리에틸아민(0.536g, 5.30mmol, 1.2당량)은 감압하에서 농축시 4-아세틸-2-(1-메탄설포닐옥시)에틸피리딘을 생성한다.
TLC(실리카 겔 GF): Rf 0.59 아세톤-메틸렌 클로라이드(1:4)
4-아미노-6-클로로-2-티오-피리미딘 메실레이트 염(1.13g, 4.42mmol), NaH(0.371g, 9.28mmol, 2.1당량, 60% 오일 분산액) 및 4-아세틸-2-(1-메탄설포닐옥시)에틸피리딘(1.07g, 4.42mmol, 1.0당량)으로부터 0.774g(57%)의 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-아세틸-2-피리딜)에틸)티오-피리미딘(화합물 번호 219)을 수득한다.
Figure pct00068
실시예 220: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-메틸-2-피리딜)-1-카보메톡시-메틸)티오-피리미딘(화합물 번호 220)
플라스크를 3.5㎖의 메탄올중의 2-(1-시아노-1-하이드록시)메틸-4-메틸-피리딘(0.863g, 5.83mmol)으로 충진시키고 1.8㎖의 농축 H2SO4및 이어서 0.3㎖의 물로 처리하고 혼합물을 1.25시간 동안 환류 가열시킨다. 내용물을 냉각시키고 50㎖의 포화 NaHCO3에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 여액을 감압하에서 농축시킨다. 75g의 실리카 겔로 팩킹시키고 아세톤-메틸렌 클로라이드(1:6)로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 0.739g(70%)의 2-(1-카보메톡시-1-하이드록시)메틸-4-메틸-피리딘을 수득한다.
Figure pct00069
2-(1-카보메톡시-1-하이드록시)메틸-4-메틸-피리딘(0.735g, 4.06mmol), 메탄설포닐 클로라이드(0.509g, 4.47mmol, 1.1당량) 및 트리에틸아민(0.492g, 4.87mmol, 1.2당량)은 진공에서 직접적으로 농축시 2-(1-카보메톡시-1-메탄설포닐옥시)메틸-4-메틸-피리딘을 제공한다.
TLC(실리카 겔 GF): Rf0.70 아세톤-메틸렌 클로라이드(1:9)
NaH(0.341g, 8.53mmol, 2.1당량, 60% 오일 분산액) 및 2-(1-카보메톡시-1-메탄설포닐옥시)메틸-4-메틸-피리딘(1.05g, 4.06mmol, 1.0당량)을 이용하여4-아미노-6-클로로-2-티오-피리미딘 메실레이트 염(1.04g, 4.06mmol)을 알킬화시켜 0.765g(58%)의 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-메틸-2-피리딜)-1-카보메톡시메틸)티오-피리미딘을 수득한다.
Figure pct00070
실시예 221: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-(1-메틸에테닐)-2-피리딜)에틸)티오-피리미딘(화합물 번호 221)
0 내지 5℃에서 냉각시킨 170㎖의 THF중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(14.90g, 0.0417몰, 2.2당량)의 현탁액을 n-부틸리튬(26.1㎖, 0.0417몰, 2.2당량, 헥산중의 1.6M)으로 20분 동안 적가 처리한다. 35분 동안 추가로 교반시킨 후에, 25㎖의 THF중에 용해시킨 4-아세틸-2-(2-하이드록시)에틸피리딘(3.13g, 0.0190몰, 1.0당량)을 반응 혼합물에 20분 동안 적가한다. 3.5시간 후에, 내용물을 500㎖의 빙수에 넣고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하고 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 농축된 여액을 500g의 실리카 겔을 팩킹시키고 에틸 아세테이트-헥산(1:1)으로 용출시키는 크로마토그래피로 2.55g(82%)의 4-(1-메틸에테닐)-2-(1-하이드록시)에틸피리딘을 수득한다.
Figure pct00071
4-(1-메틸에테닐)-2-(1-하이드록시)에틸피리딘(0.775g, 4.75mmol), 메탄설포닐 클로라이드(0.670g, 5.88mmol, 1.24당량) 및 트리에틸아민(0.576g, 5.70mmol, 1.2당량)은 감압하에서 농축시 4-(1-메틸에테닐)-2-(1-메탄설포닐옥시)에틸피리딘을 수득한다.
TLC(실리카 겔 GF): Rf0.31 에틸 아세테이트-헥산(1:1)
4-(1-메틸에테닐)-2-(1-메탄설포닐옥시)에틸피리딘(1.14g, 4.75mmol), NaH(0.399g, 9.98mmol, 2.1당량, 60% 오일 분산액) 및 4-아미노-6-클로로-2-티오-피리미딘 메실레이트 염(1.22g, 4.75mmol, 1.0당량)으로부터 0.801g(55%)의 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-(1-메틸에테닐)-2-피리딜)에틸)티오-피리미딘을 수득한다.
Figure pct00072
실시예 223: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-(1-메틸에틸)-2-피리딜)에틸)티오-피리미딘(화합물 번호 223)
별도의 주입 및 배출 밸브가 장착된 플라스크를 50㎖의 95% 에탄올중의 4-(1-메틸에틸)-2-(1-하이드록시)에테닐피리딘(1.00g, 6.13mmol) 및 10%의 탄소상의 팔라듐(100mg)로 충진시키고 실온에서 풍선을 통해 수소 대기에 노출시킨다. 1시간 후에 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 메틸렌 클로라이드를 이용하여 패드를 세척한다. 여액을 진공에서 농축시키고 100g의 실리카 겔을 팩킹시키고 에틸 아세테이트-헥산(1:1)으로 용출시키는 크로마토그래피로 91% 수율의 4-(1-메틸에틸)-2-(1-하이드록시)에틸피리딘을 수득한다.
Figure pct00073
메탄설포닐 클로라이드(0.887g, 7.78mmol, 1.2당량) 및 트리에틸아민(0.851g, 8.42mmol, 1.3당량)으로 4-(1-메틸에틸)-2-(1-하이드록시)에틸피리딘(1.07g, 6.48mmol)을 메실화시켜 4-(1-메틸에틸)-2-(1-메탄설포닐옥시 )에틸피리딘을 수득한다.
TLC(실리카 겔 GF): Rf0.34 에틸 아세테이트-헥산(1:1)
NaH(0.544g, 13.61mmol, 2.1당량, 60% 오일 분산액) 및 4-(1-메틸에틸)-2-(1-메탄설포닐옥시)에틸피리딘(1.57g, 6.48mmol, 1.0당량)을 이용하여 4-아미노-6-클로로-2-티오-피리미딘 메실레이트 염(1.66g, 6.48mmol)을 알킬화시켜 1.02g(51%)의 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-(1-메틸에틸)-2-피리딜)에틸)티오-피리미딘을 수득한다.
Figure pct00074
실시예 224: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-메틸-2-피리딜)펜틸)티오-피리미딘(화합물 번호 224)
0 내지 5℃의 60㎖의 에테르중의 n-부틸리듐(6.71㎖, 10.74mmol, 1.3당량, 헥산중의 1.6M)의 용액을 40㎖의 에테르중의 4-메틸-2-피리딘카복스알데하이드(1.0g, 8.26mmol, 1.0당량)로 10분 동안 적가 처리한다. 30분 후에 내용물을 60㎖의 파쇄된 얼음을 함유하는 45㎖의 3N HCl에 붓는다. 찬 혼합물을 실온으로 가온시키고 20분 동안 교반시키고 15㎖의 29%수성 수산화 암모늄으로 염기화시키고 에틸 아세테이트로 1회 추출한다. 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 150g의 실리카 겔로 팩킹시키고에틸 아세테이트-헥산(1:2)으로 용출시키는 크로마토그래피로 0.364g(24%)의 2-(1-하이드록시)펜틸-4-메틸피리딘을 수득한다.
Figure pct00075
10㎖의 메틸렌 클로라이드중의 2-(1-하이드록시)펜틸-4-메틸피리딘(0.364g, 2.03mmol)의 용액을 염화 티오닐(0.525g, 4.41mmol, 2.17당량) 및 트리에틸아민(0.226g, 2.23mmol, 1.1당량)으로 처리한다. 1시간 후에 반응 혼합물을 100㎖의 포화 NaHCO3에 붓고 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하고 무수 Na2SO4를 이용하여 합한 유기 추출물을 건조시킨다. 여액을 진공에서 농축시켜 2-(1-클로로)펜틸-4-메틸피리딘을 수득한다.
Figure pct00076
NaH(0.176g, 4.4mmol, 2.2당량, 60% 오일 분산액) 및 2-(1-클로로)펜틸-4-메틸피리딘(0.394g, 2.0mmol, 1.0당량)을 이용하여 4-아미노-6-클로로-2-티오-피리미딘 메실레이트 염(0.514g, 2.0mmol)을 알킬화시켜 0.400g(62%)의 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-메틸-2-피리딜)펜틸)티오-피리미딘을 수득한다.
Figure pct00077
실시예 225: 4-아미노-5-브로모-6-클로로-2-(1-(4-메틸에틸)-2-피리딜)에틸)티오-피리미딘(화합물 번호 225)
4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-(1-메틸에틸)-2-피리딜)에틸)티오-피리미딘의 메실레이트 염(0.404g, 1.0mmol)을 0 내지 5℃로 냉각시킨 10㎖의 메탄올에 용해시키고 브롬(0.160g, 1.0mmol, 1.0당량)으로 1분 동안 적가 처리한다. 10분 후에 반응 혼합물을 50㎖의 포화 NaHCO3에 75㎖의 물을 더한 혼합물에 붓고 에틸 아세테이트로 1회 추출한다. 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 75g의 실리카 겔로 팩킹시키고 아세톤-메틸렌 클로라이드(1:8)로 용출시키는 크로마토그래피로 0.308g(80%)의 4-아미노-5-브로모-6-클로로-2-(1-(4-메틸-2-피리딜)펜틸)티오-피리미딘(화합물 번호 225)을 수득한다. 메틸렌 클로라이드-헥산 용매혼합물로부터 결정화한다.
Figure pct00078
실시예 226: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-메틸-2-피리딜)-1-사이클로프로필-메틸)티오 피리미딘 메실레이트(화합물 번호 226)
4-메틸-2-피리딘카복스알데하이드(1.21g, 10.0mmol) 및 사이클로프로필마그네슘 브로마이드(24㎖, 15.0mmol, 1.5당량, 1.6㎖/mmol)의 그리냐르 반응으로 1.42g(87%)의 2-(1-하이드록시-1-사이클로프로필메틸)-4-메틸-피리딘을 수득한다.
Figure pct00079
실온에서 40㎖의 클로로포름중의2-(1-클로로-1-사이클로프로필메틸)-4-메틸-피리딘(1.42g, 8.71mmol)의 용액에 염화 티오닐(1.35g, 11.32mmol, 1.3당량)을 첨가한다. 1.5시간 후에, 내용물을 150㎖의 포화 NaHCO3에 넣고, 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하고 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4상에서 건조시킨다. 여액을 감압하에서 농축시키고 160g의 실리카 겔로 팩킹시키고 에틸 아세테이트-헥산(1:6)으로 용출시키는 크로마토그래피로 0.894g(56%)의 2-(1-클로로-1-사이클로프로필메틸)-4-메틸-피리딘을 제공한다.
Figure pct00080
NaH(0.435g, 10.87mmol, 2.2당량, 60% 오일 분산액) 및 2-(1-클로로-1-사이클로프로필메틸-4-메틸-피리딘(0.894g, 4.94mmol, 1.0당량)을 이용하여 4-아미노-6-클로로-2-티오-피리미딘 메실레이트 염(1.27g, 4.94mmol)을 알킬화시켜 0.762g(50%)의 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-메틸-2-피리딜)-1-사이클로프로필메틸티오-피리미딘을 수득한다. 1당량의 에테르중의 메탄설폰산으로 처리하여 분석적으
로 순수한 표제 화합물을 백색 결정 고형물로서 수득한다.
Figure pct00081
실시예 227: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-(4-모르폴리닐)메틸-2-피리딜)에틸)티오-피리미딘(화합물 번호 227)
실온에서 100㎖의 메틸렌 클로라이드중의 4-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드(10.0g, 60.98mmol)의 현탁액을 모르폴린(26.52g, 304.9mmol, 5.0당량)으로 한번에 처리한다. 50시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 250㎖의 물에 붓고 에틸 아세테이트로 6회 추출하고 에틸 아세테이트-메탄올(9:1)로 3회 추출하고 합한 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조시킨다. 농축된 여액을 350g의 실리카 겔을 팩킹시키고 아세톤-메틸렌 클로라이드(1:2)로 용출시키는 크로마토그래피로9.17g(84%)의 4-(4-모르폴리닐)메틸피리딘을 황색 액체로서 수득한다.
Figure pct00082
4-시아노-2-하이드록시메틸피리딘의 제조에 개시된 방법과 유사한 방식으로 4-(4-모르폴리닐)메틸피리딘(9.15g, 51.40mmol), 암모늄 퍼설페이트(23.44g, 102.81mmol, 2.0당량), 메탄올(92㎖), 물(46㎖) 및 농축 H2SO4(11.59g, 118.2mmol, 2.3당량)로부터 2.29g(21%)의 2-하이드록시메틸-4-(4-모르폴리닐)메틸피리딘을 수득한다.
Figure pct00083
4-시아노-2-피리딘-카복스알데하이드의 제조에 보고된 방법과 유사한 방식으로 2-하이드록시메틸-4-(4-모르폴리닐)메틸피리딘(2.29g, 11.01mmol)으로부터 1.03g(45%)의 4-(4-모르폴리닐)메틸-2-피리딘 카복스알데하이드를 수득한다.
Figure pct00084
4-(4-모르폴리닐)메틸-2-피리딘 카복스알데하이드(1.03g, 5.00mmol)와 메틸마그네슘 브로마이드(2.50㎖, 7.50mmol, 1.5당량, 에테르중의 3.0M)의 그리냐르 반응으로 1.05g(94%)의 2-(1-하이드록시에틸)-4-(4-모르폴리닐)메틸피리딘을 수득한다.
Figure pct00085
염화 티오닐(0.732g, 6.15mmol, 1.3당량)로 2-(1-하이드록시에틸)-4-(4-모르폴리닐)메틸피리딘(1.05g, 4.73mmol)을 처리하여 1.08g(96%)의 2-(1-클로로에틸)-4-(4-모르폴리닐)메틸피리딘을 수득한다.
Figure pct00086
NaH(0.396g, 9.90mmol, 2.2당량, 60% 오일 분산액) 및 2-(1-클로로에틸)-4-(4-모르폴리닐)메틸피리딘(1.08g, 4.50mmol, 1.0당량)으로 4-아미노-6-클로로-2-티오-피리미딘 메실레이트 염(1.16g, 4.50mmol)을 알킬화시켜 0.900g(68%)의 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-(4-모르폴리닐)메틸-2-피리딜)에틸)티오-피리미딘을 수득한다.
Figure pct00087
실시예 228: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-디메틸아미노메틸-2-피리딜)에틸)티오-피리미딘(화합물 번호 228)
4-(4-모르폴리닐)메틸피리딘의 합성에 개시된 방법과 유사한 방식으로 4-피콜릴클로라이드 하이드로클로라이드(6.00g, 0.0366몰) 및 디에틸아민(10.68g, 0.146몰, 4.0당량)으로부터 5.28g(88%)의 4-(N,N-디에틸아미노메틸)피리딘을 제공한다.
Figure pct00088
화합물 번호 214에 개시된 바와 같이 암모늄 퍼설페이트(5.56g, 24.4g, 2.0당량), 메탄올(22㎖), 물(11㎖) 및 농축 H2SO4(2.76g, 28.18mmol, 2.31당량)로 4-(N,N-디에틸아미노메틸)피리딘(2.0g, 12.20mmol)을 처리하여 0.697g(29%)의 4-(N,N-디에틸아미노메틸)-2-하이드록시메틸피리딘을 제공한다.
Figure pct00089
화합물 번호 214에 개시된 바와 같이 4-(N,N-디에틸아미노메틸-2-하이드록시메틸피리딘(0.695g, 3.58mmol), SeO2(0.220g, 1.98mmol, 0.554당량)을 산화시켜 0.395g(57%)의 4-(N,N-디에틸아미노메틸)-2-퍼리딘카복스알데하이드를 수득한다.
Figure pct00090
4-(N,N-디에틸아미노메틸)-2-피리딘카복스알데하이드(0.840g, 4.37mmol)와 메틸마그네슘 브로마이드(2.19㎖, 6.56mmol, 1.5당량, 에테르중의 3.0M)의 그리냐르 반응으로 0.668g(73%)의 4-(N,N-디에틸아미노메틸)-2-(1-하이드록시)에틸피리딘을 생성한다.
Figure pct00091
염화 티오닐(0.497g, 4.17mmol, 1.3당량)로 4-(N,N-디에틸아미노메틸)-2-(1-하이드록시)에틸피리딘(0.668g, 3.21mmol)을 처리하여 0.687g(95%)의 2-(1-클로로)에틸)-4-(N,N-디에틸아미노메틸)피리딘을 수득한다.
Figure pct00092
NaH(0.268g, 6.69mmol, 2.20당량, 60% 오일 현탁액) 및 2-(1-클로로)에틸-4-(N,N-디에틸아미노메틸)피리딘(0.687g, 3.04mmol, 1.0당량)으로 4-아미노-6-클로로-2-티오-피리미딘 메실레이트 염(0.781g, 3.04mmol)을 알킬화시켜 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-디메틸아미노메틸-2-피리딜)에틸)티오-피리미딘을 수득한다.
Figure pct00093
실시예 229: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(2-나프탈레닐)에틸)티오-피리미딘(화합물 번호 229)
NaH(0.490g, 12.20mmol, 2.1당량, 60% 오일 현탁액) 및 시판되는 α-메틸-2-나프탈렌메탄올(1.45g, 5.81mmol, 1.0당량)로부터 유래되는 메실레이트로 4-아미노-6-클로로-2-티오-피리미딘 메실레이트 염(1.49g, 5.81mmol)을 알킬화시켜 0.363g(20%)의 4-아미노-6-클로로-2-(1-(2-나프탈레닐)-에틸)티오-피리미딘을 수득한다.
Figure pct00094
실시예 230: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-이소퀴놀릴)에틸)티오-피리미딘(화합물 번호 230)
이소퀴놀린-3-카보니트릴(1.76 g, 11.4mmol)을 질소하에서 오븐에서 건조시킨 100㎖들이 2목 환저 플라스크내 10㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 5㎖의 디에틸 에테르로 희석시키고 에테르중의 메틸마그네슘 브로마이드(5.7㎖, 17.1mmol)로 처리한다. 반응물을 1시간 동안 환류 가온시키고 0℃로 냉각시키고 15㎖의 6M 염산으로 급냉시킨다. 반응 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가온시키고 냉각시키고 75㎖의 2N 수산화 나트륨에 붓는다. 혼합물을 3x50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 조질 오렌지색 고형물을 수득한다. 조질 물질을 60g의 실리카 겔(230 내지 400 메쉬)상에서 20% 아세톤/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 22㎖ 분획을 수집한다. 분획 7 내지 11을 합하고 농축시켜 1.7g(87%)의 3-아세틸-이소퀴놀린을 제공한다.
Figure pct00095
3-아세틸-이소퀴놀린(1.53g, 8.9mmol)을 0℃에서 100㎖들이 1목 환저 플라스크내 42㎖의 메탄올에 용해시킨다. 용액을 나트륨 보로하이드라이드(388mg, 10.3mmol)로 부분 처리하고 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고 잔사를 1x100㎖의 1N 수산화 나트륨과 3x25㎖의 디클로로메탄사이에 분배시킨다. 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 담황색 고형물을 수득한다. 조질 물질을 60g의 실리카 겔(230 내지 400 메쉬)상에서 40% 아세톤/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 9㎖ 분획을 수집한다. 분획 26 내지 45를 합하고 농축시켜 1.23g(80%)의 3-(1-하이드록시에틸)-이소퀴놀린을 제공한다.
Figure pct00096
3-(1-하이드록시에틸)-이소퀴놀린(1.32g, 7.6mmol)을 질소하에서 100㎖들이 1목 환저 플라스크내 20㎖의 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 염화 티오닐(835㎕, 11.4mmol)로 적가 처리하고 0℃에서 3시간 및 이어서 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 0℃로 재냉각시키고 50㎖의 포화 중탄산나트륨으로 급냉시키고 층을 분리한다. 수성층을 3x25㎖의 디클로로메탄으로 추출하고 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 담황색 오일을 수득한다. 조질 물질을 60g 실리카 겔(230 내지 400 메쉬)상에서 20% 아세톤/헥산으로 크로마토그래피하면서 9㎖ 분획을 수집한다. 분획 17 내지 26을 합하고 농축시켜 1.39g(95%)의 3-(1-클로로에틸)-이소퀴놀린을 황색 오일로서수득한다.
Figure pct00097
4-아미노-6-클로로-2-머캡토-피리미딘 메실레이트 염(1.79g, 6.94mmol)을 질소하에서 50㎖들이 1목 환저 플라스크내 12㎖의 무수 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 용액을 60% 수소화 나트륨(605mg, 15.1mmol)으로 처리하고(발열) 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 2x3㎖의 무수 디메틸포름아미드중의 3-(1-클로로에틸)-이소퀴놀린(1.33g, 6.94mmol)을 반응물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 300㎖의 물에 붓고 3x100㎖의 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 물질을 4x50㎖의 50% 포화 염화 나트륨으로 역세척한다. 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 조질 물질을 75g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 40% 아세톤/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 9㎖ 분획을 수집한다. 분획 26 내지 39를 합하고 농축시켜 1.26g(57%)의 4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-이소퀴놀릴)에틸)티오-피리미딘을 백색 고형물로서수득한다.
Figure pct00098
실시예 231: 4-아미노-5-브로모-6-클로로-2-(1-(3-이소퀴놀릴)에틸)티오-피리미딘(화합물 번호 231)
0℃에서 4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-이소퀴놀릴)에틸)티오-피리미딘(475mg, 1.5mmol)을 질소하에서 50㎖들이 1목 환저 플라스크내 15㎖의 메탄올에 현탁시킨다. 현탁액을 브롬(85㎕, 1.65mmol)으로 서서히 적가 처리하고 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반시킨다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고 잔사를 1x50㎖의 디클로로메탄과 1x50㎖의 포화 탄산 나트륨 및 이어서 1x50㎖의 포화 나트륨 티오설페이트사이에 분배시킨다. 유기층을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 백색 발포체를 수득한다. 1:9 디에틸 에테르/헥산으로부터 결정화하여 513mg(86%)의 4-아미노-5-브로모-6-클로로-2-(1-(3-이소퀴놀릴)에틸)티오-피리미딘을 백색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00099
실시예 232: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(1-이소퀴놀릴)에틸)티오-피리미딘(화합물 번호 232)
에테르중의 메틸 마그네슘 브로마이드(8.1㎖, 24.3mmol)를 질소하에서 오븐에서 건조시킨 100㎖들이 2목 환저 플라스크내 16㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 8㎖의 디에틸 에테르로 희석시키고 1-이소퀴놀린 카보니트릴(3.0g, 19.5mmol)로 처리한다. 반응물을 1시간 동안 환류 가온시키고 0℃로 냉각시키고 20㎖의 6M 염산으로 급냉시킨다. 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가온시키고, 냉각시키고, 75㎖의 2N 수산화 나트륨에 붓는다. 혼합물을 3x80㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 조질 담황색 오일을 수득한다. 조질 물질을150g의 실리카 겔(230 내지 400 메쉬)상에서 10% 아세톤/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 22㎖ 분획을 수집한다. 분획 16 내지 26을 합하고 농축시켜 2.1g(62%)의 1-아세틸-이소퀴놀린을 수득한다.
