CZ293135B6 - Použití alfa-substituované pyrimidin-thioalkylové nebo alkyletherové sloučeniny pro léčení HIV pozitivních jednotlivců - Google Patents

Použití alfa-substituované pyrimidin-thioalkylové nebo alkyletherové sloučeniny pro léčení HIV pozitivních jednotlivců Download PDF

Info

Publication number
CZ293135B6
CZ293135B6 CZ19973491A CZ349197A CZ293135B6 CZ 293135 B6 CZ293135 B6 CZ 293135B6 CZ 19973491 A CZ19973491 A CZ 19973491A CZ 349197 A CZ349197 A CZ 349197A CZ 293135 B6 CZ293135 B6 CZ 293135B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dihydro
pyridinyl
amino
chloro
compound
Prior art date
Application number
CZ19973491A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ349197A3 (cs
Inventor
Richard A. Nugent
Donn G. Wishka
Gary J. Cleek
David R. Graber
Stephen Thomas Schlachter
Michael J. Murphy
Joel Morris
Richard C. Thomas
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Pharmacia & Upjohn Company
Publication of CZ349197A3 publication Critical patent/CZ349197A3/cs
Publication of CZ293135B6 publication Critical patent/CZ293135B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Řešení se týká pyrimidin-thioalkylových nebo alkyletherových sloučenin obecného vzorce IA, kde R.sub.4.n. je vybrán ze skupiny tvořené vodíkem, -OH nebo -NR.sub.15.n.R.sub.16.n., kde R.sub.15.n. je -H a R.sub.16.n. je -H, C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkyl, -NH.sub.2.n. nebo R.sub.15.n. a R.sub.16.n. spolu s dusíkem tvoří 1-pyrrolidino, 4-morfolino nebo 1-piperidino; a R.sub.6.n. je vybrán ze skupiny tvořené vodíkem, -OH, halogenem, s výhodou chlorem, s celkovou výhradou, že R.sub.4.n. a R.sub.6.n. nejsou oba -H. Sloučeniny obecného vzorce IA jsou užitečné pro léčení HIV pozitivních jednotlivců.ŕ

Description

Oblast techniky
Použití pyrimidin-thioalkylových nebo alkyletherových derivátů obecného vzorce IA, které jsou užitečné pro léčení HIV pozitivních jednotlivců, kteří jak vykazují, tak nevykazují v současnosti symptomy AIDS. Pyrimidin-thioalkylové nebo alkyletherové deriváty obecného vzorce IB jsou 10 užitečné pro výrobu pyrimidin-thioalkylových a alkyletherových derivátů obecného vzorce IA
Dosavadní stav techniky
Patent US 5 025 016 (a EP 124630) popisuje pyrimidin-thioalkylové deriváty pyridinu odpovídající obecnému vzorci
kde každé Ri až R4 nezávisle na sobě představují vodík, nižší alkylovou, halogenovou, aminovou nebo hydroxylovou skupinu, R5 představuje volný elektronový pár nebo nižší alkylovou skupinu, 20 halogenovaný atom, m má hodnotu 0 nebo 1 a pyrimidin-thioalkylová skupina je vázaná v 2-,
3-, nebo 4- poloze pyridinového kruhu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli. Sloučeniny údajně vykazují překvapivě zlepšenou bronchosekretolitickou a myukolytickou aktivitu, a také bylo zjištěno, že mají protizánětovou aktivitu.
J. Med. Chem. 1987, 30, 547-551 popisuje různé 2-[[(pyridinylmethyl)thio]pyrimidinové deriváty a jejich vliv na bronchosekretolitické vlastnosti ve vyhledávacím modelu s fenolovou červení u myší, pro léčení arterosklerózy a cerebrovaskulámí nemoci.
J. Org. Chem. 1954, 19, 1793-1801 popisuje pyrimidinové deriváty včetně 2-benzylmerkapto30 4-amino-6-pyridinolu, 2-benzylmerkapto-4-amino-6-chlorpyrimidinu, 2-benzylmerkapto-4amino-6-diethylaminopyridinu jakož i analogů 6-dimethylaminopurinu.
GB 744867 (CA:2063i) popisuje různé 2-R'-S-6-RR'N-substituované 4-aminopyridiny.
Odhaduje se, že jeden až jeden a půl milionů lidí ve Spojených státech amerických je nakaženo lidským retrovirem, virem lidské imunodeficience typu I (HIV I), který je etiologickým činitelem u syndromu získané imunodeficience, AIDS, viz Science, 661-662 (1986). Odhaduje se, že z nakažených se u dvě stě padesát tisíc lidí vyvine AIDS během příštích pěti let, viz Science, 1352-1357 (1985). 20. března 1987 FDA schválila používání sloučeniny zidovudinu (AZT) pro 40 léčení AIDS pacientů s čerstvou počáteční epizodou pneumonie pneumonocystis carinii, AIDS pacientů s jinými potížemi než pneumonie pneumonocystis carinii nebo pacientů nakažených virem s absolutním počtem CD4 lymfocytů v periferní krvi menším než 200/mm3. AZT je známým inhibitorem virové reverzní transkriptázy, enzymu nezbytného pro replikaci viru lidské imunodeficience.
-1 CZ 293135 B6
Patent US 4 724 232 nárokuje způsob léčení lidí majících syndrom získané imunodefícience pomocí 3-azido-3-deoxythymidinu (azidothymidin, AZT).
V oboru je známo, že jistá antibiotika a apolyanionická barviva inhibují retrovirovou reverzní transkriptázu.
Rada publikací oznamovala schopnost různých sulfátovaných sloučenin inhibovat replikaci virů, včetně HIV.
Nátuře 343, 470 (1990) a Science, 250, 1411 (1990) popisuje mocné inhibitory reverzní transkriptázy benzodiazepinového typu. Sloučenin tohoto vynálezu nejsou sloučeninami benzodiazepinového typu.
J. Org. Chem. 1962, 27, 181-185 popisuje různé deriváty 2-benzylthiopyrimidinu včetně
4-chlor-5-[(fenylmethyl)thio] pyrimidinu, 4-chlor-5-[[(2-chlorfenyl)methyl)thio] pyrimidinu a 4-chlor-5-[[(2-chlorfenyl)methyl)thio]pyrimidinu a jejich aktivitu jako protinádorových sloučenin v testech proti SA-180, CA 755 a L-1210 soustavám tumorů.
J. Med. Chem. 1977, 20, 88-92 popisuje 2-alkoxy a 2-alkylthio—4-aminopyrimidinu včetně
2-[(fenylmethyl)thio]-4-pyrimidinaminu, 2-[[(4-chlorfenyl)methyl]thio]-4-pyrimidinaminu, 2-[(3-pyridinylmethyl)thio]-4-pyrimidinaminu a 2-fenylmethoxy)-4-pyrimidinaminu a jejich aktivitu jako inhibitorů deoxycytidinkinázy.
Collect. Czech. Chem. Commun. 1975, 40, 1078-1088 (CA 83:114326e) popisuje 5-(3-jodpropargyl)pyrimidiny jako účinná fungistatika.
Synthesis 1981, 397-400 popisuje peroxypyrimidiny,
J. Org. Chem. 1961,26, 1884 popisuje syntézu aziridinyl pyrimidinů jako analogů methioprimu.
J. Med. Chem. 1991, 34, 315-319 popisuje deriváty thiouracylu, které mají dihydroxyborylovou skupinu v poloze C-5. Tyto sloučeniny jsou užitečné pro terapii zhoubných melanomů neutronovým záchytem.
Podstata vynálezu
Vynález zahrnuje použití α-substituované pyrimidin-thioalkylové nebo alkyletherové sloučeniny pro výrobu léčiva pro léčení jedince infikovaného virem lidské imunodefícience HIV, přičemž α-substituovaná pyrimidin-thioalkylová nebo alkyletherová sloučenina má obecný vzorec IA kde mje 0 nebo 1,
-2CZ 293135 B6
R1 je vybráno ze
kde s je 0 nebo 1 a R20, R2b R22, R23> R24 a R25 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny tvořené vodíkem, Ci~C6 alkylem, Ci-Ce alkenylem, Ci-C6 alkynylem, C]-C6 alkoxylem, C]-C6 5 alkylthio, C3-Cs cykloalkylem, -CF3, -NO?, -halogenem, -OH, -CN, fenylem, fenylthio, styrylem, -CO2(R31), -CON(R31)(R32), -CO(R31), -(CH2)n-N(R31)(R32), -C(OH)(R31)(R33), -(CH2)„-N(R3i)(CO(R33)), -(CH2)nN(R3i)(SO2(R33)), nebo kde R20 a R2i, nebo R2i a R22, nebo R22 a R23 spolu tvoří pěti nebo šesti členný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující 0 nebo 1 dusík, kyslík či síru, kde nenasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 skupinami 10 vybranými z Cp-Ců alkylu, C]-C6 alkoxylu, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R3))(R3->), C3-C8 cykloalkylu, -CF3, -halogenu, -CO2(R31), -CON(R31)(R32), -CO(R31), -(CH2)n-N(R31)(CO(R33)), -(CH2)n-N(R3I)(SO2(R33)), -CN, -CH2CF3, -CH(CF3)2 nebo fenyl, a nasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 skupinami vybranými z Ci-C6 alkylu, C]-C6 alkoxylu, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R3i)(R32) nebo jednoho oxo (=0);
kde n je O až 3 a R3b R32 a R33 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny tvořené vodíkem, C]-C6 alkylem, fenylem případně substituovaným 1, 2 nebo 3 skupinami vybranými z halogenu, C]-C6 alkylu, C]-C6 alkoxylu, -CF3, -OH nebo -CN, nebo kde R31 a R32 spolu s dusíkem tvoří kruh vybraný z pyrrolidinylu, piperidinylu,
4- morfolinylu, 4-thiomorfolinylu, 4-piperazinylu nebo 4-(l-C]-C6alkyl) piperazinylu, nebo R1 je člen vybraný ze skupiny, kterou tvoří l-cyklohexenyl, 2-pyrimídínyl, 4-pyrimidinyl,
5- pyrimidinyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzimidazo25 lyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 2-thiazolyl, 3-izoxazolyl, 5-izoxazolyl, 5-methyl-3-izoxazolyl, 5- fenyl-3-izoxazolyl, 4-thiazolyl, 3-methyl-2-pyrazinyl, 5-methyl-2-pyrazinyl,
6- methyl-2-pyrazinyl, 5-chlor-2-thienyl, 3-furyl, benzofuran-2-yl, benzothien-2-yl, 2H-l-benzopyran-3-yl, 2,3-dihydrobenzopyran-5-yl, l-methylimidazol-2-yl, chinoxalin-2yl, piperon-5-yl, 4,7-dichlorbenzoxazol-2-yl, 4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yl, 4-methyl- pyrimidin-2-yl, 2,4-dimethylpyrimidin-6-yl, 2-methylpyrimidin-4-yl, 4-methylpyrimidin-6yl, 6-chlorpiperon-5-yl, 5-chlorimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl, l-H-inden-3-yl, l-H-2-methylinden-2-yl, 3,4-dihydronaft-l-yl, S-4-izopropenylcyklohexen-l-yl nebo 4-dihydronaft-2-yl,
R4] a R42 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny tvořené vodíkem a C1-C4 alkylem, Rj2 35 je vybrán ze skupiny tvořené vodíkem, Ci-Có alkylem, C3-C6 cykloalkylem, -CN, -C(0)NH2, -C(O)N(Ci-C6alkyl) (C(-C6 alkyl), -CO2H, -CO2(C!-C6 alkyl), -CH20H, -CH2NH2 nebo -CF3;
Ri3 je vybrán ze skupiny tvořené vodíkem, Ci-C6 alkylem nebo -CF3;
Y je vybráno z -S-, -S(O)-, -S(O)2)- nebo -O-;
R4 je vybrán ze skupiny tvořené vodíkem, -OH, halogenem nebo -NR15R16, kde R15 je -H a Riď je -H, Ci-C6 alkyl, -NH2 nebo R15 a R]6 spolu s dusíkem tvoří 1-pyrrolidino, 4-morfolino nebo 1- piperidino;
-3CZ 293135 B6
R5 je vybrán ze skupiny tvořené vodíkem, -C2H4OH, -C2H4-O-TBDMS, halogenem, C3-C6 cykloalkylem, C1-C4 alkylem nebo Ci-C3 alkoxylem;
R« je vybrán ze skupiny tvořené vodíkem, -OH, halogenem, -CN, -CF3, -C(O)2(Rói), -C(O)R6] nebo -C(O)N(R6i)(R62), kde Rói a R62 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z -H, C]-C6 alkyl, fenyl případně substituovaný 1, 2 nebo 3 skupinami vybranými z halogenu, Ct-C6 alkylu, C]-C6 alkoxylu, -CF3, -OH nebo -CN, nebo kde Rý, a R*? spolu s dusíkem tvoří kruh vybraný z pyrrolidinylu, piperidinylu, 4-morfolinylu, 4-thiomorfoIinylu, 4-piperazinylu nebo 4-(l-Ci-C6alkyl) piperazinylu, s výhradou, že R4 a R« nejsou oba -H, a že Rj2 a R]3 nejsou oba -H, pouze když R6 je vybrán z -CN, -CF3, —CO2(R6i), -C(O)R6i nebo -Ο(Ο)Ν^ι)(^2); jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, N-oxidy a solváty jiné než
4-amino-6-chlor-2-(l-(4-(4-morfolinylkarbinyl)-2-pyridinyl)ethyl)thio)pyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(4-methyl-2-pyridyl)pentyl))thio)pyrimidin.
S výhodou se použije α-substituovaná pyrimidin-thioalkylová nebo alkyletherová sloučenina mající obecný vzorec IA, který je uvedený výše, kde m je 0 a Y je -S-, výhodněji R12 je -CH3 a R13 je -H, nejlépe R4 je -NH2-, R5 je -H a Rň je -Cl, -CF3 nebo -CN.
Dále podle výhodného provedení vynálezu se použije kteréhokoliv α-substituované pyrimidinthioalkylové nebo alkyletherové sloučeniny podle vynálezu, kde R1 je
Ještě dále je výhodné použití kteréhokoliv výše uvedené α-substituované pyrimidin-thioalkylové nebo alkyletherové sloučeniny obecného vzorce la, kde R1 je pěti nebo šesti členný nasycený nebo nenasycený kruh vybraný ze skupiny, kterou tvoří 3-izochinolinyl, 1-izochinolinyl,
2- chinolinyl, 3-chinolinyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)izochinolinyl, 1-(5,6,7,8-tetrahydro)-izochinolinyl, 2-(5,6,7,8-tetrahydro)chinolinyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)-chinolinyl, 3—(5,6—dihydro)-2H-2-pyrindinyl, l-(5,6-dihydro)-2H-2-pyrindinyl, 2-(5,6-dihydro)-lH-l-pyrindinyl,
3- (5,6-dihydro)-lH-l-pyrindinyl, 5-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-furo[3,2-c]pyridinyl, 4-furo[3,2cjpyridinyl, 7-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-furo[2,3-b]pyridinyl, 5-furo[3,2-b]pyridinyl, 5-(2,3dihydro)-furo [2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-furo[3,2-c]pyridinyl, 4-(2,3-dihydro)furo[3,2-c]pyridinyl, 7-(2,3-ídihydro)-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-furo[3,2-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-furo[3,2-b]pyridinyl, 6-(l,3-dihydro)-furo[3,4-c]pyridinyl, 4-(1,3dihydro)-furo[3,4-c]pyridiny 1,2-(5,7-dihydro)-furo[3,4—b]pyridinyl, 6-(3,4—dihydro)-2Hpyrano[2,3-c]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-lH-pyrano[3,4-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-lHpyrano[4,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-2Hpyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-l H-pyrano[4,3-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-l Hpyrano[3,4-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-2H-pyrano-[2,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2Hpyrano[2,3-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-lH-pyrano[3,4-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2Hpyrano[4,3-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H-pyrano[4,3-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H
-4CZ 293135 B6 pyrano[3,2-b]pyridinyl, 5-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridinyl, 6-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, 4-1Hpyrrolo[3,2-c]pyridinyl, 7-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridinyl, 6-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, 5-1Hpyrrolo[3,2-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-lH-pyrrolo [2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-lHpyrrolo[3,2—cjpyridinyl, 4-(2,3-dihydro)-lH-pynOlo[3,2-c]pyridinyl, 7-(2,3-dihydro)-lHpyrrolo[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-l H-pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-l Hpyrrolo[3,2-b]pyridinyl, 6—(1,3-dihydro)-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridinyl, 4-( 1,3-dihydro>-lHpyrrolo[3,-cjpyridinyl, 2-(5,7-dihydro)-lH-pyrrolo[3,4-b]pyridinyl, 6-1,7-nafthyridinyl, 6-2,7-nafthyridinyl, 7-2,6-nafthyridinyl, 7—1,6—nafthyridinyl, 5—1,6—nafthyridinyl, 5-2,6nafthyridinyl,8-2,7-nafthyridinyl, 8-1,7-nafthyridinyl, 7-1,8-nafthyridinyl, 2-1,7-nafthyridinyl, 2-1,6—nafthyridinyl, 6-1,5-nafthyridinyl, 6-( 1,2,3,4-tetrahydro)-l ,7-nafthyridinyl,
6- (l ,2.3,4-tetrahydro)-2,7-nafthyridinyl, 7-( 1,2,3,4-tetrahydro)-2,6-nafthyridinyl, 7-( 1,2,3,4tetrahydro)-l ,6-nafthyridinyl, 5-( 1,2,3,4-tetrahydro)-l,6-nafthyridinyl, 5-( 1,2,3,4-tetrahydro)2,6-nafthyridinyl, 8-( 1,2,3,4-tetrahydro)-2,7-nafthyridinyl, 8-( 1,2,3,4-tetrahydro)-l ,7-nafthyridinyl, 7-( 1,2,3,4-tetrahydro)-l,8-nafthyridinyl, 2-(5,6,7,8-tetrahydro)-l,7-nafthyridinyl, 2-(5,6,7,8-tetrahydro)-l ,6-nafthyridinyl, 6-( 1,2,3,4-tetrahydro)-l ,5-nafthyridinyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 5-(l,2,3,4-tetrahydro)-naftyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)-naftyl, 4-(2,3-dihydro)-lHindenyl, 5-(2,3-dihydro)-lH-indenyl, 5-benzofuranyl, 4-benzofuranyl, 6-benzofuranyl,
7- benzofuranyl, 5-(2,3-dihydro)-benzofuranyl, 4-(2,3-dihydro)-benzofuranyl, 6-{2,3-dihydro)-benzofuranyl, 7-(2,3-dihydro)benzofuranyl, 4-(l,3-dihydro)izobenzofuran, 5—(1,3—dihydro)izobenzofuran, 4-lH-indolyl, 5-lH-indolyl, 6-lH-indolyl, 7-lH-indolyl, 4—(2,3—dihydro)-lH-indolyl, 5-(2,3-dihydro)-lH-indolyl, 6-(2,3-dihydro)-lH-indolyl, 7—(2,3—dihydro)-lH-indolyl, 4-(l,3-dihydro)-lH-izoindolyl, 5-(l,3-dihydro)-lH-izoindolyl, 5—(3,4—dihydro)-l H-2-benzopyranyl, 6-(3,4-dihydro)-l H-2-benzopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-lH-2benzopyranyl, 8-(3,4-dihydro)-lH-2-benzopyranyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-l-benzopyranyl,
6- (3,4-dihydro)-2H-l -benzopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-1 -benzopyranyl, 8-(3,4-dihydro)2H-l-benzopyranyl, 5-(l,2,3,4-tetrahydro)izochinolinyl, 6~{l,2,3,4-tetrahydro)izochinolinyl,
7- (1,2,3,4-tetrahydro)izochinolinyl, 8-(l,2,3,4-tetrahydro)izochinolinyl, 5-( 1,2,3,4-tetrahydro)chinolinyl, 6-(l,2,3,4-tetrahydro)chinolinyl, 7-(l,2,3,4-tetrahydro)chinolinyl, 8-( 1,2,3,4-tetrahydro)chinolinyl, 5-thieno[2,3-c]pyridinyl, 6-thieno[3,2-c]pyridinyl, 4-thieno[3,2-c]pyridinyl, 7-thieno[2,3-c]pyridinyl, 6-thieno[2,3-b]pyridinyl, 5-thieno[3,2-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)thieno[3,2-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-thieno[3,2-b]pyridinyl, 4-(2,3-dihydro)-thieno[3,2bjpyridinyl, 7-(2,3-dihydro)-thieno[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-thieno[2,3-b]pyridinyl, 5(2,3-dihydro)-thieno[3,2-b]pyridinyl, 6-(l,3-dihydro)-thieno[3,4-c]pyridinyl, 4-(1,3dihydro)-thieno[3,4-c]pyridinyl, 2-(5,7-dihydro)-thieno[3,4-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-l Hthiopyrano[2,3-c]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-lH-thiopyrano[3,4-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)~
H-thiopyrano[4,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-thiopyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4dihydro)-2H-thiopyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-l H-thiopyrano[4,3-c]pyridinyl, 8(3,4-dihydro)-lH-thiopyrano[3,4-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-2H-thiopyrano[2,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-thiopyrano[2,3-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-lH-thiopyrano[3,4bjpyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H-thiopyrano[4,3-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2Hthiopyrano[3,2-b]pyridinyl, 5-benzo[b]thiofenyl, 4-benzo-[b]-thiofenyl, 6-benzo[b]thiofenyl,
7- benzo[b]thiofenyl, 5-(2,3-dihydro)-benzo[b]thiofenyl, 4-(2,3-dihydro)-benzo[b]thiofenyl, 6(2,3-dihydro)-benzo[b]thiofenyl, 7-(2,3-dihydro)-benzo[b]thiofenyl, 4-(l,3-dihydro}benzo[c]thiofenyl, 5-( 1,3-dihydro)benzo[c]thiofenyl, 5-(3,4-dihydro)-lH-2-benzothiopyranyl, 6-(3,4-dihydro)-lH-2-benzothiopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-lH-2-benzothiopyranyl, 8-(3,4dihydro)-lH-2-benzothiopyranyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-l-benzothiopyranyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-l-benzothiopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-l-benzothiopyranyl nebo
8- (3,4-dihydro)-2H-l-benzothiopyranyl; nebo takový pěti nebo šesti členný kruh substituovaný 1, 2 nebo C!-C6 alkyly, Ci-C6 alkoxyly, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R31)(R32), C3-Cg cykloalkyly, -CF3, -halo, -CO2(R31), -CON(R31)(R32), -CO(R31), -(CH2)nN(R3l)(CO(R33)), -(CH2)n-N(R3i)(SO2(R33)), -CN, -CH2CF3 nebo -CH(CF3)2 nebo fenyly, a nasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 C]-C6 alkyly, Ci-C6 alkoxyly, -OH, -CH2OH, -(CH2)nN(R31)(R32) nebo jedním oxo (=0).
-5CZ 293135 B6
S výhodou R1 představuje pěti nebo šesti členný nasycený nebo nenasycený kruh vybraný ze skupiny, kterou tvoří 3-izochinolinyl, 1-izochinolinyl, 2-chinolinyl, 3-chinolinyl, 3-(5,6,7,8tetrahydro)-izochinolinyl, l-(5,6,7,8-tetrahydro)-izochinolinyl, 2-(5,6,7,8-tetrahydro)chinolinyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)chinolinyl, 3-(5,6-dihydro)-2H-2-pyrindinyl, l—(5,6—di~ hydro)-2H-2-pyrindinyl, 2-(5,6-dihydro)-lH-l-pyrindinyl, 3-(5,6-dihydro)-lH-l-pyrindinyl,
5- furo[2,3-c]pyridinyl, 6-furo[3,2-c]pyridinyl, 4-furo[3,2-c]pyridinyl, 7-furo[2,3-c]pyridinyl,
6- furo[2,3-b]pyridinyl, 5-furo[3.2-bjpyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3dihydro)-furo[3,2-c]pyridinyl, 4-(2,3-dihydro)-furo[3,2-c]pyridinyl, 7-(2,3-dihydro)-furo[2,3cjpyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-furo[2,3-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-furo[3,2-b]pyridinyl, 6(l,3-dihydro)-furo[3,4-c]pyridinyl, 4-(l,3-dihydro)furo[3,4-c]pyridinyl, 2-(5,7-dihydro)furo[3,4-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-c]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-lHpyrano[3,4-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-l H-pyrano[4,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2Hpyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-c]pyridmyl, 5-(3,4-di-hydro)-lHpyrano[4,3-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-l H-pyrano[3,4-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-2Hpyrano[2,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-lHpyrano[3,4-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H-pyrano[4,3-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2Hpyrano[4,3-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-b]pyridinyl, nebo takový pěti nebo šesti členný kruh substituovaný 1,2 nebo 3 Ci-C6 alkyly, Ci-C6 alkoxyly, -OH, -CH?OH, -(CH2)n-N(R3I)(R32), C3-Cg cykloalkyly, -CF3, -halo, -CO2-(R31), -CON(R31)(R32), -CO(R3|), -(CH2)„N(R3I)(CO(R33)), -(CH2)n-(R31)(SO2(R33)), -CN, -CH2CF3 nebo -CH(CF3)2 nebo fenyly, a nasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 Ci-C6 alkyly,
Ci-C6 alkoxyly, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R3i)(R32) nebo jedním oxo (=0).
Dále výhodné α-substituované pyrimidin-thioalkylové nebo alkyletherové sloučeniny podle vynálezu jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-izochinolyl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 230)
4-amino-5-brom-2-(l-(3-izochinolyl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 231),
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-(5,6,7,8-tetrahydroizochinolyl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 233),
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-(5,6,7,8-tetrahydroizochinolyl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 234),
4-amino-6-chlor-2-(l-(7-chlorfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 237),
4-amino-6-chlor-2-(l-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 238),
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 239),
4-amino-6-chlor-2-(l-(7-chlor-2-methylfuro[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 240),
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(7-chlor-2-methylfuro-[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 241),
4-amino-6-chlor-2-(l-(2-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 242),
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(2-methylfuro[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 243),
-6CZ 293135 B6
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 246),
4-amino-6-chlor-2-(l-(2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 247),
4-amino-6-chlor-2-(l-(3,3-diethyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 248),
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-izochinolyl)ethyl]thio-pyrimidin (sloučenina číslo 230),
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-ethyl-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl]thio-pyrimidin (sloučenina číslo 249),
4-amino-6-chlor-2-(l-(7-chlor-3,3-diethyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 250),
4-amino-6-chlor-2-(l-(7-chlor-3-ethylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 251),
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-(l-methylethyl)furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 252),
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(4-(l-dimethylethyl)-2-pyridyl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 269),
4-amino-6-trifluormethyl-2-(2-naftylmethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 270),
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(4-(l-methylethyl)-2-pyridyl)methyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 271),
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(4-(l-methylethyl)-2-pyridyl)ethyl)thiopyriniidin (sloučenina číslo 272),
4-amino-6-trifluormethyl-2-((4-( 1, l-dimethylethyl)-2-pyridyl)methyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 273),
4-amino-2-(2-naftylmethyl)thio-4-pyrimidin (sloučenina číslo 277),
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-chlorfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 282),
4-amino-6-chlor-2-(l-(3,7-dichlorfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 283),
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-bromfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 284),
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-brom-7-chlorfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 285), izochinolyl)ethyl]thio-pyrimidin
-7CZ 293135 B6
4-amino-6-chlor-2-(l-(7-chlor-3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 286),
4-amino-6-trifluormethyl-2-(7-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 287), (R) -(+)-4-amino-6-chlor-2-(l-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 289), (S) -(-)-4-amino-6-chlor-2-(l-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 290), (S)-(-)-4-aniino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-methy!furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 297), (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(l-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 299), a její farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, N-oxidy a solváty.
Vynález dále představuje α-substituovanou pyrimidin-thioalkylovou nebo alkyletherovou sloučeninu obecného vzorce IA podle vynálezu, jak je definováno výše, kde R4 je NR15R16, s výhradou sloučenin, kde R1 je 2- nebo 3-pyridinyl případně substituovaný C1-C4 alkylem, atomem halogenu, NH2 nebo -OH, m je 0, Y je S, R)3 je H, Rt2 je H nebo C1-C4 alkyl, R4 jeNH2, R5 je H, halogen nebo C1-C4 alkyl a Ré je H, halogen nebo -OH; nebo její farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, N-oxidy a solváty. Výhodné jsou α-substituované pyrimidin-thioalkylové nebo alkyletherové sloučeniny obecného vzorce IA podle vynálezu, jak je definováno výše, kde mjeOaYje -S- nebo kde Ri2 je -CH3 a Rj3 je -H
Další výhodné sloučeniny podle vynálezu představují α-substituované pyrimidin-thioalkylové nebo alkyletherové sloučeniny obecného vzorce IA podle vynálezu, jak je definováno výše, kde R4 je -NH2, R5 je -H a Ré je -Cl, -CF3 nebo -CN.
α-Substituovaná pyrimidin-thioalkylová nebo alkyletherová sloučenina podle vynálezu má obecného vzorce IA, jak je definováno výše, kde R1 je α-Substituovaná pyrimidin-thioalkylová nebo alkyletherová sloučenina podle vynálezu, kterou je kterákoliv ze sloučenin číslo 230, 231, 233, 234, 237 až 243, 246 až 252, 269 až 273, 277, 282 až 287, 289, 290, 297 a 299, jak jsou definovány výše; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát, N-oxid nebo solvát.
α-Substituovaná pyrimidin-thioalkylová nebo alkyletherová sloučenina podle vynálezu, vybraná z (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(l-(3-methyIfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidinu, (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(l-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin mesylátu, (S)-(-)-4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)pyrimidinu, (Sý-(-)-4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)pyrimidin mesylátu, (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2--(l-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)pyrimidinu, (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(l-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)pyrimidin mesylátu.
-8CZ 293135 B6
Vynález také zahrnuje použití výše uvedených sloučenin podle vynálezu při léčbě HlV-pozitivních jedinců, kde 1) nakažený jednotlivec je bez příznaků, avšak testuje se pozitivně na HIV antigen, 2) nakažený jednotlivec je symptomaticky nemocný, avšak nemá „zcela rozvinutou AIDS“ 3) jednotlivec nakažený virem lidské imunodeficience (HIV) má „zcela rozvinutou AIDS“.
Léčivo podle vynálezu je s výhodou v orální formě, přičemž účinná dávka je od 0,1 mg/kg/den do 500 mg/kg/den.
Pyrimidin-thioalkylové sloučeniny obecného vzorce I se obecně a nejčastěji připraví reakcí 2-merkaptopyrimidinu s vhodným alkylačním činidlem, viz například schéma A.
Když R12 a R13 jsou stejné nebo různé, sloučeniny obecného vzorce I (jakož i IA a IB) se dostanou jako racemická směs a obsahují R a S izomery, které lze rozdělit z racemické směsi HPLC s použitím chirální kolony, jako je Chiralcel OD-H s elucí vhodnou směsí rozpouštědel, jako je izopropanol/hexan. R a S izomery vzorce I (R12 a Ri3 jsou různé) se připraví z vhodného chirálního halogenidu (nebo mesylátu) II (viz schéma B). Vhodný chirální halid (nebo mesylát) II se připraví z chirálního alkoholu IV. Vhodný chirální alkohol IV se může připravit z vhodného ketonu V pomocí vhodného redukčního činidla, jako jsou (+) nebo (-) diizopinokamfenylchlorboran nebo jiná chirální redukční činidla známá v oboru. Vhodný chirální alkohol IV se také připraví rozdělením racemického alkoholu VII enzymatickou hydrolýzou vhodného racemického acetátu VI vhodným enzymem, jako jsou PS-30 amano lipáza nebo L1754 typ VII zcandidae cylindracea nebo jiný enzym známý v oboru. Vhodný chirální alkohol IV se také připraví rozdělením racemického alkoholu VII enzymatickou esterifikací (jako je acetylace nebo butyrace) racemického alkoholu VII (aby se dostal chirální VIII) vhodným enzymem, jako je vepřová pankreatická lipáza nebo jiný enzym známý v oboru.
Alfa-substituované pyrimidin-thioalkylové a alkylethérové sloučeniny vzorce I zahrnují sloučeniny z příkladů 193-291. Výhodné jsou sloučeniny proti AIDS z příkladů 230, 231, 23, 234,237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 256, 269, 270, 271, 272, 273, 277, 194, 199, 203, 207, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 289, 290, 297, 299 a preferovaně 237, 238, 239, 246, 289, 290, 297, 299 a preferovaněji 290, 297, 299 a jejich solí (například 302, 306 a 301).
Pyrimidin-thioalkylové a alkyletherové sloučeniny obecného vzorce I tvoří kyselé adiční soli, jako jsou mesylát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, fosfát, acetát, propionát, laktát, maleát, malát, jantaran, vinan, a podobně. Farmaceuticky akceptovatelné soli zahrnují jak anorganické tak organické báze. Farmaceuticky akceptovatelné soli zahrnují soli následujících bází, například hydroxid, amoniak, tromethanamin (THAM), 2-amino-2-(hydroxymethyl)-l,3propandiol.
Vhodné kationty zahrnují například sodík, draslík, vápník a hořčík.
Pyrimidin-thioalkylové a alkyletherové sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečné jako inhibitorem virové reverzní transkriptázy, enzymu nezbytného pro replikaci viru lidské imunodeficience, a tedy by byly užitečné pro léčení takových nemocí, jako je AIDS.
Výraz lidský retrovirus (HRV) zahrnuje virus lidské imunodeficience typu I, nebo jeho kmeny zřejmé odborníkům, které patří ke stejným nebo příbuzným rodům virů a které působí u lidí podobné fyziologické účinky jako různé lidské retroviry.
Pacienti, kteří by se léčili by byli jednotlivci: 1) infikovaná jedním či více kmeny lidských retrovirů, stanovených přítomností buď měřitelných virových antičástic, nebo antigenů v séru a 2) majícími buď symptomatickou infekci definující AIDS, jako je a) roztroušená histoplasmosa,
-9CZ 293135 B6
b) izosporiasis, c) bronchiální a plicní candidiasis včetně pneumocystické pneumonie, d) ne-Hodgkinův lymfom nebo e) Kaposiho sarkom, a pokud mají méně než šedesát let, nebo mají absolutní počet CD4+ lymfocytů menší než 200/mm3 v periferní krvi.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány orálně. Vhodné dávkové formy zahrnují tablety', kapsle, suspenze, roztoky a tinktury. Účinné množství je od asi 0,1 do asi 500 mg/kg/den.
Typická jednotková dávka pro 70 kg člověka by byla od asi 10 do 2000 mg, preferovaně od asi 100 do 1000 mg braná jednou až šestkrát denně.
Přesné dávkování a frekvence podávání závisí na dané použité sloučenině obecného vzorce IA, na daném léčeném stavu, závažnosti nemoci, věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotního stavu daného pacienta, jiných lécích, které jednotlivec může brát, jak je dobře známé odborníkům, a lze je přesněji stanovit měřením hladiny v krvi nebo koncentrace sloučenin vzorce IA v krvi pacienta a nebo jiné odpovědi pacienta na danou situaci, která se léčí.
Pacienti, kteří jsou HIV pozitivní, avšak bez symptomů, by byli léčeni nižšími orálními dávkami (asi od 0,2 do 100 mg/kg/den). ARC (komplex spojený sAIDS) a pacienti sAIDS by byli typicky léčeni vyššími orálními dávkami (asi od 1 do 500 mg/kg/den).
Pyrimidin-thioalkylové a alkyletherové sloučeniny obecného vzorce IA proti AIDS podle vynálezu se mohou použít v kombinaci s (nebo postupně s) jinými protivirovými látkami, jakými jsou AZT, ddl, ddC nebo s nenukleosidovými látkami proti AIDS, jak je popisují pořadové číslo 08/400,095, podaná 7. března 1995, mezinárodní publikace číslo WO91/09849, publikovaná 11. července 1991 a mezinárodní publikace číslo WO93/01181, publikovaná 21. ledna 1993 a inhibitory proteázy.
Užitečnost pyrimidin-thioalkylových a alkyletherových sloučenin obecného vzorce I proti AIDS podle vynálezu lze stanovit podle jejich inhibovat virovou reverzní transkriptázu, enzymu nezbytného pro replikaci viru lidské imunodeficience. Tento enzym má charakteristiky, které jej odlišují od jiných buněčných polymeráz a je jediným enzymem, který se nenachází v neinfikovaných buňkách. Virová reverzní transkriptáza (divoký typ) se nachází v extraktech z bakteriálních klonů připravených podle způsobu popsaného v „AIDS virová reverzní transkriptáza definovaná vysokou hladinou exprese v Escherichia coli“, EMBOJ. 6:3133-3137 (1987). P236L virová reverzní transkriptáza se získá podle PNAS 90: 4713-4717 (1993). Inhibice tohoto enzymu se stanoví testem volných buněk, který měří hladinu radioaktivních prekurzorů zabudovaných do DNA. Extrakty připravené postupem podle Science, 1125-1129 (1981) se inkubují ve směsi inhibitoru, 20 mM dithiothreitolu, 60 mM chloridu sodného, 0,05%NP-40, 10 mM chloridu hořečnatého, 50 mM Tris pH 8,3, 10 μΜ [35S]značeného deoxynukleosid-5-trifosfátu, 10 μg/ml RNA vzoru (póly rC nebo póly rG) a 5 pg/ml DNA primerů (oligo dG nebo oligo dT) 30 minut při 37 °C. Zabudování radioaktivního prekurzoru se stanoví nanesením alikvotních dávek reakční směsi na DE81 papír, promytím papíru, aby se odstranil nezabudovaný prekurzor, sušením a stanovením počtů. Výsledky (IC50 znamená koncentraci, v μΜ léku, potřebnou pro inhibici aktivity reverzní transkriptázy (P236L a divoký typ) v rozsahu 50 %) z různých testů se sjednotí ajsou uvedeny v Tabulce I (P236L) a Tabulce II (divoký typ).
Definice a konvence
Definice a vysvětlení níže jsou pro výrazy, jak se používají v celém dokumentu, včetně popisu i nároků.
Konvence pro vzorce a definice proměnných
Chemické vzorce představující různé sloučeniny nebo části molekul v popisu a nárocích mohou obsahovat proměnné substituenty mimo výslovně definované strukturní rysy. Tyto proměnné
-10CZ 293135 B6 substituenty jsou identifikovány písmenem nebo písmenem následovaným číselným dolním indexem, například „Z“ nebo „R“, kde „i“ je celé číslo. Tyto proměnné substituenty jsou buď monovalentní, nebo bivalentní, to znamená, že představují skupinu připojenou ke vzorci jednou či dvěma chemickými vazbami. Například skupina Z, by představovala bivalentní proměnnou, pokud by byla připojena ke vzorci CH3-C(=Zí)H. Skupiny Rj a Rj by představovaly monovalentní proměnné substituenty, pokud by byly připojeny ke vzorci CH3-CH2-C(Rj)(Rj)H. Když se chemické vzorce píší lineárním způsobem, jako ty výše uvedené, proměnné substituenty uzavřené v závorkách jsou vázány na atom bezprostředně vlevo od proměnného substituentu uzavřeného v závorkách. Když jsou dva či více proměnné substituenty uzavřené v závorkách, každý z následných proměnných substituentů je vázán na atom bezprostředně vlevo, který není uzavřen v závorkách. Tedy ve vzorci shora oba Rj a Rj jsou vázány na předcházející uhlíkový atom.
Chemické vzorce nebo jejich části psané lineárním způsobem představují atomy v lineárním řetězci. Symbol obecně znamená vazbu mezi dvěma atomy řetězce. Tedy CH3-O-CH2-CH(Rj)-CH3 představuje sloučeninu 2-substituovaný-l- methoxypropan. Podobně symbol „=„ znamená dvojnou vazbu, například CH=C(Rj)-O-CH3 a symbol „=‘ znamená trojnou vazbu, například HCsC-CH(Rj)-CH2-CH3. Karbonylové skupiny jsou představovány jedním ze dvou způsobů: -CO- nebo C(=O)~, přičemž se dává přednost prvému pro jeho jednoduchost.
Chemické vzorce cyklických (kruhových) sloučenin nebo jejich molekulárních částí lze představit lineárním způsobem. Tak sloučenina 4-chlor-2-methylpyridin může být představena lineárním způsobem pomocí -N*=C(CH3)-CH=CC1-C=CH=C*H, kde uhlíkové atomy označené hvězdičkou „*“ jsou spolu spojeny, což vede ke kruhu. Podobně lze cyklický molekulární fragment 4-(ethyl)-l-piperazinyl představit jako -N*-(CH2)2-N(C2Hs)-CH2-C*H2-.
Pevná cyklická (kruhová) struktura pro kteroukoliv sloučeninu zde definuje orientaci vzhledem křovině kruhu pro substituenty připojené ke každému uhlíkovému atomu pevné cyklické struktury. U nasycených sloučenin, které mají dva substituenty připojené ke každému uhlíkovému atomu, který je částí cyklického systému, -C(X])(X2)- dva substituenty mohou být buď v axiální, nebo ekvatoriální poloze ke kruhu a mohou se měnit mezi axiální nebo ekvatoriální polohou. Avšak poloha obou substituentů vzhledem ke kruhu a vzájemně zůstává pevná. Zatím co oba substituenty časem mohou ležet v rovině kruhu (ekvatoriálně) spíše než nad nebo pod rovinou (axiálně), jeden substituent je vždy nad druhým. V chemických strukturních vzorcích představujících takové sloučeniny (XQ substituent, který je „pod“ jiným (X2) substituentem bude označen jako v alfa (a) konfiguraci a je identifikován zlomenou, čárkovanou nebo tečkovanou čárou k uhlíkovému atomu, například symbolem „---„ nebo „....“. Odpovídající substituent (X2), který je „nad“ jiným (Xj) je identifikován jako v beta (β) konfiguraci a označen nepřetržitou čárou k uhlíkovému atomu.
Když proměnný substituent je bivalentní, valence mohou být vzaty společně či odděleně či současně při definici proměnné. Například proměnná R; připojena k uhlíkovému atomu jako -C(=R;)- by mohla být bivalentní a být definována jako oxo nebo keto (tedy tvořit karbonylovou skupinu —(CO)— nebo jako dva separátně připojené monovalentní proměnné substituenty alfaRi_j a beta-Ri_k. Když je definována bivalentní proměnná Rj jako sestávající ze dvou monovalentních proměnných substituentů, konvence používaná k definování bivalentní proměnné má tvar „alfa-Rj_j:beta-Ri_k“ nebo nějakou jeho variaci. V takovém případě oba alfa-Ri_j i beta-Ri_k jsou připojeny k uhlíkovému atomu, aby daly -C(alfa-Rj_j) (beta-RHk). Když například bivalentní proměnná Ró -C(=Ró)- je definována jako sestávající ze dvou monovalentních proměnných substituentů, dva monovalentní proměnné substituenty jsou alfa-Ró-f. beta-Ró_ 2,..alfa-Ró_9: beta-Ró_io atd., což dává -C(alfa-Ró-i) (beta-Ró_2)-...-C(alfa-R6-9) (beta-Ró-io) atd. Podobně pro bivalentní proměnnou RH-C(=Rn)- jsou dva monovalentní proměnné substituenty alfa-Rn_i:beta-Rn_2. Pro cyklický substituent, u něhož zvláštní alfa a beta orientace neexistuje (například v důsledku přítomnosti dvojné vazby uhlíkového atomu
-11 CZ 293135 B6 v kruhu) a pro substituent vázaný k uhlíkovému atomu, který není částí kruhu, shora uvedená konvence se také používá, avšak alfa a beta označení se vynechává.
Stejně jako bivalentní proměnné mohou být definovány jako dva monovalentní proměnné substituenty, dva separátní monovalentní proměnné substituenty mohou byt definovány jako dohromady tvořící bivalentní proměnnou. Například ve vzorci -Ci(Rj)H-C2 (Rj)H- (Ci a C2 definují libovolně prvý a druhý uhlíkový atom) Rj a Rj mohou být definovány jako dohromady tvořící (1) druhou vazbu mezi Cj a C2 nebo (2) bivalentní skupinu, jako je oxa (-O-) a vzorec tedy popisuje epoxid. Když Rj a Rj jsou vzaty dohromady, aby vznikla složitější skupina, jako je skupina -X-Υ-, její orientace je taková, že Ct ve shora uvedeném vzorci je vázané k X a C2 je vázané k Y. Tedy podle konvence výraz „...Rj a Rj vzaty dohromady, aby vznikl -CHr-CFL-OCO-...“ znamená lakton, ve kterém karbonyl je vázán k C2. Když je však psáno „...Rj a Rj vzaty dohromady, aby vznikl -O-CO-CH2-CH2-...“ konvence znamená lakton, ve kterém karbonyl je vázán k Ci.
Počet uhlíkových atomů v proměnných substituentech je naznačen jedním nebo dvěma způsoby. Prvá metoda používá předponu k celému jménu proměnné, jako „C]-C4“, kde jak „1“ tak „4“ jsou celá čísla představující minimální a maximální číslo uhlíkových atomů v proměnné. Předpona je oddělena od proměnné volným místem. Například „C1-C4 alkyl představuje alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy (včetně jejich izomerních forem pokud není výslovně uveden opak). Kdekoliv se uvádí tato jediná předpona, předpona ukazuje celkový obsah uhlíkových atomů v definované proměnné. Tak C2-C4 alkoxykarbonyl znamená skupinu CH3-(CH2)n-O-CO- kde n je nula, jedna nebo dvě. Podle druhé metody se uvádí obsah uhlíkových atomů v definici pouze pro každou část a je označen odděleně zahrnutím termínu „Cj-Cj“ do závorek a jejím uvedením bezprostředně (bez volného místa) před část definice, která se definuje. Podle této volitelné konvence (C ^^alkoxykarbonyl znamená totéž co C2-C4 alkoxykarbonyl, protože „C]-C3“ se týká pouze obsahu uhlíkových atomů v alkoxylové skupině. Podobně definice C2-Ce alkoxyalkyl a (Cj-C3)alkoxy (Ci-C3)alkyl obě definují alkoxyalkyly s obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, obě definice se liší v tom, že prvá dovoluje, aby samotné alkoxy nebo alkylové části měly 4 nebo 5 uhlíkových atomů, zatím co druhá definice omezuje obě skupiny pouze na 3 uhlíkové atomy.
Když nároky obsahují složitější komplexní (cyklický) substituent na konci fráze jmenující/označující daný substituent bude označení v (závorkách), které bude odpovídat stejnému jménu/označení v jednom ze schémat, což také ujasní chemický strukturní vzorec daného substituentu.
Definice
Všechny teploty jsou ve stupních Celsia.
TLC je tenkovrstvá chromatografie.
Chromatografie znamená středotlakou chromatografii na silikagelu.
THF je tetrahydrofuran.
TBDMS znamená řerc-butyldimethylsilyl.
Solanka znamená nasycený roztok chloridu sodného.
NMR je nukleární (protonová) magnetická spektroskopie, chemické posuny jsou uváděny v ppm (δ) dolů od tetramethylsilanu.
IR znamená infračervenou spektroskopii.
-12CZ 293135 B6
MS je hmotnostní spektrometrie vyjádřená jako m/e nebo hmotnost/jednotka náboje. (M+H)+ znamená mateřský pozitivní ion spolu s atomem vodíku. El znamená elektronový impakt. Cl znamená chemickou ionizaci. FAB je bombardování rychlými atomy.
Ethér znamená diethylethér.
Halo znamená halogenový atom (fluor, chlor, brom a jod).
Farmaceuticky přijatelný se týká takových vlastností a nebo látek, které jsou přijatelné pro pacienta z hlediska farmakologického/toxikologického a pro vy rábějícího farmaceutického chemika z hlediska fyzikálně chemického ohledně složení, formulace, stability, přijatelnosti pro pacienta a biodostupnosti.
Pyridinyl se týká pyridylové skupiny jak je definována podle nomenklatury IUPAC. Například 2-pyridyl (pyridinový kruh substituovaný v 2-poloze).
Když jsou použity dvojice rozpouštědel, poměry použitých rozpouštědel jsou objem/objem (o/o).
HIV znamená HIV-1 (divoký typ anebo jeho mutanty odolné lékům), například M41L, K65N, K67L, K70R, L74V, V75T, A98G, L1001, K103E, K103N, K103Q, V106A, V1081, E138K, V179D, V179E, Y181C, Y188H, Y188L, G190A, T215Y, T215F, K219Q, K219E, P236L, K238T.
Léčení znamená inhibici viru HIV a bude se lišit podle nakažených pacientů. U pacientů HIV pozitivních (nakažených), kteří jsou však bez příznaků, pyrimidin-thioalkylové deriváty vzorce IA zpomalí nebo zabrání propuknutí „zcela rozvinuté AIDS. U jednotlivců, kteří mají „zcela rozvinutou AIDS“ pyrimidin-thioalkylové a alkylethérové deriváty vzorce IA prodlouží dobu přežití těchto jednotlivců.
Pyrimidin-thioalkylové a alkylethérové deriváty vzorce I (jakož i vzorců IA a IB) zahrnují alfa- substituované pyrimidin- thioalkylové a alylethérové sloučeniny. Všechny odkazy na „pyrimidin-thioalkylové a alkylethérové sloučeniny“ a napyrimidin-thioalkylové a alkylethérové sloučeniny proti AIDS“ zahrnují „alfa-substituované pyrimidin- thioalkylové a alkylethérové sloučeniny“, pokud není výslovně uvedeno jinak.
Příklady
Věříme, že odborníci mohou s využitím předcházejícího popisu bez dalších podrobností využít tento vynález v nejúplnějším rozsahu. Následující výhodná specifická provedení jsou tedy konstruována pouze jako osvětlující, nikoliv však limitující zbytek přihlášky jakýmkoliv způsobem.
Příklad 1
Příprava 4-amino-6-hydroxy-2-(2,6-difluorfenylmethylthio)-pyrimidin (sloučenina číslo 1)
HO
-13CZ 293135 B6
Monohydrát 4-amino-6-hydroxy-2-merkaptopyrimidinu (1,61 g, 10,0 mmol) se suspenduje v 10 ml 50% ethanolu a pak reaguje s pevným hydroxidem sodným (440 mg, 11,0 mmol) a míchalo se, dokud se pevná látka nerozpustila. Přidá se 2,6-difluorbenzylbromid (2,17 g, 10,5 mmol) a reakční směs se zahřívá na reflux 1,5 hodiny. Po ochlazení na 22 °C se pevná látka sebere, promyje se vodou, pak se suší na vzduchu. Titulní sloučenina se rekrystalizuje z ethanolu, teplota tání 245 až 246 °C.
Podle obecného postupu příkladu 1 a s nekritickými obměnami, ale s použitím vhodných halidů, se připraví následující sloučeniny:
Příklad/sloučenina číslo 2
4-amino-2-(benzylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 236 až 239 °C.
Příklad/sloučenina číslo 3
4-amino-2-(2-methylfenylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 250 až 251 °C.
Příklad/sloučenina číslo 4
4-amino-2-(3-methylfenylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplot tání 230 až 231 °C.
Příklad/sloučenina číslo 5
4-amino-2-(4-methylfenylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 266 až 267 °C.
Příklad/sloučenina číslo 6
4-amino-2-(3-trifluormethylfenylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 222 až 223 °C.
Příklad/sloučenina číslo 7
4-amino-2-(3-methoxyfenylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 206 až 207 °C.
Příklad/sloučenina číslo 8
4-amino-2-(4-methoxyfenylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 231 až 234 °C.
Příklad/sloučenina číslo 9
4-amino-2-(3-fluorfenylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 92 až 93 °C.
Příklad/sloučenina číslo 10
4-amino-2-(3-chlorfenylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 84 až 85 °C.
-14CZ 293135 B6
Příklad/sloučenina číslo 11 4-amino-2-(3-bromfenylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 194 až 196 °C.
Příklad/sloučenina číslo 12
4-amino-2-(3-jodfenylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 208 až 209 °C.
Příklad/sloučenina číslo 13
4-amino-2-(3-nitrofenylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin. teplota tání 263 až 264 °C.
Příklad/sloučenina číslo 14
4-amino-2-(3-karbomethoxyfenylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání
NMR: (DMSO-d6) 8,01 (s, IH), 7,83 (d, J = 7,8, IH), 7,74 (d, J = 7,8, IH), 7,45 (t, J = 7,8, IH), 6,55 (s, 2H), 4,95 (s, IH), 4,40 (s, 2H), 3,84 (s, 3H).
Příklad/sloučenina číslo 15
4-amino-2-(4-t-butylfenyImethylthio)-6-hydroxypyrÍmidin, teplota tání 263 až 264 °C.
Příklad/sloučenina číslo 16
4-amino-2-(3,4-difluorfenylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 222 až 224 °C.
Příklad/sloučenina číslo 17
4-amino-2-(3,4-dichlorfenylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 255 °C.
Příklad/sloučenina číslo 18
4-amino-2-(3,5-dichlorfenylmethylthio}-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 276 až 277 °C.
Příklad/sloučenina číslo 19
4-amino-2-(2,4-dichlorfenylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 278 až 279 °C.
Příklad/sloučenina číslo 20
4-amino-5-(3,5-dibromfenylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 288 až 289 °C.
-15CZ 293135 B6
Příklad/sloučenina číslo 21
4-amino-5-cyklohexyl-2-(benzylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 195 až 196 °C.
Příklad/sloučenina číslo 22
4-amino-5-izopropyl-2-(benzylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 170 až 171 °C.
Příklad/sloučenina číslo 23
4-amino-2-(2-pyridylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 219 až 220 °C.
Příklad/sloučenina číslo 24
4-amino-2-(2-(3-ethoxy)pyridylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 214 až 216 °C.
Příklad/sloučenina číslo 25
4-amino-2-(3-pyridylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 210 až 212 °C.
Příklad/sloučenina číslo 26
4-amino-2-(l-naftylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 240 až 242 °C.
Příklad/sloučenina číslo 27
4-amino-2-(2-naftylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 247 až 249 °C.
Příklad/sloučenina číslo 28
4-amino-2-(6,7-difluor-2-naftylinethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 281 až 283 °C (d).
Příklad/sloučenina číslo 29
4-amino-2-(2-chinolinylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání
NMR: (DMSO-d6) 8,33 (d, J = 8,4, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,76 (dt, Jd = 7,68 (d, J = 8,4, 1H), 7,59 (dt, Jd = 1,2, Jt = 7,6,1H), 6,58 (s, 2H), 4,97 (s, 1H), 4,63 (s, 2H).
Příklad/sloučenina číslo 30
4-amino-2-(6-chlor-5-piperonylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 254 až 255 °C.
-16CZ 293135 B6
Příklad/sloučenina číslo 32
4-amino-2-(E-styryImethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 253 až 254 °C.
Příklad/sloučenina číslo 33
4-amino-2-(propargylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 193 až 198 °C.
Příklad 34
Příprava 4-amino-6-chlor-2-(2,6-difluorfenylmethylthio)-6-pyrimidinu (sloučenina číslo 34)
Cl
4-amino-6-hydroxy-2-(2,6-difluorfenylmethylthio)pyrimidin (1,33 g, 4,94 mmol, sloučenina číslo 1) a 2-pikolin (0,5 ml) se zahřívá přes noc v refluxujícím POC13 (6 ml). Po odstranění přebytku rozpouštědla zbytek reaguje s ledem a pak se refluxuje 30 minut. Vodná vrstva se dekantuje a zbytek reaguje s přebytkem NH4OH a refluxuje se 30 minut. Po ochlazení se pevná látka sebere, promyje se vodou a pak se rekrystalizuje z toluenu, teplota tání 154 °C.
