KR20230038530A - Btk 억제제로서 역할을 하는 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도 - Google Patents
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
BTK 억제제로서 역할을 하는 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도. 상기 화합물은 하기 화학식 I로 표시되는 구조, 또는 이의 호변이성체, 중간체, 라세미체, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 수화물, 용매화물 또는 염을 갖는다. 제공된 BTK 단백질 키나아제 억제제는 야생형 BTK 및 돌연변이형 BTK(C481S)에 대해 강력한 억제력을 갖고, 우수한 약동학적 특성을 가지며, 양호한 적용 전망을 갖는다.
화학식 I
상기 식에서,
A1, A2, A3, A4, A5 및 A6은 각각 독립적으로 C-R5 및 N 중에서 선택되고, 이들 중 적어도 하나는 N이고;
M은 치환된 또는 비치환된 포화 또는 헤테로포화 하이드로카빌, 치환된 또는 비치환된 불포화 사이클릭 기 또는 헤테로사이클릴, 및 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다.
화학식 I
상기 식에서,
A1, A2, A3, A4, A5 및 A6은 각각 독립적으로 C-R5 및 N 중에서 선택되고, 이들 중 적어도 하나는 N이고;
M은 치환된 또는 비치환된 포화 또는 헤테로포화 하이드로카빌, 치환된 또는 비치환된 불포화 사이클릭 기 또는 헤테로사이클릴, 및 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다.
Description
이 출원은, 2020년 7월 15일에 중국 특허청에 제출되고 제목이 "COMPOUND SERVING AS BTK INHIBITOR, PREPARATION METHOD THEREFOR, AND USE THEREOF"인 중국 특허출원 202010679776.6의 우선권, 및 2020년 11월 25일에 중국 특허청에 제출되고 제목이 "COMPOUND SERVING AS BTK INHIBITOR, PREPARATION METHOD THEREFOR, AND USE THEREOF"인 중국 특허출원 202011337022.9의 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용이 본원에 참조로 인용되고 있다.
분야
본 개시내용은 의약 분야에 관한 것으로, 구체적으로는 BTK 단백질 키나아제 억제제로서의 화합물, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
비수용체 단백질 티로신 키나아제의 Tec 계열 구성원인 Bruton의 티로신 키나아제(BTK)는 주로 조혈 줄기 세포에서 발현된다. Tec 계열은 BTK, BMX(etk), ITK, TEC 및 TXK(RLK)를 주요 구성원으로서 포함하는 인간 비수용체 키나아제 중 Src 계열에 이어 두 번째로 큰 계열이다. 1993년에, BTK는 인간 X-연관 무감마글로불린혈증(XLA)에서 결핍 단백질로서 확인되었다. BTK는 B 세포 수용체(BCR) 신호 전달 경로의 핵심 조절자이고, B 세포의 활성화, 증식, 분화 및 생존에서 중요한 역할을 하고, B 세포 종양 및 자가면역 질환과 밀접하게 관련되어 있다.
BTK의 구조는 5개의 주요 도메인, 즉 PH(Pleckstrin 상동성) 도메인, TH(Tec 상동성) 도메인, SH3(Src 상동성 3) 도메인, SH2(Src 상동성 2) 도메인 및 SH1(Src 상동성 1) 도메인을 포함한다. BTK는 초기에 SH1 도메인의 활성화 루프에서 활성화(인산화)되고, 추가로 주요 자가인산화 부위를 포함하는 SH2 및 SH3 도메인에서 활성화(인산화)된다. 이러한 SH 도메인은 또한, BTK의 핵세포질 셔틀링(shuttling)에 필요한 NLS(nuclear localization signal) 및 NES(nucleo export sequence)를 포함한다.
BTK는, 세포 주기의 양성 조절 인자 및 분화 인자를 활성화시킴으로써 B 세포의 발달 및 분화를 제어할 수 있고 pro-apoptotic 및 anti-apoptotic 단백질의 발현을 조절함으로써 B 세포의 생존 및 증식을 제어할 수 있기 때문에, B 림프구의 생성에서 대체 불가능한 역할을 한다. BTK의 지속적인 활성화는 만성 림프구성 백혈병(CLL)의 발병에 대한 전제 조건이고, 비정상적인 BCR-BTK 신호화는 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)의 활성화된 B 세포 하위 집합의 생존을 촉진할 것이다. BTK의 기능 획득 돌연변이는 대장암, 급성 림프구성 백혈병(ALL) 및 만성 골수성 백혈병(CML)에서도 확인되었다. BTK 의존성 경로의 비정상적인 활성화가 다양한 종양의 발생 및 발달과 밀접한 관련이 있음이 입증되었음을 알 수 있다.
이브루티닙, 아칼라브루티닙, 및 자누브루티닙과 같은 현재 승인된 비가역적 BTK 억제제는 BTK의 시스테인 잔기(Cys-481)에 선택적으로 결합하고 비가역적 공유결합을 형성시켜서 BTK의 활성을 억제함으로써 관련 질환을 치료하려는 목적을 달성한다. 그러나, 일부 암 환자는 1세대 BTK 억제제에 대한 약물 내성이 발달하여서 새로운 미충족 임상적 필요성이 생길 수 있다. BTK-C481S 돌연변이는 여러 연구에서 입증된 바와 같이 이러한 약물 내성과 관련된 지배적인 메커니즘이다. 따라서, BTK-C481S 돌연변이를 표적으로 하고 억제할 수 있는 약물, 예컨대 야생형 및 C481S-돌연변이된 BTK의 구강적으로 생체 이용가능하고 강력하고 가열적인 이중 억제제인 ARQ-531은 새로운 치료 옵션을 제공할 수 있으며, ARQ-531의 초기 임상 결과에서 알 수 있듯이 C481S-돌연변이된 BTK를 갖는 환자에 대한 효과가 입증되었다.
이에, 본 출원은 BTK 억제제로서의 화합물, 이의 제조방법 및 용도를 제공한다. 본 개시내용에서 제공하는 화합물은 높은 억제 활성 등의 특성을 갖는 BTK 단백질 키나아제 억제제로서 사용될 수 있다.
본 개시내용은 화학식 I로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 호변이성체, 중간체, 라세미체, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 수화물, 용매화물 또는 염을 제공한다:
화학식 I
상기 식에서,
A1, A2, A3, A4, A5 및 A6은 각각 독립적으로 C-R5 및 질소(N)로 이루어진 군으로부터 선택되고, A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 중 적어도 하나는 N이고;
M은 치환된 또는 비치환된 포화 하이드로카빌 또는 헤테로포화 하이드로카빌, 치환된 또는 비치환된 불포화 사이클릴 또는 헤테로사이클릴, 및 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 치환기는, 임의의 기로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴, 알킬 또는 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬, 불포화 사이클릴 또는 헤테로사이클릴, 페녹시, 할로겐, 하이드록실, 사이아노, 아미노, 에스터 기, 나이트로, 머캅토, 아미도, 설폰일, 포스포릴, 알킬 포스포릴, 알킬 설폰 및 알킬 설폭사이드로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 추가로, 치환기는 임의의 기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 더욱 바람직하게는 임의의 기로 치환된 페닐이고;
Q는 C-R10R11, N-R12, 산소(O), 황(S), S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1, R2, R3, R4, R5, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 알킬 또는 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 불포화 사이클릴 또는 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 하이드록실, 사이아노, 아미노, 에스터 기, 나이트로, 머캅토, 아미도, 설폰일, 포스포릴, 알킬 포스포릴, 알킬 설폰 및 알킬 설폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R3, R4 및 이들과 연결하는 탄소 원자는 함께 치환된 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서, 치환기는 할로겐, 하이드록실, 사이아노, 아미노, 머캅토, 나이트로, 카복실, 하이드록실아미노, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 에스터 기, 아실, 아미도, 설폰일 및 포스포릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0 내지 6으로부터 선택된 정수이고; n은 0 내지 3으로부터 선택된 정수이다.
본 개시내용에 기재된 화합물은 이의 호변이성체, 중간체, 라세미체, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 수화물, 용매화물 또는 염 등을 포함하는 화학식 I의 구조를 갖는 임의의 형태이다.
이 출원에서 "로 이루어진 군으로부터 선택되는"에 관하여, 군 내의 숫자는 일반적으로 "또는"의 대등 관계이다. 화학식 I로 표시되는 구조에서, A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 중 3개 또는 4개가 N인 것이 바람직하고; R2의 위치는 제한되지 않으며 바람직하게는 R1의 파라 위치이다. 이 출원에서, 치환은 일치환 또는 다중치환(예: 이치환 및 삼치환)일 수 있으며, 이의 특정 치환 위치는 제한되지 않는다. 비치환된 포화 하이드로카빌은 비치환된 알킬 및 비치환된 사이클로알킬을 포함한다. 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은, 산소, 황, 질소 및 인(P)과 같은, 탄소(C) 이외의 원자인 헤테로원자로 대체된 하나 이상의 탄소 원자를 안에 가질 수 있다. 또한, 할로겐은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 등을 포함하며, 바람직하게는 불소 또는 염소이다. "C3-C10"은 탄소 원자의 수가 3 내지 10의 정수임을 나타낸다. 이하 유사한 표현은 반복하지 않을 것이다.
이 출원에서, 가교 원자는 고리 시스템을 형성하기 위해 화학 결합으로 고리에 연결되며(하기 식에 도시된 바와 같음), 이는 가교 원자가 고리 상의 임의의 연결 가능한 C 원자와 연결되어서 임의의 스피로 또는 가교된 고리 구조 화합물을 형성할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 하기 식은 가교 원자 Q가 6원 고리의 가교 원자(들)에 연결할 수 있는 모든 C 원자에 연결되어서 공통 C 원자에 연결되는 경우, 예컨대 가교 원자가 모두 #2 C 원자 또는 #3 C 원자에 연결되는 경우 스피로 화합물을 형성할 수 있거나; 또는 상이한 C 원자에 연결되는 경우, 예컨대 가교 원자(들)가 #1 및 #4 C 원자 또는 #2 및 #4 C 원자에 연결되는 경우 가교된 고리 화합물을 형성할 수 있음을 보여준다.