Figure pct00100
1-아세틸-이소퀴놀린(2.0g, 11.7mmol)을 0℃에서 100㎖들이 1목 환저 플라스크내 50㎖의 메탄올에 용해시킨다. 용액을 나트륨 보로하이드라이드(495mg, 13.1mmol)로 부분 적가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고 잔사를 1x50㎖의 1N 수산화 나트륨과 4x25㎖의 디클로로메탄사이에 분배시킨다. 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 연한 오일을 수득한다. 조질 물질을 100g의 실리카 겔(230 내지 400 메쉬)상에서 15% 아세톤/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 22㎖ 분획을 수집한다. 분획 23 내지 37을 합하고 농축시켜 1.99g(98%)의 1-(1-하이드록시에틸)-이소퀴놀린을 제공한다.
Figure pct00101
1-(1-하이드록시에틸)-이소퀴놀린(1.9g, 11mmol)을 질소하에서 100㎖들이 1목 환저 플라스크내 30㎖의 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 염화 티오닐(1.2㎖, 16.4mmol)로 적가 처리하고 0℃에서 2시간 및 이어서 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 0℃로 재냉각시키고 50㎖의 포화 중탄산 나트륨으로 급냉시키고 층을 분리한다. 수성층을 3x25㎖의 디클로로메탄으로 추출하고 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 수득한다. 조질 물질을 100g 실리카 겔(230 내지 400 메쉬)상에서 15% 아세톤/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 22㎖의 분획을 수집한다. 분획 17 내지 26을 합하고 농축시켜 1.99g(94%)의 1-(1-클로로에틸)-이소퀴놀린을수득한다.
Figure pct00102
4-아미노-6-클로로-2-머캡토-피리미딘 메실레이트 염(1.29g, 5mmol)을 질소하에서 50㎖들이 1목 환저 플라스크내 8㎖의 무수 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 용액을 60%수소화 나트륨(400mg, 10mmol)으로 처리하고(발열) 혼합물을 45분 동안 교반시킨다. 2x2㎖의 무수 디메틸포름아미드중의 1-(1-클로로에틸)-이소퀴놀린(958mg, 5mmol)을 반응물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 200㎖의 물에 붓고 4x50㎖의 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 물질을 4x50㎖의 50% 포화 염화 나트륨으로 역세척한다. 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 조질 물질을 100g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 25% 아세톤/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 22㎖의 분획을 수집한다. 분획 27 내지 39를 합하고 농축시켜 담황색 발포체를 수득한다. 디에틸 에테르로부터 결정화하여 847mg(54%)의 4-아미노-6-클로로-2-(1-(1-이소퀴놀릴)에틸)티오-피리미딘(화합물번호 232)을 회백색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00103
실시예 233: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-(5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴))에틸)티오-피리미딘(화합물 번호 233)
3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-N-옥사이드(4.3g, 26.3mol)를 10㎖의 무수 아세트산에 용해시키고 140℃, 질소하에서 100㎖들이 1목 환저 플라스크내 40㎖의 무수 아세트산에 서서히 적가한다. 첨가가 종료될 때(20분), 흑색 반응 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 교반시키고 휘발 물질을 감압하에서 제거한다.
잔사를 150g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 40% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 22㎖의 분획을 수집한다. 분획 24 내지 37을 합하고 농축시켜 2.33g의 연한 오일을 수득한다. 오일을 200㎖들이 1목 환저 플라스크내 60㎖의 메탄올에 용해시킨다. 용액을 탄산 칼륨(3.14g, 22.7mmol)으로 처리하고 1.5시간 동안 교반시키고 휘발 물질을 진공에서 제거한다. 잔사를 50㎖의 디클로로메탄에 취하고 불용성 물질을 여과시켜 제거하고 여액을 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 조질 물질을 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 5.5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시켜 크로마토그래피하여 9㎖의 분획을 수집한다. 분획 35 내지 66을 합하고 농축시켜 1.37g(32%)의 3-하이드록시메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 수득한다.
Figure pct00104
3-하이드록시메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린(1.73g, 10.6mmol)을 질소하에서 100㎖들이 1목 환저 플라스크내 30㎖의 디옥산에 용해시킨다. 용액을 이산화 셀레늄(647mg, 5.8mmol)으로 처리하고 반응 혼합물을 80 내지 85℃로 1.5시간 동안 가온시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 30㎖의 디클로로메탄으로 희석시키고 셀라이트를 통해 여과한다. 여과 압분체를 새로운 디클로로메탄으로 잘 세척하고 여액을 진공에서 농축시켜 암황색 오일을 수득한다. 조질 물질을 25g의 실리카 겔 플러그(230 내지 400메쉬)상에서 20% 아세톤/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 50㎖의 분획을 수집한다. 분획 1 내지 3을 합하고 농축시켜 1.20g(70%)의5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카브알데하이드를 수득한다.
Figure pct00105
0℃에서 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카브알데하이드(1.2 g, 7.44mmol)를 질소하에서 오븐에서 건조시킨 100㎖들이 2목 환저 플라스크내 15㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 용액을 디에틸 에테르중의 메틸마그네슘 브로마이드(3.7㎖, 11.2mmol) 및 이어서 10㎖의 디에틸 에테르로 처리한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 후 1시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고 20㎖의 10% 염산으로 급냉시키고 2N 수산화 나트륨으로 pH 9로 조절한다. 층을 분리시키고 수성층을 4x25㎖의 디클로로메탄으로 세척하고 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 1.30g(99%)의 3-(1-하이드록시에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 제공한다.
Figure pct00106
3-(1-하이드록시에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린(360mg, 2.0mmol)을 질소하에서 25㎖들이 1목 환저 플라스크내 4㎖의 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 3㎖의 디클로로메탄중의 염화 티오닐(218㎕, 3.0mmol)로 적가 처리하고 0℃에서 2시간 및 이어서 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 0℃로 재냉각시키고 20㎖의 포화 중탄산 나트륨으로 급냉시키고 층을 분리한다. 수성층을 4x10㎖의 디클로로메탄으로 추출하고 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 담황색 오일을 수득한다. 조질 물질을 30g 실리카 겔(230 내지 400 메쉬)상에서 20% 아세톤/헥산으로 크로마토그래피하면서 5㎖의 분획을 수집한다. 분획 11 내지 16을 합하고 농축시켜339mg(87%)의 3-(1-클로로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 수득한다.
Figure pct00107
4-아미노-6-클로로-2-머캡토-피리미딘 메실레이트 염(482mg, 1.9mmol)을 질소하에서 25㎖들이 1목 환저 플라스크내 4㎖의 무수 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 용액을 60% 수소화 나트륨(150mg, 3.74mmol)으로 처리하고(발열) 혼합물을 40분 동안 교반시킨다. 2x1㎖의 무수 디메틸포름아미드중의 3-(1-클로로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린(325mg, 1.7mmol)을 반응물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 100㎖의 물에 붓고 4x25㎖의 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 물질을 4x50㎖의 50% 포화 염화 나트륨으로 역세척한다. 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 조질 물질을 25g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 40% 아세톤/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 5㎖의 분획을 수집한다. 분획 15 내지 21을 합하고 농축시켜 335mg의 회백색 발포체를 형성한다. 디에틸 에테르로부터 결정화하여 261mg(48%)의 4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-(5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴))에틸)티오-피리미딘을 백색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00108
실시예 234: 4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-(5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴))에틸)티오-피리미딘(화합물 번호 234)
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-머캡토-피리미딘 메실레이트 염을 이용하여 3-(1-클로로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 알킬화시키는 점을 제외하고는 실시예 233의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 융점: 60-161℃.
실시예 235: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(1-(5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴)에틸)티오-피리미딘(화합물 번호 235)
5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린(13.3g, 100mmol)을 200㎖들이 1목 환저 플라스크내 35㎖의 빙초산에 용해시킨다. 용액을 95 내지 100℃로 가온시키고 30% 과산화수소(28㎖)로 적가 처리한다. 반응물을 95 내지 100℃에서 6시간 동안 교반시키고 전분 요오드화물 종이가 음성이 될 때까지 파라포름알데하이드로 적가 처리되고 휘발 물질은 진공에서 제거된다. 잔사는 2x100㎖의 톨루엔과 함께 공비되고조질 물질을 500g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 4ℓ의 6% 메탄올/디클로로메탄 및 이어서 1ℓ의 10% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시켜 크로마토그래피하여 50㎖의 분획을 수집한다. 분획 39 내지 82를 합하고 농축시켜 12.8g(86%)의 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-N-옥사이드를 제공한다.
Figure pct00109
5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-N-옥사이드(12.7g, 85mmol)를 질소하에서 500㎖들이 1목 환저 플라스크내 250㎖의 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(12.6g, 85mmol)로 처리하고 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반시킨다. 휘발 물질을 진공에서 제거하여 연한 오일 잔사를 수득한다. 잔사를 225㎖의 메탄올에 용해시키고 용액을 환류 가열시킨다. 34㎖의 물중의 암모늄 퍼설페이트(8g, 34mmol)를 환류 혼합물에 빨리 적가한다. 반응물을 30분 동안 교반시키고 34㎖의 물중의 암모늄 퍼설페이트(8g, 34mmol)의 제 2 회분으로 처리한다. 반응물을 추가로 환류 교반시키고 냉각시키고, 대부분의 메탄올을 진공에서 제거한다. 잔사를 100㎖의 10% 염산을 함유하는 100㎖의 얼음에 붓는다. 혼합물을 2x50㎖의 에틸 아세테이트로 세척하고 45% 수산화 칼륨을 이용하여 pH 9로 조절하고 혼합물을 4x50㎖의 디클로로메탄으로 추출한다. 할로 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 갈색 고형물을 수득한다. 조질 물질을 350g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 3ℓ의 20% 아세톤/클로로포름 + 0.6% 농축 수산화 암모늄을 더하여 용출시키고 1ℓ의 32% 아세톤/클로로포름 + 0.6% 농축 수산화 암모늄으로 용출시켜 크로마토그래피하여 50㎖의 분획을 수집한다. 분획 19 내지 27을 합하고 농축시켜 4.3g(31%)의 1-하이드록시메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 제공한다.
Figure pct00110
1-하이드록시메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린(4.14g, 25.4mmol)을 질소하에서 200㎖들이 1목 환저 플라스크내 75㎖의 디옥산에 용해시킨다. 용액을 이산화 셀레늄(1.56g, 14.0mmol)으로 처리하고 반응 혼합물을 80 내지 85℃로 2.5시간 동안 가온시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 125㎖의 디클로로메탄으로 희석시키고 셀라이트를 통해 여과한다. 여과 압분체를 새로운 디클로로메탄으로 잘세척하고 여액을 진공에서 농축시켜 담황색 오일을 수득한다. 조질 물질을 200g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 1:5:4의 아세톤/클로로포름/헥산으로 용출시켜크로마토그래피하여 50㎖의 분획을 수집한다. 분획 11 내지 18을 합하고 농축시켜 3.69g(90%)의 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카브알데하이드를 수득한다.
Figure pct00111
디에틸 에테르중의 메틸마그네슘 브로마이드(9.3㎖, 28mmol)를 질소하에서 오븐에서 건조시킨 100㎖들이 2목 환저 플라스크내 0℃의 10㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 용액을 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카브알데하이드(3.61g, 22.4mmol) 및 이어서 10㎖의 디에틸 에테르로 처리한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 후 1시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고 20㎖의 10% 염산으로 급냉시키고 2N 수산화 나트륨으로 pH가 9가 되게 한다. 층을 분리시키고 수성층을 4x50㎖의 디클로로메탄으로 세척하고 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 3.47g(87%)의 1-(1-하이드록시 에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 제공한다.
Figure pct00112
1-(1-하이드록시에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린(1.77g, 10mmol)을 질소하에서 100㎖들이 1목 환저 플라스크내 30㎖의 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 5㎖의 디클로로메탄중의 염화 티오닐(1.1㎖, 15mmol)로 적가 처리하고 0℃에서 2시간 및 이어서 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 0℃로 재냉각시키고 50㎖의 포화 중탄산 나트륨으로 급냉시키고 층을 분리한다. 수성층을 3x25㎖의 디클로로메탄으로 추출하고 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 조질 물질을 50g 실리카 겔(230 내지 400 메쉬)상에서 10% 아세톤/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 9㎖의 분획을 수집한다. 분획 10 내지 24를 합하고 농축시켜1.96g(100%)의 1-(1-클로로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 수득한다.
Figure pct00113
4-아미노-6-클로로-2-머캡토-피리미딘 메실레이트 염(1.29g, 5mmol)을 질소하에서 50㎖들이 1목 환저 플라스크내 8㎖의 무수 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 용액을 60% 수소화 나트륨(400mg, 10mmol)으로 처리하고(발열) 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 2x2㎖의 무수 디메틸포름아미드중의 1-(1-클로로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린(978mg, 5mmol)을 반응물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 300㎖의 물에 붓고 4x50㎖의 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 물질을 4x50㎖의 50% 포화 염화 나트륨으로 역세척한다. 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 황색 발포체를 수득한다. 조질 물질을 100g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 30%아세톤/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 22㎖의 분획을 수집한다. 분획 18 내지 24를 합하고 농축시켜 백색 발포체를 수득한다. 디에틸 에테르로부터 결정화하여 945mg(59%)의 4-아미노-6-클로로-2-(1-(1-(5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴))에틸)티오-피리미딘을 백색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00114
실시예 236: 4-아미노-5-브로모-6-클로로-2-(1-(1-(5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴))에틸)티오-피리미딘(화합물 번호 236)
0℃에서 1-[(4-아미노-6-클로로-피리미딘-2-일)]티오-1-(1-(5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴)에탄(400mg, 1.25mmol)을 질소하에서 25㎖들이 1목 환저 플라스크내 6㎖의 메탄올에 현탁시킨다. 현탁액을 브롬(74㎕, 1.44mmol)으로 적가 처리하고 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반시킨다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고 잔사를 4x25㎖의 디클로로메탄과 1x25㎖의 포화 탄산 나트륨사이에 분배시킨다. 유기층을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 담황색 발포체를 수득한다. 조질 물질을 25g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 30% 아세톤/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 5㎖의 분획을 수집한다. 분획 17 내지 24를 합하고 농축시켜 379mg의 연한 발포체를 수득한다. 헥산으로부터 결정화하여 325mg(65%)의4-아미노-5-브로모-6-클로로-2-(1-(1-(5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴))에틸)티오-피리미딘을 회백색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00115
실시예 237: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘(화합물 번호 237)
2-클로로-3-피리딘올(60g, 0.46몰)을 2ℓ들이 1목 환저 플라스크내 탄산 칼륨(220g, 1.6몰)을 함유한 700㎖의 물에 용해시킨다. 용액을 요오드(141g, 0.56몰)로 처리하고 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 과량의 요오드를 포화나트륨 티오설페이트로 급냉시키고 12N 염산을 사용하여 혼합물의 pH를 2로 조절한다. 혼합물을 3x250㎖의 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 물질을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 황색 고형물을 수득한다. 조질 고형물을 150㎖의 에틸 아세테이트 및 700㎖의 헵탄으로부터 재결정화하여 69g(58%)의 2-클로로-3-하이드록시-6-요오도-피리딘을 수득한다. 모액을 농축시켜 황색 고형물을 수득하고, 이를 60㎖의 에틸 아세테이트 및 370㎖의 헵탄으로부터 재결정화하여15.5g(13%)을 수득한다.
Figure pct00116
질소하에서 불꽃으로 건조시킨 500㎖들이 3목 환저 플라스크를 100㎖의 테트라하이드로푸란 및 부틸리튬(82㎖, 132mmol)으로 충진시킨다. 용액을 -78℃로 냉각시키고 100㎖의 무수 테트라하이드로푸란중의 2-클로로-3-하이드록시-6-요오도-피리딘(15.3g, 60mmol)으로 적가 처리하고 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 아세트알데하이드(7.4㎖, 132mmol)로 적가 처리하고 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 후 서서히 -40℃로 증가시킨다. 반응물을 100㎖의 물로 급냉시키고 층을 분리시킨다. 수성층의 pH를 10% 염산을 이용하여 3.5로 조절하고 혼합물을 4x50㎖의 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 조질 백색 고형물을 수득한다. 조질 물질을 25g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에 흡착시키고 이 플러그를 500g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 50㎖의 분획을 수집한다. 분획 58 내지 92를 합하고 농축시켜 4.75g(46%)의 2-클로로-3-하이드록시-6-(1-하이드록시에틸)-피리딘을 수득한다.
Figure pct00117
2-클로로-3-하이드록시-6-(1-하이드록시에틸)-피리딘(4.5g, 23.6mmol)을 200㎖들이 1목 환저 플라스크내 70㎖의 물에 현탁시킨다. 현탁액을 순차적으로 탄산 칼륨(6.5g, 47.2mmol) 및 요오드(12.0g, 47.2mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 과다한 요오드는 포화 나트륨 티오설페이트로 급냉시키고 반응 혼합물의 pH를 10% 염산을 사용하여 3으로 조절한다. 고형물을 수집하고 물로 세척하고 에틸 아세테이트에 취한다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 황색 고형물을 수득한다. 고형물을 클로로포름으로 세척하고 건조시켜 4.4g(62%)의 2-클로로-3-하이드록시-4-요오도-6-(1-하이드록시에틸)-피리딘을 제공한다.
Figure pct00118
2-클로로-3-하이드록시-4-요오도-6-(1-하이드록시에틸)-피리딘(6.2g, 20.7mol)을 질소하에서 250㎖들이 1목 환저 플라스크내 60㎖의 클로로포름에 용해시킨다. 용액을 60㎖의 트리에틸아민으로 희석시키고 트리메틸실릴 아세틸렌(3.2㎖, 22.8mmol) 및 이어서 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드(435mg, 0.62mmol) 및 요오드화 구리(59mg, 0.31mmol)로 처리한다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 휘발 물질을 진공에서 제거하고 잔사를 50㎖의 물로 희석시킨다. 혼합물의 pH를 5% 염산을 이용하여 2.5로 조절하고 혼합물을 4x50㎖의 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 물질을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 담황색 오일을 수득한다. 조질 물질을 150g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 22㎖의 분획을 수집한다. 분회 21 내지 44를 합하고 농축시켜 3.82g(67%)의 2-클로로-3-하이드록시-6-(1-하이드록시에틸)-4-트리메틸실릴에티닐-피리딘을 수득한다.
Figure pct00119
2-클로로-3-하이드록시-6-(1-하이드록시에틸)-4-트리메틸실릴에티닐-피리딘(3.82g, 14.2mmol)을 질소하에서 200㎖들이 1목 환저 플라스크내 125㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 트리플루오로아세테이트 수은(8.2 g, 19.1mmol)으로 처리하고 0℃에서 20분 동안 교반시킨다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 75㎖의 포화 염화 나트륨으로 희석시키고 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반시킨다. 2N 수산화 나트륨으로 혼합물의 pH가 8이 되게 하고 충을 분리시킨다. 수성층을 4x50㎖의 10% 메탄올/디클로로메탄으로 추출하고 합한 유기 물질을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 황색 발포체를 수득한다. 에테르로부터 결정화하여 5.69g의 조질 중간체 염화수은을 형성한다. 조질 고형물을 50℃에서 질소하에서 200㎖들이 1목 환저 플라스크내 77㎖의 에탄올에 용해시킨다. 용액을 트리에틸실란(4.9㎖, 30.6mmol)으로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고 여과 압분체를 1:1 메탄올/디클로로메탄으로 잘 세척한다. 여액을 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득하고 이를 1x75㎖의 포화 중탄산 나트륨과 4x25㎖의 디클로로메탄사이에 분배시킨다. 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 조질 물질을 125g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 22㎖의 분획을 수집한다. 분획 18 내지 33을 합하고 농축시켜 1.93g(50%)의 7-클로로-5-(1-하이드록시에틸)-2-트리메틸실릴-푸로[2,3-c]피리딘을 수득한다.
Figure pct00120
7-클로로-5-(1-하이드록시에틸)-푸로[2,3-c]피리딘의 제조
방법 A:
32㎖의 1:1 트리에틸아민/에탄올중의 2-클로로-3-하이드록시-6-(1-하이드록시에틸)-4-트리메틸실릴에티닐-피리딘(2.16g, 8mmol)의 용액을 요오드화 구리(76mg, 0.4mmol)로 처리하고 반응물을 75℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 32㎖의 메탄올로 희석시키고 16㎖의 2N 수산화 나트륨으로 처리한다. 혼합물을 75℃에서 25분 동안 교반시키고 냉각시키고 휘발 물질을 진공에서 제거한다. 잔사를 50㎖의 메탄올에 용해시키고 DARCO로 처리하고 20분 동안 환류시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 압분체를 메탄올로 잘 세척한다. 여액을 진공에서 농축시키고 조질 물질을 150g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 35% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 1.33g(82%)의 7-클로로-5-(1-하이드록시에틸)-푸로[2,3-c]피리딘을 수득한다.
방법 B:
7-클로로-5-(1-하이드록시에틸)-2-트리메틸실릴-푸로[2,3-c]피리딘(809mg, 3.0mmol)을 100㎖들이 1목 환저 플라스크내 18㎖의 무수 에탄올에 용해시킨다. 용액을 2N 수산화 나트륨(6㎖, 12mmol)으로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반시킨다. 대부분의 에탄올은 감압하에서 제거되고 잔사를 1x25㎖의 50% 포화 염화 나트륨과 4x25㎖의 디클로로메탄사이에 분배시킨다. 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 542mg(92%)의 7-클로로-5-(1-하이드록시에틸)-푸로[2,3-c]피리딘을 수득한다.
Figure pct00121
7-클로로-5-(1-하이드록시에틸)-푸로[2,3-c]피리딘(510mg, 2.58mmol)을 질소하에서 25㎖들이 1목 환저 플라스크내 5㎖의 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 2㎖의 디클로로메탄중의 염화 티오닐(281㎕, 3.87mmol)로 적가처리하고 반응물을 0℃에서 30분 및 이어서 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응물을 1x10㎖의 포화 중탄산 나트륨으로 급냉시키고 층을 분리하고 수성층을 3x10㎖의 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 525mg(94%)의 7-클로로-5-(1-클로로에틸)-푸로[2,3-c]피리딘을 수득한다.
Figure pct00122
4-아미노-6-클로로-2-머캡토-피리미딘 메실레이트 염(565mg, 2.2mmol)을 질소하에서 25㎖들이 1목 환저 플라스크내 4㎖의 무수 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 60% 수소화 나트륨(175mg, 4.38mmol)으로 처리하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 2x1㎖의 무수 디메틸포름아미드중의 7-클로로-5-(1-클로로에틸)-푸로[2,3-c]-피리딘(474mg, 2.2mmol)을 반응물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 1x50㎖의 디에틸에테르로 희석시키고 유기층을 4x25㎖의 50% 포화 염화 나트륨으로 세척한다. 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 조질 물질을 30g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 35% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 9㎖의 분획을 수집한다. 분획 12 내지 24를 합하고 농축시켜 484mg의 연한 발포체를 수득한다. 디에틸 에테르로부터 결정화하여 457mg(61%)의 4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘(화합물 번호 237)을 백색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00123
실시예 238: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘(화합물 번호 238)
7-클로로-5-(1-하이드록시에틸)-푸로[2,3-c]피리딘(1.1g, 4.1mmol)을 질소하에서 50㎖들이 1목 환저 플라스크내 10㎖의 에탄올에 용해시킨다. 용액을 탄소상의 20% 수산화 팔라듐(820mg) 및 이어서 사이클로헥센(4.05㎖, 40.8mmol)으로 처리하고 반응 혼합물을 3.5시간 동안 환류 가열시킨다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고 여과 압분체를 16㎖의 에탄올을 이용하여 세척한다. 여액을 2N 수산화나트륨(8㎖, 16mmol)으로 희석시키고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 에탄올을 감압하에서 제거하고 잔사를 1x50㎖의 50%포화 염화 나트륨과 4x25㎖의 디클로로메탄사이에 분배시킨다. 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 무색 오일을 수득한다. 조질 물질을 25g의 실리카 겔(230 내지 400 메쉬)상에서 70% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 9㎖의 분획을 수집한다. 분획 11 내지 24를 합하고 농축시켜 504mg(76%)의 5-(1-하이드록시에틸)-푸로[2,3-c]피리딘을 제공한다.
