TW202216707A - 胺基嘧啶酮衍生物 - Google Patents
胺基嘧啶酮衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202216707A TW202216707A TW110122553A TW110122553A TW202216707A TW 202216707 A TW202216707 A TW 202216707A TW 110122553 A TW110122553 A TW 110122553A TW 110122553 A TW110122553 A TW 110122553A TW 202216707 A TW202216707 A TW 202216707A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- amino
- pyrimidin
- cyclopropyl
- pyrido
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本發明提供式 I 或式 II 化合物：
或
其中 X
1、X
3、R
1、R
2、R
3、R
4和 R
5如本文所述，以及其醫藥上可接受之鹽。進一步，本發明涉及式 I 化合物的製造、包含彼等之醫藥組成物以及彼等用為藥物之用途。
Description
本發明提供的化合物為人甲硫胺酸腺苷基轉移酶 2A (Mat2A) 的抑制劑，用於治療癌症、預防癌症和/或延遲癌症的進展。
本發明涉及式 I 或式 II 化合物：
或
其中
X
1是 N 或 CH；
X
3是 N 或 CR
3；
當 R
5是側氧基時，虛線表示單鍵，或當 R
5是-NH
2時，虛線表示雙鍵，
R
1是 (C
1-C
6) 烷基，其視情況經一或多個，特定的是一至三個，更特定的是一個或兩個取代基 R
1a取代、(C
1-C
6) 烷氧基，其視情況經一或多個，特定的是一至三個，更特定的是一個或兩個取代基 R
1b取代、鹵代 (C
1-C
6) 烷基，其視情況經一或多個，特定的是一至三個，更特定的是一個或兩個取代基 R
1a取代、鹵代 (C
1-C
6) 烷氧基，其視情況經一或多個，特定的是一至三個，更特定的是一個或兩個取代基 R
1b取代、(C
3-C
8) 環烷基，其視情況經一或多個，特定的是一至三個，更特定的是一個或兩個取代基 R
1c取代、雜芳基，其視情況經一或多個，特定的是一至三個，更特定的是一個或兩個取代基 R
1d取代、雜環烷基，其視情況經一或多個，特定的是一至三個，更特定的是一個或兩個取代基 R
1e取代、或苯基，其視情況經一或多個，特定的是一至三個，更特定的是一個或兩個取代基 R
1f取代；
R
1a和 R
1b各自獨立地選自 (C
3-C
6) 環烷基、羥基、雜芳基、雜環烷基和苯基，其中雜芳基、雜環烷基或苯基視情況經一或多個，特定的是一至三個，更特定的是一個或兩個取代基 R
1g取代；
R
1c、R
1d、R
1e和 R
1f各自獨立地選自鹵素、側氧基、氰基、羥基、(C
1-C
6) 烷基、(C
1-C
6) 烷氧基、(C
3-C
6) 環烷基、(C
3-C
6) 環烷基-(C
1-C
6) 烷基、鹵代 (C
1-C
6) 烷基、鹵代 (C
1-C
6) 烷氧基、羥基 (C
1-C
6) 烷基、(C
1-C
6) 烷氧基-(C
1-C
6) 烷基、雜芳基、雜環烷基和苯基；
R
1g各自獨立地選自鹵素、氰基、羥基、(C
1-C
6) 烷基、(C
1-C
6) 烷氧基、(C
3-C
6) 環烷基、(C
1-C
6) 烷氧基、(C
3-C
6) 環烷基-(C
1-C
6) 烷基、鹵代 (C
1-C
6) 烷基、鹵代 (C
1-C
6) 烷氧基、羥基 (C
1-C
6) 烷基、和 (C
1-C
6) 烷氧基-(C
1-C
6)烷基；
R
2是氫、鹵素、胺基、(C
1-C
6) 烷基、(C
1-C
6) 烷氧基、鹵代 (C
1-C
6) 烷基、鹵代 (C
1-C
6) 烷氧基、(C
3-C
6) 環烷基，其視情況經一或多個，特定的是一至三個，更特定的是一個或兩個取代基 R
2a取代、(C
3-C
6) 環烷基-(C
1-C
6) 烷基，其視情況經一或多個，特定的是一至三個，更特定的是一個或兩個取代基 R
2b取代、(C
3-C
6) 環烷基-(C
1-C
6) 烷氧基，其視情況經一或多個，特定的是一至三個，更特定的是一個或兩個取代基 R
2c取代、雜環烷基，其視情況經一或多個，特定的是一至三個，更特定的是一個或兩個取代基 R
2d取代、NR
2fR
2g、或苯基，其視情況經一或多個，特定的是一至三個，更特定的是一個或兩個取代基 R
2e取代；
R
2a、R
2b、R
2c、R
2d和 R
2e各自獨立地選自鹵素、(C
1-C
6) 烷基、(C
1-C
6) 烷氧基、鹵代 (C
1-C
6) 烷基和鹵代 (C
1-C
6) 烷氧基；
R
2f和 R
2g各自獨立地選自氫或 (C
1-C
6) 烷基；
R
3是氫、鹵素、氰基、胺基、(C
1-C
6) 烷基、(C
1-C
6) 烷氧基、鹵代 (C
1-C
6) 烷基、鹵代 (C
1-C
6) 烷氧基、(C
3-C
6) 環烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R
3a取代、(C
3-C
6) 環烷基-(C
1-C
6) 烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R
3b取代、(C
3-C
6) 環烷基-(C
1-C
6) 烷氧基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R
3c取代、雜環烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R
3d取代、或苯基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R
3e取代；
R
3a、R
3b、R
3c、R
3d和 R
3e各自獨立地選自鹵素、(C
1-C
6) 烷基、(C
1-C
6) 烷氧基、鹵代 (C
1-C
6) 烷基和鹵代 (C
1-C
6) 烷氧基；
R
4是氫、氰基、羥基、鹵素、胺基、(C
1-C
6) 烷基、(C
1-C
6) 烷氧基、鹵代 (C
1-C
6) 烷基、鹵代 (C
1-C
6) 烷氧基、(C
1-C
6) 烷氧基-(C
1-C
6) 烷基、(C
3-C
6) 環烷基、(C
3-C
6) 環烷基-(C
1-C
6) 烷基、(C
3-C
6) 環烷基，其視情況經一或多個，特定的是一至三個，更特定的是一個或兩個取代基 R
4a取代、(C
3-C
6) 環烷基-(C
1-C
6) 烷基，其視情況經一或多個，特定的是一至三個，更特定的是一個或兩個取代基 R
4b取代、(C
3-C
6) 環烷基-(C
1-C
6) 烷氧基，其視情況經一或多個，特定的是一至三個，更特定的是一個或兩個取代基 R
4c取代、雜環烷基，其視情況經一或多個，特定的是一至三個，更特定的是一個或兩個取代基 R
4d取代、-CO
2R
4a、或 -CONR
4bR
4c；
R
4a、R
4b、R
4c和 R
4d各自獨立地選自氫和 (C
1-C
6) 烷基；
R
5是 –NH
2或側氧基；
及其醫藥上可接受之鹽。
特別地，本發明涉及式 I 或式 II 化合物：
或
其中
X
1是 N 或 CH；
X
3是 N 或 CR
3；
當 R
5是側氧基時，虛線表示單鍵，或當 R
5是-NH
2時，虛線表示雙鍵，
R
1是 (C
1-C
6) 烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R
1a取代、(C
1-C
6) 烷氧基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R
1b取代、鹵代 (C
1-C
6) 烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R
1a取代、鹵代 (C
1-C
6) 烷氧基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R
1b取代、(C
3-C
8) 環烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R
1c取代、雜芳基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R
1d取代、雜環烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R
1e取代、或苯基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R
1f取代；
R
1a和 R
1b各自獨立地選自 (C
3-C
6) 環烷基、羥基、雜芳基、雜環烷基和苯基，其中雜芳基、雜環烷基或苯基視情況經一個或多個，特定而言一個至三個，更特定而言一個或兩個取代基 R
1g取代；
R
1c、R
1d、R
1e和
R
1f各自獨立地選自鹵素、側氧基、氰基、羥基、(C
1-C
6) 烷基、(C
1-C
6) 烷氧基、(C
3-C
6) 環烷基、(C
3-C
6) 環烷基-(C
1-C
6) 烷基、鹵代 (C
1-C
6) 烷基、鹵代 (C
1-C
6) 烷氧基、羥基 (C
1-C
6) 烷基、(C
1-C
6) 烷氧基-(C
1-C
6) 烷基、雜芳基、雜環烷基和苯基；
R
1g各自獨立地選自鹵素、氰基、羥基、(C
1-C
6) 烷基、(C
1-C
6) 烷氧基、(C
3-C
6) 環烷基、(C
1-C
6) 烷氧基、(C
3-C
6) 環烷基-(C
1-C
6) 烷基、鹵代 (C
1-C
6) 烷基、鹵代 (C
1-C
6) 烷氧基、羥基 (C
1-C
6) 烷基、和 (C
1-C
6) 烷氧基-(C
1-C
6)烷基；
R
2是氫、鹵素、胺基、(C
1-C
6) 烷基、(C
1-C
6) 烷氧基、鹵代 (C
1-C
6) 烷基、鹵代 (C
1-C
6) 烷氧基、(C
3-C
6) 環烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R
2a取代；(C
3-C
6) 環烷基-(C
1-C
6) 烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R
2b取代；(C
3-C
6) 環烷基-(C
1-C
6) 烷氧基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R
2c取代、雜環烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個、更特定而言為一個或兩個取代基 R
2d取代、或苯基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個、更特定而言為一個或兩個取代基 R
2e取代；
R
2a、R
2b、R
2c、R
2d和 R
2e各自獨立地選自鹵素、(C
1-C
6) 烷基、(C
1-C
6) 烷氧基、鹵代 (C
1-C
6) 烷基和鹵代 (C
1-C
6) 烷氧基；
R
3是氫、鹵素、氰基、胺基、(C
1-C
6) 烷基、(C
1-C
6) 烷氧基、鹵代 (C
1-C
6) 烷基、鹵代 (C
1-C
6) 烷氧基、(C
3-C
6) 環烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R
3a取代、(C
3-C
6) 環烷基-(C
1-C
6) 烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R
3b取代、(C
3-C
6) 環烷基-(C
1-C
6) 烷氧基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R
3c取代、雜環烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R
3d取代、或苯基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R
3e取代；
R
3a、R
3b、R
3c、R
3d和 R
3e各自獨立地選自鹵素、(C
1-C
6) 烷基、(C
1-C
6) 烷氧基、鹵代 (C
1-C
6) 烷基和鹵代 (C
1-C
6) 烷氧基；
R
4是氫、氰基、羥基、鹵素、胺基、(C
1-C
6) 烷基、(C
1-C
6) 烷氧基、鹵代 (C
1-C
6) 烷基、鹵代 (C
1-C
6) 烷氧基、(C
1-C
6) 烷氧基-(C
1-C
6) 烷基、(C
3-C
6) 環烷基、(C
3-C
6) 環烷基-(C
1-C
6) 烷基、(C
3-C
6) 環烷基，其視情況經一或多個，特定的是一至三個，更特定的是一個或兩個取代基 R
4a取代、(C
3-C
6) 環烷基-(C
1-C
6) 烷基，其視情況經一或多個，特定的是一至三個，更特定的是一個或兩個取代基 R
4b取代、(C
3-C
6) 環烷基-(C
1-C
6) 烷氧基，其視情況經一或多個，特定的是一至三個，更特定的是一個或兩個取代基 R
4c取代、雜環烷基，其視情況經一或多個，特定的是一至三個，更特定的是一個或兩個取代基 R
4d取代、-CO
2R
4a、或 -CONR
4bR
4c；
R
4a、R
4b、R
4c和 R
4d各自獨立地選自氫和 (C
1-C
6) 烷基；
R
5是 –NH
2或側氧基；
及其醫藥上可接受之鹽。
除非另有定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬技術領域中具有通常知識者所通常理解的相同含義。儘管與本文所述方法或材料相似或等同的方法及材料都可用於本發明的實施或測試，但適合的方法及材料敘述於下文。
本文所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻均以全文引用的方式併入。
除非另有說明，本申請案中所使用的命名法是基於 IUPAC 系統命名法。
除非另有說明，本文中的結構中的碳、氧、硫或氮原子上出現的任何開放價(open valency)都表示氫的存在。
當指示取代基的數量時，術語「一個或多個 (one or more)」是指從一個取代基到最高可能取代數量的範圍，即藉由取代基取代一個氫達至所有氫，特別是其中「一個或多個」是指一個、兩個或三個，最特定的是「一個或多個」是指一個或兩個。
術語「取代基」表示取代母分子上的氫原子之原子或一群原子。
術語「經 取代 的 (substituted)」是指所指的基團帶有一個或多個取代基。若任何基團可攜帶多個取代基且提供各種可能的取代基時，取代基是獨立選擇的，且不需要相同。術語「未經取代的 (unsubstituted)」是指所指的基團不帶有取代基。術語「視情況經 取代的 (optionally substituted)」是指所指的基團未經取代或經一個或多個取代基取代，這些取代基獨立地選自可能的取代基之群組。當指示取代基的數量時，術語「一個或多個 (one or more)」是指從一個取代基到最高可能取代數量的範圍，即藉由取代基取代一個氫達至所有氫。
術語「胺基」表示式 -NR’R”的基團，其中 R’ 和 R “ 獨立為氫、(C
1-C
6) 烷基、鹵代 (C
1-C
6) 烷基、或 (C
3-C
6) 環烷基，如本文所述。另外，R’ 和 R"，連同它們所接附的氮，可形成雜環烷基。術語「一級胺基」表示的基團，是其中 R’ 和 R” 兩者均為氫。術語「二級胺基」表示的基團，是其中 R’ 是氫且 R” 是氫以外的基團、特別是其中 R” 是(C
1-C
6) 烷基。術語「三級胺基」表示的基團，是其中 R’ 和 R” 均是氫以外的基團、特別是其中 R’ 和 R” 兩者均是 (C
1-C
6) 烷基。特定的二級胺和三級胺是甲基胺、乙基胺、丙基胺、異丙基胺、苯基胺、苄基胺、二甲基胺、二乙基胺、二丙基胺和二異丙基胺，最特別的胺基是指乙基胺。
「鹵代 (halo)」或「鹵素」是指氟、氯、溴或碘，特別是氯或氟。
「羥基」是指 –OH 基團。
「(C
1-C
6)烷基」是指一至六個碳原子的支鏈或直鏈烴，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基和己基。
「(C
1-C
6)烷氧基」意指式 –OR
a的部分，其中 R
a是如本文定義的 (C
1-C
6) 烷基部分。(C
1-C
6) 烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、異丙氧基及類似者。
術語「(C
3-C
8) 環烷基」表示 3 至 6 個環碳原子的飽和單價飽和單環之烴基團。單環 (C
3-C
8) 環烷基的實例是環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。(C
3-C
6) 環烷基的一個特定實例是環丙基。
「(C
3-C
6) 環烷基-(C
1-C
6) 烷基」是指如上定義之(C
1-C
6)烷基經一個或多個 (C
3-C
6) 環烷基，特別是經一個 (C
3-C
6) 環烷基取代。更特定而言，「(C
3-C
6) 環烷基-(C
1-C
6) 烷基」是指
或
。
術語 「全鹵代 (C
1-C
3) 烷基」 是指如上述定義的 (C
1-C
3) 烷基，其中所有氫原子經鹵素原子取代。更特定而言，「(C
1-C
3) 全鹵代烷基」 是 (C
1-C
3) 全氟烷基，最佳的是三氟甲基。
「鹵代 (C
1-C
6) 烷基」是指如上述定義的 (C
1-C
6) 烷基，其經一個或多個鹵素原子取代，特別是經一至三個鹵素原子取代。更特定而言，鹵代-(C
1-C
6) 烷基是氯-(C
1-C
6) 烷基和氟-(C
1-C
6) 烷基。在一些特定實施例中，鹵代-(C
1-C
6) 烷基是指如本文定義的全鹵代 (C
1-C
3) 烷基。最特定而言，鹵代-(C
1-C
6) 烷基是三氟甲基、二氟甲基或氟甲基。
「鹵代-(C
1-C
6) 烷氧基」是指如上述定義的 (C
1-C
6) 烷氧基，其經一個或多個鹵素原子取代，特別是經一至三個鹵素原子取代。更特定而言，鹵代-(C
1-C
6) 烷氧基是氯-(C
1-C
6) 烷氧基和氟-(C
1-C
6) 烷氧基。在一些特定實施例中，鹵代-(C
1-C
6) 烷氧基是指全鹵代 (C
1-C
3) 烷氧基，諸如三氟甲氧基或二氟甲氧基。
「羥基-(C
1-C
6) 烷基」是指如上述定義的 (C
1-C
6) 烷基，其經一個或多個羥基取代，特別是經一個羥基取代。最特定而言，羥基-(C
1-C
6) 烷基是指羥甲基 (methyl-hydroxide) 或羥乙基。
「(C
1-C
6) 烷氧基-(C
1-C
6) 烷基」是指如上定義之(C
1-C
6)烷基，其經一個或多個如上定義之 (C
1-C
6) 烷氧基，特別是經一個 (C
1-C
6) 烷氧基取代。最特定而言，(C
1-C
6) 烷氧基-(C
1-C
6) 烷基是指–CH
2-O-CH
3或 –CH
2CH
2-O-CH
3。
「鹵代-(C
1-C
6) 烷氧基」是指如上述定義的烷氧基，其經一個或多個鹵素原子取代，特別是經一至三個鹵素原子取代。更特定而言，鹵代-(C
1-C
6) 烷氧基是氯-(C
1-C
6) 烷氧基和氟-(C
1-C
6) 烷氧基。
「雜芳基」是指由 5 至 12 個環原子的單價單環或雙環部分，其具有至少一個芳環，其含有一個、兩個、或三個環雜原子，其各自獨立地選自 N、O、或 S (較佳的是是 N 或 O)，其餘環原子為 C，但應理解的是，雜芳基部分的接附點將在芳環上。更特定而言，術語雜芳基包括但不限於吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、異㗁唑基、㗁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、吡口井基、嗒口井基、苯并呋喃基、四氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并㗁唑基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并異㗁唑基或苯并噻吩基、咪唑并[1,2-a]-吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基及其衍生物。「N-雜芳基」特別是指如先前定義的雜芳基，其含有至少一個氮原子。N-雜芳基與分子其他部分的接附點可為透過氮原子或碳環原子。N-雜芳基的實例是吡啶基、吡口井基、嗒口井基、嘧啶基。
術語「雜環烷基 (heterocycloalkyl)」或「雜環 (heterocyclic)」表示 4 至 9 個環原子的單價飽和或部分不飽和的單環或雙環系統，其包含選自 N、O 及 S 的 1、2 或 3 個環雜原子，而其餘之環原子為碳。雜環烷基的實例為吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、㗁唑啶基，異㗁唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌口井基、口末啉基、硫代口末啉基、二㗁口柬、1,4-二氧雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、1,1-二側氧基-硫代口末啉-4-基、吖口半基、二吖口半基、升哌口井基或㗁吖口半基。更特定之雜環烷基指涉為二氫呋喃基、1,3-二㗁口柬基 (1,3-dioxolyl)、二氫吡咯基、二氫噻吩基 (dihydrothiophyl)、二氫吡唑基、二氫異㗁唑基、四氫吡啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌口井基、3,4-二氫-2H-1,4-㗁口井基、3,4-二氫-2H-1,4-㗁唑基 (3,4-dihydro-2H-1,4-thiazyl)、1,2,3,4-四氫吡唑基。
術語「治療有效量」是指本發明的化合物或分子的量，當投予個體時，其 (i) 治療或預防特定疾病、病症或障礙，(ii) 減輕、改善、或消除特定疾病、病症或障礙的一種或多種症狀，或 (iii) 預防或延遲如本文中所述該特定疾病、病症或障礙的一種或多種症狀的發生。治療有效量將取決於化合物、被治療的疾病狀態、被治療的疾病之嚴重度、個體的年齡和相對健康狀況、投予途徑和形式、主治醫生或獸醫的判斷、以及其他因素。
「視情況 (選用的) (optional)」或「視情況 (選用地) (optionally)」意指隨後描述之事件或情況可發生但可不需發生，且該描述包括事件或情況發生之情形以及事件或情況不發生之情形。例如，「芳基，其視情況經烷基取代」意指烷基可存在但可不需存在，並且描述包括芳基經烷基取代的情況和芳基不經烷基取代的情況。
術語「個體 (individual 或 subject)」是指哺乳動物。 哺乳動物包括但不限於馴養的動物 (例如牛、綿羊、貓、狗和馬)、靈長類動物 (例如人及非人類靈長類動物諸如猴)、兔以及囓齒動物 (例如小鼠及大鼠)。 在某些實施例中，個體或受試者是人類。
術語 「本發明之化合物 (compound(s) of this invention 及 compound(s) of the present invention)」是指本文所揭示的化合物及其立體異構體、互變異構物、溶劑合物和鹽 (例如，醫藥上可接受之鹽)。
當本發明之化合物是固體時，熟習本技術領域者可理解，這些化合物及其溶劑合物和鹽可以以不同的固體形式存在，特別是不同的晶形，所有這些都意欲在本發明和指定式的範圍內。
術語「醫藥上可接受之鹽」表示其並非在生物學上或其他方面非所欲的鹽。醫藥上可接受之鹽包括酸加成鹽和鹼加成鹽兩者。
術語「醫藥上可接受之酸加成鹽」是指與無機酸 (諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸) 和選自脂族酸、環脂族酸、芳香羥酸、芳脂族酸、雜環族酸、羧酸、和磺酸類的有機酸 (諸如如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙二酸 (maloneic acid)、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、抗壞血酸、麩胺酸、鄰胺苄酸、苄酸、肉桂酸、苦杏仁酸、撲酸 (embonic acid)、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、和水楊酸 (salicyclic acid)) 所形成之醫藥上可接受之鹽者。
術語「醫藥上可接受之鹼加成鹽」表示與有機鹼或無機鹼形成的醫藥上可接受之鹽。可接受的無機鹼的實例包括鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、和鋁鹽。源自醫藥上可接受的有機無毒鹼的鹽包括下列之鹽：一級胺、二級胺、和三級胺、經取代的胺類，其包括天然存在的經取代的胺類、環胺類和鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二乙基胺基乙醇、三甲胺 (trimethamine)、二環己基胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普羅卡因、哈胺 (hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼、嘌呤、哌口井 (piperizine)、哌啶、N-乙基哌啶，以及多胺樹脂。
術語「活性醫藥成分」 (或「API」) 是指醫藥組成物中具有特定生物活性的化合物或分子。
術語「醫藥組成物」和「醫藥調製劑 (pharmaceutical formulation)」(或「調製劑」)可互換使用，且表示包含治療有效量的活性醫藥成分與醫藥上可接受之賦形劑之混合物或溶液，其投予哺乳動物，例如，需要彼之人。
術語「醫藥上可接受之賦形劑」、「醫藥上可接受之載劑」和「治療惰性賦形劑」可互換使用，且表示醫藥組成物中沒有治療活性且對被投予之個體無毒的任何醫藥上可接受之成分，諸如用於調製醫藥產品的崩解劑、黏合劑、填料、溶劑、緩衝液、滲壓劑、穩定劑、抗氧化劑、界面活性劑、載劑、稀釋劑或潤滑劑。
術語「治療 (treating 或 treatment)」疾病狀態包括抑制疾病狀態，即，阻止疾病狀態或其臨床症狀的發展，或緩解疾病狀態，即，使疾病狀態或其臨床症狀的暫時或永久消退。
具有相同的分子式、但在其原子結合的性質或順序或其原子在空間的排列上不同的化合物被稱為「異構物」。其原子在空間的排列上不同的異構物被稱為「立體異構物」。彼此不是鏡像的立體異構物被稱為「非鏡像異構物」，而那些彼此是不重疊鏡像被稱為「鏡像異構物」。當化合物有一個不對稱中心時，例如，如果碳原子與四個不同的基團結合，就有可能出現一對鏡像異構物。鏡像異構物可藉由其不對稱中心的絕對構型來描述，並藉由 Cahn、Ingold 和 Prelog 的 R- 和 S- 排序規則來描述，或者藉由分子旋轉偏振光平面的方式來描述，並指定為右旋或左旋 (即分別為 (+) 或 (-)-異構物)。一個手性化合物可以作為單獨的鏡像異構物或其混合物而存在。含有相同比例的鏡像異構物的混合物被稱為「外消旋混合物」。
式 I 或式 II 化合物可擁有一個或多個不對稱中心或軸。除非另有說明，說明書和申請專利範圍中對特定化合物的描述或命名旨在包括其單獨的鏡像異構物、非鏡像異構物和混合物、外消旋體或其他，以及其個別表異構物、構型異構物和其混合物。測定立體化學和分離立體異構物的方法為本技術領域中所熟知 (參見"Advanced Organic Chemistry"，第4版，J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992 的第 4 章討論)。
某些化合物可能展現互變異構性。互變異構化合物可以兩個或多個可相互轉換的物種存在。質子轉移互變異構物是由兩個原子之間共價鍵接的氫原子的遷移而產生的。互變異構物通常以平衡狀態存在，且試圖分離個別互變異構物通常會產生混合物，其化學和物理性質與化合物的混合物一致。平衡態的位置取決於分子內的化學特徵。例如，在許多脂族醛和酮中，諸如乙醛，酮形式佔優勢，而在酚中，烯醇形式佔優勢。 常見的質子轉移互變異構物包括酮/烯醇 (-C(=O)-CH- ↔ -C(-OH)=CH-)、醯胺/醯亞胺酸 (-C(=O)-NH- ↔ -C(-OH)=N-) 和脒 (-C(=NR)-NH- ↔ -C(-NHR)=N-) 互變異構物。後兩者在雜芳基和雜環中特別常見，且本發明涵蓋該化合物的所有互變異構物形式。
現在已經發現，本發明的式 I 或式 II 化合物是 Mat2A 的抑制劑，且因此可用於治療癌症疾病，包括肺腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤。
這些化合物是人甲硫胺酸腺苷轉移酶 II α (MAT2A) 的強效抑制劑。MAT2A 和 MAT1A (甲硫胺酸腺苷轉移酶 I α) 是兩個編碼甲硫胺酸腺苷轉移酶的基因，其活性從而產生 S-腺苷甲硫胺酸 (SAM)，是細胞中主要的甲基供體。MAT1A 是肝臟特異性的 SAM 生產酶，而 MAT2A 則廣泛表現，肝臟除外。MAT2A 與 MAT2B (甲硫胺酸腺苷轉移酶 II β) 形成複合體，MAT2B 是 MAT2A 的別位調節物，且 MAT2B 的作用就像 MAT2A 酶活性的變阻器。當 MAT2B 與 MAT2A 結合時，MAT2A 發生構形改變，增加其對甲硫胺酸和 SAM 的親和力。其淨效果是，MAT2A 與 MAT2B 結合後，在低甲硫胺酸濃度下更有活性，但在高甲硫胺酸濃度下被抑制。
腫瘤抑制基因的功能喪失型突變在癌症的分子發病機制中至關重要，然而成功的腫瘤抑制基因靶向治療一直難以實現，主要是因為突變的蛋白質不能直接被抑制以獲得治療益處，並恢復突變型的功能 (諸如恢復突變型 P53 的功能)，到目前為止還不可能。最近在 BRCA1/2 缺陷患者中抑制 PARP 的臨床成功顯示，靶定由腫瘤抑制因子功能喪失型突變產生的條件性加成性致死 (CSL) 是臨床上有效的治療癌症方法。CSL 關係不僅對腫瘤抑制因子有效，而且可以擴展到位於腫瘤抑制因子的同一遺傳區域的基因，當該區域被刪除時，這些基因就會丟失。甲硫基腺苷磷酸化酶 (MTAP) 就是這樣一個基因，它與腫瘤抑制因子 CDKN2A 緊密相鄰，在所有癌症中 ~15% 被刪除。MTAP 在 ~53% 的多形性神經膠質母細胞瘤 (GBM)、~25% 的胰腺癌 (PDAC)、~25% 的黑色素瘤、~23% 的肺鱗狀細胞癌、~20% 的頭頸部鱗狀細胞癌和~15% 的肺腺癌中被刪除，但不限於此。事實上，這種缺失發生在多個適應症上，其中許多是高度未得到滿足的醫療需求領域，而有效治療有限。在神經膠質母細胞瘤中，中位存活期為 14 個月，最新療法的批准並沒有顯著增加總存活期 (OS) 的時間，且照護標準 (SoC) 十多年來保持不變。大多數 PDAC 患者的情況也是如此，他們的 OS 少於 1 年。MTAP 缺失是一個發生在腫瘤發展早期的主幹事件，並將貫穿於腫瘤的所有演變過程，包括轉移。因此，它的缺失代表不受腫瘤異質性、遺傳背景、或對臨床上任何已批准藥物的抗性影響的改變。針對 MTAP 缺陷所確定之 CSL 關係將代表多種腫瘤適應症的真正弱點。
MTAP 與 9 號染色體上的腫瘤抑制因子 CDKN2A 的位置非常接近。當 CDKN2A 被刪除時，MTAP 經常被共同刪除。它的丟失被認為是旁觀者效應，在表型上是中性的。MTAP 是細胞中腺嘌呤和甲硫胺酸再利用路徑 (salvage pathway) 的基石。甲硫胺酸再利用路徑進入 SAM 製造途徑，而 SAM 量是癌細胞生長的關鍵調控因子，其需要嚴格調控，因為 SAM 濃度的巨大變化，無論是增加還是減少，都會導致細胞周期停止。SAM 量對癌症生長的重要性在於其對蛋白質、DNA 和 RNA 甲基化的中心作用、作為細胞健康的檢查點，且當 SAM 減少時可讀出低甲基化，當 SAM 增加時可讀出高甲基化。缺乏 MTAP 的細胞會累積甲硫基腺苷 (MTA) 和去羧化 SAM (dcSAM)，而不會對包括 SAM 的任何再利用代謝物/產物量有不利影響。這種累積對細胞產生新的緊迫，其中 MTA 由於其結構的相似性而成為 SAM 依賴性反應的競爭性抑制劑。MTAP 的喪失迫使細胞適應新的 MTA/SAM 範式，而沒有任何生存能力的損失，而 MTAP 正常的細胞則不必與之競爭，且這種適應創造 MTAP 缺乏細胞中對甲硫胺酸腺苷轉移酶 II α 2 (MAT2A) (製造 SAM 的酶之一) 的強大依賴性。這種 MTAP 缺失和 MAT2A 依賴性的條件性加成性致死 (CSL) 關係在三個大規模的 shRNA 篩選中被鑑定 (Marjon Cell Reports 2016, Kryukov Science 2016、及 Mavrakis Science 2016)。
以小分子抑制劑靶向 MAT2A，會對代表許多未滿足醫療需求領域的經遺傳界定患者群體帶來利處。
本發明之目的是式 I 或式 II 化合物、此等化合物用於製備供治療癌症、預防癌症和/或延遲癌症進展的藥物之用途，該癌症特別是肺腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤，更特定的是用於製備治療癌症的藥物之用途，該癌症包括肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀細胞癌，該等化合物之製造及基於根據本發明的式 I 或式 II 化合物之藥物。
本發明的進一步目的是式 I 或式 II 的化合物的所有形式之光學純鏡像異構物、外消旋物或非鏡像異構物混合物。
特別地，本發明涉及式 I 化合物：
其中
X
1是 N 或 CH；
X
3是 N 或 CR
3；
當 R
5是側氧基時，虛線表示單鍵，或當 R
5是-NH
2時，虛線表示雙鍵，
R
1是 (C
1-C
6) 烷基，其視情況經一或多個，特定的是一至三個，更特定的是一個或兩個取代基 R
1a取代、(C
1-C
6) 烷氧基，其視情況經一或多個，特定的是一至三個，更特定的是一個或兩個取代基 R
1b取代、(C
3-C
8) 環烷基，其視情況經一或多個，特定的是一至三個，更特定的是一個或兩個取代基 R
1c取代、雜芳基，其視情況經一或多個，特定的是一至三個，更特定的是一個或兩個取代基 R
1d取代、雜環烷基，其視情況經一或多個，特定的是一至三個，更特定的是一個或兩個取代基 R
1e取代、或苯基，其視情況經一或多個，特定的是一至三個，更特定的是一個或兩個取代基 R
1f取代；
R
1a和 R
1b各自獨立地選自 (C
3-C
6) 環烷基、羥基、雜芳基、雜環烷基和苯基，其中雜芳基、雜環烷基或苯基視情況經一或多個，特定的是一至三個，更特定的是一個或兩個取代基 R
1g取代；
R
1c、R
1d、R
1e及 R
1f各自獨立地選自鹵素、氰基、側氧基、羥基、(C
1-C
6) 烷基、(C
1-C
6) 烷氧基、(C
3-C
6) 環烷基、(C
3-C
6) 環烷基-(C
1-C
6) 烷基、鹵代 (C
1-C
6) 烷基、鹵代 (C
1-C
6) 烷氧基、羥基 (C
1-C
6) 烷基、(C
1-C
6) 烷氧基-(C
1-C
6) 烷基、雜芳基、雜環烷基和苯基；
R
1g各自獨立地選自鹵素、氰基、羥基、(C
1-C
6) 烷基、(C
1-C
6) 烷氧基、(C
3-C
6) 環烷基、(C
3-C
6) 環烷基-(C
1-C
6) 烷基、鹵代 (C
1-C
6) 烷基、鹵代 (C
1-C
6) 烷氧基、羥基 (C
1-C
6) 烷基和 (C
1-C
6) 烷氧基-(C
1-C
6)烷基；
R
2是氫、鹵素、胺基、(C
1-C
6) 烷基、(C
1-C
6) 烷氧基、鹵代 (C
1-C
6) 烷基、鹵代 (C
1-C
6) 烷氧基、(C
3-C
6) 環烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R
2a取代；(C
3-C
6) 環烷基-(C
1-C
6) 烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R
2b取代；(C
3-C
6) 環烷基-(C
1-C
6) 烷氧基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R
2c取代、雜環烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個、更特定而言為一個或兩個取代基 R
2d取代、或苯基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個、更特定而言為一個或兩個取代基 R
2e取代；
R
2a、R
2b、R
2c、R
2d和 R
2e各自獨立地選自鹵素、(C
1-C
6) 烷基、(C
1-C
6) 烷氧基、鹵代 (C
1-C
6) 烷基和鹵代 (C
1-C
6) 烷氧基；
R
3是氫、鹵素、氰基、胺基、(C
1-C
6) 烷基、(C
1-C
6) 烷氧基、鹵代 (C
1-C
6) 烷基、鹵代 (C
1-C
6) 烷氧基、(C
3-C
6) 環烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R
3a取代、(C
3-C
6) 環烷基-(C
1-C
6) 烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R
3b取代、(C
3-C
6) 環烷基-(C
1-C
6) 烷氧基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R
3c取代、雜環烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R
3d取代、或苯基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R
3e取代；
R
3a、R
3b、R
3c、R
3d和 R
3e各自獨立地選自鹵素、(C
1-C
6) 烷基、(C
1-C
6) 烷氧基、鹵代 (C
1-C
6) 烷基和鹵代 (C
1-C
6) 烷氧基；
R
4是氫、氰基、羥基、鹵素、胺基、(C
1-C
6) 烷基、(C
1-C
6) 烷氧基、鹵代 (C
1-C
6) 烷基、鹵代 (C
1-C
6) 烷氧基、(C
1-C
6) 烷氧基-(C
1-C
6) 烷基、(C
3-C
6) 環烷基、(C
3-C
6) 環烷基-(C
1-C
6) 烷基、(C
3-C
6) 環烷基，其視情況經一或多個，特定的是一至三個，更特定的是一個或兩個取代基 R
4a取代、(C
3-C
6) 環烷基-(C
1-C
6) 烷基，其視情況經一或多個，特定的是一至三個，更特定的是一個或兩個取代基 R
4b取代、(C
3-C
6) 環烷基-(C
1-C
6) 烷氧基，其視情況經一或多個，特定的是一至三個，更特定的是一個或兩個取代基 R
4c取代、雜環烷基，其視情況經一或多個，特定的是一至三個，更特定的是一個或兩個取代基 R
4d取代；
R
4a、R
4b、R
4c和 R
4d各自獨立地選自氫和 (C
1-C
6) 烷基；
R
5是 –NH
2或側氧基；
及其醫藥上可接受之鹽。
在特定實施例中，本發明涉及式 I’ 化合物：
其中 X
1、X
3、R
1、R
2及 R
4如本文所定義。
在特別實施例中，本發明涉及式 I” 化合物：
其中 X
1、X
3、R
1、R
2及 R
4如本文所定義。
進一步地，應了解的是，如本文中所揭示之涉及特定 X
1、X
3、R
1、R
1a、R
1b、R
1c、R
1d、R
1e、R
1f、R
1g、R
2、R
2a、R
2b、R
2c、R
2d、R
2e、R
3、R
3a、R
3b、R
3c、R
3d、R
3e、R
4、R
4a、R
4b、R
4c、R
4d及 R
5的各實施例可與如本文中所揭示之涉及另一 X
1、X
3、R
1、R
1a、R
1b、R
1c、R
1d、R
1e、R
1f、R
1g、R
2、R
2a、R
2b、R
2c、R
2d、R
2e、R
3、R
3a、R
3b、R
3c、R
3d、R
3e、R
4、R
4a、R
4b、R
4c、R
4d及 R
5的任何其他實施例組合。
本發明的一特定實施例涉及式 I、I’或 I”化合物，其中 X
3是 CR
3。
本發明的一特定實施例涉及式 I、I’或 I”化合物，其中 X
1是 N。
本發明的其他特定實施例涉及式 I、I’或 I”化合物，其中 X
1是 CH。
本發明的一特定實施例涉及式 I、I’或 I”化合物，其中 R
1是 (C
1-C
6) 烷基，其視情況經一個 R
1a取代、(C
3-C
6) 環烷基，其視情況經一個 R
1c、雜芳基，其視情況經一個或兩個 R
1d取代、雜環烷基，其視情況經一個 R
1e取代、或苯基，其視情況經一個或兩個 R
1f取代；更特定地，其中 R
1是 (C
1-C
3) 烷基，其視情況經一個 R
1a取代；(C
3-C
6) 環烷基，其視情況經一個 R
1c取代、吡唑基，其視情況經一個 R
1d取代、吲唑基，其視情況經一個 R
1d取代、吲哚基，其視情況經一個 R
1d取代、苯并[d]㗁唑基，其視情況經一個 R
1d取代、苯并[d]噻唑基，其視情況經一個 R
1d取代、苯并[d]咪唑基，其視情況經一個 R
1d取代、二氧雜環庚烷基，其視情況經一個 R
1d取代、㗁唑基，其視情況經一個 R
1d取代、噻唑基，其視情況經一個 R
1d取代、吡啶基，其視情況經一個或兩個 R
1d取代、嘧啶基，其視情況經一個 R
1d取代、二氫吡咯并[1,2-c]咪唑基，其視情況經一個 R
1e取代、氧雜環庚烷基，其視情況經一個 R
1e取代、二氫吲哚基，其視情況經一個 R
1e取代、1,4-二氧雜環庚烷基，其視情況經一個 R
1e取代、四氫呋喃基，其視情況經一個 R
1e取代、四氫哌喃基，其視情況經一個 R
1e取代、哌啶基，其視情況經一個 R
1e取代、氧雜螺[2.5]辛基，其視情況經一個 R
1e取代、二氫苯并呋喃基，其視情況經一個 R
1e取代、或苯基，其視情況經一個或兩個 R
1f取代；更特定地，其中 R
1是 (C
1-C
3) 烷基，其視情況經 R
1a取代、環戊基，其視情況經一個 R
1c取代、吲唑-4-基、吡唑基，其視情況經一個 R
1d取代、㗁唑基，其視情況經一個 R
1d取代、噻唑基，其視情況經一個 R
1d取代、吡啶基，其視情況經一個或兩個 R
1d取代、嘧啶基，其視情況經一個 R
1d取代、氧雜環庚烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基，其視情況經一個 R
1e取代、哌啶基，其視情況經一個 R
1e取代、氧雜螺[2.5]辛基、2,3-二氫苯并呋喃基、或苯基，其視情況經一個或兩個 R
1f取代；甚至更特定地，R
1是吡啶基，其視情況經一個或兩個 R
1d取代、氧雜螺[2.5]辛基、2,3-二氫苯并呋喃基、四氫哌喃基，其視情況經一個 R
1e取代、或苯基，其視情況經一個或兩個 R
1f取代最特定地，四氫哌喃基，其視情況經一個 (C
1-C
3)烷基α位取代、更特定的是經一個甲基α位取代。
本發明的一特定實施例涉及式 I、I’或 I”化合物，其中 R
1是 (C
1-C
6) 烷基，其視情況經一個 R
1a取代、(C
3-C
6) 環烷基，其視情況經一個 R
1c取代、雜芳基，其視情況經一個或兩個 R
1d取代、雜環烷基，其視情況經一個 R
1e取代、或苯基，其視情況經一個或兩個 R
1f取代；特定地，其中 R
1是 (C
1-C
3) 烷基，其視情況經一個 R
1a取代、(C
3-C
6) 環烷基，其視情況經一個 R
1c取代、吡唑基，其視情況經一個 R
1d取代、吲唑基，其視情況經一個 R
1d取代、㗁唑基，其視情況經一個 R
1d取代、噻唑基，其視情況經一個 R
1d取代、吡啶基，其視情況經一個或兩個 R
1d取代、嘧啶基，其視情況經一個 R
1d取代、四氫呋喃基，其視情況經一個 R
1e取代、四氫哌喃基，其視情況經一個 R
1e取代、哌啶基，其視情況經一個 R
1e取代、氧雜螺[2.5]辛基，其視情況經一個 R
1e取代、2,3-二氫苯并呋喃基，其視情況經一個 R
1e取代、或苯基，其視情況經一個或兩個 R
1f取代；更特定地，其中 R
1是 (C
1-C
3) 烷基，其視情況經 R
1a取代、環戊基，其視情況經一個 R
1c取代、吡唑基，其視情況經一個 R
1d取代、㗁唑基，其視情況經一個 R
1d取代、噻唑基，其視情況經一個 R
1d取代、吡啶基，其視情況經一個或兩個 R
1d取代、嘧啶基，其視情況經一個 R
1d取代、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基，其視情況經一個 R
1e取代、氧雜螺[2.5]辛基、2,3-二氫苯并呋喃基、或苯基，其視情況經一個或兩個 R
1f取代；最特定地，R
1是吡啶基，其視情況經一個或兩個 R
1d取代、四氫哌喃基、或苯基，其視情況經一個或兩個 R
1f取代。
本發明的一特定實施例涉及式 I、I’或 I”化合物，其中 R
1是雜芳基，其經一個或兩個 R
1d取代，其中至少一個 R
1d是鄰位取代、雜環烷基，其經一個 R
1eα位取代、或苯基，其經一個或兩個 R
1f取代，其中至少一個 R
1f是鄰位取代，特定地，其中 R
1是吡啶基，其經一個或兩個 R
1d取代，其中至少一個 R
1d是鄰位取代、四氫呋喃基，其經一個 R
1e取代，其中至少一個 R
1e是α位取代、四氫哌喃基，其經一個 R
1eα位取代、氧雜螺[2.5]辛基或 2,3-二氫苯并呋喃基，其經一個 R
1e取代；更特定地，其中 R
1是四氫呋喃基，其經一個 R
1eα位取代、四氫哌喃基，其經一個 R
1eα位取代、氧雜螺[2.5]辛基或 2,3-二氫苯并呋喃基，其經一個 R
1e取代；最特定地，其中 R
1四氫哌喃基，其經一個 R
1eα位取代。
本發明的更特定實施例涉及式 I、I’或 I”化合物，其中 R
1是雜芳基，其視情況經一個或兩個 R
1d取代、雜環烷基，其視情況經一個 R
1e取代、或苯基，其視情況經一個或兩個 R
1f取代。
本發明的一特定實施例涉及式 I、I’或 I”化合物，其中 R
1a和 R
1b各自獨立地選自雜芳基、雜環烷基和苯基，特定地，R
1a是選自四氫呋喃基、吡啶基、氧雜環丁烷基或㗁唑基。
本發明的一特定實施例涉及式 I、I’或 I”化合物，其中 R
1c、R
1d、R
1e和 R
1f各自獨立地選自鹵素、側氧基、氰基、羥基、(C
1-C
6) 烷基、(C
1-C
6) 烷氧基、鹵代 (C
1-C
6) 烷基和鹵代 (C
1-C
6) 烷氧基；特定地，R
1c、R
1d、R
1e和 R
1f各自獨立地選自氯基、氟基、側氧基、氰基、羥基、(C
1-C
3) 烷基、(C
1-C
3) 烷氧基和鹵代 (C
1-C
3) 烷基；更特定地，R
1c、R
1d、R
1e和 R
1f各自獨立地選自氰基、氯基和 (C
1-C
3) 烷基；最特定地，其中 R
1d各自獨立地選自氰基、氯基和甲基。
本發明的一特定實施例涉及式 I、I’ 或 I”化合物，其中 R
1是 2,3-二氫苯并呋喃基、2-羥基環戊基、3-羥基環戊基、1-(四氫呋喃-2-基)乙基、1-四氫呋喃-3-基-乙基、1-吡啶-2-基-乙基、氧雜環庚烷-3-基、1,4-二氧雜環庚烷-6-基、二氫-1H-吲哚-4-基、1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基、1-(㗁唑-5-基)乙基、吲唑-4-基、氧雜螺[2.5]辛基、4-甲基㗁唑-5-基、2-甲氧基-苯基、3-甲基-苯基、2-甲基-苯基、3-氟-2-甲氧基苯基、2-甲基苄腈、2-甲氧基苄腈、2-乙氧基苄腈、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氟-2-甲基苯基、3-氟-2-甲基苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2,6-二氟苯基、2,3-二甲基苯基、苯基、2,3-二氟苯基、2-氟-3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-三氟甲基-苯基、3-(氟甲基)-2-甲基苯基、3-乙基苯基、3-氯-2-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2,3-二氯苯基、苯并[d]㗁唑-4-基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑-7-基、2-側氧基哌啶-4-基、2-甲基吡唑-3-基、1-乙基-1H-吡唑-5-基、2-甲基吡啶-3-基、2-氰吡啶 (picolinonitrile)、2-甲氧基吡啶-3-基、2-(三氟甲基)吡啶-3-基、4-甲基吡啶-3-基、4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基、吲哚基、2-氯吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-2-基、4-甲基嘧啶-5-基、三氟甲氧基吡啶-2-基、二氫苯并呋喃基、四氫呋喃基、4-甲基四氫呋喃-3-基、甲基-四氫-2H-哌喃-3-基、6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基、四氫-2H-哌喃-3-基、四氫-2H-哌喃-4-基或 4-甲基噻唑-5-基，特定的是，其中 R
1是 2,3-二氫苯并呋喃基、氧雜螺[2.5]辛基、氧雜環庚烷-3-基、3-甲基-苯基、2-甲基-苯基、2-甲基苄腈、2-氯苯基、苯基、2-甲基吡啶-3-基、4-甲基吡啶-3-基、4 2-氯吡啶-3-基、2-甲基-四氫-2H-哌喃-3-基或 4-甲基嘧啶-5-基，最特定的是，其中 R
1是 2-甲基-四氫-2H-哌喃-3-基。
本發明的一特定實施例涉及式 I、I’ 或 I”化合物，其中 R
1is 2,3-二氫苯并呋喃基、2-羥基環戊基、3-羥基環戊基、1-(四氫呋喃-2-基)乙基、1-四氫呋喃-3-基-乙基、1-吡啶-2-基-乙基、1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基、1-(㗁唑-5-基)乙基、氧雜螺[2.5]辛基、4-甲基㗁唑-5-基、2-甲氧基-苯基、3-甲基-苯基、2-甲基-苯基、3-氟-2-甲氧基苯基、2-甲基苄腈、2-甲氧基苄腈、2-乙氧基苄腈、2-氯苯基、4-氟-2-甲基苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2,6-二氟苯基、苯基、2,3-二氟苯基、3-甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3-乙基苯基、2-側氧基哌啶-4-基、2-甲基吡唑-3-基、1-乙基-1H-吡唑-5-基、2-甲基吡啶-3-基、2-氰吡啶 (picolinonitrile)、2-甲氧基吡啶-3-基、2-(三氟甲基)吡啶-3-基、4-甲基吡啶-3-基、4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基、2-氯吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-2-基、4-甲基嘧啶-5-基、四氫呋喃基、4-甲基四氫呋喃-3-基、四氫-2H-哌喃-3-基、四氫-2H-哌喃-4-基或 4-甲基噻唑-5-基；特定地，其中 R
