CN115215862A - 嘧啶酮化合物及其用途 - Google Patents

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常少华
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Abstract

本发明提出了一种有效抑制MAT2A的新化合物，其为式I所示化合物，或者式I所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药：
Figure DDA0003604426210000011
其中，W是‑C(R3)＝或‑N＝；X是‑C(R4)＝或‑N＝；Y是‑C(R5)＝；Z是‑C(R6)＝或‑N＝；R1、R2、R3、R4、R5、R6的定义如说明书中所述。

Description

嘧啶酮化合物及其用途
本发明要求享有于2021年4月19日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110420450.6，名称为“嘧啶酮化合物及其用途”的在先申请、2021年11月3日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202111294893.1，名称为“嘧啶酮化合物及其用途”的在先申请和2022年1月6日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202210010065.9，名称为“嘧啶酮化合物及其用途”的在先申请的优先权。该在先申请的全文通过引用的方式结合于本发明中。
技术领域
本发明涉及化学及医药领域，具体地，本发明涉及嘧啶酮化合物及其用途。
背景技术
甲硫氨酸腺苷转移酶2A(methionine adenosyltransferase 2A，MAT2A)是MAT家族蛋白成员之一，体内分布广泛，在肝脏的非实质细胞和所有肝外组织中均有表达(MurrayB,et al.World J Gastroenterol 2019；25(31):4300-4319.)，MAT家族还有MAT1A和MAT2B两个成员。MAT2A抑制剂可降低S-腺苷甲硫氨酸(SAM)水平，故MAT2A抑制剂也称为SAM抑制剂。SAM是细胞中主要的甲基供体，蛋白精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)是利用SAM的甲基供体的甲基化酶，SAM在PRMT5通路有重要作用，可影响PRMT5活性，研究表明MAT2A是MTAP缺失型肿瘤的“合成致死”靶点。使用shRNA筛选确定MAT2A和PRMT5是MTAP缺失细胞中的易感基因，代谢学和生化研究揭示了这种合成致死性的机制基础：MTAP酶反应的底物MTA在MTAP缺失的癌症中大量积聚，MTA是PRMT5的一种有效的选择性抑制剂，导致MTAP缺失细胞的PRMT5甲基化活性降低，MAT2A产生PRMT5的底物SAM，MAT2A缺失可选择性地降低MTAP缺失细胞的生长和PRMT5甲基化活性，MAT2A在MTAP缺失的癌症中是选择性必需的(Marjon K,et al.CellRep.2016；15(3):574-587)。MAT2A抑制剂为MTAP缺失的肿瘤患者提供了一种新的治疗方法。
MAT2A参与肿瘤干细胞的代谢，肿瘤干细胞需要大量的甲硫氨酸以维持自身组蛋白的甲基化，这对于肿瘤干细胞的生长和致瘤作用至关重要。抑制甲硫氨酸循环上的关键酶MAT2A，可以大幅抑制肿瘤干细胞的生长和肿瘤的形成。并且在人类非小细胞肺癌组织中，MAT2A蛋白有异常高表达。将非小细胞肺癌的肿瘤干细胞移植到小鼠身上，MAT2A抑制剂几乎能完全抑制肿瘤的生长，而化疗药物顺铂几乎没什么效果(Wang Z,et al.Naturemedicine,2019,25(5):1-13.)。
肝癌中MAT1A与MAT2A进行转换。许多研究表明MAT在慢性肝病和肝癌的发生中起着重要作用，正常情况下，胎儿肝脏中主要表达MAT2A，出生后随着生长发育逐渐被MAT1A替代，MAT1A维持肝细胞的分化状态。在正常肝细胞中MAT1A与MAT2A存在动态平衡，共同维持细胞内SAM稳态。在肝细胞癌中，发生MAT1A的表达水平下调和MAT2A的上调，被称为MAT1A：MAT2A转换，肝脏去分化，使SAM生物合成减少，增强肝脏的增殖信号。在人类肝癌中，MAT1A：MAT2A的表达比率与细胞生长和基因组不稳定呈负相关，与肝癌细胞凋亡和整体DNA甲基化直接相关；比率降低是肝癌恶性程度更高、生存率更低的预后标志。有研究表明，使用小干扰RNA沉默MAT2A基因能抑制肝癌细胞的生长并诱导细胞凋亡(Liu Q,et al.HepatolRes.2007；37(5):376-388.)。
2018年全球新增1810万例癌症病例，死亡人数达960万。大约15％的人类癌症染色体9p21(chr9p21)基因组纯合缺失，在多形性胶质母细胞瘤中的缺失频率高达>50％。染色体chr9p21位点包括CDKN2A基因，它编码关键的肿瘤抑制因子p19-ARF和p16-INK4a，Chr9p21缺失经常涉及CDKN2A近端基因的共缺失，其中最重要的是甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)基因。研究发现许多人恶性细胞缺乏MTAP活性。MTAP缺陷不仅存在于组织培养细胞中，而且该缺陷也存在于原发性白血病、胶质瘤、黑色素瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌(NSLC)、膀胱癌、星形细胞瘤、骨肉瘤、头颈癌、粘液性软骨肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、软组织肉瘤、非霍奇金淋巴瘤和间皮瘤中。
目前MAT2A抑制剂在癌症等领域的研究取得了一定的进展，但仍需进一步开发新型的药物，优化目前在研MAT2A药物，为癌症治疗领域未被满足的临床需求提供新的治疗选择。
发明内容
本发明旨在提出一种能够有效抑制MAT2A的化合物，其能够作为目前药物或者MAT2A抑制剂的改进或者替换。
为此，在本发明的第一方面，本发明提出了一种式I所示化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0003604426200000021
其中，
W是-C(R3)＝或-N＝；X是-C(R4)＝或-N＝；Y是-C(R5)＝；Z是-C(R6)＝或-N＝；其中：
R3选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷氧基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基烷基、羟基烷氧基、羟基烷基氨基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基氨基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂芳基氨基、杂环烷基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基烷氧基、杂环基氧基烷氧基和杂环基氧基烷基氨基，R3本身或作为另一个基团的一部分是未被取代的或者被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基和氨基烷基；
R5选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基烷基、羟基烷氧基、羟基烷基氨基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基氨基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基氧基烷氧基，R5本身或作为另一个基团的一部分是未被取代的或者被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、羟烷基、烷氧基烷基和氨基烷基；
R4和R6各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基；
条件是：(i)W、X和Z中最多一个可以为-N＝，并且(ii)R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢；
R1选自环烷基、桥连的环烷基、稠合的环烷基、螺环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、桥连杂环基、稠合杂环基或螺杂环基，其中芳基、杂芳基或杂环基无取代或被Rd、Re和/或Rf取代；
R2为-NR7R8，其中：
R7选自氢、烷基、氘代烷基和环烷基；
R8选自氢、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、氨基磺酰基烷基、硫脲基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氰基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、环烷基、环烷基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、环烷氧基烷基、桥连的环烷基、桥连的环烷基环烷基、稠合的环烷基、螺环烷基，螺环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、杂环基氧基烷基、稠合的杂环基、稠合的杂环基烷基、桥连的杂环基、桥连的杂环基烷基、螺杂环基和螺杂环基烷基；所述R8是未被取代的或者被Rj、Rk和/或RL取代；
或者R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述杂环烷基是未被取代的或者被Rj、Rk和/或RL取代；
或者R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成6-12元螺杂环基、6-12元桥连的杂环基、6-12元杂并环烷基，所述6-12元螺杂环基、6-12元桥连的杂环基和6-12元杂并环烷基是未被取代的或者被Rj、Rk和/或RL取代，所述6-12元螺杂环基、6-12元桥连的杂环基和6-12元杂并环烷基的1-5个环原子独立选自N、O和S；
Rd、Re、Rj和Rk各自独立地选自烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、烷基磺酰基、卤素、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、磺酰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、杂环羰基和脲基；
Rf和RL各自独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、环烷基磺酰基氨基、氰基、氰基烷基、烷氧基羰基烷基、羧烷基、氨基羰基烷基和-Xc-R9，其中Xc选自键、亚烷基和杂亚烷基，R9选自任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂环基。
根据本发明的某些实施例，本发明提出了一种化合物，其为式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0003604426200000031
其中，W是-C(R3)＝或-N＝；X是-C(R4)＝或-N＝；Y是-C(R5)；Z是-C(R6)＝或-N＝；其中：
R3选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷氧基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基烷基、羟基烷氧基、羟基烷基氨基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基氨基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂芳基氨基、杂环烷基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基烷氧基、杂环基氧基烷氧基和杂环基氧基烷基氨基，R3本身或作为另一个基团的一部分是未被取代的或者被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基和氨基烷基；
R5选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基烷基、羟基烷氧基、羟基烷基氨基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基氨基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基氧基烷氧基，R5本身或作为另一个基团的一部分是未被取代的或者被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、羟烷基、烷氧基烷基和氨基烷基；
R4和R6各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基；
条件是：(i)W、X和Z中最多一个可以为-N＝，并且(ii)R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢；
R1选自环烷基、桥连的环烷基、稠合的环烷基、螺环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、桥连杂环基、稠合杂环基或螺杂环基，其中芳基、杂芳基或杂环基无取代或被Rd、Re和/或Rf取代；
R2为-NR7R8，其中：
R7选自氢、烷基、氘代烷基或环烷基；
R8选自氢、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、氨基磺酰基烷基、硫脲基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氰基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、环烷基、环烷基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、环烷氧基烷基、桥连的环烷基、桥连的环烷基环烷基、稠合的环烷基、螺环烷基，螺环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、杂环基氧基烷基、稠合的杂环基、稠合的杂环基烷基、桥连的杂环基、桥连的杂环基烷基、螺杂环基和螺杂环基烷基；所述R8是未被取代的或者被Rj、Rk和/或RL取代；
或者R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述杂环烷基是未被取代的或者被Rj、Rk和/或RL取代；
Rd、Re、Rj和Rk各自独立地选自烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、烷基磺酰基、卤素、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、磺酰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、杂环羰基和脲基；
Rf和RL各自独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、环烷基磺酰基氨基、氰基、氰基烷基、烷氧基羰基烷基、羧烷基、氨基羰基烷基和-Xc-R9，其中Xc选自键、亚烷基和杂亚烷基，R9选自任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂环基。
所述烷基包括直链烷基、支链烷基。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，在本申请的结构式中，
Figure BDA0003604426200000041
用于描绘化学键，所述化学键为部分或取代基与核心结构或骨架结构相连的点。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中：R2为-NR7R8，并且R7和R8不同时为氢，亦即，R2不为-NH2。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，W是-N＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-N＝。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，W是-C(R3)＝，X是-N＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，R2为-NR7R8，当R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成6-12元螺杂环基、6-12元桥连的杂环基、6-12元杂并环烷基时，所述R2为：
Figure BDA0003604426200000051
其中环A为4-6元杂环烷基，RA1、RA2以及环A的部分环原子相连形成3-7元环烷基或3-7元杂环烷基，所述3-7元杂环烷基的1-3个环原子独立选自N、O和S，所述R2是未被取代的或者被Rj、Rk和/或RL取代；未定义的基团如前任一方案所述。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，R2选自无取代的或被Rj、Rk和/或RL取代的以下基团：
Figure BDA0003604426200000052
Figure BDA0003604426200000053
其中RA1、RA2以及环A的部分环原子相连形成3-7元环烷基或3-7元杂环烷基，所述3-7元杂环烷基的1-3个环原子独立选自N、O和S；未定义的基团如前任一方案所述
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，R2选自无取代的或被Rj、Rk和/或RL取代的以下基团：
Figure BDA0003604426200000054
未定义的基团如前任一方案所述。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，R3选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基磺酰基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、氰基、氨基、(C1-C10烷基)-NH-、N(C1-C10烷基)2-、氨基羰基、(C1-C10烷基)-NH-C(O)-、N(C1-C10烷基)2-C(O)-、被1-5个羟基取代的C1-C10烷基、被1-5个羟基取代的C1-C10烷氧基、(被1-5个羟基取代的C1-C10烷基)-NH-、被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基取代的C1-C10烷氧基、(被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基取代的C1-C10烷基)-NH-、被1-5个氨基取代的C1-C10烷基、被1-5个氨基取代的C1-C10烷氧基、(被1-5个氨基取代的C1-C10烷基)-NH-，R3本身或作为另一个基团的一部分是未被取代的或者被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基和氨基烷基；
R5选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基磺酰基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、氰基、氨基、(C1-C10烷基)-NH-、N(C1-C10烷基)2-、(C1-C10烷氧基)-C(O)-、氨基羰基、(C1-C10烷基)-氨基羰基、(C1-C10烷基)2-氨基羰基、被1-5个羟基取代的C1-C10烷基、被1-5个羟基取代的C1-C10烷氧基、(被1-5个羟基取代的C1-C10烷基)-NH-、被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基取代的C1-C10烷氧基、(被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基取代的C1-C10烷基)-NH-、被1-5个氨基取代的C1-C10烷基、被1-5个氨基取代的C1-C10烷氧基、(被1-5个氨基取代的C1-C10烷基)-NH-，R5本身或作为另一个基团的一部分是未被取代的或者被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、羟烷基、烷氧基烷基和氨基烷基；
R4和R6各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基磺酰基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、氰基、氨基、(C1-C10烷基)-NH-、N(C1-C10烷基)2-、氨基羰基、(C1-C10烷基)-氨基羰基、(C1-C10烷基)2-氨基羰基；
条件是：(i)W、X和Z中最多一个可以为-N＝，并且(ii)R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢；
R1选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基、5-10元桥连杂环基、5-10元稠合杂环基或5-10元螺杂环基，其中C6-C10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基无取代或被Rd、Re和/或Rf取代；
R2为-NR7R8，其中：
R7选自氢、C1-C10烷基、氘代C1-C10烷基或C3-C10环烷基；
R8选自氢、C1-C10烷基、氘代C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷基、被1-5个羟基取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基取代的C1-C10烷基、(被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷氧基)-(C1-C10亚烷基)-、被1-5个氨基取代的C1-C10烷基、被1-5个氨基磺酰基取代的C1-C10烷基、被1-5个硫脲基取代的C1-C10烷基、C1-C10烷基磺酰基、(C1-C10烷基磺酰基)-(C1-C10亚烷基)-、被1-5个氰基取代的C1-C10烷基、(C1-C10烷基)-C(O)-、(C1-C10烷氧基)-C(O)-、(C1-C10烷基)-NH-C(O)-、N(C1-C10烷基)2-C(O)-、被氨基羰基取代的C1-C10烷基、C3-C10环烷基、被1-3个C3-C10环烷基取代的C1-C10烷基、被1-3个C3-C10环烷氧基取代的C1-C10烷基、桥连的C5-C10环烷基、被桥连的C5-C10环烷基取代的C3-C10环烷基、稠合的C5-C10环烷基、C6-C10螺环烷基、被C6-C10螺环烷基取代的C1-C10烷基、C6-C10芳基、被1-5个相同或不同的C6-C10芳基取代的C1-C10烷基、5-10元杂芳基、被1-5个相同或不同的5-10元杂芳基取代的C1-C10烷基、(5-10元杂芳基)-C(O)-、3-10元杂环基、被1-5个相同或不同的3-10元杂环基取代的C1-C10烷基、(3-10元杂环基)-C(O)-、(3-10元杂环基)-O-(C1-C10亚烷基)-、5-10元稠合杂环基、被1-5个相同或不同的5-10元稠合杂环基取代的C1-C10烷基、5-10元桥连杂环基、被1-5个相同或不同的5-10元桥连杂环基取代的C1-C10烷基、5-10元螺杂环基、被1-5个相同或不同的5-10元螺杂环基取代的C1-C10烷基；所述R8无取代或被Rj、Rk和/或RL取代；
或者R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基是未被取代的或者被Rj、Rk和/或RL取代；
Rd、Re、Rj和Rk各自独立地选自C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基、羟基、C1-C10烷基磺酰基、卤素、氰基、羧基、(C1-C10烷氧基)-C(O)-、被1-5个羟基取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基取代的C1-C10烷基、被1-5个氨基取代的C1-C10烷基、氨基磺酰基、(C1-C10烷基)-NH-S(O)2-、N(C1-C10烷基)2-S(O)2-、磺酰基氨基、氨基羰基、(C1-C10烷基)-NH-C(O)-、N(C1-C10烷基)2-C(O)-、(3-10元杂环基)-C(O)-和脲基；
Rf和RL各自独立地选自C1-C10烷基、C5-C10环烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基、羟基、卤素、氨基、(C1-C10烷基)-NH-、(C3-C10环烷基)-S(O)2-NH-、氰基、被1-5个氰基取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基羰基取代的C1-C10烷基、被羧基取代的C1-C10烷基、被氨基羰基取代的C1-C10烷基、-Xc-R9，其中Xc选自键、C1-C5亚烷基和C1-C5杂亚烷基，R9选自任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的5-10元杂芳基和任选被取代的5-10元杂环基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，R3选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、氰基、氨基、(C1-C6烷基)-NH-、N(C1-C6烷基)2-、被1-3个羟基取代的C1-C6烷基、被1-3个氨基取代的C1-C6烷基、被1-3个氨基取代的C1-C6烷氧基、(被1-3个氨基取代的C1-C6烷基)-NH-，R3本身或作为另一个基团的一部分是未被取代的或者被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc独立地选自C1-C3烷基、C3-C6环烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基、羟基、卤素、氰基；
R5选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、氨基、(C1-C6烷基)-NH-、N(C1-C6烷基)2-、(C1-C6烷氧基)-C(O)-、氨基羰基、(C1-C6烷基)-氨基羰基、(C1-C6烷基)2-氨基羰基、被1-3个羟基取代的C1-C6烷基、被1-3个羟基取代的C1-C6烷氧基、(被1-3个羟基取代的C1-C6烷基)-NH-、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷氧基、(被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基)-NH-、被1-3个氨基取代的C1-C6烷基、被1-3个氨基取代的C1-C6烷氧基、(被1-3个氨基取代的C1-C6烷基)-NH-，R5本身或作为另一个基团的一部分是未被取代的或者被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc独立地选自C1-C3烷基、C3-C6环烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基、羟基、卤素、氰基、被1-2个羟基取代的C1-C3烷基、被1-3个相同或不同的C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基和被1-2个氨基取代的C1-C3烷基；
R4和R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、氨基、(C1-C6烷基)-NH-、N(C1-C6烷基)2-、氨基羰基、(C1-C6烷基)-氨基羰基、(C1-C6烷基)2-氨基羰基；
条件是：(i)W、X和Z中最多一个可以为-N＝，并且(ii)R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢；
R1选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基，其中C6-C10芳基、或5-10元杂芳基无取代或被Rd、Re和/或Rf取代；
R2为-NR7R8，其中：
R7选自氢、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R8选自氢、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个羟基取代的C1-C6烷基、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、(被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基)-(C1-C6亚烷基)-、被1-3个氨基取代的C1-C6烷基、被1-3个氨基磺酰基取代的C1-C6烷基、被1-3个硫脲基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、(C1-C6烷基磺酰基)-(C1-C6亚烷基)-、被1-5个氰基取代的C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-C(O)-、(C1-C6烷氧基)-C(O)-、(C1-C6烷基)-NH-C(O)-、N(C1-C6烷基)2-C(O)-、被氨基羰基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1-3个C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、被1-3个C3-C6环烷氧基取代的C1-C6烷基、C6-C10螺环烷基、被C6-C10螺环烷基取代的C1-C6烷基、C6-C8芳基、被1-3个相同或不同的C6-C8芳基取代的C1-C6烷基、5-8元杂芳基、被1-3个相同或不同的5-8元杂芳基取代的C1-C6烷基、(5-8元杂芳基)-C(O)-、3-8元杂环基、被1-5个相同或不同的3-8元杂环基取代的C1-C6烷基、(3-8元杂环基)-C(O)-、(3-8元杂环基)-O-(C1-C6亚烷基)-、5-10元稠合杂环基、被1-3个相同或不同的5-10元稠合杂环基取代的C1-C6烷基、5-10元桥连杂环基、被1-3个相同或不同的5-10元桥连杂环基取代的C1-C6烷基、5-10元螺杂环基、被1-3个相同或不同的5-10元螺杂环基取代的C1-C6烷基；所述R8无取代或被Rj、Rk和/或RL取代；
或者R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基是未被取代的或者被Rj、Rk和/或RL取代；
Rd、Re、Rj和Rk各自独立地选自C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6烷基磺酰基、卤素、氰基、羧基、(C1-C6烷氧基)-C(O)-、被1-3个羟基取代的C1-C6烷基、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、被1-3个氨基取代的C1-C6烷基、氨基磺酰基、(C1-C6烷基)-NH-S(O)2-、N(C1-C6烷基)2-S(O)2-、磺酰基氨基、氨基羰基、(C1-C6烷基)-NH-C(O)-、N(C1-C6烷基)2-C(O)-、(3-10元杂环基)-C(O)-和脲基；
Rf和RL各自独立地选自C1-C6烷基、C5-C10环烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氨基、(C1-C6烷基)-NH-、(C3-C8环烷基)-S(O)2-NH-、氰基、被1-3个氰基取代的C1-C6烷基、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基、被羧基取代的C1-C6烷基、被氨基羰基取代的C1-C6烷基、-Xc-R9，其中Xc选自键、C1-C5亚烷基和C1-C5杂亚烷基，R9选自任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的5-10元杂芳基和任选被取代的5-10元杂环基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢时，所述R3选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢时，所述R4选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢时，所述R5选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氰基、氨基，R5未被取代或被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc独立地选自C1-C3烷基、C3-C6环烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基、羟基、卤素。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢时，所述R6选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢时，R1选自苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、吡咯环、吡唑环、咪唑环，并且R1为无取代或被Rd、Re和/或Rf取代，所述Rd、Re和Rf各自独立地选自C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢时，R2为-NR7R8，R7选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，所述R8选自氢、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个羟基取代的C1-C6烷基、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、(被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基)-(C1-C6亚烷基)-、C3-C6环烷基、被1-3个C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的3-8元杂环基取代的C1-C6烷基、(C1-C6烷基磺酰基)-(C1-C6亚烷基)-，其中R8无取代或被Rj、Rk和/或RL取代，所述Rj、Rk和RL各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢时，R2为-NR7R8，所述R7选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，所述R8选自氢、C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个羟基取代的C1-C6烷基、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、(被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基)-(C1-C6亚烷基)-、C3-C6环烷基、被1-3个C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的3-8元杂环基取代的C1-C6烷基，其中R8无取代或被Rj、Rk和/或RL取代，所述Rj、Rk和RL各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢时，R2为-NR7R8，所述R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基未被取代或被Rj、Rk和/或RL取代，所述Rj、Rk和RL各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
根据本发明的某些优选实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝时，R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢；R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、被1-3个卤素取代的甲基、被1-3个卤素取代的乙基、被1-3个卤素取代的丙基、被1-3个卤素取代的异丙基、被1-3个卤素取代的环丙基；所述卤素选自氟、氯、溴、碘，较佳地，所述卤素选自氟、氯。
根据本发明的某些优选实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢时，R1选自被Rd取代的苯环、被Rd取代的吡啶环，所述Rd选自氰基、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、被1-3个卤素取代的甲基、被1-3个卤素取代的乙基、被1-3个卤素取代的丙基、被1-3个卤素取代的异丙基；所述卤素选自氟、氯、溴、碘，较佳地，所述卤素选自氟、氯。
根据本发明的某些优选实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢时，R1选自被Rd取代的苯环，所述Rd选自氰基、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、被1-3个卤素取代的甲基、被1-3个卤素取代的乙基、被1-3个卤素取代的丙基、被1-3个卤素取代的异丙基；所述卤素选自氟、氯、溴、碘，较佳地，所述卤素选自氟、氯。
根据本发明的某些优选实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢时，R2为-NR7R8，所述R7选自氢、甲基、乙基、丙基，所述R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、被1-3个卤素取代的乙基、被1-3个卤素取代的丙基、被1-3个卤素取代的异丙基、被1-3个卤素取代的环丙基、被一个羟基取代的丙基、被一个羟基取代的异丙基、被一个羟基取代的正丁基、被一个羟基取代的异丁基、被一个羟基取代的叔丁基、被一个羟基取代的环丙基、被一个羟基取代的环丁基、(C1-C3烷基磺酰基)-(C1-C3亚烷基)-；所述卤素选自氟、氯、溴、碘，较佳地，所述卤素选自氟、氯。
根据本发明的某些优选实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢时，R2为-NR7R8，所述R7选自氢、甲基、乙基、丙基，所述R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、被1-3个卤素取代的乙基、被1-3个卤素取代的丙基、被1-3个卤素取代的异丙基、被1-3个卤素取代的环丙基、被一个羟基取代的丙基、被一个羟基取代的异丙基、被一个羟基取代的正丁基、被一个羟基取代的异丁基、被一个羟基取代的叔丁基、被一个羟基取代的环丙基、被一个羟基取代的环丁基、甲基磺酰基乙基、甲基磺酰基甲基；所述卤素选自氟、氯、溴、碘，较佳地，所述卤素选自氟、氯。
根据本发明的某些优选实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢时，R2为-NR7R8，所述R7选自氢、甲基、乙基、丙基，所述R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、被1-3个卤素取代的乙基、被1-3个卤素取代的丙基、被1-3个卤素取代的异丙基、被1-3个卤素取代的环丙基、被一个羟基取代的丙基、被一个羟基取代的异丙基、被一个羟基取代的环丙基；所述卤素选自氟、氯、溴、碘，较佳地，所述卤素选自氟、氯。
根据本发明的某些优选实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，R3、R4和R6为氢；R5为被1-3个卤素取代的甲基、被1-3个卤素取代的乙基、被1-3个卤素取代的丙基、异丙基、被1-3个卤素取代的环丙基；所述卤素选自氟、氯、溴、碘，较佳地，所述卤素选自氟、氯。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-N＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝时，R4、R5和R6中至少一个不是氢。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-N＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R4、R5和R6中至少一个不是氢时，R4选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-N＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R4、R5和R6中至少一个不是氢时，R5选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氰基、氨基，R5未被取代或被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc独立地选自C1-C3烷基、C3-C6环烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基、羟基、卤素。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-N＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R4、R5和R6中至少一个不是氢时，R6选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-N＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R4、R5和R6中至少一个不是氢时，R1选自苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、吡咯环、吡唑环、咪唑环，R1为无取代或被Rd、Re和/或Rf取代，所述Rd、Re和Rf各自独立地选自C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-N＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R4、R5和R6中至少一个不是氢时，R2为-NR7R8，所述R7选自氢、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基，所述R8选自氢、C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个羟基取代的C1-C6烷基、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、(被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基)-(C1-C6亚烷基)-、C3-C6环烷基、被1-3个C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的3-8元杂环基取代的C1-C6烷基，其中R8无取代或被Rj、Rk和/或RL取代，所述Rj、Rk和RL各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-N＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R4、R5和R6中至少一个不是氢时，R2为-NR7R8，所述R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基未被取代或被Rj、Rk和/或RL取代，所述Rj、Rk和RL各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-N＝，R3、R4和R5中至少一个不是氢。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-N＝，R3、R4和R5中至少一个不是氢时，R3选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-N＝，R3、R4和R5中至少一个不是氢时，R4选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-N＝，R3、R4和R5中至少一个不是氢时，R5选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氰基、氨基，R5未被取代或被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc独立地选自C1-C3烷基、C3-C6环烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基、羟基、卤素。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-N＝，R3、R4和R5中至少一个不是氢时，R1选自苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、吡咯环、吡唑环、咪唑环，R1为无取代或被Rd、Re和/或Rf取代，所述Rd、Re和Rf各自独立地选自C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-N＝，R3、R4和R5中至少一个不是氢时，R2为-NR7R8，所述R7选自氢、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基，所述R8选自氢、C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个羟基取代的C1-C6烷基、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、(被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基)-(C1-C6亚烷基)-、C3-C6环烷基、被1-3个C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的3-8元杂环基取代的C1-C6烷基，其中R8无取代或被Rj、Rk和/或RL取代，所述Rj、Rk和RL各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-N＝，R3、R4和R5中至少一个不是氢时，R2为-NR7R8，所述R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基未被取代或被Rj、Rk和/或RL取代，所述Rj、Rk和RL各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，W是-C(R3)＝，X是-N＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，R3、R5和R6中至少一个不是氢。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-N＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，R3、R5和R6中至少一个不是氢时，R3选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-N＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，R3、R5和R6中至少一个不是氢时，R5选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氰基、氨基，R5未被取代或被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc独立地选自C1-C3烷基、C3-C6环烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基、羟基、卤素。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-N＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，R3、R5和R6中至少一个不是氢时，R6选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-N＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，R3、R5和R6中至少一个不是氢时，R1选自苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、吡咯环、吡唑环、咪唑环，R1为无取代或被Rd、Re和/或Rf取代，所述Rd、Re和Rf各自独立地选自C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-N＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，R3、R5和R6中至少一个不是氢时，R2为-NR7R8，所述R7选自氢、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基，所述R8选自氢、C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个羟基取代的C1-C6烷基、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、(被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基)-(C1-C6亚烷基)-、C3-C6环烷基、被1-3个C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的3-8元杂环基取代的C1-C6烷基，其中R8无取代或被Rj、Rk和/或RL取代，所述Rj、Rk和RL各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-N＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，R3、R5和R6中至少一个不是氢时，R2为-NR7R8，所述R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基未被取代或被Rj、Rk和/或RL取代，所述Rj、Rk和RL各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、被1-3个卤素取代的甲基、被1-3个卤素取代的乙基、被1-3个卤素取代的丙基、被1-3个卤素取代的异丙基、被1-3个卤素取代的环丙基；所述卤素选自氟、氯、溴、碘，较佳地，所述卤素选自氟、氯；R1为苯基或吡啶基；所述苯基或吡啶基被1或2个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述取代基相同或不同；较佳地，所述苯基或吡啶基被1或2个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基；R5选自：卤素、C1-C6烷基、3-6元环烷基；所述C1-C6烷基任选地被卤素取代；较佳地，R5选自：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、环丙基；较佳地，所述卤素为F或Cl；较佳地，R5选自：-F、-Cl、-CH3、-CF2、-CF3、环丙基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，R1选自被1个、2个或更多个卤素取代的下列基团：C6-8芳基或5-8元杂芳基；较佳地，R1选自被1个或2个氟或氯取代的下列基团：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基；较佳地，R1选自被1个或2个氟取代的下列基团：苯基或吡啶基；
根据本发明的某些实施例，R2为-NR7R8，所述R7选自氢、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基；所述R8选自被Rj取代的C3-C12环烷基；较佳地，R2为-NR7R8，所述R7选自氢，所述R8选自被Rj取代的C3-C6环烷基；所述Rj选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、被1-3个卤素取代的甲基、被1-3个卤素取代的乙基、被1-3个卤素取代的丙基、被1-3个卤素取代的异丙基、被1-3个卤素取代的环丙基时，所述卤素选自氟、氯、溴、碘，较佳地，所述卤素选自氟、氯；R1选自
Figure BDA0003604426200000121
Figure BDA0003604426200000131
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、被1-3个卤素取代的甲基、被1-3个卤素取代的乙基、被1-3个卤素取代的丙基、被1-3个卤素取代的异丙基、被1-3个卤素取代的环丙基时，所述卤素选自氟、氯、溴、碘，较佳地，所述卤素选自氟、氯；R1选自
Figure BDA0003604426200000132
Figure BDA0003604426200000133
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、被1-3个卤素取代的甲基、被1-3个卤素取代的乙基、被1-3个卤素取代的丙基、被1-3个卤素取代的异丙基、被1-3个卤素取代的环丙基时，所述卤素选自氟、氯、溴、碘，较佳地，所述卤素选自氟、氯；R2选自
Figure BDA0003604426200000134
Figure BDA0003604426200000135
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、被1-3个卤素取代的甲基、被1-3个卤素取代的乙基、被1-3个卤素取代的丙基、被1-3个卤素取代的异丙基、被1-3个卤素取代的环丙基时，所述卤素选自氟、氯、溴、碘，较佳地，所述卤素选自氟、氯；R2选自
Figure BDA0003604426200000141
Figure BDA0003604426200000142
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，R2为-NHR8，R8选自被羟基取代的C2-C4烷基或被氰基取代的C2-C4烷基；未定义的基团如前任一方案所述。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，R2为-NHR8，R8选自C3-C10环烷基、C6-C10螺环烷基、桥连的C5-C10环烷基，所述R8是未被取代的或者被Rj取代，所述Rj独立地选自-F、甲基、甲氧基、氰基；未定义的基团如前任一方案所述。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，R2为-NHR8，R8选自环丙基、环丁基、
Figure BDA0003604426200000143
所述R8是未被取代的或者被Rj取代，所述Rj独立地选自-F、甲基、甲氧基、氰基；未定义的基团如前任一方案所述。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，R2为-NR7R8，R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基是未被取代的或者被Rj取代；Rj选自-F、氰基、-NH-(C1-C6烷基)、被羟基取代的C1-C6烷基；未定义的基团如前任一方案所述。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，R2为-NR7R8，R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基同时被Rj和RL取代；Rj选自-F、氰基、-NH-(C1-C6烷基)、被羟基取代的C1-C6烷基；RL选自甲基、羟基；未定义的基团如前任一方案所述。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，R2为-NR7R8，R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基同时被Rj、Rk和RL取代；Rj和Rk各自独立地选自-F、氰基、-NH-(C1-C6烷基)、被羟基取代的C1-C6烷基；RL选自甲基、羟基；未定义的基团如前任一方案所述。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，R2选自无取代的或被Rj取代的以下基团：
Figure BDA0003604426200000144
Figure BDA0003604426200000145
其中RA1、RA2以及环A的部分环原子相连形成3-7元环烷基或3-7元杂环烷基，所述3-7元杂环烷基的1-3个环原子独立选自N、O和S；未定义的基团如前任一方案所述。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，R2选自无取代的或被Rj取代的以下基团：
Figure BDA0003604426200000146
Rj选自-F、氰基、-N-(C1-C6烷基)、被羟基取代的C1-C6烷基；未定义的基团如前任一方案所述。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物为式Ia所示化合物：
Figure BDA0003604426200000151
其中：R5、R8具有上文所述的定义；R1a和R1b各自独立地选自-H、-F。
根据本发明的某些实施例，在式Ia所示化合物中，R5选自二氟甲基、三氟甲基；R8选自被羟基取代的C2-C4烷基或被氰基取代的C2-C4烷基；R1a和R1b各自独立地选自-H、-F。
根据本发明的某些实施例，R5选自二氟甲基、三氟甲基；R8选自C3-C10环烷基、C6-C10螺环烷基、桥连的C5-C10环烷基，所述R8是未被取代的或者被Rj取代，所述Rj独立地选自-F、甲基、甲氧基、氰基；较佳地，R8选自环丙基、环丁基、
Figure BDA0003604426200000152
所述R8是未被取代的或者被Rj取代，所述Rj独立地选自-F、甲基、甲氧基、氰基；R1a和R1b各自独立地选自-H、-F。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物为式Ic所示化合物：
Figure BDA0003604426200000153
其中：R5、R7、R8具有上文所述的定义；R1a和R1b各自独立地选自-H、-F。
根据本发明的某些实施例，在式Ic所示化合物中，R5选自二氟甲基、三氟甲基；R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基是未被取代的或者被Rj取代；Rj选自-F、氰基、-NH-(C1-C6烷基)、被羟基取代的C1-C6烷基；R1a和R1b各自独立地选自-H、-F。
根据本发明的某些实施例，在式Ic所示化合物中，R5选自二氟甲基、三氟甲基；R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基同时被Rj和RL取代；Rj选自-F、氰基、-NH-(C1-C6烷基)、被羟基取代的C1-C6烷基；RL选自甲基、羟基；R1a和R1b各自独立地选自-H、-F。
根据本发明的某些实施例，在式Ic所示化合物中，R5选自二氟甲基、三氟甲基；R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基同时被Rj、Rk和RL取代；Rj和Rk各自独立地选自-F、氰基、-NH-(C1-C6烷基)、被羟基取代的C1-C6烷基；RL选自甲基、羟基；R1a和R1b各自独立地选自-H、-F。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物为式If所示化合物：
Figure BDA0003604426200000161
其中：R2、R5具有上文所述的定义；R1a和R1b各自独立地选自-H、-F。
根据本发明的某些实施例，在式If所示化合物中，R5选自二氟甲基、三氟甲基；R2选自无取代的或被Rj取代的以下基团：
Figure BDA0003604426200000162
Figure BDA0003604426200000163
其中RA1、RA2以及环A的部分环原子相连形成3-7元环烷基或3-7元杂环烷基，所述3-7元杂环烷基的1-3个环原子独立选自N、O和S；Rj选自-F、氰基、-N-(C1-C6烷基)、被羟基取代的C1-C6烷基；R1a和R1b各自独立地选自-H、-F。
根据本发明的某些实施例，在式If所示化合物中，R5选自二氟甲基、三氟甲基；R2选自无取代的或被Rj取代的以下基团：
Figure BDA0003604426200000164
Rj选自-F、氰基、-N-(C1-C6烷基)、被羟基取代的C1-C6烷基；R1a和R1b各自独立地选自-H、-F。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，R2选自
Figure BDA0003604426200000165
Figure BDA0003604426200000166
Figure BDA0003604426200000171
Figure BDA0003604426200000172
未定义的基团如前任一方案所述。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物具有如下式Im、In、Ip或Iq所示的结构：
Figure BDA0003604426200000173
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6独立地具有上文所述的定义；
较佳地，R3、R4、R6为氢。
根据本发明的某些实施例，所述式I化合物选自下列任一化合物，或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药：
Figure BDA0003604426200000181
Figure BDA0003604426200000191
Figure BDA0003604426200000201
Figure BDA0003604426200000211
Figure BDA0003604426200000221
Figure BDA0003604426200000231
Figure BDA0003604426200000241
Figure BDA0003604426200000251
Figure BDA0003604426200000261
Figure BDA0003604426200000271
Figure BDA0003604426200000281
Figure BDA0003604426200000291
根据本发明的某些实施例，所述式I化合物选自下列任一化合物，或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药：
Figure BDA0003604426200000292
Figure BDA0003604426200000301
Figure BDA0003604426200000311
Figure BDA0003604426200000321
Figure BDA0003604426200000331
Figure BDA0003604426200000341
Figure BDA0003604426200000351