Figure pct00124
5-(1-하이드록시에틸)-푸로[2,3-c]피리딘(450mg, 2.76mmol)을 질소하에서 25㎖들이 1목 환저 플라스크내 6㎖의 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 2㎖의 디클로로메탄중의 염화 티오닐(300㎕, 4.14mmol)로 적가 처리하고 0℃에서 20분 및 이어서 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응물을 1x10㎖의 포화중탄산 나트륨으로 급냉시키고 층을 분리하고 수성층을 3x10㎖의 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 478mg(96%)의 5-(1-클로로에틸)-푸로[2,3-c]피리딘을 수득한다.
Figure pct00125
4-아미노-6-클로로-2-머캡토-피리미딘 메실레이트 염(602mg, 2.3mmol)을 질소하에서 25㎖들이 1목 환저 플라스크내 4㎖의 무수 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 60% 수소화 나트륨(186mg, 4.66mmol)으로 처리하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 2×1㎖의 무수 디메틸포름아미드중의 5-(1-클로로에틸)-푸로[2,3-c]피리딘(424mg, 2.3mmol)을 반응물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 1×50㎖의 디에틸 에테르로 희석시키고 유기층을 4×25㎖의 50% 포화 염화 나트륨으로 세척한다. 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 조질 물질을 30g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 9㎖의 분획을 수집한다, 분획 14 내지 24 를 합하고 농축시켜 509mg의 연한 발포체를 수득한다. 디에틸 에테르로부터 결정화하여 432mg(60%)의4-아미노-6-클로로-2-(1-(푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘(화합물 번호238)을 백색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00126
실시예 239: 4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오)피리미딘(화합물 번호 239)
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-머캡토-피리미딘(실시에 238)을 이용하여 7-(1-클로로에틸)-푸로[2,3-c]피리딘을 알킬화시키는 점을 제외하고는 4-아미노-6-클로로-2-(1-(푸로[2,3-c]피리딘-7-일)에틸)티오-피리미딘에 개시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 융점: 180-181.5℃.
실시예 242: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(2-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘(화합물 번호 242)
2-클로로-3-하이드록시-4-요오도-6-(1-하이드록시에틸)-피리딘(3.60g, 12mmol) 및 프로파길 트리메틸실란(2.5㎖, 16.8mmol)을 스크류 캡 압력 튜브내 20㎖의 피리딘중의 산화 구리(930mg, 6.5mmol)와 혼합한다. 반응물을 110℃로 9시간동안 가열시키고 실온으로 냉각시키고 휘발 물질을 진공에서 제거한다. 잔사를 50㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고 셀라이트를 통해서 여과시키고 여액을 진공에서 농축시킨다. 조질 물질을 125g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 25%에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 1.21g(48%)의 7-클로로-5-(1-하이드록시에틸)-2-메틸-푸로[2,3-c]피리딘을 수득한다. 융점 77-79℃.
4㎖의 에탄올중의 7-클로로-5-(1-하이드록시에틸)-2-메틸-푸로[2,3-c]피리딘(269mg, 1.27mmol)의 용액을 순차적으로 269mg의 탄소상의 20% 팔라듐 및 사이클로헥사디엔(1.2㎖, 12.7mmol)으로 처리한다. 반응물을 45분 동안 85℃로 가온시키고 셀라이트를 통해 여과시키고 압분체를 메탄올로 잘 세척한다. 여액을 진공에서 농축시켜 오일을 수득하고 이를 25㎖의 포화중탄산 나트륨과 4×15㎖의 에틸 아세테이트사이에 분배시킨다. 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 198mg(88%)의 5-(1-하이드록시에틸)-2-메틸-푸로[2,3-c]피리딘을 수득한다.
0℃에서 5㎖의 메틸렌 클로라이드중의 5-(1-하이드록시에틸)-2-메틸-푸로[2,3-c]피리딘(207mg, 1.17mmol)의 용액을 염화 티오닐(0.127㎖, 1.75mmol)로 처리하고 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 10㎖의 포화 중탄산나트륨으로 급냉시킨다. 수성층을 3×10㎖의 메틸렌 클로라이드로 추출하고 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 유기 물질을 진공에서 농축시켜 215mg(94%)의 5-(1-클로로에틸)-2-메틸-푸로[2,3-c]피리딘을 수득한다.
0℃에서 2㎖의 N,N-디메틸포름아미드중의 4-아미노-6-클로로-2-머캡토-피리미딘 메실레이트 염(283mg, 1.1mmol)의 용액을 97mg(오일중의 60%, 2.4mmol)의 수소화 나트륨으로 처리하고 1시간 동안 실온으로 가온시킨다. 2×1㎖의 N,N-디메틸포름아미드중의 5-(1-클로로에틸)-2-메틸-푸로[2,3-c]피리딘(211mg, 1.1mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하고 반응물을 3일 동안 교반시킨다. 반응물을 25㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고 3×25㎖의 50% 포화 염화 나트륨으로 세척하고 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 유기 물질을 진공에서 농축시켜 조질 물질을 20g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 60% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 220g의 물질을 수득하고 이를 에테르로부터 결정화하여 180mg(52%)의 화합물(화합물 번호242)를 수득한다. 융점: 161-163℃.
이 방법으로부터의 중간체 및/또는 적절한 피리미딘 전구체를 이용하는 점을 제외하고는 결정적인 변화없이 실시예 242의 일반적인 방법에 따라 하기 화합물을 합성한다:
실시예 240: (화합물 번호 240) 4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-클로로-2-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘, 융점: 174-175℃.
7-클로로-5-(1-하이드록시에틸)-2-메틸-푸로[2,3-c]피리딘(634mg, 3.0mmol)을 질소하에서 10㎖들이 1목 환저 플라스크내 5㎖의 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 염화 티오닐(327㎕, 4.5mmol)로 처리하고 반응물을 0℃에서 30분 및 이어서 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응물에 25㎖의 포화 중탄산나트륨을 첨가하여 15㎖의 디클로로메탄으로 희석시키고, 혼합물을 격렬하게 교반시킨다. 수성층을 3×10㎖의 디클로로메탄으로 세척하고 합한 유기 물질을 탄산칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 640mg(93%)의 7-클로로-5-(1-클로로에틸)-2-메틸-푸로[2,3-c]피리딘을 황색 고형물로서 수득한다. 융점: 48-50℃.
4-아미노-6-클로로-2-머캡토-피리미딘 메실레이트 염(442mg, 1.7mmol)을 질소하에서 10㎖들이 1목 환저 플라스크내 4㎖의 무수 디메틸포름아미드에 현탁시킨다. 0℃로 냉각시킨 현탁액을 수소화 나트륨(137mg, 3.44mmol)으로 처리하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시킨다. 1×2㎖의 무수 디메틸포름아미드중의 7-클로로-5-(1-클로로에틸)-2-메틸-푸로[2,3-c]-피리딘(395mg, 1.7mmol)을 반응물에 적가하고 혼합물을 60시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 50㎖의 디에틸 에테르로 희석시키고 4×25㎖의 50% 포화 염화 나트륨으로 세척하고 유기 물질을 무수 탄산칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 담황색 오일을 수득한다. 조질 물질을 20g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 9㎖의 분획을 수집한다. 분획 17 내지 30를 합하고 농축시켜 410mg의 회백색 고형물을 수득하고, 이를 20㎖의 1:1 헥산/디에틸에테르로 세척하여 385mg(64%)의 4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-클로로-2-메틸-푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-피리미딘(화합물 번호 240)을 수득한다. 융점: 174-175℃.
실시예 241: (화합물 번호 241) 4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(7-클로로-2-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘, 융점: 160-161℃.
4-아미노-2-머캡토-6-트리플루오로메틸-피리미딘 메실레이트 염(740mg, 2.5mmol)을 질소하에서 25㎖들이 1목 환저 플라스크내 8㎖의 무수 디메틸포름아미드에 현탁시킨다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고 수소화 나트륨(220mg, 5.5mmol)으로 처리하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시킨다. 2×2㎖의 무수 디메틸포름아미드 중의 7-클로로-5-(1-클로로에틸)-2-메틸-푸로[2,3-c]-피리딘(585mg, 2.5mmol)을 반응물에 적가하고 혼합물을 18시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 60㎖의 디에틸 에테르로 희석시키고 4×25㎖의 50% 포화 염화 나트륨으로 세척하고 유기물질을 무수탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 조질 물질을 50g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 9㎖의 분획을 수집한다. 분획 19 내지 39를 합하고 농축시켜 410mg의 회백색 고형물을 수득하고, 이를 20㎖의 1:1 헥산/디에틸 에테르로 세척하여 385mg(63%)의 4-아미노-2-(1-(7-클로로-2-메틸-푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-6-트리플루오로메틸-피리미딘(화합물 번호 241)을 백색 고형물로서 수득한다. 융점: 160-161℃
실시예 243: (화합물 번호 243) 4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(2-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘, 융점: 180-181℃.
4-아미노-2-머캡토-6-트리플루오로메틸-피리미딘 메실레이트 염(616mg, 2.1mmol)을 질소하에서 50㎖들이 1목 환자 플라스크내 8㎖의 무수 디메틸포름아미드에 현탁시킨다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고 수소화 나트륨(176mg, 4.4mmol)으로 처리하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시킨다. 2×2㎖의 무수 디메틸포름아미드 중의 5-(1-클로로에틸)-2-메틸-푸로[2,3-c]-피리딘(413mg, 2.1mmol)을 반응물에 적가하고 혼합물을 18시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 50㎖의 에틸 에테르로 희석시키고 4×25㎖의 50% 포화 염화 나트륨으로 세척하고 유기 물질을 무수 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 조질 물질을 30g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 9㎖의 분획을 수집한다. 분획 24 내지 48을 합하고 농축시켜 562mg의 회백색 고형물을 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 세척하여 478mg(67%)의 4-아미노-2-(1-(2-메틸-푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-6-트리플루오로메틸-피리미딘(화합물 번호 243)을 수득한다. 융점: 180-181℃.
실시예 244: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(6-클로로-5-메톡시-4-비닐-2-피리딜)에틸)티오-피리미딘(화합물 번호 244)
36㎖의 N,N-디메틸포름아미드중의 2-클로로-3-하이드록시-4-요오도-6-(1-하이드록시에틸)-피리딘(3.6g, 12mmol)의 용액을 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 디클로라이드(632mg, 0.9mmol) 및 테트라비닐틴(2.7㎖, 15mmol)으로 처리하고 50℃에서 24시간 동안 가열시키고 실온에서 40시간 동안 두었다. 혼합물을 300㎖의 에틸 아세테이트에 붓고 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 여액을 4×50㎖의 포화 염화 나트륨으로 세척한다. 유기 물질을 진공에서 농축시키고 조질 물질을 150g의 실리카 겔(230내지 400메쉬)상에서 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 1.68g(70%)의 2-클로로-3-하이드록시-4-비닐-6-(1-하이드록시에틸)-퍼리딘을 수득한다.
12㎖의 N,N-디메틸포름아미드중의 2-클로로-3-하이드록시-4-비닐-6-(1-하이드록시에틸)-피리딘(1.46g, 7.31mmol)의 용액을 수소화 나트륨(292mg, 오일중의 60%, 7.31mmol)으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 요오드화메틸(0.5㎖, 8.04mmol)로 처리하고 2시간 동안 교반시킨다. 반응물을 125㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고 4×50㎖의 포화 염화 나트륨으로 세척한다. 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 조질 물질을 150g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 1.09g(78%)의 2-클로로-3-메톡시-4-비닐-6-(1-하이드록시에틸)-피리딘을 수득한다.
0℃에서 10㎖의 메틸렌 클로라이드중의 2-클로로-3-메톡시-4-비닐-6-(1-하이드록시에틸)-피리딘(446mg, 2.09mmol)의 용액을 염화 티오닐(0.227㎖, 3.13mmol)로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응물을 15㎖의 포화 중탄산 나트륨으로 급냉시킨다. 수성층을 3×10㎖의 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 447mg(92%)의 2-클로로-3-메톡시-4-비닐-6-(1-클로로에틸)-피리딘을 수득한다.
0℃에서 4㎖의 N,N-디메틸포름아미드중의 4-아미노-6-클로로-2-머캡토-피리미딘 메실레이트 염(433mg, 1.68mmol)의 용액을 141mg(오일중의 60%, 3.53mmol)의 수소화 나트륨으로 처리하고 실온으로 1시간 동안 가온시킨다. 2×1㎖의 N,N-디메틸포름아미드중의 2-클로로-3-메톡시-4-비닐-6-(1-클로로에틸)-피리딘(390mg, 1.68mol)의 용액을 혼합물에 첨가하고 반응물을 20시간 동안 교반시킨다. 반응물을 50㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고 4×25㎖의 50% 포화 염화 나트륨으로 세척하고 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 유기 물질을 진공에서 농축시키고 조질 물질을 20g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 122mg(20%)의 화합물(화합물 번호 244)를 수득한다. 융점: 157-158℃.
실시예 245: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-에틸-5-메톡시-2-피리딜)에틸)티오-피리미딘(화합물 번호 245)
10㎖의 에탄올중의 2-클로로-3-메톡시-4-비닐-6-(1-하이드록시에틸)-피리딘(485mg, 2.27mmol)의 용액을 485mg의 탄소상의 20% 팔라듐 및 1,4-사이클로헥사디엔(2.0㎖, 21mmol)으로 처리하고 반응물을 4시간 동안 환류시킨다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과시켜 제거하고 여과 패드를 메탄올로 잘 세척한다. 여액을 진공에서 농축시키고 잔사를 25㎖의 포화 중탄산 나트륨과 4×25㎖의 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 조질 물질을 20g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 100㎖의 50% 에틸 아세테이트/헥산 및 이어서 80% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 256mg(63%)의 3-메톡시-4-에틸-6-(1-하이드록시에틸)-피리딘을 수득한다.
0℃에서 5㎖의 메틸렌 클로라이드중의 3-메톡시-4-에틸-6-(1-하이드록시에틸)-피리딘(236mg, 1.3mmol)의 용액을 염화 티오닐(0.141㎖, 1.95mmol)로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응물을 12㎖의 포화 중탄산 나트륨으로 급냉시킨다. 수성층을 3×10㎖의 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 249mg(96%)의 3-메톡시-4-에틸-6-(1-클로로에틸)-피리딘을 수득한다.
0℃에서 2㎖의 N,N-디메틸포름아미드중의 4-아미노-6-클로로-2-머캡토-피리미딘 메실레이트 염(290mg, 1.1mmol)의 용액을 92mg(오일중의 60%, 2.3mmol)의 수소화 나트륨으로 처리하고 1시간 동안 실온으로 가온시킨다. 2×1㎖의 N,N-디메틸포름아미드중의 3-메톡시-4-에틸-6-(1-클로로에틸)-피리딘(225mg, 1.1mmol)의 용액을 혼합물에 적가하고 반응물을 18시간 동안 교반시킨다. 반응물을 50㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고 4×25㎖의 50% 포화 염화 나트륨으로 세척하고 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 유기 물질을 진공에서 농축시키고 조질 물질을 20g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 256mg의 오일을 수득하고 이를 에테르로부터 결정화하여 188mg(53%)의 화합물(화합물 번호 245)를 수득한다. 융점: 136-137℃.
실시예 246: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘(화합물 번호 246)
0℃에서 24㎖의 N,N-디메틸포름아미드중의 2-클로로-3-하이드록시-4-요오도-6-(1-하이드록시에틸)-피리딘(3.6g, 12mmol)의 용액을 480mg(오일중의 60%, 12mmol)의 수소화 나트륨으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응물을1.14g(13.2mmol)의 알릴 브로마이드로 처리하고 2시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 125㎖의 에틸 아세테이트에 붓고 4×50㎖의 포화 염화 나트륨, 2×25㎖의 50% 포화 탄산 나트륨으로 세척하고 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시키고 20㎖의 헥산으로 희석시키고 -15℃로 냉각시킨다. 고형물을 여과시켜 3.61g(89%)의 2-클로로-3-(1-프로펜-3-일)-4-오오도-6-(1-하이드록시에틸)-피리딘을 수득한다.
방법 A:
30㎖의 N,N-디메틸포름아미드중의 2-클로로-3-(1-프로펜-3-일)-4-요오도-6-(1-하이드록시에틸)-피리딘(3.50g(10.3mmol))의 용액을 나트륨 포르메이트(872mg, 12.8mmol), 탄산 나트륨(3.28g, 30.9mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드(3.91g,14.1mmol) 및 팔라듐 아세테이트(130mg, 0.6mmol)로 순차적으로 처리한다. 반응물을 2시간 동안 50℃로 가온시키고 실온으로 냉각시키고 150㎖의 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 유기 물질을 4×50㎖의 50% 포화 염화 나트륨으로 세척하고 탄산칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 조질 물질을 50㎖의 메탄올에 용해시키고 DARCO로 처리하고, 20분 동안 환류시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 진공에서 농축시킨다. 조질 물질을 50g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 631mg(29%)의 7-클로로-5-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-푸로[2,3-c]피리딘을 수득한다. 융점 67-68℃.
12㎖의 에탄올중의 7-클로로-5-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-푸로[2,3-c]피리딘(550mg, 2.6mmol)의 용액을 탄소상의 20% 수산화 팔라듐(550mg) 및 사이클로헥사디엔(2.6㎖, 28mmol)으로 처리하고 반응물을 2시간 동안 환류 가열시킨다. 혼합물을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과시키고 여과 패드를 메탄올로 잘 세척한다. 여액을 진공에서 농축시키고 잔사를 25㎖의 포화중탄산 나트륨과 4×20㎖의 메틸렌클로라이드사이에 분배시킨다. 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 422mg(92%)의 5-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-푸로[2,3-c]피리딘을 수득한다. 융점 56-58℃.
방법 B:
(1):
3-(1-프로펜-3-일)-2-클로로-6-(1-하이드록시에틸)-4-요오도-피리딘(40g, 117.8mmol)을 질소하에서 불꽃으로 건조시킨 500㎖들이 1목 환저 플라스크내 260㎖의 벤젠중의 N,N'-아조-비스(이소부티릴)니트릴(1.94g, 11.8mmol)과 합한다. 용액을 환류 가온시키고 60㎖의 무수 벤젠중의 수소화 트리부틸틴(34.2㎖, 127.2mmol)으로 신속하게 적가 처리한다. 반응물을 1시간 동안 환류 교반시키고 냉각시키고 벤젠을 진공에서 제거한다. 잔사를 750g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 2ℓ의 10% 에틸 아세테이트/헥산, 2ℓ의 20% 에틸 아세테이트/헥산 및 이어서 3ℓ의 35% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 2ℓ를 먼저 유출시킨 다음 50㎖의 분획을 수집한다. 분획 54 내지 102를 합하고 농축시켜 22.2g(88%)의7-클로로-2,3-디하이드로-5-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-푸로[2,3-c]피리딘을 담황
Figure pct00127
(1):(바람직한 다른 양태)
THF(5㎖)중의 2-클로로-3-(1-프로펜-3-일)-4-요오도-6-(1-하이드록시에틸)-피리딘(1.06g, 3.14mmol)의 용액을 50% 차아인산(2.13g, 15.73mmol), 트리에틸아민(1.75g, 17.33mmol) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피노-니트릴)(AIBN; 192mg, 1.23mmol)으로 처리한다. 용액을 2시간 동안 환류 교반시킨다. 용액을 냉각시키고 진공에서 농축시킨다. 포화 NaHCO3를 첨가하고 혼합물을 3배의 EtOAc로 추출한다. 유기 물질을 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 조질의 담황색 오일을 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트, 2:1)하여 650mg(97%)의 7-클로로-2,3-디하이드로-5-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-푸로[2,3-c]피리딘을 수득한다. 융점 67-68℃.
(2):
7-클로로-2,3-디하이드로-5-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-푸로[2,3-c]피리딘(26g, 122mmol)을 500㎖들이 1목 환저 플라스크내 200㎖의 메탄올에 용해시키고, 5.5g의 DARCO로 처리하고 20분 동안 환류시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 여과 압분체를 메탄올로 세척한다. 여액을 진공에서 농축시켜 25g의 연한 오일을 수득한다. 오일을 160㎖의 무수 에탄올에 용해시키고 5.5g의 탄소상의 20% 수산화 팔라듐으로 처리하고 60㎖(120mmol)의 2N 수성 수산화 나트륨으로 희석시킨다. 혼합물을 22PSI에서 20시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과시켜 제거하고 여과 압분체를 새로운 무수 에탄올로 세척한다. 여액을 진공에서 농축시켜 반죽같은 잔사를 수득하고 1×200㎖의 50% 포화 중탄산 나트륨과 4×100㎖의 디클로로메탄사이에 분배시킨다. 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 20.1g(93%)의 2,3-디하이드로-5-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-푸로[2,3-c]-피리딘
Figure pct00128
2,3-디하이드로-5-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-푸로[2,3-c]-피리딘(20.1g, 112mmol)을 질소하에서 200㎖들이 1목 환저 플라스크내 112㎖의 피리딘에 용해시킨다. 용액을 무수 아세트산(31.2㎖, 336mmol)으로 처리하고 실온에서 하룻밤동안 교반시킨다. 피리딘을 진공에서 제거하고 잔사를 220㎖의 에틸 아세테이트에 취한다. 35g의 고형 중탄산 나트륨을 함유하는 200㎖의 포화 중탄산 나트륨으로 용액을 1시간 동안 격렬하게 교반시킨다. 층을 분리하고 유기층을 4×100㎖의 50% 포화 염화 나트륨으로 추출한다. 유기 물질을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서농축시켜 24.8g의 5-(1-아세톡시에틸)-2,3-디하이드로-3-메틸-푸로
Figure pct00129
5-(1-아세톡시에틸)-2,3-디하이드로-3-메틸-푸로[2,3-c]피리딘(24.3g, 110mmol)을 질소하에서 1000㎖들이 1목 환저 플라스크내 500㎖의 디옥산중의 2,3,5,6-테트라클로로벤조퀴논(29.6g, 120.4nmol)과 합한다. 반응물을 24시간 동안 부드럽게 교반시키면서 환류 가온시키고 실온으로 냉각시키고 여과시키고 여과 압분체를 에틸 아세테이트로 잘 세척한다. 여액을 진공에서 농축시켜 적갈색 슬러리를 수득하고, 이를 100㎖의 디옥산으로 희석시키고 여과시키고 여과 압분체를 디에틸 에테르로 세척한다. 여액을 갈색 오일으로 농축시키고 500㎖의 메탄올 및 이어서 185㎖(370mmol)의 2N 수산화 나트륨으로 희석시키고 반응물을 1시간 동안 실온으로 교반시킨다. 메탄올을 진공에서 제거하고 수성 잔사를 300㎖의 물로 희석시키고 혼합물을 4×100㎖의 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 물질을 2×100㎖의 1N 수산화나트륨으로 역세척하고 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 녹색 오일을 수득한다. 오일을 200㎖의 메탄올에 용해시키고 DARCO와 함께 20분 동안 환류시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 여과 압분체를 메탄올로 잘 세척하고 여액을 진공에서 농축시켜 18.4g(94%)의 5-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-푸로[2,3-c]피리딘을 수득한다. 융점: 56-58℃.
0℃에서 10㎖의 메틸렌 클로라이드중의5-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-푸로[2,3-c]피리딘(436mg, 2.46mmol)의 용액을 염화 티오닐(0.268㎖, 3.69mmol)로 처리하고 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 15㎖의 포화 중탄산나트륨으로 급냉시킨다. 수성층을 3×10㎖의 메틸렌 클로라이드로 추출하고 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 유기 물질을 진공에서 농축시켜 467mg(97%)의 5-(1-클로로에틸)-3-메틸-푸로[2,3-c]피리딘을 수득한다.