1是 2,3-二氫苯并呋喃基、氧雜螺[2.5]辛基、3-甲基-苯基、2-甲基-苯基、2-甲基苄腈、2-氯苯基、苯基、2-甲基吡啶-3-基、4-甲基吡啶-3-基、4 2-氯吡啶-3-基或 4-甲基嘧啶-5-基。
本發明的另一實施例涉及式 I、I’ 或 I”化合物，其中 R
2是氫；(C
1-C
6) 烷基；(C
1-C
6) 烷氧基；鹵代 (C
1-C
6) 烷基；鹵代 (C
1-C
6) 烷氧基；(C
3-C
6) 環烷基，其視情況經一個 R
2a取代；(C
3-C
6) 環烷基-(C
1-C
6) 烷基；雜環烷基，其視情況經一個或兩個取代基 R
2d取代；NR
2fR
2g；或苯基；特定地，R
2是鹵素；(C
1-C
6) 烷基；(C
1-C
6) 烷氧基；鹵代 (C
1-C
6) 烷基；鹵代 (C
1-C
6) 烷氧基；(C
3-C
6) 環烷基，其視情況經一個 R
2a取代；(C
3-C
6) 環烷基-(C
1-C
6) 烷氧基；雜環烷基，其視情況經一個或兩個取代基 R
2d取代；或苯基；更特定地，R
2是鹵素；(C
1-C
3) 烷基；(C
1-C
3) 烷氧基；鹵代 (C
1-C
3) 烷基；鹵代 (C
1-C
3) 烷氧基；環丙基，其視情況經一個 R
2a取代；環丁基，其視情況經一個 R
2a取代；環戊基，其視情況經一個 R
2a取代；(C
3-C
6) 環烷基-(C
1-C
3) 烷氧基；4,5-二氫呋喃-3-基；7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基；3-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基；四氫呋喃基；四氫哌喃基；四氫吖唉基，其視情況經一個或兩個 R
2d取代；或苯基；更特定地，R
2是鹵素；(C
1-C
3) 烷基；(C
1-C
3) 烷氧基；鹵代 (C
1-C
3) 烷基；鹵代 (C
1-C
3) 烷氧基；環丙基，其視情況經鹵素或 (C
1-C
3) 烷基取代；環丁基；環戊基；環丙基氧基；4,5-二氫呋喃-3-基；7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基；3-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基；四氫呋喃基；四氫哌喃基；四氫吖唉基，其視情況經一個或兩個 (C
1-C
3) 烷基取代；甚至更特定地，R
2是鹵代 (C
1-C
3) 烷基；鹵代 (C
1-C
3) 烷氧基；環丙基，其視情況經鹵素或 (C
1-C
3) 烷基取代；最特定地，R
2是三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或環丙基。
本發明的另一實施例涉及式 I、I’ 或 I”化合物，其中 R
2a、R
2b、R
2c、R
2d及 R
2e各自獨立地選自鹵素和 (C
1-C
6) 烷基，特別是 R
2a、R
2b、R
2c、R
2d及 R
2e各自獨立地選自鹵素和 (C
1-C
3) 烷基，更特別的是 R
2a, R
2b,
R
2c, R
2dand R
2e各自獨立地選自氯基、氟基和甲基。
本發明的另一實施例涉及式 I、I’ 或 I”化合物，其中 R
2f和 R
2g各自獨立地選自氫或 (C
1-C
3) 烷基，特定地，其中 R
2f和 R
2g中之一者是氫，而另一者是 (C
1-C
3) 烷基。
在本發明的又另一實施例中，涉及式 I、I’ 或 I”化合物，其中 R
3是氫、鹵素或氰基，特定地，其中 R
3是氫、氯基、氟基或氰基，更特定的是，其中 R
3是氫。
在本發明的又另一實施例中，涉及式 I、I’ 或 I”化合物，其中 R
3a、R
3b、R
3c、R
3d及 R
3e各自獨立地選自鹵素和 (C
1-C
3) 烷基。
在本發明的另一實施例中，涉及式 I、I’ 或 I”化合物，R
4是 氫、氰基、鹵素、(C
1-C
6) 烷基、(C
1-C
6) 烷氧基或 -CONR
4bR
4c，特別是其中 R
4是氫、氰基、氯基、氟基或 (C
1-C
3) 烷基，更特別是其中 R
4是氫。
在本發明的另一實施例中，涉及式 I、I’ 或 I”化合物，其中 R
4b或 R
4c是氫。
在本發明的又另一實施例中，涉及式 I、I’ 或 I”化合物，其中 R
5是 –NH
2。
本發明的特定式 I 化合物是選自由下列者所組成之群組：
| 4-胺基-7-環丙基-1-(鄰甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(2-甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-(三級丁基)-1-(鄰甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-1-(2-甲氧基苯基)-7-苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-(3,3-二氟四氫吖唉-1-基)-1-(鄰甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(四氫呋喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(2-側氧基哌啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-((順)-2-甲基四氫呋喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(鄰甲苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(2-甲基苯基)喹唑啉-2-酮 |
| 7-環丙基-1-(2-甲基苯基)喹唑啉-2,4-二酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(鄰甲苯基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 7-環丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,4-二酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-6-氟-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 7-環丙基-1-(2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮 |
| 3-(4-胺基-7-環丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)2-氰吡啶 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(氧雜環己烷-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-[1-(氧戊環-3-基)乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(3-氟-2-甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 3-(4-胺基-7-環丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基苄腈 |
| 4-胺基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-丙-2-基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-6-氯-7-環丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 3-(4-胺基-7-環丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苄腈 |
| 3-(4-胺基-7-環丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-乙氧基苄腈 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(1-(四氫呋喃-2-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(氧雜環丁烷-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮 |
| 7-環丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮 |
| 4-胺基-7-((1RS,2RS)-2-甲基環丙基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環戊基-1-(2-甲基-3-吡啶基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-((1SR,2RS)-2-羥基環戊基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-2-環戊基-7-(鄰甲苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；甲酸 |
| 4-胺基-7-環戊基-1-(4-甲基嘧啶-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(3-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-[(3R)-氧雜環己烷-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-[(3S)-氧雜環己烷-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(4-甲基四氫呋喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-2-側氧基-1-(鄰甲苯基)-1,2-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 |
| 4-胺基-1-(2-甲氧基-3-吡啶基)-7-四氫哌喃-2-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-7-[(1S,4R)-3-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]-1-(2-甲基吡唑-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮；甲酸 |
| 4-胺基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-[外消旋-(2R,3S)-2-甲基氧戊環-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-7-環丁基-1-(2-甲基-3-吡啶基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮；甲酸 |
| 4-胺基-7-環丙基氧基-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-酮 |
| 4-胺基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)-1-(4-甲基噻唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮；甲酸 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(3-羥基環戊基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-(二氟甲氧基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-(二氟甲基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1-(2-甲基-3-吡啶基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈 |
| 3-(4-胺基-7-異丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苄腈 |
| 4-胺基-7-環丙基-2-側氧基-1-(鄰甲苯基)-1,2-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈 |
| 4-胺基-7-甲氧基-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-(4,5-二氫呋喃-3-基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(四氫呋喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(4-甲基噻唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(4-甲基嘧啶-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(2-甲基吡唑-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)喹唑啉-2(1H)-酮 |
| (R)-4-胺基-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-乙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-[(1S,2R)-2-氟環丙基]-1-[(3R)-四氫哌喃-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(4-甲基㗁唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 3-(4-胺基-6-氯-7-異丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苄腈 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-((R)-1-((S)-四氫呋喃-3-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-((R)-1-((R)-四氫呋喃-3-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-(2-氟丙-2-基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-酮 |
| 4-胺基-5-甲氧基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-5-氟-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-氯-1-(鄰甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 1-胺基-4-(2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮 |
| 4-胺基-1-(2-氯苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-[(1R)-1-[(3S)-氧戊環-3-基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-[(1R)-1-[(3R)-氧戊環-3-基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 3-(4-胺基-6-氯-7-環丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苄腈 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(4-氧雜螺[2.5]辛-8-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-6-氯-7-環丙基-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(3-乙基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(間甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(3,5-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(3-甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(2,3-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(1-(㗁唑-5-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 3-(4-胺基-2-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-1(2H)-基)-2-甲基苄腈 |
| 3-(4-胺基-2-側氧基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基苄腈 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(2,6-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(2-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(3-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-[1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-7-(二氟甲氧基)-1-(2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(1-吡啶-2-基乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-1-(2-甲基-3-吡啶基)-7-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-2-酮鹽酸鹽 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-1-(2-氯吡啶-3-基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-2-環戊基-7-(2-甲基-3-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮 |
| 4-胺基-5-氯-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-1-(3-氟-2-甲基苯基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(1H-吲哚-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-[6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-1-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-1-(3-氯-2-氟苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-1-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-2-酮 |
| 4-胺基-1-(3-氟-2-甲基苯基)-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-2-酮 |
| 3-[4-胺基-2-側氧基-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-1-基]-2-甲基苄腈 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-1-(2-氯-5-氟苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-1-(2-氯-4-氟苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(2,5-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-(乙基胺基)-1-(鄰甲苯基)喹唑啉-2-酮 |
| 4-胺基-1-(3-氯苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 3-(4-胺基-7-環丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苄腈 |
| 4-胺基-7-(二氟甲氧基)-1-(4-氧雜螺[2.5]辛-8-基)喹唑啉-2(1H)-酮 |
| 1-胺基-4-(2-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮 |
| 4-胺基-1-(苯并[d]㗁唑-4-基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(3,4-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 3-(4-胺基-7-環丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基苄腈 |
| 3-(4-胺基-7-環丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基苄腈 |
| 4-胺基-7-(二氟甲氧基)-1-(鄰甲苯基)喹唑啉-2(1H)-酮 |
| 3-(4-胺基-7-環丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-氯苄腈 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-[(8S)-4-氧雜螺[2.5]辛-8-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-[(8R)-4-氧雜螺[2.5]辛-8-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-1-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(1H-吲唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(2,3-二甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-1-(2-氯吡啶-3-基)-7-(二氟甲氧基)喹唑啉-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-1-(2-氯吡啶-3-基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-1-(2-氯吡啶-3-基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-(二氟甲氧基)-1-(間甲苯基)喹唑啉-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-(二氟甲氧基)-1-(2-氟-3-甲基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(3-(氟甲基)-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-1-(2-氯-3-甲基苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-1-(3-氯-2-甲基苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(2,3-二氯苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(2-氟-3-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 3-(4-胺基-7-環丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-氟苄腈 |
| (S)-4-胺基-7-環丙基-1-(氧雜環庚烷-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| (R)-4-胺基-7-環丙基-1-(氧雜環庚烷-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(3-羥基-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-(二氟甲氧基)-1-(3-氟-2-甲基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-[外消旋-(2S,3S)-2-甲基四氫哌喃-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-1-(苯并[d]噻唑-7-基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-((2S,3R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-((2R,3S)-2-甲基四氫-2H-哌喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| (-)-4-胺基-1-(2-氯-3-氟苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| (+)-4-胺基-1-(2-氯-3-氟苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| (-)-4-胺基-1-(2-氯苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| (+)-4-胺基-1-(2-氯苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-6-(二氟甲氧基)-1-(鄰甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮；甲酸 |
| 4-(2-氯苯基)-6-環丙基-1-亞胺基-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮；甲酸 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-1-(2-氯-3-吡啶基)-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-2-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(3-氟-2-甲基苯基)喹唑啉-2-酮 |
本發明的特定式 I 化合物是選自由下列者所組成之群組：
| 4-胺基-7-環丙基-1-(鄰甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 3-(4-胺基-7-環丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基苄腈 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(3-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(氧雜環己烷-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-7-(二氟甲氧基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)喹唑啉-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-1-(2-氯苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(4-氧雜螺[2.5]辛-8-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-1-(2-氯吡啶-3-基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-(二氟甲氧基)-1-(2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 3-(4-胺基-2-側氧基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基苄腈 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-(間甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-[(8S)-4-氧雜螺[2.5]辛-8-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-[(8R)-4-氧雜螺[2.5]辛-8-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 |
| (R)-4-胺基-7-環丙基-1-(氧雜環庚烷-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
| 4-胺基-7-環丙基-1-((2S,3R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 |
在另一實施例中，本發明提供如本文所述之式 I、I’、I” 或 II 化合物，其用為治療活性物質。
在另一實施例中，本發明提供如本文所述之式 I、I’、I” 或 II 化合物，其用於治療癌症、預防癌症和/或延遲癌症的進展、更特定的是治療癌症，該癌症特定的是肺腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤、及間皮瘤，更特定的是肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀細胞癌。
在另一實施例中，本發明提供如本文所述之式 I、I’、I” 或 II 化合物之用途，其用於製備供下列各者用的藥物：治療癌症、預防癌症和/或延遲癌症的進展、更特定的是治療癌症，該癌症特定的是肺腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤，更特定的是肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤、及頭頸部鱗狀細胞癌。
在一個態樣中，本申請提供在具有 Mat2A 相關疾患的個體中治療 Mat2A 疾患的方法，該方法包含將治療有效量的上述任何化合物投予需要彼之個體。
在另一實施例中，本發明提供治療癌症、預防癌症和/或延遲癌症的進展、更特定的是治療癌症之方法，該癌症特定的是肺腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤、及間皮瘤，更特定的是肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀細胞癌，該方法包含投予有效量的如本文所述之式 I、I’、I” 或 II 化合物。
在特定實施例中，本發明提供治療癌症、預防癌症和/或延遲癌症的進展、更特定的是治療癌症之方法，該癌症特定的是肺腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤，更特定的是肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀細胞癌，該方法包含投予有效量的如本文所述之式 I、I’、I” 或 II 化合物。
特定地，Mat2A 疾患或 Mat2A 相關疾病是指癌症，特別是肺腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤，更特定的是肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀細胞癌。
在本發明的一些特定實施例中，避免限制構形異構性，導致手性穩定的化合物。
在一個態樣中，本申請提供醫藥組成物，其包含上述任一個實施例之化合物，其與至少一種醫藥上可接受之載劑，諸如賦形劑或稀釋劑混合。
在另一實施例中，本發明提供式 I、I'、I” 或 II 化合物之用途，其用於製備供治療 Mat2A 相關疾病、預防 Mat2A 相關疾病和/或延緩 Mat2A 相關疾病的進展之藥物，更特定的是供治療 Mat2A 相關疾病之藥物。
在又另一實施例中，本發明提供含有如本文所界定之式 I、I'、I” 或 II 化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療惰性載劑之藥物，其亦為本發明之目的，彼等之製造方法亦是本發明之目的，其包含將一種或多種式 I、I'、I” 或 II 化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，及如果需要的話，一種或多種其他有治療價值的物質與一種或多種治療惰性載劑一起形成蓋倫 (galenical) 投予形式。
另一實施例提供醫藥組成物或藥物，其包含本發明的化合物和治療惰性載劑、稀釋劑或醫藥上可接受之賦形劑，以及使用本發明的化合物來製備此等組成物和藥物之方法。
組成物將按照與良好醫學實踐一致的方式進行配製、給藥和投予。 在這種情況下，考慮的因素包括待治療的具體障礙、待治療的具體哺乳動物、個體患者的臨床病症、障礙的原因、遞送藥物的部位、施用方法、施用日程及醫療從業者已知的其他因素。例如，這種量可低於對正常細胞或整個哺乳動物有毒的量。
本發明的化合物可藉由任何適合的方式投予，其包括口服、局部 (包括口頰和舌下)、直腸、陰道、透皮、腸胃外、皮下、腹膜內、肺內、皮內、鞘腔內和硬膜外及鼻內，且如果需要局部定位治療，可在病灶內投予。腸胃外輸注包括肌內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下施用。
本發明的化合物可以任何方便的投予形式來投予，例如，錠劑、包衣錠、糖衣錠、粉末、膠囊 (硬和軟明膠膠囊)、溶液 (即注射液)、分散劑、懸浮劑、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳劑、貼片、點眼劑、點耳劑等。此類組合物可含有藥物製劑中的常規組分，例如稀釋劑、載劑、pH 調節劑、甜味劑、增積劑和進一步的活性劑。
典型的製劑是藉由混合本發明的化合物和醫藥上可接受的載劑或賦形劑來製備。 適合的醫藥上可接受之載劑及賦形劑為熟習本技術領域者所熟知，且於例如下列者中詳述：Ansel, Howard C. 等人，
Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R. 等人，
Remington: The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及 Rowe, Raymond C.
Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago, Pharmaceutical Press, 2005。醫藥上可接受之載劑可為固體或液體。 固體製劑包括粉劑、錠劑、丸劑、膠囊、藥包、栓劑和可分散顆粒劑。 固體載劑可為一種或多種物質，其亦可作為稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏結劑、防腐劑、錠劑崩解劑、或包囊材料。 在粉劑中，載劑通常是細分的固體，其與細分的活性成分混合。 在錠劑中，活性成分通常與具有必要結合能力的載劑按適合比例混合，並按所需形狀和大小壓製。 粉末和錠劑較佳的是含有約百分之一 (1)至約百分之七十 (70) 的活性化合物。 適合的載劑包括但不限於碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及類似者。
本發明之化合物可投予的劑量可在較寬界限內改變且當然將配合各特定情況下之個別要求。一般來說，在口服的情況下，每人每天服用約 0.01 至 1000 mg 的式 I、I'、I” 或 II 化合物應為合適，儘管必要時也可超過上述上限。
適合的口服劑型的實例是由約 100 mg 至 500 mg 的本發明化合物與約 30 至 90 mg 無水乳糖、約 5 至 40 mg 的交聯羧甲基纖維素鈉 (sodium croscarmellose)、約 5 至 30 mg 的聚乙烯吡咯啶酮 (PVP) K30 和約 1 至 10 mg 的硬脂酸鎂調配而成的錠劑。粉末狀的成分首先混合在一起，然後與 PVP 的溶液混合。所得組成物可經乾燥、造粒、與硬脂酸鎂混合，並使用常規設備壓製成錠劑形式。
氣霧劑調製劑的實例可藉由將本發明的化合物，例如 10 至 100 mg，溶解在適合的緩衝溶液中，例如磷酸鹽緩衝液，如果需要的話，加入滲透壓調節劑，例如鹽，諸如氯化鈉，來製備。該溶液可被過濾，例如使用 0.2 μm 的過濾器，以去除雜質和污染物。
因此，一實施例包括醫藥組成物，其包含根據如本文所述的本發明之化合物或其立體異構物。在另一實施例中，包括醫藥組成物，其包含根據如本文所述的本發明之化合物，或其立體異構物，與醫藥上可接受的載劑或賦形劑。
本發明之化合物可單獨使用或與其他藥物組合以治療 Mat2A 相關疾病、預防 Mat2A 相關疾病和/或延緩 Mat2A 相關疾病的進展，該Mat2A 相關疾病特定的是肺腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤、及間皮瘤，更特定的是肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀細胞癌。
本發明之一特定實施例涉及醫藥組成物，其包含如上所定義的式 I、I'、I” 或 II 化合物或其醫藥上可接受之鹽，以及一或多種醫藥上可接受之賦形劑，其用於治療認知減損、預防認知減損和/或延遲認知減損的進展，該認知減損是與癌症相關，特定的是肺腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤、及間皮瘤，更特定的是肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀細胞癌。
另一實施例包括醫藥組成物，其包含根據本文所述的本發明之化合物，其用於治療 Mat2A 相關疾病、預防 Mat2A 相關疾病和/或延緩 Mat2A 相關疾病的進展，更特定的是治療 Mat2A 相關疾病。 另一實施例包括醫藥組成物，其包含根據本文所述的本發明之化合物，其用於治療 Mat2A 相關疾病、預防 Mat2A 相關疾病和/或延緩 Mat2A 相關疾病的進展，更特定的是治療 Mat2A 相關疾病。
在另一實施例中，本發明提供如本文中所述之式 I、I’、I” 或 II 化合物之製造。
本發明的式 I、I’、I” 或 II 化合物的製備可依序或收斂性合成途徑進行。本發明之合成顯示於以下一般流程中。進行所得產物之反應及純化所需之技能為熟習此項技術者所知。如果在反應期間產生鏡像異構物或非鏡像異構物的混合物，這些鏡像異構物或非鏡像異構物可藉由本文所述的方法或所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法 (例如手性層析或結晶) 來分離。
此外，本發明的化合物可從商業上可獲得的起始原料或藉由使用熟習本領域技術者已知的一般合成技術和程序來製備。下面概述適合製備此類化合物的反應流程。用於以下方法之描述的取代基及指數具有本文中所給定之意義。進一步例示可見於在下面詳述的具體實例中。
一般流程
更詳細地，式 I、I’ 或 I” 化合物及其中間體可藉由流程 1 至 2 和具體實例的描述來製備。
式 I 或 I’ 化合物的次群組，其中 X
1是 N，X
3是 CR
3，X 是鹵素 (特別是氯基或氟基)，且 R
5是 NH
2，且 R
1、R
2、R
3和 R
4如上文所定義，可按以下流程 1 中概述來製備。
流程 1
2,6-二鹵代-3-腈吡啶
A可在使用諸如 Pd(dppf)
2Cl
2∙CH
2Cl
2之鈀催化劑和過量的諸如 K
2CO
3之鹼、在諸如二㗁烷和水之溶劑中，在高溫下的鈴木-宮浦型反應中，在位置 6 上與酉朋酸或酉朋酸酯來反應，或者，可在使用過量的鹼 (例如 DIPEA、K
2CO
3)、在諸如 DMF、DMA、NMP 等之極性溶劑中、在高溫下的 SnAr 型反應中，與胺反應 (
條件 A)，得到 2-鹵代-3-腈吡啶
B。或者，吡啶
B可使用鹼 (例如 NaOEt)，在諸如 DMF 之極性溶劑中，在高溫下將中間體
VII與2-氰基乙醯胺環化產生對應的羥基吡啶
VIII(
條件 G) 而合成。羥基吡啶
VIII可用諸如 POCl
3脫水劑，在高溫下轉化為 吡啶
B(
條件 H)。吡啶
B的位置 2 的鹵素可在使用諸如 Pd(OAc)
2/xantphos 或 xphos 的鈀催化劑系統和過量的諸如 Cs
2CO
3的鹼，在諸如二㗁烷或甲苯之溶劑中，在高溫下的 Hartwig-Buchwald 型反應中，或者可在使用過量的鹼 (例如 DIPEA、K
2CO
3)，在諸如 DMF、DMA、NMP 等之極性溶劑中，在高溫下的 SnAr 型反應中 (
條件 B)，以胺或苯胺來轉化，得到經取代之吡啶
C。吡啶
C的 NH 基團可在環境溫度或高溫下，在諸如 DCM 的氯化非極性溶劑中，以例如異氰酸三氯乙醯酯之異氰酸酯試劑活化，在環境溫度下用氨在諸如 MeOH 之極性溶劑中環化後 (
條件 C)，得到胺基嘧啶酮
IV。
或者，吡啶
B的位置 2 的鹵素可使用氨解反應條件，諸如在極性溶劑 (例如 MeOH) 中的氨在高溫和高壓下轉化為胺部分，得到吡啶中間體
VI(
條件 D)，或者吡啶
VI可藉由在環境或高溫下使中間體
V的位置 5 與諸如 NBS 之親電鹵化試劑在氯化溶劑 (例如 DCM 或 CHCl
3) 中反應而獲得 (
條件 E)。接下來，吡啶
VI可在使用諸如 Pd(OAc)
2/xantphos 或 xphos 的鈀催化劑系統和過量的諸如 Cs
2CO
3的鹼、在諸如二㗁烷或甲苯之溶劑中、在高溫下的 Hartwig-Buchwald 型反應中與鹵代芳烴類反應 (
條件 F)，或者，可在使用過量的鹼 (例如 DIPEA、K
2CO
3)、在諸如 DMF、DMA、NMP 等之極性溶劑中，在高溫下的 SnAr 型反應中 (
條件 B)，得到經取代之吡啶
C，其可使用先前描述的條件轉化為最終的胺基嘧啶酮
IV。
式 I 或 I’ 化合物的次群組，其中 X
1是 CH，X
3是 CR
3，X 是鹵素 (特別是氯基或氟基)，且 R
5是 NH
2，且 R
1、R
2、R
3和 R
4如上文所定義，可按以下流程 2 中概述來製備。
流程 2
芳基腈
IX的位置 2 的鹵素 (X = Br 或 Cl) 可在使用諸如 Pd(OAc)
2/xantphos 或 xphos 的鈀催化劑系統和過量的諸如 Cs
2CO
3的鹼、在諸如二㗁烷或甲苯之溶劑中，在高溫下的 Hartwig-Buchwald 型反應中，或者可在使用過量的鹼 (例如 DIPEA、K
2CO
3)，在諸如 DMF、DMA、NMP 等之極性溶劑中，在高溫下的 SnAr 型反應 (X = F) 中 (
條件 I)，以胺或苯胺來轉化，得到經取代之芳基腈
X。中間體
X之 NH 基團可在環境溫度或高溫下，在諸如 DCM 的氯化非極性溶劑中，以例如異氰酸三氯乙醯酯之異氰酸酯試劑活化，在環境溫度下用氨在諸如 MeOH 之極性溶劑中環化後 (
條件 C)，得到胺基嘧啶酮
XI。
流程 3
二鹵化物
XII(X = Br、I) 可藉由在低溫 (-78°C) 下、在 THF 中以 nBuLi 在位置 2 鹵化鋰交換而選擇性金屬化 (European Journal of Inorganic Chemistry, 2014, 4734)，且所得的有機鋰與醛反應，得到
XIII。藉由標準氧化試劑 (例如 MnO2、戴斯-馬丁氧化劑 (Dess-Martin Periodinane)) 氧化成酮，給出酮
XIV，其可藉由與酉朋酸類鈴木偶合而進一步衍生，在產物
XV中安裝 R
2。與 tosMIC 在二甲氧基乙烷和強鹼 (例如三級丁醇鉀) 中在環境溫度下反應，給出腈
XVI。在酸性條件下 (例如硫酸與乙酸的比例為 1:4)，在 40℃ 下進行輕度水解，給出甲醯胺
XVIII。在鹼性條件下 (乙氧基鈉) 與硫光氣在乙醇中環化，給出
XIX，其可在醇系溶劑 (例如乙醇) 中以碘甲烷直接烷化，給出硫醚
XX。與氨 (例如氫氧化銨) 在高溫下 (在密封管中為 50℃) 反應，給出最終產物
XXI。
或者，腈
XVI可藉由
XVII(X = Cl) 與適當的腈在極性溶劑 (例如 DMF) 中在強鹼性條件下 (例如氫化鈉) 的反應來製備。
一般程序 
其中 X
1是 N，X
3是 CR
3且 X 是鹵素 (特別是氯基或氟基) 且 R
2、R
3和 R
4如前文所定義。
一般程序
A1
：鈴木
-
宮浦型交叉偶合
向溶於二氧雜/水 (配比 4:1，0.1-0.2 M) 的 2,6-二鹵代-3-腈吡啶
A加入 K
2CO
3(3 當量)，接以加入酉朋酸或酉朋酸酯 (1.5 當量)，且所得反應混合物藉由將氬氣通入該混合物和超音波來除氣。加入 Pd(dppf)
2Cl
2∙CH
2Cl
2錯合物 (0.05-0.2 當量)，且將反應混合物加熱到 100℃，直到 LCMS 顯示吡啶起始材料
A完全消耗 (0.5 h-16 h)。該反應接著用 EtOAc 稀釋，用鹽水洗滌，以 Na
2SO
4乾燥並濃縮。粗產物
B可使用急速矽膠層析法純化。
一般程序 A2 ： SnAr型反應
向 2,6-二鹵代-3-腈吡啶
A在 THF (0.1-0.2 M) 中之溶液加入 DIPEA (2 當量) 和二級胺 (1.1 當量)。反應在環境溫度或高溫下攪拌，直到 LCMS 顯示吡啶起始材料
A完全消耗 (達至 16 h)。該反應接著用 EtOAc 稀釋，用鹽水洗滌，以 Na
2SO
4乾燥並濃縮。粗產物
B可使用急速矽膠層析法純化。
其中 X
1是 N，X
3是 CR
3，X 是鹵素 (特別是氯基或氟基) 且 R
2、R
3和 R
4如前文所定義。
一般程序
B1
：
Hartwig-Buchwald
型交叉偶合
向溶於二氧雜 (0.1-0.2 M) 的 2-二鹵代-3-腈吡啶
B加入 Cs
2CO
3(3 當量)，接以加入胺或苯胺 (1.5-3 當量)，且所得反應混合物藉由將氬氣通入該混合物和超音波來除氣。加入 Pd(OAc)
2(0.1 當量) 和配體 (xantphos 或 xphos，0.2 當量)，且將反應混合物加熱到 100℃，直到 LCMS 顯示吡啶起始材料
B完全消耗 (0.5 h-16 h)。該反應接著用 EtOAc 稀釋，用鹽水洗滌，以 Na
2SO
4乾燥並濃縮。粗產物
C可使用急速矽膠層析法純化。
一般程序 B2 ： SnAr型反應
向溶於 NMP (0.1-0.2 M) 的 2-鹵代-3-腈吡啶
B加入 DIPEA 或 TEA (3 當量) 和一級胺 (1.2-2 當量)。反應混合物在 100℃ 和 210℃ 之間加熱，直到 LCMS 顯示吡啶起始材料
A完全消耗 (1-8 h)。該反應接著用 EtOAc 稀釋，用鹽水洗滌，以 Na
2SO
4乾燥並濃縮。粗產物
C可使用急速矽膠層析法純化。
一般程序 C ：胺基嘧啶酮的形成
其中 X
1是 N，X
3是 CR
3，且 R
5是 NH
2，且 R
2、R
3和 R
4如前文所定義。
向吡啶中間體
C在 DCM 或 DCE (0.1-0.2 M) 中之溶液加入異氰酸三氯乙醯酯 (2.2 當量)，且所得反應混合物在環境溫度或高溫下攪拌，直到 LCMS 顯示吡啶起始材料
C完全消耗並形成 2,2,2-三氯胺甲醯基乙醯胺中間體 (1-16 h)。接下來，加入在甲醇中的氨 (7 M，100-200 當量)，且所得反應混合物在環境溫度下攪拌，直到 LCMS 顯示完全轉化為胺基嘧啶酮產物
IV(1-16 h)。該反應接著用 EtOAc 稀釋，用鹽水洗滌，以 Na
2SO
4乾燥並濃縮。粗產物
IV可使用急速矽膠層析法或製備型 HPLC 純化。
一般程序 G 和 H ：吡啶合成
其中 X
1是 N，X
3是 CR
3，且 R
4是 H，且 R
2和 R
3如前文所定義。
向
VII(自 J. Med. Chem.