Podle obecného postupu příkladu 34 a s nekritickými obměnami, ale vycházeje z vhodných hydroxypyrimidinů, se připraví následující sloučeniny:
Příklad/sloučenina číslo 34A
4-amino-6-chlor-2-(benzylthio)pyrimidin, teplota tání 112 až 114,6 °C.
Příklad/sloučenina číslo 35
4-amino-6-chlor-2-(2-methylfenylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 129 až 131 °C.
Příklad/sloučenina číslo 36
4-amino-6-chlor-2-(3-methylfenylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 97 až 99 °C.
Příklad/sloučenina číslo 37
4-amino-6-chlor-2-(4-methylfenylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 95 až 96 °C.
Příklad/sloučenina číslo 38
4-amino-6-chlor-2-(3-trifluormethylfenylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 95 až 96 °C.
-17CZ 293135 B6
Příklad/sloučenina číslo 39
4-amino-6-chlor-2-(3-methoxyfenylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 100 °C.
Příklad/sloučenina číslo 40
4-amino-6-chlor-2-(4-methoxyfenylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 118 až 120 °C.
Příklad/sloučenina číslo 41
4-amino-6-chlor-2-(3-fluorfenylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 97 až 99 °C.
Příklad/sloučenina číslo 42
4-amino-6-chlor-2-(3-chlorfenylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 103 až 105 °C.
Příklad/sloučenina číslo 43
4-amino-6-chlor-2-(3-bromfenylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 91 až 93 °C.
Příklad/sloučenina číslo 44
4-amino-6-chlor-2-(3-jodfenylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 109 °C.
Příklad/sloučenina číslo 45
4-amino-6-€hlor-2-(3-nitrofenylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 117 až 119 °C.
Příklad/sloučenina číslo 46
4-amino-6-chlor-2-(3-karboniethoxyfenylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 169 až 171 °C.
NMR: (DMSO-d6)
Příklad/sloučenina číslo 47
4-amino-6-chlor-2-(4-t-butylfenylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 124 až 126 °C.
Příklad/sloučenina číslo 48
4-amino-6-chlor-2-(3,4-difluorfenylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 123 až 125 °C.
-18CZ 293135 B6
Příklad/sloučenina číslo 49
4-amino-6-chlor-2-(3,4-dichlorfenylrnethylthio)pyrimidin, teplota tání 172 °C.
Příklad/sloučenina číslo 50
4-amino-6-chlor-2-(3,5-dichlorfenylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 166 až 168 °C.
Příklad/sloučenina číslo 51
4-amino-6-chlor-2-(2,4-dichlorfenylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 144 až 147 °C.
Příklad/sloučenina číslo 52
4-amino-6-chlor-5-(3,5-dibromfenylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 184 až 185 °C.
Příklad/sloučenina číslo 53
4-amino-6-chlor-5-cyklohexyl-2-(benzylthio)pyrimidin, teplota tání 149 až 151 °C.
Příklad/sloučenina číslo 54
4-amino-6-chlor-5-izopropyl-2-(benzylthio)pyrimidin, teplota tání 83 až 85 °C.
Příklad/sloučenina číslo 55
4-amino-6-chlor-2-(2-pyridylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 185 až 187 °C.
Příklad/sloučenina číslo 56
4-amino-6-chlor-2-(2-(3-ethoxy)pyridylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 151,5 až 154 °C.
Příklad/sloučenina číslo 57
4-amino-6-chlor-2-(3-pyridylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 159 až 161 °C.
Příklad/sloučenina číslo 58
4-amino-6-chlor-2-(l-naftylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 114 až 117 °C.
Příklad/sloučenina číslo 59
4-amino-6-chlor-2-(2-naftylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 98 až 101 °C.
-19CZ 293135 B6
Příklad/sloučenina číslo 60
4-amino-6-chlor-2-(6,7-difluor-2-naftylrnethylthio)pyrimidin, teplota tání 125 až 127 °C.
Příklad/sloučenina číslo 61
4-amino-6-chlor-2-(2-chinolinylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 150 až 152 °C.
Příklad/sloučenina číslo 62
4-amino-6-chlor-2-(6-chlor-5-piperonylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 157 až 159 °C.
Příklad/sloučenina číslo 64
4-amino-6-chlor-2-(E-styrylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 117 až 120 °C.
Příklad/sloučenina číslo 65
4-ehlor-2-(2-naftylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 78 až 78 °C.
Příklad/sloučenina číslo 66
4-amino-6-chlor-2-(propargylthio)pyrimidin, teplota tání 137 až 140 °C.
Příklad 67
Příprava 4-amino-6-chlor-2-(3-bromfenylmethylsulfinyl)pyrimidinu (sloučenina číslo 67)
4-amino-6-chlor-2-(3-bromfenylmethylthio)pyrimidin (165 mg, 0,5 mmol, sloučenina číslo 43) v 10 ml methylenchloridu reaguje s 50% mCPBA (172 mg, 0,5 mmol) a míchá se 17 hodin. Pevná látka se sebere filtrací, promyje se ethérem a suší se, teplota tání 216 až 217 °C.
Podle obecného postupu příkladu 67 a s nekritickými obměnami, ale vycházeje ze sloučeniny číslo 59 4-amino-6-chlor-2-(2-naftylmethylthio)-pyrimidinu, se připraví sloučenina 4-amino6-chlor-2-(2-naftylmethylsulfinyl)pyrimidin (sloučenina číslo 68), teplota tání 222 až 223 °C.
Příklad 69
Příprava 4-amino-6-chlor-2-(3-bromfenylmethylsulfonyl)pyrimidinu (sloučenina číslo 69)
4-amino-6-chlor-2-(3-bromfenylmethylthio)pyrimidin (660 mg, 2,0 mmol, sloučenina číslo 43) v 5 ml kyseliny octové reaguje s 30% H2O2 (1 ml) a míchá se při pokojové teplotě 72 hodin. Surový produkt se rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodou, nasyceným roztokem hydrogensiřičitanu sodného a solankou, suší se síranem hořečnatým a pak se koncentruje ve vakuu. Materiál se čistí chromatografií s elucí 1:1 ethylacetát/hexan, teplota tání 191 až 192 °C.
-20CZ 293135 B6
Příklad 70
Příprava 4-amino-5-brom-6-chlor-2-(2-naftylmethylthio)pyrimidinu (sloučenina číslo 70)
4-amino-6-chlor-2-(2-naftylmethylthio)pyrimidin (302 mg, 1,0 mmol, sloučenina číslo 59) a hydrogenuhličitan sodný (100 mg, 1,2 mmol) se rozpustí v 3 ml 50% methanolu a reaguje po kapkách s roztokem bromu v methanolu (0,92M, 1,1 mmol). Reakční směs se odbarví nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organický podíl se promyje vodou, suší se síranem hořečnatým a pak se koncentruje ve vakuu. Materiál se čistí chromatografií s elucí 15:85 ethylacetát/hexan, teplota tání 158 °C.
Podle obecného postupu příkladu 67 a s nekritickými obměnami se 4-amino-5-brom-6-chlor2-(2-pyridylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 119 až 120 °C, (sloučenina číslo 71) připraví ze sloučeniny číslo 55 4-amino-6-chlor-2-(2-pyridylmethylthio)pyrimidinu.
Příklad 72
Příprava 4,6-hydroxy-2-(fenylmethylthio)pyrimidinu (sloučenina číslo 72)
Thiobarbiturová kyselina (5,22 g, 36,2 mmol) v 52 ml ethanolu reaguje s 3,25M hydroxidem sodným (11,1 ml, 36,2 mmol) a směs se zahřívá na reflux 30 minut. Po krátkém ochlazení se přidá benzylbromid (4,3 ml, 36,2 mmol) a roztok se zahřívá na reflux 1 hodinu. Reakční směs se ochladí a koncentruje se za vakua. Vzniklá pevná bílá látka se zfiltruje a promyje se studenou vodou a pak studeným ethanolem, teplota tání přes 320 °C.
Podle obecného postupu příkladu 72 a s nekritickými obměnami, ale vycházeje z vhodného dihydroxy pyrimidin thionu, se připraví následující sloučeniny:
Příklad/sloučenina číslo 73
4.6- dihydroxy-5-methoxy-2-(2-naftylfenylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 248 až 249 °C.
Příklad/sloučenina číslo 74
4.6- dihydroxy-5-2-(2-nafitylfenylmethylthio)pyrimidin, teplota tání přes 325 °C.
Příklad/sloučenina číslo 75
4.6- dihydroxy-5-fluor-2-(2-naftylfenylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 285 až 286 °C.
Příklad/sloučenina číslo 76
4.6- dihydroxy-5-methyl-2-(2-naftylfenylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 195 (rozklad) °C.
Příklad/sloučenina číslo 77
4.6- dihydroxy-5-2-(4-methoxyfenylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 207 až 208 °C.
-21 CZ 293135 B6
Příklad 78
Příprava 4,6-dichlor-2-(benzylthio)pyrimidinu (sloučenina číslo 78)
2-(benzylthio)-4,6-hydroxypyrimidinu (5,95 g, 25,4 mmol, sloučenina číslo 72) reaguje s POCI3 (26 ml) a zahřívá se na reflux 2 hodiny. Reakční směs se ochladí a přebytek POC13 se odstraní destilací ve vakuu. Horký zbytek se vlije na led a vodná vrstva se neutralizuje pevným NaOH na pH7-8. Vodný roztok se extrahuje třikrát ethylacetátem a spojené organické látky se promyjí zředěným NaOH a solankou, pak se suší síranem hořečnatým. Roztok se zfiltruje a koncentruje se ve vakuu. Pak se čistí destilací, teplota varu (26,6 Pa) 155-160 °C, což dá titulní sloučeninu.
NMR: (CDCI3) 7,433 (m, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,02 (s, 1H), 4,37 (s, 2H).
Podle obecného postupu příkladu 78 a s nekritickými obměnami, ale vycházeje z vhodného dihydroxypyrimidinu, se připraví následující sloučeniny:
Příklad/sloučenina číslo 79
4.6- dihydroxy-2-(2-naftylfenylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 93 až 94 °C.
Příklad/sloučenina číslo 80
4.6- dihydroxy-5-2-(2-naftylfenylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 80 až 81 °C.
Příklad/sloučenina číslo 81
4.6- dihydroxy-5-fluor-2-(2-naftylfenylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 109 až 110 °C.
Příklad/sloučenina číslo 82
4.6- dichlor-5-methyl-2-(2-naftylfenylmethylthio)pyrimidin, NMR: (CDC13) 8,58 (d, J= 4,1, IH), 7,67 (m, IH), 7,50 (m, IH), 7,24 (m, IH), 4,51 (s, 2H).
Příklad/sloučenina číslo 83
4.6- dichlor-5-2-(4—methoxyfenylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 39 až 42 °C.
Příklad 84
Příprava 4-piperido-6-dichlor-2-(benzylthio)pyrimidinu (sloučenina číslo 84)
4.6- dichlor-2-(benzylthio)pyrimidin (261 mg, 0,96 mmol, sloučenina číslo 78) se rozpustí v 3 ml methylenchloridu a reaguje s triethylaminem (0,17 ml, 1,20 mmol) a piperidinem (0,10, 1,06 mmol) a míchá se při pokojové teplotě 60 hodin. Reakce se ukončí nasyceným roztokem chloridu amonného, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Vzorek se čistí chromatografii selucí 1:3 ethylacetát/hexan, teplota tání 85 až 86 °C.
-22CZ 293135 B6
Podle obecného postupu příkladu 84 a s nekritickými obměnami, ale vycházeje z vhodně substituovaného aminu, se připraví následující sloučeniny:
Příklad/sloučenina číslo 85
4-pyrrolidin-6-chlor-2-(benzylthio)pyrimidin, teplota tání 80 až 81 °C.
Příklad/sloučenina číslo 86
4-morfolin-6-chlor-2-(benzylthio)pyrimidin, teplota tání 119 až 120 °C.
Příklad/sloučenina číslo 87
4-propylamino-6-chlor-2-(benzylthio)pyrimidin, teplota tání 67 až 68 °C.
Příklad/sloučenina číslo 88
4-hydrazino-6-chIor-2-(benzylthio)pyrimidin, teplota tání 136 až 138 °C.
Příklad 89
Příprava 4-amino-5-methoxy-6-chlor-2-(2-naftylfenylmethylthio)pyrimidinu (sloučenina číslo 89)
4,6-dichlor-2-(2-naftylfenylmethylthio)-pyrimidin (1,40 g, 4,0 mmol, sloučenina číslo 79) se rozpustí v 10 ml acetonitrilu, reaguje s koncentrovaným hydroxidem amonným (2 ml), pak se zahřívá v zatavené trubici na 120 °C 2,5 hodiny. Po ochlazení se produkt zfiltruje, promyje se vodou a suší, teplota tání 115 až 117 °C.
Podle obecného postupu příkladu 89 a s nekritickými obměnami, ale vycházeje z vhodného dichlorpyrimidinu, se připraví následující sloučeniny:
Příklad/sloučenina číslo 90
4-amino-5-methyl-6-chlor-2-(2-naftylfenylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 156 °C.
Příklad/sloučenina číslo 91
4-amino-5-fluor-6-chlor-2-(2-naftylfenylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 80 až 81 °C.
Příklad/sloučenina číslo 92
4-amino-5-fluor-6-chlor-2-(2-pyridylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 171 až 172 °C.
-23CZ 293135 B6
Příklad/sloučenina číslo 93
4-amino-6-chlor-5-2-(4-methoxyfenylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 118,5 až 119,5 °C.
Příklad 94
Příprava 4-amino-2-(2-pyridylmethylthio)pyrimidinu (sloučenina číslo 94)
4-amino-2-merkaptopyrimidin (0,40 g, 3,15 mmol) se suspenduje v 2 ml ethanolu a pak reaguje s 3,25M hydroxidem sodným (2,0 ml, 6,5 mmol). Roztok se zahřívá na reflux 30 minut a po ochlazení na 22 °C se přidá hydrochlorid 2-pikolchloridu (0,49 g, 2,98 mmol). Roztok se zahřívá na reflux dalších 15 minut. Roztok se ochladí a koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v IN HC1 a zředí se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem hydrogenchloridu sodného, suší se síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu, teplota tání 133 až 134 °C.
Podle obecného postupu příkladu 94 a s nekritickými obměnami, ale vycházeje z vhodného thiolu, se připraví následující sloučeniny:
Příklad/sloučenina číslo 95
4-amino-2-(3-bromfenylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 111 až 112 °C.
Příklad/sloučenina číslo 96
4-amino-2-(4-methylfenylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 88 až 89 °C.
Příklad/sloučenina číslo 97
4-amino-2-(3-pyridylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 118 až 119 °C.
Příklad/sloučenina číslo 98
4-amino-2-(2-naftylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 115 až 116 °C.
Příklad/sloučenina číslo 99
4-amino-6-chlor-2-(2-benzothiazolmethylthio)pyrimidin, teplota tání 202 až 203 °C.
Příklad/sloučenina číslo 100
4-amino-6-chlor-2-(2-(l-fenyl-l-ethanon)thio)pyrimidin, teplota tání 194 až 195 °C.
Příklad/sloučenina číslo 101
4-amino-6-chlor-2-(2-cyklohexen-l-enylmethylthio)pyrimidin, teplota tání 122 až 123 °C.
-24CZ 293135 B6
Příklad/sloučenina číslo 102
4-amino-6-chlor-2-(Z-styrylthio)pyrimidin.
Příklad 103
Příprava 4-amino-6-chlor-2-(l-naftylmethyloxy)pyrimidinu
1-naftalenmethanol (227 mg, 1,44 mmol) se přidá k suspenzi 50% hydridu sodného (69 mg, 1,44 mmol) ve 4 ml suchého THF. Po 30 minutách míchání se přidá 4-amino-2,6-dichlorpyrimidin (157 mg, 0,96 mmol) a míchá se při 22 °C 72 hodin. Reakce se ukončí nasyceným roztokem chloridu amonného a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a promyje se třikrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a pak se koncentruje ve vakuu. Vzorek se čistí chromatografií s elucí 1:1 ethylacetát/hexan a rekrystalizací z heptan/toluenu, teplota tání 160 až 161 °C.
Podle obecného postupu příkladu 103 a s nekritickými obměnami, ale vycházeje z vhodného alkoholu, se připraví následující sloučeniny:
Příklad/sloučenina číslo 104
4-amino-6-chlor-2-(benzyloxy)pyrimidin, teplota tání 114 až 115 °C.
Příklad/sloučenina číslo 105
4-amino-6-chlor-2-(2-naftyImethyloxy)pyrimidin, teplota tání 85 až 87 °C.
Příklad/sloučenina číslo 106
4-amino-6-chlor-2-(3-methylfenylmethyloxy)pyrimidin, teplota tání 85 až 87 °C.
Příklad/sloučenina číslo 107
4-amino-6-chlor-2-(3-bromfenylmethyloxy)pyrimidin, teplota tání 96 až 98 °C.
Příklad 108
Příprava 4-amino-6-chlor-2-(3-hydroxyfenylmethylthio)pyrimidinu
4-amino-6-chlor-2-(3-hydroxyfenylmethylthio)pyrimidin (36 mg, 0,128 mmol, sloučenina číslo 39) se rozpustí v 0,25 ml methylenchloridu, ochladí se na 0 °C a reaguje s roztokem BBr3 (0,32 ml, 1M v methylenchloridu, 0,32 mmol). Reakční směs se míchá při 0 °C 20 minut a pak se refluxuje 2 hodiny. Po ochlazení se reakce ukončí vodou a refluxuje se dalších 30 minut. Po ochlazení se pevná látka sebere a čistí se rekrystalizací z ethanol/vody, teplota tání 147,5 až 148,5 °C.
-25CZ 293135 B6
Příklad 109
Příprava 4-amino-6-chlor-2-(3-izopropoxyfenylmethylthio)pyrimidinu (sloučenina číslo 109)
4-amino-6-chIor-2-(3-hydroxyfenylmethylthio)pyrimidin (135 mg, 0,50 mmol, sloučenina číslo 108) se přidá k roztoku KOH (280 mg, 5 mmol) v 2,5 ml DMSO při pokojové teplotě. Přidá se 2-brompropan (615 mg, 5 mmol) a reakční směs se míchá přes noc, pak se vlije do vody. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, suší se síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Vzorek se čistí chromatografíí s elucí 1:3 ethylacetát/hexanem, teplota tání 71 °C.
Příklad 110
Příprava 4-amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinu, (sloučenina číslo 110)
4-amino-6-chlor-5-2-(4-methoxyfenylmethylthio)pyrimidin (11,0 g, 39,15 mmol, sloučenina číslo 93) a trifluoroctová kyselina (84 ml) se zahřívá na reflux 20 hodin. Pak se přebytek rozpouštědla odstraní ve vakuu. Vzorek se tře s chloroformem, pak se míchá s ethérem a zfiltruje se. Pevná látka se promyje ethérem a suší se na vzduchu, teplota tání přes 320 °C.
Příklad 110A
Příprava mesylátu 4-amino-6-chlor-2-thiopyrimidinu (sloučenina číslo 110A) mesylát 4amino-6-chlor-2-merkaptopyrimidinu
Suspenze 4-amino-6-chlor-5-2-(4-methoxyfenylmethylthio)-pyrimidinu (10,0 g, 33,22 mmol) v 160 ml methylenchloridu při pokojové teplotě reaguje najednou s methansulfonovou kyselinou (31,89 g, 332,2 mmol, 10 ekvivalentů). Když TLC analýza ukáže nepřítomnost výchozího materiálu (asi 50 minut) přidává se diethylethér, nejprve po kapkách a když pevná látka se stane zcela hojnou, zbylý diethylethér se přidá zcela rychle. Suspenze se míchá přes noc a materiál se sebere filtrací, promyje se diethylethérem, což dá 8,62 g titulní sloučeniny, teplota tání 166 až 167 °C. Analýza: Vypočteno pro C5H8C1N3O3S2.4,94 % H2O: C 23,22, H 3,16, N 16,25. Nalezeno: C 23,48, H 3,25, N 15,70.
Příklad 111
Příprava 4-amino-6-chlor-2-[2-(4-chlor)pyridylmethylthio]pyrimidinu (sloučenina číslo 111]
4-amino-6-chlor-2-thiopyrimidin (sloučenina číslo 110, 614 mg, 2,38 mmol) v 1,5 ml ethanolu reaguje s 3,25M hydroxidem sodným (1,47 ml, 4,8 mmol) a směs se zahřívá na 50 °C. Přidá se 4-chlor-2-chlormethyl pyridin a teplý roztok se míchá 1 hodinu. Reakční směs se ochladí a koncentruje se ve vakuu. Vzniklá pevná látka se zfiltruje a promyje se vodou a pak studeným ethanolem, teplota tání 195 °C.
Podle obecného postupu příkladu Ilias nekritickými obměnami, ale vycházeje z vhodného chlormethylarenu, se připraví následující sloučeniny:
Příklad/sloučenina číslo 112
4-amino-6-chlor-2-[2-(6-chlor)pyridylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 135 až 136 °C.
-26CZ 293135 B6
Příklad/sloučenina číslo 113
4-amino-6-chlor-2-[2-(6-methyl)pyridylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 156 až 157 °C.
Příklad/sloučenina číslo 114
4-amino-6-chlor-2-[2-(4-methyl)pyridylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 192 až 193 °C.
Příklad/sloučenina číslo 115
4-amino-6-chlor-2-[2-(4-ethoxy)pyridylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 136 až 137 °C.
Příklad/sloučenina číslo 116
4-amíno-6-chlor-2-[2-(4-thiofenyl)pyridylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 136 až 137 °C.
Příklad/sloučenina číslo 117
4-amino-6-chlor-[2-[2-(3-methyl)pyridylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 148 až 149 °C.
Příklad/sloučenina číslo 118
4-amino-6-chlor-[2-[2-(5-methyl)pyridylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 191 až 192 °C.
Příklad/sloučenina číslo 119
4-amino-6-chlor-[2-[2-(4-brom)pyridylniethylthio]pyrimidin, teplota tání 188 (rozklad) °C.
Příklad/sloučenina číslo 120
4-amino-6-chlor-2-[2-(4-methoxy-6-methyl)pyridylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 171 až 172 °C.
Příklad/sloučenina číslo 121
4-amino-6-chIor-2-[2-(4,6-dimethyl)pyridylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 160 až 161 °C.
Příklad/sloučenina číslo 122
4-amino-6-chlor-[2-[2-(4-ethyl)pyridylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 191 až 192 °C.
Příklad/sloučenina číslo 123
4-amino-6-chlor-2-[2-(4-methoxy)pyridylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 191 až 192 °C.
-27CZ 293135 B6
Příklad/sloučenina číslo 124
4-amino-6-chlor-2-[2-(4-(2-methylpropyl)pyridylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 156 ažl57°C.
Příklad/sloučenina číslo 125
4-amino-6-chlor-2-[2-(6-chlor—4-methyl)pyridylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 156 ažl57°C.
Příklad/sloučenina číslo 126
4-amino-6-chlor-2-[2-(4-izopropoxy)pyridylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 168 až 169 °C.
Příklad/sloučenina číslo 127
4-amino-6-chlor-2-[2-(4,6-dimethyl)pyrimidinylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 180 až 181 °C.
Příklad/sloučenina číslo 128
4-amino-6-chlor-2-[2-{4-kyano)pyridylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 214 až 215 °C.
Příklad/sloučenina číslo 130
4-amino-6-chlor-2-[2-(4-(6-methyl)pyrimidinylmethyI/thio]pyrimidin, teplota tání 165 až 166 °C.
Příklad/sloučenina číslo 131
4-amino-6-€hlor-2-[2-(4-propyl)pyridylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 161 až 162 °C.
Příklad/sloučenina číslo 132
4-amino-6-chlor-[2-[2-(4-izopropyl)pyridylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 139 °C.
Příklad/sloučenina číslo 133
4-amino-6-chlor-[2-[2-(5-fenyl)pyridylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 191 °C.
Příklad/sloučenina číslo 134
4-amino-6-chlor-[2-[2-(4-ethyl)pyridylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 180 °C.
-28CZ 293135 B6
Příklad/sloučenina číslo 135
4-amino-6-chlor-2-[2-(4-(a-hydroxy-a-methyl)ethyl)pyridylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 140 až 143 °C.
Příklad/sloučenina číslo 137
4-amino-6-chlor-2-[2-(4-cyklopropyl)pyridylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 162 až 163 °C.
Příklad/sloučenina číslo 138
4-amino-6-chlor-[2-[2-(4-cyklopentyl)pyridylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 138 až 139 °C.
Příklad/sloučenina číslo 140
4-amino-6-chlor-2-[2-(4,5-dimethyl)pyridylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 210 až 211 °C.
Příklad/sloučenina číslo 142
4-amino-6-chlor-2-[2-(4-(2,6-dimethyl)pyrimidinylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 132 až 138 °C.
Příklad/sloučenina číslo 143
4-amino-6-chlor-2-[2-(4-pyrrolidino)pyridyImethylthio]pyrimidin, teplota tání 205 (rozklad) °C.
Příklad/sloučenina číslo 144
4-amino-6-chlor-2-[(5-chlorthiofen-2-ylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 100 až 102 °C.
Příklad/sloučenina číslo 145
4-amino-6-chlor-2-[2-(4-(2-butyl)pyridylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 115 až 117 °C.
Příklad/sloučenina číslo 146
4-atnino-6-chlor-2-[2-(4-dimethylamino)pyridylmethyl/thio]-pyrimidin, teplota tání 207 až 208 °C.
Příklad/sloučenina číslo 147
2-[2-(4-amino-6-chlor)pyrimidinylthiomethyl]pyridin-l-oxid, teplota tání 199 až 200 (rozklad) °C.
-29CZ 293135 B6
Příklad/sloučenina číslo 148
4-amino-6-chlor-2-[(furan-3-ylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 83 až 84 °C.
Příklad/sloučenina číslo 149
4-amino-6-chlor-5-fluor-2-[2-(2-(4-chlor)pyridylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 172 °C.
Příklad/sloučenina číslo 151
4-amino-6-chlor-2-[2-(2-(4-(3-pentyl)pyridylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 144 až
145 °C.
Příklad/sloučenina číslo 152
4-amino-6-chlor-2-[2-(4-acetyl)pyridylmethylthio]pyrimidin) NMR: (CF3OD) 8,67 (d, J = 5,2, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,74 (d, J = 5,1, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 2,64 (s, 3H).
Příklad/sloučenina číslo 153
4-amino-6-chlor-2-[(benzofuran-2-ylmethyl)thio]pyrimidin, teplota tání 118 až 119 °C.
Příklad/sloučenina číslo 154
4-amino-6-chlor-2-[2-(6-dimethylamino-4-methyl)pyridylmethylthio]-pyrimidin, teplota tání 166-168 °C.
Příklad/sloučenina číslo 155
4-amino-6-chlor-2-[(lH-inden-3-ylmethylthio]-pyrimidin, (CDC1) 7,47, 7,26, 6,54, 6,15, 4,99, 4,34, 3,37.
Příklad/sloučenina číslo 156
4-amino-6-chlor-2-[2-(4-karbomethoxy)pyridylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 168 až 169 °C.
Příklad/sloučenina číslo 157
4-amino-6-chlor-[2-[((S)-(-)perillyl)pyriniidin, teplota tání 115 až 116 °C.
Příklad/sloučenina číslo 158
4-amino-6-chlor-2-[(benzothiofen-2-ylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 155 až 156 °C.
-30CZ 293135 B6
Příklad/sloučenina číslo 159
4-amino-6-chlor-[2-[(2H-l-benzopyran-3-ylmethyl)thio]pyrimidin, teplota tání 110 až 113 °C.
Příklad 163
Příprava 4-amino-6-chlor-2-[2-(4-karboxamido)pyridylmethyIthio]pyrimidinu (sloučenina číslo 163)
4-amino-6-chlor-2-[2-(4-karbomethoxy)pyridylmethylthio]pyrimidin (100 mg, 0,32 mmol) a čerstvě destilovaný formamid (48 mg, 1,06 mmol) se rozpustí v 0,5 ml THF a roztok se zahřeje na reflux. Přidá se methoxid sodný (25%, 0,024 ml, 0,107 mmol) a směs se refluxuje 1 hodinu. Reakční směs se ochladí a zfiltruje se celitem a pak se koncentruje ve vakuu. Vzniklá pevná látka se tře s acetonem, teplota tání 191 až 192 °C.
Příklad 164
Příprava 4-amino-6-chlor-2-[2-(4-hydroxymethyl)pyridylmethylthio]pyrimidinu (sloučenina číslo 164)
Lithium aluminium hydrid (12 mg, 0,32 mmol) se suspenduje v 1 ml THF a ochladí se na 0 °C. Suspenze pak reaguje s roztokem 4-amino-6-chlor-2-[2-(4-karboxamido)pyridylmethylthio]pyrimidinu (100 mg, 0,32 mmol) v 0,5 ml THF. Roztok se nechá ohřát na pokojovou teplotu. Reakce s ukončí vodou (1 kapka), IN NaOH (1 kapka) a vodou (3 kapky) a zředí se ethylacetátem, teplota tání 117 až 118 °C.
Podle obecného postupu příkladu 70 a s nekritickými obměnami, ale vycházeje z vhodného 4-amino-6-chlor-2-[2-(4-substituovaný)pyridylmethylthÍo]pyrimidinu, se připraví následující sloučeniny:
Příklad/sloučenina číslo 165
4-amino-6-brom-6-chlor-2-[2-(4-methyl)pyridylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 138 až 139 °C.
Příklad/sloučenina číslo 166
4-amino-6-brom-6-chlor-2-[2-(4-izopropyl)pyridylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 146 až 147 °C.
Podle obecného postupu příkladu Ilias nekritickými obměnami, ale vycházeje z vhodného chlormethylarenu, se připraví následující sloučeniny:
Příklad/sloučenina číslo 167
4-amino-6-chlor-2-[2-(2,6-dichlorfenyl)pyridylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 173 až 174 °C.
-31 CZ 293135 B6
Příklad/sloučenina číslo 168
4-amino-6-chlor-2-[(2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 169 °C.
Příklad/sloučenina číslo 169
4-amino-6-chlor-2-[(5-fenylizoxazol-3-ylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 217 až 219 °C.
Příklad/sloučenina číslo 170
4-amino-6-chlor-2-[(2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 105 až 107 °C.
Příklad/sloučenina číslo 171
4-amino-6-chlor-2-[((3,4-dihydro-naftalen-2-yl)methyl]thio]pyrimidin, teplota tání 104 až 105 °C.
Příklad/sloučenina číslo 172
4-amino-6-chlor-2-[[(5-chlorimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)methyIthio]pyrimidin, teplota tání přes 240 °C.
Příklad/sloučenina číslo 173
4-amino-6-chlor-2-[(6-methylpyrazin-2-ylmethyl)thio]pyrimidin, teplota tání 162 °C.
Příklad/sloučenina číslo 174
4-amino-6-chlor-2-[(5-methylizoxazol-3-ylmethyl)thio]pyrimidin, teplota tání 177 až 180 °C.
Příklad/sloučenina číslo 175
4-amino-6-chlor-2-[5-methylpyrazin-2-ylmethyl)thio]pyrimidin, teplota tání 154 až 155 °C.
Příklad/sloučenina číslo 176
4-amino-6-chlor-2-[(l-methylimidazol-2-ylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 178 až 180 °C.
Příklad/sloučenina číslo 177
4—amino-6-chlor-2-[(3-methylpyrazin-2-ylmethyl)thio]pyrimidin, teplota tání 162 až 163 °C.
-32CZ 293135 B6
Příklad/sloučenina číslo 178
4-amino-6-chlor-2-[(chinolin-6-ylmethyl}thio]pyrimidin, teplota tání 186 až 188 (rozklad) °C.
Příklad/sloučenina číslo 179
4-amino-6-chlor-2-[(chinoxalin~2-ylmethyl)thio]pyrimidin, teplota tání 195 (rozklad) °C.
Příklad/sloučenina číslo 180
4-amino-6-chlor-2-[(chinolin-8-ylmethyl)thio]pyrimidin, teplota tání 174 až 175 °C.
Příklad/sloučenina číslo 181
4-amino-6-chlor-2-[(chinolin^-ylmethyl)thio]pyrimidin, teplota tání 195 (rozklad) °C.
Příklad/sloučenina číslo 182
4-amino-6-chlor-2-[(izochinolin-3-ylmethyl)thio]pyrimidin, teplota tání přes 210 °C.
Příklad/sloučenina číslo 183
4-amino-6-chlor-2-[(chinolin-5-ylmethyl)thio]pyrimidin, teplota tání 190 (rozklad) °C.
Příklad/sloučenina číslo 184
4-amino-6-chlor-2-[2-[(chinolin-7-ylmethyl)thio]pyrimidin, teplota tání 195 (rozklad) °C.
Příklad/sloučenina číslo 186
4-amino-6-chlor-2-[(piperon-5-ylmethyl)thio]-pyrimidin, teplota tání 148 až 150 °C.
Příklad/sloučenina číslo 187
4-amino-6-chlor-2-[[(3,4-dihydro-l-naftalenyl)methyl]thio]pyrimidin, teplota tání 127 až 130 °C.
Příklad/sloučenina číslo 188
4-amino-6-chlor-2-[2-(5-karbomethoxy)pyridylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 200 °C.
Příklad/sloučenina číslo 189
4-amino-6-chlor-2-[2-(4-cyklohexyl)pyridylmethylthio]pyrimidin, teplota tání 134 °C.
-33CZ 293135 B6
Podle obecného postupu příkladu 72 a s nekritickými obměnami, ale vycházeje z vhodného dihydroxy pyrimidin thionu, se připraví následující sloučenina:
Příklad/sloučenina číslo 190
4.6- dihydroxy-5-fluor-[2-[2-(4--chlor)pyridylmethylthio]-pyrimidin, NMR: (DMSO) 8,48 (d, J = 5,5,1H), 7,71 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,44 (s, 2H).
Podle obecného postupu příkladu 78 a s nekritickými obměnami, ale vycházeje z vhodného dihydroxy pyrimidinu, se připraví následující sloučenina:
Příklad/sloučenina číslo 191
4.6- dichlor-5-fluor-[2-[2-(4-chlor)pyridylmethylthio]-pyrimidin, NMR: (CDC13) 8,54 (d, J = 5,5, IH), 7,77 (s, IH), 7,39 (d, J = 5,4, IH), 4,59 (s, 2H).
Příklad 193
Příprava methyl esteru (E)-4-[(4-amino-6-chlor-2-pyrimidinylthio]-2-butenoové kyseliny (sloučenina číslo 193)
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-merkaptopyrimidinu (0,30 g, 1,16 mmol) se rozpustí v 2 ml 3,25M hydroxidu sodného a 1 ml ethanolu při pokojové teplotě a pak se přidá methyl 4-bromkrotonát (0,16 ml, 1,40 mmol). Reakční směs se míchá 2 až 15 hodin. Reakce se ukončí přebytkem vody, extrahuje se methylenchloridem (2 x 25 ml). Extrakty se spojí, promyjí se solankou (25 ml), suší se nad síranem sodným, koncentrují se ve vakuu a rekrystalizuje se z hexan/ethylacetátu, což dá sloučeninu číslo 193 teplota tání 146 až 149 °C.
Příklad 194
Příprava (E)-N,N-4-[(4-amino-6-chlor-pyrimidinyl)thio]-2-butenamidu (sloučenina číslo 194)
4-chlorkrotonyl chlorid (1,36 g, 9,80 mmol) v 20 ml ethéru se spojí s diethylaminem v 5 ml etheru při -15 °C v baňce sušené plamenem. Reakční směs se ohřeje na pokojovou teplotu a míchá 1 až 2 hodiny. Reakce se ukončí 30 ml vody, extrahuje se ethylacetátem (2 x 30 ml), promyje se solankou (30 ml), suší se nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu, což dá surový 4-chlor-N,N-diethylkrotonamid.
Podle obecného postupu příkladu 193 a s nekritickými obměnami, ale náhradou surového 4-chlor-N,N-diethylkrotonamidu (1,72 g, 9,80 mmol) za cis/trans l,3-dichlor-2-buten se připraví titulní sloučenina, teplota tání 143 až 145 °C.
Příklad 195
Příprava (E)-4-methyl-l-[4-[(4-amino-6-chlor-2-pyrimidinyl)thio]-l-oxo-2-butenyl]piperazinu (sloučenina číslo 195)
Podle obecného postupu příkladu 194 a s nekritickými obměnami, ale náhradou 1-methylpiperazinu (2,15 g, 21,50 mmol) za diethylamin se připraví titulní sloučenina, teplota tání 155 až 156 °C.
-34CZ 293135 B6
Příklad 196
Příprava (E)-N-ethyl-4-[(4-amino-6-chlor-2-pyrimidinyl)thio]-2-butenamidu (sloučenina číslo 196)
Podle obecného postupu příkladu 194 a s nekritickými obměnami, ale náhradou ethylaminu (0,73 g, 16,17 mmol) za diethylamin se připraví titulní sloučenina, teplota tání 160 až 161 °C.
Příklad 197
Příprava (E)-l-[4-[(4-amino-6-chlor-2-pyrimidinyl)thio]-l-oxo-2-butenyl]piperidinu (sloučenina číslo 197)
Podle obecného postupu příkladu 194 a s nekritickými obměnami, ale náhradou piperidinu (1,38 g, 16,17 mmol) za diethylamin se připraví titulní sloučenina, teplota tání 159 až 163 °C.
Příklad 198
Příprava (E)-4-[4-[(4-amino-6-chlor-2-pyrimidinyl)thio]-l-oxo-2-butenyl]morfolinu (sloučenina číslo 198)
Podle obecného postupu příkladu 194 a s nekritickými obměnami, ale náhradou morfolinu (1,41 g, 16,17 mmol) za diethylamin se připraví titulní sloučenina, teplota tání 154 až 157 °C.
Příklad 199
Příprava (E)-l-[4-[(4-amino-6-chlor-2-pyrimidinyl)thio]-l-oxo-2-butenyl]pyrrolidinu (sloučenina číslo 199)
Podle obecného postupu příkladu 194 a s nekritickými obměnami, ale náhradou pyrrolidinu (1,15 g, 16,17 mmol) za diethylamin se připraví titulní sloučenina, teplota tání 178 až 180 °C.
Příklad 200
Příprava (E)-N-methyl-N-fenyl-4-[(4-amino-6-chlor-2-pyrimidinyl)thio]-2-butenamidu (sloučenina číslo 200)
Podle obecného postupu příkladu 194 a s nekritickými obměnami, ale náhradou N-methylanilinu (2,31 g, 21,56 mmol) za diethylamin se připraví titulní sloučenina, teplota tání 152 až 154 °C.
Příklad 201
Příprava (E)-N-allyl-N-methyl-4-[(4-amino-6-chlor-2-pyrimidinyl)thio]-2-butenamidu (sloučenina číslo 201)
Podle obecného postupu příkladu 194 a s nekritickými obměnami, ale náhradou N-methylallylaminu (1,15 g, 16,17 mmol) za diethylamin se připraví titulní sloučenina, teplota tání 140 až 142 °C.
-35CZ 293135 B6
Příklad 202
Příprava (E)-N,N-dipropyl-4-[(4-amino-6-chlor-2-pyrimidinyl)thio]-2-butenamidu (sloučenina číslo 202)
4-chlorkrotonyl chlorid (1,02 g, 7,35 mmol) v 10 ml ethéru se spojí s dipropylaminem v 5 ml etheru při -15 °C v baňce sušené plamenem. Reakční směs se ohřeje na pokojovou teplotu a míchá 1 až 2 hodiny. Reakce se ukončí 30 ml vody, extrahuje se ethylacetátem (2 x 30 ml), promyje se solankou (30 ml), suší se nad síranem sodným, koncentruje se ve vakuu a chromatografuje se na silikagelu (síto 230-400, 100 ml) s elucí hexan/ethylacetát (60/40). Vhodné frakce se spojí (Rf = 0,53, TCL, hexan/ethylacetát 25/75) a koncentruje se ve vakuu, což dá 4-chlor-N,N-dipropylkrotonamid. Mesylát 4-amino-6-chlor-2-merkaptopyrimidinu (0,30 g, 1,16 mmol) a hydrid sodný (0,06 g, 2,55 mmol) se rozpustí v 5 ml DMF při pokojové teplotě a pak se přidá 4-chlor-N,N-dipropylkrotonamid (0,23 g, 1,13 mmol). Reakční směs se míchá 2 až 15 hodin. Reakce se ukončí přebytkem vody, extrahuje se ethylacetátem (3 x 20 ml). Extrakty se spojí, promyjí se solankou (20 ml), suší se nad síranem sodným, koncentrují se ve vakuu a chromatografuje se na silikagelu (síto 230-400, 100 ml) s elucí hexan/ethylacetát (60/40). Vhodné frakce se spojí (Rf = 0,40, TCL, hexan/ethylacetát 25/75) a koncentruje se ve vakuu, což dá titulní sloučeninu, teplota tání 139 až 142 °C.
Příklad 203
Příprava (E)-N-ethyl-N-methyl-4-[(4-amino-6-chlor-2-pyrimidinyl)thio]-2-butenamidu (sloučenina číslo 203)
Podle obecného postupu příkladu 202 a s nekritickými obměnami, ale náhradou N-ethylmethylaminu (0,87 g, 14,70 mmol) za dipropylamin se připraví titulní sloučenina, teplota tání 170 až 172 °C.
Příklad 204
Příprava (E)-N,N-dimethyl-4-[(4-amino-6-chlor-2-pyrimidinyl)thio]-2-butenamidu (sloučenina číslo 204)
Podle obecného postupu příkladu 202 a s nekritickými obměnami, ale náhradou dimethylaminu (0,50 g, 11,03 mmol) za diethylamin se připraví titulní sloučenina, teplota tání 173 až 176 °C.
Příklad 205 (E)-N,N-diethyl-4-oxo-2-pentenamid
Do baňky sušené plamenem obsahující (E)-4-oxo-pentenoyl chlorid (1,16 g, 8,76 mmol) v ethéru ochlazené na-15 °C se přidá diethylamin (1,41 g, 19,28 mmol) v 5 ml ethéru a míchá se 2 hodiny, při ohřátí na pokojovou teplotu. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a chromatografuje se na silikagelu (síto 230-400, 100 ml) s elucí se hexan/ethylacetát (75/25). Vhodné frakce se spojily (Rf = 0,31, hexan/ethylacetát 25/75) a koncentruje se ve vakuu, což dá titulní sloučeninu, NMR: (CDC13) 7,15, 7,04, 3,45, 3,40, 2,33, 1,20, 1,15.
-36CZ 293135 Β6
Příklad 206 (E)-N,N-diethyl-4-hydroxy-2-pentenamid
K (E)-N,N-diethyl-4-oxo-2-pentenamidu (0,73 g, 4,31 mmol) v 10 ml methanolu ochlazenému na 0 °C pod dusíkem se přidá borohydrid sodný (0,18 g, 4,75 mmol) a míchá se 30 minut. Reakce se ukončí přebytkem vody a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí se solankou (50 ml), suší se nad síranem sodným, koncentrují se ve vakuu, což dá titulní sloučeninu, NMR: (CDC13) 6,89, 6,42, 4,49, 3,41, 2,51, 1,33, 1,17.
Příklad 207 (E)-N,N-diethyM-[(4-amino-6-chlor-2-pyrimidinyl)thio]-2-pentenamid (sloučenina číslo 207)
K (E)-N,N-diethyl-4-hydroxy-2-pentenamidu (0,67 g, 3,93 mmol) v dichlormethanu v baňce sušené plamenem ochlazenému na -15 °C se přidá dichlortrifenylfosforan (1,40 g, 4,33 mmol). Reakční směs se ohřeje na pokojovou teplotu. Reakce se ukončí přidáním 10 ml ledu, extrahuje se methylenchloridem (3 x 20 ml), promyje se solankou (30 ml), suší se nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu a chromatografuje se na silikagelu (síto 230-400, 100 ml) selucí hexan/ethylacetát (75/25). Vhodné frakce se spojí (Rf = 0,48, TCL, hexan/ethylacetát 25/75) a koncentruje se ve vakuu, což dá (E)-4-chlor-N,N-diethyl-2-pentenamid. Mesylát 4-amino-6chlor-2-merkaptopyrimidinu (0,56 g, 2,19 mmol) a hydrid sodný (0,12 g, 4,82 mmol) se rozpustí v 4 ml DMF při pokojové teplotě a pak se přidá (E)-4-chlor-N,N-diethyl-2-pentenamid (0,41 g, 2,19 mmol). Reakční směs se míchá 15 hodin. Reakce se ukončí přebytkem vody, extrahuje se ethylacetátem (3 x 25 ml). Extrakty se spojí, promyjí se solankou (25 ml), suší se nad síranem sodným, koncentrují se ve vakuu a chromatografuje se na silikagelu (síto 230-400, 100 ml) s elucí gradientem hexan/ethylacetát (80/20-60/40). Vhodné frakce se spojí (Rf = 0,27, TLC, hexan/ethylacetát 25/75) a koncentruje se ve vakuu, což dá titulní sloučeninu, teplota tání 152 až 153 °C.
Příklad 208
Methyl ester (E)-4-[(amino-6-chlor-2-pyrimidinylthio]-3-methyl-2-butenové kyseliny (sloučenina číslo 208)
K methyl esteru (E)-4-hydroxy-3-methyl-2-butenoové kyseliny (0,75 g, 5,76 mmol) v dichlormethanu v baňce sušené plamenem ochlazenému na -15 °C se přidá dichlortrifenylfosforan (2,68 g, 6,34 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při -15 °C až 0 °C. Reakce se ukončí přidáním 10 ml ledu, extrahuje se dichlormethanem (3x10 ml), promyje se solankou (10 ml), suší se nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu a chromatografuje se na silikagelu (síto 230-400, 100ml) selucí hexan/ethylacetát (95/5). Vhodné frakce se spojí a koncentrují se ve vakuu, což dá methyl ester (E)-4-chlor-2-butenové kyseliny. Mesylát 4-amino-6-chlor-2merkaptopyrimidinu (0,30 g, 1,16 mmol) a hydrid sodný (0,06 g, 2,56 mmol) se rozpustí v 4 ml DMF při pokojové teplotě a pak se přidá methyl ester (E)-4-brom-2-butenové kyseliny (0,22 g, 1,16 mmol). Reakční směs se míchá 15 hodin. Reakce se ukončí přebytkem vody, extrahuje se ethylacetátem (3 x 20 ml). Extrakty se spojí, promyjí se solankou (20 ml), suší se nad síranem sodným, koncentrují se ve vakuu a chromatografuje se na silikagelu (síto 230-400, 100 ml) s elucí hexan/ethylacetátem (80/20). Vhodné frakce se spojí (Rf = 0,43, TCL, hexan/ethylacetát 50/50) a koncentruje se ve vakuu, což dá titulní sloučeninu, teplota tání 134 až 136 °C.
-37CZ 293135 B6
Příklad 209
Methyl ester (E)-4-[(amino-6-chlor-2-pyrimidinylthio]-3-methyl-2-butenové kyseliny (sloučenina číslo 208)
K methyl esteru (E)-4-hydroxy-3-methyl-2-butenoové kyseliny (1,00 g, 6,94 mmol) v dichlormethanu v baňce sušené plamenem ochlazenému na -15 °C se přidá dichlortrifenylfosforan (2,47 g, 6,34 mmol). Reakční směs se ohřeje na pokojovou teplotu. Reakce se ukončí přidáním 10 ml ledu, extrahuje se dichlormethanem (2 x 10 ml), promyje se solankou (10 ml), suší se nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu a chromatografuje se na silikagelu (síto 230-400, 75 ml) selucí hexan/ethylacetát (95/5). Vhodné frakce se spojí (Rf=0,55, TCL, hexan/ethylacetát 25/75) a koncentrují se ve vakuu, což dá methyl ester (E)-4-chlor-3-methyl-2pentenové kyseliny. Mesylát 4-amino-6-chlor-2-merkaptopyrimidinu (0,30 g, 1,16 mmol) a hydrid sodný (0,06 g, 2,56 mmol) se rozpustí v 4 ml DMF při pokojové teplotě a pak se přidá methyl ester (E)-4-chlor-3-methyl-2-pentenové kyseliny (0,19 g, 1,16 mmol). Reakční směs se míchá 15 hodin. Reakce se ukončí přebytkem vody, extrahuje se ethylacetátem (3 x 15 ml). Extrakty se spojí, promyjí se solankou (15 ml), suší se nad síranem sodným, koncentrují se ve vakuu a chromatografuje se na silikagelu (síto 230-400, 100ml) selucí hexan/ethylacetátem (85/150). Vhodné frakce se spojí (Rf = 0,18, TCL, hexan/ethylacetát 50/50 a koncentruje se ve vakuu, což dá titulní sloučeninu, teplota tání 124 až 126 °C.
Příklad 210
4-amino-6-chlor-2-[l-(4-(l,l-dimethyl)ethylthio]-pyrimidin, (sloučenina číslo 210)
Část A:
4-t-butyl-pyrid i n-N-oxid
4-t-butyl-pyridin (14,8 ml, 100 mmol) se rozpustí v 35 ml ledové kyseliny octové v 200ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ohřeje na 95 až 100 °C a reaguje s 30% peroxidem vodíku (28 ml, 274 mmol) a míchá se 6 hodin. K reakční směsi se přidává po dávkách paraformaldehyd, dokud se nedosáhne negativní reakce sjodoškrobovým papírkem. Těkavé látky odstraní ve vakuu a zbytek se azeotropuje s toluenem (2 x 100 ml). Zbytek se dělí mezi dichlormethan (1 x 100 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (2 x 75 ml). Vodná vrstva se extrahuje zpět dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené organické látky se suší nad síranem hořečnatým a koncentruji se ve vakuu, což dá 4-t-butyl-pyridin-N-oxid (14,5 g, 96 %) jako bledě žlutá pevná látka.
'H-NMR (CDClj): δ 1,32 (s, 9H), 7,27 (m, 2), 8,15 (m, 2) ppm.
13C-NMR (CDC13): δ 30,3, 34,4, 122,9, 138,3, 150,7 ppm.
TCL (silikagel-60, F-254: Rf = 0,42,10% methanol/dichlormethan.
Teplota tání 93 až 95 °C.
IR (ypsilon max., minerální olej): 3098, 2924, 1685, 1488, 1466, 1250, 1183, 825 cm'1.
Hmotnostní spektrum: Vypočteno pro C9H13NO: 151,0,997. Nalezeno: 151,0993.
Analýza: Vypočteno pro C9H13NO: C 71,49, H 8,67, N 9,26. Nalezeno: C 71,10, H 9,17, N 9,20.
-38CZ 293135 B6
Část B:
4-t-butyl-pyridin-N-oxid (11,0 g, 72,9 mmol) se rozpustí v 200 ml dichlormethanu v 500ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se reaguje s trimethyloxonium tetrafluorborátem (10,8 g, 72,9 mmol) a míchá se 1 hodinu. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a pevný zbytek se rozpustí v 200 ml methanolu v 500 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem. Roztok se ohřeje na reflux a reaguje s persíranem amonným (3,3 g, 14,5 mmol) v 15 mi vody a reakční směs se intenzivně refluxuje 30 minut. Reakční směs reaguje s druhou dávkou persíranu amonného (1,65 g, 7,2 mmol) v 7 ml vody a refluxuje se další hodinu. Reakční směs se ochladí a většina methanolu se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 300 ml koncentrovaného hydroxidu amonného a směs se extrahuje dichlormethanem (4 x 100 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu na žlutý olej. Surový materiál se chromatografuje na 400 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 40% aceton/hexan s odebíráním 50 ml frakcí. Frakce 26-52 se spojí a koncentrují se ve vakuu, což dá 4-t-butyl-2-hydroxymethylpyridin (8,79 g, 73 %) jako žlutý olej.
’Η-NMR (CDC13) δ 1,31 (s, 9), 3,99 (bs, 1), 4,75 (s, 2), 7,18 (m, 1), 7,27 (m, 1), 8,43 (m, 1) ppm.
13C-NMR (CDCIj): δ 30,5, 34,7, 64,5, 117,6, 119,5, 148,3, 159,2,161,0 ppm.
TCL (silikagel—60, F-254: Rf= 0,31, 40% aceton/hexan.
IR (ypsilon max., minerální olej): 3233, 2966, 1606, 1552, 1479, 1405, 1066 cm-1.
Hmotnostní spektrum: Vypočteno pro C9H13NO: 165,1154.
Nalezeno: 165,1147.
Část C:
4-t-butyl-2-hydroxymethyl-pyridin (4,13 g, 25 mmol) se rozpustí v 75 ml dioxanu v 200ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reaguje s oxidem seleničitým (1,53 g, 13,75 mmol) a reakční směs se zahřívá na 80 až 85 °C 1 hodinu. Směs se ochladí, zředí se dichlormethanem a zfiltruje se celitem. Filtrační koláč se dobře promyje dichlormethanem a filtrát se koncentruje na jantarový olej. Surový olej projde vrstvou 50 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 20% aceton/hexan s odebíráním 100 ml frakcí. Frakce 1-3 se spojí a koncentrují se ve vakuu, což dá 4-t-butyl-2-pyridin-karboxaldehyd (3,91 g, 96 %) jako lehce jantarový olej.
’Η-NMR (CDCIj, TMS): δ 1,36 (s, 9), 7,53 (m, 1), 7,99 (m, 1), 8,70 (m, 1), 10,10 (s, 1) ppm.
13C-NMR (CDCIj): δ 30,3, 35,0, 118,7, 124,9, 150,1, 152,7, 161,5,1,93,8 ppm.
TCL (silikagel—60, F-254: Rf = 0,62, 40% aceton/hexan.
IR (ypsilon max., minerální olej): 29,68, 1713,15597,1481, 1367, 1210, 822 cm-1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %): [324](71).
Část D:
Methylmagneziumbromid (9,7, 29 mmol) se dá pod dusíkem do 20 ml suchého tetrahydrofuranu v lOOml dvojhrdlé baňce s kulatým dnem sušené v sušárně. Roztok se reaguje s 4-t-butyl-2pyridin-karboxaldehydem (3,8 g, 23,3 mmol) v 2 x 10 ml diethyletheru a pak 10 ml diethyletheru. Reakční směs se zahřívá na reflux 1 hodinu. Směs se ochladí na 0 °C. Reakce se ukončí
-39CZ 293135 B6 x 20 ml 10 % chlorovodíkové kyseliny a pH se upraví na 9 2N hydroxidem sodným. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (4 x 25 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrují ve vakuu, což dá 4-t-butyl2-(l-hydroxyethyl)-pyridin (3,9 g, 93 %) jako hnědá pevná látka. Analytický materiál se dostane rekrystalizací z hexanu.
‘H-NMR (CDC13, TMS): 8 1,31 (s, 9), 1,50 (d, J = 6,5 Hz, 3), 4,10 (bs, 1), 4,87 (q, J = 6,5, 13 Hz), 7,18 (m, 1), 7,26 (m, 1), 8,41 (m, 1), ppm.
13C-NMR (CDC13): δ 24,3, 30,4, 69,1,116,4,119,4, 147,8, 160,9, 162,9 ppm.
TCL (silikagel—60, F-254: Rf = 0,37, 40% aceton/hexan.
Teplota tání 85 až 86 °C.
IR (ypsilon max., minerální olej): 3158, 2925, 1608, 1551, 1409, 1341, 1093, 1069 cm“1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %) [179](10), [164](100).
Analýza: Vypočteno pro Ci,Hi7NO: C 73,70, H 9,56, N 7,82. Nalezeno: C 73,79, H 9,91, N 7,74.