0℃에서 6㎖의 N,N-디메틸포름아미드중의 4-아미노-6-클로로-2-머캡토-피리미딘 메실레이트 염(589mg, 2.28mmol)의 용액을 192mg(오일중의 60%, 4.8mmol)의 수소화나트륨으로 처리하고 1시간 동안 실온으로 가온시킨다. 2×2㎖의 N,N-디메틸포름아미드중의 5-(1-클로로에틸)-3-메틸-푸로[2,3-c]피리딘(477mg, 2.28mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하고 반응물을 18시간 동안 교반시킨다. 반응물을 70㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고 4×50㎖의 50% 포화 염화 나트륨으로 세척하고 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 유기 물질을 진공에서 농축시키고 조질 물질을 25g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 40% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 460mg의 물질을 수득하고 이를 에테르로 세척하여 369mg(50%)의 화합물(화합물 번호 246)을 수득한다. 융점: 184-185℃.
실시예 247: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘(화합물 번호 247)
5-(1-하이드록시에틸)-푸로[2,3-c]피리딘(489mg, 3.0mmol )을 0.239㎖(3.6mmol)의 염화 아세틸로 예비처리한 작은 파르 진탕 병에서 용해시킨다.용액을 탄소상의 20% 수산화 팔라듐 촉매 210mg으로 처리하고 반응물을 20psi(내지 14psi)의 수소하에서 2시간 동안 진탕한다. 셀라이트를 통해 여과시켜 촉매를 제거하고 여과지 패드를 메탄올로 잘 세척한다. 여액을 농축시키고 20㎖의 포화 중탄산 나트륨과 4×10㎖의 메틸렌 클로라이드사이에 분배시킨다. 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 조질 물질을 20g의 실리카 겔(230 내지 400 메쉬)상에서 4:2:1의 클로로포름/에틸 아세테이트/아세톤으로 용출시켜 크로마토그래피하여 495mg(99%)의 5-(1-하이드록시에틸)-(2,3-디하이드로)푸로[2,3-c]피리딘을 제공한다.
0℃에서 10㎖의 메틸렌 클로라이드중의 5-(1-하이드록시에틸)-(2,3-디하이드로)푸로[2,3-c]피리딘(495mg, 3.0mmol)의 용액을 염화 티오닐로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응물을 10㎖의 포화 중탄산 나트륨으로 급냉시키고 10㎖의 포화중탄산 나트륨과 4×10㎖의 메틸렌 클로라이드사이에 분배시킨다. 합한 유기 물질을 진공에서 농축시켜 495mg(89%)의 5-(1-클로로에틸)-(2,3-디하이드로)푸로[2,3-c]피리딘을 수득한다.
0℃에서 8㎖의 N,N-디메틸포름아미드중의 4-아미노-6-클로로-2-머캡토-피리미딘 메실레이트 염(783mg, 3.0mmol)의 용액을 243mg(오일중의 60%, 6.1mmol)의 수소화 나트륨으로 처리하고 1시간 동안 실온으로 가온시킨다. 2×2㎖의 N,N-디메틸포름아미드중의 5-(1-클로로에틸)-(2,3-디하이드로)푸로[2,3-c]피리딘(495mg, 2.7mmol)의 용액을 혼합물에 적가하고 반응물을 하룻밤동안 교반시킨다. 혼합물을 60㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고 4×25㎖의 50% 포화 염화 나트륨으로 세척하고 탄산칼륨 상에서 건조시킨다. 유기 물질을 진공에서 농축시키고 조질 물질을 50g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 35% 에틸아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 600mg(66%)의 화합물(화합물 번호 247)을 수득한다. 융점: 155-156℃.
실시예 248: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘(화합물 번호 248)
0℃에서 25㎖의 N,N-디메틸포름아미드중의 2-클로로-3-하이드록시-4-요오도-6-(1-하이드록시에틸)-피리딘(4.49g, 15mmol)의 용액을 600mg(오일중의 60%, 15mmol)의 수소화 나트륨으로 처리하고 1시간 동안 실온에서 교반시킨다. 반응물을 1.7㎖(16.5mmol)의 2-메틸-3-브로모프로펜으로 처리하고 2시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 150㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고 4×50㎖의 1:1 50% 포화 염화 나트륨/중탄산 나트륨으로 세척하고 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 조질 물질을 150g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 3.94g(74%)의 2-클로로-3-(2-메틸-1-프로펜-3-일)-4-요오도-6-(1-하이드록시에틸)-피리딘을 수득한다.
18㎖의 N,N-디메틸포름아미드중의 2-클로로-3-(2-메틸-1-프로펜-3-일)-4-요오도-6-(1-하이드록시에틸)-피리딘(3.8g(10.9mmol))의 용액을 나트륨 포르메이트(742mg, 10.9mmol), 트리에틸아민(4.6㎖, 32.7mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드(3.03g, 10.9mmol) 및 팔라듐 아세테이트(122mg, 0.54mmol)로 순차적으로 처리한다. 반응물을 3시간 동안 60℃로 가온시키고 실온에서 하룻밤동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 100㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고 4×50㎖의 50% 포화 염화 나트륨으로 세척하고 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 조질 물질을 메탄올에 용해시키고 DARCO로 처리하고, 20분 동안 환류시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 진공에서 농축시킨다. 조질 물질을 100g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 1.41g(55%)의 7-클로로-5-(1-하이드록시에틸)-2,3-하이드로-3,3-디메틸-푸로[2,3-c]피리딘을 수득한다.
20㎖의 에탄올중의 7-클로로-5-(1-하이드록시에틸)-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-푸로[2,3-c]피리딘(425mg, 1.87mmol)의 용액을 탄소상의 20% 수산화 팔라듐(200mg)으로 처리하고 수소 대기(20 내지 14 psi)하에서 3시간 동안 진탕한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 진공에서 농축시키고 잔사를 20㎖의 포화 중탄산 나트륨과 4×20㎖의 메틸렌 클로라이드사이에 분배시킨다. 합한 유기 물질을 탄산칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 305mg(85%)의 5-(1-하이드록시에틸)-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-푸로[2,3-c]피리딘을 수득한다.
0℃에서 15㎖의 메틸렌 클로라이드중의 5-(1-하이드록시에틸)-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-푸로[2,3-c]피리딘(805mg, 4.17mmol)의 용액을 염화 티오닐(0.439㎖, 6.25mmol)로 처리하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 25㎖의 포화 중탄산 나트륨으로 급냉시킨다. 수성층을 3×20㎖의 메틸렌 클로라이드로 추출하고 합한 유기 물질을 탄산 칼륨/황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 유기 물질을 진공으로 농축시켜 880mg(99%)의 5-(1-클로로에틸)-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-푸로[2,3-c]피리딘을 수득한다.
0℃에서 12㎖의 N,N-디메틸포름아미드중의 4-아미노-6-클로로-2-머캡토-피리미딘 메실레이트 염(1.04g, 4.04mmol)의 용액을 339mg(오일중의 60%, 8.5mmol)의 수소화 나트륨으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 가온시킨다. 2×3㎖의 N,N-디메틸포름아미드중의 5-(1-클로로에틸)-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-푸로[2,3-c]피리딘(856mg, 4.04mol)의 용액을 혼합물에 첨가하고 반응물을 24시간 동안 교반시킨다. 반응물을 100㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고 4×50㎖의 50% 포화 염화 나트륨으로 세척하고 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 유기 물질을 진공에서 농축시키고 조질 물질을 100g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 40% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 1g의 물질을 수득하고 이를 에테르로부터 결정화하여 878mg(65%)의 화합물(화합물 번호 248)을 수득한다. 융점: 169-170℃.
실시예 250: (화합물 번호 250) 4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-클로로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘, 융점: 203-205℃.
7-클로로-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-5-(1-하이드록시에틸)-푸로[2,3-c]피리딘(1.12g, 4.9mmol)을 질소하에서 50㎖들이 1목 환저 플라스크내 10㎖의 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 염화 티오닐(520㎕, 7.4mmol)로 처리하고 반응물을 0℃에서 20분 및 이어서 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응물을 20㎖의 포화 중탄산 나트륨에 첨가하고 수성층을 3×10㎖의 디클로로메탄으로 세척하고 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 1.14(94%)g의 7-클로로-5-(1-클로로에틸)-2,3-디하이드로-3,3-
Figure pct00130
4-아미노-6-클로로-2-머캡토피리미딘 메실레이트 염(541mg, 2.1mmol)을 질소하에서 오븐에서 건조시킨 50㎖들이 2목 환저 플라스크내 8㎖의 무수 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 수소화 나트륨(176mg, 4.4mmol)으로 처리하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시킨다. 2×2㎖의 무수 디메틸포름아미드중의 7-클로로-5-(1-클로로에틸)-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-푸로[2,3-c]피리딘(492mg, 2.0mmol)을 반응물에 적가하고 혼합물을 24시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 70㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고 4×25㎖의 50% 포화 염화 나트륨 및 이어서 1×25㎖의 포화 염화 나트륨으로 세척하고 유기 물질을 무수 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 담황색 오일을 수득한다. 조질 물질을 100g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 35% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 9㎖의 분획을 수집한다. 분획 22 내지 33을 합하고 농축시켜 회백색 고형물을 수집한다. 고형물을 디에틸 에테르로 세척하여 318mg(43%)의 4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-클로로-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-피리미딘을 백색 고형물로서 수득한다. 융점: 203-205℃.
실시예 249: (화합물 번호 249)4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-에틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘, 융점: 125-126℃.
2-클로로-3-하이드록시-6-(1-하이드록시에틸)-4-요오도-피리딘(4.49g, 15mmol)을 질소하에서 오븐에서 건조시킨 50㎖들이 2목 환저 플라스크내 25㎖의 무수 디메틸포름아미드에서 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 수소화 나트륨(600mg, 15mmol)으로 처리하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시킨다. 혼합물을 염화 크로틸(1.6㎖, 16.5mmol)로 처리하고 하나의 요오드화 리튬 결정 및 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 100㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고 4×50㎖의 50% 포화 1:1 염화 나트륨/중탄산 나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘/탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 헥산으로부터 결정화하여 4.72g(89%)의 3-(2-부테닐옥시)-2-클로로-6-(1-하이드록시에틸)-4-요오도-피리딘을 백색 고형물로서 수득한다. 융점: 61-62.5℃
2-클로로-3-(2-부테닐옥시)-6-(1-하이드록시에틸)-4-요오도-피리딘(2.12g, 6mmol)을 질소하에서 오븐에서 건조시킨 50㎖들이 2목 환저 플라스크내 18㎖의 디메틸포름아미드중의 테트라부틸암모늄 클로라이드(2.28g, 8.2mmol), 나트륨 포르메이트(507mg, 7.5mmol), 탄산 나트륨(1.91g, 18mmol) 및 팔라듐 아세테이트(78mg, 0.35mmol)와 혼합한다. 반응물을 2시간 동안 80℃로 가온시키고 100㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 4×50㎖의 50% 포화 1:1 염화 나트륨/중탄산 나트륨으로 추출한다. 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 수득한다. 조질 오일을 50㎖의 메탄올에 용해시키고 DARCO과 함께 20분 동안 환류시키고 셀라이트를 통해 여과시킨다. 여액을 진공에서 농축시켜 조질의 담황색 오일을 수득하고, 이를 50g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 37.5% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 9㎖의 분획을 수집한다. 분획 26 내지 37을 합하고 농축시켜 484mg(36%)의 7-클로로-5-(1-하이드록시에틸)-3-에틸-푸로[2,3-c]피리딘을 연한 오일로서 수득하고, 이를 정치시켜 결정화한다. 융점 43-45℃.
7-클로로-5-(1-하이드록시에틸)-3-에틸-푸로[2,3-c]피리딘(600mg, 2.7mmol)을 질소하에서 100㎖들이 1목 환저 플라스크내 20㎖의 무수 에탄올중의 탄소상의 20% 수산화 팔라듐(600mg)과 합친다. 혼합물을 1,4사이클로헥사디엔(2.5㎖, 27mmol)으로 처리하고 반응물을 2.5시간 동안 환류시킨다(급속한 발열) 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 압분체를 새로운 메탄올로 잘 세척한다. 여액을 진공에서 농축시켜 잔사를 1×25㎖의 포화 중탄산 나트륨과 4×20㎖의 디클로로메탄사이에 분배시킨다. 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 464mg(91%)의 5-(1-하이드록시에틸)-3-에틸-푸로[2,3-c]피리딘을 회백색 고형물
Figure pct00131
5-(1-하이드록시에틸)-3-에틸-푸로[2,3-c]피리딘(434mg, 2.3mmol)을 질소하에서 50㎖들이 1목 환저 플라스크내 10㎖의 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 염화 티오닐(247㎕, 3.4mmol)로 처리하고 반응물을 0℃에서 20분 및 이어서 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응물을 25㎖의 포화 중탄산 나트륨에 첨가하고 충을 분리하고 수성층을 3×10㎖의 디클로로메탄으로 세척하고 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 467mg(98%)의 5-(1-클로로에틸)-3-에틸-푸로[2,3-c]피리딘을 담황색 오일로서
Figure pct00132
4-아미노-6-클로로-2-머캡토피리미딘 메실레이트 염(553mg, 2.2mmol)을 질소하에서 오븐에서 건조시킨 25㎖들이 2목 환저 플라스크내 6㎖의 무수 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 수소화 나트륨(180mg, 4.5mmol)으로 처리하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시킨다. 2×4㎖의 무수 디메틸포름아미드중의 5-(1-클로로에틸)-3-에틸-푸로[2,3-c]피리딘(450mg, 2.2mmol)을 반응물에 적가하고 혼합물을 24시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 75㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고 4×25㎖의 50% 포화 염화 나트륨 및 이어서 1×25㎖의 포화 염화나트륨으로 세척하고 유기 물질을 무수 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 조질 물질을 50g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 35% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 9㎖의 분획을 수집한다. 분획 51 내지 84를 합하고 농축시켜 백색 발포체를 수집한다. 디에틸 에테르로부터 결정화하여 382mg(53%)의 4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-에틸-푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-피리미딘을 백색 고형물로서 수득한다.융점: 125-126℃.
실시예 251: (화합물 번호 251) 4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-클로로-3-에틸푸로-[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘, 융점: 165-166℃.
7-클로로-5-(1-하이드록시에틸)-3-에틸-푸로[2,3-c]피리딘(904mg, 4.0mmol)을 질소하에서 50㎖들이 1목 환저 플라스크내 10㎖의 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 염화 티오닐(422㎕, 6.0mmol)로 처리하고 반응물을 0℃에서 20분 및 이어서 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응물을 20㎖의 포화 중탄산 나트륨에 첨가하고 층을 분리시키고, 수성층을 3×10㎖의 디클로로메탄으로 세척하고 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 965mg(98%)의 7-클로로-5-(1-클로로에틸)-3-에틸-푸로[2,3-c]피리
Figure pct00133
4-아미노-6-클로로-2-머캡토피리미딘 메실레이트 염(1.03g, 4.0mmol)을 질소하에서 오븐에서 건조시킨 50㎖들이 2목 환저 플라스크내 12㎖의 무수 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 수소화 나트륨(336mg, 8.4mmol)으로처리하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시킨다. 2×3㎖의 무수 디메틸포름아미드중의 7-클로로-5-(1-클로로에틸)-3-에틸-푸로[2,3-c]피리딘(924mg, 3.8mmol)을 반응물에 적가하고 혼합물을 60시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 100㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고 4×50㎖의 50% 포화 염화 나트륨 및 이어서 1×50㎖의 포화 염화 나트륨으로 세척하고 유기 물질을 무수 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 조질 물질을 50g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)에서 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 9㎖의 분획을 수집한다. 분획 21 내지 33을 합하고 농축시켜 백색 고형물을 수득한다. 고형물을 디에틸 에테르로 세척하여 782mg(56%)의 4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-클로로-3-에틸-푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-피리미딘을 수득한다. 융점: 165-166℃.
실시예 252: (화합물 번호 252) 4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-(1-메틸에틸)푸로[2,3-c]-피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘, 융점: 115-117℃.
2-클로로-3-하이드록시-6-(1-하이드록시에틸)-4-요오도-피리딘(2.99g, 10mmol)을 질소하에서 오븐에서 건조시킨 100㎖들이 2목 환저 플라스크내 15㎖의 무수 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 수소화 나트륨(400mg, 10mmol)으로 처리하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시킨다. 혼합물을 1-클로로-3-메틸-2-부텐(1.2㎖, 11mmol) 및 요오드화 나트륨(150mg, 1mmol)으로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 100㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고 4×50㎖의 50% 포화 1:1 염화 나트륨/중탄산 나트륨으로 세척하고 무수 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 25㎖의 헥산으로부터 결정화하여 3.2g(87%)의 2-클로로-3-(3-메틸-2-부테닐옥시)-6-(1-하이드록시에틸)-4-요오도-피리딘을 회백색 고형물로서 수득한다. 융점: 80-81℃.
2-클로로-3-(3-메틸-2-부테닐옥시)-6-(1-하이드록시에틸)-4-요오도-피리딘(312g, 8.5mmol)을 질소하에서 오븐에서 건조시킨 50㎖들이 2목 환저 플라스크내 18㎖의 디메틸포름아미드중의 테트라부틸암모늄 클로라이드(2.36g, 8.5mmol), 나트륨포르메이트(577mg, 8.5mmol), 트리에틸아민(3.6㎖, 25mmol) 및 팔라듐 아세테이트(95mg, 0.42mmol)와 혼합한다. 반응물을 2시간 동안 60℃로 가온시키고 125㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 4×50㎖의 50% 포화 염화 나트륨으로 추출한다. 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 수득한다. 조질 오일을 50㎖의 메탄올에 취하고 DARCO과 함께 20분 동안 환류시키고 셀라이트를 통해 여과시킨다. 여액을 진공에서 농축시켜 조질의 담황색 오일을 수득하고, 이를 100g의 실리라 겔(230 내지 400메쉬)상에서 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 22㎖ 분획을 수집한다. 분획 14 내지 21을 합하고 농축시켜 698mg(34%)의 7-클로로-5-(1-하이드록시에틸)-3-이소프로필-푸로[2,3-c]피리딘을 황색 오일로서 수득하고, 이를 정치시켜 결정화한다. 융점 45-46.5℃.
7-클로로-5-(1-하이드록시에틸)-3-이소프로필-푸로[2,3-c]피리딘(678mg, 2.8mmol)을 질소하에서 50㎖들이 1목 환저 플라스크내 20㎖의 무수 에탄올중의 탄소상의 20% 수산화 팔라듐(678mg)과 합친다. 혼합물을 1,4사이클로헥사디엔(2.7㎖,28mmol)으로 처리하고 반응물을 2시간 동안 환류시킨다(급속한 발열). 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 압분체를 새로운 메탄올로 잘 세척한다. 여액을 진공에서 농축시키고 잔사를 1×20㎖의 포화 중탄산나트륨과 4×15㎖의 디클로로메탄사이에 분배시킨다. 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 554mg(96%)의 5-(1-하이드록시에틸)-3-이소프로필-푸로[2,3-c]피리딘을
Figure pct00134
5-(1-하이드록시에틸)-3-이소프로필-푸로[2,3-c]피리딘(544mg, 2.6mmol)을 질소하에서 50㎖들이 1목 환저 플라스크내 10㎖ 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 염화 티오닐(279㎕, 4.0mmol)로 처리하고 반응물을 0℃에서 20분 및 이어서 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응물에 15㎖의 포화 중탄산나트륨을 첨가하고 층을 분리시키고, 수성층을 3×10㎖의 디클로로메탄으로 세척하고 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 554mg(93%)의 5-(1-클로로에틸)-3-이소프로필-푸로[2,3-c]피리딘을 담
Figure pct00135
4-아미노-6-클로로-2-머캡토피리미딘 메실레이트 염(785mg, 3.0mmol)을 질소하에서 오븐에서 건조시킨 50㎖들이 2목 환저플라스크내 8㎖의 무수 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 수소화 나트륨(267mg, 6.7mmol)으로 처리하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시킨다. 2×3㎖의 무수 디메틸포름아미드중의 5-(1-클로로에틸)-3-이소프로필-푸로[2,3-c]피리딘(524mg, 2.3mmol)을 반응물에 적가하고 혼합물을 24시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 100㎖의 에틸아세테이트로 희석시키고 3×25㎖의 50% 포화 염화 나트륨 및 이어서 1×25㎖의 포화 염화 나트륨으로 세척하고 유기 물질을 무수 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 조질 물질을 45g의 실리카겔(230 내지 400메쉬)상에서 35% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 120㎖를 먼저 흘리고 9㎖ 분획을 수집한다. 분획 16 내지 39를 합하고 농축시켜 631mg의 연한 발포체를 수득한다. 디에틸 에테르/헥산(방울)으로부터 결정화하여 564mg(69%)의 4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-이소프로필-푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-피리미딘을 백색 고형물로서 수득한다. 융점: 115-117℃.
실시예 253: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-사이클로펜틸)-2-피리딜)-에틸)티오-피리미딘의 제조(화합물 번호 253)
(A):
1-(2-(4-사이클로펜틸)피리딜)에탄올(100mg, 0.52mmol)을 0℃에서 CH2Cl2(2㎖)에 용해시킨 후 트리에틸아민(0.1㎖, 0.72ml) 및 MsCl(60㎕, 0.65mmol)으로 처리한다. 20℃에서 30분 동안 교반시킨 후에 포화 NaHCO3(1㎖)를 첨가하고 수성층을 CH2Cl2로 3회 추출한다. 유기 물질을 합하고 포화 NaHCO3및 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨다: 120mg(0.44mmol, 85%), 융점 141-143℃.
(B):
40℃에서 EtOH(0.5㎖)중의 4-아미노-6-클로로-2-티오-피리미딘 메실레이트염(화합물 번호 110A; 100mg, 0.39mmol)을 3.25M NaOH(0.25㎖, 0.8mmol)으로 처리하고 15분 동안 교반시킨다. (A)의 메실레이트(120mg, 0.44mmol)를 첨가하고 1시간 동안 교반시킨다. 20℃로 냉각시킨 후에, 물을 첨가하고 반응물을 여과한다. 고형물을 물 및 에탄올로 세척한 후 건조시킨다: 46mg(0.14mmol, 35%)의 화합물(화합물 번호 253), 융점 144-146℃.
적절한 알콜로 시작하는 점을 제외하고는 결정적인 변화없이 실시예 253의 일반적인 방법에 따라 하기 화합물을 합성한다.
실시예 255: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-사이클로프로필)-2-피리딜)-에틸)티오-피리미딘, 융점 148-149℃.
실시예 256: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-(1-메틸프로필)-2-피리딜)-에틸)티오-피리미딘, 융점 108-110℃.
실시예 257: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-사이클로헥실)-2-피리딜)-에틸)티오-피리미딘, 융점 62-64℃.
실시예 258: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-(1-피릴)-2-피리딜)-에틸)티오-피리미딘, 융점 189℃.
실시예 259: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-디메틸아미노)-2-피리딜)-에틸)티오-피리미딘.
Figure pct00136
실시예 260: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(5-(1-메틸에틸)-3-피리딜)-에틸)티오-피리미딘, 융점 123-124℃.
실시예 261: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-(1-에틸프로필)-2-피리딜)-에틸)티오-피리미딘, 융점 146-147℃.
실시예 262: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-메틸-6-(1-피릴))-2-피리딜)-에틸)티오-피리미딘, 융점 155-157℃.
실시예 263: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-(2-프로필옥시)-2-피리딜)-에틸)티오-피리미딘.
실시예 264: 4-하이드록시-6-트리플루오로메틸-2-피리미딘티올(화합물 번호 264)의 제조
Figure pct00137
25% NaOMe/MeOH(23㎖, 0.10몰) 및 에탄올(27㎖)의 용액에 티오우레아(5.33g, 0.70몰) 및 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트(7.3㎖, 50mmol)를 첨가하고, 그런 다음 반응물을 16시간 동안 환류 가열시킨다. 혼합물을 22℃로 냉각시키고 진공에서 농축시켜 잔사를 물(50㎖)에 용해시키고 HCl(7㎖)로 산성화시키고 여과한다. 고형물을 수집하고 물로 세척하고 건조시킨다: 6.58g(32.5mmol, 65%).