2011, 54, 7974 – 7985 的修改程序所製備) 在 DMF (0.2-0.4 M) 中之溶液加入 2-氰基乙醯胺 (3 當量) 和 NaOEt (3 當量) 作為鹼。反應混合物加熱至 100 ℃，直到 LCMS 顯示起始材料
VII完全消耗 (大約 16 h)。該反應接著用 EtOAc 稀釋，用鹽水洗滌，以 Na
2SO
4乾燥並濃縮。粗產物
VIII可使用急速矽膠層析法純化。
在隨後的步驟中，將羥基吡啶
VIII溶於 POCl
3(10-20 當量)，且反應混合物加熱至 100 ℃，直到 LCMS 顯示起始材料
VIII完全消耗 (大約 16 h)。反應混合物接著在減壓下濃縮，用 EtOAc 稀釋並過濾。有機層用水稀釋，且用 EtOAc 萃取數次。合併的有機層用鹽水洗滌，以 Na
2SO
4乾燥並濃縮。粗氯吡啶產物
B可使用急速矽膠層析法純化。
一般程序 D ：氨解 
其中 X
1是 N，X 是鹵素 (特別是氯基或氟基)，且 X
3是 CH，且 R
2和 R
4如前文所定義。
在 NH
3環境和固有壓力下，將吡啶
IIa在二氧雜 (0.4-0.6 M) 中之溶液加熱到 100℃，直到 LCMS 顯示起始材料
IIa完全消耗 (大約 2 天)。接著將反應混合物濃縮至乾燥。粗產物
V可使用急速矽膠層析法純化。
一般程序 E ：吡啶合成：鹵化 
其中 X
1是 N，X 是鹵素 (特別是氯基或氟基)，且 X
3是 CH，且 R
2和 R
4如前文所定義。
向胺基吡啶
V在 DMF、DCM 或 CHCl
3(0.1-0.2 M) 中之溶液加入 NCS 或 NBS 試劑 (1.1-1.5 當量)，且所得反應混合物在環境溫度下於黑暗中攪拌 (對於 NBS) 或加熱到 60℃，直到 LCMS 顯示起始材料
V完全消耗。該反應接著用 EtOAc 稀釋，用鹽水洗滌，以 Na
2SO
4乾燥並濃縮。粗產物
VI可用於下一步而無需進一步純化，或使用急速矽膠層析法純化。
一般程序 F ：反式 Hartwig-Buchwald 型交叉偶合 
其中 X
1是 N，X 是鹵素 (特別是氯基或氟基)，且 R
2和 R
4如前文所定義。
向溶於二氧雜 (0.1-0.2 M) 的 2-胺基-3-腈吡啶
VI加入 Cs
2CO
3(3 當量)，接以加入鹵代芳烴類 (1.5-3 當量)，且所得反應混合物藉由將氬氣通入該混合物和超音波來除氣。加入 Pd(OAc)
2(0.05-0.1 當量) 和配體 (xantphos 或 xphos，0.1-0.2 當量)，且將反應混合物加熱到 100℃，直到 LCMS 顯示吡啶起始材料
VI完全消耗 (0.5 h-16 h)。該反應接著用 EtOAc 稀釋，用鹽水洗滌，以 Na
2SO
4乾燥並濃縮。粗產物
C可使用急速矽膠層析法純化。
一般程序 I1 ： Hartwig-Buchwald 型交叉偶合 
其中 X
1是 CH，X 是鹵素 (特別是氯基或氟基)，且 X
3是 CH，且 R
2和 R
4如前文所定義。
向溶於二氧雜 (0.1-0.2 M) 的鹵代芳烴腈
XI加入 Cs
2CO
3(3 當量)，接以加入胺或苯胺 (1.5-3 當量)，且所得反應混合物藉由將氬氣通入該混合物和超音波來除氣。加入 Pd(OAc)
2(0.1 當量) 和配體 (xantphos 或 xphos，0.2 當量)，且將反應混合物加熱到 90-100℃，直到 LCMS 顯示起始材料
XI完全消耗 (0.5 h-16 h)。該反應接著用 EtOAc 稀釋，用鹽水洗滌，以 Na
2SO
4乾燥並濃縮。粗產物
X可使用急速矽膠層析法純化。
一般程序
I2
：
SnAr
型反應
向溶於 NMP (0.1-0.2 M) 的鹵代芳烴腈
XI加入 DIPEA 或 TEA (3 當量) 和一級胺 (1.2-2 當量)。反應混合物在環境溫度下攪拌或加熱介於 140 ℃ 與 210 ℃ 之間，直到 LCMS 顯示起始材料
XI完全消耗 (1-8 h)。該反應接著用 EtOAc 稀釋，用鹽水洗滌，以 Na
2SO
4乾燥並濃縮。粗產物
X可使用急速矽膠層析法純化。
本發明之一特定實施例涉及一種製備式 (I’) 化合物、其中 X
1、X
3、R
1、R
2和 R
4如本文所定義，以及其根據本發明所定義的醫藥上可接受之鹽之方法，其包含在環境溫度或高溫下，在諸如 DCM 的氯化非極性溶劑中，藉由以例如異氰酸三氯乙醯酯之異氰酸酯試劑活化，接以在環境溫度下加入氨在諸如 MeOH 之極性溶劑，來環化式 (Ia’) 化合物，得到式 (I’) 化合物 (
條件 C)，如流程 4 中所示。
流程 4
根據下文提供的測試研究化合物。
測定
Mat2A
活性
Mat2A 抑制的測量是在 384 孔形式的以吸光度為基礎之測定來進行。
重組人 Mat2a (12.5 nM) 和 DMSO 連續稀釋化合物 (濃度範圍從 10 μΜ 到 508 pM) 或對照組 (DMSO) 在含有 50 mM HEPES pH 7.5、50 mM KCl、50mM MgCl2、0.01%Tween 20 和 10 mM DTT 的測定緩衝液中於室溫 (RT) 培育 15 分鐘。反應是藉由加入組合受質 ATP 和甲硫胺酸來起始，各受質的最終濃度為 100 μΜ。最終測定條件是 12.5 nM Mat2A、100 μΜ ATP 和甲硫胺酸受質和 2% DMSO。在 RT 下培育 120 分鐘後，反應藉由加入 Biomol Green 停止。在 RT 下平衡 30 min 後，吸光度訊號在λ =635 nm 下以多板讀值機 (BMG Pherastar 讀值機或同等設備) 測量。
| 實例編號 | MAT2A IC50 (uM) |
| 1 | ＜ 0.013 |
| 2 | ＜ 0.013 |
| 3 | 0.022 |
| 4 | 0.031 |
| 5 | 0.022 |
| 6 | 0.028 |
| 7 | ＜ 0.013 |
| 8 | ＜ 0.013 |
| 9 | ＜ 0.013 |
| 10 | ＜ 0.013 |
| 11 | ＜ 0.013 |
| 12 | ＜ 0.013 |
| 13 | 0.023 |
| 14 | 0.027 |
| 15 | ＜ 0.013 |
| 16 | ＜ 0.013 |
| 17 | 0.095 |
| 18 | ＜ 0.013 |
| 19 | ＜ 0.013 |
| 20 | 0.015 |
| 21 | 0.086 |
| 22 | 0.021 |
| 23 | 0.018 |
| 24 | 0.017 |
| 25 | ＜ 0.013 |
| 26 | ＜ 0.013 |
| 27 | 0.042 |
| 28 | 0.057 |
| 29 | ＜ 0.013 |
| 30 | 0.022 |
| 31 | 0.018 |
| 32 | ＜ 0.013 |
| 33 | ＜ 0.013 |
| 34 | ＜ 0.013 |
| 35 | ＜ 0.013 |
| 36 | ＜ 0.013 |
| 37 | 0.015 |
| 38 | ＜ 0.013 |
| 39 | ＜ 0.013 |
| 40 | ＜ 0.013 |
| 41 | 0.045 |
| 42 | ＜ 0.013 |
| 43 | ＜ 0.013 |
| 44 | ＜ 0.013 |
| 45 | ＜ 0.013 |
| 46 | 0.031 |
| 47 | ＜ 0.013 |
| 48 | ＜ 0.013 |
| 49 | 0.014 |
| 50 | 0.019 |
| 51 | ＜ 0.013 |
| 52 | 0.043 |
| 53 | ＜ 0.013 |
| 54 | 0.14 |
| 55 | 0.017 |
| 56 | ＜ 0.013 |
| 57 | 0.15 |
| 58 | 0.022 |
| 59 | 0.014 |
| 60 | 0.020 |
| 61 | ＜ 0.013 |
| 62 | 0.020 |
| 63 | 0.015 |
| 64 | ＜ 0.013 |
| 65 | 0.018 |
| 66 | 0.013 |
| 67 | 0.018 |
| 68 | ＜ 0.013 |
| 69 | ＜ 0.013 |
| 70 | 0.066 |
| 71 | ＜ 0.013 |
| 72 | ＜ 0.013 |
| 73 | ＜ 0.013 |
| 74 | 0.016 |
| 75 | 0.099 |
| 76 | ＜ 0.013 |
| 77 | ＜ 0.013 |
| 78 | ＜ 0.013 |
| 79 | ＜ 0.013 |
| 80 | ＜ 0.013 |
| 81 | 0.042 |
| 82 | 0.036 |
| 83 | 0.032 |
| 84 | 0.210 |
| 85 | ＜ 0.013 |
| 86 | ＜ 0.013 |
| 87 | 0.020 |
| 88 | ＜ 0.013 |
| 89 | 0.053 |
| 90 | 0.013 |
| 91 | ＜ 0.013 |
| 92 | 0.037 |
| 93 | 0.027 |
| 94 | 0.074 |
| 95 | 0.022 |
| 96 | ＜ 0.013 |
| 97 | 0.048 |
| 98 | 0.200 |
| 99 | 0.065 |
| 100 | 0.350 |
| 101 | 0.040 |
| 102 | 0.014 |
| 103 | ＜ 0.013 |
| 104 | 0.110 |
| 105 | 0.042 |
| 106 | ＜ 0.013 |
| 107 | 0.025 |
| 108 | ＜ 0.013 |
| 109 | 0.016 |
| 110 | ＜ 0.013 |
| 111 | ＜ 0.013 |
| 112 | 0.039 |
| 113 | 0.014 |
| 114 | ＜ 0.013 |
| 115 | 0.072 |
| 116 | ＜ 0.013 |
| 117 | 0.078 |
| 118 | 0.013 |
| 119 | ＜ 0.013 |
| 120 | ＜ 0.013 |
| 121 | 0.014 |
| 122 | ＜ 0.013 |
| 123 | 0.013 |
| 124 | ＜ 0.013 |
| 125 | 0.04 |
| 126 | ＜ 0.013 |
| 127 | 0.013 |
| 128 | ＜ 0.013 |
| 129 | ＜ 0.013 |
| 130 | ＜ 0.013 |
| 131 | ＜ 0.013 |
| 132 | ＜ 0.013 |
| 133 | 0.026 |
| 134 | 0.02 |
| 135 | ＜ 0.013 |
| 136 | 0.15 |
| 137 | ＜ 0.013 |
| 138 | ＜ 0.013 |
| 139 | ＜ 0.013 |
| 140 | 0.13 |
| 141 | ＜ 0.013 |
| 142 | ＜ 0.013 |
| 143 | ＜ 0.013 |
| 144 | ＜ 0.013 |
| 145 | ＜ 0.013 |
| 146 | 0.058 |
| 147 | 0.031 |
| 148 | 0.033 |
| 149 | 0.024 |
| 150 | 0.13 |
| 151 | ＜ 0.013 |
| 152 | 0.014 |
| 153 | 0.017 |
| 154 | 0.02 |
| 155 | 0.016 |
| 156 | 0.021 |
| 157 | 0.015 |
| 158 | 0.025 |
| 159 | 0.019 |
| 160 | 0.018 |
| 161 | ＜ 0.013 |
| 162 | ＜ 0.013 |
| 163 | 0.031 |
| 164 | ＜ 0.013 |
| 165 | ＜ 0.013 |
實驗部分
提供以下實例以說明本發明。其等不應被視為限制本發明的範圍，而僅為其等的代表。
一般
分析方法
HPLC (方法 LCMS_快速梯度)
管柱：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18，Rapid Resolution HT，2.1x30 mm，1.8µm，Part.no.959731-902
溶劑 A：水 0.01% 甲酸；溶劑 B：乙腈 (MeCN)
梯度：
| 時間 [min] | 流速 [ml/min] | %A | %B |
| 初始 | 0.8 | 97 | 3 |
| 0.2 | 1.0 | 97 | 3 |
| 1.7 | 1.0 | 3 | 97 |
| 2.0 | 1.0 | 3 | 97 |
| 2.1 | 1.0 | 97 | 3 |
縮寫：在實驗部分中使用以下縮寫：
Ar = 氬；
nBuLi = 正丁基鋰；
DCM = 二氯甲烷；
DIPEA = 二異丙基乙基胺；
DMSO = 二甲亞碸；
DMF = 二甲基甲醯胺；
EtOH = 乙醇；
EtOAc = 乙酸乙酯；
HCl = 鹽酸；
HPLC = 高效液相層析；
LDA = 二異丙基胺鋰；
LiHMDS = 雙(三甲基矽基)醯胺鋰；
mCPBA = 間氯過苯甲酸；
MOM = 甲氧甲基；
NMP = N-甲基-四氫吡咯-2-酮；
SEM = [2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基]縮醛；
TBTU = 四氟硼酸 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基胺鎓；
THF = 四氫呋喃；
TEMPO = 2,2,6,6-四甲基哌啶基氧化物；
TBAF = 氟化四正丁基銨 TLC = 薄層層析；
起始材料
基本化學品和溶劑都是按原樣購買和使用，沒有進一步純化。一些中間體可商購獲得，或者可用本技術領域中已知的方法合成。
中間體
中間體
1
：
6-
環丙基
-2-(
鄰甲苯基胺基
)
菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+250.2) 從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2]) 使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xphos 作為配體藉由與鄰甲苯胺 (CAS [95-35-4]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
2
：
6-
環丙基
-2-((2-
甲氧基苯基
)
胺基
)
菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+266.2) 從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2]) 使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xphos 作為配體藉由與鄰甲氧苯胺 (CAS [90-04-0]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
3
：
6-(
三級丁基
)-2-(
鄰甲苯基胺基
)
菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+266.2) 從 6-(三級丁基)-2-氯菸鹼甲腈 (CAS [4138-20-9]) 使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xphos 作為配體藉由與鄰甲苯胺 (CAS [95-35-4]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
4
：
2-((2-
甲氧基苯基
)
胺基
)-6-
苯基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+302.2) 從 2-氯-6-苯基菸鹼甲腈 (CAS [43083-14-3]) 使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xphos 作為配體藉由與鄰甲氧苯胺 (CAS [90-04-0]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
5
：
6-(3,3-
二氟四氫吖唉
-1-
基
)-2-(
鄰甲苯基胺基
)
菸鹼甲腈
步驟 1：2-氯-6-(3,3-二氟四氫吖唉-1-基)菸鹼甲腈
2-氯-6-(3,3-二氟四氫吖唉-1-基)菸鹼甲腈 ([M+H]
+230.0) 從 2,6-二氯菸鹼甲腈 (CAS [40381-90-6]) 和 3,3-二氟四氫吖唉鹽酸鹽 (CAS [288315-03-7]) 使用 DIPEA 作為鹼在 80℃下反應來製備 (一般程序 A2)。
步驟 2：6-(3,3-二氟四氫吖唉-1-基)-2-(鄰甲苯基胺基)菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+301.1) 從 2-氯-6-(3,3-二氟四氫吖唉-1-基)菸鹼甲腈使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xphos 作為配體藉由與鄰甲苯胺 (CAS [95-35-4]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
6
：
6-
環丙基
-2-((
四氫呋喃
-3-
基
)
胺基
)
菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+230.3) 從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2]) 在 120 °C 下使用 DIPEA 作為鹼藉由與四氫呋喃-3-胺 (CAS [88675-24-5]) 反應來製備 (一般程序 B2)。
中間體
7
：
6-
環丙基
-2-((2-
甲基吡啶
-3-
基
)
胺基
)
菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+251.2) 從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2]) 使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xphos 作為配體藉由與3-胺基-2-甲基吡啶 (CAS [3430-10-2]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
8
：
4-
環丙基
-2-(2-
甲基苯胺基
)
苄腈
標題化合物 ([M+H]
+249.2) 從 2-溴-4-環丙基苄腈 (CAS [1237130-18-5]) 在 120 ºC下、使用 Pd(OAc)
2作為催化劑、DPPF 作為配體且 KOtBu 作為鹼，在甲苯中，藉由與鄰甲苯胺 (CAS [95-35-4]) 反應來製備 (一般程序 I1)。
中間體
9
：
6-
環丙基
-2-((2-
甲氧基吡啶
-3-
基
)
胺基
)
菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+267.2) 從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2]) 使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xphos 作為配體藉由與鄰甲氧苯胺 (CAS [90-04-0]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
10
：
6-
環丙基
-5-
氟
-2-((2-
甲基吡啶
-3-
基
)
胺基
)
菸鹼甲腈
步驟 1：2-氯-6-環丙基-5-氟菸鹼甲腈
2-氯-6-環丙基-5-氟菸鹼甲腈 ([M+H]
+197.0) 是使用 Pd(dppf)
2Cl
2∙CH
2Cl
2作為催化劑且 K
2CO
3作為鹼、從 2,6-二氯-5-氟菸鹼甲腈 (CAS [82671-02-1]) 和環丙基硼酸(CAS [411235-57-9]) 反應來製備 (一般程序 A1)。
步驟 2：6-環丙基-5-氟-2-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+269.2) 從 2-氯-6-環丙基-5-氟菸鹼甲腈、使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xphos 作為配體藉由與 3-胺基-2-甲基吡啶 (CAS [3430-10-2]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
11
：
3-((3-
氰基
-6-
環丙基吡啶
-2-
基
)
胺基
)2-
氰吡啶
標題化合物 ([M+H]
+262.3) 從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2]) 使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xphos 作為配體藉由與 3-胺基-2-氰基吡啶 (CAS [42242-11-5]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
12
：
6-
環丙基
-2-(
氧雜環己烷
-3-
基胺基
)
吡啶
-3-
甲腈
標題化合物 ([M+H]
+244.3) 從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2]) 在 200 °C 下使用 DIPEA 作為鹼藉由與四氫-2H-哌喃-3-胺反應來製備 (一般程序 B2)。
中間體
13
：
6-
環丙基
-2-[1-(
㗁口柬
-3-
基
)
乙基胺基
]
吡啶
-3-
甲腈
標題化合物 ([M+H]
+258.2) 從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2]) 在 210 °C/MW下、使用 NMP 作為溶劑、DIPEA 作為鹼，藉由與 1-(四氫呋喃-3-基)乙-1-胺鹽酸鹽 (CAS [1803592-17-7]) 反應來製備 (一般程序 B2)。
中間體
14
：
6-
環丙基
-2-((3-
氟
-2-
甲氧基苯基
)
胺基
)
菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+284.2) 從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2]) 使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xphos 作為配體藉由與 3-氟-2-甲氧基苯胺 (CAS [437-83-2]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
15
：
2-((3-
氰基
-2-
甲基苯基
)
胺基
)-6-
環丙基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+275.3) 從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2]) 使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xphos 作為配體藉由與 3-胺基-2-甲基苄腈 (CAS [69022-35-1]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
16
：
2-[(2-
甲基吡啶
-3-
基
)
胺基
]-6-
丙
-2-
基吡啶
-3-
甲腈
標題化合物 ([M+H]
+253.2) 從 2-氯-6-異丙基菸鹼甲腈 (CAS [108244-44-6]) 在 120 °C下、使用 Pd(OAc)
2作為催化劑、DPPF 作為配體且 KO
tBu 作為鹼，在甲苯中，藉由與 3-胺基-2-甲基吡啶 (CAS [3430-10-2]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
17
：
6-
環丙基
-2-((2,3-
二氫苯并呋喃
-4-
基
)
胺基
)
菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+278.3) 從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2]) 使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xphos 作為配體藉由與 3-胺基-2-甲基苄腈 (CAS [69022-35-1]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
18
：
5-
氯
-6-
環丙基
-2-((2-
甲基吡啶
-3-
基
)
胺基
)
菸鹼甲腈
步驟 1：2,5-二氯-6-環丙基-吡啶-3-甲腈
2,5-二氯-6-環丙基-吡啶-3-甲腈 ([M+H]
+213.1) 是使用 Pd(dppf)
2Cl
2∙CH
2Cl
2作為催化劑且 K
2CO
3作為鹼、從 2,5,6-三氯菸鹼甲腈 (CAS [40381-92-8]) 和環丙基硼酸(CAS [411235-57-9]) 反應來製備 (一般程序 A1)。
步驟 2：5-氯-6-環丙基-2-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+285.2) 從 2,5-二氯-6-環丙基-吡啶-3-甲腈、使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xphos 作為配體藉由與 3-胺基-2-甲基吡啶 (CAS [3430-10-2]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
19
：
2-((3-
氰基
-2-
甲氧基苯基
)
胺基
)-6-
環丙基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+291.2) 從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2]) 使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xphos 作為配體藉由與 3-胺基-2-甲氧基苄腈 (CAS [725718-10-5]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
20
：
2-((3-
氰基
-2-
乙氧基苯基
)
胺基
)-6-
環丙基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+305.2) 從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2]) 使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xphos 作為配體藉由與 3-胺基-2-乙氧基苄腈 (CAS [1823514-97-1]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
21
：
6-
環丙基
-2-(1-
四氫呋喃
-2-
基乙基胺基
)
吡啶
-3-
甲腈
標題化合物 ([M+H]
+258.4) 從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2]) 在 210 °C/MW 下、使用 NMP 作為溶劑、DIPEA 作為鹼，藉由與 1-(四氫呋喃-2-基)乙胺 (CAS [92071-57-3]) 反應來製備 (一般程序 B2)。
中間體
22
：
2-((2-
甲基吡啶
-3-
基
)
胺基
)-4-(
氧雜環丁烷
-3-
基
)
苄腈
步驟 1：2-氯-4-(氧雜環丁烷-3-基)苄腈
向 (3-氯-4-氰基苯基)硼酸(197 mg，1.09 mmol) 和反式-2-胺基環己醇鹽酸鹽 (5 mg，0.03 mmol) 在 2-丙醇 (2 mL) 中之混合物加入在 THF 中 (544 µL，1.09 mmol) 之雙(三甲基矽基)醯胺鈉 2M。該反應混合物經除氣，並加入 3-碘氧雜環丁烷 (47 µL, 0.54 mmol) 和碘化鎳(II) (10 mg，0.03 mmol)。所得反應物在 80℃ 下於密封管中攪拌，然後用水稀釋，用 EtOAc 萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，用 Na
2SO
4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。粗反應混合物藉由快速管柱層析純化，得到產物 (16 mg，14%)，為白色固體。([M+H]
+192.9)
步驟 2：2-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)苄腈
標題化合物 ([M+H]
+266.2) 從 2-氯-4-(氧雜環丁烷-3-基)苄腈在 100 °C下、使用 Pd
2(dba)
3作為催化劑、xantphos 作為配體且 Cs
2CO
3作為鹼，在二氧雜中，藉由與 3-胺基-2-甲基吡啶 (CAS [3430-10-2]) 反應來製備 (一般程序 I1)。
中間體
23
：
6-((1RS,2RS)-2-
甲基環丙基
)-2-((2-
甲基吡啶
-3-
基
)
胺基
)
菸鹼甲腈
步驟 1：2-羥基-6-(2-甲基環丙基)菸鹼甲腈
2-羥基-6-(2-甲基環丙基)菸鹼甲腈 ([M+H]
+175.0) 是使用 NaOMe 作為鹼、藉由 (E)-3-(二甲基胺基)-1-(2-甲基環丙基)丙-2-烯-1-酮 (自 J. Med. Chem.
2011, 54, 7974–7985 的修改程序所製備) 和 2-氰基乙醯胺 (CAS [107-91-5]) 反應來製備 (一般程序 G 和 H)。
步驟 2：2-氯-6-((1RS,2RS)-2-甲基環丙基)菸鹼甲腈
2-氯-6-((1RS,2RS)-2-甲基環丙基)菸鹼甲腈 ([M+H]
+193.1) 是藉由 2-羥基-6-(2-甲基環丙基)菸鹼甲腈與 POCl
3反應來製備 (一般程序 G 和 H)。
步驟 3：6-((1RS,2RS)-2-甲基環丙基)-2-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+265.3) 從 2-氯-6-((1RS,2RS)-2-甲基環丙基)菸鹼甲腈、使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xphos 作為配體藉由與 3-胺基-2-甲基吡啶 (CAS [3430-10-2]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
24
：
6-
環丙基
-2-[[(1SR,2RS)-2-
三乙基矽基氧基環戊基
]
胺基
]
吡啶
-3-
甲腈
步驟 1：6-環丙基-2-(((1SR,2RS)-2-羥基環戊基)胺基)菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+244.3) 從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2]) 在 210 °C/MW 下、使用 NMP 作為溶劑、DIPEA 作為鹼，藉由與 (1SR,2RS)-2-胺基環戊醇鹽酸鹽 (CAS [137254-03-6]) 反應來製備 (一般程序 B2)。
步驟 2：6-環丙基-2-[[(1SR,2RS)-2-三乙基矽基氧基環戊基]胺基]吡啶-3-甲腈
向 6-環丙基-2-(((1SR,2RS)-2-羥基環戊基)胺基)菸鹼甲腈 (79 mg，325 µmol) 在 DCE (2 ml) 中之溶液加入 DIPEA (57 µl，325 µmol)、氯三乙基矽烷 (60 µl，357 µmol) 和 DMAP (48 mg，390 µmol)，且反應混合物在 rt 下攪拌 1 h。下一步直接進行，不需要分離 6-環丙基-2-[[(1SR,2RS)-2-三乙基矽基氧基環戊基]胺基]吡啶-3-甲腈中間體。([M+H]
+358.5)
中間體
25
：
6-
環丙基
-2-((3-
氟
-2-
甲基苯基
)
胺基
)
菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+268.3) 從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2]) 使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xantphos 作為配體藉由與 3-氟-2-甲基苯胺 (CAS [443-86-7]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
26
：
6-
環丙基
-2-[[(3R)-
氧雜環己烷
-3-
基
]
胺基
]
吡啶
-3-
甲腈
標題化合物 ([M+H]
+244.3) 從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2]) 在 210 °C/MW下、使用 NMP 作為溶劑、DIPEA 作為鹼，藉由與 (R)-四氫-2H-哌喃-3-胺鹽酸鹽 (CAS [1315500-31-2]) 反應來製備 (一般程序 B2)。
中間體
27
：
6-
環丙基
-2-[[(3S)-
氧雜環己烷
-3-
基
]
胺基
]
吡啶
-3-
甲腈
標題化合物 ([M+H]
+244.3) 從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2]) 在 210 °C/MW下、使用 NMP 作為溶劑、DIPEA 作為鹼，藉由與 (S)-四氫-2H-哌喃-3-胺鹽酸鹽 (CAS [1071829-81-6]) 反應來製備 (一般程序 B2)。
中間體
28
：
6-
環丙基
-2-((4-
甲基四氫呋喃
-3-
基
)
胺基
)
菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+244.1) 從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2]) 在 120 °C下、使用 NMP 作為溶劑、DIPEA 作為鹼，藉由與 4-甲基四氫呋喃-3-胺 (CAS [1527863-66-6]) 反應來製備 (一般程序 B2)。
中間體
29
：
2-[(2-
甲基吡啶
-3-
基
)
胺基
]-4-(
三氟甲基
)
苄腈
標題化合物 ([M+H]
+278.2) 從 2-溴-4-(三氟甲基)苄腈 (CAS [35764-15-9]) 在 120 °C下、使用 Pd(OAc)
2作為催化劑、DPPF 作為配體且 KO
tBu 作為鹼，在甲苯中，藉由與 3-胺基-2-甲基吡啶 (CAS [3430-10-2]) 反應來製備 (一般程序 I1)。
中間體
30
：
6-
環丙基
-2-[[(2SR,3RS)-2-
甲基四氫呋喃
-3-
基
]
胺基
]
吡啶
-3-
甲腈
步驟 1：(2SR,3SR)-2-甲基四氫呋喃-3-基 4-甲基苯磺酸酯
在-78℃下，向 2-甲基二氫呋喃-3(2H)-酮 (967 µl，10.0 mmol) 在 THF (40 ml) 中之無色溶液滴加 L-selectride (1 M 於 THF 中，13 ml，13.0 mmol)。所得反應混合物在-78℃下攪拌 1 h，然後加入 1 M 的 NaOH，且讓混合物回溫達至室溫。水相用 DCM 洗滌，然後小心地在真空中濃縮。將剩餘的半固體懸浮在 DCM/MeOH 9:1 中並過濾。濾液在真空中濃縮，重新懸浮在 DCM 中，在 Dicalite 矽藻土上過濾並濃縮，得到直接使用的粗製 (2SR,3SR)-2-甲基四氫呋喃-3-醇。在 0℃ 下，將 4-甲基苯磺醯氯 (853 mg，4.47 mmol) 加入 (2SR,3SR)-2-甲基四氫呋喃-3-醇 (457 mg，4.5 mmol) 和 TEA (1.25 ml，9.0 mmol) 在 DCM (16 ml) 中之溶液，且所得反應混合物在室溫下攪拌直到 TLC 顯示起始材料完全消耗。反應混合物用 DCM 稀釋並用水洗滌 2 次。合併的有機層以 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗物質藉由快速管柱層析純化，得到 (2SR,3SR)-2-甲基四氫呋喃-3-基 4-甲基苯磺酸酯 (374 mg，33%)，為無色油狀物。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz) δ 7.8-7.8 (m, 2H), 7.35 (dd, 2H,
J=0.6, 8.5 Hz), 4.9-5.0 (m, 1H,
J=2.0, 3.7, 5.6 Hz), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.86 (dq, 1H,
J=3.7, 6.3 Hz), 3.72 (dt, 1H,
J=5.4, 8.7 Hz), 2.46 (s, 3H), 2.0-2.3 (m, 2H), 1.20 (d, 3H,
J=6.2 Hz))
步驟 2：(2SR,3RS)-2-甲基四氫呋喃-3-胺乙酸鹽
向 (2SR,3SR)-2-甲基四氫呋喃-3-基 4-甲基苯磺酸酯 (374 mg，1.46 mmol) 在 DMF (2 ml) 中之溶液加入疊氮化鈉 (285 mg，4.38 mmol)。混合物加熱到 80℃，72 h，直到 TLC 顯示起始材料完全消耗。反應物用 Et
2O 稀釋，且用最少量水洗滌兩次。20 ml 的 MeOH 加入混合物，且 Et
2O 大都在 600 mbar (40 ℃) 下蒸發。將甲醇溶液用乙酸 (418 µl, 7.3 mmol) 酸化，並加入 10% 的 Pd-C (16 mg, 146 µmol)，且混合物置於 H
2環境 (氣球) 下並攪拌 16 h，直到 TLC 和 LCMS 顯示起始材料完全消耗。將反應混合物過濾並濃縮，得到 (2SR,3RS)-2-甲基四氫呋喃-3-胺乙酸鹽 (224 mg，91%)，為無色膠狀物。([M+H]
+102.1)
步驟 3：6-環丙基-2-[[(2SR,3RS)-2-甲基四氫呋喃-3-基]胺基]吡啶-3-甲腈
標題化合物 ([M+H]
+244.2) 從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2]) 在 210 °C 下使用 DIPEA 作為鹼藉由與在 NMP 中之 (2SR,3RS)-2-甲基四氫呋喃-3-胺乙酸鹽反應來製備 (一般程序 B2)。
中間體
31
：
4-
環丙基氧基
-2-[(2-
甲基吡啶
-3-
基
)
胺基
]
苄腈
標題化合物 ([M+H]
+266.2) 從 2-溴-4-環丙基氧基苄腈 (CAS [1237130-18-5]) 在 100 °C下、使用 Pd
2(dba)
3作為催化劑、xantphos 作為配體且 Cs
2CO
3作為鹼，在二氧雜中，藉由與 3-胺基-2-甲基吡啶 (CAS [3430-10-2]) 反應來製備 (一般程序 I1)。
中間體
32
：
2-((2-
甲基吡啶
-3-
基
)
胺基
)-6-(
三氟甲基
)
菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+279.2) 從 2-氯-6-(三氟甲基)菸鹼甲腈 (CAS [386704-06-9]) 使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xantphos 作為配體藉由與 3-胺基-2-甲基吡啶 (CAS [3430-10-2]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
33
：
6-
環丙基
-2-[[
外消旋
-(1S)-3-
三乙基矽基氧基環戊基
]
胺基
]
吡啶
-3-
甲腈
步驟 1：6-環丙基-2-[[3-羥基環戊基]胺基]吡啶-3-甲腈
標題化合物 ([M+H]
+244.3) 從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2]) 在 210 °C下、使用 NMP 作為溶劑、DIPEA 作為鹼，藉由與 3-胺基環戊-1-醇 (CAS [1279032-31-3]) 反應來製備 (一般程序 B2)。
步驟 2：6-環丙基-2-[[外消旋-(1S)-3-三乙基矽基氧基環戊基]胺基]吡啶-3-甲腈
向 6-環丙基-2-((3-羥基環戊基)胺基)菸鹼甲腈 (50 mg，205 µmol) 在 DCE (1.3 ml) 中之溶液加入 TEA (286 µl，2.05 mmol)、氯三乙基矽烷 (55.2 µl，329 µmol) 和 DMAP (30 mg，247 µmol)，且反應混合物在 rt 下攪拌 1 h，然後以 DCM 稀釋且以水萃取 2 次。合併的有機層以 Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗物質藉由快速管柱層析純化，得到所欲產物 (74 mg，100%)，為無色油狀物。([M+H]
+358.4)
中間體
34
：
4-(
二氟甲氧基
)-2-[(2-
甲基吡啶
-3-
基
)
胺基
]
苄腈
標題化合物 ([M+H]
+276.3) 從 2-溴-4-(二氟甲氧基)苄腈 (CAS [1261818-72-7]) 在 100 °C下、使用 Pd
2(dba)
3作為催化劑、xantphos 作為配體且 Cs
2CO
3作為鹼，在二氧雜中，藉由與 3-胺基-2-甲基吡啶 (CAS [3430-10-2]) 反應來製備 (一般程序 I1)。
中間體
35
：
4-(
二氟甲基
)-2-((2-
甲基吡啶
-3-
基
)
胺基
)
苄腈
步驟 1：2-溴-4-(二氟甲基)苄腈
在室溫下，向 2-溴-4-甲醯基苄腈 (218 mg，1.04 mmol) 在 DCM (5 ml) 中之溶液加入在 DCM (302 µl, 2.28 mmol)中的 1 M DAST。攪拌2小時後，以飽和的 NaHCO
3溶液 (3mL) 淬熄反應並用 DCM 萃取。該合併的有機層用鹽水洗滌，用 MgSO
4乾燥，並濃縮以產生呈棕色油狀物的 2-溴-4-(二氟甲基)苄腈（202 mg，80％ 產率）。(
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d ppm 8.09 - 8.15 (m, 2 H) 7.73 - 7.86 (m, 1 H) 6.90 - 7.37 (m, 1 H))
步驟 2：4-(二氟甲基)-2-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)苄腈
標題化合物 ([M+H]
+260.2) 從 2-溴-4-(二氟甲基)苄腈 (CAS [1261580-17-9]) 在 100 °C下、使用 Pd
2(dba)
3作為催化劑、xantphos 作為配體且 Cs
2CO
3作為鹼，在二氧雜中，藉由與 3-胺基-2-甲基吡啶 (CAS [3430-10-2]) 反應來製備 (一般程序 I1)。
中間體
36
：
6-[(1RS,2SR)-2-
氟環丙基
]-2-[(2-
甲基
-3-
吡啶基
)
胺基
]
吡啶
-3-
甲腈
步驟 1：6-((反式)-2-氟環丙基)-2-羥基菸鹼甲腈
6-((反式)-2-氟環丙基)-2-羥基菸鹼甲腈 ([M+H]
+179.0) 是使用 NaOMe 作為鹼、藉由 3-(二甲基胺基)-1-((反式)-2-氟環丙基)丙-2-烯-1-酮 (自 J. Med. Chem.