바람직하게는, 화학식 II로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 호변이성체, 중간체, 라세미체, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 수화물, 용매화물 또는 염이 제공된다:
화학식 II
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 하이드록실, 사이아노, 아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬 및 치환된 또는 비치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 추가로, R1은 수소, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 아이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가로, R1은 수소(H), 아미노(NH2) 및 메틸(CH3)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, 하이드록실, 사이아노, 아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬 및 치환된 또는 비치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 추가로, R2는 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 메톡시, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 아이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가로, R2는 수소, 염소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬 및 치환된 또는 비치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R3, R4 및 이들과 연결하는 탄소 원자는 함께 치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬 또는 N 또는 O 원자를 포함하는 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
추가로, R3 및 R4는 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R3, R4 및 이들과 연결하는 탄소 원자는 함께 사이클로프로필, 아제티디닐, 아자사이클로펜틸, 아자사이클로헥실, 옥세타닐, 옥사사이클로펜틸 또는 옥사사이클로헥실을 형성하고;
R6은 수소, 할로겐, 하이드록실, 사이아노, 아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬 및 치환된 또는 비치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 추가로, R6은 수소, 할로겐, 사이아노, 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬 및 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가로, R6은 수소, 불소, 염소, 브롬, 트라이플루오로메틸, 메틸, 메톡시, 트라이플루오로메톡시 및 다이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가로, R6은 수소 또는 불소이고;
m은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고; n은 0, 1 또는 2에서 선택되고; n1은 0, 1, 2, 3 또는 4에서 선택되고;
R7은 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 치환기는 할로겐, 하이드록실, 아미노, 사이아노, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 추가로, 치환기는 불소, 염소, 브롬, 사이아노, 아미노, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C3-C6 사이클로알킬 및 C3-C6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 추가로, 치환기는 불소, 염소, 브롬, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 메톡시, 중수소화 메톡시, 사이클로프로필, 사이클로프로필메톡시, 에틸, 아이소프로필 및 아이소뷰틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 치환기의 수는 0 내지 5의 정수이고;
X는 
및 기타 허용 가능한 연결기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, X는 
이고, 여기서, R9 및 R13은 수소, F 이외의 할로겐, 하이드록실, 아미노, 사이아노, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕실, C3-C6 사이클로알킬 및 C3-C6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R9, R13 및 이들과 연결하는 탄소 원자는 함께 치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 또는 N 또는 O를 포함하는 치환된 또는 비치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 추가로, R9 및 R13은 수소, 염소, 사이아노, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로프로필 및 아이소뷰틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R9, R13 및 이들과 연결하는 탄소 원자는 함께 사이클로프로필을 형성하고; 추가로, R9 및 R13은 수소, 중수소, 염소, 메틸, 하이드록실 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다. 구체적으로 X는 
또는 
일 수 있다. X로서, 
또는 
을 포함하는 화합물은 뇌 투과성 BTK 억제제 또는 HER2 억제제로서 바람직하게 사용된다. 더욱 바람직하게는, R9 및 R13은 모두 불소이다.
본 출원의 일부 실시양태에서, 화학식 III 또는 화학식 IV로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 호변이성체, 중간체, 라세미체, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 수화물, 용매화물 또는 염이 제공된다:
화학식 III
화학식 IV
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 X는 앞서 기재된 바와 같은 구조를 갖고; m, n 및 n1도 앞서 기재한 바와 같고; 예를 들어, X는 
등이다.
화학식 III 및 화학식 IV에서, n2는 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 사이아노, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 추가로, R8은 수소, 불소, 염소, 브롬, 사이아노, 아미노, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C3-C6 사이클로알킬 및 C3-C6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 추가로, R8은 수소, 불소, 염소, 브롬, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 메톡시, 중수소화 메톡시, 사이클로프로필, 사이클로프로필메톡시, 에틸, 아이소프로필 및 아이소뷰틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 치환기의 수는 0 내지 5(종점 포함)의 정수이고; 다수의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며; 화학식 IV에서, 치환된 또는 비치환된 피리딜은 N의 인접 위치와 같은 비제한적 위치에 연결된다.
본 출원의 일부 실시양태에서, 화학식 II 내지 IV의 N-함유 융합 고리는 또는 
또는 
로 대체될 수 있으며, 여기서, 양 말단의 단일 결합은 연결 결합이다. 또한, 화학식 II 내지 IV의 X 구조에서, 곡선이 있는 단일 결합은 연결 결합을 나타낸다. R6의 위치는 제한되지 않으며, n1은 바람직하게는 0, 1 또는 2이다. n = 0일 때, 이는 5원 고리이고; n이 1일 때, 이는 6원 고리 등이다.
바람직하게는, 화학식 II 내지 IV에서, R1은 아미노이고, R2는 수소 또는 염소이고, R6은 수소 또는 일치환된 불소이고; 화학식 II에서, R7은 치환된 또는 비치환된 페닐 또는 피리딜이고; X는 주로 에터 또는 아마이드 구조이고, 아마이드의 질소는 R7에 연결된다. 바람직하게는, n은 0 또는 1이고, m은 0 또는 2이고, R3 및 R4는 모두 수소, 메틸이거나, 또는 이들을 연결하는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성한다.
구체적으로, 이 출원에 기재된 화합물의 구조는 다음 중 하나로부터 선택된다(여기서, 화합물 5의 화학식 5에 제시된 바와 같이, 한쪽 말단에 단일 결합 형태의 메틸기가 있다). 화학식 2, 5, 34, 42, 89, 100, 101, 103, 106, 109, 111, 114, 116, 118, 121, 125, 130, 145, 146, 152 또는 155로 표시되는 구조를 갖는 화합물은 그들은 더욱 우수한 성능을 가지고 있기 때문에 선호한다.
본 개시내용은 전술한 화합물 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성 성분을 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 또한, 본 개시내용에서 약학 조성물은 제형의 종류에 제한을 두지 않는다.
본 개시내용은, 단백질 키나아제 억제제의 제조에 있어서의, 전술한 화합물 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정의 용도를 제공하고; 추가로, 키나아제 억제제는 BTK 억제제 또는 HER2 억제제이다. 대안적으로, 본 개시내용은, BTK 키나아제 또는 HER2 키나아제의 과발현에 의해 유발되는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 전술한 화합물 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정의 용도를 제공한다.
본 개시내용은, 자가면역 질환, 염증성 질환, 혈전색전성 질환, 과민증, 감염성 질환, 증식성 장애, 암 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 상기 언급된 화합물 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정의 용도를 제공한다.
또한, 질환은 관절염, 류마티스 관절염, 두드러기, 백반증, 장기 이식 거부, 궤양성 결장염, 크론병, 피부염, 천식, 쇠그렌 증후군, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 특발성 혈소판감소성 자반증, 발진, 항중성구 세포질 항체-관련 혈관염, 천포창, 보통 천포창, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선, 유방암, 외투세포 림프종, 난소암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 신경모세포종, 위암, 간세포 암종, 위암, 신경아교종, 자궁내막 암종, 흑색종, 신장암, 방광암, 흑색종, 방광암, 담도암, 신장 암종, 췌장암, 림프종, 털세포 백혈병, 코인두암, 인두암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경계암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식기암, 폐암, 비소세포 폐암, 소세포암, 폐 샘암종, 골암, 결장암, 샘종, 췌장암, 샘암종, 갑상선암, 소포 암종, 호지킨 백혈병, 기관지 암종, 갑상선 암종, 자궁체부 암종, 자궁경부 암종, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종 및 원발성 고분자글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
기존 기술에서, ARQ-531은 TMD8, REC-1 등의 세포에 대한 이의 억제 활성이 낮아서 과도한 임상 용량 및 심각한 부작용이 발생하기 때문에, 이의 억제 활성에 대해 개선되어야 할 필요가 있다. 또한, ARQ-531은, TEC 및 EGFR에 대한 이의 억제 활성이 높아서 출혈, 설사, 습진 등의 부작용을 일으키기 쉽기 때문에, 선택성이 불량하다. 또한, ARQ-531은, 전임상 연구에서 개 PK 실험에서 생체이용률이 38%에 불과한 것으로 나타났기 때문에, 이상적인 약동학을 보여주지 못하였다. 따라서, ARQ-531은 억제 활성, 선택성, 약동학 측면에서 개선의 여지가 크다.
본 개시내용의 실시예에서 시험관 내에서 BTK 및 HER2 키나아제를 억제시키는 활성에 대한 시험에서, 화합물의 분말을 100% DMSO에 용해시켜 10mM 스톡 용액을 제조하고, -20℃ 암실에서 보관하였다. 키나아제 반응 동안, 시험 화합물은 1μM의 농도에서 시험하고, 384 소스 플레이트에서 100% DMSO 용액의 100배 최종 농도로 희석하고, 10개의 농도로 3배 희석한다. 또한, 화합물은 본 개시내용의 실시예에서 간 마이크로좀 대사 안정성, 랫 PK, 랫 뇌 침투율 및 약물 효능 모델과 같은 실험에 가한다. 기존 임상 약물(ARQ-531)과 비교하여, BTK 단백질 키나아제 억제제로서의 본 개시내용의 화합물은 BTK 또는 BTK(C481S)에 대항하는 억제 활성, 간 마이크로좀 대사 안정성, 랫 약동학 및 독성의 측면에서 장점이 있다. 기존 시판된 약물인 티라브루티닙과 비교하여, BTK 단백질 키나아제 억제제로서의 본 개시내용의 화합물은 BTK 및 BTK(C481S)에 대항하는 억제 활성, 세포 활성, 간 마이크로좀 대사 안정성, 랫 약동학 및 랫 혈액-뇌 장벽 투과성의 측면에서 장점이 있다.
본 개시내용의 실시예에서, 복수의 표적 화합물을 설계 및 합성하였다. 구체적인 제조 공정은 다음과 같다: 스즈키 반응의 방식으로 중간체 A(화학식 A로 표시되는 붕산 또는 붕산염 화합물로도 알려짐)와 중간체 B(화학식 B로 표시되는 브로마이드)를 반응시켜 중간체 C(화학식 C로 표시되는 중간체)를 합성시킨 후, 탈보호를 수행하여 화학식 II로 표시되는 구조의 화합물을 얻는다. 구체적인 실시예에서, 팔라듐 촉매 작용 하에서 상업적으로 이용 가능한 보론산 A 또는 수제 붕산염 A를 수제 브롬화물 B와 커플링시켜 중간체 C를 제조한 후, 중간체 C를 탈보호시켜 예시 화합물을 얻는다. 2단계 임상 약물 ARQ-531과 비교하여, 본 개시내용의 화합물은 BTK 및 BTK(C481S)에 대항하는 억제 활성, 간 마이크로좀 대사 안정성 및 랫 약동학을 현저하게 개선하였다.
또한, 본 개시내용의 실시예에 기재된 하기 합성방법은 간단하고, 편리하며, 비교적 높은 수율을 갖는다:
본 개시내용의 일 실시양태는 전술한 BTK 억제제를 제조하기 위한 중간체 화합물을 제공한다. 중간체 화합물은 하기 화학식 B', 예컨대 
또는 
로 표시되는 구조를 갖는다:
화학식 B'
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, m 및 n은 앞서 기재된 바와 같다.