실시예 265: 6-트리플루오로메틸-2-(4-메톡시-페닐메틸)티오-4-피리미딘올(화합물 번호)의 제조
에탄올(8㎖)중의 4-하이드록시-6-트리플루오로메틸-2-피리미딘티올(화합물 번호 264; 4.90g, 25.0mmol)을 3.25N NaOH(8㎖, 26.0mmol) 및 이어서 4-메톡시벤질클로라이드(3.5㎖, 25.7mmol)로 처리한다. 1시간 동안 환류시킨 후에 반응물을 물로 희석시키고 여과한다. 고형물을 에탄올로부터 재결정화한다: 4.63g(14.6mmol, 58%), 융점 169-170℃.
실시예 266: 4-클로로-6-트리플루오로메틸-2-(4-메톡시-페닐메틸)티오-피리미딘의 제조
6-트리플루오로메틸-2-(4-메톡시-페닐메틸)티오-4-피리미딘올(화합물 번호 265; 7.9g, 25mmol), POCl3(19㎖) 및 2-피콜린(2.5㎖)을 합치고 18시간 동안 환류 가열시킨다. 반응물을 얼음에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨다.
실시예 267: 4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(4-메톡시-페닐메틸)티오-피리미딘의 제조
실시예 266의 조질 오일(화합물 번호 266)을 아세토니트릴(75㎖) 및 수산화암모늄(150㎖)에 용해시킨 후 22℃에서 18시간 동안 교반시킨다. 반응물을 에틸아세테이트로 3회 추출하고 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨다: 7.20g(22.8mmol,91%).
Figure pct00138
실시예 268: 4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-피리미딘티올 메실레이트 염(화합물 번호 268)의 제조
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(4-메톡시-페닐메틸)티오-피리미딘(화합물 번호 267; 7.20g, 22.8mmol)을 메틸렌 클로라이드(100㎖)에 용해시키고 메탄설폰산(14.3㎖, 220mmol)으로 처리하고 21시간 동안 교반시킨다. 고형물을 여과시키고 물로 세척하고 진공하에서 건조시킨다. 융점: 222-223℃.
실시예 269: 4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(4-(1-디메틸에틸)-2-피리딜)-에틸)티오-피리미딘(화합물 번호 269)의 제조
40℃에서 EtOH(0.63㎖)중의 4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-피리미딘티올 메실레이트 염(화합물 번호 268; 400mg, 2.05mmol)을 3.25M NaOH(0.63㎖, 2.05mmol)으로 처리하고 15분 동안 교반시킨다. 1-(4-(1,1-디메틸에틸)-2-피리딜)에틸 클로라이드(550mg, 2.30mmol)를 첨가하고 1시간 동안 교반시킨다. 20℃로 냉각시킨 후에, 물을 첨가하고 반응물을 여과한다. 고형물을 물 및 에탄올로 세척한 후 건조시킨다: 315mg(0.88mmol, 43%), 융점 162-163℃.
적절한 할라이드로 시작한 점을 제외하고는 결정적인 변화 없이 실시예 269의 일반적인 방법을 따라 하기 화합물을 합성한다:
실시예 270: (화합물 번호 270) 4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(2-나프틸메틸)티오-피리미딘, 융점 144-145℃.
실시예 271: (화합물 번호 271) 4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-((4-(1-메틸에틸)2-피리딜)메틸)티오-피리미딘, 융점 150℃.
실시예 272: (화합물 번호 272) 4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(4-(1-메틸에틸)2-피리딜)에틸)티오-피리미딘, 융점 145℃.
실시예 273: (화합물 번호 273) 4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-((4-(1,1-디메틸에틸)2-피리딜)메틸)티오-피리미딘, 융점 164℃.
실시예 274: 4-(디에톡시메틸)-6-하이드록시-2-(2-나프틸메틸)-티오-피리미딘(화합물 번호 274)의 제조
에탄올(45㎖)중의 에틸(4,4-디에톡시)아세토아세테이트(12.4g, 56.8mmol) 및 티오우레아(4.57g, 60mmol)를 25% NaOMe/MeOH(13㎖, 56.8mmol)로 처리한 후 4시간 동안 환류 가열시킨다. 반응물을 물(50㎖)로 희석한 후 2-브로모메틸 나프틸렌(12.00g, 54.3몰)으로 처리한다. 1시간 후에 반응물을 물로 희석하고 여과한다; 11.17g(30.1mmol, 55%).
Figure pct00139
실시예 275: 6-하이드록시-2-(2-나프틸메틸)티오-4-피리미딘 카복스알데하이드 옥심(화합물 번호 275)의 제조
4-(디에톡시메틸)-6-하이드록시-2-(2-나프틸메틸)티오-피리미딘(화합물 번호 274; 1.00g, 2.7mmol)을 50% HOAc(20㎖)에 현탁하고 2시간 동안 환류한 후 진공에서 농축시킨다. 잔사를 뜨거운 에탄올(25㎖)에 현탁시키고 NaOAc(1.5g) 및 이어서 물(25㎖)중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.0g)의 용액으로 처리한다. 용액을 30분 동안 환류시킨 후 0℃로 냉각시키고 여과한다: 720mg(2.31mmol, 86%).
Figure pct00140
실시예 276: 6-클로로-2-(2-나프틸메틸)티오-4-피리미딘 카보니트릴(화합물 번호 276)의 제조
6-하이드록시-2-(2-나프틸메틸)티오-4-피리미딘 카복스알데하이드 옥심(720mg, 2.31mmol), POCl3(3㎖) 및 2-피콜린(0.5㎖)을 2시간 동안 환류 가열시킨다. 반응 혼합물을 얼음/물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헥산, 5/95)하여 정제한다: 524mg(1.67mmol, 73%), 융점120-121℃.
실시예 277: 6-아미노-2-(2-나트틸메틸)티오-4-피리미딘 카보니트릴(화합물 번호 277)의 제조
6-클로로-2-(2-나프틸메틸)티오-4-피리미딘 카보니트릴(화합물 번호 276;60mg, 3.07mmol)을 22℃에서 THF/NH4OH(1:1, 15㎖)중에서 6시간 동안 교반시킨다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시킨다: 871mg(2.97mmol, 97%), 융점 154-155℃.
실시예 278: 4-아미노-6-하이드록시-2-티오-5-피리미디닐 에탄올(화합물 번호 278)의 제조
나트륨 금속(3.91g, 0.17몰)을 무수 에탄올(535㎖)에 첨가하고 금속을 완전히 용해시킨 후에, 티오우레아(7.74g, 0.102몰) 및 α-시아노-γ-부티롤락톤(11.325g, 0.102몰)(피세키스(Fissekis), 밀레스(Myles) 및 브라운(Brown)의 문헌[G. B., J. Org, Chem., 29, 2670(1964)]를 참고할 수 있다)을 함께 첨가한다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류 가열시킨다. 냉각시키고 진공에서 농축한 후 잔사를 냉수(75㎖)에 용해시키고 수성층을 2배의 디에틸 에테르로 세척한다. 수성층을 빙초산으로 중화시키고 결과로 생성된 침전물을 여과시켜 수집한다: 13.08g(70mmol, 68%), 융점 293-295℃(분해).
실시예 279: 2-(4-아미노-6-하이드록시-2-[2-나프틸메틸]티오-5-피리미디닐)-에탄올(화합물 번호 279)의 제조
4-아미노-6-하이드록시-2-티오-5-피리미디닐 에탄올(화합물 번호 278; 2.33g, 12.8mmol)을 에탄올(3.9㎖)중에 슬러리화시키고 3.25M NaOH(3.92㎖, 12.8mmol)으로 처리한다. 2-브로모메틸나프탈렌(2.88g, 13.0mmol)을 첨가하고 22℃에서 18시간 동안 교반시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 여과한다:3.87g(11.9mmol, 93%), 융점 192-193℃.
실시예 280: 2-(4-아미노-6-하이드록시-2-(2-나프틸메틸)티오-5-피리미디닐)-1-(디메틸-t-부틸실릴옥시)에탄(화합물 번호 280)의 제조
2-(4-아미노-6-하이드록시-2-[2-나프틸메틸]티오-5-피리미디닐)-에탄올(화합물 번호 279; 106mg, 0.32mmol)을 피리딘(0.64㎖)에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시킨 후 t-부틸 디메틸실릴 클로라이드(0.058g, 0.39mmol)로 처리한다. 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반시키고 2개의 새로운 점이 혼합물에 전개된다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드에 붓고 3배의 1M HCl, 10%HCl, 3배의 H2O, 2배의 6% NaHCO3로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 진공에서 농축시킨다. 그런 다음, 조질 생성물을 크로마토그래피(SiO21:1 헥산/에틸 아세테이트)하여 정제한다. 60mg(0.18mmol, 57%), 융점 156-158℃.
실시예 281: 4-클로로-2-(나프틸메틸)티오-5,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(화합물 번호 281)의 제조
2-(4-아미노-6-하이드록시-2-(2-나프틸메틸)티오-5-피리미디닐)-1-(디메틸-t-부틸실릴옥시)에탄(화합물 번호 280; 104mg, 0.23mmol)을 2-피콜린(28㎕, 0.28mmol) 및 포스포러스 옥시클로라이드(0.22㎖, 2.3mmol)로 처리한다. 용액을 2시간 동안 환류 가열시키고 22℃에서 하룻밤동안 교반시킨 후 다시 추가로 몇시간 환류 가열시킨다. 용액을 냉각시키고 얼음을 첨가한다. 결과로 생성된 고형물을 여과시키고 찬 50% 에탄올로 세척하고 진공하에서 건조시킨다. 회수된 고형물 81mg을크로마토그래피(SiO2, 4:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제한다: 64mg(0.19mmol, 85%), 융점 107-110℃.
실시예 282: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘의 제조
0℃에서 50㎖의 메틸렌 클로라이드중의 5-(1-하이드록시에틸)-푸로[2,3-c]피리딘(2.64g, 16.2mmol)의 용액을 트리에틸아민(2.7㎖, 19.4mmol) 및 이어서 염화아세틸(1.38㎖, 19.4mmol)로 처리하고 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 2×50㎖의 포화 중탄산 나트륨으로 세척하고, 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 조질 물질을 150g의 실리카 겔(230 내지 400 메쉬)상에서 15% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 2.4g(72%)의 5-(1-아세틸옥시에틸)-푸로[2,3-c]피리딘을 수득한다.
0℃에서 30㎖의 메틸렌 클로라이드중의 5-(1-아세틸옥시에틸)-푸로[2,3-c]피리딘(616mg, 3.0mmol)의 용액을 염소(g)로 포화시키고 실온으로 서서히 가온시킨다. 반응물을 2시간 동안 교반시키고 30㎖의 포화 중탄산 나트륨으로 층을 형성시키고 1.5시간 동안 부드럽게 교반시킨다. 혼합물을 20㎖의 포화 중탄산 나트륨으로 희석시키고 20분 동안 격렬하게 교반시킨다. 수성층을 3×15㎖의 메틸렌 클로라이드로 추출하고 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 조질 물질(856mg)을 256mg의 유사하게 제조된 물질과 합하고 50g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 15% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 757mg(69%)의 5-(1-아세틸옥시에틸)-2,3-디클로로-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘을 수득한다.
18㎖의 에탄올중의 5-(1-아세틸옥시에틸)-2,3-디클로로-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘(680mg, 2.46mmol)의 용액을 2.04g(14.8mmol)의 탄산 칼륨으로 처리하고 2시간 동안 격렬하게 교반시킨다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고 잔사를 25㎖의 50% 포화 염화 나트륨과 4×25㎖의 메틸렌 클로라이드사이에 분배시킨다. 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 조질 물질을 25g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 395mg(81%)의 5-(1-하이드록시에틸)-3-클로로푸로[2,3-c]피리딘을 수득한다.
화합물 번호 246에 개시된 바와 같이 염화 티오닐을 이용하여 370mg(1.9mmol)의 5-(1-하이드록시에틸)-3-클로로푸로[2,3-c]피리딘을 염소화시켜 378mg(92%)의 5-(1-클로로에틸)-3-클로로푸로[2,3-c]피리딘을 수득한다.
화합물 번호 246에 개시된 바와 같이 657mg(2.55mmol)의 4-아미노-6-클로로-2-머캡토-피리미딘-메실레이트 염(화합물 번호 110A)을 이용하여 365mg(1.70mmol)의 5-(1-클로로에틸)-3-클로로푸로[2,3-c]피리딘을 알킬화시켜 286mg(49%)의 4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘을 수득한다. 융점: 184-186℃.
실시예 283: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(3,7-디클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘의 제조, 융점: 190-191℃.
7-클로로-5-(1-하이드록시에틸)-푸로[2,3-c]-피리딘(1.98g, 10mmol)을 질소하에서 50㎖들이 1목 환저 플라스크내 4㎖의 피리딘에 용해시킨다. 용액을 무수 아세트산(2㎖, 22mmol)으로 처리하고 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 휘발성 물질의 대부분을 진공에서 제거하고 잔사를 1×50㎖의 포화 중탄산 나트륨과 4×25㎖의 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기 물질을 무수 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 연한 오일을 수득한다. 조질 물질을 40g의 실리카 겔상에서 16% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 9㎖ 분획을 수집한다. 분획 17 내지 33을 합하고 농축시켜 1.10g(92%)의 5-(1-아세톡시에
Figure pct00141
5-(1-아세톡시에틸)-7-클로로-푸로[2,3-c]-피리딘(1.05g, 4.4mmol)을 질소하에서 100㎖들이 1목 환저 플라스크내 30㎖의 디클로로메탄에 용해시킨다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 염소 기체로 포화시키고 실온으로 서서히 가열시키고 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 용액을 40㎖의 포화 중탄산 나트륨으로 층을 만들고 6시간 동안 부드럽게 교반시킨 후 15분 동안 격렬하게 교반시킨다. 혼합물을 10㎖의 포화중탄산 나트륨으로 더욱 희석시킨다. 수성층을 2×20㎖의 디클로로메탄으로 추출하고 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서농축시켜 1.34g(98%)의 5-(1-아세톡시에틸)-2,3-디하이드로-2,3,7-트
Figure pct00142
5-(1-아세톡시에틸)-2,3-디하이드로-2,3,7-트리클로로-푸로[2,3-c]피리딘(1.34g, 4.3mmol)을 질소하에서 100㎖들이 1목 환저 플라스크내 18㎖의 무수 에탄올에 용해시킨다. 용액을 탄산 칼륨(3.5g, 25mmol)으로 처리하고 반응 혼합물을 하룻밤동안 격렬하게 교반시킨다. 현탁액을 물을 이용하여 균질하게 하고 5㎖의 2N 수산화 나트륨으로 희석시키고 휘발 물질을 진공에서 제거한다. 잔사를 1×50㎖의 50% 포화 염화 나트륨과 4×25㎖의 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 황색 반죽을 수득한다. 조질 물질을 50g의 실리카 겔(230 내지400메쉬)상에서 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 9㎖ 분획을 수집한다. 분획 27 내지 48을 합하고 농축시켜 857mg(84%)의 5-(1-아세톡시에틸)-3,7-디클로로-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘(9)을 백색 고형물로서 수득한다. 융점: 98-101℃.
3-클로로-(1-하이드록시에틸)-푸로[2,3-c]피리딘(800mg, 3.5mmol)을 질소하에서 50㎖들이 1목 환저 플라스크내 10㎖의 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 염화 티오닐(375㎕, 5.2mmol)로 처리하고 반응물을 0℃에서 20분 및 이어서 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응물을 50㎖의 포화 중탄산 나트륨에 첨가하고 수성층을 3×10㎖의 디클로로메탄으로 세척하고 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 847mg의 황색 오일을 수득한다. 조질 물질을 40g 실리카 겔(230 내지 400 메쉬)상에서 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하면서 9㎖ 분획을 수집한다. 분획 6 내지 16을 합하고 농축시켜 807mg(93%)의 5-(1-클로로에틸)-3,7-디클로로푸로[2,3-c]
Figure pct00143
4-아미노-6-클로로-2-머캡토-피리미딘 메실레이트 염(1.12g, 4.4mmol)을 질소하에서 오븐에 건조시킨 50㎖들이 2목 환저 플라스크내 8㎖의 무수 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 수소화 나트륨(224mg, 5.6mmol)으로 처리하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 2×2㎖의 무수 디메틸포름아미드중의 5-(1-클로로에틸)-3,7-디클로로-푸로[2,3-c]-피리딘(780mg, 3.1mmol)을 반응물에 적가하고 혼합물을 72시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 100㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고 4×50㎖의 50% 포화 1:1 염화 나트륨/중탄산 나트륨 및 이어서 1×25㎖의 포화 염화 나트륨으로 세척하고 유기 물질을 무수 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 황색 반죽을 수득한다. 조질 물질을 60g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 9㎖ 분획을 수집한다. 분획 14 내지 21을 합하고 농축시켜 800mg의 백색 고형물을 수득한다. 디에틸 에테르로 세척하여 696mg(60%)의 4-아미노-6-클로로-2-(1-(3,7-디클로로-푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-피리미딘을 백색 고형물로서 수득한다. 융점: 190-191℃.
실시예 284: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-브로모푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘의 제조, 융점: 175-176.5℃.
5-(1-아세톡시에틸)-푸로[2,3-c]-피리딘(1.32g, 6.4mmol)을 질소하에서 100㎖들이 1목 환저 플라스크내 30㎖의 클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 50㎖의 포화 중탄산 나트륨으로 층을 형성하고 한 번에 브롬(1.99㎖, 38.6mmol)으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 부드럽게 교반시키고 수성층을 2×20㎖의 디클로로메탄으로 세척한다. 합한 유기 물질을 진공에서 농축시켜 담황색 오일을 수득한다. 오일을 1×50㎖의 포화 중탄산 나트륨과 4×25㎖의 디클로로메탄사이에 분배시킨다. 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 2.15g(93%)의 5-(1-아세톡시에틸)-2,3-디브로모-2,3-디하이드로-푸로[2,3-c]피리딘을 담황색 오일로서 수득한다.
5-(1-아세톡시에틸)-2,3-디브로모-2,3-디하이드로-푸로[2,3-c]피리딘(2.15g, 5.9mmol)을 질소하에서 50㎖들이 1목 환저플라스크내 20㎖의 무수 에탄올에 용해시킨다. 용액을 탄산 칼륨(4.9g, 35.6mmol)으로 처리하고 반응 혼합물을 18시간 동안 격렬하게 교반시킨다. 혼합물을 여과시키고 여액을 농축시켜 황색 오일을 수득하고 탄산 칼륨 여과 압분체를 1×50㎖의 물과 4×25㎖의 디클로로메탄사이에 분배시킨다. 유기 물질을 여액 잔사와 혼합하고 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 황색 반죽을 수득한다. 조질 물질을 50g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 40% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 9㎖ 분획을 수집한다. 분획 24 내지 51을 합하고 농축시켜 1.04g(67%)의 3-브로모-5-(1-하이드록시에틸)-푸로[2,3-c]피리딘을 연한 갈색 고형물로서 수득한다. 융점: 108-110℃.
3-브로모-(1-하이드록시에틸)-푸로[2,3-c]피리딘(1.01g, 4.2mmol)을 질소하에서 50㎖들이 1목 환저 플라스크내 15㎖의 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 염화 티오닐(454㎕, 6.2mmol)로 처리하고 반응물을 0℃에서 20분 및 이어서 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 반응물을 25㎖의 포화 중탄산 나트륨에 첨가하고 수성층을 3×25㎖의 디클로로메탄으로 추출하고 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 1.05g(97%)의 3-브로모-5-(1-클로로에틸)-푸로[2,3-c]피리딘을 황색 오일로서 수득
Figure pct00144
4-아미노-6-클로로-2-머캡토피리미딘 메실레이트 염(1.48g, 5.7mmol)을 질소하에서 오븐에서 건조시킨 100㎖들이 2목 환저 플라스크내 15㎖의 무수 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 수소화 나트륨(505mg, 12.6mmol)으로 처리하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 2×2㎖의 무수 디메틸포름아미드중의 5-(1-클로로에틸)-3-브로모-푸로[2,3-c]피리딘(856mg, 4.0mmol)을 반응물에 적가하고 혼합물을 68시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 125㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고 4×50㎖의 50% 포화 염화 나트륨 및 이어서 1×25㎖의 포화 염화 나트륨으로 세척하고 유기 물질을 무수 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 담황색 오일을 수득한다. 조질 물질을 100g의실리카겔(230 내지 400메쉬)상에서 40% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 22㎖의 분획을 수집한다. 분획 14 내지 23을 합하고 농축시켜 978mg의 회백색 고형물을 수득한다. 디에틸 에테르로 세척하여 880mg(58%)의 4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-브로모-푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-피리미딘을 백색 고형물로서 수득한다. 융점: 175-176.5℃.
실시예 285: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-브로모-7-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오)-피리미딘의 제조, 융점: 181-182℃.
5-(1-아세톡시에틸)-7-클로로-푸로[2,3-c]-피리딘(1.4g, 5.8mmol)을 질소하에서 200㎖들이 1목 환저 플라스크내 35㎖의 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 75㎖의 포화 중탄산 나트륨으로 층을 형성하고 한 번에 브롬(4.7㎖, 90.6mmol)으로 처리한다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 부드럽게 교반시키고 고형 중탄산 나트륨(3g, 36mmol)으로 처리하고 6시간 동안 격렬하게 교반시킨다. 수성층을 3×30㎖의 디클로로메탄으로 세척한다. 합한 유기 물질을 진공에서 농축시켜 담황색 오일을 수득한다. 오일을 1×50㎖의 포화 중탄산 나트륨과 4×25㎖의 디클로로메탄사이에 분배시킨다. 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 1.66g(71%)의 5-(1-아세톡시에틸)-7-클로로-2,3-디브로모-2,3-디하이드로-푸로
Figure pct00145
5-(1-아세톡시에틸)-7-클로로-2,3-디브로모-2,3-디하이드로-푸로[2,3-c]피리딘(1.66g, 4.2mmol)을 질소하에서 100㎖들이 1목 환저 플라스크내 20㎖의 95% 에탄올에 용해시킨다. 용액을 탄산 칼륨(4.9g, 35.6mmol)으로 처리하고 반응 혼합물을 18시간 동안 격렬하게 교반시킨다. 혼합물을 여과시키고 여액을 농축시켜 황색 오일을 수득하고 탄산 칼륨 여과 압분체를 1×50㎖의 물과 4×25㎖의 디클로로메탄사이에 분배시킨다. 유기 물질을 여액 잔사와 합하고 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 황색 반죽을 수득한다. 조질 물질을 2g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)에 흡착시키고 50g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 9㎖ 분획을 수집한다. 분획 27 내지 60을 합하고 농축시켜 806mg(총 70%)의 3-브로모-7-클로로-5-(1-하이드록시에틸)-푸로[2,3-c]피리딘을 백색 고형물로서 수득한다. 융점: 125-126℃.
3-브로모-(1-하이드록시에틸)-푸로[2,3-c]피리딘(430mg, 1.6mmol)을 질소하에서 25㎖들이 1목 환저 플라스크내 5㎖의 디클로로메탈에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 염화 티오닐(169㎕, 2.3mmol)로 처리하고 반응물을 0℃에서 20분 및 이어서 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응물을 20㎖의 포화 중탄산 나트륨에 첨가하고 유기층을 무수 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 연한 오일을 수득한다. 조질 물질을 25g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 5㎖ 분획을 수집한다. 분획 6 내지 12를 합하고 농축시켜 406mg(88%)의 3-브로모-7-클로로-5-(1-클로로에틸)-푸로[2,3-c]피리딘을 무색 오일로서 수득하고 이를 정치시켜 결정화한다. 융점: 62-64℃.