2011, 54, 7974 – 7985 的修改程序所製備) 和 2-氰基乙醯胺 (CAS [107-91-5]) 反應來製備 (一般程序 G 和 H)。
步驟 2：2-氯-6-((反式)-2-氟環丙基)菸鹼甲腈
2-氯-6-((反式)-2-氟環丙基)菸鹼甲腈 (
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz) δ 7.8-7.9 (m, 1H), 7.3-7.3 (m, 1H), 4.8-5.1 (m, 1H), 2.49 (d, 1H,
J=1.6 Hz), 1.6-1.8 (m, 1H), 1.5-1.6 (m, 1H)) 是藉由 6-((反式)-2-氟環丙基)-2-羥基菸鹼甲腈和 POCl
3反應來製備 (一般程序 G 和 H)。
步驟 3：6-[(1RS,2SR)-2-氟環丙基]-2-[(2-甲基-3-吡啶基)胺基]吡啶-3-甲腈
標題化合物 ([M+H]
+269.0) 是使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xantphos 作為配體，藉由將 2-氯-6-((反式)-2-氟環丙基)菸鹼甲腈與 3-胺基-2-甲基吡啶 (CAS [3430-10-2]) 在 80 °C 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
37
：
2-
環丙基
-6-((2-
甲基吡啶
-3-
基
)
胺基
)
吡啶
-3,5-
二甲腈
步驟 1：2-胺基-6-環丙基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+160.1) 是使用一般程序 D，從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2]) 來製備。
步驟 2： 2-胺基-5-溴-6-環丙基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+238.0) 是從 2-胺基-6-環丙基菸鹼甲腈和 NBS 在 CHCl
3中來製備 (一般程序 E)。
步驟 3: 2-胺基-6-環丙基吡啶-3,5-二甲腈
向 2-胺基-5-溴-6-環丙基菸鹼甲腈 (21 mg，0.088 mmol) 在 DMF (0.5 ml) 中之溶液加入 Zn(CN)
2(11 mg，0.088 mmol) 和 Pd(PPh
3)
4(3 mg，0.0026 mmol)。將反應物微波至 150 °C 加熱1小時，然後加入額外部分的 Zn(CN)
2(11 mg，0.088 mmol) 和 Pd(PPh
3)
4(10 mg，0.0088 mmol) 。微波在 150 °C 下，使反應物額外再攪拌 30 分鐘。 用水淬熄反應並用 EtOAc 萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，以 MgSO
4乾燥並濃縮。藉由快速管柱層析純化 2-胺基-6-環丙基吡啶-3,5-二甲腈，以產生呈白色固體的 2-胺基-6-環丙基吡啶-3,5-二甲腈 (12 mg，74%)。([M+H]
+185.2)
步驟 4：2-環丙基-6-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)吡啶-3,5-二甲腈
標題化合物 ([M+H]
+276.3) 是從 2-胺基-6-環丙基吡啶-3,5-二甲腈，使用 Pd
2(dba)
3作為催化劑和 xantphos 作為配體，藉由與 3-溴-2-甲基吡啶 (CAS [38749-79-0]) 反應來製備 (一般程序 F)。
中間體
38
：
2-((3-
氰基
-2-
甲氧基苯基
)
胺基
)-6-
環丙基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+291.2) 是從 2-氯-6-(丙-2-基)吡啶-3-甲腈 (CAS [108244-44-6])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xphos 作為配體，藉由與 3-胺基-2-甲氧基苄腈 (CAS [725718-10-5]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
39
：
4-
甲氧基
-2-((2-
甲基吡啶
-3-
基
)
胺基
)
苄腈
標題化合物 ([M+H]
+240.2) 是從 2-溴-4-甲氧基苄腈 (CAS [140860-51-1]) 在 120 °C下，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑、DPPF 作為配體及 KO
tBu 作為鹼，在甲苯中，藉由與 3-胺基-2-甲基吡啶 (CAS [3430-10-2]) 反應來製備 (一般程序 I1)。
中間體
40
：
2-((2-
甲基吡啶
-3-
基
)
胺基
)-4-(
三氟甲氧基
)
苄腈
標題化合物 ([M+H]
+294.2) 是從 2-溴-4-(三氟甲氧基)苄腈 (CAS [1214334-83-4]) 在 100 °C下、使用 Pd(OAc)
2作為催化劑、xantphos 作為配體及 Cs
2CO
3作為鹼，在二氧雜中，藉由與 3-胺基-2-甲基吡啶 (CAS [3430-10-2]) 反應來製備 (一般程序 I1)。
中間體
41
：
6-(4,5-
二氫呋喃
-3-
基
)-2-((2-
甲基吡啶
-3-
基
)
胺基
)
菸鹼甲腈
步驟 1：2-氯-6-(2,3-二氫呋喃-4-基)吡啶-3-甲腈
標題化合物 ([M+H]
+207.1) 是使用 Pd(dppf)
2Cl
2∙CH
2Cl
2錯合物作為催化劑和 K
2CO
3作為鹼，在 80 °C 下，藉由 2,6-二氯菸鹼甲腈 (CAS [40381-90-6]) 與 2-(4,5-二氫呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環 (CAS [1046812-03-6]) 的反應來製備 (一般程序 A1)。
步驟 2：6-(4,5-二氫呋喃-3-基)-2-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+279.2) 是從 2-氯-6-(4,5-二氫呋喃-3-基)菸鹼甲腈，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xantphos 作為配體，藉由與 3-胺基-2-甲基吡啶 (CAS [3430-10-2]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
42
：
6-
環丙基
-2-((4-
甲基嘧啶
-5-
基
)
胺基
)
菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+252.2) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xantphos 作為配體，藉由與 5-胺基-4-甲基吡啶 (CAS [3438-61-7]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
43
：
6-
環丙基
-2-((2-(
三氟甲氧基
)
吡啶
-3-
基
)
胺基
)
菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+305.2) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xantphos 作為配體，藉由與 2-(三氟甲氧基)吡啶-3-胺 (CAS [106877-32-1]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
44
：
6-
環丙基
-2-[(2-
甲基吡唑
-3-
基
]
胺基
]
吡啶
-3-
甲腈
標題化合物 ([M+H]
+240.1) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xantphos 作為配體，藉由與 1-甲基-1H-吡唑-5-基胺 (CAS [1192-21-8]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
45
：
4-
環丙基
-2-((2,3-
二氫苯并呋喃
-4-
基
)
胺基
)
苄腈
標題化合物 ([M+H]
+277.2) 是從 2-溴-4-環丙基苄腈 (CAS [1237130-18-5])，在100 °C下，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xantphos 作為配體，藉由與 2,3-二氫苯并呋喃-4-胺 (CAS [61090-37-7]) 反應來製備 (一般程序 I1)。
中間體
46
：
(R)-2-((
四氫
-2H-
哌喃
-3-
基
)
胺基
)-4-(
三氟甲氧基
)
苄腈
標題化合物 ([M+H]
+271.2) 是從 2-溴-4-(三氟甲基)苄腈 (CAS [35764-15-9])，在90 °C下，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xantphos 作為配體，藉由與 (R)-四氫-2H-哌喃-3-胺鹽酸鹽 (CAS [1315500-31-2]) 反應來製備 (一般程序 I1)。
中間體
47
：
6-
環丙基
-2-((4-
甲基吡啶
-3-
基
)
胺基
)
菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+251.2) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xantphos 作為配體，藉由與 3-胺基-4-甲基吡啶 (CAS [3430-27-1]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
48
：
4-
乙基
-2-((2-
甲基吡啶
-3-
基
)
胺基
)
苄腈
標題化合物 ([M+H]
+238.2) 是從 2-溴-4-乙基苄腈 (CAS [38678-87-4])，在100 °C下，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xantphos 作為配體，藉由與 3-胺基-2-甲基吡啶 (CAS [3430-10-2]) 反應來製備 (一般程序 I1)。
中間體
49
：
6-[(1SR,2RS)-2-
氟環丙基
]-2-[[(3R)-
四氫哌喃
-3-
基
]
胺基
]
吡啶
-3-
甲腈
步驟 1：6-((反式)-2-氟環丙基)-2-羥基菸鹼甲腈
6-((反式)-2-氟環丙基)-2-羥基菸鹼甲腈 ([M+H]
+179.0) 是使用 NaOMe 作為鹼、藉由與 3-(二甲基胺基)-1-((反式)-2-氟環丙基))丙-2-烯-1-酮 (自 J. Med. Chem.
2011, 54, 7974–7985 的修改程序所製備) 和 2-氰基乙醯胺 (CAS [107-91-5]) 反應來製備 (一般程序 G 和 H)。
步驟 2：2-氯-6-((反式)-2-氟環丙基)菸鹼甲腈
2-氯-6-((反式)-2-氟環丙基)菸鹼甲腈 (1H NMR (CDCl3，300 MHz) δ 7.8-7.9 (m，1H)，7.3-7.3 (m，1H)，4.8-5.1 (m，1H)，2.49 (d，1H，
J=1.6 Hz)，1.6-1.8 (m，1H)，1.5-1.6 (m，1H)) 是藉由 6-((反式)-2-氟環丙基)-2-羥基菸鹼甲腈與 POCl
3反應來製備 (一般程序 G 和 H)。
步驟 3：6-[(1SR,2RS)-2-氟環丙基]-2-[[(3R)-四氫哌喃-3-基]胺基]吡啶-3-甲腈
標題化合物 ([M+H]
+260.0) 是從 2-氯-6-(反式)-2-氟環丙基)菸鹼甲腈，在 80 °C下，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xantphos 作為配體，藉由與(R)-四氫-2H-哌喃-3-胺鹽酸鹽 (CAS [1315500-31-2]) 反應來製備 (一般程序 I1)。
中間體
50
：
6-
環丙基
-2-[(4-
甲基㗁唑
-5-
基
]
胺基
]
吡啶
-3-
甲腈
步驟 1: N-(3-氰基-6-環丙基-2-吡啶基)-N-(4-甲基㗁唑-5-基)胺甲酸三級丁酯
標題化合物 ([M+H]
+341.1) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2]) ，在80 °C下，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xantphos 作為配體，藉由與 N-(4-甲基㗁唑-5-基)胺甲酸三級丁酯 (CAS [3403-45-0]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：6-環丙基-2-[(4-甲基㗁唑-5-基)胺基]吡啶-3-甲腈
一種在 TFA 中之N-(3-氰基-6-環丙基-2-吡啶基)-N-(4-甲基㗁唑-5-基)胺甲酸三級丁酯 (50 mg，0.150 mmol) 混合物：將 DCM =1:1 (3.0 mL) 在 25 °C 下攪拌 2 小時，然後加入飽和的 NaHCO
3水溶液。反應混合物用 DCM ( 20 mL x 2) 萃取，合併的有機層用 Na
2SO
4乾燥、過濾並在真空中濃縮，以產生呈淡黃色固體的粗製 6-環丙基-2-[(4-甲基㗁唑-5-基)胺基]吡啶-3-甲腈 (40 mg 108%)。([M+H]
+241.1)
中間體
51
：
6-
環丙基
-2-[(4-
甲基噻唑
-5-
基
)
胺基
]
吡啶
-3-
甲腈
步驟 1: N-(4-甲基噻唑-5-基)胺甲酸三級丁酯
向 4-甲基噻唑-5-羧酸 (600 mg，4.19 mmol) 在 tBuOH (15 mL) 中之溶液加入 TEA (2.34 mL，16.76 mmol) 和疊氮磷酸二苯酯 (1.73 g，6.29 mmol)。將反應混合物在 20 °C 下攪拌 15 分鐘，之後加熱至 80 °C 維持 2 小時。將反應混合物倒入飽和的 NaHCO
3水溶液(30 mL) 並用 EtOAc (50 mL x 3) 萃取。合併之有機層以鹽水 (30 mL) 洗滌、用 Na
2SO
4乾燥、過濾並在真空中濃縮，以產生呈黃色固體的粗製 N-(4-甲基噻唑-5-基)胺甲酸三級丁酯 (400 mg，44%)。([M+H]
+215.1)
步驟 2: 4-甲基噻唑-5-胺鹽酸鹽
向 N-(4-甲基噻唑-5-基)胺甲酸三級丁酯 (400 mg，1.87 mmol) 在 DCM (5 ml) 中之溶液加入 HCl (4 M 在二氧雜中，2.0 mL，8 mmol)。反應物在 25 °C 攪拌 12 小時，直到 TCL 和 LCMS 顯示起始材料全部消耗。 反應混合物在真空中濃縮，以產生呈黃色固體的粗製 4-甲基噻唑-5-胺鹽酸鹽 (200 mg，71%)。([M+H]
+115.1)
步驟 3：6-環丙基-2-[(4-甲基噻唑-5-基)胺基]吡啶-3-甲腈
標題化合物 ([M+H]
+256.9) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xantphos 作為配體，在100 °C 下 ，藉由與 4-甲基噻唑-5-胺鹽酸鹽反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
52
：
6-
環丙基
-4-(
鄰甲苯基胺基
)
菸鹼甲腈
步驟 1：4-氯-6-環丙基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+179.1) 是在使用 Pd(dppf)
2Cl
2∙CH
2Cl
2錯合物作為催化劑和 K
2CO
3作為鹼， 在 90 °C 下，藉由 4,6-二氯菸鹼甲腈 (CAS [166526-03-0]) 和環丙基硼酸(CAS [411235-57-9]) 反應來製備 (類似於一般程序 A1)。
步驟 2：6-環丙基-4-(鄰甲苯基胺基)菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+250.2) 是從 4-氯-6-環丙基菸鹼甲腈，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xphos 作為配體，在 100℃ 藉由與鄰甲苯胺 (CAS [95-35-4]) 反應來製備 (類似於一般程序 B1)。
中間體
53
：
6-
環丙基
-2-[(2-
甲基
-3-
吡啶基
)
胺基
]
吡啶
-3-
甲腈
步驟 1：2-氯-6-環丁基-吡啶-3-甲腈
向裝有攪拌棒的 40 mL 小瓶中加入溴環丁烷 (1171 mg，8.67 mmol)、2,6-二氯菸鹼甲腈 (1000 mg，5.78 mmol)、Ir[dF(CF
3)ppy]
2(dtbpy)(PF
6) (65 mg,0.060 mmol)、NiCl
2∙dtbbpy (12 mg，0.030 mmol)、三(三甲基矽基)矽烷 (1437 mg，5.78 mmol) 和 DME (30 mL) 中的 Na
2CO
3(1225 mg，11.56 mmol) 在。將小瓶密封並置於氮氣下。攪拌反應物並使用 34W 藍光 LED 燈（7 cm 遠）照射，同時吹冷風扇以將反應物溫度保持在 25℃，持續 14 小時。加入乙酸乙酯(30 mL) 和鹽水 (20mL) 並分離各層。用乙酸乙酯 (30 mL × 2) 萃取水相。合併的有機層以在 Na
2SO
4乾燥、過濾並在真空中濃縮。藉由逆相製備級 HPLC 純化，得到呈白色固體的 2-氯-6-環丁基-吡啶-3-甲腈 (100 mg 9%)([M+H]
+193.0)
步驟 2：環丁基-2-[(2-甲基-3-吡啶基)胺基]吡啶-3-甲腈
標題化合物 ([M+H]
+265.2) 是從 2-氯-6-環丁基-吡啶-3-甲腈，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xphos 作為配體，藉由與 3-胺基-2-甲基吡啶 (CAS [3430-10-2]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
54
：
2-[(2-
甲氧基
-3-
吡啶基
)
胺基
]-6-
四氫哌喃
-2-
基
-
吡啶
-3-
甲腈
步驟 1：2-氯-6-(3,4-二氫-2H-哌喃-6-基)吡啶-3-甲腈
標題化合物 (
1H NMR (DMSO-d
6，400 MHz) δ = 8.43 (d, J = 8.2 Hz，1H)，7.61 (d, J = 8.2 Hz，1H)，6.24 (t, J = 4.3 Hz，1H)，4.20 - 4.16 (m，2H)，2.30 - 2.24 (m，2H)，1.90 - 1.83 (m，2H)) 是使用 Pd(dppf)
2Cl
2∙CH
2Cl
2錯合物作為催化劑和 K
2CO
3作為鹼，在 80 °C 下，藉由 2,6-二氯菸鹼甲腈 (CAS [40381-90-6]) 和 2-(3,4-二氫-2H-哌喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環 (CAS [1025707-93-0]) 反應來製備 (一般程序 A1)。
步驟 2: 6-(3,4-二氫-2H-哌喃-6-基)-2-[(2-甲氧基-3-吡啶基)胺基]吡啶-3-甲腈
標題化合物 ([M+H]
+309.1) 是從 2-氯-6-(3,4-二氫-2H-哌喃-6-基)吡啶-3-甲腈，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xantphos 作為配體，在 80 °C 下，藉由與鄰甲氧苯胺 (CAS [90-04-0]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 3: 2-[(2-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-6-四氫哌喃-2-基-吡啶-3-甲腈
在 30 °C、H
2氣球下，攪拌 6-(3,4-二氫-2H-哌喃-6-基)-2-[(2-甲氧基-3-吡啶基)胺基]吡啶-3-甲腈 (600 mg，1.95 mmol) 和在 THF (120 mL) 中之 10% Pd/C (1.95 mmol) 的混合物持續 1 小時，然後將其過濾和減壓濃縮。藉由製備級 HPLC 純化殘留物，以產生呈白色固體的 2-[(2-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-6-四氫哌喃-2-基-吡啶-3-甲腈 (150 mg 25%)。(
1H NMR (DMSO-d
6，400 MHz) δ = 8.25 (s，1H)，8.10 (d, J = 7.9 Hz，1H)，7.89 (dd, J = 1.7，5.0 Hz，1H)，7.02 (dd, J = 4.9，7.7 Hz，1H)，6.98 (d, J = 7.9 Hz，1H)，4.28 (dd, J = 2.3，11.1 Hz，1H)，4.07 - 4.00 (m，1H)，3.92 (s，3H)，3.54 (br d, J = 3.2 Hz，1H)，1.95 (br dd, J = 2.6，13.1 Hz，1H)，1.84 (br s，1H)，1.71 - 1.58 (m，1H)，1.57 - 1.48 (m，2H)，1.36 (br s，1H))
中間體
55
：
6-
環戊基
-2-[(4-
甲基嘧啶
-5-
基
)
胺基
]
吡啶
-3-
甲腈
步驟 1：2-氯-6-(環戊烯-1-基)吡啶-3-甲腈
標題化合物 ([M+H]
+205.0) 是使用 Pd(dppf)
2Cl
2∙CH
2Cl
2錯合物作為催化劑和 K
2CO
3作為鹼，在 80 °C 下，藉由 2,6-二氯菸鹼甲腈 (CAS [40381-90-6]) 和 1-環戊烯基酉朋酸酉品 酯 (CAS [287944-10-9]) 反應來製備 (一般程序 A1)。
步驟 2: 6-(環戊烯-1-基)-2-[(4-甲基嘧啶-5-基)胺基]吡啶-3-甲腈
標題化合物 (
1H NMR (DMSO-d
6，400 MHz) δ = 9.03 (s，1H)，8.85 (s，1H)，8.69 (s，1H)，8.05 (d, J = 8.1 Hz，1H)，7.05 (d, J = 7.9 Hz，1H)，6.53 (d, J = 1.7 Hz，1H)，4.03 (q, J = 7.1 Hz，5H)，2.48 - 2.44 (m，3H)，2.34 (s，3H)，1.99 (s，7H)，1.92 - 1.81 (m，2H)，1.17 (t, J = 7.1 Hz，8H)) 是從 2-氯-6-(環戊烯-1-基)吡啶-3-甲腈，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xantphos 作為配體，在 80 °C 下，藉由與 5-胺基-4-甲基嘧啶 (CAS [3438-61-7]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 3：6-環戊基-2-[(4-甲基嘧啶-5-基)胺基]吡啶-3-甲腈
向 6-(環戊烯-1-基)-2-[(4-甲基嘧啶-5-基)胺基]吡啶-3-甲腈 (350 mg，1.26 mmol) 於 THF (70 mL) 中之溶液加入 10% Pd/C (0.26 mmol)。在 20 °C、H
2環境（氣球）下，攪拌混合物持續 1 小時，然後將其過濾和減壓濃縮，以產生呈白色固體的粗製 6-環戊基-2-[(4-甲基嘧啶-5-基)胺基]吡啶-3-甲腈 (480 mg，定量)。(M+H]+ 280.0)
中間體
56
：
6-
環戊基
-2-[(2-
甲基
-3-
吡啶基
)
胺基
]
吡啶
-3-
甲腈
步驟 1：2-氯-6-(環戊烯-1-基)吡啶-3-甲腈
標題化合物 ([M+H]
+205.0) 是使用 Pd(dppf)
2Cl
2∙CH
2Cl
2錯合物作為催化劑和 K
2CO
3作為鹼，在 80 °C 下，藉由 2,6-二氯菸鹼甲腈 (CAS [40381-90-6]) 和 1-環戊烯基酉朋酸酉品 酯 (CAS [287944-10-9]) 反應來製備 (一般程序 A1)。
步驟 2：6-(環戊烯-1-基)-2-[(2-甲基-3-吡啶基)胺基]吡啶-3-甲腈
標題化合物 ([M+H]
+277.2) 是從 2-氯-6-(環戊烯-1-基)吡啶-3-甲腈，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xantphos 作為配體，在80 °C下，藉由與 3-胺基-2-甲基吡啶 (CAS [3430-10-2]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 3：6-環戊基-2-[(2-甲基-3-吡啶基)胺基]吡啶-3-甲腈
向 6-(環戊烯-1-基)-2-[(2-甲基-3-吡啶基)胺基]吡啶-3-甲腈 (130.0 mg，0.470 mmol) 於 THF (26 mL)中之溶液加入 10% Pd/C (0.26 mmol)。在 20 °C、H
2氣球下，攪拌混合物持續 1 小時，然後將其過濾和減壓濃縮，以產生呈米白色固體的 6-環戊基-2-[(2-甲基-3-吡啶基)胺基]吡啶-3-甲腈 (150 mg，100% 產率)。([M+H]
+279.2)
中間體
57
：
6-(3-
氮雜雙環
[2.2.1]
庚
-3-
基
)-2-[(2-
甲基吡唑
-3-
基
)
胺基
]
吡啶
-3-
甲腈
步驟 1: 6-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)-2-氯-吡啶-3-甲腈
向 2,6-二氯菸鹼甲腈 (800 mg, 4.62 mmol) 在 THF (50 mL) 和 ACN (50 mL) 中之溶液加入 7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽 (618 mg，4.62 mmol) 和 N,N-二異丙基乙基胺 (2.42 mL, 13.87 mmol)。在 30 °C 下攪拌反應混合物持續 16 小時，然後將其在真空中濃縮並藉由快速管柱層析純化，以產生呈黃色固體的 6-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)-2-氯-吡啶-3-甲腈 (600 mg, 50%)。(
1H NMR (DMSO-d
6，400 MHz) δ = 7.93 - 7.71 (m，2H)，6.72 (br d, J = 8.8 Hz，1H)，6.37 (br d, J = 8.8 Hz，1H)，4.79 - 4.62 (m，1H)，4.57 - 4.40 (m，1H)，3.42 - 3.35 (m，2H)，3.21 - 3.12 (m，1H)，3.02 (br d, J = 9.6 Hz，1H)，2.70 - 2.61 (m，2H)，1.76 - 1.62 (m，6H)，1.57 - 1.35 (m，6H))
步驟 2: 6-(3-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]吡啶-3-甲腈
標題化合物 (
1H NMR (CDCl
3，400 MHz) δ = 7.38 (br s，1H)，7.36 - 7.31 (m，1H)，6.47 - 6.31 (m，1H)，6.23 - 6.10 (m，1H)，5.96 - 5.55 (m，1H)，4.57 - 4.36 (m，1H)，3.76 - 3.61 (m，3H)，3.32 - 3.23 (m，1H)，3.08 - 2.76 (m，1H)，2.63 - 2.44 (m，1H)，1.74 - 1.57 (m，4H)，1.42 - 1.25 (m，2H)) 是從 6-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基) 2-氯-吡啶-3-甲腈，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xantphos 作為配體，在 100 °C 下，藉由與 1-甲基-1H-吡唑-5-基胺 (CAS [1192-21-8]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
58
：
4-(2-
氟丙
-2-
基
)-2-[(2-
甲基吡啶
-3-
基
)
胺基
]
苄腈
步驟 1：2-溴-4-(2-羥基丙-2-基)苄腈
在 0 °C 下，向 4-乙醯基-2-溴苯甲腈 (50 mg，223 µmol, CAS [93273-63-3]) 在 DCM (2 ml) 中之溶液加入溴化甲鎂溶液 (3 M 在乙醚中，89 µl，268 µmol)。45 分鐘後，將反應物用飽和的 NH
4Cl 水溶液稀釋並用乙酸乙酯萃取 3 次。合併的有機層用水和鹽水洗滌、用硫酸鎂乾燥、過濾並在真空中濃縮。粗產物藉由快速管柱層析純化，得到呈黃色粘稠油狀物的 2-溴-4-(2-羥基丙-2-基)苄腈 (37 mg，68%)。([GCMS: M]
+239.0)
步驟 2：2-溴-4-(2-氟丙-2-基)苄腈
在 -70 °C 下，向 2-溴-4-(2-羥基丙-2-基)苄腈 (36 mg, 150 µmol) 在 DCM (1 ml) 中之溶液加入 DAST (23.8 µl，180 µmol)。移除冰浴，2 小時后，將反應物用飽和的 NaHCO
3水溶液稀釋並用 DCM 萃取。合併的有機層以鹽水洗滌、以 MgSO
4乾燥、過濾並在真空中濃縮。粗產物藉由快速管柱層析純化，以得到呈黃色粘稠油狀物的 2-溴-4-(2-氟丙-2-基)苄腈 (20 mg，54%)。([GCMS: M]
+241.0)
步驟 3：4-(2-氟丙-2-基)-2-[(2-甲基吡啶-3-基)胺基]苄腈
標題化合物 ([M+H]
+270.2) 是從 2-溴-4-(2-氟丙-2-基)苄腈，使用 Pd
2(dba)
3作為催化劑和 xantphos 作為配體，在 100 °C 下，藉由與 3-胺基-2-甲基吡啶 (CAS [3430-10-2]) 反應來製備 (一般程序 I1)。
中間體
59
：
2-
氟
-6-((2-
甲基吡啶
-3-
基
)
胺基
)-4-(
三氟甲基
)
苄腈
標題化合物 ([M+H]
+296.2) 是從 2,6-二氟-4-(三氟甲基)苄腈 (CAS [1803828-56-9])，使用 NMP 作為溶劑、KOtBu 作為鹼，在室溫下，藉由與 3-胺基-2-甲基吡啶 (CAS [3430-10-2]) 反應來製備 (一般程序 I2)。
中間體
60
：
6-
環丙基
-2-((4-
氟
-2-
甲氧基吡啶
-3-
基
)
胺基
)
菸鹼甲腈
步驟 1: (4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)胺甲酸三級丁酯
在 -35 °C 下，經由注射器逐滴向 (2-甲氧基吡啶-3-基)胺甲酸三級丁酯 (500 mg，2.23 mmol) 和 TMEDA (518 mg，4.46 mmol) 在無水 THF (20 ml) 中之溶液加入 nBuLi (1.6 M 在己烷中，5.57 ml，8.92 mmol)。在達到 -20 °C 後，在 -20 °C 下攪拌混合物 2 小時，再次冷卻至 -35 °C 並添加 N-氟苯磺醯亞胺 (1 M 在 THF 中，2.45 mmol) 溶液。使所得反應混合物達到 -20 °C，並用飽和的 NH
4Cl 水溶液淬熄和用 EtOAc 萃取。粗產物藉由快速管柱層析純化以產生呈無色油狀物的 (4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)胺甲酸三級丁酯 (232 mg，43%)。([M+H]
+243.2)。
步驟 2: 4-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺
將 (4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)胺甲酸三級丁酯 (230 mg，949 µmol) 溶於 HCl (4 M 在二氧雜中，13 ml，52.2 mmol)，並在室溫下攪拌 20 小時，然後用 NaHCO
3淬熄並用 EtOAc 稀釋。分離各層，且有機相用 Na
2SO
4乾燥、過濾並在真空中濃縮，得到粗製標題產物 (130mg，91％)。(
1H NMR (CDCl
3，300 MHz) δ 7.52 (dd，1H，
J=5.7，8.0 Hz)，6.65 (dd，1H，
J=5.7，9.4 Hz)，4.00 (s，3H)，3.6-3.8 (m，2H))。
步驟 3：6-環丙基-2-((4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)胺基)菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+285.2) 從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xantphos 作為配體，藉由與 4-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺鹽酸鹽反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
61
：
6-
環丙基
-2-[(2-
乙基吡唑
-3-
基
]
胺基
]
吡啶
-3-
甲腈
標題化合物 ([M+H]
+254.3) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xantphos 作為配體，藉由與 5-胺基-1-乙基吡唑 (CAS [3528-58-3]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
62
：
6-
氯
-2-(
鄰甲苯基胺基
)
菸鹼甲腈
步驟 1：6-氯-2-(鄰甲苯基胺基)菸鹼醯胺
將 2,6-二氯菸鹼醯胺 (1.03 g，5.39 mmol)、鄰甲苯胺 (867 mg，8.09 mmol) 及 DIPEA ( 4.71 ml，27 mmol) 溶於 NMP (10 ml) 中並加熱至 140 °C 持續 100 小時。粗混合物用水淬熄並用 EtOAc 萃取。分離各層，且有機相用 Na
2SO
4乾燥、過濾並在真空中濃縮。粗產物藉由快速管柱層析純化，得到呈白色固體的 6-氯-2-(鄰甲苯基胺基)菸鹼醯胺 (1.00 g，68%)。([M+H]
+262.2)
步驟 2：6-氯-2-(鄰甲苯基胺基)菸鹼甲腈
在 0 °C 下，向 6-氯-2-(鄰甲苯基胺基)菸鹼醯胺 (19 mg，74.5 µmol) 和吡啶 (48.2 µl，596 µmol) 在乙腈 (1 ml) 中之溶液加入 POCl
3(28 µl, 298 µmol)，並在 50 °C 下攪拌反應混合物 45 分鐘。反應混合物用水淬熄、使用 1M NaOH 使之鹼化至 pH 10 及用 EtOAc 萃取。分離各層，且有機相用
Na
2SO
4乾燥、過濾並在真空中濃縮。粗產物藉由快速管柱層析純化，得到呈白色固體的 6-氯-2-(鄰甲苯基胺基)菸鹼甲腈 (14 mg，73%)。([M+H]
+244.2)
中間體
63
：
6-
環丙基
-2-((2,3-
二氫苯并呋喃
-7-
基
)
胺基
)
菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+278.2) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xantphos 作為配體，藉由與 2,3-二氫苯并呋喃-7-胺(CAS [13414-56-7]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
64
：
2-((2-
氯苯基
)
胺基
)-6-
環丙基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+270.1) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd
2(dba)
3作為催化劑和 xantphos 作為配體，藉由與 2-氯苯胺 (CAS [95-51-2]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
65
：
5-
氯
-2-((3-
氰基
-2-
甲氧基苯基
)
胺基
)-6-
環丙基菸鹼甲腈
步驟 1：2-胺基-6-環丙基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+160.1) 是使用一般程序 D，從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2]) 來製備。
步驟 2：2-胺基-5-氯-6-環丙基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+194.0) 是在 80 °C 下，從 2-胺基-6-環丙基菸鹼甲腈和 NCS 在 MeCN 中來製備 (一般程序 E)。
步驟 3：5-氯-2-((3-氰基-2-甲氧基苯基)胺基)-6-環丙基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+325.2) 是從 2-胺基-5-氯-6-環丙基菸鹼甲腈，使用 Pd
2(dba)
3作為催化劑和 xantphos 作為配體，藉由與 3-溴-2-甲氧基苄腈 (CAS [874472-98-7]) 反應來製備 (一般程序 F)。
中間體
66
：
5-
氯
-6-
環丙基
-2-((2-
甲基吡啶
-3-
基
)
胺基
)
菸鹼甲腈
步驟 1：2-胺基-6-環丙基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+160.1) 是使用一般程序 D，從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2]) 來製備。
步驟 2：2-胺基-5-氯-6-環丙基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+194.0) 是在 80 °C 下，從 2-胺基-6-環丙基菸鹼甲腈和 NCS 在 MeCN 中來製備 (一般程序 E)。
步驟 3：5-氯-6-環丙基-2-((2-甲氧基吡啶-3-基)胺基)菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+301.2) 是從 2-胺基-5-氯-6-環丙基菸鹼甲腈，使用 Pd
2(dba)
3作為催化劑和 xantphos 作為配體，藉由與 3-溴-2-甲氧基吡啶 (CAS [13472-59-8]) 反應來製備 (一般程序 F)。
中間體
67
：
6-
環丙基
-2-(4-
氟
-2-
甲基苯胺基
)
吡啶
-3-
甲腈
標題化合物 ([M+H]
+268.2) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd
2(dba)
3作為催化劑和 xantphos 作為配體，藉由與 4-氟-2-甲基苯胺 (CAS [452-71-1]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
68
：
6-
環丙基
-2-((3-
乙基苯基
)
胺基
)
菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+264.2) 從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2]) 使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xantphos 作為配體，藉由與 3-乙基苯胺 (CAS [587-02-0]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
69
：
6-
環丙基
-2-(
間甲苯基胺基
)
菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+250.2) 從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xantphos 作為配體，藉由與 3-甲基苯胺 (CAS [108-44-1]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
70
：
6-
環丙基
-2-((3,5-
二氟苯基
)
胺基
)
菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+272.2) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xantphos 作為配體，藉由與 3,5-二氟苯胺 (CAS [372-39-4]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
71
：
6-
環丙基
-2-((3-
甲氧基苯基
)
胺基
)
菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+266.2) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xantphos 作為配體，藉由與間甲氧苯胺 (CAS [536-90-3]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
72
：
6-
環丙基
-2-((6-
甲氧基吡啶
-2-
基
)
胺基
)
菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+267.2) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xantphos 作為配體，藉由與 2-胺基-6-甲氧基吡啶 (CAS [17920-35-3]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
73
：
6-
環丙基
-2-(2,3-
二氟苯胺
)
吡啶
-3-
甲腈
標題化合物 ([M+H]
+272.2) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd
2(dba)
3作為催化劑和 xantphos 作為配體，藉由與 2,3-二氟苯胺 (CAS [4519-40-8]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
74
：
6-
環丙基
-2-(
苯基胺基
)
菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+236.3) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xantphos 作為配體，藉由與苯胺 (CAS [62-53-3]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
75
：
6-
環丙基
-2-(1-
㗁唑
-5-
基乙基胺基
)
吡啶
-3-
甲腈
步驟 1：(R)-2-甲基-N-((R)-1-(㗁唑-5-基)乙基)丙烷-2-亞磺醯胺
向 1-(㗁唑-5-基)乙-1-酮 (150 mg，1.35 mmol, CAS [1263378-07-9]) 在 THF (3 ml) 中之溶液加入 (R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (180 mg，1.49 mmol)，然後加入乙氧化鈦 (1.15 g，4.05 mmol)。將所得反應混合物加熱至 60 °C 持續 2 小時，然後冷卻至 -15 °C 。在 -15 °C 下，加入 NaBH
4(61.3 mg, 1.62 mmol) ，並在此溫度攪拌反應混合物 3 小時。反應物用 1N HCl 淬熄至大約 pH 5 並用 EtOAc 萃取。合併的有機層用 Na
2SO
4乾燥、過濾並蒸發至乾燥。粗產物藉由快速管柱層析純化，得到呈淡黃色油狀物的 (R)-2-甲基-N-((R)-1-(㗁唑-5-基)乙基)丙烷-2-亞磺醯胺 (156 mg，53%)。([M+H]
+217.2)
步驟 2：(R)-1-(㗁唑-5-基)乙-1-胺鹽酸鹽
將 (R)-2-甲基-N-((R)-1-(㗁唑-5-基)乙基)丙烷-2-亞磺醯胺 (150 mg, 693 µmol) 溶於 MeOH (3 ml)，並加入 HCl (4M 在二氧雜中，347 µl，1.39 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌 2 小時。將反應混合物蒸發至乾燥，粗產物懸浮於 Et
2O ，並去除有機層。在減壓下乾燥剩餘的固體得到呈黃色膠狀物的 (R)-1-(㗁唑-5-基)乙-1-胺鹽酸鹽 (84 mg，81%)。 ([M+H]
+113.1)
步驟：6-環丙基-2-(1-㗁唑-5-基乙基胺基)吡啶-3-甲腈
標題化合物 ([M+H]
+255.2) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xantphos 作為配體，藉由與 (R)-1-(㗁唑-5-基)乙-1-胺鹽酸鹽反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
76
：
3-((2-
氰基
-5-(
三氟甲基
)
苯基
)
胺基
)-2-
甲基苄腈
標題化合物 ([M+H]
+300.2) 是從 2-溴-4-(三氟甲基)苄腈 (CAS [35764-15-9])，使用 Pd
2(dba)
3作為催化劑和 xantphos 作為配體，藉由與 3-胺基-2-甲基苄腈 (CAS [69022-35-1]) 反應來製備 (一般程序 I1)。
中間體
77: 2-((3-
氰基
-2-
甲基苯基
)
胺基
)-6-(
三氟甲基
)
菸鹼甲腈
標題化合物 ([M-H] 301.2) 是從 2-氯-6-(三氟甲基)菸鹼甲腈 (CAS [386704-06-9])，使用 Pd
2(dba)
3作為催化劑和 xantphos 作為配體，藉由與 3-胺基-2-甲基苄腈 (CAS [69022-35-1]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
78
：
6-
環丙基
-2-((2,6-
二氟苯基
)
胺基
)
菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+272.2) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xphos 作為配體，藉由與 2,6-二氟苯胺 (CAS [5509-65-9]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
79
：
6-
環丙基
-2-((2-
氟苯基
)
胺基
)
菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+254.1) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xphos 作為配體，藉由與 2-氟苯胺 (CAS [348-54-9]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
80
：
6-
環丙基
-2-((3-
氟苯基
)
胺基
)
菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+254.1) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xphos 作為配體，藉由與 3-氟苯胺 (CAS [372-19-0]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
81
：
6-
環丙基
-2-[1-(
氧雜環丁烷
-3-
基
)
乙基胺基
]
吡啶
-3-
甲腈
標題化合物 ([M+H]
+244.2) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2]) ，使用 NMP 作為溶劑、DIPEA 作為鹼，在 135 °C/MW下，藉由與 1-(氧雜環丁烷-3-基)乙-1-胺 (CAS [1544892-89-8]) 反應來製備 (一般程序 B2)。
中間體
82
：
6-
環丙基
-2-((1-(
吡啶
-2-
基
)
乙基
)
胺基
)
菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+265.5) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 NMP 作為溶劑、TEA 作為鹼， 在 135 °C下，藉由與 1-(吡啶-2-基)乙-1-胺 (CAS [40154-81-2]) 反應來製備 (一般程序 B2)。
中間體
83
：
2-[(2-
甲基
-3-
吡啶基
)
胺基
]-4-(2,2,2-
三氟乙基
)
苄腈
步驟 1：2-溴-4-(2,2,2-三氟乙基)苄腈
向 2-溴-4-(溴甲基)苄腈 (1.0 g，3.64 mmol) 在 NMP (15 mL) 中之溶液加入 2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯 (1.4 g，7.27 mmol) 和碘化銅(I) (0.02 g，0.730 mmol)。將反應混合物用氮氣沖洗 3 次，並在氮氣環境下於 80°C 攪拌 16 小時。冷卻所得混合物，用飽和的 NH
4C1 水溶液稀釋並用 DCM 萃取。合併的有機層用鹽水洗滌並用 Na
2SO
4乾燥。藉由快速管柱層析濃縮及純化溶液得到呈白色固體的 2-溴-4-(2,2,2-三氟乙基)苄腈 (580 mg，49%)。([M+H]
+264.0)
步驟 2：2-[(2-甲基-3-吡啶基)胺基]-4-(2,2,2-三氟乙基)苄腈
標題化合物 ([M+H]
+292.0) 是從 2-溴-4-(2,2,2-三氟乙基)苄腈，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xantphos 作為配體，藉由與 3-胺基-2-甲基吡啶 (CAS [3430-10-2]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
84
：
6-
環丙基
-2-((
四氫
-2H-
哌喃
-4-
基
)
胺基
)
菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+244.2) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 DMA 作為溶劑、DIPEA 作為鹼，在 150 °C/微波下，藉由與四氫-2H-哌喃-4-胺 (CAS [38041-19-9]) 反應來製備 (一般程序 B2)。
中間體
85
：
2-((2-
氯吡啶
-3-
基
)
胺基
)-6-
環丙基菸鹼甲腈
步驟 1：2-胺基-6-環丙基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+160.1) 是使用一般程序 D，從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2]) 來製備。
步驟 2：2-((2-氯吡啶-3-基)胺基)-6-環丙基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+271.1) 是從 2-胺基-6-環丙基菸鹼甲腈，使用 Pd
2(dba)
3作為催化劑和 xantphos 作為配體，藉由與 2-氯-3-碘吡啶 (CAS [78607-36-0]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
中間體
86
：
4-
環丙基
-2-[(2-
甲基吡啶
-3-
基
)
胺基
]
苄腈
標題化合物 ([M+H]
+250.2) 是從 2-溴-4-環丙基苄腈 (CAS [1237130-18-5]) ，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑、DPPF 作為配體和在甲苯中的 KOtBu 作為鹼，在 120 °C下，藉由與 3-胺基-2-甲基吡啶 (CAS [3430-10-2]) 反應來製備 (一般程序 I1)。
中間體
87
：
2-
氯
-6-((2-
甲基吡啶
-3-
基
)
胺基
)-4-(
三氟甲基
)
苄腈
標題化合物 ([M+H]
+312.1) 是從 2,6-二氯-4-(三氟甲基)苄腈 (CAS [157021-61-9])，使用 Pd
2(dba)
3作為催化劑和 xantphos 作為配體，藉由與 3-胺基-2-甲基吡啶 (CAS [3430-10-2]) 反應來製備 (一般程序 I1)。
中間體
88
：
6-
環丙基
-2-(4-
氧雜螺
[2.5]
辛
-8-
基胺基
)
吡啶
-3-
甲腈
步驟 1: 1-(烯丙氧基)環丙烷-1-羧酸甲酯
在 0 °C 下、30 分鐘間，向 1-羥基環丙烷-1-羧酸甲酯 (10 g，86.1 mmol) 在 THF (220 ml) 中之溶液分批加入氫化鈉 (60 % 分散在礦物油中，4.13 g，103 mmol)。所得黃色反應混合物在 0 °C 下攪拌 15 分鐘，然後在 30 分鐘間加入在 THF (50 ml) 中之溴化丙烯溶液 (9.69 ml，112 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。將其在冰浴中冷卻並用飽和的 NH
4Cl 淬熄，之後加入水並用 t-BME 萃取。合併的有機層以 Na
2SO
4乾燥、過濾並在 20°C/100 mbar 的真空中濃縮。粗產物藉由真空蒸餾 (短維格羅分餾柱) 得到呈無色油狀物的 1-(烯丙氧基)環丙烷-1-羧酸甲酯 (6.25 g，44%，bp：79-82°C/12 mbar) 。([M+H]
+157.1)
步驟 2: 1-(烯丙氧基)-N-甲氧基-N-甲基環丙烷-1-甲醯胺
在 0°C 下、45 分鐘間，向 N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽 (6.56 g，67.2 mmol) 在 DCM (63 ml) 中之懸浮液加入 AlMe
3(2 M 在甲苯中，33.6 ml，67.2 mmol)，保持溫度低於 5 °C。所得反應混合物在 0 °C 下攪拌 1 小時，然後在 30 分鐘間加入在 DCM (32 ml) 中之 1-(烯丙氧基)環丙烷-1-羧酸甲酯 (5.25 g，33.6 mmol)。反應溶液在室溫下攪拌過夜，並在冰浴中冷卻以小心地用水 (60mL) 淬熄。加入 HCl (4 M 在水中，~50 mL) 並將反應物攪拌 20 分鐘。用 DCM 稀釋反應。在用 DMC 萃取後，將有機層分離、以 Na
2SO
4乾燥、過濾掉並在 20°C 的真空下濃縮。粗產物藉由快速管柱層析純化，得到呈無色油狀物的 1-(烯丙氧基)-N-甲氧基-N-甲基環丙烷-1-甲醯胺 (2.81 g，45%)。 ([M+H]
+186.1)
步驟 3: 1-(1-(烯丙氧基)環丙基)丙-2-烯-1-酮
在 -75 °C 下、15 分鐘間，向 1-(烯丙氧基)-N-甲氧基-N-甲基環丙烷-1-甲醯胺 (3.11 g，16.8 mmol) 在 THF (60 ml) 中之溶液加入乙烯基溴化鎂 (1 M 在 THF 中，35.3 ml，35.3 mmol)。所得黃色反應混合物在 -75 ℃ 下攪拌 1 小時，並在 90 分鐘間緩慢回溫至 0 °C 。將反應物冷卻回 -75 ℃，並用 4 N HCl 水溶液淬熄，之後加入水 (100 mL)。反應物重複以 tBME 萃取，且合併的有機層以鹽水洗滌、用 Na
2SO
