CN114057707A - 一种n-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成和药物合成技术领域，尤其是涉及一种N‑4‑吲哚基‑2‑呋喃甲酰胺化合物的制备方法。本发明以2‑巯基‑4,6‑二甲基嘧啶为起始原料，与5‑氯甲基呋喃‑2甲酸通过取代反应，紧接着经过与4‑氨基吲哚缩合反应合成了N‑4‑吲哚基‑2‑呋喃甲酰胺化合物。本发明的N‑4‑吲哚基‑2‑呋喃甲酰胺化合物为5‑(((4，6‑二甲基嘧啶‑2‑硫醇基)甲基)‑N‑(1H‑吲哚‑4‑基)呋喃‑2‑甲酰胺。本发明采用价廉易得的原料，整个反应路线温和，操作简单，不需要严苛的反应条件，而且大部分反应过程均在室温下进行，N‑4‑吲哚基‑2‑呋喃甲酰胺化合物的收率较高，且N‑4‑吲哚基‑2‑呋喃甲酰胺化合物具有潜在的BTK抑制活性，在药物研发中具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成和药物合成技术领域，尤其是涉及一种N-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物的制备方法。
背景技术
许多B细胞源性恶性肿瘤是由于酪氨酸激酶功能失调所致，例如非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、套膜细胞性淋巴瘤(MCL)、巨球华登氏菌病(WM)和多发性骨髓瘤(MM)。由于BTK(布鲁顿氏酪氨酸激酶)具有完整的功能和受限的表达模式，作为B细胞恶性肿瘤的治疗靶点受到了广泛关注(Seiler T,Dreyling M.Bruton's tyrosine kinase inhibitors in B-cell lymphoma:currentexperience and future perspectives.Expert Opin Investig Drugs.2017；26(8):909–915.)。BTK抑制剂具有广泛的研究，Ibrutinib作为唯一被批准用于治疗CLL的BTK抑制剂，虽然具有不错的临床疗效，但是因为对BTK 的选择性不够好，在临床上表现出较多副作用。例如Ibrutinib能同时抑制内皮生长因子受体(EGFR)，肝细胞癌表达酪氨酸激酶(TEC)，白细胞-2-诱导-T细胞激酶(ITK) 等其它酪氨酸激酶，Ibrutinib较差的选择性被认为是临床上出现的皮疹，感染和大出血等副作用的主要原因，而这些副作用造成了15.6％的病人不得不中止用药 (Moyo T K,Wilson C S,Moore D J,et al.My cenhances B-cellreceptor signaling in precancerous B cells and confers resistance to Btkinhibition[J].Oncogene,2017,36(32): 4653.)。
虽然Ibrutinib仍存在一些不足，但改变了CLL的治疗方式，并证明了靶向不可逆抑制剂治疗的潜力。Acalabrutinib和Zanubrutinib也同样存在严重的不良反应问题。为了实现良好的治疗效果并且降低治疗药物的副作用，更多BTK抑制剂不断被发现和研究，例如RN-486、Dasatinib、LFM-A13、CC-292和ONO-WG-307 等正处在临床研究阶段，尚未被FDA批准上市。研发具有更高选择性的新型BTK 抑制剂，对发现更多高效安全的药物对相关疾病的治疗具有重要的理论意义和应用价值。
本课题组采用基于结构的药物设计(SBDD)的方法，针对BTK蛋白构建了专一性较好的药效团模型，从数据库中筛选出了26000化合物，并对其进一步进行分子对接，筛选出4500个较有潜力的化合物，再对这些化合物进行ADMET(药物的吸收、分配、代谢、排泄和毒性)预测，筛选出了一种N-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物即5-(((4，6-二甲基嘧啶-2-硫醇基)甲基)-N-(1H-吲哚-4-基)呋喃 -2-甲酰胺，表明其具有潜在的BTK抑制活性，但其合成方法未见报道，限制了对其进行进一步的BTK抑制活性研究。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种N-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物的制备方法，为相关抑制剂的活性研究打下基础。本发明的N-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物，即5-(((4，6-二甲基嘧啶-2-硫醇基)甲基)-N-(1H-吲哚-4-基)呋喃-2- 甲酰胺；经计算机辅助药物设计的方法筛选表明5-(((4，6-二甲基嘧啶-2-硫醇基) 甲基)-N-(1H-吲哚-4-基)呋喃-2-甲酰胺具有潜在的BTK抑制活性；本发明提出一种 5-(((4，6-二甲基嘧啶-2-硫醇基)甲基)-N-(1H-吲哚-4-基)呋喃-2-甲酰胺的制备方法，以对其进行进一步的BTK抑制活性研究。