Figure BDA0003604426200000361
Figure BDA0003604426200000371
Figure BDA0003604426200000384
在本发明的第二方面，本发明提供了如式M-1所示的中间体，用于制备如本发明第一方面所述的式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，所述中间体M-1具有结构：
Figure BDA0003604426200000381
其中，W、X、Y、Z、R1的定义如本发明第一方面所述。
本发明提供了如式M-2所示的中间体，用于制备如本发明第一方面所述的式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，所述中间体M-2具有结构：
Figure BDA0003604426200000382
其中，W、X、Y、Z、R1的定义如本发明第一方面所述。
本发明提供了如式M-3所示的中间体，用于制备如本发明第一方面所述的式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，所述中间体M-3具有结构：
Figure BDA0003604426200000383
其中，W、X、Y、Z、R1和R2的定义如本发明第一方面所述。
本发明提供了如式M-3所示的中间体，用于制备如本发明第一方面所述的式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，所述中间体M-3具有结构：
Figure BDA0003604426200000391
其中，W、X、Y、Z、R1的定义如本发明第一方面所述。
根据本发明的某些实施例，所述中间体M-1选自下列任一化合物：
Figure BDA0003604426200000392
Figure BDA0003604426200000401
根据本发明的某些实施例，所述中间体M-2选自下列任一化合物：
Figure BDA0003604426200000402
根据本发明的某些实施例，所述中间体M-3选自下列任一化合物：
Figure BDA0003604426200000411
Figure BDA0003604426200000421
根据本发明的某些实施例，所述中间体M-4选自下列任一化合物：
Figure BDA0003604426200000431
在本发明的第三方面，本发明提供了一种制备如本发明第一方面所述的式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的方法，其包括步骤：
(1)在酸性条件下，使中间体M-1水解得到中间体M-2，
Figure BDA0003604426200000432
和/或
(2)在碱性条件下，使中间体M-2与
Figure BDA0003604426200000436
接触得到中间体M-3，其中R8具有上文所述的定义，
Figure BDA0003604426200000433
和/或
(3)在碘单质存在下，在碱性条件下使中间体M-3发生环化反应得到式I所示化合物，
Figure BDA0003604426200000434
其中，W、X、Y、Z、R1、R2和R8具有上文所述的定义。
根据本发明的某些实施例，步骤(1)中，所述酸性条件可以由无机酸和/或有机酸提供，如硫酸、醋酸。例如，在惰性气体氛围如氮气置换中，使M-1与硫酸和醋酸接触，然后将反应体系加热到25-90℃，搅拌反应，得到M-2。
根据本发明的某些实施例，步骤(2)中，所述碱性条件可以由无机碱和/或有机碱提供，如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等。例如，将M-2、
Figure BDA0003604426200000435
与碳酸铯加入N,N-二甲基甲酰胺中，置换氮气，加热到25-75℃，搅拌反应得到M-3，其中R8具有上文所述的定义。
根据本发明的某些实施例，步骤(3)中，所述碱性条件可以由无机碱和/或有机碱提供，如碳酸铯、吡啶等。例如，将M-3溶解在四氢呋喃中，在低温(如0℃)下缓慢加入碘单质、吡啶，置换氮气，加热到20-50℃，搅拌反,0.5-2小时，得到式I所示化合物。
根据本发明的某些实施例，当R8含有羟基时，所述制备方法还包括选自下组的一种或多种步骤：
在所述步骤(2)之前还包括步骤(2-1)：通过羟基保护基保护羟基；和/或
在所述步骤(3)之后还包括步骤(3-2)：脱去羟基保护基；
较佳地，所述羟基保护基选自含硅烷基的羟基保护基，如TBS、TMS等。
另外，本发明还提供了一种制备如本发明第一方面所述的式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的方法，其包括步骤：
(A)在碱性条件下，使中间体M-2与硫光气或硫羰基二咪唑接触得到中间体M-4，
Figure BDA0003604426200000441
和/或
(B)在碘单质存在下，在碱性条件下使M-4与R2-H接触得到式I所示化合物，
Figure BDA0003604426200000442
其中R2具有上文所述的定义。
根据本发明的某些实施例，步骤(A)中，所述碱性条件可以由有机碱提供，如乙醇钠、乙醇钾等。例如，在惰性气体氛围如氮气保护下，在低温如0℃条件下，使M-2与乙醇钠接触，搅拌反应后，缓慢加入硫光气，回流反应，得到M-4。
根据本发明的某些实施例，步骤(B)中，所述碱性条件可以由无机碱和/或有机碱提供，如碳酸铯、吡啶等。例如，将M-4、R2-H和吡啶溶解到四氢呋喃中，置换氮气，降温至低温如0℃，将碘单质慢慢加入反应体系，加热搅拌，得到式I所示化合物。
在本发明的第四方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药中的至少一种。
根据本发明的某些实施例，所述药物组合物还包括一种或多种药学上可接受的辅料。
根据本发明的某些实施例，所述药物组合物还可以进一步含有一种或多种额外的治疗剂。
在本发明的第五方面，本发明提供了式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或者预防MAT2A相关疾病，本发明还提供了本发明第一方面所述的任意化合物或本发明第四方面所述的药物组合物治疗或者预防MAT2A相关疾病的医药用途。
根据本发明的某些实施例，所述药物用于治疗或者预防癌症。
根据本发明的某些实施例，所述癌症是MTAP缺失的癌症。
根据本发明的某些实施例，所述癌症选自间皮瘤、神经母细胞瘤、直肠癌、结肠癌、熟悉的腺瘤性息肉病和遗传性非息肉性结直肠癌、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺乳头状癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿癌、黑素瘤、脑瘤、淋巴瘤、头颈癌、急性淋巴白血病(ALL)、慢性淋巴白血病(CLL)、急性髓样白血病(AML)、慢性粒细胞白血病(CML)、肝细胞癌、胆囊癌、兄弟支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底肉瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤。
本发明还提供一种预防或治疗MAT2A相关疾病的方法，包括给予患者预防或治疗有效量的式(I)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药中的至少一种，或上述药物组合物。
根据本发明的某些实施例，所述患者哺乳动物，优选是人。
本发明还提供式(I)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药中的至少一种，或其药物组合物在治疗或预防MAT2A相关疾病中的应用。
有益效果
根据本发明的实施例，本发明所述化合物和/或其组合物能够有效抑制MAT2A酶活性，对HCT116MTAP-/-细胞增殖及细胞中SAM水平有很好的抑制作用，具有更好的药代动力学性质，副作用小，尤其是减少了胃肠道不良反应(例如恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀、食欲减退、消化不良等)。在制备治疗与MAT2A相关疾病的药物方面具有广阔的应用前景。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
术语定义与说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。
除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/Vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本申请的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。
本申请说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被理解为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“1～6的整数”应当理解为记载了0、1、2、3、4、5和6的每一个整数。当该数值范围被理解为“数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“1～10的数”应当被理解为不仅记载了1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐，包括无机酸和碱、有机酸和碱的盐。
除了药学可接受的盐外，本发明还考虑其他盐。它们可以在化合物纯化中或在制备其它药学上课接受的盐中充当中间体或可用于本发明化合物的鉴别、表征或纯化。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。本发明使用的立体化学定义和惯例大体上按照S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionaryof Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；and Eliel，E.andWilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，NewYork，1994来定义。本发明化合物可含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)和几何(或构象)异构体及它们的混合物，如外消旋混合物，均在本发明的范围之内。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀D和L或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或L表示化合物是左旋的。前缀为(+)或D的化合物是右旋的。就给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，并且所述异构体的混合物通常称作对映异构体的混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性时，可出现所述外消旋混合物或外消旋体。
依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。旋光性的I-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性制剂制备，或使用常规技术拆分。如果此化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果此化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能为顺式或反式(cis-或trans-)构型。
当将本发明式中与手性碳的键描写直成线时，应当理解为，手性碳的(R)和(S)两种构型和由此产生的其对映体纯的化合物和混合物两者包括在该通式范围内。本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。
含有不对称取代的碳原子的本发明化合物能够以旋光活性形式或外消旋形式分离。化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的许多方法中的任一种来进行。示例性方法包括使用手性拆分酸的分级重结晶，该手性拆分酸是旋光活性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的适合的拆分剂例如是旋光活性酸，例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种旋光活性樟脑磺酸如β-樟脑磺酸的D和L形式。适合于分级结晶方法的其它的拆分剂包括立体异构纯形式的α-甲基-苄胺(例如，S和R形式或者非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、降麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1，2-二氨基环己烷等。外消旋混合物的拆分还可以通过在填充有旋光活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱子上洗脱来进行。可以采用高效液相色谱(HPLC)法也可以采用超临界流体色谱法(SFC)进行。具体方法的选择以及洗脱条件、色谱柱的选择可以由本领域技术人员根据化合物的结构以及试验结果选择。进一步的，还可以使用已知构型的光学纯的起始原料或试剂，通过立体有机合成，获得本发明所描述化合物的任何对映体或非对映体。
烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，且所有这种稳定的异构体在本发明中均被考虑。当本文所描述化合物含有烯双键时，除非另外说明，否则，这种双键包括E和Z几何异构体。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
术语“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
术语“溶剂化物”指本发明化合物或其盐包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂，当溶剂为水时，则为水合物。
术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。
术语“烷基”是指具有1至数个碳原子的直链饱和一价烃基或具有3至6个碳原子的支链的饱和单价烃基，例如甲基，乙基，丙基，2-丙基，丁基，戊基等。本领域技术人员将认识到，术语“烷基”可包括“亚烷基”基团。
术语“C1-C10烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3、4、5、6个碳原子(“C1-C6烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“亚烷基”应理解为表示具有1-6个碳原子的直链饱和二价烃基或具有3-6个碳原子的支链饱和二价烃基，除非另有说明，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、亚丁基等。
术语“烯基”是指含双键的具有2至数个碳原子的直链一价烃基或具有丙烯基，丁烯基等含双键的具有3至数个碳原子的支链一价烃基。
术语“C2-C10烯基”应理解为表示具有2至10个碳原子的稀基，所述烯基符合上述定义。术语“C2-C6烯基”应理解为表示含有一个或多个碳-碳双键、具有2、3、4、5或6个碳原子的直链一价烃基或具有丙烯基、丁烯基等的双键的具有3至6个碳原子的支链一价烃基。
术语“炔基”是指含三键的具有2至数个碳原子的直链一价烃基或含三个碳原子的支链一价烃基，例如乙炔基，丙炔基，丁炔基等。
术语“C2-C10炔基”应理解为表示具有2至10个碳原子的炔基，所述炔基符合上述定义。术语“C2-C6炔基”应理解为表示含有2-6个碳原子和至少一个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基等。
“烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上定义的烷基，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基或异丙氧基等。
术语“C1-C10烷氧基”应理解为-O-(C1-10烷基)，其中“C1-10烷基”具有上述定义；术语“C1-C6烷氧基”应理解为-O-(C1-6烷基)，其中“C1-6烷基”具有上述定义。
术语“烷氧基烷基”是指被一个以上的烷氧基取代的烷基，所述烷基具有上述定义，例如2-甲氧基乙基，1-，2-或3–甲氧基丙基，2-乙氧基乙基等。
术语“烷氧基烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上定义的烷氧基烷基，例如甲氧基乙氧基，乙氧基丙氧基等。
术语“烷氧基烷基氨基”是指-NRR′基，其中R是氢或烷基，R′是烷氧基烷基，各自如上所定义，例如甲氧基乙基氨基，甲氧基丙基氨基等。
术语“烷基羰基”是指-C(O)R基团，其中R是本文所定义的烷基，例如甲基羰基，乙基羰基等。
术语“烷氧羰基”是指-C(O)OR基团，其中R是如上定义的烷基，例如甲氧羰基，乙氧羰基等。
术语“烷氧基羧基烷基”是指被烷氧基羧基(例如甲基羧甲基，乙基羧乙基等)取代的如上定义的烷基。
术语“烷硫基”是指-SR基团，其中R是如上定义的烷基，例如甲硫基，乙硫基等。
术语“烷基磺酰基”是指-SO2R基团，其中R是如上定义的烷基，例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基等。
术语“烷基磺酰基烷基”是指-(亚烷基)-SO2R基团，其中R是如上所定义的烷基，例如，甲基磺酰基乙基，乙基磺酰基甲基等。
术语“氨基”是指-NH2。
术语“烷基氨基”是指-NHR基团，其中R是如上定义的烷基，例如甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基或2-丙基氨基等。
术语“氨基烷基”是指被-NR’R”取代的烷基，其中R’和R”独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、或烷基羰基，例如氨基甲基，氨基乙基，甲基氨基甲基等。
术语“氨基烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上定义的氨基烷基，例如氨基乙氧基，甲基氨基丙氧基，二甲基氨基乙氧基，二乙氨基丙氧基等。
术语“氨基烷基氨基”是指-NRR’基，其中R是氢或烷基，R’是氨基烷基，所述烷基、氨基烷基如上所定义，例如，氨基乙基氨基，甲基氨基丙基氨基，二甲基氨基乙基氨基，二乙基氨基丙基氨基等。
术语“氨基羰基”是指-CONH2基团。
术语“烷基氨基羰基”是指-CONHR基团，其中R是如上定义的烷基，例如甲基氨基羰基，乙基氨基羰基等。
术语“氨基磺酰基”是指-SO2NH2基团。
术语“氨基磺酰基烷基”是指-(亚烷基)SO2NRR’基团，其中R为氢或烷基，R’为氢，烷基或环烷基，或R和R’与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，如上文所定义，例如，甲基氨基磺酰基乙基，二甲基磺酰基乙基等。
术语“烷基氨基磺酰基”是指-SO2NHR基团，其中R是如上定义的烷基，例如，甲基氨基磺酰基，乙基氨基磺酰基等。
术语“氨基羰基烷基”是指-(亚烷基)-CONRR’基，其中R和R’独立地是氢，烷基，卤代烷基，羟烷基或烷氧基烷基，各自如本文所定义，例如，氨基羰基乙基，甲基氨基羰基乙基，二甲基氨基羰基乙基等。
术语“氨基磺酰基烷基”是指-(亚烷基)-SO2NRR’基团，其中R和R’独立地是氢，烷基，卤代烷基，羟烷基或烷氧基烷基，各自如本文所定义，例如氨基磺酰基乙基，甲基氨基磺酰基乙基，二甲基氨基磺酰基乙基等。
术语“芳基”是指6至数个环原子的单价单环或双环芳族烃基。术语“C6-C10芳基”是指6至10个环原子的单价单环或双环芳族烃基，例如苯基或萘基。
术语“芳烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上所定义的芳基，例如苄基，苯乙基等。
术语“桥环烷基”是指饱和的单环5至7元烃基，其中两个不相邻的环原子通过(CRR’)n基团连接，其中n为1至3，并且每个R独立地为H或甲基(在本文中也称为桥接基团)。桥连的环烷基任选地被一个或两个独立地选自烷基，卤素，烷氧基，羟基或氰基的取代基取代。桥环烷基的示例包括但不限于双环[2.2.1]庚烷，双环[2.2.2]辛烷等
术语“桥环烷基烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的桥环烷基。示例包括但不限于双环[2.2.1]庚基甲基等。
术语“桥连杂环基”是指具有5至8个环碳环原子的饱和单环，其中两个不相邻的环原子通过(CRR’)n基团连接，其中n为1至3，并且每个R独立地为H或甲基(在本文中也可称为“桥连”基团)，并且其中一个或两个环碳原子(包括桥连基团中的原子)被选自N，O或S(O)n的杂原子取代，其中n是0至2的整数。桥杂环基任选被一个或两个独立选自烷基，卤素，烷氧基，羟基或氰基的取代基取代。示例包括但不限于2-氮杂双环[2.2.2]辛烷，喹啉环，7-氧杂双环[2.2.l]庚烷等。
术语“桥连的杂环基烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的桥连的杂环基(包括特定的桥连的杂环基环)。
术语“环烷基”是指三至数个碳原子的单环一价烃基，其可以是饱和的或含有一个双键。环烷基可以是未取代的或被一个或两个独立地选自烷基，卤素，烷氧基，羟基或氰基的取代基取代。实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，1-氰基环丙-1-基，1-氰基甲基环丙-1-基，3-氟环己基等。当环烷基含有双键时，其在本文中可以称为环烯基。术语“C3-C6环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～6个碳原子，包括稠合或桥接的多环系统。如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
术语“环烷基烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的环烷基。实例包括但不限于环丙基甲基，环丁基甲基等。
术语“环烷基烷氧基”是指-O-R基团，其中R是如上定义的环烷基烷基。实例包括但不限于环丙基甲氧基，环丁基甲氧基等。
术语“环烷氧基烷基”是指-(亚烷基)-OR基团，其中R是如上定义的环烷基。实例包括但不限于环丙氧基甲基，环丙氧基乙基，环丁氧基乙基等。
术语“环烷基磺酰基氨基”是指-NRSO2-R’基团，其中R是氢或烷基，并且R’是环烷基，各自如上所定义。实例包括但不限于环丙基磺酰基氨基等。
术语“氰基烷基”是指被氰基例如氰基甲基，氰基乙基等取代的如上定义的烷基。
术语“羧基”是指-COOH基团。
术语“羧基烷基”是指被羧基例如羧甲基，羧乙基等取代的如上定义的烷基。
术语“氘代烷基”是指如上所定义的烷基，其中烷基链中的1-6个氢原子被氘原子取代。示例包括但不限于-CD3，-CH2CHD2等等。
术语“二烷基氨基”是指-NRR’基团，其中R和R’是如上定义的烷基，例如二甲基氨基，甲基乙基氨基等。
术语“二烷基氨基羰基”是指-CONRR’基团，其中R和R’是如上定义的烷基，例如二甲基氨基羰基，二乙基氨基羰基等。
术语“二烷基氨基磺酰基”是指-SO2NRR’基团，其中R和R’是如上定义的烷基，例如二甲基氨基磺酰基，二乙基氨基磺酰基等。
术语“稠合的环烷基”是指稠合至如本文所定义的苯基或五元或六元杂芳基环的三至六个碳原子的饱和一价烃基，并且任选地被一个，两个或三个独立选择的取代基取代烷基，卤素，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，羟基和氰基。实例包括但不限于四氢萘基，4,5,6,7-四氢-1H-吲哚基，4,5,6,7-四氢苯并恶唑基等。
术语“稠合的杂环基”是指与如本文定义的环烷基，苯基或五元或六元杂芳基环稠合的如本文定义的杂环基。稠合的杂环基任选地被一个或两个独立地选自烷基，卤素，烷氧基，羟基或氰基的取代基取代。示例包括但不限于4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，1,2,3,4-四氢喹啉基，3,4-二氢喹啉-2(1H)-等。
术语“稠合的杂环基烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的稠合杂环氧基(包括特定的稠合杂环基环)。
术语“卤素”或“卤代基”是指氟，氯，溴或碘，优选氟或氯。
术语“卤代烷基”指包括具有特定数目的碳原子、被一或多个卤素取代的支链和直链的饱和脂族烃基(如-CvFw，其中v＝1至3，w＝1至(2v+1))。卤代烷基的实例包括，但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。当烷基仅被氟取代时，在本申请中可以称为氟烷基。
术语“卤代烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上所定义的卤代烷基，例如，-OCF3，-OCHF2等等。当R是其中烷基仅被氟取代的卤代烷基时，在本申请中被称为氟烷氧基。
术语“卤代烷氧基烷基”是指各自被如上定义的卤代烷氧基取代的烷基，例如三氟甲氧基乙基等。
术语“杂亚烷基”是指具有两个至六个碳原子的线性饱和二价烃基或具有三个至六个碳原子的支链饱和二价烃基，其中一个碳原子被-O-，-NR-，-NR’CO-，-CONR’-，SO2NR’-或-NR’SCh-取代，除非另有说明，其中R和R’独立地为H或本文定义的烷基，例如-CH2O-，-OCH2-，-(CH2)2O-，-O(CH2)2-，-(CH2)2NH-，-NH(CH2)2-等。
术语“羟基烷基”是指被一个或两个羟基取代的具有一个或多个碳原子的直链一价烃基或具有三个或六个碳的支链一价烃基，条件是如果存在两个羟基，则它们不在同一碳原子上原子。代表性实例包括但不限于羟甲基，2-羟乙基，2-羟丙基，3-羟丙基，1-(羟甲基)-2-甲基丙基，2-羟丁基，3-羟丁基，4-羟丁基，2，3-二羟丙基，1-(羟甲基)-2-羟乙基，2,3-二羟丁基，3,4-二羟丁基和2-(羟甲基)-3-羟丙基，优选2-羟乙基，2,3-二羟丙基和1-(羟甲基)-2-羟乙基。
术语“羟基烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上定义的羟基烷基，例如，羟基乙氧基，羟基丙氧基等。
术语“羟基烷基氨基”是指-NRR’基团，其中R是氢或烷基，R’是羟烷基，各自如上所定义，例如，羟乙基氨基，羟丙基氨基等。
除非另有说明，否则“杂芳基”是指具有5至10个环原子的单价单环或双环芳族基团，其中一个或多个(在一个实施方案中为一个，两个或三个)环原子选自N，O，或S，其余的环原子是碳。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，三嗪基，喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，肉桂啉基，邻苯二甲酰基，苯并三嗪基，嘌呤基，苯并咪唑基，苯并吡唑基，异苯并三唑基，异苯并三唑基，苯并三唑啉基，异苯并三唑基，异苯并三唑基。
如本文所定义，术语“杂芳基”和“芳基”是互斥的。当杂芳基环含有5或6个环原子时，在本文中也称为5或6元杂芳基。
术语“杂芳烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的杂芳基(包括特定的环)。
术语“杂芳氧基”是指-OR，其中R是如上定义的杂芳基(包括特定的环)。
术语“杂芳烷氧基”是指-O-(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的杂芳基(包括特定的环)。
术语“杂芳基羰基”是指-COR，其中R是如上定义的杂芳基(包括特定的环)。
术语“杂芳基氨基”是指-NRR’，其中R是氢或烷基，R’是杂芳基(包括特定的环)，如上所定义。
术语“杂环基”是指4至8个环原子的饱和或不饱和单价单环基团，其中一个或两个环原子是选自N，O或S(O)n的杂原子，其中n是0至2的整数，剩余的环原子为C。另外，杂环基环中的一个或两个环碳原子可以任选地被-CO-基团取代。更具体地，术语杂环基包括但不限于氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代哌啶基，吗啉代，哌嗪基，四氢吡喃基，硫代吗啉代等。当杂环基环是不饱和的时，它可以包含一个或两个环双键，条件是该环不是芳族的。当杂环基包含至少一个氮原子时，其在本文中可以称为杂环氨基。
术语“杂环基烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的杂环基(包括特定的杂环基环)。例如，氧杂环丁烷基乙基，哌啶基乙基等。
术语“杂环基氧基”是指-OR基团，其中R是如上定义的杂环基(包括特定的杂环基环)。
术语“杂环基烷氧基”是指-O-(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的杂环基(包括特定的杂环基环)。例如，氧杂环丁烷基乙氧基，哌啶基乙氧基等。
术语“杂环基羰基”是指-COR，其中R是如上定义的杂环基(包括特定的环)。
术语“杂环基氨基”是指-NRR’基团，其中R为氢或烷基，R’为杂环基(包括特定的杂环基环)，如上文所定义。
术语“杂环基氧基烷基”是指-(亚烷基)-OR基团，其中R是如上定义的杂环基(包括特定的杂环基环)。例如，氧杂环丁烷基氧乙基，哌啶基氧乙基等。
术语“杂环基氧基烷氧基”是指-O-(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的杂环基氧基(包括特定的杂环基环)。例如，氧杂环丁烷基氧基乙氧基，哌啶基氧基乙氧基等。
术语“杂环基氧基烷基氨基”是指-NR-(亚烷基)-R’基团，其中R为氢或烷基，并且R’为杂环基氧基(包括特定的杂环基环)，如上文所定义。例如，氧杂环丁烷基氧乙基氨基，哌啶基氧乙基氨基等。
双环情况下，术语“双环”“稠合”是指两个环经两个原子间的键连接在一起(例如，萘)，经一系列原子结合在一起形成一桥(例如，奎宁环)或单个原子在一起形成螺环化合物(例如，1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷及N,3,3-二甲基-1,5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)。
术语“3至6元杂环烷基”是指3至6个环原子的饱和单环基团，其中1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子；另外，杂环基环中的一个或两个环碳原子可以任选地被-CO-基团取代。
本文单独或组合使用的“氧代”是指＝O。
任选是指随后所述的事件可能发生或也可能不发生，且该表述包括所述事件发生的情况和它不发生的情况。例如，“任选取代的烷基”包括本文定义的“烷基”和“被取代的烷基”。
“任选取代的芳基”是指任选被一个，两个或三个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自烷基，环烷基，羧基，烷氧基羰基，羟基，羟烷基，烷氧基，烷基磺酰基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，和氰基。
“任选取代的杂芳基”是指如上定义的杂芳基，其任选地被1、2或3个独立地选自烷基，烷基磺酰基，环烷基，羧基，烷氧基羰基，羟基，烷氧基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和氰基的取代基取代。
“任选取代的杂环基”是指如上定义的杂环基，其任选地被一个，两个或三个独立地选自烷基，烷基磺酰基，环烷基，羧基，烷氧基羰基，羟基，羟烷基，烷氧基，烷氧基烷基，氨基烷基，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基的取代基取代和氰基，除非另有说明。
“螺环烷基”是指具有6至10个环碳原子的饱和双环，其中所述环仅通过一个原子连接，所述连接原子也称为螺原子，最通常为季碳(“螺碳”)。螺环烷基环任选地被一个或两个独立地选自烷基，卤素，烷氧基，羟基和氰基的取代基取代。代表性示例包括但不限于螺[3.3]庚烷，螺[3.4]辛烷，螺[3.5]壬烷，螺[4.4]壬烷(1：2：1：1)等。
“螺环烷基烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的螺环烷基(包括特定的螺环烷基)。
“螺杂环基”是指具有6至10个环原子的饱和双环，其中一个，两个或三个环原子选自N，O或S(O)n，其中n是选自0至2的整数，其余的环原子为C，并且环仅通过一个原子连接，该连接原子也称为螺原子，最通常为季碳(“螺碳”)。螺杂环基任选地被一个或两个取代基取代实例包括但不限于，代表性实例包括但不限于：2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷，2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷，2-氮杂螺[3.4]辛烷，2-氮杂螺[3.5]-壬烷，2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷等。
“螺杂环基烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的螺杂环基(包括特定螺杂环基)。
“磺酰基氨基”是指-NRSO2R’基团，其中R是氢或烷基，并且R’是烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基，每个基团如本文所定义。
“取代的环烷基”是指被一个，两个或三个取代基取代的具有三个至六个碳原子的饱和单环一价烃基，其中三个取代基中的两个独立地选自烷基，卤素，烷氧基，羟基，卤代烷基或卤代烷氧基和第三取代基是烷基，卤素，羟基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基或氰基。实例包括但不限于3-羟基-3-三氟环丁基，2，2-二甲基-3-羟基环丁基等。
“取代的环烷基烷基”是指-(亚烷基)-取代的环烷基，每个术语在本文中定义。实例包括但不限于1-羟甲基环丙-1-基甲基等。
“脲基”是指-NHCONRR’基团，其中R和R’独立地是氢或烷基，如上文所定义，例如，-NHCONH甲基，-NHCON(CH3)2等。
“硫脲烷基”是指-(亚烷基)-NHSO2NRR’基团，其中R和R’独立地是氢或烷基，如上所定义。
术语“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。
术语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师正在组织、系统、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，它包括以下一项或多项：(1)预防疾病：例如在易感染疾病、紊乱或病症但尚未经历或出现疾病病理或症状的个体中预防疾病、紊乱或病症。(2)抑制疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中抑制疾病、紊乱或病症(即阻止病理和/或症状的进一步发展)。(3)缓解疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中缓解疾病、紊乱或病症(即逆转病理和/或症状)。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
如无特别说明，本发明的化合物均是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定。NMR位移的单位为10-6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅烷(TMS)。
本发明的缩写定义如下：
试剂：
DIPEA：也可写为DIEA，二异丙基乙胺，亦即N,N-二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMP：Dess-Martin氧化剂，又称戴斯-马丁氧化剂
DMSO：二甲基亚砜
THF：四氢呋喃
TosMIC：对甲基苯磺酰甲基异腈
EA：乙酸乙酯
符号或单位：
EC80：concentration for 80％of maximal effect，能引起80％最大效应的浓度
IC50：半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度
M：mol/L，摩尔浓度，如1M盐酸表示1mol/L盐酸溶液
N：当量浓度，例如2N盐酸表示2mol/L盐酸溶液
RT：保留时间
试验方法：
LC-MS：液质联用色谱
SFC：超临界流体色谱
TLC：薄层色谱
酸性制备方法A：Welch，Ultimate C18柱，10μm，21.2mm×250mm。流动相A为1‰的三氟醋酸纯水溶液，流动相B为乙腈溶液。梯度条件：0～3分钟，流动相A保持90％，3～18分钟梯度洗脱，由90％变为5％，18～22分钟保持5％。
实施例1：目标化合物I-1的制备
4-(2-氯苯基)-1-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(目标化合物I-1)
Figure BDA0003604426200000531
目标化合物I-1的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200000541
第一步：2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈)(I-1C)的合成
Figure BDA0003604426200000542
在室温下，将2-(2-氯苯基)乙腈(1.20g,7.92mmol)，氢氧化钾(444mg,7.92mmol)和2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(1.79g,7.92mmol)溶解在四氢呋喃(12mL)中，充分搅拌，在66℃反应12小时。反应结束后加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(45mL)萃取，然后用饱和食盐水(20mL*2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品黄色油状产物2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈)(I-1C)(2.45g，粗品)，直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ8.90(d,1H),7.77-7.87(m,2H),7.62(dd,1H),7.53-7.57(m,1H),7.42-7.50(m,2H),6.36(s,1H).
第二步：2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-1D)的合成
Figure BDA0003604426200000543
把2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈)(I-1C)(2.45g,8.26mmol)和硫酸(11.0mg,112.5mmol)加入醋酸(18mL)中，置换氮气，加热到90℃，搅拌2小时。将反应液降温至室温，倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相，然后用饱和食盐水(50mL*2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色固体2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-1D)(800mg，产率30.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):315.0[M+H]+
第三步：2-(2-氯苯基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-1E)的合成
Figure BDA0003604426200000551
把2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(500mg,1.59mmol)和异硫氰酸根甲烷(174.3mg,2.38mmol)，碳酸铯(1.04g,3.18mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，置换氮气，加热到75℃，搅拌2小时。将反应液降温至室温，倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，然后用饱和食盐水(50mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝100:0-2:1)得到得到黑褐色固体2-(2-氯苯基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-1E)(300mg，产率48.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):388.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ11.70(s,1H),10.40(d,1H),8.87(d,1H),7.72-7.79(m,1H),7.47-7.55(m,2H),7.33-7.37(m,2H),7.05(d,1H),5.99(s,1H),3.00(d,3H).
第四步：4-(2-氯苯基)-1-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-1)的合成
Figure BDA0003604426200000552
把2-(2-氯苯基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(300mg,773.6μmol)溶解在四氢呋喃(1mL)中，在0℃下缓慢加入碘单质(589.0mg,2.32mmol)，吡啶(183.6mg,2.32mmol)，置换氮气，加热到25℃搅拌反应2小时。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(90mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。然后通过高效液相色谱仪进行分离，分离方法为(柱子：WatersXbridge150*25mm*5μm；溶剂：A＝水+10mM碳酸氢铵，B＝乙腈；梯度：24％-54％，9分钟)，得到黄色固体4-(2-氯苯基)-1-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-1)(77.8mg，产率28.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):354.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.13-8.25(m,2H),7.53-7.61(m,1H),7.38-7.47(m,2H),7.26-7.34(m,1H),6.71(dd,1H),6.60(s,1H),2.90(d,3H).
实施例2：目标化合物I-2的制备
4-(2-氯苯基)-6-甲基-1-(甲基氨基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(目标化合物I-2)
Figure BDA0003604426200000553
目标化合物I-2的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200000561
第一步：2-(2-氯苯基)-2-(4-甲基吡啶-2-基)乙腈(I-2B)的合成
Figure BDA0003604426200000562
把2-(2-氯苯基)乙腈(2.00g,13.2mmol)和2-溴-4-甲基吡啶(2.72g,15.8mmol)溶解在二甲基亚砜(20mL)中，分批加入氢氧化钾(2.22g,39.6mmol)，再缓慢升温至100℃反应12小时。反应结束后降至室温，加水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，然后用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品棕黑色固体2-(2-氯苯基)-2-(4-甲基吡啶-2-基)乙腈(I-2B)(3.12g，产率97.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):243.0[M+H]+
第二步：2-(2-氯苯基)-2-(4-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(I-2C)的合成
Figure BDA0003604426200000563
把2-(2-氯苯基)-2-(4-甲基吡啶-2-基)乙腈(3.00g,12.4mmol)溶于醋酸(30mL)中，降温至0℃，缓慢加入浓硫酸(10ml)，再加热到80℃，搅拌反应2小时。将反应液降至室温，分批倒入冰水(100mL)中淬灭，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，然后用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品经反相Flash分离(0.1％盐酸)纯化，得到黄色固体2-(2-氯苯基)-2-(4-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(I-2C)(1.62g，产率50.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):261.0[M+H]+
第三步：2-(2-氯苯基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(4-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(I-2D)的合成
Figure BDA0003604426200000564
把2-(2-氯苯基)-2-(4-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(0.50g,1.92mmol)，异硫氰酸根甲烷(0.21g,2.88mmol)和碳酸铯(1.25g，3.84mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加热到75℃反应2小时。将反应液降至室温，加水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，然后用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到棕色固体2-(2-氯苯基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(4-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(I-2D)(483.2mg，产率75.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):334.2[M+H]+
第四步：4-(2-氯苯基)-6-甲基-1-(甲基氨基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(目标化合物I-2)
Figure BDA0003604426200000571
把2-(2-氯苯基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(4-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(0.40g,1.92mmol)、碘单质(0.912g,3.59mmol)和吡啶(0.284g，3.59mmol)加入四氢呋喃(10mL)中，加热到25℃反应2小时。加水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，然后用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，然后通过高效液相色谱仪进行分离，分离方法为(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；溶剂：A＝水+0.05％体积氨水(30％)，B＝乙腈；梯度：16％-46％，9分钟)，得到黄色固体4-(2-氯苯基)-6-甲基-1-(甲基氨基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-2)(92.9mg，产率25.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.91(d,1H),7.80(s,1H),7.49-7.57(m,1H),7.38(dd,2H),7.20-7.25(m,1H),6.42(d,1H),6.16(s,1H),2.88(d,3H),2.04(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):300.2[M+H]+
实施例3：目标化合物I-3的制备
6-氯-4-(2-氯苯基)-1-(甲基氨基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-3)
Figure BDA0003604426200000572
化合物I-3的合成路线参考I-2的合成方法，得到6-氯-4-(2-氯苯基)-1-(甲基氨基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-3)
LC-MS,M/Z(ESI):320.0[M+H]+
实施例4：目标化合物I-4的制备
4-(2-氯苯基)-6-环丙基-1-(甲基氨基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-4)
Figure BDA0003604426200000581
目标化合物I-4的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200000582
第一步：2-(2-氯苯基)-2-(4-环丙基-2-吡啶基)乙腈(I-4B)的合成
Figure BDA0003604426200000583
在室温下，将2-(2-氯苯基)乙腈(1.25g,8.24mmol)，氢氧化钾(693mg,12.3mmol)和2-溴-4-环丙基-吡啶(1.60g,8.08mmol)溶解在二甲基亚砜(16mL)中，充分搅拌，在70℃反应10小时。反应结束后加乙酸乙酯(40mL)，用饱和食盐水(150mL)洗涤，然后水相用乙酸乙酯(150mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1-3:1)得到黄色油状产物2-(2-氯苯基)-2-(4-环丙基-2-吡啶基)乙腈(I-4B)(700mg，产率31.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):269.1[M+H]+
第二步：2-(2-氯苯基)-2-(4-环丙基-2-吡啶基)乙酰胺(I-4C)的合成
Figure BDA0003604426200000584
把2-(2-氯苯基)-2-(4-环丙基-2-吡啶基)乙腈(I-4B)(700mg,2.60mmol)、硫酸(7.66g,78.1mmol)、加入醋酸(10mL)中，置换氮气，加热到90℃，搅拌2小时。将反应液降温至室温，倒入冰水(50mL)中，用饱和氢氧化钠溶液(30mL)调节pH至9左右，用乙酸乙酯(150mL)萃取，合并有机相，然后用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1-0:1)得到黄色油状化合物2-(2-氯苯基)-2-(4-环丙基-2-吡啶基)乙酰胺(I-4C)(380mg，产率50.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):287.1[M+H]+
第三步：2-(2-氯苯基)-2-(4-环丙基-2-吡啶基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)乙酰胺((I-4D)的合成
Figure BDA0003604426200000591
把2-(2-氯苯基)-2-(4-环丙基-2-吡啶基)乙酰胺(380mg,1.33mmol)和异硫氰酸根甲烷(145mg,1.99mmol)，碳酸铯(853mg,2.65mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，置换氮气，加热到75℃，搅拌2小时。将反应液降温至室温，倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(90mL)萃取，合并有机相，然后用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1-3:1)得到得到黄色油状化合物2-(2-氯苯基)-2-(4-环丙基-2-吡啶基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)乙酰胺(I-4D)(160mg，产率33.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):360.2[M+H]+
第四步：4-(2-氯苯基)-6-环丙基-1-(甲基氨基)吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-4)的合成
Figure BDA0003604426200000592
把2-(2-氯苯基)-2-(4-环丙基-2-吡啶基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)乙酰胺(I-4D)(160mg,444μmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中，在0℃下缓慢加入碘单质(169mg,666μmol)，吡啶(52.7mg,666μmol)，置换氮气，20℃搅拌反应2小时。加入水(20mL)，加入饱和亚硫酸钠溶液(20mL)，然后用乙酸乙酯(60mL)萃取，用饱和食盐水(20mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(乙酸乙酯:甲醇(V/V)＝1:0-10:1)得到黄色固体化合物4-(2-氯苯基)-6-环丙基-1-(甲基氨基)吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-4)(40.0mg，产率26.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ7.90(d,1H),7.80(br d,1H),7.51-7.57(m,1H),7.35-7.42(m,2H),7.21-7.27(m,1H),6.17(s,2H),2.87(d,3H),1.23(s,1H),0.88-0.95(m,2H),0.68-0.76(m,2H).LC-MS,M/Z(ESI):326.1[M+H]+
实施例5：目标化合物I-5的制备
1-(甲基氨基)-4-(邻甲苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-5)
Figure BDA0003604426200000601
目标化合物I-5的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200000602
第一步：2-(邻甲苯基)-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙腈(I-5B)的合成
Figure BDA0003604426200000603
在室温下，将2-(2-甲基苯基)乙腈(2.19g,16.7mmol)，氢氧化钾(1.34g,23.9mmol)和2-溴-4-三氟甲基-吡啶(3.60g,15.9mmol)溶解在二甲基亚砜(20mL)中，充分搅拌，在70℃反应3小时。反应结束后加水(100mL)，用乙酸乙酯(300mL)萃取，然后有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝20:1-3:1)得到黄色固体产物2-(邻甲苯基)-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙腈(I-5B)(7.35g，产率82.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ8.92(d,1H),7.79-7.84(m,1H),7.70(s,1H),7.35-7.41(m,1H),7.23-7.31(m,3H),6.19(s,1H),2.31(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):277.1[M+H]+
第二步：2-(邻甲苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-5C)的合成
Figure BDA0003604426200000604
在0℃下，将2-(邻甲苯基)-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙腈(I-5B)(7.34g,26.3mmol)缓慢加入到硫酸(64.6g,659mmol,35.2mL)中，置换氮气，加热到30℃，搅拌2小时。将反应液倒入冰水(100mL)中，用饱和氢氧化钠溶液(100mL)调节pH至9左右，用乙酸乙酯(600mL)萃取，然后用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到得到白色固体化合物2-(邻甲苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-5C)(5.45g，产率68.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ8.80(d,1H),7.77(br s,1H),7.65(d,1H),7.40(s,1H),7.37(br d,1H),7.26(br s,1H),7.17-7.23(m,3H),5.40(s,1H),2.21(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):295.1[M+H]+
第三步：N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(邻甲苯基)-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酰胺(I-5D)的合成
Figure BDA0003604426200000611
把2-(邻甲苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(4.12g,13.5mmol)和异硫氰酸根甲烷(1.49g,20.3mmol)，碳酸铯(13.2g,40.7mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，置换氮气，加热到75℃，搅拌2小时。将反应液降温至室温，倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(90mL)萃取，然后用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1-3:1)得到得到棕色固体化合物N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(邻甲苯基)-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酰胺(I-5D)(3.96g，产率77.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):368.1[M+H]+
第四步：1-(甲基氨基)-4-(邻甲苯基)-6-(三氟甲基)吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-5)的合成
Figure BDA0003604426200000612
把N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(邻甲苯基)-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酰胺(3.96g,10.5mmol)溶解在四氢呋喃(40mL)中，在0℃下缓慢加入碘单质(8.05g,31.7mmol)，吡啶(10.3g,31.7mmol)，置换氮气，加热到20℃搅拌反应2小时。加入水(50mL)，加入饱和亚硫酸钠溶液(100mL)，然后用乙酸乙酯(300mL)萃取，用饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品在25℃用二氯甲烷(5mL)溶解后加石油醚(30mL)打浆搅拌0.5小时，过滤得到黄色固体化合物1-(甲基氨基)-4-(邻甲苯基)-6-(三氟甲基)吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-5)(2.00g，产率56.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ8.04(br d,1H),7.92-8.01(m,1H),7.28-7.32(m,2H),7.22-7.27(m,1H),7.06(d,1H),6.66(br d,1H),6.62(s,1H),2.90(s,3H),2.04(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):334.1[M+H]+
实施例6：目标化合物I-6的制备
4-(2-氯苯基)-1-(环丙基氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-6)
Figure BDA0003604426200000621
目标化合物I-6的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200000622
第一步：2-(2-氯苯基)-N-(环丙基氨基硫代甲酰基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-6B)的合成
Figure BDA0003604426200000623
把2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(350mg,1.11mmol)和异硫氰基环丙烷(165mg,1.67mmol)，碳酸铯(724mg,2.22mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(2.50mL)中，置换氮气，加热到75℃，搅拌2小时。将反应液降至室温，倒入水(10.0mL)中，用乙酸乙酯(15.0mL)萃取，合并有机相，然后用饱和食盐水(15.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝100:0-2:1)得到黑褐色固体2-(2-氯苯基)-N-(环丙基氨基硫代甲酰基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-6B)(320mg，产率69.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ11.79(s,1H),10.38(d,1H),8.87(d,1H),7.76(d,1H),7.47-7.53(m,2H),7.32-7.37(m,2H),7.07(d,1H),5.99(s,1H),3.12-3.16(m,1H),0.76-0.82(m,2H),0.65-0.68(m,2H).