4乾燥、過濾並在 20 °C 的真空中濃縮，得到呈黃色油狀物的 1-(1-(烯丙氧基)環丙基)丙-2-烯-1-酮 (2.43 g，91%)。([M+H]
+153.2)
步驟 4: 4-氧雜螺[2.5]辛-6-烯-8-酮
向 1-(1-(烯丙氧基)環丙基)丙-2-烯-1-酮 (2.7 g，17.7 mmol) 在 DCM (324 ml) 中之溶液加入 詹氏催化劑-1B(130 mg，177 µmol)，將所得淡綠色溶液攪拌 3 小時，然後在 20°C 的真空中濃縮。粗產物藉由快速管柱層析純化，得到呈無色油狀物的 4-氧雜螺[2.5]辛-6-烯-8-酮 (1.85 g, 83%)。([M+H]
+125.1)
步驟 5：(E)-4-氧雜螺[2.5]辛-8-酮肟
步驟 A：在 20-25°C 、H
2環境 (氣球) 下，將 4-氧雜螺[2.5]辛-6-烯-8-酮 (520 mg，4.19 mmol) 與在 MeOH (25 mL) 中的 10 % Pd/C (25 mg，23.5 µmol) 化合 30 分鐘。完成後，將反應物通過 Decalite 過濾。步驟 B：將羥基胺∙HCl (582 mg，8.38 mmol) 和 KOAc (1.64 g，16.8 mmol) 加入在步驟 A 所獲得的反應混合物，並加熱至 70°C 持續 1 小時。將反應混合物在真空中濃縮，並在使用 EtOAc 從水中萃取後分離產物。合併的有機層以 Na
2SO
4乾燥、過濾並在真空中濃縮，得到靜置凝固的無色油狀物 (E)-4-氧雜螺[2.5]辛-8-酮肟 (550 mg, 84%)。([M+H]
+142.1)
步驟 6: 4-氧雜螺[2.5]辛-8-胺鹽酸鹽
在 25°C 、H
2環境 (氣球) 下，將 (E)-4-氧雜螺[2.5]辛-8-酮肟 (50 mg，354 µmol) 與雷氏鎳 (200 mg，354 µmol) 在 7 M NH
3/MeOH 中化合。將反應混合物攪拌 75 分鐘，然後藉由過濾去除催化劑。將濾液在真空中蒸發，殘留物溶於 HCl (4 M 在二氧雜中，0.8 mL)，隨後在真空中蒸發。將白色固體懸浮於 MeCN/Et
2O、過濾掉，並用 Et
2O 洗滌。濾餅在 45°C 的真空中乾燥，得到呈白色固體的 4-氧雜螺[2.5]辛-8-胺鹽酸鹽 (37 mg，61 %)。([M-NH
4]
+111.1) 呈白色固體
步驟 7：6-環丙基-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-8-基胺基)吡啶-3-甲腈
標題化合物 ([M+H]
+270.3) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 NMP 作為溶劑、TEA 作為鹼，在 210 °C 下，藉由與 4-氧雜螺[2.5]辛-8-胺鹽酸鹽反應來製備 (一般程序 B2)。
中間體 89 ： 6- 環丙基 -2-[[ 外消旋 -(2S
,3S)-2- 甲基四氫呋喃 -3- 基 ] 胺基 ] 吡啶 -3- 甲腈 
步驟 1：(順)-N-苄基-2-甲基四氫呋喃-3-胺
在 0°C 下，向 DCM (5 ml) 中的 2-甲基四氫呋喃-3(2H)-酮 (200 mg，193 µl，2 mmol，CAS [3188-00-9]) 和苄胺 (235 mg，240 µl，2.2 mmol) 加入乙酸 (144 mg，137 µl，2.4 mmol) 和三乙醯氧硼氫鈉 (635 mg, 3 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌 1 小時，然後用 1M NaOH 水溶液稀釋。將混合物用 DCM 萃取 2 次、以 Na
2SO
4乾燥並減壓濃縮。粗產物藉由快速管柱層析純化，得到呈黃色油狀物的(順)-N-苄基-2-甲基四氫呋喃-3-胺 (320 mg，75%) 。([M+H]
+192.2)
步驟 2: 順-2-甲基㗁口柬-3-胺
向在 THF (2 ml) 中的(順)-N-苄基-2-甲基四氫呋喃-3-胺 (100 mg，523 µmol) 加入乙酸 (59.9 µl，1.05 mmol) 和 10% Pd/C (111 mg，105 µmol)。將 H
2以氣泡通過溶液持續 5 分鐘，並在氫氣環境 (氣球) 下攪拌持續 2 小時。將反應混合物通過 Decalite 過濾並在真空中濃縮，得到粗製順-2-甲基㗁口柬-3-胺。(
1H NMR (DMSO-d6，300 MHz) δ 3.8-3.9 (m，1H)，3.7-3.8 (m，1H)，3.53 (br d，1H，
J=6.0 Hz)，3.3-3.4 (m，1H)，2.08 (s，2H)，1.6-1.7 (m，1H)，1.0-1.1 (m，3H))
步驟 3：6-環丙基-2-[[(2SR,3SR)-2-甲基四氫呋喃-3-基]胺基]吡啶-3-甲腈
標題化合物 ([M+H]
+244.2) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 DMSO 作為溶劑、DIPEA 作為鹼，在 120 °C下，藉由與順-2-甲基㗁口柬-3-胺反應來製備 (一般程序 B2)。
中間體
90: 6-(7-
氮雜雙環
[2.2.1]
庚
-7-
基
)-2-[(4-
甲基噻唑
-5-
基
)
胺基
]
吡啶
-3-
甲腈
步驟 1: 6-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)-2-氯-吡啶-3-甲腈
標題化合物 ([M+H]
+234.2) 是在室溫下、使用 DIPEA 作為鹼、在 THF/ACN 中，從2,6-二氯菸鹼甲腈 (CAS [40381-90-6]) 和 7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽 (CAS [27514-07-4]) 來製備 (一般程序 A2)。
步驟 2: N-(4-甲基噻唑-5-基)胺甲酸三級丁酯
向 4-甲基噻唑-5-羧酸 (600 mg，4.19 mmol) 在 tBuOH (15 mL) 中之溶液加入 TEA (2.34 mL，16.76 mmol) 和疊氮磷酸二苯酯 (1.73 g，6.29 mmol)。反應混合物在 20 °C 攪拌 15 分鐘，之後加熱至 80 °C 維持 2 小時。將反應混合物倒入飽和的 NaHCO3 水溶液 (30 mL)，並用 EtOAc 萃取。合併的有機層以鹽水洗滌、用 Na
2SO
4乾燥、過濾並在真空中濃縮，以產生呈黃色固體的粗製 N-(4-甲基噻唑-5-基)胺甲酸三級丁酯 (400 mg，44%)。([M+H]
+215.1)
步驟 3: 4-甲基噻唑-5-胺鹽酸鹽
在 25 °C 下攪拌 N-(4-甲基噻唑-5-基)胺甲酸三級丁酯 (400.0 mg，1.87 mmol) 和 HCl (4 M 在二氧雜中，2.0 mL，8 mmol) 在 DCM (5 mL) 中的混合物 12 小時，然後將其在真空中濃縮，以產生呈黃色固體的粗製 4-甲基噻唑-5-胺鹽酸鹽 (200 mg，71%)。([M+H]
+115.1)
步驟 4: 6-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)-2-[(4-甲基噻唑-5-基)胺基]吡啶-3-甲腈
標題化合物 ([M+H]
+312.1) 是從 6-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)-2-氯-吡啶-3-甲腈，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xantphos 作為配體，藉由與 4-甲基噻唑-5-胺鹽酸鹽反應來製備 (一般程序 B1)。
實例
| Ex.No. | 結構 | 產物名稱 | 分子量發現 (M+H) + | 從中間體 | 製備 |
| 1 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(鄰甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 293.1 | 1 | C |
| 2 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(2-甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 309.2 | 2 | C |
| 3 |
 |
4-胺基-7-(三級丁基)-1-(鄰甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 309.2 | 3 | C |
| 4 |
 |
4-胺基-1-(2-甲氧基苯基)-7-苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 345.2 | 4 | C |
| 5 |
 |
4-胺基-7-(3,3-二氟四氫吖唉-1-基)-1-(鄰甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 344.1 | 5 | C |
| 6 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(四氫呋喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 273.2 | 6 | C |
| 7 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 294.2 | 7 | C |
| 8 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(2-甲基苯基)喹唑啉-2-酮 | 292.2 | 8 | C |
| 9 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 310.2 | 9 | C |
| 10 |
 |
4-胺基-7-環丙基-6-氟-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 312.3 | 10 | C |
| 11 |
 |
3-(4-胺基-7-環丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)2-氰吡啶 | 305.2 | 11 | C |
| 12 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(氧雜環己烷-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 | 287.2 | 12 | C |
| 13 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-[1-(氧戊環-3-基)乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 | 301.2 | 13 | C |
| 14 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(3-氟-2-甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 327.2 | 14 | C |
| 15 |
 |
3-(4-胺基-7-環丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基苄腈 | 318.3 | 15 | C |
| 16 |
 |
4-胺基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-丙-2-基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 | 296.2 | 16 | C |
| 17 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 321.2 | 17 | C |
| 18 |
 |
4-胺基-6-氯-7-環丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 326.2 | 18 | C |
| 19 |
 |
3-(4-胺基-7-環丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苄腈 | 334.3 | 19 | C |
| 20 |
 |
3-(4-胺基-7-環丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-乙氧基苄腈 | 348.3 | 20 | C |
| 21 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(1-(四氫呋喃-2-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 301.3 | 21 | C |
| 22 |
 |
4-胺基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(氧雜環丁烷-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮 | 307.3 | 22 | C |
| 23 |
 |
4-胺基-7-((1RS,2RS)-2-甲基環丙基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 308.3 | 23 | C |
| 24 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-((1SR,2RS)-2-羥基環戊基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 287.3 | 24 | C |
| 25 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(3-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 311.2 | 25 | C |
| 26 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-[(3R)-氧雜環己烷-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 | 287.2 | 26 | C |
| 27 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-[(3S)-氧雜環己烷-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 | 287.2 | 27 | C |
| 28 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(4-甲基四氫呋喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 287.2 | 28 | C |
| 29 |
 |
4-胺基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2-酮 | 321.2 | 29 | C |
| 30 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-[外消旋-(2RS,3SR)-2-甲基氧戊環-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 | 287.3 | 30 | C |
| 31 |
 |
4-胺基-7-環丙基氧基-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-酮 | 309.2 | 31 | C |
| 32 |
 |
4-胺基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 322.3 | 32 | C |
| 33 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(3-羥基環戊基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 287.2 | 33 | C |
| 34 |
 |
4-胺基-7-(二氟甲氧基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮 | 319.2 | 34 | C |
| 35 |
 |
4-胺基-7-(二氟甲基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮 | 303.2 | 35 | C |
| 36 |
 |
4-胺基-7-[(1RS,2SR)-2-氟環丙基]-1-(2-甲基-3-吡啶基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 | 312.0 | 36 | C |
| 37 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈 | 319.3 | 37 | C |
| 38 |
 |
3-(4-胺基-7-異丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苄腈 | 336.3 | 38 | C |
| 39 |
 |
4-胺基-7-甲氧基-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮 | 283.2 | 39 | C |
| 40 |
 |
4-胺基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-2(1H)-酮 | 337.2 | 40 | C |
| 41 |
 |
4-胺基-7-(4,5-二氫呋喃-3-基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 322.2 | 41 | C |
| 42 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(4-甲基嘧啶-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 295.2 | 42 | C |
| 43 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 348.2 | 43 | C |
| 44 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(2-甲基吡唑-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 | 283.2 | 44 | C |
| 45 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)喹唑啉-2(1H)-酮 | 320.2 | 45 | C |
| 46 |
 |
(R)-4-胺基-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮 | 314.2 | 46 | C |
| 47 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 294.2 | 47 | C |
| 48 |
 |
4-胺基-7-乙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮 | 281.2 | 48 | C |
| 49 |
 |
4-胺基-7-[(1SR,2RS)-2-氟環丙基]-1-[(3R)-四氫哌喃-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 | 305.1 | 49 | C |
| 50 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(4-甲基㗁唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 | 284.1 | 50 | C |
| 51 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(4-甲基噻唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 | 299.9 | 51 | C |
| 52 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(鄰甲苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 293.2 | 52 | C |
| 53 |
 |
4-胺基-7-環丁基-1-(2-甲基-3-吡啶基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 | 308.2 | 53 | C |
| 54 |
 |
4-胺基-1-(2-甲氧基-3-吡啶基)-7-四氫哌喃-2-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 | 354.2 | 54 | C |
| 55 |
 |
4-胺基-7-環戊基-1-(4-甲基嘧啶-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 | 323.2 | 55 | C |
| 56 |
 |
4-胺基-7-環戊基-1-(2-甲基-3-吡啶基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 | 322.2 | 56 | C |
| 57 |
 |
4-胺基-7-[(1SR,4RS)-3-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]-1-(2-甲基吡唑-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 | 338.1 | 57 | C |
| 58 |
 |
4-胺基-7-(2-氟丙-2-基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-酮 | 311.3 | 58 | C |
| 59 |
 |
4-胺基-5-氟-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮 | 339.1 | 59 | C |
| 60 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 328.2 | 60 | C |
| 61 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 297.2 | 61 | C |
| 62 |
 |
4-胺基-7-氯-1-(鄰甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 287.2 | 62 | C |
| 63 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 321.3 | 63 | C |
| 64 |
 |
4-胺基-1-(2-氯苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 | 313.1 | 64 | C |
| 65 |
 |
3-(4-胺基-6-氯-7-環丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苄腈 | 368.2 | 65 | C |
| 66 |
 |
4-胺基-6-氯-7-環丙基-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 344.2 | 66 | C |
| 67 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 | 311.1 | 67 | C |
| 68 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(3-乙基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 307.2 | 68 | C |
| 69 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(間甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 293.2 | 69 | C |
| 70 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(3,5-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 315.1 | 70 | C |
| 71 |
  |
4-胺基-7-環丙基-1-(3-甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 309.2 | 71 | C |
| 72 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 310.2 | 72 | C |
| 73 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(2,3-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 315.2 | 73 | C |
| 74 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 279.2 | 74 | C |
| 75 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(1-(㗁唑-5-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 298.2 | 75 | C |
| 76 |
 |
3-(4-胺基-2-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-1(2H)-基)-2-甲基苄腈 | 345.2 | 76 | C |
| 77 |
 |
3-(4-胺基-2-側氧基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基苄腈 | 346.2 | 77 | C |
| 78 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(2,6-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 315.1 | 78 | C |
| 79 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(2-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 297.1 | 79 | C |
| 80 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(3-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 297.2 | 80 | C |
| 81 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-[1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 | 287.2 | 81 | C |
| 82 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(1-吡啶-2-基乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 | 308.2 | 82 | C |
| 83 |
 |
4-胺基-1-(2-甲基-3-吡啶基)-7-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-2-酮鹽酸鹽 | 335.0 | 83 | C |
| 84 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 287.2 | 84 | C |
| 85 |
 |
4-胺基-1-(2-氯吡啶-3-基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 314.2 | 85 | C |
| 86 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-酮 | 293.2 | 86 | C |
| 87 |
 |
4-胺基-5-氯-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮 | 355.1 | 87 | C |
| 88 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-(4-氧雜螺[2.5]辛-8-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 313.3 | 88 | C |
| 89 |
 |
4-胺基-7-環丙基-1-((順)-2-甲基四氫呋喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 | 287.2 | 89 | C |
| 90 |
 |
4-胺基-7-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)-1-(4-甲基噻唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 | 354.9 | 90 | C |
實例
91
：
4-
胺基
-7-(
二氟甲氧基
)-1-(2-
甲基苯基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
酮
步驟 1：4-胺基-7-((4-甲氧基苄基)氧)-1-(鄰甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
在 0 °C 下，向 4-甲氧苄醇 (59 µl，474 µmol) 在 NMP (1 ml) 中之溶液加入氫化鈉 (33 mg，60% 分散於礦物油中，837 µmol)，並攪拌反應混合物 15 分鐘。加入 4-胺基-7-氯-1-(鄰甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (80 mg，279 µmol) (實例 62) 並加熱至 150 °C 直到 LCMS 顯示全部轉化。將反應混合物用水淬熄，並用 EtOAc 萃取。合併的有機層以 Na
2SO
4乾燥、過濾並在真空中濃縮。粗產物藉由快速管柱層析純化，得到 4-胺基-7-((4-甲氧基苄基)氧)-1-(鄰甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (100 mg，83%)。([M+H]
+389.2)
步驟 2：4-胺基-7-羥基-1-(鄰甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向 4-胺基-7-((4-甲氧基苄基)氧)-1-(鄰甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2 (1H)-酮(670 mg，1.55 mmol) 在 DCM (10 ml) 中之溶液加入 TFA ( 957 µl，12.4 mmol)。所得溶液在室溫攪拌 2.5 小時，然後將其用水淬熄。將水性層用 DCM 洗滌並蒸發至乾燥。粗產物藉由逆相製備級 HPLC 純化，得到呈白色固體的 4-胺基-7-羥基-1-(鄰甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (400 mg，96%)。([M+H]
+269.2)
步驟 3：4-胺基-7-(二氟甲氧基)-1-(2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
向 4-胺基-7-羥基-1-(鄰甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (14 mg，51.1 µmol) 在 NMP (2 ml) 中之溶液加入二氟氯乙酸鈉 (156 mg，102 µmol) 和 K
2CO
3(21 mg，153 µmol) 。將混合物加熱至 80 ℃ 維持 25 分鐘，然後將其用水淬熄並用 EtOAc 萃取。合併的有機層以 Na
2SO
4乾燥、過濾並在真空中濃縮。粗產物藉由快速管柱層析純化得到 4-胺基-7-(二氟甲氧基)-1-(2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 (8 mg，49%)。([M+H]
+319.1)
實例
92
：
1-
胺基
-4-(2-
甲氧基苯基
)-6-(
三氟甲基
)-3H-
吡啶并
[1,2-c]
嘧啶
-3-
酮
步驟 1： 2-(2-甲氧基苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈
向 2-氯-4-(三氟甲基)吡啶 (200 mg，1.1 mmol) 和 2-(2-甲氧基苯基)乙腈 (162 mg，1.1 mmol) 在 DMF (4 mL) 中之溶液加入 NaH (60% 分散於礦物油中，88 mg，2.2 mmol)，並將反應物在室溫下攪拌 1 小時，然後將其用飽和的 NH
4Cl 溶液淬熄。用 EtOAc 萃取反應混合物。合併的有機層用鹽水洗滌、以 Na
2SO
4乾燥並蒸發，以產生粗製的黃色油狀物。化合物藉由快速管柱層析純化得到呈淡棕色油狀物的 2-(2-甲氧基苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈 (221 mg，69%)。([M+H]
+293.2)
步驟 2：2-(2-甲氧基苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺
向 2-(2-甲氧基苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈 (50 mg，0.17 mmol) 在 AcOH (0.7 mL) 中之溶液加入 95% H
2SO
4(0.3 mL)，並在 40 °C 攪拌混合物持續 2 天。將反應混合物冷卻至室溫並倒在冰上，然後用 EtOAc 萃取。合併的有機層用飽和的 NaHCO
3溶液和鹽水洗滌、以 Na
2SO
4乾燥並濃縮。藉由快速管柱層析的純化給出呈白色固體的 2-(2-甲氧基苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺 (41 mg，77%)。([M+H]
+311.2)
步驟 3：4-(2-甲氧基苯基)-3-側氧基-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1-硫醇鈉
向 2-(2-甲氧基苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺 (100 mg，0.32 mmol) 在 EtOH (0.5 mL) 中之混合物加入乙氧基鈉 (0.96 mL, 21% 在 EtOH 中，2.58 mmol)，之後保持在低於 40 °C 的溫度下逐滴加入硫光氣 (50 µL，0.65 mmol)。將混合物在 85 ℃ 下於密封管中攪拌 2 小時，然後將其冷卻至室溫並用 ~3 mL 的水淬熄。將所得沈澱物過濾、用水洗滌並在真空中乾燥，以產生呈黃色固體的 4-(2-甲氧基苯基)-3-側氧基-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1-硫醇鈉 (85 mg，64%)。([M+H]
+353.2)
步驟 4：4-(2-甲氧基苯基)-1-(甲硫基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮
向 4-(2-甲氧基苯基)-3-側氧基-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1-硫醇鈉 (80 mg, 0.21 mmol) 在 EtOH (2 mL) 中之溶液加入碘甲烷 (15 µL, 0.24 mmol)。將反應物在室溫下攪拌 7 小時。加入額外部分的碘甲烷 (~10 µL)，並在室溫下繼續攪拌 16 小時。將反應混合物蒸發並用 EtOAc/水稀釋殘留物。將有機層用鹽水洗滌、以 Na
2SO
4乾燥並濃縮。藉由快速管柱層析的純化產生呈黃色泡沫的 4-(2-甲氧基苯基)-1-(甲硫基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮 (58 mg，72%)。([M+H]
+367.2)
步驟 5：1-胺基-4-(2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮
向 4-(2-甲氧基苯基)-1-(甲硫基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮 (51 mg，0.14 mmol) 和氫氧化銨溶液 (1.5 mL，9.24 mmol) 之混合物中加入 THF (0.5 mL)。將反應物在室溫下攪拌 3 天，然後將其濃縮。藉由快速管柱層析的純化給出呈黃色固體的 1-胺基-4-(2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮 (23 mg，49%) ([M+H]
+336.3)。
實例
93
：
4-
胺基
-1-(2-
甲基吡啶
-3-
基
)-7-(
四氫呋喃
-3-
基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2(1H)-
酮
在室溫、氫氣環境下，攪拌 4-胺基-7-(4,5-二氫呋喃-3-基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (20 mg，62 µmol) (實例 41) 和 Pd/C (7.0 mg，62 µmol) 持續 16 小時。將反應混合物過濾並在真空中濃縮。藉由快速管柱層析的純化給出呈白色固體的 4-胺基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(四氫呋喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (8 mg，37%)。([M+H]
+322.3)
實例
94
：
4-
胺基
-7-
環丙基
-2-
側氧基
-1-(
鄰甲苯基
)-1,2-
二氫吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-5-
甲醯胺
步驟 1：3-氰基-6-環丙基-2-羥基異菸鹼酸乙酯
在 0 °C 下、10 分鐘間，向 KOtBu (734 mg, 6.54 mmol) 在 THF (5 ml) 中之懸浮液逐滴加入草酸二乙酯 (806 µl，5.94 mmol) 和 1-環丙基乙烷-1-酮 (589 µl，5.94 mmol) 的混合物反應混合物在 0 °C 下攪拌 40 分鐘，用經稀釋的 HCl 水溶液淬熄並用水稀釋。用 DCM 萃取、以 Na
2SO
4乾燥、過濾並在真空中濃縮。將粗產物加入在 MeOH (5 ml) 中的 2-氰基乙醯胺 (500 mg，5.94 mmol) 和甲氧化鈉 (321 mg，5.94 mmol) 溶液，並加熱至 65 °C。90 分鐘後，將反應混合物冷卻至室溫，並用 6M HCl 酸化、用 EtOAc 萃取、以 Na
2SO
4乾燥、過濾並在真空中濃縮。藉由快速管柱層析的純化給出呈淡棕色固體的 3-氰基-6-環丙基-2-羥基異菸鹼酸乙酯 (540 mg，27%)。([M+H]
+233.2)
步驟 2：2-氯-3-氰基-6-環丙基異菸鹼酸乙酯
將 3-氰基-6-環丙基-2-羥基異菸鹼酸乙酯 (60 mg，258 µmol) 溶於 POCl
3(300 µl，3.22 mmol) 中，加熱反應混合物至 100 °C 持續 2.5 小時。在真空中去除 POCl
3，使用快速管柱層析純化粗產物得到呈白色固體的 2-氯-3-氰基-6-環丙基異菸鹼酸乙酯 (22 mg，32%)。([M+H]
+251.2)
步驟 3：3-氰基-6-環丙基-2-(鄰甲苯基胺基)異菸鹼酸乙酯
將 Pd(OAc)
2(2 mg, 8.0 µmol) 加入 2-氯-3-氰基-6-環丙基異菸鹼酸乙酯 (20 mg，79.8 µmol)、鄰甲苯胺 ( 13 µl，120 µmol)、xphos (6 mg，12 µmol) 和 Cs
2CO
3(78 mg，239 µmol) 之脫氣的溶液中，並將所得反應混合物加熱至 100 °C。2 小時後將其冷卻至室溫，透過 Decalite® 過濾，並在真空中濃縮。使用快速管柱層析純化粗產物得到呈黃色固體的 3-氰基-6-環丙基-2-(鄰甲苯基胺基)異菸鹼酸乙酯 (8 mg，31%)。([M+H]
+322.3)
步驟 4：4-胺基-7-環丙基-2-側氧基-1-(鄰甲苯基)-1,2-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺
向 3-氰基-6-環丙基-2-(鄰甲苯基胺基)異菸鹼酸乙酯 (8 mg，25 µmol) 在 DCM (0.5 ml) 中之溶液加入異氰酸三氯乙醯酯 (6 µl, 50 µmol)，在室溫攪拌反應混合物直到起始材料消失。在加入氨 (7 M 在 MeOH 中，1 ml，7 mmol) 後，攪拌反應物直到 LCMS 顯示全部轉化為產物。粗產物藉由逆相製備級 HPLC 純化來得到呈白色固體的 4-胺基-7-環丙基-2-側氧基-1-(鄰甲苯基)-1,2-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 (5 mg，57%)。([M+H]
+336.1)
實例
95
：
4-
胺基
-7-
環丙基
-2-
側氧基
-1-(
鄰甲苯基
)-1,2-
二氫吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-5-
甲腈
在 0 °C 下，向 4-胺基-7-環丙基-2-側氧基-1-(鄰甲苯基)-1,2-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 (23mg，68 µmol) (實例 94) 和 TEA (33 µl，239 µmol) 在 DCM (0.5 ml) 中之溶液加入三氟乙酸酐 (15 µl，102 µmol)，在室溫下攪拌反應混合物。每 30 分鐘加入額外部分的 TEA ( 33 µl，239 µmol) 和三氟乙酸酐 ( 15 µl，102 µmol) 3 次，以完全轉化為產物。橘色溶液吸附在矽膠上，並藉由快速管柱層析純化得到呈白色固體的 4-胺基-7-環丙基-2-側氧基-1-(鄰甲苯基)-1,2-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈 (7mg，31%)。([M+H]
+318.3)
實例
96
：
4-
胺基
-7-
環丙基
-1-(
鄰甲苯基
)
嘧啶并
[4,5-d]
嘧啶
-2(1H)-
酮
步驟 1：2-環丙基-4-羥基嘧啶-5-甲腈
在 0 °C 下，向環丙烷甲脒鹽酸鹽 (cyclopropanecarboximidamide hydrochloride) (200 mg, 1.58 mmol) 和 (E)-2-氰基-3-)乙氧基丙烯酸乙酯 (272 mg，1.58 mmol) 在 EtOH (3.5 ml) 中之溶液加入 KOtBu (442 mg，3.94 mmol)，在 0 °C 下攪拌懸浮液 10 分鐘，並在回流下持續 2 小時。將混合物倒到水上，並使用 25% HCl 水溶液酸化至 pH 3，之後用 EtOAc 萃取。合併的有機層以 Na
2SO
4乾燥、過濾並在真空中濃縮，以產生呈淡黃色固體的 2-環丙基-4-羥基嘧啶-5-甲腈 (196.5 mg，77%)。([M+H]
+162.1)
步驟 2：4-氯-2-環丙基嘧啶-5-甲腈
將 2-環丙基-4-羥基嘧啶-5-甲腈 (196 mg，1.22 mmol) 與氧氯化磷 (1.42 ml，15.2 mmol) 化合，以產生橘色懸浮液。在 110°C 下攪拌反應混合物 1 小時。將混合物冷卻至室溫，逐滴加入攪拌均勻的冰/水/EtOAc，並用飽和的 NaHCO
3水溶液洗滌。將水性層用 EtOAc 萃取，而合併的有機層用飽和的 NaHCO
3水溶液洗滌 1 次。合併的有機層以 Na
2SO
4乾燥、過濾並在真空中濃縮，以得到粗製的 4-氯-2-環丙基嘧啶-5-甲腈 (122 mg，56%)。([M+H]
+180.1)
步驟 3：2-環丙基-4-(鄰甲苯基胺基)嘧啶-5-甲腈
向 4-氯-2-環丙基嘧啶-5-甲腈 (122 mg，679 µmol)、鄰甲苯胺 (108 µl，1.02 mmol) 和 Cs
2CO
3(664 mg，2.04 mmol) 在二氧雜 (2.5 ml) 中之脫氣的溶液加入 xphos (49 mg，102 µmol) 和 Pd(OAc)
2(15 mg, 68 µmol)，並將反應混合物在 80 °C 下攪拌過夜。將反應混合物用 EtOAc 稀釋並用水洗滌 3 次。合併的有機層以 Na
2SO
4乾燥、過濾並在真空中濃縮。 藉由快速管柱層析的純化給出呈米白色固體的 2-環丙基-4-(鄰甲苯基胺基)嘧啶-5-甲腈 (50 mg，29%)。([M+H]
+251.3)
步驟 4：4-胺基-7-環丙基-1-(鄰甲苯基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮
向 2-環丙基-4-(鄰甲苯基胺基)嘧啶-5-甲腈 (50 mg，200 µmol) 在 DCE (1 ml) 中之溶液加入異氰酸三氯乙醯酯 (52 µl，439 µmol)，並將反應混合物在 80 °C 下攪拌過夜。在濃縮後，加入氨 (7 M 在 MeOH 中，6.67 ml，46.7 mmol)，將反應物攪拌 1 小時，並將反應物濃縮至乾燥。藉由快速管柱層析純化，之後懸浮於 EtOAc 並過濾，得到呈白色固體的 4-胺基-7-環丙基-1-(鄰甲苯基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮 (19 mg，31%) 。([M+H]
+294.3)
實例
97
：
4-
胺基
-7-
環丙基
-1-(2-
側氧基哌啶
-4-
基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2(1H)-
酮
步驟 1：6-環丙基-2-((2-側氧基哌啶-4-基)胺基)菸鹼甲腈
向 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (200 mg，1.12 mmol) 在 DMSO (4 ml) 中之溶液加入 DIPEA (978 µl，5.6 mmol) 和 4-胺基哌啶-2-酮 TFA 鹽 (509 mg，2.24 mmol)。將反應混合物加熱至 120 °C 維持 48 小時，之後將其用水稀釋並用 EtOAc 萃取 2 次。有機層以 Na
2SO
4乾燥、過濾並在真空中濃縮。粗物質藉由快速管柱層析純化，得到呈米白色固體的 6-環丙基-2-((2-側氧基哌啶-4-基)胺基)菸鹼甲腈 (192 mg，55%)。([M+H]
+257.2)
步驟 2：6-環丙基-2-((1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺基)菸鹼甲腈
在 0 °C 下，向 6-環丙基-2-((2-側氧基哌啶-4-基)胺基)菸鹼甲腈 (50 mg，195 µmol) 在 THF (1 ml) 中之溶液加入 4-甲氧基苄基溴 (34 µl，234 µmol) 和 KOtBu (43.8 mg，390 µmol)。在室溫下攪拌反應混合物。2 小時後再次加入 4-甲氧基苄基溴 (34 µl，234 µmol)，將反應混合物再額外攪拌 7 小時。反應混合物用水淬熄並用 DCM 萃取 2 次。有機層以 Na
2SO
4乾燥、過濾並在真空中濃縮。粗物質藉由快速管柱層析純化，得到呈黃色油狀物的 6-環丙基-2-((1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺基)菸鹼甲腈 (33 mg，36%)。([M+H]
+377.4)
步驟 3：4-胺基-7-環丙基-1-(-1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基哌啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向 6-環丙基-2-((1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺基)菸鹼甲腈 (47 mg，125 µmol) 在 DCM (1.5 ml) 中之溶液加入異氰酸三氯乙醯酯 (33 µl，275 µmol)，在室溫下攪拌反應混合物直到起始材料消失。在加入氨 (7 M 在 MeOH 中，4 ml，28 mmol) 後，攪拌反應物直到 LCMS 顯示全部轉化為產物。藉由快速管柱層析純化粗產物，得到呈白色固體的 4-胺基-7-環丙基-1-(-1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基哌啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (27 mg，48%)。([M+H]
+420.4)
步驟 4：4-胺基-7-環丙基-1-(2-側氧基哌啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
將 4-胺基-7-環丙基-1-(-1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基哌啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (27 mg，64 µmol) 溶於 TFA (2 ml，26 mmol) 中。在 75 °C 下攪拌反應混合物持續 67 小時，然後將其在真空中濃縮並藉由逆相 HPLC 純化，得到呈白色固體的 4-胺基-7-環丙基-1-(2-側氧基哌啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (9 mg，46%)。([M+H]
+300.2)
實例
98
：
7-
環丙基
-1-(2-
甲基吡啶
-3-
基
)
喹唑啉
-2,4-
二酮
將 4-胺基-7-環丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮 (55 mg，188 µmol) (實例 86) 懸浮於 KOH (2M 水溶液，941 µl，1.88 mmol)，並加熱至 110 °C。4 小時後，將反應混合物冷卻至室溫、用水稀釋並用 EtOAc 萃取 3 次。將合併的有機層用硫酸鎂乾燥、過濾並在真空中蒸發。藉由快速管柱層析純化粗產物，得到呈白色固體的 4-胺基-7-環丙基-1-(-1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基哌啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (25 mg，43%)。([M+H]
+294.3)
實例
99
：
7-
環丙基
-1-(2-
甲基苯基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2,4-
二酮
步驟 1：2-氯-6-環丙基吡啶-3-羧酸甲酯
向 6-溴-2-氯菸鹼酸甲酯 (700 mg, 2.65 mmol) 在二氧雜 (12 ml) 中之脫氣的溶液加入 K
2CO
3(734 mg，5.31 mmol)、環丙基硼酸(1.14 g，13.3 mmol) 和 Pd(dppf)
2Cl
2∙CH
2Cl
2(217 mg，265 µmol)。反應混合物用微波加熱至 80 ºC 維持 1 小時，然後將其倒入水中並用 EtOAc 萃取 3 次。合併的有機層用鹽水洗滌、用硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發。粗產物藉由快速管柱層析法純化，得到呈黃色晶型固體的標題化合物 (498 mg，87%)。([M+H]
+212.1)
步驟 2：2-氯-6-環丙基吡啶-3-羧酸
向 2-氯-6-環丙基菸鹼酸甲酯 (489 mg，2.31 mmol) 在THF (5 ml) 和 MeOH (5 ml) 中之溶液加入 LiOH (1M 在水中，4.62 ml，4.62 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後在真空中去除揮發物。殘留物用水稀釋、用 1 M HCl 酸化並用 EtOAc 萃取 3 次。合併的有機層以鹽水洗滌、用硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發，得到呈白色的標題化合物 (470 mg，100%)。([M+H]
+198.1)
步驟 3：2-氯-6-環丙基吡啶-3-甲醯胺
向 2-氯-6-環丙基菸鹼酸 (220 mg，1.11 mmol) 在 DMF (2 ml) 中之溶液加入 CDI (271 mg，1.67 mmol)。將反應物加熱至 50 °C 維持 2.5 小時，然後在室溫下加入氨 (25% 溶液在水中，1.21 g，1.33 ml，17.8 mmol) ，並讓反應物攪拌 3 天。將反應物用水稀釋，並用 EtOAc 萃取 3 次。將合併的有機層用硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發至乾燥。粗產物藉由快速管柱層析純化，得到呈白色固體的所欲化合物 (165 mg，74%)。([M+H]
+197.2)
步驟 4：6-環丙基-2-(2-甲基苯胺基)吡啶-3-甲醯胺
將 2-氯-6-環丙基菸鹼醯胺 (79 mg，402 µmol) 和鄰甲苯胺 (42.9 µl，402 µmol) 在 AcOH (0.5 ml) 中之溶液加熱至 120 °C 過夜。將反應物冷卻至室溫，用 2N NaOH 鹼化，並以 EtOAc 萃取 3 次。合併的有機層用水和鹽水洗滌、用硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發至乾燥。粗產物藉由快速管柱層析純化得到呈淡黃色固體的 6-環丙基-2-(2-甲基苯胺基)吡啶-3-甲醯胺 (50 mg，46%)。([M+H]
+268.2)
步驟 5：7-環丙基-1-(2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮
將 6-環丙基-2-(2-甲基苯胺基)吡啶-3-甲醯胺 (47 mg，176 µmol)、CDI (43 mg，264 µmol) 和 DBU ( 53 µl，352 µmol) 在 THF (1 ml) 中之淡黃色溶液加熱至 70 °C 維持 1 小時，然後將其冷卻至室溫，用水稀釋並用 EtOAc 萃取 3 次。合併的有機層以鹽水洗滌、用硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發至乾燥。粗產物藉由快速管柱層析純化，得到呈白色固體的 7-環丙基-1-(2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮 (33 mg，63%)。([M+H]