本发明的一种N-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物的制备方法，以2-巯基-4,6-二甲基嘧啶为起始原料，与5-氯甲基呋喃-2甲酸通过取代反应，紧接着经过与4-氨基吲哚缩合反应合成了N-(4-吲哚基)-2-呋喃甲酰胺化合物，也即5-(((4，6-二甲基嘧啶-2-硫醇基)甲基)-N-(1H-吲哚-4-基)呋喃-2-甲酰胺(5-(((4， 6-dimethylpyrimidin-2-yl))thio)methyi)-N-(1H-indol-4-yl)furan-2-carboxamine)。本发明采用价廉易得的原料，整个反应路线温和，操作简单，不需要严苛的反应条件，大部分反应过程均在室温下进行，N-(4-吲哚基)-2-呋喃甲酰胺化合物的收率较高，且N-(4-吲哚基)-2-呋喃甲酰胺化合物具有潜在的BTK抑制活性，在药物化学领域具有很好的应用前景。
本发明一种N-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物的制备方法，其反应路线如下式所示：
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明的目的是提供一种N-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将5-羟甲基-2-呋喃甲酸溶解于CH2Cl2，在浓盐酸的催化下反应，纯化后得到5-氯甲基呋喃-2甲酸；
(2)将2-巯基-4,6-二甲基嘧啶溶解于有机溶剂，加入步骤(1)得到的5-氯甲基呋喃-2甲酸以及K2CO3，反应后酸化并纯化，得到5-(4,6-二甲基吡啶-2-硫醇基)甲基呋喃-2-甲酸；
(3)在惰性气体保护下，将步骤(2)得到的5-(4,6-二甲基吡啶-2-硫醇基)甲基呋喃-2-甲酸、4-氨基吲哚、DMAP、EDCI溶于有机溶剂中，反应后纯化得到N-4- 吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物。
在本发明的一个实施方式中，N-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物的化学结构式如式(I)所示：
在本发明的一个实施方式中，步骤(1)中，5-羟甲基-2-呋喃甲酸与浓盐酸的用量比为1mmol：(0.5～2.5mL)；
优选地，5-羟甲基-2-呋喃甲酸与浓盐酸的用量比为3.8mmol：4mL。
在本发明的一个实施方式中，步骤(1)中，反应温度为0-30℃，反应时间为 10-48h；
优选地，反应温度为25℃，反应时间为24h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，2-巯基-4,6-二甲基嘧啶、5-氯甲基呋喃-2甲酸和K2CO3的摩尔比为1：(1～3.0)：(1.0～3.0)；
优选地，2-巯基-4,6-二甲基嘧啶、5-氯甲基呋喃-2甲酸和K2CO3的摩尔比为 1.3：1.4：2.5；
所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中的一种或几种；优选地，所述有机溶剂为乙腈。
在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，反应温度为0-30℃，反应时间为 1-10h；
优选地，反应温度为25℃，反应时间为4h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，酸化为滴加浓盐酸调节pH至2～3。
在本发明的一个实施方式中，步骤(3)中，5-(4,6-二甲基吡啶-2-硫醇基)甲基呋喃-2-甲酸、4-氨基吲哚、DMAP、EDCI的摩尔比为1：(0.8～2.5)：(0.1～1.0)： (1.0～3.0)；