第二步：4-(2-氯苯基)-1-(环丙基氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-6)的合成
Figure BDA0003604426200000631
把2-(2-氯苯基)-N-(环丙基氨基硫代甲酰基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-6B)(320mg,773μmol)溶解在四氢呋喃(1.00mL)中，在0℃下缓慢加入碘单质(588mg,2.32mmol)，吡啶(183mg,2.32mmol)，置换氮气，加热到25℃搅拌反应2小时。加入水(10.0mL)，用乙酸乙酯(10.0mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。然后通过高效液相色谱仪进行分离，分离方法为(柱子：Waters Xbridge150*25mm*5μm；溶剂：A＝水+10mM碳酸氢铵，B＝乙腈；梯度：24％-54％，9分钟)，得到黄色固体4-(2-氯苯基)-1-(环丙基氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-6)(54.1mg，产率17.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ8.28-8.32(m,2H),7.57-7.59(m,1H),7.42-7.44(m,2H),7.32(d,1H),6.59-6.66(m,2H),2.87(s,1H),0.68-0.80(m,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):380.1[M+H]+
实施例7：目标化合物I-7的制备
4-(2-氯苯基)-1-((1-羟基丙烷-2-基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-7)
Figure BDA0003604426200000632
化合物I-7可参考I-60或I-61的合成方法得到。
LC-MS,M/Z(ESI):398.1[M+H]+
实施例8：目标化合物I-8的制备
4-(2-氯苯基)-1-((2-羟丙基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-8)
Figure BDA0003604426200000633
化合物I-8可参考I-60或I-61的合成方法得到。
LC-MS,M/Z(ESI):398.1[M+H]+
实施例9：目标化合物I-9的制备
4-(2-氯苯基)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-9)
Figure BDA0003604426200000641
化合物I-9可参考I-70或I-71的合成方法得到。
LC-MS,M/Z(ESI):410.1[M+H]+
实施例10：目标化合物I-10的制备
1-(甲基氨基)-4-(2-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶基[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-10)
Figure BDA0003604426200000642
目标化合物I-10的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200000643
第一步：2-(2-甲基吡啶-3-基)乙腈(I-10B)的合成
Figure BDA0003604426200000644
在氮气保护下，于-60℃向叔丁醇钾(10.0g,89.1mmol)的乙二醇二甲醚(100mL)溶液中加入对甲基苯磺酰甲基异腈(9.50g,48.7mmol)，反应在-60℃搅拌1小时，然后加入2-甲基吡啶-3-甲醛(I-10A)(5.00g,41.3mmol)，反应接着在-60℃搅拌1小时，最后加入甲醇(100mL)，反应在80℃搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1-1:1)得到黄色固体化合物2-(2-甲基吡啶-3-基)乙腈(I-10B)(6.00g,45.4mmol,产率55.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ8.44(br d,1H),7.64(d,1H),7.15(dd,1H),3.67(s,2H),2.53(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):133.0[M+H]+
第二步：2-(2-甲基吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-10C)的合成
Figure BDA0003604426200000651
在氮气保护下，向2-(2-甲基吡啶-3-基)乙腈(I-10B)(6.00g,45.4mmol)的二甲基亚砜(50.0mL)溶液中加入2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(10.5g,46.5mmol)和氢氧化钾(7.64g,136mmol)，反应在90℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用水(150mL)稀释，然后用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1-1:1)得到黄色固体化合物2-(2-甲基吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-10C)(10.0g,36.1mmol,产率79.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):278.2[M+H]+
第三步：2-(2-甲基吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-10D)的合成
Figure BDA0003604426200000652
向硫酸(40.0mL)中加入2-(2-甲基吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-10C)(14.0g,50.5mmol)，反应在25℃搅拌5小时。反应完成后，将反应液在0℃下慢慢加入到氢氧化钠水溶液(5.00M,400mL)中，然后用乙酸乙酯(300mL*3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到黄色固体2-(2-甲基吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-10D)(15.0g)，直接用于下一步。
第四步：N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-10E)的合成
Figure BDA0003604426200000653
向2-(2-甲基吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-10D)(5.00g,16.9mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50.0mL)溶液中加入碳酸铯(8.28g,25.4mmol)和甲基异硫氰酸酯(1.36g,18.6mmol)，反应在30℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用水(200mL)稀释，然后用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1-1:1)得到黄色固体化合物N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-10E)(6.00g,16.3mmol,产率96.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ11.68(s,1H),10.40(br d,1H),8.85(d,1H),8.40(dd,1H),7.70-7.77(m,1H),7.55(s,1H),7.49(dd,1H),7.25(dd,1H),5.82(s,1H)3.01(d,3H),2.44(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):369.2[M+H]+
第五步：1-(甲基氨基)-4-(2-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-10)的合成
Figure BDA0003604426200000661
向N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-10E)(5.00g,13.6mmol)的四氢呋喃(50.0mL)溶液中加入碘单质(10.3g,40.7mmol)和吡啶(3.22g,40.7mmol)，反应在25℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用饱和亚硫酸钠水溶液(200mL)稀释，然后用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机层，用饱和亚硫酸钠水溶液(200mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1-二氯甲烷:甲醇(V/V)＝10:1)，然后再用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(柱子：Waters Xbridge BEH C18 250*50mm*10μm；溶剂：A＝水+0.05体积％氨水(99.0％)，B＝乙腈；梯度：15％-45％，20分钟)，得到黄色固体化合物1-(甲基氨基)-4-(2-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-10)(649mg,1.93mmol,产率14.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ8.46(dd,1H),7.99-8.15(m,2H),7.49(dd,1H),7.28(dd,1H),6.72(dd,1H),6.64(s,1H),2.90(d,3H),2.24(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):335.1[M+H]+
实施例11：目标化合物I-11的制备
4-(3-氯吡啶-2-基)-1-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶基[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-11)
Figure BDA0003604426200000662
目标化合物I-11的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200000671
第一步：2-(3-氯-2-吡啶-2-基)-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙腈(I-11B)的合成
Figure BDA0003604426200000672
在室温下，将2-(3-氯-2-吡啶-2-基)乙腈(4.50g,29.4mmol)，氢氧化钾(2.48g,44.2mmol)和2-溴-4-三氟甲基-吡啶(6.67g,29.4mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中，充分搅拌，在70℃反应10小时。反应结束后加水(50mL)，用乙酸乙酯(90mL)萃取，然后有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1-1:1)得到棕色固体产物2-(3-氯-2-吡啶-2-基)-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶-2-基]乙腈(I-11B)(7.65g，产率82.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI):298.1[M+H]+
第二步：2-(3-氯吡啶-2-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-11C)的合成
Figure BDA0003604426200000673
把2-(3-氯-2-吡啶-2-基)-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶-2-基]乙腈(I-11B)(2.00g,6.72mmol)溶于硫酸(37.1g,380mmol,20.0mL)中，置换氮气，加热到30℃，搅拌2小时。将反应液倒入冰水(50mL)中，用饱和碳酸钠溶液(30mL)调节pH至9左右，用乙酸乙酯(150mL)萃取，然后用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:0-1:1)得到灰色固体化合物2-(3-氯吡啶-2-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-11C)(2.00g，产率85.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):316.1[M+H]+
第三步：2-(3-氯-2-吡啶-2-基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶-2-基]乙酰胺(I-11D)的合成
Figure BDA0003604426200000681
把2-(3-氯吡啶-2-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-11C)(2.00g,6.34mmol)和异硫氰酸根甲烷(694mg,9.50mmol,649μL)，碳酸铯(4.13g,12.6mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，置换氮气，加热到75℃，搅拌2小时。将反应液降温至室温，倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(90mL)萃取，合并有机相，然后用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1-1:1)得到棕色油状化合物2-(3-氯-2-吡啶-2-基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶-2-基]乙酰胺(I-11D)(800mg，产率32.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):389.1[M+H]+
第四步：4-(3-氯吡啶-2-基)-1-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶基[1,2-c]嘧啶-3-酮(目标化合物I-11)的合成
Figure BDA0003604426200000682
把2-(3-氯-2-吡啶-2-基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶-2-基]乙酰胺(400mg,1.03mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中，在0℃下缓慢加入碘单质(522mg,2.06)，碳酸铯(1.01g,3.09mmol)，置换氮气，加热到20℃搅拌反应2小时。加入水(20mL)，加入饱和亚硫酸钠溶液(10mL)，然后用乙酸乙酯(60mL)萃取，用饱和食盐水(30mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：Waters Xbridge C18 150*50mm*10μm；溶剂：A＝水+碳酸氢铵(0.05％)，B＝乙腈；梯度：14％-44％，11分钟)，冻干得到黄色固体化合物4-(3-氯吡啶-2-基)-1-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶基[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-11)(40mg，产率10.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ8.62(d,1H),8.12-8.14(m,2H),8.04(d,1H),7.46-7.49(m,1H),6.76-6.79(m,2H),2.92(d,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):355.1[M+H]+
实施例12：目标化合物I-12的制备
(S)-4-(2-氯苯基)-1-((1-羟基丙烷-2-基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-12)
Figure BDA0003604426200000683
化合物I-12可参考I-60或I-61的合成方法得到。
LC-MS,M/Z(ESI):398.1[M+H]+
实施例13：目标化合物I-13的制备
(R)-4-(2-氯苯基)-1-((1-羟基丙烷-2-基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-13)
Figure BDA0003604426200000691
化合物I-13可参考I-60或I-61的合成方法得到。
LC-MS,M/Z(ESI):398.1[M+H]+
实施例14：目标化合物I-14的制备
4-(2-氯苯基)-1-(((1-羟基环丙基)甲基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-14)
Figure BDA0003604426200000692
目标化合物I-14的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200000701
第一步：2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-14B)的合成
Figure BDA0003604426200000702
将邻氯苯乙腈(50.0g,329.8mmol)和氢氧化钾(27.8g,494.8mmol)溶解在二甲基亚砜(500mL)中，再将2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(74.5g,329.8mmol)加到反应液中，75℃反应10小时。将反应液倒入水(500mL)中，然后用乙酸乙酯(1200mL)萃取，用饱和食盐水(300mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-5:1)得到棕色油状化合物2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-14B)(71.0g，产率72.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.83(d,1H),7.64-7.71(m,1H),7.49-7.57(m,2H),7.46(br d,1H),7.33-7.43(m,2H),5.87(s,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):297.1[M+H]+
第二步：2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)-2-吡啶基)乙酰胺(I-14C)的合成
Figure BDA0003604426200000703
将2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-14B)(50.0g,168.5mmol)溶解在浓硫酸(250mL)中，70℃反应2小时。将反应液倒入冰水(300mL)中，用饱和氢氧化钠溶液调节pH至9左右，然后用乙酸乙酯(1200mL)萃取，用饱和食盐水(300mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，粗品用石油醚打浆纯化得到白色固体化合物2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)-2-吡啶基)乙酰胺(I-14C)(46.0g，产率86.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):315.0[M+H]+
第三步：(1-(叔-丁基(二甲基)甲硅烷基)氧代环丙基)甲胺(14D-2)
Figure BDA0003604426200000711
将1-(氨基甲基)环丙醇(5.00g,57.4mmol)和三乙胺(11.6g,114.8mmol,16.0mL)溶解在二氯甲烷(50.0mL)中，氮气保护下0℃加叔丁基二甲基氯硅烷(13.0g,86.1mmol,10.6mL)，然后在40℃下搅拌反应10小时。将反应液浓缩得到粗品，将水(200mL)倒入反应液中，然后用二氯甲烷(600mL)萃取，用饱和食盐水(200mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-10:1)得到黄色油状化合物(1-(叔-丁基(二甲基)甲硅烷基)氧代环丙基)甲胺(14D-2)(13.8g，产率59.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.45(s,2H),0.84-0.88(m,9H),0.37(s,4H),0.03(s,6H).
第四步：叔-丁基-(1-(异硫氰基甲基)环丙氧基)-二甲基-硅烷(I-14D)的合成
Figure BDA0003604426200000712
将(1-(叔-丁基(二甲基)甲硅烷基)氧代环丙基)甲胺(1.5g,7.45mmol)(14D-2)和碳酸铯(6.07g,18.6mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，在氮气保护下加入硫光气(1.03g,8.94mmol,685uL)，25℃反应2小时。把反应液过滤，有机相浓缩得到黄色固体化合物叔-丁基-(1-(异硫氰基甲基)环丙氧基)-二甲基-硅烷(I-14D)(1.50g，产率82.7％)，直接用于下一步。
第五步：：N-(((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丙基)甲基)氨基硫代甲酰基)-2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-14E)的合成
Figure BDA0003604426200000713
将叔丁基-(1-(异硫氰酸甲基)环丙氧基)二甲基硅烷(1.50g,6.16mmol)(I-14D)和碳酸铯(3.11g,9.54mmol)溶解在N,N-二加基甲酰胺(10mL)中，加2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)-2-吡啶基)乙酰胺(1.5g,4.77mmol)，25℃反应2小时。把水(50mL)加到反应液中，然后用乙酸乙酯(120mL)萃取，用饱和食盐水(40mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:0-20:1)得到棕色固体化合物N-(((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丙基)甲基)氨基硫代甲酰基)-2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-14E)(423mg，产率14.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.78(s,1H),10.67(s,1H),8.85(d,1H),7.76(d,1H),7.52(m,1H),7.48(s,1H),7.35-7.39(m,1H),7.35(d,1H),7.33(m,1H),6.00(s,1H),3.87(d,1H),3.75(d,1H),0.85-0.90(m,4H),0.82(s,9H),-0.01(s,6H).
LC-MS,M/Z(ESI):558.2[M+H]+
第六步：1-(((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丙基)甲基)氨基)-4-(2-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-14F)的合成
Figure BDA0003604426200000721
将N-(((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丙基)甲基)氨基硫代甲酰基)-2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(400mg,656μmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，加碘(333mg,1.31mmol)和碳酸铯(428mg,1.31mmol)，25℃反应2小时。把水(10mL)加到反应液中，加入饱和亚硫酸钠溶液(10mL)，然后用乙酸乙酯(90mL)萃取，用饱和食盐水(30mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：Waters Xbridge C18 150*50mm*10μm；溶剂：A＝水+碳酸氢铵(0.05％)，B＝乙腈；梯度：54％-84％，11分钟)，得到棕色固体化合物1-(((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丙基)甲基)氨基)-4-(2-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-14D)(100mg，产率29.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):524.2[M+H]+
第七步：4-(2-氯苯基)-1-(((1-羟基环丙基)甲基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(目标化合物I-14)
Figure BDA0003604426200000722
将1-(((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丙基)甲基)氨基)-4-(2-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-14E)(50.0mg,95.4μmol)溶解在甲醇(3.00mL)中，加入樟脑磺酸(71.7mg,286.2μmol)，25℃反应0.5小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)调节pH至7，然后用乙酸乙酯(45.0mL)萃取，用饱和食盐水(20mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；溶剂：A＝水+碳酸氢铵(0.05％)，B＝乙腈；梯度：32％-62％，8分钟)，得到黄色固体化合物4-(2-氯苯基)-1-(((1-羟基环丙基)甲基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-14)(25.0mg，产率31.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.25-8.34(m,1H),8.18-8.24(m,1H),7.56-7.58(m,1H),7.41-7.45(m,2H),7.29-7.33(m,1H),6.66-6.72(m,1H),6.58(s,1H),3.62-3.69(m,1H),3.54-3.68(m,2H),0.83(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):410.1[M+H]+
实施例15：目标化合物I-15的制备
5-(2-氯苯基)-8-(甲基氨基)-3-(三氟甲基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮(I-15)
Figure BDA0003604426200000731
目标化合物I-15的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200000732
第一步：2-(2-氯苯基)-2-(5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)乙腈(I-15B)的合成
Figure BDA0003604426200000733
向邻氯苯乙腈(I-15A)(850.0mg,5.61mmol)的二甲基亚砜(3.00mL)溶液中加入3-氯-5-(三氟甲基)哒嗪(1.02g,5.61mmol)和氢氧化钾(629mg,11.2mmol)，反应在90℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用水(20.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20.0mL*3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-10:1)得到棕色油状物2-(2-氯苯基)-2-(5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)乙腈(I-15B)(900.0mg,3.02mmol,产率53.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):298.0[M+H]+
第二步：2-(2-氯苯基)-2-(5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)乙酰胺(I-15C)的合成
Figure BDA0003604426200000734
向浓硫酸(8.00mL)中加入2-(2-氯苯基)-2-(5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)乙腈(I-15B)(900mg,3.02mmol)，反应在25℃搅拌6小时。反应完成后，将反应液在0℃下慢慢加入到氢氧化钠水溶液(4.00M,80.0mL)中，然后用乙酸乙酯(20.0mL*3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到黄色固体2-(2-氯苯基)-2-(5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)乙酰胺(I-15C)(900.0mg,2.85mmol,产率94.3％)，直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):316.1[M+H]+
第三步：2-(2-氯苯基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)乙酰胺(I-15D)的合成
Figure BDA0003604426200000741
向2-(2-氯苯基)-2-(5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)乙酰胺(I-15C)(450.0mg,1.43mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)溶液中加入甲基异硫氰酸酯(156mg,2.14mmol)和碳酸铯(697mg,2.14mmol)，反应在室温搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用水(30.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20.0mL*3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(30.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-10:1)得到黄色固体化合物2-(2-氯苯基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)乙酰胺(I-15D)(160mg,412μmol,产率28.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):389.0[M+H]+
第四步：5-(2-氯苯基)-8-(甲基氨基)-3-(三氟甲基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮(I-15)的合成
Figure BDA0003604426200000742
向2-(2-氯苯基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)乙酰胺(I-15D)(160.0mg,412μmol)的四氢呋喃(3.00mL)溶液中加入碘单质(313.0mg,1.23mmol)和吡啶(97.7mg,1.23mmol)，反应在25℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用水(10.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用层析板分离纯化(乙酸乙酯:甲醇(V/V)＝10:1)，得到黄色固体化合物5-(2-氯苯基)-8-(甲基氨基)-3-(三氟甲基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮(I-15)(5.20mg,14.5μmol,3.53％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ8.43(d,1H),8.15(br d,1H),7.53-7.62(m,1H),7.38-7.50(m,2H),7.28-7.35(m,1H),7.11(s,1H),2.90(d,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):355.1[M+H]+
实施例16：目标化合物I-16的制备
5-(2-氯苯基)-3-甲基-8-(甲基氨基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮(I-16)
Figure BDA0003604426200000751
化合物I-16的合成路线参考I-15的合成方法，得到5-(2-氯苯基)-3-甲基-8-(甲基氨基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮(I-16)。
LC-MS,M/Z(ESI):301.1[M+H]+
实施例17：目标化合物I-17的制备
3-氯-5-(2-氯苯基)-8-(甲基氨基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮(I-17)
Figure BDA0003604426200000752
化合物I-17的合成路线参考I-15的合成方法，得到3-氯-5-(2-氯苯基)-8-(甲基氨基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮(I-17)。
LC-MS,M/Z(ESI):321.0[M+H]+
实施例18：目标化合物I-18的制备
5-(2-氯苯基)-3-环丙基-8-(甲氨基)-6H-嘧啶[1,6-b]哒嗪-6-酮(I-18)
Figure BDA0003604426200000753
化合物I-18的合成路线参考I-15的合成方法，得到5-(2-氯苯基)-3-环丙基-8-(甲氨基)-6H-嘧啶[1,6-b]哒嗪-6-酮(I-18)。
LC-MS,M/Z(ESI):327.1[M+H]+
实施例19：目标化合物I-19的制备
5-(2-氯苯基)-8-(环丙基氨基)-3-(三氟甲基)-6H-嘧啶[1,6-b]哒嗪-6-酮(I-19)
Figure BDA0003604426200000761
化合物I-19的合成路线参考I-15的合成方法，得到5-(2-氯苯基)-8-(环丙基氨基)-3-(三氟甲基)-6H-嘧啶[1,6-b]哒嗪-6-酮(I-19)。
LC-MS,M/Z(ESI):381.1[M+H]+
实施例20：目标化合物I-20的制备
5-(2-氯苯基)-8-(3-羟基吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-6H-嘧啶基[1,6-b]哒嗪-6-酮(I-20)
Figure BDA0003604426200000762
化合物I-20的合成路线参考I-15的合成方法，得到5-(2-氯苯基)-8-(3-羟基吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-6H-嘧啶基[1,6-b]哒嗪-6-酮(I-20)。
LC-MS,M/Z(ESI):411.1[M+H]+
实施例21：目标化合物I-21的制备
9-(2-氯苯基)-6-(甲基氨基)-2-(三氟甲基)-8H-嘧啶[1,6-a]嘧啶-8-酮(I-21)
Figure BDA0003604426200000763
化合物I-21的合成路线参考I-2的合成方法，得到9-(2-氯苯基)-6-(甲基氨基)-2-(三氟甲基)-8H-嘧啶[1,6-a]嘧啶-8-酮(I-21)。
LC-MS,M/Z(ESI):355.1[M+H]+
实施例22：目标化合物I-22的制备
4-(2-氯苯基)-1-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)-3H-嘧啶[1,6-c]嘧啶-3-酮(I-22)
Figure BDA0003604426200000771
化合物I-22的合成路线参考I-2的合成方法，得到4-(2-氯苯基)-1-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)-3H-嘧啶[1,6-c]嘧啶-3-酮(I-22)。
LC-MS,M/Z(ESI):355.1[M+H]+
实施例23：目标化合物I-23的制备
4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-23)
Figure BDA0003604426200000772
目标化合物I-23的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200000773
第一步：2-甲氧基吡啶-3-甲醛(I-23B)的合成
Figure BDA0003604426200000774
在室温下，将(2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(15.0g,108mmol)溶解到二氯甲烷(200mL)中，氮气保护下在0～10℃中分批加入戴斯-马丁氧化剂(54.9g，129mmol)，加完后25℃下反应2小时，反应液在0～10℃氮气保护下用饱和的硫代硫酸钠(500mL)淬灭，用二氯甲烷(200mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝300:1-30:1)得到无色油状化合物2-甲氧基吡啶-3-甲醛(I-23B)(12.0g，产率81.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):138.2[M+H]+
第二步：2-(2-甲氧基吡啶-3-基)乙腈(I-23C)的合成
Figure BDA0003604426200000781
在室温下，将对甲基苯磺酰甲基异腈(6.26g，32.1mmol)溶解到乙二醇二甲醚(50mL)中，氮气保护下在-78～-65℃分批加入叔丁醇钾(6.55g，58.3mmol)，加完后-78～-65℃下反应1小时，然后在-78～-65℃下滴加2-甲氧基吡啶-3-甲醛(I-23B)(4.00g，29.2mmol)，加完后在-78～-65℃下反应0.5小时，然后加入甲醇(50mL)80℃下反应0.5小时。反应液0～25℃下用乙酸(200mL，2.0M)淬灭，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝300:1-30:1)得到黄色油状化合物(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)乙腈(I-23C)(2.69g，产率67.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):149.2[M+H]+
第三步：2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-23D)的合成
Figure BDA0003604426200000782
在室温下，将2-(2-甲氧基吡啶-3-基)乙腈(I-23C)(2.87g，1.94mmol)加入到1-甲基-2-吡咯烷酮(70mL)中，氮气保护下加入2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(4.82g，21.3mmol)，加完后90℃下搅拌反应8小时，将反应液加入到水(300mL)中淬灭，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-10:1)得到黄色油状化合物2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-23D)(4.40g，产率77.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):294.1[M+H]+
第四步：2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-23E)
Figure BDA0003604426200000791
在室温下，氮气保护下将2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-23D)(3.00g,10.2mmol)加入到浓硫酸(30mL)中，25℃下搅拌反应5小时，反应液0～10℃下加入到饱和的碳酸氢钠溶液(400mL)中，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-3:1)得到黄色固体化合物(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-23E)(1.10g,产率34.5％)。
LC-MS,/Z(ESI):312.2[M+H]+
第五步：2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-23F)的合成
Figure BDA0003604426200000792
氮气保护下，将(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-23E)(100.0mg，321.0μmol)和甲基异硫氰酸酯(23.5mg,321.0μmol)，碳酸铯(209.2mg,642μmol)加入到四氢呋喃(2mL)中，加完后60℃下搅拌反应2小时，反应液过滤，浓缩得到粗品，粗品通过薄层色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到黄色固体2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-23F)(20.0mg,产率16.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):385.1[M+H]+
第六步：4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-23)
Figure BDA0003604426200000793
在氮气保护下，将2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-23F)(20.0mg,52.0μmol)，碘(39.6mg,156μmol)和吡啶(12.4mg,156.0μmol)加入到四氢呋喃(1mL)中，加完后25℃下搅拌反应6小时，反应液浓缩得到粗品。然后粗品经反相制备(柱子:Phenomenex Synergi C18 100*25mm*4μm；溶剂：A＝水+0.1体积％三氟乙酸(99％)，B＝乙腈；梯度：29％-49％，7分钟)得到目标化合物4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-23)(6.61mg，产率35.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.74(d,1H),8.28(d,1H),7.60(d,1H),7.11(s,1H),7.04(q,1H),6.82(d,1H),3.86(s,3H),3.03(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):351.2[M+H]+
实施例24：目标化合物I-24的制备
4-(2-氯吡啶-3-基)-1-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-24)
Figure BDA0003604426200000801
目标化合物I-24的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200000802
第一步：4-(2-羟基吡啶-3-基)-1-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-23A)的合成
Figure BDA0003604426200000803
在室温下，将4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-23)(200.0mg,571.0μmol)加入到浓盐酸(20mL)中，氮气保护下在75℃反应8小时，反应液浓缩得到粗品。粗品用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(柱子:Phenomenex Synergi C18 150*40mm*15μm；溶剂：A＝水+0.1体积％三氟乙酸(99％)，B＝乙腈；梯度：2％-32％，10分钟)制备得到黄色固体化合物4-(2-羟基吡啶-3-基)-1-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-24A)(60.0mg，产率31.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):337.1[M+H]+
第二步：4-(2-氯吡啶-3-基)-1-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-24)
Figure BDA0003604426200000804
在氮气保护下，将4-(2-羟基吡啶-3-基)-1-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-24A)(50.0mg,149.0μmol)溶于乙腈(1mL)中，氮气保护下20～25℃下加入三氯氧磷(27.4mg,178.0μmol)加完后25℃下搅拌反应6小时，反应液加入0～10℃加入到饱和碳酸氢钠溶液(10mL)中，二氯甲烷(30.0mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。粗品用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(柱子:Phenomenex SynergiC18100*25mm*4μm；溶剂：A＝水+0.1体积％三氟乙酸(99％)，B＝乙腈；梯度：29％-49％B，7分钟)得到目标化合物4-(2-氯吡啶-3-基)-1-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-24)(24.5mg，产率43.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.98-9.00(m,1H),8.55(d,1H),7.61-7.77(m,1H),7.46-7.49(m,1H),7.10(s,1H),7.03(s,1H),3.09(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):355.1[M+H]+
实施例25：目标化合物I-25的制备
4-(2,6-二甲基苯基)-1-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)-3H–吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-25)
Figure BDA0003604426200000811
目标化合物I-25的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200000812
第一步：2-(2,6-二甲基苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-25B)的合成
Figure BDA0003604426200000813
将2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(0.64g,4.42mmol),2-(2,6-二甲基苯基)乙腈(1.0g,4.42mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，置换氮气，然后慢慢滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(6.64mL,6.64mmol,1M)室温下反应3h。用饱和的氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL)萃取两次，分离干燥有机相，旋干得到粗品，粗品通过硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到2-(2,6-二甲基苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-25B)(1.1g，产率85％)。
LC-MS,M/Z(ESI):291.1[M+H]+
第二步：2-(2,6-二甲基苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-25C)的合成
Figure BDA0003604426200000821
把2-(2,6-二甲基苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-25B)(0.8g,2.76mmol)溶到浓硫酸(5mL)中，置换空气，室温搅拌14h。把反应液缓慢倒入冰水(50mL)中，然后乙酸乙酯(20mL)萃取两次，有机相合并再用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗一次，分离干燥有机相，旋干得到粗品，粗品通过硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)得到2-(2,6-二甲基苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-25C)(0.6g,产率70.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):309.1[M+H]+
第三步：2-(2,6-二甲基苯基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-25D)的合成
Figure BDA0003604426200000822
将2-(2,6-二甲基苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-25C)(500mg,1.62mmol)和碳酸铯(1.05g,3.24mmol)溶到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，置换氮气，缓慢加入异硫氰酸甲酯(119mg,1.622mmol)，在室温下搅拌6h。食盐水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL)萃取两次，分离干燥有机相，旋干得到粗品，粗品通过硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到2-(2,6-二甲基苯基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-25D)(450mg,产率72.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):382.1[M+H]+
第四步：4-(2,6-二甲基苯基)-1-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-25)的合成
Figure BDA0003604426200000823
将2-(2,6-二甲基苯基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(120mg，0.32mmol)和吡啶(74.7mg，0.944mmol)溶到四氢呋喃(10mL)中，置换氮气，降温到0℃，将碘单质(240mg,0.944mmol)慢慢加入反应液。在室温下搅拌14h。用饱和的硫代硫酸钠溶液(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL)萃取3次，有机相合并旋干，得到粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶得到4-(2,6-二甲基苯基)-1-(甲氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-25)(17mg,产率16％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.19-7.13(m,1H),7.10(d,J＝7.4Hz,2H),6.65(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),6.38(s,1H),2.89(s,3H),1.94(s,6H).