+294.2)
實例
100
：
7-
環丙基
-1-(2-
甲基苯基
)
喹唑啉
-2,4-
二酮
將 4-胺基-7-環丙基-1-(鄰甲苯基)喹唑啉-2(1H)-酮 (60 mg，206 µmol) (實例 8) 懸浮於 KOH (2M 在水中，1.03 ml，2.06 mmol)，並加熱至 110 °C 維持 4 小時，然後將其冷卻至室溫，用水稀釋並用 EtOAc 萃取 3 次。合併的有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發至乾燥，得到呈白色固體的標題化合物 (56 mg，90%)。([M+H]
+293.2)
實例 101 ：7-環丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮
向實例 7 (20 mg，680 µmol) 在 THF (1 mL) 中之混合物加入亞硝酸三級丁酯 (17 µL，136 µmol)。反應物在 60 °C 下攪拌 2 小時，然後加入更多亞硝酸三級丁酯 (17 µL，136 µmol)，且混合物在 60 °C 下額外再攪拌 5 小時。將反應物冷卻至室溫並用 EtOAc 萃取。有機層以鹽水洗滌、以 Na
2SO
4乾燥並在真空中蒸發。化合物藉由快速管柱層析純化以產生呈白色固體的 7-環丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮 (14 mg，70%)。([M+H]
+295.1)
實例
102
：
4-
胺基
-5-
甲氧基
-1-(2-
甲基吡啶
-3-
基
)-7-(
三氟甲基
)
喹唑啉
-2(1H)-
酮
在室溫下，將 4-胺基-5-氟-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮 (61 mg，180 µmol) (實例 59) 和甲氧化鈉 (15 mg，270 µmol) 在 MeOH (3 ml) 中攪拌 48 小時。將溶劑蒸發，而粗產物藉由快速管柱層析純化得到呈白色固體的 4-胺基-5-甲氧基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮 (42 mg，63%)。([M+H]
+351.2)
實例
103
及實例
104
：
(+)-4-
胺基
-7-
環丙基
-1-(3-
氟
-2-
甲基苯基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2(1H)-
酮和
(-)-4-
胺基
-7-
環丙基
-1-(3-
氟
-2-
甲基苯基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2(1H)-
酮
步驟 1：6-環丙基-2-((3-氟-2-甲基苯基)胺基)菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+268.3) 從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2]) 使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xantphos 作為配體藉由與 3-氟-2-甲基苯胺 (CAS [443-86-7]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-7-環丙基-1-(3-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向 6-環丙基-2-((3-氟-2-甲基苯基)胺基)菸鹼甲腈 (57 mg，213 µmol) 在DCE (3 ml) 中之溶液加入異氰酸三氯乙醯酯 (56 µl，469 µmol)，並在室溫下攪拌反應混合物直到起始材料消失。之後，加入氨 (7 M 在 MeOH 中，3.81 ml，26.6 mmol) ，並攪拌反應物直到 LCMS 指示全部轉化為產物。粗產物藉由快速管柱層析純化快速管柱層析，得到呈白色固體的 4-胺基-7-環丙基-1-(3-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (61 mg，91%)。([M+H]
+311.2)
步驟 3：(+)-4-胺基-7-環丙基-1-(3-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮和 (-)-4-胺基-7-環丙基-1-(3-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
將 4-胺基-7-環丙基-1-(3-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮藉由手性逆相製備級 HPLC 分離，得到呈白色固體的 (+)-4-胺基-7-環丙基-1-(3-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮和呈白色固體的 (-)-4-胺基-7-環丙基-1-(3-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮。([M+H]
+420.4) 和 ([M+H]
+311.2)
實例 105 ：3-(4-胺基-6-氯-7-異丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苄腈
步驟 1：2-胺基-6-異丙基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+162.2) 是使用一般程序 D，從 2-氯-6-異丙基菸鹼甲腈 (CAS [108244-44-6]) 來製備。
步驟 2：2-胺基-5-氯-6-異丙基菸鹼甲腈
向 2-胺基-6-異丙基菸鹼甲腈 (130 mg，806 µmol) 在 CHCl3 (5 ml) 中之溶液加入 NCS (118 mg，887 µmol)，並在 60 °C 下於黑暗中攪拌反應物 6 小時。將混合物用水稀釋並用 EtOAc 萃取。有機層用水洗滌 2 次，將合併的有機層用乾燥並蒸發至乾燥，得到呈橘色固體的粗產物 (180 mg，114%)。([M+H]
+196.1)
步驟 3：5-氯-2-((3-氰基-2-甲氧基苯基)胺基)-6-異丙基菸鹼甲腈
將 2-胺基-5-氯-6-異丙基菸鹼甲腈 (90 mg，460 µmol)、3-溴-2-甲氧基苄腈 (127 mg，598 µmol)、xantphos (26.6 mg，46 µmol) 和 Cs
2CO
3(450 mg，1.38 mmol) 在二氧雜中混合 (3 ml)，並在氬氣下脫氣。加入 Pd(OAc)
2(5.16 mg，23 µmol)，並在 90 °C 下攪拌混合物過夜。隔天，再次加入 xantphos (27 mg，46 µmol) 和 Pd(OAc)
2(5.2 mg，23 µmol)，並在 90 °C 下將混合物攪拌額外的 3 小時。粗產物藉由快速管柱層析純化，得到呈黃色固體的 5-氯-2-((3-氰基-2-甲氧基苯基)胺基)-6-異丙基菸鹼甲腈 (75 mg，50%)。([M+H]
+327.2)
步驟 4：3-(4-胺基-6-氯-7-異丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苄腈
將 5-氯-2-((3-氰基-2-甲氧基苯基)胺基)-6-異丙基菸鹼甲腈 (70 mg，214 µmol) 溶於 DCM (1 ml) 中，並加入異氰酸三氯乙醯酯 (121 mg，76.1 µl，643 µmol)。在室溫下攪拌混合物過夜，然後加入額外的異氰酸三氯乙醯酯 (121 mg，76.1 µl，643 µmol)，並在室溫下攪拌。3 小時後，加入氨 (7 M 在 MeOH 中，5 ml，35 mmol) 並在室溫下攪拌過夜。將反應混合物蒸發，殘留物藉由快速管柱層析純化，得到呈白色固體的 3-(4-胺基-6-氯-7-異丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苄腈 (76 mg，96%)。([M+H]
+370.2)
實例
106
：
4-
胺基
-7-
環丙基
-1-(3-
氟
-2-
甲基苯基
)
喹唑啉
-2-
酮
步驟 1：4-環丙基-2-((3-氟-2-甲基苯基)胺基)苄腈
標題化合物 ([M+H]
+267.2) 是從 2-氯-4-環丙基苄腈 (Angew. Chem. 2018，12573)，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 X-phos 作為配體，藉由與 3-氟-2-甲基苯胺 (CAS [443-86-7]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-7-環丙基-1-(3-氟-2-甲基苯基)喹唑啉-2-酮
向 4-環丙基-2-((3-氟-2-甲基苯基)胺基)苄腈 (76 mg，284 µmol) 在 DCM (3 ml) 中之溶液加入異氰酸三氯乙醯酯 (75 µl，625 µmol)，並在室溫下攪拌反應混合物直到起始材料消失。之後，加入氨 (7 M 在 MeOH 中，6.1 ml，42.6 mmol) ，並攪拌反應物直到 LCMS 指示全部轉化為產物。粗產物藉由快速管柱層析純化，得到呈白色固體的 4-胺基-7-環丙基-1-(3-氟-2-甲基苯基)喹唑啉-2-酮 (70 mg，80%)。([M+H]
+308.2)
實例 107 ：4-胺基-7-環丙基-1-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
步驟 1：6-環丙基-2-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基胺基)吡啶-3-甲腈
標題化合物 ([M+H]
+260.2) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd(OAc)2 作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 1,4-二氧雜環庚烷-6-胺 (EP1958666 A1) 反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-7-環丙基-1-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
向 6-環丙基-2-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基胺基)吡啶-3-甲腈 (15 mg，60 µmol) 在 DCM (1 ml) 中之溶液加入異氰酸三氯乙醯酯 (35 µl，290 µmol)，並在室溫下攪拌反應混合物直到起始材料消失。之後，加入氨 (7 M 在 MeOH 中，1.0 ml，0.06 mmol) ，並攪拌反應物直到 LCMS 指示全部轉化為產物。粗產物藉由快速管柱層析純化出呈白色固體的 4-胺基-7-環丙基-1-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 (9 mg，78%)。([M+H]
+303.1)
實例
108
：
4-
胺基
-7-
環丙基
-1-(6-(
二氟甲氧基
)
吡啶
-2-
基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2(1H)-
酮
步驟 1：6-環丙基-2-((6-二氟甲氧基)吡啶-2-基)胺基)菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+303.1) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 6-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺 (CAS [1131007-43-6]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-7-環丙基-1-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向 6-環丙基-2-((6-二氟甲氧基)吡啶-2-基)胺基)菸鹼甲腈 (87 mg，210 µmol) 在 DCE (2 ml) 中之溶液加入異氰酸三氯乙醯酯 (62 µl，525 µmol)，並在室溫下攪拌反應混合物直到起始材料消失。將反應物濃縮至乾燥並加入氨 (7 M 在 MeOH 中，12 ml，84 mmol) 回溶，攪拌反應物直到 LCMS 指示全部轉化為產物。蒸發甲醇並用乙酸乙酯研製，給出呈白色固體的 4-胺基-7-環丙基-1-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (35 mg，48%)。([M+H]
+346.2)
實例
109
：
4-
胺基
-1-(2-
氯
-3-
吡啶基
)-7-(
三氟甲氧基
)
喹唑啉
-2-
酮
步驟 1：2-[(2-氯-3-吡啶基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苄腈
標題化合物 ([[M+H]
+313.8) 是從 2-溴-4-(三氟甲氧基)苄腈 (CAS [1214334-83-4])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 3-胺基-2-氯-吡啶 (CAS [6298-19-7]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-1-(2-氯-3-吡啶基)-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-2-酮
向 2-[(2-氯-3-吡啶基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苄腈 (100 mg，320 µmol) 在 DCM (5 ml) 中之溶液加入異氰酸三氯乙醯酯 (187 µl，1.5 mmol)，並在室溫下攪拌反應混合物直到起始材料消失。加入氨 (7 M 在 MeOH 中，5 ml，35 mmol)，並攪拌反應物直到 LCMS 指示全部轉化為產物。粗產物藉由快速管柱層析純化出呈白似固體的 4-胺基-1-(2-氯-3-吡啶基)-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-2-酮 (33 mg，26%)。([M+H]
+357.1)
實例
110
：
4-
胺基
-7-
環丙基
-1-[2-(
三氟甲氧基
)
苯基
]
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
酮
步驟 1：6-環丙基-2-[2-(三氟甲氧基)苯胺基]吡啶-3-甲腈
標題化合物 ([M+H]
+320.0) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 2-(三氟甲氧基)苯胺 (CAS [175205-77-3]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-7-環丙基-1-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
標題化合物 ([M+H]
+363.0) 是使用一般程序 C 從 6-環丙基-2-[2-(三氟甲氧基)苯胺基]吡啶-3-甲腈來製備。
實例
111
：
4-(2-
氯苯基
)-6-
環丙基
-1-
亞胺基
-
吡啶并
[1,2-c]
嘧啶
-3-
酮
Step1: (4-溴-2-吡啶基)-(2-氯苯基)甲醇
在 -78°C 下，向 2,4-二溴吡啶 (500 mg，2.11 mmol) 在甲苯 (25 mL) 中之溶液逐滴加入 n-BuLi/(1.6M 在己烷中，1.01 mL，2.53 mmol)，攪拌反應混合物 1 小時，然後加入 2-氯苯甲醛 (326 mg, 2.32 mmol) 並且再攪拌混合物 1 小時，然後將反應混合物倒入飽和的 NH
4Cl，用乙酸乙酯萃取，將合併的萃取物用鹽水洗滌並濃縮。藉由快速管柱層析的純化產生呈黃色油狀物的產物 (4-溴-2-吡啶基)-(2-氯苯基)甲醇 (500 mg，71%) 。([M+H]
+298.0)
步驟 2：(4-溴-2-吡啶基)-(2-氯苯基)甲酮
在 25°C 下，向 (4-溴-2-吡啶基)-(2-氯苯基)甲醇 (500 mg，1.67 mmol) 在氯仿 (20 mL) 中之溶液加入 MnO
2(1455 mg，16.75 mmol)，在 50°C 下攪拌反應混合物 2 小時。混合物透過 Celite® 過濾並濃縮。藉由快速管柱層析的純化產生呈黃色油狀物的產物 (4-溴-2-吡啶基)-(2-氯苯基)甲酮 (450 mg，91% )。([M+H]
+295.9)
步驟 3：(2-氯苯基)-(4-環丙基-2-吡啶基)甲酮
在 80 °C 、惰氣環境下，將 (4-溴-2-吡啶基)-(2-氯苯基)甲酮 (400 mg，1.35 mmol)、環丙基三氟硼酸鉀 (399 mg, 2.7 mmol)、K
2CO
3(558 mg, 4.05 mmol) 與 Pd(dppf)Cl
2(40.0 mg, 0.130 mmol) 於 1,4-二氧雜 (4 mL) 及水 (1 mL) 中之混合物攪拌 12 小時。將反應混合物減壓濃縮，而殘留物藉由快速管柱層析純化以產生呈黃色油狀物的 (2-氯苯基)-(4-環丙基-2-吡啶基)甲酮 (300 mg，69% )。([M+H]
+258.1)
步驟 4: 2-(2-氯苯基)-2-(4-環丙基-2-吡啶基)乙腈
向 (2-氯苯基)-(4-環丙基-2-吡啶基)甲酮 (500 mg，191 mmol) 和 Tosmic (568 mg，2.9 mmol) 在 DME (10 mL) 中之冰冷溶液加入三級丁酸鉀 (1 M 在 tBuOH 中，4.85 ml，4.85 mmol)，之後將反應物加熱至 50°C 維持 12 小時，之後藉由將其加入水來淬熄。反應混合物用 EtOAc 萃取。合併的有機層用鹽水洗滌、乾燥 (Na
2SO
4) 並濃縮。產物藉由快速管柱層析純化得到呈淡黃色油狀物的 2-(2-氯苯基)-2-(4-環丙基-2-吡啶基)乙腈 (500 mg，67%)。([M+H]
+269.1)
步驟 5: 2-(2-氯苯基)-2-(4-環丙基-2-吡啶基)乙醯胺
向 2-(2-氯苯基)-2-(4-環丙基-2-吡啶基)乙腈 (450 mg，1.67 mmol) 在 AcOH (15 mL) 中之溶液加入 95% H
2SO
4(5 mL)，並在 40 °C 下攪拌混合物 2 天。將反應混合物冷卻至室溫並倒在冰上，之後用 EtOAc 萃取。有機層以飽和的 NaHCO
3溶液和鹽水洗滌、乾襙 (Na
2SO
4) 並濃縮。藉由快速管柱層析的純化給出呈黃色固體的 2-(2-氯苯基)-2-(4-環丙基-2-吡啶基)乙醯胺 (400 mg，83%)。([M+H]
+287.1)
步驟 6：4-(2-氯苯基)-6-環丙基-1-硫基-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮
向 2-(2-氯苯基)-2-(4-環丙基-2-吡啶基)乙醯胺 (400 mg，1.39 mmol) 在 EtOH (2.5 mL) 中之混合物加入乙氧基鈉 (4.2 mL，21% 在 EtOH 中，11.6 mmol)，之後保持在低於 40 °C 的溫度下，逐滴加入硫光氣 (215 µL，2.79 mmol)。混合物在 85 ℃ 下於密封管中攪拌 2 小時，然後將其冷卻至室溫並用 ~3 mL 的水淬熄。將混合物用乙酸乙酯萃取，合併的洗出液用鹽水洗滌並濃縮。藉由快速管柱層析的純化以產生呈黃色固體的 4-(2-氯苯基)-6-環丙基-1-硫基-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮 (250 mg，44%)。([M+H]
+329.0)
步驟 7：4-(2-氯苯基)-6-環丙基-1-甲基氫硫基-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮
向 4-(2-氯苯基)-6-環丙基-1-硫基-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮 (200 mg，0.61 mmol) 在 DMF (2 mL) 中之溶液加入碳酸鉀 (168 mg，1.22 mmol) 和碘甲烷 (45 µL，0.73 mmol)。在室溫下攪拌反應物持續 7 小時。將反應混合物蒸發，而殘留物用 EtOAc/水稀釋。有機層用鹽水洗滌、乾燥 (Na
2SO
4) 並濃縮。藉由快速管柱層析的純化產生呈黃色油狀物的 4-(2-氯苯基)-6-環丙基-1-甲基氫硫基-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮 4-(2-甲氧基苯基)-1-(甲硫基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮 (100 mg，43%)。([M+H]
+343.0)
步驟 8：1-胺基-4-(2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮
向 4-(2-氯苯基)-6-環丙基-1-甲基氫硫基-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮 (90 mg，0.260 mmol) 和 氫氧化銨溶液 (1.5 mL，9.24 mmol) 之混合物加入 THF (0.5 mL)。將反應物加熱至 50°C 維持 48 小時，之後將其濃縮。藉由快速管柱層析的純化給出呈黃色固體的 4-(2-氯苯基)-6-環丙基-1-亞胺基-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮 (8 mg，9%) ([M+H]
+312.2)。
實例
112
：
4-
胺基
-7-
環丙基
-1-(6,7-
二氫
-5H-
吡咯并
[1,2-c]
咪唑
-7-
基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
酮
步驟 1: 6-環丙基-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基胺基)吡啶-3-甲腈
標題化合物 ([M+H]
+266.1) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-胺鹽酸鹽 (CAS [272438-86-5]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-7-環丙基-1-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
標題化合物 ([M+H]
+309.2) 是使用一般程序 C 從 6-環丙基-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基胺基)吡啶-3-甲腈來製備。
實例
113
：
4-
胺基
-7-
環丙基
-6-(
二氟甲氧基
)-1-(
鄰甲苯基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
酮
步驟 1：2-胺基-5-溴-6-環丙基-吡啶-3-甲腈
向 2-胺基-6-環丙基-吡啶-3-甲腈 (1000 mg，6.28 mmol) 在氯仿 (20 mL) 中之溶液加入 N-溴琥珀二醯胺 (1173 mg，6.6 mmol)。在 20 °C 下於黑暗中攪拌混合物 16 小時，之後將其濃縮。藉由快速管柱層析的純化，給出呈黃色固體的 2-胺基-5-溴-6-環丙基-吡啶-3-甲腈 (1.4 g， 93% 產率)。([M+H]
+238.0)
步驟 2: 2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-5-溴-6-環丙基-吡啶-3-甲腈
將在 THF (10 mL) 中之 2-胺基-5-溴-6-環丙基-吡啶-3-甲腈 (200 mg，0.84 mmol) 混合物冷卻至 0 °C。加入 NaH (141.13 mg，3.53 mmol，4.2 當量)並攪拌混合物 0.5 小時，之後加入 4-甲氧苄氯 (0.46 mL，3.36 mmol)，然後在室溫下攪拌混合物 12 小時。反應物藉由加入飽和的 NH
4Cl 來淬熄，以及用乙酸乙酯萃取並濃縮。 藉由快速管柱層析的純化給出呈淡黃色膠狀物的 2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-5-溴-6-環丙基-吡啶-3-甲腈 (300 mg，75% ) ([M+H]
+480.2)。
步驟 3: 2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-6-環丙基-5-羥基-吡啶-3-甲腈
將在 1,4-二氧雜 (3 mL) 和水 (0.30 mL) 中的 2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-5-溴-6-環丙基-吡啶-3-甲腈 (300 mg，0.63 mmol)、氫氧化鉀 (105 mg，1.88 mmol，3)、 t-BuBretPhos Pd G3 (107 mg，0.13 mmol) 和 t-BubretPhos (61 mg, 0.13 mmol) 混合物，在 80 ℃ 下攪拌 2 小時。之後將反應物用水稀釋、用乙酸乙酯萃取，而合併的有機層用鹽水洗滌並濃縮。藉由快速管柱層析的純化給出呈橘色油狀物的 2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-6-環丙基-5-羥基-吡啶-3-甲腈 (260 mg，70% 產率)。([M+H]
+416.3)
步驟 4：2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-6-環丙基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-甲腈
將在 DMF (2 mL) 中的 2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-6-環丙基-5-羥基-吡啶-3-甲腈 (270 mg，0.45 mmol)、二氟氯乙酸鈉 (138 mg，0.91 mmol) 和碳酸銫 (444 mg，1.36 mmol) 混合物，在 80 ℃ 下攪拌 2 小時。之後將反應物用水稀釋、用乙酸乙酯萃取，而合併的有機層用鹽水洗滌並濃縮。藉由快速管柱層析的純化給出呈黃色油狀物的 2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-6-環丙基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-甲腈 (180 mg，85%)。([M+H]
+466.3)
步驟 5：2-胺基-6-環丙基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-甲腈
在室溫下，向 2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-6-環丙基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-甲腈 (160 mg, 0.34 mmol) 加入 (3.0 mL，0.34 mmol)，並攪拌反應物 1 小時，然後藉由加入飽和的碳酸氫鈉溶液將其淬熄。之後將其用乙酸乙酯萃取、濃縮，而殘留物藉由快速管柱層析純化，得到呈無色油狀物的 2-胺基-6-環丙基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-甲腈 (70 mg，90%)。([M+H]
+226.2)
步驟 6：6-環丙基-5-(二氟甲氧基)-2-(2-甲基苯胺基)吡啶-3-甲腈
標題化合物 ([M+H]
+316.2) 是從 2-胺基-6-環丙基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-甲腈，使用 Pd(OAc)2 作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 2-溴甲苯反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 7：4-胺基-7-環丙基-6-(二氟甲氧基)-1-(鄰甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
標題化合物 ([M+H]
+359.2) 是使用一般程序 C，從 6-環丙基-5-(二氟甲氧基)-2-(2-甲基苯胺基)吡啶-3-甲腈來製備。
實例
114 & 115(+)-4-
胺基
-1-(2-
氯苯基
)-7-
環丙基吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2(1H)-
酮
& (-)-4-
胺基
-1-(2-
氯苯基
)-7-
環丙基吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2(1H)-
酮
步驟 1：2-((2-氯苯基)胺基)-6-環丙基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+270.1) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 2-氯苯胺 (CAS [95-51-2]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：(+)-4-胺基-1-(2-氯苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 & (-)-4-胺基-1-(2-氯苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
標題化合物 ([M+H]
+313.1) 是使用一般程序 C，從 2-((2-氯苯基)胺基)-6-環丙基菸鹼甲腈來製備，之後使用手性 HPLC 分離。
實例
116 & 117(+)-4-
胺基
-1-(2-
氯
-3-
氟苯基
)-7-
環丙基吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2(1H)-
酮
& (-)-4-
胺基
-1-(2-
氯
-3-
氟苯基
)-7-
環丙基吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2(1H)-
酮
步驟 1：2-((2-氯-3-氟苯基)胺基)-6-環丙基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+288.1) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 2-氯-3-氟苯胺 (CAS [21397-08-0]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：(+)-4-胺基-1-(2-氯-3-氟苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 & (-)-4-胺基-1-(2-氯-3-氟苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
標題化合物 ([M+H]
+331.1 & 331.1) 是使用一般程序 C，從 2-((2-氯-3-氟苯基)胺基)-6-環丙基菸鹼甲腈來製備，之後使用手性 HPLC 分離。
實例
118 & 119
：
4-
胺基
-7-
環丙基
-1-((2R,3S)-2-
甲基四氫
-2H-
哌喃
-3-
基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2(1H)-
酮
(
實例
118)
和
4-
胺基
-7-
環丙基
-1-((2S,3R)-2-
甲基四氫
-2H-
哌喃
-3-
基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2(1H)-
酮
(
實例
119)
步驟 1: 2-甲基二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮
向 2-甲基-2H-哌喃-3(6H)-酮 (WO2010/96338 A1) (6.45 g，57.5 mmol) 在 MeOH (250 ml) 中之溶液加入在 10% 披鈀活性炭 (317 mg，298 µmol)，將反應物在氫氣的環境 (氣球) 下攪拌 1 小時。將反應物通過 Celite® 過濾並濃縮。用短維格羅分餾柱真空蒸餾 (Bp: 42-43 @10 mbar) ，得到呈無色液體的標題化合物 (4.75 g，65%)。([M+H]
+115.1)
步驟 2：(2RS,3RS)-2-甲基四氫-2H-哌喃-3-醇
在 30 分鐘間，向 2-甲基二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮 (1.00 g, 8.76 mmol) 在無水 THF (25 ml) 中之冰冷 (-78°C) 溶液逐滴加入在 THF (20 ml, 20 mmol) 中之 1 M L-selectride®，並另外將混合物攪拌 3 小時，之後使反應物來到 -10 ℃，接著逐滴加入乙醇 (2.4 ml，41.1 mmol)，然後逐滴加入水 ( 6 ml，333 mmol)以及最後之水中的 1 M NaOH (6 ml，6 mmol)。將溫度升至 0°C，保持在低於 10 °C 的溫度下逐滴加入 36% H
2O
2(6 ml，70.5 mmol)，之後在室溫下另外攪拌反應物 1 小時。將反應物通過 Celite® 過濾，用乙酸乙酯洗滌。將濾液用飽和的 NaHCO
3和 10% 硫代硫酸鈉溶液洗滌。所有水性層用 DCM:MeOH (9:1) 反萃取，並將有機相合併、乾燥 (Na
2SO
4) 並濃縮。殘留物藉由快速管柱層析純化得到呈無色油狀物的標題化合物 (0.74 g，72%)。1H NMR (300 MHz，氯仿- d ) δ ppm 1.18 - 1.23 (m，3 H) 1.35 - 1.45 (m，1 H) 1.61 - 1.73 (m，1 H) 1.81 - 2.01 (m，3 H) 3.43 - 3.59 (m，3 H) 3.91 -4.00 (m，1 H)
步驟 3：(2RS,3RS)-2-甲基四氫-2H-哌喃-3-基-4-甲基苯磺酸酯
向 (2RS,2RS)-2-甲基四氫-2H-哌喃-3-醇 (730 mg，6.28 mmol) 在無水 DCM (25 ml) 中之溶液加入DABCO (1.41 g，12.6 mmol)。將溶液在冰浴中冷卻並加入甲苯磺醯氯 (1.8 g，9.43 mmol)，再來移除冰浴並在室溫下攪拌混合物 20 分鐘。將反應物濃縮，而殘留物藉由快速管柱層析純化，得到呈白色固體的標題化合物 (1.37 g，80%) 。1H NMR (300 MHz，氯仿- d ) δ ppm 1.04 (d，J =6.45 Hz，3 H) 1.31 - 1.41 (m，1 H) 1.62 - 1.74 (m，1 H) 1.83 - 1.99 (m，1 H) 2.05 - 2.16 (m，1 H) 2.45 (s，3 H) 3.40 - 3.54 (m，2 H) 3.91 - 3.99 (m，1 H) 4.50 (br s，1 H) 7.30 - 7.36 (m，2 H) 7.79 - 7.84 (m，2 H)
步驟 4：(2RS,3SR)-2-甲基四氫-2H-哌喃-3-胺乙酸鹽
向 (2RS,3RS)-2-甲基四氫-2H-哌喃-3-基-4-甲基苯磺酸酯 (1.37 g，5.07 mmol) 在無水 DMF (8 ml) 中之溶液加入疊氮化鈉 (1.65 g，25.3 mmol)，並將懸浮液加熱至 65°C 維持 94 小時。將反應物用水稀釋並用乙醚萃取，合併的有機萃取物用水洗滌並乾燥 (Na
2SO
4)、過濾，再加入 30 mL 的甲醇至濾液中，然後將其小心的濃縮 (p＞ 250 mbar，水浴 25°C) 以去除乙醚。接著在該含甲醇的溶液中加入乙酸 (1.45 mL，25.3 mmol) ，再來是 10 % 披鈀炭 (132 mg，124 µmol) ，然後將反應物置於氫氣的環境（氣球）並攪拌混合物 3 小時。 接著將反應物通過 Celite® 來過濾並濃縮。將殘留物懸浮於乙醚中，用超音波處理並過濾得到呈米白色固體的標題化合物 (176mg，16％)。([M+H]
+116.1)
步驟 5：6-環丙基-2-(((2RS,3SR)-2-甲基四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+258.2) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 DIPEA 作為鹼，在 150 °C 下，於 NMP 中，藉由與 (2SR,3RS)-2-甲基四氫-2H-哌喃-3-胺乙酸鹽反應來製備 (一般程序 B2)。
步驟 6：4-胺基-7-環丙基-1-((2R,3S)-2-甲基四氫-2H-哌喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮和4-胺基-7-環丙基-1-((2S,3R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
標題化合物 ([M+H]
+301.2 & 301.2) 是使用一般程序 C，從 6-環丙基-2-(((2RS,3SR)-2-甲基四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)菸鹼甲腈來製備，之後使用手性 HPLC 分離。
實例
120
：
4-
胺基
-1-(
苯并
[d]
噻唑
-7-
基
)-7-
環丙基吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2(1H)-
酮
步驟 1: 2-(苯并[d]噻唑-7-基胺基)-6-環丙基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+293.1) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd
2(dba)
3作為催化劑和 tBuXphos 作為配體，藉由與 6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-胺鹽酸鹽 (CAS [272438-86-5]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-1-(苯并[d]噻唑-7-基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
標題化合物 ([M+H]
+336.1) 是使用一般程序 C，從 2-(苯并[d]噻唑-7-基胺基)-6-環丙基菸鹼甲腈來製備。
實例
121
：
4-
胺基
-7-
環丙基
-1-[(2SR,3SR)-2-
甲基四氫哌喃
-3-
基
]
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
酮
步驟 1：(2SR,3SR)-N-苄基-2-甲基四氫-2H-哌喃-3-胺
在 0 °C 下，向 2-甲基二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮 (實例 118，步驟 1) (500 mg，4.38 mmol) 和三乙醯氧基硼氫化鈉 (1.39 g，6.57 mmol) 在無水 DCM (14 ml) 中之溶液加入苯基甲胺 (phenylmethanamine) ( 526 µl，4.82 mmol) 和乙酸 (301 µl, 5.26 mmol)，將反應物升至室溫並攪拌 1 小時，之後將其用 DCM 稀釋、用 1N NaOH 溶液洗滌、乾燥 (Na
2SO
4) 並濃縮。將殘留物藉由快速管柱層析純化，得到呈無色油狀物的目標化合物 (736 mg, 65%)。([M+H]
+116.1)
Step1: (2SR,3SR)-2-甲基四氫-2H-哌喃-3-胺乙酸鹽
向 (2SR,3SR)-N-苄基-2-甲基四氫-2H-哌喃-3-胺 (730 mg，3.56 mmol) 在無水 THF (14 ml) 和乙酸 (407 µl，7.11 mmol) 中之溶液加入 10% 披鈀活性炭 (378 mg，356 µmol)，再將反應物置於氫氣的環境（氣球）並攪拌 24 小時。將反應物通過 Celite® 過濾、用 MeOH 洗滌並濃縮，得到呈米白色固體的標題化合物 (628 mg，75%)。([M+H]
+116.1)
步驟 1：6-環丙基-2-(((2SR,3SR)-2-甲基四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+258.2) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd
2(dba)
3作為催化劑和 tBuXphos 作為配體，藉由與 (2SR,3SR)-2-甲基四氫-2H-哌喃-3-胺乙酸鹽反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-1-(苯并[d]噻唑-7-基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
標題化合物 ([M+H]
+301.2) 是使用一般程序 C，從 6-環丙基-2-(((2SR,3SR)-2-甲基四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)菸鹼甲腈來製備。
實例
122
：
4-
胺基
-7-(
二氟甲氧基
)-1-(3-
氟
-2-
甲基苯基
)
喹唑啉
-2(1H)-
酮
步驟 1：4-(二氟甲氧基)-2-((3-氟-2-甲基苯基)胺基)苄腈
標題化合物 ([M+H]
+293.1) 是從 2-溴-4-(三氟甲氧基)苄腈 (CAS [1214334-83-4)，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 3-氟-2-甲基苯胺反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-7-(二氟甲氧基)-1-(3-氟-2-甲基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮
標題化合物 ([M+H]
+336.2) 是使用一般程序 C，從 4-(二氟甲氧基)-2-((3-氟-2-甲基苯基)胺基)苄腈來製備。
實例
123
：
4-
胺基
-7-
環丙基
-1-(3-
羥基
-2-
甲基苯基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2(1H)-
酮
步驟 1：2-((3-((三級丁基二甲基矽基)氧)-2-甲基苯基)胺基)-6-環丙基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+380.6) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 3-((三級丁基二甲基矽基)氧)-2-甲基苯胺反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-1-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧)-2-甲基苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
標題化合物 ([M+H]
+423.8) 是使用一般程序 C，從 2-((3-((三級丁基二甲基矽基)氧)-2-甲基苯基)胺基)-6-環丙基菸鹼甲腈來製備。
步驟 3：4-胺基-7-環丙基-1-(3-羥基-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向 4-胺基-1-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧)-2-甲基苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (47 mg，111 µmol) 在於二氧雜中之 4 M HCl (1 ml) 中的懸浮液加入 MeOH (0.5 ml)，並在室溫下攪拌反應物 4 小時。然後加入 1ml 的水並攪拌混合物 30 分鐘，之後藉由過濾分離出呈白色固體的標題產物 (22 mg，64%)。([M+H]
+309.2)
實例
124 & 125(R)-4-
胺基
-7-
環丙基
-1-(
氧雜環庚烷
-3-
基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2(1H)-
酮和
(S)-4-
胺基
-7-
環丙基
-1-(
氧雜環庚烷
-3-
基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2(1H)-
酮
步驟 3：(E/Z)-氧雜環庚烷-3-酮肟
向 6,7-二氫㗁呯-3(2H)-酮 (1.35 g，12 mmol，CAS: 497063-30-6) 在 MeOH (50 ml) 中之溶液加入 10% 披鈀活性炭 (100 mg，94 µmol) ，再將反應物置於氫氣的環境（氣球）並攪拌混合物 30 分鐘。然後將反應物通過 Celite® 過濾、用甲醇洗滌，並將濾液部分濃縮 (p＞100mbar @ 20°C)。加入羥基胺鹽酸鹽 (1.67 g，24.1 mmol) 和乙酸鉀 (4.73 g，48.2 mmol)，之後將反應物加熱至 70°C 維持 1 小時，接著將反應物濃縮至乾燥，然後在水和乙酸乙酯之間分配。將各層分離，且水性餾分用乙酸乙酯反萃取。 合併的有機層以鹽水並濃縮。殘留物藉由快速管柱層析純化得到呈無色油狀物的標題化合物 (1.21 g，74%)。([M+H]
+130.0)
步驟 4: 氧雜環庚烷-3-胺鹽酸鹽
向氧雜環庚烷-3-酮肟(1.21 g, 9.37 mmol) 在於甲醇l (150 ml)中之 7M 氨 中的溶液加入 Raney®-Nickel (6.2 g，9.37 mmol)，並將混合物在氫氣的環境（氣球）下攪拌 90 分鐘。接著將反應物通過 Celite® 來過濾並濃縮。藉由快速管柱層析的純化，然後從乙醚中沉澱（藉由加入在二氧雜中的 4N HCl 使其呈酸性），給出呈白色固體的標題化合物 (1.05g, 76%) 。([M+H]+ 116.1)
步驟 5：6-環丙基-2-(氧雜環庚烷-3-基胺基)菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+258.2) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 DIPEA 作為鹼，在 150 °C 下，於 NMP 中，藉由與氧雜環庚烷-3-胺鹽酸鹽反應來製備 (一般程序 B2)。
步驟 6：(R)-4-胺基-7-環丙基-1-(氧雜環庚烷-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮和 (S)-4-胺基-7-環丙基-1-(氧雜環庚烷-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
標題化合物 ([M+H]
+301.2 & 301.2) 是使用一般程序 C，從 6-環丙基-2-(氧雜環庚烷-3-基胺基)菸鹼甲腈來製備，之後使用手性 HPLC 分離。
實例
126
：
3-(4-
胺基
-7-
環丙基
-2-
側氧基吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-1(2H)-
基
)-2-
氟苄腈
步驟 1：2-((3-氰基-2-氟苯基)胺基)-6-環丙基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+279.1) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd(OAc)2 作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 3-胺基-2-氟苄腈反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：3-(4-胺基-7-環丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-氟苄腈
標題化合物 ([M+H]
+322.1) 是使用一般程序 C，從 2-((3-氰基-2-氟苯基)胺基)-6-環丙基菸鹼甲腈來製備。
實例
127
：
4-
胺基
-7-
環丙基
-1-(2-
氟
-3-
甲基苯基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2(1H)-
酮
步驟 1：6-環丙基-2-((2-氟-3-甲基苯基)胺基)菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+268.2) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2]) ，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 2-氟-3-甲基苯胺反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-7-環丙基-1-(2-氟-3-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
標題化合物 ([M+H]
+311.1) 是使用一般程序 C，從 6-環丙基-2-((2-氟-3-甲基苯基)胺基)菸鹼甲腈來製備。
實例
128
：
4-
胺基
-7-
環丙基
-1-(2,3-
二氯苯基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2(1H)-
酮
步驟 1：6-環丙基-2-((2,3-二氯苯基)胺基)菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+304.0) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 2,3-二氯苯胺反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-7-環丙基-1-(2,3-二氯苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
標題化合物 ([M+H]
+347.1) 是使用一般程序 C，從 6-環丙基-2-((2,3-二氯苯基)胺基)菸鹼甲腈來製備。
實例
129
：
4-
胺基
-1-(3-
氯
-2-
甲基苯基
)-7-
環丙基吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
酮
步驟 1：2-((3-氯-2-甲基苯基)胺基)-6-環丙基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+284.1) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 3-氯-2-甲基苯胺反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-1-(3-氯-2-甲基苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
標題化合物 ([M+H]
+327.1) 是使用一般程序 C，從 2-((3-氯-2-甲基苯基)胺基)-6-環丙基菸鹼甲腈來製備。
實例
130
：
4-
胺基
-1-(2-
氯
-3-
甲基苯基
)-7-
環丙基吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
酮
步驟 1：2-((2-氯-3-甲基苯基)胺基)-6-環丙基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+284.1) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 2-氯-3-甲基苯胺反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-1-(2-氯-3-甲基苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
標題化合物 ([M+H]
+327.1) 是使用一般程序 C，從 2-((2-氯-3-甲基苯基)胺基)-6-環丙基菸鹼甲腈來製備。
實例
131
：
4-
胺基
-7-
環丙基
-1-(3-(
氟甲基
)-2-
甲基苯基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2(1H)-
酮
步驟 1：6-環丙基-2-((3-(氟甲基)-2-甲基苯基)胺基)菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+282.3) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 3-(氟甲基)-2-甲基苯胺反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-7-環丙基-1-(3-(氟甲基)-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
標題化合物 ([M+H]
+325.1) 是使用一般程序 C，從 6-環丙基-2-((3-(氟甲基)-2-甲基苯基)胺基)菸鹼甲腈來製備。
實例
132
：
4-
胺基
-7-
環丙基
-1-(2-(
三氟甲基
)
苯基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2(1H)-
酮
步驟 1：6-環丙基-2-((2-(三氟甲基)苯基)胺基)菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+304.1) 從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd
2(dba)
3作為催化劑和 Xphos 作為配體，藉由與 2-(三氟甲基)苯胺 (CAS [88-17-5]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-7-環丙基-1-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
標題化合物 ([M+H]
+347.1) 是使用一般程序 C，從 6-環丙基-2-((2-(三氟甲基)苯基)胺基)菸鹼甲腈來製備。
實例
133
：
4-
胺基
-7-(
二氟甲氧基
)-1-(2-
氟
-3-
甲基苯基
)
喹唑啉
-2(1H)-
酮
步驟 1: 溴-4-(二氟甲氧基)苄腈
向 2-溴-4-羥基-苄腈 (30.2 g，122 mmol) 和碳酸銫 (119.3 g，366 mmol) 在 DMF (302 mL) 中之溶液加入 2-氯-2,2-二氟乙酸鈉 (55.8 g，366 mmol)，並在 80 ℃ 下攪拌反應混合物 2 小時，之後將反應物過濾、用乙酸乙酯稀釋，再用水、鹽水洗滌並濃縮。藉由快速管柱層析的純化給出呈白色固體的目標化合物 (6.0 g, 18%)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 6.81 - 6.39 (m, 1H).