또한, 중간체 화합물은 
, 
등을 추가로 포함한다.
도 1은 TMD8 약력학 모델에 기초한 본 개시내용의 일부 화합물의 시험 결과를 나타낸다.
도 2는 TMD8 약력학 모델에 기초한 본 개시내용의 일부 화합물의 시험 결과를 나타낸다.
도 3은 DOHH-2-Luc 뇌내 종양 효능 모델에 기초한 본 개시내용의 일부 화합물의 시험 결과를 나타낸다.
도 4는 DOHH-2-Luc 뇌내 종양 효능 모델에 기초한 본 개시내용의 일부 화합물의 시험 결과의 형광 사진을 나타낸다.
도 2는 TMD8 약력학 모델에 기초한 본 개시내용의 일부 화합물의 시험 결과를 나타낸다.
도 3은 DOHH-2-Luc 뇌내 종양 효능 모델에 기초한 본 개시내용의 일부 화합물의 시험 결과를 나타낸다.
도 4는 DOHH-2-Luc 뇌내 종양 효능 모델에 기초한 본 개시내용의 일부 화합물의 시험 결과의 형광 사진을 나타낸다.
상세 설명
이하 본원에서, 본 출원의 실시예의 기술적 해결책이 명확하고 완전하게 설명될 것이다. 명백히, 설명되는 실시예들은 본 출원의 실시예의 전부가 아니라 일부에 불과하다. 다른 모든 실시예는 본 개시내용의 실시예에 기초하여 당업자가 어떠한 창작 작업 없이 획득한 것으로 본 개시내용의 범위에 속할 것이다.
본 출원의 이해를 돕기 위하여, 본 출원에서 제공하는 BTK 단백질 키나아제 억제제로서 사용될 수 있는 화합물, 이의 제조방법 및 용도를 실시예와 함께 구체적으로 설명한다.
본 개시내용의 실시예에서, 화합물의 구조는 질량분석법(MS) 또는 핵자기공명(1H NMR) 장비에 의해 결정된다. "실온"이라는 용어는 10℃ 내지 25℃의 온도를 의미한다. 화학 약어의 의미는 다음과 같다.
DMF: N,N-다이메틸포름아마이드; DIEA: N,N-다이아이소프로필에틸아민;
HATU: O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N';-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;
PdCl2(dppf): [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드;
DCM: 다이클로로메테인; TEA: 트라이에틸아민; TBDPSCl: 리튬 비스트라이메틸실릴아마이드;
9-BBN: 9-보론바이사이클로[3.3.1]노난; Dess-Martin: 데스-마틴 페리오디네인;
DME: 다이메톡시에테인; TosMIC: p-톨루엔설폰일메틸 아이소사이아나이드;
t-BuOK: 칼륨 tert-뷰톡사이드; Dibal-H: 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드;
THF: 테트라하이드로퓨란; NBS: N-브로모석신이미드;
TBAF: 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드; DMSO: 다이메틸설폭사이드;
LDA: 리튬 다이아이소프로필아마이드;
HBTU: O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로포스페이트;
NMP: N-메틸피롤리돈; BAST: 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트라이플루오라이드;
PMDTA: 펜타메틸다이에틸렌트라이아민; DMA: N,N-다이메틸아세트아마이드;
dppf: 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센;
Pd2(dba)3: 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐;
TsCl: 4-톨루엔설폰일 클로라이드; DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘;
PDC: 피리디늄 다이크로메이트;
DIAD: 다이아이소프로필 아조디카복실레이트; NCS: N-클로로석신이마이드.
중간체 A-1의 제조:
반응 플라스크에 화합물 A-1-1(5.0g, 53.1mmol), DMF(50mL), A-1-2(11.6g, 53.1mmol), 및 DIEA(20.6g, 159.3mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 질소 대체하고, 0℃로 냉각하고, HATU(24.2g, 63.7mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였으며, TLC에서 원료가 완전히 반응한 것으로 나타났다. 반응계에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 이어서 포화 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 A-1-3 11.9g을 76%의 수율로 수득하였다.
반응 플라스크에 화합물 A-1-3(5.0g, 16.9mmol), 다이옥세인(50mL), 비스(피나콜라토)다이보론(5.2g, 20.3mmol), 및 아세트산칼륨(2.5g, 25.4mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 질소 대체하고, PdCl2(dppf)(500mg, 0.68mmol)을 첨가한 후, 다시 질소 대체하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 밤새 교반하였으며, TLC에서 원료가 완전히 반응한 것으로 나타났다. 냉각 후, 반응계에 직접 실리카 겔을 첨가하여 샘플을 혼합한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 석유 에터로 펄프화하여 생성물 A-1 3.4g을 수율 62%로 수득하였다.
중간체 A-2의 제조:
반응 플라스크에 화합물 A-2-1(2.0g, 11.8mmol) 및 다이옥세인(20mL)을 넣고, 빙수조로 냉각시켰다. 반응 용액에 과산화수소(20mL, 30%)를 적가한 후, 반응이 멈출 때까지 실온에서 밤새 교반하였다. 반응계에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 이어서 포화 염수로 세척하고, 진공에서 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 A-2-2 1.6g을 96%의 수율로 수득하였다.
반응 플라스크에 화합물 A-2-2(1.00g, 7.04mmol), DMF(20mL), p-브로모아이오도벤젠(1.99g, 7.04mmol), 테트라뷰틸암모늄브로마이드(230mg, 0.704mmol), 인산칼륨(2.99g) g, 14.1mmol) 및 아이오드화구리(140mg, 0.704mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 질소 대체하고, 140℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응계를 실온까지 냉각하고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 이어서 포화 염수로 세척하고, 진공에서 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 A-2-3 800mg을 38%의 수율로 수득하였다.
반응 플라스크에 화합물 A-2-3(800mg, 2.69mmol), 다이옥세인(16mL), 비스(피나콜라토)다이보론(821mg, 3.23mmol), 및 아세트산칼륨(528mg, 5.38mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 질소 대체하고, PdCl2(dppf)(80mg, 0.109mmol)을 첨가한 후, 다시 질소 대체하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응계에 실리카 겔을 직접 투입하여 샘플을 혼합한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 A-2 520mg을 수율 56%로 수득하였다.
중간체 A-3의 제조:
반응 플라스크에 화합물 A-3-1(1.28g, 10.5mmol), DCM(40mL), A-3-2(1.0g, 5.2mmol), Cu(OAc)2(945mg, 5.2mmol), TEA(1.58g, 15.6mmol) 및 4A 분자체(1.66g)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 흡인 여과하였다. 여액을 실리카 겔과 혼합한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 A-3-3 600mg을 수율 43%로 수득하였다.
A-2-3로부터 A-2를 합성하는 방법을 참고하여 A-3을 합성하였다.
중간체 A-4의 제조:
반응 플라스크에 화합물 A-4-1(1.06g, 6.3mmol), DMF(10mL), A-3-2(1.0g, 5.2mmol), 및 탄산칼륨(1.45g, 10.5mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였으며, TLC에서 원료가 완전히 반응되었음을 나타내었다. 반응계에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 이어서 포화 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켜 생성물 A-4-2 1.8g을 100%의 수율로 수득하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
A-4의 합성법은 A-2-3으로부터 A-2를 합성하는 방법을 말한다.
상업적으로 이용 가능한 상응 원료로부터 상기 중간체의 제조방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
표 1: 중간체 A-5 내지 A-12의 구조 및 합성
중간체 A-13의 제조:
반응 플라스크에 화합물 A-13-1(1.00g, 5.55mmol), THF(1.5mL), 및 트라이아이소프로필보레이트(1.25g, 6.66mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 -70℃로 냉각하고, LDA(2M, 3.3mL, 6.6mmol)를 적가하였다. 적가 후, 반응 용액을 실온으로 서서히 가온하고, 묽은 염산을 가하여 반응을 정지시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 회전 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 A-13-2 838mg을 수율 67%로 수득하였다.
A-2-1로부터 A-2를 합성하는 방법을 참고하여 A-13을 합성하였다.
중간체 A-14의 제조:
반응 플라스크에 화합물 A-14-1(500mg, 3.90mmol), 아세토나이트릴(5mL), 탄산칼륨(647mg, 4.68mmol), 중수소화 아이오도메테인(566mg, 3.90mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 50℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 용액을 물에 붓고, 묽은 염산으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 회전 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 A-14-2 432mg을 수율 76%로 수득하였다.
A-14의 합성법은 A-2-2로부터 A-2를 합성하는 방법을 참고하여 합성하였다.
중간체 A-15의 제조:
반응 플라스크에 화합물 A-2-3(500mg, 1.68mmol) 및 다이클로로메테인(8mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 -70℃로 냉각하고, 보론 트라이브로마이드의 다이클로로메테인 용액(1 M, 5mL, 5.0mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 일정한 온도에서 2시간 동안 유지하였다. 반응 용액을 물로 ??칭하고, 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 회전 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 A-15-1 390mg을 82%의 수율로 수득하였다.
반응 플라스크에 화합물 A-15-1(200mg, 0.706mmol), DMF(2mL), 브로모사이클로프로페인(171mg, 1.41mmol), 탄산세슘(276mg, 0.847mmol), 및 아이오드화나트륨(53mg, 0.353mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 반응 15시간 반응 동안 150℃로 가열하였다. 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 이어서 포화 염수로 세척하고, 회전 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 A-15-2 121mg을 53%의 수율로 수득하였다.
A-2-3으로부터 A-2를 합성하는 방법을 참고하여 A-15를 합성하였다.
중간체 A-16의 제조:
A-13-1로부터 A-13을 합성하는 방법을 참고하여 A-16을 합성하였다.
중간체 A-17의 제조:
반응 플라스크에 화합물 A-17-1(250mg, 1.76mmol), 다이클로로메테인(5mL), p-브로모페닐보론산(706mg, 3.52mmol), 아세트산구리(320mg, 1.76mmol), 피리딘(418mg, 5.28mmol) 및 4A 분자체(분말, 500mg)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2일 동안 실온에서 교반한 후, 실리카 겔과 직접 혼합하여 회전 건조한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 A-17-2 367mg을 수율 70%로 수득하였다.
A-2-3으로부터 A-2를 합성하는 방법을 참고하여 A-17을 합성하였다.
중간체 A-18의 제조:
반응 플라스크에 화합물 A-18-1(500mg, 2.44mmol), 톨루엔(10mL), 사이클로프로필보론산(315mg, 3.66mmol), 인산칼륨(1036mg, 4.88mmol), 트라이사이클로헥실포스핀(68mg, 0.244mmol), 팔라듐 아세테이트(30mg) 및 물(0.5mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 질소 대체하고, 100℃로 가열하여 밤새 반응시켰다. 냉각 후, 반응계를 실리카 겔과 직접 혼합하여 회전 건조한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 A-18-2 316mg을 수율 78%로 수득하였다.