LC-MS,M/Z(ESI):348.1[M+H]+
实施例26：目标化合物I-26的制备
1-(甲氨基)-4-(对甲苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-26)
Figure BDA0003604426200000831
目标化合物I-26的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200000832
第一步：2-(对甲苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-26B)的合成
Figure BDA0003604426200000833
将2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(0.58g,4.42mmol)，对甲基苯乙腈(1.0g,4.42mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，置换氮气，然后慢慢滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(5.31mL，5.31mmol，1M)室温下反应3h。用饱和的氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL)萃取两次，分离干燥有机相，旋干得到粗品，粗品通过硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)得到2-(对甲苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-26B)(1.1g，产率90％)。
LC-MS,M/Z(ESI):277.1[M+H]+
第二步：2-(对甲苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-26C)的合成
Figure BDA0003604426200000841
把2-(对甲苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-26B)(0.5g，1.8mmol)溶到浓硫酸(5mL)中，置换空气，室温搅拌14h。把反应液缓慢倒入冰水(50mL)中，然后乙酸乙酯(20mL)萃取两次，有机相合并再用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗一次，分离干燥有机相，旋干得到粗品，粗品通过硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到2-(对甲苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-26C)(0.3g,产率56.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):295.1[M+H]+
第三步：N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(对甲苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-26D)的合成
Figure BDA0003604426200000842
将2-(对甲苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-26C)(1.0g,3.4mmol)和碳酸铯(2.21g,6.8mmol)溶到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，置换氮气，降温到0℃，慢慢滴加异硫氰酸甲酯(0.248g，3.4mmol)，在室温下搅拌14h。食盐水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL)萃取两次，分离干燥有机相，旋干得到粗品，粗品通过硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(对甲苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-26D)(762mg,产率58.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):368.1[M+H]+
第四步：1-(甲氨基)-4-(对甲苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-26)的合成
Figure BDA0003604426200000843
将N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(对甲苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-26D)(762mg，2.072mmol)和吡啶(492mg,6.22mmol)溶到四氢呋喃(10mL)中，置换氮气，降温到0℃，将碘单质(1.5g,6.22mmol)慢慢加入反应液。在室温下搅拌14h。用饱和的硫代硫酸钠(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL)萃取3次，有机相合并旋干，得到粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶得到1-(甲氨基)-4-(对甲苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-26)(71mg,产率10％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.92(s,1H),7.22(d,J＝7.9Hz,2H),7.13(d,J＝7.9Hz,2H),6.97(s,1H),6.61(d,J＝7.3Hz,1H),2.86(s,3H),2.33(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):334.1[M+H]+
实施例27：目标化合物I-27的制备
1-(甲基氨基)-4-(间甲苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-27)
Figure BDA0003604426200000851
目标化合物I-27的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200000852
第一步:2-(间甲苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-27B)的合成
Figure BDA0003604426200000853
将2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(1g,4.42mmol)，间甲苯乙腈(0.58g,4.42mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，置换氮气，反应降温至0℃,然后慢慢滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(4.87mL，4.87mmol，1M)，反应升至室温下反应3h。用饱和的氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL*2)萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品，粗品通过硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到2-(间甲苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-27B)(0.8g，产率65％)。
LC-MS,M/Z(ESI):277.1[M+H]+
第二步:2-(间甲苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-27C)的合成
Figure BDA0003604426200000861
把2-(间甲苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-27B)(0.8g，2.9mmol)溶到浓硫酸(5mL)中，置换氮气，室温搅拌14h。把反应液缓慢倒入冰水(30mL)中，然后乙酸乙酯(20mL*2)萃取两次，有机相合并再用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干得到2-(间甲苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-27C)(0.85g,产率100％)。
LC-MS,M/Z(ESI):295.1[M+H]+。
第三步：N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(间甲苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-27D)的合成
Figure BDA0003604426200000862
将2-(间甲苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-27C)(400mg，1.36mmol)和碳酸铯(886mg，2.72mmol)溶到N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，置换氮气，缓慢加入异硫氰酸甲酯(149mg，2.0mmol)，在室温下搅拌6h。加水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL*2)萃取两次，合并有机相，并用食盐水洗涤(20mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品，粗品通过硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(间甲苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-27D)(330mg,产率66％)。
LC-MS,M/Z(ESI):368.1[M+H]+。
第四步：1-(甲基氨基)-4-(间甲苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-27)的合成
Figure BDA0003604426200000863
将N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(间甲苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-27D)(330mg，0.90mmol)和吡啶(213mg，2.69mmol)溶到四氢呋喃(10mL)中，置换氮气，降温到0℃，将碘单质(684mg，2.69mmol)慢慢加入反应液。在室温下搅拌14h。用饱和的硫代硫酸钠(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶得到1-(甲基氨基)-4-(间甲苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-27)(110mg,产率37％)。
1H NMR(400MHz,dmso)δ7.96(d,J＝7.7Hz,1H),7.45–7.18(m,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(s,1H),7.00(d,J＝7.1Hz,1H),6.94(s,1H),6.61(d,J＝6.5Hz,1H),2.86(s,3H),2.30(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):334.1[M+H]+。
实施例28：目标化合物I-28的制备
1-(乙基氨基)-4-(间甲苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-28)
Figure BDA0003604426200000871
目标化合物I-28的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200000872
第一步：N-(乙基氨基硫代甲酰基)-2-(间甲苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-28A)的合成
Figure BDA0003604426200000873
将2-(间甲苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-27C)(500mg，1.7mmol)和碳酸铯(1.1g，3.4mmol)溶到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，置换氮气，缓慢加入异硫氰酸乙酯(222mg，2.6mmol)，在室温下搅拌6h。加水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL*2)萃取两次，合并有机相，并用食盐水洗涤(20mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品，粗品通过硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到N-(乙基氨基硫代甲酰基)-2-(间甲苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-28A)(380mg，产率59％)。
LC-MS,M/Z(ESI):382.1[M+H]+
第二步：1-(乙基氨基)-4-(间甲苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-28)的合成
Figure BDA0003604426200000881
将N-(乙基氨基硫代甲酰基)-2-(间甲苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-28A)(380mg，1.0mmol)和吡啶(236mg，2.99mmol)溶到四氢呋喃(10mL)中，置换氮气，降温到0℃，将碘单质(759mg，2.99mmol)慢慢加入反应液。在室温下搅拌14h。用饱和的硫代硫酸钠(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶得到1-(乙基氨基)-4-(间甲苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-28)(97mg,产率28％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.90–7.85(m,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.08–6.98(m,2H),6.94(d,J＝2.0Hz,1H),6.61(dd,J＝7.9,2.1Hz,1H),3.45–3.36(m,2H),2.31(s,3H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):348.1[M+H]+
实施例29：目标化合物I-29的制备
4-(3-氯苯基)-1-(甲氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-29)
Figure BDA0003604426200000882
目标化合物I-29的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200000883
第一步：2-(3-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-29B)的合成
Figure BDA0003604426200000891
将2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(1.49g,6.6mmol)，间氯苯乙腈(1.0g,6.6mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，置换氮气，然后慢慢滴加叔丁醇钾四氢呋喃溶液(7.26mL,7.26mmol,1M)室温下反应3h。用饱和的氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL)萃取两次，分离干燥有机相，旋干得到粗品，粗品通过硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到2-(3-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-29B)(1.4g，产率73.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):297.1[M+H]+
第二步：2-(3-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-29C)的合成
Figure BDA0003604426200000892
把2-(3-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-29B)(1.6g,5.39mmol)溶到浓硫酸(8mL)中，置换氮气，室温搅拌14h。把反应液缓慢倒入冰水(50mL)中，然后乙酸乙酯(20mL)萃取两次，有机相合并再用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗一次，分离干燥有机相，旋干得到粗品，粗品通过硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到2-(3-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-29C)(1.2g,产率70.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):315.1[M+H]+
第三步：2-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(3-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-29D)的合成
Figure BDA0003604426200000893
将2-(3-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-29C)(50mg,0.159mmol)和碳酸铯(104mg，0.318mmol)溶到N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，置换氮气，降温到0℃，慢慢滴加异硫氰酸甲酯(17.43mg，0.238mmol)，在室温下搅拌14h。食盐水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL)萃取两次，分离干燥有机相，旋干得到粗品，粗品通过硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到2-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(3-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-29D)(30mg,产率48.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):388.1[M+H]+
第四步：4-(3-氯苯基)-1-(甲氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-29)的合成
Figure BDA0003604426200000901
将2-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(3-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-29D)(50mg，0.129mmol)和吡啶(31mg，0.39mmol)溶到四氢呋喃(10mL)中，置换氮气，降温到0℃，将碘单质(98mg，0.39mmol)慢慢加入反应液。在室温下搅拌14h。用饱和的硫代硫酸钠(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL)萃取3次，有机相合并旋干，得到粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶得到4-(3-氯苯基)-1-(甲氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-29)(12mg,产率26％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝7.9Hz,2H),7.48–7.43(m,1H),7.43–7.38(m,1H),7.33(t,J＝1.7Hz,1H),7.23–7.19(m,1H),6.95(s,1H),6.68(dd,J＝7.8,2.0Hz,1H),2.87(d,J＝3.6Hz,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):354.1[M+H]+
实施例30：目标化合物I-30的制备
3-(1-(甲基氨基)-3-氧杂-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-4-基)苯甲腈(目标化合物I-30)
Figure BDA0003604426200000902
目标化合物I-30的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200000903
第一步：2-(3-溴苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-30B)的合成
Figure BDA0003604426200000911
在氮气保护下，向2-(3-溴苯基)乙腈(5.00g,25.5mmol)的二甲基亚砜(50.0mL)溶液中加入2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(5.76g,25.5mmol)和氢氧化钾(2.15g,38.3mmol)，反应在90℃搅拌10h。反应完成后，将反应混合物用水(200mL)稀释，然后用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1至10:1)得到黄色固体化合物2-(3-溴苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-30B)(6.00g,17.6mmol,69.0％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ8.91(d,1H),7.96(s,1H),7.77-7.86(m,1H),7.73(t,1H),7.48-7.63(m,2H),7.34-7.45(m,1H),6.12(s,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):341.0[M+H]+
第二步：2-(3-溴苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-30C)的合成
Figure BDA0003604426200000912
向硫酸(8.00mL)中加入2-(3-溴苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-30B)(2.00g,5.86mmol)，反应在25℃搅拌10h。反应完成后，将反应液在0℃下慢慢加入到氢氧化钠水溶液(4.00M,80.0mL)中，然后用乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到黄色固体2-(3-溴苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-30C)(2.00g,5.57mmol,产率95.0％)，直接用于下一步。
第三步：2-(3-溴苯基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-30D)的合成
Figure BDA0003604426200000913
向2-(3-溴苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-30C)(1.00g,2.78mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)溶液中加入碳酸铯(1.36g,4.18mmol)和甲基异硫氰酸酯(305mg,4.18mmo)，反应在75℃搅拌10h。反应完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(80.0mL*3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(80.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1至10:1)得到棕色油状化合物2-(3-溴苯基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-30D)(750mg,1.74mmol,62.3％产率)。
第四步：4-(3-溴苯基)-1-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-30E)的合成
Figure BDA0003604426200000921
向2-(3-溴苯基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-30D)(700mg,1.62mmol)的四氢呋喃(1.00mL)溶液中加入碘单质(1.23g,4.86mmol)和吡啶(384mg,4.86mmol)，反应在25℃搅拌10h。反应完成后，将反应混合物用饱和亚硫酸钠水溶液(10.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用乙酸乙酯(10.0mL)打浆，得到黄色固体化合物4-(3-溴苯基)-1-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-30E)(200mg,产率31.0％)。
LC-MS,M/Z(ESI):398.0[M+H]+
第五步：3-(1-(甲基氨基)-3-氧杂-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-4-基)苯甲腈(I-30)的合成
Figure BDA0003604426200000922
在氮气保护下，向4-(3-溴苯基)-1-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-30E)(180mg,452μmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(20.7mg,22.6μmol)，1,1-双(二苯基膦基)二茂铁(12.5mg,22.6μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)溶液中加入氰化锌(70.0mg,596μmol)，反应在120℃搅拌10h。反应完成后，将反应混合物过滤，滤液用水(10.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，合并有机层，用饱和亚硫酸钠水溶液(20.0mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用乙酸乙酯(10.0mL)打浆，得到黄色固体化合物3-(1-(甲基氨基)-3-氧杂-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-4-基)苯甲腈(I-30)(84.0mg,244μmol,54.0％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ8.30(br s,1H),8.20(br d,1H),7.80-7.87(m,1H),7.76(s,1H),7.61-7.68(m,2H),6.95(s,1H),6.71(dd,1H),2.89(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):345.2[M+H]+
实施例31：目标化合物I-31的制备
4-(3-氟苯基)-1-(甲氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-31)
Figure BDA0003604426200000931
目标化合物I-31的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200000932
第一步：2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-31B)的合成
Figure BDA0003604426200000933
将2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(1.67g,7.4mmol)，间氟苯乙腈(1.0g,7.4mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，置换氮气，然后慢慢滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(8.14mL，8.14mmol，1M)室温下反应3h。用饱和的氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL)萃取两次，分离干燥有机相，旋干得到粗品，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)得到2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-31B)(1.1g，产率53％)。
LC-MS,M/Z(ESI):281.2[M+H]+
第二步：2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-31C)的合成
Figure BDA0003604426200000934
把2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-31B)(0.8g，2.85mmol)溶到浓硫酸(8mL)中，置换氮气，室温搅拌14h。把反应液缓慢倒入冰水(50mL)中，然后乙酸乙酯(20mL)萃取两次，有机相合并再用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗一次，分离干燥有机相，旋干得到粗品，粗品过柱(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-31C)(0.6g,产率70.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):299.1[M+H]+
第三步：2-(3-氟苯基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-31D)的合成
Figure BDA0003604426200000941
将2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-31C)(100mg,0.335mmol)和碳酸铯(218mg，0.671mmol)溶到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，置换氮气，降温到0℃，慢慢滴加异硫氰酸甲酯(24.52mg，0.335mmol)，在室温下搅拌6h。食盐水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL)萃取两次，分离干燥有机相，旋干得到粗品，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到2-(3-氟苯基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-31D)(100mg,产率80.0％)。
LC-MS,M/Z(ESI):371.4[M+H]+
第四步：1-(甲氨基)-4-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-31)的合成
Figure BDA0003604426200000942
将2-(3-氟苯基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-31D)(50mg，0.135mmol)和吡啶(32mg，0.40mmol)溶到四氢呋喃(10mL)中，置换氮气，降温到0℃，将碘单质(103mg，0.40mmol)慢慢加入反应液。在室温下搅拌14h。用饱和的硫代硫酸钠溶液(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL)萃取3次，有机相合并旋干，得到粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶得到4-(3-氟苯基)-1-(甲氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-31)(7mg,产率16％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝7.9Hz,2H),7.50–7.42(m,1H),7.22–7.15(m,1H),7.14–7.05(m,2H),6.97(s,1H),6.68(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),2.87(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):338.1[M+H]+
实施例32：目标化合物I-32的制备
1-(乙基氨基)-4-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-32)
Figure BDA0003604426200000951
目标化合物I-32的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200000952
第一步:N-(乙基氨基硫代甲酰基)-2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-32A)的合成
Figure BDA0003604426200000953
将2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-31C)(500mg，1.68mmol)和碳酸铯(1.09g，3.35mmol)溶到N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，置换氮气，慢慢滴加异硫氰酸乙酯(0.22g，2.51mmol)，在室温下搅拌14h。食盐水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL)萃取两次，分离干燥有机相，旋干得到粗品，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到N-(乙基氨基硫代甲酰基)-2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-32A)(345mg,产率53.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI):386.1[M+H]+
第二步：1-(乙基氨基)-4-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-32)的合成
Figure BDA0003604426200000954
将N-(乙基氨基硫代甲酰基)-2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-32A)(300mg，0.78mmol)和吡啶(185mg，2.34mmol)溶到四氢呋喃(10mL)中，置换氮气，降温到0℃，将碘单质(593mg，2.34mmol)慢慢加入反应液。在室温下搅拌14h。用饱和的硫代硫酸钠溶液(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL)萃取3次，有机相合并旋干，得到粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶得到1-(乙基氨基)-4-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-32)(150mg,产率54.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.39(d,J＝7.7Hz,1H),7.50–7.41(m,1H),7.23–7.05(m,3H),6.95(s,1H),6.62(d,J＝7.8Hz,1H),3.45–3.34(m,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):352.3[M+H]+
实施例33：目标化合物I-33的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200000961
第一步：2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈的合成
Figure BDA0003604426200000962
在室温下，将3-氟苯乙腈(3.00g,22.2mmol)，2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(5.02g,22.2mmol)和氢氧化钾(2.49g,44.4mmol)加入到1-甲基-2-吡咯烷酮(60.0mL)中，氮气保护下在90℃反应8小时。反应完成后，反应液加入到饱和的碳酸氢钠水溶液(600mL)，然后用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，合并有机层相，用饱和食盐水(50.0mL*2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝200:1至6:1)得到黄色固体化合物2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(5.50g，产率88.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI):281.2[M+H]+
第二步：2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0003604426200000963
在室温下，将2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(5.40g,19.3mmol)加入到浓硫酸(50.0mL)中，氮气保护下在25℃反应1小时。反应完成后，反应液0～25℃下加入到饱和的碳酸氢钠水溶液(500mL)中，然后用乙酸乙酯(200mL*2)萃取，合并有机层相，用饱和食盐水(50.0mL*2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(5.20g，粗品)。
LC-MS,M/Z(ESI):299.1[M+H]+
第三步：N-((2,2-二氟乙基)氨基硫代甲酰基)-2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0003604426200000971
在室温下，将2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(200mg,671μmol)，1,1-二氟-2-异硫氰基乙烷(165mg,1.34mmol)和碳酸铯(437mg,1.34mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中，氮气保护下在25℃反应12小时。反应完成后，反应液过滤，浓缩，得到粗品化合物N-((2,2-二氟乙基)氨基硫代甲酰基)-2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(200mg，粗品)。直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):422.1[M+H]+
第四步：1-((2,2-二氟乙基)氨基)-4-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-33)的合成
Figure BDA0003604426200000972
在氮气保护下，将N-((2,2-二氟乙基)氨基硫代甲酰基)-2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(100mg,237μmol)，碘单质(181mg,712μmol)和吡啶(93.9mg,1.19mmol)加入到四氢呋喃(3.00mL)中，氮气保护下25℃反应8小时。反应完成后，反应液过滤，浓缩得到粗品。残留物用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(柱子：PhenomenexSynergi C18150*25mm*5um；溶剂：A＝水+0.1体积％氨水(30％)，B＝乙腈；梯度：26％-56％，8分钟)，得到目标化合物1-((2,2-二氟乙基)氨基)-4-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-33)(3.02mg，产率3.22％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(d,1H),7.48-7.52(m,1H),7.11-7.17(m,4H),6.75(d,1H),6.06-6.35(m,1H),3.92(t,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):388.1[M+H]+
实施例34：目标化合物I-34的制备
4-(2-氟苯基)-1-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-34)
Figure BDA0003604426200000973
目标化合物I-34的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200000981
第一步:2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-34B)的合成
Figure BDA0003604426200000982
将2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(1g,4.42mmol),2-(2-氟苯基)乙腈(0.60g,4.42mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，置换氮气，反应降温至0℃,然后慢慢滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(5.3mL，5.3mmol，1M)，反应升至室温下反应3h。用饱和的氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL*2)萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品，粗品过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)得到2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-34B)(0.92g，产率：73％)。
LC-MS,M/Z(ESI):281.0[M+H]+
第二步:2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-34C)的合成
Figure BDA0003604426200000983
把2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-34B)(0.92g，3.35mmol)溶到浓硫酸(5mL)中，置换氮气，室温搅拌14h。把反应液缓慢倒入冰水(50mL)中，然后乙酸乙酯(20mL*2)萃取两次，有机相合并再用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干得到2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-34C)(0.98g,产率100％)。
LC-MS,M/Z(ESI):299.1[M+H]+
第三步：2-(2-氟苯基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-34D)的合成
Figure BDA0003604426200000991
将2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-34C)(400mg，1.34mmol)和碳酸铯(874mg，2.68mmol)溶到N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，置换氮气，慢慢滴加异硫氰酸甲酯(147mg，2.0mmol)，在室温下搅拌6h。加水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL*2)萃取两次，合并有机相，并用卤水洗涤(20mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品，粗品过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到2-(2-氟苯基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-34D)(350mg,产率70％)。
LC-MS,M/Z(ESI):372.0[M+H]+
第四步：4-(2-氟苯基)-1-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-34)的合成
Figure BDA0003604426200000992
将2-(2-氟苯基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-34D)(200mg，0.54mmol)和吡啶(128mg，1.62mmol)溶到四氢呋喃(10mL)中，置换氮气，降温到0℃，将碘单质(410mg，1.62mmol)慢慢加入反应液。在室温下搅拌14h。用饱和的硫代硫酸钠溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶得到4-(2-氟苯基)-1-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-34)(40mg,产率22％)。
超临界色谱(SFC)条件：
色谱柱：Chiralcel OD-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流动相：流动相A为CO2，流动相B为甲醇(0.05％二乙胺)；梯度洗脱条件：0～1.8min，5％～40％B(v/v)；1.8min～2.7min，40％B(v/v)；2.7min～3min，40％～5％B(v/v)；流速：3mL/min；检测器：PDA；柱温：35℃；背压：100Bar；
保留时间：1.32min。
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.09–8.01(m,2H),7.48–7.38(m,1H),7.34–7.21(m,3H),6.77(d,J＝2.6Hz,1H),6.69(dd,J＝7.8,2.1Hz,1H),2.87(d,J＝3.7Hz,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):338.4[M+H]+
实施例35：目标化合物I-35的制备
1-(乙胺基)-4-(2-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-35)
Figure BDA0003604426200001001
目标化合物I-35的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001002
第一步:N-(乙基氨基硫代甲酰基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-35A)的合成
Figure BDA0003604426200001003
将2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-34C)(500mg，1.68mmol)和碳酸铯(1.09g，3.35mmol)溶到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，置换氮气，降温到0℃，慢慢滴加异硫氰酸乙酯(219mg，2.51mmol)，在室温下搅拌14h。食盐水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL*2)萃取两次，分离干燥有机相，旋干得到粗品，粗品通过硅胶柱分离纯化得到(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到N-(乙基氨基硫代甲酰基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-35A)(600mg,产率93％)。
LC-MS,M/Z(ESI):386.1[M+H]+
第二步：1-(乙胺基)-4-(2-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3氢-吡啶[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-35)的合成
Figure BDA0003604426200001004
将N-(乙基氨基硫代甲酰基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-35A)(500mg，1.30mmol)和吡啶(308mg，3.89mmol)溶到四氢呋喃(10mL)中，置换氮气，降温到0℃，将碘单质(1.00g，3.89mmol)慢慢加入反应液。在室温下搅拌14h。用饱和的硫代硫酸钠(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL*3)萃取3次，有机相合并旋干，得到粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶得到1-(乙胺基)-4-(2-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-35)(50mg,产率11％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,1H),8.00-7.98(m,1H),7.49-7.47(m,1H),7.29-7.27(m,3H),6.79(s,1H),6.72-6.70(m,1H)，3.44-3.41(m,2H),1.23-1.19(m,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):352.3[M+H]+。
实施例36：目标化合物I-36的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001011
第一步：2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈的合成
Figure BDA0003604426200001012
在室温下，将2-氟苯乙腈(5.00g,37.0mmol)，2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(8.36g,37.0mmol)和氢氧化钾(2.08g,37.0mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮(80.0mL)中，氮气保护下在90℃反应15小时。反应完成后，反应液加入水(200mL)，然后用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，合并有机层相，用饱和食盐水(50.0mL*2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝200:1至6:1)得黄色固体化合物2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(7.90g，产率76.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):281.2(M+H)+
第二步：2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0003604426200001013
在室温下，将2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(7.80g,27.8mmol)加入到浓硫酸(20.0mL)中，氮气保护下在25℃反应1小时。反应完成后，反应液0～10℃下小心加入到饱和的碳酸氢钠水溶液(300mL)中，然后用乙酸乙酯(150mL*2)萃取，合并有机层相，用饱和食盐水(50.0mL*2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝100:1至6:1)得到黄色固体化合物2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(5.40g，产率65.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):299.1[M+H]+
第三步：1,1-二氟-2-异硫氰基乙烷的合成
Figure BDA0003604426200001021
在室温下，将2,2-二氟乙胺(300mg,3.70mmol)，三乙胺(1.50g,14.8mmol)加入到二氯甲烷(5mL)中，0～10℃下加入硫光气(425mg,3.70mmol)，加完后在25℃反应2小时，反应液过滤，浓缩得到粗品化合物1,1-二氟-2-异硫氰基乙烷(450mg，粗品)。直接用于下一步。
第四步：N-((2,2-二氟乙基)氨基硫代甲酰)-2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0003604426200001022
在室温下，将2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(500mg,1.68mmol)，1,1-二氟-2-异硫氰基乙烷(248mg,2.01mmol)和碳酸铯(2.18g,6.71mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中，氮气保护下在25℃反应8小时。反应完成后，反应液过滤浓缩得到粗品化合物N-((2,2-二氟乙基)氨基硫代甲酰)-2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(600mg，粗品)。直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):422.1(M+H)+
第五步：1-((2,2-二氟乙基)氨基)-4-(2-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-36)的合成
Figure BDA0003604426200001023
在氮气保护下，将N-((2,2-二氟乙基)氨基硫代甲酰)-2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(40.0mg,94.3μmol)，碘单质(72.3mg,285μmol)和吡啶(37.6mg,475μmol)加入到四氢呋喃(1.00mL)中，氮气保护下25℃下反应8小时，反应液过滤浓缩得到粗品，残留物用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(柱子：Phenomenex Synergi C18150*30mm*7um；溶剂：A＝水+0.1体积％三氟乙酸(99％)，B＝乙腈；梯度：40％-60％，7分钟)，得到目标化合物1-((2,2-二氟乙基)氨基)-4-(2-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-36)(12.7mg，31.4％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84-8.90(m,1H),7.47-7.49(m,1H),7.28-7.33(m,3H),7.24-7.20(t,1H),6.91-6.93(m,1H),5.87-6.16(m,1H),3.85-3.92(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):388.1[M+H]+
实施例37：目标化合物I-37的制备
4-(2,6-二氟苯基)-1-(甲氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-37)
Figure BDA0003604426200001031
目标化合物I-37的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001032
第一步:2-(2,6-二氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-37B)的合成
Figure BDA0003604426200001033
将2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(1g,4.42mmol),2-(2,6-二氟苯基)乙腈(0.75g,4.87mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，置换氮气，然后慢慢滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(6.19mL，6.19mmol，1M)，室温下反应3h。用饱和的氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL*2)萃取两次，分离干燥有机相，旋干得到粗品，粗品通过硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到2-(2,6-二氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-37B)(1.1g，产率83％)。
LC-MS,M/Z(ESI):299.0[M+H]+
第二步:2-(2,6-二氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-37C)的合成
Figure BDA0003604426200001041
把2-(2,6-二氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-37B)(1g，3.35mmol)溶到浓硫酸(5mL)中，置换氮气，室温搅拌14h。把反应液缓慢倒入冰水(50mL)中，然后乙酸乙酯(20mL*2)萃取两次，有机相合并再用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗一次，分离干燥有机相，旋干得到粗品，粗品通过硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到2-(2,6-二氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-37C)(1g,产率94％)。
LC-MS,M/Z(ESI):317.0[M+H]+
第三步：2-(2,6-二氟苯基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-37D)的合成
Figure BDA0003604426200001042
将2-(2,6-二氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-37C)(600mg，1.90mmol)和碳酸铯(1.24g，3.79mmol)溶到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，置换氮气，降温到0℃，慢慢滴加异硫氰酸甲酯(166mg，2.28mmol)，在室温下搅拌14h。食盐水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL*2)萃取两次，分离干燥有机相，旋干得到粗品，粗品通过硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到2-(2,6-二氟苯基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-37D)(500mg,产率68％)。
LC-MS,M/Z(ESI):390.0[M+H]+
第四步：4-(2,6-二氟苯基)-1-(甲氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-37)的合成
Figure BDA0003604426200001043
将2-(2,6-二氟苯基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-37D)(500mg，1.28mmol)和吡啶(406mg，5.14mmol)溶到四氢呋喃(10mL)中，置换氮气，降温到0℃，将碘单质(1.30g，5.14mmol)慢慢加入反应液。在室温下搅拌14h。用饱和的硫代硫酸钠溶液(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL*3)萃取3次，有机相合并旋干，得到粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶得到4-(2,6-二氟苯基)-1-(甲氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-37)(70mg,产率15％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,2H),7.52–7.50(m,1H),7.22–7.18(m,2H),6.79–6.77(m,2H)，2.90(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):356.4[M+H]+
实施例38：目标化合物I-38的制备
4-(2-氯苯基)-1-(二甲氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(目标化合物I-38)
Figure BDA0003604426200001051
目标化合物I-38的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001052
氮气保护下，在0℃，向4-(2-氯苯基)-1-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-1)(100mg,283μmol)的四氢呋喃(2.00mL)溶液中加入钠氢(17.0mg,424μmol)，反应在25℃搅拌0.5小时，然后在0℃下，慢慢加入碘甲烷(44.1mg,311μmol)，反应在25℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用水(10.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用层析板分离纯化(乙酸乙酯:甲醇(V/V)＝10:1)，得到黄色固体化合物4-(2-氯苯基)-1-(二甲氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-3)(59.3mg,产率55.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ7.99(d,1H),7.52-7.65(m,1H),7.39-7.50(m,2H),7.25-7.36(m,1H),6.68(s,1H),6.63(dd,1H),2.94(s,6H).
LC-MS,M/Z(ESI):368.1[M+H]+
实施例39：目标化合物I-39的制备
4-(2-氯苯基)-1-(乙胺基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(目标化合物I-39)
Figure BDA0003604426200001053
目标化合物I-39的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001061
第一步：2-(2-氯苯基)-N-(乙基氨基硫代甲酰)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-39A)的合成
Figure BDA0003604426200001062
向2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-1D)(4.00g,12.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(40.0mL)溶液中加入碳酸铯(6.21g,19.1mmol)和乙基异硫氰酸酯(1.11g,12.7mmol)，反应在70℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用水(200mL)稀释，然后用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝20:1-5:1)得到黄色固体化合物2-(2-氯苯基)-N-(乙基氨基硫代甲酰)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-39A)(3.50g,8.71mmol,产率68.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):402.1[M+H]+
第二步：4-(2-氯苯基)-1-(乙胺基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-39)的合成
向2-(2-氯苯基)-N-(乙基氨基硫代甲酰)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-39A)(4.00g,9.95mmol)的四氢呋喃(50.0mL)溶液中加入碘单质(7.58g,29.9mmol)和吡啶(2.36g,29.9mmol)，反应在25℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用饱和亚硫酸钠水溶液(200mL)稀释，然后用乙酸乙酯(200mL*3)萃取，合并有机层，用饱和亚硫酸钠水溶液(200mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(柱子：Phenomenex luna C18 250*70mm,10μm；溶剂：A＝水+0.225体积％甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：35％-65％，20分钟)，得到黄色固体化合物4-(2-氯苯基)-1-(乙胺基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-39)(937mg,产率25.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ8.19(br d,1H),8.03-8.14(m,1H),7.57-7.65(m,1H),7.41-7.46(m,2H),7.23-7.37(m,1H),6.78(br d,1H),6.63(br s,1H),3.45-3.55(m,2H),1.22(t,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):368.0[M+H]+
实施例40：目标化合物I-40的制备
1-氨基-4-(2-氯苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(目标化合物I-40)
Figure BDA0003604426200001071
目标化合物I-40的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001072
第一步：2-(2-氯苯基)-N-((4-甲氧苄基)氨基硫代甲酰)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-40A)的合成
Figure BDA0003604426200001073
向2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-1D)(2.50g,7.94mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)溶液中加入碳酸铯(3.88g,11.9mmol)和4-甲氧基苄基异硫氰酸酯(2.14g,11.9mmol)，反应在75℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(80.0mL*3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(80.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1至10:1)得到黄色油状物2-(2-氯苯基)-N-((4-甲氧苄基)氨基硫代甲酰)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-40A)(2.50g，粗品)，直接用于下一步。
第二步：4-(2-氯苯基)-1-((4-甲氧苄基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-40B)的合成
Figure BDA0003604426200001081
向2-(2-氯苯基)-N-((4-甲氧苄基)氨基硫代甲酰)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-40A)(1.00g,2.02mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入碘单质(1.54g,6.06mmol)和吡啶(479mg,6.06mmol)，反应在25℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用饱和亚硫酸钠水溶液(50.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，合并有机层，用饱和亚硫酸钠水溶液(30.0mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用乙酸乙酯(30.0mL)打浆，得到黄色固体化合物4-(2-氯苯基)-1-((4-甲氧苄基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-40B)(1.30g，粗品)，直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ8.52(br s,1H),8.21(br d,1H),7.50-7.60(m,2H),7.48(dd,1H),7.42(dt,2H),7.26-7.34(m,3H),6.73(br d,1H),6.60(br s,1H),4.56-4.68(m,2H),3.74(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):460.3[M+H]+
第三步：1-氨基-4-(2-氯苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-40)的合成
Figure BDA0003604426200001082
向三氟乙酸(10.0mL)溶液中加入4-(2-氯苯基)-1-((4-甲氧苄基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-40B)(200mg,435μmol)，反应在75℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，残留物用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(色谱柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；溶剂：A＝水+0.225体积％盐酸(37.0％)，B＝乙腈；梯度：25％-45％，6.5分钟)，得到黄色固体化合物1-氨基-4-(2-氯苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-40)(41.1mg,113μmol,25.9％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ8.53(br d,1H),7.58-7.68(m,1H),7.42-7.56(m,2H),7.30-7.41(m,1H),7.08-7.25(m,1H),6.87(s,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):340.0[M+H]+
实施例41：目标化合物I-41的制备
4-(2-氯苯基)-1-[(2H3)甲基氨基]-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(目标化合物I-41)
Figure BDA0003604426200001083
目标化合物I-41的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001091
第一步：异硫氰基(2H3)甲烷(3A)的合成
Figure BDA0003604426200001092
向氘代甲胺盐酸盐(3A-1)(500mg,7.09mmol)的二氯甲烷(15.0mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.83g,14.2mmol)和碳酸铯(4.62g,14.2mmol)，然后将硫光气(978mg,8.51mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液慢慢加入其中，反应在25℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，得到棕色油状化合物异硫氰基(2H3)甲烷(3A)(500mg，粗品)，直接用于下一步。
第二步：2-(2-氯苯基)-N-((甲基-d3)氨基硫代甲酰基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-41A)的合成
Figure BDA0003604426200001093
向2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-1D)(1.00g,3.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)溶液中加入碳酸铯(1.55g,4.77mmol)和异硫氰基(2H3)甲烷(363mg,4.77mmol)，反应在75℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用水(50.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(30.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝20:1至10:1)得到黄色固体化合物2-(2-氯苯基)-N-((甲基-d3)氨基甲基氨基硫代甲酰基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-41A)(200mg,产率16.1％)。
第三步：4-(2-氯苯基)-1-[(2H3)甲基氨基]-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-41)的合成
Figure BDA0003604426200001101
向2-(2-氯苯基)-N-((甲基-d3)氨基硫代甲酰基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-41A)(200mg,512μmol)的四氢呋喃(2.00mL)溶液中加入碘单质(390mg,1.54mmol)和吡啶(121mg,1.54mmol)，反应在30℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用饱和亚硫酸钠水溶液(20.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用乙酸乙酯(10.0mL)打浆，得到黄色固体化合物4-(2-氯苯基)-1-[(2H3)甲基氨基]-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-41)(59.7mg,167μmol,32.7％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ8.09(d,1H),8.03(s,1H),7.53-7.65(m,1H),7.37-7.48(m,2H),7.24-7.35(m,1H),6.72(br d,1H),6.60(s,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):357.1[M+H]+
实施例42：目标化合物I-42的制备
4-(2-氯苯基)-6-(二氟甲基)-1-(甲基氨基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(目标化合物I-42)
Figure BDA0003604426200001102
目标化合物I-42的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001103
第一步：2-(2-氯苯基)-2-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-42B)的合成
Figure BDA0003604426200001104
在0℃下，向邻氯苄腈(I-42A)(400mg,2.64mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)溶液中加入钠氢(115mg,2.88mmol)，反应在30℃搅拌1小时，然后加入2-溴-4-(二氟甲基)吡啶(400mg,1.92mmol)，反应在30℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用水(20.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20.0mL*3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝20:1至10:1)得到黄色油状物2-(2-氯苯基)-2-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-42B)(460mg,产率85.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):279.1[M+H]+
第二步：2-(2-氯苯基)-2-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-42C)的合成
Figure BDA0003604426200001111
向硫酸(2.00mL)中加入2-(2-氯苯基)-2-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-42B)(450mg,1.61mmol)，反应在30℃搅拌10小时。反应完成后，将反应液在0℃下慢慢加入到氢氧化钠水溶液(5.00M,50.0mL)中，然后用乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到黄色固体2-(2-氯苯基)-2-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-42C)(450mg,产率93.9％)，直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):297.2[M+H]+
第三步：2-(2-氯苯基)-2-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)-N-(甲基氨基硫代甲酰)乙酰胺(I-42D)的合成
Figure BDA0003604426200001112
向2-(2-氯苯基)-2-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-42C)(400mg,1.35mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中加入甲基异硫氰酸酯(108mg,1.48mmol)和碳酸铯(659mg,2.02mmol)，反应在50℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用水(20.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝20:1至3:1)得到黄色固体化合物2-(2-氯苯基)-2-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)-N-(甲基氨基硫代甲酰)乙酰胺(I-42D)(400mg,产率80.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):370.2[M+H]+
第四步：4-(2-氯苯基)-6-(二氟甲基)-1-(甲基氨基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-42)的合成
Figure BDA0003604426200001121
向2-(2-氯苯基)-2-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)-N-(甲基氨基硫代甲酰)乙酰胺(I-42D)(380mg,1.03mmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入碘单质(782mg,3.08mmol)和吡啶(1.00g,3.08mmol)，反应在25℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用饱和亚硫酸钠水溶液(50.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用饱和亚硫酸钠水溶液(30.0mL*3)洗涤，残留物用乙酸乙酯(10.0mL)打浆，得到黄色固体化合物4-(2-氯苯基)-6-(二氟甲基)-1-(甲基氨基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-42)(107mg,产率30.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ8.04(d,1H),7.99(br s,1H),7.51-7.62(m,1H),7.35-7.47(m,2H),7.27(dd,1H),6.84(t,1H),6.63(br s,1H),6.59(br d,1H),2.89(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):336.2[M+H]+
实施例43：目标化合物I-43的制备
6-(二氟甲基)-1-(乙基氨基)-4-(2-氟苯基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-43)
Figure BDA0003604426200001122
目标化合物I-43的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001131
第一步：2-溴-4-(二氟甲基)吡啶(3G)的合成
Figure BDA0003604426200001132
氮气保护下，在-70℃下，向2-溴吡啶-4-甲醛3G-1)(2.00g，10.8mmol,)的二氯甲烷(20.0mL)溶液中加入二乙氨基三氟化硫(5.20g,32.3mmol)，反应在20℃搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(50.0mL)淬灭，然后用二氯甲烷(30.0mL*3)萃取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩得到黄色油状物2-溴-4-(二氟甲基)吡啶(3G)(2.00g,产率89.4％)。直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ8.58(d,1H),7.86(s,1H),7.65(d,1H),7.09(t,1H).