4-아미노-6-클로로-2-머캡토피리미딘 메실레이트 염(437mg, 1.7mmol)을 질소하에서 오븐에 건조시킨 50㎖들이 2목 환저플라스크내 6㎖의 무수 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 수소화 나트륨(142mg, 3.6mmol)으로 처리하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 2×2㎖의 무수 디메틸포름아미드중의 5-(1-클로로에틸)-3-브로모-7-클로로-푸로[2,3-c]-피리딘(385mg, 1.3mmol)을 반응물에 적가하고 혼합물을 48시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 75㎖의 에틸아세테이트로 희석시키고 4×25㎖의 50% 포화 염화 나트륨 및 이어서 1×25㎖의 포화 염화 나트륨으로 세척하고 유기 물질을 무수 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 황색 반죽을 수득한다. 조질 물질을 40g의 실리카겔(230 내지 400메쉬)상에서 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 9㎖ 분획을 수집한다. 분획 26 내지 39를 합하고 농축시켜 347mg의 회백색 고형물을 수득한다. 디에틸 에테르로 세척하여 267mg(49%)의 4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-브로모-7-클로로-푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-피리미딘)을 백색 고형물로서 수득한다. 융점: 181-182℃.
실시예 286: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-클로로-3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘의 제조, 융점: 198-199.5℃.
7-클로로-5-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-푸로[2,3-c]피리딘(2.3g, 10.9mmol)을 질소하에서 200㎖들이 1목 환저 플라스크내 100㎖의 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 염화 티오닐(1.2㎖, 16.3mmol)로 처리하고 반응물을 0℃에서 20분 및 이어서 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응물을 85㎖의 포화중탄산 나트륨에 첨가하고 층을 분리시키고 수성층을 3×25㎖의 디클로로메탄으로 세척하고 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 연한 오일로서 2.36(94%)g의 7-클로로-5-(1-클로로에틸)-3-메틸-푸로[2,3-c]피리딘을 수득하고 이를 정치시켜 결정화한다. 융점: 49-51℃.
4-아미노-6-클로로-2-머캡토피리미딘 메실레이트 염(1.29g, 5.0mmol)을 질소하에서 100㎖들이 1목 환저 플라스크내 20㎖의 무수 디메틸포름아미드에 현탁시킨다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고 수소화 나트륨(430mg, 10.8mmol)으로 처리하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 2×4㎖의 무수 디메틸포름아미드중의 7-클로로-5-(1-클로로에틸)-3-메틸-푸로[2,3-c]-피리딘(920mg, 4.0mmol)을 반응물에 적가하고 혼합물을 48시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 125㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고 4×50㎖의 50% 포화 염화 나트륨 및 이어서 1×25㎖의 포화 염화 나트륨으로 세척하고 유기 물질을 무수 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 조질 물질을 100g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 22㎖ 분획을 수집한다. 분획 25 내지 36을 합하고 농축시켜 1.04g의 백색 고형물을 수득하고, 이를 10㎖의 20% 디에틸 에테르/헥산으로 세척하여 1.02g의 4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-클로로-3-메틸-푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-피리미딘을 백색 고형물로서 수득한다. 융점: 198-199.5℃.
실시예 287: 4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(7-클로로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오)-피리미딘의 제조, 융점: 170-172℃
4-아미노-2-머캡토-6-트리플루오로메틸-피리미딘 메실레이트 염(742mg,2.5mmol)을 질소하에서 오븐에 건조시킨 50㎖들이 2목 환저 플라스크내 8㎖의 무수 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 수소화 나트륨(210mg,5.3mmol)으로 처리하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 2×2㎖의 무수 디메틸포름아미드중의 7-클로로-5-(1-클로로에틸)-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-푸로[2,3-c]-피리딘(569mg, 2.3mmol)을 반응물에 적가하고 혼합물을 24시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 75㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고 4×25㎖의 50% 포화 염화 나트륨 및 이어서 1×25㎖의 포화 염화 나트륨으로 세척하고 유기 물질을 무수 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 조질 물질을 50g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 9㎖ 분획을 수집한다. 분획 13 내지 30을 합하고 농축시켜 백색 발포체를 수득한다. 헥산/디에틸 에테르로부터 결정화하여 786mg(84%)의 4-아미노-2-(1-(7-클로로-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-6-트리플루오로메틸-피리미딘을 회백색 고형물로서 수득한다. 융점: 170-172℃.
실시예 288:
적절한 아민을 사용하는 점을 제외하고는 결정적인 변화없이 실시예 277의 일반적인 방법에 따라 하기 화합물을 제조한다:
화합물 번호 288 6-메틸아미노-2-(2-나프틸메틸)티오-4-피리미딘 카보니트릴, 융점 169-171℃.
R12와 R13이 상이한 경우, 화학식 I의 화합물(및 IA 및 IB)은 라세미 화합물로서 도시되고 R 및 S 이성질체로 포함하고, 이들은 키랄셀 OD-H와 같은 키랄 칼럼을 이용하고 적절한 용매 혼합물, 예를 들면 이소프로판올/헥산으로 용출시켜 라세미 혼합물로부터 분리될 수 있다(예를 들면 방법 A를 참고할 수 있다). 화학식 I의 R 및 S 이성질체(R12와 R13이 상이한 경우)는 적절한 키랄성 할로겐화물(또는 메실레이트)(II)로부터 제조될 수 있다(반응식 I을 참고할 수 있다). 적절한 키랄 할라이드(또는 메실레이트)(II)는 키랄 알콜(IV)로부터 제조된다. 적절한 키랄 알콜(IV)은 (+) 또는 (-)-디이소피노캄페일클로로보란과 같은 키랄 환원제 또는 당분야에 공지된 다른 키랄 환원제를 이용하여 적절한 케톤(V)으로부터 제조될 수 있다. 적절한 키랄 알콜(IV)은 또한 예를 들면 PS-30 아마노 리파아제 또는 캔디다에 실린드라세아에서 유래된 L1754 VII 형과 같은 적절한 효소, 또는 당분야에 공지된 다른 효소를 이용하여 적절한 라세미 아세테이트(VI)의 효소적 가수분해에 의해 라세미 알콜(IV)을 분리하여 수득될 수 있다. 적절한 키랄 알콜(IV)은 또한 돼지의 췌장 리파아제 II 형과 같은 적절한 효소, 또는 당분야에 공지된 다른 효소를 이용하여 라세미 알콜을 효소적으로 에스테르화(예를 들면 아세틸화 또는 부티르화)시켜 라세미 알콜(IV)을 분리시켜 수득된다.
실시예 298 및 290: (R)-(+)-4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘(화합물 번호 289) 및 (S)-(-)-4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘(화합물 번호 290)
방법 A:
화합물 번호 246은 키랄 칼럼, 키랄셀 OD-H를 0.5㎖/분의 유동 속도로 20% 이소프로판올/헥산으로 용출시켜 HPLC하여서 그의 (+) 및 (-) 이성질체로 분리된다. 화합물 번호 289[α]D+ 278°(c 0.91, 클로로포름); 화합물 번호 290[α]D+ 276°(c 0.91, 클로로포름)
방법 B:
(1)
실온에서 200㎖의 에테르중의 라세미 5-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-푸라노[2,3-c]피리딘(15.3g, 0.0864 몰)의 용액을 2,2,2-트리플루오로에틸부티레이트(58.8g, 0.3458몰, 4.0당량) 및 PPL(돼지의 췌장 리페이즈, II형, 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.), 22.3g)으로 처리하고 스토퍼가 장착된 플라스크에서 7일 동안 교반시킨다. 내용물을 150㎖의 에테르 + 10g의 셀라이트로 희석시키고 셀라이트(50g) 패드를 통해 여과시키고 패드를 에테르로 세척한다. 여액을 감압하에서 농축시켜 고진공에서 하룻밤동안 펌핑한다. 400g의 실리카 겔로 팩킹시키고 아세톤-메틸렌 클로라이드(1:6), (1:5) 및 최종적으로(1:4)로 용출시키는 크로마토그래피로 10.8g(50.6%)의 (R)-(+)-5-(1-부티릴옥시에틸)-3-메틸-푸라노[2,3-c]피리
Figure pct00146
(2)
0 내지 5℃로 냉각시킨 100㎖의 메탄올중의 (R)-(+)-5-(1-부티릴옥시에틸)-3-메틸-푸라노[2,3-c]피리딘(1.75g, 7.085mmol)을 25㎖의 물중의 K2CO3(1.955g, 14.17mmol, 2.0당량)으로 처리한다. 냉각욕을 30분 후에 제거하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반시킨다. 120㎖의 파쇄된 얼음을 첨가하고 2N NaHSO4(14.17㎖, 28.34mmol)으로 pH5로 산성화시킨다. 내용물을 125㎖의 포화 NaHCO3에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 50g의 실리카 겔로 팩킹시키고 아세톤-메틸렌 클로라이드(1:6)로 용출시키는 크로마토그래피로 1.12g(89%)의 (R)-(+)-5-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-푸라노[2,3-c]피리딘을 백색 고형물로서 수득한다. (회전:
Figure pct00147
2㎖의 무수 테트라하이드로푸란중의 (R)-(+)-5-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-푸라노[2,3-c]피리딘(0.100g, 0.565mmol)의 용액을 트리페닐포스핀(0.148g, 0.565mmol, 1.0당량), 벤조산(0.069g, 0.565mmol, 1.0당량)으로 처리한다. 적가 방식으로 디에틸아조디카복실레이트(0.098g, 0.656mmol, 1.0당량)를 30초간 적가한다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후에, 추가로 각각의 시약의 20% 이상을 첨가한다. 30분 더 내용물을 감압하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 600mg의 실리카 겔로 처리하고 진공하에서 재농축시킨다. 유리 유동 분말을 팩킹시킨 실리카 겔 칼럼에 가하고, 에틸 아세테이트-헥산(1:9)으로 용출시켜 136mg(85%)의 (S)-(+)-5-(1-벤조일옥시에틸)-3-메틸-푸라노[2,3-c]피리딘을 수득한
Figure pct00148
Figure pct00149
0 내지 5℃에서 9㎖의 메탄올중의 (S)-(+)-5-(1-벤조일옥시에틸)-3-메틸-푸라노[2,3-c]피리딘(0.134g, 0.477mmol)의 용액을 2.2㎖의 물중의 K2CO3(0.132g, 0.954mmol, 2.0당량)으로 처리한다. 5분 후에 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 4시간 동안 교반시킨다. 내용물을 빙욕에서 냉각시키고 2N NaHSO4(0.954㎖, 1.91mmol)으로 처리하고 20㎖의 포화 NaHCO3에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 합한 유기 추출물을 무수 NaSO4로 건조시킨다. 여액을 진공에서 농축시키고 10g의 실리카 겔로 팩킹시키고 아세톤-메틸렌 클로라이드(1:6)로 용출시키는 크로마토그래피로 83mg(99%)의 (S)-(-)-5-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-푸라노[2,3-c]피리딘
Figure pct00150
(3)
염화 옥살릴(1.01㎖, 11.5mmol)을 질소하에서 오븐에 건조시킨 100㎖들이 2목 환저 플라스크내 40㎖의 무수 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 -60℃로 냉각시키고 1×50㎖의 디클로로메탄중의 디메틸 설폭사이드(1.63㎖, 23mmol)로 적가처리하고 20분 동안 교반시킨다. 혼합물을 1×50㎖의 디클로로메탄중의 7-클로로-2,3-디하이드로-5-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-푸라노[2,3-c]피리딘(2.14g, 10mmol)으로 처리하고 반응물을 -60℃에서 20분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 트리에틸아민(7.0㎖, 50mmol)으로 적가 처리하고 -60℃에서 20분 동안 교반시킨 후 1시간 동안 실온에서 교반시킨다. 혼합물을 125㎖의 에틸아세테이트로 희석시키고 2×50㎖의 1:1 5% 염산/포화 염화 나트륨으로 세척하고 유기 물질을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 유기 물질을 진공에서 농축시켜 암황색 오일을 수득한다. 조질 물질을 75g의 실리카 겔상에서 12% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 9㎖ 분획을 수집한다. 분획 41 내지 72를 합하고 농축시켜 1.80(85%)의5-아세틸-7-클로로-2,3-디하이드로-3-메틸-푸라노[2,3-c]피리딘을 백
Figure pct00151
5-아세틸-7-클로로-2,3-디하이드로-3-메틸-푸라노[2,3-c]피리딘(1.8g, 8.5mmol)을 질소하에서 오븐에서 건조시킨 100㎖들이 2목 환저 플라스크내 15㎖의 무수 테트라하이드로푸란중에 용해시킨다. 용액을 -30℃로 냉각시키고 결과로 생성된 현탁액을 1×16㎖의 무수 테트라하이드로푸란중의 (-) 디이소피노캄페일 보란클로라이드(5.9g, 18.3mmol)로 서서히 적가 처리한다. 반응물을 얼음/아세톤욕(-18℃)에 위치시키고 냉각욕이 소멸하면서 하룻밤동안 교반시킨다. 반응물을 -18℃로 재냉각시키고 15㎖의 포화 중탄산 나트륨 및 4.5㎖의 30% 과산화 수소를 함유한 용액으로 적가 처리하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 120㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고 층을 분리시키고 유기층을 2×50㎖의 포화 중탄산 나트륨, 1×50㎖의 물 및 1×50㎖의 포화 염화 나트륨으로 세척한다. 유기 물질을 1:1 무수 탄산 칼륨/무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 조질 물질을 125g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬) 상에서 1ℓ의 20% 에틸 아세테이트/헥산 및 이어서 1ℓ의 33% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 22㎖ 분획을 수집한다. 분획 47 내지 77을 합하고 농축시켜 1.73g(95%)의 (S)-7-클로로-2,3-디하이드로-5-(1-하이드록시에
Figure pct00152
7-클로로-2,3-디하이드로-5-(1-(S)-하이드록시에틸)-3-메틸-푸라노[2,3-c]피리딘(1.61g, 7.5mmol)을 250㎖들이 파르 진탕병에서 탄소상의 20% 수산화 팔라듐(400mg)을 함유한 25㎖의 무수 에탄올에 용해시킨다. 반응 혼합물을 25psi의 수소에서 4시간 동안 수소화시키고 셀라이트를 통해 여과시키고 여과 압분체를 무수 에탄올로 잘 세척한다. 여액을 진공에서 농축시켜 연한 반죽을 수득하고 이를 1×50㎖의 포화 중탄산 나트륨과 4×20㎖의 디클로로메탄사이에 분배시킨다. 합한 유기 물질을 무수 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 1.24g(92%)의 (S)-2,3-디하이드로-5-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-푸라노[2,3-c]피리딘을 연한 오
Figure pct00153
(S)-2,3-디하이드로-5-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-푸라노[2,3-c]피리딘(1.2g, 6.7mmol)을 질소하에서 25㎖들이 1목 환저 플라스크 중의 7㎖의 피리딘에 용해시킨다. 용액을 무수 아세트산(1.4㎖, 14.7mmol)으로 처리하고 실온에서 하룻밤동안 교반시킨다. 휘발 물질을 질소 스트림하에서 제거하고 잔사를 1×40㎖의 에틸 아세테이트와 1×40㎖의 포화 중탄산 나트륨사이에서 분배한다. 유기 물질을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 1.43g(96%)의 (S)-5-(1-아세톡시에틸)-2,3-디하이드로-3-메틸-푸라노[2,3-c]피리딘을 연한 오일로서 수득한다.
Figure pct00154
(S)-2,3-디하이드로-5-(1-아세톡시에틸)-3-메틸-푸라노[2,3-c]피리딘(1.4g, 6.3mmol)을 질소하에서 100㎖들이 1목 환저 플라스크 중의 25㎖의 디옥산중의 2,3,4,5-테트라클로로벤조퀴논(1.7g, 6.8mmol)과 합한다. 반응물을 28시간 동안 환류 가온시키고 실온으로 냉각시키고, 대부분의 디옥산을 진공에서 제거한다. 하이드로퀴논을 여과시켜 제거하고 여과 압분체를 1:1 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로 세척하고 여액을 농축시켜 갈색 오일을 수득한다. 조질 물질을 100㎖들이 1목 환저 플라스크 중의 25㎖의 메탄올에 용해시키고 용액을 2N 수산화 나트륨(10㎖, 20mmol)으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 메탄올을 진공에서 제거하고 잔사를 1×50㎖의 포화 중탄산 나트륨과 4×20㎖의 디클로로메탄사이에 분배시킨다. 유기 물질을 무수 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 갈색 고형물을 수득한다. 조질 물질을 50g의 실리카 겔(230 내지 400 메쉬) 상에서 32% 에틸 아세테이트/헥산 및 이어서 40% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 125㎖ 분획을 수집한다. 분획 6 내지 12를 합하고 농축시켜1.01g(90%)의 (S)-5-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-푸라노[2,3-c]피리딘을 백색 고형물로서 제공한다. 분취액을 상응하는 아세테이트로 전환시키고 이는 키랄
Figure pct00155
(4)
0 내지 5℃에서 사염화탄소(0.601g, 3.90mmol, 10당량)중의 (S)-(-)-5-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-푸라노[2,3-c]피리딘(0.0691g, 0.390mmol; 방법 B (1))의 용액을 클로로포름(0.150㎖) 및 트리페닐포스핀(0.205g, 0.781mmol, 2.0당량)으로 처리하고 반응 혼합물을 20분 동안 교반시킨다. 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반시킨다. 내용물을 25㎖의 물에 붓고 에틸 아세테이트-헥산 (1:1)으로 2회 추출하고 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 에틸 아세테이트-헥산(1:6)으로 4회 연마한 잔사를 15g의 실리카 겔로 팩킹시키고 아세톤-메틸렌 클로라이드-헥산(0.5:2:7.5)으로 용출시키는 크로마토그래피로 57.4mg(75%)의 (R)-(+)-5-(1-클로로에틸)-3-메틸-푸라노[2,3-c]피리딘을 수득한다. (광학 회전: [α]D+ 68.4° (c=1.53, CHCl3).
16℃에서 냉각시킨 80㎖의 디메틸포름아미드중의 자기 교반된 수소화 나트륨(1.25g, 0.0522몰, 2.10당량, 60% 오일 현탁액)의 자기 교반 현탁액을 4-아미노-6-클로로-2-머캡토피리미딘 메실레이트 염(6.71g, 0.0261몰, 1.05당량)으로처리하고 반응 혼합물을 15분 동안 교반시킨다. 냉각욕을 제거하고 내용물을 1.5시간 동안 주위온도에서 교반시킨다. 15㎖의 디메틸포름아미드중의 (R)-(+)-5-(1-클로로에틸)-3-메틸-푸라노[2,3-c]피리딘(4.86g, 0.0249몰, 1.0당량)을 한 번에 첨가하고 동일한 용매로 10㎖ 및 2㎖ 세정한다. 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반시킨다. 내용물을 빙수에 붓고, 에테르로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 350g의 실리카 겔로 팩킹시키고 에틸 아세테이트-헥산(2:3) 및 이어서 (1:1)로 용출시켜 6.55g(82%)의 (S)-(-)-4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-메틸푸라노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-피리미딘을 수득한다. 메틸-t-부틸 에테르-메틸렌 클로라이드-에틸 아세테이트로부터 2회 결정화하여 수득된 여액을 진공에서 농축시켜 4.83g(61%)의 (S)-(-)-4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-메틸푸라노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)피리미딘을 수득한다. 융점: 156-157℃; 광학 회전: [α]D= -270.3°(c=0.620, CHCl3).
화합물 번호 291 (R)-(+)-4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-에틸-2-피리딜)에틸)티오-피리미딘
화합물 번호 292 (-)-4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-에틸-2-피리딜)에틸)티오-피리미딘
방법 A:
화합물(화합물 번호 216)을 키랄 칼럼, 키랄셀 OD-H를 이용하여 0.5㎖/분의 유동 속도로 20% 이소프로판올/헥산 + 0.05% 아세트산으로 용출시켜 HPLC를 이용하여 그의 (+) 및 (-) 에난티오머로 분리시킨다. [α]D= +276.4°(c=1.21, 클로로포름); [α]D= -288.6°(c=1.28, 클로로포름).
방법 B:
실온에서 10㎖의 에테르중의 라세미 2-(1-하이드록시에틸)-4-에틸피리딘(1.0g, 6.62mmol)의 용액을 2,2,2,-트리플루오로에틸부티레이트(1.0㎖, 6.62mmol) 및 1.0g의 돼지 췌장 리페이즈 II 형으로 처리하고 질소하에서 3일 동안 교반시킨다. 셀라이트를 혼합물에 첨가하고 15분 후에 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고 에테르로 세척하고 농축시켜 1.38g의 물질을 수득한다. 물질을 70g의 실리카 겔상에서 (1:9) 아세톤/메틸렌 클로라이드으로 용출시켜 크로마토그래피하여 0.456g의 (+)-1-(4-에틸피리딘-2-일)에틸 부티레이트를 수득한다. [α]D= + 84.0°(c=1.325, 클로로포름) (99% ee).
6㎖의 메탄올중의 (+)-1-(에틸피리딘-2-일)에틸 부티레이트(0.059g, 0.27mmol)의 용액을 0℃에서 2㎖의 물중의 0.0737g(0.534mmol)의 탄산 칼륨으로 처리한다. 30분 후에, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 혼합물에 4㎖의 물중의 57mg의 염화 암모늄을 첨가하면서 충분한 2N 황산 수소 칼륨을 첨가하여 용액의 pH가 7이 되게 한다. 20㎖의 포화 염수 및 10㎖의 물을 부은 후 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 유기 물질을 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 물질을 10g의 실리카 겔상에서 (1:5) 아세톤/메틸렌 클로라이드로 용출시켜 크로마토그래피하여 30.5mg(76%)의 R-(+)-2-(1-하이드록시에틸)-4-에틸피리딘을수득한다. [α]D= +33.0°(c=1.525, 클로로포름).
R-(+)-2-(1-하이드록시에틸)-4-에틸피리딘을 화합물 번호 291([α]D= +273.7°)로 전환시키는 것을 화합물 번호 216에 대해 개시된 바와 같이 수행된다. 실시예 293: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-클로로-3-트리플루오로메틸)-푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-피리미딘(화합물 번호 293)
2-클로로-3-하이드록시-6-(1-하이드록시에틸)피리딘(7.19g, 41.4mmol)을 200㎖의 1목 환저 플라스크 중의 탄산 칼륨(17.2g, 124mmol)을 함유한 80㎖의 물에 용해시킨다. 용액을 요오드(31.5g, 124mmol)로 처리하고 6시간 동안 실온에서 교반시킨다. 혼합물을 포화 나트륨 티오설페이트로 급냉시키고 pH를 12N 염산을 이용하여 2로 조절한다. 침전물을 수집하여 물로 세척하고 건조시킨다. 황색 고형물을 디에틸 에테르로 더욱 세척하여 4.68g(38%)의 6-아세틸-2-클로로-3-하이드록시-4-요오도-피리딘을 연한 갈색 고형물로서 수득한다. 융점: 223-224℃.