A-2-3으로부터 A-15-1을 합성하는 방법을 참고하여 A-18-3을 합성하였다.
A-2-2로부터 A-2를 합성하는 방법을 참고하여 A-18을 합성하였다.
상업적으로 이용 가능한 상응 원료로부터 상기 중간체의 제조방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
표 2: 중간체 A-19 및 A-20의 구조 및 합성
중간체 A-21의 제조:
반응 플라스크에 화합물 A-21-1(500mg, 1.91mmol) 및 테트라하이드로퓨란(8mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 질소 대체한 후, 빙염조로 냉각시킨 후, 메틸마그네슘 브로마이드(1M 테트라하이드로퓨란 용액, 2.3mL, 2.3mmol)를 적가한 후, 1시간 동안 실온으로 가온하여 반응시켰다. 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 이어서 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하고, 회전 건조하여 생성물 A-21-1 535mg을 100%의 수율로 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
A-2-3으로부터 A-2를 합성하는 방법을 참고하여 A-21을 합성하였다.
중간체 A-22의 제조:
문헌, Journal of Medicinal Chemistry, 2020, vol. 63, # 10, 5102-5118을 참고하여 A-22를 합성하였다.
상업적으로 이용 가능한 상응 원료로부터 상기 중간체의 제조방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
표 3: 중간체 A-23 내지 A-25의 구조 및 합성
중간체 A-26의 제조:
A-18-1로부터 A-18-2를 합성하는 방법을 참고하여 A-26-2를 합성하였다.
반응 플라스크에 화합물 A-26-2(500mg, 2.57mmol), 메탄올(8mL), 수산화나트륨 수용액(1M, 5.1mL, 5.1mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 물로 희석하고, 묽은 염산으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 이어서 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하고, 회전 건조하여 생성물 A-26-3 440mg을 95%의 수율로 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
반응 플라스크에 화합물 A-26-3(200mg, 1.11mmol), DMF(2mL), 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스터(268mg, 1.22mmol), 및 DIEA(430mg, 3.33mmol)를 첨가하였다. HATU(633mg, 1.67mmol)를 반응 용액에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 물로 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 이어서 포화 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 A-26 219mg을 52%의 수율로 수득하였다.
중간체 A-27의 제조:
반응 플라스크에 화합물 A-21-1(1000mg, 3.83mmol), S-tert-뷰틸설핀아마이드(511mg, 4.21mmol), 1,4-다이옥세인(10mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 질소 대체하고, 테트라에틸 티타네이트(2184mg, 9.58mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 100℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 물로 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 이어서 포화 염수로 세척하고, 진공에서 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 A-27-1 882mg을 63%의 수율로 수득하였다.
반응 플라스크에 화합물 A-27-1(882mg, 2.42mmol) 및 테트라하이드로퓨란(14mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 질소 대체한 후, 빙염조로 냉각시킨 후, 메틸마그네슘브로마이드(1M 테트라하이드로퓨란 용액, 2.9mL, 2.9mmol)를 적가하고, 1시간 동안 실온으로 가온하여 반응시켰다. 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 이어서 포화 염수로 세척하고, 진공에서 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 A-27-2 630mg을 68%의 수율로 수득하였다.
반응 플라스크에 화합물 A-27-2(630mg, 1.66mmol) 및 메탄올(10mL)을 첨가한 후, 염화수소 1,4-다이옥세인 용액(4M, 6mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후, 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 수산화나트륨 수용액으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 이어서 포화 염수로 세척하고, 진공에서 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 A-27-3 371mg을 81%의 수율로 수득하였다.
A-2-3으로부터 A-2를 합성하는 방법을 참고하여 A-27을 합성하였다.
중간체 A-28의 제조:
A-2-3으로부터 A-2를 합성하는 방법을 참고하여 A-28을 합성하였다.
중간체 A-29의 제조:
반응 플라스크에 화합물 A-29-1(1000mg, 5.17mmol) 및 테트라하이드로퓨란(10mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 질소 대체하고, 빙수조로 냉각하였다. 반응 용액에 아이소프로필마그네슘 클로라이드(1M 테트라하이드로퓨란 용액, 6.2mL, 6.2mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 반응 용액을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하고, 테트라하이드로퓨란(4mL) 중 p-플루오로벤즈알데하이드(770mg, 6.20mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 이어서 포화 염수로 세척하고, 진공에서 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 A-29-2 612mg을 50%의 수율로 수득하였다.
반응 플라스크에 화합물 A-29-2(612mg, 2.56mmol), 다이클로로메테인(12mL), 데스-마틴 페리오디네인(1632mg, 3.85mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 반응시켰고, TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 실리카 겔과 직접 혼합하여 회전 건조한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 A-29-3 495mg을 수율 82%로 수득하였다.
A-29의 합성방법은 A-21-1로부터 A-27을 합성하는 방법을 참고하여 합성하였다.
중간체 A-30의 제조:
반응 플라스크에 화합물 A-30-1(500mg, 2.92mmol), 아세토나이트릴(5mL), p-브로모페놀(607mg, 3.51mmol) 및 탄산칼륨(485mg, 3.51mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 70℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 용액을 냉각하고, 진공 하에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공 증발시킨 후, 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 생성물 A-30-2 742mg을 수율 97%로 수득하였다.
A-2-3으로부터 A-2를 합성하는 방법을 참고하여 A-30을 합성하였다.
중간체 A-31의 제조:
반응 플라스크에 화합물 A-31-1(500mg, 2.82mmol), 5-브로모-2-클로로피리미딘(546mg, 2.82mmol) 및 N-메틸피롤리돈(5mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 150℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 이어서 포화 염수로 세척하고, 진공에서 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 A-31-2 580mg을 62%의 수율로 수득하였다.
A-2-3으로부터 A-2를 합성하는 방법을 참고하여 A-31을 합성하였다.
상업적으로 이용 가능한 상응 원료로부터 상기 중간체의 제조방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
표 4: 중간체 A-32 내지 A-33의 구조 및 합성
중간체 A-34의 제조:
반응 플라스크에 화합물 A-34-1(500mg, 2.94mmol), DMF(5mL), 다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(344mg, 3.53mmol) 및 DIEA(1520mg, 11.8mmol)를 첨가하였다. HBTU(1449mg, 3.82mmol)를 교반하면서 반응 용액에 한번에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 진공에서 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 A-34-2 600mg을 96%의 수율로 수득하였다.
반응 플라스크에 화합물 p-브로모아이오도벤젠(876mg, 3.10mmol) 및 테트라하이드로퓨란(10mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 질소 대체하고, 드라이아이스/에탄올 조에서 -70℃로 냉각시켰다. 반응 용액에 n-뷰틸리튬(2.5M, 1.24mL, 3.10mmol)을 적가하고, 30분간 교반한 후, 테트라하이드로퓨란(3mL) 중 A-34-2(600mg, 2.81mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응 용액을 서서히 실온으로 가온하여 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 진공에서 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 A-34-3 360mg을 41%의 수율로 수득하였다.
A-2-3으로부터 A-2를 합성하는 방법을 참고하여 A-34를 합성하였다.
중간체 A-35의 제조:
A-34-2로부터 A-34-3을 합성하는 방법을 참고하여 A-35-2를 합성하였다.
A-29-2로부터 A-29-3을 합성하는 방법을 참고하여 A-35-3을 합성하였다.
A-2-3으로부터 A-2를 합성하는 방법을 참고하여 A-35를 합성하였다.
상업적으로 이용 가능한 상응 원료로부터 상기 중간체의 제조방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
표 5: 중간체 A-36 내지 A-39의 구조 및 합성
중간체 A-40의 제조:
반응 플라스크에 화합물 A-38(100mg, 0.309mmol), DMF(1mL), 아이오드화메틸(48mg, 0.340mmol) 및 탄산칼륨(51mg, 0.371mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 반응 5시간 동안 80℃로 가열하고, 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 이어서 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발시키고, 분취 실리카 겔 플레이트로 정제하여 생성물 A-40 62mg을 60%의 수율로 수득하였다.
상업적으로 이용 가능한 상응 원료로부터 상기 중간체의 제조방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
표 6: 중간체 A-41 내지 A-47의 구조 및 합성
중간체 A-48의 제조:
반응 플라스크에 화합물 A-15-1(200mg, 0.706mmol), DMF(4mL) 및 소듐클로로디플루오로아세테이트(215mg, 1.41mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 질소 대체하고, 6시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 이어서 포화 염수로 세척하고, 진공에서 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 A-48-1 128mg을 54%의 수율로 수득하였다.
A-2-3으로부터 A-2를 합성하는 방법을 참고하여 A-48을 합성하였다.
상업적으로 이용 가능한 상응 원료로부터 상기 중간체의 제조방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
표 7: 중간체 A-49 내지 A-53의 구조 및 합성
중간체 A-54의 제조:
반응 플라스크에 화합물 A-54-1(500mg, 3.89mmol), 5-브로모-2-클로로피리미딘(752mg, 3.89mmol), DMF(5mL) 및 탄산칼륨(645mg, 4.67mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 반응 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 이어서 포화 염수로 세척하고, 진공에서 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 A-54-2 511mg을 46%의 수율로 수득하였다.
A-2-3으로부터 A-2를 합성하는 방법을 참고하여 A-54를 합성하였다.
중간체 A-55의 제조:
반응 플라스크에 화합물 A-55-1(1.00g, 7.35mmol), Pd/C(10%, 200mg) 및 메탄올(25mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 질소 대체한 후, 수소압(풍선) 하에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 진공 하에서 여과하고, 여액을 직접 탈수하여 생성물 A-55-2 1.00g을 수율 99%로 수득하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
반응 플라스크에 화합물 A-55-2(800mg, 5.79mmol) 및 테트라하이드로퓨란(10mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 질소 대체하고, 드라이아이스/에탄올 조에서 -70℃로 냉각시켰다. 반응 용액에 n-뷰틸리튬(2.5M, 2.8mL, 6.95mmol)을 적가하고, 30분간 교반한 후, 트라이메틸 보레이트(723mg, 6.95mmol)의 테트라하이드로퓨란(3mL) 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응 용액을 서서히 실온으로 가온하여 30분간 반응시켰다. 반응 용액을 묽은 염산으로 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 진공에서 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 A-55-3 430mg을 41%의 수율로 수득하였다.
A-2-1로부터 A-2를 합성하는 방법을 참고하여 A-55를 합성하였다.