第二步：2-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(2-氟苯基)乙腈(I-43B)的合成
Figure BDA0003604426200001133
氮气保护下，在0℃下，向2-(2-氟苯基)乙腈(I-43A)(900mg,6.66mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中加入钠氢(400mg,9.99mmol,60％纯度)，反应在20℃搅拌1小时，然后加入2-溴-4-(二氟甲基)吡啶(3G)(1.00g,4.81mmol)，反应在20℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用水(50.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20.0mL*3)萃取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1至10:1)得到黄色油状物2-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(2-氟苯基)乙腈(I-43B)(300mg,1.14mmol,产率23.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ8.69-8.84(m,1H),7.59(br s,2H),7.55(td,1H),7.43-7.51(m,1H),7.27-7.34(m,2H),6.98-7.27(m,1H),6.25(s,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):263.0[M+H]+
第三步：2-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺(I-43C)的合成
Figure BDA0003604426200001141
向硫酸(3.00mL)中加入2-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(2-氟苯基)乙腈(I-43B)(300mg,1.14mmol)，反应在20℃搅拌10小时。反应完成后，将反应液在0℃下慢慢加入到氢氧化钠水溶液(4.00M，30.0mL)中，然后用乙酸乙酯(20.0mL*3)萃取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩得到淡黄色固体2-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺(I-43C)(300mg,产率93.6％)。直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):281.1[M+H]+
第四步：2-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)-N-(乙基氨基硫代甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺(I-43D)的合成
Figure BDA0003604426200001142
氮气保护下，在0℃下，向2-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺(I-43C)(200mg,714μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)溶液中加入钠氢(42.8mg,1.07mmol,60％纯度)，反应在0℃搅拌0.5小时，然后缓慢加入乙基异硫氰酸酯(93.3mg,1.07mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)溶液，反应在15℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用水(20.0mL)稀释，然后盐酸水溶液(1.00M)调至pH＝3，再用乙酸乙酯(20.0mL*3)萃取，合并有机层，用稀盐酸(1.00M，20.0mL*3)洗涤，干燥，过滤，浓缩得到黄色油状化合物2-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)-N-(乙基氨基硫代甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺(I-43D)(260mg)。直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):368.1[M+H]+
第五步：6-(二氟甲基)-1-(乙胺基)-4-(2-氟苯基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-43)的合成
Figure BDA0003604426200001143
向2-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)-N-(乙基氨基硫代甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺(I-43D)(260mg,708μmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入吡啶(168mg,2.12mmol)和碘单质(539mg,2.12mmol)，反应在20℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用饱和亚硫酸钠水溶液(15.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20.0mL*3)萃取，合并有机层，用饱和亚硫酸钠水溶液(20.0mL*3)洗涤，干燥，过滤，浓缩，残留物用乙酸乙酯(5.00mL)打浆，得到黄色固体化合物6-(二氟甲基)-1-(乙胺基)-4-(2-氟苯基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-43)(52.1mg,产率21.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ8.09(br d,1H),7.96(br s,1H),7.36-7.52(m,1H),7.20-7.35(m,3H),6.66-7.06(m,2H),6.59(d,1H),3.41(q,2H),1.21(t,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):334.1[M+H]+
实施例44：目标化合物I-44的制备
6-(二氟甲基)-4-(2-氟苯基)-1-(甲基氨基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-44)
Figure BDA0003604426200001151
化合物I-的合成路线参考HW121135的合成方法。
LC-MS,M/Z(ESI):320.1[M+H]+
实施例45：目标化合物I-45的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001152
第一步：2-氯-4-环丙基吡啶的合成
Figure BDA0003604426200001153
在氮气保护下，向4-溴-2-氯吡啶(7.00g,36.4mmol)的1,4-二氧六环(50.0mL)和水(10.0mL)的溶液中加入环丙基硼酸(3.12g,36.4mmol)，碳酸钾(15.1g,109mmol)和1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(1.33g,1.82mmol)，反应在90℃搅拌10小时。反应完成后，将反应液用水(40.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(40.0mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:0至20:1)，得到无色油状化合物2-氯-4-环丙基吡啶(4.00g,26.0mmol,71.6％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ8.19(d,1H),7.23(d,1H),7.10(dd,1H),1.91-2.06(m,1H),1.05-1.12(m,2H),0.81-0.89(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):154.0[M+H]+
第二步：2-(4-环丙基吡啶-2-基)-2-(2-氟苯基)乙腈的合成
Figure BDA0003604426200001161
在氮气保护下，向2-氯-4-环丙基吡啶(1.00g,6.51mmol)的二甲基亚砜(10.0mL)溶液中加入2-氟苯乙腈(950mg,7.03mmol,)和氢氧化钾(731mg,13.0mmol)，反应在90℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用水(30.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20.0mL*3)萃取，合并有机相，用水(30.0mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1至10:1)得到黄色油状化合物2-(4-环丙基吡啶-2-基)-2-(2-氟苯基)乙腈(600mg,2.38mmol,36.5％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ8.36(d,1H),7.51(td,1H),7.44(tdd,1H),7.22-7.34(m,3H),7.03(dd,1H),5.99(s,1H),1.90-2.03(m,1H),1.00-1.13(m,2H),0.70-0.85(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):253.2[M+H]+
第三步：2-(4-环丙基吡啶-2-基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺的合成
Figure BDA0003604426200001162
向硫酸(3.00mL)和醋酸(6.00mL)中加入2-(4-环丙基吡啶-2-基)-2-(2-氟苯基)乙腈(550mg,2.18mmol)，反应在60℃搅拌10小时。反应完成后，将反应液在0℃下慢慢加入到氢氧化钠水溶液(4.00M,30.0mL)中，然后用乙酸乙酯(20.0mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色固体2-(4-环丙基吡啶-2-基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺(450mg,1.66mmol,76.4％收率)。直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):271.2[M+H]+
第四步：2-(4-环丙基吡啶-2-基)-2-(2-氟苯基)-N-(甲基氨基硫代甲酰)乙酰胺的合成
Figure BDA0003604426200001163
向2-(4-环丙基吡啶-2-基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺(1.00g,2.78mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)溶液中加入碳酸铯(603mg,1.85mmol)和甲基异硫氰酸酯(101mg,1.39mmol)，反应在75℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用水(20.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20.0mL*3)萃取，用水(20.0mL*3)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1至10:1)得到黄色油状化合物2-(4-环丙基吡啶-2-基)-2-(2-氟苯基)-N-(甲基氨基硫代甲酰)乙酰胺(170mg,495μmol,53.5％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):344.1(M+H)+
第五步：6-环丙基-4-(2-氟苯基)-1-(甲基氨基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-45)的合成
Figure BDA0003604426200001171
向2-(4-环丙基吡啶-2-基)-2-(2-氟苯基)-N-(甲基氨基硫代甲酰)乙酰胺(150mg,437μmol)的四氢呋喃(3.00mL)溶液中加入碘单质(333mg,1.31mmol)和吡啶(104mg,1.31mmol)，反应在30℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用饱和亚硫酸钠水溶液(10.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，合并有机层，用饱和亚硫酸钠水溶液(10.0mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用乙酸乙酯(3.00mL)打浆，得到黄色固体化合物6-环丙基-4-(2-氟苯基)-1-(甲基氨基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-45)(15.0mg,45.3μmol,10.4％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ7.91(d,1H),7.82(d,1H),7.34-7.45(m,1H),7.19-7.30(m,3H),6.36(s,1H)6.16(dd,1H),2.87(d,3H),1.69-1.83(m,1H),0.87-0.98(m,2H),0.66-0.77(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):310.1[M+H]+
实施例46：目标化合物I-46的制备
1-(甲基氨基)-4-苯基-6-(三氟甲基)吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(目标化合物I-46)
Figure BDA0003604426200001172
目标化合物I-46的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001173
第一步：2-苯基-2-(4-(三氟甲基)-2-吡啶基)乙腈(I-46B)的合成
Figure BDA0003604426200001181
在室温下，将苯乙腈(3.00g,25.6mmol,2.97mL)，氢氧化钾(2.05g,36.6mmol)和2-溴-4-三氟甲基-吡啶(5.51g,24.3mmol)溶解在二甲基亚砜(20mL)中，充分搅拌，在70℃反应3小时。反应结束后加水(100mL)，用乙酸乙酯(300mL)萃取，然后有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:0-20:1)得到黑棕色油状产物2-苯基-2-(4-(三氟甲基)-2-吡啶基)乙腈(I-46B)(5.54g，产率69.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):263.1[M+H]+
第二步：2-苯基-2-(4-(三氟甲基)-2-吡啶基)乙酰胺(I-46C)的合成
Figure BDA0003604426200001182
把2-苯基-2-(4-(三氟甲基)-2-吡啶基)乙腈(I-46B)(5.50g,16.8mmol)缓慢加入到硫酸(41.1g,419mmol,22.3mL)中，置换氮气，加热到30℃，搅拌2小时。将反应液倒入冰水(100mL)中，用氢氧化钠溶液(100mL)调节pH至9左右，用乙酸乙酯(600mL)萃取，然后用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:0-1:1)得到灰色固体化合物2-苯基-2-(4-(三氟甲基)-2-吡啶基)乙酰胺(I-46C)(4.86g，产率98.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ8.80(d,1H),7.82(s,1H),7.68(s,1H),7.65(d,1H),7.32-7.41(m,4H),7.23-7.31(m,2H),5.27(s,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):281.1[M+H]+
第三步：N-(甲基氨基硫代甲酰)-2-苯基-2-(4-(三氟甲基)-2-吡啶基)乙酰胺(I-46D)的合成
Figure BDA0003604426200001183
把2-苯基-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酰胺(I-46C)(500mg,1.70mmol)和异硫氰酸根甲烷(186mg,2.55mmol,174μL)，碳酸铯(1.66g,5.11mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，置换氮气，加热到75℃，搅拌2小时。将反应液降温至室温，倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(120mL)萃取，合并有机相，然后用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:0-20:1)得到棕色油状化合物N-(甲基氨基硫代甲酰)-2-苯基-2-(4-(三氟甲基)-2-吡啶基)乙酰胺(I-46D)(380mg，产率60.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ11.61(s,1H),10.42(d,1H),8.85(d,1H),7.72(d,1H),7.50(s,1H),7.34-7.43(m,5H),5.66(s,1H),3.00(d,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):354.1[M+H]+
第四步：1-(甲基氨基)-4-苯基-6-(三氟甲基)吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(目标化合物I-46)的合成
Figure BDA0003604426200001191
把N-(甲基氨基硫代甲酰)-2-苯基-2-(4-(三氟甲基)-2-吡啶基)乙酰胺(I-46D)(380mg,1.03mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，在0℃下缓慢加入碘单质(787mg,3.10mmol)，吡啶(1.01g,3.10mmol)，置换氮气，加热到25℃搅拌反应2小时。加入水(20mL)，加入饱和亚硫酸钠溶液(10mL)，然后用乙酸乙酯(90mL)萃取，用饱和食盐水(30mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品在25℃用石油醚(30mL)打浆搅拌0.5小时过滤得到黄色固体化合物1-(甲基氨基)-4-苯基-6-(三氟甲基)吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-46)(150mg，产率43.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ8.01(d,1H),7.97(s,1H),7.42-7.46(m,2H),7.33-7.39(m,1H),7.27(d,2H),6.97(s,1H),6.67(d,1H),2.89(d,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):320.1[M+H]+
实施例47：目标化合物I-47的制备
1-((2,2-二氟乙基)氨基)-4-(邻甲苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(目标化合物I-47)
Figure BDA0003604426200001192
目标化合物I-47的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001193
第一步：N-((2,2-二氟乙基)氨基硫代甲酰)-2-(邻甲苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-47A)的合成
Figure BDA0003604426200001201
向2-(邻甲苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-5C)(300mg,1.02mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中加入1,1-二氟-2-异硫氰基乙烷(3B)(700mg,5.69mmol)和碳酸铯(498mg,1.53mmol)，反应在75℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用水(50.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(30.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝20:1至10:1)得到黄色固体化合物N-((2,2-二氟乙基)氨基硫代甲酰)-2-(邻甲苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-47A)(120mg，粗品)，直接用于下一步。
第二步：1-((2,2-二氟乙基)氨基)-4-(邻甲苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-47)的合成
Figure BDA0003604426200001202
向N-((2,2-二氟乙基)氨基硫代甲酰)-2-(邻甲苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-47A)(100mg,240μmol)的四氢呋喃(3.00mL)溶液中加入碘单质(182mg,719μmol)和吡啶(56.9mg,719μmol)，反应在25℃搅拌8小时。反应完成后，将反应混合物用水(10.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用高效液相色谱仪分离纯化两次，分离方法为(柱子：Welch Ultimate XB-SiOH250*50*10μm；溶剂：A＝水+0.1体积％氨水(99.0％)，B＝乙腈；梯度：1％-30％，15分钟)和(色谱柱：Welch Ultimate XB-SiOH 250*50*10μm；溶剂：A＝水+0.05体积％甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：30％-60％，7分钟)，得到黄色固体化合物1-((2,2-二氟乙基)氨基)-4-(邻甲苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-47)(11.2mg,28.9μmol,12.1％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ8.44(br s,1H),8.03-8.31(m,1H),7.29-7.35(m,2H),7.22-7.28(m,1H),7.08(d,1H),6.68(br d,1H),6.55-6.64(m,1H),6.22(tt,1H),3.72-3.84(m,2H),2.06(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):384.0[M+H]+
实施例48：目标化合物I-48的制备
4-(2-异丙基苯基)-1-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-48)
Figure BDA0003604426200001211
目标化合物I-48的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001212
第一步：2-异丙基苯甲醛(I-48B)的合成
Figure BDA0003604426200001213
在室温下，将1-溴-2-异丙基苯(5g，25.1mmol)溶于50mL四氢呋喃中，氮气保护下在-78℃缓慢滴入正丁基锂(25.1mL,62.8mmol)，然后在-78℃继续反应1h。向-78℃的反应液中缓慢滴入N,N-二甲基甲酰胺(9.72mL,126mmol)，然后自然升温到25℃继续反应2h。反应液用饱和氯化铵溶液(200mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到黄色油状化合物2-异丙基苯甲醛(I-48B)(4.7g，粗品)。粗品直接用于下一步。
第二步：2-(2-异丙基苯基)乙腈(I-48C)的合成
Figure BDA0003604426200001214
将对甲苯磺酰甲基异氰(7.11g，36.4mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，在氮气保护下在-78℃缓慢滴入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(76mL,76mmol，1M)，并在-78℃下继续搅拌1h。缓慢滴入2-异丙基苯甲醛(I-48B)(4.5g，30.4mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，并在-78℃继续搅拌2h。向反应液中缓慢加入甲醇(40mL)，然后搅拌回流15h。将反应液缓慢倒入水(200mL)中，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到黄色油状粗品。粗品经过硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:0-1:3)得到黄色油状化合物2-(2-异丙基苯基)乙腈(I-48C)(1.8g,产率37.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.33(m,3H),7.24-7.17(m,1H),3.75(s,2H),3.12-3.01(m,1H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H).
第三步：2-(2-异丙基苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-48D)的合成
Figure BDA0003604426200001221
在室温下，将2-(2-异丙基苯基)乙腈(I-48C)(800mg，5.02mmol)加入到四氢呋喃(10mL)中，氮气保护下0℃加入2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(1g，4.42mmol)和叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(8.37mL,8.37mmol，1M)，然后25℃搅拌18h。将反应液加入到水(100mL)中淬灭，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-10:1)制备得到黄色油状化合物2-(2-异丙基苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-48D)(1.0g，产率78％)。
LC-MS,M/Z(ESI):305.1[M+H]+
第四步：2-(2-异丙基苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-48E)的合成
Figure BDA0003604426200001222
在0℃下向2-(2-异丙基苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(I-48D)(1.0g,3.29mmol)中缓慢加入浓硫酸(5mL)，25℃下搅拌反应18h，将反应液缓慢加入到冰水(100mL)中，并用碳酸氢钠将pH调至7～8，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，向粗品中加入甲基叔丁基醚(10mL)然后搅拌0.5h，过滤得到黄色固体产物2-(2-异丙基苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-48E)(950mg,产率90％)。
LC-MS,M/Z(ESI):323.2[M+H]+
第五步：2-(2-异丙基苯基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-48F)的合成
Figure BDA0003604426200001231
将2-(2-异丙基苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-48E)(950mg，2.95mmol)和碳酸铯(1921mg,5.89mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在氮气保护下加入甲基异硫氰酸酯(259mg,3.54mmol)，在25℃下搅拌反应16h，将反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(50mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，粗品硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-5:1)得到黄色固体2-(2-异丙基苯基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-48F)(530mg,产率45.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):396.1[M+H]+
第六步：4-(2-异丙基苯基)-1-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-48)
Figure BDA0003604426200001232
在氮气保护下，将2-(2-异丙基苯基)-N-(甲基氨基硫代甲酰基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-48F)(530mg,1.34mmol)，碘(1021mg,4.02mmol)和吡啶(0.325mL,4.02mmol)加入到四氢呋喃(8mL)中，然后25℃下搅拌反应18h，反应液缓慢倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(30mL*3)，有机相合并用，饱和食盐水(50mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。然后粗品经反相制备(色谱柱:Phenomenex Synergi C18 100*25mm*4μm；溶剂：A＝水+0.1体积％甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：5％-95％，7分钟)得到目标化合物4-(2-异丙基苯基)-1-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-48)(104mg，产率21.47％)。
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.06(d,J＝7.7Hz,1H),8.00(s,1H),7.43(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.38(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.24(td,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.01(d,J＝7.3Hz,1H),6.65(d,J＝7.8Hz,1H),6.60(s,1H),2.91(s,3H),2.70(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H),0.99(d,J＝6.9Hz,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):362.1[M+H]+
实施例49：目标化合物I-49的制备
4-(2-氯苯基)-1-(2-甲磺酰乙胺基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(目标化合物I-49)
Figure BDA0003604426200001241
目标化合物I-49的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001242
第一步：(2-异硫氰酸乙基)(甲基)硫烷(I-49B)的合成
Figure BDA0003604426200001243
将2-甲基巯基乙胺(200mg,2.13mmol)和碳酸铯(2.08g,6.38mmol)溶解在二氯甲烷(8.00mL)中，在氮气保护下加入硫光气(489mg,4.26mmol,326uL)，25℃反应2小时。把反应液过滤，有机相浓缩得到棕色固体化合物(2-异硫氰酸乙基)(甲基)硫烷(I-49B)(250mg，粗品)。
第二步：2-(2-氯苯基)-N-(2-甲基巯基乙基氨基硫代甲酰)-2-(4-(三氟甲基)-2-吡啶-2-基)乙酰胺(I-49C)的合成
Figure BDA0003604426200001244
将(2-异硫氰酸根合乙基)(甲基)硫烷(I-49B)(250mg,1.88mmol)和碳酸铯(1.55g,4.77mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(8.00mL)中，加2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-1D)(500mg,1.59mmol)，75℃反应2小时。把水(50mL)加到反应液中，然后用乙酸乙酯(120mL)萃取，用饱和食盐水(40mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1-1:1)得到棕色油状化合物2-(2-氯苯基)-N-(2-甲基巯基乙基氨基硫代甲酰)-2-(4-(三氟甲基)-2-吡啶基)乙酰胺(I-49C)(355mg，产率49.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.77(s,1H),10.65(m,1H),8.88(d,1H),7.73-7.78(m,1H),7.50-7.55(m,2H),7.36-7.39(m,2H),7.06(d,1H),6.01(s,1H),3.75(q,2H),2.72(t,2H),2.08(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):448.0[M+H]+
第三步：4-(2-氯苯基)-1-(2-甲基巯基乙胺基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-49D)的合成
Figure BDA0003604426200001251
将2-(2-氯苯基)-N-(2-甲基巯基乙基氨基硫代甲酰)-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酰胺(I-49C)(350mg,773μmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，加碘(589mg,2.32mmol)和碳酸铯(756mg,2.32mmol)，25℃反应2h。把水(20mL)加到反应液中，加入饱和亚硫酸钠溶液(30mL)，然后用乙酸乙酯(90mL)萃取，用饱和食盐水(30mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品在25℃用石油醚(30mL)打浆搅拌0.5小时过滤得到黄色固体化合物4-(2-氯苯基)-1-(2-甲基巯基乙胺基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-49D)(300mg，粗品)。
LC-MS,M/Z(ESI):414.1[M+H]+
第四步：4-(2-氯苯基)-1-(2-甲磺酰乙胺基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(目标化合物I-49)的合成
Figure BDA0003604426200001252
把4-(2-氯苯基)-1-(2-甲基巯基乙胺基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-49D)(150mg,362μmol)溶解在二氯甲烷(5.00mL)中，在10℃下加间氯过氧苯甲酸(156mg,772μmol,85％)，10℃搅拌反应0.5小时。加入水(20mL)，加入饱和亚硫酸钠溶液(20mL)搅拌0.5小时，饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，然后用二氯甲烷(45mL)萃取，用饱和食盐水(20mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品在25℃用乙酸乙酯(10mL)打浆搅拌0.5小时过滤得到黄色固体化合物4-(2-氯苯基)-1-(2-甲磺酰乙胺基)-6-(三氟甲基)吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-49)(160mg，产率93.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ8.62(d,1H),7.47-7.51(m,1H),7.30-7.34(m,2H),7.25-7.30(m,1H),7.21-7.23(m,1H),6.30(s,1H),6.15-6.17(m,1H),3.57-3.61(m,2H),3.25-3.27(m,2H),3.04(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):446.1[M+H]+
实施例50：目标化合物I-50的制备
4-(2-氯吡啶-3-基)-1-(乙胺基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(目标化合物I-50)
Figure BDA0003604426200001261
目标化合物I-50的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001262
第一步：N-(乙基氨基硫代甲酰)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-50A)的合成
Figure BDA0003604426200001263
向2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-23E)(1.50g,4.82mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)溶液中加入乙基异硫氰酸酯(504mg,5.78mmol)和碳酸铯(2.36g,7.23mmol)，反应在30℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用水(30.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(30.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1至3:1)得到黄色固体化合物N-(乙基氨基硫代甲酰)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-50A)(1.70g，产率88％)。
LC-MS,M/Z(ESI):399.2[M+H]+
第二步：1-(乙胺基)-4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-50B)的合成
Figure BDA0003604426200001271
向N-(乙基氨基硫代甲酰)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-50A)(1.50g,3.77mmol)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中加入碘单质(2.87g,11.3mmol)和吡啶(893mg,11.3mmol)，反应在25℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用饱和亚硫酸钠水溶液(50.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯/甲醇(10/1，30.0mL*3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用饱和亚硫酸钠水溶液(30.0mL)洗涤，残留物用甲醇(10.0mL)打浆，得到黄色固体化合物1-(乙胺基)-4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-50B)(500mg,产率33.3％)，直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):365.0[M+H]+
第三步：1-(乙胺基)-4-(2-羟基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-50C)的合成
Figure BDA0003604426200001272
向盐酸水溶液(6.00M，10.0mL)中加入1-(乙胺基)-4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-50B)(200mg,549μmol)，反应在80℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，得到黄色固体化合物1-(乙胺基)-4-(2-羟基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-50C)(180mg，产率93.6％)，直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):351.0[M+H]+
第四步：4-(2-氯吡啶-3-基)-1-(乙胺基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-50)的合成
Figure BDA0003604426200001273
向1-(乙胺基)-4-(2-羟基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-50C)(170mg,485μmol)的乙腈(10.0mL)溶液中加入三氯氧磷(112mg,728μmol)，反应在65℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，残留物用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(柱子：Phenomenex C18 75*30mm*3μm；溶剂：A＝水+0.05体积％甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：20％-50％，7分钟)，得到黄色固体化合物4-(2-氯吡啶-3-基)-1-(乙胺基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-50)(15.2mg,37.5μmol,7.73％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ8.44(dd,1H),8.19(br d,1H),8.04-8.15(m,1H),7.78(dd,1H),7.52(dd,1H),6.76(br d,1H),6.70(br s,1H),3.47-3.65(m,2H),1.21(t,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):369.1[M+H]+
实施例51：目标化合物I-51的制备
4-(2-氯吡啶-3-基)-1-((2,2-二氟乙基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-51)
Figure BDA0003604426200001281
化合物I-51可参考I-24的合成方法得到。
LC-MS,M/Z(ESI):405.0[M+H]+
实施例52：目标化合物I-52的制备
1-(乙胺基)-4-(2-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(目标化合物I-52)
Figure BDA0003604426200001282
目标化合物I-52的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001283
第一步：N-(乙基氨基硫代甲酰)-2-(2-甲基吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-52A)的合成
Figure BDA0003604426200001291
向2-(2-甲基吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-10D)(350mg,1.19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)溶液中加入碳酸铯(579mg,1.78mmol)和乙基异硫氰酸酯(110mg,1.26mmol)，反应在30℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用水(30.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(30.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1至1:1)得到黄色油状物N-(乙基氨基硫代甲酰)-2-(2-甲基吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-52A)(410mg,产率90.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):383.2[M+H]+
第二步：1-(乙胺基)-4-(2-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-52)的合成
Figure BDA0003604426200001292
向N-(乙基氨基硫代甲酰)-2-(2-甲基吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-52A)(300mg,785μmol)的四氢呋喃(3.00mL)溶液中加入碘单质(597mg,2.35mmol)和吡啶(186mg,2.35mmol)，反应在25℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用饱和亚硫酸钠水溶液(20.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20.0mL*3)萃取，合并有机层，用饱和亚硫酸钠水溶液(20.0mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用乙酸乙酯(5.00mL)打浆，得到黄色固体化合物1-(乙胺基)-4-(2-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-52)(46.8mg,产率16.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ8.46(dd,1H),8.14(br d,1H),8.00(br s,1H),7.49(dd,1H),7.28(dd,1H),6.67-6.75(m,1H),6.62(s,1H),3.43(q,2H),2.24(s,3H),1.21(t,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):349.2[M+H]+
实施例53：目标化合物I-53的制备
1-((2,2-二氟乙基)氨基)-4-(2-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(目标化合物I-53)
Figure BDA0003604426200001301
目标化合物I-53的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001302
第一步：N-((2,2-二氟乙基)氨基硫代甲酰)-2-(2-甲基吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-53A)的合成
Figure BDA0003604426200001303
向2-(2-甲基吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-10D)(600mg,2.03mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中加入碳酸铯(993mg,3.05mmol)和1,1-二氟-2-异硫氰基乙烷(900mg,7.31mmol)，反应在25℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用水(50.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(30.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝20:1至10:1)得到黄色油状物N-((2,2-二氟乙基)氨基硫代甲酰)-2-(2-甲基吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-53A)(300mg，粗品)，直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):419.2[M+H]+
第三步：1-((2,2-二氟乙基)氨基)-4-(2-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-53)的合成
Figure BDA0003604426200001304
向N-((2,2-二氟乙基)氨基硫代甲酰)-2-(2-甲基吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-53A)(300mg,717μmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入碘单质(546mg,2.15mmol)和吡啶(170mg,2.15mmol)，反应在25℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用饱和亚硫酸钠水溶液(50.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，合并有机层，用饱和亚硫酸钠水溶液(30.0mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1至二氯甲烷:甲醇(V/V)＝10:1)，然后再用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(柱子：Waters Xbridge C18 150*25mm*5μm；溶剂：A＝水+0.05体积％氨水(99.0％)，B＝乙腈；梯度：13％-43％，9分钟)，得到黄色固体化合物1-((2,2-二氟乙基)氨基)-4-(2-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-53)(6.28mg,产率2.27％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ8.46(dd,1H),8.21-8.41(m,1H),7.50(dd,1H),7.28(dd,1H),6.67(br d,1H),6.59(s,1H),6.20(tt,1H),3.70-3.79(m,2H),2.26(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):385.2[M+H]+
实施例54：目标化合物I-54的制备
1-(乙基氨基)-4-(2-氟吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-54)
Figure BDA0003604426200001311
化合物I-54可参考I-35的合成方法得到。
LC-MS,M/Z(ESI):353.1[M+H]+
实施例55：目标化合物I-55的制备
1-((2,2-二氟乙基)氨基)-4-(2-氟吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-55)
Figure BDA0003604426200001312
化合物I-55可参考I-35的合成方法得到。
LC-MS,M/Z(ESI):389.1[M+H]+
实施例56：目标化合物I-56的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001321
第一步：2-(6-氟吡啶-2-基)乙腈的合成
Figure BDA0003604426200001322
在氮气保护下，于-78℃向正丁基锂(2.50M,34.8mL)的四氢呋喃(50.0mL)溶液中加入乙腈(3.90g,95.0mmol)，反应在-78℃搅拌1小时。然后加入2,6-二氟吡啶(5.00g,43.5mmol)，反应在-78℃搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用水(100mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:0至50:1)，得到黄色油状化合物2-(6-氟吡啶-2-基)乙腈(1.00g,7.35mmol,16.9％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ7.93-8.12(m,1H),7.38(dd,1H),7.17(dd,1H),4.23(s,2H).
第二步：2-(6-氟吡啶-2-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈的合成
Figure BDA0003604426200001323
在氮气保护下，向醋酸钯(16.5mg,73.5μmol)的1,4二氧六环(2.00mL)溶液中加入4，6-双(二苯基膦)吩噁嗪(60.8mg,110μmol)，反应在45℃搅拌1小时。在氮气保护下，将以上反应混合液，慢慢加入到2-(6-氟吡啶-2-基)乙腈(100mg,735μmol)、2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(249mg,1.10mmol)和叔丁醇钾(165mg,1.47mmol)的1,4-二氧六环(2.00mL)溶液中，反应在60℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用水(10.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶板分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，得到黄色油状化合物2-(6-氟吡啶-2-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(120mg,427μmol,58.1％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ14.03(br s,1H),8.23(t,1H),7.89-7.99(m,1H),7.32(s,1H),7.23(dd,1H),6.72-6.87(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):282.0[M+H]+
第三步：2-(6-氟吡啶-2-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0003604426200001331
向硫酸(3.00mL)中加入2-(6-氟吡啶-2-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(100mg,356μmol)，反应在20℃搅拌10小时。反应完成后，将反应液在0℃下慢慢加入用氢氧化钠水溶液(4.00M,20.0mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(20.0mL*3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到黄色固体化合物2-(6-氟吡啶-2-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(100mg,334μmol,94.0％收率)。直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ8.80(d,1H),7.98(q,1H),7.76-7.89(m,2H),7.71(d,1H),7.30-7.44(m,2H),7.09(dd,1H),5.39(s,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):300.1(M+H)+
第四步：2-(6-氟吡啶-2-基)-N-(甲基氨基硫代甲酰)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0003604426200001332
向2-(6-氟吡啶-2-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(50.0mg,167μmol)和1,1-二氟-2-异硫氰基乙烷(700mg,5.69mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.00mL)溶液中加入碳酸铯(109mg,334μmol)和异硫氰酸甲酯(18.3mg,251μmol)，反应在30℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用水(10.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，合并有机层，用水(10.0mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到黄色油状化合物2-(6-氟吡啶-2-基)-N-(甲基氨基硫代甲酰)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(60.0mg)。直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):373.1(M+H)+
第五步4-(6-氟吡啶-2-基)-1-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-56)的合成
Figure BDA0003604426200001333
向2-(6-氟吡啶-2-基)-N-(甲基氨基硫代甲酰)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(60.0mg,161μmol)的四氢呋喃(3.00mL)溶液中加入碘单质(123mg,483μmol)和吡啶(38.2mg,483μmol)，反应在20℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用饱和亚硫酸钠水溶液(50.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，合并有机层，用饱和亚硫酸钠水溶液(30.0mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶板分离纯化(乙酸乙酯：甲醇(V/V)＝10:1)，得到黄色固体化合物4-(6-氟吡啶-2-基)-1-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-56)(3.09mg,8.90μmol,5.52％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ8.11-8.29(m,2H),8.03(q,1H),7.48-7.71(m,2H),7.11(dd,1H),6.79(dd,1H),2.90(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):339.1[M+H]+
实施例57：目标化合物I-57的制备
4-(2-氟吡啶-4-基)-1-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-57)
Figure BDA0003604426200001341
化合物I-57可参考I-31的合成方法得到。
LC-MS,M/Z(ESI):339.1[M+H]+
实施例58：目标化合物I-58的制备
4-(2-氯苯基)-1-(吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-58)
Figure BDA0003604426200001342
目标化合物I-58的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001343
第一步：4-(2-氯苯基)-1-硫代-6-(三氟甲基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3(2H)-酮(I-58A)的合成
Figure BDA0003604426200001344
氮气保护下，向100mL三口烧瓶中加入钠(2.0g,87mmol)，同时加入无水乙醇(40mL)，待钠块全部溶解后，反应体系降至0℃。向三口瓶中加入2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-1D)(2.74g,8.71mmol)，搅拌30min后，缓慢加入硫光气(2.0g，17.41mmol)，回流条件下反应12h。反应降至室温，体系浓缩干，加入100mL乙酸乙酯，有机相用水洗(50mL*2)，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品，粗品硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到4-(2-氯苯基)-1-硫代-6-(三氟甲基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3(2H)-酮(I-58A)(1.6g,产率52％)。
LC-MS,M/Z(ESI):357.0[M+H]+。
第二步：4-(2-氯苯基)-1-(吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-58)的合成
Figure BDA0003604426200001351
将4-(2-氯苯基)-1-硫代-6-(三氟甲基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3(2H)-酮(I-58A)(300mg，0.84mmol)，吡咯烷(120mg,1.68mmol)和吡啶(133mg，1.68mmol)溶到四氢呋喃(3mL)中，置换氮气，降温到0℃，将碘单质(427mg，1.68mmol)慢慢加入反应液。在50℃下搅拌14h。用饱和的硫代硫酸钠(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶得到4-(2-氯苯基)-1-(吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-58)(39mg,产率12％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝7.5Hz,1H),7.60–7.51(m,1H),7.47–7.36(m,2H),7.32–7.24(m,1H),6.60(p,J＝1.5,1.1Hz,1H),6.52(dd,J＝7.8,2.1Hz,1H),3.54(q,J＝5.6Hz,4H),1.92–1.85(m,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):394.1[M+H]+。
实施例59：目标化合物I-59的制备
1-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(2-氯苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-59)
Figure BDA0003604426200001352
目标化合物I-59的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001353
将4-(2-氯苯基)-1-硫代-6-(三氟甲基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3(2H)-酮(I-58A)(125mg，0.35mmol)，氮杂环丁烷(60mg,1.05mmol)和吡啶(83mg，1.05mmol)溶到四氢呋喃(1mL)中，置换氮气，降温到0℃，将碘单质(178mg，0.7mmol)慢慢加入反应液。在50℃下搅拌14h。用饱和的硫代硫酸钠(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶得到1-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(2-氯苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-59)(10mg,产率7.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(dt,J＝7.8,0.9Hz,1H),7.61–7.52(m,1H),7.49–7.35(m,2H),7.33–7.23(m,1H),6.62(dq,J＝2.4,1.2Hz,1H),6.53(dd,J＝7.8,2.1Hz,1H),4.36–4.22(m,4H),2.31(p,J＝7.8Hz,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):380.1[M+H]+。
实施例60：目标化合物I-60的制备
4-(2-氯苯基)-1-(((2S)-2-羟基丙基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(目标化合物I-60)
Figure BDA0003604426200001361
目标化合物I-60的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001363
第一步：(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)丙烷-1-胺(3C-2)的合成
Figure BDA0003604426200001362
将(S)-1-氨基丙烷-2-醇(5.00g,66.6mmol)和三乙胺(13.5g,133.1mmol)溶解在二氯甲烷(50.0mL)中，氮气保护下0℃加叔丁基二甲基氯硅烷(15.1g,99.8mmol)，然后在40℃下搅拌反应10小时。将反应液浓缩得到粗品，将水(300mL)倒入反应液中，然后用二氯甲烷(600mL)萃取，用饱和食盐水(200mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝50:1-10:1)得到黄色油状化合物(S)-2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)丙烷-1-胺(3C-2)(12.1g，产率96.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.65-3.74(m,1H),2.45(d,2H),1.05(d,3H),0.86(s,9H),0.04(s,6H).
第二步：叔丁基-((1S)-2-异硫氰基-1-甲基-乙氧基)-二甲基-硅烷(3C)的合成
Figure BDA0003604426200001371
将(S)-2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)丙烷-1-胺(1.50g,7.92mmol)和碳酸铯(6.45g,19.8mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，在氮气保护下加入硫光气(1.09g,9.51mmol,728.6μL)，25℃反应2小时。把反应液过滤，有机相浓缩得到黄色固体化合物叔-丁基-((1S)-2-异硫氰基-1-甲基-乙氧基)-二甲基-硅烷(3C)(1.50g，产率81.8％)。
第三步：N-(((S)-2-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧代)丙基)氨基硫代甲酰基)-2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-60A)的合成
Figure BDA0003604426200001372
将叔丁基-((1S)-2-异硫氰基-1-甲基-乙氧基)-二甲基硅烷(3C)(1.50g,6.48mmol)和碳酸铯(3.11g,9.54mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-1D)(1.50g,4.77mmol)，75℃反应2小时。把水(50mL)加到反应液中，然后用乙酸乙酯(120mL)萃取，用饱和食盐水(40mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:0-20:1)得到棕色固体化合物N-(((S)-2-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧代)丙基)氨基硫代甲酰基]-2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-60A)(1.70g，产率65.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.80(d,1H),10.64-10.66(m,1H),8.84-8.88(m,1H),7.76(d,1H),7.48-7.54(m,2H),7.31-7.40(m,2H),7.05-7.10(m,1H),6.01(s,1H),4.08-4.16(m,1H),3.61-3.69(m,1H),3.38-3.46(m,1H),1.09(d,3H),0.80(d,9H),-0.03-0.02(m,6H).
LC-MS,M/Z(ESI):546.2[M+H]+
第四步：1-(((2S)-2-(叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧代丙基)氨基)-4-(2-氯苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-60B)的合成
Figure BDA0003604426200001373
将N-(((S)-2-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧代)丙基)氨基硫代甲酰基)-2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-60A)(1.70g,3.11mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中，加碘(1.58g,6.23mmol)和碳酸铯(1.01g,3.11mmol)，25℃反应2小时。把水(20mL)加到反应液中，加入饱和亚硫酸钠溶液(20mL)，然后用乙酸乙酯(90mL)萃取，用饱和食盐水(30mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品通过正相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：Welch Ultimate XB-CN 250*50*10μm；溶剂：A＝己烷，B＝乙醇+甲酸(0.1％)；梯度：1％-30％，15分钟)，得到棕色油状化合物1-(((2S)-2-(叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧代丙基)氨基)-4-(2-氯苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-60B)(1.40g，产率86.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):512.2[M+H]+
第五步：4-(2-氯苯基)-1-(((2S)-2-羟基丙基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(目标化合物I-60)
Figure BDA0003604426200001381
将1-(((2S)-2-(叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧代丙基)氨基)-4-(2-氯苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-60B)(300mg,585.9μmol)溶解在二氧六环(10.0mL)中，加入氯化氢-二氧六环溶液(4M,292.9μL)，25℃反应1小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)调节pH至9，然后用乙酸乙酯(45.0mL)萃取，用饱和食盐水(20mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；溶剂：A＝水+碳酸氢铵(0.05％)，B＝乙腈；梯度：28％-58％，10分钟)，得到黄色固体化合物4-(2-氯苯基)-1-(((2S)-2-羟基丙基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-60)(40mg，产率16.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.19-8.25(m,1H),8.01-8.08(m,1H),7.56-7.60(m,1H),7.41-7.44(m,2H),7.28-7.32(m,1H),6.73(d,1H),6.59(s,1H),4.8-4.90(m,1H),3.93-3.95(m,1H),3.37-3.38(m,1H),1.23(s,1H),1.11(d,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):398.1[M+H]+
实施例61：目标化合物I-61的制备
4-(2-氯苯基)-1-(((2R)-2-羟基丙基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(目标化合物I-61)
Figure BDA0003604426200001382
目标化合物I-61的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001391
第一步：(R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)丙烷-1-胺(3D-2)的合成
Figure BDA0003604426200001392
将(R)-1-氨基丙烷-2-醇(5.00g,66.5mmol)和三乙胺(13.4g,133mmol)溶解在二氯甲烷(50.0mL)中，氮气保护下0℃加叔丁基二甲基氯硅烷(15.1g,99.8mmol)，然后在40℃下搅拌反应10小时。将反应液浓缩得到粗品，将水(200mL)倒入反应液中，然后用二氯甲烷(600mL)萃取，用饱和食盐水(200mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝50:1-10:1)得到黄色油状化合物(R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)丙烷-1-胺(3D-2)(10.5g，产率79.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.63-3.71(m,1H),2.44(d,1H),2.42(s,1H),1.04(d,3H),0.84-0.87(m,9H),0.04(s,6H).
第二步：叔-丁基-((1R)-2-异硫氰基-1-甲基-乙氧基)-二甲基-硅烷(3D)的合成
Figure BDA0003604426200001393
将(R)-2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)丙烷-1-胺(1.50g,7.92mmol)和碳酸铯(7.74g,23.7mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，在氮气保护下加入硫光气(1.82g,15.8mmol,1.21mL)，25℃反应2小时。把反应液过滤，有机相浓缩得到黄色固体化合物叔-丁基-((1R)-2-异硫氰基-1-甲基-乙氧基)-二甲基-硅烷(3D)(1.50g，产率81.83％)。
第三步：N-(((2R)-2-(叔-丁基(二甲基)甲硅烷基)氧代丙基)氨基硫代甲酰基)-2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-61A)的合成
Figure BDA0003604426200001401
将叔-丁基-((1R)-2-异硫氰基-1-甲基-乙氧基)-二甲基-硅烷(3D)(1.50g,6.48mmol)和碳酸铯(4.66g,14.3mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-1D)(1.5g,4.77mmol)，75℃反应2小时。把水(50mL)加到反应液中，然后用乙酸乙酯(120mL)萃取，用饱和食盐水(40mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:0-20:1)得到棕色固体化合物N-(((2R)-2-(叔-丁基(二甲基)甲硅烷基)氧代丙基)氨基硫代甲酰基)-2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-61A)(1.83g，产率73.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.81(br d,1H),10.66(br s,1H),8.86(br m,1H),7.76(br d,1H),7.48-7.55(m,2H),7.31-7.38(m,2H),7.07(m,1H),6.01(d,1H),4.07-4.18(m,1H),3.60-3.70(m,1H),3.38-3.47(m,1H),1.09(d,3H),0.80(s,9H),-0.04-0.02(m,6H).
LC-MS,M/Z(ESI):546.2[M+H]+
第四步：1-(((2R)-2-(叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧代丙基)氨基)-4-(2-氯苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-61B)的合成
Figure BDA0003604426200001402
将N-(((2R)-2-(叔-丁基(二甲基)甲硅烷基)氧代丙基)氨基硫代甲酰基)-2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-61A)(1.83g,2.48mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中，加碘(1.89g,7.43mmol)和碳酸铯(2.42g,7.43mmol)，25℃反应2小时。把水(20mL)加到反应液中，加入饱和亚硫酸钠溶液(20mL)，然后用乙酸乙酯(90mL)萃取，用饱和食盐水(30mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1-1:2)得到黄色固体化合物1-(((2R)-2-(叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧代丙基)氨基)-4-(2-氯苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-61B)(850mg，产率65.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.17(m,1H),8.10(m,1H),7.57(br m,1H),7.40-7.44(m,2H),7.26-7.31(m,1H),6.72-6.78(m,1H),6.60(s,1H),4.11-4.26(m,1H),3.36-3.40(m,1H),3.28(br d,1H),1.15(m,3H),0.82(d,9H),-0.05-0.03(m,6H).
LC-MS,M/Z(ESI):512.3[M+H]+
第五步：4-(2-氯苯基)-1-(((2R)-2-羟基丙基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(目标化合物I-61)
Figure BDA0003604426200001411
将1-(((2R)-2-(叔-丁基(二甲基)甲硅烷基)氧代丙基)氨基)-4-(2-氯苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-61B)(200mg,382μmol)溶解在甲醇(15.0mL)中，加入樟脑磺酸(287mg,1.15mmol)，25℃反应0.5小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(6.00mL)调节pH至7，然后用乙酸乙酯(90.0mL)萃取，用饱和食盐水(40mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；溶剂：A＝水+碳酸氢铵(0.05％)，B＝乙腈；梯度：26％-56％，10分钟)，冻干得到黄色固体化合物4-(2-氯苯基)-1-[[(2R)-2-羟基丙基]氨基]-6-(三氟甲基)吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-61)(60mg，产率39.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.16-8.33(m,1H),7.92-8.14(m,1H),7.54-7.61(m,1H),7.38-7.47(m,2H),7.27-7.34(m,1H),6.72(br d,1H),6.58(s,1H),4.88(br d,1H),3.85-4.03(m,1H),3.17-3.30(m,2H),1.11(d,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):398.1[M+H]+
实施例62：目标化合物I-62的制备
4-(2-氯苯基)-1-(((1S,3S)-3-羟基环丁基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(目标化合物I-62)
Figure BDA0003604426200001412
目标化合物I-62的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001421
第一步：(1S,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁胺(3E-2)的合成
Figure BDA0003604426200001422
将(1S,3S)-3-氨基环丁醇盐酸盐(5.00g,40.5mmol)和三乙胺(12.3g,121mmol,9.92mL)溶解在二氯甲烷(100mL)中，氮气保护下0℃加叔丁基二甲基氯硅烷(12.2g,80.9mmol)，然后在40℃下搅拌反应10小时。将反应液浓缩得到粗品，将水(200mL)倒入反应液中，然后用二氯甲烷(600mL)萃取，用饱和食盐水(200mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝50:1-20:1)得到黄色油状化合物(1S,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁胺(3E-2)(6.00g，产率73.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.87(m,1H),2.84-2.95(m,1H),2.59-2.68(m,2H),1.64(d,1H),1.61-1.68(m,3H),0.87(s,9H),0.03(s,6H).