优选地，5-(4,6-二甲基吡啶-2-硫醇基)甲基呋喃-2-甲酸、4-氨基吲哚、DMAP、EDCI的摩尔比为1.2：1.1：0.4：2.2。
在本发明的一个实施方式中，步骤(3)中，反应温度为0-30℃，反应时间为 0.5-3h；
优选地，反应温度为25℃，反应时间为1h。
在本发明的一个实施方式中，所述纯化为柱层析提纯。
在本发明的一个实施方式中，所述惰性气体选自氦气、氖气、氩气、氪气、氙气、氡气或氮气中的一种；
优选地，所述惰性气体为氮气。
本发明中，CH2Cl2为二氯甲烷；K2CO3为碳酸钾；DMAP为4-二甲氨基吡啶； EDCI为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；DMF为N,N-二甲基甲酰胺。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明首次合成N-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物；本发明利用简单易得的原料，通过常见易操作的化学转化方法制备，以2-巯基-4,6-二甲基嘧啶为起始原料，与5-氯甲基呋喃-2甲酸通过取代反应，紧接着经过与4-氨基吲哚缩合反应合成了N-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物，且N-(4-吲哚基)-2-呋喃甲酰胺化合物具有潜在的BTK抑制活性，利于对其进行进一步的BTK抑制活性研究，在药物化学领域具有很好的应用前景；
(2)本发明采用价廉易得的原料，整个反应路线温和，操作简单，不需要严苛的反应条件，而且大部分反应过程均在室温下进行，N-(4-吲哚基)-2-呋喃甲酰胺化合物的收率较高。
具体实施方式
本发明的目的是提供一种N-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将5-羟甲基-2-呋喃甲酸溶解于CH2Cl2，在浓盐酸的催化下反应，纯化后得到5-氯甲基呋喃-2甲酸；
(2)将2-巯基-4,6-二甲基嘧啶溶解于有机溶剂，加入步骤(1)得到的5-氯甲基呋喃-2甲酸以及K2CO3，反应后酸化并纯化，得到5-(4,6-二甲基吡啶-2-硫醇基)甲基呋喃-2-甲酸；
(3)在惰性气体保护下，将步骤(2)得到的5-(4,6-二甲基吡啶-2-硫醇基)甲基呋喃-2-甲酸、4-氨基吲哚、DMAP、EDCI溶于有机溶剂中，反应后纯化得到N-4- 吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物。
在本发明的一个实施方式中，N-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物的化学结构式如式(I)所示：
在本发明的一个实施方式中，步骤(1)中，5-羟甲基-2-呋喃甲酸与浓盐酸的用量比为1mmol：(0.5～2.5mL)；
优选地，5-羟甲基-2-呋喃甲酸与浓盐酸的用量比为3.8mmol：4mL。
在本发明的一个实施方式中，步骤(1)中，反应温度为0-30℃，反应时间为 10-48小时；
优选地，反应温度为25℃，反应时间为24h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，2-巯基-4,6-二甲基嘧啶、5-氯甲基呋喃-2甲酸和K2CO3的摩尔比为1：(1～3.0)：(1.0～3.0)；
优选地，2-巯基-4,6-二甲基嘧啶、5-氯甲基呋喃-2甲酸和K2CO3的摩尔比为 1.3：1.4：2.5；
所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中的一种或几种；优选地，所述有机溶剂为乙腈。
在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，反应温度为0-30℃，反应时间为 1-10h；
优选地，反应温度为25℃，反应时间为4h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，酸化为滴加浓盐酸调节pH至2～3。
在本发明的一个实施方式中，步骤(3)中，5-(4,6-二甲基吡啶-2-硫醇基)甲基呋喃-2-甲酸、4-氨基吲哚、DMAP、EDCI的摩尔比为1：(0.8～2.5)：(0.1～1.0)： (1.0～3.0)；
优选地，5-(4,6-二甲基吡啶-2-硫醇基)甲基呋喃-2-甲酸、4-氨基吲哚、DMAP、EDCI的摩尔比为1.2：1.1：0.4：2.2。