Část E:
4-t-butyl-2-(l-hydroxyethyl)-pyridin (3,6 g, 20,1 mmol) se rozpustí v 60 ml dichlormethanu v 200 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladí na 0 °C a reaguje sthionyl chloridem (2,2 g, 30 mmol) v 10 ml dichlormethanu. Reakce se ukončí 1 x 75 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 25 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrují ve vakuu, což dá 4-t-butyl-2-(l-chlorethyl)-pyridin (3,9 g, 98 %) jako žlutý olej.
'H-NMR (CDC13, TMS): δ 1,33 (s, 9), 1,89 (d, J = 6,5 Hz, 3), 5,14 (q, J = 6,5, 13 Hz), 7,21 (m, IH), 7,44 (m, 1), 8,47 (m, 1) ppm.
13C-NMR (CDC13): δ 24,7, 30,2, 34,6, 59,0, 117,8, 119,9, 148,7, 160,2, 161,0 ppm.
TCL (silikagel—60, F-254: Rf= 0,61, 40% aceton/hexan.
Hmotnostní spektrum: Vypočteno pro CnHi6ClN-CH3: 182,0747. Nalezeno: 182,0736.
ČástF:
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinu (1,29 g, 5 mmol) se rozpustí v 8 ml suchého dimethylformamidu v 50 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reaguje s 60% hydridem sodným (400 mg, 10 mmol) (exotermně) a směs se míchá 1 hodinu. Přidá se l-(l-chlorethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-izochinolin (978 mg, 5 mmol) v 2 x 2 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se vlije do 50% nasyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem (4 x 25 ml). Organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu na žlutý olej. Surový materiál se chromatografuje na 120 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 25% aceton/hexan s odebíráním 22 ml frakcí. Frakce 16-27 se spojí a koncentrují se ve vakuu, což dá bílou pěnu. Krystalizace z diethyletheru dá 4-amino-6-chlor-2-[l-(4-(l,l-<limethyl)ethylthiol]-pyrimidin (888 mg, 55 %) jako bílá pevná látka.
-40CZ 293135 B6 'H-NMR (CDClj, TMS): δ 1,30 (s, 9), 1.76 (d, J = 6,5 Hz, 3), 5,10 q, J = 6,5, 13 Hz), 5,53 (bs, 1), 6,10 (s, 1), 7,14 (m, 1), 7,45 (m, 1), 8,46 (m, 1) ppm.
(s, 1), 7,14 (m, 1(, 7,45 (m, 1), 8,46 (m, 1) ppm.
,3C-NMR (CDClj): δ 21,0, 30,4, 34,7, 45,5, 99,1,119,2, 119,5, 148,9, 159,2, 160,7, 161,4,163,3, 171,4 ppm.
TCL (silikagel-60, F-254: Rf = 0,49, 40% aceton/hexan.
Teplota tání 153 až 154 °C.
Ultrafialové (lambda max., ethanol): 230(2,700), 255(12,200), 268(8,790), 280 (7,000).
IR (ypsilon max., minerální olej): 3177, 3140, 2925, 1642, 1565, 1527, 1368, 1280, 825 cm '.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [322](8), [289](100).
Analýza: Vypočteno pro Ci5Hi9ClN4S: C 55,80, H 5,93, N 17,35. Nalezeno: C 55,74, H 5,90, N 17,16.
Příklad 211
Příprava 4-amino-6-chlor-2-(l-(2-pyridyl)ethylthio)pyrimidinu (sloučenina číslo 211)
Část A:
K suspenzi 4,6-dichlor-2-(2-pyridyl)ethylthio)-pyrimidinu (7,0 g, 29,8 mmol) v 105 ml dimethylformamidu se při pokojové teplotě přidá imidazol (5,06 g, 74,4 mmol, 2,5 ekvivalentu) a pak t—butyldimethylsilyl chlorid (9,48 g, 62,6 mmol, 2,10 ekvivalentu). Reakční směs se míchá 2,5 hodiny, vlije se do 350 ml vody a extrahuje se dvakrát etherem. Spojené organické extrakty se suší nad bezvodým síranem sodným a koncentrují se za sníženého tlaku. Surový produkt se rozpustí ve směsi ethylacetát-dichlormethan-methanol, ošetří se s 37 g silikagelu a koncentruje se na volně tekoucí prášek. Ten se nanese na vrch kolony 350 g silikagelu, plněného a eluovaného ethylacetát-hexanem (1:10), což dá 7,81 g (56 %) 4,6-di(t-butyldimethylsilyloxy)2-(2-pyridyl)methyl)thio-pyrimidinu.
TCL (silikagel GF: Rf= 0,38, ethylacetát/hexan (1:9).
‘H-NMR (CDClj, TMS): δ 8,55 (d, IH, J = 5,01 Hz), 7,64 (dt, IH, J = 1,8, 7,72 Hz), 7,47 (d, IH, J= 7,86 Hz), 7,20 (t, IH, J = 16,72 Hz), 5,70 (s, IH), 4,52 (s, 2H), 350,930 (s, 18H), 0,265 (s, 12H) ppm.
Část B:
Roztok n-butyllithia v hexanu (1,6M, 11,02 ml, 17,63 mmol, 1,2 ekvivalentu) v 60 ml tetrahydrofuranu ochlazený na -78 °C reaguje po kapkách s diizopropylaminem (1,93 g, 19,10 mmol, 1,3 ekvivalentu) během 2 minut. Po dalším 10 minutovém míchání se přidá po kapkách 4,6—di(t— butyldimethylsilyloxy)-2-(2-pyridyl)ethylthio)-pyrimidin (6,80 g, 14,69 mmol) v 16 ml tetrahydrofuranu během 10 minut. Reakční směs se míchá ještě 30 minut a reaguje po kapkách s methyljodidem (2,29 g, 16,16 mmol, 1,1 ekvivalentu) v 6 ml tetrahydrofuranu během 3 minut. Míchání se usnadní přidáním dalších 30 ml tetrahydrofuranu. Jednu hodinu po přidání methyljodidu se chladicí lázeň odstraní a směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu. Obsah se pak dá do ledové vody a extrahuje se jednou ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasycenou
-41 CZ 293135 B6 solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku. Methylenchloridový roztok surového produktu se ošetřil s 36 g silikagelu a koncentroval se na volně tekoucí prášek. Ten se nanesl na vrch kolony 350 g silikagelu, plněného a eluovaného ethylacetát—hexanem (5:95), aby se získalo 2,23 g (32 %) 4,6-di(t-butyldimethylsilyloxy)-2-(l-(2pyridyl)ethylthio)-pyrimidinu.
TCL (silikagel GF: Rf = 0,50, ethylacetát/hexan (1:9).
'H-NMR (CDC13, TMS): δ 8,49 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 7,54 (dt, 1H, J = 1,81, 7,68 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 7,84 Hz), 7,06 (t, 1H, J = 4,93 Hz), 5,59 (s, 1H), J = 5,01 (q, 1H, J = 7,04 Hz), 1,71 (d, 3H, J - 7,02 Hz), 0,90 - 0,82 (m, 18 H), 0,28 - 0,17 (m, 12H) ppm.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %): 477 (5), 462 (6), 444 (79), 420 (100), 315(34),257(16).
Část C:
Roztok 4,6-di(t-butyldimethylsilyloxy)-2-(l-(2-pyridyl)ethylthio)-pyrimidinu (1,23 g,
2,58 mmol) v 6 ml tetrahydrofuranu reaguje při pokojové teplotě s 2N HC1 (5,2 g, 10,31 mmol, 4,0 ekvivalentu). Po 30 minutách se reakční směs přímo koncentruje se za sníženého tlaku. Vzniklá bílá pevná látka se tře s dichlormethanem, sebere se a suší, což dá 819 mg surového hydrochloridu 4,6-dihydroxy-2-( l-(2-pyridyl)ethylthio)-pyrimidinu.
TCL (silikagel GF: Rf= 0,32, chloroform/methanol (4:1).
‘H-NMR (d6DMSO, TMS): δ 8,55 (brs, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 7,72 Hz), 7,31 (m, 1H), 5,15 (q, 1H, J = 7,04 Hz), 4,35 (s, 1H), 3,72 - 3,26 (brs, 1H), 1,66 (d, 3H, J = 6,95 Hz) ppm.
Část D:
Surový hydrochlorid diolu (735 mg, 2,58 mmol) reaguje s 2-pikolinem (446 mg, 480 mmol, 1,86 ekvivalentu) a potom s POC13 (4,39 g, 28,7 mmol, 11,1 ekvivalentu). Reakční směs se míchá při 90 °C na olejové lázni 2,25 hodiny a při pokojové teplotě další 1,75 hodiny. Reakční směs se uklidní drceným ledem a pak nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dokud není bazická, pak se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší síranem sodným. Chromatografie se provede na 125 g silikagelu, plněného a eluovaného ethylacetáthexanem (1:6), což dá 569 mg (73 %) 4,6-dichlor-2-(l-(2-pyridyl)ethyl)thio)pyrimidinu.
TCL (silikagel GF): Rf= 0,50, ethylacetát/hexan (1:4).
'H-NMR (CDC13, TMS): δ 8,56 (d, 1H, J= 3,11 Hz), 7,61 (t, 1H, J= 7,60 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 7,86 Hz), 7,14 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,08 (q, 1H, J = 7,12 Hz), 1,76 (d, 3H, J = 7,07 Hz) ppm.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %): HRMS: Vypočteno 284,9894. Nalezeno: 284,9905.
Baňka se naplní 4,6-dichlor-2-(l-(2-pyridyl)ethyl)thio)-pyrimidinem (560 mg, 1,96 mmol), 6,5 ml acetonitrilu, a 29% hydroxidem amonným (13 ml). Reakční směs se míchá při 35 °C 15 hodin, vlije se do 50 ml vody a extrahuje se jednou ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasycenou solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Chromatografie se provede na 100 g silikagelu, plněného a eluovaného ethylacetát-hexanem (2:3), což dá 491 mg (94 %) 4-amino-6-chlor-2-(l-(2-pyridyl)ethylthio)-pyrimidinu.
-42CZ 293135 B6
TCL (silikagel GF): Rf= 0,23, ethylacetát/hexan (1:1).
Teplota tání 125 až 126 °C.
’Η-NMR (CDClj, TMS): δ 8,56 (m, IH), 7,64 (t, IH, J = 7,71 Hz), 7,46 (d, IH, J = 7,82 Hz), 7,17 (m, IH), 6,09 (s, IH), 5,48 (brs, 2H), 5,12 (q, IH, J - 7,16), 1,74 (d, 3H, J = 7,16 Hz) ppm.
UV (lambda max., ethanol): 230(22,000), 255(12,500), 269sh(8580), 287(6920).
IR (ypsilon max., minerální olej): 1572, 1561, 2925, 1275, 2954, 1594, 1117, 1293, 3089, 2855, 1665, 1359, 1372, 833,3133, 1467, 2868, 1436, 1477, 1255,988, 3269, 3011, 1454,1443 cm'1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %): 266(6), 233(100), 171(6), 138(26), 126(12), 106(98), 78(61).
Analýza: Vypočteno pro CnHnClN4S: C 49,62, H 4,13, N 21,05. Nalezeno: C 49,46, H 4,18, N 20,45.
Příklad 212
4-amino-6-chlor-2-[l-(2-pyridyl)-l-methylethyl)thio]pyrimidin, (sloučenina číslo 212)
Podle postupu přípravy 4-amino-6-chlor-2-(l-(2-pyridyl)ethylthio)-pyrimidinu, avšak s použitím dodatečné alkylace 4,6-di(t-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-pyridyl)methyl)thio-pyrimidinu se připraví tato sloučenina, teplota tání 183 až 184,5 °C.
Příklad 213
4-amino-6-chlor-2-(l-(2-(4-methyl)pyridyl)-l-methylethyl)thio-pyrimidin, (sloučenina číslo 213)
Podle postupu přípravy 4-amino-6-chlor-2-(l-(2-pyridyl)-l-methylethyl)thiopyrimidinu a vycházeje z 4,6-<lichlor-2-(2-(4-methyl)pyridyl)ethylthio)pyrimidinu se připraví tato sloučenina, teplota tání 149 až 151 °C.
Příklad 214
4-amino-6-chlor-2-(l-(4-kyano-2-pyridyl)ethyl)thiopyrimidin, (sloučenina číslo 214)
Část A:
Roztok 4-kyano-pyridinu (5,20 g, 50,0 mmol) v 90 ml methanolu reaguje najednou se směsí kyseliny sírové (6,42 g, 65,5 mmol, 1,31 ekvivalentu) a 45 ml vody a potom následuje přidání (NH4)S2O8 (22,8 g, 100 mmol, 2,0 ekvivalentu). Reakční směs se zahřeje na reflux, kdy začne intenzivní refluxování po několik minut. Po 24 hodinovém refluxování se reakční směs částečně koncentruje, aby se odstranila většina methanolu a směs reaguje se směsí ledu a vody a učiní se zásaditou 20 ml 29% vodného hydroxidu amonného. Zbytek se extrahuje čtyřikrát chloroformem. Spojené organické extrakty se suší bezvodým síranem sodným a koncentrují se za sníženého tlaku. Chromatografie se provede na 300 g silikagelu s elucí aceton/dichlormethanem (1:6), což dá 4-kyano-2-hydroxymethylpyridin (2,65 g, 39,5 %).
TCL (silikagel GF): Rf = 0,30,40% aceton/methylenchlorid.
-43CZ 293135 B6 'H-NMR (CDC13): δ 8,78 (d, IH, J = 5,07 Hz), 7,66 (s, IH), 7,49 (d, IH, J= 5,12 Hz), 4,88 (d, 2H, J = 4,96 Hz), 3,64 (t, IH, J = 5,21 Hz).
UV (lambda max., ethanol): 216 sh (7,710), 220 sh (6,590), 280 (3,510), 287 sh (3,020).
Analýza: Vypočteno pro C7H6N2O: C 62,69, H 4,48, N 20,89. Nalezeno: C 62,66, H 4,46, N 21,00.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %): 134(73), 133(100), 105(79), 104(39), 77(38), 50(30).
Část B:
Baňka se naplní 4-kyano-2-hydroxymethylpyridinem (2,60 g, 19,40 mmol) a oxidem seleničitým (1,19 g, 10,75 mmol, 554 mmol ekvivalentu) v 40 ml p-dioxanu a směs se zahřívá na 80 až 85 °C 3,5 hodiny na olejové lázni. Reakční směs se zředí dichlormethanem, ošetří se celitem. Po asi 15 minutách míchání při pokojové teplotě se filtruje chomáčkem celitu. Filtrát po koncentraci ve vakuu dá 2,77 g žluté pevné látky, která se chromatografuje na 125 g silikagelu, 20 plněného a eluovaného aceton-dichlormethan-hexanem (0,5: 1,5:8), což dá 2,32 g (90%) 4-kyano-2-pyridinkarboxaldehydu jako bílá pevná látka.
TCL (silikagel GF): Rf= 0,17, aceton-dichlormethan-hexan (0,5: 1,5:8).
'H-NMR (CDCI3, TMS): δ 9,93 (s, IH), 8,82 (d, IH, J = 4,28 Hz), 8,00 (s, IH), 7,60 (dd, IH, J = 4,84, 1,48 Hz).
Teplota tání 95 až 97 °C.
Ultrafialové (lambda max., ethanol): 219 sh (7,130), 276(3,460), 283 sh (2,990).
Analýza: Vypočteno pro C7H4N2O: C 63,64, H 3,03, N 21,21. Nalezeno: C 63,42, H 2,95, N 21,26.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %): (FAB) [M+H]+ 133(100), 104(22), 77(67).
Část C:
Do baňky naplněné 70 ml etheru a 40 ml tetrahydrofuranu ochlazené ledovou lázní na 0 až 5 °C se najednou přidá methylmagnezium bromid (8,71, 26,14 mmol, 1,50 ekvivalentu). Ktomu se přidá po kapkách 4-kyano-2-pyridinkarboxaldehyd (2,30 g, 17,42 mmol) rozpuštěný v 60 ml etheru a 5 ml tetrahydrofuranu během 20 minut. Vzniklá hnědá kaše se refluxuje 1,5 hodiny, ochladí se a vlije se do ledové vody obsahující 55 ml 3N HC1 a míchá se při pokojové teplotě 5 minut. Reakční směs se učiní se zásaditou 23 ml 29% vodného hydroxidu amonného a extrahuje pětkrát chloroformem. Spojené organické extrakty se suší nad síranem sodným a koncentrují se za sníženého tlaku. Chromatografie na 160 g silikagelu selucí aceton/dichlormethanem (1:6) dá 4-kyano-2-(2-hydroxy)ethylpyridin (1,60 g, 62 %).
TCL (silikagel GF): Rf = 0,27 40% aceton/dichlormethan 'H-NMR (CDCI3): δ 8,46 (d, IH, J = 4,33 Hz), 7,41 (s, IH), 7,20 (dd, IH, J =4,87, 0,82 Hz), 4,72 (q, IH, J = 6,08 Hz), 3,75 (s, IH), 1,28 (d, 3H, J = 6,55 Hz).
UV (lambda max., ethanol): 216 sh (7,760), 220 sh (6, 530), 278 (3,560), 287 sh (2,960).
-44CZ 293135 B6
Analýza: Vypočteno pro C8H8N?O: C 64,86, H 5,41, N 18,92. Nalezeno: C 64,77. H 5.51, N 18,92.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %): (FAB) [M+H]+149 (100), 131 (30), 105 (8).
Část D:
K roztoku 4-kyano-2-(2-hydroxy)ethylpyridinu (1,44 g, 9,73 mmol) v 55 ml dichlormethanu se při pokojové teplotě přidá methansulfonylchlorid (1,44 g, 10,22 mmol, 1,05 ekvivalentu) a pak triethylamin (1,08 g, 10,70 mmol, 1,05 ekvivalentu). Po 1 hodině míchání se reakční směs přímo koncentruje za sníženého tlaku a použije se přímo v následující spojovací reakci.
TCL (silikagel GF): Rf= 0,69 aceton/dichlormethan (1:6).
Část E:
K míchané suspenzi NaOH (817 mg, 20,43 mmol, 2,1 ekvivalentu, 60% v disperze voleji) v 35 ml dimethylformamidu se při pokojové teplotě přidá najednou pevný mesylát 4-amino-6chlor-2-thio-pyrimidinu (2,50 g, 9,73 mmol). Po 50 minutách se přidá najednou kaše 4-kyano2-(2-methansulfonyl)ethylpyridinu (2,20 g, 9,73 mmol, 1,0 ekvivalentu) v 15 ml dimethylformamidu s 2 x 5 ml oplachy stejným rozpouštědlem. Po 24 hodinách se reakční směs vlije do 200 ml ledové vody a 50 ml nasycené solanky a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší nad bezvodým síranem sodným. Filtrát se koncentruje ve vakuu a chromatografuje se na 200 g silikagelu plněného a eluovaného aceton/methylenchlorid (1:9), což dá 2,32 g produktu jako zlatý olej, znečištěný dimethylformamidem. Nová chromatografie na 150 g silikagelu plněného a eluovaného ethylacetát-hexanem (2:3), dá 1,75 g (62 %) sloučeniny číslo 214 jako bezbarvý olej. Krystalizace se dosáhne s použitím směsi rozpouštědel ethylacetátether-hexan.
TCL (silikagel GF): Rf = 0,50 50% aceton/dichlormethan 'H-NMR (CDC13, TMS): δ 8,61 (d, 1H, J = 5,04 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 5,03 Hz), 6,00 (s, 1H), 4,97 (m, 3H), 1,61 (d, 3H, J = 7,30 Hz).
Teplota tání 119 až 120 °C.
Ultrafialové (lambda max., ethanol): 214 sh (19,100), 222 (23,600), 228 sh (22,300), 249 sh (11,700),286 (9,860).
IR (ypsilon max., minerální olej): 1572, 1646, 2927, 1531, 2954, 1366, 1278, 2855, 1546, 1119, 2869,1469,3188,3314, 834, 1457, 825, 1596,3144,3216, 1444, 855,2979, 988, 3378 cm’1.
Analýza: Vypočteno pro C12H10CIN5S: C 49,48, H 3,44, N 24,05. Nalezeno: C 49,31, H 3,69, N 23,89.
Hmotnostní spektrum: [M/Z] (relativní intenzita): 291 (3), 293 (1), 258 (100), 196 (5), 162 (17), 131 (33(, 103 (18), 677 (22).
Příklad 215
4-amino-6-chlor-2-[l-(4-methyl-2-pyridyl)ethylthio]pyrimidin (sloučenina číslo 215)
Roztok 4-pikolin-N-oxidu (3,0 g, 27,52 mmol) v 90 ml dichlormethanu reaguje strimethyloxonium tetrafluorborátem (4,07 g, 27,52 mmol, 1,0 ekvivalentu) 1,5 hodiny. Reakční směs přímo koncentruje za sníženého tlaku a bílý zbytek se rozpustí v 60 ml refluxujícího methanolu
-45CZ 293135 B6 a reaguje spersíranem amonným (1,25 g, 5,50 mmol, 0,20 ekvivalentu) v 5,5 ml vody a po 30 minutách s druhou dávkou persíranu amonného (625 mg, 0,1 ekvivalentu) v 2,5 ml vody. Po dalších 40 minutách refluxování se reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku, upraví se 75 ml nasycené solanky a 75 ml vody a konečně 50 ml 3N HC1. Po 1 hodině míchání se směs učiní se zásaditou 20 ml 29% vodného hydroxidu amonného a extrahuje čtyřikrát chloroformem. Spojené organické extrakty se suší nad bezvodým síranem sodným a koncentrují se ve vakuu. Chromatografie na 250 g silikagelu plněného a eluovaného aceton/chloroform/methanol (1:2:2%) dala 2-hydroxymethylpyridin (2,65 g, 78 %).
TCL (silikagel GF): Rf = 0,32 40% aceton/chloroform/methanol.
'H-NMR (CDC13, TMS): δ 8,38 (d, H, J = 5,05 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 4,86 Hz), 5,02 (S,1H),4,75 (s, 2H), 2,37 (s,3H).
Ultrafialové (lambda max., ethanol): 254 sh (2,240), 259 (2,690), 266 (2,180).
Analýza: Vypočteno pro C7H9NO: C 68,29, H 7,32, N 11,38. Nalezeno: C 67,35, H 7,37, N 11,22.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %): 123 (48), 122 (100), 94 (43), 93 (30), 92 (27),39(17).
Způsobem podobným popsanému při přípravě 4-kyano-2-pyridinkarboxaldehydu 2-hydroxymethyl-pyridin (2,60 g, 21,14 mmol) dal 2,0 g (78 %) 4-methyl-2-pyridinkarboxaldehydu.
TCL (silikagel GF): Rf= 0,23 aceton/dichlormethan/hexan (0,5:1,5:8,0).
'H-NMR (CDCIj, TMS): δ 10,09 (s, 1H), 8,67 (d, 1H, J = 4,93 Hz), 7,81 (s, 1H), 57,38 (d, 1H, J = 3,78 Hz), 2,48 (s, 3H).
Způsobem podobným popsanému při přípravě 4-kyano-2-(2-hydroxy)ethylpyridínu 4-methyl— 2-pyridinkarboxaldehyd (2,0 g, 16,53 mmol) a methylmagnezium bromid (8,30 ml 3M v ethéru, 24,8 mmol) daly 1,95 g (86 %) 2-(l-hydroxy)ethyl-4-methyl-2-pyridinu.
TCL (silikagel GF): Rf = 0,30 aceton/dichlormethan (1:2).
'H-NMR (CDClj, TMS): δ 8,27 (d, 1H, J = 5,03 Hz), 6,99 (s, 1H), 6,90 (d, 1H, J = 4,83 Hz),
4,74 (q, 1H, J = 6,52 Hz), 4,28 (brs, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,38 (d, 3H, J = 6,58 Hz).
Teplota tání 76 až 78 °C.
Ultrafialové (lambda max., ethanol): 253 sh (2,320), 259 (2,810), 265 (2,270).
Analýza: Vypočteno pro CgHuNO: C 70,07, H 8,03, N 10,22. Nalezeno: C 70477, H 8,14, N 10,08.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %): 137 (7), 136 (14), 122 (100), 120 (46), 93 (38).
2-(l-hydroxy)ethyl-4-methyl-2-pyridin (796 mg, 5,81 mmol) methansulfonylchlorid (695 mg, 6,10 mmol, 1,05 ekvivalentu) a triethylamin (649 mg, 6,39 mmol, 1,1 ekvivalentu) daly po koncentraci za sníženého tlaku 2-(l-methansulfonyl)ethyl-4-methyl-2-pyridin, který se použije přímo v následující alkylaci.
TCL (silikagel GF): Rf = 0,70 aceton/dichlormethan (1:2).
-46CZ 293135 B6
Způsobem podobným popsanému při přípravě sloučeniny číslo 214 mesylát 4-amino-6-chlor-2thio-pyrimidinu (1,49 g, 5,81 mmol) reaguje s 2-(l-methansulfonyl)ethyl-4-methyl-2-pyridinem (1,25 g, 5,81 mmol, 1,5 ekvivalentu) a NaH (488 mg, 12,20 mmol, 2,1 ekvivalentu, 60% v disperze v oleji), což dá 4-amino-6-chlor-2-[l-(4-methyl-2-pyridyl)ethyl)thiopyrimidin (869 mg, 53 %) jako bezbarvý olej. Příprava HC1 soli se provede přidáním po kapkách acetyl chloridu (281 mg, 2,93 mmol, 1,0 ekvivalentu) k 5 ml methanolu ochlazenému ledovou lázní. Po 25 minutách míchání se roztok zředí 100 ml etheru a přidá se po kapkách k 4-amino-6-chlor-2-[l(4-methyl-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidinu (820 mg, 2,93 mmol, 1,0 ekvivalentu) v 100 ml etheru během 20 minut. Po 4 hodinovém míchání se k suspenzi přidá 100 ml hexanu a míchání pokračuje další 2 hodiny. Bílá pevná látka se sebere a suší se ve vakuové sušárně, což dá 845 mg (91 %) sloučeniny číslo 215. Zbylý ester se odstraní rozpouštěním/srážením ze směsi rozpouštědel dichlormethan-hexan s následujícím sušením ve vakuové sušárně při 90 °C přes noc.
Volná báze: TCL (silikagel GF): Rf = 0,26 aceton/dichlormethan (1:4).
HCL sůl: ’Η-NMR (CDC13, TMS): 5 8,49 (d, IH, j = 5,96 Hz), 7,75 (s, IH), 7,50 (d, IH, J = 5,57 Hz), 6,12 (s, IH), 5,23 (q, IH, J = 7,42 Hz), 2,56 (s, 3H), 1,69 (d, 3H, J = 7,46 Hz).
Teplota tání 149 až 151 °C.
UV (lambda max., ethanol): 229 (22,000), 254 (12,200), 267 (sh (8,570) 287 (6,820).
IR (ypsilon max., minerální olej): 2925, 1567, 2954, 2854, 1633, 1528, 2869, 1374, 823, 1466, 3163, 3296, 1283, 1254, 3203, 1116, 3093, 3057, 2692, 985,2538, 657, 1070, 1330, 960 cm’1.
Analýza: Vypočteno pro C^H^C^^S: C 45,43, H 4,42, N 17,67. Nalezeno: C 45,79, H 4,87, N 17,28.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %: 280 (8), 247 (100), 211 (2), 185 (5), 152 (33), 120 (93), 92 (36).
Příklad 216
4-amino-6-chlor-2-(l-(l-ethyl-2-pyridyl)ethyl)thiopyrimidin, (sloučenina číslo 216)
Roztok 4-ethyl-2-pyridinu (10,7 g, 0,10 mol) v 35 ml kyseliny octové se zahřeje na 95 až 100 °C a reaguje po kapkách během 18 minut s peroxidem vodíku (28 ml). Po 4 hodinách se přebytek peroxidu vodíku rozloží přidáváním po dávkách paraformaldehydu (10,0 g) při drive udržované teplotě, dokud se nedosáhne negativní reakce s jodoškrobovým testem. Reakční směs se ochladí a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje s 325 g silikagelu plněného a eluovaného zpočátku aceton/chloroform/methanol (3:6,7:0,3) a pak rostoucím gradientem methanolu, což dá 4-ethylpyridin-N-oxid (10,55 g, 83 %).
TCL (silikagel GF): Rf = 0,20 aceton/chloroform/methanol (3:6,5:0,5).
’Η-NMR (CDC13, TMS): δ 7,94 (d, 2H, J = 7,00 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 6,99 Hz), 2,44 (q, 2H, J = 7,61 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,63 Hz).
Způsobem podobným popsanému při přípravě 4-hydroxymethyl-4-methylpyridinu vedl 4-ethylpyridin-N-oxid (3,5 g, 27,56 mmol) k 4-ethyl-2-hydroxymethylpyridinu.
TCL (silikagel GF): Rf= 0,09 aceton/dichlormethan (1:2).
-47CZ 293135 B6 'H-NMR (CDC13, TMS): δ 8,50 (d, 1H, J = 5,11 Hz), 7,32 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 4,88), 5,30 (brs, 1H), 4,87 (s, 2H), 2,77 (q, 2H, J = 7,60 Hz), 1,37 (t, 3H, J = 7,63 Hz).
Ultrafialové (lambda max., ethanol): 254 sh (2,260), 259 (2,710), 264 (2220).
IR (ypsilon max., minerální olej): 1610, 2969, 3221, 1055, 2935, 1067, 1561, 2877, 839, 1459, 1417, 3059, 2841, 1005, 3020, 1116, 994, 1364, 1481, 746, 2735, 890, 1327, 1264, 902 cm’1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %: 138 (100), 120 (28), 106 (4).
Způsobem podobným popsanému při přípravě 4-methyl-2-pyridinkarboxaldehydu 4-ethyl-2hydroxymethylpyridin (1,60 g, 11,68 mmol) dal 1,33 g (84 %) 4-ethyl-2-pyridinkarboxaldehydu.
TCL (silikagel GF): Rf = 0,23 aceton/dichlormethan/hexan (0,5:1,5:8).
'H-NMR (CDCIj, TMS): δ 8,74 (d, 1H, J = 4,95 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 155,08 Hz), 2,82 (q, 2H, J = 7,58 Hz), 1,37 (t, 3H, J = 7,65 Hz).
Způsobem podobným popsanému při přípravě 4-kyano-2-(2-hydroxy)ethylpyridinu 4-ethyl-2pyridinkarboxaldehyd (1,33 g, 9,85 mmol) a methylmagnezium bromid (4,93 ml 3M v etheru, 14,78 mmol) daly 1,29 g (86 %) 4-ethyl-2-(2-hydroxy)ethylpyridinu jako bezbarvý olej.
TCL (silikagel GF): Rf = 0,37 aceton/dichlormethan (1:2).
'H-NMR (CDC13, TMS): δ 8,19 (d, 1H, J = 5,08 Hz), 6,91 (s, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 5,11 Hz), 4,65 (q, 1H, J = 6,51 Hz) 4,24 (brs, 1H), 2,45 (q, 2H, J = 7,64 Hz), 1,29 (d, 3H, J = 6,57 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,66 Hz).
Mesylace 4-ethyl-2-(2-hydroxy)ethylpyridinu (1,29 g, 8,54 mmol) methansulfonylchloridem (1,02 g, 8,97 mmol, 1,05 ekvivalentu) a triethylaminem (949 mg, 9,39 mmol, 1,1 ekvivalentu) dala po koncentraci reakční směsi ve vakuu 4-ethyl-2-(2-methansulfonyl)ethyl-2-pyridin, který se použije v následující alkylaci.
TCL (silikagel GF): Rf= 0,73 aceton/dichlormethan (1:2).
Způsobem podobným popsanému při přípravě sloučeniny číslo 214 mesylát 4-amino-6-chlor-2thiopyrimidinu (2,19 g, 8,54 mmol), NaH (717 mg, 17,93 mmol, 2,1 ekvivalentu, 60% v disperze voleji) a 4-ethyl-2-(2-methansulfonyl)ethylpyridin (1,95 g, 8,54 mmol, 1,0 ekvivalentu) daly 1,27 g (51 %) sloučeniny číslo 216.
TCL (silikagel GF): Rf = 0,22 ethylacetát/hexan (1:1).
‘H-NMR (CDC13, TMS): δ 8,29 (d, 1H, J = 5,06 Hz), 7,15 (s, 1H), 6,84 (d, 1H, J = 5,06 Hz), 5,95 (s, 1H), 5,04 (brs, 2H), 4,94 (q, 1H, J = 7,11 Hz), 2,48 (q, 2H, J = 7,60 Hz), 1,61 (d, 3H, J = 7,13 Hz), ,09 (s, 3H, J = 7,59 Hz).
Teplota tání 113 až 115 °C.
UV (lambda max., ethanol): 230 (22,500), 254 (12,400), 267 sh (8, 620), 286 (6,940).
IR (ypsilon max., minerální olej): 1574, 2926, 1281, 1663, 2954, 1529, 1359, 2855, 1363, 1114, 560, 3147, 2870, 1608, 1467, 818, 3293, 1257, 988, 823, 836, 1484, 3051, 1209, 1059 cm1.
-48CZ 293135 B6
Analýza: Vypočteno pro C13H15CIN4S: C 53,06, H 5,10, N 19,05. Nalezeno: C 52,61, H 5,17, N 18,84.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %):
Příklad 217
4-amino-6-chlor-2-(l-(4-methyl-2-pyridyl)-l-kyanomethyl)thiopyrimidin, (sloučenina číslo 217)
K 4-methyl-2-pyridinkarboxaldehydu (2,10 g, 17,35 mmol) ochlazenému na -10 °C se přidává 2N HC1, dokud se nedosáhne pH 3,5. Pak se přidá po kapkách nasycený vodný roztok KCN ochlazený na -10 °C, dokud se nedosáhne pH 7. Po 10 minutách se sraženina sebere, promyje se dvakrát vodou a suší, což dá 1,88 g (73 %) 2-(a-kyano-4-methylpyridyl karbinolu.
TCL (silikagel GF): Rf = 0,17 ethylacetát/hexan (1:2).
’Η-NMR (CDC13, TMS): δ 8,47 (d, IH, J = 5,09 Hz), 7,38 (s, IH), 7,22 (d, IH, J = 5,09 Hz), 6,31 -5,65 (brs, IH), 5,58 (s, IH), 2,45 (s, 3H).
Teplota tání 99 až 102 °C.
Ultrafialové (lambda max., ethanol): 243 (3,230), 256 (2,620), 264 (2,260), 275 sh (939), 374 (369).
IR (ypsilon max., minerální olej): 2924, 1056, 613, 2854,2954, 2867, 1013, 839, 055, 727, 3026, 1466, 963, 783, 1378, 1284, 1481, 1324, 1302, 604, 1169,2626, 824, 669,1411 cm-1.
Hmotnostní spektrum: [M/Z] (relativní intenzita): 148 (15), 119 (5), 93 (100), 65 (52), 51 (14), 38 (58).
Mesylace 2-(a-kyano-4-methylpyridyl karbinolu (1,00 g, 6,76 mmol) methansulfonylchloridem (892 mg, 7,83 mmol, 1,16 ekvivalentu) a triethylaminem (819 mg, 8,11 mmol, 1,2 ekvivalentu) daly po koncentraci reakční směsi za sníženého tlaku 2-(l-kyano-l-methansulfonyloxy)methyl4-methylpyridin jako tmavě červená pevná látka.
Způsobem podobným popsanému při přípravě sloučeniny číslo 214 mesylát 4-amino-6-chlor-2thio-pyrimidinu (sloučenina číslo 110A, 1,74 g, 6,76 mmol), NaH (568 mg, 14,20 mmol,
2,1 ekvivalentu, 60% v disperze v oleji) a 2-(l-kyano-l-methansulfonyloxy)methyl-4—methylpyridin (1,53 g, 6,76 mmol, 1,0 ekvivalentu) daly 927 mg (47 %) 4-amino-6-chlor-2-(l-(4methyl-pyrid-2-yl-l-kyanomethyl)thiopyrimidinu.
TCL (silikagel GF): Rf= 0,33 aceton-dichlormethan (1:9).
‘H-NMR (CDC13, TMS): δ 8,33 (d, IH, J = 5,00 Hz), 7,28 (s, IH), 6,97 (d, IH, J = 5,03 Hz), 6,08 (s, IH), 5,80 (s, IH), 5,15 (brs, 2H), 2,24 (s, 3H).
Teplota tání 145 až 146,5 °C.
UV (lambda max., ethanol): 225 (27,700), 246 sh (12,000), 266 sh (6,640), 285 (6,860), 15 312 sh (1,730).
IR (ypsilon max., minerální olej): 2925, 1573, 1637, 531, 2954, 2965, 2855, 1288, 1373, 1607, 127 1464, 2869, 832, 3445, 1128, 3322, 3192, 986, 3216, 841, 3161, 850, 605, 3062 cm-1.
-49CZ 293135 B6
Analýza: Vypočteno pro C12Hi0C1N5S: C 49,47, H 3,44, N 24,05. Nalezeno: C 49,25, H 3,41, N 23,87.
Hmotnostní spektrum [M/Z] (relativní intenzita %: 291 (32), 260 (33), 258 (100), 233 (8), 163 (15), 136(16).
Příklad 218
4-amino-6-chlor-2-(l-(4-methyl-2-pyridyl)propyl)thiopyrimidin, (sloučenina číslo 218)
4-methyl-2-pyridinkarboxaldehyd (1,21 g, 10,0 mmol) a ethylmagnezium bromid (15,0 ml 1M v THF, 15,0 mmol) vedly k 776 mg (51 %) 2-(l-hydroxy)propyl-4-methyl-2-pyridinu.
TCL (silikagel GF): Rf= 0,28 aceton/dichlormethan (1:4).
'H-NMR (CDCI3j TMS): δ 8,48 (d, IH, J = 5,06 Hz), 7,20 (s, IH), 7,11 (d, IH, J = 5,05 Hz),
4,75 (t, IH, J = 7,12 Hz), 4,55 (brs, IH), 2,48 (s, 3H), 2,07 - 1,91 (m, IH), 1,91 - 1,74 (m, IH), 1,06 (t,3H, J = 5,09 Hz).
Ultrafialové (lambda max., ethanol): 254 sh (2,320), 259 (2,800), 265 (2,280).
IR (ypsilon max., minerální olej): 1610, 2965, 2934, 825, 3374, 3258, 984, 2876, 1454, 1462, 1127, 1052,1564, 1095, 3056, 1428, 1407, 1003, 3019, 1379, 1477, 1328, 1348, 659, 680 cm’1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %): 152 (88), 134 (24), 123 (14), 109 (41), 95 (39), 81 (48), 69 (83), 55 (100), 43 (81).
Reakce 2-(l-hydroxypropyl-4-methyl-2-pyridinu (775 mg, 5,13 mmol) s methansulfonylchloridem (659 mg, 5,78 mmol, 1,13 ekvivalentu) a triethylaminem (570 mg, 5,64 mmol, 1,1 ekvivalentu) dala po koncentraci ve vakuu 2-(l-methansulfonyloxy)propyl-4-methylpyridin, který se použije přímo v následující alkylační reakci.
TCL (silikagel GF): Rf = 0,62 aceton/dichlormethan (1:4).
Alkylace mesylátu 4-amino-6-chlor-2-thiopyrimidinu (1,32 g, 5,13 mmol) 2-(l-methansulfonyloxy)propyl-4-methylpyridinem (1,17 g, 5,13 mmol, 1,0 ekvivalentu) a NaH (431 mg, 10,77 mmol, 2,1 ekvivalentu, 60% v disperze voleji), dala 4-amino-6-chlor-2-[l-(4-methyl2-pyridyI)propyl)thiopyrimidin (726 mg, 48%). Reakce sloučeniny číslo 218 s kyselinou methansulfonovou (96 mg, 1,0 mmol, 1,0 ekvivalentu) v etheru dala analyticky čistý mesylát sloučeniny číslo 218 (372 mg, 95 %).
TCL (silikagel GF): Rf= 0,20 ethylacetát/hexan (1:2).
‘H-NMR (CDC13, TMS): δ 8,66 (d, IH, J = 6,07 Hz), 7,87 (s, IH), 7,63 (d, IH, J = 6,04 Hz), 6,22 (s, IH), 5,25 (t, IH, J = 8,17 Hz), 2,73 (s, 3H), 2,30 - 2,01 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,35 Hz).
Teplota tání 116 až 120 °C.
UV (lambda max., ethanol): 230 (22,500), 254 (12,500), 267 sh (8,760), 287 (6, 940).
IR (ypsilon max., minerální olej): 2924, 1567, 2955, 2855, 1528, 1633, 2870, 1374, 1461, 828, 3164, 3295,1279, 1249, 3203, 1116, 3091, 3058,2692, 2633, 986, 3453, 603, 1084, 1207 cm’1.
-50CZ 293135 B6
Analýza: Volná báze: Vypočteno pro C13H15CIN4S: C 53,06, H5,10, N 19,05. Nalezeno: C 52,68, H 5,29, N 18,59.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %: 294 (14), 279 (13), 261 (100), 233 (4), 166 (14), 134(90).
Mesylát sloučeniny číslo 218:
Teplota tání 172 až 175 °C.
Analýza: Vypočteno pro C14H19CIN4O3S2: C 43,08 H 4,87, N 14,36. Nalezeno: C 42,97, H 5,04, N 14,03.
Příklad 219
4-amino-6-chlor-2-(l-(4-acetyl-2-pyridyl)ethyl)thiopyrimidin, (sloučenina číslo 219)
4-kyano-2-pyridinkarboxaldehyd (1,0 g, 7,57 mmol) a methylmagnezium bromid (6,31 ml, 3M v etheru, 18,92 mmol, 2,5 ekvivalentu) vedly k 729 mg (58 %) 4-acetyl-2-(l-hydroxy)ethylpyridinu.
TCL (silikagel GF): Rf= 0,27 aceton/dichlormethan (1:4).
’Η-NMR (CDCI3, TMS): 5 8,68 (d, 1H, J - 5,1 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H, J = 1,49, 5,05 Hz), 4,97 (q, 1H, J = 6,42 Hz), 4,20 (brs, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,52 (d, 3H, J = 6,52 Hz).
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %: 165 (7), 164 (9), 150 (100), 122 (24).
Reakce 4-acetyl-2-(l-hydroxy)ethylpyridinu (729 mg, 4,42 mmol), methansulfonylchloridu (554 mg, 4,86 mmol, 1,1 ekvivalentu) a triethylaminu (536 mg, 5,30 mmol, 1,2 ekvivalentu) daly po koncentraci za sníženého tlaku 4-acetyl-2-(l-methansulfonyloxy)ethylpyridin.
TCL (silikagel GF): Rf = 0,59 aceton/dichlormethan (1:4).
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinu (1,13 g, 4,42 mmol), NaH (371 mg, 9,28 mmol,
2,1 ekvivalentu, 60% v disperze voleji) a 4-acetyl-2-(l-methansulfonyloxy)ethylpyridin (1,07 g, 4,42 mmol, 1,0 ekvivalentu) daly 4-amino-6-chlor-2-[l-(4-acetyl-2-pyridyl)ethyl)thiopyrimidin, sloučenina číslo 219 (774 mg, 57 %).
TCL (silikagel GF): Rf = 0,17 aceton/dichlormethan (1:9).
’Η-NMR (CDCI3, TMS): 5 8,75 (d, 1H, J = 7,39 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H, J= 1,24, 3,79 Hz), 6,11 (s, 1H), 5,17 (q, 1H, J = 5,40 Hz), 5,08 (brs, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,79 (d, 3H, J = 5,41 Hz).
Teplota tání 149 až 150 °C.
UV (lambda max., ethanol): 227 (27,00), 49 sh (11,400), 288 (9,370).
IR (ypsilon max., minerální olej): 1568, 2925, 2954, 1692, 1555, 1526, 1653, 1275, 2855, 3208, 1369, 1115,3372,3329, 1284, 3224, 601,815,1460, 982, 1105, 1259, 621,849, 1445 cm’1.
-51 CZ 293135 B6
Analýza: Vypočteno pro C13H13CIN4OS: C 50,65, H 4,22, N 18,18. Nalezeno: C 50,40, H 4,28, N 18,16.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %):
Příklad 220
4-aminc>-6-chlor-2-(l-(4-methyl-2-pyridyl)-l-karbomethoxymethyl)thio-pyrimidin, (sloučenina číslo 220)
Baňka se naplní 2-(l-kyano)-l-hydroxy)methyl-4-methylpyridinem (863 mg, 5,83 mmol) v 3,5 ml methanolu a reaguje s 1,8 ml koncentrované kyseliny sírové a pak s 0,30 ml vody a směs se zahřívá na reflux 1,25 hodiny. Reakční směs se ochladí, vlije se do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší nad bezvodým síranem sodným a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Chromatografické čistění se provede na 75 g silikagelu, plněného a eluovaného aceton/dichlormethanem (1:6), což dá 2-(l-karbomethoxy)-l-hydroxy)methyl-4-methylpyridin (739 mg, 70 %).
TCL (silikagel GF): Rf= 0,35 aceton/dichlormethan (1:4).
'H-NMR (CDCty, TMS): δ 8,41 (s, IH), 7,30 (s, IH), 7,09 (d, IH, J = 3,75 Hz), 5,25 (s, IH),
3,76 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %: 181 (0,4), 150 (0,3), 122 (100), 92 (32).
2-(l-karbomethoxy)-l-hydroxy)methyl-4-methylpyridin (735 mg, 4,06 mmol), methansulfonylchlorid (509 mg, 4,47 mmol, 1,1 ekvivalentu) a triethylamin (492 mg, 4,87 mmol, 1,2 ekvivalentu) daly po přímé koncentraci ve vakuu 2-(l-karbomethoxy)-l-methansulfonyloxy)methy M-methy Ipyrid in.
TCL (silikagel GF): Rf = 0,70 aceton/dichlormethan (1:9).
Alkylace mesylátu 4-amino-6-chlor-2-thiopyrimidinu (1,04 g, 4,06 mmol) sNaH (341 mg, 8,53 mmol, 2,1 ekvivalentu, 60% v disperze voleji) a 2-(l-karbomethoxy)-l-methansulfonyloxy)methyl-4-methylpyridinem (1,05 g, 4,06 mmol, 1,0 ekvivalentu) daly 4-amino-6-chlor-2[l-(4-methy!-2-pyridyl)-l-karbomethoxymethyl)thiopyrimidin (765 mg, 58 %).
TCL (silikagel GF): Rf = 0,26 aceton/dichlormethan (1:6).
'H-NMR (CDCty, TMS): δ 8,44 (d, IH, J = 4,99 Hz), 7,36 (s, IH), 7,06 (d, IH, J = 5,06 Hz), 6,15 (s, IH), 5,77 (s, IH), 5,40 (brs, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Teplota tání 137,5 až 139 °C.
UV (lambda max., ethanol): 228 (25,77), 250 sh (12,300), 267 sh (7,650), 286 (6,880).
IR (ypsilon max., minerální olej): 1573, 2925, 1645, 1736, 1532, 2955, 2964, 1188, 1167, 2855, 1282, 1292, 1603, 1368, 1124, 828, 1158, 835, 1430,2869, 3461, 1467,3188, 3315,3163 cm’1.
Analýza: Vypočteno pro CBH13CIN4O2S: C 48,15, H 4,01, N 17,28. Nalezeno: C 47,99, H 4,10, N 17,11.
-52CZ 293135 B6
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %: 324 (11), 293 (42), 291 (100), 265 (37), 229(9), 196 (7), 171 (20), 136(39).
Příklad 221
4-amino-6-chlor-2-(l-(4-methylethenylpyridyl)ethyl)thiopyrimidin, (sloučenina číslo 221)
Suspenze methyltrifenylfosfoniumbromidu (14,90 g, 41,7 mmol, 2,2 ekvivalentu) v 170 ml tetrahydrofuranu ochlazená na 0 až 5 °C reaguje po kapkách s n-butyllithiem v hexanu (1,6M,
26,1 ml, 417 mmol, 2,2 ekvivalentu) během 20 minut. Po dalším 35 minutovém míchání se přidá po kapkách do reakční směsi 4-acetyl-2-(2-hydroxy)ethylpyridin (3,13 g, 19,0 mmol, 1,0 ekvivalentu) rozpuštěný v 25 ml tetrahydrofuranu během 20 minut. Po 3,5 hodinách se směs vlije do 500 ml ledové vody a extrahuje se čtyřikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší nad bezvodým síranem sodným. Koncentrovaný filtrát se chromatografuje na 500 g silikagelu plněného a eluovaného ethylacetát-hexanem (1:1), aby se získalo 2,55 g (82 %) 4-(l-methylethenyl)-2-(l-hydroxy)ethylpyridin.
TCL (silikagel GF): Rf = 0,23 ethylacetát/hexan (1:1).
’Η-NMR (CDCIj, TMS): 6 8,47 (s, IH, J = 5,30 Hz), 7,33 (s, IH), 7,24 (dd, IH, J = 1,75, 5,21 Hz), 5,58 (s, IH), 5,28 (s, IH), 4,90 (q, IH, J = 6,53 Hz), 4,0 (brs, IH), 2,15 (s, 3H), 1,52 (d, 3H, J = 6,57 Hz).
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %: 163 (11), 162 (13), 148 (40), 120 (23).
4-(l-methylethenyl)-2-(l-hydroxy)ethylpyridin (775 mg, 4,75 mmol), methansulfonylchlorid (670 mg, 5,88 mmol, 1,24 ekvivalentu) a triethylamin (567 mg, 5,70 mmol, 1,2 ekvivalentu) daly po koncentraci za sníženého tlaku 4-(l-methylethenyí)-2-(l-methansulfonyloxy)ethylpyridin.
TCL (silikagel GF): Rf= 0,31 ethylacetát/hexan (1:1).
(l-methylethenyl)-2-(l-methansulfonyloxy)ethylpyridin (1,14 g, 4,75 mmol), NaH (399 mg, 9,98 mmol, 2,1 ekvivalentu, 60% v disperze v oleji) a mesylát 4-amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinu (1,22 g, 4,75 mmol, 1,0 ekvivalentu) daly 4-amino-6-chlor-2-(l-methylethenyl)-2pyridyl)ethyl)-thiopyrimidin, (801 mg, 55 %).
TCL (silikagel GF): Rf= 0,22 ethylacetát/hexan (1:1).
’Η-NMR (CDClj, TMS): 6 8,51 (d, IH, J = 5,28 Hz), 7,53 (s, IH), 7,19 (dd, IH, J= 1,80, 5,20 Hz), 6,10 (s, IH), 5,58 (s, IH), 5,30 - 5,09 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,77 (d, 3H, J = 7,19 Hz).
Teplota tání 133 až 135 °C.
UV (lambda max., ethanol): 231 (28,200), 250 (sh (19,900), 285 (9,270).
IR (ypsilon max., minerální olej): 1569, 1529, 2925, 1642, 1281, 2953, 1359, 1119, 1600, 1367, 2855,1467, 3284, 828, 3314, 3364,1378, 902, 1052, 986, 3217, 2982, 1263, 603, 911 cm'1.
Analýza: Vypočteno pro C14H15CIN4S: C 54,90, H 4,90, N 18,30. Nalezeno: C 54,61, H 5,11, N 17,99.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %: 306 (7), 291 (1), 273 (100), 211 (4), 178 (22),146(53).
-53CZ 293135 B6
Příklad 223
4—amino-6-chlor-2-(l-(4-(l-methylethyl-2-pyridyl)ethyl)thiopyrimidin, (sloučenina číslo 223)
Baňka vybavená oddělenými přívodním a odváděcím ventilem se naplní 4-(l-methylethyl-2-(lhydroxy)ethenylpyridinem (1,00 g, 6,13 mmol) v 50 ml 95% ethanolu, 100 mg 10% paladia na uhlíku a vystaví se při pokojové teplotě atmosféře vodíku z tlakové láhve. Po 1 hodině se reakční směs z filtruje chomáčkem celitu a chomáček celitu se promyje methylenchloridem. Filtrát se koncentruje ve vakuu a chromatografuje se na 100 g silikagelu, plněného a eluovaného ethylacetáthexanem (1:1), což dá 91% výtěžek 4-(l-methylethyl-2-(l-hydroxy)ethylpyridinu.
TCL (silikagel GF): Rf = 0,25 40% aceton/hexan (1:2).
'H-NMR (CDC13, TMS): δ 8,19 (d, IH, J = 5,15 Hz), 6,92 (s, IH), 6,84 (dd, IH, J= 1,51, 5,17 Hz), 4,65 (q, IH, J = 6,51 Hz), 4,22 (brs, IH), 2,69 (m, IH), 1,29 (d, 3H, J = 6,45 Hz), 1,04 (d, 6H, J = 6,91 Hz).
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %: 165 (9), 164 (14), 150 (100), 148 (45), 135 (20), 122 (21), 106(15).
Mesylace 4-(l-methylethyl-2-(l-hydroxy)ethylpyridinu (1,07 g, 6,48 mmol) methansulfonyl chloridem (887 mg, 7,78 mmol, 1,2 ekvivalentu) a triethylaminem (851 mg, 8,42 mmol, 1,3 ekvivalentu) daly 4-(l-methylethyl-2-(l-methansulfonyloxy)ethylpyridin.
TCL (silikagel GF): Rf = 0,34 40% ethylacetát/hexan (1:1).
Alkylace mesylátu 4-amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinu (1,66 g, 6,48 mmol) sNaH (544 mg, 13,61 mmol, 2,1 ekvivalentu, 60% v disperze v oleji) a 4-(l-methylethyl-2-(l-methansulfonyloxy)ethylpyridinem (1,57 g, 6,48 mmol, 1,0 ekvivalentu) daly 4-amino-6-chlor-2-(l-(4methylethyl-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin (1,02 g, 51 %).
TCL (silikagel GF): Rf = 0,23 aceton/dichlormethan (1:6).
Analýza: Vypočteno pro C14H17CIN4S: C 54,54, H 5,52, N 18,18. Nalezeno: C 54,06, H 5,62, N 17,77.
Mesylát.
’Η-NMR (CDC13, TMS): δ 8,83 (d, IH, J = 6,14 Hz), 7,90 (s, IH), 7,63 (d, IH, J = 6,16 Hz), 6,29 (s, IH), 5,33 (q, IH, J = 7,55 Hz), 3,19 (m, IH), 2,98 (s, 3H), 1,83 (d, 3H, J = 7,50 Hz), 1,41 (dd, 6H, J= 1,37,6,91 Hz).
Teplota tání 155 až 159 °C.
UV (lambda max., ethanol): 229 (21,300), 253 (11,600), 267 sh (8,250), 286 (6,530).
IR (ypsilon max., minerální olej): 2925, 1571, 2955, 2855, 1633, 112, 2870, 1217, 1041, 1528, 1376, 1465, 1117, 828, 3192, 3323, 3219, 1282, 3089, 3060, 1479, 3370, 986, 774, 2719 cm’1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %: 308 (8), 293 (2), 275 (100), 180 (34),
148 (67), 132 (55).
-54CZ 293135 B6
Příklad 224
4-amino-6-chIor-2-(l-(4-methyl-2-pyridyl)pentyl)thiopyrimidin, (sloučenina číslo 224)
Roztok n—butyllithia v hexanu (1,6M, 6,71 ml, 10,74 mmol, 1,3 ekvivalentu) v 60 ml etheru reaguje po kapkách při 0 až 5 °C s 4-methyl-2-pyridylkarboxaldehydem (1,0 g, 8,26 mmol, 1,0 ekvivalentu) v 40 ml etheru během 10 minut. Po 30 minutách se obsah vlije do 45 ml 3N HC1 obsahující 60 ml drceného ledu. Studená směs se ohřeje na pokojovou teplotu, míchá se 20 minut a učiní se zásaditou 15 ml 29% vodného hydroxidu amonného a extrahuje jednou ethylacetátem. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku. Chromatografie na 150 g silikagelu, plněného a eluovaného ethylacetát-hexanem (1:2) dala 364 mg (24 %) 2-(l-hydroxy)pentyl-4-methylpyridinu.