6-아세틸-2-클로로-3-하이드록시-4-요오도-피리딘(6.12g, 20.6mmol)을 질소하에서 100㎖들이 1목 환저 플라스크내 37㎖의 2:1 클로로포름/테트라하이드로푸란 중의 트리메틸실릴 아세틸렌(3.5㎖, 24.7mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드(730mg, 10mmol) 및 요오드화 구리(99mg, 0.52mmol)와 혼합한다. 현탁액을 트리에틸아민(6㎖, 43mmol)으로 처리하고 반응물을 2시간 동안 실온으로 교반시킨다. 혼합물을 150㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고 2×50㎖의 5% 염산으로 세척한다. 유기 물질을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 10g의 실리카 겔(230 내지 400 메쉬)로 처리하고 농축시켜 건조시킨다. 플러그를 200g의 실리카 겔(230 내지 400 메쉬) 상에서 25% 에틸 아세테이트/헥산 + 0.1% 아세트산으로 용출시켜 크로마토그래피하면서 50㎖ 분획을 수집한다. 분획 10 내지 18을 합하고 농축시켜 4.88g(88%)의 6-아세틸-2-클로로-3-하이드록시-4-(2-트리메틸실릴에티닐)피리딘을
Figure pct00156
6-아세틸-2-클로로-3-하이드록시-4-(2-트리메틸실릴에티닐)피리딘(4.8g, 18.2mmol)을 질소하에서 오븐에 건조시킨 100㎖들이 2목 환저 플라스크 중에서 50㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 트리플루오로아세테이트 수은(8.54g, 20.0mmol)으로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응물을 40㎖의 포화 염화 나트륨으로 희석시키고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 2N 수산화 나트륨을 이용하여 pH를 8로 조절하고 혼합물을 150㎖의 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 50㎖의 에틸 아세테이트로 수성층을 세척한다. 합한 유기 물질을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 황색 고형물을 수득한다. 조질 물질을 아세톤에 용해시키고 20g의 실리카 겔(230 내지 400 메쉬)상에 흡착시켜 농축시켜 건조시킨다. 플러그를 200g의 실리카 겔(230 내지 400 메쉬)상에서 2ℓ의 30% 에틸 아세테이트/헥산 및 이어서 2ℓ의 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 50㎖ 분획을 수집한다. 분획 8 내지 48을 합하고 농축시켜 황색 고형물을 수집하고 이를 100㎖의 25% 디에틸에테르/헥산으로 세척하여 8.47g(93%)의 5-아세틸-7-클로로-3-클로로머큐리오-2-트리메
Figure pct00157
5-아세틸-7-클로로-3-클로로머큐리오-2-트리메틸실릴-푸로[2,3-c]피리딘(7.0g, 14mmol)을 질소하에서 500㎖들이 1목 환저 플라스크중에서 190㎖의 1:1 물/아세토니트릴에 현탁시킨다. 현탁액을 요오드화 칼륨(5.1g, 30.8mmol) 및 요오드(3.91g, 15.4mmol)를 함유한 60㎖의 물로 적가 처리하고 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반시킨다. 혼합물을 95㎖의 물로 희석시키고 1시간 동안 -15℃로 냉각시킨다. 침전물을 수집하고 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 5.38g(98%)의 5-아세틸-7-클로로-3-요오도-2-트리메틸실릴-푸로[2,3-c]피리딘을 갈색 고형물로서 수득한다. 융점: 92-93℃.
5-아세틸-7-클로로-3-요오도-2-트리메틸실릴-푸로[2,3-c]피리딘(1.51g, 3.8mmol)을 질소하에서 100㎖들이 1목 환저 플라스크내 15㎖의 메탄올에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고(현탁), 나트륨 보로하이드라이드(135mg, 3.6mmol)로 처리하고 0℃에서 20분 및 이어서 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 15㎖의 메탄올 및 이어서 15㎖의 포화 중탄산 나트륨으로 희석시키고 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 메탄올을 진공에서 제거하고 잔사 슬러리를 15㎖의 물로 희석시키고 침전물을 수집한다. 여과 압분체를 물로 세척하고 건조시켜1.16g(92%)의 7-클로로-5-(1-하이드록시에틸)-3-요오도-푸로[2,3-c]피리딘을 연회
Figure pct00158
7-클로로-3-요오도-5-(1-하이드록시에틸)-3-푸로[2,3-c]피리딘(4.2g, 13mmol)을 질소하에서 200㎖들이 1목 환저 플라스크내 20㎖의 피리딘에 용해시킨다. 용액을 무수 아세트산(7㎖, 62mmol)으로 처리하고 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고(톨루엔, 100㎖, 공비) 잔사를 1×100㎖의 포화 중탄산 나트륨 및 3×40㎖의 에틸 아세테이트사이에 분배시킨다. 합한 유기 물질을 무수 탄산 칼륨/황산 마그네슘상에서 건조시켜 4.74g의 5-(1-아세톡시에틸)-7-클로로-3-요오도-푸로[2,3-c]피리딘을 회백색 고형물로서 수득한다. 융점: 102-104℃.
5-(1-아세톡시에틸)-7-클로로-3-요오도-푸로[2,3-c]피리딘(4.37g, 12mmol)을 질소하에서 스크류 캡 압력 튜브중의 35㎖중의 디메틸포름아미드중의 요오드화 구리(3.41g, 18mmol), 분무 건조시킨 불화 칼륨(83mg, 14.4mmol) 및 트리에틸실릴-트리플루오로메탄(2.65㎖, 14.4mmol)과 혼합한다. 반응물을 85℃에서 5.5시간 동안 가열시키고 냉각시키고 500㎖의 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 혼합물을 3×200㎖의 50% 포화 염화 나트륨, 1×100㎖의 50% 포화 이나트륨 EDTA 및 1×100㎖의 포화 염화 나트륨으로 세척한다. 유기 물질을 무수 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 흑색 오일을 수득한다. 조질 물질을 300g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 50㎖ 분획을 수집한다. 분획 17 내지 23을 합하고 농축시켜 1.7g(46%)의 5-(1-아세톡시에틸)-7-클로로-3-트리플루오로메틸-푸로[2,3-c]피리딘을 회백색 고형물로서 수득한다. 융점 98-99℃.
5-(1-아세톡시에틸)-7-클로로-3-트리플루오로메틸-푸로[2,3-c]피리딘(1.21g, 3.9mmol)을 질소하에서 오븐에서 건조시킨 250㎖들이 3목 환저 플라스크내 40㎖의 디클로로메탄에 용해시킨다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고 수소화 디이소부틸알루미늄(9.8㎖, 9.8mmol)으로 적가 처리하고 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 디이소부틸알루미늄하이드라이드(9.8㎖, 9.8mmol)로 적가 처리하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 -78℃에서 60㎖의 0.5M 나트륨 칼륨 타르트레이트로 조심스럽게 급냉시키고 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반시킨다. 층을 분리하고 수성층을 3×20㎖의 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 물질을 무수 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 1.04g의 백색 고형물을 수득한다. 조질 물질을 50g의 실리카 겔(230 내지 400 메쉬)상에서 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 9㎖ 분획을 수집한다. 분획 20 내지 32를 합하고 농축시켜 1.0g(96%)의 7-클로로-5-(1-하이드록시에틸)-3-트리플루오로메틸-푸로[2,3-c]피리딘을 백색 고형물로서 수득한다. 융점 90-91℃.
7-클로로-5-(1-하이드록시에틸)-3-트리플루오로메틸-푸로[2,3-c]피리딘(282mg, 1.1mmol)을 질소하에서 25㎖들이 1목 환저 플라스크에서 5㎖의 디클로로메탄에용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 염화 티오닐(116㎕, 1.6mmol)로 처리하고 반응물을 0℃에서 20분 및 이어서 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응물을 10㎖의 포화 중탄산 나트륨에 첨가하고 수성층을 3×10㎖의 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 물질을 무수 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 280mg(93%)의 담황색 오일로서 7-클로로-5-(1-클로로에틸)-3-트리플루오로메틸-푸
Figure pct00159
4-아미노-6-클로로-2-머캡토-피리미딘 메실레이트 염(300mg, 1.1mmol)을 질소하에서 오븐에 건조시킨 50㎖들이 2목 환저 플라스크내 4㎖의 무수 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 수소화 나트륨(102mg, 2.6mmol)으로 처리하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 2×1㎖의 무수 디메틸포름아미드중의 5-(1-클로로에틸)-7-클로로-3-트리플루오로메틸-푸로[2,3-c]피리딘(300mg, 1.1mmol)을 반응물에 적가하고 혼합물을 24시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 70㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고 4×25㎖의 50% 포화 염화 나트륨 및 이어서 1×25㎖의 포화 염화 나트륨으로 세척하고, 유기 물질을 무수 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 황색 반죽을 수득한다. 조질 물질을 30g의 실리카 겔(230 내지 400 메쉬)상에서 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 9㎖ 분획을 수집한다. 분획 21 내지 36을 합하여 농축시켜 299mg의 회백색 고형물을 수득한다. 10% 디에틸 에테르/헥산으로 세척하여284mg(66%)의 4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-클로로-3-트리플루오로메틸)-푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-피리미딘을 백색 고형물로서 수득한다. 융점: 169-170℃.
실시예 294: 4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-트리플루오로메틸)-푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-피리미딘(화합물 번호 294)
7-클로로-5-(1-하이드록시에틸)-3-트리플루오로메틸-푸로[2,3-c]피리딘(647mg, 2.4mmol)을 100㎖들이 1목 환저 플라스크내 20㎖의 무수 에탄올중의 탄소상의 20% 수산화 팔라듐(647mg)과 합친다. 현탁액을 1,4-사이클로헥사디엔(2.3㎖, 24.4mmol)으로 처리하고 4시간 동안 환류 가온시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 압분체를 에탄올로 세척한다. 여액을 진공에서 농축시켜 오렌지색 반죽을 수득한다. 조질 물질을 1×25㎖의 포화 중탄산 나트륨과 4×20㎖의 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 합한 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 담황색 오일을 수득한다. 조질 물질을 30g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬) 상에서 35% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 9㎖ 분획을 수집한다. 분획 8 내지 11을 합하여 농축시켜 188mg(29%)의 회수된 7-클로로-5-(1-하이드록시에틸)-3-트리플루오로메틸-푸로[2,3-c]피리딘을 백색 고형물로서 수득한다. 분획 17 내지 28을 합하고 농축시켜 339mg(60%)의 5-(1-하이드록시에틸)-3-트리플루오로메틸-푸로[2,3-c]피리딘을 백색 고형물로서 수득한다. 융점: 88-90℃.
5-(1-하이드록시에틸)-3-트리플루오로메틸-푸로[2,3-c]피리딘(324mg, 1.4mmol)을 질소하에서 50㎖들이 1목 환저 플라스크에서 10㎖의 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 염화 티오닐(153㎕, 2.1mmol)로 처리하고 반응물을 0℃에서 20분 및 이어서 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응물을 20㎖의 포화 중탄산 나트륨에 첨가하고 수성층을 3×10㎖의 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 물질을 무수 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 327mg(94%)의 담황색 오일로서 5-(1-클로로에틸)-3-트리플루오로메틸-푸로[2,3-c]
Figure pct00160
4-아미노-6-클로로-2-머캡토피리미딘 메실레이트 염(346mg, 1.3mmol)을 질소하에서 오븐에서 건조시킨 50㎖들이 2목 환저 플라스크내 4㎖의 무수 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 수소화 나트륨(118mg, 2.9mmol)으로 처리하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시킨다. 2×1㎖의 무수 디메틸포름아미드 중의 5-(1-클로로에틸)-3-트리플루오로메틸-푸로[2,3-c]피리딘(305mg, 1.2mmol)을 반응물에 적가하고 혼합물을 72시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 70㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고 4×25㎖의 50% 포화 염화 나트륨 및 이어서 1×25㎖의 포화 염화 나트륨으로 세척하고 유기 물질을 무수 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 조질 물질을 30g의 실리카 겔(230 내지 400 메쉬)상에서 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 9㎖의 분획을 수집한다. 분획 22 내지 42를 합하고 농축시켜 325mg의 황색 발포체를 수득한다. 10% 디에틸 에테르/헥산으로부터 결정화하여 253mg(56%)의 4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-트리플루오로메틸-푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-피리미딘을 회백색 고형물로서 수득한다. 융점: 91-93℃.
실시예 295: 4-아미노-2-(1-(7-클로로-3-메틸-푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-6-트리플루오로메틸-피리미딘(화합물번호 295)
4-아미노-2-머캡토-6-트리플루오로메틸-피리미딘 메실레이트 염(1.12g, 3.85mmol)을 질소하에서 오븐에서 건조시킨 100㎖들이 1목 환저 플라스크 중의 12㎖의 무수 디메틸포름아미드에 현탁시킨다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고 수소화 나트륨(331mg, 8.3mmol)으로 처리하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시킨다. 2×3㎖의 무수 디메틸포름아미드중의 7-클로로-5-(1-클로로에틸)-3-메틸-푸로[2,3-c]피리딘(805mg, 3.5mmol)의 용액을 반응물에 적가하고 혼합물을 48시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 120㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고 4×50㎖의 50% 포화 염화 나트륨 및 이어서 1×25㎖의 포화 염화 나트륨으로 세척하고 유기 물질을 무수 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 담황색 고형물을 수득한다. 조질 물질을 100g의 실리카 겔(230 내지 400 메쉬)상에서 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 22㎖의 분획을 수집한다. 분획 21 내지 45를 합하고 농축시켜 1.09g의 백색 고형물을 수득하고 이를 10㎖의 20% 디에틸에테르/헥산으로 세척하여 997mg의 4-아미노-2-(1-(7-클로로-3-메틸-푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-6-트리플루오로메틸-피리미딘을 백색 고형물로서 수득한다. 융점: 172-173℃.
실시예 296: 4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-메틸-푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-피리미딘(화합물 번호 296)
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-머캡토피리미딘 메실레이트 염(561mg,1.93mmol)을 질소하에서 오븐에서 건조시킨 50㎖들이 2목 환저 플라스크내 6㎖의 무수 디메틸포름아미드에 현탁시킨다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고 수소화 나트륨(162mg, 4.04mmol)으로 처리하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시킨다. 2×2㎖의 무수 디메틸포름아미드중의 5-(1-클로로에틸)-3-메틸-푸로[2,3-c]피리딘(350mg, 1.75mmol)을 반응물에 적가하고 혼합물을 24시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 75㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고 4×25㎖의 50% 포화 염화 나트륨 및 이어서 1×25㎖의 포화 염화 나트륨으로 세척하고 유기 물질을 무수 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 조질 물질을 50g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 35% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 9㎖ 분획을 수집한다. 분획 40 내지 80을 합하고 농축시켜 290mg(79%)의 4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-메틸-푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-피리미딘을 회백색 고형물로서 수득한다. 융점: 198-200℃.
실시예 297 및 298: (S)-(-)-4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)피리미딘(화합물 번호 297) 및 (R)-(+)-4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-피리미딘(화합물 번호 298)
방법 A:
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-피리미딘(화합물 번호 296; 1.20g)을 키랄 HPLC(키랄셀 OD-H; 46×25cm,0.5㎖/분; 20% 이소프로판올/헥산)을 이용하여 분리하여 (475.5mg)의 (S)-(-)-4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-피리미딘(13.6분) 및 478.2mg의 (R)-(+)-4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-피리미딘(21.1분)을 수득한다. (S)-(-)-4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-피리미딘을 아세톤-메틸렌 클로라이드-메탄올 용매 혼합물에 용해시키고 2.3g의 실리카 겔로 처리하고 감압하에서 농축시킨다. 유리 유동 분말을 25g의 팩킹시킨 실리카 겔의 칼럼에 가하고 아세톤-메틸렌 클로라이드-메탄올(5:93:2)로 용출시켜 367mg의 순수한 생성물을 수득한다. (R)-(+)-4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-피리미딘을 동일한 방식으로 크로마토그래피하여 352mg의 순수한 에난티오머를 수득한다. 화합물 번호 297, 융점: 179 내지 181: 광학 회전: [α]D= -132.5°(c=0.495, CHCl3); >99% ee. 화합물 번호 298, 융점: 179-181℃; 광학 회전 [α]D= +129.8°(c=0.645, CHCl3); 98% ee.
방법 B:
0℃로 냉각시킨 110㎖의 디메틸포름아미드중의 수소화 나트륨(2.55g, 63.5mmol, 60% 오일 분산액)의 자기 교반 현탁액을 4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-머캡토피리미딘 메실레이트 염(8.86g, 30.4mmol)으로 처리하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 2×10㎖의 디메틸포름아미드중의 (R)-(+)-5-(1-클로로에틸)-3-메틸-푸라노[2,3-c]피리딘(5.4g, 27.6mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 3.5일 동안 실온에서 교반시킨다. 내용물을 800㎖의 빙수에 붓고 4×100㎖의 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 4×100㎖의 50% 포화 NaCl로 세척하고 1:1 탄산 칼륨/무수 MgSO4로 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 300g의 실리카 겔을 팩킹시키고 38%의 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 9.3g(95%, 94% ee)의 (S)-(-)-4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-메틸푸라노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-피리미딘을 수득한다. 고형물을 에틸 아세테이트로 재결정화하여 6.5g(66%, 97% ee)의 (S)-(-)-4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-메틸푸라노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-피리미딘을 수득한다. 융점: 180.5-181.5℃; 광학 회전: [α]D= -131.6°(c=0.525, CHCl3).
실시예 299 및 300: (S)-(-)-4-아미노-6-클로로-2-(1-(푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-피리미딘(화합물 번호 299)및 (R)-(+)-4-아미노-6-클로로-2-(1-푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-피리미딘(화합물 번호 300)
방법 A:
200mg의 4-아미노-6-클로로-2-(1-(푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-피리미딘(화합물 번호 238; 라세미체) 시료를 키랄셀 OD-H 칼럼을 이용하여 0.5㎖/분의 유동속도로 20% 이소프로판올/헥산으로 용출시켜 분리시킨다. 물질의 2개의 수집액을 잔류시간 15.6분(화합물 번호 299, 74mg) 및 26.1분(화합물 번호 300, 97mg)으로 단리한다.
칼럼 단리액을 독립적으로 10g의 실리카 겔(230 내지 400 메쉬)상에서 45% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피시키면서 5㎖ 분획을 수집한다. 헥산/디에틸 에테르로부터 결정화하여 55mg(화합물 번호 299, 융점: 144-145℃, 회전: [α]d 25= -301.8°) 또는 59mg(화합물 번호 300, 융점: 144-145℃, 회전: [α]d 25= +299.6°)의 에난티오머를 백색 고형물로서 수득한다.
방법 B:
7-클로로-5-(1-하이드록시에틸)-푸로[2,3-c]피리딘(3.95g, 20mmol)을 질소하에서 200㎖들이 1목 환저 플라스크중에서 탄소상의 20% 수산화 팔라듐(1g)을 함유한 110㎖의 메탄올에 용해시킨다. 현탁액을 사이클로헥센(19.8㎖, 200mmol) 및 이어서 수산화 나트륨(15㎖, 30mmol)으로 처리하고 반응물을 3.5시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과시키고 여과 압분체를 새로운 메탄올로 잘 세척한다. 여액을 진공에서 농축시켜 황색 반죽을 수득한다. 잔사를 1×50㎖의 물과 4×25㎖의 디클로로메탄사이에 분배시키고 유기 물질을 탄산 칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 연한 오일(3.16g)을 수득한다. 조질 물질을 125g의 실리카 겔(230 내지 400 메쉬)상에서 60% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하면서 22㎖ 분획을 수집한다. 분획 32 내지 72을 합하고 농축시켜2.52g(77%)의 표제 화합물 5-(1-하이드록시에틸)-푸로[2,3-c]피리딘을 연한
Figure pct00161
(1):
5-(1-하이드록시에틸)-푸로[2,3-c]피리딘(11.3g, 69.4mmol)을 질소하에서 500㎖들이 1목 환저 플라스크내 226㎖의 디에틸 에테르중의 돼지의 췌장 리페이즈 II형(16.5g) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 부티레이트(41.8㎖, 227mmol)와 합한다. 반응물을 실온에서 9일 동안 교반시키고 여과시켜 효소를 제거하고 여과 압분체를 디에틸 에테르로 잘 세척한다. 여액을 진공에서 농축시켜 연한 오일을 수득한다. 잔사를 3×200㎖의 톨루엔과 공비시키고 40℃에서 고진공에서 3시간 동안 펌핑한다. 조질 물질을 300g의 실리카 겔(230 내지 400 메쉬)상에서 60% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 50㎖ 분획을 수집한다. 분획 10 내지 18을 합하고 농축시켜 7.53g(46.5%)의 (R)-(+)-5-(1-부티릴옥시)-푸로[2,3-c]피리
Figure pct00162
분획 27 내지 63을 합하고 농축시켜 5.03g(44.5%)의(S)-(-)-5-(1-하이드록시에틸)-푸로[2,3-c]피리딘을 회백색 고형물로서 수득한다(융점: 59-61℃, 회전(c=1): [α]d 25= -35.8°).
(2):
(R)-(+)-5-(1-부티릴옥시)-푸로[2,3-c]피리딘(7.5g, 32.2mmol)을 질소하에서 200㎖들이 1목 환저 플라스크내 88㎖의 메탄올에 용해시킨다. 용액을 2N 수산화나트륨(35.4㎖, 70.8mmol)으로 처리하고 반응물을 1시간 동안 교반시키고 휘발 물질을 진공에서 제거한다. 잔사를 1×25㎖의 디클로로메탄과 1×100㎖의 물사이에 분배시킨다. 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과시켜 제거한다. 층을 분리시키고 수성층을 3×25㎖의 디클로로메탄으로 더욱 추출한다. 합한 유기 물질을 탄산칼륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 4.68g(89%)의 표제 화합물 (R)-(+)-5-(1-하이드록시에틸)-푸로[2,3-c]피리딘을 백색 고형물로서 수득한다. 융점: 60-61℃, 회전(c=1): [α]D 25= +37.0°
질소하에서 200㎖들이 1목 환저 플라스크내 125㎖의 무수 테트라하이드로푸란중의 (R)-(+)-5-(1-하이드록시에틸)-푸로[2,3-c]피리딘(6.87g, 25.7mmol)을 벤조산(3.86g, 31.6mmol) 및 트리페닐포스핀(8.29g, 31.6mmol)과 혼합한다. 용액에 디에틸아지도디카복실레이트(중간 적가 속도, 어느 정도 발열)를 적가 처리하고 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고 오일성 잔사를 동일한 부피의 디에틸 에테르 및 헥산으로 순차적으로 희석시키고 여과시켜백색 고형물을 수집한다. 여액을 진공에서 농축시켜 담황색 오일을 수득한다. 조질 물질을 250g의 실리카 겔(230 내지 400 메쉬)상에서 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 22㎖의 분획을 수집한다. 분획 48 내지 95을 합하고 농축시켜 6.87g(90%)의 표제 화합물, (S)-(+)-5-(1-벤조일옥시에틸)-푸로
Figure pct00163
(3):
(S)-(+)-5-(1-벤조일옥시에틸)-푸로[2,3-c]피리딘(6.87g, 25.7mmol)을 질소하에서 200㎖들이 1목 환저 플라스크내 88㎖의 메탄올에 용해시킨다. 용액을 2N 수산화 나트륨(28.3㎖, 56.6mmol)으로 처리하고 반응 물질을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 휘발 물질을 진공에서 제거한다. 잔사를 1×50㎖의 물과 4×25㎖의 디클로로메탄사이에 분배시킨다. 유기 물질을 무수 탄산 칼륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 담황색 오일을 수득한다. 조질 물질을 150g 실리카 겔(230 내지 400 메쉬)상에서 65% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 22㎖ 분획을 수집한다. 분획 25 내지 70을 합하고 농축시켜 3.96g(94%)의 표제 화합물, (S)-(-)-5-(1-하이드록시에틸)-푸로[2,3-c]피리딘을 백색 고형물로서 수득한다. 융점: 60-61℃; 회전: [α]d 25= -35.3°.
(S)-(-)-5-(1-하이드록시에틸)-푸로[2,3-c]피리딘(9.0g, 55.2mmol)을 질소하에서 200㎖들이 1목 환저 플라스크내 35㎖의 클로로포름에 용해시킨다. 용액을 트리페닐포스핀(28.9g, 110.3mmol) 및 이어서 사염화 탄소(106㎖, 1.I0mmol)로 처리하고 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 용액을 35㎖의 헥산으로 희석시키고 30분 동안 교반시키고 백색 침전물을 여과시켜 제거한다. 여과 압분체를 100㎖의 20% 디에틸 에테르/헥산으로 세척하고 여액을 작은 부피로 농축시킨다(냉욕, 건조 아님). 잔사를 350g의 실리카 겔(230 내지 400 메쉬)상에서 15% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 50㎖ 분획을 수집한다. 분획 23 내지 48을 합하고 농축시켜 8.48g(835)의 표제 화합물, (R)-(+)-5-(1-클로로에틸)-푸로[2,3-c]피리딘을 저융점의 회백색 고형물로서 수득한다. 융점: 36-38℃, 97% ee; 회전: [α]d 25= +73.0°.