중간체 A-56의 제조:
반응 플라스크에 화합물 A-56-1(500mg, 3.90mmol), 다이브로모메테인(1018mg, 5.85mmol), DMF(8mL) 및 탄산칼륨(1348mg, 9.75mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 반응 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 이어서 포화 염수로 세척하고, 진공에서 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 A-56-2 320mg을 59%의 수율로 수득하였다.
A-55-2로부터 A-55를 합성하는 방법을 참고하여 A-56을 합성하였다.
상업적으로 이용 가능한 상응 원료로부터 상기 중간체의 제조방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
표 8: 중간체 A-57 내지 A-59의 구조 및 합성
중간체 A-60의 제조:
반응 플라스크에 화합물 A-60-1(500mg, 3.31mmol), p-브로모페놀(685mg, 3.96mmol), NMP(10mL) 및 탄산세슘(3.20g, 9.90mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 밤새 반응을 위해 80℃로 가열하였다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 이어서 포화 염수로 세척하고, 진공에서 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 A-60-2 830mg을 82%의 수율로 수득하였다.
A-2-3으로부터 A-2를 합성하는 방법을 참고하여 A-60을 합성하였다.
상업적으로 이용 가능한 상응 원료로부터 상기 중간체의 제조방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
표 9: 중간체 A-61 내지 A-63의 구조 및 합성
중간체 A-64의 제조:
반응 플라스크에 화합물 A-64-1(1.192g, 8.05mmol), 브로모벤젠(10.1g, 64.3mmol) 및 알루미늄 트라이클로라이드(2.15g, 16.1mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 질소 대체하고, 반응 3시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 묽은 염산에 붓고, 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 탄산나트륨 수용액으로 3회 추출하였다. 수성 상을 묽은 염산으로 pH 3으로 조정하였다. 침전된 고체를 진공 하에서 여과하고, 물로 세척하였다. 필터 케이크를 수집하고, 진공에서 건조하여 생성물 A-64-2 2.0g을 81%의 수율로 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
A-2-3으로부터 A-2를 합성하는 방법을 참고하여 A-64-3을 합성하였다.
반응 플라스크에 화합물 A-64-3(200mg, 0.57mmol), DMF(3mL), 염화암모늄(152mg, 2.85mmol) 및 DIEA(220mg, 1.71mmol)를 첨가하였다. HBTU(324mg, 0.85mmol)를 교반하면서 반응 용액에 한번에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 진공에서 증발시키고, 분취 실리카 겔 플레이트로 정제하여 생성물 A-64 70mg을 35%의 수율로 수득하였다.
상업적으로 이용 가능한 상응 원료로부터 상기 중간체의 제조방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
표 10: 중간체 A-65 내지 A-67의 구조 및 합성
중간체 A-68의 제조:
반응 플라스크에 화합물 A-68-1(200mg, 1.39mmol), p-브로모페놀(361mg, 2.09mmol), NMP(2mL) 및 탄산칼륨(384mg, 2.78mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 반응 8시간 반응 동안 180℃로 가열하였다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 이어서 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발시키고, 분취 실리카 겔 플레이트로 정제하여 60mg의 생성물 A-68-2를 15%의 수율로 수득하였다.
A-2-3으로부터 A-2를 합성하는 방법을 참고하여 A-68을 합성하였다.
중간체 A-69의 제조:
A-1-1 및 A-1-2로부터 A-1을 합성하는 방법을 참고하여 A-69를 합성하였다.
중간체 A-70의 제조:
반응 플라스크에 화합물 A-21-1(200mg, 0.766mmol), 트라이에틸실레인(267mg, 2.31mmol), 다이클로로메테인(4mL) 및 트라이플루오로메테인설폰산(35mg, 0.231mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 진공에서 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 A-70-1 190mg을 100%의 수율로 수득하였다.
A-2-3으로부터 A-2를 합성하는 방법을 참고하여 A-70을 합성하였다.
중간체 A-71의 제조:
A-54-1로부터 A-54를 합성하는 방법을 참고하여 A-71을 합성하였다.
중간체 A-72의 제조:
반응 플라스크에 화합물 A-72-2(2.00g, 8.06mmol), DMF(15mL), A-72-1(1.31g, 8.06mmol), DIEA(3.12g, 24.2mmol) 및 HATU(4.60g) g, 12.1mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 60℃로 가열하여 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 이어서 포화 염수로 세척하고, 진공에서 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 A-72 1.56g을 49%의 수율로 수득하였다.
중간체 A-73의 제조:
반응관에 화합물 A-21-1(300mg, 1.15mmol) 및 BAST(3mL)를 첨가하였다. 반응관을 밀봉하고, 반응을 위해 밤새 90℃로 가열하였다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발시키고, 분취 실리카 겔 플레이트로 정제하여 생성물 A-73-1 270mg을 83%의 수율로 수득하였다.
A-73의 합성법은 A-2-3으로부터 A-2를 합성하는 방법을 참고하여 합성하였다.
중간체 A-74의 제조:
반응 플라스크에 화합물 A-74-1(1.00g, 7.93mmol), PMDTA(1.44g, 8.32mmol) 및 테트라하이드로퓨란(10mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 질소 대체하고, 드라이아이스/에탄올 조에서 -70℃로 냉각시켰다. 반응 용액에 n-뷰틸리튬(2.5M, 3.3mL, 8.30mmol)을 적가하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 조심스럽게 드라이아이스를 첨가하고, 서서히 실온으로 가온하였다. 반응 용액을 묽은 염산으로 ??칭시키고, 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발시켜 생성물 A-74-2 1.00g을 74%의 수율로 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
반응 플라스크에 화합물 A-74-2(800mg, 4.70mmol) 및 다이클로로메테인(8mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 질소 대체하고, 빙수조에서 냉각시켰다. 반응 용액에 다이클로로메테인 중 보론 트라이브로마이드의 용액(17%, 27.7g, 18.8mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 반응 용액을 실온으로 가온하여 30분 동안 반응시킨 후, 다시 빙수조에서 냉각시키고, 메탄올을 서서히 적가하여 반응을 켄칭시켰다. 반응 용액을 진공에서 직접 증발시킨 후, 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 생성물 A-74-3 560mg을 수율 76%로 수득하였다.
반응 플라스크에 화합물 A-74-3(560mg, 3.59mmol), DMF(5mL), 메틸아민 알코올 용액(30%, 557mg, 5.38mmol), DIEA(1392mg, 10.8mmol) 및 HATU(1775mg, 4.67mmol). 반응 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 6회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 진공에서 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 A-74-4 254mg을 42%의 수율로 수득하였다.
A-17-1로부터 A-17을 합성하는 방법을 참고하여 A-74를 합성하였다.
중간체 A-75의 제조:
A-34-1로부터 A-34-2를 합성하는 방법을 참고하여 A-75-1을 합성하였다.
반응 플라스크에 화합물 A-75-1(500mg, 1.91mmol) 및 테트라하이드로퓨란(8mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 질소 대체하고, 빙염조로 냉각하였다. 반응 용액에 테트라하이드로퓨란 중 페닐마그네슘 브로마이드의 용액(1M, 2.3mL, 2.3mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 반응 용액을 서서히 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 묽은 염산으로 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 이어서 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발시켜 생성물 A-75-2 538mg을 100%의 수율로 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
A-21-1로부터 A-73을 합성하는 방법을 참고하여 A-75를 합성하였다.
중간체 A-76의 제조:
반응 플라스크에 화합물 A-76-1(200mg, 1.10mmol), p-브로모페놀(228mg, 1.32mmol), NMP(2mL) 및 탄산세슘(538mg, 1.65mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 밤새 반응을 위해 80℃로 가열하였다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 이어서 포화 염수로 세척하고, 진공에서 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 A-76-2 280mg을 76%의 수율로 수득하였다.
반응 플라스크에 화합물 A-76-2(200mg, 0.597mmol), 나트륨 메톡사이드(161mg, 2.98mmol) 및 NMP(2mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 밤새 반응을 위해 80℃로 가열하였다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 이어서 포화 염수로 세척하고, 진공에서 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 A-76-3 116mg을 56%의 수율로 수득하였다.
A-2-3으로부터 A-2를 합성하는 방법을 참고하여 A-76을 합성하였다.
중간체 A-77의 제조:
A-34-1로부터 A-34-3을 합성하는 방법을 참고하여 A-77-3을 합성하였다.
A-77의 합성법은 A-21-1로부터 A-73을 합성하는 방법을 참고하여 합성하였다.
중간체 A-78의 제조:
A-34-1로부터 A-34-2를 합성하는 방법을 참고하여 A-78-2를 합성하였다.
반응 플라스크에 화합물 A-78-2(474mg, 1.73mmol), 시안화아연(305mg, 2.59mmol), DMA(5mL), 아연 분말(47mg), dppf(94mg) 및 Pd2(dba)3(94mg). 반응 용액을 질소 대체하고, 밤새 110℃로 가열하였다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 진공에서 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 A-78-3 473mg을 100%의 수율로 수득하였다.
A-34-2로부터 A-34-3을 합성하는 방법을 참고하여 A-78-4를 합성하였다.
A-21-1로부터 A-73을 합성하는 방법을 참고하여 A-78을 합성하였다.
상업적으로 이용 가능한 상응 원료로부터 상기 중간체의 제조방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
표 11: 중간체 A-79 내지 A-81의 구조 및 합성
중간체 A-82의 제조:
반응 플라스크에 다이클로로메테인(5mL)을 첨가하고, 질소 대체한 후, 드라이아이스/아세토나이트릴 조에서 -40℃로 냉각시킨 후, 사염화티타늄(1453mg, 7.66mmol)을 첨가한 후, 톨루엔 중 다이메틸 아연의 용액(1M, 7.7mL, 7.7mmol)을 서서히 적가하였다. 첨가 후, 일정한 온도에서 30분 동안 반응을 진행하였다. 반응 용액에 다이클로로메테인(3mL) 중 화합물 A-21-1(500mg, 1.91mmol)의 용액을 적가하고, 첨가 후, 반응 1시간 동안 일정한 온도를 유지한 후, 서서히 실온으로 가온하였다. 온도를 유지하고, 밤새 교반한다. 반응 용액을 물로 ??칭하고, 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 세척하고, 진공에서 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 A-82-1 326mg을 62%의 수율로 수득하였다.
A-2-3으로부터 A-2를 합성하는 방법을 참고하여 A-82를 합성하였다.