TCL (silikagel GF): Rf= 0,18 ethylacetát/hexan(l:2).
’Η-NMR (CDC13, TMS): δ 8,24 (d, IH, J = 5,05 Hz), 6,92 (s, 1H), 6,87 (d, IH, J = 4,93 Hz), 4,55 (m, IH), 4,01 (brs, IH), 2,23 (s, 3H), 1,75 - 1,45 (m, 2H), 1,34 - 1,12 (m, 4H), 0,76 (t, 3H, J = 7,19 Hz).
Roztok 2-(l-hydroxy)pentyM-methylpyridinu (364 mg, 2,03 mmol) v 10 ml dichlormethanu reaguje sthionyl chloridem (525 mg, 4,41 mmol, 1,1 ekvivalentu) a triethylaminem (226 mg, 2,23 mmol, 1,1 ekvivalentu). Po 1 hodině se reakční směs vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), extrahuje se dvakrát dichlormethanem a suší se nad bezvodým síranem sodným. Filtrát se koncentruje ve vakuu. To dá 2-(l-chlor)pentyl-4-methylpyridin.
TCL (silikagel GF): Rf= 0,78 aceton/dichlormethan (1:6).
,3C-NMR (CDC13, TMS): δ 8,25 (d, IH, J = 5,06 Hz), 7,10 (s, IH), 6,86 (d, IH, J = 5,15 Hz), 4,75 (t, IH, J= 7,11 Hz), 2,21 (s, 3H), 2,02 - 1,91 (m, 2H), 1,43 - 1,09 (m, 4H), 0,73 (t, 3H, J = 6,73 Hz).
Alkylace mesylátu 4-amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinu (514 mg, 2,0 mmol) sNaH (176 mg, 2,2 mmol, 2,2 ekvivalentu, 60% v disperze voleji) a 2-(l-chlor)pentyl-4-methylpyridinem (394 mg, 2,0 mmol, 1,0 ekvivalentu) daly 4-amino-6-chlor-2-(l-(4-methyI-2-pyridyl)pentyl)thio-pyrimidin (400 mg, 62 %).
TCL (silikagel GF): Rf= 0,25 aceton/dichlormethan (1:6).
'H-NMR (CDC13, TMS): δ 8,35 (d, IH, J= 5,00 Hz), 7,20 (s, IH), 6,90 (d, IH, J =4,54 Hz), 6,02 (s, IH), 5,12 (brs, 2H), 4,88 (t, IH, J = 7,20), 2,27 (s, 3H), 2,13 - 1,92 (m, 2H), 1,39 - 1,12 (m, 4H), 0,81 (t, 3H, J = 6,90 Hz).
Teplota tání 139,5 až 141 °C.
UV (lambda max., ethanol): 230 (22,600), 254 (12,600), 267 sh (8,830), 287 (7,040).
IR (ypsilon max., minerální olej): 1573, 2928, 2961, 1281, 1659, 1534, 1123, 3243, 2854, 1605, 1466, 990,1367,1271, 1362, 1264, 3314, 2872, 829,1296, 1453,1381, 824, 1097, 3231 cm’1.
Analýza: KF H2O 0,20 %.
Analýza: Vypočteno pro C15H19CIN4S: C 55,80, H 5,93, N 17,37. Nalezeno: C 55,25, H 5,83, N 17,62.
-55CZ 293135 B6
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %: 322 (11), 289 (38), 279 (25). 266 (24), 233 (54), 162(100).
Příklad 225
4-amino-5-brom-6-chlor-2-(l-(4-methylethyl)-2-pyridyl)ethyI)thio-pyrimidin, (sloučenina číslo 225)
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-(l-(4-methylethyl)-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidinu (404 mg,
1,0 mmol) se rozpustí v 10 ml methanolu ochlazenému na 0 až 5 °C a reaguje po kapkách s bromem (160 mg, 1,0 mmol, 1,0 ekvivalentu) během 1 minuty. Po 10 minutách se reakční směs vlije do 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml vody a extrahuje se jednou ethylacetátem. Organický extrakt se suší nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Chromatografie na 75 g silikagelu plněného a eluovaného aceton/dichlormethanem (1:8) dala 308 mg (80 %) 4-amino-5-brom-6-chlor-2-(l-(4-methylethyl)-2-pyridyl)ethyl)thiopyrimidin, (sloučenina číslo 225). Krystalizace se dosáhne s použitím směsi rozpouštědel dichlormethan-hexan.
TCL (silikagel GF): Rf = 0,33 50% aceton/dichlormethan 'H-NMR (CDCIj, TMS): 6 8,35 (d, IH, J = 5,04 Hz), 7,19 (s, IH), 6,90 (dd, IH, J= 1,70, 5,15 Hz), 5,54 (brs, 2H), 4,91 (q, IH, J = 7,12 Hz), 2,85 - 2,69 (m, IH), 1,65 (d, 3H, J = 7,17 Hz), 1,14 (d, 6H, J = 6,91 Hz).
Teplota tání 124 až 125 °C.
UV (lambda max., ethanol): 230 (19,600), 261 (15,100), 297 (8,440).
IR (ypsilon max., minerální olej): 1525, 2927, 1518, 2958, 1634, 1332, 2855, 1462, 3478, 2870, 1267, 838,3132, 993, 1600, 3287, 758,3178, 1245, 1248, 3062, 1480, 1443, 1364 cm-1.
Analýza: Vypočteno pro Ci4Hl6BrClN4S: C 43,41, H 4,13, N 14,47. Nalezeno: C 43,43, H 4,31, N 14,15.
Hmotnostní spektrum: [M/Z] (relativní intenzita %: 388(15), 387 (3), 386 (11), 206 (3), 180 (47), 148 (78), 132 (47).
Příklad 226
Mesylt 4-amino-6-chlor-2-(l-(4-methyl-2-pyridyl)cyklopropyl)thio-pyrimidin, (sloučenina číslo 226)
Grignardova reakce 4-methyl-2-pyridylkarboxaldehydu (1,21 g, 10,0 mmol) a cyklopropylmagnezium bromidu (24 ml, 15,0 mmol, 1,5 ekvivalentu, 1,6 ml/mmol) dala 1,42 g (87 %) 2-( 1 -hydroxy-1 -cyklopropylmethy l)-4-methy lpyridinu.
TCL (silikagel GF): Rf= 0,21 aceton/dichlormethan (1:6).
‘H-NMR (CDC13, TMS): δ 8,47 (d, IH, J = 5,08 Hz), 7,30 (s, IH), 7,12 (d, IH, J = 5,14 Hz), 4,70 (brs, IH), 4,16 (d, IH, J = 7,92 Hz), 2,47 (s, 3H), 1,26 - 1,12 (m, IH), 0,74 - 0,57 (m, 4H).
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %): 163 (34), 162 (51), 146 (51), 135(70),
122(100), 107 (57), 92 (98).
-56CZ 293135 B6
K roztoku 2-(l-hydroxy-l-cyklopropylmethyl)-4-methylpyridinu (1,42 g, 8,71 mmol) v 40 ml chloroformu se při pokojové teplotě přidá thionyl chlorid (1,35 g, 11,32 mmol, 1,3 ekvivalentu). Po 1,5 hodině se reakční směs vlije do 150 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se dvakrát dichlormethanem. Spojené organické extrakty se suší nad bezvodým síranem sodným. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a chromatografuje se s použitím 160 g silikagelu plněného a eluovaného ethylacetát - hexanem (1:6), aby se získalo 894 mg (56%)
2-(l-chlor-l-cyklopropylmethyl)-4-methylpyridinu,
TCL (silikagel GF): Rf = 0,19 ethylacetát/hexan (1:6).
'H-NMR (CDCIj, TMS): δ 8,21 (d, IH, J = 5,03 Hz), 7,08 (s, IH), 6,83 (d, IH, J = 4,13 Hz), 4,10 (d, IH, J = 9,48 Hz), 2,16 (s, 3H), 1,52- 1,39 (m, IH), 0,68-0,55 (m, IH), 0,51-0,25 (m, 3H).
Alkylace mesylátu 4-amino-6-chlor-2-thiopyrimidinu (1,27 g, 4,94 mmol) sNaH (435 mg, 10,87 mmol, 2,2 ekvivalentu, 60% v disperze voleji) a 2-(l-chlor-l-cyklopropylmethyl)-4methylpyridinem (894 mg, 4,94 mmol, 1,0 ekvivalent) dala 4-amino-6-chlor-2-(l-(4-methyl2-pyridyl)-l-cyklopropylmethyl)thio-pyrimidin (762 mg, 50 %). Reakce s jedním ekvivalentem kyseliny methansulfonové v etheru dala analyticky čistou titulní sloučeninu jako bílá krystalická látka.
TCL (silikagel GF): (Volná báze) Rf= 0,31 aceton/methylenchlorid (1:4).
‘H-NMR (CDC13, TMS): δ 8,51 (d, IH, J = 6,08 Hz), 7,75 (s, IH), 7,31 (d, IH, J = 5,89 Hz), 5,90 (s, IH), 4,22 (d, IH, J = 10,75 Hz), 2,72 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,08 - 0,91 (m, IH), 0,76 - 0,60 (m, 2H), 0,60 - 0,42 (m, 2H).
Teplota tání 192 až 193 °C.
UV (lambda max., ethanol): 229 (22,500), 254 (12,400), 268 sh (8,460), 287 (6,840).
IR (ypsilon max., minerální olej): 2924, 1576, 1217, 1228, 1527, 1035, 2954, 1377, 2854, 827, 1242,2869, 1653, 1638,3187, 1160, 1169, 1116, 1256,3348, 3323,1182, 1461, 1466, 773 cm“1.
Analýza: Vypočteno pro C15H19CIN4O3S: C 44,78, H 4,73, N 13,93. Nalezeno: C 44,58, H 4,85, N 13,86.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %): 306 (7), 273 (13), 178 (17), 164 (19), 146(100), 131 (40).
Příklad 227
4-amino-6-chlor-2-(l-(4-(4-morfolinyl)methyl-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin, (sloučenina číslo 227)
Suspenze hydrochloridu 4—pikolyl chloridu (10,0 g, 60,98 mmol) v 100 ml dichlormethanu naráz reaguje při pokojové teplotě s morfolinem (26,52 g, 304,9 mmol, 5,0 ekvivalentu). Po 50 hodinovém míchání se reakční směs vlije do 250 ml vody, extrahuje se šestkrát ethylacetátem, třikrát ethylacetátem-methanolem (9:1). Spojené organické extrakty se suší nad bezvodým síranem sodným. Koncentrovaný filtrát se chromatografuje s 350 g silikagelu plněného a eluovaného aceton-dichlormethanem (1:2), aby se získalo 9,17 g (84 %) 4-methyl(4-morfolinyl)pyridinu jako žlutá pevná látka.
-57CZ 293135 B6
TCL (silikagel GF): Rf= 0,28 aceton-dichlormethanem (1:2).
'H-NMR (CDClj, TMS): δ 8,59 (d, 2H, J = 6,04 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 6,01 Hz). 3,77 (t, 4H, J = 4,55 Hz), 3,55 (s, 2H), 2,50 (t, 4H, J = 4,66 Hz).
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %: 178 (77), 147 (38), 134 (16). 119 (80), 100(100).
Způsobem podobným popsanému při přípravě 4-kyano-2-hydroxymethylpyridinu 4-(4morfolinyl)methylpyridin (9,15 g, 51,40 mmol) (NH4)S2Og (23,44 g, 102,81 mmol. 2,0 ekvivalentu), 92 ml methanolu, 46 ml vody a koncentrovaná kyselina sírová (11,59 g, 108,2 mmol, 2,3 ekvivalentu) daly 2,29 g (21 %) 2-hydroxymethyl-4-(4-morfolinyl)methylpyridinu.
TCL (silikagel GF): Rf= 0,25 aceton/dichlormethan (2:1).
'H-NMR (CDClj, TMS): δ 8,45 (d, IH, J = 5,05 Hz), 7,27 (s, IH), 7,18 (d, IH, J = 4,90 Hz), 4,73 (s, 2H), 4,12 (brs, IH), 3,70 (t, 4H, J = 4,76 Hz), 3,48 (s, 2H), 2,43 (t, 4H, J = 4,63 Hz).
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %: 208 (55), 177 (28), 149 (52). 123 (100), 100(100), 86 (51).
Způsobem podobným popsanému při přípravě 4-kyano-2-pyridinkarboxaldehydu 2-hydroxymethyl—4-(4-morfolinyl)methylpyridin (2,29 g, 11,01 mmol) dal 1,03 (45 %) 4-(4-morfolinyl)-
2-pyridinkarboxaldehydu.
TCL (silikagel GF): Rf= 0,42 aceton/dichlormethan (1:4).
‘H-NMR (CDClj, TMS): δ 9,89 (s, IH), 8,54 (d, IH, J = 4,87 Hz), 7,76 (s, IH), 7,36 (d, IH, J = 4,86 Hz), 3,53 (t, 4H, J = 4,54 Hz), 3,39 (s, 2H), 2,27 (t, 4H, J = 4,65 Hz).
Grignardova reakce 4-(4-morfolinyl)-2-pyridylkarboxaldehydu (1,03 g, 5,00 mmol) smethylmagnezium bromidem (2,50 ml, 7,50 mmol, 1,5 ekvivalentu, 3,0M v etheru) dala 1,05 g (94 %)
2-(l-hydroxyethyl)-4-(4-morfolinyl)methylpyridinu.
TCL (silikagel GF): Rf = 0,37 aceton/dichlormethan (2:1).
'H-NMR (CDClj, TMS): δ 8,52 (d, IH, J = 5,04 Hz), 7,34 (s, IH), 7,27 (d, IH, J = 5,04 Hz), 4,95 (q, IH, J = 6,54 Hz), 3,79 (t, 4H, J = 4,50 Hz), 3,58 (s, 2H), 2,52 (q, 4H, J = 4,62 Hz), 1,57 (d, 3H, J = 6,50 Hz).
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %): 22 (100), 207 (11), 191 (30), 177 (13), 163(10), 149 (76), 147 (64), 137 (74), 121 (53), 100 (92).
Reakce 2-(l-hydroxyethyl)-4-(4-morfolinyl)methyl pyridinu (1,05 g, 4,73 mmol) sthionyl chloridem (732 mg, 6,15 mmol, 1,3 ekvivalentu) dala 1,08 g (96 %) 2-(l-chlorethyl)-4-(4morfolinyl)methyl pyridinu.
TCL (silikagel GF): Rf = 0,39 aceton/dichlormethan (2:1).
'H-NMR (CDClj, TMS): δ 8,46 (d, IH, J = 4,90 Hz), 7,42 (s, IH), 7,19 (d, IH, J = 5,08 Hz), 5,09 (q, IH, J = 6,86 Hz), 3,69 (t, 4H, J = 4,54 Hz), 3,47 (s, 2H), 2,42 (t, 4H, J = 4,4 Hz), 1,84 (d, 3H, J = 6,88 Hz).
Alkylace mesylátu 4-amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinu (1,16 g, 4,50 mmol) sNaH (396 mg, 9,90 mmol, 2,2 ekvivalentu, 60% disperze v oleji) a 2-(l-chlorethyl)-4-(4-morfolinyl)methyl
-58CZ 293135 B6 pyridinem (1,08 g, 4,50 mmol, 1,0 ekvivalent) dala 4-amino-6-chlor-2-(l-(4-morfolinyl)methyl-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin (900 mg, 68 %).
TCL (silikagel GF): Rf= 0,33 aceton/dichlormethan (1:2).
'H-NMR (CDC13, TMS): δ 8,31 (d, IH, J = 4,90 Hz), 7,26 (s, IH), 6,97 (d, IH, J = 4,96 Hz), 5,92 (s, IH), 5,él (brs, 2H), 4,92 (q, IH, J = 7,13 Hz), 3,53 (t, 4H, J = 4,49 Hz), 3,30 (s, 2H), 2,25 (t, 4H, J = 4,60 Hz), 1,58 (d, 3H, J = 7,20 Hz).
Teplota tání 146 až 147,5 °C.
UV (lambda max., ethanol): 230 (22,400), 250 (12,200), 270 sh (8,290), 287 (7,010).
IR (ypsilon max., minerální olej): 2924, 1566, 1559, 1533, 1109, 2957, 1374, 2855, 2865, 1639, 825, 865, 1464, 1454, 1255, 1604, 1291, 1117, 1272,3400, 858, 1045, 604, 3301, 3155 cm1.
Analýza: Vypočteno pro C16H20CIN5OS: C 52,60, H 5,48, N 19,18. Nalezeno: C 52,74, H 5,68, N 19,00.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %:) 365 (0,1), 332 (9), 280 (100), 247 (9), —(20).
Příklad 228
4-amino-6-chlor-2-(l-(4-dimethylaminomethyl-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin, (sloučenina číslo 228)
Způsobem podobným popsanému při přípravě 4-(4-morfolinyl)methylpyridinu hydrochlorid 4-pikolylchloridu (6,00 g, 36,6 mmol) a diethylamin (10,68 g, 146 mmol, 4,0 ekvivalenty) daly 5,28 g (88 %) 4-(N,N-diethylaminomethyl)pyridin.
TCL (silikagel GF): Rf= 0,32 aceton/dichlormethan (1:2).
'H-NMR (CDCb, TMS): δ 8,44 (d, 2H, J = 4,48 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 5,89 Hz), 3,48 (s, 2H), 2,45 (q, 4H, J = 7,14 Hz), 0,960 (t, 6H, J = 7,13 Hz).
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %): 164 (12), 149 (100), 92 (87).
Reakce 4-(N,N-diethylaminomethyl)pyridinu (2,0 g, 12,20 mmol) s (NH4)S2O8 (5,56 g, 24,4 mmol, 2,0 ekvivalentu), 22 ml methanolu, 11 ml vody a koncentrovanou kyselinou sírovou (2,76 g, 28,18 mmol, 2,31 ekvivalentu), jak je popsaná při přípravě sloučeniny číslo 214 DALA 697 mg (29 %) 4-(N,N-diethylaminomethyl)-2-hydroxymethylpyridinu.
TCL (silikagel GF): Rf = 0,28 aceton/dichlormethan (2:1).
'H-NMR (CDCb, TMS): δ 8,34 (d, IH, J = 5,05 Hz), 7,15 (s, IH), 7,10 (d, IH, J = 5,13 Hz),
4,63 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,41 (q, 4H, J = 7,12 Hz), 0,924 (t, 6H, J = 7,16 Hz).
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %): 194 (10), 179 (100), 122 (15), 86 (30).
Oxidace 4-(N,N-dimethylaminomethyl)-2-hydroxymethylpyridinu (695 mg, 3,58 mmol) SeO2 (220 mg, 1,98 mmol, 0,554 ekvivalentu), jak je popsaná při přípravě sloučeniny číslo 214 dala 395 mg (57 %) 4-(N,N-diethylaminomethyl)-2-pyridinkarboxaldehydu.
TCL (silikagel GF): Rf = 0,27 aceton/dichlormethan (2:1).
-59CZ 293135 B6 'H-NMR (CDClj, TMS): δ 10,02 (s, 1H), 8,64 (d, 1H, J = 4,88 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 5,04 Hz), 3,58 (s, 2H), 2,47 (q, 4H, J = 7,18 Hz), 0,976 (t, 6H, J = 7,16 Hz).
Hmotnostní spektrum: [M/Z] (relativní intenzita %): 192 (9), 177 (100), 149 (9), 134 (8), 120 (31), 86 (32).
Grignardova reakce 4-(N,N-diethylaminomethyl)-2-pyridinkarboxaldehydu (840 mg,
4,37 mmol) s methylmagnezium bromidem (2,19 ml, 6,56 mmol, 1,5 ekvivalentu, 3,0M v etheru) dala 668 mg (73 %) 4-(N,N-diethylaminomethyl)-2-(l-hydroxy)ethylpyridin.
TCL (silikagel GF): Rf= 0,36 aceton/dichlormethan (2:1).
'H-NMR (CDClj, TMS): δ 8,43 (d, 1H, J = 5,04 Hz), 7,30 (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 5,03 Hz), 4,88 (q, 1H, J = 6,56 Hz), 4,52 (brs, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,52 (q, 4H, J = 7,11 Hz), 1,50 (d, 3H, J = 6,54 Hz), 1,04 (t, 6H, J = 7,08 Hz).
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %): 208 (23), 198 (100), 177 (0,8), 149 (3), 136(9), 121 (53), 86 (50).
Reakce 4-(N,N-diethylaminomethyl)-2-(l-hydroxy)ethylpyridinu (668 mg, 3,21 mmol) s thionyl chloridem (497 mg, 4,17 mmol, 1,3 ekvivalentu) dala 687 mg (95 %) 2-(l-chlor)ethyl4-(N,N-d iethy lam inomethyl)pyridinu.
TCL (silikagel GF): Rf= 0,42 aceton/dichlormethan (1:4).
'H-NMR (CDClj, TMS): δ 8,45 (d, 1H, J = 4,97 Hz), 7,44 (s, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 5,01 Hz), 5,11 (q, 1H, 6,81), 3,55 (s, 2H), 2,50 (q, 4H, 7,15 Hz), 1,85 (d, 3H, J = 6,84 Hz), 1,02 (t, 6H, J = 7,12 Hz).
Alkylace mesylátu 4-amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinu (781 mg, 3,04 mmol) sNaH (268 mg, 6,69 mmol, 2,20 ekvivalentu, 60% v disperze v oleji) a 2-(l-chlor)ethyl-4-(N,N-diethylaminomethyl)pyridinem (687 mg, 3,04 mmol, 1,0 ekvivalent) dala 4-amino-6-chlor-2-(l-(4-dimethylaminomethyl-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin.
TCL (silikagel GF): Rf= 0,26 aceton/dichlormethan (1:2).
'H-NMR (CDClj, TMS): δ 8,26 (d, 1H, J = 5,04 Hz), 7,26 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,17 (brs, 2H), 4,88 (q, 1H, J = 7,15 Hz), 3,34 (s, 2H), 2,30 (q, 4H, J = 7,12 Hz), 1,55 (d, 3H, J = 7,19 Hz), 0,816 (t, 6H, J = 7,15 Hz).
Teplota tání 92 až 94 °C.
UV (lambda max., ethanol): 230 (22,900), 253 (12,600), 286 (7,190).
IR (ypsilon max., minerální olej): 2925, 1570, 2955, 1561, 1278, 1529, 2855, 1117, 2871, 1366, 1658, 1462, 3144, 1604, 1453,3297, 989, 1259, 1378, 825, 3228, 3058, 2826, 1099, 3013 cm’1.
Analýza: Vypočteno pro Ci6H22C1N5S: C 54,70, H 6,27, N 19,94. Nalezeno: C 54,52, H 6,35, N 19,76.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %): 351 (0,2), 336 (47), 318 (5), 280 (100), 246 (12), 190(33), 175 (24), 119(82), 86 (76).
-60CZ 293135 B6
Příklad 229
4-amino-6-chlor-2-(l-(2-naftalenyl)ethyl)thio-pyrimidin, (sloučenina číslo 229)
Alkylace mesylátu 4-amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinu (1,49 g, 5,81 mmol) sNaH (490 mg, 12,20 mmol, 2,1 ekvivalentu, 60% v disperze v oleji) a mesylátu odvozeného z komerčně dostupného a-methyl-2-naftalenmethanolu (1,45 g, 5,81 mmol, 1,0 ekvivalentu) dala 4-amino-6chlor-2-(l-(2-naftalenyl)ethyl)thio-pyrimidin (363 mg, 20 %).
TCL (silikagel GF): Rf = 0,27 ethylacetát/hexan (1:3).
'H-NMR (CDC13, TMS): δ 7,82 (s, 1H), 7,71 (m, 3H), 7,48 (dd, 1H, J = 1,81, 8,53 Hz), 7,36 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,09 (q, 1H, J = 7,14 Hz), 5,04 (brs, 2H), 1,74 (d, 3H, J = 7,10 Hz).
Teplota tání 55 až 58 °C.
UV (lambda max., ethanol): 225 (200), 256 (18,300), 277(11,500), 286 (11,400).
IR (ypsilon max., minerální olej): 1564, 1531, 2925, 2954, 1367, 1359, 1285, 2856, 1631, 1612, 820, 2867, 1118, 1457,3311, 1241,748,3180,3390, 3209, 1508, 3462,3054,3016, 857 cm“1.
Analýza: Vypočteno pro Ci6Hi4C1N3S: C 60,95, H 4,44, N 13,33. Nalezeno: C 60,66, H 4,49, N 13,06.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %): 315 (13), 282 (20), 171 (2), 155 (100), 128 (10), 115(6).
Příklad 230
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-izochinolyl)ethyl)thio-pyrimidin, (sloučenina číslo 230)
Izochinolin-3-karbonitril (1,76 g, 11,4 mmol) se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu v 100 ml dvojhrdlé baňce s kulatým dnem sušené v sušárně pod dusíkem. Roztok se ochladí na 0 °C, zředí se 5 ml diethyletheru a reaguje s methylmagnezium bromidem v etheru (5,7 ml, 17,1 mmol). Reakční směs se zahřívá na reflux 1 hodinu. Směs se ochladí na 0 °C. Reakce se ukončí 15 ml 6M chlorovodíkové kyseliny. Reakční směs se zahřívá na 50 °C 1 hodinu, ochladí se a vlije se do 75 ml 2N hydroxidu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Organické extrakty se spojí a suší se nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu na surovou oranžovou pevnou látku. Surový materiál se chromatografuje na 60 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 20% aceton/hexanem s odebíráním 22 ml frakcí. Frakce 7-11 se spojí a koncentrují se, což dá
3-acetyl-izochinolin (1,7 g, 87 %).
'H-NMR (CDC13, TMS): δ 2,83 (s, 3), 7,70 - 7,78 (m, 2), 7,97 - 8,06 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 9,28 (s, l)ppm.
I3C-NMR (CDC13): δ 26,6, 120,2, 127,6, 128,6, 129,4, 130,1, 131,0, 135,5, 124,7, 151,9, 200,3 ppm.
TCL (silikagel—60, F-254): Rf = 0,37,20% aceton/hexan.
Teplota tání 90 až 91 °C.
IR (ypsilon max., minerální olej): 2925, 1689, 1418, 1386, 1220, 944, 764 cm-1.
-61 CZ 293135 B6
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): 171 (88).
Analýza: Vypočteno pro CuHgNO: C 77,17, H 5,30, N 8,18. Nalezeno: C 76,98, H 5,41, N 8,29.
3-acetyl-izochinolin (1,53 g, 8,9 mmol) se rozpustí v 42 ml methanolu v 100 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem při 0 °C. Roztok reaguje po dávkách s borohydridem sodným (288 mg, 10,3 mmol) (exotermně) a reakční směs se míchá při 0 °C 30 minut. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se dělí mezi nasycený roztok IN hydroxid sodný (1 x 100 ml) a dichlormethan (3 x 25 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu na bledě žlutou pevnou látku. Surový materiál se chromatografuje na 60 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 40% aceton/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 26-45 se spojí a koncentrují se, což dá 3-(l-hydroxyethyl)-izochinolin (1,23 g, 80 %), ’Η-NMR (CDC13, TMS): δ 1,61 (d, J = 6,5 Hz, 3), 3,91 (bs, 1), 5,07 (q, J = 6,5, 12,9 Hz, 1), 7,54 - 7,60 (m, 1), 7,65 - 7,71 (m, 2), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1), 7,95 (d, J = 8 Hz, 1), 9,20 (s, 1) ppm.
’3C-NMR (CDCI3): δ 24,2, 69,6, 115,6, 126,6, 127,0, 127,6, 127,9, 130,6, 136,5, 151,6, 156,9 ppm.
TCL (silikagel-60, F-254): Rf = 0,46, 50% aceton/hexan.
Teplota tání 105 až 106 °C.
IR (ypsilon max., minerální olej): 3215,2925, 1631, 1363, 1130,1098, 959, 761 cm'1.
Hmotnostní spektrum: Vypočteno pro ChHuNO+H: 174,0619. Nalezeno: 174,0923.
3-hydroxyethyl-izochinolin (1,53 g, 8,9 mmol) se rozpustí v 20 ml dichlormethanu v 100 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladí na 0 °C, reaguje po kapkách sthionyl chloridem (0,835 ml, 11,4 mmol) a míchá se při 0 °C 3 hodiny a pak 1 hodinu při pokojové teplotě. Směs se znovu ochladí na 0 °C a reakce se ukončí 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 25 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrují ve vakuu na bledě jantarový olej. Surový materiál se chromatografuje na 60 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 40% aceton/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 17-26 se spojí a koncentrují se, což dá 3-(l-chlorethyl)-izochinolin (1,39 g, 95 %) jako žlutý olej.
’Η-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,99 (d, J = 6,8 Hz, 3), 5,33 (q, J = 6,8,13 Hz, 1), 7,58 - 7,63 (m, 1), 7,67 - 7,72 (m, 1), 7,78 (s, 1), 7,82 (d, J = 8 Hz, 1), 7,97 (d, J = 8 Hz, 1), 9,24 (s, 1) ppm.
’3C-NMR (CDCI3): δ 24,9, 59,1, 117,2, 126,7, 127,4, 17,5, 127,9, 130,6, 136,1, 152,3, 154,0 ppm.
TCL (silikagel-60, F-254): Rf = 0,40, 20% aceton/hexan.
IR (ypsilon max., minerální olej): 2979, 1629, 1584, 1493, 1045, 947, 887, 752 cm'1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [191] (90), [156] (100).
Analýza: Vypočteno pro CnH10ClN: C 68,94, H 5,26, N 7,13. Nalezeno: C 68,69, H 5,39, N7,21.
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinu (1,79 g, 6,94 mmol) se rozpustí v 12 ml suchého dimethylformamidu v 50 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reaguje
-62CZ 293135 B6 s 60% hydridem sodným (605 mg, 15,1 mmol) (exotermně) a směs se míchá 1 hodinu. Přidá se 3-(l-chlorethyl)izochinolin (1,33 g, 6,94 mmol) v 2 x 3 ml suchého dimethylformamidu a reakční směs se míchá při pokojové teplotě 6 hodin. Reakční směs se vlije do 300 ml vody a extrahuje se ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické látky se promyjí zpět 4 x 50 ml 50% nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu na žlutý olej. Surový materiál se chromatografuje na 75 g silikagelu (síto 230-400) selucí 40% aceton/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 26-39 se spojí a koncentrují se, což dá 4-amino-6-chlor-2-[l-(3-izochinolyl)ethylthio]-pyrimidin (1,26 g, 57 %) jako bílá pevná látka.
'H-NMR (d6DMSO): δ 1,1,78 (d, J = 7 Hz, 3), 5,19 (q, J = 5,14 Hz, 1), 6,18 (s, 1), 7,38 (bs, 1),
7,63 - 7,69 (m, 1), 7,94 (d, J = 8 Hz, 1), 7,95 (s, 1), 8,10 (d, J = 8 Hz, 1), 9,31 (s, 1) ppm.
,3C-NMR (d6DMSO): 6 21,2,45,0, 98,5, 117,6, 126,40, 127,1, 127,2, 127,4, 130,7, 135,5, 152,2, 154,2, 157,3, 164,1, 170,2 ppm.
TCL (silikagel—60, F-254): Rf = 0,50, 50% aceton/hexan.
Teplota tání 179 až 180 °C.
Ultrafialové (lambda max., ethanol): 220 (73,300), 237 (31,500), 252 (16,500), 282 (9640), 325 (3,100),312(3,000).
IR (ypsilon max., minerální olej): 3306, 2925, 1642, 1572, 1533, 1465, 1266, 1288, 1121 cm1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [316](18), [283](680).
Analýza: Vypočteno pro C15H13CIN4S: C 56,87, H 4,14, N 17,68. Nalezeno: C 56,93, H 4,33, N 17,25.
Příklad 231
4-amino-5-brom-6-chIor-2-(l-(3-izochinoIyl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 231)
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-izochinolyl)ethyl)thiopyrimidin (475 mg, 1,5 mmol) se suspenduje v 15 ml methanolu při 0 °C v 50 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Suspenze reaguje pomalu po kapkách s bromem (0,085 ml, 1,65 mmol) a reakční směs se míchá při 0 °C 20 minut. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se dělí mezi nasycený roztok 1 x 50 ml dichlormethanu a 1 x 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak 1 x 50 ml nasyceného roztoku thiosíranu sodného. Organická vrstva se suší nad uhličitanem draselným a koncentruje se ve vakuu na bílou pěnu.
Krystalizace z 1:9 diethylether/hexanu dá 513 mg (86 %) 4—amino-5-brom-6-chlor-2-(l-(3izochinolyl)ethyl)thiopyrimidinu jako bílá pevná látka.
'H-NMR (CDCÍ3, TMS): δ 1,87 (d, J = 7 Hz, 3), 5,23 (q, J = 7, 14 Hz, 1), 7,39 (bs, 1), 7,71 - 7,77 (m, 1), 7,86 - 7,89 (m, 1), 8,03 (d, J = 8 Hz, 1), 8,06 (s, 1), 8,18 (d, J = 8 Hz, 1), 8,21 (bs, 1), 9,40 (s, l)ppm.
13C-NMR (CDCI3): δ 21,2, 45,7, 95,4, 117,9, 126,6, 127,4, 127,4, 127,6, 130,9, 135,7, 152,5,
154,1 157,0, 161,5, 168,0 ppm.
TCL (silikagel—60, F-254): Rf = 0,42,40% aceton/hexan.
-63CZ 293135 B6
Teplota tání 173 až 174 °C.
Ultrafialové (lambda max., ethanol), nm(epsilon): 207(35,100), 220(71,100), 261 (18,600), 298(10,400), 325 (3,300).
IR (ypsilon max., minerální olej): 3472, 3291, 2925, 1640, 1538, 1464, 1334, 1273, 757 cm.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [3943(8).
Analýza: Vypočteno pro Ci5Hi2BrClN4S: C 45,53, H 3,06, N 14,16. Nalezeno: C 45,65, H 3,38, N 13,87.
Příklad 232
4-amino-6-chlor-2-(l-(l-izochinolyl)ethyl)thiopyrimidin, (sloučenina číslo 232)
Methylmagneziumbromid v etheru (8,1 ml, 24,3 mmol) se rozpustí v 16 ml tetrahydrofuranu v 100 ml dvojhrdlé baňce s kulatým dnem sušené v sušárně pod dusíkem. Roztok se ochladí na 0 °C, zředí se 8 ml diethyletheru a reaguje s 1-izochinolin karbonitrilem (3,0 g, 19,5 mmol). Reakční směs se zahřívá na reflux 1 hodinu, ochladí se na 0 °C a reakce se ukončí 20 ml 6M chlorovodíkové kyseliny. Reakční směs se zahřívá na 50 °C 2 hodiny, ochladí se a vlije se do 75 ml 2N hydroxidu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 80 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrují ve vakuu na surový jantarový olej. Surový materiál se chromatografuje na 150 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 10% aceton/hexanem s odebíráním 22 ml frakcí. Frakce 16-26 se spojí a koncentrují se, což dá 1-acetyl-izochinolin (2,1 g, 62 %), ’Η-NMR (CDClj, TMS): δ 2,87 (s, 3), 7,64 - 7,73 (m, 2), 7,80 (d, J = 5,5 Hz, 1), 7,83 - 7,88 (m, 1), 8,58, (d, J = 5,5 Hz, 1), 8,94 - 8,98 (m, 1) ppm.
13C-NMR (CDCh): δ 28,6, 124,6, 125,7, 126,9, 127,0, 129,1, 130,3, 137,0, 141,0, 152,8, 202,7 ppm.
TCL (silikagel—60, F-254): Rf = 0,45, 20% aceton/hexan.
IR (ypsilon max., minerální olej): 3054, 1694, 1582,1358, 1239, 1133, 940, 833, 750 cm.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [171](88).
Analýza: Vypočteno pro C11H9NO: C 77,17, H 5,30, N 8,18. Nalezeno: C 77,09, H 5,33, N 8,10.
1-acetyl-izochinolin (2,0 g, 11,7 mmol) se rozpustí v 50 ml methanolu v 100 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem při 0 °C. Roztok reaguje po dávkách s borohydridem sodným (495 mg,
13,1 mmol) a reakční směs se míchá při 0 °C 1 hodinu. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se dělí mezi IN hydroxid sodný (1 x 50 ml) a dichlormethan (4 x 25 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu na bledý olej. Surový materiál se chromatografuje na 100 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 15% aceton/hexanem s odebíráním 22 ml frakcí. Frakce 23-37 se spojí a koncentrují se, což dá l-(l-hydroxyethyl)izochinolin (1,99 g, 98 %).
’Η-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,62 (d, J = 6,5 Hz, 3), 5,29 (bs, 1), 5,59 (q, J = 6,5 Hz, 13 Hz, 1), 7,58 - 7,73 (m, 3), 7,85 (d, J = 8 Hz, 1), 8,04 (d, J = 8 Hz, 1), 8,44 (d, J = 5,7 Hz, 1) ppm.
-64CZ 293135 B6 13C-NMR (CDCls): δ 25,4, 66,0, 120,5, '124,2, 124,6, 127,3, 127,5, 130,2, 136,5, 140,4, 169,2 ppm.
Teplota tání 60 až 62 °C.
IR (ypsilon max., minerální olej): 3179, 2925, 1592, 1444, 1367, 1077, 751 cm-1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [173](24), [158](100).
Analýza: Vypočteno pro CnHnNO: C 76,28, H 6,40, N 8,09. Nalezeno: C 76,15, H 6,38, N 8,00.
l-(l-hydroxyethylizochinolin (1,9 g, 11 mmol) se rozpustí v 30 ml dichlormethanu v 100 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladí na 0 °C a reaguje po kapkách sthionyl chloridem (1,2 ml, 16,4 mmol) a míchá se při 0 °C 2 hodiny a pak 1 hodinu při pokojové teplotě. Směs se znovu ochladí na 0 °C a reakce se ukončí 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 25 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrují ve vakuu na hnědý olej. Surový materiál se chromatografuje na 100 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 15% aceton/hexanem s odebíráním 22 ml frakcí. Frakce 17-26 se spojí a koncentrují se, což dá l-(l-chlorethyl)-izochinolin (1,99 g, 94 %).
'H-NMR (CDCI3, TMS): δ 2,10 (d, J = 6,7 Hz, 3), 5,93 (q, J = 6,7, 13 Hz, 1), 7,61 - 7,72 (m, 3), 7,84 (m, 1), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1) ppm.
13C-NMR (CDCI3): δ 22,8, 54,3, 121,4, 124,5, 125,8, 127,6, 130,1,136,7,141,6,158,1 ppm.
TCL (silikagel—60, F—254): Rf = 0,63, 50% aceton/hexan.
IR (ypsilon max., kapalina): 3054, 1624,1584, 1563, 1376, 1224, 828, 747, 620 cm“'.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [191](2), [156](100).
Analýza: Vypočteno pro CnH^ClN: C 68,94, H 5,26, N 7,13. Nalezeno: C 68,65, H 5,32, N7,21.
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-thiopyrimidinu (1,29 g, 54 mmol) se rozpustí v 8 ml suchého dimethylformamidu v 50 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reaguje s 60% hydridem sodným (400 mg, 10 mmol) (exotermně) a směs se míchá 45 minut. Přidá se l-(l-chlorethyl)izochinolin (958 mg, 5 mmol) v 2 x 2 ml suchého dimethylformamidu a reakční směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se vlije do 200 ml vody a extrahuje se ethylacetátem (4 x 50 ml). Spojené organické látky se promyjí zpět 4 x 50 ml 50% nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu na žlutý olej. Surový materiál se chromatografuje na 100 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 25% aceton/hexanem s odebíráním 22 ml frakcí. Frakce 27-39 se spojí a koncentrují se, což dá bledě žlutou pěnu. Krystalizace z diethylethéru dá 4-amino-6-chlor-2-[l-(l-izochinoly!)ethylthio]pyrimidin (847 mg, 54 %, sloučenina číslo 232) jako bělavá pevná látka.
'H-NMR (d6DMSO): δ 1,79 (d, J = 7 Hz, 1), 5,97 (q, J = 7,14 Hz, 1), 6,19 (s, 1), 7,39 (bs, 2),
7,64 - 7,76 (m, 3), 7,94 (d, J = 8 Hz, 1), 8,28 (d, J = 8 Hz, 1), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1) ppm.
13C-NMR (d6DMSO): δ 21,6, 40,7, 98,8, 120,2, 124,3, 124,8, 127,5, 127,8, 130,3, 135,9, 141,5,
157,5,159,99,164,3,170,1 ppm.
Teplota tání 179 až 180 °C.
-65CZ 293135 B6
Ultrafialové (lambda max., ethanol, nm(epsilon)): 202 (25,400), (27,100), 219(70,300), 236(23,800), 250(13,600), 277(10,400), 286(11,100), 295(8,430), 311(4,950), 323(5,240).
IR (ypsilon max., minerální olej): 3295, 3193, 2925, 1655, 1571, 1531, 1368, 1276, 1117, 825 cm’1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [316](14).
Analýza: Vypočteno pro Ci5H13C1N4S: C 56,87, H 4,14, N 17,68. Nalezeno: C 56,74, H 4,22, N 17,59.
Příklad 233
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-(5,6,7,8-tetrahydroizochinolyl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 233),
3-methyl-5,6,7,8-tetrahydroizochinol-N-oxid (4,3 g, 2,3 mmol) se rozpustí v 10 ml anhydridu kyseliny octové a přidá se po kapkách k 40 ml anhydridu kyseliny octové v 100 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Když přidání skončí (20 minut), černá reakční směs se míchá 1 hodinu při 140 °C a těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (síto 230-400) s elucí 5,5% methanol/dichlormethan s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 35-66 se spojí a koncentrují se, což dá 1,37 g (32 %) 3-hydroxymethyl-5,6,7,8tetrahydroizochinolinu.
’Η-NMR (CDCh, TMS): δ 1,80 (m, 4), 2,73 (m, 4), 3,48 (bs, 1), 4,67 (s, 2), 6,95 (s, 1), 8,22 (s 1) ppm.
TCL (silikagel-60, F-254): Rf = 0,16, 33% aceton/chloroform.
13C-NMR (CDCIj): δ 22,4, 22,6,26,0, 28,8, 64,0, 120,6, 131,8,147,1, 149,0, 155,6 ppm.
IR (ypsilon max., minerální olej): 3228,2925, 1608, 1437,1069 cm'1.
Hmotnostní spektrum: Vypočteno pro C10H13NO+H: 164,1075. Nalezeno: 164,1074.
Analýza: Vypočteno pro C10H13NO: C 73,59, H 8,03, N 8,58. Nalezeno: C 73,53, H 8,14, N 8,52.
3-hydroxymethyl-5,6,7,8-tetrahydroizochinolin (1,73 g, 10,6 mmol) se rozpustí v 30 ml dioxanu v 100 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reaguje s oxidem seleničitým (647 mg, 5,8 mmol) a směs se zahřívá na 80 až 85 °C 1,5 hodiny. Směs se ochladí na pokojovou teplotu, zředí se dichlormethanem a zfiltruje se celitem. Filtrační koláč se promyje dichlormethanem. Filtrát se koncentruje ve vakuu na jantarový olej. Surový materiál se chromatografuje na 25 g vrstvě silikagelu eluovaného 20% aceton-hexanem s odebíráním 50 ml frakcí. Frakce 1-3 se spojí a koncentrují se, což dá 1,20 g (70%) 5,6,7,8-tetrahydroizochinolin-3-karbaldehydu.
‘H-NMR (CDCh, TMS): δ 1,86 (m, 4), 2,83 (m, 4), 7,67 (s, 1), 8,46 (s, 1), 10,02 (s, 1) ppm.
TCL (silikagel—60, F-254): Rf = 0,46,40% aceton/hexan.
13C-NMR (CDCI3): δ 22,01, 22,2, 26,7, 28,8,122,2, 138,6, 147,3,150,3, 150,9,193,6 ppm.
Teplota tání 35 až 36 °C.
-66CZ 293135 B6
IR (ypsilon max., minerální olej): 2925, 1709, 1592, 1434, 1217, 1128, 931, 748 cm’1.
Analýza: Vypočteno pro C10Hi,NO: C 74,51, H 6,88, N 8,69. Nalezeno: C 74,60, H 7,03, N 8,66.
5,6,7,8-tetrahydroizochinolin-3-karbaldehyd (1,2 g, 7,44 mmol) se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu při 0 °C v 100 ml dvojhrdlé baňce s kulatým dnem sušené v sušárně pod dusíkem. Roztok reaguje s methyl magnézium bromidem v diethyletheru (3,7 ml, 11,2 mmol) následovaného 10 ml diethylethéru. Reakční směs se zahřeje na pokojovou teplotu a pak na reflux po 1 hodinu. Směs se ochladí a reakce se ukončí 20 ml 10% chlorovodíkové kyseliny a pH se upraví na 9 2N hydroxidem sodným. Vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (4 x 25 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným. Spojené organické látky se koncentrují ve vakuu, což dá 3-(l-hydroxymethyl)-5,6,7,8-tetrahydroizochinolin (1,30 g, 99 %).
'H-NMR (CDClj, TMS): δ 1,47 (d, J = 6,5 Hz, 3), 1,81 (m, 4), 2,72 (m, 4), 4,15 (bs, 1), 4,81 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,95 (s, 1), 8,22 (s, 1) ppm.
I3C-NMR (CDCIj): δ 22,4, 24,3,26,0, 28,9, 68,5, 119,7, 131,7, 147,2, 59,6 ppm.
TCL (silikagel—60, F-254): Rf = 0,12, 10% aceton/chloroform.
Teplota tání 44 až 95 °C.
IR (ypsilon max., minerální olej): 3341,3098,2925, 1604, 1434, 1142, 1108, 1077 cm’1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [177](2), [162](100).
Analýza: Vypočteno pro CnHi5NO: C 74,54, H 8,53, N 7,90. Nalezeno: C 74,41, H 8,83, N 7,84.
3-(l-hydroxymethyl)-5,6,7,8-tetrahydroizochinolin (360 mg, 2,0 mmol) se rozpustí v 4 ml dichlormethanu v 25 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladí na 0 °C a reaguje po kapkách s thionyl chloridem (0,218 ml, 3,0 mmol) a míchá se při 0 °C 2 hodiny a pak 1,5 hodiny při pokojové teplotě. Směs se znovu ochladí na 0 °C a reakce se ukončí 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (4 x 10 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrují ve vakuu na jantarový olej. Surový materiál se chromatografuje na 30 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 20% aceton/hexanem s odebíráním 5 ml frakcí. Frakce 11-16 se spojí a koncentrují se, což dá 3-(l-chlorethyl)-5,6,7,8-tetrahydroizochinolin (339 mg, 87 %).
'H-NMR (CDC13, TMS): δ 1,81 (m, 4), 1,86 (d, J = 7 Hz, 3), 2,75 (m, 4), 5,08 (q, J = 7,14 Hz, 1), 7,14 (s, 1), 8,26 (s, 1) ppm.
,3C-NMR (CDC13): δ 22,3, 22,5, 24,9, 26,1, 28,8, 59,1, 121,2, 132,6, 147,2, 149,7, 157,4 ppm.
TCL (silikagel—60, F-254): Rf = 0,42,20% aceton/hexan.
IR (ypsilon max., kapalina): 2932,1599, 1436, 1398, 1238, 1050, 601 cm’1.
Hmotnostní spektrum: Vypočteno pro CnH^ClN: 196,0893. Nalezeno: 196,0896.
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-merkapto-pyrimidinu (482 mg, 1,9 mmol) se rozpustí v 4 ml suchého dimethylformamidu v 25 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reaguje s 60% hydridem sodným (150 mg, 3,74 mmol) (exotermně) a směs se míchá 40 minut. Přidá se 3-(l-chlorethyl)-5,6,7,8-tetrahydroizochinolin (325 mg, 1,7 mmol) v 2 x 1 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchá při pokojové teplotě 3 hodiny. Reakční směs se vlije do
-67CZ 293135 B6
100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem (4 x 25 ml). Spojené organické látky se promyjí zpět 4 x 50 ml 50% nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu na žlutý olej. Surový materiál se chromatografuje na 25 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 40% aceton/hexanem s odebíráním 5 ml frakcí. Frakce 15-21 se 5 spojí a koncentrují se, což dá bělavou pěnu. Krystalizace z diethyletheru dá 4-amino-6-chlor-2[1-(3-(5,6,7,8-tetrahydroizochinolyl)ethyl)thiopyrimidin (261 mg, 48 %) jako bílá pevná látka.
'H-NMR (d6DMSO): δ 1,51 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,59 (m, 4), 2,54 (m, 4), 4,80 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,05 (s, 1), 7,04 (s, 1), 7,21 (bs, 2), 8,08 (s, 1) ppm.
,3C-NMR (d6DMSO): δ 21,4, 21,8, 22,1, 25,3, 28,0, 44,7, 98,6, 121,9, 131,3, 146,2, 149,6,
157,4, 164,3,170,4 ppm.
TCL (silikagel—60, F-254): Rf= 0,55, 50% aceton/hexan.
Teplota tání 155 až 156 °C.
Ultrafialové (lambda max., ethanol, nm(epsilon)): 229(25,100), 253(12,600), 275(8,050), 286(7,260).
IR (ypsilon max., minerální olej): 3303, 3156, 2925, 1641, 1571, 1535, 1462, 1368, 1283, 1124 cm'1.
Analýza: Vypočteno pro Ci5Hi7C1N4S: C 56,15, H 5,34, N 17,46. Nalezeno: C 55,94, H 5,49, 25 N 17,35.
Příklad 234
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-(5,6,7,8-tetrahydroizochinolyl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 234).
Titulní sloučenina se připraví podle postupu příkladu 233, avšak alkylace 3-(l-chlorethyl)-
5.6.7.8- tetrahydroizochinolinu se provede s mesylátem 4-amino-6-trifluormethyl-2-merkapto35 pyrimidinu, teplota tání 160 až 161 °C.
Příklad 235
4-amino-6-chlor-2-(l-(l-(5,6,7,8-tetrahydroizochinolyl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 235),
5.6.7.8- tetrahydroizochinolin (13,3 g, 100 mmol) se rozpustí v 35 ml ledové kyseliny octové v200ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem. Roztok se zahřeje na 95 až 100 °C a reaguje po kapkách s peroxidem vodíku (28 ml). Reakční směs se míchá při 95 až 100 °C 6 hodin, reaguje po dávkách s paraformaldehydem, dokud se nedosáhne negativní reakce s jodoškrobovým testem, C a těkavé látky se odstraní ve vakuu. Zbytek se azeotropuje s 2 x 100 ml toluenu a surový materiál se chromatografuje na 500 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 4 1 6% methanol/dichlormethanu a pak s 1 1 10% methanol/dichlormethanu s odebíráním 50 ml frakcí. Frakce 50 39-82 se spojí a koncentrují se, což dá 5,6,7,8-tetrahydroizochinolin-N-oxid (12,8 g, 86 %).
'H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,77 - 1,97 (m, 4), 2,70 (m, 4), 6,98 (m, 2) ppm.
13C-NMR (CDCIj): δ 21,4, 21,8, 27,6, 28,3, 125,7, 135,7, 135,9, 137,4,138,2 ppm.
-68CZ 293135 B6
TCL (silikagel—60, F-254): Rf = 0,39, 10% methanol/dichlormethan.
Teplota tání 94 až 98 °C.
IR (ypsilon max., kapalina): 2926, 1485, 1450, 1260, 1141, 740 cm“1.
Hmotnostní spektrum: Vypočteno pro C9H11NO: 150,0919. Nalezeno: 150,0918.
5.6.7.8- tetrahydroizochinolin-N-oxid (12,7 g, 85 mmol) se rozpustí v 250 ml dichlormethanu v 500 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reaguje s trimethyloxonium tetrafluorborátem (12,6 g, 85 mmol) a reakční směs se míchá 1 hodinu při pokojové teplotě. Těkavé látky se odstraní ve vakuu na bledý olejovitý zbytek. Zbytek se rozpustí v 225 ml methanolu. Roztok se ohřeje na reflux. Rychle se přidá po kapkách persíran amonný (8 g, 34 mmol) v 34 ml vody a směs se míchá 30 minut. Pak reaguje s druhou dávkou persíranu amonného (8 g, 34 mmol) v 34 ml vody. Reakční směs se míchá při refluxu další hodinu, ochladí se a většina methanolu se odstraní ve vakuu. Zbytek se vlije do 100 ml ledu obsahujícího 100 ml 10% chlorovodíkové kyseliny. Směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml) a pH se upraví na 9 45% uhličitanem draselným. Haloorganické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu na hnědou pevnou látku. Surový materiál se chromatografuje na 350 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 3 l 20% aceton/chloroform + 0,6% koncentrovaného hydroxidu amonného s odebíráním 50 ml frakcí. Frakce 19-27 se spojí a koncentrují se ve vakuu, což dá l-hydroxymethyl-5,6,7,8-tetrahydroizochinolin (4,3 g, 31 %).
'H-NMR (CDCh): δ 1,83 (m, 4), 2,50 (m, 2), 2,76 (m, 2), 4,60 (s, 1), 4,95 (bs, 1), 6,94 (d, J = 5 Hz, 1), 8,24 (d, J = 5 Hz, 1) ppm.
13C-NMR (CDCIj): δ 21,8, 22,1, 23,0, 28,9, 60,9, 122,9, 128,7, 148,8, 146,3, 155,6 ppm.
TCL (silikagel-60, F-254): Rf = 0,50, 33% aceton/chloroform + 0,6% hydroxid amonný.
Teplota tání 81 až 82 °C.
IR (ypsilon max., minerální olej): 3225, 2925, 1595, 1459, 1426, 1397, 1074, 839 cm’1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [163](93).
Analýza: Vypočteno pro C10H13NO: C 73,59, H 8,03, N 8,58. Nalezeno: C 73,77, H 7,89, N 8,69. l-hydroxymethyl-5,6,7,8-tetrahydroizochinolin (4,14 g, 25,4 mmol) se rozpustí v 75 ml dioxanu v 200 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reaguje s oxidem seleničitým (1,56 g, 14,0 mmol) a reakční směs se zahřívá na 80 až 85 °C 2,5 hodiny. Směs se ochladí na pokojovou teplotu, zředí se 125 ml dichlormethanu a zfíltruje se celitem. Filtrační koláč se dobře promyje čerstvým dichlormethanem. Filtrát se koncentruje ve vakuu na jantarový olej. Surový materiál se chromatografuje na 200 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 1:5:4 aceton/chloroform/hexanem s odebíráním 50 ml frakcí. Frakce 11-18 se spojí a koncentrují se, což dá 3,69 g (90 %)
5.6.7.8- tetrahydroizochinolin-l-karbaldehydu.
'H-NMR (CDCI3, TMS): δ 1,81 (m, 4), 2,84 (m, 2), 3,19 (m, 2), 7,18 (d, J = 4,7 Hz, 1), 8,49 (d, J = 4,7 Hz, 1), 10,18 (s, 1) ppm.
13C-NMR (CDCI3): δ 21,5,22,3,25,3,29,5, 127,6,135,9,146,4,148,4,129,6,195,8 ppm.
TCL (silikagel-60, F-254): Rf = 0,62, 50% aceton/hexan.
IR (ypsilon max., minerální olej): 2928, 1710, 1581, 1464, 846 cm“'.
-69CZ 293135 B6
Hmotnostní spektrum: Vypočteno pro CioHnNO: 162,0919. Nalezeno: 162,0921.