질소하에서 오븐에 건조시킨 250㎖들이 3목 환저 플라스크를 60% 수소화 나트륨(3.5g, 87.5mmol)으로 충진시킨다. 수소화물을 3×7㎖의 헥산으로 세척하고 75㎖의 무수 디메틸포름아미드로 현탁시키고 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 현탁액을 4-아미노-6-클로로-2-머캡토피리미딘 메시레이트 염(10.9g, 42.3mmol)으로 부분처리하고 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 1×20㎖의 디메틸포름아미드(5㎖ 세정)중의 (R)-(+)-5-(1-클로로에틸)-푸로[2,3-c]피리딘(7.4g, 40.6mmol)으로 적가 처리하고 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반시킨다. 혼합물을 400㎖의 에틸 아세테이트에 붓고 4×100㎖의 50% 포화 염화 나트륨으로 추출하고 무수 탄산칼륨/황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 건조시킨 유기 물질을 진공에서 농축시켜 담황색 오일을 수득한다. 조질 물질을 아세톤/디클로로메탄으로 희석시키고 450g의 실리카 겔(230 내지 400 메쉬)상에서 45% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 1000㎖를 흘려보내고 50㎖ 분획을 수집한다. 분획 21 내지 63을 향하고 농축시켜 11.05g(89%, 97.6% ee)의 (S)-(-)-4-아미노-6-클로로-2-(1-(푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-피리미딘을 백색 고형물로서 수득한다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 7.92g(64%, 99% ee)의 (S)-(-)-4-아미노-6-클로로-2-(1-푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-피리미딘을 수득한다. 융점:
Figure pct00164
실시예 301: (S)-(-)-4-아미노-6-클로로-2-(1-(푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-피리미딘 메실레이트 염(화합물 번호 301)
(S)-(-)-4-아미노-6-클로로-2-(1-(푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-피리미딘(화합물 번호 299; 2.0g, 6.52mmol)을 질소하에서 200㎖들이 1목 환저 플라스크내 62㎖의 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 용액을 이전에 제조한 물질로 시딩(seeding)하고 62㎖의 디에틸 에테르중의 메탄 설폰산(423㎕, 6.52mmol)으로 서서히 적가 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 고형물을 수집하고 디에틸에테르로 세척하고 50℃에서 진공에서 건조시켜 2.57g(98%)의 표제 화합물 (S)-(-)-4-아미노-6-클로로-2-(1-(푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-피리미딘 메실레이트 염을 미세한 백색 고형물로서 수득한다. 융점: 201-202℃.
실시예 302: (S)-(-)-4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-피리미딘, 에실레이트 염(화합물 번호 302)
36㎖의 메틸렌 클로라이드에 9㎖의 메탄올을 더한 혼합물중의 (S)-(-)-4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-피리미딘(화합물 번호 290; 1.45g, 4.53mmol)의 용액에 154㎖의 디에틸에테르를 실온에서 첨가한다. 54㎖의 디에틸에테르중의 에탄설폰산(0.525g, 95%, 4.53mmol, 1.0당량)의 용액을 실온에서 17분 동안 적가한다. 첨가가 종료된 후에, 반응 혼합물을 결정 염으로 시딩하고 실온에서 하룻밤동안 교반시킨다. 초기에 형성된 고무같은 불용성 잔사는 순수한 백색 결정성 고형물이 되고, 이를 여과시켜 수집하고 건조시켜 1.87g(96%)의 (S)-(-)-4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오)-피리미딘, 에실레이트 염을 수득한다. 융점 203-204℃.
실시예 303: 4-아미노-6-클로로-2-(((5-벤질옥시-6-클로로)-2-피리딜)-에틸)티오-피리미딘
단계 1:
메탄올(5㎖)중의 2-클로로-6-요오도-3-피리딘올(500mg, 1.96mmol) 및 K2CO3(690mg, 5.0mmol)의 용액에 브롬화 벤질(510mg, 3.0mmol)을 첨가한다. 반응물을 60분 동안 환류시키고 22℃로 냉각시킨다. 그런 다음, 혼합물을 진공에서 농축시킨다. 남아있는 고형물을 에틸 아세테이트중에 슬러리화시키고 여과한다. 여액을 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 416mg(61%)의 2-클로로-3-벤질옥시-6-요오도-피리딘을 수득한다.
단계 2:
THF(4㎖)중의 2-클로로-3-벤질옥시-6-요오도-피리딘(416mg, 1.2mmol)을 -78℃로 냉각시키고 n-부틸리튬(헥산중의 1.6M, 1.2㎖, 1.92mmol)으로 처리한다. 60분 후에 아세트알데하이드(237mg, 5.4mmol)를 첨가하고 반응물을 2시간 동안 22℃로 가온시킨다. 반응물을 물(5㎖)로 급냉시키고 진공에서 농축시킨다. 남아있는 용액을 에틸 아테세테이트로 수회 추출하고 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 오일을 수득한다. 오일을 1:1 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 220mg(70%)의 2-클로로-3-벤질옥시-6-(1-하이드록시에틸)-피리딘을 수득한다. 2-클로로-3-벤질옥시-6-(1-하이드록시에틸)-피리딘으로 시작한 점을 제외하고는 결정적인 변화없이 실시예 253의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 98mg(65%)을 제조한다. 융점 70-72℃.
실시예 304: 4-아미노-6-클로로-2-(푸로[2,3-b]피리딘-5-일-메틸티오)-피리미딘; (화합물 번호 304)
5-(클로로메틸)-푸로[2,3-b]피리딘을 호우피스(I. N, Houpis), 초이(W. B. Choi), 라이더(P. J. Reider), 몰리나(A. Molina), 처실(H. Churcill), 라인츠(J.Lynch), 볼란테(R. P. Volante)의 문헌[Tetrahedron Lett. 9355-9358 (1994)]에 개시된 방법으로 제조한다.
5-(클로로메틸)-푸로[2,3-b]피리딘으로 알킬화시키는 점을 제외하고는 실시예 253, (B)에 개시된 방법에 따라 표제 화합물(화합물 번호 304)을 제조한다. 융점 124-126℃.
실시예 305: 6-아미노-2-(2-나프틸메틸티오)-피리미딘-4-카복실산 에틸 에스테르; (화합물 번호 305)
단계 1:
티오오로트산(1.72g, 10.0mmol)을 50% EtOH(30㎖)에 현탁시키고 수산화 나트륨(880mg, 22mmol)으로 처리한 후 실온에서 5분 동안 교반시킨다. 2-브로모메틸-나프탈렌(2.21g, 10mmol)을 첨가하고 반응물을 2시간 동안 환류 가열시킨다. 가온된 반응물을 1N HCl(11㎖)을 이용하여 산성화시키고 냉각시킨 후 침전물을 수집하고 건조시켜 3.03g(97%)의 6-하이드록시-2-(2-나프틸메틸티오)-피리미딘-4-카복실산을 수득한다.
단계 2:
DMF(30㎖)중의 6-하이드록시-2-(2-나프틸메틸티오)-피리미딘-4-카복실산(2.50g, 8.0mmol) 및 1,1-카보닐디이미다졸(1.94g, 12mmol)의 용액을 30분 동안 교반시킨 후 무수 에탄올(8.0㎖)로 처리한다. 1.5시간 동안 교반시킨 후에, 반응물을 물에 붓고, 20분 동안 교반시킨 후 여과시키고 건조시켜 2.371g(88%)의 6-하이드록시-2-(2-나프틸메틸티오)-피리미딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 수득한다.
단계 3:
POCl3(7㎖)중의 6-하이드록시-2-(2-나프틸메틸티오)-피리미딘-4-카복실산 에틸 에스테르(2.32g, 6.81mmol) 및 2-피콜린(0.7㎖)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후 얼음에 붓는다. 고형물을 여과시켜 수집한 후 NH4OH와 함께 15분 동안 간단하게 가열시킨다. 고형물을 수집하고 메탄올로부터 재결정화하여 1.72g(70%)의 6-클로로-2-(2-나프틸메틸티오)-피리미딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 수득한다. 융점 95-96℃.
단계 4:
6-클로로-2-(2-나프틸메틸티오)-피리미딘-4-카복실산 에틸 에스테르(1.107g, 2.08mmol)를 DMF(9.0㎖)에 용해시킨 후 나트륨 아지드(600mg, 9.23mmol)로 처리하고 24시간 동안 교반시킨다. 황색 용액을 진공에서 농축한 후 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기 물질을 셀라이트를 통해 여과시키고 물 및 염수로 세척한 후 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 1.20g(100%)의 6-아조-2-(2-나프틸메틸티오)-피리미딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 수득한다.
단계 5:
에틸 아세테이트(45㎖) 및 에탄올(20㎖)중의 6-아조-2-(2-나프틸메틸티오)-피리미딘-4-카복실산 에틸 에스테르(1.20g)의 용액을 염화 주석(II)(3.80g, 16.9mmol)으로 처리하고 실온에서 15분 동안 교반시킨다. 반응물을 얼음/NaHCO3에붓고, 셀라이트를 통해 여과시키고 여액을 2배의 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 물질을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시킨다: 646mg(62%)의 6-아미노-2-(2-나프틸메틸티오)-피리미딘-4-카복실산 에틸 에스테르(화합물 번호 305)를 수득한다. 융점 188-189℃.
실시예 306: (S)-(-)-4-아미노-2-(3-메틸-푸라노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오-6-트리플로우로메틸-피리미딘 메실레이트염(화합물 번호 306)
(S)-(-)-4-아미노-2-(3-메틸-푸라노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오-6-트리플루오로메틸-피리미딘(354mg, 1.0mmol)을 50㎖의 1목 환저 플라스크내 25㎖의 디에틸에테르에 용해시킨다. 용액을 5㎖의 디에틸 에테르중의 메탄 설폰산(64㎕, 1.0mmol)으로 적가 처리한다. 응집된 현탁액을 실온에서 20시간 동안 교반시킨다. 미세한 백색 고형물을 수집하고 디에틸 에테르로 세척하고 50℃에서 진공에서 건조시켜 422mg(94%)의 (S)-(-)-4-아미노-2-(3-메틸-푸라노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸티오-6-트리플루오로메틸-피리미딘 메실레이트 염을 수득한다. 융점: 161-163℃.
실시예 307: 4-아미노-6-클로로-2-(((5-이소부톡시-6-클로로)-2-피리딜)에틸)티오-피리미딘(화합물 번호 307)
염화 이소부티릴으로 시작하는 점을 제외하고는 결정적인 변화없이 실시예303의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물, 4-아미노-6-클로로-2-(((5-이소프로폭시
Figure pct00165
결정적인 변화없이 상기 방법에 따라 하기 화합물을 제조한다:
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-트리플루오로메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘, 융점 91-93℃;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-클로로-3-트리플루오로메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘, 융점 169-170℃;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-플루오로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-(2,2,2-트리플루오로)에틸)푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-((1-트리플루오로메틸-2,2,2-트리플루오로)에틸)푸로[2,3-c]피리딘-5일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-시아노푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-카보메톡시푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-아미노카비닐푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-(N,N-디메틸아미노키비닐)푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-(메틸설포닐아미노)푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-(메틸카복시아미노)푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-(페닐푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-(t-부틸)푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-사이클로프로필푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-플루오로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-((2,2,2-트리플루오로)에틸)푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-((1-트리플루오로메틸-2,2,2-트리플루오로)에틸)푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-시아노푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-카보메톡시푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-아미노카비닐푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-(N,N-디메틸아미노카비닐)푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-(메틸설포닐아미노)푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-(메틸카복시아미노)푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-페닐푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-(t-부틸)푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-사이클로프로필푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-플루오로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-((2,2,2-트리플루오로)에틸)푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-((1-트리플루오로메틸-2,2,2-트리플루오로)에틸)푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-시아노푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-카보메톡시푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-아미노카비닐푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-(N,N-디메틸아미노카비닐)푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-(메틸설포닐아미노)푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-(메틸카복시아미노)푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-페닐푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-(t-부틸)푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-사이클로프로필푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-플루오로티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-((2,2,2-트리플루오로)에틸)티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-((1-트리플루오로메틸-2,2,2-트리플루오로)에틸)티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-시아노티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-카보메톡시티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-아미노카비닐티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-(N,N-디메틸아미노카비닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-(메틸설포닐아미노)티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-(메틸카복시아미노)티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-페닐티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-(t-부틸)티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-사이클로프로필티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-플루오로티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-((2,2,2-트리플루오로)에틸)티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-((1-트리플루오로메틸-2,2,2-트리플루오로)에틸)티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-시아노티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-카보메톡시티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-아미노카비닐티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-(N,N-디메틸아미노카비닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-(메틸설포닐아미노)티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-(메틸카복시아미노)티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-페닐티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-(t-부틸)티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-사이클로프로필티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-플루오로티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-((2,2,2-트리플루오로)에틸)티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-((1-트리플루오로메틸-2,2,2-트리플루오로)에틸)티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-시이노티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-카보메톡시티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-아미노카비닐티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-(N,N-디메틸아미노카비닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-(메틸설포닐아미노)티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-(메틸카복시아미노)티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-페닐티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-(t-부틸)티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-사이클로프로필티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-((2,2,2-트리플루오로)에틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-((1-트리플루오로메틸-2,2,2-트리플루오로)에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-시아노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-카보메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-아미노카비닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-(N,N-디메틸아미노카비닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-(메틸설포닐아미노)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-(메틸카복시아미노)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-(t-부틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-((2,2,2-트리플루오로)에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-((1-트리플루오로메틸-2,2,2-트리플루오로)에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-시아노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-카보메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-아미노카비닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-(N,N-디메틸아미노카비닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-(메틸설포닐아미노)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-(메틸카복시아미노)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-(t-부틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-((2,2,2-트리플루오로)에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-((1-트리플루오로메틸-2,2,2-트리플루오로)에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-시아노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-카보메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-아미노카비닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-(N,N-디메틸아미노카비닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-(메틸설포닐아미노)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-(메틸카복시아미노)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-(t-부틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-플루오로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-((2,2,2-트리플루오로)에틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-((1-트리플루오로메틸-2,2,2-트리플루오로)에틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-시아노-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-카보메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-아미노카비닐-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-(N,N-디메틸아미노카비닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-(메틸설포닐아미노)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-(메틸카복시아미노)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-페닐-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-(t-부틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-사이클로프로필-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-플루오로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-((2,2,2-트리플루오로)에틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-((1-트리플루오로메틸-2,2,2-트리플루오로)에틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-시아노-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-카보메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-아미노카비닐-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-(N,N-디메틸아미노카비닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-(메틸설포닐아미노)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-(메틸카복시아미노)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-페닐-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-(t-부틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-사이클로프로필-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-플루오로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-((2,2,2-트리플루오로)에틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-((1-트리플루오로메틸-2,2,2-트리플루오로)에틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-시아노-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-카보메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-아미노카비닐-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-(N,N-디메틸아미노카비닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-(메틸설포닐아미노)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-(메틸카복시아미노)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-페닐-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-(t-부틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-사이클로프로필-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(7-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-에틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(7-클로로-3-에틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-(1-메틸에틸)푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(7-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(7-클로로-2-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(2-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-에틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(7-클로로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(7-클로로-3-에틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-(1-메틸에틸)푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(7-클로로티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(7-클로로-2-메틸티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(2-메틸티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-메틸티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(2,3-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-에틸티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(7-클로로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(7-클로로-3-에틸티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-(1-메틸에틸)티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(7-클로로-2-메틸-1H-피를로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-에틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(7-클로로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(7-클로로-3-에틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-(1-메틸에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(7-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(7-클로로-2-메틸-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(2-메틸-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-메틸-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(2,3-디하이드로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-에틸-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(7-클로로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(7-클로로-3-에틸-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-(1-메틸에틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-클로로티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-클로로-2-메틸티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(2-메틸티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-메틸티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(2,3-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-에틸티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-글로로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-클로로-3-에틸티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-(1-메틸에틸)티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-클로로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-에틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-클로로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-클로로-3-에틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-(1-메틸에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-클로로-2-메틸-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(2-메틸-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-메틸-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(2,3-디하이드로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-에틸-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-클로로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-클로로-3-에틸-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-(1-메틸에틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(7-클로로티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(7-클로로-2-메틸티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(2-메틸티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-메틸티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(2,3-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-에틸티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(7-클로로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(7-클로로-3-에틸티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-(1-메틸에틸)티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(7-클로로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-에틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(7-클로로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(7-클로로-3-에틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-(1-메틸에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(7-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(7-클로로-2-메틸-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(2-메틸-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-메틸-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(2,3-디하이드로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루로로메틸-2-(1-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-에틸-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(7-클로로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(7-클로로-3-에틸-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-(1-메틸에틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3,7-디클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-브로모푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-브로모-7-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(7-클로로-3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3,7-디클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-브로모푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-브로모-7-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(7-클로로-3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-클로로티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3,7-디클로로티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-브로모티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-브로모-7-클로로티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-클로로-3-메틸티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-클로로티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3,7-디클로로티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-브로모티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-브로모-7-클로로티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(7-클로로-3-메틸티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-클로로티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3,7-디클로로티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-브로모티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-브로모-7-클로로티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(7-클로로-3-메틸티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3,7-디클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-브르모-7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-클로로-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3,7-디클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-브로모-7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(7-클로로-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3,7-디클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-브로모-7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(7-클로로-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3,7-디클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-브로모-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-브로모-7-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-클로로-3-메틸-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3,7-디클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-브로모-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-브로모-7-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(7-클로로-3-메틸-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3,7-디클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-브로모-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-브로모-7-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(7-클로로-3-메틸-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-트리플루오로메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-트리플루오로메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(7-클로로-3-트리플루오로메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(7-클로로-3-트리플루오로메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-트리플루오로메틸티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-트리플루오로메틸티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-트리플루오로메틸티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-클로로-3-트리플루오로메틸티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(7-클로로-3-트리플루오로메틸티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(7-클로로-3-트리플루오로메틸티에노[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-클로로-3-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(7-클로로-3-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(7-클로로-3-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-트리플루오로메틸-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-트리플루오로메틸-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(3-트리플루오로메틸-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-클로로-3-트리플루오로메틸-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(7-클로로-3-트리플루오로메틸-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
4-아미노-6-시아노-2-(1-(7-클로로-3-트리플루오로메틸-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
[표 2c]
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
[반응식 A]
Figure pct00220
[반응식 B]
Figure pct00221

Claims (13)

  1. 하기 화학식 IC의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, N-옥사이드 또는 용매화물:
    [화학식 IC]
    Figure pct00222
    상기 식에서,
    X는 N 또는 CR24이고;
    R6은 할로, -CF3, -CN 또는 -CO2(C1-C6알킬)이고;
    R12는 H, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, -CN, -CONH2, -CON(C1-C6알킬)2, -COOH, -CH2OH, -CH2NH2또는 -CF3이고;
    R13은 H, C1-C6알킬 또는 -CF3이고(단, R6이 할로이면 R12이 및 R13이 동시에 H일 수는 없다);
    R20, R21, R22, R23및 R24는 각각 H, -할로, -C1-C6알킬, -C1-C6알궤닐, -C1-C6알콕시, -C3-C8사이클로알킬, -CF3, -CN, -스티릴, -벤질옥시, -CO2(R31), -CON(R31)(R32), -CO(R31) 및 -(CH2)0-3-N(R31)(R32)에서 선택되는 것으로 서로 동일하거나 상이하다(상기에서, R31및 R32는 각각 -H 또는 C1-C6알킬로서 서로 동일하거나 상이하고, NR31R32는 -피롤리디닐 또는 -4-모르폴리닐이거나;
    R20과 R21은 함께 -C1-C6알킬, -CF3또는 -할로로 치환되거나 치환되지 않으며, 0 또는 1개의 산소, 질소 또는 황 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 불포화 고리, 또는 -C1-C6알킬로 치환되거나 치환되지 않으며, 0 또는 1개의 산소, 질소 또는 황 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 포화고리를 형성한다).
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 N이고, R20및 R21이 함께 제 1 항에서 정의된 바와 같은 고리를 형성하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-이소퀴놀릴)에틸)티오-피리미딘;
    4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-(5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴))에틸)티오-피리미딘; 또는
    4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-(5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴))에틸)티오-피리미딘인 화합물;
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, N-옥사이드 또는 용매화물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-클로로푸로[2,3,-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
    4-아미노-6-클로로-2-(1-(푸로[2,3,-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
    4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(푸로[2,3,-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
    4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-클로로-2-메틸푸로[2,3,-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
    4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(7-클로로-2-메틸푸로[2,3,-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
    4-아미노-6-클로로-2-(1-(2-메틸푸로[2,3,-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
    4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(2-메틸푸로[2,3,-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
    4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-메틸푸로[2,3,-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
    4-아미노-6-클로로-2-(1-(2,3-디하이드로푸로[2,3,-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
    4-아미노-6-클로로-2-(1-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로푸로[2,3,-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
    4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-에틸푸로[2,3,-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
    4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-클로로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로푸로[2,3,-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
    4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-클로로-3-에틸푸로[2,3,-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
    4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-(1-메틸에틸)푸로[2,3,-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
    4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-클로로푸로[2,3,-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
    4-아미노-6-클로로-2-(1-(3,7-디클로로푸로[2,3,-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
    4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-브로모푸로[2,3,-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
    4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-브로모-7-클로로푸로[2,3,-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
    4-아미노-6-클로로-2-(1-(7-클로로-3-메틸푸로[2,3,-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘; 또는
    4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(7-클로로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘인 화합물;
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, N-옥사이드 또는 용매화물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    (R)-(+)-4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-메틸푸로[2,3,-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미단;
    (S)-(-)-4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-메틸푸로[2,3,-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
    (S)-(-)-4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(3-메틸푸로[2,3,-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘;
    (S)-(-)-4-아미노-6-클로로-2-(1-(푸로[2,3,-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘; 또는
    (S)-(-)-4-아미노-2-(3-메틸푸라노[2,3,-c]피리딘-5-일)에틸티오-6-트리플루오로메틸피리딘인 화합물;
    그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, N-옥사이드 및 용매화물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    (S)-(-)-4-아미노-6-클로로-2-(1-(푸로[2,3,-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘 메실레이트 염; 또는
    (S)-(-)-4-아미노-6-클로로-2-(1-(3-메틸푸로[2,3,-c]피리딘-5-일)에틸)티오-피리미딘 메실레이트 염인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    X가 CR24이고, R20및 R21이 함께 제 1 항에서 정의된 바와 같은 고리를 형성하는 화합물.
  8. 제 6 항에 있어서,
    6-아미노-2-(2-나프틸메틸티오)피리미딘-4-카보니트릴; 또는
    6-아미노-2-(2-나프틸메틸티오)피리미딘-4-카복실산 에틸 에스테르인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    4-아미노-6-클로로-2-(1-(4-(1-메틸프로필)-2-피리딜)에틸)티오피리미딘;
    4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(4-(1,1-디메틸에틸)-2-피리딜)에틸)티오피리미딘;
    4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(4-(1-메틸에틸)-2-피리딜)메틸)티오피리미딘;
    4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(1-(4-(1-메틸에틸)-2-피리딜)에틸)티오피리미딘;
    4-아미노-6-트리플루오로메틸-2-((4-(1,1-디메틸에틸)-2-피리딜)메틸)티오피리미딘; 또는
    4-아미노-6-클로로-2-(((5-벤질옥시-6-클로로)-2-피리딜)에틸)티오피리미딘인 화합물;
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, N-옥사이드 또는 용매화물.
  10. 효과량의 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항의 화학식 IC의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간 면역결핍 바이러스(HIV; human immunodeficient virus)로 감염된 환자를 치료하기 위한 약학 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    환자가 증후는 없지만 HIV 항원에 대해 시험하였을 때 양성인, 약학 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    환자가 증후는 있지만 "AIDS가 완전히 발병하지 않은 상태이거나, 또는 AIDS가 완전히 발병한 상태(full blown AIDS)인, 약학 조성물.
  13. 제 10 항, 제 11 항 및 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    경구 투여용이고, 투여량이 약 0.1 내지 약 500mg/kg/일인 약학 조성물.
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