第二步：叔丁基((1S,3S)-3-异硫氰基环丁氧基)二甲基硅烷(3E)的合成
Figure BDA0003604426200001423
将(1S,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁胺(3E-2)(1.50g,7.45mmol)和碳酸铯(7.28g,22.4mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，在氮气保护下加入硫光气(1.71g,14.9mmol,1.14mL)，25℃反应2小时。把反应液过滤，有机相浓缩得到黄色固体化合物叔丁基((1S,3S)-3-异硫氰基环丁氧基)二甲基硅烷(3E)(1.50g，产率82.7％)。
第三步：N-(((1S,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基硫代甲酰)-2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-62A)的合成
Figure BDA0003604426200001431
将叔丁基((1S,3S)-3-异硫氰基环丁氧基)二甲基硅烷(3E)(1.50g,6.16mmol)和碳酸铯(4.66g,14.3mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-1D)(1.50g,4.77mmol)，75℃反应2小时。把水(50mL)加到反应液中，然后用乙酸乙酯(120mL)萃取，用饱和食盐水(40mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:0-20:1)得到棕色油状化合物N-(((1S,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基硫代甲酰)-2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-62A)(1.66g，产率59.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.77(s,1H),10.55(d,1H),8.88(d,1H),7.76(d,1H),7.48-7.55(m,2H),7.31-7.41(m,2H),7.09(m,1H),5.99(s,1H),4.00-4.14(m,2H),2.66-2.76(m,2H),1.79-1.91(m,2H),0.84(s,9H),0.01(s,6H).
LC-MS,M/Z(ESI):558.3[M+H]+
第四步：1-(((1S,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基)-4-(2-氯苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-62B)的合成
Figure BDA0003604426200001432
将N-(((1S,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基硫代甲酰)-2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-62A)(1.66g,2.63mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中，加碘(2.01g,7.90mmol)和碳酸铯(2.57g,7.90mmol)，25℃反应2小时。把水(20mL)加到反应液中，加入饱和亚硫酸钠溶液(20mL)，然后用乙酸乙酯(90mL)萃取，用饱和食盐水(30mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品在25℃石油醚(30mL)中打浆0.5小时，过滤得到棕色固体化合物1-(((1S,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基)-4-(2-氯苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-62B)(1.04g，产率70.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.23(br d,1H),7.97-8.15(m,1H),7.53-7.61(m,1H),7.38-7.46(m,2H),7.25-7.33(m,1H),6.72(br d,1H),6.58(br s,1H),4.03-4.14(m,1H),3.92-4.03(m,1H),2.64-2.77(m,2H),1.94-2.10(m,2H),0.88(s,9H),0.05(s,6H).
LC-MS,M/Z(ESI):524.0[M+H]+
第五步：4-(2-氯苯基)-1-(((1S,3S)-3-羟基环丁基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(目标化合物I-62)
Figure BDA0003604426200001441
将1-(((1S,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基)-4-(2-氯苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(51.2mg,90.5μmol)溶解在甲醇(5.00mL)中，加入樟脑磺酸(45.3mg,181μmol)，25℃反应0.5小时。在反应液中加入水(10mL)饱和碳酸氢钠溶液(3mL)调节pH至7，然后用乙酸乙酯(45.0mL)萃取，用饱和食盐水(20mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；溶剂：A＝水+碳酸氢铵(0.05％)，B＝乙腈；梯度：27％-57％，9分钟)，得到黄色固体化合物4-(2-氯苯基)-1-(((1S,3S)-3-羟基环丁基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-62)(25mg，产率65.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.23(br d,1H),7.97-8.11(m,1H),7.53-7.63(m,1H),7.37-7.47(m,2H),7.25-7.33(m,1H),6.72(m,1H),6.58(s,1H),5.17(d,1H),3.83-3.99(m,2H),2.62-2.68(m,2H),1.87-2.01(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):410.1[M+H]+
实施例63：目标化合物I-63的制备
4-(2-氯苯基)-1-(((1R,3R)-3-羟基环丁基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(目标化合物I-63)
Figure BDA0003604426200001442
目标化合物I-63的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001451
第一步：(1R,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁胺(3F-2)的合成
Figure BDA0003604426200001452
将(1R,3R)-3-氨基环丁醇盐酸盐(5.00g,40.5mmol)和三乙胺(12.3g,121mmol,9.92mL)溶解在二氯甲烷(100mL)中，氮气保护下0℃加叔丁基二甲基氯硅烷(12.2g,80.9mmol)，然后在40℃下搅拌反应10小时。将反应液浓缩得到粗品，将水(200mL)倒入反应液中，然后用二氯甲烷(600mL)萃取，用饱和食盐水(200mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝50:1-20:1)得到黄色油状化合物(1R,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁胺(3F-2)(5.20g，产率63.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.49(m,1H),3.42(m,1H),1.95-2.02(m,2H),1.87-1.94(m,2H),0.84(s,9H),0.00(s,6H).
第二步：(1R,3R)-3-(叔丁基异硫氰基环丁氧基)二甲基硅烷(3F)的合成
Figure BDA0003604426200001453
将(1R,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁胺(3F-2)(1.50g,7.45mmol)和碳酸铯(7.28g,22.4mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，在氮气保护下加入硫光气(1.71g,14.9mmol,1.14mL)，25℃反应2小时。把反应液过滤，有机相浓缩得到黄色固体化合物(1R,3R)-3-(叔丁基异硫氰基环丁氧基)二甲基硅烷(3F)(1.50g，产率82.7％)。
第三步：N-(((1R,3R)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基硫代甲酰)-2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-63A)的合成
Figure BDA0003604426200001461
将(1R,3R)-3-(叔丁基异硫氰基环丁氧基)二甲基硅烷(3F)(1.50g,6.16mmol)和碳酸铯(4.66g,14.3mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-1D)(1.50g,4.77mmol)，75℃反应2小时。把水(50mL)加到反应液中，然后用乙酸乙酯(120mL)萃取，用饱和食盐水(40mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:0-20:1)得到棕色油状化合物N-(((1R,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基硫代甲酰)-2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-63A)(1.51g，产率50.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.79(s,1H),10.61(br d,1H),8.88(d,1H),7.76(brd,1H),7.47-7.58(m,2H),7.36(m,2H),7.09(m,1H),6.00(s,1H),4.49-4.57(m,1H),4.45(m,1H),2.32(br d,2H),2.20-2.28(m,2H),0.84(s,9H),0.01(s,6H).
LC-MS,M/Z(ESI):558.3[M+H]+
第四步：1-(((1R,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基)-4-(2-氯苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-63B)的合成
Figure BDA0003604426200001462
将N-(((1R,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基硫代甲酰)-2-(2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-63A)(2.64g,4.12mmol)溶解在四氢呋喃(40mL)中，加碘(3.14g,12.3mmol)和碳酸铯(4.02g,12.3mmol)，25℃反应2小时。把水(20mL)加到反应液中，加入饱和亚硫酸钠溶液(20mL)，然后用乙酸乙酯(90mL)萃取，用饱和食盐水(30mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品在25℃石油醚(30mL)中打浆0.5小时，过滤得到棕色固体化合物1-(((1R,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基)-4-(2-氯苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-63B)(1.95g，产率89.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.30(br d,1H),7.82-8.22(m,1H),7.54-7.61(m,1H),7.41-7.46(m,2H),7.30(m,1H),6.71(br d,1H),6.58(s,1H),4.51-4.59(m,1H),4.36(brs,1H),2.41(br d,2H),2.21-2.29(m,2H),0.88(s,9H),0.05(s,6H).
LC-MS,M/Z(ESI):524.2[M+H]+
第五步：目标化合物4-(2-氯苯基)-1-(((1R,3R)-3-羟基环丁基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(目标化合物I-63)
Figure BDA0003604426200001471
将1-(((1R,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基)-4-(2-氯苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(200mg,378μmol)溶解在甲醇(15.0mL)中，加入樟脑磺酸(378mg,1.51mmol)，25℃反应0.5小时。在反应液中加入水(20mL)饱和碳酸氢钠溶液(20mL)调节pH至7，然后用乙酸乙酯(90.0mL)萃取，用饱和食盐水(40mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品在25℃石油醚(30mL)中打浆0.5小时，过滤得到黄色固体化合物4-(2-氯苯基)-1-(((1R,3R)-3-羟基环丁基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-63)(215mg，产率69.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.56(d,1H),8.36-8.52(m,1H),7.56(d,1H),7.42(s,2H),7.30(d,1H),6.66(d,1H),6.57(s,1H),5.11(d,1H),4.45(s,1H),4.35(d,1H),2.43(d,2H),2.20(s,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):410.1[M+H]+
实施例64：目标化合物I-64的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001472
第一步：(1R,2R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁烷-1-胺的合成
Figure BDA0003604426200001473
将(1R,2R)-2-氨基环丁烷-1-醇盐酸盐(900mg,7.28mmol)，和三乙胺(1.88g,18.6mmol,2.59mL)溶解在二氯甲烷(30.0mL)中，氮气保护下0℃加叔丁基二甲基氯硅烷(2.20g,14.5mmol)，然后在40℃下搅拌反应10小时。将反应液浓缩得到粗品，将水(30.0mL)倒入反应液中，然后用二氯甲烷(90.0mL)萃取，用饱和食盐水(30.0mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝1:0-20:1)得到黄色油状化合物(1R,2R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁烷-1-胺(822mg，产率56.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ3.66(m,1H),2.78-3.00(m,1H),1.75-1.97(m,4H),0.86(s,9H),0.04(d,6H).
第二步：叔-丁基((1R,2R)-2-异硫氰基环丁氧基)二甲基硅烷的合成
Figure BDA0003604426200001481
将(1R,2R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁烷-1-胺(200mg,993μmol)和碳酸铯(970mg,2.98mmol)溶解在二氯甲烷(10.0mL)中，在氮气保护下加入硫光气(228mg,1.99mmol,152uL)，25℃反应2小时。把反应液过滤，有机相浓缩得到黄色固体化合物叔丁基((1R,2R)-2-异硫氰基环丁氧基)二甲基硅烷(3)(240mg，粗产物)，直接用于下一步。
第三步：N-(((1R,2R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基硫代甲酰)-2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0003604426200001482
将叔丁基((1R,2R)-2-异硫氰基环丁氧基)二甲基硅烷(240mg,804μmol)和碳酸铯(262mg,804μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)中，加2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(240mg,985μmol)，25℃反应2小时。把水(20.0mL)加到反应液中，然后用乙酸乙酯(90.0mL)萃取，用饱和食盐水(30.0mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:0-20:1)得到黄色油状化合物N-(((1R,2R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基硫代甲酰)-2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(330mg，产率54.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):542.2[M+H]+
第四步：1-(((1R,2R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)氨基)-4-(2-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮的合成
Figure BDA0003604426200001483
将N-(((1R,2R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基硫代甲酰)-2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(300mg,395μmol)溶解在四氢呋喃(15.0mL)中，加碘(251mg,989μmol)和吡啶(93.9mg,1.19mmol,95.8μL)，25℃反应2小时。反应液中，加入饱和亚硫酸钠溶液(30.0mL)，然后用乙酸乙酯(90mL)萃取，用饱和食盐水(30mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5um；溶剂：A＝水+0.1体积％碳酸氢氨(30％)，B＝乙腈；梯度：62％-92％，8.5分钟)，得到黄色固体化合物1-(((1R,2R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)氨基)-4-(2-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(150mg，产率37.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):508.2[M+H]+
第五步：4-(2-氟苯基)-1-(((1R,2R)-2-羟基环丁基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(化合物I-64)
Figure BDA0003604426200001491
将1-(((1R,2R)-2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基)-4-(2-氟苯基)-6-(三氟甲基)-4,4a-二氢-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(140mg,139μmol)溶解在甲醇(15.0mL)中，加入樟脑磺酸(97.2mg,418μmol)，25℃反0.5小时。在反应液中加入水(30mL)，然后用乙酸乙酯(90.0mL)萃取，用饱和食盐水(30.0mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品首先用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝1:0-10:1)，然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5um；溶剂：A＝水+0.05体积％碳酸氢氨(99％)，B＝乙腈；梯度：27％-57％，8分钟)，得到黄色固体化合物4-(2-氟苯基)-1-(((1R,2R)-2-羟基环丁基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-64)(30.0mg，产率54.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ8.20(s,1H),8.19(s,1H),7.43-7.48(m,1H),7.26-7.33(m,3H),6.79(s,1H),6.72-6.77(m,1H),5.38(d,1H),4.20-4.28(m,1H),4.05-4.13(m,1H),2.00-2.08(m,2H),1.44-1.56(m,1H),1.31-1.41(m,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):394.1[M+H]+
实施例65：目标化合物I-65的制备
4-(2-氟苯基)-1-(((1R,2S)-2-羟基环丁基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-65)
Figure BDA0003604426200001492
化合物I-65的合成参考I-62的合成方法得到。
LC-MS,M/Z(ESI):394.1[M+H]+
实施例66：目标化合物I-66的制备
4-(2-氯苯基)-1-(((1R,2R)-2-羟基环丁基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-66)
Figure BDA0003604426200001501
化合物I-66的合成参考I-62的合成方法得到。
LC-MS,M/Z(ESI):410.1[M+H]+
实施例67：目标化合物I-67的制备
4-(2-氯苯基)-1-(((1R,2S)-2-羟基环丁基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-67)
Figure BDA0003604426200001502
化合物I-67的合成参考I-62的合成方法得到。
LC-MS,M/Z(ESI):410.1[M+H]+
实施例68：目标化合物I-68的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001503
第一步：2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙-1-胺的合成
Figure BDA0003604426200001504
在室温下,将1-氨基-2-甲基丙-2-醇(2g,22.44mmol)溶于无水DCM(30mL)中,冷却到0℃加入叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl,4.1g,26.9mmol),然后加入咪唑(1.83g,26.9mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP,0.27g,2.24mmol),室温搅拌5小时,反应完成后过柱得无色油状化合物2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙-1-胺(3.58g，产率78％)。
第二步：叔丁基((1-异硫氰酸根-2-甲基丙-2-基)氧基)二甲基硅烷的合成
Figure BDA0003604426200001511
在室温下,将化合物2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙-1-胺(2g,9.83mmol)溶于无水DCM(20mL)中,然后加入TEA(1.99g,19.7mmol)和硫光气(1.36g,11.8mmol),室温搅拌5小时,反应完成后浓缩旋蒸得无色油状化合物叔丁基((1-异硫氰酸根-2-甲基丙-2-基)氧基)二甲基硅烷(2.5g粗品，产率100％)，直接用于下一步。
第三步：N-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)氨基甲硫基)-2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0003604426200001512
将2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(300mg,1.01mmol)和碳酸铯(721mg，2.2mmol)溶到N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，置换空气，降温到0℃，慢慢滴加叔丁基((1-异硫氰酸根-2-甲基丙-2-基)氧基)二甲基硅烷(2.01mg，0.49mmol)，在室温下搅拌14h。食盐水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL)萃取两次，分离干燥有机相，旋干得到粗品，粗品过柱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到2-(3-氟苯基)-N-(甲硫酰胺)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(350mg,产率63.0％)。
LC-MS,M/Z(ESI):544.2[M+H]+。
第四步：1-((2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-甲基丙基)氨基)-4-(2-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮的合成
Figure BDA0003604426200001513
将2-(3-氟苯基)-氮-(甲硫酰胺)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(200mg，0.37mmol)和吡啶(87mg，1.1mmol)溶到四氢呋喃(10mL)中，置换氮气，降温到0℃，将碘单质(280mg，1.1mmol)慢慢加入反应液。在室温下搅拌14h。用饱和的硫代硫酸钠(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL)萃取3次，有机相合并旋干，得到粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶得到1-((2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-甲基丙基)氨基)-4-(2-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(150mg,产率80％)。
LC-MS,M/Z(ESI):510.1[M+H]+。
第五步:4-(2-氟苯基)-1-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-68)的合成
Figure BDA0003604426200001521
将1-((2-((叔丁基二甲基硅基)氧)-2-甲基丙烷)氨基)-4-(2-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3氢-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(100mg,0.19mmol)溶解到2mL甲醇中，然后加入樟脑磺酸(228mg,0.98mmol),在30℃下搅拌14h。反应液经酸性制备方法A制备得目标化合物浅黄色固体4-(2-氟苯)-1-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-68)(6mg,产率8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.79(s,1H),7.45-7.43(m,1H),7.32-7.26(m,3H),6.77-6.68(m,2H),4.75(s,1H)，3.40(m,2H),1.16(s,6H).
LC-MS,M/Z(ESI):396.1[M+H]+
实施例69：目标化合物I-69的制备
4-(2-氯苯基)-1-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-69)
Figure BDA0003604426200001522
化合物I-69的合成参考I-68的合成方法得到。
LC-MS,M/Z(ESI):412.1[M+H]+
实施例70：目标化合物I-70的制备
(R)-4-(2-氯苯基)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-70)
Figure BDA0003604426200001523
目标化合物I-70的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001531
将4-(2-氯苯基)-1-硫代-6-(三氟甲基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3(2H)-酮(I-58A)(300mg，0.84mmol)，(R)-吡咯烷-3-醇(366mg,4.2mmol)和吡啶(333mg，4.2mmol)溶到四氢呋喃(3mL)中，置换氮气，降温到0℃，将碘单质(427mg，1.68mmol)慢慢加入反应液。在50℃下搅拌14h。用饱和的硫代硫酸钠(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶得到(R)-4-(2-氯苯基)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-70)(34mg,产率10％)。
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.09–7.85(m,1H),7.74–7.48(m,1H),7.48–7.36(m,2H),7.29(dd,J＝5.9,3.3Hz,1H),6.61(d,J＝16.9Hz,1H),6.55–6.43(m,1H),4.35(s,1H),3.93–3.67(m,2H),3.56–3.44(m,1H),3.35–3.00(m,2H),1.94(dd,J＝27.7,19.4Hz,1H),2.02–1.76(m,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):410.1[M+H]+。
实施例71：目标化合物I-71的制备
(S)-4-(2-氯苯基)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-71)
Figure BDA0003604426200001532
目标化合物I-71的合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001533
将4-(2-氯苯基)-1-硫代-6-(三氟甲基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3(2H)-酮(I-58A)(300mg，0.56mmol)，(S)-吡咯烷-3-醇(244mg,2.8mmol)和吡啶(222mg，2.8mmol)溶到四氢呋喃(2mL)中，置换氮气，降温到0℃，将碘单质(285mg，1.12mmol)慢慢加入反应液。在50℃下搅拌14h。用饱和的硫代硫酸钠(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶得到(S)-4-(2-氯苯基)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-71)(34mg,产率10％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(t,J＝6.8Hz,1H),7.60–7.53(m,1H),7.46–7.36(m,2H),7.30–7.27(m,1H),6.61(d,J＝16.8Hz,1H),6.52(dt,J＝7.8,2.5Hz,1H),4.35(s,1H),3.85–3.72(m,2H),3.54–3.45(m,1H),3.30–3.20(m,2H),2.08–1.69(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):410.1[M+H]+。
实施例72：目标化合物I-72的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001541
第一步：叔-丁基((1S,3S)-3-异硫氰基环丁氧基)二甲基硅烷的合成
Figure BDA0003604426200001542
将(1S,3S)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁烷-1-胺(1.80g,8.94mmol)和碳酸铯(8.74g,26.8mmol)溶解在二氯甲烷(30.0mL)中，在氮气保护下加入硫光气(2.06g,17.8mmol,1.37mL)，25℃反应2小时。反应完成后，把反应液过滤，有机相浓缩得到黄色固体化合物叔-丁基((1S,3S)-3-异硫氰基环丁氧基)二甲基硅烷(2.00g，粗产物)。直接用于下一步。
第二步：N-(((1S,3S)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基硫代甲酰)-2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0003604426200001551
将2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(1.50g,5.03mmol)和碳酸铯(4.92g,15.1mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(30.0mL)中，加入叔-丁基((1S,3S)-3-异硫氰基环丁氧基)二甲基硅烷(2.00g,8.22mmol)，25℃反应2小时。反应完成后，把水(50.0mL)加到反应液中，然后用乙酸乙酯(120mL)萃取，用饱和食盐水(40.0mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1至5:1)得到棕色油状化合物N-(((1S,3S)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基硫代甲酰)-2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(1.60g，产率54.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI):542.2[M+H]+
第三步：1-(((1S,3S)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基)-4-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮的合成
Figure BDA0003604426200001552
将N-(((1S,3S)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基硫代甲酰)-2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(1.60g,2.74mmol)溶解在四氢呋喃(30.0mL)中，加碘(1.74g,6.85mmol)和碳酸铯(1.78g,5.48mmol)，25℃反应2小时。反应完成后，将反应液加入饱和亚硫酸钠溶液(50.0mL)中，然后用乙酸乙酯(150mL)萃取，用饱和食盐水(50.0mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:0至1:1)，得到黄色油状化合物1-(((1S,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基)-4-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(1.00g，产率72.0％)。
LC-MS,M/Z(ESI):508.2[M+H]+
第四步：目标化合物4-(3-氟苯基)-1-(((1S,3S)-3-羟基环丁基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(化合物I-72)
Figure BDA0003604426200001553
将1-(((1S,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基)-4-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(700mg,1.38mmol)溶解在甲醇(50.0mL)中，加入樟脑磺酸(1.28g,5.52mmol)，25℃反应0.5小时。反应完成后，在反应液中加入水(50.0mL)，然后用乙酸乙酯(150mL)萃取，用饱和食盐水(50.0mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色固体化合物4-(3-氟苯基)-1-(((1S,3S)-3-羟基环丁基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-72)(560mg，产率99.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(br d,1H),8.00(br d,1H),7.47(m,1H),7.17-7.22(m,1H),7.09-7.15(m,2H),6.97(s,1H),6.70(br d,1H),5.15(br d,1H),3.87-3.94(m,2H),2.64(br d,2H),1.94(br d,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):394.1[M+H]+
实施例73：目标化合物I-73的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001561
第一步：叔丁基((1S,3S)-3-异硫氰基环丁氧基)二甲基硅烷的合成
Figure BDA0003604426200001562
将(1S,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁烷-1-胺(500mg,2.48mmol)和碳酸铯(2.43g,7.45mmol)溶解在二氯甲烷(10.0mL)中，在氮气保护下加入硫光气(570mg,4.97mmol,380uL)，25℃反应2小时。反应完成后，把反应液过滤，有机相浓缩得到黄色固体化合物叔-丁基((1S,3S)-3-异硫氰基环丁氧基)二甲基硅烷(600mg，粗产物)。直接用于下一步。
第二步：N-(((1S,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基硫代甲酰)-2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0003604426200001563
将2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(672mg,2.26mmol)和碳酸铯(4.92g,15.1mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)中，加入叔丁基((1S,3S)-3-异硫氰基环丁氧基)二甲基硅烷(500mg,2.05mmol)，75℃反应2小时。反应完成后，把水(50.0mL)加到反应液中，然后用乙酸乙酯(120mL)萃取，用饱和食盐水(40.0mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:0至20:1)得到棕色油状化合物N-(((1S,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基硫代甲酰)-2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(315mg，产率24.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):542.2(M+H)+
第三步：1-(((1S,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基)-4-(2-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮的合成
Figure BDA0003604426200001571
将N-(((1S,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基硫代甲酰)-2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(310mg,495μmol)溶解在四氢呋喃(10.0mL)中，加碘(376mg,1.49mmol)和碳酸铯(483mg,1.49mmol)，25℃反应2小时。反应完成后，向反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液(20.0mL)，然后用乙酸乙酯(90.0mL)萃取，用饱和食盐水(30.0mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1至0:1)，得到黄色固体化合物1-(((1s,3s)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基)-4-(2-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(305mg，产率96.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):508.2[M+H]+
第四步：4-(2-氟苯基)-1-(((1S,3S)-3-羟基环丁基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(化合物I-73)
Figure BDA0003604426200001572
将1-(((1S,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基)-4-(2-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(300mg,468μmol)溶解在甲醇(10.0mL)中，加入樟脑磺酸(468mg,1.87mmol)，25℃反应0.5小时。反应完成后，在反应液中加入水(10.0mL)，饱和碳酸氢钠溶液(5.00mL)调节pH至7，然后用乙酸乙酯(45.0mL)萃取，用饱和食盐水(20.0mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(乙酸乙酯:甲醇(V/V)＝1:0至10:1)，得到黄色固体化合物4-(2-氟苯基)-1-(((1S,3S)-3-羟基环丁基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-73)(110mg，产率59.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,1H),8.04(br d,1H),7.40-7.49(m,1H),7.24-7.34(m,3H),6.78(s,1H),6.71(m,1H),5.19(d,1H),3.82-3.99(m,2H),2.59-2.73(m,2H),1.88-2.02(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):394.1[M+H]+
实施例74-78：目标化合物I-74～I-78的制备
Figure BDA0003604426200001581
Figure BDA0003604426200001591
实施例79：化合物I-79的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001592
第一步：4-(溴甲基)-2-氟吡啶的合成
氮气保护下，向2-氟-4-甲基吡啶(20.0g,180mmol)的四氯化碳(200mL)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(38.4g,216mmol)和偶氮二异丁腈(3.55g,21.6mmol)，反应在85℃搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物过滤，滤液旋干，残留物用反相flash制备纯化(溶剂：A＝水+0.1体积％三氟乙酸(99.0％)，B＝乙腈)，得到黄色油状物4-(溴甲基)-2-氟吡啶(9.00g,46.6mmol,29.5％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,1H),7.19(d,1H),6.94(s,1H),4.38(s,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):189.9[M+H]+
第二步：2-(2-氟吡啶-4-基)乙腈的合成
氮气保护下，向4-(溴甲基)-2-氟吡啶(1.00g,5.18mmol)和醋酸钾(1.02g,10.4mmol)的乙腈(20.0mL)溶液中加入三甲基氰硅烷(514mg,5.18mmol)，反应在30℃搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物过滤，滤液旋干，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝20:1至5:1)得到无色油状物2-(2-氟吡啶-4-基)乙腈(370mg,2.69mmol,52.1％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):137.0[M+H]+
第三步：2-(2-氟吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈的合成
在氮气保护下，向醋酸钯(57.2mg,255μmol)的1,4-二氧六环(10.0mL)溶液中加入4，6-双(二苯基膦)吩噁嗪(211mg,382μmol)，反应在45℃搅拌1小时。在氮气保护下，将以上反应混合液，慢慢加入到2-(2-氟吡啶-4-基)乙腈(350mg,2.55mmol)、2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(864mg,3.82mmol)和叔丁醇钾(572mg,5.10mmol)的1,4-二氧六环(10.0mL)溶液中，置换氮气三次，反应在氮气氛围下，在60℃搅拌11小时。反应完成后，将反应混合物用水(50.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1至3:1)，得到黄色油状化合物2-(2-氟吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(200mg,688μmol,27.0％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):282.0(M+H)+
第四步：2-(2-氟吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
向硫酸(2.00mL)中加入2-(2-氟吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(200mg,688μmol)，反应在25℃搅拌12小时。反应完成后，将反应液倒入冰水(30.0mL)，然后用饱和碳酸氢钠水溶液调至pH＝8，然后用乙酸乙酯(30.0mL*2)萃取，合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，干燥，得到黄色油状物2-(2-氟吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(200mg,668μmol,97.1％收率)。直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):300.0(M+H)+
第五步：N-(环丙基氨基硫代甲酰)-2-(2-氟吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
氮气保护下，在-20℃下，向2-(2-氟吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(180mg,602μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)溶液中加入碳酸铯(588mg,1.80mmol)和环丙基异硫氰酸酯(89.5mg,902μmol)，反应在25℃搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(50.0mL)稀释，然后用盐水(50.0mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到黄色油状化合物N-(环丙基氨基硫代甲酰)-2-(2-氟吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(100mg)。直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):399.1[M+H]+
第六步：1-(环丙基氨基)-4-(2-氟吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-79)的合成
Figure BDA0003604426200001601
在0℃下，向N-(环丙基氨基硫代甲酰)-2-(2-氟吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(100mg,251μmol)的四氢呋喃(3.00mL)溶液中加入吡啶(59.6mg,753μmol)和碘单质(191mg,753μmol)，反应在25℃搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物用饱和亚硫酸钠水溶液(20.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20.0mL*2)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(柱子：ACSWH-GX-KPhenomenex C18 75*30mm*3um；溶剂：A＝水+0.225体积％甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：22％-52％，7分钟)，得到黄色固体化合物1-(环丙基氨基)-4-(2-氟吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-79)(1.99mg,5.24μmol,2.09％收率)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.53(d,1H),8.39(d,1H),7.54(s,1H),7.38(d,1H),7.32(dd,1H),7.21(s,1H),3.09-3.14(m,1H),0.96-1.04(m,2H),0.81-0.89(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):365.0[M+H]+
实施例80：化合物I-80的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001611
第一步：3-(溴甲基)-2-氟吡啶的合成
在室温下，将2-氟-3-甲基吡啶(10.0g,90.0mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(16.0g,90.0mmol)和过氧化苯甲酰(1.09g,4.50mmol)加入到乙腈(150mL)中，氮气保护下在70℃反应12小时。反应完成后，反应液过滤浓缩得到粗品。残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝200:1至30:1)得到黄色固体化合物3-(溴甲基)-2-氟吡啶(10.0g，产率58.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):190.1[M+H]+
第二步：2-(2-氟吡啶-3-基)乙腈的合成
在室温下，将3-(溴甲基)-2-氟吡啶(4.00g,21.1mmol)，三甲基氰硅烷(2.09g,21.1mmol)和碳酸钾(5.82g,42.1mmol)加入到乙腈(40.0mL)中，氮气保护下在30℃反应8小时。反应完成后，反应液过滤浓缩得到粗品，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝200:1至20:1)，得到黄色固体化合物2-(2-氟吡啶-3-基)乙腈(2.20g，产率61.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI):137.0[M+H]+
第三步：2-(2-氟吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈的合成
在室温下，将4，6-双(二苯基膦)吩噁嗪(911mg,1.65mmol)和醋酸钯(247mg,1.10mmol)加入到1,4-二氧六环(20.0mL)中氮气保护下45℃反应1小时，再将反应液加入到2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(3.74g,16.5mmol)，2-(2-氟吡啶-3-基)乙腈(1.50g,11.0mmol)，叔丁醇钾(2.47g,22.0mmol)和1,4-二氧六环(20.0mL)的混合溶液中，置换氮气三次，并在氮气保护下在60℃反应10小时。反应完成后，反应液浓缩得到粗品，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝200:1至20:1)，得到黄色液体化合物2-(2-氟吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(2.20g，产率62.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):282.1[M+H]+
第四步：2-(2-氟吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
在室温下，将2-(2-氟吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(2.10g,7.47mmol)缓慢加入到浓硫酸(25.0mL)中，氮气保护下在25℃反应10小时。反应完成后，反应液0～25℃下加入到饱和的碳酸氢钠水溶液(200mL)中，然后用二氯甲烷(40.0mL*2)萃取，合并有机层相，用饱和食盐水(20.0mL*2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到2-(2-氟吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(1.20g，粗品)。
LC-MS,M/Z(ESI):300.1[M+H]+
第五步：N-(环丙基氨基硫代甲酰)-2-(2-氟吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
在室温下，将2-(2-氟吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(300mg,1.00mmol)，环丙基异硫氰酸酯(149mg,1.50mmol)和碳酸铯(653mg,2.01mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(4.00mL)中，氮气保护下在25℃反应10小时。反应完成后，反应液25℃下加入水(40.0mL)中，然后用乙酸乙酯(20.0mL*3)萃取，合并有机层相，用饱和食盐水(10.0mL*2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到N-(环丙基氨基硫代甲酰)-2-(2-氟吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(400mg，粗品)。
LC-MS,M/Z(ESI):399.0[M+H]+
第六步：1-(环丙基氨基)-4-(2-氟吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-80)的合成
Figure BDA0003604426200001621
在氮气保护下，将N-(环丙基氨基硫代甲酰)-2-(2-氟吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(300mg,753μmol)，碘(573mg,2.26mmol)和吡啶(298mg,3.77mmol)加入到四氢呋喃(3.00mL)中，氮气保护下25℃下反应8小时。反应完成后，反应液过滤，浓缩得到粗品。残留物用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(柱子：Phenomenex SynergiC18150*50mm*10um；溶剂：A＝水+0.1体积％碳酸氢氨(99％)，B＝乙腈；梯度：19％-49％，10分钟)，得到目标化合物1-(环丙基氨基)-4-(2-氟吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-80)(98.0mg，产率35.0％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.29(d,1H),8.10(d,1H),7.93-7.98(m,1H),7.46(t,1H),7.02(s,1H),6.77(d,1H),2.96-3.00(m,1H),0.85-0.90(m,2H),0.71-0.74(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):365.0[M+H]+
实施例81：化合物I-81的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001631
在氮气保护下，将1-(乙胺基)-4-(2-氟-3-甲氧苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(200mg,524μmol)加入到溴化氢(5.00mL,30％的乙酸溶液)中，氮气保护下55℃下反应16小时。反应完成后，反应液过滤，浓缩得到粗品。残留物用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(柱子：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*5um；溶剂：A＝水+0.1体积％三氟乙酸(99％)，B＝乙腈；梯度：29％-59％，9分钟)，得到目标化合物1-(乙胺基)-4-(2-氟-3-羟基苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-81)(75.6mg，38.7％产率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.42(d,1H),7.35(s,1H),7.07-7.19(m,3H),6.78-6.80(m,1H),3.72(q,2H),1.38(t,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):368.2[M+H]+
实施例82：化合物I-82的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001632
第一步：2-(2-氟-3-甲氧苯基)乙腈的合成
在室温下，叔丁醇钾(8.01g,71.4mmol)加入到乙二醇二甲醚(70.0mL)中，-78～-60℃下加入对甲基苯磺酰甲基异腈(7.60g,38.9mmol)，加完后-78～-60℃搅拌下反应0.5小时，然后在-78～-60℃下加入2-氟-3-甲氧基苯甲醛(5.00g,32.4mmol)，加完后在-78～-60℃反应1小时，然后加入甲醇(70.0mL)，80℃反应0.5小时。反应完成后，25℃下向反应液中加入乙酸(30.0mL)，过滤浓缩得到粗品。残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝200:1至20:1)得到白色固体化合物2-(2-氟-3-甲氧苯基)乙腈(4.20g，产率78.4％)。
第二步：2-(2-氟-3-甲氧苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈的合成
在室温下，将2-(2-氟-3-甲氧苯基)乙腈(4.10g,24.8mmol)，2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(5.61g,24.8mmol)和氢氧化钾(2.79g,49.7mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮(40mL)中，氮气保护下在90℃反应12小时。反应完成后，反应液加入到饱和的碳酸氢钠水溶液(300mL)，然后用乙酸乙酯(50.0mL*2)萃取，合并有机层相，用饱和食盐水(30.0mL*2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝200:1至15:1)，得到黄色固体化合物2-(2-氟-3-甲氧苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(4.10g，产率53.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):311.1[M+H]+
第三步：2-(2-氟-3-甲氧苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
在室温下，将2-(2-氟-3-甲氧苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(2.00g,6.45mmol)加入到浓硫酸(20.0mL)中，氮气保护下在25℃反应3小时。反应完成后，反应液0～10℃下加入到饱和的碳酸氢钠水溶液(300mL)中，然后用二氯甲烷(100mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30.0mL*2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品2-(2-氟-3-甲氧苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(1.10g，粗品)。
LC-MS,M/Z(ESI):329.1[M+H]+
第四步：N-(乙基氨基甲硫基)-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
在室温下，将2-(2-氟-3-甲氧苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(1.10g,3.35mmol)，乙基异硫氰酸酯(350mg,4.02mmol)和碳酸铯(2.18g,6.70mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，氮气保护下在25℃反应12小时。反应完成后，反应液25℃下加入水(100mL)中，然后用乙酸乙酯(40mL*3)萃取，合并有机层相，用饱和食盐水(20mL*2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色固体化合物N-(乙基氨基甲硫基)-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(1.30g，粗品)。
LC-MS,M/Z(ESI):416.2[M+H]+
第五步：1-(乙胺基)-4-(2-氟-3-甲氧苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-82)的合成
Figure BDA0003604426200001641
在氮气保护下，将N-(乙基氨基甲硫基)-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(5)(100mg,241μmol)，碘单质(183mg,722μmol)和碳酸铯(298mg,963μmol)加入到四氢呋喃(2.00mL)中，氮气保护下25℃下反应4小时。反应完成后，反应液过滤，浓缩得到粗品，残留物用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(柱子：PhenomenexSynergi C18150*50mm*10um；溶剂：A＝水+0.1体积％碳酸氢氨(99％)，B＝乙腈；梯度：23％-53％，10分钟)，得到目标化合物1-(乙胺基)-4-(2-氟-3-甲氧苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-82)(19.9mg，产率21.4％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(d,1H),7.18-7.22(m,2H),7.01(s,1H),6.85-6.86(m,1H),6.69-6.72(m,1H),3.92(s,3H),3.61(q,2H),1.32(t,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):382.2[M+H]+
实施例83：化合物I-83的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001651
第一步：N-(环丙基氨基硫代甲酰)-2-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺的合成氮气保护下，在-20℃下，向异硫氰基环丙烷(531mg,5.35mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中加入2-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺(300mg,1.07mmol)和碳酸铯(523mg,1.61mmol)，反应在25℃搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(50.0mL)稀释，然后饱和食盐水(50.0mL*3)洗涤，干燥，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1至5:1)，得到黄色油状化合物N-(环丙基氨基硫代甲酰)-2-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺(400mg,1.05mmol,98.5％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):380.1[M+H]+
第二步：1-(环丙基氨基)-6-(二氟甲基)-4-(2-氟苯基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-83)的合成
Figure BDA0003604426200001652
氮气保护下，在0℃下，向N-(环丙基氨基硫代甲酰)-2-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺(300mg,791μmol)的四氢呋喃(3.00mL)溶液中加入吡啶(188mg,2.37mmol)和碘单质(602mg,2.37mmol)，反应在20℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物用饱和亚硫酸钠水溶液(10.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，合并有机层，用饱和亚硫酸钠水溶液(10.0mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(柱子：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；溶剂：A＝水+0.225体积％甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：20％-50％，10分钟)，得到黄色固体化合物1-(环丙基氨基)-6-(二氟甲基)-4-(2-氟苯基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-83)(95.2mg,271μmol,34.3％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ7.90-8.10(m,1H),7.39-7.50(m,1H),7.21-7.37(m,3H),6.37-7.07(m,3H),2.85(s,1H),0.49-0.77(m,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):346.2[M+H]+
实施例84：化合物I-84制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001661
第一步：(2-甲基吡啶-4-基)甲醇的合成
氮气保护下，在0～10℃向2-甲基吡啶-4-甲醛(3.00g,24.8mmol)的乙醇(30.0mL)溶液中加入硼氢化钠(1.95g,51.5mmol)，反应在25℃搅拌1小时。反应完成后，在氮气保护下，将反应液于0～5℃用稀盐酸(1.00M,40.0mL)淬灭，然后用氢氧化钠将pH调至大于9，然后用二氯甲烷(40.0mL*3)萃取，合并有机层，用盐水(20.0mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色固体(2-甲基吡啶-4-基)甲醇(2.00g)。直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):124.3[M+H]+
第二步：4-(氯甲基)-2-甲基吡啶的合成