Methylmagneziumbromid v diethyletheru (9,3 ml, 28 mmol) se rozpustí při 0 °C v 10 ml tetrahydrofuranu v 100 ml dvojhrdlé baňce s kulatým dnem sušené v sušárně pod dusíkem. Roztok reaguje s 5,6,7,8-tetrahydroizochinolin-l-karbaldehydem (3,61 g, 22,4 mmol) a potom s 10 ml diethyletheru. Reakční směs se zahřeje na pokojovou teplotu a pak na reflux po 1 hodinu. Směs se ochladí, reakce se ukončí 20 ml 10% chlorovodíkové kyseliny a pH se upraví na 9 2N hydroxidem sodným. Vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (4 x 50 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrují ve vakuu, což dá l-(l-hydroxyethyl)-5,6,7,8-tetrahydroizochinolin (3,47 g, 87 %).
’Η-NMR (CDC13, TMS): δ 1,38 (d, J = 6,5 Hz, 3), 1,73 - 1,97 (m, 4), 2,52 - 2,80 (m, 4), 4,92 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,92 (bs, 1), 6,91 (d, J = 5 Hz, 1), 8,21 (d, J = 5 Hz, 1) ppm.
13C-NMR (CDC13): δ 22,0, 22,6, 24,5, 29,3, 65,4, 123,3,128,5,144,4,147,0, 160,6 ppm.
TCL (silikagel-60, F—254): Rf = 0,54, 50% aceton/hexan.
Teplota tání 60 až 61 °C.
IR (ypsilon max., minerální olej): 3053, 2923,1590, 1457, 1401,1118, 838 cm-1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [177](26), [162]( 100).
Analýza: Vypočteno pro ChHi5NO: C 74,54, H 8,53, N 7,90. Nalezeno: C 74,45, H 8,42, N 7,83.
l-(l-hydroxymethyl)-5,6,7,8-tetrahydroizochinolin (1,77 g, 10 mmol) se rozpustí v 30 ml, dichlormethanu v 100 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladí na 0 °C a reaguje po kapkách s thionyl chloridem (1,1 ml, 15 mmol) v 5 ml dichlormethanu a míchá se při 0 °C 2 hodiny a pak 1 hodinu při pokojové teplotě. Směs se znovu ochladí na 0 °C a reakce se ukončí 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 25 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrují ve vakuu na žlutý olej. Surový materiál se chromatografuje na 50 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 10% aceton/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 10-24 se spojí a koncentrují se, což dá l-(l-chlorethyl)-5,6,7,8-tetrahydroizochinolin (1,96 g, 100 %).
‘H-NMR (CDCI3, TMS): 5 1,68 - 1,94 (m, 7), 2,68 - 3,01 (m, 4), 5,32 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,93 (d, J = 5 Hz, 1(, 8,31 (d, J = 5 Hz, 1) ppm.
13C-NMR (CDCI3): δ 21,8, 22,6, 22,8,24,6, 29,4, 54,3,124,1, 130,4, 145,7, 147,2, 157,1 ppm.
TCL (silikagel-60, F-254): Rf = 0,65, 20% aceton/hexan.
IR (ypsilon max., kapalina): 2932, 1586, 1435, 1042, 844, 654 cm’1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [160]( 100).
Analýza: Vypočteno pro C11H14CIN: C 67,52, H 7,21, N 7,16. Nalezeno: C 67,12, H7,16, N 8,99.
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-merkaptopyrimidinu (1,29 g, 5 mmol) se rozpustí v 8 ml suchého dimethylformamidu v 50 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reaguje
-70CZ 293135 B6 s 60% hydridem sodným (400 mg, 10 mmol) (exotermně) a směs se míchá 1 hodinu. Přidá se l-(l-chlorethyl)-5,6,7,8-tetrahydroizochinolin (978 mg, 5 mmol) v 2 x 2 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se vlije do 300 ml vody a extrahuje se ethylacetátem (4 x 50 ml). Spojené organické látky se promyjí zpět 4 x 50 ml 50% nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu na žlutou pěnu. Surový materiál se chromatografuje na 100 g silikagelu (síto 230—400) s elucí 30% aceton/hexanem s odebíráním 22 ml frakcí. Frakce 18-24 se spojí a koncentrují se, což dá bílou pěnu. Krystalizace z diethyletheru dá 4-amino-6-chlor-2-[l-(l(5,6,7,8-tetrahydroizochinolyl)ethyl)thiopyrimidin (261 mg, 48 %) jako bílá pevná látka.
’Η-NMR (d6DMSO): δ 1,67- 1,85 (m, 7), 2,73 - 2,97 (m, 4), 5,24 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,22 (s, 1), 7,01 (d, J = 5 Hz, 1), 7,36 (bs, 1), 8,24 (d, J = 5 Hz, 1) ppm.
,3C-NMR (d6DMSO): δ 21,4, 21,5, 21,6, 22,5, 24,5, 41,2, 98,9, 123,3, 129,6, 145,5, 146,6, 157,6, 158,6, 164,5, 171,0 ppm.
TCL (silikagel—60, F-254): Rf = 0,46, 50% aceton/hexan.
Teplota tání 186 až 187 °C.
Ultrafialové (lambda max., ethanol, nm(epsilon)): 229 (23,600), 257 (11,900), 265 (10.800), 273 (9,690), 285 (7,840).
IR (ypsilon max., minerální olej): 3280, 3138, 2931, 1661, 1573, 1532, 1366, 1275, 1113, 829 cm’1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [320](l 8), [283](20), [160](l 00).
Analýza: Vypočteno pro C|5H17CIN4S: C 56,15, H 5,34, N 17,46. Nalezeno: C 55,30, H 5,65, N 17,09.
Příklad 236
4-amino-5-brom-6-chlor-2-(l-(4-methylethyl)-2-pyridyl)ethyl)thiopyrimidin, (sloučenina číslo 225)
4-amino-6-chlor-pyrimidin-2-yl)thio-l-( 1-(5,6,7,8-tetrahydroizochinolyl) ethan (400 mg, 1,25 mmol) se suspenduje v 6 ml methanolu v 25ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem při 0 °C. Suspenze reaguje pomalu po kapkách s bromem (0,074 ml, 1,44 mmol) a reakční směs se míchá při 0 °C 20 minut. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se dělí mezi nasycený roztok 4 x 25 ml dichlormethanu a 1 x 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší nad uhličitanem draselným a koncentruje se ve vakuu na bledě žlutou pěnu. Surový materiál se chromatografuje na 25 g silikagelu (síto 230400) s elucí 30% aceton/hexanem s odebíráním 5 ml frakcí. Frakce 17-24 se spojí a koncentrují se, což dá 379 mg bledé pěny. Krystalizace z hexanu dala 325 mg (65 %) 4-amino-5-brom-6chlor-2-(l-{l-(5,6,7,8-tetrahydroizochinolyl)ethyl)thiopyrimidinu jako bělavá pevná látka.
’Η-NMR (d6DMSO): δ 1,72 - 1,91 (m, 7), 2,69 - 2,77 (m, 3), 3,04 - 3,14 (m, 1), 5,55 (q, J = 6,5 Hz, 1), 5,96 (bs, 2), 6,87 (d, J = Hz,l), 8,27 (d, J = 5 Hz, 1) ppm.
13C-NMR (d6DMSO): δ 20,8, 21,8, 22,8, 24,8, 29,5, 42,0, 96,4, 128,0, 129,9, 145,6, 146,7, 158,0, 158,8, 160,8, 169,5 ppm.
TCL (siIikagel-60, F-254): Rf = 0,53, 50% aceton/hexan.
-71 CZ 293135 B6
Teplota tání 175-176 °C.
Ultrafialové (lambda max., ethanol): 230 (20,700), 265 (15,600), 297 (9,290).
IR (ypsilon max., minerální olej): 3482, 3283, 2922, 1632, 1537, 1520, 1459, 1339, 1274, 845 cm’1.
Hmotnostní spektrum: [M/Z] (relativní intenzita): [398](13).
Analýza: Vypočteno pro Ci5H16BrClN4S: C 45,07, H 4,03, N 14,02. Nalezeno: C 45,03, H 4,10, N 19,94.
Příklad 237
4-amino-6-chlor-2-(l-(7-chlorfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 237),
2-chlor-3-pyridinol (60 g, 0,46 mol) se rozpustí v 100 ml vody obsahující uhličitan draselný (220 g, 1,6 mol) v 21 jednohrdlé baňce s kulatým dnem. Roztok reaguje s jodem (141 g, 0,56 mol) a reakční směs se míchá 4 hodiny při pokojové teplotě. Přebytek jodu se neutralizuje nasyceným roztokem thiosíranu sodného a pH se upraví na 2 12N chlorovodíkovou kyselinou. Směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 250 ml). Spojené organické látky se suší nad síranem hořečnatým a pak se koncentruje ve vakuu na žlutou pevnou látku. Surová pevná látka se rekrystaluje z 150 ml ethylacetátu a 700 ml heptanu, což dá 69 mg (58 %) 2-chlor-3-hydroxy6-jodpyridinu. Mateřský louh se koncentruje na žlutou pevnou látku, která se rekrystaluje z 60 ml ethylacetátu a 370 ml heptanu, což dá 15,5 g (13 %).
'H-NMR (d6DMSO): δ 6,90 (d, J = 8 Hz, 1), 7,43 (d, J = 8 Hz, 1), 10,87 (bs, 1) ppm.
13C-NMR (d6DMSO): δ 100,7, 126,5, 134,5, 137,6, 150,2 ppm.
Teplota tání 142 až 143 °C.
IR (ypsilon max., minerální olej): 3056,2925,1554,1457,1398,1289,1226, 1086 cm'1.
Hmotnostní spektrum [M/Z] (relativní intenzita): [255](80).
Analýza: Vypočteno pro C5H3C1INS: C 23,41, H 1,18, N 5,48. Nalezeno: C 23,44, H 1,22, N 5,39.
500 ml trojhrdlá baňka s kulatým dnem sušená plamenem se pod dusíkem naplní 100 ml tetrahydrofuranu a n-butyllithiem (82 ml, 132 mmol). Roztok se ochladí na -78 °C a reaguje po kapkách s 2-chlor-3-hydroxy-6-jod-pyridinem (15,3 g, 60 mmol) v 100 ml suchého tetrahydrofuranu a míchá se 1 hodinu při -78 °C. Směs reaguje po kapkách s acetaldehydem (7,4 ml, 132 mmol) a míchá se 1 hodinu při -78 °C, pak se nechá přejít na -40 °C. Reakce se ukončí 100 ml vody. Vrstvy se oddělí a pH vodné vrstvy se upraví na 3,5 10% chlorovodíkovou kyselinou. Směs se extrahuje ethylacetátem (4 x 50 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu na surovou bílou pevnou látku. Surový materiál se adsorbuje na 25 g silikagelu a tato vrstva se chromatografuje na 500 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 50% ethylacetát/hexanem s odebíráním 50 ml frakcí. Frakce 58-92 se spojí a koncentrují se, což dá 2-chlor-3-hydroxy-6-(l-hydroxyethyl)-pyrimidin (4,75 g, 46 %).
-72CZ 293135 B6 ’Η-NMR (d6DMSO): δ 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3), 4,40 (m, 1), 5,10 (d, J = 4,5 Hz, 1), 7,12 (s, 2), 10,27 (s, 1) ppm.
13C-NMR (d6DMSO): δ 24,0, 68,4, 119,6, 124,6, 136,2, 147,9, 156,0 ppm.
TCL (silikagel—60, F—254): Rf = 0,26, 50% ethylacetát/hexan.
Teplota tání 89 až 92 (rozklad) °C.
IR (ypsilon max., minerální olej): 3334, 2925, 2569, 1558, 1090, 840, 761 cm-1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [173](12).
2-chlor-3-hydroxy-6-(l-hydroxyethyl)-pyrimidin (4,5 g, 23,6 mmol) se suspenduje v 70 ml vody v 200ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem. Roztok reaguje s potupně s uhličitanem draselným (6,5 g, 47,2 mmol) a jodem (12,0 g, 47,2 mmol) a reakční směs se míchá 4 hodiny při pokojové teplotě. Přebytek jodu se neutralizuje nasyceným roztokem thiosíranu sodného a pH se upraví na 3 10% chlorovodíkovou kyselinou. Pevná látka se sebere, promyje se vodou a převede se do ethylacetátu. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a pak se koncentruje ve vakuu na žlutou pevnou látku. Pevná látka se promyje chloroformem a suší se, což dá 4,4 g (62 %) 2-chlor-3-hydroxy-6-jod-(l-hydroxyethyl)-pyridinu.
‘H-NMR (d6DMSO): δ 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3), 4,38 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 5,22 (bs, 1), 7,59 (s, IH), 10,2 (bs, 1) ppm.
13C-NMR (d6DMSO): δ 24,0, 68,1, 100,1, 129,6, 136,3, 148,1, 157,7 ppm.
TCL (silikagel—60, F-254): Rf = 0,24, 50% aceton/hexan.
Teplota tání 114 až 116 °C.
IR (ypsilon max., minerální olej): 3078, 2926, 1669, 1537, 1458, 1377, 1256, 1075, 874 cm“1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [299](16).
Analýza: Vypočteno pro C7H7CHNS: C 28,07, H 2,48, N 4,68. Nalezeno: C 27,96, H 2,28, N 4,55.
2-chlor-3-hydroxy-6-jod-(l-hydroxyethyl)-pyridin (6,2 g, 20,7 mmol) se rozpustí v 60 ml chloroformu v 250mI jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se zředí 60 ml triethylaminu a reaguje s trimethylsilyl acetylenem (3,2 ml, 22,8 mmol) a pak s bis(trifenylfosfin) palladium dichloridem (435 mg, 0,62 mmol) a jodidem měďným (59 mg, 0,31 mmol). Reakční směs se míchá 4 hodiny při pokojové teplotě. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se zředí 50 ml vody. pH směsi se upraví na 2,5 5% chlorovodíkovou kyselinou. Směs se extrahuje ethylacetátem (4 x 50 ml). Spojené organické látky se suší nad síranem hořečnatým a koncentrují se ve vakuu na jantarový olej. Surový materiál se chromatografuje na 150 g silikagelu (síto 230-400) selucí 30%ethylacetát/hexan sodebíráním 22ml frakcí. Frakce 21-44 se spojí a koncentrují se ve vakuu, což dá 2-chlor-3-hydroxy-6-(l-hydroxyethyl)trimethylsilylethynylpyridin (3,82 g, 67 %).
'H-NMR (CDClj, TMS): δ 0,20 (s, 9), 1,39 (d, J = 6,5 Hz, 3), 2,77 (bs, 1), 4,71 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,07 (bs, 1), 7,16 (s, 1), ppm.
13C-NMR (CDCI3): δ 2, 23,8, 68,8, 96,2, 107,0, 119,6, 121,3, 137,1, 147,6, 154,8 ppm.
-73CZ 293135 B6
TCL (silikagel—60, F-254): Rf = 0,49, 50% ethylacetát/hexan.
Teplota tání 97 až 98 °C.
IR (ypsilon max., minerální olej): 33155, 2924, 2162, 1598, 1461, 1323, 1253, 1198, 1081, 959 cm-1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [269]( 14).
Analýza: Vypočteno pro CuHieClNCLSi: C 53,32, H 5,99, N 5,18 a nalezeno 0,18 % vody. Nalezeno: C 52,85, H 5,99, N 5,02.
2-chlor-3-hydroxy-6-(l-hydroxyethyl)-trimethylsilylethynylpyridin (3,82 g, 14,2 mmol) se rozpustí v 125 ml tetrahydrofuranu v 200 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladí na 0 °C a reaguje s trifluoracetátem rtuťnatým (8,2 g, 19,1 mmol) a míchá se 20 minut při 0 °C. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě 1 hodinu, zředí se 75 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se míchá intenzivně 1 hodinu. pH směsi se upraví na 8 2N hydroxidem sodným a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje 4 x 50 ml 10% methanol/dichlormethanem. Spojené organické látky se suší nad síranem hořečnatým a koncentrují se ve vakuu na žlutou pěnu. Krystalizace z ethéru dala 5,69 g surového meziproduktu chloridu rtuťnatého. Surová pevná látka se rozpustí v 77 ml ethanolu pod dusíkem při 50 °C. Roztok reaguje s triethylsilanem (4,9 ml, 30,6 mmol) a reakční směs se míchá při pokojové teplotě 30 minut. Reakční směs se zfiltruje celitem a filtrační koláč se dobře promyje 1:1 methanol/dichlormethanem. Filtrát se koncentruje ve vakuu na žlutý olej, který se dělí mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (1 x 75 ml) a dichlormethan (4 x 25 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují ve vakuu na žlutý olej. Surový materiál se chromatografuje na 125 g silikagelu (síto 230—400) s elucí 25% ethylacetát/hexanem s odebíráním 22 ml frakcí. Frakce 18-33 se spojí a koncentrují se, což dá 1,93 g (50%) 7-chIor-5-(l-hydroxyethyl)-2-trimethylsilyl-furo[2,3-c]pyridin.
‘H-NMR (CDCIj, TMS): δ 0,40 (s, 9), 1,53 (d, J= 6,5 Hz, 3), 3,45 (bs, 1), 4,97 (q, J= 6,5, 13 Hz, 1), 6,98 (s, 1), 7,46 (s, 1(, 7,46 (s, 1) ppm.
13C-NMR (CDCI3): δ-1,6, 24,5, 59,5, 110,8, 115,8, 132,6, 137,3, 149,8, 156,6,170,1 ppm.
TCL (silikagel-60, F-254): Rf = 0,29, 50% ethylacetát/hexan.
IR (ypsilon max., minerální olej): 3319, 2924, 1607, 1566, 1255,1296, 1143, 1078, 901 cm“1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [269](3).
Příprava 7-chlor-5-(l-hydroxyethyl)-furo[2,3-c]pyridinu
Způsob A:
Roztok 7-chlor-5-(l-hydroxyethyl)trimethylsilylfuro[2,3c]pyridinu (2,16 g, 8 mmol) v 32 ml 1:1 triethylamin/ethanolu reagoval sjodidem měďným (76 mg, 0,4 mmol). Reakční směs se míchala 2 hodiny při 75 °C. Směs se zředila 32 ml methanolu a reagovala s 16 ml 2N hydroxidu sodného. Směs se míchala 25 minut při 75 °C, ochladila se a těkavé látky se odstranily ve vakuu. Zbytek se rozpustil v 50 ml methanolu, reagoval s DARCO a refluxoval se 20 minut. Směs se zfiltrovala celitem a filtrační koláč se dobře promyl methanolem. Filtrát se koncentroval ve vakuu. Surový materiál se chromatografoval na 150 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 35% ethylacetát/hexanem, což dalo 7-chlor-5-(l-hydroxyethyl)furo[2,3c]pyridin (1,33 g, 82 %).
-74CZ 293135 B6
Způsob B:
7-chlor-5-(l-hydroxyethyl)-2-trimethylsilylfuro[2,3-c]pyridin (809 mg, 3,0 mmol) se rozpustil v 18 ml absolutního ethanolu v 100 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem. Roztok reagoval s(6ml, 12 mmol) 2N hydroxidu sodného. Reakční směs se míchala 45 minut při pokojové teplotě. Většina ethanolu se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se dělí mezi nasycený roztok chloridu sodného (1 x 25 ml) a dichlormethan (4 x 25 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují ve vakuu, což dá 542 mg (92 %) 7-chIor-5-(l-hydroxyethyl)-furo[2,3-c]pyridinu.
’Η-NMR (CDCi3, TMS): δ 1,54 (d, J = 6,5 Hz, 3), 3,55 (bs, 1), 4,97 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,84 (d, J = 2 Hz, 1), 7,53 (s, 1), 7,81 (d, J = 2 Hz, 1) ppm.
13C-NMR (CDC13): δ 24,4, 69,5, 107,2, 111,3, 132,8, 136,8, 146,8, 149,2, 157,3 ppm.
TCL (silikagel—60, F-254): Rf = 0,35, 50% ethylacetát/hexan.
Teplota tání 71 až 73 °C.
IR (ypsilon max., minerální olej): 3205,2925, 1611, 1572, 1445, 1342, 1122, 1034, 985 cm1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [ 197](3).
Analýza: Vypočteno pro C9H8C1NO2: C 54,70, H 4,08, N 7,09. Nalezeno: C 54,46, H 4,01, N 7,04.
7-chlor-5-(l-hydroxyethyl)-furo[2,3-c]pyridin (510 mg, 2,58 mmol) se rozpustí v 25 ml dichlormethanu v jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladí na 0 °C a reaguje sthionyl chloridem (0,281 ml, 3,87 mmol) v 2 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 30 minut při 0 °C a pak 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakce se ukončí 1 x 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu, což dá 7-chlor-5-(l-chlorethyl)furo[2,3-c]pyridin (525 mg, 94 %).
’Η-NMR (CDCb, TMS): δ 1,91 (d, J = 6,5 Hz, 3), 5,24 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,88 (d, J = 2 Hz, 1), 7,70 (s, 1 (, 7,82 (d, J = 2 Hz, 1) ppm.
13C-NMR (CDCb): δ 25,4, 58,4,107,3, 113,2, 133,1, 136,7,147,2, 149,3, 154,1 ppm.
TCL (silikagel-60, F-254): Rf = 0,65,40% ethylacetát/hexan.
IR (ypsilon max., minerální olej): 2981,1610, 1571, 1451, 1316, 1137, 1031, 866 cm’.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [215](6).
Analýza: Vypočteno pro C9H7C12NO: C 50,03, H 3,27, N 6,48. Nalezeno: C 50,27, H 3,23, N 6,34.
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-merkaptopyrimidinu (565 mg, 2,2 mmol) se rozpustí v 4 ml suchého dimethylformamidu v 25 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladí na 0 °C a reaguje s 60% hydridem sodným (175 mg, 4,38 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě 1 hodinu. K reakční směsi se přidá 7-chlor-5-(l-chlorethyl}-furo[2,3-c]pyridin (474 mg, 2,2 mmol) v 2 x 1 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se zředí 1 x 50 ml diethylethéru a organická vrstva se promyje 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 25 ml). Organické látky se suší nad
-75CZ 293135 B6 uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu na žlutý olej. Surový materiál se chromatografuje na 30 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 35% ethylacetát/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 12-24 se spojí a koncentrují se ve vakuu, což dá 484 mg bledé pěny. Krystalizace z diethylethéru dá 4-amino-6-chIor-2-(7-chlorfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 237,457 mg, 61 %) jako bílá pevná látka.
’Η-NMR (DMSO6): δ 1,49 (d, J = 6,5 Hz, 3), 4,89 (q, J= 6,5, 13 Hz, 1), 5,97 (s, 1), 6,92 (d, J = 2 Hz, 1), 7,16 (bs, 2), 7,65 (s, 1), 8,12 (d, J = 2 Hz, 1) ppm.
,3C-NMR (d6DMSO): δ 21,5, 44,5, 99,0, 107,8, 115,0, 131,9, 137,0, 146,2, 151,2, 154,6, 157,6, 164,5, 170,2 ppm.
TCL (silikagel—60, F-254): Rf = 0,50, 40% ethylacetát/hexan.
Teplota tání 156 °C.
Ultrafialové (lambda max., ethanol, nm(epsilon)): 212 (36,8000), 230 (27,000), 249 (18,000), 285 (12,000).
IR (ypsilon max., minerální olej): 3471, 3152, 2926, 1649, 1537, 1441, 1365, 1286, 1117, 864 cm ***
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [340](41).
Analýza: Vypočteno pro C13H10CI2N4OS: C 45,76, H 2,95, N 16,42. Nalezeno: C 45,71, H 2,75, N 16,45.
Příklad 238
4-amino-6-chlor-2-(l-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 238),
7-chlor-5-(l-hydroxyethyl)furo[2,3-c]pyridin (1,1 g, 4,1 mmol) se rozpustí v 10 ml ethanolu v 50 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reaguje s 820 mg 20% hydroxidu paladnatého na uhlíku a pak s cyklohexanem (4,05 ml, 40,8 mmol) a reakční směs se zahřívá na reflux 3,5 hodiny. Reakční směs se zfiltruje celitem a filtrační koláč se dobře promyje 16 ml ethanolu. Filtrát se zředí 8 ml 2N hydroxidu sodného (16 mmol) a reakční směs se míchá při pokojové teplotě 1 hodinu. Ethanol se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se dělí mezi nasycený roztok chloridu sodného (1 x 50 ml) a dichlormethanem (4 x 25 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují ve vakuu na bezbarvý olej. Surový materiál se chromatografuje na 25 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 70% ethylacetát/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 11-24 se spojí a koncentrují, což dá 504 mg 5-(l-hydroxyethyl)-furo[2,3-c]pyridinu.
‘H-NMR (CDCh, TMS): δ 1,55 (d, J = 6,5 Hz, 3), 4,19 (bs, 1), 5,01 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,78 (d, J = 2 Hz, 1), 7,56 (s, 1), 7,76 (d, J = 2 Hz, 1), 8,76 (s, 1) ppm.
I3C-NMR (CDCI3): δ 24,7, 69,6, 106,1, 111,8,132,0, 135,0,148,8, 151,4, 156,5 ppm.
TCL (silikagel—60, F-254): Rf= 0,18, 50% ethylacetát/hexan.
IR (ypsilon max., minerální olej): 3355, 2973, 1614, 1465, 1280,1130, 1096,1034, 880 cm'1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [163](2).
-76CZ 293135 B6
5-(l-hydroxyethyl)furo[2,3-c]pyridin (450 mg, 2,76 mmol) se rozpustí v 6 ml dichlormethanu v 25ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladí na 0 °C a reaguje s thionyl chloridem (0,300 ml, 4,14 mmol) v 2 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 20 minut při 0 °C a pak 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakce se ukončí 1 x 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu, což dá 5-(l-chlorethyl)furo[2,3-c]pyridin (478 mg, 96 %).
'H-NMR (CDC13, TMS): δ 1,94 (d, J = 6,5 Hz, 3), 5,30 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,81 (d, J = 2 Hz, 1), 7,73 (s, 1), 7,78 (d, J = 2 Hz, 1), 8,84 (s, 1) ppm.
13C-NMR (CDCb): δ 25,4, 59,3, 106,3, 113,6, 133,0, 134,9, 148,8, 151,5, 153,8 ppm.
TCL (silikagel—60, F-254): Rf = 0,55, 50% ethylacetát/hexan.
IR (ypsilon max., minerální olej): 2980, 1610, 1462, 1303, 1127, 1033,760 cm'1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [ 181 ](4).
Analýza: Vypočteno pro C9HgClNO: C 59,32, H 4,46, N 7,69 a nalezeno 0,34 % vody. Nalezeno: C 59,05, H 4,39, N 7,58.
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-merkapto-pyrimidinu (602 mg, 2,3 mmol) se rozpustí v 4 ml suchého dimethylformamidu v 25 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladí na 0 °C a reaguje s 60% hydridem sodným (186 mg, 4,66 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě 1 hodinu. K reakční směsi se přidá 5-(l-chlorethyl)furo[2,3-c]pyridin (424 mg, 2,3 mmol) v 2 x 1 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se zředí 1 x 50 ml diethylethéru a organická vrstva se promyje 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 25 ml). Organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu na žlutý olej. Surový materiál se chromatografuje na 30 g silikagelu (síto 230-400) s eluci 50% ethylacetát/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 12-24 se spojí a koncentrují se ve vakuu, což dá 509 mg bledé pěny. Krystalizace z diethylethéru dala 4-amino-6-chlor-2-(l-furo-[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 238, 432 mg, 60 %) jako bílá pevná látka.
'H-NMR (d6DMSO): δ 1,66 (d, J= 6,5 Hz, 3), 5,08 (q, J= 6,5, 13 Hz, 1), 6,11 (s, 1(, 6,96 (d, J = 2 Hz, 1), 7,29 (bs, 2), 7,74 (s, 1), 8,16 (d, J = 2 Hz, 1), 8,84 (s, 1) ppm.
13C-NMR (d6DMSO): δ 21,9, 44,9, 98,6, 106,3, 114,2, 132,9, 134,3, 149,8, 150,7, 153,7, 157,4, 164,2, 170,4 ppm.
TCL (silikagel—60, F-254): Rf = 0,20, 50% ethylacetát/hexan.
Teplota tání 187 až 188 °C.
Ultrafialové (lambda max., ethanol, nm(epsilon)): 231 (26,000), 248(18,900), 281 (10,200), 287(10,300), 290 (6,340).
IR (ypsilon max., minerální olej): 3453,2925,1640,1567,1532,1467, 1370,1284, 821 cm'1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [306](8).
Analýza: Vypočteno pro C13H11CIN4OS: C 50,90, H 6,61, N 18,26. Nalezeno: C 50,82, H 3,66, N 18,28.
-77CZ 293135 B6
Příklad 239
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)-thio-pyrimidin (sloučenina číslo 239),
Titulní sloučenina se připraví podle postupu popsanému pro 4-amino-6-chlor-2-(l-(furo[2,3c]pyridin-7-yl)ethyl)thiopyrimidin, avšak alkylace 7-(l-chlorethyl)furo[2,3-b]pyridinu se provede s 4-amino-6-trifluormethyl-2-merkaptopyrimidinem (sloučenina číslo 238). Teplota tání 180 až 181,5 °C.
Příklad 242
4-amino-6-chlor-2-(l-(2-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 242),
2-chlor-3-hydroxy-4-jod-6-(l-hydroxyethyl)pyridin (3,60 g, 12 mmol), propargyl trimethylsilan (2,5 ml, 16,8 mmol) se spojí sjodidem měďným (930 mg, 6,5 mmol) v 20 ml pyridinu v tlakové trubici se šroubovým závěrem. Reakční směs se zahřívá na 110 °C 9 hodin a ochladí se na pokojovou teplotu. Těkavé látky se odstraní ve vakuu, zbytek se zředí 50 ml ethylacetátu a zfiltruje se celitem. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Surový materiál se chromatografuje na 125 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 25% ethylacetát/hexanem, což dá 7-chlor-5-(l-hydroxyethyl)-2-methyl-furo[2,3-c]pyridin (1,21 g, 48 %). Teplota tání 77 až 79 °C.
Roztok 7-chlor-5-(l-hydroxyethyl)-2-methyl-furo[2,3-c]pyridinu (269 mg, 1,27 mmol) v 4 ml ethanolu reaguje postupně s 269 mg 20% paladia na uhlíku a s cyklohexandienem (1,2 ml,
12,7 mmol) a reakční směs se zahřívá na 85 °C 45 minut, zfiltruje se celitem a filtrační koláč se dobře promyje methanolem. Filtrát se koncentruje se ve vakuu na olej, který se dělí mezi 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát (4x15 ml). Organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují ve vakuu, což dá 198 mg (88 %) 5-(l-hydroxyethyl)-2-methyl-furo[2,3-c]pyridinu.
Roztok 5-(l-hydroxyethyl)-2-methyl-furo[2,3-c]pyridinu (207 mg, 1,17 mmol) 5 ml dichlormethanu při 0 °C reaguje sthionyl chloridem (0,127 ml, 1,75 mmol). Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při pokojové teplotě. Reakce se ukončí 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3x10 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu, což dá 5-(l-chlorethyl)-2-methylfuro[2,3-c]pyridin (215 mg, 94 %).
Roztok mesylátu 4-amino-6-chlor-2-merkapto-pyrimidinu (283 mg, 1,1 mmol) v 2 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při 0 °C reaguje s 60% hydridem sodným (97 mg, 2,4 mmol) a zahřeje se na pokojovou teplotu na 1 hodinu. Přidá se roztok 5-(l-chlorethyl)-2-methylfuro[2,3-c]pyridinu (211 mg, 1,1 mmol) v 2 x 2 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a reakční směs se míchá 3 dny. Reakční směs se zředí 25 ml ethylacetátu, promyje se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (3 x 25 ml) a suší se nad uhličitanem draselným. Organické látky se koncentrují ve vakuu a surový materiál se chromatografoval na 20 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 60% ethylacetát/hexanem, což dá 220 mg materiálu, který se krystalizoval z ethéru, což dá 180 mg (52 %) sloučeniny číslo 242. (Teplota tání 161 až 163 °C).
Podle obecného postupu příkladu 242 a se zahrnutím nekritických obměn, ale s použitím meziproduktů z této přípravy a nebo vhodného prekurzorů pyrimidinu, se připraví následující sloučeniny:
-78CZ 293135 B6
Příklad 240
4-amino-6-chlor-2-(l-(7-chlor-2-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 240), teplota tání 174 až 175 °C.
7-chlor-5-(l-hydroxyethyl)-2-methylfuro[2,3-c]pyridin (634 mg, 3,0 mmol) se rozpustil v 5 ml dichlormethanu vjednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s thionyl chloridem (0,327 ml, 4,5 mmol). Reakční směs se míchala 30 minut při 0 °C a pak 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakční směs se přidala do 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zředila se 15 ml dichlormethanu. Směs se intenzivně míchala. Vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (3x10 ml). Spojené organické látky se sušily nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu, což dalo 7-chlor-5-(l-chlorethyl)-2-methylfuro[2,3-c]pyridin (640 mg, 93 %) jako žlutá pevná látka. (Teplota tání 48 až 50 °C).
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-merkaptopyrimidinu (442 mg, 1,7 mmol) se suspendoval v 4 ml suchého dimethylformamidu v 10 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Suspenze se ochladila na 0 °C a reagovala s hydridem sodným (137 mg, 3,44 mmol) a směs se míchala 1 hodinu. K. reakční směsi se přidal po kapkách 7-chlor-5-(l-chlorethyl)-2-methylfuro[2,3-c]pyridin (395 mg, 1,7 mmol) v 1 x 2 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchala 60 hodin. Reakční směs se zředila 50 ml ethylacetátu a promyla se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 25 ml). Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na jantarový olej. Surový materiál se chromatografoval na 20 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 30% ethylacetát/hexan s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 17-30 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 410 mg bělavé pevné látky, která se promyla 20 ml hexan/diethylethér 1:1, což dalo 385 mg (64 %) 4-amino-6-chlor-2-(l-(7chlor-2-methylfuro[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 240), teplota tání 174 až 175 °C.
Příklad 241
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(7-chlor-2-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin, teplota tání 160 až 161 °C.
Mesylát 4-amino-2-merkapto-6-trifluormethylpyrimidinu (740 mg, 2,5 mmol) se suspendoval v 8 ml suchého dimethylformamidu v 25 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Suspenze se ochladila na 0 °C a reagovala s hydridem sodným (220 mg, 5,5 mmol) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. K reakční směsi se přidal po kapkách 7-chlor-5-(lchlorethyl)-2-methylfuro[2,3-c]pyridin (585 mg, 2,5 mmol) v 2 x 2 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchala 18 hodin. Reakční směs se zředila 60 ml ethylacetátu a promyla se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 25 ml). Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na žlutý olej. Surový materiál se chromatografoval na 50 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 25% ethylacetát/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 19-39 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 410 mg bělavé pevné látky, která se promyla 20 ml 1:1 hexan/diethylethér, což dalo 385 mg (63 %) 4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(7-chlor-2-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 241), teplota tání 160 až 161 °C.
Příklad 243
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(2-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin, teplota tání 180 až 181 °C.
-79CZ 293135 B6
Mesylát 4-amino-2-merkapto-6-trifluormethylpyrimidinu (616 mg, 2,1 mmol) se suspendoval v 8 ml suchého dimethylformamidu v 50 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Suspenze se ochladila na 0 °C a reagovala s hydridem sodným (176 mg, 4,4 mmol) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. K reakční směsi se přidal po kapkách 5-(l-chlorethyl)-2methylfuro[2,3-c]pyridin (413 mg, 2,1 mmol) v 2 x 2 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchala 18 hodin. Reakční směs se zředila 50 ml ethylacetátu a promyla se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 25 ml). Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na žlutý olej. Surový materiál se chromatografoval na 30 g silikagelu (síto 230-400) selucí 30% ethylacetát/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 24-48 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 562 mg bělavé pevné látky, která se promyla diethylethérem, což dalo 478 mg (67%) 4-amino-2-(l-(2methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-6-trifluormethylpyrimidin (sloučenina číslo 243), teplota tání 180 až 181 °C.
Příklad 244
4-amino-6-chlor-2-(l-(6-chlor-5-methoxy-4-vinyl-2-pyridyl)ethyl)thiopyrimidin, (sloučenina číslo 244)
Roztok 2-chlor-3-hydroxy-4-jod-(l-hydroxyethyl)pyridinu (3,6 g, 12 mmol) v 36 ml N,N-dimethylformamidu reaguje s bis(trifenylfosfin) palladium dichloridem (632 mg, 0,9 mmol) a tetravinylcínem (2,7 ml, 15 mmol) a zahřívá se na 50 °C 24 hodin a 40 hodin je při pokojové teplotě. Směs se vlije do 300 ml ethylacetátu, zfiltruje se celitem a filtrační koláč se promyje 4x50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se koncentrují ve vakuu a surový materiál se chromatografuje na 150 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 25% ethylacetát/hexany, což dá 1,68 g (70 %) 2-chlor-3-hydroxy-6-(l-hydroxyethyl)-pyridinu.
Roztok 2-chlor-3-hydroxy-6-(l-hydroxyethyl)-pyridinu (1,46 g, 7,31 mmol) v 12 ml N,N-dimethylformamidu reaguje s hydridem sodným (292 mg, 60% v oleji, 7,31 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě 1 hodinu. Směs reaguje s methyl jodidem (0,5 ml, 8,04 mmol) a míchá se 2 hodiny. Reakční směs se zředí 125 ml ethylacetátu a promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 50 ml). Organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu. Surový materiál se chromatografuje na 150 g silikagelu (síto 230-400) selucí 25% ethylacetát/hexany, což dá 1,09 g (78 %) 2-chlor-3-methoxy-4-vinyl-6-(l-hydroxyethyl)pyridinu.
Roztok 2-chlor-3-methoxy-4-viny-6-(l-hydroxyethyl)pyridinu (446 mg, 2,09 mmol) v 10 ml methylenchloridu při 0 °C reaguje sthionyl chloridem (0,227 ml, 3,13 mmol) a míchá se 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakce se ukončí 15 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (3x10 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu, což dá 2-chlor-3-methoxy-4-vinyl-
6-(l-chlorethyl)pyridin (447 mg, 92 %).
Roztok mesylátu 4-amino-6-chlor-2-merkapto-pyrimidinu (433 mg, 1,68 mmol) v 4 ml Ν,Ν-dimethylformamidu reaguje při 0 °C s hydridem sodným (141 mg, 60% v oleji, 3,53 mmol) a roztok se ohřeje na pokojovou teplotu po 1 hodinu. K směsi se přidá roztok 2-chior-3methoxy-4-vinyl-6-(l-chlorethyl)-pyridinu (390 mg, 1,68 mmol) v 2 x 1 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a reakční směs se míchá 20 hodin. Reakční směs se zředí 50 ml ethylacetátu, promyje se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 25 ml) a suší se nad uhličitanem draselným. Organické látky se koncentrují ve vakuu a surový materiál se chromatografuje na 20 g silikagelu (síto230-400) selucí 25% ethylacetát/hexany, což dá 122 mg (20 %) sloučeniny číslo 244. (Teplota tání 157 až 158 °C).
-80CZ 293135 B6
Příklad 245
4-amino-6-chlor-2-( 1-(4-( l-methylethyl-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin, (sloučenina číslo 223)
Roztok 2-chlor-3-methoxy-4-vinyl-6-(l-chlorethyl)-pyridinu (485 mg, 2,27 mmol) v 10 ml ethanolu reaguje s 485 mg 20% paladia na uhlíku a 1,4-cyklohexandienem (2,0 ml, 21 mmol) a reakční směs se refluxuje 4 hodiny. Katalyzátor se odstraní filtrací celitem a filtrační koláč se dobře promyje methanolem. Filtrát se koncentruje ve vakuu a zbytek se dělí mezi 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát (4 x 25 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu. Surový materiál se chromatografuje na 20 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 100 ml 50% ethylacetát/hexany a pak 80% ethylacetát/hexany, což dá 256 mg (63 %) 3-methoxy-4-ethyl-6-(l-hydroxyethyl)pyridinu.
Roztok 3-methoxy-4-ethyl-6-(l-hydroxyethyl)pyridinu (236 mg, 1,3 mmol) v 5 ml methylenchloridu při 0 °C reaguje s thionyl chloridem (0,141 ml, 1,95 mmol) a míchá se 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakce se ukončí 12 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (3x10 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu, což dá 3-methoxy-4-ethyl-6-(l-chlorethyl)pyridin (249 mg, 96 %).
Roztok mesylátu 4-amino-6-chlor-2-merkapto-pyrimidinu (290 mg, 1,1 mmol) v 2 ml N,N-dimethylformamidu reaguje při 0 °C s hydridem sodným (92 mg, 60% v oleji, 2,3 mmol) a roztok se ohřeje na pokojovou teplotu po 1 hodinu. K směsi se přidá po kapkách roztok 3-methoxy-4ethyl-6-(l-ch!orethyl)pyridinu (225 mg, 1,1 mmol) v 2 x 1 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a reakční směs se míchá 18 hodin. Reakční směs se zředí 50 ml ethylacetátu, promyje se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 25 ml) a suší se nad uhličitanem draselným. Organické látky se koncentrují ve vakuu a surový materiál se chromatografuje na 20 g silikagelu (síto 230400) s elucí 50% ethylacetát/hexany, což dá 256 mg oleje, který po krystalizaci z ethéru dal sloučeninu číslo 245. (Teplota tání 136 až 137 °C).
Příklad 246
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 246),
Roztok 2-chlor-3-hydroxy-4-jod-6-(l-hydroxyethyl)pyridinu (3,6 g, 12 mmol) v 24 ml Ν,Νdimethylformamidu reaguje při 0 °C hydridem sodným (480 mg, 60% v oleji, 12 mmol) a roztok se míchá při pokojové teplotě 1 hodinu. Směs reaguje sallyl bromidem (1,14 g, 13,2 mmol) a míchá se 2 hodiny. Směs se vlije do 125 ml ethylacetátu, promyje se 4 x 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, 2 x 25 ml 50% nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a suší se nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrují ve vakuu, zředí se 20 ml hexanů a ochladí se na -15 °C. Pevná látka se zfiltruje, což dá 3,61 g (89 %) 2-chlor-3-(lpropen-3-yl)-4-jod-6-(l-hydroxyethyl)pyridinu.
Roztok 2-chlor-3-(l-propen-3-yl)-4-jod-6-(l-hydroxyethyl)pyridinu (3,50 g, 10,3 mmol) v 30 ml Ν,Ν-dimethylformamidu reaguje postupně s mravenčanem sodným (872 mg,
12,8 mmol), uhličitanem sodným (3,28 g, 30,9 mmol), tetrabutylamonium chloridem (3,91 g, 14,1 mmol) a octanem paladnatým (130 mg, 0,6 mmol). Reakční směs se zahřívá na 50 °C 2 hodiny, ochladí se na pokojovou teplotu zředí se 150 ml ethylacetátu. Organické látky se promyjí 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 50 ml), suší se nad uhličitanem draselným a koncentrují ve vakuu. Surový materiál se rozpustí v 50 ml methanolu, reaguje s DARCO a refluxuje se 20 minut. Směs se zfiltruje se celitem a koncentruje se ve vakuu. Surový materiál se chromatografuje na 50 g silikagelu (síto 230—400) s elucí 25% ethylacetát/hexany,
-81 CZ 293135 B6 což dá 631 mg (29%) 7-chlor-5-(l-hydroxyethyl)-3-methylfuro[2,3-c]pyridin. (Teplota tání 67 až 68 °C).
Roztok 7-chlor-5-(l-hydroxyethyl)-3-methyl-furo[2,3-c]pyridinu (550 mg, 2,6 mmol) v 12 ml ethanolu reaguje s 550 mg 20% hydroxidu paladnatého na uhlíku a cyklohexadienem (2,6 ml, 28 mmol) a reakční směs se zahřívá na reflux 2 hodiny. Směs se ochladí, zfiltruje se celitem a filtrační koláč se dobře promyje methanolem. Filtrát se koncentruje ve vakuu a zbytek se dělí mezi 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát (4 x 20 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují ve vakuu. To dá 5-(l-hydroxyethyl)-3-methyl-furo[2,3-c]pyridin. (Teplota tání 56 až 58 °C).
Způsob B:
Část A: 3-(l-propen-3-yl)-2-chlor-6-(l-hydroxyethyl}-4-jodpyridin (40 g, 117,8 mmol) se spojil s N,N'-azo-bis(izobutyryl)nitrilem (1,94 g, 11,8 mmol) v 260 ml benzenu v 500 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem sušené plamenem pod dusíkem. Roztok se zahřívá na reflux a reaguje rychle po kapkách s hydridem tributylcínu (34,2 ml, 127,2 mmol) v 60 ml suchého benzenu. Reakční směs se míchala při refluxu 1 hodinu, ochladila se a benzen se odstranil ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na 750 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 2 1 10%ethylacetát/hexanu, 2 1 20% ethylacetát/hexanu a pak 3 I 35% ethylacetát/hexanu a po 2 1 předkapu s odebíráním 50 ml frakcí. Frakce 54—102 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 22,2 g (88 %)
7-chlor-2,3-dihydro-5-(l-hydroxyethyl)-3-methylfuro[2,3-c]pyridinu jako bledě žlutý olej.
’Η-NMR (CDC13, TMS): δ 1,37 (d, J = 7 Hz, 3), 1,48 (d, J = 6,5 Hz, 3), 2,91 (bs, 1), 3,65 (bs, 1), 4,24 (t, J = 8,8 Hz, 1), 4,83 (m, 2(, 7,12 (m, 1) ppm.
Část A: (Preferovaná alternativa)
Roztok 2-chlor-3-(l-propen-3-yl)-6-(l-hydroxyethyl)-4-jodpyridinu (1,06 g, 3,14 mmol) 5 ml THF reaguje s 50% kyselinou hypofosforitou (2,13 g, 15,73 mmol), triethylaminem (1,75 g, 17,33 mmol) a s 2,2'-azobis(2-methylpropino)nitrilem (AIBN, 192 mg, 1,23 mmol). Roztok se míchá při refluxu 2 hodiny. Roztok se nechá ochladit a koncentruje se ve vakuu. Přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje 3 x ethylacetátem. Organické látky se suší nad síranem hořečnatým a koncentrují se ve vakuu. Surový světle žlutý olej se chromatografuje (SiO2, hexan/ethylacetát, 2:1), což dá 650 mg (97 %) 7-chlor-2,3-dihydro-5(l-hydroxyethyl)-3-methylfuro[2,3-c]pyridinu, teplota tání 67 až 68 °C.
Část 2: 7-chlor-2,3-dihydro-5-(l-hydroxyethyl)-3-methy!furo[2,3-c]pyridin se rozpustil v 200 ml methanolu v 500 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem, reagoval s 5,5 g DARCO a refluxoval se 20 minut. Směs se zfiltrovala celitem a koncentrovala se ve vakuu. To dalo 25 g bledého oleje. Olej se rozpustil v 160 ml absolutního ethanolu a reagoval s 5,5 g 20% paladium hydroxidu na uhlíku a zředil se 60 ml (120 mmol) 2N vodného hydroxidu sodného. Směs se hydrogenovala při 152 kPa 20 hodin. Katalyzátor se odstranil filtrací a filtrační koláč se promyl absolutním ethanolem. Filtrát se koncentroval ve vakuu na pastovitý zbytek a dělil se mezi 1 x200 ml 50% nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan (4 x 100 ml). Organické látky se sušily nad uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu, což dalo 20,1 g (93 %) 2,3-dihydro-5-(l-hydroxyethyl)-3-methylfuro[2,3-c]pyridinu jako bledě žlutý olej.
‘H-NMR (CDC13, TMS): δ 1,36 (m, 3), 1,48 (m, 3), 3,56 (m, 1), 4,05 (bs, 1), 4,13 (m, 1), 4,86 (t, J = 9 Hz, 1), 4,87 (q, J = 6,4 Hz, 12,9 Hz, 1), 7,15 (s, 1), 8,03 (s, 1) ppm.
2,3-dihydro-5-(l-hydroxyethyl)-3-methyl-furo[2,3-c]pyridin (20,1 g, 112 mmol) se rozpustil v 112 ml pyridinu v 200 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reagoval s 31,2 ml anhydridu kyseliny octové (336 mmol) a míchal se při pokojové teplotě přes noc.
-82CZ 293135 B6
Pyridin se odstranil ve vakuu a zbytek se převedl do 200 ml ethylacetátu. Roztok se intenzivně míchal 1 hodinu s 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného obsahujícího 35 g hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 100 ml). Organické látky se sušily nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovaly se ve vakuu, což dalo 24,8 g (kvantitativní) 5-(l-acetoxyethyl)2,3-dihydro-3-methylfuro[2,3-c]pyridin jako bledý olej.
'H-NMR (CDCh): δ 1,36 (m, 3), 1,58 (m, 3), 2,11 (m, 3), 3,57 (m, 1), 4,14 (t, J = 8,4 Hz, 1), 4,75 (t, J = 8,4 Hz, 1), 5,89 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 7,18 (m, 1), 8,12 (s, 1) ppm.
5-(l-acetoxyethyl)-2,3-dihydro-3-methylfuro[2,3-c]pyridin (14,3 g, 110 mmol) se spojil s 2,3,5,6-tetrachlorbenzochinonem (29,6 g, 120,4 mmol) v 500 ml dioxanu v 1000 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Reakční směs se zahřívala na mírný reflux 24 hodin zfiltroval a filtrační koláč se dobře promyl ethylacetátem. Filtrát se koncentroval ve vakuu na červenohnědou kaši, která se zředila 100 ml dioxanu, zfiltrovala se a filtrační koláč se promyl diethylethérem. Filtrát se koncentroval na hnědý olej, zředil se 500 ml methanolu následovaného 185 ml (375 mmol) 2N vodného hydroxidu sodného. Reakční směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Methanol se odstranil ve vakuu, vodný zbytek se zředil 300 ml vody a směs se extrahovala dichlormethanem (4 x 100 ml). Spojené organické látky se promyly zpět 2 x 100 ml IN hydroxidu sodného, sušily se nad uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu zelenkavý olej. Olej se rozpustil v 100 ml methanolu a refluxoval se s DARCO 20 minut. Směs se zfiltrovala celitem a filtrační koláč se dobře promyl methanolem. Filtrát se koncentroval ve vakuu, což dalo 18,4 g (94 %) 5-(l-hydroxyethyl)-3-methyl-furo[2,3-c]pyridinu. (Teplota tání 56 až 58 °C).
Roztok 5-(l-hydroxyethyl)-3-methyl-furo[2,3-c]pyridinu (436 mg, 2,46 mmol) v 10 ml methylenchloridu při 0 °C reaguje s thionyl chloridem (0,268 ml, 3,69 mmol). Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při pokojové teplotě. Reakce se ukončí 15 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (3x10 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu, což dá 5-(l-chlorethyl)-3methylfuro[2,3-c]pyridin (467 mg, 97 %).
Roztok mesylátu 4-amino-6-chlor-2-merkapto-pyrimidinu (589 mg, 2,27 mmol) v 6 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při 0 °C reaguje s hydridem sodným (192 mg, 60% v oleji, 4,8 mmol) a zahřeje se na pokojovou teplotu na 1 hodinu. Přidá s roztok 5-(l-chlorethyl)-3-methylfuro[2,3-c]pyridinu (447 mg, 2,28 mmol) v 2 x 2 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a reakční směs se míchá 18 hodin.Reakční směs se zředí 25 ml ethylacetátu, promyje se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 50 ml) a suší se nad uhličitanem draselným. Organické látky se koncentrují ve vakuu a surový materiál se chromatografuje na 25 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 60% ethylacetát/hexany, což dá 460 mg materiálu, který se promyje ethérem, což dá 369 mg (50 %) sloučeniny číslo 246. (Teplota tání 184 až 185 °C).
Příklad 247
4- amino-6-chlor-2-(l-(2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 247),
5- (l-hydroxyethyl)-furo[2,3-c]pyridin (489 mg, 3,0 mmol) se rozpustí v malé Parrově třepací láhvi, která byla předem upravena 0,239 ml (3,6 mmol) acetylchloridu. Roztok reaguje s 210 mg katalyzátoru 20% hydroxidu paladnatého na uhlíku a reakční směs se třepe pod 138 kPa (až 96 kPa) vodíku 2 hodiny. Katalyzátor se odstraní filtrací celitem a filtrační koláč se dobře promyje methanolem. Filtrát se koncentruje ve vakuu a zbytek se dělí mezi 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a methylenchlorid (4x10 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se. Surový materiál se chromatografuje na 20 g
-83CZ 293135 B6 silikagelu (síto 230-400) s elucí 4:2:1 chloroform/ethylacetát/aceton, což dá 495 mg (99 %) 5-(l-hydroxyethyl)-(2,3-dihydro)furo[2,3-c]pyridinu.
Roztok 5-(l-hydroxyethyl)-(2,3-dihydro)furo[2,3-c]pyridinu (495 mg, 3,0 mmol) v 10 ml methylenchloridu při 0 °C reaguje s thionyl chloridem a míchá se 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakce se ukončí 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dělí se mezi 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a methylenchlorid (4 x 10 ml). Spojené organické látky se koncentrují ve vakuu, což dá 5-(l-chlorethyl)-(2,3-dihydro)furo[2,3-c]pyridin (495 mg, 89 %).
Roztok mesylátu 4-amino-6-chlor-2-merkaptopyrimidinu (783 mg, 3,0 mmol) v 8 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při 0 °C reaguje shydridem sodným (243 mg, 60% voleji, 6,1 mmol) a zahřeje se na pokojovou teplotu na 1 hodinu. K směsi se přidá po kapkách roztok 5-(l-chlorethyl)-(2,3-dihydro)furo[2,3-c]pyridinu (495 mg, 2,7 mmol) v 2 x 2 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a reakční směs se míchá přes noc. Směs se zředí 60 ml ethylacetátu, promyla se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 25 ml) a sušila se nad uhličitanem draselným. Organické látky se koncentrují ve vakuu a surový materiál se chromatografoval na 50 g silikagelu (síto 230—400) s elucí 35% ethylacetát/hexany, což dalo 600 mg (66 %) sloučeniny číslo 247. (Teplota tání 155 až 156 °C).
Příklad 248
4-amino-6-chlor-2-(l-(3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 248)
Roztok 2-chlor-3-hydroxy-6-jod-(l-hydroxyethyl)pyridinu (4,49 g, 15 mmol) v 25 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při 0 °C reaguje s hydridem sodným (600 mg, 60% v oleji, 15 mmol) a míchá se při pokojové teplotě 1 hodinu. Reakční směs reaguje s 2-methyl-3-brompropenem a míchá se 2 hodiny. Směs se zředí 150 ml ethylacetátu, promyje se 1:1 50% nasyceným roztokem chloridu sodného/hydrogenuhličitanu sodného (4 x 50 ml) a suší se nad uhličitanem draselným. Surový materiál se chromatografuje na 150 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 25% ethylacetát/hexany, což dá 3,94 g (74 %) 2-chlor-3-(2-methyl-l-propen-3-yl)-6-jod-(l-hydroxyethyl)pyridinu.
Roztok 2-chlor-3-(2-methyl-l-propen-3-yl)-6-jod-(l-hydroxyethyl)pyridinu (3,8 g,
10,9 mmol) v 18 ml Ν,Ν-dimethylformamidu reaguje postupně smravenčanem sodným (742 mg, 10,9 mmol), triethylaminem (4,6 ml, 32,7 mmol), tetrabutylamonium chloridem (3,03 g, 10,9 mmol) a octanem paladnatým (122 mg, 0,54 mmol). Reakční směs se zahřívá na 60 °C 3 hodiny a míchala se při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se zředí 100 ml ethylacetátu, promyje se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 50 ml), suší se nad uhličitanem draselným a koncentruje se ve vakuu. Surový materiál se rozpustí v 50 ml methanolu, reaguje s DARCO a refluxuje se 20 minut. Směs se zfíltruje se celitem a koncentruje se ve vakuu. Surový materiál se chromatografuje na 100 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 25% ethylacetát/hexany, což dá 1,41 mg (55 %) 7-chlor-5-(l-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-3,3dimethylfuro[2,3-c]pyridin.