상업적으로 이용 가능한 상응 원료로부터 상기 중간체의 제조방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
표 12: 중간체 A-83 내지 A-100의 구조 및 합성
중간체 A-101의 제조:
반응 플라스크에 p-브로모아이오도벤젠(1.71g, 6.03mmol) 및 테트라하이드로퓨란(15mL)을 첨가하고, 질소 대체한 후, 드라이아이스/에탄올 조에서 -70℃로 냉각시킨 후, n-뷰틸리튬(2.5M, 2.4mL, 6.03mmol)을 서서히 적가하였다. 첨가 후, 일정한 온도에서 30분 동안 반응을 진행하였다. A-101-1(1.00g, 5.74mmol)을 테트라하이드로퓨란(5mL)에 용해시키고, 반응 용액에 적가하였다. 10분 후, 반응 용액을 서서히 실온으로 가온하였다. 반응 용액을 물로 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 세척하고, 진공에서 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 A-101-2 1.4g을 73%의 수율로 수득하였다.
A-2-3으로부터 A-2를 합성하는 방법을 참고하여 A-101을 합성하였다.
중간체 A-102의 제조:
반응 플라스크에 A-101-2(550mg, 1.66mmol) 및 다이클로로메테인(6mL)을 첨가하고, 질소 대체한 후, 얼음 조에서 DAST(402mg, 2.49mmol)를 첨가하고, 반응 2시간 동안의 온도에서 일정하게 유지하였다. 반응 용액을 탄산수소나트륨 수용액으로 ??칭시키고, 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발시키고, 분취 실리카 겔 플레이트로 정제하여 생성물 A-102 410mg을 74%의 수율로 수득하였다.
A-2-3으로부터 A-2를 합성하는 방법을 참고하여 A-102를 합성하였다.
중간체 A-103의 제조:
A-103-1(500mg, 1.50mmol) 및 브롬화수소산 수용액(5mL)을 반응 플라스크에 첨가하고, 얼음 조로 냉각시킨 후, 아질산나트륨(645mg, 9.35mmol)을 첨가한 후, 반응 20분 동안 일정한 온도에서 유지하였다. 반응 용액에 브롬화수소산 수용액(5mL) 중 CuBr(2.69 g, 18.75mmol)을 첨가하고, 서서히 실온으로 가온하여 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 세척하고, 진공에서 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 620mg의 생성물 A-103-2를 89%의 수율로 수득하였다.
반응 플라스크에 A-103-2(200mg, 0.43mmol) 및 테트라하이드로퓨란(5mL)을 첨가하고, 질소 대체한 후, 드라이아이스/에탄올 조에서 -70℃로 냉각시킨 후, n-뷰틸리튬(2.5M, 0.17mL, 0.43mmol)을 서서히 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 일정한 온도에서 1시간 동안 유지하였다. 반응 용액을 묽은 염산으로 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발시켜 조질의 생성물 A-103-3 170mg을 수득하였다. 미정제 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
A-2-3으로부터 A-2를 합성하는 방법을 참고하여 A-103을 합성하였다.
중간체 B-1의 제조:
반응 플라스크에 화합물 B-1-1(2.00g, 17.5mmol), 이미다졸(1.43g, 21.0mmol) 및 DMF 용액(10mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 질소 대체하고, 얼음 조에서 TBDPSCl(5.30g, 19.3mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 얼음을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였으며, TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 2회 세척한 후, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 최종적으로 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 직접 증발시켜 생성물 B-1-2 6.68g을 수득하였다. 생성물은 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
테트라하이드로퓨란(35mL) 중 B-1-2(6.68g, 18.9mmol)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응 용액을 질소 대체하고, 빙수조 하에서 9-BBN(0.5M, 91mL)을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였으며, TLC는 원료가 완전히 반응하였음을 나타내었다. 반응 용액을 다시 빙수조로 냉각시킨 후, 10% NaOH 용액(24mL)과 30% H2O2 용액(12mL)을 서서히 첨가하고, 1시간 동안 교반하여 TLC에서 중간체가 완전히 반응되었음을 확인하였다. 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합하여 물로 2회 세척하고, 포화 NaCl 용액으로 세척한 후, 직접 실리카 겔과 혼합한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 B-1-3 6.49g을 100%의 2단계 수율로 수득하였다.
반응 플라스크에 다이클로로메테인(50mL) 중 화합물 B-1-3(6.49g, 17.5mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 질소 대체하였다. Dess-Martin 페리오디네인(11.14g, 26.3mmol)을 빙수조에서 반응 플라스크에 첨가하고, 1.5시간 동안 교반하였으며, TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 실리카 겔과 직접 혼합한 후, 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 생성물 B-1-4 6.45g을 100%의 수율로 수득하였다.
반응 플라스크에 화합물 B-1-4(6.45g, 17.5mmol), 에탄올(926mg, 20.1mmol), DME(60mL) 및 TosMIC(3.92g, 20.1mmol)을 첨가하고, 질소 대체한 후, 얼음 수조로 냉각하였다. 반응 용액에 t-BuOK(3.83g, 34.1mmol)를 첨가하고, 30분 동안 교반한 후, 서서히 실온으로 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. TLC는 원료가 완전히 반응했음을 나타냈다. 반응 용액을 NH4Cl 포화용액(350mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 실리카 겔과 혼합한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 B-1-5(TLC는 2점으로 나타남) 2.27g을 34%의 수율로 수득하였다.
반응 플라스크에 다이클로로메테인 중 B-1-5(2.27g, 5.97mmol)의 용액(35mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 질소 대체하고, 드라이아이스-에탄올 조에서 냉각시키고, Dibal-H(1M, 9mL)를 서서히 적가하고, 이 온도에서 1.5시간 동안 교반하였으며, TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 차가운 묽은 염산(1 M, 10mL)에 첨가하고, 기포가 없어질 때까지 교반한 후, DCM을 첨가하여 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 최종적으로 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 반응 용액을 진공에서 직접 증발시켜 생성물 B-1-6 2.22g을 97%의 수율로 수득하였다.
반응 플라스크에 화합물 B-1-6(2.22g, 5.81mmol), THF(60mL), 물(30mL) 및 K2CO3(4.8·2g, 34.8mmol)을 첨가한 후, KMnO4(3.67g, 23.2mmol)를 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 30분간 교반하여 TLC에서 원료가 완전히 반응하였음을 확인하였다. 반응 용액에 묽은 염산을 가하여 pH를 조절한 후, NaHSO3 용액에 무색이 될 때까지 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 최종적으로 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 반응 용액을 진공에서 직접 증발시켜 생성물 B-1-7 1.89g을 82%의 수율로 수득하였다.
반응 플라스크에 B-1-7(1.89g, 4.74mmol), (3-클로로피라진-2-일)메탄아민 다이하이드로클로라이드(1.03g, 4.74mmol) 및 DMF(20mL)를 첨가하고, 질소 대체한 후, 냉각시켰다. 얼음 조로 처리하고, HATU(2.16g, 5.69mmol) 및 DIEA(3.06g, 23.7mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 얼음 조에서 30분 동안 반응시키고, 실온에서 다시 30분 동안 교반하였다. TLC는 원료가 완전히 반응했음을 나타냈다. 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하여 물로 2회 세척한 후, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 실리카 겔과 혼합한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 B-1-8 1.94g(TLC는 2점으로 나타남)을 78%의 수율로 수득하였다.
화합물 B-1-8(790mg, 1.51mmol), DMF(0.8mL) 및 에틸 아세테이트(8mL)를 반응 플라스크에 첨가하고, 질소 대체하였다. 반응 용액에 옥시염화인(1.39g, 9.08mmol)을 빙수조에서 적가하고, 1시간 동안 교반하였다. TLC는 원료가 완전히 반응했음을 나타냈다. 반응 용액을 NaHCO3 용액(4.5g NaHCO3/30mL H2O)에 부어 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 2회 세척한 후, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 마지막으로 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 직접 증발시켜 680mg의 생성물 B-1-9(TLC는 2개의 반점을 나타냄)를 89.0%의 수율로 수득하였다.
DMF(7mL) 중 B-1-9(680mg, 1.34mmol) 용액을 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응 용액을 질소 대체하고, 얼음 수조 하에서 NBS(287mg, 1.61mmol)에 첨가하고, 40분 동안 교반하였으며, TLC는 원료가 완전히 반응했음을 나타냈다. 반응 용액을 물에 부어 반응을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하여 물로 2회 세척한 후, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 실리카 겔과 혼합한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 B-1-10-A(TLC에서 낮은 극성의 스팟, 먼저 용출됨) 298mg 및 생성물 B-1-10-B(TLC에서 높은 극성의 스팟, 두 번째로 용출됨) 339mg을 81%의 총 수율로 수득하였다.
고압 소화조에 화합물 B-1-10-A(298mg, 0.509mmol), 암모니아수(6mL) 및 n-뷰탄올 용액(3mL)을 첨가하였다. 반응 병을 밀봉하고, 95℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 진공에서 탈수한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 B-1-A 184mg을 수율 64%로 수득하였다.
B-1-B는 B-1-A의 합성 방법에 따라 B-1-10-B와 암모니아수를 반응시켜 제조하였다.
중간체 B-2의 제조:
NaH(8.56g, 357mmol)를 무수 THF(80mL)에 현탁시키고, 40 내지 45℃로 가열한 후, THF 중 화합물 B-2-1(22.85g, 149mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 이 온도에서 유지하고, 15분 동안 교반하였다. THF에 용해된 에틸 아크릴레이트 용액을 적가한 후, 반응을 다시 15분 동안 계속하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 얼음물에 첨가하고, 진한 HCl을 가하여 pH 3으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하여 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 B-2-2를 무색 오일 형태로서 수득하였다(37.6 g, 83%).
화합물 B-2-2(37.6g, 120mmol) 및 염화나트륨(20.97g, 359mmol)을 DMSO(170mL) 및 H2O(5mL)에 첨가하여 160℃에서 1.7시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각시키고, 얼음물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 B-2-3을 무색 오일 형태로서 수득하였다(21.6 g, 75%).
화합물 B-2-3(21.6g, 89.2mmol), 에틸렌 글리콜(6.64g, 107mmol) 및 p-톨루엔설폰산-수화물(169mg, 0.89mmol)을 톨루엔(180mL)에 첨가하고, 120℃에서 4시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 B-2-4를 연황색 액체 형태로서 수득하였다(23.7 g, 93%).
LAH(6.47g, 166mmol)를 칭량한 3구 플라스크에 무수 THF(150mL)를 첨가하였다. 질소 대체 후, THF(100mL) 중 화합물 B-2-4(23.7g, 82.8mmol)의 용액을 빙염조 하에서 적가하였다. 첨가 후, 반응 용액을 서서히 실온으로 가온하여 5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 H2O/THF(1:1, 30mL)를 빙수조에서 서서히 적가한 후, 5N 수산화나트륨 수용액(8mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 플라스크에 DCM/MeOH(5:1, 250mL)를 첨가하여 희석하고, 여과하고, DCM/MeOH(5:1)로 헹구었다. 여액에 실리카 겔 50g을 첨가하고, 15분 동안 교반한 후, 여과하고, 헹구었다. 여액을 감압 농축하여 화합물 B-2-5를 수득하였다(16.7g, 99%).