在本发明的一个实施方式中，步骤(3)中，反应温度为0-30℃，反应时间为 0.5-3h；
优选地，反应温度为25℃，反应时间为1h。
在本发明的一个实施方式中，所述纯化为柱层析提纯。
在本发明的一个实施方式中，所述惰性气体选自氦气、氖气、氩气、氪气、氙气、氡气或氮气中的一种；
优选地，所述惰性气体为氮气。
本发明中，CH2Cl2为二氯甲烷；K2CO3为碳酸钾；DMAP为4-二甲氨基吡啶； EDCI为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；DMF为N,N-二甲基甲酰胺。
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例中所用的各种原料，如无特殊说明，均为市售。
实施例1
本实施例提供一种N-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物的制备方法。
(1)在圆底烧瓶内，加入5-羟甲基-2-呋喃甲酸(0.728g,3.8mmol)，再加入浓盐酸(4mL)和CH2Cl2(48mL)，在25℃下，反应24h。用薄层色谱监测。反应完全后，随后加入水(100mL)稀释反应液，并用CH2Cl2(3×100mL，即用100mL CH2Cl2进行三次萃取)萃取，合并有机相，用水(100mL)以及饱和食盐水洗涤 (100mL)，经过无水Na2SO4干燥后除去有机溶剂，将浓缩后的反应产物经重结晶得到白色固体粉末5-氯甲基呋喃-2甲酸(产物0.336g，收率53％)。其反应方程式如下：
(2)在N2保护下，将2-巯基-4,6-二甲基嘧啶(0.170g 1.3mmol)加入含有有机溶剂乙腈(12mL)圆底烧瓶中，再加入所纯化后的5-氯甲基呋喃-2甲酸(0.19g 1.4mmol)与K2CO3(0.332g 2.5mmol)，在室温下反应4h。用薄层色谱法监控，反应完全后，滴加浓盐酸酸化pH至2-3(pH试纸检测)，加入乙酸乙酯(100mL) 和水(100mL)稀释反应液；用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并有机相，用水(1 ×100mL)和饱和食盐水(1×100mL)洗涤；用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，柱层析得到5-(4,6-二甲基吡啶-2-硫醇基)甲基呋喃-2-甲酸(产物0.190g，收率60％)。其反应方程式式如下：
(3)在N2保护下，将5-(4,6-二甲基吡啶-2-硫醇基)甲基呋喃-2-甲酸(0.266g1.2mmol)，4-氨基吲哚(0.139g 1.1mmol)，DMAP(0.047g 0.4mmol)，EDCI(0.384g 2.2mmol)依次加入含有DMF(10mL)的三口烧瓶中，在室温下反应1h。薄层色谱监测原料点消失后，加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释反应液；随后分离有机相，水相用乙酸乙酯和乙醚(200mL：200mL)混合溶剂萃取三次，合并有机相，用水(2×50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤；用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，柱层析得到N-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物(产物0.214g，收率56％)，其反应式如下：
实施例制备得到的N-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),8.23(s,1H),7.75(d,J＝6.9Hz,1H), 7.07(d,J＝8.8Hz,4H),6.63(s,1H),6.39(s,1H),6.36(s,1H),4.42(s,2H),2.32(s, 6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.27,155.13,153.27,146.10,135.64,128.08,123.16,121.34,119.24,115.18,115.13,110.45,109.71,107.32,97.19,26.47,22.80.
HRMS:(ESI)calcd for C20H18N4O2S[M+H]+:379.1223,Found:379.122.