步驟 2：4-(二氟甲氧基)-2-((2-氟-3-甲基苯基)胺基)苄腈
標題化合物 ([M+H]
+293.1) 是從 2-溴-4-(二氟甲氧基)苄腈，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 2-氟-3-甲基苯胺反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 3：4-胺基-7-(二氟甲氧基)-1-(2-氟-3-甲基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮
標題化合物 ([M+H]
+336.1) 是使用一般程序 C，從 4-(二氟甲氧基)-2-((2-氟-3-甲基苯基)胺基)苄腈來製備。
實例
134
：
4-
胺基
-7-(
二氟甲氧基
)-1-(
間甲苯基
)
喹唑啉
-2(1H)-
酮
步驟 1：4-(二氟甲氧基)-2-(間甲苯基胺基)苄腈
標題化合物 ([M+H]
+275.1) 是從 2-溴-4-(二氟甲氧基)苄腈 (實例 133，步驟 1)，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與間甲苯胺反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-7-(二氟甲氧基)-1-(間甲苯基)喹唑啉-2(1H)-酮
標題化合物 ([M+H]
+318.1) 是使用一般程序 C，從 4-(二氟甲氧基)-2-(間甲苯基胺基)苄腈來製備。
實例 135 & 136(+)-4-胺基-1-(2-氯吡啶-3-基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮和 (-)-4-胺基-1-(2-氯吡啶-3-基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
步驟 1：2-((2-氯吡啶-3-基)胺基)-6-環丙基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+271.1) 是從 2-胺基-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1249836-67-6])，使用 Pd
2(dba)
3作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 2-氯-3-碘吡啶反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：(+)-4-胺基-1-(2-氯吡啶-3-基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮和 (-)-4-胺基-1-(2-氯吡啶-3-基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
標題化合物 ([M+H]
+314.2 & 314.2) 是使用一般程序 C，從 6-2-((2-氯吡啶-3-基)胺基)-6-環丙基菸鹼甲腈來製備，之後使用手性 HPLC 分離。
實例 137：4-胺基-1-(2-氯吡啶-3-基)-7-(二氟甲氧基)喹唑啉-2(1H)-酮
步驟 1：2-((2-氯吡啶-3-基)胺基)-4-(二氟甲氧基)苄腈
標題化合物 ([M+H]
+296.1) 是從 2-溴-4-(二氟甲氧基)苄腈 (CAS [1261818-72-7])，使用 Pd
2(dba)
3作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 2-氯吡啶-3-胺反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-1-(2-氯吡啶-3-基)-7-(二氟甲氧基)喹唑啉-2(1H)-酮
標題化合物 ([M+H]
+339.1) 是使用一般程序 C，從 2-((2-氯吡啶-3-基)胺基)-4-(二氟甲氧基)苄腈來製備。
實例
138
：
4-
胺基
-7-
環丙基
-1-(2,3-
二甲基苯基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2(1H)-
酮
步驟 1：6-環丙基-2-((2,3-二甲基苯基)胺基)菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+264.3) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd
2(dba)
3作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 2,3-二甲基苯胺反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-7-環丙基-1-(2,3-二甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
標題化合物 ([M+H]
+307.2) 是使用一般程序 C，從 6-環丙基-2-((2,3-二甲基苯基)胺基)菸鹼甲腈來製備。
實例
139
：
4-
胺基
-7-
環丙基
-1-(1H-
吲唑
-4-
基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2(1H)-
酮
步驟 1：4-((3-氰基-6-環丙基吡啶-2-基)胺基)-1H-吲唑-1-羧酸三級丁酯
標題化合物 ([M+H]
+264.3) 是從 2-胺基-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1249836-67-6])，使用 Pd
2(dba)
3作為催化劑和 Xphos 作為配體，藉由與 4-溴-1H-吲唑-1-羧酸三級丁酯反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-7-環丙基-1-(1H-吲唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
標題化合物 ([M+H]
+319.1) 是使用一般程序 C，從 4-((3-氰基-6-環丙基吡啶-2-基)胺基)-1H-吲唑-1-羧酸三級丁酯來製備。
實例
140
：
4-
胺基
-7-
環丙基
-1-(1H-
吲唑
-4-
基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2(1H)-
酮
步驟 1：4-((3-氰基-6-環丙基吡啶-2-基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯
標題化合物 ([M+H]
+376.2) 是從 2-胺基-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1249836-67-6])，使用 Pd
2(dba)
3作為催化劑和 Xphos 作為配體，藉由與 4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸三級丁酯 (WO2018/132372 A1) 反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-7-環丙基-1-(1H-吲唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
標題化合物 ([M+H]
+317.2) 是使用一般程序 C，從 4-((3-氰基-6-環丙基吡啶-2-基)胺基)-1H-吲唑-1-羧酸三級丁酯來製備。
實例
141
：
4-
胺基
-7-
環丙基
-1-[(8R)-4-
氧雜螺
[2.5]
辛
-8-
基
]
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
酮
步驟 1: 1-(烯丙氧基)環丙烷-1-羧酸甲酯
向 1-羥基環丙烷-1-羧酸甲酯 (10 g，86.1 mmol) 在無水 THF (220 ml) 中之溶液加入 60 % 分散於礦物油中的氫化鈉 (4.13 g，103 mmol)，並將混合物攪拌 15 分鐘，之後，在 30 分鐘間加入溶於無水 THF (50 ml) 中之溴化丙烯 (9.69 ml，112 mmol)。使混合物來到室溫並攪拌 16 小時，之後藉由加入飽和的氯化銨水溶液將反應淬熄，用 TBME 萃取，以及將合併的有機物乾燥 (Na
2SO
4) 並濃縮。進行蒸餾 (Bp 79-82°C@12 mmbar) 給出呈淡黃色油狀物的標題化合物 (6.25 g, 44.1 % 產率)。([M+H]
+157.1)
步驟 2: 1-(烯丙氧基)-N-甲氧基-N-甲基環丙烷-1-甲醯胺
向 N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽 (1.25 g，12.8 mmol) 在無水 DCM (12 ml) 中之冰冷懸浮物加入在甲苯中之 2 M 三甲鋁 (6.4 ml，12.8 mmol)，並攪拌混合物 1 小時，然後在 10 分鐘間加入在無水 DCM (6 ml) 中之 1-(烯丙氧基)環丙烷-1-羧酸甲酯 (1 g, 6.4 mmol)。移除冰浴並在室溫下攪拌反應物 16 小時。之後，將反應物冷卻至 0°C，藉由小心地加入水，隨後是 4N HCl 水溶液來淬熄，並用 DCM 萃取。 將合併的有機物乾燥 (Na
2SO
4)、過濾並濃縮。殘留物藉由快速管柱層析純化，得到呈無色油狀物的標題化合物 (768 mg，65%)。([M+H]
+186.1)
步驟 3: 1-(1-(烯丙氧基)環丙基)丙-2-烯-1-酮
在 10 分中間，向 1-(烯丙氧基)-N-甲氧基-N-甲基環丙烷-1-甲醯胺 (463 mg，2.5 mmol) 在無水 THF (8 ml) 中之 -78°C 溶液加入在 THF 中之 1 M 乙烯基溴化鎂 (2.75 ml, 2.75 mmol)，並攪拌混合物 1 小時。加入第 2 部分之在 THF 中的 1 M 乙烯基溴化鎂 (2.75 ml, 2.75 mmol)，並在 30 分鐘間將反應物升溫至 0°C。將反應物再冷卻至 -78°C，然後加入 4N HCl 水溶液 (10 ml)並將溫度提升至室溫。將混合物用水稀釋、用 TBME 萃取，以及將合併的有機物乾燥 (Na
2SO
4) 並濃縮得到呈黃色油狀物的標題化合物 (357 mg，89%)。
1H NMR (300 MHz, 氯仿- d ) δ ppm 1.21 - 1.28 (m, 2 H) 1.34 - 1.41 (m, 2 H) 4.04 (dt, J =5.44, 1.51 Hz, 2 H) 5.15 - 5.36 (m, 2 H) 5.74 (dd, J =10.38, 1.91 Hz, 1 H) 5.92 (ddt, J =17.33, 10.58, 5.39, 5.39 Hz, 1 H) 6.40 (dd, J =17.33, 2.01 Hz, 1 H) 7.02 (dd, J =17.23, 10.38 Hz, 1 H)
步驟 4: 4-氧雜螺[2.5]辛-6-烯-8-酮
向 1-(1-(烯丙氧基)環丙基)丙-2-烯-1-酮 (2.7 g, 17.7 mmol) 在 DCM (324 ml) 中之溶液加入詹氏催化劑-1B (130 mg，177 µmol) ，並在室溫下攪拌混合物 3 小時。將反應物濃縮，而殘留物藉由快速管柱層析純化，得到呈無色油狀物的標題化合物 (1.9 g，83%)。([M+H]
+125.0)
步驟 5: 4-氧雜螺[2.5]辛-8-酮
向 4-氧雜螺[2.5]辛-6-烯-8-酮 (302 mg，2.43 mmol) 在 THF (7 ml) 中之溶液加入 10% 披鈀活性炭 (12 mg，11.3 µmol)，並將混合物置於氫氣的環境（氣球），攪拌 40 分鐘。然後將其通過 Celite® 過濾並濃縮，得到呈無色油狀物的標題化合物 (296 mg，96 %)。([M+H]
+127.1)
步驟 6：(S,Z)-2-甲基-N-(4-氧雜螺[2.5]辛-8-亞基)丙烷-2-亞磺醯胺
向 TiOEt
4(496 µl，2.35 mmol) 在 THF (2 ml) 中之溶液加入在 THF (2 ml) 中之 4-氧雜螺[2.5]辛-8-酮 (148 mg，1.17 mmol)，接著加入 (S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺 (174 mg，1.41 mmol)，並將混合物加熱至 45°C 維持 68 小時。將反應物用乙酸乙酯稀釋，加入鹽水產生混濁的懸浮液，然後將其通過 Celite® 過濾。混合物用乙酸乙酯萃取，將合併的有機物乾燥 (Na
2SO
4) 並濃縮。殘留物藉由快速管柱層析純化得到呈黃色油狀物之標題化合物 (120 mg, 44%)。([M+H]
+230.2)
步驟 7：(S)-2-甲基-N-((R)-4-氧雜螺[2.5]辛-8-基)丙烷-2-亞磺醯胺
向 (S,Z)-2-甲基-N-(4-氧雜螺[2.5]辛-8-亞基)丙烷-2-亞磺醯胺 (120 mg，523 µmol) 在 THF (2.0 ml) 中之溶液加入水 (41 µl) 並冷卻至 -50°C，然後加入硼氫化鈉 (59.4 mg，1.57 mmol) 。使其在 3 小時間來到 15°C。藉由加入甲醇 (0.5 ml)、水 (2 ml) 和 10% 碳酸鈉溶液 (2 ml) 來淬熄反應，並攪拌 30 分鐘。反應物用乙酸乙酯萃取，將合併的有機物乾燥 (Na
2SO
4) 並濃縮。殘留物藉由快速管柱層析純化得到呈白色固體之標題化合物 (65 mg, 54%)。([M+H]
+232.1)
步驟 8：(R)-4-氧雜螺[2.5]辛-8-胺鹽酸鹽
向 (S)-2-甲基-N-((R)-4-氧雜螺[2.5]辛-8-基)丙烷-2-亞磺醯胺 (60 mg，0.3 mmol) 在二氧雜 (2ml) 中之溶液加入在二氧雜中之 4M HCl (195 µl，778 µmol)，並在室溫下攪拌 16 小時。將反應物蒸發至乾燥，懸浮於乙醚中並過濾，得到呈白色固體的標題化合物 (38 mg，89%)。([M+H]
+111.1)
步驟 9：6-環丙基-2-((2,3-二甲基苯基)胺基)菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+270.2) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd
2(dba)
3作為催化劑和 tBuXphos 作為配體，藉由與 (R)-4-氧雜螺[2.5]辛-8-胺鹽酸鹽反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 10：4-胺基-7-環丙基-1-[(8R)-4-氧雜螺[2.5]辛-8-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
標題化合物 ([M+H]
+313.1) 是使用一般程序 C，從 (R)-2-((4-氧雜螺[2.5]辛-8-基)胺基)-6-環丙基菸鹼甲腈來製備。
實例
142
：
4-
胺基
-7-
環丙基
-1-[(8S)-4-
氧雜螺
[2.5]
辛
-8-
基
]
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
酮
步驟 1：(S)-2-((4-氧雜螺[2.5]辛-8-基)胺基)-6-環丙基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+270.2) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd
2(dba)
3作為催化劑和 tBuXphos 作為配體，藉由與 (S)-4-氧雜螺[2.5]辛-8-胺鹽酸鹽（類似於實例 141 的製備 ，但在步驟 6 中使用 (R)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺） 反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-7-環丙基-1-[(8R)-4-氧雜螺[2.5]辛-8-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
標題化合物 ([M+H]
+313.1) 是使用一般程序 C，從 (S)-2-((4-氧雜螺[2.5]辛-8-基)胺基)-6-環丙基菸鹼甲腈來製備。
實例 143 ： 3-(4- 胺基 -7- 環丙基 -2-側氧基吡啶并
[2,3-d] 嘧啶 -1(2H)- 基 )-2- 氯苄腈 
步驟 1: 3-胺基-2-氯苄腈
加入 EtOH (29 ml) 和水 (12 ml) 至 2-氯-3-硝苯甲腈 (0.5 g，2.74 mmol)、鐵粉 (3.09 g，54.8 mmol) 和氯化銨 (3.66 g，68.5 mmol)。將反應物在 70°C 下攪拌 3 小時。將反應物通過 Decalite® 過濾，用 DCM、MeOH 和 EtOAc 洗滌，並將濾液蒸發至乾燥。將濾液懸浮於 DCM 並濃縮，給出呈米白色固體的標題化合物 (426 mg，102%)。([M+H]
+153.0)
步驟 2：2-((2-氯-3-氰基苯基)胺基)-6-環丙基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+295.1) 是從 2-胺基-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1249836-67-6])，使用 Pd
2(dba)
3作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 3-胺基-2-氯苄腈反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 3：3-(4-胺基-7-環丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-氯苄腈
標題化合物 ([M+H]
+338.2) 是使用一般程序 C，從 2-((2-氯-3-氰基苯基)胺基)-6-環丙基菸鹼甲腈來製備。
實例
144
：
4-
胺基
-7-(
二氟甲氧基
)-1-(
鄰甲苯基
)
喹唑啉
-2(1H)-
酮
步驟 1：4-(二氟甲氧基)-2-(鄰甲苯基胺基)苄腈
標題化合物 ([M+H]
+275.2) 是從 2-溴-4-(二氟甲氧基)苄腈 (CAS [1261818-72-7])，使用 Pd
2(dba)
3作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與鄰甲苯胺反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-1-(2-氯吡啶-3-基)-7-(二氟甲氧基)喹唑啉-2(1H)-酮
標題化合物 ([M+H]
+318.2) 是使用一般程序 C，從 4-(二氟甲氧基)-2-(鄰甲苯基胺基)苄腈來製備。
實例
145 & 146(+)-3-(4-
胺基
-7-
環丙基
-2-
側氧基吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-1(2H)-
基
)-2-
甲基苄腈和
(-)-3-(4-
胺基
-7-
環丙基
-2-
側氧基吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-1(2H)-
基
)-2-
甲基苄腈
步驟 1：2-((3-氰基-2-甲基苯基)胺基)-6-環丙基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+275.3) 從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2]) 使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 Xphos 作為配體，藉由與 3-胺基-2-甲基苄腈 (CAS [69022-35-1]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：(+)-3-(4-胺基-7-環丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基苄腈和 (-)-3-(4-胺基-7-環丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基苄腈
標題化合物 ([M+H]
+318.2 & 318.2) 是使用一般程序 C，從 2-((3-氰基-2-甲基苯基)胺基)-6-環丙基菸鹼甲腈來製備，之後使用手性 HPLC 分離。
實例
147
：
4-
胺基
-7-
環丙基
-1-(3,4-
二氟苯基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2(1H)-
酮
步驟 1：6-環丙基-2-((3,4-二氟苯基)胺基)菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+272.1) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd
2(dba)
3作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 3,4-二氟苯胺反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-7-環丙基-1-(3,4-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
標題化合物 ([M+H]
+315.1) 是使用一般程序 C，從 6-環丙基-2-((3,4-二氟苯基)胺基)菸鹼甲腈來製備。
實例
148
：
4-
胺基
-1-(
苯并
[d]
㗁唑
-4-
基
)-7-
環丙基吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2(1H)-
酮
步驟 1：2-(苯并[d]㗁唑-4-基胺基)-6-環丙基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+277.2) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd
2(dba)
3作為催化劑和 tBuXphos 作為配體，藉由與苯并[d]㗁唑-4-胺反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-7-環丙基-1-(3,4-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
標題化合物 ([M+H]
+320.1) 是使用一般程序 C，從 2-(苯并[d]㗁唑-4-基胺基)-6-環丙基菸鹼甲腈來製備。
實例
149
：
1-
胺基
-4-(2-
氯苯基
)-6-(
三氟甲基
)
吡啶并
[1,2-c]
嘧啶
-3-
酮
步驟 1：2-(2-氯苯基)-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙腈
向 2-氯-4-(三氟甲基)吡啶 (3.35 g，18.4 mmol) 和 2-氯苄甲腈 (2.00 g，13.1 mmol) 在 DMF (50 mL) 中之溶液加入 NaH (1.47 g，36.9 mmol)，並攪拌反應混合物 20 分鐘。 將反應混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取，將合併的萃取物用鹽水洗滌並濃縮。藉由製備級 TLC 的純化給出呈黃色油狀物的標題化合物 (3.00 g, 69% 產率)。([M+H]
+297.1)
步驟 2：2-(2-氯苯基)-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙醯胺
向 2-(2-氯苯基)-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙腈 (2.0 g，6.74 mmol) 在 AcOH (15 mL) 中之溶液加入 95% H
2SO
4(5 mL)，並在 40 ℃ 下攪拌混合物 2 天。將反應混合物冷卻至室溫並倒在冰上，隨後用 EtOAc 萃取。合併的有機層用飽和的 NaHCO
3溶液和鹽水洗滌、以 Na
2SO
4乾燥並濃縮。用己烷研製，給出呈黃色固體的標題化合物 (1500 mg，69%)。([M+H]
+315.1)
步驟 3：4-(2-氯苯基)-1-硫基-6-(三氟甲基)吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮
向 2-(2-氯苯基)-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙醯胺 (500 mg，1.59 mmol) 在 EtOH (2.5 mL) 中之混合物加入乙氧基鈉 (4.6 mL，21% 在 EtOH 中，12.7 mmol)，隨後保持在低於 40 °C 的溫度下逐滴加入硫光氣 (245 µL，3.18 mmol)。將混合物在 85 ℃ 下於密封管中攪拌 2 小時，然後將其冷卻至室溫並用 ~3 mL 的水淬熄。將混合物用乙酸乙酯萃取，合併的洗出液用鹽水洗滌並濃縮。藉由快速管柱層析的純化產生呈黃色固體的標題化合物 (400 mg，64%)。([M+H]
+357.0)
步驟 4：4-(2-氯苯基)-1-甲基氫硫基-6-(三氟甲基)吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮
向 4-(2-氯苯基)-1-硫基-6-(三氟甲基)吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮 (250 mg，0.70 mmol) 在 DMF (5 mL) 中之溶液加入碳酸鉀 (193 mg，1.40 mmol) 碘甲烷 (51 µL，0.84 mmol)在室溫下攪拌反應物持續 7 小時。將反應混合物蒸發，而殘留物用 EtOAc/水稀釋。將有機層用鹽水洗滌、以 Na
2SO
4乾燥並濃縮。藉由快速管柱層析的純化產生呈黃色固體的標題化合物(150 mg，55%)。([M+H]
+371.0)
步驟 5：1-胺基-4-(2-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮
將 THF (1 mL) 加入 4-(2-氯苯基)-1-甲基氫硫基-6-(三氟甲基)吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮 (100 mg，0.270 mmol) 和氫氧化銨溶液 (1.5 mL，0.270 mmol) 的混合物中。將反應物在室溫攪拌 48 小時，之後將其濃縮。藉由逆相製備級 HPLC 的純化給出呈黃色固體的標題化合物 (65 mg，68%) ([M+H]
+340.0)。
實例
150
：
4-
胺基
-7-(
二氟甲氧基
)-1-(4-
氧雜螺
[2.5]
辛
-8-
基
)
喹唑啉
-2(1H)-
酮
步驟 1: 2-((4-氧雜螺[2.5]辛-8-基)胺基)-4-(二氟甲氧基)苄腈
標題化合物 ([M+H]
+295.1) 是從 2-溴-4-(二氟甲氧基)苄腈 (CAS [1261818-72-7])，使用 Pd
2(dba)
3作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 4-氧雜螺[2.5]辛-8-胺鹽酸鹽反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-7-(二氟甲氧基)-1-(4-氧雜螺[2.5]辛-8-基)喹唑啉-2(1H)-酮
標題化合物 ([M+H]
+338.2) 是使用一般程序 C，從 2-((4-氧雜螺[2.5]辛-8-基)胺基)-4-(二氟甲氧基)苄腈來製備。
實例
151
：
3-(4-
胺基
-7-
環丙基
-2-
側氧基吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-1(2H)-
基
)
苄腈
步驟 1：2-((3-氰基苯基)胺基)-6-環丙基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+261.1) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd
2(dba)
3作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 3-胺基苄腈反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：3-(4-胺基-7-環丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苄腈
標題化合物 ([M+H]
+304.1) 是使用一般程序 C，從 2-((3-氰基苯基)胺基)-6-環丙基菸鹼甲腈來製備。
實例
152
：
4-
胺基
-1-(3-
氯苯基
)-7-
環丙基吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2(1H)-
酮
步驟 1：2-((3-氯苯基)胺基)-6-環丙基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+270.1) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 3-氯苯胺反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-1-(3-氯苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
標題化合物 ([M+H]
+313.1) 是使用一般程序 C，從 2-((3-氯苯基)胺基)-6-環丙基菸鹼甲腈來製備。
實例
153
：
4-
胺基
-7-(
乙基胺基
)-1-(
鄰甲苯基
)
喹唑啉
-2-
酮
步驟 1：2-溴-4-(乙基胺基)苄腈
向 2-溴-4-氟苄腈 (700 mg，3.5 mmol) 在 DMF (7 mL) 中之溶液加入乙基胺鹽酸鹽 (571 mg，7 mmol) 和 K
2CO
3(967 mg，7 mmol)，並將反應混合物加熱至 90 ℃ 維持 6 小時。將反應物用乙酸乙酯稀釋，再用水、鹽水洗滌並濃縮。藉由快速管柱層析的純化給出呈黃色固體的目標化合物 (850 mg, 75%)。([M+H]
+225.1)
步驟 2: N-(3-溴-4-氰基-苯基)-N-乙基-胺甲酸三級丁酯
向二碳酸二叔丁酯 (1163 mg，5.33 mmol) 在 DCM (15 mL) 中之溶液 2-溴-4-(乙基胺基)苄腈 (750 mg，2.70 mmol) 加入三乙基胺 (1.11 mL，8 mmol) 和 DMAP (65.13 mg，0.530 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌 12 小時，之後將其濃縮，而殘留物藉由快速管柱層析純化來得到呈黃色油狀物的標題化合物 (700 mg，81%)。([M+H-tBu]
+269.1)
步驟 3: N-[4-氰基-3-(2-甲基苯胺基)苯基]-N-乙基-胺甲酸三級丁酯
標題化合物 ([M+H-tBu]
+296.1) 是從 N-(3-溴-4-氰基-苯基)-N-乙基-胺甲酸三級丁酯，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與鄰甲苯胺反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 4：N-[4-胺基-1-(鄰甲苯基)-2-側氧基-喹唑啉-7-基]-N-乙基-胺甲酸三級丁酯
標題化合物 ([M+H]
+395.3) 是使用一般程序 C，從 N-[4-氰基-3-(2-甲基苯胺基)苯基]-N-乙基-胺甲酸三級丁酯來製備。
步驟 5：4-胺基-7-(乙基胺基)-1-(鄰甲苯基)喹唑啉-2-酮
向 N-[4-胺基-1-(鄰甲苯基)-2-側氧基-喹唑啉-7-基]-N-乙基-胺甲酸三級丁酯 (350 mg，0.89 mmol) 在 DCM (5 mL) 中之溶液加入 TFA (3.0 mL, 0.89 mmol) ，在室溫下攪拌混合物 2 小時。反應藉由加入飽和的碳酸氫鈉溶液來淬熄，用 DCM 萃取，以及將合併的有機物濃縮。藉由逆相製備級 HPLC 的純化給出呈白色固體的標題化合物 (51 mg，19%)。([M+H]
+295.2)
實例
154
：
4-
胺基
-7-
環丙基
-1-(2,5-
二氟苯基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2(1H)-
酮
步驟 1：6-環丙基-2-((2,5-二氟苯基)胺基)菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+272.2) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 2,5-二氟苯胺反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-7-環丙基-1-(2,5-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
標題化合物 ([M+H]
+315.2) 是使用一般程序 C，從 6-環丙基-2-((2,5-二氟苯基)胺基)菸鹼甲腈來製備。
實例
155
：
4-
胺基
-1-(2-
氯
-4-
氟苯基
)-7-
環丙基吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2(1H)-
酮
步驟 1：2-((2-氯-4-氟苯基)胺基)-6-環丙基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+288.1) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 2-氯-4-氟苯胺反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-1-(2-氯-4-氟苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
標題化合物 ([M+H]
+331.0) 是使用一般程序 C，從 6-環丙基-2-((2,5-二氟苯基)胺基)菸鹼甲腈來製備。
實例
156
：
4-
胺基
-1-(2-
氯
-5-
氟苯基
)-7-
環丙基吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
酮
步驟 1：2-((2-氯-5-氟苯基)胺基)-6-環丙基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+288.0) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 2-氯-5-氟苯胺反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-1-(2-氯-5-氟苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
標題化合物 ([M+H]
+331.0) 是使用一般程序 C，從 2-((2-氯-5-氟苯基)胺基)-6-環丙基菸鹼甲腈來製備。
實例
157
：
4-
胺基
-7-
環丙基
-1-(2,3-
二氫
-1H-
吲哚
-4-
基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
酮
步驟 1：4-((3-氰基-6-環丙基吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-1-羧酸三級丁酯
標題化合物 ([M+H]
+377.2) 是從 4-胺基吲哚啉-1-羧酸三級丁酯 (US2010/36123 A1)，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-7-環丙基-1-(2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
使用一般程序 C，先將 4-((3-氰基-6-環丙基吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-1-羧酸三級丁酯轉化為4-(4-胺基-7-環丙基-2-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1-基)吲哚啉-1-羧酸三級丁酯，並類似於實例 153，使用在 DCM 中的 TFA 將粗物質脫保護，得到標題化合物。([M+H]
+320.1)
實例
158
：
3-[4-
胺基
-2-
側氧基
-7-(
三氟甲氧基
)
喹唑啉
-1-
基
]-2-
甲基苄腈
步驟 1: 3-((2-氰基-5-(三氟甲氧基)苯基)胺基)-2-甲基苄腈
標題化合物 ([M+H]
+316.1) 是從 2-胺基-4-(三氟甲氧基)苄腈 (CAS [1260847-67-3])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 3-氯-2-甲基苄腈 (CAS [54454-12-5]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：3-[4-胺基-2-側氧基-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-1-基]-2-甲基苄腈
標題化合物 ([M+H]
+361.1) 是使用一般程序 C，從 6-環丙基-2-((2,5-二氟苯基)胺基)菸鹼甲腈來製備。
實例
159
：
4-
胺基
-1-(3-
氟
-2-
甲基苯基
)-7-(
三氟甲氧基
)
喹唑啉
-2-
酮
步驟 1：2-((3-氟-2-甲基苯基)胺基)-4-(三氟甲氧基)苄腈
標題化合物 ([M+H]
+311.1) 是從 2-溴-4-(三氟甲氧基)苄腈 (CAS [1214334-83-4])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 3-氟-2-甲基苯胺 (CAS [54454-12-5]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-1-(3-氟-2-甲基苯基)-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-2-酮
標題化合物 ([M+H]
+354.1) 是使用一般程序 C，從 6-環丙基-2-((2,5-二氟苯基)胺基)菸鹼甲腈來製備。
實例
160
：
4-
胺基
-1-(2,3-
二氫
-1-
苯并呋喃
-4-
基
)-7-(
三氟甲氧基
)
喹唑啉
-2-
酮
步驟 1：2-((2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺基)-4-(三氟甲氧基)苄腈
標題化合物 ([M+H]
+321.0) 是從 2-溴-4-(三氟甲氧基)苄腈 (CAS [1214334-83-4])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 2,3-二氫苯并呋喃-4-胺 (CAS [61090-37-7]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-1-(3-氟-2-甲基苯基)-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-2-酮
標題化合物 ([M+H]
+364.2) 是使用一般程序 C，從 2-((2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺基)-4-(三氟甲氧基)苄腈來製備。
實例
161
：
4-
胺基
-1-(3-
氯
-2-
氟苯基
)-7-
環丙基吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
酮
步驟 1：2-((3-氯-2-氟苯基)胺基)-6-環丙基菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]+ 288.1) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 2-氯-5-氟苯胺 (CAS [2106-04-9]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-1-(3-氯-2-氟苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
標題化合物 ([M+H]
+331.0) 是使用一般程序 C，從 4-胺基-1-(3-氯-2-氟苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮來製備。
實例
162
：
4-
胺基
-1-(2,3-
二氫苯并呋喃
-4-
基
)-7-(
三氟甲基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2(1H)-
酮
步驟 1：2-((2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+306.1) 是從 2-氯-6-(三氟甲基)菸鹼甲腈 (CAS [1249836-67-6])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 2,3-二氫苯并呋喃-4-胺反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-1-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
標題化合物 ([M+H]
+349.1) 是使用一般程序 C，從 2-((2,3-二氫苯并呋喃-4-基)胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼甲腈來製備。
實例
163
：
4-
胺基
-7-
環丙基
-1-[6-(
三氟甲氧基
)
吡啶
-2-
基
]
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
酮
步驟 1：6-環丙基-2-((6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)胺基)菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+321.1) 是從 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2])，使用 Pd(OAc)2 作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 6-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺 (CAS [1131007-45-8]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-7-環丙基-1-[6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
標題化合物 ([M+H]
+364.1) 是使用一般程序 C，從 6-環丙基-2-((6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)胺基)菸鹼甲腈來製備。
實例
164
：
4-
胺基
-7-
環丙基
-1-(1H-
吲哚
-4-
基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
酮
步驟 1: tert-butyl 4-((3-氰基-6-環丙基吡啶-2-基)胺基)-1H-吲哚-1-羧酸三級丁酯
標題化合物 ([M+H]
+375.2) 是從 4-胺基-1H-吲哚-1-羧酸三級丁酯 (US2009/227575 A1)，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 2-氯-6-環丙基菸鹼甲腈 (CAS [1198475-35-2]) 反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-7-環丙基-1-(2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
使用一般程序 C，先將 4-((3-氰基-6-環丙基吡啶-2-基)胺基)-1H-吲哚-1-羧酸三級丁酯轉化為 4-(4-胺基-7-環丙基-2-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1-基)吲哚啉-1-羧酸三級丁酯，並類似於實例 153，使用在 DCM 中的 TFA 將粗物質脫保護，得到標題化合物。 ([M+H]
+318.1)
實例
165
：
4-
胺基
-1-(3-
氟
-2-
甲基苯基
)-7-(
三氟甲基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2(1H)-
酮
Step 1: 2-((3-氟-2-甲基苯基)胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼甲腈
標題化合物 ([M+H]
+296.1) 是從 2-氯-6-(三氟甲基)菸鹼甲腈 (CAS [1249836-67-6])，使用 Pd(OAc)
2作為催化劑和 xanthphos 作為配體，藉由與 3-氟-2-甲基苯胺反應來製備 (一般程序 B1)。
步驟 2：4-胺基-1-(3-氟-2-甲基苯基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
標題化合物 ([M+H]
+339.1) 是使用一般程序 C，從 2-((3-氟-2-甲基苯基)胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼甲腈來製備。
Claims (61)
- 一種式 I 或式 II 化合物：或
其中 X 1是 N 或 CH； X 3是 N 或 CR 3； 當 R 5是側氧基時，虛線表示單鍵，或當 R 5是 -NH 2時，虛線表示雙鍵， R 1是 (C 1-C 6) 烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R 1a取代、(C 1-C 6) 烷氧基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R 1b取代、鹵代 (C 1-C 6) 烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R 1a取代、鹵代 (C 1-C 6) 烷氧基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R 1b取代、(C 3-C 8) 環烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R 1c取代、雜芳基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R 1d取代、雜環烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R 1e取代、或苯基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R 1f取代； R 1a和 R 1b各自獨立地選自 (C 3-C 6) 環烷基、羥基、雜芳基、雜環烷基和苯基，其中雜芳基、雜環烷基或苯基視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R 1g取代； R 1c、R 1d、R 1e和 R 1f各自獨立地選自鹵素、側氧基、氰基、羥基、(C 1-C 6) 烷基、(C 1-C 6) 烷氧基、(C 3-C 6) 環烷基、(C 3-C 6) 環烷基-(C 1-C 6) 烷基、鹵代 (C 1-C 6) 烷基、鹵代 (C 1-C 6) 烷氧基、羥基 (C 1-C 6) 烷基、(C 1-C 6) 烷氧基-(C 1-C 6) 烷基、雜芳基、雜環烷基和苯基； R 1g各自獨立地選自鹵素、氰基、羥基、(C 1-C 6) 烷基、(C 1-C 6) 烷氧基、(C 3-C 6) 環烷基、(C 3-C 6) 環烷基-(C 1-C 6) 烷基、鹵代 (C 1-C 6) 烷基、鹵代 (C 1-C 6) 烷氧基、羥基 (C 1-C 6) 烷基和 (C 1-C 6) 烷氧基-(C 1-C 6) 烷基； R 2是氫、鹵素、胺基、(C 1-C 6) 烷基、(C 1-C 6) 烷氧基、鹵代 (C 1-C 6) 烷基、鹵代 (C 1-C 6) 烷氧基、(C 3-C 6) 環烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R 2a取代、(C 3-C 6) 環烷基-(C 1-C 6) 烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個、更特定而言為一個或兩個取代基 R 2b取代、(C 3-C 6) 環烷基-(C 1-C 6) 烷氧基，其視情況經一個或多個，特定而言一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R 2c取代、雜環烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R 2dNR 2fR 2g取代、或苯基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R 2e取代； R 2a、R 2b、R 2c、R 2d和 R 2e各自獨立地選自鹵素、(C 1-C 6) 烷基、(C 1-C 6) 烷氧基、鹵代 (C 1-C 6) 烷基和鹵代 (C 1-C 6) 烷氧基； R 2f和 R 2g各自獨立地選自氫或 (C 1-C 6) 烷基； R 3是氫、鹵素、氰基、胺基、(C 1-C 6) 烷基、(C 1-C 6) 烷氧基、鹵代 (C 1-C 6) 烷基、鹵代 (C 1-C 6) 烷氧基、(C 3-C 6) 環烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R 3a取代、(C 3-C 6) 環烷基-(C 1-C 6) 烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R 3b取代、(C 3-C 6) 環烷基-(C 1-C 6) 烷氧基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R 3c取代、雜環烷基，其視情況經一個或多個，特定而言一個至三個，更特定而言一個或兩個取代基 R 3d取代、或苯基，其視情況經一個或多個，特定而言一個至三個、更特定而言一個或兩個取代基 R 3e取代； R 3a、R 3b、R 3c、R 3d和 R 3e各自獨立地選自鹵素、(C 1-C 6) 烷基、(C 1-C 6) 烷氧基、鹵代 (C 1-C 6) 烷基和鹵代 (C 1-C 6) 烷氧基； R 4是氫、氰基、羥基、鹵素、胺基、(C 1-C 6) 烷基、(C 1-C 6) 烷氧基、鹵代 (C 1-C 6) 烷基、鹵代 (C 1-C 6) 烷氧基、(C 1-C 6) 烷氧基-(C 1-C 6) 烷基、(C 3-C 6) 環烷基、(C 3-C 6) 環烷基-(C 1-C 6) 烷基、(C 3-C 6) 環烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R 4a取代；(C 3-C 6) 環烷基-(C 1-C 6) 烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R 4b取代；(C 3-C 6) 環烷基-(C 1-C 6) 烷氧基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R 4c取代；雜環烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R 4d取代；-CO 2R 4a；或 -CONR 4bR 4c； R 4a、R 4b、R 4c和 R 4d、R 4e各自獨立地選自氫和 (C 1-C 6) 烷基； R 5是 –NH 2或側氧基； 及其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項 1 之化合物，其中該化合物是式 I 化合物：或 其中 X 1是 N 或 CH； X 3是 N 或 CR 3； 當 R 5是側氧基時，虛線表示單鍵，或當 R 5是 -NH 2時，虛線表示雙鍵， R 1是 (C 1-C 6) 烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R 1a取代、(C 1-C 6) 烷氧基，其視情況經一個或多個，特定而言一個至三個，更特定而言一個或兩個取代基 R 1b取代；(C 3-C 8) 環烷基，其視情況經一個或多個、特定而言一個至三個、更特定而言一個或兩個取代基 R 1c取代；雜芳基，其視情況經一個或多個、特定而言一個至三個、更特定而言一個或兩個取代基 R 1d取代；雜環烷基，其視情況經一個或多個、特定而言一個至三個、更特定而言一個或兩個取代基 R 1e取代；或苯基，其視情況經一個或多個、特定而言一個至三個、更特定而言一個或兩個取代基 R 1f取代； R 1a和 R 1b各自獨立地選自 (C 3-C 6) 環烷基、羥基、雜芳基、雜環烷基和苯基，其中雜芳基、雜環烷基或苯基視情況經一個或多個，特定而言一個至三個，更特定而言一個或兩個取代基 R 1g取代； R 1c、R 1d、R 1e和 R 1f各自獨立地選自鹵素、側氧基、氰基、羥基、(C 1-C 6) 烷基、(C 1-C 6) 烷氧基、(C 3-C 6) 環烷基、(C 3-C 6) 環烷基-(C 1-C 6) 烷基、鹵代 (C 1-C 6) 烷基、鹵代 (C 1-C 6) 烷氧基、羥基 (C 1-C 6) 烷基、(C 1-C 6) 烷氧基-(C 1-C 6) 烷基、雜芳基、雜環烷基和苯基； R 1g各自獨立地選自鹵素、氰基、羥基、(C 1-C 6) 烷基、(C 1-C 6) 烷氧基、(C 3-C 6) 環烷基、(C 3-C 6) 環烷基-(C 1-C 6) 烷基、鹵代 (C 1-C 6) 烷基、鹵代 (C 1-C 6) 烷氧基、羥基 (C 1-C 6) 烷基和 (C 1-C 6) 烷氧基-(C 1-C 6) 烷基； R 2是氫、鹵素、胺基、(C 1-C 6) 烷基、(C 1-C 6) 烷氧基、鹵代 (C 1-C 6) 烷基、鹵代 (C 1-C 6) 烷氧基、(C 3-C 6) 環烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R 2a取代；(C 3-C 6) 環烷基-(C 1-C 6) 烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R 2b取代；(C 3-C 6) 環烷基-(C 1-C 6) 烷氧基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R 2c取代、雜環烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個、更特定而言為一個或兩個取代基 R 2d取代、或苯基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個、更特定而言為一個或兩個取代基 R 2e取代； R 2a、R 2b、R 2c、R 2d和 R 2e各自獨立地選自鹵素、(C 1-C 6) 烷基、(C 1-C 6) 烷氧基、鹵代 (C 1-C 6) 烷基和鹵代 (C 1-C 6) 烷氧基； R 3是氫、鹵素、氰基、胺基、(C 1-C 6) 烷基、(C 1-C 6) 烷氧基、鹵代 (C 1-C 6) 烷基、鹵代 (C 1-C 6) 烷氧基、(C 3-C 6) 環烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R 3a取代、(C 3-C 6) 環烷基-(C 1-C 6) 烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R 3b取代、(C 3-C 6) 環烷基-(C 1-C 6) 烷氧基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R 3c取代、雜環烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R 3d取代、或苯基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R 3e取代； R 3a、R 3b、R 3c、R 3d和 R 3e各自獨立地選自鹵素、(C 1-C 6) 烷基、(C 1-C 6) 烷氧基、鹵代 (C 1-C 6) 烷基和鹵代 (C 1-C 6) 烷氧基； R 4是氫、氰基、羥基、鹵素、胺基、(C 1-C 6) 烷基、(C 1-C 6) 烷氧基、鹵代 (C 1-C 6) 烷基、鹵代 (C 1-C 6) 烷氧基、(C 1-C 6) 烷氧基-(C 1-C 6) 烷基、(C 3-C 6) 環烷基、(C 3-C 6) 環烷基-(C 1-C 6) 烷基、(C 3-C 6) 環烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個、更特定而言為一個或兩個取代基 R 4a取代、(C 3-C 6) 環烷基-(C 1-C 6) 烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個、更特定而言為一個或兩個取代基 R 4b取代、(C 3-C 6) 環烷基-(C 1-C 6) 烷氧基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R 4c取代、雜環烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R 4d取代、苯基，其視情況經一個或多個 R 4e取代、-CO 2R 4a、-CONR 4bR 4c、-SO 2R 4d、-SOR 4e、–SR 4f或 SO(NR 4h)R 4g； R 4a、R 4b、R 4c、R 4d、R 4e、R 4f、R 4g和 R 4h各自獨立地選自氫和 (C 1-C 6) 烷基； R 5是 –NH 2或側氧基； 及其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項 1 或 2 之化合物，其中該化合物是式 I'化合物：其中 X 1、X 3、R 1、R 2和 R 4如請求項 1 或 2 所定義。