화합물 B-2-5(16.7g, 82.6mmol)을 칭량한 반응 플라스크에 피리딘(100mL)을 첨가한 후, 빙수조에서 TsCl(34.6g, 182mmol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 실온에서. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 구연산 용액 및 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 조질의 생성물을 에탄올로 펄프화하여 화합물 B-2-6을 백색 고체로서 수득하였다(35g, 83%).
반응 플라스크에 화합물 B-2-6(35g, 68.5mmol)을 칭량하고, 1N HCl 용액(260mL) 및 THF(300mL)를 첨가하여 80℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 B-2-7을 수득하였다(26.2g, 82%).
반응 플라스크에 1,3-다이싸이에인(2.1g, 17.4mmol) 및 무수 THF(40mL)를 첨가하였다. 질소 대체 후, n-뷰틸 리튬(2.5M, 8.5mL)을 드라이아이스-에탄올의 냉각조 하에서 적가한 후, 첨가 후, 1시간 동안 0℃로 가온하였다. 드라이아이스-에탄올의 냉각조 하에서, THF 중 화합물 B-2-7(6.5g, 13.9mmol)의 용액을 적가하고, 첨가 후, 실온으로 가온하여 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 NH4Cl 포화용액에 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 B-2-8을 수득하였다(6.77g, 83%).
화합물 B-2-8(6.77g, 11.5mmol), NaOH(1.38g, 34.6mmol) 및 THF(170mL)를 반응 플라스크에 첨가하고, 70℃에서 밤새 환류시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 B-2-9를 수득하였다(3.7g, 77%).
반응 플라스크에 화합물 B-2-9(3.7g, 8.92mmol), 아세토나이트릴(50mL) 및 물(12.5mL)을 첨가한 후, 빙수조 하에서 NBS(5.56g, 31.2mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 NaCl 용액으로 역세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 추가 정제 없이 화합물 B-2-10의 조질의 생성물을 수득하였다.
앞서 수득된 화합물 B-2-10의 조질의 생성물을 에탄올에 용해시키고, 빙수조에서 NaBH4(508mg, 13.4mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 포화 NH4Cl 용액에 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 B-2-11을 수득하였다(2.66g, 2단계 수율 91%).
반응 플라스크에 화합물 B-2-11(2.56g, 7.84mmol), DMAP(287mg, 2.35mmol), 이미다졸(1.06g, 15.7mmol) 및 DMF(15mL)를 첨가한 후, TBDPSCl(2.59g, 9.41mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 NaCl 용액으로 역세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 B-2-12를 수득하였다(4.0g, 90%).
반응 플라스크에 화합물 B-2-12(4.0g, 7.08mmol) 및 메탄올(120mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하면서 Mg(1.89g, 77.9mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응은 격렬하게 발열하였고, 밤새 교반하였다. 반응 용액에 NH4Cl 포화용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 B-2-13을 수득하였다(2.4g, 83%).
반응 플라스크에 화합물 B-2-13(2.4g, 5.85mmol) 및 DMF(30mL)를 첨가한 후, 빙수조 하에서 PDC(6.6g, 17.6mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 플라스크에 에틸 아세테이트를 첨가하여 반응 용액을 희석하고, 물로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 NaCl 용액으로 역세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 B-2-14를 수득하였다(1.99g, 80%).
반응 플라스크에 화합물 B-2-14(1.99g, 4.69mmol), (3-클로로피라진-2-일)메탄아민 다이하이드로클로라이드(1.02g, 4.69mmol) 및 DMF(10mL)를 첨가하였다. 반응 용액에 HBTU(2.13g, 5.62mmol) 및 DIEA(2.42g, 18.8mmol)를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 NaCl 용액으로 역세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 B-2-15를 수득하였다(1.99g, 77%).
반응 플라스크에 화합물 B-2-15(1.59g, 2.89mmol)를 첨가하고, 질소 가스 보호 하에 DCM(30mL)에 용해시켰다. 이어서, 피리딘(1.83g, 23.1mmol) 및 트라이플루오로메테인설폰산 무수물(4.89g, 17.3mmol)을 빙수조에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 포화 NaHCO3 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하여 포화 NaCl 용액으로 역세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 농축하여 추가 정제 없이 화합물 B-2-16의 조질의 생성물을 수득하였다.
앞서 수득된 화합물 B-2-16의 조질의 생성물을 DMF(8mL)에 용해시키고, NBS(566mg, 3.18mmol)에 첨가하여 실온에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 NaHCO3 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 NaCl 용액으로 역세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 B-2-17을 수득하였다(1.43g, 2단계 수율 81%).
고압 소화조에 화합물 B-2-17(1.43g, 2.34mmol), 암모니아수(20mL) 및 n-뷰탄올(8mL)을 첨가하였다. 반응 시스템을 95℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 회전 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 B-2를 수득하였다(1.2g, 87%).
중간체 B-3의 제조:
B-3-1은 문헌(Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 7161-7167)의 방법을 참고하여 제조하였다.
반응 플라스크에 화합물 B-3-1(1.25g, 6.71mmol), 이미다졸(548mg, 8.06mmol) 및 DMF(12mL)를 첨가하고, TBDPSCl(1.94g, 7.05mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 이어서 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 추가 정제 없이 화합물 B-3-2를 수득하였다(2.85g, 100%).
화합물 B-3-2(2.85g, 6.71mmol)을 에탄올(25mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(403mg, 10.1mmol)의 수용액(10mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 60℃로 가열하여 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 냉각시키고, 물을 첨가하여 묽은 염산으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 이어서 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 추가 정제 없이 화합물 B-3-3을 수득하였다(2.53g, 95%).
B-3은 B-2-14로부터 B-2를 제조하는 방법을 참고하여 B-3-3으로부터 제조하였다.
중간체 B-4의 제조:
반응 플라스크에 화합물 B-4-1(100mg, 0.383mmol), B-1-3(170mg, 0.460mmol), 트라이페닐포스핀(251mg, 0.958mmol) 및 THF(2mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 질소 대체하고, 60℃로 가열한 후, DIAD(194mg, 0.958mmol)를 적가하고, 항온에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 감압 하에서 농축하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 B-4-A(52mg, 낮은 극성의 스팟) 및 B-4-B(140mg, 높은 극성의 스팟, 불순물 트라이페녹시포스핀 함유)를 82%의 총 수율로 수득하였다.
중간체 B-5의 제조:
반응 플라스크에 화합물 B-1-3(500mg, 1.35mmol), TEA(273mg, 2.70mmol), DCM(5mL) 및 p-톨루엔설폰일클로라이드(309mg, 1.62mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, TLC가 거의 반응을 나타내지 않았음을 보였다. 반응 용액에 DMAP(198mg, 1.62mmol)를 첨가하여 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 물에 첨가하고, 묽은 염산으로 조정한 후, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 이어서 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 감압 하에서 농축 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 B-5-1을 수득하였다(550mg, 78%).
반응 플라스크에 화합물 B-5-1(200mg, 0.381mmol), 3-브로모-4-클로로-1H-피라졸로[4,3-C]피리딘(89mg, 0.381mmol), 탄산세슘(149mg, 0.457mmol) 및 DMA(2mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물에 이어서 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 감압 하에서 농축 건조시키고, 분취 실리카 겔 플레이트로 정제하여 화합물 B-5-2를 수득하였다(60mg, 27%).
밀봉된 튜브에 화합물 B-5-2(60mg, 0.103mmol), 암모니아수(2mL) 및 n-뷰탄올(1mL)을 첨가하였다. 반응계를 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 진공에서 회전 건조한 후, 분취 실리카 겔 플레이트로 정제하여 화합물 B-5를 수득하였다(38mg, 66%).
중간체 B-6의 제조:
반응 플라스크에 화합물 B-1-10-B(200mg, 0.342mmol), THF(3mL) 및 TBAF(1M, 0.7mL, 0.7mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 분취 실리카 겔 플레이트로 직접 정제하여 화합물 B-6-1을 수득하였다(108mg, 91%).
화합물 B-6-1을 PDC로 산화시켜(B-2-13으로부터 B-2-14의 합성 참조) B-6-2를 제조하였다.
반응 플라스크에 화합물 B-6-2(90mg, 0.25mmol), 탄산칼륨(69mg, 0.50mmol), DMF(1mL) 및 아이오드화메틸(53mg, 0.374mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 이어서 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시키고, 분취 실리카 겔 플레이트로 정제하여 화합물 B-6-3을 수득하였다(80mg, 85%).
화합물 B-6-3(80mg, 0.21mmol) 및 THF(2mL)를 반응 플라스크에 첨가하고, 질소 대체한 후, 빙수조로 냉각시켰다. 반응 용액에 테트라아이소프로필티타네이트(28mg, 0.10mmol)를 첨가한 후, 에틸마그네슘브로마이드(0.6mL, 0.6mmol, 1M)를 서서히 적가하였다. 첨가 후, 반응 용액을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 용액을 염화암모늄 수용액에 부어 반응을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 감압 하에서 농축 건조시키고, 분취 실리카 겔 플레이트로 정제하여 화합물 B-6-4 22mg을 28%의 수율로 수득하였다.
B-6은 B-2-17로부터 B-2를 제조하는 방법을 참고하여 B-6-4로부터 제조하였다.
중간체 B-7의 제조:
화합물 B-6-3(100mg, 0.267mmol) 및 THF(2mL)를 반응 플라스크에 첨가하고, 질소 대체한 후, 빙수조에서 냉각시켰다. 반응 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(0.8mL, 0.8mmol, 1M)를 적가하였다. 첨가 후, 반응 용액을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 용액을 염화암모늄 수용액에 부어 반응을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 감압 하에서 농축 건조시키고, 분취 실리카 겔 플레이트로 정제하여 화합물 B-7-1 65mg을 65%의 수율로 수득하였다.
B-2-17로부터 B-2를 제조하는 방법을 참고하여 B-7-1로부터 B-7을 제조하였다.
중간체 B-8의 제조:
반응 플라스크에 화합물 B-8-1(CAS: 652-67-5, 1.00g, 6.84mmol), 이미다졸(559mg, 8.21mmol) 및 DMF(1.5mL)를 첨가한 후, TBDPSCl(1.88 g, 6.84mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 이어서 포화 NaCl 용액으로 세척한 후, 감압 하에서 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 B-8-2(1.63g, 62%)를 수득하였다.