向(2-甲基吡啶-4-基)甲醇(2.00g,16.2mmol)的二氯甲烷(45.0mL)溶液中加入二氯亚砜(24.6g,207mmol)，反应在25℃搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物旋干，然后加入二氯甲烷(100mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(50.0mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，得到黄色油状物4-(氯甲基)-2-甲基吡啶(2.20g,15.5mmol,95.7％收率)。直接用于下一步。
第三步：2-(2-甲基吡啶-4-基)乙腈的合成
在0℃下，向氰化钠(1.52g,31.0mmol)的二甲基亚砜(20.0mL)溶液中，加入4-(氯甲基)-2-甲基吡啶(2.20g,15.5mmol)的二甲基亚砜(15.0mL)溶液中，反应在25℃搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(50.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30.0mL*2)萃取，合并有机层，用盐水(50.0mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，得到黄色油状物2-(2-甲基吡啶-4-基)乙腈(1.50g,9.81mmol,63.1％收率)。直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):133.1[M+H]+
第四步：2-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈的合成
向2-(2-甲基吡啶-4-基)乙腈(1.50g,9.81mmol)和2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(2.66g,11.8mmol)的二甲基亚砜(10.0mL)溶液中加入氢氧化钾(1.65g,29.4mmol)，反应在氮气保护下于90℃搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(80.0mL*2)萃取，合并有机层，用水(100mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1至0:1)，得到黄色固体化合物2-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(1.90g,5.79mmol,收率59.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):278.1[M+H]+
第五步：2-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
向硫酸(3.00mL)中加入2-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(900mg,2.74mmol)，反应在25℃搅拌12小时。反应完成后，将反应液倒入冰水(50.0mL)，然后用饱和碳酸氢钠水溶液调至pH＝9，然后用乙酸乙酯(50.0mL*2)萃取，合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，得到棕色油状物2-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(800mg,2.49mmol,90.8％收率)。直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):296.0[M+H]+
第六步：N-(环丙基氨基硫代甲酰)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
氮气保护下，在-20℃下，向2-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(300mg,833μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中加入碳酸铯(814mg,2.50mmol)和环丙基异硫氰酸酯(124mg,1.25mmol)，反应在25℃搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(50.0mL)稀释，然后用盐水(50.0mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，得到红色油状化合物N-(环丙基氨基硫代甲酰)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(400mg)。直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):395.1[M+H]+
第七步：1-(环丙基氨基)-4-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-84)的合成
Figure BDA0003604426200001671
在0℃下，向N-(环丙基氨基硫代甲酰)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(100mg,253.54μmol)的四氢呋喃(3.00mL)溶液中加入吡啶(60.2mg,761μmol)和碘单质(193mg,761μmol)，反应在25℃搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物用饱和亚硫酸钠水溶液(20.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20.0mL*2)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，残留物用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(柱子：YMC Triart C18150*25mm*5um；溶剂：A＝水+0.225体积％甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：3％-33％，10分钟)，得到黄色固体化合物1-(环丙基氨基)-4-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-84)(8.46mg,23.5μmol,9.26％收率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.51(d,1H),8.06(d,1H),7.33(s,1H),7.24(d,1H),7.17(s,1H),6.72(dd,1H),2.95-2.99(m,1H),2.60(s,3H),0.84-0.92(m,2H),0.70-0.74(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):361.1(M+H)+
实施例85：化合物I-85的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001681
第一步：叔-丁基((1R,3R)-3-异硫氰基环丁氧基)二甲基硅烷的合成
将(1R,3R)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁烷-1-胺(250mg,1.24mmol)和碳酸铯(1.21g,3.72mmol)溶解在二氯甲烷(10.0mL)中，在氮气保护下加入硫光气(285mg,2.48mmol,190μL)，25℃反应2小时。反应完成后，把反应液过滤，有机相浓缩得到黄色固体化合物叔-丁基((1R,3R)-3-异硫氰基环丁氧基)二甲基硅烷(300mg，粗产物)。直接用于下一步。
第二步：N-(((1R,3R)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基硫代甲酰)-2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
将2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(250mg,838μmol)和碳酸铯(819mg,2.51mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)中，加叔-丁基((1R,3R)-3-异硫氰基环丁氧基)二甲基硅烷(300mg,1.23mmol)，75℃反应2小时。反应完成后，把水(50.0mL)加到反应液中，然后用乙酸乙酯(120mL)萃取，用饱和食盐水(40.0mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:0至20:1)得到棕色油状化合物N-(((1R,3R)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基硫代甲酰)-2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(300mg，产率33.0％)。
LC-MS,M/Z(ESI):542.2[M+H]+
第三步：1-(((1R,3R)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基)-4-(2-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮的合成
将N-(((1R,3R)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基硫代甲酰)-2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(290mg,267μmol)溶解在四氢呋喃(10.0mL)中，加碘(135mg,535μmol)和碳酸铯(218mg,669μmol)，25℃反应2小时。反应完成后，向反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液(20.0mL)，然后用乙酸乙酯(90.0mL)萃取，用饱和食盐水(30.0mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到得到黄色油状化合物1-(((1R,3R)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基)-4-(2-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(155mg，粗品)。直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):508.2[M+H]+
第四步：4-(2-氟苯基)-1-(((1S,3R)-3-羟基环丁基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(化合物I-85)
Figure BDA0003604426200001691
将1-(((1S,3R)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基)-4-(2-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(150mg,295μmol)溶解在甲醇(10.0mL)中，加入樟脑磺酸(274mg,1.18mmol)，25℃反应0.5小时。反应完成后，在反应液中加入水(30.0mL)，然后用乙酸乙酯(90.0mL)萃取，用饱和食盐水(30.0mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：Waters Xbridge150*25mm*5um；溶剂：A＝水+碳酸氢铵(0.05％)，B＝乙腈；梯度：25％-55％，8分钟)，得到黄色固体化合物4-(2-氟苯基)-1-(((1S,3R)-3-羟基环丁基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-85)(30.0mg，产率30.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(br d,1H),7.97-8.07(m,1H),7.42-7.47(m,1H),7.29-7.32(m,2H),7.27(s,1H),6.78(s,1H),6.73(m,1H),5.09(d,1H),4.43(br d,1H),4.30-4.36(m,1H),2.35(br d,2H),2.23(br m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):394.1(M+H)+
实施例86：化合物I-86的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001692
第一步：N-(((1S,3R)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基硫代甲酰)-2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
将2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(250mg,838μmol)和碳酸铯(819mg,2.51mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)中，加叔-丁基((1R,3R)-3-异硫氰基环丁氧基)二甲基硅烷(300mg,1.23mmol,)，25℃反应2小时。反应完成后，把水(50.0mL)加到反应液中，然后用乙酸乙酯(120mL)萃取，用饱和食盐水(40.0mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1至5:1)得到棕色油状化合物N-(((1R,3R)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基硫代甲酰)-2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(105mg，产率20.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):542.2[M+H]+
第三步：1-(((1R,3R)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基)-4-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮的合成
将N-(((1R,3R)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基硫代甲酰)-2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(100mg,160μmol)溶解在四氢呋喃(5.00mL)中，加碘(81.3mg,320μmol)和碳酸铯(130mg,400μmol)，25℃反应2小时。反应完成后，向反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液(20.0mL)，然后用乙酸乙酯(90.0mL)萃取，用饱和食盐水(30.0mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:0至1:1)，得到黄色油状化合物1-(((1R,3R)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基)-4-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(105mg,粗品)。
LC-MS,M/Z(ESI):508.2(M+H)+
第四步：4-(3-氟苯基)-1-(((1R,3R)-3-羟基环丁基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(化合物I-86)
Figure BDA0003604426200001701
将1-(((1R,3R)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)环丁基)氨基)-4-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(100mg,197μmol)溶解在甲醇(50.0mL)中，加入樟脑磺酸(183mg,788μmol)，25℃反应0.5小时。反应完成后，在反应液中加入水(30.0mL)，然后用乙酸乙酯(90.0mL)萃取，用饱和食盐水(30.0mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：Waters Xbridge150*25mm*5um；溶剂：A＝水+碳酸氢铵(0.05％)，B＝乙腈；梯度：28％-58％，8分钟)，得到黄色固体化合物4-(3-氟苯基)-1-(((1R,3R)-3-羟基环丁基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-86)(60.0mg，产率75.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(br d,1H),7.96(br d,1H),7.44-7.51(m,1H),7.17-7.23(m,1H),7.10-7.16(m,2H),6.98(s,1H),6.70(m,1H),5.08(d,1H),4.38-4.47(m,1H),4.29-4.37(m,1H),2.32(br d,2H),2.19-2.24(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):394.1[M+H]+
实施例87：化合物I-87的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001711
第一步：异硫氰基环丙烷的合成
将环丙胺(500mg,8.76mmol,606uL)和碳酸铯(5.71g,17.5mmol)溶解在二氯甲烷(20.0mL)中，在氮气保护下加入硫光气(2.01g,17.5mmol,1.34mL)，25℃反应2小时。反应完成后，把反应液过滤，有机相浓缩得到黄色固体化合物异硫氰基环丙烷(500mg，粗产物)。直接用于下一步。
第二步：N-(环丙基氨基硫代甲酰)-2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
将2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(500mg,1.68mmol)和碳酸铯(1.64g,5.03mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中，加异硫氰基环丙烷(500mg,5.04mmol)，75℃反应2小时。反应完成后，把水(50.0mL)加到反应液中，然后用乙酸乙酯(120mL)萃取，用饱和食盐水(40.0mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1至10:1)得到黄色油状化合物N-(环丙基氨基硫代甲酰)-2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(320mg，产率47.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI):398.2[M+H]+
第三步：1-(环丙基氨基)-4-(2-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(化合物I-87)
Figure BDA0003604426200001712
将N-(环丙基氨基硫代甲酰)-2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(100mg,248μmol)溶解在四氢呋喃(10.0mL)中，加碘(189mg,745μmol,)和吡啶(58.9mg,745μmol,60.1uL)，25℃反应2小时。反应完成后，向反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液(20.0mL)，然后用乙酸乙酯(60.0mL)萃取，用饱和食盐水(20.0mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶板分离纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝10:1)，得到黄色油状化合物1-(环丙基氨基)-4-(2-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-87)(90.0mg，产率95.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(br d,1H),7.42-7.49(m,1H),7.23-7.41(m,4H),6.79(br s,1H),6.59-6.74(m,1H),3.07-3.20(m,1H),1.23(br s,2H),0.72-0.77(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):364.2[M+H]+
实施例88：化合物I-88的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001721
第一步：(1S,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-1-甲基环丁基苯甲酸酯的合成
将((1S,3S)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(3g,15mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，降温到0℃，然后在搅拌状态下加入三乙胺(7.54g,75mmol),4-二甲氨基吡啶(182mg,1.5mmol)和苯甲酰氯(5.24g,37.3mmol).恢复至室温反应过夜，直接浓缩拌样过柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到白色固体(1S,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-1-甲基环丁基苯甲酸酯(3g，产率66％)。
第二步：(1S,3S)-3-氨基-1-甲基环丁基苯甲酸酯的合成
将(1S,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-1-甲基环丁基苯甲酸酯(500mg，1.64mmol)溶解在5mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(161mg，1.64mmol)，室温下反应1h，直接浓缩得到粗品(1S,3S)-3-氨基-1-甲基环丁基苯甲酸酯(340mg，产率100％)，该粗品直接用于下一步反应。
第三步：(1S,3S)-3-异硫氰酸基-1-甲基环丁基苯甲酸酯的合成
将(1S,3S)-3-氨基-1-甲基环丁基苯甲酸酯(340mg，1.66mmol)溶解在10mL四氢呋喃和2.3mL三乙胺中，然后降温到0℃.置换空气后，将硫光气(476mg，4.14mmol)加入，反应液搅拌30min.直接浓缩拌样过柱(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)得到白色固体(1S,3S)-3-异硫氰酸基-1-甲基环丁基苯甲酸酯(100mg，产率24％)。
第四步：(1S,3S)-3-(3-(2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰基)硫脲)-1-甲基环丁基苯甲酸酯的合成
将(1S,3S)-3-异硫氰酸基-1-甲基环丁基苯甲酸酯(100mg，0.4mmol)溶解在四氢呋喃(1mL)中，分批加入钠氢(20mg，0.5mmol，60％)，降温到0℃，把2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(100mg，0.34mmol)加进去，自然恢复至室温，反应0.5h。反应液用水淬灭，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相浓缩，拌样过柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到(1S,3S)-3-(3-(2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰基)硫脲)-1-甲基环丁基苯甲酸酯(100mg，收率70％)
LC-MS,M/Z(ESI):546.20[M+H]+。
第五步：(1S,3S)-3-((4-(3-氟苯基)-3-氧代-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1-基)氨基)-1-甲基环丁基苯甲酸酯的合成
将(1S,3S)-3-(3-(2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰基)硫脲)-1-甲基环丁基苯甲酸酯(100mg，0.18mmol)溶到10mL四氢呋喃中，氮气保护下，加入吡啶(0.05mL，0.55mmol)，然后降温到0℃，加入碘单质(140mg，0.55mmol)，然后恢复室温搅拌2h。用饱和的硫代硫酸钠淬灭反应，乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相浓缩，拌样过柱(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到(1S,3S)-3-((4-(3-氟苯基)-3-氧代-6-(三氟甲基)-3氢-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1-基)氨基)-1-甲基环丁基苯甲酸酯(50mg，收率53％)。
LC-MS,M/Z(ESI):512.20[M+H]+
第六步：4-(3-氟苯基)-1-(((1S,3S)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-88)的合成
Figure BDA0003604426200001731
室温下将原料(1S,3S)-3-((4-(3-氟苯基)-3-氧代-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1-基)氨基)-1-甲基环丁基苯甲酸酯(50mg，0.1mmol)加入到四氢呋喃(3mL)和水(0.8mL)，甲醇(0.8mL)中，加入氢氧化锂(10mg,0.5mmol)，加热至40℃，搅拌16h。冷却至室温，将反应液浓缩，经酸性制备方法A制备得目标化合物白色固体4-(3-氟苯基)-1-(((1S,3S)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-88)(10mg,产率25％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,1H),8.09(s,1H),7.46(m,1H),7.18-7.11(m,3H),6.96(s,1H),6.67(d,1H)，5.05(s,1H),3.99-3.97(m,1H)，2.40-2.37(m,2H)，2.35-2.13(m,2H)，1.28-1.22(m,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):408.20[M+H]+
实施例89：化合物I-89的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001741
第一步：2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈的合成
在室温下，将2-(2，3-二氟苯基)乙腈(1.626g，10.62mmol)加入到四氢呋喃(20mL)中，氮气保护下0℃加入2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(2g，8.85mmol)和叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(17.7mL,17.7mmol，1M)，然后25℃搅拌18h。将反应液加入到水(100mL)中淬灭，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，粗品经过柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝50/1-10/1)得到黄色固体产物2-(2，3-二氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(2.3g，产率87％)。
LC-MS,M/Z(ESI):299.1[M+H]+
第二步：2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
在0℃下向2-(2，3-二氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(2.3g,7.71mmol)中缓慢加入浓硫酸(10mL)，25℃下搅拌反应18小时，将反应液缓慢加入到水(100mL)中，并用碳酸氢钠将pH调至7～8，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到白色固体产物2-(2，3-二氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(2.2g,产率90％)。
LC-MS,M/Z(ESI):317.3[M+H]+
第三步：(1S,3S)-3-(3-(2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰基)硫脲基)环丁基苯甲酸酯的合成
向2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(500mg,1.58mmol)和(1S,3S)-3-异硫氰酸环丁基苯甲酸酯(553mg，2.37mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(5mL)溶液中缓慢加入氢化钠(158mg，3.95mmol)，并在25℃搅拌18h。将反应液缓慢加入水(100mL)中，并用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。有机层用饱和食盐水(20mL*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。粗产物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/3)得到黄色固体产物(1S,3S)-3-(3-(2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰基)硫脲基)环丁基苯甲酸酯(280mg，产率32.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):550.1[M+H]+
第四步：(1S,3S)-3-((4-(2,3-二氟苯基)-3-氧代-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1-基)氨基)苯甲酸环丁酯的合成
向(1S,3S)-3-(3-(2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰基)硫脲基)环丁基苯甲酸酯(280mg,0.51mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入碘(388mg，1.53mmol)和吡啶(121mg，1.53mmol)，然后在25℃搅拌5小时。将反应液加入饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)中并用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。有机层用饱和食盐水(5mL*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。粗产物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝1/0-10/1)得到黄色固体产物(1S,3S)-3-((4-(2,3-二氟苯基)-3-氧代-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1-基)氨基)苯甲酸环丁酯(90mg，产率34.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):516.3[M+H]+
第五步：4-(2,3-二氟苯基)-1-(((1S,3S)-3-羟基环丁基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-89)的合成
Figure BDA0003604426200001751
向(1S,3S)-3-((4-(2,3-二氟苯基)-3-氧代-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1-基)氨基)苯甲酸环丁酯(90mg，0.175mmol)的四氢呋喃(3mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)溶液中加入氢氧化锂(20.9mg，0.873mmol)，然后在50℃搅拌18小时。向反应液中加入水(100mL)，并用1N的盐酸水溶液调节pH＝6～7。用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机层用饱和食盐水(20mL*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。粗产物经反相制备纯化(柱子:Phenomenex Synergi C18 100*25mm*4um；溶剂：A＝水+0.1体积％甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：5％-95％，7分钟)得到黄色固体产物4-(2,3-二氟苯基)-1-(((1S,3S)-3-羟基环丁基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-89)(17.7mg,产率24.64％)。
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.23(d,J＝7.8Hz,1H),8.07(d,J＝5.9Hz,1H),7.54-7.36(m,1H),7.27(dd,J＝12.7,7.6Hz,1H),7.11(t,J＝6.9Hz,1H),6.87(s,1H),6.74(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),5.17(d,J＝5.5Hz,1H),3.99-3.81(m,2H),2.64(dt,J＝10.8,6.7Hz,2H),1.94(dd,J＝19.3,9.1Hz,2H)。
LC-MS,M/Z(ESI):412.0[M+H]+
实施例90：化合物I-90的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001752
第一步：4-(3-氟苯基)-1-硫代-6-(三氟甲基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3(2H)-酮的合成
在0℃向2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(5g,16.77mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入乙醇钠(11.41g,168mmol)和硫光气(3.86g,33.5mmol)，然后在80℃搅拌18小时。向反应液中加入水(500mL)并通过乙酸乙酯(200mL*3)萃取。有机层用饱和食盐水(200mL*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。粗产物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)得到黄色固体产物4-(3-氟苯基)-1-硫代-6-(三氟甲基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3(2H)-酮(500mg,8.76％产率)。
LC-MS,M/Z(ESI):341.2[M+H]+
第二步：4-(3-氟苯基)-1-(吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-90)的合成
Figure BDA0003604426200001761
向4-(3-氟苯基)-1-硫代-6-(三氟甲基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3(2H)-酮(200mg，0.588mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入四氢吡咯(209mg，2.94mmol)和吡啶(232mg，2.94mmol)，然后向反应液中缓慢加入碘(448mg，1.763mmol)，反应液在25℃下反应18h。将反应液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(5mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水(5mL*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品经过反相制备(柱子:PhenomenexSynergi C18 100*25mm*4um；溶剂：A＝水+0.1体积％甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：5％-95％，7分钟)得到黄色固体产物4-(3-氟苯基)-1-(吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-90)(19.3mg，产率8.7％)。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.95(d,J＝7.7Hz,1H),7.55-7.40(m,1H),7.26-7.10(m,3H),7.02(s,1H),6.51(dd,J＝7.8,2.0Hz,1H),3.53(t,J＝6.5Hz,4H),1.89(t,J＝6.4Hz,4H).
实施例91：化合物I-91的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001762
第一步：4-(2-氟苯基)-1-硫代-6-(三氟甲基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3(2H)-酮的合成
在0℃向2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(5g,16.77mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入乙醇钠(11.41g,168mmol)和硫光气(3.86g,33.5mmol)，然后在80℃搅拌18小时。向反应液中加入水(500mL)并通过乙酸乙酯(200mL*3)萃取。有机层用饱和食盐水(200mL*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。粗产物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)得到黄色固体产物4-(2-氟苯基)-1-硫代-6-(三氟甲基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3(2H)-酮(500mg,8.76％产率)。
LC-MS,M/Z(ESI):341.2[M+H]+
第二步：4-(2-氟苯基)-1-(吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-91)的合成
Figure BDA0003604426200001771
向4-(2-氟苯基)-1-硫代-6-(三氟甲基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3(2H)-酮(250mg，0.735mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入四氢吡咯(261mg，3.67mmol)和吡啶(291mg，3.67mmol)，然后向反应液中缓慢加入碘(559mg，2.204mmol)，反应液在25℃下反应18h。将反应液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(5mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水(5mL*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品经过反相制备(柱子:PhenomenexSynergi C18 100*25mm*4um；溶剂：A＝水+0.1体积％甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：5％-95％，7分钟)得到黄色固体产物4-(2-氟苯基)-1-(吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-91)(74.4mg，产率26.8％)。
1H NMR(400MHz,dmso)δ7.99(d,J＝7.7Hz,1H),7.52-7.40(m,1H),7.36-7.23(m,3H),6.81(s,1H),6.53(dd,J＝7.8,2.0Hz,1H),3.55(d,J＝3.3Hz,4H),1.90(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):378.1[M+H]+
实施例92：化合物I-92的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001772
第一步：N-(环丙基氨基硫代甲酰)-2-(2-氟-3-甲氧苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
在室温下，将2-(2-氟-3-甲氧苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(600mg,1.83mmol)，环丙基异硫氰酸酯(217mg,2.19mmol)和碳酸铯(596mg,1.83mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中，氮气保护下在25℃反应8小时。反应完成后，反应液25℃下加入水(90.0mL)中，然后用乙酸乙酯(30.0mL*2)萃取，合并有机层相，用饱和食盐水(20.0mL*2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色固体化合物N-(环丙基氨基硫代甲酰)-2-(2-氟-3-甲氧苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(750mg，粗品)。直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):428.0(M+H)+
第二步：1-(环丙基氨基)-4-(2-氟-3-甲氧苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮的合成
在氮气保护下，将N-(环丙基氨基硫代甲酰)-2-(2-氟-3-甲氧苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(750mg,1.75mmol)，碘单质(1.34g,5.26mmol)和吡啶(694mg,8.77mmol)加入到四氢呋喃(8.00mL)中，氮气保护下25℃下反应8小时。反应完成后，反应液过滤浓缩得到粗品，残留物用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(柱子：PhenomenexSynergi C18150*50mm*10um；溶剂：A＝水+0.1体积％碳酸氢氨(99％)，B＝乙腈；梯度：27％-57％，10分钟)，得到目标化合物1-(环丙基氨基)-4-(2-氟-3-甲氧苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(120mg，17.4％产率)。
LC-MS,M/Z(ESI):394.0[M+H]+
第三步：1-(环丙基氨基)-4-(2-氟-3-羟基苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-92)的制备
Figure BDA0003604426200001781
在氮气保护下，将1-(环丙基氨基)-4-(2-氟-3-甲氧苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(120mg,305μmol)加入到二氯甲烷(5.00mL)中，氮气保护下-78～-70℃下加入三溴化硼(764mg,3.05mmol)，加完后0℃下反应2小时。反应完成后，反应液0～5℃氮气保护下加入到饱和的碳酸氢钠水溶液(20.0mL)中，然后用二氯甲烷(40.0mL*3)萃取，合并有机层相，用饱和食盐水(20.0mL*2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(柱子：Phenomenex Synergi C18 75*30mm*3um；溶剂：A＝水+0.1体积％三氟乙酸(99％)，B＝乙腈；梯度：26％-46％，9分钟)，得到目标化合物1-(环丙基氨基)-4-(2-氟-3-羟基苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-92)(75.1mg，62.9％产率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39-8.37(d,1H),7.33(s,1H),7.33-7.07(m,3H),6.79-6.78(m,1H),3.10-3.06(m,1H),0.97-0.95(m,2H).0.83-0.80(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):380.1[M+H]+
实施例93：化合物I-93的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001782
将4-(3-氟苯基)-1-(((1R,3R)-3-羟基环丁基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(50.0mg,124μmol)溶解在甲醇(2.00mL)中，加入氧化银(57.5mg,248μmol)和碘甲烷(17.6mg,124μmol,7.73μL)，25℃反应4小时。在反应液中加入水(1.00mL)，用饱和氯化铵溶液(5.00mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(15.0mL)萃取，用饱和食盐水(5.00mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um；溶剂：A＝水+0.05体积％三氟乙酸(99％)，B＝乙腈；梯度：33％-53％，9分钟)，得到黄色固体化合物4-(3-氟苯基)-1-(((1R,3R)-3-甲氧基环丁基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-93)(20.0mg，产率36.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ8.00(d,1H),7.47-7.55(m,1H),7.12-7.27(m,4H),7.11(s,1H),6.71(m,1H),4.24(m,2H),2.82(s,3H),2.32-2.38(m,2H),2.10-2.17(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):408.1[M+H]+
实施例94：化合物I-94的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001791
第一步：异硫氰基环丁烷的合成
将环丁胺(300mg,4.22mmol,361μL)和碳酸铯(4.12g,12.6mmol)溶解在二氯甲烷(15.0mL)中，在氮气保护下加入硫光气(970mg,8.44mmol,646μL)，25℃反应2小时。反应完成后，把反应液过滤，有机相浓缩得到黄色固体化合物异硫氰基环丁烷(400mg，粗产物)。直接用于下一步。
第二步：N-(环丁基氨基硫代甲酰)-2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
将2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(300mg,1.01mmol)和碳酸铯(983mg,3.02mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)中，加异硫氰基环丁烷(400mg,3.53mmol)，25℃反应2小时。反应完成后，把水(50.0mL)加到反应液中，然后用乙酸乙酯(120mL)萃取，用饱和食盐水(40.0mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶色谱柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1至5:1)得到棕色油状化合物N-(环丁基氨基硫代甲酰)-2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(270mg，产率67.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):412.2[M+H]+
第三步：目标化合物1-(环丁基氨基)-4-(2-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(化合物I-94)
Figure BDA0003604426200001801
将N-(环丁基氨基硫代甲酰)-2-(2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(120mg,275μmol)溶解在四氢呋喃(15.0mL)中，加碘(209mg,826μmol,)和吡啶(65.4mg,826μmol,66.7μL)，25℃反应2小时。反应完成后，向反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液(20.0mL)，然后用乙酸乙酯(60.0mL)萃取，用饱和食盐水(20.0mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶板分离纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝10:1)，得到黄色固体化合物1-(环丁基氨基)-4-(2-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-94)(60.0mg，产率62.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(br d,1H),8.08(br d,1H),7.42-7.48(m,1H),7.25-7.32(m,3H),6.78(br s,1H),6.73(m,1H),4.38-4.47(m,1H),2.31(m,2H),2.10(brm,2H),1.68-1.77(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):378.2[M+H]+
实施例95：化合物I-95的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001802
第一步：(1R,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基苯甲酸酯的合成
向((1R,3R)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1g,5.34mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(3.72mL，26.7mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.652g,5.34mmol)，然后在0℃向反应液中逐滴加入苯甲酰氯(1.25mL,13.35mmol)，并在25℃搅拌18h。向反应液中加入水(100mL)并用二氯甲烷(20mL*3)萃取。有机层用饱和食盐水(20mL*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。粗产物经柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/1)得到无色油状产物(1R，3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基苯甲酸酯(1.2g，产率77％)。
LC-MS,M/Z(ESI):292.3[M+H]+
第二步：(1R,3R)-3-氨基环丁基苯甲酸酯的合成
向(1R,3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基苯甲酸酯(1.2g,4.12mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)，并在25℃下搅拌2小时。将反应液浓缩得到黄色油状产物(1R,3R)-3-氨基环丁基苯甲酸酯(700mg，产率89％，三氟乙酸盐)。产物直接用于下一步反应。
LC-MS,M/Z(ESI):192.2[M+H]+
第三步：(1R,3R)-3-异硫氰酸环丁基苯甲酸酯的合成
向(1R,3R)-3-氨基环丁基苯甲酸酯(700mg，3.66mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入三乙胺(2.55mL，18.3mmol)，然后在0℃向反应液中滴加硫光气(0.7mL，9.15mmol)，并在25℃搅拌2小时。浓缩反应液得到粗产物。粗产物通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-3/1)得到黄色油状产物(1R,3R)-3-异硫氰酸环丁基苯甲酸酯(700mg,产率82％)。
第四步：(1R,3R)-3-(3-(2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰基)硫脲基)环丁基苯甲酸酯的合成
向2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(633mg,2mmol)和(1R,3R)-3-异硫氰酸环苯甲酸丁酯(700mg，3mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(5mL)溶液中缓慢加入氢化钠(120mg，5mmol)，并在25℃搅拌18h。将反应液缓慢加入水(100mL)中，并用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。有机层用饱和食盐水(20mL*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。粗产物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-1/3)得到黄色固体产物(1R,3R)-3-(3-(2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰基)硫脲基)环丁基苯甲酸酯(700mg，产率63.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):550.1[M+H]+
第五步：(1R,3R)-3-((4-(2,3-二氟苯基)-3-氧代-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1-基)氨基)苯甲酸环丁酯的合成
向(1R,3R)-3-(3-(2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰基)硫脲基)环丁基苯甲酸酯(700mg,1.274mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入碘(970mg，3.82mmol)和吡啶(302mg，3.82mmol)，然后在25℃搅拌18小时。将反应液加入饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)中并用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。有机层用饱和食盐水(5mL*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。粗产物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝1/0-10/1)得到黄色固体产物(1R,3R)-3-((4-(2,3-二氟苯基)-3-氧代-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1-基)氨基)苯甲酸环丁酯(120mg，产率18.28％)。
LC-MS,M/Z(ESI):516.3[M+H]+
第六步：4-(2,3-二氟苯基)-1-(((1R,3R)-3-羟基环丁基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-95)的合成
Figure BDA0003604426200001821
向(1R,3R)-3-((4-(2,3-二氟苯基)-3-氧代-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1-基)氨基)苯甲酸环丁酯(120mg，0.233mmol)的四氢呋喃(6mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)溶液中加入氢氧化锂(27.9mg，1.164mmol)，然后在50℃搅拌18小时。向反应液中加入水(100mL)，并用1N的盐酸水溶液调节pH＝6～7。用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机层用饱和食盐水(20mL*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。粗产物经反相制备纯化(柱子:Phenomenex Synergi C18 100*25mm*4um；溶剂：A＝水+0.1体积％甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：5％-95％，7分钟)得到黄色固体产物4-(2,3-二氟苯基)-1-(((1R,3R)-3-羟基环丁基)氨基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-95)(24.4mg,产率25.5％)。
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.25(d,J＝7.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.45(dd,J＝17.9,8.8Hz,1H),7.27(dd,J＝13.3,8.0Hz,1H),7.12(t,J＝6.9Hz,1H),6.88(s,1H),6.75(d,J＝7.8Hz,1H),5.08(d,J＝5.3Hz,1H),4.48-4.29(m,2H),2.34(dt,J＝12.1,6.1Hz,2H),2.22(ddd,J＝12.5,8.0,4.3Hz,2H)。
LC-MS,M/Z(ESI):412.2[M+H]+
实施例96：化合物I-96的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001822
第一步：N-(环丙基氨基硫代甲酰)-2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
在室温下，将2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(300mg,1.01mmol)，环丙基异硫氰酸酯(149mg,1.51mmol)和碳酸铯(655mg,2.01mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(3.00mL)中，氮气保护下在25℃反应8小时。反应完成后，反应液25℃下加入水(30.0mL)中，然后用乙酸乙酯(20.0mL*2)萃取，合并有机层相，用饱和食盐水(10.0mL*2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色固体化合物N-(环丙基氨基硫代甲酰)-2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(300mg，粗品)。直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):398.2[M+H]+
第二步：1-(环丙基氨基)-4-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-96)的合成
Figure BDA0003604426200001831
在氮气保护下，将N-(环丙基氨基硫代甲酰)-2-(3-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(300mg,755μmol)，碘单质(575mg,2.26mmol)和吡啶(298mg,3.77mmol)加入到四氢呋喃(3.00mL)中，氮气保护下35℃下反应6小时。反应完成后，反应液过滤浓缩得到粗品，残留物用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(柱子：Phenomenex Synergi C18150*50mm*10um；溶剂：A＝水+0.1体积％碳酸氢氨(99％)，B＝乙腈；梯度：29％-59％，10分钟)，得到目标化合物1-(环丙基氨基)-4-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-96)(29.6mg，10.5％产率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.03-8.01(d,1H),7.52-7.47(m,1H),7.21-7.11(m,4H),6.79-6.66(d,1H),2.98-2.95(m,1H),0.91-0.862(m,2H).0.70(s,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):364.0[M+H]+
实施例97：化合物I-97的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0003604426200001832
第一步：N-(环丁基氨基硫代甲酰)-2-(2-氟吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
在室温下，将2-(2-氟吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(300mg,1.00mmol)，异硫氰基环丁烷(113mg,1.00mmol)和碳酸铯(653mg,1.83mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中，氮气保护下在25℃反应12小时。反应完成后，反应液25℃下加入水(50.0mL)中，然后用乙酸乙酯(20.0mL*3)萃取，合并有机层相，用饱和食盐水(10.0mL*2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色固体化合物N-(环丁基氨基硫代甲酰)-2-(2-氟吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(300mg，粗品)。直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):413.2[M+H]+
第三步：1-(环丁基氨基)-4-(2-氟吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-97)的合成
Figure BDA0003604426200001841
在氮气保护下，将N-(环丁基氨基硫代甲酰)-2-(2-氟吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(300mg,727μmol)，碘单质(554mg,2.18mmol)和吡啶(230mg,2.91mmol)加入到四氢呋喃(4.00mL)中，氮气保护下25℃下反应8小时。反应完成后，反应液过滤，浓缩得到粗品，残留物用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(柱子：PhenomenexSynergi C18 150*25mm*5um；溶剂：A＝水+0.1体积％碳酸氢氨(99％)，B＝乙腈；梯度：26％-56％，8分钟)，得到目标化合物1-(环丁基氨基)-4-(2-氟吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-97)(21.7mg，7.42％产率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28-8.27(d,1H),8.24-8.22(d,1H),7.96-7.91(m,1H)7.46-7.44(m,1H),7.00(s,1H),6.78-6.75(m,1H),4.64-4.58(m,1H),2.49-2.46(m,2H),2.17-2.12(m,2H),1.85-1.80(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):379.2(M+H)+
实施例98：化合物I-98的制备
Figure BDA0003604426200001842
化合物1-(环丙基氨基)-4-(2,4-二氟-3-羟基苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(I-98)的制备参考化合物I-92的制备方法得到。
1H NMR(400m Hz,CD3OD)δ8.39-8.37(d,1H),7.33(s,1H),7.43-7.25(m,2H),6.79-6.78(m,1H),3.10-3.06(m,1H),0.97-0.95(m,2H).0.83-0.80(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):398.1(M+H)+
实施例99：下列化合物的制备参考以上化合物的制备方法得到。
Figure BDA0003604426200001843
Figure BDA0003604426200001851
Figure BDA0003604426200001861
Figure BDA0003604426200001871
Figure BDA0003604426200001881
Figure BDA0003604426200001891
Figure BDA0003604426200001901
Figure BDA0003604426200001911
Figure BDA0003604426200001921
Figure BDA0003604426200001931
Figure BDA0003604426200001941
Figure BDA0003604426200001951
Figure BDA0003604426200001961
Figure BDA0003604426200001971
Figure BDA0003604426200001981
Figure BDA0003604426200001991
Figure BDA0003604426200002001
Figure BDA0003604426200002011
Figure BDA0003604426200002021
Figure BDA0003604426200002031
Figure BDA0003604426200002041
Figure BDA0003604426200002051
Figure BDA0003604426200002061
Figure BDA0003604426200002071
Figure BDA0003604426200002081
Figure BDA0003604426200002091
Figure BDA0003604426200002101
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Figure BDA0003604426200002131
Figure BDA0003604426200002141
Figure BDA0003604426200002151
Figure BDA0003604426200002161
Figure BDA0003604426200002171
Figure BDA0003604426200002181
Figure BDA0003604426200002191
Figure BDA0003604426200002201
Figure BDA0003604426200002211
Figure BDA0003604426200002221
Figure BDA0003604426200002231
Figure BDA0003604426200002241
Figure BDA0003604426200002251
Figure BDA0003604426200002261
Figure BDA0003604426200002271
Figure BDA0003604426200002281
生物学活性剂相关性质测试例
测试例1：MAT2A酶活性抑制试验
采用BPS Bioscience MAT2A抑制剂筛选试剂盒，检测化合物对MAT2A酶活性抑制的IC50，首先用DMSO溶解待测化合物，所有化合物在DMSO稀释至起始浓度1mM，3倍稀释，10个浓度梯度。用Echo 550向反应板(784075,Greiner)每孔转移200nL稀释好的化合物，用封板膜封板，1000g离心1分钟，DMSO终浓度为1％。用1X的酶反应缓冲液配制准备2X MAT2A酶液，向384-反应板(Corning3702)中每孔加入10μL 2X MAT2A酶液，用封板膜封板，1000g离心60秒，室温孵育10分钟。用1X MAT2A激酶反应缓冲液配制2X L-Methionine和ATP混合液，向384-反应板中每孔加入10μL 2X L-Methionine和ATP混合液，用封板膜封住板，总反应体系为20μL。1000g离心60秒，室温孵育60分钟。每孔加入20μL检测缓冲液ColorimetricDetection Reagent，1000g离心30秒，室温反应15分钟。用Envision 2104读630nm的荧光信号，通过如下公式计算抑制率：
％inhibition＝100-(Signal<sub>cmpd</sub>-Signal<sub>Ave_PC</sub>)/(Signal<sub>Ave_VC</sub>-Signal<sub>Ave_PC</sub>)×100.