Roztok 7-chlor-5-(l-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethylfuro[2,3-c]pyridinu (425 mg, 1,87 mmol) v 20 ml ethanolu reaguje s 200 mg 20% hydroxidu paladnatého na uhlíku v třepačce v atmosféře vodíku (138-96 kPa) 3 hodiny. Směs se zfíltruje s celitem. Filtrát se koncentruje ve vakuu a zbytek se dělí mezi 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát (4 x 20 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují ve vakuu. To dá 305 mg (85 %) 5-(l-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethylfuro[2,3-c]pyridinu.
Roztok 5-(l-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethylfuro[2,3-c]pyridinu (805 mg, 4,17 mmol) v 15 ml methylenchloridu při 0°C reaguje s thionyl chloridem (0,439 ml, 6,25 mmol). Reakční
-84CZ 293135 B6 směs se míchá 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakce se ukončí 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (3 x 20 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným/síranem hořečnatým a koncentrují se ve vakuu, což dá 5-(l-chlorethyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethylfuro[2,3-c]pyridin (880 mg, 99 %).
Roztok mesylátu 4-amino-6-chlor-2-merkaptopyrimidinu (1,04 g, 4,04 mmol) v 12 ml N,N-dimethylformamidu při 0 °C reaguje s hydridem sodným (339 mg, 60% voleji, 8,5 mmol) a zahřeje se na pokojovou teplotu na 1 hodinu. K. směsi se přidá po kapkách roztok 5-(l-chlorethyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethylfuro[2,3-c]pyridinu (856 mg, 4,04 mmol) v 2 x 3 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a reakční směs se míchá 24 hodin. Reakční směs se zředí 100 ml ethylacetátu, promyje se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 50 ml) a suší se nad uhličitanem draselným. Organické látky se koncentrují ve vakuu a surový materiál se chromatografoval na 100 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 40% ethylacetát/hexany, což dalo lg materiálu, který se krystaluje z ethéru, což dá 878 mg (65 %) sloučeniny číslo 248. (Teplota tání 169 až 170 °C).
Příklad 250
4-amino~6-chlor-2-(l-(7-chlor-3,3-diethyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 250)
7-chlor-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-5-(l-hydroxyethyl)furo[2,3-c]pyridin (1,12 g, 4,9 mmol) se rozpustil v 10 ml dichlormethanu v 50 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s thionyl chloridem (0,520 ml, 7,4 mmol). Reakční směs se míchala 20 minut při 0 °C a pak 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakční směs se přidala do 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (3x10 ml). Spojené organické látky se sušily nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrují ve vakuu, což dalo 7-chlor-5-(l-chlorethyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethylfuro[2,3-c]pyridin (1,14 g, 94 %) jako žlutý olej.
'H-NMR (CDC13, TMS): δ 1,1,399 (s, 3), 1,40 (s, 3), 1,85 (d, J = 6,6 Hz, 3), 4,40 (s, 2), 5,10 (s, J = 6,6, 13,2, Hz, 1), 7,23 (s, 1) ppm.
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-merkaptopyrimidinu (541 mg, 2,1 mmol) se rozpustil v 8 ml suchého dimethylformamidu v 50 ml dvojhrdlé baňce sušené v sušárně s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s hydridem sodným (176 mg, 4,4 mmol) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. K reakční směsi se přidal po kapkách 7-chlor-5-(l-chlorethyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-furo[2,3-c]pyridin (492 mg, 2,0 mmol) v 2 x 2 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchala 24 hodin. Reakční směs se zředila 70 ml ethylacetátu, promyla se 50% nasyceného roztoku chloridu sodného (4 x 25 ml) a pak 1x25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na světle jantarový olej. Surový materiál se chromatografoval na 100 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 35% ethylacetát/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 22-33 se spojily a koncentrovaly se, což dalo bělavou pevnou látku. Promytí pevné látky diethylethérem dalo 318 mg (43 %) 4-amino-6chlor-2-(l-(7-chlor-2,3-dihydro-3,3-dimethylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidin jako bílá pevná látka, teplota tání 203 až 205 °C.
Příklad 249
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-ethylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl]thiopyrimidin (sloučenina číslo 249),
-85CZ 293135 B6
2- čhlor-3-hydroxy-6-jod-(l-hydroxyethyl)pyridin (4,49 g, 15 mmol) se rozpustil v 25 ml suchého dichlormethanu v 50ml dvouhrdlé baňce sušené v sušárně s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s hydridem sodným (600 mg, 15 mmol) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Směs reagovala s krotylchloridem (1,6 ml, 16,5 mmol) a jedním krystalem jodidu lithného a reakční směs se míchala 20 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zředila 100 ml ethylacetátu, promyla se 50% nasyceného roztoku 1:1 chloridu sodného/hydrogenuhličitanu sodného (4 x 50 ml) a sušila se nad bezvodým síranem hořečnatým/uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na žlutý olej, který se krystaloval z hexanu, což dalo 4,72 g (89 %) 3-(2-butenyloxy)-2-chlor-6-(l-hydroxyethyl)-
4- jodpyridinu jako bílá pevná látka. (Teplota tání 61 až 62,5 °C).
3- (2-butenyloxy)-2-chlor-6-(l-hydroxyethyl)-4-jodpyridin (2,12 g, 6 mmol) se spojil tetrabutylamonium chloridem (2,28 g, 8,2 mmol), mravenčanem sodným (507 mg, 7,5 mmol), uhličitanem sodným (1,91 g, 18 mmol) a octanem paladnatým (78 mg, 0,35 mmol) v 18 ml dimethylformamidu v 50ml dvouhrdlé baňce sušené v sušárně s kulatým dnem pod dusíkem. Reakční směs se zahřívala na 80 °C 2 hodiny, zředila se 100 ml ethylacetátu a směs se promyla 50% nasyceným roztokem 1:1 chloridu sodného/hydrogenuhličitanu sodného (4 x 50 ml). Organické látky se sušily nad uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu na hnědý olej. Surový olej se rozpustil v 50 ml methanolu a refluxoval se s DARCO 20 minut. Směs se zfiltrovala celitem. Filtrát se koncentroval ve vakuu na surový jantarový olej, který se chromatografoval na 50 g silikagelu (síto 230—400) s elucí 37,5% ethylacetát/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 22-33 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 485 mg (36%) 7-chlor-5-(lhydroxyethyl)-3-ethylfuro[2,3-c]pyridin jako bledý olej, který krystaloval stáním. (Teplota tání 43 až 45 °C).
7-chlor-5-(l-hydroxyethyl)-3-ethyl-furo[2,3-c]pyridin (600 mg, 2,7 mmol) se spojil s 600 mg 20% hydroxidu paladnatého na uhlíku v 20 ml absolutního ethanolu v lOOml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Směs reagovala s 1,4-cyklohexadienem (2,5 ml, 27 mmol) a reakční směs se zahřívala na reflux (rychlý exoterm) 2,5 hodiny. Směs se zfiltrovala celitem a filtrační koláč se dobře promyl čerstvým methanolem. Filtrát se koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil mezi 1 x 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan (4 x 20 ml). Spojené organické látky se sušily nad uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu. To dalo 464 mg (91 %) 5-(l-hydroxyethyl)-3-ethylfuro[2,3-c]pyridinu jako bělavá pevná látka.
'H-NMR (CDC13, TMS): δ 1,19 (t, J= 7,5 Hz, 3), 1,51 (d, J = 6,9 Hz, 3), 2,75 (m, 2), 4,45 (bs, 1), 4,99 (q, J = 6,9, 13,8 Hz, 1), 7,44 (s, 1), 7,51 (s, 1), 8,02 (s, 1) ppm.
5- (l-hydroxyethyl)-3-ethylfuro[2,3-c]pyridin (434 mg, 2,3 mmol) se rozpustil v 10 ml dichlormethanu v 50ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s thionyl chloridem (0,247 ml, 3,4 mmol) a reakční směs se míchala 20 minut při 0 °C a pak 3 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se přidala do 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené organické látky se sušily nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na 467 mg (98 %) 5-(l-chlorethyl)-3-ethylfuro[2,3-c]pyridinu jako bledě žlutý olej.
‘H-NMR (CDCh, TMS): δ 1,34 (t, J = 7,5 Hz, 3), 1,85 (d, J = 7,0 Hz, 3), 2,72 (m, 2), 5,30 (q, J = 7,0, 14 Hz, 1), 7,53 (m, 1), 7,66 (m, 1), 8,77 (m, 1) ppm.
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-merkapto-pyrimidinu (553 mg, 2,2 mmol) se rozpustil v 6 ml suchého dimethylformamidu v 25ml dvojhrdlé baňce sušené v sušárně s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s hydridem sodným (180 mg, 4,5 mmol) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. K reakční směsi se přidal po kapkách 5-(l-chlorethyl)-3-ethylfuro[2,3-c]pyridin (450 mg, 2,2 mmol) v 2 x 4 ml suchého dimethylformamidu
-86CZ 293135 B6 a směs se míchala 24 hodin. Reakční směs se zředila 75 ml ethylacetátu, promyla se 50% nasyceného roztoku chloridu sodného (4 x 25 ml) a pak lx 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na žlutý olej. Surový materiál se chromatografoval na 50 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 35% ethylacetát/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 22-33 se spojily a koncentrovaly se, což dalo bílou pěnu. Krystalizace z diethylethéru dala 382 mg (53 %) 4-amino-6-chlor-2-(l-(3-ethylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)pyrimidin jako bílá pevná látka, teplota tání 125 až 126 °C.
Příklad 251
4-amino-6-chlor-2-(l-(7-chlor-3-ethylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 251), teplota tání 165 až 166 °C.
7-chlor-5-(l-hydroxyethyl)-3-ethylfuro[2,3-c]pyridin (904 mg, 4,0 mmol) se rozpustil v 10 ml dichlormethanu v 50ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s thionyl chloridem (0,422 ml, 6,0 mmol). Reakční směs se míchala 20 minut při 0 °C a pak 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakční směs se přidala do 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené organické látky se sušily nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na 965 mg (98%) 7-chlor-5-(l-chlorethyl)-3-ethylfuro[2,3-c]pyridin jako žlutý olej.
’Η-NMR (CDCIj, TMS): δ 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3 d), 1,90 (d, J = 6,9 Hz, 3), 2,70 (m, 2), 5,23 (q, J = 6,9, 13,8 Hz, 1), 7,58 (m, 1), 7,69 (s, 1) ppm.
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-merkapto-pyrimidinu (1,03 g, 4,0 mmol) se rozpustil v 12 ml suchého dimethylformamidu v 50ml dvojhrdlé baňce sušené v sušárně s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s hydridem sodným (336 mg, 8,4 mmol) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. K reakční směsi se přidal po kapkách 7-chlor-5-(l-chlorethyl)-3-ethyl-furo[2,3-c]pyridin (924 mg, 3,8 mmol) v 2 x 3 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchala 60 hodin. Reakční směs se zředila 100 ml ethylacetátu, promyla se 50% nasyceného roztoku chloridu sodného (4 x 50 ml) a pak lx 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na žlutý olej. Surový materiál se chromatografoval na 50 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 30% ethylacetát/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 21-33 se spojily a koncentrovaly se, což dalo bílou pevnou látku. Pevná látka se promyla diethylethérem, což dalo 782 mg (56 %) 4-amino-6-chlor-2-(l-(7-chlor-3-ethylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidin, teplota tání 165 až 166 °C.
Příklad 252
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-(l-methylethyl)furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 252)
2-chlor-3-hydroxy-6-(l-hydroxyethyl)-4-jodpyridin (2,99 g, 10 mmol) se rozpustil v 15 ml suchého dichlormethanu v lOOml dvouhrdlé baňce sušené v sušárně s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s hydridem sodným (400 mg, 10 mmol) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Směs reagovala s l-chlor-3-methyl-2-butenem (1,2 ml, 11 mmol) a jodidem sodným (150 mg, 1 mmol) a reakční směs se míchala 18 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zředila 100 ml ethylacetátu, promyla se 50% nasyceného roztoku 1:1 chloridu sodného/hydrogenuhličitanu sodného (4 x 50 ml) a sušila se nad bezvodým uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na žlutý olej, který
-87CZ 293135 B6 se krystaloval z 25 ml hexanu, což dalo 3,2 g (87 %) 2-chior-3-(3-methyl-2-butenyloxy)-6-(lhydroxyethyl)-4-jodpyridinu jako bělavá pevná látka. Teplota tání 80 až 81 °C.
2-chlor-3-(3-methyl-2-butenyloxy)-6-(l-hydroxyethyl)-4-jod-pyridin (3,12 g, 8,5 mmol) se spojil tetrabutylamonium chloridem (2,36 g, 8,5 mmol), mravenčanem sodným (577 mg, 8,5 mmol), triethylaminem (3,6 ml, 25 mmol) a octanem paladnatým (95 mg, 0,42 mmol) v 18 ml dimethylformamidu v 50ml sušené v sušárně dvouhrdlé baňce s kulatý m dnem pod dusíkem. Reakční směs se zahřívala na 60 °C 2 hodiny, zředila se 125 ml ethylacetátu a směs se promyla 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 50 ml). Organické látky se sušily nad uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu na hnědý olej. Surový olej se rozpustil v 50 ml methanolu a refluxoval se s DARCO 20 minut a zfíltrovala se celitem. Filtrát se koncentroval ve vakuu na surový jantarový olej, který se chromatografoval na 100 g silikagelu (síto 230-400) selucí 30% ethylacetát/hexanem sodebíráním 22 ml frakcí. Frakce 14-21 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 698 mg (34 %) 7-chlor-5-(l-hydroxyethyl)-3-izopropylfuro[2,3-c]pyridin jako žlutý olej, který krystaloval stáním. (Teplota tání 45 až 46,5 °C).
7-chlor-5-(l-hydroxyethyl)-3-izopropyl-furo[2,3-c]pyridin (678 mg, 2,8 mmol) se spojil s 678 mg 20% hydroxidu paladnatého na uhlíku v 20 ml absolutního ethanolu v 50 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Směs reagovala s 1,4-cyklohexandienem (2,7 ml, 28 mmol) a reakční směs se zahřívala na reflux (rychlý exoterm) 2 hodiny. Směs se zfíltrovala celitem a filtrační koláč se dobře promyl čerstvým methanolem. Filtrát se koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil mezi 1 x 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan (4x15 ml). Spojené organické látky se sušily nad uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu. To dalo 554 mg (96 %) 5-(l-hydroxyethyl)-3-izopropylfuro[2,3-c]pyridinu jako bledý olej.
'H-NMR (CDClj, TMS): δ 1,33 (d, 6), 1,56 (d, J= 6,5 Hz, 1), 3,09 (m, 1), 4,16 (bs, 1), 5,02 (q, J = 6,5,13 Hz, 1), 7,50 (m, 1), 7,54 (s, 1), 8,72 (s, 1) ppm.
5-(l-hydroxyethyl)-3-izopropyl-furo[2,3-c]pyridin (544 mg, 2,6 mmol) se rozpustil v 10 ml dichlormethanu v 50ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s thionyl chloridem (0,279 ml, 4,0 mmol) a reakční směs se míchala 20 minut při 0 °C a pak 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakční směs se přidala do 15 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (3x10 ml). Spojené organické látky se sušily nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na 554 mg (93 %) 5-(l-chlorethyl)-3-izopropylfuro[2,3-c]pyridinu jako bledě žlutý olej.
'H-NMR (CDClj, TMS): δ 1,37 (d, 6), 1,96 (d, J = 6,5, 13 Hz, 3), 3,10 (m, 1), 5,23 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 7,51 (m, 1), 7,70 (m, 1), 8,78 (m, 1) ppm.
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-merkaptopyrimidinu (785 mg, 3,0 mmol) se rozpustil v 8 ml suchého dimethylformamidu v 50ml dvojhrdlé baňce sušené v sušárně s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s hydridem sodným (267 mg, 6,7 mmol) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. K. reakční směsi se přidal po kapkách 5-(l-chlorethyl)-3-izopropylfuro[2,3-c]pyridin (524 mg, 2,3 mmol) v 2 x 3 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchala 24 hodin. Reakční směs se zředila 100 ml ethylacetátu, promyla se 50% nasyceného roztoku chloridu sodného (3 x 25 ml) a pak 1 x 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na žlutý olej. Surový materiál se chromatografoval na 45 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 35% ethylacetát/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 16-39 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 631 mg bledé pěny. Krystalizace zdiethylethéru/hexanu (kapky) dala 564 mg (69 %) 4-amino-6-chlor-2-(l-(3-izopropylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)pyrimidin jako bílá pevná látka, teplota tání 115 až 117 °C.
-88CZ 293135 B6
Příklad 253
Příprava 4-amino-6-chlor-2-l-(4-cyklopentyl)-2-pyridyl)ethylthio)pyrimidin, (sloučenina číslo 253)
Část A:
l-(2A-cyklopentyl)pyridyl)ethanol (100 mg, 0,52 mmol) se rozpustí v 2 ml dichlormethanu při 0 °C a pak reagoval s triethylaminem (0,1 ml, 0,72 mmol) a MsCl (0,060 ml, 0,65 mmol). Po 20 minutovém míchání při 0 °C se přidá 1 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva se extrahuje třikrát dichlormethanem. Organické látky se spojí, promyjí se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrují se ve vakuu: 120 mg (0,44 mmol, 85 %). Teplota tání 141 až 143 °C.
Část B:
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-thiopyrimidinu (sloučenina číslo 110A, 100 mg, 0,39 mmol) v 0,5 ml ethanolu reaguje s 3,25M hydroxidem sodným (0,25 ml, 0,8 mmol) a míchá se 15 minut. Přidá se mesylát z části A (120 mg, 0,44 mmol) a míchá se 1 hodinu. Po ochlazení na 20 °C se přidá voda a reakční směs se zfiltruje. Pevná látka se promyje vodou a ethanolem a pak se suší: 46 mg (0,14 mmol, 35 %) sloučeniny číslo 253. Teplota tání 144 až 146 °C.
Podle obecného postupu příkladu 253 a s nekritickými obměnami, ale vycházeje z vhodného alkoholu, se připraví následující sloučeniny:
Příklad 255
4-amino-6-chlor-2-(l-(4-cyklopropyl)-2-pyridyl)ethyl)thiopyrimidin, teplota tání 148 až 149 °C.
Příklad 256
4-amino-6-chlor-2-(l-(4-(l_methylpropyl)-2-pyridyl)ethyl)thiopyrimidin, teplota tání 108 až 110°C.
Příklad 257
4-amino-6-chlor-2-(l-(4-cyklohexyl)-2-pyridyl)ethyl)thiopyrimidin, teplota tání 62 až 64 °C.
Příklad 258
4-amino-6-chlor-2-(l-(4-(l_pyrryl)-2-pyridyl)ethyl)thiopyrimidin, teplota tání 189 °C.
Příklad 259
4-amino-6-chlor-2-(l-(4-diniethylamino)-2-pyridyl)ethyl)thiopyrimidin, *H-NMR (CDCI3): δ 8,20 - 8,21 (d, J = 5,90, IH), 6,71 (m, IH), 6,37 - 6,39 (m, IH), 6,10 (s, IH), 5,00 - 5,02 (m, 3H), 3,01 (s, 6H), 1,76 - 1,77 (d, J = 7,13, 3H).
-89CZ 293135 B6
Příklad 260
4-amino-6-chlor-2-(l-(5-(l-methylethyl)-3-pyridyl)ethyl)thiopyrimidin, teplota tání 123 až 124 °C.
Příklad 261
4-amino-6-chlor-2-(l-(4-(l-ethylpropyl)-2-pyridyl)ethyl)thiopyrimidin, teplota tání 146 až
147 °C.
Příklad 262
4-amino-6-chlor-2-(l-(4-methyl-6-(l-pyrryl)-2-pyridyl)ethyl)thiopyrimidin, teplota tání 155 až 157 °C.
Příklad 263
4-amino-6-chlor-2-( l-(4-(2-propyloxy)-2-pyridyl)ethyl)thiopyrimidin, teplota tání 'H-NMR (CDC13): δ 8,34 - 8,36 (d, J = 5,76 Hz, IH), 6,97 (m, IH), 6,63 - 6,65 (m, IH), 6,11 (s, IH), 5,10 (s, 2H), 5,03 - 5,08 (q, J= 7,13, IH), 4,61 - 4,67 (m, IH), 1,74 - 1,76 (d, J = 7,18 Hz, 3H), 1,34- 1,36 (m, 6H).
Příklad 264
Příprava 4-hydroxy-6-trifluormethyl-2-pyrimidinthiolu (sloučenina číslo 264)
K roztoku 25% methoxidu sodného/methanolu (23 ml, 0,10 mol) a 27 ml ethanolu se přidá thiomočovina (5,33 g, 0,70 mol) a 4,4,4-trifluoracetoacetát (7,3 ml, 50 mmol) a reakční směs se zahřívá na reflux 16 hodin. Směs se ochladí na 22 °C a koncentruje se za vakua. Zbytek se rozpustí v 50 ml vody, okyselí se HC1 (7 ml) a zfiltruje se. Pevná látka se promyje vodou a suší se: 6,58 g (32,5 mmol, 65 %).
Příklad 265
Příprava 6-trifluormethyl-2-(4-methoxy-fenylmethyl)thio-4-pyrimidinolu (sloučenina číslo 265)
4-hydroxy-6-trifluormethyl-2-pyrimidinthiol (sloučenina číslo 264, 4,90 g, 25,0 mmol) v ethanolu (8 ml) reaguje s 3,25M hydroxidem sodným (8 ml, 26,0 mmol) a pak s 4-methoxybenzyl chloridem (3,5 ml, 25,7 mmol). Po 1 hodinovém refluxování se reakční směs zředí vodou a zfiltruje se. Pevná látka se rekrystalizuje z ethanolu: 4,63 g (14,6 mmol, 58 %), teplota tání 169 až 170 °C.
Příklad 266
Příprava 6-trifluormethyl-2-(4-methoxy-fenylmethyl)thio-4-pyrimidinu
-90CZ 293135 B6
6-trifluormethyl-2-(4-methoxy-fenylmethyl)thio-4-pyrimidinol (sloučenina číslo 265, 7,9 g, 25 mmol), POCI3 (19 ml) a 2—pikolin (2,5 ml) se spojí a zahřívají se na reflux 18 hodin. Reakční směs se vlije na led a extrahuje se třikrát ethylacetátem, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu.
Příklad 267
Příprava 4-amino-6-trifluormethyl-2-(4-methoxyfenylmethyl)thio-4-pyrimidmu
Surový olej z příkladu 266 (sloučenina číslo 266) se rozpustí v 75 ml acetonitrilu a 150 ml hydroxidu amonného a míchá se 18 hodin při 22 °C. Reakční směs se extrahuje třikrát ethylacetátem, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu: 7,20 g (22,8 mmol, 91 %).
'H-NMR (CDC13): δ 7,35 (d, J = 8,5, 1H), 6,83 (d, J = 8,5, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).
Příklad 268
Příprava mesylátu 4-amino-6-trifluormethyl-2-pyrimidinthiolu (sloučenina číslo 268)
4-amino-6-trifluormethyl-2-(4-methoxy-fenylmethyl)thio-4-pyrimidin (sloučenina číslo 267, 7,20 g, 22,8 mmol) se rozpustil v 10 ml methylenchloridu a reagoval s methansulfonovou kyselinou (14,3 ml, 220 mmol) a míchala se 21 hodin. Pevná látka se zfiltrovala, promyla se vodou a sušila se za vakua, teplota tání 222 až 223 °C.
Příklad 269
Příprava 4-amino-6-trifluormethyl-2-( l-(4-(l-dimethylethyl)-2-pyridyl)ethyl)thiopyrimidinu (sloučenina číslo 269)
Mesylát 4-amino-6-trifluormethyl-2-pyrimidinthiolu (sloučenina číslo 268,400 mg,
2,05 mmol) v 0,63 ml ethanolu reaguje při 40 °C s 3,25M hydroxidem sodným (0,63 ml, 2,05 mmol) a míchá se 15 minut. Přidá se 1-(4-(1,l-dimethylethyl)-2-pyridyl)ethyl chlorid (550 mg, 2,30 mmol) a míchalo se 1 hodinu. Po ochlazení na 20 °C se přidá voda a reakční směs se zfiltruje. Pevná látka se promyje vodou a ethanolem a pak se suší: 315 mg (0,88 mmol, 43 %. Teplota tání 162 až 163 °C.
Podle obecného postupu příkladu 253 a s nekritickými obměnami, ale vycházeje z vhodného alkoholu, se připraví následující sloučeniny:
Příklad 270
4-amino-6-trifluormethyl-2-(2-naftylmethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 270), teplota tání 144 až 145 °C.
Příklad 271
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(4-(l-methylethyl)-2-pyridyl)methyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 271), teplota tání 150 °C.
-91 CZ 293135 B6
Příklad 272
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(4-(l-methylethyl)-2-pyridyl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 272), teplota tání 145 °C.
Příklad 273
4-amino-6-trifluormethyl-2-((4-( 1, l-dimethylethyl)-2-pyridyl)methyl)thiopyriinidin (sloučenina číslo 273), teplota tání 164 °C.
Příklad 274
Příprava 4-(diethoxymethyl)-6-hydroxy-2-(naftylinethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 274)
Ethyl (4,4-diethoxyacetoacetát (12,4 g, 56,8 mmol) a thiomočovina (4,57 g, 6 mmol) v 45 ml ethanolu reagují s 25% methoxidu sodného/methanolem (13 ml, 56,8 mmol) a pak se směs zahřívá na reflux 4 hodiny. Reakční směs zředí vodou (50 ml) a reaguje s brommethyl naftylenem (12,00 g, 54,3 mmol). Po 1 hodině se reakční směs zředí vodou a zfíltruje se: 11,17 g (30,1 mmol, 55 %).
’Η-NMR (DMSO6): δ 7,94 (s, IH), 7,85 (m, 3H), 7,58 (dd, Jdl = 8,4, Jd2 = 1,6, IH), 7,47 (m, 3H), 6,15 (s, IH), 5,21 (s, IH), 4,56 (s, 2H), 3,58 (m, 4H), 1,14 (m, 6H).
Příklad 275
Příprava oximu 6-hydroxy-2-(2-naftylmethyl)thio-4-pyrimidin karboxaldehydu (sloučenina číslo 275)
6-hydroxy-2-(naflylmethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 274, 1,00 g, 2,7 mmol) se suspenduje v 20 ml 50% kyseliny octové a refluxuje se 2 hodiny, pak se koncentruje ve vakuu. Zbytek se suspenduje v 25 ml horkého ethanolu a reaguje octanem sodným (1,5 g), pak s roztokem hydrochloridu hydroxylaminu (1,0 g) v 25 ml vody. Roztok se refluxuje 20 minut, pak se ochladí na 0 °C a zfíltruje se: 720 mg (2,31 mmol, 86 %).
’Η-NMR (DMSO): δ 12,0 (s, IH), 8,03 (s, IH), 7,9 (s, IH), 7,85 (m, 3H), 7,58 (d, J = 8,4, IH), 7,48 (m, 3H), 6,3 (s, 1H), 4,56 (s, 2H).
Příklad 276
Příprava 6-chlor-2-(2-nafiylmethyl)thio-4-pyrimidin karbonitrilu (sloučenina číslo 276)
Oxim 6-hydroxy-2-(2-naftylmethyl)thio-4-pyrimidin karboxaldehydu (720 mg, 2,31 mmol), POC13 (3 ml) a 2-pikolin (0,5 ml) se zahřívají na reflux 2 hodiny. Reakční směs se vlije do ledu/vody, extrahuje se třikrát ethylacetátem, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Produkt se čistí chromatografií (SiO2, ethylacetát/hexan 5/95): 524 mg (1,67 mmol, 73 %). Teplota tání 120 až 121 °C.
-92CZ 293135 B6
Příklad 277
Příprava 4-amino-2-(2-naftylmethyl)thio-4-pyrimidinu, (sloučenina číslo 277)
6-chlor-2-(2-naftylmethyl)thio-4-pyrimidin karbonitril (sloučenina číslo 276, 60 mg, 3,07 mmol) se míchal 6 hodin při 22 °C v 15 ml THF/NH4OH. Reakční směs se zředila ethylacetátem, promyla se solankou, sušila se síranem hořečnatým a pak se koncentrovala ve vakuu: 871 mg (2,97 mmol, 97 %). Teplota tání 154 až 155 °C.
Příklad 278
4-amino-6-hydroxy-2-thio-5-pyrimidinyl ethanol, (sloučenina číslo 278)
Kovový sodík (3,91 g, 0,17 mol) se dá do 535 ml absolutního ethanolu a po úplném rozpuštění kovu se společně přidají thiomočovina (7,74 g, 0,102 mol) a alfa-kyano-gamma-butyrolakton (11,325 g, 0,102 mol) (Fissekis, Myles a Brown, G. B., J. Org. Chem. 29, 2670 (1964)). Reakční směs se zahřívá na reflux 18 hodin. Po ochlazení a koncentraci za vakua se zbytek rozpustí v 75 ml studené vody a vodná vrstva se extrahuje diethylethérem. Vodná vrstva se neutralizuje ledovou kyselinou octovou a vzniklá sraženina se sebere filtrací: 13,08 g (70 mmol, 68%). Teplota tání 293 až 295 °C (rozklad).
Příklad 279
Příprava 4-amino-6-hydroxy-2-(2-naftylmethyl)thio-5-pyrimidinyl)-ethanolu, (sloučenina číslo 279)
4-amino-6-hydroxy-2-thio-5-pyrimidinyl ethanol, (sloučenina číslo 278,2,33 g, 12,8 mmol) se suspenduje v 3,9 ml ethanolu a reaguje s 3,25M hydroxidem sodným (3,92 ml, 12,8 mmol). Přidá se 2-brommethylnaftalen (2,88 g, 13,0 mmol) a míchá se 18 hodin při 22 °C. Roztok se ochladí na 0 °C a zfiltruje se: 3,87 g (11,9 mmol, 93 %). Teplota tání 192 až 193 °C.
Příklad 280
Příprava 4-amino-6-hydroxy-2-(2-naftylmethyl)thio-5-pyrimidinyl)-l-(dimethyl-rerc-butylsilyloxy)ethanu, (sloučenina číslo 280)
4-amino-6-hydroxy-2-(2-naftylmethyl)thio-5-pyrimidinyl)ethanol (sloučenina číslo 279, 106 mg, 0,39 mmol) se rozpustí v 0,64 ml pyrimidinu, roztok se ochladí na 0 °C a reaguje s tórc-butyldimethylsilyl chloridem (58 mg, 0,39 mmol). Roztok se míchá se 2 hodiny při 0 °C a ve směsi se vyvinuly dvě nové skvrny. Reakční směs se vlije do methylenchloridu a promyje se třikrát 1M HC1, 10% HC1, třikrát vodou a dvakrát hydrogenuhličitanem sodným, suší se síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Surový produkt se pak čistí chromatografii (SiO2, ethylacetát/hexan 1:1): 60 mg (0,18 mmol, 57 %). Teplota tání 156 až 158 °C.
Příklad 281
Příprava 4-chlor-2-(2-naftylmethyl)thio-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (sloučenina číslo 281)
4-amino-6-hydroxy-2-(2-naftylmethyl)thio-5-pyrimidinyl)-l-(dimethyl-terc-butylsilyloxy)ethan (sloučenina číslo 280, 104 mg, 0,23 mmol) reaguje s 2-pikolinem (0,028 ml, 2,3 mmol).
-93CZ 293135 B6
Roztok se zahřívá na reflux 2 hodiny, míchá se při 22 °C přes noc a pak se opět zahřívá na reflux další hodinu. Roztok se ochladí a přidá se led. Vzniklá pevná látka se zfiltruje, promyje se studeným 50% ethanolem a suší se ve vakuu. Získaná pevná látka se čistí chromatografií (SiO2, ethylacetát/hexan 1:4): 64 mg (0,19 mmol, 85 %). Teplota tání 107 až 110 °C.
Příklad 282
Příprava 4-amino-6-chlor-2-(l-(3-chlorfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidinu (sloučenina číslo 282),
Roztok 5-(l-hydroxyethyl)furo[2,3-c]pyridinu (2,64 g, 16,2 mmol) v 50 ml methylenchloridu reaguje s triethylaminem (2,7 ml, 19,4 mmol) a pak s acetyl chloridem (1,38 ml, 19,4 mmol) a reakční směs se míchá 3 hodiny při pokojové teplotě. Směs se pomyje 2 x 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu. Surový' materiál se chromatografuje na 150 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 15% ethylacetát/hexany, což dá 5-(l-acetyloxyethyl)furo[2,3-c]pyridin (2,4 g, 72 %).
Roztok 5-(l-acetyloxyethyl)furo[2,3-c]pyridinu (6,16 mg, 3,0 mmol) v 30 ml methylenchloridu při 0 °C se nasytí plynným chlorem a nechá se pomalu ohřát na pokojovou teplotu. Reakční směs se míchá 2 hodiny a rozvrství se 30 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se dále zředí 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a míchá se intenzivně 20 minut. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3x15 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu. Surový materiál se spojí s 256 mg podobně připraveného materiálu a chromatografuje se na 50 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 15% ethylacetát/hexany, což dá 5-(l-acetyloxyethyl)-2,3-dichlor-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin (757 mg, 69 %).
Roztok 5-(l-acetyloxyethyl)-2,3-dichlor-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridinu (680 mg, 2,46 mmol) v 18 ml ethanolu reaguje s uhličitanem draselným (2,04 g, 14,8 mmol) a míchá se intenzivně 2 hodiny. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se dělí mezi 50% nasycený roztok chloridu sodného (25 ml) a methylenchlorid (4 x 25 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují ve vakuu. Surový materiál se chromatografuje na 25 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 50% ethylacetát/hexany, což dá 395 mg (81 %) 5-(l-hydroxyethyl)-3chlorfuro[2,3-c]pyridinu.
Chlorace 5-(l-hydroxyethyl)-3-chlorfuro[2,3-c]pyridinu (370 mg, 1,9 mmol) thionyl chloridem, jak je popsaná pro sloučeninu číslo 246, dá 378 mg (92 %) 5-(l-chlorethyl)-3-chlorfuro[2,3-c]pyridinu.
Alkylace 5-(l-chlorethyl)-3-chlorfuro[2,3-c]pyridinu (365 mg, 1,70 mmol) smesylátem 4-amino-6-chlor-2-merkaptopyrimidinu (657 mg, 2,55 mmol, sloučenina číslo 110A), jak je popsaná pro sloučeninu číslo 246, dá 286 mg (49 %) 4-amino-6-chlor-2-(l-(3-chlorfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidinu. Teplota tání 184 až 186 °C.
Příklad 283
Příprava 4-amino-6-chlor-2-(l-(3,7-dichlorfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidinu, teplota tání 190 až 191 °C
7-chlor-5-(l-hydroxyethyl)furo[2,3-c]pyridin (1,98 g, 10 mmol) se rozpustil v 4 ml pyridinu v 50ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reagoval s 2 ml anhydridu kyseliny octové (22 mmol) a reakční směs se míchala při pokojové teplotě 3 hodiny. Většina těkavých látek se odstranila ve vakuu a zbytek se dělil mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu
-94CZ 293135 B6 sodného (1 x 50 ml) a dichlormethan (4 x 25 ml). Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu na bledý olej. Surový materiál se chromatografoval na 40 g silikagelu s eluci 35% ethylacetát/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí.
Frakce 17-33 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 1,10 g (92 %) 5-(l-acetyloxyethyl)-7chlorfuro[2,3-c]pyridinu jako bezbarvý olej.
'H-NMR (CDClj, TMS): δ 1,63 (d, J = 6,6 Hz, 3), 2,13 (s, 3), 5,97 (q, J = 6,6, 13,2 Hz, 1), 6,85 (d, J = 2,1), 7,55 (s, 1), 7,81 (d, J = 2,1) ppm.
5-(l-acetyloxyethyl)-7-chlorfuro[2,3-c]pyridin (1,05 g, 4,4 mmol) se rozpustil v 30 ml dichlormethanu v lOOml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Reakční směs se ochladila na 0 °C, nasytila se plynným chlorem, nechala se pomalu ohřát na pokojovou teplotu a míchala se 2 hodiny při pokojové teplotě. Roztok se rozvrstvil 40 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a míchal se mírně 6 hodin a pak intenzivně 15 minut. Směs se dále zředil 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (2 x 20 ml). Spojené organické látky se sušily nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu, což dalo 5-(l-acetyloxyethyl)-2,3-dihydro-2,3,7-trichlorfuro[2,3-c]pyridin (1,34 g, 98 %) jako bledě žlutý olej.
'H-NMR (CDClj, TMS): δ 1,1,59 (m, 3), 2,13 (m, 3), 5,44 (m, 1), 5,90 (m, 1), 6,53 (s, 1), 7,43 (m, l)ppm.
5-(l-acetyloxyethyl)-2,3-dihydro-2,3,7-trichlorfuro[2,3-c]pyridin (1,34 g, 4,3 mmol) se rozpustil v 18 ml absolutního ethanolu v lOOml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reagoval s uhličitanem draselným (3,5 g, 25 mmol) a reakční směs se míchala intenzivně přes noc. Suspenze se homogenizovala vodou a zředila se 5 ml 2N hydroxidu sodného. Těkavé látky se odstranily ve vakuu a zbytek se dělil mezi 50% nasycený roztok chloridu sodného (1 x 50 ml) a dichlormethan (4 x 25 ml). Spojené organické látky se sušily nad uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu na žlutou pastu. Surový materiál se chromatografoval na 50 g silikagelu (síto 230-400) s eluci 20% ethylacetát/hexanem, s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 27-48 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 857 mg (84 %) 5-(l-acetyloxyethyl)-3,7dichlor-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridinu jako bílá pevná látka. Teplota tání 98 až 101 °C.
3-chlor-5-(l-hydroxyethyl)-furo[2,3-c]pyridin (800 mg, 3,5 mmol) se rozpustil v 10 ml dichlormethanu v 50ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s thionyl chloridem (0,375 ml, 5,2 mmol). Reakční směs se míchala 20 minut při 0 °C a pak 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakční směs se přidala do 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (3x10 ml). Spojené organické látky se sušily nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na žlutý olej (847 mg). Surový materiál se chromatografoval na 40 g silikagelu (síto 230-400) s eluci 10% ethylacetát/hexanem, s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 6-16 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 877 mg (93 %) 5-(l-chlorethyl)-3,7-dichlor-[2,3-c]pyridinu jako bezbarvý olej.
'H-NMR (CDC13, TMS): δ 1,93 (d, J = 6,7 Hz, 3), 5,23 (q, J = 6,7 Hz, 13,4 Hz, 1), 7,72 (s, 1), 7,85 (s, l)ppm.
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-merkapto-pyrimidinu (1,12 g, 4,4 mmol) se rozpustil v 8 ml suchého dimethylformamidu v 50ml dvojhrdlé baňce sušené v sušárně s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s hydridem sodným (224 mg, 5,6 mmol) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. K reakční směsi se přidal po kapkách 5-(l-chlorethyl)-3,7-dichlor-furo[2,3-c]pyridin (780 mg, 3,1 mmol) v 2 x 2 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchala 72 hodin. Reakční směs se zředila 100 ml ethylacetátu, promyla se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného/hydrogenuhličitanu sodného (4 x 50 ml) a pak 1 x 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se sušily nad bezvodým
-95CZ 293135 B6 uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na žlutou pastu. Surový materiál se chromatografoval na 60 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 25% ethylacetát/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 14-21 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 800 mg bílé pevné látky. Promytí diethylethérem dalo 696 mg (60 %) 4-amino-6-chlor-2-(l(3,7-dichlor-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)pyrimidin jako bílá pevná látka, teplota tání 190 až 191 °C.
Příklad 284
Příprava 4-amino-6-chlor-2-(l-(3-bromfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 284),
5-(l-acetoxyethyl)-furo[2,3-c]pyridin (1,32 g, 6,4 mmol) se rozpustil v 30 ml chlormethanu v 100 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se rozvrstvil 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a reagoval s bromem (1,99 g, 38,6 mmol) v jedné dávce. Reakční směs se mírně míchala 5 hodin při pokojové teplotě. Vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (2 x 20 ml). Spojené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na jantarový olej. Olej se dělil mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml) a dichlormethan (4 x 25 ml). Organické látky se sušily nad uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu, což dalo 5-(l-acetoxyethyl)-2,3-dibrom-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin (2,15 g, 93 %) jako bledě žlutý olej.
5-(l-acetoxyethyl)-2,3-dibrom-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin (2,15 g, 5,9 mmol) se rozpustil v 20 ml absolutního ethanolu v 50ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reagoval s uhličitanem draselným (4,9 g, 35,6 mmol). Reakční směs se míchala intenzivně 18 hodin. Směs se zfiltrovala. Filtrát se koncentroval na žlutý olej. Uhličitan draselný z filtračního koláče se dělil mezi vodu (1 x 50 ml) a dichlormethan (4 x 25 ml). Organické látky se spojily se zbytkem filtrátu a sušily se nad uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu na žlutou pastu. Surový materiál se chromatografoval na 50 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 40% ethylacetát/hexanem, s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 24-51 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 1,04 g (67% celkově) 3-brom-5-(l-hydroxyethyl)furo[2,3-c]pyridinu jako bledě hnědá pevná látka. Teplota tání 108 až 110 °C.
3-brom-5-(l-hydroxyethyl)furo[2,3-c]pyridin (1,01 g, 4,2 mmol) se rozpustil v 15 ml dichlormethanu v 50ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s thionyl chloridem (0,454 ml, 6,2 mmol). Reakční směs se míchala 20 minut při 0 °C a pak 1,5 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se přidala do 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (3 x 25 ml). Spojené organické látky se sušily nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na 1,05 g 97 % 3-brom-5-(l-chlorethyl)furo[2,3-c]pyridin jako žlutý olej.
’Η-NMR (CDC13, TMS): δ 1,95 (d, J = 6,8 Hz, 3), 5,31 (q, J = 6,8, 13,7 Hz, 1), 6,68 (m, 1), 7,80 (s, 1), 8,83 (m, l)ppm.
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-merkaptopyrimidinu (1,48 g, 5,7 mmol) se rozpustil v 15 ml suchého dimethylformamidu v lOOml dvojhrdlé baňce sušené v sušárně s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s hydridem sodným (505 mg, 12,6 mmol) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. K reakční směsi se přidal po kapkách 5-(l-chlorethyl)-3-bromfuro[2,3-c]pyridin (856 mg, 4,0 mmol) v 2 x 2 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchala 68 hodin. Reakční směs se zředila 125 ml ethylacetátu, promyla se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného/hydrogenuhličitanu sodného (4 x 50 ml) a pak 1 x 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na jantarový olej. Surový materiál se chromatografoval na 100 g silikagelu (síto 230—400) s elucí 40% ethylacetát/hexanem
-96CZ 293135 B6 s odebíráním 22 ml frakcí. Frakce 14-23 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 978 mg bělavé pevné látky. Promytí diethylethérem dalo 880 mg (58 %) 4-amino-6-chlor-2-(l-(3-brom-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)pyrimidin jako bílá pevná látka, teplota tání 175 až 176,5 °C.
Příklad 285
Příprava 4-amino-6-chlor-2-(l-(3-brom-7-chlorfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin, teplota tání 181 až 182 °C.
5-(l-acetoxyethyl)-7-chlor-furo[2,3-c]pyridin (1,4 g, 5,8 mmol) se rozpustil v 35 ml dichlormethanu v 200ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se rozvrstvil 75 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a reagoval s bromem (4,7 ml, 90,6 mmol) v jedné dávce. Reakční směs se mírně míchala 24 hodin při pokojové teplotě, reagovala s pevným hydrogenuhličitanem sodným (3 g, 36 mmol) a míchala se intenzivně 6 hodin. Vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (3 x 30 ml). Spojené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na jantarový olej. Olej se dělil mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml) a dichlormethan (4 x 25 ml). Organické látky se sušily nad uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu, což dalo 5-(l-acetoxyethyl)-7-chlor-2,3-dibrom-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin (1,66 g, 71 %) jako bledý olej.
‘H-NMR (CDClj, TMS): δ 1,60 (m, 3), 2,12 (m, 3), 5,67 (m, 1), 5,90 (m, 1), 6,94 (s, 1), 7,43 (m, l)ppm.
5-(l-acetoxyethyl)-7-chlor-2,3-dibrom-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin (1,66 g, 4,2 mmol) se rozpustil v 20 ml absolutního ethanolu v lOOml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reagoval s uhličitanem draselným (4,9 g, 35,6 mmol). Reakční směs se míchala intenzivně 18 hodin. Směs se zfiltrovala. Filtrát se koncentroval na žlutý olej. Uhličitan draselný z filtračního koláče se dělil mezi vodu (1 x 50 ml) a dichlormethan (4 x 25 ml). Organické látky se spojily se zbytkem filtrátu a sušily se nad uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu na žlutou pastu. Surový materiál se adsorboval do 2 g silikagelu (síto 230—400), který se chromatografoval na 50 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 20% ethylacetát/hexanem, s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 27-60 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 806 mg (70 % celkově) 3-brom-7-chlor-5-(l-hydroxyethyl)furo[2,3-c]pyridinu jako bílá pevná látka. Teplota tání 125 až 126 °C.
3-brom-7-chlor-5-(l-hydroxyethyl)furo[2,3-c]pyridin (430 mg, 1,6 mmol) se rozpustil v 5 ml dichlormethanu v 25ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s thionyl chloridem (0,169 ml, 2,3 mmol). Reakční směs se míchala 20 minut při 0 °C a pak 3 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se přidala do 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (3 x 25 ml). Spojené organické látky se sušily nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na bledý olej. Surový materiál se chromatografoval na 25 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 20% ethylacetát/hexanem, s odebíráním 5 ml frakcí. Frakce 6-12 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 406 mg (88 %) 3-brom-7-chlor-5-(l-chlorethyl)furo[2,3-c]pyridinu jako bezbarvý olej, který krystaloval stáním. (Teplota tání 62 až 64 °C).
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-merkaptopyrimidinu (437 mg, 1,7 mmol) se rozpustil v 6 ml suchého dimethylformamidu v 50ml dvojhrdlé baňce sušené v sušárně s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s hydridem sodným (142 mg, 3,6 mmol) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. K reakční směsi se přidal po kapkách 5-(l-chlorethyl)-3-brom-7-chlorfuro[2,3-c]pyridin (385 mg, 1,3 mmol) v 2 x 2 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchala 48 hodin. Reakční směs se zředila 75 ml ethylacetátu, promyla se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 25 ml) a pak 1 x 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným. Vysušené
-97CZ 293135 B6 organické látky se koncentrovaly ve vakuu na žlutou pastu. Surový materiál se chromatografoval na 40 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 25% ethylacetát/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 26-39 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 347 mg bělavé pevné látky. Promytí diethylethérem dalo 267 mg (49 %) 4-amino-6-chlor-2-(l-(3-brom-7-chlor-furo[2,3-c]pyridin5-yl)ethylthio)pyrimidin jako bílá pevná látka, teplota tání 181 až 182 °C.
Příklad 286
Příprava 4-amino-6-chlor-2-(l-(7-chlor-3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidinu, teplota tání 198 až 199,5 °C.
7-chlor-5-(l-hydroxyethyl)-3-methylfuro[2,3-c]pyridin (2,3 g, 10,9 mmol) se rozpustil v 100 ml dichlormethanu v 200ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval sthionyl chloridem (1,2 ml, 16,3 mmol). Reakční směs se míchala 20 minut při 0 °C a pak 3 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se přidala do 85 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (3 x 25 ml). Spojené organické látky se sušily nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na 2,36 g (94%) 7-chlor-5-(lchlorethyl)-3-methylfuro[2,3-c]pyridinu jako bledě žlutý olej, který krystaloval stáním. (Teplota tání 49 až 51 °C).
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-merkaptopyrimidinu (1,29 g, 5,0 mmol) se suspendoval v 20 ml suchého dimethylformamidu v lOOml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Suspenze se ochladila na 0 °C a reagovala s hydridem sodným (430 mg, 10,8 mmol) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. K reakční směsi se přidal po kapkách 7-chlor-5-(l-chlorethyl)-
3-methylfuro[2,3-c]pyridin (920 mg, 4,0 mmol) v 2 x 4 ml suchého dimethylformamidu a reakční směs se míchala 48 hodin. Reakční směs se zředila 125 ml ethylacetátu, promyla se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 50 ml) a pak 1 x 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na žlutou pastu. Surový materiál se chromatografoval na 100 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 30% ethylacetát/hexanem s odebíráním 22 ml frakcí. Frakce 25-36 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 1,4 g bílé pevné látky, která se promyla 10 ml 20% diethylethér/hexanem, což dalo 1,02 mg 4-amino-6-chlor-2-(l-(7-chlor-3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)pyrimidinu jako bílá pevná látka, teplota tání 198 až 199,5 °C.
Příklad 287
Příprava 4-amino-6-trifluormethyl-2-(7-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin5-yl)ethyl)thiopyrimidinu, teplota tání 170 až 172 °C.
Mesylát 4-amino-2-merkapto-6-trifluormethylpyrimidinu (742 mg, 2,5 mmol) se rozpustil v 8 ml suchého dimethylformamidu v 50ml dvojhrdlé baňce sušené v sušárně s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s hydridem sodným (210 mg, 5,3 mmol) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. K reakční směsi se přidal po kapkách 7-chlor5-(l-ch!orethyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethylfuro[2,3-c]pyridin (569 mg, 2,3 mmol) v 2 x 2 ml suchého dimethylformamidu směs se míchala 24 hodin. Reakční směs se zředila 75 ml ethylacetátu, promyla se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 25 ml) a pak 1 x 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na žlutý olej. Surový materiál se chromatografoval na 50 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 30% ethylacetát/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 13-30 se spojily a koncentrovaly se, což dalo bílou pěnu. Krystalizace z hexanu/diethylethéru dala 786 mg (84 %) 4-amino-2-(l-(7-chlor-2,3-dihydro
-98CZ 293135 B6
3,3-dimethylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)pyrimidin jako bělavá pevná látka, teplota tání 170 až 172 °C.
Příklad 288
Podle obecného postupu příkladu 277 a s nekritickými obměnami, ale s použitím vhodného aminu, se připraví následující sloučenina:
Sloučenina číslo 288 6-methylamino-2-(2-naftylmethyl)thiopyrimidin karbonitril. Teplota tání 169 až 171 °C.
Když Ri2 a R)3 jsou stejné nebo různé, sloučeniny vzorce I (jakož i IA a IB) se dostanou jako racemická směs a obsahují R a S izomery, které lze rozdělit z racemické směsi s použitím HPLC chirální kolony, jako je Chiralcel OD-H s elucí vhodnou směsí rozpouštědel, jako je izopropanol/hexan. R a S izomery vzorce I (R)2 a Rj3 jsou různé) se připraví z vhodného chirálního halidu (nebo mesylátu) II (viz schéma B). Vhodný chirální halid (nebo mesylát) II se připraví chirálního alkoholu IV. Vhodný chirální alkohol IV se může připravit z vhodného ketonu V pomocí vhodného redukčního činidla, jako jsou (+) nebo (-) diizopinokamfenylchlorboran nebo jiná chirální redukční činidla známá v oboru. Vhodný chirální alkohol IV se také připraví rozdělením racemického alkoholu VII enzymatickou hydrolýzou vhodného racemického acetátu VI vhodným enzymem, jako jsou PS-30 amano lipáza nebo LI 754 typ VII zcandidae cylindracea nebo jiný enzym známý v oboru. Vhodný chirální alkohol VI se také připraví rozdělením racemického alkoholu VII enzymatickou esterifikací (jako je acetylace nebo butyrace) racemického alkoholu VII (aby se dostal chirální VIII) vhodným enzymem, jako je vepřová pankreatická lipáza nebo jiný enzym známý v oboru.
Příklad 289 a 290 (R)-(+)—4-amino-6-chlor-2-(l-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 289) a (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(l-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 290),
Způsob A:
Sloučenina číslo 246 se dělí na své (+) a (-) enantiomery s použitím HPLC chirální kolony Chiralcel OD-H s elucí 20% izopropanol/hexanem s průtokem 0,5 ml/minuta. Sloučenina číslo 289 [a]D +278° (c = 0,91, chloroform). Sloučenina číslo 290 [a]o-276° (c= 0,91, chloroform).
Způsob B:
Části: Roztok racemického 5-(l-hydroxyethyl)-3-methylfuro[2,3-c]pyridinu (15,3 g, 86,4 mmol) v 200 ml etheru při pokojové teplotě reagoval s 2,2,2-trifluorethylbutyrátem (58,8 g, 345,8 mmol, 4,0 ekvivalentu) a PPL (vepřová pankreatická lipáza typ II, Sigma Chemical Co. 22,3 g) a míchalo se 7 dní vuzátkované láhvi. Reakční směs se zředila 150 ml etheru s lOg celitu, zfiltrovala se celitem a filtrační koláč se dobře promyl etherem. Filtrát se koncentroval za sníženého tlaku a čerpal se přes noc ve vysokém vakuu. Chromatografie na 400 g silikagelu, plněného a eluovaného aceton-dichlormethanem (1:6), (1:5) a nakonec (1:4) dala 10,8 g (50,6 %) (R)-(+)-5-(l-butyroxyethyl)-3-methylfurano[2,3-c]pyridinu (rotace [a]D +76,5° (c = 1,50, chloroform), 99,9% ee.
-99CZ 293135 B6 'H-NMR (CDC13, TMS): 5 8,78 (s, IH), 7,50 (s, 2H), 6,04 (q, IH, 6,62 Hz), 2.35 (t, 2H, J = 7,45 Hz), 2,23 (s, 3H), 1,72 - 1,57 (m, 2H), 1,64 (d, 3H, J= 4,65 Hz), 0,92 (t, 3H, J = 7,42 Hz) ppm.
a 7,51 g (49,1 %) (R)-(-)-5-(l-butyroxyethyl)-3-methylfurano[2,3-c]pyridinu (rotace [a]D -38,6° (c 0,725, chloroform), 99% ee.
‘H-NMR (CDC13, TMS): 5 8,69 (s, 1(, 7,51 (s, IH), 7,46 (s, IH), 5,00 (q, IH, J = 6,46 Hz), 2,23 (s, 3H), 1,55 (d, 3H, J = 6,49 Hz) ppm.
Část 2: (R)-(+)-5-(l-butyroxyethyl)-3-methylfurano[2,3-c]pyridin (1,75 g, 7,085 mmol) v 100 ml methanolu ochlazený na 0 až 5 °C reagoval s uhličitanem draselným (1,955 g, 14,17 mmol, 2,0 ekvivalentu) v 25 ml vody. Chladicí lázeň se po 30 minutách odstranila a reakční směs se nechala 4 hodiny míchat při pokojové teplotě. Přidání 120 ml drceného ledu následovalo okyselení 2N hydrogensíranem sodným (14,17 ml, 28,34 mmol) na pH 5. Reakční směs se vlila do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (125 ml) a extrahovala se třikrát ethylacetátem. Spojené organické látky se sušily nad bezvodým síranem sodným a koncentrovaly se ve vakuu. Chromatografie pomocí 50 g silikagelu, plněného a eluovaného aceton-dichlormethanem (1:6) dala 1,12 g (89 %) (R)-(+)-5-(l-hydroxyethyl)-3-methylfurano[2,3-c]pyridinu jako bílá pevná látka, (rotace [a]o = +42,4° (c = 0,870, chloroform).