本实施例仅为一个具体案例，但是在下述条件范围内均可以通过本发明的一种N-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物的制备方法制备得到N-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物(5-(((4，6-二甲基嘧啶-2-硫醇基)甲基)-N-(1H-吲哚-4-基)呋喃-2-甲酰胺)，仅产物收率稍有差异；
各条件范围：
(1)5-羟甲基-2-呋喃甲酸与浓盐酸的用量比为1mmol：(0.5～2.5mL)；
(2)5-羟甲基-2-呋喃甲酸溶解于CH2Cl2，在浓盐酸的催化下反应：反应温度为0-30℃，反应时间为10-48h；
(3)2-巯基-4,6-二甲基嘧啶、5-氯甲基呋喃-2甲酸和K2CO3的摩尔比为1： (1～3.0)：(1.0～3.0)；
(4)2-巯基-4,6-二甲基嘧啶溶解于有机溶剂，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中的一种或几种；
(5)2-巯基-4,6-二甲基嘧啶溶解于有机溶剂，加入5-氯甲基呋喃-2甲酸以及K2CO3并反应：反应温度为0-30℃，反应时间为1-10h；
(6)2-巯基-4,6-二甲基嘧啶溶解于有机溶剂，加入5-氯甲基呋喃-2甲酸以及K2CO3并反应，反应后酸化：酸化为滴加浓盐酸调节pH至2～3；
(7)5-(4,6-二甲基吡啶-2-硫醇基)甲基呋喃-2-甲酸、4-氨基吲哚、DMAP、EDCI 的摩尔比为1：(0.8～2.5)：(0.1～1.0)：(1.0～3.0)；
(8)惰性气体保护下，将5-(4,6-二甲基吡啶-2-硫醇基)甲基呋喃-2-甲酸、4- 氨基吲哚、DMAP、EDCI溶于有机溶剂中并反应：反应温度为0-30℃，反应时间为0.5-3h。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种N-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将5-羟甲基-2-呋喃甲酸溶解于CH2Cl2，在浓盐酸的催化下反应，纯化后得到5-氯甲基呋喃-2甲酸；
(2)将2-巯基-4,6-二甲基嘧啶溶解于有机溶剂，加入步骤(1)得到的5-氯甲基呋喃-2甲酸以及K2CO3，反应后酸化并纯化，得到5-(4,6-二甲基吡啶-2-硫醇基)甲基呋喃-2-甲酸；
(3)在惰性气体保护下，将步骤(2)得到的5-(4,6-二甲基吡啶-2-硫醇基)甲基呋喃-2-甲酸、4-氨基吲哚、DMAP、EDCI溶于有机溶剂中，反应后纯化得到N-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物。
2.根据权利要求1所述的一种N-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，N-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物的化学结构式如式(I)所示：
3.根据权利要求1所述的一种N-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，5-羟甲基-2-呋喃甲酸与浓盐酸的用量比为1mmol：(0.5～2.5mL)；
优选地，5-羟甲基-2-呋喃甲酸与浓盐酸的用量比为3.8mmol：4mL。
4.根据权利要求1所述的一种N-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为0-30℃，反应时间为10-48h；
优选地，反应温度为25℃，反应时间为24h。
5.根据权利要求1所述的一种N-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，2-巯基-4,6-二甲基嘧啶、5-氯甲基呋喃-2甲酸和K2CO3的摩尔比为1：(1～3.0)：(1.0～3.0)；
优选地，2-巯基-4,6-二甲基嘧啶、5-氯甲基呋喃-2甲酸和K2CO3的摩尔比为1.3：1.4：2.5；
所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中的一种或几种；优选地，所述有机溶剂为乙腈。
6.根据权利要求1所述的一种N-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为0-30℃，反应时间为1-10h；
优选地，反应温度为25℃，反应时间为4h。
7.根据权利要求1所述的一种N-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，酸化为滴加浓盐酸调节pH至2～3。
8.根据权利要求1所述的一种N-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，5-(4,6-二甲基吡啶-2-硫醇基)甲基呋喃-2-甲酸、4-氨基吲哚、DMAP、EDCI的摩尔比为1：(0.8～2.5)：(0.1～1.0)：(1.0～3.0)；
优选地，5-(4,6-二甲基吡啶-2-硫醇基)甲基呋喃-2-甲酸、4-氨基吲哚、DMAP、EDCI的摩尔比为1.2：1.1：0.4：2.2。
9.根据权利要求1所述的一种N-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应温度为0-30℃，反应时间为0.5-3h；
优选地，反应温度为25℃，反应时间为1h。
10.根据权利要求1所述的一种N-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述纯化为柱层析提纯。
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2021
- 2021-11-24 CN CN202111402997.XA patent/CN114057707A/zh active Pending
Patent Citations (1)
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