注：SignalAve_PC:反应板中的阳性对照孔的荧光信号；SignalAve_VC:反应板中的阴性对照孔的荧光信号。
利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC50(半数抑制浓度)：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
注：X:化合物浓度log值；Y:Inhibition％
按照上述实验方法测定本发明化合物对MAT2A酶活性抑制效果，结果如下表1所示：
表1测试化合物对MAT2A酶活性抑制结果
Figure BDA0003604426200002282
Figure BDA0003604426200002291
实验结果表明，本发明化合物对MAT2A酶具有很好的抑制活性。
测试例2：化合物对HCT116MTAP-/-细胞增殖的影响
按照下述实验方法测定对照化合物和本发明化合物对HCT116MTAP-/-细胞增殖的影响。
HCT116MTAP-/-细胞培养于MCCOYS 5A培养基中，加10％FBS和1％Penicillin-Streptomycin，置于37℃、5％CO2条件下培养。细胞常规培养至细胞饱和度为80％-90％，收取细胞。用相应的培养基重悬，配制成合适密度的细胞悬液。将稀释好的化合物用Echo 550转移150nL至384细胞培养板；将细胞种到384细胞培养板中，400/孔，30uL。化合物的终浓度上限起始浓度为20μM，按照4倍的梯度稀释，共10个浓度，对照化合物AGI-24512起始浓度为30μM，按照3倍的梯度稀释，共10个浓度。将培养板放置细胞培养箱，37℃，5％CO2环境中培养5天。将细胞待测板放置室温平衡30分钟，每孔加30μL CTG试剂(CelltiterGlo试剂盒)，室温避光放置30分钟后用Envision仪器读取化学发光信号值。通过检测发光值计算化合物对HCT116MTAP-/-细胞增殖的抑制活性IC50。
表2测试化合物对HCT116MTAP-/-细胞增殖的抑制结果
Figure BDA0003604426200002301
实验结果显示，本发明化合物对HCT116MTAP-/-细胞增殖有很好的抑制作用。
测试例3：化合物对HCT116MTAP-/-细胞中SAM水平作用
按照下述实验方法测定对照化合物和本发明化合物对HCT116MTAP-/-细胞中SAM水平作用。
HCT116MTAP-/-细胞培养于MCCOYS 5A培养基中，加10％FBS和1％Penicillin-Streptomycin，置于37℃、5％CO2条件下培养。细胞常规培养至细胞饱和度为80％-90％，收取细胞。用相应的培养基重悬，配制成合适密度的细胞悬液，接种在96孔培养皿中24小时后，用待测化合物与细胞在37℃、5％CO2条件下共同孵育4小时。对化合物处理后细胞中SAM水平进行检测：将细胞在碳酸铵缓冲液(75mM，pH7.4)中轻轻洗涤一次，置于干冰上，并用代谢物提取缓冲液(含有50ng/ml氘化d3SAM的80％冷甲醇和20％乙酸)裂解。在4℃、3200rpm离心30分钟后，收集上清液并储存在-80℃直至通过LC/MS分析SAM的水平。
实验结果显示，化合物对HCT116MTAP-/-细胞中SAM水平有明显的抑制作用。
测试例4：小鼠药代动力学
按照下述实验方法测定对照化合物和本发明化合物的小鼠药代动力学性质。
采用雄性CD-1小鼠3只，剂量为10mg/kg，给药途径为灌胃，溶媒为5％DMSO+5％NMP+10％Solutol+80％(20％HP-β-CD)，禁食过夜，采血时间点为给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、6、8、24小时。血液样品6800g 2-8℃离心6分钟，收集血浆，于-80℃保存。取各时间点血浆20μL加入400μL含10ng/mL内标的甲醇，涡旋混匀后2-8℃18000g离心7分钟。取200μL转移至96孔进样板中，进行LC-MS/MS定量分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房室模型分析。
表4小鼠灌胃给药的主要药代动力学参数(均值)
化合物 C<sub>max</sub>(ng/mL) T<sub>max</sub>(h) AUC<sub>(0-t)</sub>(h·ng/mL) T<sub>1/2</sub>(h)
I-1 15668 0.83 81675 3.5
I-4 15282 0.42 87023 2.69
I-31 8350 0.83 92753 5.06
I-34 3.68 2.00 14293 132828
I-35 7623 1.17 54597 3.00
I-39 3104 1.50 23157 3.90
I-42 19723 0.58 60890 2.29
I-43 6125 0.50 26486 3.67
I-47 7107 0.67 31196 2.70
I-80 16235 0.67 34009 3.3
I-87 5197 1.17 32571 3.5
实验结果表明，本发明化合物在小鼠体内表现出优良的药代动力学性质。
测试例5：大鼠药代动力学
按照下述实验方法测定对照化合物和本发明化合物的大鼠药代动力学性质。
采用雄性SD大鼠3只，剂量为10mg/kg，给药途径为灌胃，溶媒为5％DMSO+5％NMP+10％Solutol+80％(40％HB-CD)，禁食过夜，采血时间点为给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、6、8、24小时。血液样品6800g 2-8℃离心6分钟，收集血浆，于-80℃保存。取各时间点血浆20μL加入400μL含10ng/mL内标的甲醇，涡旋混匀后2-8℃18000g离心7分钟。取200μL转移至96孔进样板中，进行LC-MS/MS定量分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房室模型分析。
表5大鼠灌胃给药的主要药代动力学参数(均值)
Figure BDA0003604426200002311
Figure BDA0003604426200002321
实验结果表明，本发明化合物在大鼠体内表现出优良的药代动力学性质。
测试例6：犬药代动力学
采用雄性比格犬3只，剂量为3mg/kg，给药途径为灌胃，溶媒为5％DMSO+5％Solutol+90％Saline，禁食过夜，采血时间点为给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、6、8、24小时。血液样品6800g 2-8℃离心6分钟，收集血浆，于-80℃保存。取各时间点血浆40μL加入400μL含100ng/mL内标的甲醇，涡旋混匀后2-8℃18000g离心7分钟。取400μL转移至96孔进样板中，进行LC-MS/MS定量分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房室模型分析。
表6大鼠灌胃给药的主要药代动力学参数(均值)
化合物 T<sub>1/2</sub>(h) T<sub>max</sub>(h) C<sub>max</sub>(ng/mL) AUC<sub>(0-t)</sub>(h·ng/mL)
I-35 4.14 3.00 459 3310
I-72 5.74 2.00 874 5070
实验同时表明，化合物I-72有效改善了胃肠道副作用，在给药24h后未见胃肠道不良反应。
测试例7：荷瘤HCT116MTAP-/-小鼠模型抑制实验
HCT116MTAP-/-细胞培养于MCCOYS 5A培养基中，加10％FBS和1％Penicillin-Streptomycin，置于37℃、5％CO2条件下培养。收集对数生长期细胞，重悬于MCCOYS5A基础培养基中，调整细胞浓度至106个/mL。在无菌条件下，接种0.1mL细胞悬液至小鼠右侧背部皮下，接种量为105个细胞/0.1mL/鼠。当肿瘤达到200-300mm3时，小鼠被随机分为对照组和不同剂量的给药组，每天给药一次，连续给药4周。每周用卡尺测量2次肿瘤体积，采用公式0.5*W*W*L计算肿瘤体积(TV)，计算结果以平均和标准误差(SEM)表示。
相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)计算公式为：Vt/V0，其中V0为分组时的肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。
相对肿瘤增值率％T/CRTV计算公式为：TRTV/CRTV 100％，其中TRTV为治疗组RTV，CRTV为阴性对照组RTV。
抑瘤率％TGITW计算公式为：(TWC-TWT)/TWC*100％，TWC为阴性对照组平均肿瘤重量，TWT为治疗组平均肿瘤重量。
动物体重变化％BWC计算公式为：(BWt-BW0)/BW0*100％，其中BWt为每次测量时动物体重，BW0为分组时动物体重。
以上对本发明技术方案的实施方式进行了示例性的说明。应当理解，本发明的保护范围不拘囿于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，本领域技术人员所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请权利要求书的保护范围之内。

Claims (35)

1.一种化合物，其为式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
Figure FDA0003604426190000011
其中，
W是-C(R3)＝或-N＝；X是-C(R4)＝或-N＝；Y是-C(R5)＝；Z是-C(R6)＝或-N＝；其中：
R3选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷氧基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基烷基、羟基烷氧基、羟基烷基氨基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基氨基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂芳基氨基、杂环烷基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基烷氧基、杂环基氧基烷氧基和杂环基氧基烷基氨基，R3本身或作为另一个基团的一部分是未被取代的或者被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基和氨基烷基；
R5选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基烷基、羟基烷氧基、羟基烷基氨基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基氨基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基氧基烷氧基，R5本身或作为另一个基团的一部分是未被取代的或者被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、羟烷基、烷氧基烷基和氨基烷基；
R4和R6各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基；
条件是：(i)W、X和Z中最多一个可以为-N＝，并且(ii)R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢；
R1选自环烷基、桥连的环烷基、稠合的环烷基、螺环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、桥连杂环基、稠合杂环基或螺杂环基，其中芳基、杂芳基或杂环基无取代或被Rd、Re和/或Rf取代；
R2为-NR7R8，其中：
R7选自氢、烷基、氘代烷基和环烷基；
R8选自氢、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、氨基磺酰基烷基、硫脲基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氰基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、环烷基、环烷基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、环烷氧基烷基、桥连的环烷基、桥连的环烷基环烷基、稠合的环烷基、螺环烷基，螺环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、杂环基氧基烷基、稠合的杂环基、稠合的杂环基烷基、桥连的杂环基、桥连的杂环基烷基、螺杂环基和螺杂环基烷基；所述R8是未被取代的或者被Rj、Rk和/或RL取代；
或者R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述杂环烷基是未被取代的或者被Rj、Rk和/或RL取代；
或者R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成6-12元螺杂环基、6-12元桥连的杂环基、6-12元杂并环烷基，所述6-12元螺杂环基、6-12元桥连的杂环基和6-12元杂并环烷基是未被取代的或者被Rj、Rk和/或RL取代，所述6-12元螺杂环基、6-12元桥连的杂环基和6-12元杂并环烷基的1-5个环原子独立选自N、O和S；
Rd、Re、Rj和Rk各自独立地选自烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、烷基磺酰基、卤素、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、磺酰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、杂环羰基和脲基；
Rf和RL各自独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、环烷基磺酰基氨基、氰基、氰基烷基、烷氧基羰基烷基、羧烷基、氨基羰基烷基和-Xc-R9，其中Xc选自键、亚烷基和杂亚烷基，R9选自任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂环基。
2.如权利要求1所述的化合物，其为式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
Figure FDA0003604426190000021
其中，W、X、Y、Z、R1的定义如权利要求1所述；
R2为-NR7R8，其中：
R7选自氢、烷基、氘代烷基或环烷基；
R8选自氢、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、氨基磺酰基烷基、硫脲基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氰基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、环烷基、环烷基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、环烷氧基烷基、桥连的环烷基、桥连的环烷基环烷基、稠合的环烷基、螺环烷基，螺环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、杂环基氧基烷基、稠合的杂环基、稠合的杂环基烷基、桥连的杂环基、桥连的杂环基烷基、螺杂环基和螺杂环基烷基；所述R8是未被取代的或者被Rj、Rk和/或RL取代；
或者R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述杂环烷基是未被取代的或者被Rj、Rk和/或RL取代；
Rj、Rk和RL的定义如权利要求1所述。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其为式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其中：R2为-NR7R8，并且R7和R8不同时为氢。
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物，其为式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其中：
W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝；
或者，W是-N＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝；
或者，W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-N＝；
或者，W是-C(R3)＝，X是-N＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝。
5.如权利要求1-4任一项所述的化合物，其为式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，具有结构Im、In、Ip或Iq
Figure FDA0003604426190000031
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6的定义如权利要求1中所述；
较佳地，R3、R4、R6为氢。
6.如权利要求1-5任一项所述的化合物，其为式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R1为苯基或吡啶基；所述苯基或吡啶基被1或2个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基；当取代基为多个时，所述取代基相同或不同；
较佳地，所述苯基或吡啶基被1或2个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基；
较佳地，所述卤素为F或Cl；
较佳地，R1选自被1个或2个氟取代的下列基团：苯基或吡啶基。
7.如权利要求1-6任一项所述的化合物，其为式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R5选自：卤素、C1-C6烷基、3-6元环烷基；所述C1-C6烷基任选地被卤素取代；
较佳地，R5选自：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、环丙基；
较佳地，所述卤素为F或Cl；
较佳地，R5选自：-F、-Cl、-CH3、-CF2、-CF3、环丙基。
8.如权利要求1-7任一项所述的化合物，其为式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其中R2为-NR7R8，当R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成6-12元螺杂环基、6-12元桥连的杂环基、6-12元杂并环烷基时，所述R2为：
Figure FDA0003604426190000032
其中环A为4-6元杂环烷基，RA1、RA2以及环A的部分环原子相连形成3-7元环烷基或3-7元杂环烷基，所述3-7元杂环烷基的1-3个环原子独立选自N、O和S，所述R2是未被取代的或者被Rj、Rk和/或RL取代。
9.如权利要求5所述的的化合物，其为式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其中R2选自无取代的或被Rj、Rk和/或RL取代的以下基团：
Figure FDA0003604426190000033
Figure FDA0003604426190000041
其中RA1、RA2以及环A的部分环原子相连形成3-7元环烷基或3-7元杂环烷基，所述3-7元杂环烷基的1-3个环原子独立选自N、O和S；
优选地，R2选自无取代的或被Rj、Rk和/或RL取代的以下基团：
Figure FDA0003604426190000042
Figure FDA0003604426190000043
10.如权利要求1-9任一项所述的化合物，其为式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其中：
R3选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基磺酰基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、氰基、氨基、(C1-C10烷基)-NH-、N(C1-C10烷基)2-、氨基羰基、(C1-C10烷基)-NH-C(O)-、N(C1-C10烷基)2-C(O)-、被1-5个羟基取代的C1-C10烷基、被1-5个羟基取代的C1-C10烷氧基、(被1-5个羟基取代的C1-C10烷基)-NH-、被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基取代的C1-C10烷氧基、(被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基取代的C1-C10烷基)-NH-、被1-5个氨基取代的C1-C10烷基、被1-5个氨基取代的C1-C10烷氧基、(被1-5个氨基取代的C1-C10烷基)-NH-，R3本身或作为另一个基团的一部分是未被取代的或者被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基和氨基烷基；
R5选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基磺酰基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、氰基、氨基、(C1-C10烷基)-NH-、N(C1-C10烷基)2-、(C1-C10烷氧基)-C(O)-、氨基羰基、(C1-C10烷基)-氨基羰基、(C1-C10烷基)2-氨基羰基、被1-5个羟基取代的C1-C10烷基、被1-5个羟基取代的C1-C10烷氧基、(被1-5个羟基取代的C1-C10烷基)-NH-、被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基取代的C1-C10烷氧基、(被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基取代的C1-C10烷基)-NH-、被1-5个氨基取代的C1-C10烷基、被1-5个氨基取代的C1-C10烷氧基、(被1-5个氨基取代的C1-C10烷基)-NH-，R5本身或作为另一个基团的一部分是未被取代的或者被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、羟烷基、烷氧基烷基和氨基烷基；
R4和R6各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基磺酰基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、氰基、氨基、(C1-C10烷基)-NH-、N(C1-C10烷基)2-、氨基羰基、(C1-C10烷基)-氨基羰基、(C1-C10烷基)2-氨基羰基；
条件是：(i)W、X和Z中最多一个可以为-N＝，并且(ii)R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢；
R1选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基、5-10元桥连杂环基、5-10元稠合杂环基或5-10元螺杂环基，其中C5-C10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基无取代或被Rd、Re和/或Rf取代；
R2为-NR7R8，其中：
R7选自氢、C1-C10烷基、氘代C1-C10烷基或C3-C10环烷基；
R8选自氢、C1-C10烷基、氘代C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷基、被1-5个羟基取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基取代的C1-C10烷基、(被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷氧基)-(C1-C10亚烷基)-、被1-5个氨基取代的C1-C10烷基、被1-5个氨基磺酰基取代的C1-C10烷基、被1-5个硫脲基取代的C1-C10烷基、C1-C10烷基磺酰基、(C1-C10烷基磺酰基)-(C1-C10亚烷基)-、被1-5个氰基取代的C1-C10烷基、(C1-C10烷基)-C(O)-、(C1-C10烷氧基)-C(O)-、(C1-C10烷基)-NH-C(O)-、N(C1-C10烷基)2-C(O)-、被氨基羰基取代的C1-C10烷基、C3-C10环烷基、被1-3个C3-C10环烷基取代的C1-C10烷基、被1-3个C3-C10环烷氧基取代的C1-C10烷基、桥连的C5-C10环烷基、被桥连的C5-C10环烷基取代的C3-C10环烷基、稠合的C5-C10环烷基、C6-C10螺环烷基、被C6-C10螺环烷基取代的C1-C10烷基、C5-C10芳基、被1-5个相同或不同的C5-C10芳基取代的C1-C10烷基、5-10元杂芳基、被1-5个相同或不同的5-10元杂芳基取代的C1-C10烷基、(5-10元杂芳基)-C(O)-、3-10元杂环基、被1-5个相同或不同的3-10元杂环基取代的C1-C10烷基、(3-10元杂环基)-C(O)-、(3-10元杂环基)-O-(C1-C10亚烷基)-、5-10元稠合杂环基、被1-5个相同或不同的5-10元稠合杂环基取代的C1-C10烷基、5-10元桥连杂环基、被1-5个相同或不同的5-10元桥连杂环基取代的C1-C10烷基、5-10元螺杂环基、被1-5个相同或不同的5-10元螺杂环基取代的C1-C10烷基；所述R8无取代或被Rj、Rk和/或RL取代；
或者R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基是未被取代的或者被Rj、Rk和/或RL取代；
Rd、Re、Rj和Rk各自独立地选自C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基、羟基、C1-C10烷基磺酰基、卤素、氰基、羧基、(C1-C10烷氧基)-C(O)-、被1-5个羟基取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基取代的C1-C10烷基、被1-5个氨基取代的C1-C10烷基、氨基磺酰基、(C1-C10烷基)-NH-S(O)2-、N(C1-C10烷基)2-S(O)2-、磺酰基氨基、氨基羰基、(C1-C10烷基)-NH-C(O)-、N(C1-C10烷基)2-C(O)-、(3-10元杂环基)-C(O)-和脲基；
Rf和RL各自独立地选自C1-C10烷基、C5-C10环烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基、羟基、卤素、氨基、(C1-C10烷基)-NH-、(C3-C10环烷基)-S(O)2-NH-、氰基、被1-5个氰基取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基羰基取代的C1-C10烷基、被羧基取代的C1-C10烷基、被氨基羰基取代的C1-C10烷基、-Xc-R9，其中Xc选自键、C1-C5亚烷基和C1-C5杂亚烷基，R9选自任选被取代的C5-C10芳基、任选被取代的5-10元杂芳基和任选被取代的5-10元杂环基。
11.如权利要求1-10任一项所述的化合物，其为式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其中：
R3选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、氰基、氨基、(C1-C6烷基)-NH-、N(C1-C6烷基)2-、被1-3个羟基取代的C1-C6烷基、被1-3个氨基取代的C1-C6烷基、被1-3个氨基取代的C1-C6烷氧基、(被1-3个氨基取代的C1-C6烷基)-NH-，R3本身或作为另一个基团的一部分是未被取代的或者被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc独立地选自C1-C3烷基、C3-C6环烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基、羟基、卤素、氰基；
R5选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、氨基、(C1-C6烷基)-NH-、N(C1-C6烷基)2-、(C1-C6烷氧基)-C(O)-、氨基羰基、(C1-C6烷基)-氨基羰基、(C1-C6烷基)2-氨基羰基、被1-3个羟基取代的C1-C6烷基、被1-3个羟基取代的C1-C6烷氧基、(被1-3个羟基取代的C1-C6烷基)-NH-、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷氧基、(被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基)-NH-、被1-3个氨基取代的C1-C6烷基、被1-3个氨基取代的C1-C6烷氧基、(被1-3个氨基取代的C1-C6烷基)-NH-，R5本身或作为另一个基团的一部分是未被取代的或者被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc独立地选自C1-C3烷基、C3-C6环烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基、羟基、卤素、氰基、被1-2个羟基取代的C1-C3烷基、被1-3个相同或不同的C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基和被1-2个氨基取代的C1-C3烷基；
R4和R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、氨基、(C1-C6烷基)-NH-、N(C1-C6烷基)2-、氨基羰基、(C1-C6烷基)-氨基羰基、(C1-C6烷基)2-氨基羰基；
条件是：(i)W、X和Z中最多一个可以为-N＝，并且(ii)R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢；
R1选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基，其中C6-C10芳基、或5-10元杂芳基无取代或被Rd、Re和/或Rf取代；
R2为-NR7R8，其中：
R7选自氢、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R8选自氢、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个羟基取代的C1-C6烷基、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、(被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基)-(C1-C6亚烷基)-、被1-3个氨基取代的C1-C6烷基、被1-3个氨基磺酰基取代的C1-C6烷基、被1-3个硫脲基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、(C1-C6烷基磺酰基)-(C1-C6亚烷基)-、被1-5个氰基取代的C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-C(O)-、(C1-C6烷氧基)-C(O)-、(C1-C6烷基)-NH-C(O)-、N(C1-C6烷基)2-C(O)-、被氨基羰基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1-3个C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、被1-3个C3-C6环烷氧基取代的C1-C6烷基、C6-C10螺环烷基、被C6-C10螺环烷基取代的C1-C6烷基、C6-C8芳基、被1-3个相同或不同的C6-C8芳基取代的C1-C6烷基、5-8元杂芳基、被1-3个相同或不同的5-8元杂芳基取代的C1-C6烷基、(5-8元杂芳基)-C(O)-、3-8元杂环基、被1-5个相同或不同的3-8元杂环基取代的C1-C6烷基、(3-8元杂环基)-C(O)-、(3-8元杂环基)-O-(C1-C6亚烷基)-、5-10元稠合杂环基、被1-3个相同或不同的5-10元稠合杂环基取代的C1-C6烷基、5-10元桥连杂环基、被1-3个相同或不同的5-10元桥连杂环基取代的C1-C6烷基、5-10元螺杂环基、被1-3个相同或不同的5-10元螺杂环基取代的C1-C6烷基；所述R8无取代或被Rj、Rk和/或RL取代；
或者R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基未被取代的或者被Rj、Rk和/或RL取代；
Rd、Re、Rj和Rk各自独立地选自C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6烷基磺酰基、卤素、氰基、羧基、(C1-C6烷氧基)-C(O)-、被1-3个羟基取代的C1-C6烷基、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、被1-3个氨基取代的C1-C6烷基、氨基磺酰基、(C1-C6烷基)-NH-S(O)2-、N(C1-C6烷基)2-S(O)2-、磺酰基氨基、氨基羰基、(C1-C6烷基)-NH-C(O)-、N(C1-C6烷基)2-C(O)-、(3-10元杂环基)-C(O)-和脲基；
Rf和RL各自独立地选自C1-C6烷基、C5-C10环烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氨基、(C1-C6烷基)-NH-、(C3-C8环烷基)-S(O)2-NH-、氰基、被1-3个氰基取代的C1-C6烷基、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基、被羧基取代的C1-C6烷基、被氨基羰基取代的C1-C6烷基、-Xc-R9，其中Xc选自键、C1-C5亚烷基和C1-C5杂亚烷基，R9选自任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的5-10元杂芳基和任选被取代的5-10元杂环基。
12.如权利要求1-11任一项所述的化合物，其为式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其中：
W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢；
和/或，R3选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基；
和/或，R4选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基；
和/或，R5选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氰基、氨基，R5未被取代或被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc独立地选自C1-C3烷基、C3-C6环烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基、羟基、卤素；
和/或，R6选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基；
和/或，R1选自苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、吡咯环、吡唑环、咪唑环，R1为无取代或被Rd、Re和/或Rf取代，所述Rd、Re和Rf各自独立地选自C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基；
和/或，R2为-NR7R8，R7选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，R8选自氢、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个羟基取代的C1-C6烷基、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、(被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基)-(C1-C6亚烷基)-、C3-C6环烷基、被1-3个C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的3-8元杂环基取代的C1-C6烷基、(C1-C6烷基磺酰基)-(C1-C6亚烷基)-；所述R8无取代或被Rj、Rk和/或RL取代，所述Rj、Rk和RL各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基；
和/或，R2为-NR7R8，所述R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基未被取代或被Rj、Rk和/或RL取代，所述Rj、Rk和RL各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
13.如权利要求1-12任一项所述的化合物，其为式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其中：
W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢；
和/或，R3选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基；
和/或，R4选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基；
和/或，R5选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氰基、氨基，所述R5是未被取代的或者被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc独立地选自C1-C3烷基、C3-C6环烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基、羟基、卤素；
和/或，R6选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基；
和/或，R1选自苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、吡咯环、吡唑环、咪唑环，R1为无取代或被Rd、Re和/或Rf取代，所述Rd、Re和Rf各自独立地选自C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基；
和/或，R2为-NR7R8，R7选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，R8选自氢、C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个羟基取代的C1-C6烷基、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、(被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基)-(C1-C6亚烷基)-、C3-C6环烷基、被1-3个C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的3-8元杂环基取代的C1-C6烷基；所述R8无取代或被Rj、Rk和/或RL取代，所述Rj、Rk和RL各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基；
和/或，R2为-NR7R8，所述R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基未被取代或被Rj、Rk和/或RL取代，所述Rj、Rk和RL各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
14.如权利要求1-13任一项所述的化合物，其为式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其中：
W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢；R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、被1-3个卤素取代的甲基、被1-3个卤素取代的乙基、被1-3个卤素取代的丙基、被1-3个卤素取代的异丙基、被1-3个卤素取代的环丙基；所述卤素选自氟、氯、溴、碘，较佳地，所述卤素选自氟、氯；
和/或，R1选自被Rd取代的苯环、被Rd取代的吡啶环，所述Rd选自氰基、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、被1-3个卤素取代的甲基、被1-3个卤素取代的乙基、被1-3个卤素取代的丙基、被1-3个卤素取代的异丙基；所述卤素选自氟、氯、溴、碘，较佳地，所述卤素选自氟、氯；
和/或，R2为-NR7R8，所述R7选自氢、甲基、乙基、丙基，所述R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、被1-3个卤素取代的乙基、被1-3个卤素取代的丙基、被1-3个卤素取代的异丙基、被1-3个卤素取代的环丙基、被一个羟基取代的丙基、被一个羟基取代的异丙基、被一个羟基取代的正丁基、被一个羟基取代的异丁基、被一个羟基取代的叔丁基、被一个羟基取代的环丙基、被一个羟基取代的环丁基、(C1-C3烷基磺酰基)-(C1-C3亚烷基)-；所述卤素选自氟、氯、溴、碘，较佳地，所述卤素选自氟、氯；
和/或，R2为-NR7R8，所述R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4元、5元或6元杂环烷基，所述4元、5元或6元杂环烷基未被取代或被Rj、Rk和/或RL取代，所述Rj、Rk和RL各自独立地选自甲基、乙基、丙基、羟基、卤素；所述卤素选自氟、氯、溴、碘，较佳地，所述卤素选自氟、氯。
15.如权利要求1-14任一项所述的化合物，其为式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其中：
W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢；R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、被1-3个卤素取代的甲基、被1-3个卤素取代的乙基、被1-3个卤素取代的丙基、被1-3个卤素取代的异丙基、被1-3个卤素取代的环丙基；所述卤素选自氟、氯、溴、碘，较佳地，所述卤素选自氟、氯；
和/或，R1选自被Rd取代的苯环，所述Rd选自氰基、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、被1-3个卤素取代的甲基、被1-3个卤素取代的乙基、被1-3个卤素取代的丙基、被1-3个卤素取代的异丙基；所述卤素选自氟、氯、溴、碘，较佳地，所述卤素选自氟、氯；
和/或，R2为-NR7R8，所述R7选自氢、甲基、乙基、丙基，所述R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、被1-3个卤素取代的乙基、被1-3个卤素取代的丙基、被1-3个卤素取代的异丙基、被1-3个卤素取代的环丙基、被一个羟基取代的丙基、被一个羟基取代的异丙基、被一个羟基取代的正丁基、被一个羟基取代的异丁基、被一个羟基取代的叔丁基、被一个羟基取代的环丙基、被一个羟基取代的环丁基、甲基磺酰基乙基、甲基磺酰基甲基；所述卤素选自氟、氯、溴、碘，较佳地，所述卤素选自氟、氯。
16.如权利要求12所述的化合物，其为式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其中：
R3、R4和R6为氢；
R5为被1-3个卤素取代的甲基、被1-3个卤素取代的乙基、被1-3个卤素取代的丙基、被1-3个卤素取代的异丙基、环丙基；所述卤素选自氟、氯、溴、碘，较佳地，所述卤素选自氟、氯。
17.如权利要求1-16任一项所述的化合物，其为式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其中：
W是-N＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，R4、R5和R6中至少一个不是氢；
和/或，R4选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基；
和/或，R5选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氰基、氨基，R5未被取代或被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc独立地选自C1-C3烷基、C3-C6环烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基、羟基、卤素；
和/或，R6选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基；
和/或，R1选自苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、吡咯环、吡唑环、咪唑环，所述R1为无取代或被Rd、Re和/或Rf取代，所述Rd、Re和Rf各自独立地选自C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基；
和/或，R2为-NR7R8，R7选自氢、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基，R8选自氢、C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个羟基取代的C1-C6烷基、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、(被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基)-(C1-C6亚烷基)-、C3-C6环烷基、被1-3个C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的3-8元杂环基取代的C1-C6烷基；所述R8无取代或被Rj、Rk和/或RL取代，所述Rj、Rk和RL各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基；
和/或，R2为-NR7R8，所述R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基未被取代或被Rj、Rk和/或RL取代，所述Rj、Rk和RL各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
18.如权利要求1-17任一项所述的化合物，其为式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其中：
W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-N＝，R3、R4和R5中至少一个不是氢；
和/或，R3选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基；
和/或，R4选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基；
和/或，R5选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氰基、氨基，R5未被取代或被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc独立地选自C1-C3烷基、C3-C6环烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基、羟基、卤素；
和/或，R1选自苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、吡咯环、吡唑环、咪唑环，R1为无取代或被Rd、Re和/或Rf取代，所述Rd、Re和Rf各自独立地选自C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基；
和/或，R2为-NR7R8，R7选自氢、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基，R8选自氢、C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个羟基取代的C1-C6烷基、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、(被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基)-(C1-C6亚烷基)-、C3-C6环烷基、被1-3个C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的3-8元杂环基取代的C1-C6烷基；所述R8无取代或被Rj、Rk和/或RL取代，所述Rj、Rk和RL各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基；
和/或，R2为-NR7R8，所述R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基未被取代或被Rj、Rk和/或RL取代，所述Rj、Rk和RL各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
19.如权利要求1-18任一项所述的化合物，其为式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其中：
W是-C(R3)＝，X是-N＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，R3、R5和R6中至少一个不是氢；
和/或，R3选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基；
和/或，R5选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氰基、氨基，R5未被取代或被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc独立地选自C1-C3烷基、C3-C6环烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基、羟基、卤素；
和/或，R6选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基；
和/或，R1选自苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、吡咯环、吡唑环、咪唑环，所述R1为无取代或被Rd、Re和/或Rf取代，所述Rd、Re和Rf各自独立地选自C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基；
和/或，R2为-NR7R8，R7选自氢、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基，R8选自氢、C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个羟基取代的C1-C6烷基、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、(被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基)-(C1-C6亚烷基)-、C3-C6环烷基、被1-3个C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的3-8元杂环基取代的C1-C6烷基；所述R8无取代或被Rj、Rk和/或RL取代，所述Rj、Rk和RL各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基；
和/或，R2为-NR7R8，所述R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基未被取代或被Rj、Rk和/或RL取代，所述Rj、Rk和RL各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基；
较佳地，式I所示化合物中，R1选自被1个、2个或更多个卤素取代的下列基团：C6-8芳基或5-8元杂芳基；较佳地，R1选自被1个或2个氟或氯取代的下列基团：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基；较佳地，R1选自被1个或2个氟取代的下列基团：苯基或吡啶基；
较佳地，R2为-NR7R8，所述R7选自氢、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基；所述R8选自被Rj取代的C3-C12环烷基；较佳地，R2为-NR7R8，所述R7选自氢，所述R8选自被Rj取代的C3-C6环烷基，所述Rj选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
20.如权利要求1-19任一项所述的化合物，其为式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其中：
R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、被1-3个卤素取代的甲基、被1-3个卤素取代的乙基、被1-3个卤素取代的丙基、被1-3个卤素取代的异丙基、被1-3个卤素取代的环丙基；所述卤素选自氟、氯、溴、碘，较佳地，所述卤素选自氟、氯；
和/或，R1选自
Figure FDA0003604426190000111
Figure FDA0003604426190000112
和/或，R2选自
Figure FDA0003604426190000113
Figure FDA0003604426190000114
21.如权利要求1-20任一项所述的化合物，其为式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R2选自下列任一一种方案，
方案(一)：R2为-NHR8，R8选自被羟基取代的C2-C4烷基或被氰基取代的C2-C4烷基；或
方案(二)：R2为-NHR8，R8选自C3-C10环烷基、C6-C10螺环烷基、桥连的C5-C10环烷基，所述R8是未被取代的或者被Rj取代，所述Rj独立地选自-F、甲基、甲氧基、氰基；较佳地，R8选自环丙基、环丁基、
Figure FDA0003604426190000121
所述R8是未被取代的或者被Rj取代，所述Rj独立地选自-F、甲基、甲氧基、氰基；或
方案(三)：R2为-NR7R8，R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基是未被取代的或者被Rj取代；Rj选自-F、氰基、-NH-(C1-C6烷基)、被羟基取代的C1-C6烷基；或
方案(四)：R2为-NR7R8，R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基同时被Rj和RL取代；Rj选自-F、氰基、-NH-(C1-C6烷基)、被羟基取代的C1-C6烷基；RL选自甲基、羟基；或
方案(五)：R2为-NR7R8，R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基同时被Rj、Rk和RL取代；Rj和Rk各自独立地选自-F、氰基、-NH-(C1-C6烷基)、被羟基取代的C1-C6烷基；RL选自甲基、羟基；或
方案(六)：R2选自无取代的或被Rj取代的以下基团：
Figure FDA0003604426190000122
Figure FDA0003604426190000123
其中RA1、RA2以及环A的部分环原子相连形成3-7元环烷基或3-7元杂环烷基，所述3-7元杂环烷基的1-3个环原子独立选自N、O和S；
优选地，R2选自无取代的或被Rj取代的以下基团：
Figure FDA0003604426190000124
Rj选自-F、氰基、-N-(C1-C6烷基)、被羟基取代的C1-C6烷基。
22.如权利要求1-21任一项所述的化合物，其为式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述式I所示化合物具有结构Ia
Figure FDA0003604426190000125
其中：
R5选自二氟甲基、三氟甲基；
R8选自被羟基取代的C2-C4烷基或被氰基取代的C2-C4烷基；
R1a和R1b各自独立地选自-H、-F；
或者所述式I所示化合物具有结构Ib
Figure FDA0003604426190000131
其中：
R5选自二氟甲基、三氟甲基；
R8选自C3-C10环烷基、C6-C10螺环烷基、桥连的C5-C10环烷基，所述R8是未被取代的或者被Rj取代，所述Rj独立地选自-F、甲基、甲氧基、氰基；较佳地，R8选自环丙基、环丁基、
Figure FDA0003604426190000132
所述R8是未被取代的或者被Rj取代，所述Rj独立地选自-F、甲基、甲氧基、氰基；
R1a和R1b各自独立地选自-H、-F；
或者所述式I所示化合物具有结构Ic
Figure FDA0003604426190000133
其中：
R5选自二氟甲基、三氟甲基；
R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基是未被取代的或者被Rj取代；
Rj选自-F、氰基、-NH-(C1-C6烷基)、被羟基取代的C1-C6烷基；
R1a和R1b各自独立地选自-H、-F；
或者所述式I所示化合物具有结构Id
Figure FDA0003604426190000134
其中：
R5选自二氟甲基、三氟甲基；
R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基同时被Rj和RL取代；
Rj选自-F、氰基、-NH-(C1-C6烷基)、被羟基取代的C1-C6烷基；RL选自甲基、羟基；
R1a和R1b各自独立地选自-H、-F；
或者所述式I所示化合物具有结构Ie
Figure FDA0003604426190000141
其中：
R5选自二氟甲基、三氟甲基；
R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基同时被Rj、Rk和RL取代；
Rj和Rk各自独立地选自-F、氰基、-NH-(C1-C6烷基)、被羟基取代的C1-C6烷基；
RL选自甲基、羟基；
R1a和R1b各自独立地选自-H、-F；
或者所述式I所示化合物具有结构If
Figure FDA0003604426190000142
其中：
R5选自二氟甲基、三氟甲基；
R2选自无取代的或被Rj取代的以下基团：
Figure FDA0003604426190000143
Figure FDA0003604426190000144
其中RA1、RA2以及环A的部分环原子相连形成3-7元环烷基或3-7元杂环烷基，所述3-7元杂环烷基的1-3个环原子独立选自N、O和S；
优选地，R2选自无取代的或被Rj取代的以下基团：
Figure FDA0003604426190000151
Rj选自-F、氰基、-N-(C1-C6烷基)、被羟基取代的C1-C6烷基；
R1a和R1b各自独立地选自-H、-F。
23.如权利要求1-22任一项所述的化合物，其为式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其中：
R2选自
Figure FDA0003604426190000152
Figure FDA0003604426190000153
Figure FDA0003604426190000161
24.如权利要求1-23任一项所述的化合物，其为下列所示化合物或下列所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药：
Figure FDA0003604426190000162
Figure FDA0003604426190000171
Figure FDA0003604426190000181
Figure FDA0003604426190000191
Figure FDA0003604426190000201
Figure FDA0003604426190000211
Figure FDA0003604426190000221
Figure FDA0003604426190000231
Figure FDA0003604426190000241
Figure FDA0003604426190000251
Figure FDA0003604426190000261
Figure FDA0003604426190000271
Figure FDA0003604426190000281
Figure FDA0003604426190000291
Figure FDA0003604426190000301
Figure FDA0003604426190000311
Figure FDA0003604426190000321
Figure FDA0003604426190000331
Figure FDA0003604426190000341
Figure FDA0003604426190000351
Figure FDA0003604426190000361
25.如下所示的中间体M-1、中间体M-2、中间体M-3或中间体M-4：
Figure FDA0003604426190000362
其中，W、X、Y、Z、R1和R2具有如权利要求1-24任一项所述的定义。
26.如权利要求25所述的中间体M-1、中间体M-2或中间体M-3，其特征在于：
M-1或M-2中，W、X、Y和Z具有如权利要求1或4所述的定义，R1具有如权利要求12所述的定义；
M-3中，W、X、Y和Z具有如权利要求1或12所述的定义，R1和R2具有如权利要求12所述的定义。
27.如权利要求25或26所述的中间体M-1、M-2或M-3，其选自下列任一化合物：
Figure FDA0003604426190000363
Figure FDA0003604426190000371
Figure FDA0003604426190000381
Figure FDA0003604426190000391
Figure FDA0003604426190000401
28.一种制备权利要求1-24任一项所述式I所示化合物的方法，其包括步骤：
(1)在酸性条件下，使中间体M-1水解得到权利要求25所述的中间体M-2；和/或
(2)在碱性条件下，使中间体M-2与
Figure FDA0003604426190000402
接触得到中间体M-3，其中R8具有如权利要求1-24任一项所述的定义；和/或
(3)在碘单质存在下，在碱性条件下使中间体M-3发生环化反应得到化合物I；
其中，M-1、M-2和M-3具有权利要求25所述的结构和定义。
29.如权利要求28所述的方法，当R8含有羟基时，
在所述步骤(2)之前还包括步骤(2-1)：通过羟基保护基保护羟基；和/或
在所述步骤(3)之后还包括步骤(3-2)：脱去羟基保护基。
30.一种制备权利要求1-24任一项所述式I所示化合物的方法，其包括步骤：
(A)在碱性条件下，使中间体M-2与硫光气或硫羰基二咪唑接触得到中间体M-4；和/或
(B)在碘单质存在下，在碱性条件下使中间体M-4与R2-H接触得到权利要求1所述的化合物I，其中R2具有如权利要求1-24任一项所述的定义；
其中，M-2和M-4具有权利要求25所述的结构和定义。
31.一种药物组合物，其特征在于包含药学上可接受的赋形剂以及权利要求1～24任一项所述任意化合物。
32.权利要求1～24任一项所述的化合物或者权利要求31所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或者预防MAT2A相关疾病。
33.权利要求1～24任一项所述的化合物或者权利要求31所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或者预防癌症。
34.权利要求33所述的用途，其中所述癌症是MTAP缺失的癌症。
35.权利要求33所述的用途，其中所述癌症选自间皮瘤、神经母细胞瘤、直肠癌、结肠癌、熟悉的腺瘤性息肉病和遗传性非息肉性结直肠癌、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺乳头状癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿癌、黑素瘤、脑瘤、淋巴瘤、头颈癌、急性淋巴白血病(ALL)、慢性淋巴白血病(CLL)、急性髓样白血病(AML)、慢性粒细胞白血病(CML)、肝细胞癌、胆囊癌、兄弟支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底肉瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤。
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