'H-NMR (CDC13, TMS): 5 8,66 (s, IH), 7,47 (s, IH), 7,40 (s, IH), 4,95 (q, IH, J = 6,45 Hz), 3,77 (brs, IH), 2,19 (s, 3H), 1,50 (d, 3H, J = 6,43 Hz) ppm.
Roztok (R)-(+)-5-(l-hydroxyethyl)-3-methylfurano[2,3-c]pyridinu (100 mg, 0,565 mmol) v 2 ml suchého tetrahydrofuranu reagoval po kapkách s trifenylfosfinem (148 mg, 0,565 mmol a 1,0 ekvivalentu) a kyselinou benzoovou (69 mg, 0,565 mmol, 1,0 ekvivalentu). Během 30 sekund se přidal po kapkách diethylazodikarboxylát (68 mg, 0,565 mmol, 1,0 ekvivalentu). Po 2 hodinovém míchání při pokojové teplotě se přidalo dalších 20 % každého reagentu. Po dalších 20 minutách se reakční směs koncentrovala za sníženého tlaku, rozpustila se v ethylacetátu, ošetřila se 600 mg silikagelu a znovu se koncentrovala ve vakuu, což dalo 136 mg (85 %) (R)-(+)-5-(l-benzoyloxyethyl)-3-methylfurano[2,3-c]pyridinu, (rotace [a]D = +56,8° (c = 1,05, chloroform).
'H-NMR (CDC13, TMS): δ 8,79 (s, IH), 8,13 (s, IH), 8,11 (s, IH), 7,63 - 7,38 (m, 5H), 6,30 (q, IH, J = 6,59 Hz), 2,22 (s, 3H), 1,78 (d, 3H, J = 6,58 Hz) ppm.
Roztok (R)-(+)-5-(l-benzoyloxyethyl)-3-methylfurano[2,3-c]pyridinu (134 mg, 0,477 mmol) v 9 ml methanolu při 0 až 5 °C reagoval s uhličitanem draselným (132 mg, 0,954 mmol, 2,0 ekvivalentu) v 2,2 ml vody. Chladicí lázeň se po 5 minutách odstranila a reakční směs se míchala 4 hodiny. Reakční směs se ochladila ledovou lázní, reagovala s 2N hydrogensíranem sodným (0,954 ml, 1,91 mmol), vlila se do 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahovala se dvakrát ethylacetátem a sušila se nad bezvodým síranem sodným. Filtrát se koncentroval ve vakuu a chromatografoval se na 10 g silikagelu, plněného a eluovaného aceton-dichlormethanem (1:6), což dalo 83 mg (99 %) (R)-(-)-5-(l-hydroxyethyl)-3-methylfurano[2,3-c]pyridinu, (rotace [a]D = -40,6° (c = 0,675, chloroform).
Část 3: Oxalyl chlorid (1,01 ml, 11,5 mmol) se rozpustil v 40 ml suchého dichlormethanu v lOOml dvojhrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na-60 °C a reagoval po kapkách sdimethyl sulfoxidem (1,63 ml, 23 mmol) v 1 x 5 ml dichlormethanu a míchal se 20 minut. Směs reagovala s 7-chlor-2,3-dihydro-5-(l-hydroxyethyl)-3-methylfurano[2,3-c]pyridinem (2,14 g, 10 mmol) v 1 x 5 ml dichlormethanu a reakční směs se míchala 20 minut při -60 °C. Reakční směs reagovala po kapkách s triethylaminem (7,0 ml, 50 mmol), míchala se 20 minut při -60 °C a pak 1 hodinu při pokojové teplotě. Směs se zředila 125 ml ethylacetátu,
-100CZ 293135 B6 promyla se 1:1 5% kyselina chlorovodíková/nasycený chlorid sodný (2 x 50 ml) a organické látky se sušily nad bezvodým síranem hořečnatým. Organické látky se koncentrovaly ve vakuu na tmavě žlutý olej. Surový materiál se chromatografoval na 75 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 12% ethylacetát/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 41-72 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 1,80 g (85%) 5-acetyl-7-chlor-2,3-dihydro-3-methylfurano[2,3-c]pyridinu jako bílá pevná látka.
'H-NMR (CDC13, TMS): δ 1,38 (d, J = 7 Hz, 3), 2,65 (s, 3), 3,70 (m, 10, 4,31 (dd, J = 7,5, 9 Hz, 1), 4,91 (t, J = 9,2 Hz, 1), 7,88 (s, 1) ppm.
5-acetyl-7-chlor-2,3-dihydro-3-methylfurano[2,3-c]pyridin (1,8 g, 8,5 mmol) se rozpustil v 15 ml suchého tetrahydrofuranu v lOOml dvojhrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na -30 °C a vzniklá suspenze reagovala pomalu po kapkách s chloridem (-)-diizopinokamfenyl boranu (5,6 g, 18,3 mmol) v 1 x 16 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se dala do led/acetonové lázně (-18 °C) a nechala míchat, kdy se chladicí lázeň vyčerpala. Reakční směs se opět ochladila na 18 °C a reagovala po kapkách s roztokem obsahujícím 15 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 30 ml peroxidu vodíku a směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Směs se zředila 120 ml ethylacetátu, vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml), vodou (1 x 50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml). Organické látky se sušily nad 1:1 bezvodým uhličitanem draselným/bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovaly se ve vakuu na žlutý olej. Surový materiál se chromatografoval na 125 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 1 1 20% ethylacetát/hexanu a pak 1 1 33% ethylacetát/hexanu s odebíráním 22 ml frakcí. Frakce 47-77 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 1,73 g (95 %) (S)-7-chlor-2,3-dihydro-5(l-hydroxyethyl)-3-methylfurano[2,3-c]pyridin jako bledý olej.
'H-NMR (CDC13, TMS): δ 1,36 (m, 3), 1,47 (d, J = 6,4 Hz, 3), 2,86 (bs, 1), 3,65 (m, 1), 4,22 (t, J = 8,0 Hz, 1), 4,82 (m, 2), 7,09 (m, 1) ppm.
7-chlor-2,3-dihydro-5-(l-(S)-hydroxyethyl)-3-methylfurano[2,3-c]pyridin (1,61 g, 7,5 mmol) se rozpustil v 25 ml absolutního ethanolu obsahujícím 400 mg katalyzátoru 20% hydroxidu paladnatého na uhlíku v 250 ml Parrově třepací láhvi. Reakční směs se hydrogenovala při 172,25 kPa 4 hodiny, zfiltrovala se celitem a filtrační koláč se dobře promyje absolutním ethanolem. Filtrát se koncentroval ve vakuu na bledou pastu, která se dělila mezi 1 x 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan (4 x 20 ml). Spojené organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu, což dalo 1,24 g (92%) (S)-2,3-dihydro-5-(l-hydroxyethyl)-3-methylfurano[2,3-c]pyridinu jako bledý olej.
'H-NMR (CDC13, TMS): δ 1,31 (m, 3), 1,44 (d, J - 6,4 Hz, 1), 4,09 (t, J = 84 Hz, 1), 4,28 (bs, 1), 4,70 (t, J = 8,8 Hz, 1), 4,81 (q, J = 6,3, 12,8 Hz, 1), 7,11 (s, 1), 7,97 (s, 1) ppm.
(S)-2,3-dihydro-5-(l-hydroxyethyl)-3-methylfurano[2,3-c]pyridin (1,2 g, 6,7 mmol) se rozpustil v 7 ml pyridinu v 25ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reagoval s 1,4 ml anhydridu kyseliny octové (14,7 mmol) a reakční směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Těkavé látky se odstranily v proudu dusíku a zbytek se dělil mezi ethylacetát (1 x 40 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (1 x 40 ml). Organické látky se sušily nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovaly se ve vakuu, což dalo 1,43 g (96%) (S)-5-( 1 -acetyloxyethyl)-2,3-dihydro-3-methylfurano[2,3-c]pyridinu jako bledý olej.
'H-NMR (CDC13, TMS): δ 1,35 (m, 3), 1,56 (m, 3), 2,08 (m, 3), 3,54 (m, 1), 4,12 (t, J = 8,12 Hz, 1), 4,73 (t, J = 9 Hz, 1), 5,88 (q, J = 6,6, 13,2 Hz, 1), 7,16 (m, 1), 8,10 (s, 1) ppm.
(S)-5-(l-acetyloxyethyl)-2,3-dihydro-3-methylfurano[2,3-c]pyridin (1,4 g, 6,3 mmol) se spojil s 2,3,5,6-tetrachlorbenzochinonem (1,7 g, 6,8 mmol) v 25 ml dioxanu v lOOml jednohrdlé baňce
-101 CZ 293135 B6 s kulatým dnem pod dusíkem. Reakční směs se zahřívala na reflux 28 hodin, ochladila se na pokojovou teplotu a většina dioxanu se odstranila ve vakuu. Hydrochinon se odstranil filtrací a filtrační koláč se dobře promyl 1:1 ethylacetát/diethylem. Filtrát se koncentroval na hnědý olej. Surový materiál se rozpustil v 25 ml methanolu v lOOml jednohrdlé baňce s kulatým dnem a roztok reagoval s 10 ml (20 mmol) 2N vodného hydroxidu sodného. Směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Methanol se odstranil ve vakuu a zbytek se dělil mezi 1 x 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan (4 x 20 ml). Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu na hnědou pevnou látku. Surový materiál se chromatografoval na 50 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 32% ethylacetát/hexanem a pak 40% ethylacetát/hexanem s odebíráním 125 ml frakcí. Frakce 6-12 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 1,01 g (90%) (S)-5-(l-hydroxyethyl)-3-methylfurano[2,3-c]pyridinu jako bílá pevná látka. Podíl se převedl na odpovídající acetát, který se určil jako 92% pomocí chirální HPLC.
’Η-NMR (CDC13, TMS): 8 1,57 (d, J = 6,5 Hz, 3), 2,26 (d, J = 1,3 Hz, 3), 4,04 (bs, 1), 5,05 (q, J = 6,5,13 Hz, 1), 7,50 (s, 1), 5,58 (d, J = 1,2 Hz, 1), 8,74 (d, J = 0,6 Hz, 1) ppm.
Část 4:
Roztok (S)-(-)-5-(l-hydroxyethyl)-3-methylfurano[2,3-c]pyridinu (69,1 mg, 0,390 mmol, způsob B, část 1) v tetrachloridu uhličitém (601 mg, 3,90 mmol, 10 ekvivalentů) reagoval při 0 až 5 °C s chloroformem (0,150 ml) a trifenylfosfinem (205 mg, 0,781 mmol, 2,0 ekvivalenty) a reakční směs se míchala 20 minut. Chladicí lázeň se odstranila a reakční směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se vlila do 25 ml vody, extrahovala se dvakrát ethylacetát/hexanem (1:1), spojené organické extrakty se sušily nad bezvodým síranem sodným a koncentrovaly se za sníženého tlaku. Zbytek se třel čtyřikrát s ethylacetát/hexanem (1:6). Pak následovala chromatografie na 15 g silikagelu, plněného a eluovaného aceton-dichlormethan-hexanem (0,5:2:7,5), která dala 57,4 mg (77 %) (R)-(+)-5-(l-chlorethyl)-3-methylfurano[2,3-c]pyridinu, (rotace [a]D = +68,4° (c = 1,53, chloroform).
Magneticky míchaná suspenze hydridu sodného (1,25 g, 60% disperze voleji, 52,2 mmol, 2,10 ekvivalentu) 80 ml dimethylformamidu ochlazená na 16 °C reagovala smesylátem
4-amino-6-chlor-2-merkaptopyrimidinu (6,71 g, 26,1 mmol, 2,05 ekvivalentu) a reakční směs se míchala 15 minut. Chladicí lázeň se odstranila a reakční směs se míchala při pokojové teplotě 1,5 hodiny. Přidal se naráz (R)-(+)-5-(l-chlorethyl)-3-methylfurano[2,3-c]pyridin (4,86 g, 24,9 mmol, 1,0 ekvivalent) v 15 ml dimethylformamidu s 10 ml a 2ml oplachy stejným rozpouštědlem. Reakční směs se nechala míchat při pokojové teplotě 5 dní. Reakční směs se vlila do ledové vody, extrahovala se dvakrát etherem, spojené organické extrakty se sušily nad bezvodým síranem sodným a koncentrovaly se za sníženého tlaku. Chromatografie na 350 g silikagelu, plněného a eluovaného ethylacetát-hexanem (2:3) a pak (1:1) dala 6,55 g (82%) (R)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(l-(3-methylfurano[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)pyrimidinu. Filtrát získaný po dvou krystalizacích z methyl-t-butylether-methylenchlorid-ethylacetátu se koncentroval ve vakuu, což dalo 4,83 g (61 %) (R)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(l-(3-methylfurano[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)pyrimidinu, teplota tání 156 až 157 °C. Optická rotace [a]D = -270,3° (c = 0,620, chloroform).
Sloučenina číslo 291 (R)-(+)-4-amino-6-chlor-2-(l-(4-ethyl-2-pyridyl)ethyl)thiopyrimidin
-102CZ 293135 B6
Sloučenina číslo 292 (R)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(l-(4-ethyl-2-pyridyl)ethyl)thiopyrimidin
Postup A:
Sloučenina číslo 216 se dělí na své (+) a (-) enantiomery s použitím HPLC chirální kolony Chiralcel OD-H s elucí 20% izopropanol/hexanem + 0,05% kyselina octová s průtokem 0,5 ml/minuta. [a]D +276,4° (c - 1,21, chloroform). [a]D -288,6° (c = 1,28, chloroform).
Postup B:
Roztok racemického 2-(l-hydroxyethyl)-4-ethylpyridinu (1,0 g, 6,63 mmol) v 10 ml etheru při pokojové teplotě reaguje s 2,2,2-trifluorethylbutyrátem (1,0 ml, 6,62 mmol) a 1 g vepřové pankreatické lipázy typ II a míchá se 3 dny pod dusíkem. K směsi se přidá celit a po 15 minutách se reakční směs zfiltruje přes celit, promyje se etherem a koncentruje se, což dá 1,38 g materiálu. Tento materiál se chromatografuje na 70 g silikagelu eluovaného aceton-methylenchloridem (1:9), což dá 0,456 g (50,6 %) (+)-l-ethylpyridin-2-yl)ethylbutyrátu, [a]D+84,0° (c = 1,325, chloroform, 99,9% ee).
Roztok (+)-l-ethylpyridin-2-yl)ethylbutyrátu (59 mg, 0,27 mmol) v 6 ml methanolu při na 0 °C reaguje s uhličitanem draselným (73,7 mg, 0,534 mmol, 2,0 ekvivalentu) v 2 ml vody. Po 30 minutách se směs míchá 2 hodiny při pokojové teplotě. K směsi se přidá 57 mg chloridu amonného v 4 ml vody spolu s dostatkem 2N hydrogensíranu sodného, aby se pH roztoku upravilo na 7. Směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem, když se napřed vlila do 20 ml nasycené solanky a 10 ml vody. Spojené organické látky se suší nad síranem sodným a koncentrují se. Materiál se chromatografuje na 10 g silikagelu eluovaného aceton-dichlormethanem (1:5), což dá 30,5 mg (76%) R-(+)-2-(l-hydroxyethyl)-4—ethylpyridinu [a]D +33,0° (c = 1,525, chloroform).
Konverze R-(+)-2-(l-hydroxyethyl)-4-ethylpyridinu na sloučeninu číslo 291 ([a]o +273,7°) se provede, jak je popsané pro sloučeninu číslo 216.
Příklad 293
4-amino-6-chlor-2-(l-(7-chlor-3-trifluormethylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)pyrimidin (sloučenina číslo 293)
2-chlor-3-hydroxy-(l-hydroxyethyl)pyridin (7,19 g, 41,4 mol) se rozpustil v 80 ml vody obsahující uhličitan draselný (17,2 g, 124 mmol) v lOOml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reagoval s jodem (31,5 g, 124 mmol) a míchal se 6 hodin při pokojové teplotě. Reakce se ukončila nasyceným roztokem thiosíranu sodného a pH se upraví na 2 12N chlorovodíkovou kyselinou. Sraženina se sebrala, promyla se vodou a sušila se. Žlutá pevná látka se dále promyla diethyletherem, což dalo 4,68 g (38 %) 6-acetyl-2-chlor-3-hydroxy-4-jodpyridinu jako bledě hnědá pevná látka, teplota tání 223 až 224 °C.
6-acetyl-2-chlor-3-hydroxy-4-jod-pyridin (6,12 g, 20,6 mmol) se spojil s trimethylsilyl acetylenem (3,5 ml, 24,7 mmol) a pak s bis(trifenylfosfm)paladium dichloridem (730 mg, 10 mmol) a jodidem měďným (99 mg, 0,52 mmol) v 37 ml 2:1 chloroformu/tetrahydrofuranu v lOOml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Suspenze reagovala s triethylaminem (6 ml, 43 mmol) a reakční směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. Směs se zředila 150 ml ethylacetátu a promyla se 5% chlorovodíkovou kyselinou (2 x 50 ml). Organické látky se sušily nad bezvodým síranem hořečnatým a reagovaly s 10 g silikagelu (síto 230—400) a koncentrovaly se do sucha. Vrstva se chromatografovala na 200 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 25%
-103CZ 293135 B6 ethylacetát/hexanem + 0,10% kyselina octová s odebíráním 50 ml frakcí. Frakce 10-18 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 6-acetyl-2-chlor-3-hydroxy-4-trimethylsilylethynyl-pyridin (4,88 g, 88 %) jako bledě hnědá pevná látka.
’Η-NMR (d6DMSO): 5 0,26 (s, 9), 2,51 (s, 3), 7,78 (s, 1) ppm.
6- acetyl-2-chlor-3-hydroxy-4-trimethylsilylethynylpyridin (4,8 g, 18,2 mmol) se rozpustil v 50 ml suchého tetrahydrofuranu v lOOml dvojhrdlé baňce sušené v sušárně s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s trifluoracetátem rtuťnatým (8,54 g, 20,0 mmol) a míchal se při pokojové teplotě 2 hodiny. Reakční směs se zředila 40 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. pH směsi se upravilo na 8 2N hydroxidem sodným a směs se zředila 150 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se extrahovala 50 ml ethylacetátu. Spojené organické látky se sušily nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovaly se ve vakuu na žlutou pevnou látku. Surový materiál se rozpustil v acetonu a adsorboval se na 20 g silikagelu koncentrací do sucha. Vrstva se chromatografovala na 200 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 2 1 30% ethylacetát/hexanu a pak 2 1 50% ethylacetát/hexanu s odebíráním 50 ml frakcí. Frakce 8-48 se spojily a koncentrovaly se, což dalo žlutou pevnou látku, která se promyla 100 ml 25% ethylacetát/hexanu, což dalo 8,47 g (93 %) 5-acetyl-7chlor-3-chlormerkurio-2-trimethylsilylfuro[2,3-c]pyridin jako bělavá pevná látka.
lH-NMR (d6DMSO): δ 0,42 (s, 9), 2,65 (s, 3), 8,80 (s, 1) ppm.
5-acetyl-7-chlor-3-chlormerkurio-2-trimethylsilylfuro[2,3-c]pyridin (7,0 g, 14 mmol) se suspendoval v 190 ml 1:1 voda/acetonitrilu v 500ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Suspenze reagovala po kapkách s 60 ml vody obsahující jodid draselný (5,1 g, 30,8 mmol) a jod (3,91 g, 15,4 mmol) a reakční směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny. Směs se zředila 95 ml vody a ochladila se na -15 °C 1 hodinu. Sraženina se sebrala, promyla se vodou a sušila se ve vakuu, což dalo 5-acetyI-7-chlor-3-jod-2-trimethylsilylfuro[2,3-c]pyridin (8,47 g, 93 %) jako hnědá pevná látka, teplota tání 92 až 93 °C.
5-acetyl-7-chlor-3-jod-2-trimethylsilylfuro[2,3-c]pyridin (1,51 g, 3,8 mmol) se rozpustil v 15 ml methanolu v lOOml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C (suspenze) a reagoval s borohydridem sodným (135 mg, 3,6 mmol) a míchal 20 minut při 0°C a pak 30 minut při pokojové teplotě. Směs se zředila 15 ml methanolu a potom 15 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a suspenze se míchala při pokojové teplotě 3 hodiny. Methanol se odstranil ve vakuu, zbylá kaše se zředila 15 ml vody. Sraženina se sebrala a filtrační koláč se promyl vodou a sušil se. To dalo 1,16 g (92 %) 7-chlor-5-(l-hydroxyethyl)-
3-jodfuro[2,3-c]pyridinu jako bledě šedá pevná látka.
’Η-NMR (d6DMSO): δ 1,58 (d, J = 6,6 Hz, 3), 5,01 (q, J = 6,6, 13,2 Hz, 1), 7,38 (s, 1), 7,84 (s, l)ppm.
7- chlor-5-(l-hydroxyethyl)-3-jodfuro[2,3-c]pyridin (4,2 g, 13 mmol) se rozpustil v 20 ml pyridinu v 200ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reagoval se 7 ml anhydridu kyseliny octové (62 mmol) a reakční směs se míchala při pokojové teplotě 4 hodiny. Těkavé látky se odstranily ve vakuu (100 ml toluenu, azeotrop) a zbytek se dělil mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (1 x 100 ml) a ethylacetát (3 x 40 ml). Spojené organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným/síranem hořečnatým, což dalo 4,74 g (kvantitativně) 5-(l-acetoxyethyl)-7-chlor-3-jodfuro[2,3-c]pyridinu. Teplota tání 102 až 104 °C.
5-(l-acetoxyethyl)-7-chlor-3-jodfuro[2,3-c]pyridin (4,37 g, 12 mmol) se spojil s jodidem měďným (3,41 g, 18 mmol), fluoridem draselným sušeným rozprašováním (834 mg, 14,4 mmol) a triethyísilyl trifluormethanem (2,65 ml, 14,4 mmol) v 35 ml dimethylformamidu v tlakové trubici se šroubovým uzávěrem pod dusíkem. Reakční směs se zahřívala na 85 °C 5,5 hodiny, ochladila se a zředila se 500 ml ethylacetátu. Směs se promyla s 50% nasyceným roztokem
-104CZ 293135 B6 chloridu sodného (3 x 200 ml) a pak lx 100 ml 50% nasyceného disodného EDTA a lx 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu na černý olej. Surový materiál se chromatografoval na 300 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 10% ethylacetát/hexanem s odebíráním 50 ml frakcí. Frakce 17-23 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 1,7 g (46 %) 5-(l-acetoxyethyl)-7-chlor-
3-trifluormethylfuro[2,3-c]pyridinu jako bělavá pevná látka, teplota tání 98 až 99 °C.
5-(l-acetoxyethyl)-7-chlor-3-trifluormethylfuro[2,3-c]pyridin (1,21 g, 3,9 mmol) se rozpustil v 40 ml dichlormethanu v 250ml trojhrdlé baňce sušené v sušárně s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na -78 °C a reagoval po kapkách s hydridem diizobutylaluminia (9,8 ml, 9,8 mmol) a reakční směs se míchala při -78 °C 1 hodinu. Reakce se opatrně ukončila při -78 °C 60 ml 0,5M vinanu sodného-draselného a míchala se intenzivně při pokojové teplotě 2 hodiny. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (3 x 20 ml). Spojené organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu, což dalo 1,04 g bílé pevné látky. Surový materiál se chromatografoval na 50 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 20% ethylacetát/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 20-32 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 1,0 g (96 %) 7-chlor-5-(l-hydroxyethyl)-3-trifluormethylfuro[2,3-c]pyridinu jako bílá pevná látka, teplota tání 90 až 91 °C.
7-chlor-5-(l-hydroxyethyl)-3-trifluormethylfuro[2,3-c]pyridin (282 mg, 1,1 mmol) se rozpustil v 5 ml dichlormethanu v 25ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s thionyl chloridem (0,116 ml, 1,6 mmol). Reakční směs se míchala 20 minut při 0 °C a pak 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se dala do 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu na 280 mg (93 %) 7-chlor-5-(l-chlorethyl}-3-trifluormethylfuro[2,3-c]pyridinu jako bledě žlutý olej.
’Η-NMR (CDC16, TMS): δ 1,93 (d, J = 6,6 Hz, 3), 5,23 (q, J = 6,5, 3 Hz, 1), 7,77 (s, 1), 8,17 (m, l)ppm.
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-merkaptopyrimidinu (300 mg, 1,1 mmol) se rozpustil v 4 ml suchého dimethylformamidu v 50ml dvojhrdlé baňce sušené v sušárně s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s hydridem sodným (102 mg, 2,6 mmol) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. K reakční směsi se přidal po kapkách 5-(l-chlorethyl)-7-chlor-3-trifluormethylfuro[2,3-c]pyridin (300 mg, 1,1 mmol) v 2 x 1 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchala 24 hodin. Reakční směs se zředila 70 ml ethylacetátu, promyla se 50% nasyceného roztoku chloridu sodného (4 x 25 ml) a pak lx 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na žlutou pastu. Surový materiál se chromatografoval na 30 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 20% ethylacetát/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 21-36 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 299 mg bělavé pevné látky. Promytí 10% diethylether/hexanem dalo 284 mg 4-amino-6-chlor-2-(l-(7-chlor-
3-trifluormethylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)pyrimidinu jako bílá pevná látka, teplota tání 169 až 170 °C.
Příklad 294
4-amino-6-chlor-2-(l-(6-chlor-2-(l-(3-trifluormethylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)pyrimidin, (sloučenina číslo 294)
7-chlor-5-(l-hydroxyethyl)-3-trifluormethylfuro[2,3-c]pyridin (647 mg, 2,4 mmol) se spojil s 647 mg 20% hydroxidu paladnatého na uhlíku v 20 ml absolutního ethanolu v lOOml jednohrdlé baňce s kulatým dnem. Suspenze reagovala s 1,4-cyklohexadienem (2,3 ml, 24,4 mmol)
-105CZ 293135 B6 a zahřívala se na reflux 4 hodiny. Směs se zfiltrovala celitem a filtrační koláč se promyl ethanolem. Filtrát se koncentroval ve vakuu na oranžovou pastu. Surový materiál se dělil mezi 1 x 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan (4 x 20 ml). Spojené organické látky se sušily nad uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu na bledý jantarový olej. Surový materiál se chromatografoval na 30 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 35% ethylacetát/hexan s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 8-11 se spojily a koncentrovaly, což dalo 7~chlor-5-(l-hydroxyethyl)-3-trifluormethyl-furo[2,3-c]pyridinu jako bílá pevná látka. Frakce 17-28 se spojily a koncentrovaly, což dalo 5-(l-hydroxyethyl)-3-trifluormethylfuro[2,3-c]pyridinu jako bílá pevná látka. (Teplota tání 88 až 90 °C).
5-(l-hydroxyethyl)-3-trifluormethylfuro[2,3-c]pyridin (324 mg, 1,4 mmol) se rozpustil v 10 ml dichlormethanu v 50ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s thionyl chloridem (0,153 ml, 2,1 mmol) a reakční směs se míchala 20 minut při 0 °C a pak 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se přidala do 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (3x10 ml). Spojené organické látky se sušily nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na 327 mg (9 %) 5-(l-chlorethyl)-3-trifluormethylfuro[2,3-c]pyridinu jako bledě žlutý olej.
'H-NMR (CDC13, TMS): δ 1,95 (d, J = 6,5 Hz, 3), 5,30 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 7,81 (s, 1), 8,13 (m, 1), 8,93 (m, l)ppm.
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-merkapto-pyrimidinu (346 mg, 1,3 mmol) se rozpustil v 4ml suchého dimethylformamidu v 50ml dvojhrdlé baňce sušené v sušárně s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s hydridem sodným (118 mg, 2,9 mmol) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. K reakční směsi se přidal po kapkách 5-(l-chlorethyl)-3-trifluormethylfuro[2,3-c]pyridin (305 mg, 1,2 mmol) v 2 x 1 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchala 72 hodin. Reakční směs se zředila 70 ml ethylacetátu, promyla se 50% nasyceného roztoku chloridu sodného (4 x 25 ml) a pak lx 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na žlutý olej. Surový materiál se chromatografoval na 30 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 30% ethylacetát/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 22-42 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 325 mg žluté pěny. Krystalizace z 10% diethylether/hexanu dala 253 mg (56%) 4-amino-6-chlor-2-(l-(3-trifluormethylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)pyrimidinu jako bělavá pevná látka, teplota tání 91 až 93 °C.
Příklad 295
4-amino-2-(l-(7-chlor-3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)pyrimidin, (sloučenina číslo 295)
Mesylát 4-amino-2-merkapto-6-trifluormethylpyrimidinu (1,12 g, 3,85 mmol) se suspendoval v 12 ml suchého dimethylformamidu v lOOml jednohrdlé baňce sušené v sušárně s kulatým dnem pod dusíkem. Suspenze se ochladila na 0 °C a reagovala s hydridem sodným (331 mg, 8,3 mmol) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. K reakční směsi se přidal po kapkách 7-chlor-5-(l-chlorethyl)-3-methylfuro[2,3-c]pyridin (805 mg, 3,5 mmol) v 2 x 3 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchala 48 hodin. Reakční směs se zředila 120 ml ethylacetátu, promyla se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 50 ml) a pak 1 x 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na bledě žlutou pevnou látku. Surový materiál se chromatografoval na 100 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 25% ethylacetát/hexanem s odebíráním 22 ml frakcí. Frakce 21-45 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 1,09 g bílé pevné látky, která se promyla 10 ml 20% diethylether/hexanu, což dalo 997 mg 4-amino-2-(l-(7
-106CZ 293135 B6 chlor-3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)pyrimidinu jako bílá pevná látka, teplota tání 172 až 173 °C.
Příklad 296
4- amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)pyrimidin (sloučenina číslo 296)
Mesylát 4-amino-6-trifluormethyl-2-merkaptopyrimidinu (561 mg, 1,93 mmol) se suspendoval v 6 ml suchého dimethylformamidu v 50ml dvojhrdlé baňce sušené v sušárně s kulatým dnem pod dusíkem. Suspenze se ochladila na 0 °C a reagovala shydridem sodným (162 mg, 4,04 mmol) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. K reakční směsi se přidal po kapkách 5-(l-chlorethyl)-3-methylfuro[2,3-c]pyridin (350 mg, 1,75 mmol) v 2 x 2 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchala 24 hodin. Reakční směs se zředila 75 ml ethylacetátu, promyla se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 25 ml) a pak 1 x 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na bledě žlutý olej. Surový materiál se chromatografoval na 50 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 35% ethylacetát/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 40-80 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 290 mg 4-amino-
6-trifluormethyl-2-(l-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)pyrimidinu jako bělavá pevná látka, teplota tání 198 až 200 °C.
Příklad 297 a 298 (S)-(-)-4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)pyrimidin (sloučenina číslo 297) a (R)-(+)-4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-methylfuro[2,3--c]pyridin-
5- yl)ethylthio)pyrimidin (sloučenina číslo 298)
Způsob A:
Vzorek 4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)pyrimidinu (sloučenina číslo 296, 1,20 g) se dělil s použitím chirální HPLC (Chiralcel OD-H 46 x 25 cm, 0,5 ml/minuta, 20% izopropanol/hexan), což dalo 475,5 mg (S)-(-)-4-amino-6-trifluormethyl-2(l-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)pyrimidinu (13,6 minut) a 478,2 mg (R)-(+)-4amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)pyrimidinu (21,1 minut). (S)-(-)-4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)pyrimidin se rozpustil ve směsi rozpouštědel aceton-dichlormethan-methanol, nanesl se na 2,3 g silikagelu a koncentroval se za sníženého tlaku. Volně tekoucí prášek se nanesl na kolonu 25 g silikagelu, plněného a eluovaného aceton-dichlormethan-methanolem (5:93:2), což dalo 367 mg čistého produktu, (R)-(+)-4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5yl)ethylthio)pyrimidin se chromatografoval stejným způsobem, což dalo 352 mg čistého enantiomeru. Sloučenina číslo 297, teplota tání 179 až 181 °C. Optická rotace [a]D -132,5° (c = 0,495, chloroform) přes 99% ee. Sloučenina číslo 298, teplota tání 179 až 181 °C. Optická rotace [a]o + 129,8° (c = 0,645, chloroform) 98% ee.
Způsob B:
Magneticky míchaná suspenze hydridu sodného (2,55 g, 60% disperze v oleji, 63,5 mmol) v 110 ml dimethylformamidu se ochladila na 0 °C a reagovala s mesylátem 4-amino-6-trifluormethyl2-merkaptopyrimidinu (8,86 g, 30,4 mmol) a reakční směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Přidal se (R)-(+)-5-(l-chlorethyl)-3-methylfurano[2,3-c]pyridin (5,46 g, 27,6 mmol) v 2 x 15 ml dimethylformamidu a reakční směs se nechala míchat při pokojové teplotě 3,5 dne. Reakční směs se vlila do 800 ml ledové vody, extrahovala se ethylacetátem (4 x 100 ml). Spojené
-107CZ 293135 B6 organické extrakty se promyly 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 100 ml) a sušily se 1:1 uhličitanem draselným/bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovaly se za sníženého tlaku. Chromatografie na 300 g silikagelu, plněného a eluovaného 38% ethylacetát-hexanem dala 9,3 g (95 %, 94% ee) (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(l-(3-methylfurano[2,3-c]pyridin-5yl)ethylthio)pyrimidinu. Rekrystalizace pevné látky dala 6,5 g (66 %, 97% ee) (S)-(-)-4-amino-
6- chlor-2-(l-(3-methylfurano[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)pyrimidinu, teplota tání 180,5 až 181,5 °C. Optická rotace [a]o = -131,6° (c = 0,525, chloroform).
Příklad 299 a 300 (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(l-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 299) a (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(l-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 300)
Způsob A:
200 mg vzorek 4-amino-6-chlor-2-(l-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimídinu (sloučenina číslo 238, racemát) se dělil s použitím kolony Chiralcel OD-H s elucí 20% izopropanol/hexanem s průtokem 0,5 ml/minutu. Izolovaly se dva podíly materiálu s retenčními dobami 15,6 minut (sloučenina číslo 299, 74 mg) a 26,1 minut (sloučenina číslo 300, 97 mg).
Izoláty z kolony se nezávisle chromatografovaly na 10 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 45% ethylacetát/hexanem s odebíráním 5 ml frakcí. Krystalizace z hexanu/diethylethéru dala buď 55 mg (sloučenina číslo 299, teplota tání 144 až 145 °C, rotace [a]D -301,8°), nebo 59 mg (sloučenina číslo 299, teplota tání 144 až 145 °C, rotace [a]D +299,6°) enantiomerů jako bílé pevné látky.
Způsob B:
7- chlor-5-(l-hydroxyethyl)-3-methylfuro[2,3-c]pyridin (3,95 g, 20 mmol) se rozpustil v 110 ml methanolu obsahujícím 1 g 20% hydroxidu paladnatého na uhlíku v 200ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Suspenze reagovala s cyklohexenem (19,8 ml, 200 mmol) a pak s 15 ml 2N hydroxidu sodného (30 mmol) a reakční směs se refluxovala 3,5 hodiny. Směs se ochladila, zfiltrovala se celitem a filtrační koláč se dobře promyl čerstvým methanolem. Filtrát se koncentroval na žlutou pastu. Zbytek se dělil mezi vodu (1 x 50 ml) a dichlormethan (4 x 25 ml). Organické látky se sušily nad uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu na bledý olej (3,16 g). Surový materiál se chromatografoval na 125 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 60% ethylacetát/hexanem s odebíráním 22 ml frakcí. Frakce 32-72 se spojily a koncentrovaly, což dalo 2,52 g (77 %) titulní sloučeniny 5-(l-hydroxyethyl)furo[2,3-c]pyridinu jako bledý olej.
'H-NMR (CDC13, TMS): δ 1,55 (d, J = 6,5 Hz, 3), 4,19 (bs, 1), 5,01 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,78 (d, J = 2 Hz, 1), 7,56 (s, 1), 7,76 (d, J = 2 Hz, 1), 8,76 (s, 1) ppm.
Část 1: 5-(l-hydroxyethyl)furo[2,3-c]pyridin (11,3 g, 69,4 mmol) se spojil s vepřovou pankreatickou lipázou typ II (16,5 g) a 2,2,2-trifluorethylbutyrátem (41,8 ml, 227 mmol) v 226 ml etheru v 500ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Reakční směs se míchala 9 dní při pokojové teplotě, zfiltrovala se, aby se odstranil enzym, a filtrační koláč se dobře promyl diethyletherem. Filtrát se koncentroval ve vakuu na bledý olej. Zbytek se azeotropoval s toluenem (3 x 200 ml) a čerpal se při 40 °C 3 hodiny ve vysokém vakuu. Surový materiál se chromatografoval na 300 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 60% ethylacetát/hexanem s odebíráním 50 ml frakcí. Frakce 10-18 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 7,53 g (46,5 %) (R)-(+)-5-(l-butyroxy)furo[2,3-c]pyridinu.
-108CZ 293135 B6 'H-NMR (CDC13, TMS): δ 0,94 (t, J= 7,4 Hz, 3), 1,61 - 1,74 (m, 5), 2,36 (m, 2), 6,04 (q, J = 6,6 Hz, 13,2 Hz, 1), 6,79 (m, 1), 7,59 (s, 1), 7,75 (d, J = 2,1 Hz, 1), 8,85 (s, 1) ppm. Rotace [a]D +76,523 (c = 1, 99% ee) jako bledý olej. Frakce 27-63 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 5,03 g (44,5 %) (R)-(-)-5-(l-hydroxyethyl)-furo[2,3-c]pyridinu, teplota tání 59 až 61 °C. Rotace [a]D -35,825 (c = 1, 99% ee) jako bělavá pevná látka.
Část 2: (R)-(+)-5-(l-butyryloxyfuro[2,3-c]pyridin (7,5 g, 32,2 mmol) se rozpustil v 88 ml methanolu v 200ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reagoval s 35,4 ml 2N hydroxidu sodného (70,8 mmol) a reakční směs se 1 hodinu míchala. Těkavé látky se odstranily ve vakuu a zbytek se dělil mezi dichlormethan (1 x 25 ml) a vodu (1 x 100 ml). Nerozpustný materiál se odstranil filtrací celitem. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se dále extrahovala dichlormethanem (3 x 25 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu, což dalo 4,68 g (89 %) titulní sloučeniny (R)—(+)—
5-(l-hydroxyethyl)furo[2,3-c]pyridinu jako bílá pevná látka, teplota tání 60 až 61 °C, [a]D 25 =+37,0° (c= 1).
(R) -(+)-5-(l-hydroxyethyl)furo[2,3-c]pyridin (6,87 g, 25,7 mmol) se spojil s kyselinou benzoovou (3,86 g, 31,6 mmol) a trifenylfosfinem (8,29 g, 31,6 mmol) v 125 ml suchého tetrahydrofuranu v 200ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reagoval po kapkách s diethylazodikarboxylátem (mírná rychlost přidávání, ponechán nějaký exoterm) a reakční směs se 1,5 hodiny míchala při pokojové teplotě. Těkavé látky se odstranily ve vakuu a olejovitý zbytek se zředil postupně stejnými objemy diethyletheru a hexanu a bílá pevná látka se sebrala filtrací. Filtrát se koncentroval ve vakuu na jantarový olej. Surový materiál se chromatografoval na 250 g silikagelu (síto 230—400) s elucí 20% ethylacetát/hexanem s odebíráním 22 ml frakcí. Frakce 48-95 se spojily a koncentrovaly, což dalo 6,87 g (90 %) (S) -(+)-5-(l-benzoyloxyethyl)furo[2,3-c]pyridinu jako bledý olej, (rotace [a]D 25 = +52,7°).
'H-NMR (CDClj, TMS): δ 1,79 (d, J = 6,7 Hz, 3), 6,32 (q, J = 6,7, 13,4 Hz), 6,80 (m, 1), 7,41 - 7,48 (m, 2), 7,52 - 7,60 (m, 1), 7,71 (s, 1), 7,76 (d, J = 2,1 Hz, 1), 7,12 (m, 2), 8,95 (s, l)ppm.
Část 3: (R)-(+)-5-(l-benzoyloxyethyl)furo[2,3-c]pyridin (6,87 g, 25,7 mmol) se rozpustil v 88 ml methanolu v 200ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reagoval s 28,3 ml 2N hydroxidu sodného (56,6 mmol) a reakční směs se 2 hodiny míchala při pokojové teplotě. Těkavé látky se odstranily ve vakuu a zbytek se dělil mezi vodu (1 x 50 ml) a dichlormethan (4 x 25 ml). Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu na jantarový olej. Surový materiál se chromatografoval na 150 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 65% ethylacetát/hexanem s odebíráním 22 ml frakcí. Frakce 25-70 se spojily a koncentrovaly, což dalo 3,96 g (94 %) (S)-(-)-5-(l-hydroxyethyl)furo[2,3-c]pyridinu jako bílá pevná látka, teplota tání 60 až 61 °C, (rotace [a]D 25 = -35,3°).
(S)-(-)-5-(l-hydroxyethyl)furo[2,3-c]pyridin (9,0 g, 55,2 mmol) se rozpustil v 35 ml chloroformu v 200ml dvojhrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reagoval s trifenylfosfinem (28,9 g, 110,3 mmol) a pak s tetrachloridem uhličitým (106 ml, 1,10 mol) a reakční směs se míchala při pokojové teplotě 24 hodin. Roztok se zředil 35 ml hexanu a míchal se 30 minut. Bílá sraženina se sebrala filtrací. Filtrační koláč se promyl 20% ethylacetát/hexanem. Filtrát se koncentroval na malý objem (studená lázeň, nikoliv do sucha). Zbytek se chromatografoval na 350 g silikagelu eluovaného 15% ethylacetát/hexanem s odebíráním 50 ml frakcí. Frakce 23—48 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 8,48 g (83 %) (R)-(+)-5-(l-chlorethyl)furo[2,3-c]pyridinu jako nízkotající bělavá pevná látka, teplota tání 36 až 38 °C, (rotace [a]D 25 = +73,0°).
250ml trojhrdlá baňka sušená v sušárně s kulatým dnem pod dusíkem se naplnila 60% hydridem sodným (3,5 g, 87,5 mmol, 2,10 ekvivalentu). Hydrid se promyl 3 x 7 ml hexanu, suspendoval se v 75 ml suchého dimethylformamidu a směs se ochladila na 0 °C. Suspenze reagovala po
-109CZ 293135 B6 dávkách s mesylátem 4-amino-6-chlor-2-merkapto-pyrimidinu (10,9 g, 42,3 mmol) a míchala se při pokojové teplotě 1 hodinu. Reakční směs reagovala po kapkách s (R)_(+)-5-( 1-chlorethyl)furo[2,3-c]pyridinem (7,4 g, 40,6 mmol) v 1 x 20 ml dimethylformamidu (5ml oplach) a směs se míchala při pokojové teplotě 5 dní. Směs se vlila do 400 ml ethylacetátu promyla se 5 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 100 ml) a sušila se nad bezvodým uhličitanem draselným/bezvodým síranem hořečnatým. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na jantarový olej. Surový materiál se aceton/dichlormethanem a chromatografoval se na 450 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 45% ethylacetát/hexanem a po 1000 ml předkapu s odebíráním 50 ml frakcí. Frakce 21—63 se spojily a koncentrovaly, což dalo 11,05 g (89 %, 97,6% ee) 10 (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(l-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidinu jako bílá pevná látka. Rekrystalizace z ethylacetátu dala 7,92 g (64 %, 99% ee) (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(l(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidinu, teplota tání 169 až 170,5 °C. Rotace [a]d 25 = -334°. 'H-NMR (d6DMSO): δ 1,70 (d, J = 7 Hz, 3), 5,11 (q, J = 6,9, 13,8 Hz, 1), 6,15 (s, 1), 7,00 (m, 1), 7,30 (bs, 2), 7,78 (d, J = 1 Hz, 1), 8,20 (d, J = 2,1 Hz, 1), 8,88 (s, 1) ppm.
Příklad 301
Mesylát (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(l-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)pyrimidinu, 20 (sloučenina číslo 301) (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(l-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)pyrimidin (sloučenina číslo 299, 2,0 g, 6,52 mmol) se rozpustil v 62 ml ethylacetátu v 200ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se očkoval dříve připraveným materiálem a reagoval 25 pomalu po kapkách s methansulfonovou kyselinou (0,423 ml, 6,52 mmol) v 62 ml diethyletheru a míchalo se 2 hodiny při pokojové teplotě. Pevná látka se sebrala, promyla se diethyletherem a sušila se ve vakuu při 50 °C, což dalo 2,57 g (98 %) titulní sloučeniny mesylátu (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(l-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)pyrimidinu jako jemná bílá pevná látka, teplota tání 201 až 202 °C.
Příklad 302
Mesylát (S)-(-}-4-amino-6-chlor-2-(l-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)35 pyrimidinu, (sloučenina číslo 302)
K roztoku (R)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(l-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)pyrimidinu (sloučenina číslo 290, 1,45 g, 4,53 mmol) v 36 ml dichlormethanu a 9 ml methanolu se přidalo 154 ml diethyletheru při pokojové teplotě. Přidal se po kapkách během 17 minut při 40 pokojové teplotě roztok ethansulfonové kyseliny (525 mg, 95%, 4,53 mmol) v 54 ml diethyletheru. Když přidávání skončilo, reakční směs se očkovala krystalickou solí a míchala se při pokojové teplotě přes noc. Gumovitý nerozpustný zbytek, který se zpočátku tvořil, se stal čistě bílou krystalickou látkou, která se sebrala filtrací a sušila se, což dalo 1,87 g (96 %) mesylátu (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(l-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)45 pyrimidinu, teplota tání 203 až 204 °C.
Příklad 303
4-amino-6-chlor-2-(((benzyloxy-6-chlor)-2-pyridyl)ethyl)thiopyrimidin
Krok 1: K roztoku 2-chlor-6-jod-3-pyridinolu (500 mg, 1,96 mmol) a uhličitanu draselného (690 mg, 5,0 mmol) v 5 ml methanolu se přidal benzyl bromid (510 mg, 3,0 mmol). Reakční směs se refluxovala 60 minut a nechala se ochladit na 22 °C. Směs se koncentrovala ve vakuu. 55 Zbylé pevné látky se rozmíchaly v ethylacetátu a zfiltrovaly se. Filtrát se sušil nad síranem
-110CZ 293135 B6 hořečnatým a koncentroval se ve vakuu, což dalo 416 mg (61 %) 2-chlor-3-benzyloxy-6-jodpyridinu.
Krok 2: 2-chlor-3-benzyIoxy-6-jodpyridin (416 mg, 1,2 mmol) v 4 ml THF se ochladil na -78 °C a reagoval s n-butyllithiem (1,6M v hexanu, 1,2 ml, 4,53 mmol). Po 60 minutách se přidal acetaldehyd (237 mg, 5,4 mmol) a reakční směs se nechala ohřát na 22 °C během 2 hodin. Reakce se ukončila 5 ml vody a koncentrovalo se ve vakuu. Zbylý roztok se extrahoval vícekrát ethylacetátem a koncentroval se ve vakuu na olej. Olej se chromatografoval 1:1 ethylacetát/hexanem, což dalo 220 mg (70 %) 2-chlor-3-benzyloxy-6-(l-hydroxyethyl)pyridinu.
Podle obecného postupu příkladu 78 a s nekritickými obměnami, ale vycházeje z 2-chlor-3benzyloxy-6-(l-hydroxyethyl)pyridinu se připraví titulní sloučenina (98 mg, 65 %), teplota tání 70 až 72 °C.
Příklad 304
4- amino-6-chlor-2-furo[2,3-b]pyridin-5-yl)methylthio)pyrimidin, (sloučenina číslo 304)
5- (chlormethyl)furo[2,3-b]pyridin se připravil podle postupu popsaného v I. N. Houpis, W. B. Choi, P. J. Reider, A. Molina, H. Churchil, J. Lynch, R. P. Volante, Tetrahedron Lett. 9355-9358(1994).
Titulní sloučenina (sloučenina číslo 304, teplota tání 124 až 126 °C) se připraví podle postupu popsaného v příkladu 253, část B, avšak alkylace se provede s 5-(chlormethyl)furo[2,3-bjpyridinem.
Příklad 305
Ethyl ester 6-amino-2-(2-naftylmethylthio)pyrimidin-4-karboxylové kyseliny, (sloučenina číslo 305)
Krok 1:
Thioctová kyselina (1,72 g, 10,0 mmol) se suspendovala v 30 ml 50% ethanolu a reagovala s hydroxidem sodným (880 mg, 22 mmol) a míchalo se 5 minut. Přidal se 2-brommethylnaftalen a reakční směs se zahřívala na reflux 2 hodiny. Teplá reakční směs se okyselila 11 ml IN HC1 a po ochlazení se sraženina sebrala a sušila se, což dalo 3,03 g (97 %) 6-hydroxy-2-(2-naftylmethylthio)pyrimidin-4-karboxylové kyseliny.
Krok 2:
Roztok 6-hydroxy-2-(2-naftylmethylthio)pyrimidin^-karboxylové kyseliny (2,50 g, 8,0 mmol) a 1,1-karbonyldiimidazolu (1,94 g, 12 mmol) v 30 ml DMF se míchal 30 minut a pak reagoval s 8,0 ml absolutního ethanolu. Po 1,5 hodinovém míchání se reakční směs vlila do vody, míchala se 20 minut, zfiltrovala se a sušila se, což dalo 2,371 g (88 %) ethyl esteru
6- hydroxy-2-(2-naftylmethylthio)pyrimidin-4-karboxylové kyseliny.
Krok 3:
Roztok ethyl esteru 6-hydroxy-2-(2-naftylmethylthio)pyrimidin-4-karboxylové kyseliny (2,32 g, 6,81 mmol) a 2-pikolin (0,7 ml) vPOCl3 (7 ml) se míchaly 3 hodiny při pokojové teplotě, pak se vlily na led. Pevná látka se sebrala filtrací a zahřívala se 15 minut sNHiOH.
-111 CZ 293135 B6
Pevná látka se sebrala a rekrystalizovala se z methanolu, což dalo 1,72 g (70 %) ethyl esteru
6-chlor-2-(2-naftylmethylthio)pyrimidin—4-karboxylové kyseliny, teplota tání 95 až 96 °C.
Krok 4:
Ethyl ester 6-chlor-2-(2-naftylmethylthio)pyrimidin-4-karboxy!ové kyseliny (1,107 g, 2,08 mmol) se rozpustil v 9 ml DMF a reagoval s azidem sodným (600 mg, 9,23 mmol) a míchalo se 24 hodin. Žlutý roztok se koncentroval ve vakuu, pak se zředil ethylacetátem. Organické látky se zfiltroval celitem, promyly se vodou a solankou, pak se sušily síranem hořečnatým a koncentrovaly se ve vakuu, což dalo 1,20 g (100 %+) ethyl esteru
6-azo-2-(2-naftylmethylthio)pyrimidin-4-karboxylové kyseliny.
Krok 5:
Roztok 1,20 g ethyl esteru 6-azo-2-(2-naftylmethylthio)pyrimidin-4-karboxylové kyseliny v 45 ml ethylacetátu a 20 ml ethanolu reagoval s chloridem cínatým (3,80 g, 16,9 mmol) a míchalo se 15 minut při pokojové teplotě. Reakční směs se vlila do ledu/hydrogenuhličitanu sodného, zfíltrovala se celitem a filtrát se extrahoval dvakrát ethylacetátem. Organické látky se promyly solankou, sušily se síranem hořečnatým a koncentrovaly se ve vakuu: 646 mg (62 %) ethyl esteru
6-amino-2-(2-naftylmethylthio)pyrimidin-4-karboxylové kyseliny, (sloučenina číslo 305), teplota tání 188 až 189 °C.
Příklad 306
Mesylát (S)—(—)—4—amino-2-(3-methylfurano[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio-6-trifluormethylpyrimidinu, (sloučenina číslo 306) (S)-(-)-4-amino-2-(3-methylfurano[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio-6-trifluormethylpyrimidin (354 mg, 1,0 mmol) se rozpustil v 25 ml diethyletheru 50ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem. Roztok reagoval pomalu po kapkách s methansulfonovou kyselinou (0,064 ml, 1,0 mmol) v 5 ml diethyletheru. Vločkovitá suspenze se nechá míchat 20 hodin při pokojové teplotě. Jemná bílá pevná látka se sebrala, promyla se diethyletherem a sušila se ve vakuu při 50 °C, což dalo 422 mg (94 %) mesylátu (S)-(-)-4-amino-2-(3-methylfurano[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio-6-trifluormethylpyrimidinu, teplota tání 161 až 163 °C.
Příklad 307
4-amino-6-chlor-2-(((5-izobutoxy-6-chlor)-2-pyridyl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 307)
Podle obecného postupu příkladu 303 a se zahrnutím nekritických obměn, ale vycházeje z izobutyryl chloridu se syntetizuje titulní sloučenina 4-amino-6-chlor-2-(((5-izobutoxy-6-chlor)2-pyridyl)ethyl)thiopyrimidin.
‘H-NMR (CDClj, TMS): δ 7,37 (d, J = 6,2 Hz, IH), 7,10 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 6,12 (s, IH), 5,06 (q, IH), 4,96 (s, 2H), 3,77 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 2,15 (m, IH), 1,73 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 5,0 Hz, 6H).
Podle obecných postupů shora a se zahrnutím nekritických obměn se připraví následující sloučeniny:
-112CZ 293135 B6
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-trifluormethylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin, teplota tání 91 až 93 °C,
4-amino-6-chlor-2-(l-(7-chlor-3-trifluormethylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin, teplota tání 169 až 170 °C,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-(fluorfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-( 1-(3-(2,2,2-trifluor)ethyl)furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin.
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-((l-trifluormethyl-(2,2,2-trifluor)ethylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-kyanofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-karbomethoxyfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-aminokarbinylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-(N,N-dimethylaminokarbinylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-(methylsulfonylamino)furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-(methylkarboxyamino)furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-fenylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-(Zerc-butyl)furo[2,3-c]pyridin-5—yl)ethyl]thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-cyklopropylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-fluorfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(3-(2,2,2-trifluor)ethyl)furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4- amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-((l-trifluormethyl-(2,2,2-trifluor)ethylfuro[2,3-c]pyridin-
5- yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3~kyanofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-karbomethoxyfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-aminokarbinylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio)pyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-(N,N-dimethylaminokarbinylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-(methy!sulfonylamino)furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-(methylkarboxyamino)furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
-113CZ 293135 B6
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-fenylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-(/erc-butyl)furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl]thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-cyklopropylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-fluorfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-(2,2,2-trifluor)ethyl)furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin.
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-((l-trifluormethyl-(2,2,2-trifluor)ethylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-kyanofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-karbomethoxyfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethy!)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-aminokarbinylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-(N,N-dimethylaminokarbinylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-(methylsulfonylamino)furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-(methylkarboxyamino)furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-fenylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-( 1-(3-( tórc-butyl)furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl]thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-cyklopropylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-(fluorthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-(2,2,2-trifluor)ethyl)thieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin.
4-amino-6-chlor-2-(I-(3-((l-trifluormethyl-(2,2,2-trifluor)ethylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-kyanothieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chIor-2-(l-(3-karbomethoxythieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-aminokarbmylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-(N,N-dimethylaminokarbinylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-(methylsulfonylamino)thieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio50 pyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-(methylkarboxyamino)thieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-fenylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
-114CZ 293135 B6
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-(íerc-butyl)thieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl]thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-cyklopropylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-fluorthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(3-(2,2,2-trifluor)ethyl)thieno[2,3-c]pyridin-5-yI)ethyl)thiopyrimidin.