- 如請求項 1 或 2 之化合物，其中該化合物具有式 I”：其中 X 1、X 3、R 1、R 2和 R 4如請求項 1 或 2 所定義。
- 如請求項 1 至 4 中任一項之化合物，其中 X 3是 CR 3。
- 如請求項 1 至 5 中任一項之化合物，其中 X 1是 N。
- 如請求項 1 至 6 中任一項之化合物，其中 R 1是 (C 1-C 6) 烷基，其視情況經一個 R 1a取代；(C 3-C 6) 環烷基，其視情況經一個 R 1c取代；雜芳基，其視情況經一個或兩個 R 1d取代；雜環烷基，其視情況經一個 R 1e取代；或苯基，其視情況經一個或兩個 R 1f取代。
- 如請求項 1 至 7 中任一項之化合物，其中 R 1是 (C 1-C 3) 烷基，其視情況經一個 R 1a取代、(C 3-C 6) 環烷基，其視情況經一個 R 1c取代、吡唑基，其視情況經一個 R 1d取代、吲唑基，其視情況經一個 R 1d取代、吲哚基，其視情況經一個 R 1d取代、苯并[d]㗁唑基，其視情況經一個 R 1d取代、苯并[d]噻唑基，其視情況經一個 R 1d取代、苯并[d]咪唑基，其視情況經一個 R 1d取代、二氧雜環庚烷基，其視情況經一個 R 1d取代、㗁唑基，其視情況經一個 R 1d取代、噻唑基，其視情況經一個 R 1d取代、吡啶基，其視情況經一個或兩個 R 1d取代、嘧啶基，其視情況經一個 R 1d取代、二氫吡咯并[1,2-c]咪唑基，其視情況經一個 R 1e取代、氧雜環庚烷基，其視情況經一個 R 1e取代、二氫-吲哚基，其視情況經一個 R 1e取代、1,4-二氧雜環庚烷基，其視情況經一個 R 1e取代、四氫呋喃基，其視情況經一個 R 1e取代、四氫哌喃基，其視情況經一個 R 1e取代、哌啶基，其視情況經一個 R 1e取代、氧雜螺[2.5]辛基，其視情況經一個 R 1e取代、二氫苯并呋喃基，其視情況經一個 R 1e取代、或苯基，其視情況經一個或兩個 R 1f取代。
- 如請求項 1 至 8 中任一項之化合物，其中 R 1是 (C 1-C 3) 烷基，其視情況經 R 1a取代、環戊基，其視情況經一個 R 1c取代；吲唑-4-基、吡唑基，其視情況經一個 R 1d取代、㗁唑基，其視情況經一個 R 1d取代、噻唑基，其視情況經一個 R 1d取代、吡啶基，其視情況經一個或兩個 R 1d取代、嘧啶基，其視情況經一個 R 1d取代、氧雜環庚烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基，其視情況經一個 R 1e取代、氧雜螺[2.5]辛基、2,3-二氫苯并呋喃基、或苯基，其視情況經一個或兩個 R 1f取代。
- 如請求項 1 至 7 中任一項之化合物，其中 R 1是 (C 1-C 3) 烷基，其視情況經 R 1a取代、環戊基，其視情況經一個 R 1c取代、吡唑基，其視情況經一個 R 1d取代、㗁唑基，其視情況經一個 R 1d取代、噻唑基，其視情況經一個 R 1d取代、吡啶基，其視情況經一個或兩個 R 1d取代、嘧啶基，其視情況經一個 R 1d取代；、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基，其視情況經一個 R 1e取代、氧雜螺[2.5]辛基、2,3-二氫苯并呋喃基、或苯基，其視情況經一個或兩個 R 1f取代。
- 如請求項 1 至 7 中任一項之化合物，其中 R 1是雜芳基，其視情況經一個或兩個 R 1d取代、雜環烷基，其視情況經一個 R 1e取代、或苯基，其視情況經一個或兩個 R 1f取代。
- 如請求項 1 至 11 中任一項之化合物，其中 R 1是吡啶基，其視情況經一個或兩個 R 1d取代、氧雜螺[2.5]辛基、2,3-二氫苯并呋喃基、四氫哌喃基，其視情況經一個 R 1e取代、或苯基，其視情況經一個或兩個 R 1f取代。
- 如請求項 1 至 11 中任一項之化合物，其中 R 1是氧雜螺[2.5]辛基或四氫哌喃基，其視情況經一個 (C 1-C 3) 烷基取代。
- 如請求項 1 至 11 中任一項之化合物，其中 R 1是四氫哌喃基，其視情況經一個 (C 1-C 3) 烷基 α 位取代。
- 如請求項 1 至 7 中任一項之化合物，其中 R 1是雜芳基，其經一個或兩個 R 1d取代，其中至少一個 R 1d是鄰位取代、雜環烷基，其經一個 R 1eα 位取代、或苯基，其經一個或兩個 R 1f取代，其中至少一個 R 1f是鄰位取代。
- 如請求項 1 至 7 中任一項之化合物，其中 R 1是吡啶基，其經一個或兩個 R 1d取代，其中至少一個 R 1d是鄰位取代、四氫呋喃基，其經一個 R 1eα 位取代、四氫哌喃基，其經一個 R 1eα 位取代、氧雜螺[2.5]辛基或 2,3-二氫苯并呋喃基，其經一個 R 1e取代。
- 如請求項 1 至 7 中任一項之化合物，其中 R 1是四氫呋喃基，其經一個 R 1eα 位取代、四氫哌喃基，其經一個 R 1eα 位取代、氧雜螺[2.5]辛基或 2,3-二氫苯并呋喃基，其經一個 R 1e取代。
- 如請求項 1 至 7 中任一項之化合物，其中 R 1是四氫哌喃基，其經一個 R 1eα 位取代。
- 如請求項 1 至 10 中任一項之化合物，其中 R 1a和 R 1b各自獨立地選自雜芳基、雜環烷基和苯基。
- 如請求項 1 至 10 中任一項之化合物，其中 R 1a是選自四氫呋喃基、吡啶基、氧雜環丁烷基或㗁唑基。
- 如請求項 1 至 18 中任一項之化合物，其中 R 1c、R 1d、R 1e和 R 1f各自獨立地選自鹵素、側氧基、氰基、羥基、(C 1-C 6) 烷基、(C 1-C 6) 烷氧基、鹵代 (C 1-C 6) 烷基和鹵代 (C 1-C 6) 烷氧基。
- 如請求項 1 至 18 中任一項之化合物，其中 R 1c、R 1d、R 1e和 R 1f各自獨立地選自氯基、氟基、側氧基、氰基、羥基、(C 1-C 3) 烷基、(C 1-C 3) 烷氧基和鹵代 (C 1-C 3) 烷基。
- 如請求項 1 至 18 中任一項之化合物，其中 R 1c、R 1d、R 1e和 R 1f各自獨立地選自氰基、氯基和 (C 1-C 3) 烷基。
- 如請求項 1 至 18 中任一項之化合物，其中 R 1d各自獨立地選自氰基、氯基和甲基。
- 如請求項 1 至 12 中任一項之化合物，其中 R 1是 2,3-二氫苯并呋喃基、2-羥基環戊基、3-羥基環戊基、1-(四氫呋喃-2-基)乙基、1-四氫呋喃-3-基-乙基、1-吡啶-2-基-乙基、氧雜環庚烷-3-基、1,4-二氧雜環庚烷-6-基、二氫-1H-吲哚-4-基、1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基、1-(㗁唑-5-基)乙基、吲唑-4-基、氧雜螺[2.5]辛基、4-甲基㗁唑-5-基、2-甲氧基-苯基、3-甲基-苯基、2-甲基-苯基、3-氟-2-甲氧基苯基、2-甲基苄腈、2-甲氧基苄腈、2-乙氧基苄腈、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氟-2-甲基苯基、3-氟-2-甲基苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2,6-二氟苯基、2,3-二甲基苯基、苯基、2,3-二氟苯基、2-氟-3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-三氟甲基-苯基、3-(氟甲基)-2-甲基苯基、3-乙基苯基、3-氯-2-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2,3-二氯苯基、苯并[d]㗁唑-4-基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑-7-基、2-側氧基哌啶-4-基、2-甲基吡唑-3-基、1-乙基-1H-吡唑-5-基、2-甲基吡啶-3-基、2-氰吡啶 (picolinonitrile)、2-甲氧基吡啶-3-基、2-(三氟甲基)吡啶-3-基、4-甲基吡啶-3-基、4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基、吲哚基、2-氯吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-2-基、4-甲基嘧啶-5-基、三氟甲氧基吡啶-2-基、二氫苯并呋喃基、四氫呋喃基、4-甲基四氫呋喃-3-基、甲基-四氫-2H-哌喃-3-基、6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基、四氫-2H-哌喃-3-基、四氫-2H-哌喃-4-基或 4-甲基噻唑-5-基。
- 如請求項 1 至 12 中任一項之化合物，其中 R 1是 2,3-二氫苯并呋喃基、2-羥基環戊基、3-羥基環戊基、1-(四氫呋喃-2-基)乙基、1-四氫呋喃-3-基-乙基、1-吡啶-2-基-乙基、1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基、1-(㗁唑-5-基)乙基、氧雜螺[2.5]辛基、4-甲基㗁唑-5-基、2-甲氧基-苯基、3-甲基-苯基、2-甲基-苯基、3-氟-2-甲氧基苯基、2-甲基苄腈、2-甲氧基苄腈、2-乙氧基苄腈、2-氯苯基、4-氟-2-甲基苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2,6-二氟苯基、苯基、2,3-二氟苯基、3-甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3-乙基苯基、2-側氧基哌啶-4-基、2-甲基吡唑-3-基、1-乙基-1H-吡唑-5-基、2-甲基吡啶-3-基、2-氰吡啶 (picolinonitrile)、2-甲氧基吡啶-3-基、2-(三氟甲基)吡啶-3-基、4-甲基吡啶-3-基、4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基、2-氯吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-2-基、4-甲基嘧啶-5-基、四氫呋喃基、4-甲基四氫呋喃-3-基、四氫-2H-哌喃-3-基、四氫-2H-哌喃-4-基或 4-甲基噻唑-5-基。
- 如請求項 1 至 12 中任一項之化合物，其中 R 1是 2,3-二氫苯并呋喃基、氧雜螺[2.5]辛基、氧雜環庚烷-3-基、3-甲基-苯基、2-甲基-苯基、2-甲基苄腈、2-氯苯基、苯基、2-甲基吡啶-3-基、4-甲基吡啶-3-基、4 2-氯吡啶-3-基、甲基-四氫-2H-哌喃-3-基或 4-甲基嘧啶-5-基。
- 如請求項 1 至 12 中任一項之化合物，其中 R 1是 2,3-二氫苯并呋喃基、氧雜螺[2.5]辛基、3-甲基-苯基、2-甲基-苯基、2-甲基苄腈、2-氯苯基、苯基、2-甲基吡啶-3-基、4-甲基吡啶-3-基、4 2-氯吡啶-3-基或 4-甲基嘧啶-5-基。
- 如請求項 1 至 28 中任一項之化合物，其中 R 2是氫、鹵素、胺基、(C 1-C 6) 烷基、(C 1-C 6) 烷氧基、鹵代 (C 1-C 6) 烷基、鹵代 (C 1-C 6) 烷氧基、(C 3-C 6) 環烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個、更特定而言為一個或兩個取代基 R 2a取代、(C 3-C 6) 環烷基-(C 1-C 6) 烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R 2b取代、(C 3-C 6) 環烷基-(C 1-C 6) 烷氧基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R 2c取代、雜環烷基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R 2d取代、或苯基，其視情況經一個或多個，特定而言為一個至三個，更特定而言為一個或兩個取代基 R 2e取代；且 R 2a、R 2b、R 2c、R 2d和 R 2e各自獨立地選自鹵素、(C 1-C 6) 烷基、(C 1-C 6) 烷氧基、鹵代 (C 1-C 6) 烷基和鹵代 (C 1-C 6) 烷氧基。
- 如請求項 1 至 29 中任一項之化合物，其中 R 2是鹵素、(C 1-C 6) 烷基、(C 1-C 6) 烷氧基、鹵代 (C 1-C 6) 烷基、鹵代 (C 1-C 6) 烷氧基、(C 3-C 6) 環烷基，其視情況經一個 R 2a取代、(C 3-C 6) 環烷基-(C 1-C 6) 烷氧基、或雜環烷基，其視情況經一個或兩個 R 2d取代、或苯基。
- 如請求項 1 至 30 中任一項之化合物，其中 R 2是鹵素、(C 1-C 3) 烷基、(C 1-C 3) 烷氧基、鹵代 (C 1-C 3) 烷基、鹵代 (C 1-C 3) 烷氧基、環丙基，其視情況經一個 R 2a取代、環丁基，其視情況經一個 R 2a取代、環戊基，其視情況經一個 R 2a取代、(C 3-C 6) 環烷基-(C 1-C 3) 烷氧基、4,5-二氫呋喃-3-基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基、3-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或四氫吖唉基，其視情況經一個或兩個 R 2d取代、或苯基。
- 如請求項 1 至 31 中任一項之化合物，其中 R 2是鹵素、(C 1-C 3) 烷基、(C 1-C 3) 烷氧基、鹵代 (C 1-C 3) 烷基、鹵代 (C 1-C 3) 烷氧基、環丙基，其視情況經鹵素或 (C 1-C 3) 烷基取代、環丁基、環戊基、環丙基氧基、4,5-二氫呋喃-3-基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基、3-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或四氫吖唉基，其視情況經一個或兩個 (C 1-C 3) 烷基取代。
- 如請求項 1 至 32 中任一項之化合物，其中 R 2是鹵代 (C 1-C 3) 烷基、鹵代 (C 1-C 3) 烷氧基、或環丙基，其視情況經鹵素或 (C 1-C 3) 烷基取代。
- 如請求項 1 至 33 中任一項之化合物，其中 R 2是三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或環丙基。
- 如請求項 1 至 33 中任一項之化合物，其中 R 2a、R 2b、R 2c、R 2d和 R 2e各自獨立地選自鹵素和 (C 1-C 6) 烷基。
- 如請求項 1 至 35 中任一項之化合物，其中 R 2a、R 2b、R 2c、R 2d和 R 2e各自獨立地選自鹵素和 (C 1-C 3) 烷基。
- 如請求項 1 至 36 中任一項之化合物，其中 R 2a、R 2b、R 2c、R 2d和 R 2e各自獨立地選自氯基、氟基和甲基。
- 如請求項 1 至 33 中任一項之化合物，其中 R 2f和 R 2g各自獨立地選自氫或 (C 1-C 3) 烷基，特定而言其中 R 2f和 R 2g中之一者是氫，而另一者是 (C 1-C 3) 烷基。
- 如請求項 1 至 37 中任一項之化合物，其中 R 3是氫、鹵素或氰基。
- 如請求項 1 至 39 中任一項之化合物，其中 R 3是氫、氯基、氟基或氰基。
- 如請求項 1 至 40 中任一項之化合物，其中 R 3是氫。
- 如請求項 1 至 37 中任一項之化合物，其中 R 3a、R 3b、R 3c、R 3d和 R 3e各自獨立地選自鹵素和 (C 1-C 3) 烷基。
- 如請求項 1 至 41 中任一項之化合物，其中 R 4是氫、氰基、鹵素、(C 1-C 6) 烷基、(C 1-C 6) 烷氧基或 -CONR 4bR 4c。
- 如請求項 1 至 43 中任一項之化合物，其中 R 4是氫、氰基、氯基、氟基或 (C 1-C 3) 烷基。
- 如請求項 1 至 44 中任一項之化合物，其中 R 4是氫。
- 如請求項 1 至 43 中任一項之化合物，其中 R 4b或 R 4c是氫。
- 如請求項 1 至 46 中任一項之化合物，其中，其中 R 5是 –NH 2。
- 如請求項 1 至 47 中任一項之化合物，其選自由下列者所組成之群組： 4-胺基-7-環丙基-1-(鄰甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(2-甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-(三級丁基)-1-(鄰甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-1-(2-甲氧基苯基)-7-苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-(3,3-二氟四氫吖唉-1-基)-1-(鄰甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(四氫呋喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(2-側氧基哌啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-((順)-2-甲基四氫呋喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(鄰甲苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(2-甲基苯基)喹唑啉-2-酮 7-環丙基-1-(2-甲基苯基)喹唑啉-2,4-二酮 4-胺基-7-環丙基-1-(鄰甲苯基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮 7-環丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,4-二酮 4-胺基-7-環丙基-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-6-氟-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 7-環丙基-1-(2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮 3-(4-胺基-7-環丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)2-氰吡啶 4-胺基-7-環丙基-1-(氧雜環己烷-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-7-環丙基-1-[1-(氧戊環-3-基)乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(3-氟-2-甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 3-(4-胺基-7-環丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基苄腈 4-胺基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-丙-2-基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-6-氯-7-環丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 3-(4-胺基-7-環丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苄腈 3-(4-胺基-7-環丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-乙氧基苄腈 4-胺基-7-環丙基-1-(1-(四氫呋喃-2-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(氧雜環丁烷-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮 7-環丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮 4-胺基-7-((1RS,2RS)-2-甲基環丙基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環戊基-1-(2-甲基-3-吡啶基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-7-環丙基-1-((1SR,2RS)-2-羥基環戊基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-2-環戊基-7-(鄰甲苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；甲酸 4-胺基-7-環戊基-1-(4-甲基嘧啶-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(3-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-[(3R)-氧雜環己烷-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-7-環丙基-1-[(3S)-氧雜環己烷-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(4-甲基四氫呋喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-2-側氧基-1-(鄰甲苯基)-1,2-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺 4-胺基-1-(2-甲氧基-3-吡啶基)-7-四氫哌喃-2-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-7-[(1S,4R)-3-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]-1-(2-甲基吡唑-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮；甲酸 4-胺基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2-酮 4-胺基-7-環丙基-1-[外消旋-(2R,3S)-2-甲基氧戊環-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-7-環丁基-1-(2-甲基-3-吡啶基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮；甲酸 4-胺基-7-環丙基氧基-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-酮 4-胺基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)-1-(4-甲基噻唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮；甲酸 4-胺基-7-環丙基-1-(3-羥基環戊基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-(二氟甲氧基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮 4-胺基-7-(二氟甲基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮 4-胺基-7-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1-(2-甲基-3-吡啶基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈 3-(4-胺基-7-異丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苄腈 4-胺基-7-環丙基-2-側氧基-1-(鄰甲苯基)-1,2-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈 4-胺基-7-甲氧基-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮 4-胺基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-2(1H)-酮 4-胺基-7-(4,5-二氫呋喃-3-基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(四氫呋喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(4-甲基噻唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(4-甲基嘧啶-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(2-甲基吡唑-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)喹唑啉-2(1H)-酮 (R)-4-胺基-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-乙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮 4-胺基-7-[(1S,2R)-2-氟環丙基]-1-[(3R)-四氫哌喃-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(4-甲基㗁唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 3-(4-胺基-6-氯-7-異丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苄腈 4-胺基-7-環丙基-1-((R)-1-((S)-四氫呋喃-3-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-((R)-1-((R)-四氫呋喃-3-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-(2-氟丙-2-基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-酮 4-胺基-5-甲氧基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-5-氟-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-氯-1-(鄰甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 1-胺基-4-(2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮 4-胺基-1-(2-氯苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-7-環丙基-1-[(1R)-1-[(3S)-氧戊環-3-基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-7-環丙基-1-[(1R)-1-[(3R)-氧戊環-3-基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 3-(4-胺基-6-氯-7-環丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苄腈 4-胺基-7-環丙基-1-(4-氧雜螺[2.5]辛-8-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-6-氯-7-環丙基-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(3-乙基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(間甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(3,5-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(3-甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(2,3-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(1-(㗁唑-5-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 3-(4-胺基-2-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-1(2H)-基)-2-甲基苄腈 3-(4-胺基-2-側氧基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基苄腈 4-胺基-7-環丙基-1-(2,6-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(2-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(3-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-[1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-7-(二氟甲氧基)-1-(2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(1-吡啶-2-基乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-1-(2-甲基-3-吡啶基)-7-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-2-酮鹽酸鹽 4-胺基-7-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-1-(2-氯吡啶-3-基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-2-環戊基-7-(2-甲基-3-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮 4-胺基-5-氯-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮 4-胺基-1-(3-氟-2-甲基苯基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(1H-吲哚-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-7-環丙基-1-[6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-1-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-1-(3-氯-2-氟苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-1-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-2-酮 4-胺基-1-(3-氟-2-甲基苯基)-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-2-酮 3-[4-胺基-2-側氧基-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-1-基]-2-甲基苄腈 4-胺基-7-環丙基-1-(2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-1-(2-氯-5-氟苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-1-(2-氯-4-氟苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(2,5-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-(乙基胺基)-1-(鄰甲苯基)喹唑啉-2-酮 4-胺基-1-(3-氯苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 3-(4-胺基-7-環丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苄腈 4-胺基-7-(二氟甲氧基)-1-(4-氧雜螺[2.5]辛-8-基)喹唑啉-2(1H)-酮 1-胺基-4-(2-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮 4-胺基-1-(苯并[d]㗁唑-4-基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(3,4-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 3-(4-胺基-7-環丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基苄腈 3-(4-胺基-7-環丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基苄腈 4-胺基-7-(二氟甲氧基)-1-(鄰甲苯基)喹唑啉-2(1H)-酮 3-(4-胺基-7-環丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-氯苄腈 4-胺基-7-環丙基-1-[(8S)-4-氧雜螺[2.5]辛-8-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-7-環丙基-1-[(8R)-4-氧雜螺[2.5]辛-8-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-1-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(1H-吲唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(2,3-二甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-1-(2-氯吡啶-3-基)-7-(二氟甲氧基)喹唑啉-2(1H)-酮 4-胺基-1-(2-氯吡啶-3-基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-1-(2-氯吡啶-3-基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-(二氟甲氧基)-1-(間甲苯基)喹唑啉-2(1H)-酮 4-胺基-7-(二氟甲氧基)-1-(2-氟-3-甲基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(3-(氟甲基)-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-1-(2-氯-3-甲基苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-1-(3-氯-2-甲基苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(2,3-二氯苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(2-氟-3-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 3-(4-胺基-7-環丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-氟苄腈 (S)-4-胺基-7-環丙基-1-(氧雜環庚烷-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (R)-4-胺基-7-環丙基-1-(氧雜環庚烷-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(3-羥基-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-(二氟甲氧基)-1-(3-氟-2-甲基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-[外消旋-(2S,3S)-2-甲基四氫哌喃-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-1-(苯并[d]噻唑-7-基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-((2S,3R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-((2R,3S)-2-甲基四氫-2H-哌喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (-)-4-胺基-1-(2-氯-3-氟苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (+)-4-胺基-1-(2-氯-3-氟苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (-)-4-胺基-1-(2-氯苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (+)-4-胺基-1-(2-氯苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-6-(二氟甲氧基)-1-(鄰甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮；甲酸 4-(2-氯苯基)-6-環丙基-1-亞胺基-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮；甲酸 4-胺基-7-環丙基-1-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-1-(2-氯-3-吡啶基)-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-2-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(3-氟-2-甲基苯基)喹唑啉-2-酮
- 如請求項 1 至 47 中任一項之化合物，其選自由下列者所組成之群組： 4-胺基-7-環丙基-1-(鄰甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 3-(4-胺基-7-環丙基-2-側氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基苄腈 4-胺基-7-環丙基-1-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(3-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(氧雜環己烷-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-7-(二氟甲氧基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮 4-胺基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)喹唑啉-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-1-(2-氯苯基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-7-環丙基-1-(4-氧雜螺[2.5]辛-8-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-1-(2-氯吡啶-3-基)-7-環丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-(二氟甲氧基)-1-(2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 3-(4-胺基-2-側氧基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基苄腈 4-胺基-7-環丙基-1-(間甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-[(8S)-4-氧雜螺[2.5]辛-8-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 4-胺基-7-環丙基-1-[(8R)-4-氧雜螺[2.5]辛-8-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮 (R)-4-胺基-7-環丙基-1-(氧雜環庚烷-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 4-胺基-7-環丙基-1-((2S,3R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
- 如請求項 1 至 49 中任一項之化合物，其用為治療活性物質。
- 一種醫藥組成物，其包含如請求項 1 至 49 中任一項之式 I 或式 II 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，以及一種或多種醫藥上可接受之賦形劑。
- 如請求項 1 至 49 中任一項之式 I 或式 II 化合物、或上述其醫藥上可接受之鹽，其用為治療活性物質。
- 如請求項 1 至 49 中任一項之式 I 或式 II 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療、預防及/或延遲肺腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤的進展。
- 如請求項 53 之化合物，其用於治療、預防及/或延遲肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀細胞癌的進展。
- 一種治療或預防肺腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤之方法，該方法包含將如請求項 1 至 49 中任一項之式 I 化合物、或如上述定義的其醫藥上可接受之鹽投予個體。
- 如請求項 55 之方法，其用於治療或預防肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀細胞癌。
- 一種如請求項 1 至 49 中任一項之式 I 化合物、或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於治療、預防及/或延遲肺腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤的進展。
- 如請求項 57 之化合物之用途，其用於治療、預防及/或延遲肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤、及頭頸部鱗狀細胞癌的進展。
- 一種如請求項 1 至 49 中任一項之式 I 化合物、或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備供治療或預防肺腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤的藥物。
- 如請求項 59 之化合物之用途，其用於治療、預防及/或延遲肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤、及頭頸部鱗狀細胞癌的進展。
- 如前文所述之發明。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP20181341.7 | 2020-06-22 | ||
| EP20181341 | 2020-06-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202216707A true TW202216707A (zh) | 2022-05-01 |
Family
ID=71120055
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW110122553A TW202216707A (zh) | 2020-06-22 | 2021-06-21 | 胺基嘧啶酮衍生物 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230227449A1 (zh) |
| EP (1) | EP4168394A1 (zh) |
| JP (1) | JP2023531021A (zh) |
| KR (1) | KR20230027042A (zh) |
| CN (1) | CN115867541A (zh) |
| AR (1) | AR122704A1 (zh) |
| AU (1) | AU2021295413A1 (zh) |
| BR (1) | BR112022026080A2 (zh) |
| CA (1) | CA3181790A1 (zh) |
| CL (1) | CL2022003646A1 (zh) |
| CO (1) | CO2023000056A2 (zh) |
| CR (1) | CR20220638A (zh) |
| IL (1) | IL297879A (zh) |
| MX (1) | MX2022015886A (zh) |
| PE (1) | PE20230685A1 (zh) |
| TW (1) | TW202216707A (zh) |
| WO (1) | WO2021259815A1 (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115215862A (zh) * | 2021-04-19 | 2022-10-21 | 武汉人福创新药物研发中心有限公司 | 嘧啶酮化合物及其用途 |
| CN114751856A (zh) * | 2022-03-27 | 2022-07-15 | 江苏壹药新材料有限公司 | 一种5-碘-6-甲基烟腈的合成方法 |
| WO2024002024A1 (zh) * | 2022-06-27 | 2024-01-04 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 三环类化合物及其用途 |
| CN116283800B (zh) * | 2023-05-16 | 2023-07-18 | 英矽智能科技(上海)有限公司 | 氧代喹唑啉类化合物及其应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1958666A1 (en) | 2007-02-13 | 2008-08-20 | Speedel Experimenta AG | Heterocyclic-substituted alkanamides as therapeutic compounds |
| WO2009111547A1 (en) | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Wyeth | 7h-pyrrolo[2,3-h]quinazoline compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their synthesis |
| US20100036123A1 (en) | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Wyeth | Process for the preparation of 2,4-dichloro-7h-pyrrolo[2,3h]quinazoline |
| CA2750708A1 (en) | 2009-02-23 | 2010-08-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazolo [4,3-c] cinnolin-3-one m1 receptor positive allosteric modulators |
| US11452717B2 (en) | 2017-01-10 | 2022-09-27 | Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute | Small molecule activators of nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) and uses thereof |
| AU2019395338A1 (en) * | 2018-12-10 | 2021-07-29 | Ideaya Biosciences, Inc. | 2-oxoquinazoline derivatives as methionine adenosyltransferase 2A inhibitors |
-
2021
- 2021-06-21 EP EP21735633.6A patent/EP4168394A1/en active Pending
- 2021-06-21 AU AU2021295413A patent/AU2021295413A1/en active Pending
- 2021-06-21 TW TW110122553A patent/TW202216707A/zh unknown
- 2021-06-21 CR CR20220638A patent/CR20220638A/es unknown
- 2021-06-21 CN CN202180044144.5A patent/CN115867541A/zh active Pending
- 2021-06-21 PE PE2022002951A patent/PE20230685A1/es unknown
- 2021-06-21 WO PCT/EP2021/066725 patent/WO2021259815A1/en active Application Filing
- 2021-06-21 KR KR1020227044191A patent/KR20230027042A/ko unknown
- 2021-06-21 IL IL297879A patent/IL297879A/en unknown
- 2021-06-21 BR BR112022026080A patent/BR112022026080A2/pt unknown
- 2021-06-21 MX MX2022015886A patent/MX2022015886A/es unknown
- 2021-06-21 CA CA3181790A patent/CA3181790A1/en active Pending
- 2021-06-21 JP JP2022578796A patent/JP2023531021A/ja active Pending
- 2021-06-22 AR ARP210101713A patent/AR122704A1/es unknown
-
2022
- 2022-12-19 US US18/068,407 patent/US20230227449A1/en active Pending
- 2022-12-19 CL CL2022003646A patent/CL2022003646A1/es unknown
-
2023
- 2023-01-04 CO CONC2023/0000056A patent/CO2023000056A2/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2021259815A1 (en) | 2021-12-30 |
| CL2022003646A1 (es) | 2023-08-04 |
| MX2022015886A (es) | 2023-01-24 |
| CO2023000056A2 (es) | 2023-03-27 |
| US20230227449A1 (en) | 2023-07-20 |
| EP4168394A1 (en) | 2023-04-26 |
| CN115867541A (zh) | 2023-03-28 |
| BR112022026080A2 (pt) | 2023-01-17 |
| AR122704A1 (es) | 2022-09-28 |
| IL297879A (en) | 2023-01-01 |
| JP2023531021A (ja) | 2023-07-20 |
| CA3181790A1 (en) | 2021-12-30 |
| PE20230685A1 (es) | 2023-04-21 |
| CR20220638A (es) | 2023-01-31 |
| AU2021295413A1 (en) | 2022-12-01 |
| KR20230027042A (ko) | 2023-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW202216707A (zh) | 胺基嘧啶酮衍生物 | |
| KR102474326B1 (ko) | 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m4의 양성 알로스테릭 조절제 | |
| JP6923543B2 (ja) | Ｎｒ２ｂ選択的ｎｍｄａ調節因子としての置換１，２，３−トリアゾール | |
| EP2789615B1 (en) | Azaindazoles as Btk kinase modulators and use thereof | |
| TW202128653A (zh) | 作為parp7抑制劑的嗒酮 | |
| TWI399380B (zh) | 抗病毒化合物 | |
| CN103012399B (zh) | 7-氧代吡啶并嘧啶类化合物及其药用组合物和应用 | |
| KR20150114575A (ko) | 치환된 바이사이클릭 디하이드로피리미디논 및 호중구 엘라스타제 활성의 억제제로서의 이의 용도 | |
| TW201206923A (en) | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK1 inhibitors | |
| CA2681501A1 (en) | Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors | |
| SK150297A3 (en) | Alpha-substituted pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds as inhibitors of viral reverse transcriptase | |
| EP3302484B1 (en) | 6-alkyl dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors | |
| KR20120089648A (ko) | 결핵 억제제로서의 피리미딘 화합물 | |
| EP3328840A1 (en) | Substituted triazolo bicyclic compounds as pde2 inhibitors | |
| EP2888242A1 (en) | Substituted 4-pyridones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity | |
| KR20120027268A (ko) | 페녹시메틸 헤테로고리 화합물 | |
| WO2016145614A1 (en) | Triazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors | |
| TW202204351A (zh) | 具有大環結構的化合物及其用途 | |
| KR20180067678A (ko) | 피리미딘 유도체 | |
| WO2019196720A1 (zh) | 一类精氨酸甲基转移酶抑制剂及其药物组合物和用途 | |
| TWI812966B (zh) | 碸衍生物 | |
| CN116867782A (zh) | 吡唑酰胺衍生物 | |
| CN113004252B (zh) | 一种芳基并咪唑类衍生物及其用途 | |
| CN109988169B (zh) | 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途 | |
| WO2023185073A1 (zh) | Parp7抑制剂及其用途 |