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-((l-trifluormethyl-(2,2,2-trifluor)ethylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-kyanothieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-k.arbomethoxythieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-aminokarbinylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyI-2-(l-(3-(N,N-dimethylaminokarbinylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-(methylsulfonylamino)thieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-(methylkarboxyamino)thieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-fenylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-(/erc-butyl)thieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl]thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-cyklopropylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-fluorthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-(2,2,2-trifluor)ethyl)thieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin.
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-(( l-trifluormethyl-(2,2,2-trifluor)ethylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-kyanothieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-karbomethoxythieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-aminokarbinylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-(N,N-dimethylaminokarbinylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-(methylsulfonylamino)thieno[2,3-c]pyridÍn-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
-115CZ 293135 B6
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-(methylkarboxyamino)thieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-fenylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-(/erc-butyl)thieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl]thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-cyklopropylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-(fluor-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4- amino-6-chlor-2-(l-(3-(2,2,2-trifluor)ethyl)-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin.
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-((l-trifluormethyl-(2,2,2-trifluor)ethyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-
5- yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-kyano-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-karbomethoxy-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-aminokarbinyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-(N,N-dimethylaminokarbinyl-lH-pyrrolo-[2,3-c]-pyridin-5-yl)25 ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-(methylsulfonylamino)-lH-pynOlo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chIor-2-(l-(3-(methylkarboxyamino)-lH-pynOlo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-fenyl-lH-pynOlo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-( 1 -(3-(terč-buty 1)-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-cyklopropyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-fluor-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(3-(2,2,2-trifluor)ethyl)-lH-pynOlo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin.
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-((l-trifluormethyl-(2,2,2-trifluor)ethyl}-lH-pyrrolo[2,345 c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-kyano-lH-pynOlo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-karbomethoxy-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio50 pyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-aminokarbinyl-lH-pynOlo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
-116CZ 293135 B6
4- amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-(N,N-dimethylaminokarbinyl-lH-pynOlo[2,3-c]-pyridin-
5- yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-(methylsulfonylamino)-lH-pynolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-( 1 -(3-(methylkarboxyamino)-l H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-fenyl-lH-pynOlo[2,3-c]pyndin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-(/erc-butyl)-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl]thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-cyklopropyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-fluor-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-(2,2,2-trifluor)ethyl)-lH-pyrrolo[2,3-c]pyrÍdin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin.
4- amino-6-kyano-2-( 1-(3-(( l-trifluormethyl-(2,2,2-trifluor)ethyl-l H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-
5- yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-kyano-lH-pyrrc)lo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4—amino-6-kyano-2-(l-(3-karbomethoxy-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-aminokarbinyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-(N,N-dimethylaminokarbinyl-lH-pyrrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-(methylsulfonylamino)-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-( 1 -(3-(methylkarboxyamino)-l H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-fenyl-lH-pynOlo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-(/erc-butyl)-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl]thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-cyklopropyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-(fluor-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-( 1-(3-(2,2,2-trifluor)ethyl)-l-methyl-lH-pynOlo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-((l-trifluormethyl-(2,2,2-trifluor)ethyl-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
-117CZ 293135 B6
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-kyano-l-methyl-lH-pynOlo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-karbomethoxy-l-methyl-lH-pynOlo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-aminokarbinyl-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-(N,N-dimethylaminokarbinyl-l-methyl-lH-pyrrolo-[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-(methylsulfonylamino)-l-methyl-lH-pynO!o[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-(methylkarboxyamino)-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-fenyl-l-inethyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-(ferc-butyi)-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-{l-(3-cyklopropyl-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-fluor-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(3-(2,2,2-trifluor)ethyl)-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-( 1-(3-(( l-trifluormethyl-(2,2,2-trifluor)ethyl)-l-methyl-l Hpyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-kyano-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-karbomethoxy-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluonnethyl-2-(l-(3-aminokarbinyl-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]-pyridin-5yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-(N,N-dimethylaminokarbinyl-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluonnethyl-2-(l-(3-(methylsulfonylamino)-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-(methylkarboxyamino)-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-fenyl-l-methyl-lH-pynOlo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
-118CZ 293135 B6
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-(/erc-butyl)-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyljthiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-cyklopropyl-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-fluor-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-( 1-(3-(2,2,2-trifluor)ethyl)-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-((l-trifluonnethyl-(2,2,2-trifluor)ethyl-l-methyl-lH-pynOlo[2,3c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-kyano-l-methyl-lH-pynOlo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-karbomethoxy-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-aminokarbinyl-l-methyl-lH-pynOlo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-(N,N-dimethylaminokarbinyl-l-methyl-lH-pyrrolo-[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-(methylsulfonylamino)-l-methyl-lH-pynolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-(methylkarboxyamino)-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-fenyl-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-( 1-(3-( íerc-butyl)-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl]thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-cyklopropyl-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(7-chlorfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethy!-2-(l-(3-(2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-ethylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(7-chlor-3-ethylfuro[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
-119CZ 293135 B6
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-(l-methylethyl)furo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(7-€hlorfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(7-chlor-2-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(2-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-( 1-(3-(2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6~kyano-2-(l-(3-ethylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(7-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(7-chlor-3-ethylfuro[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-(l-methylethyl)furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(7-chlorthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(thieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(7-chlor-2-methylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(2-methylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(3-methylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-(2,3-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3,3-dimethyl-2,3-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-ethylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(7-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydrothieno[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(7-chlor-3-ethylthieno[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-(l-methylethyl)thieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-( 1 -(7-chlor-l H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-y l)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-( l-( 1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
- 120CZ 293135 B6
4-amino-6-kyano-2-(l-(7-chlor-2-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(2-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(3-methyl-lH-pyiTolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3,3-dimethyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-ethyl-lH-pynOlo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(7-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-c]-pyridin-5yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(7-chlor-3-ethyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-(l-methylethyl)-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(7-chlor-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-( 1-methyl-l -(1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(7-chlor-2-methyl-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(2-methyl-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(3-methyl-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-(2,3-dihydro-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3,3-dimethyl-2,3-dihydro-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-ethyl-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(7-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(7-chlor-3-ethyl-l-methyl-lH-pynOlo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-{3-(l-methylethyl)-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(7-chlorthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(thieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
-121 CZ 293135 B6
4-amino-6-chlor-2-(l-(7-chlor-2-methyithieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(2-methylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(3-methylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-(2,3-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3,3-dimethyl-2,3-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio10 pyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-ethylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(7-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydrothieno[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)15 thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(7-chlor-3-ethylthieno[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-(l-methylethyl)thieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(7-chlor-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(lH-pynolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(7-chlor-2-methyl-lH-pynOlo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(2-methyl-lH-pynolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(3-methyl-lH-pynolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-(2,3-dihydro-lH-pynOlo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3,3-dimethyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio35 pyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-ethyl-lH-pynOlo[2,3-c]pyridin5-yl)ethyl)thiopyrÍmidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(7-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)40 ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(7-chlor-3-ethyl-lH-pyrrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-( 1-(3-( l-methylethyl)-l H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio45 pyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(7-chlor-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimÍdin,
4-amino-6-chlor-2-(l-methyl-l-(lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(7-chlor-2-methyl-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(2-methyl-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
- 122CZ 293135 B6
4-amino-6-chlor-2-(3-methyl-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-( 1-(3-(2,3-dihydro-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3,3-dimethyl-2,3-dihydro-l-methyl-lH-pynOlo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-ethyl-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(7-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-l-methyl-lH-pynOlo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(7-chlor-3-ethyl-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-( 1-(3-( l-methylethyl)-l-methyl-l H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(7-chlorthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(thieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(7-chlor-2-methylthieno[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(2-methylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(3-inethylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-(2,3-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-trifluormethylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(7-chlor-3-trifluormethylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(7-chlor-3-trifluormethylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-trifluormethylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-trifluormethylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-trifluormethylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(7-chlor-3-trifluormethylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(7-chlor-3-trifluormethylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(7-chlor-3-trifluormethylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
-123CZ 293135 B6
4-amino-6-chlor-2-( 1 -(3-trifluormethyl-l H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-trifluormethyl-lH-pynOlo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-trifluormethyl-lH-pynOlo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(7-chlor-3-trifluormethyl-lH-pynOlo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(7-chlor-3-trifluormethyl-lH-pynOlo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(7-chlor-3-trifluormethyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio15 pyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-trifluormethyl-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-( 1-(3-trifluormethyl-l-methyl-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(3-trifluormethyl-l-methyl-lH-pynOlo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-chlor-2-(l-(7-chlor-3-trifluormethyl-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(7-chlor-3-trifluormethyl-l-methyl-lH-pynOlo[2,3-c]30 pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin,
4-amino-6-kyano-2-(l-(7-chlor-3-trifluormethyl-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin.
Tabulka 1
Příklad IC50 Příklad IC50 Příklad IC50
34 10 50 0,33 85 30
34A 2 51 1 86 40
35 0,3 52 0,2 87 100
36 0,05 53 15 88 5
37 0,33 55 0,002 89 5
38 1 57 10 90 5
39 0,16 58 0,03 91 2,5
41 0,2 59 0,036 92 1
42 0,5 60 10 95 1
43 0,14 61 5 96 50
44 0,6 62 0,02 98 5
45 0,11 64 0,066 99 0,5
46 0,1 67 25 100 2
47 1 68 5 109 2
48 0,5 69 20
49 0,06 84 10
-124CZ 293135 B6
Tabulka 1 - pokračování
Příklad IC50 Příklad IC50 Příklad IC50
111 0,03 128 1,00 149 0,05
112 0,07 130 0,8 151 0,06
113 0,09 131 0,05 152 —
114 0,01 132 0,02 153 10,00
115 0,05 133 1,00 154 0,05
116 10,00 134 0,05 155 5,00
117 1,05 135 0,1 156 0,1
118 0,07 137 0,01 157 10,00
119 0,04 138 0,12 158 1,00
120 0,02 140 0,02 159 0,5
121 0,01 142 0,5 163 20,00
122 0,01 143 0,05 164 1,00
123 0,05 144 5,00 165 0,05
124 40,00 145 0,01
125 0,05 146 0,01
126 0,05 147 5,00
127 1,0 148 10,00
Tabulka 1 - pokračování
Příklad IC50 Příklad IC50 Příklad IC50
166 0,02 185 1,0 204 95® 1 μΜ
167 5,00 186 0,5 207 0,068
168 0,05 187 0,6 208 1
169 30~® 50μΜ 188 50,00 209 63® 1 μΜ
170 32® 50μΜ 189 1,00 210 0,099
171 ι,ο 211 0,046
172 50,0 212 60® ΙμΜ
173 10,0 192 0,02 213 92% ® 1 μΜ
174 0,5 193 0,93 214 0,178
175 8,0 194 0,034 215 0,033
176 25,0 195 50 216 0,03
177 jy ® 50 μΜ 196 10 217 95% ® 1 μΜ
178 0,5 197 ŤF® 1 μΜ 218 92% ® ΙμΜ
179 0,5 198 10 219 93% ® 1 μΜ
180 0,5 199 94 @ 1 μΜ 220 50
181 1,0 200 1 221 0,039
182 0,02 201 90® ΙμΜ
183 0,04 202 85® ΙμΜ
184 3,0 203 98® 1 μΜ
-125CZ 293135 B6
Tabulka 1 - pokračování
Příklad 1C50 Příklad IC50 Příklad IC50
223 0,068 242 0,118 261 0,07
224 26% ® 50 μΜ 243 0,188 262 0,5
225 0,067 244 0,186 263 0,1
226 76% & 1 μΜ 245 0,191
227 81% ® 1 μΜ 246 0,031
228 53% ® 1 μΜ 247 0,061
229 69% ® 1 μΜ 248 0,018
230 0,039 249 0,01
231 92% ® 1 μΜ 250 82% ® 1 μΜ 269 0,20
232 92% ® 1 μΜ 251 86% @ 1 μΜ 270 0,29
233 0,068 252 83% ® 1 μΜ 271 0,05
234 0,17 253 0,2 272 0,16
235 91% ® 1 μΜ 273 0,1
236 79% ® 1 μΜ 255 0,1
237 0,026 256 0,1
238 0,011 257 0,5 276 50
239 0,088 258 0,03 277 0,5
240 0,116 259 0,03
241 0,334 260 0,03
Tabulka 1 - pokračování
Příklad IC50 Příklad IC50 Příklad IC50
281 1 289 0,014 298 0,079
290 0,014 299 0,022
291 0,08 303 5,0
292 0,017 304 95% ® 1
293 0,19 305 40% ® 50
294 0,104
295 0,249 307 1,0
296 0,079 0,083 0,075
288 50 297 0,064
-126CZ 293135 B6
Tabulka 2
Příklad IC50 Příklad IC50 Příklad IC50
193 5,25 214 0,487 233 0,067
194 0,049 215 0,017 234 0,131
195 40% ® 50 μΜ 216 0,027 235 90% ® 1 μΜ
196 71% ® 50 μΜ 217 58% ® ΙμΜ 236 58% ® 1 μΜ
197 83% ® 10 μΜ 218 84% ® 1 μΜ 237 0,015
198 69% ® 50 μΜ 219 84% ® ΙμΜ 238 0,007
199 93% ® ΙμΜ 220 19% ® 50 μΜ 239 0,05
200 57% ® 10 μΜ 221 0,019 240 0,381
201 80% ® 1 μΜ 241 0,082
202 62% ® ΙμΜ 223 0,06 242 0,282
203 96% ® 1 μΜ 224 inaktivní 243 0,495
204 78% ® 1 μΜ 225 0,101 244 0,141
207 0,049 226 79% ® 10 μΜ 245 0,343
208 79% ® 10 μΜ 227 49% ® 10 μΜ 246 0,024
209 67% ® 10 μΜ 228 84% ® 10 μΜ 247 0,072
210 0,08 229 90% ® 10 μΜ 248 0,072
211 0,19 230 0,019 249 0,023
212 57% ® ΙμΜ 231 78% ® ΙμΜ 250 0,153
213 72% ® 1 μΜ 232 90% ® 1 μΜ 251 0,144
- 127CZ 293135 B6
Tabulka 2 - pokračování
Příklad IC50 Příklad IC50 Příklad IC50
252 0,175
253 0,203 289 0,029
290 0,025
255 96% ® ΙμΜ 291 0,187
256 0,093 292 0,007
293 0,345
294 0,233
295 0,212
257 78% ® 10 μΜ 296 0,054 0,111
258 0,1 297 0,078
259 0,087 298 0,113
260 0,07 299 0,02
261 0,059 303 50
262 90% ® 10 μΜ 304 94% ® ΙμΜ
263 86% ® 1 μΜ 305 21% 50 μΜ
269 0,441
270 0,434 307 5,0
271 0,031
272 0,112
273 75% ® 1 μΜ
276 INACTIVE
277 84% ® 10 μΜ
281 56% ® 50 μΜ
-128CZ 293135 B6
C3
VZORCE
sloučenina č.8
-129CZ 293135 B6
sloučenina č.13
sloučenina č.14
N32 sloučenina &·16
- 130CZ 293135 B6
ΞΟ.
sloučenina č.19
sloučenina č.20
- 131 CZ 293135 B6
sloučenina č. 25
sloučenina č.26
sloučenina č.29
sloučenina č.30
sloučenina Č.32 sloučenina č.33
- 132CZ 293135 B6
sloučenina č.34 sloučenina č.35
sloučenina č.37
Cl
sloučenina č.41 sloučenina č.40
-133CZ 293135 B6
Cl
sloučenina č.43
sloučenina č .45
Cl
sloučenina č.46
sloučenina č.47
sloučenina č.48
- 134CZ 293135 B6
sloučenina č.51
sloučenina č.53
sloučenina Č.54
- 135CZ 293135 B6
sloučenina Č.56
Cl
sloučenina č.58 sloučenina č.57
sloučenina č.59
sloučenina č.60
sloučenina č.61
-136CZ 293135 B6
sloučenina č.64
sloučenina č.65 sloučenina č.66
// sloučenina č.67 sloučenina č.68
- 137CZ 293135 B6
sloučenina č.69
sloučenina č.70
sloučenina Č.71
sloučenina č.73
sloučenina č.74
-138CZ 293135 B6
sloučenina č.77
sloučenina c.78
sloučenina Č.79
sloučenina č.80
sloučenina č.82
sloučenina 5.83
- 139CZ 293135 B6
sloučenina č.85
sloučenina č.86
sloučenina δ·θθ sloučenina č.87
sloučenina č.90
- 140CZ 293135 B6
sloučenina č.92
sloučenina č.94 sloučenina č.95
sloučenina č.96 sloučenina δ.97
sloučenina Č.98
sloučenina č.99
-141 CZ 293135 B6
sloučenina č.100
cis isomer
sloučenina č.103 sloučenina č.102
sloučenina č.104 sloučenina č.105
sloučenina č.106
-142CZ 293135 B6
sloučenina č.107 sloučenina Č.108
sloučenina č.110
-143CZ 293135 B6
sloučenina č.lll C|
sloučenina č.112
sloučenina c.113
sloučenina č.117 sloučenina č.118
-144CZ 293135 B6
sloučenina č.121
chzch5 sloučenina č.1.22
sloučenina č.123
sloučenina č.125
sloučenina č.126
-145CZ 293135 B6
Cl
sloučenina č.132 sloučenina č.131
sloučenina č.134
-146CZ 293135 B6
sloučenina č.140
- 147CZ 293135 B6
sloučenina č.144
sloučenina č.145
sloučenina Č.146
Z->>0
sloučenina č.151
- 148CZ 293135 B6
sloučenina č.153
sloučenina č.154
sloučenina č.155
Cl
sloučenina č.156
sloučenina č.158
-149CZ 293135 B6
O sloučenina č.163
sloučenina č.157 slouíenina s,16s
-150CZ 293135 B6
sloučenina č.169
sloučenina č.170
sloučenina č.171
Cl
sloučenina č.173
sloučenina č.175 sloučenina č.174
-151 CZ 293135 B6
sloučenina č.176
sloučenina č.177
Cl
sloučenina č.179
sloučenina č.180 sloučenina č.181
sloučenina č.182
sloučenina č.183
-152CZ 293135 B6
- 153CZ 293135 B6
sloučenina č.192
sloučenina Č.194
Cl
O
sloučenina č.195 sloučenina č.196
sloučenina č.197 sloučenina č.198
-154CZ 293135 B6
sloučenina č.199 sloučenina č-200
Cl
O sloučenina č.201
O sloučenina č.202
-155CZ 293135 B6
sloučenina č.203 sloučenina č.204
sloučenina č.207 sloučenina č.208
sloučenina č.209 sloučenina č.210
-156CZ 293135 B6
sloučenina č.212
sloučenina č.214
CH3 sloučenina č.215 sloučenina č.216
-157CZ 293135 B6
sloučenina č.217
CH3
sloučenina č.219 sloučenina č.220
sloučenina č.221
- 158CZ 293135 B6
h3c
CH, 3
sloučenina č.223 sloučenina č.224
H,C
sloučenina č.225 sloučenina č.226
- 159CZ 293135 B6
sloučenina č.227 sloučenina Č.228
sloučenina č.229
sloučenina č.231 sloučenina č.232
-160CZ 293135 B6
sloučenina č.233 sloučenina č.234
sloučenina č.235 sloučenina č.236
-161 CZ 293135 B6
nh2 sloučenina č.237
sloučenina č.238
sloučenina č.239 sloučenina č.240
sloučenina č.242 sloučenina č.241
- 162CZ 293135 B6
sloučenina Č.243
nh2
Sloučenina č.244
sloučenina č.245 sloučenina č.246
sloučenina č.247 sloučenina č.248
-163CZ 293135 B6
sloučenina č.249
Sloučenina č.252 sloučenina č.251
- 164CZ 293135 B6
sloučenina č.255 sloučenina č.256
sloučenina č.257 sloučenina č.258
sloučenina č.259 sloučenina č.260
- 165CZ 293135 B6
sloučenina č.261 sloučenina č.262
ch3 sloučenina č.263 sloučenina č.264
sloučenina č.265
- 166CZ 293135 B6
hsc-so2-oh sloučenina č.268
sloučenina č.269 sloučenina č.270
sloučenina č.271 sloučenina č.272
-167CZ 293135 B6
sloučenina č.273 sloučenina
Č.274
HO
sloučenina č.277 sloučenina č.278
- 168CZ 293135 B6
sloučenina č.280
sloučenina č.281
sloučenina č.282
- 169CZ 293135 B6
sloučenina č.283 sloučenina č.284
H
sloučenina č.288
- 170CZ 293135 B6
(R)-(+) enantiomer
(S) - (-) enantiorr.er sloučenina č.289 sloučenina č.290
(R) - (+) enantiomer
(S)-(-) enanlicmer sloučenina č.291 sloučenina č.292
-171 CZ 293135 B6 •i
sloučenina č.293
Sloučenina č.294
sloučenina č.295 sloučenina č.296
S-(-}-enar>tiomer
sloučenina Č.298 sloučenina č.297
- 172CZ 293135 B6
(S)-(-)enantiomer
(R)-(+)en£ntiorrsr sloučenina č.299 sloučenina č.300
(SH-lensntioríisr sloučenina č.301
sloučenina č.302
-173CZ 293135 B6
sloučenina č.303 sloučenina č.304
O
(S)-(-}-eriantic.Tišr sloučenina č.306 sloučenina č.305
-174CZ 293135 B6
Schéma A
X = Cl, OMs
Schéma B

Claims (19)

1. Použití α-substituované pyrimidin-thioalkylové nebo alkyletherové sloučeniny pro výrobu léčiva pro léčení jedince infikovaného virem lidské imunodeficience HIV, přičemž a-substituovaná pyrimidin-thioalkylová nebo alkyletherová sloučenina má obecný vzorec IA (IA),
R1 je vybráno ze kde sje 0 nebo 1 a R20, R2i, R22, R23, R24 a R25 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny
15 tvořené vodíkem, Ct-C6 alkylem, Ci-C6 alkenylem, Ci-C6 alkynylem, Ci-Có alkoxylem, C1-C6 alkylthio, C3-C8 cykloalkylem, -CF3, -NO2, -halogenem, -OH, -CN, fenylem, fenylthio, styrylem, -CO2(R3i), -CON(R31)(R32), -CO(R3i), -(CH2)n-N(R31XR32), -C(OH)(R31)(R33), -(CH2)n-N(R3iXCO(R33)), 4CH2)nN(R3i)(SO2(R33)), nebo kde R20 a R2i, nebo R2) a R22, nebo R22 a R23 spolu tvoří pěti nebo šesti členný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující 0 nebo
20 1 dusík, kyslík či síru, kde nenasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 skupinami vybranými z C]-C6 alkylu, C]-Ců alkoxylu, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R3i)(R32), C3-C8 cykloalkylu, -CF3, -halogenu, -CO2(R31), -CON(R31)(R32), -CO(R3I), -(CH^-N^)(CO(R33)), -(CH2)n-N(R3I)(SO2(R33)), -CN, -CH2CF3, -CH(CF3)2 nebo fenyl, a nasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 skupinami vybranými z C!-C6 alkylu, Cj-Ce
25 alkoxylu, -OH, -CH2OH, -ÍCH2)n-N(R3i)(R32) nebo jednoho oxo (=O);
kde n je 0 až 3 a R31, R32 a R33 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny tvořené vodíkem, Ci-C6 alkylem, fenylem případně substituovaným 1, 2 nebo 3 skupinami vybranými z halogenu, Ci-C6 alkylu, Ci-C6 alkoxylu, -CF3, -OH nebo -CN, nebo kde R31 a R32 spolu s dusíkem tvoří kruh vybraný z pyrrolidinylu, piperidinylu, 4—morfolinylu, 4-thiomorfolinylu, 4-piperazinylu nebo 4-(l-Ci-C6alkyl) piperazinylu, nebo R1 je člen vybraný ze skupiny, kterou tvoří 1-cyklohexenyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 35 5-pyrimidinyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzimidazol
- 176CZ 293135 B6 yl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 2-thiazolyl, 3-izoxazolyl, 5-izoxazolyl, 5-methyl-3-izoxazolyl, 5-fenyl-3-izoxazolyl, 4-thiazolyl, 3-methyl-2-pyrazinyl, 5-methyl-2-pyrazinyl, 6-methyl-2pyrazinyl, 5-chlor-2-thienyl, 3-furyl, benzofuran-2-yl, benzothien-2-yl, 2H-l-benzopyran-3yl, 2,3-dihydrobenzopyran-5-yl, l-methylimidazol-2-yl, chinoxalin-2-yl, piperon-5-yl, 4,7-dichlorbenzoxazol-2-yl, 4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yl, 4-methylpyrimidin-2-yl, 2,4—dimethylpyrimidin-6-yl, 2-methylpyrimidin-4-yl, 4-methylpyrimidin-6-yl, 6-chlorpiperon-5-yl, 5-chlorimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl, l-H-inden-3-yl, l-H-2-methyl-inden-2-yl, 3,4-dihydronaft-l-yl, S-4-izopropenylcyklohexen-l-yl nebo 4-dihydronaft-2-yl,
R41 a R42 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny tvořené vodíkem a C]-C4 alkylem, Ri2 je vybrán ze skupiny tvořené vodíkem, C!-C6 alkylem, C3-C6 cykloalkylem, -CN, -C(O)NH2, -C(O)N(C,-C6alkyl) (C,-C6 alkyl), -CO2H, -CO2(Ci-C6 alkyl), -CH2OH, -CH2NH2 nebo -CF3;
R13 je vybrán ze skupiny tvořené vodíkem, C]-C6 alkylem nebo -CF3;
Y je vybráno z -S-, -S(O)-, —S(O)2)— nebo -O-;
R4 je vybrán ze skupiny tvořené vodíkem, -OH, halogenem nebo -NRi5Rl6, kde R]5 je -H a R16 je -H, Ci-C6 alkyl, -NH2 nebo R]5 a R]6 spolu s dusíkem tvoří 1-pyrrolidino, 4-morfoIino nebo 1-piperidino;
R5 je vybrán ze skupiny tvořené vodíkem, -C2H4OH, -C2H4-O-TBDMS, kde TBDMS je terc-butildimethylsilyl, halogenem, C3-C6 cykloalkylem, C]-C4 alkylem nebo C|-C3 alkoxylem;
Ré je vybrán ze skupiny tvořené vodíkem, -OH, halogenem, -CN, -CF3, -C(O)2(R6i), -C(O)Růi nebo -Ο(Ο)Ν(Ι^|)(^2), kde R^ a R«2 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z -H, Ci-Có alkyl, fenyl případně substituovaný 1, 2 nebo 3 skupinami vybranými z halogenu, C]-C6 alkylu, C]-C6 alkoxylu, -CF3, -OH nebo -CN, nebo kde R6| a R$2 spolu s dusíkem tvoří kruh vybraný z pyrrolidinylu, piperidinylu, 4-morfolinylu, 4-thiomorfolinylu, 4-piperazinylu nebo 4-(l-Ci-C6alkyl) piperazinylu, s výhradou, že R4 a R6 nejsou oba -H, a že Ri2 a R|3 nejsou oba -H, pouze když R6 je vybrán z -CN, -CF3, -CO2(Réi), -C(O)R6! nebo -C(O)N(R61)(R62);
jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, N-oxidy a solváty jiné než
4-amino-6-chlor-2-(l-(4-(4-morfolinylkarbinyl)-2-pyridinyl)ethyl)thio)pyrimidin,
4-amino-6-ch lor-2-( 1 -(4-methy 1-2-pyridy l)penty l))thio)pyrim id in.
2. Použití podle nároku 1, kde α-substituovanou pyrimidin-thioalkylovou nebo alkyletherovou sloučeninou je sloučenina mající obecný vzorec IA, kde m je 0 a Y je -S-.
3. Použití podle nároku 1, kde α-substituovanou pyrimidin-thioalkylovou nebo alkyletherovou sloučeninou je sloučenina mající obecný vzorec IA, kde RI2 je -CH3 a Rj3 je -H.
4. Použití podle nároku 1, kde α-substituovanou pyrimidin-thioalkylovou nebo alkyletherovou sloučeninou je sloučenina mající obecný vzorec IA, kde R» je -NH2, R5 je -H a Re je -Cl, -CF3 nebo -CN.
-177CZ 293135 B6
5. Použití podle nároku 1, kde α-substituovanou pyrimidin-thioalkylovou nebo alkyletherovou sloučeninou je sloučenina mající obecný vzorec IA, kde R1 je
6. Použití podle nároku 1, kde α-substituovanou pyrimidin-thioalkylovou nebo alkyletherovou sloučeninou je sloučenina mající obecný vzorec LA, kde R1 je pěti nebo šesti členný nasycený nebo nenasycený kruh vybraný ze skupiny, kterou tvoří 3-izochinolinyl, 1-izochinolinyl, 2chinolinyl, 3-chinolinyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)izochinolinyl, 1-(5,6,7,8-tetrahydro)-izochinolinyl, 2-(5,6,7,8-tetrahydro)chinolinyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)-chinolinyl, 3-(5,6-dihydro}-2H2-pyrindinyl, l-(5,6-dihydro)-2H-2-pyrindinyl, 2-(5,6-dihydro)-lH-l-pyrindinyl, 3-(5,6dihydro)-lH-l-pyridinyl, 5-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-ftiro[3,2-c]pyridinyl, 4-furo[3,2-c]pyridinyl, 7-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-furo[2,3-b]pyridinyl, 5-fiiro[3,2-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-furo [2,3-cjpyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-furo[3,2-c]pyridinyl, 4-(2,3-dihydro)-furo[3,2cjpyridinyl, 7-(2,3-dihydro)-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-furo[3,2-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-furo[3,2-b]pyridinyl, 6-( 1,3-dihydro)-furo[3,4-c]pyridinyl, 4-( 1,3-dihydro)furo[3,4-c]pyridinyl, 2-(5,7-dihydro)-furo[3,4-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3cjpyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-l H-pyrano[3,4-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-l H-pyrano[4,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-l H-pyrano[4,3-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-l H-pyrano[3,4-cJpyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-2H-pyrano-[2,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-l H-pyrano[3,4-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H-pyrano[4,3-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H-pyrano[4,3-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-b]pyridinyl, 5-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridinyl, 6-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, 4-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, 7-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridinyl, 6-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, 5-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-lH-pyrrolo [2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, 4-(2,3-dihydro)-l H-pyrroIo[3,2-c]pyridinyl, 7-(2,3-dihydro)-l H-pyrrolo[2,3-cJpyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-l H-pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-lH-pyrrolo[3,2-bJpyridinyl, 6-( 1,3-dihydro)-l H-pyrrolo[3,4-c]pyridinyl, 4-( 1,3-dihydro)-l H-pyrrolo[3,-c]pyridinyl, 2-(5,7-dihydro)-lH-pyrrolo[3,4-b]pyridinyi, 6-1,7-nafthyridinyI, 6-2,7-nafthyridinyl, 7-2,6-nafthyridinyl, 7-1,6-nafthyridinyl, 5-1,6-nafthyridinyl, 5-2,6-nafthyridinyl, 8-2,7-nafthyridinyl, 8-1,7-nafthyridinyl, 7-1,8-nafthyridinyl, 2-1,7-nafthyridinyl, 2-1,6nafthyridinyl, 6-1,5-nafthyridinyl, 6-(l,2,3,4-tetrahydro)-l,7-nafthyridinyl, 6-(l,2,3,4-tetrahydro)-2,7-nafthyridinyl, 7-(l,2,3,4-tetrahydro)-2,6-nafthyridinyl, 7-(l,2,3,4-tetrahydro)-l,6nafthyridinyl, 5-( 1,2,3,4-tetrahydro)-l ,6-nafthyridinyl, 5-( 1,2,3,4-tetrahydro)-2,6-nafthyridinyl, 8-( 1,2,3,4-tetrahydro)-2,7-nafthyridinyl, 8-( 1,2,3,4-tetrahydro)-l ,7-nafthyridinyl, 7-(1,2,3,4-tetrahydro)-l,8-nafthyridinyl, 2-(5,6,7,8-tetrahydro)-l,7-nafthyridinyl, 2-(5,6,7,8tetrahydro)-l ,6-nafthyridinyl, 6-(l,2,3,4-tetrahydro)-l,5-nafthyridinyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 5-(l,2,3,4-tetrahydro)-naftyl, 6-(l ,2,3,4-tetrahydro)-naftyl, 4-(2,3-dihydro)-lH-indenyl, 5-(2,3-dihydro)-lH-indenyl, 5-benzofuranyl, 4-benzofuranyl, 6-benzofuranyl, 7-benzofuranyl, 5-(2,3-dihydro)-benzofuranyl, 4-(2,3-dihydro)-benzofuranyl, 6-(2,3-dihydro)-benzofuranyl, 7-(2,3-dihydro)benzofuranyl, 4-( 1,3-dihydro)izobenzofuran, 5-( 1,3-dihydro)izobenzofuran,
4- lH-indolyl, 5-lH-indoIyl, 6-lH-indolyl, 7-lH-indolyl, 4-(2,3-dihydro)-lH-indolyl,
5- (2,3-dihydro)-lH-indolyl, 6-(2,3-dihydro)-lH-indolyl, 7-(2,3-dihydro)-lH-indolyl, 4-( 1,3-dihydro)-lH-izoindolyl, 5-( 1,3-dihydro)-l H-izoindolyl, 5-(3,4-dihydro)-l H-2-benzopyranyl, 6-(3,4-dihydro)-lH-2-benzopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-lH-2-benzopyranyl, 8—(3,4—di40
-178CZ 293135 B6 hydro)-l H-2-benzopyranyl, 5-(3,4-dihyďro)-2H-l-benzopyranyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-lbenzopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-l-benzopyranyl, 8-(3,4-dihydro)-2H-l-benzopyranyl, 5(1,2,3,4-tetrahydro)izochinolinyl, 6-( 1,2,3,4-tetrahydro)izochinolinyl, 7-( 1,2,3,4-tetrahydro)izochinolinyl, 8-(l,2,3,4-tetrahydro)izochinolinyl, 5-(l,2,3,4-tetrahydro)chinolinyl, 6-(1,2,3,4tetrahydro)chinolinyl, 7-(l,2,3,4-tetrahydro)chinolinyl, 8-(l,2,3,4-tetrahydro)chinolinyl, 5thieno[2,3-c]pyridinyl, 6-thieno[3,2-c]pyridinyl, 4-thieno[3,2-c]pyridinyl, 7-thieno[2,3cjpyridinyl, 6-thieno[2,3-b]pyridinyl, 5-thieno[3,2-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-thieno[3,2cjpyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-thieno[3,2-b]pyridinyl, 4-(2,3-dihydro)-thieno[3,2-bípyridinyl, 7(2,3-dihydro)-thieno[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-thieno[2,3-b]pyridinyl, 5-(2,3dihydro)-thieno[3,2-b]pyridinyl, 6-(l,3-dihydro)-thieno[3,4-c]pyridinyl, 4-(l,3-dihydro)thieno[3,4-c]pyridinyl, 2-(5,7-dihydro)-thieno[3,4-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-lH-thiopyrano[2,3-c]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-lH-thiopyrano[3,4-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-lHthiopyrano[4,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-thiopyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)2H-thiopyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-l H-thiopyrano[4,3-c]pyridinyl, 8-(3,4dihydro)-lH-thiopyrano[3,4-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-2H-thiopyrano[2,3-c]pyridinyl, Ί(3,4-dihydro)-2H-thiopyrano[2,3-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-lH-thiopyrano[3,4-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H-thiopyrano[4,3-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-thiopyrano[3,2-b]pyridinyl, 5-benzo[b]thiofenyl, 4-benzo-[b]-thiofenyl, 6-benzo[b]thiofenyl, 7-benzo[b]thiofenyl, 5(2,3-dihydro)-benzo[b]thiofenyl, 4-(2,3-dihydro)-benzo[b]thiofenyl, 6-(2,3-dihydro)-benzo[b]thiofenyl, 7-(2,3-dihydro)-benzo[b]thiofenyl, 4-(l,3-dihydro)-benzo[c]thiofenyl, 5-(1,3dihydro)benzo[c]thiofenyl, 5-(3,4-dihydro)-lH-2-benzothiopyranyl, 6-(3,4-dihydro)-lH-2benzothiopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-lH-2-benzothiopyranyl, 8-(3,4-dihydro)-l H-2-benzothiopyranyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-l-benzothiopyranyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-l-benzothiopyranyl, 7(3,4-dihydro)-2H-l-benzothiopyranyl nebo 8-(3,4-dihydro)-2H-l-benzothiopyranyl; nebo takový pěti nebo šesti členný kruh substituovaný 1,2 nebo Cj-C6 alkyly, C]-C6 alkoxyly, -OH, CH2OH, -(CH2)„-N(R3i)(R32), C3-C8 cykloalkyly, -CF3, -halogen, -CO2(R31), -CON(R31)(R32), -CO(R31), -(CH2)nN(R31)(CO(R33)), -(CH2)n-N(R31)(SO2(R33)), -CN, -CH2CF3 nebo -CH(CF3)2 nebo fenyly, a nasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 Ci-Cí alkyly, C]C6 alkoxyly, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R3i)(R32) nebo jedním oxo (=0).
7. Použití podle nároku 1, kde α-substituovanou pyrimidin-thioalkylovou nebo alkyletherovou sloučeninou je sloučenina mající obecný vzorec IA, kde R1 je pěti nebo šesti členný nasycený nebo nenasycený kruh vybraný ze skupiny, kterou tvoří 3-izochinolinyl, 1-izochinolinyl, 2-chinolinyl, 3-chinolinyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)-izochinolinyl, 1-(5,6,7,8-tetrahydro)-izochinolinyl, 2-(5,6,7,8-tetrahydro)chinolinyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)chinolinyl, 3-(5,6-dihydro)2H-2-pyrindinyl, l-(5,6-dihydro)-2H-2-pyrindinyl, 2-(5,6-dihydro)-lH-l-pyrindinyl, 3(5,6-dihydro)-lH-l-pyrindinyl, 5-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-furo[3,2-c]pyridinyl, 4-furo[3,2-c]pyridinyl, 7-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-furo[2,3-b]pyridinyl, 5-furo[3,2-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-furo[3,2-c]pyridinyl, 4-(2,3-dihydro)-furo[3,2cjpyridinyl, 7-(2,3-dihydro)-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-furo[2,3-b]pyridinyl, 5(2,3-dihydro)-furo[3,2-b]pyridinyl, 6-(l,3-dihydro)-furo[3,4-c]pyridinyl, 4-(l,3-dihydro)furo[3,4-c]pyridinyl, 2-(5,7-dihydro)-furo[3,4-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3cjpyridinyl, 6—(3,4—dihydro>—1 H-pyrano[3,4-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-l H-pyrano[4,3-cJpyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-lH-pyrano[4,3-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-lH-pyrano[3,4-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-l H-pyrano[3,4-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H-pyrano[4,3-b]pyridinyl, 2(5,6-dihydro)-2H-pyrano[4,3-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-b]pyridinyl, nebo takový pěti nebo šesti členný kruh substituovaný 1,2 nebo 3 C]-C6 alkyly, Cj-C6 alkoxyly, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R31)(R32), C3-C8 cykloalkyly, -CF3, -halogen, -CO2- (R31),
-CON(R3I)(R32), -CO(R31), -(CH2)nN(R31)(CO(R33)), -(CH2)n-(R31)(SO2(R33)),
-CN, -CH2CF3 nebo -CH(CF3)2 nebo fenyly, a nasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 Ci-Cé alkyly, C|-C6 alkoxyly, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R3i)(R32) nebo jedním oxo (=0).
-179CZ 293135 B6
8. Použití podle nároku 1, kde α-substituovaná pyrimidin-thioalkylová nebo alkyletherová sloučenina je vybraná ze skupiny, kterou tvoří
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-izochinolyl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 230)
4-amino-5-brom-2-(l-(3-izochinolyl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 231),
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-(5,6,7,8-tetrahydroizochinolyl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 233),
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-(5,6,7,8-tetrahydroizochinolyl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 234),
4-amino-6-chlor-2-(l-(7-chlorfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin
15 (sloučenina číslo 237),
4-amino-6-chlor-2-(l-(fiiro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 238),
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin
20 (sloučenina číslo 239),
4-amino-6-chlor-2-(l-(7-€hlor-2-methylfuro[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 240),
25 4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(7-chlor-2-methylfuro-[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 241),
4-amíno-6-chlor-2-(l-(2-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyi)thio-pyrimídin (sloučenina číslo 242),
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(2-methylfuro[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 243),
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin
35 (sloučenina číslo 246),
4-amino-6-chlor-2-(l-(2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 247),
40 4-amino-6-chlor-2-(l-(3,3-diethyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 248),
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-izochinolyl)ethy)]thio-pyrimidin (sloučenina číslo 230),
45 4-amino-6-chlor-2-(l-(3-ethyl-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl]thio-pyrimidin (sloučenina číslo 249),
4-amino-6-chlor-2-(l-(7-chlor-3,3-diethyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 250),
4~amino-6-chlor-2-(l-(7-chlor-3-ethylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 251),
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-(l-methylethyl)furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin
55 (sloučenina číslo 252),
-180CZ 293135 B6
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(4-(l-dimethylethyl)-2-pyridyl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 269),
4-amino-6-trifluomiethyl-2-(2-naftylmethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 270),
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(4-(l-methylethyl)-2-pyridyl)methyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 271),
4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(4-(l-methylethyl)-2-pyridyl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 272),
4-amino-6-trifluormethyl-2-((4-( 1,1 -dimethylethyl)-2-pyridyl)methyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 273),
4-amino-2-(2-naftylmethyl)thio-4-pyrimidin (sloučenina číslo 277),
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-chlorfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 282),
4-amino-6-chlor-2-(l-(3,7-dichlorfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 283),
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-bromfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 284),
4-amino-6-chlor-2-(l-(3-brom-7-chlorfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 285), izochinolyl)ethyl]thio-pyrimidin
4-amino-6-chlor-2-(l-(7-chlor-3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 286),
4-amino-6-trifluormethyl-2-(7-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 287), (R) -(+)-4-amino-6-chlor-2-(l-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 289), (S) -(-)-4-amino-6-chlor-2-(l-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 290), (S)-(-)-4-arnino-6-trifluonnethyl-2-(l-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 297), (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(l-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidin (sloučenina číslo 299), a její farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, N-oxidy a solváty.
9. α-Substituovaná pyrimidin-thioalkylová nebo alkyletherová sloučenina obecného vzorce IA definovaná v nároku 1, kde Říje NR15R16, s výhradou sloučenin, kde R1 je 2- nebo 3—pyridinyl případně substituovaný C1-C4 alkylem, atomem halogenu, NH2 nebo -OH, m je 0, Y je S, Ru je H, R12 je H nebo C(-C4 alkyl, R4 je NH2, R5 je H, halogen nebo C1-C4 alkyl a R^ je H, halogen nebo -OH;
-181 CZ 293135 B6 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, N-oxidy a solváty.
10. α-Substituovaná pyrimidin-thioalkylová nebo alkyletherová sloučenina podle nároku 9, kde mje0aYje-S-
11. α-Substituovaná pyrimidin-thioalkylová nebo alkyletherová sloučenina podle nároku 9, kde R12 je -CH3 a Ru je -H.
12. α-Substituovaná pyrimidin-thioalkylová nebo alkyletherová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 9 až 11, kde Ř4 je -NH2, R5 je -H a R^ je -Cl, -CF3 nebo -CN.
13. α-Substituovaná pyrimidin-thioalkylová nebo alkyletherová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 9 až 12, kde R1 je
R23
14. α-Substituovaná pyrimidin-thioalkylová nebo alkyletherová sloučenina podle nároku 9, kde R1 je, jak je definován v nároku 6 nebo nároku 7.
15. α-Substituovaná pyrimidin-thioalkylová nebo alkyletherová sloučenina podle nároku 9, kterou je kterákoliv ze sloučenin číslo 230, 231, 233, 234, 237 až 243, 246 až 252, 269, až 273, 277,282 až 287, 289, 290, 297 a 299, jak jsou definovány v nároku 8;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát, N-oxid nebo solvát.
16. α-Substituovaná pyrimidin-thioalkylová nebo alkyletherová sloučenina podle nároku 9, vybraná z (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(l-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidinu, (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(l-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thiopyrimidinmesylátu, (S)-(-)-4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)pyrimidinu, (S)-(-)-4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)pyrimidinmesylátu, (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(l-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)pyrimidinu, (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(l-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)pyrimidinmesylátu.
17. Použití podle nároku 1, kde α-substituovaná pyrimidin-thioalkylová nebo alkyletherová sloučenina je definována podle kteréhokoliv z nároků 9 až 16.
-182CZ 293135 B6
18. Použití podle nároku 1 nebo nároku 17, kde 1) nakažený jednotlivec je bez příznaků, avšak testuje se pozitivně na HIV antigen, 2) nakažený jednotlivec je symptomaticky nemocný, avšak nemá „zcela rozvinutou AIDS“ 3) jednotlivec nakažený virem lidské imunodefícience HIV má
5 „zcela rozvinutou AIDS“.
19. Použití podle nároku 1 nebo nároku 17, kde léčivo je v orální formě, přičemž účinná dávka je od 0,1 mg/kg/den do 500 mg/kg/den.
CZ19973491A 1995-05-08 1996-05-03 Použití alfa-substituované pyrimidin-thioalkylové nebo alkyletherové sloučeniny pro léčení HIV pozitivních jednotlivců CZ293135B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43670895A 1995-05-08 1995-05-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ349197A3 CZ349197A3 (cs) 1998-04-15
CZ293135B6 true CZ293135B6 (cs) 2004-02-18

Family

ID=23733510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973491A CZ293135B6 (cs) 1995-05-08 1996-05-03 Použití alfa-substituované pyrimidin-thioalkylové nebo alkyletherové sloučeniny pro léčení HIV pozitivních jednotlivců

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6043248A (cs)
EP (2) EP1449835A3 (cs)
JP (1) JPH11507017A (cs)
KR (1) KR100445498B1 (cs)
CN (2) CN1152022C (cs)
AT (1) ATE275550T1 (cs)
AU (1) AU712404B2 (cs)
BR (1) BR9608265A (cs)
CA (1) CA2216099C (cs)
CZ (1) CZ293135B6 (cs)
DE (1) DE69633332T2 (cs)
ES (1) ES2227586T3 (cs)
GE (1) GEP20002297B (cs)
HK (1) HK1009446A1 (cs)
HU (1) HUP9801995A3 (cs)
IL (1) IL118075A0 (cs)
MX (1) MX9708582A (cs)
NO (1) NO310287B1 (cs)
NZ (1) NZ307089A (cs)
PL (1) PL323240A1 (cs)
PT (1) PT824524E (cs)
RU (1) RU2167155C2 (cs)
SK (1) SK150297A3 (cs)
TW (1) TW450962B (cs)
UA (1) UA56992C2 (cs)
WO (1) WO1996035678A1 (cs)
ZA (1) ZA963281B (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999019304A2 (en) * 1997-09-25 1999-04-22 Pharmacia & Upjohn Company Alpha-alkylthio substituted pyrimidine ethers and thioethers as viral reverse transcriptase inhibitors
US6111111A (en) 1997-10-23 2000-08-29 Kuraray Co., Ltd. Intermediates for producing pyridine derivatives
CA2344309A1 (en) 1998-09-17 2000-03-23 Scott A. Biller Method for treating diabetes employing an ap2 inhibitor and combination
US7358254B2 (en) 2001-07-13 2008-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating atherosclerosis employing an aP2 inhibitor and combination
CA2383546A1 (en) 1999-06-30 2001-01-04 William H. Parsons Src kinase inhibitor compounds
EP1194152A4 (en) 1999-06-30 2002-11-06 Merck & Co Inc SIN KINASE INHIBITOR COMPOUNDS
EP1206260A4 (en) 1999-06-30 2002-10-30 Merck & Co Inc SRC-KINASE INHIBITING COMPOUNDS
US7138404B2 (en) * 2001-05-23 2006-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine derivatives
US7923056B2 (en) 2007-06-01 2011-04-12 Illinois Tool Works Inc. Method and apparatus for dispensing material on a substrate
AR076601A1 (es) 2009-05-21 2011-06-22 Chlorion Pharma Inc Pirimidinas como agentes terapeuticos
CN101638391B (zh) * 2009-08-21 2011-04-27 山东大学 2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-(2,6-二氯苄基)-3h-嘧啶-4-酮类衍生物及其制备方法与应用
WO2011103559A1 (en) 2010-02-22 2011-08-25 Nektar Therapeutics Oligomer modified diaromatic substituted compounds
CA2793959C (en) 2010-03-25 2019-06-04 Oregon Health & Science University Cmv glycoproteins and recombinant vectors
PT2588450T (pt) * 2010-07-02 2017-08-03 Gilead Sciences Inc Derivados do ácido naft-2-ilacético para tratamento da sida
DK2691530T3 (en) 2011-06-10 2018-05-22 Univ Oregon Health & Science CMV GLYCOPROTEIN AND RECOMBINANT VECTORS
CA2789539A1 (en) 2011-09-12 2013-03-12 International Aids Vaccine Initiative Immunoselection of recombinant vesicular stomatitis virus expressing hiv-1 proteins by broadly neutralizing antibodies
EP2586461A1 (en) 2011-10-27 2013-05-01 Christopher L. Parks Viral particles derived from an enveloped virus
EP2679596B1 (en) 2012-06-27 2017-04-12 International Aids Vaccine Initiative HIV-1 env glycoprotein variant
KR101360587B1 (ko) * 2012-11-01 2014-03-10 현대자동차주식회사 스마트 도어 언록 시스템
EP2848937A1 (en) 2013-09-05 2015-03-18 International Aids Vaccine Initiative Methods of identifying novel HIV-1 immunogens
EP2873423B1 (en) 2013-10-07 2017-05-31 International Aids Vaccine Initiative Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers
US10174292B2 (en) 2015-03-20 2019-01-08 International Aids Vaccine Initiative Soluble HIV-1 envelope glycoprotein trimers
EP3072901A1 (en) 2015-03-23 2016-09-28 International Aids Vaccine Initiative Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers
GB201807898D0 (en) * 2018-05-15 2018-06-27 Kancera Ab New processes and products with increased chiral purity
US20230112484A1 (en) * 2020-01-20 2023-04-13 Agrematch Ltd. Compositions for crop protection
CN114057707A (zh) * 2021-11-24 2022-02-18 上海应用技术大学 一种n-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物的制备方法
WO2023137041A1 (en) * 2022-01-12 2023-07-20 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2295560A (en) * 1941-06-18 1942-09-15 Gen Electric Pyrimidine derivatives
GB744867A (en) * 1952-10-29 1956-02-15 American Cyanamid Co Improvements relating to 2-substituted-mercapto-4-amino-6-disubstituted-aminopyrimidines and acid addition salts thereof
US3940394A (en) * 1972-03-31 1976-02-24 Santilli Arthur A 2-pyrimidinylthio)alkanoic acids, esters, amides and hydrazides
ATE25255T1 (de) * 1983-05-05 1987-02-15 Heumann Ludwig & Co Gmbh Pyrimidin-thioalkylpyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel.
US4724232A (en) * 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
JPS62209062A (ja) * 1986-03-10 1987-09-14 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ２−ピリジルメチルチオ−または２−ピリジルメチルスルフイニル−置換縮合環化合物
JPH07107056B2 (ja) * 1987-01-30 1995-11-15 日清製粉株式会社 ４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤
AU3752589A (en) * 1988-05-16 1989-12-12 Georgia State University Research Foundation, Inc. Nucleic acid interacting unfused heteropolycyclic compounds
HU203736B (en) * 1989-04-06 1991-09-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new thiouracil-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DK0507861T3 (cs) * 1989-12-28 1997-03-03 Upjohn Co
US5668136A (en) * 1990-09-25 1997-09-16 Eisai Co., Ltd. Trisubstituted benzene derivatives, composition and methods of treatment
DE69217224T2 (de) * 1991-07-03 1997-06-05 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. Substituierte indole als anti-aids pharmaceutische zubereitungen
GB2266716A (en) * 1992-05-05 1993-11-10 Merck & Co Inc Inhibitors of HIV reverse transcriptase
JP3077046B2 (ja) * 1992-08-31 2000-08-14 久光製薬株式会社 新規なキナゾリン誘導体
TW354294B (en) * 1993-09-17 1999-03-11 Upjohn Co Substituted tetronic acids useful for treating HIV and other retroviruses
NZ276286A (en) * 1993-11-12 2001-06-29 Upjohn Co Substituted pyrimidine thio- or oxy-alkyl derivatives and medicaments
AU2395095A (en) * 1994-04-29 1995-11-29 G.D. Searle & Co. Method of using (h+/k+) atpase inhibitors as antiviral agents
AU702609B2 (en) * 1994-07-20 1999-02-25 Altana Pharma Ag Pyridylthio compounds for controlling helicobacter bacteria

Also Published As

Publication number Publication date
IL118075A0 (en) 1996-08-04
PL323240A1 (en) 1998-03-16
MX9708582A (es) 1998-02-28
TW450962B (en) 2001-08-21
JPH11507017A (ja) 1999-06-22
CA2216099A1 (en) 1996-11-14
NO310287B1 (no) 2001-06-18
NZ307089A (en) 1999-07-29
KR100445498B1 (ko) 2004-11-16
BR9608265A (pt) 1999-02-02
HUP9801995A3 (en) 1999-04-28
GEP20002297B (en) 2000-11-25
NO975129L (no) 1998-01-07
EP1449835A2 (en) 2004-08-25
AU712404B2 (en) 1999-11-04
CN1535958A (zh) 2004-10-13
EP1449835A3 (en) 2004-09-15
US6043248A (en) 2000-03-28
HK1009446A1 (en) 1999-09-10
CZ349197A3 (cs) 1998-04-15
UA56992C2 (uk) 2003-06-16
WO1996035678A1 (en) 1996-11-14
HUP9801995A2 (hu) 1999-03-29
PT824524E (pt) 2005-01-31
DE69633332D1 (de) 2004-10-14
DE69633332T2 (de) 2005-09-22
RU2167155C2 (ru) 2001-05-20
SK150297A3 (en) 1998-10-07
KR19990008400A (ko) 1999-01-25
ATE275550T1 (de) 2004-09-15
EP0824524A1 (en) 1998-02-25
EP0824524B1 (en) 2004-09-08
NO975129D0 (no) 1997-11-07
CN1183773A (zh) 1998-06-03
CA2216099C (en) 2005-09-13
ZA963281B (en) 1997-10-24
CN1152022C (zh) 2004-06-02
AU5635396A (en) 1996-11-29
ES2227586T3 (es) 2005-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ293135B6 (cs) Použití alfa-substituované pyrimidin-thioalkylové nebo alkyletherové sloučeniny pro léčení HIV pozitivních jednotlivců
JP3398152B2 (ja) １ｎ−アルキル−ｎ−アリールピリミジンアミンおよびその誘導体
JP6445574B2 (ja) ブロモドメイン阻害剤
CZ20023199A3 (cs) Modulátory receptoru adenosinu
AU2015202675A1 (en) Heteroaryl compounds and uses thereof
US5981537A (en) Pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds
JP2018505207A (ja) 置換モノおよびポリアザナフタレン誘導体およびその使用
CZ101496A3 (en) N-alkyl-n-aryl-pyrimidinamines and derivatives thereof
TW200410945A (en) Vanilloid receptor ligands and their use in treatments&#34;
EP2091941B1 (en) Mapk/erk kinase inhibitors
TW202216707A (zh) 胺基嘧啶酮衍生物
CA2969839A1 (en) Heterocyclic compounds as biogenic amine transport modulators
KR20010024271A (ko) 티오알킬 알파 치환된 피리미딘 화합물
WO2017108203A1 (en) Novel substituted indoline compounds as phosphodiesterase inhibitors
TW200305567A (en) Compounds and use thereof for decreasing activity of hormonesensitive lipase

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050503