B-1-3으로부터 B-1-A(B)를 제조하는 방법을 참고하여 B-8-2로부터 B-8을 제조하였다.
중간체 B-9의 제조:
반응 플라스크에 화합물 B-9-1(8.0g, 76.1mmol), 다이옥세인(120mL) 및 RaneyNi(약 1g)을 첨가하였다. 반응 용액을 질소 대체하고, 수소 백의 압력 하에서 90℃로 가열하고, 밤새 반응을 위해 교반하였다. TLC는 원료가 기본적으로 완전히 반응함을 나타냈다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 흡인 여과하고, 여액을 감압 탈수하여 생성물 B-9-2 8.3g을 수율 100%로 수득하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
B-9-2를 B-1-7과 축합하고, 폐환하고, 브롬화하여 B-9를 수득하였다. 구체적인 방법은 B-1-7에서 B-1-10-A(B)를 준비하는 방법을 참고한다.
중간체 B-10의 제조:
반응 플라스크에 화합물 B-1-9(200mg, 0.395mmol) 및 테트라하이드로퓨란(3mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 질소 대체하고, 드라이아이스/에탄올 조에서 -70℃로 냉각하고, n-뷰틸리튬(2.5M, 0.19mL, 0.474mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 일정한 온도에서 30분 동안 반응을 진행하였다. 반응 용액에 아이오드화메틸(112mg, 0.790mmol)을 적가하였다. 적가 후, 반응 용액을 실온으로 서서히 가온하고, 염화암모늄 수용액을 가하여 반응을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 감압 하에서 농축 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 B-10-1을 수득하였다(160mg, 78%).
B-10-1을 NBS로 브롬화한 후, 가암모니아 분해하여 B-10을 제조하였다. 구체적인 방법은 B-1-9에서 B-1-A(B)를 준비하는 방법을 참고한다.
실시예 1: 화합물 1의 제조
화합물 B-1-B(205mg, 0.362mmol), A-1(161mg, 0.471mmol), Na2CO3(77mg, 0.724mmol), PdCl2(dppf)(20mg), 다이옥세인(6mL) 및 물 (2mL)을 반응 플라스크에 첨가하고, 질소 대체하고, 95℃로 가온하여 2.5시간 동안 반응시켰고, TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하여 실리카 겔과 직접 혼합한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 C-1-B 182mg을 수율 72%로 수득하였다.
반응 플라스크에 화합물 C-1-B(182mg, 0.260mmol) 및 테트라하이드로퓨란(4mL)을 첨가하였다. 반응 용액에 TBAF(1M, 0.39mL)를 첨가하고, 실온에서 반응 1.5시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 분취 실리카 겔 플레이트(DCM/MeOH=15/1)로 직접 정제하여 생성물 1-B 70mg을 58%의 수율로 수득하였다.
생성물의 구조를 NMR 및 질량 분석법으로 특성화하였고, 이의 결과는 다음과 같다:
1H NMR(400MHz, d6-DMSO) δ 1.56-1.60(1H, m), 1.94-2.07(2H, m), 2.20-2.25(1H, m), 3.28-3.31(1H, m), 3.38-3.42 (2H, m), 3.47-3.51(1H, m), 3.77(1H, dd, J = 11.8Hz, 3.2Hz), 4.11(1H, dd, J = 11.8Hz, 1.8Hz), 4.59(1H, t , J = 5.8Hz), 6.03(2H, brs), 7.07(1H, d, J = 5.0Hz), 7.20(1H, ddd, J = 7.4Hz, 4.9Hz, 1.0Hz), 7.63(2H, dd, J = 10.4Hz, 5.4Hz), 7.85-7.90(1H, m), 7.98-8.02(2H, m), 8.21(1H, d, J = 8.4Hz), 8.41-8.43(1H, m), 10.97(1H, s).
MS(ESI) m/z(M+H)+: 463.0.
1-A는 1-B 합성과 동일한 방법으로 A-1 및 B-1-A를 사용하여 제조하였다.
생성물의 구조를 NMR 및 질량 분석법으로 특성화하였고, 이의 결과는 다음과 같다:
1H NMR(400MHz, d6-DMSO) δ 1.38-1.50(1H, m), 1.73-1.75(1H, m), 1.80-1.92(1H, m), 2.12-2.15(1H, m), 3.36-3.47 (3H, m), 3.62(1H, t, J = 11.0Hz), 4.07-4.10(1H, m), 4.69(1H, t, J = 5.5Hz), 6.02(2H, s), 7.07(1H, d, J = 5.0Hz), 7.20(1H, dd, J = 6.9Hz, 5.2Hz), 7.61(1H, t, J = 7.9Hz), 7.76(1H, d, J = 5.0Hz), 7.83-7.91 (1H, m), 7.95-8.04 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.42 (1H, d, J = 3.8 Hz), 10.97 (1H, s).
MS(ESI) m/z (M+H)+: 463.1.
실시예 2: 화합물 2의 제조
2-A는 1-B 합성과 동일한 방법으로 A-5와 B-1-A를 사용하여 제조하였다.
생성물의 구조를 NMR 및 질량 분석법으로 특성화하였고, 이의 결과는 다음과 같다:
1H NMR(400MHz, d6-DMSO) δ 1.41-1.51(1H, m), 1.50-1.78(1H, m), 1.85-1.97(1H, m), 2.13-2.15(1H, m), 3.35-3.49 (4H, m), 3.65(1H, t, J = 11.0Hz), 4.10(1H, ddd, J = 11.0Hz, 3.6Hz, 1.6Hz), 4.69(1H, t, J = 5.6Hz), 6.13(2H, brs), 7.09(1H, d, J = 4.9Hz), 7.19(1H, dd, J = 6.9Hz, 5.2Hz), 7.76(3H, dd, J = 9.5Hz, 6.7Hz), 7.83-7.90 (1H, m), 8.16(2H, d, J = 8.4Hz), 8.23(1H, d, J = 8.4Hz), 8.41(1H, dd, J = 4.8Hz, 1.0Hz), 10.84(1H, s).
MS(ESI) m/z (M+H)+: 445.2.
화합물 2-A를 SFC로 분리하여 2-A-P1(피크 첫 번째) 및 2-A-P2(피크 마지막)를 수득하였다.
분취 SFC에 대한 조건:
기기: SFC-80(Thar, Waters)
칼럼: CHIRALCEL OJ(30×250mm 5μm)(Daicel)
칼럼 온도: 35℃
이동상: A=CO2 공용매 B= ETOH
주기 시간:12.5분 실행 시간:21분
2-B는 1-B 합성과 동일한 방법으로 A-5와 B-1-B를 사용하여 제조하였다.
생성물의 구조를 NMR 및 질량 분석법으로 특성화하였고, 이의 결과는 다음과 같다:
1H NMR(400MHz, d6-DMSO) δ 1.58-1.63(1H, m), 1.95-2.02(1H, m), 2.08-2.17(1H, m), 2.24-2.28(1H, m), 3.39-3.51 (4H, m), 3.78(1H, dd, J = 11.7, 3.2Hz), 4.10(1H, d, J = 10.1Hz), 4.60(1H, t, J = 5.2Hz), 6.14(2H, brs) , 7.09(1H, d, J = 4.9Hz), 7.18(1H, dd, J = 6.9Hz, 5.3Hz), 7.63(1H, d, J = 5.0Hz), 7.76(2H, d, J = 8.3Hz)), 7.84-7.88(1H, m), 8.16(2H, d, J = 8.3Hz), 8.23(1H, d, J = 8.3Hz), 8.41(1H, dd, J = 4.8Hz, 1.0Hz), 10.84(1H, s).
MS(ESI) m/z (M+H)+: 445.2.
실시예 3: 화합물 3의 제조
반응 플라스크에 화합물 2-B(50mg, 0.113mmol), NCS(16.5mg, 0.124mmol) 및 빙초산(1mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 80℃로 가열하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압 하에서 농축 건조시키고, 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시키고, 분취 실리카 겔 플레이트로 정제하여 생성물 3 28mg을 52%의 수율로 수득하였다.
MS(ESI) m/z (M+H)+: 479.2.
실시예 4 내지 119: 화합물 4 내지 119의 제조
화합물 4 내지 119는 화합물 1-B 또는 화합물 3의 제조 방법에 따라 서로 다른 중간체를 사용하여 제조하였으며, 사용된 중간체의 수, 구조식, 사용된 MS 및 1H-NMR 데이터를 표 13에 나타내었다.
표 13: 실시예 4 내지 119의 구조, MS 및 1H-NMR 데이터
실시예 120: 화합물 120의 제조
반응 플라스크에 화합물 B-1-4(3.10g, 8.41mmol), 메탄올(31mL), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.17g, 16.8mmol) 및 아세트산나트륨(2.07g, 25.2mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 감압 하에서 농축 건조시킨 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 120-1 1.90g을 59%의 수율로 수득하였다.
화합물 120-1(1.90g, 4.95mmol) 및 테트라하이드로퓨란(20mL)을 반응 플라스크에 첨가하고, 얼음 조로 냉각시켰다. 수소화알루미늄리튬(376mg, 9.91mmol)을 반응 용액에 적가하였다. 반응 용액을 반응 3시간 동안 실온으로 가온하였다. 얼음 조로 재냉각한 반응 용액에 물(380mg), 15% NaOH 수용액(380mg) 및 물(1.14g)을 차례로 서서히 적가하여 반응을 정지시켰다. 생성된 현탁액을 진공 하에서 여과하고, DCM/MeOH(10/1)로 세척하고, 여액을 감압 농축 건조시킨 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 120-2 200mg을 31%의 수율로 수득하였다.
반응 플라스크에 화합물 2,4-다이클로로-3-나이트로피리딘(294mg, 1.52mmol), DMF(2mL), 120-2(200mg, 1.52mmol) 및 트라이에틸아민(231mg, 2.29mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켜 464mg의 생성물 120-3을 100%의 수율로 수득하였다. 생성물은 더 이상 정제하지 않았다.
반응 플라스크에 화합물 120-3(464mg, 1.61mmol), 아이소프로판올(5mL), 비스-(4-메톡시벤질)-아민(415mg, 1.61mmol) 및 트라이에틸아민(212mg, 2.10mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 95℃로 가열하고, 4시간 동안 교반한 후, 냉각하고, 감압 하에서 농축 건고한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 120-4 540mg을 66%의 수율로 수득하였다.
반응 플라스크에 화합물 120-4(388mg, 0.76mmol), DMF(4mL), 이미다졸(78mg, 1.14mmol), DMAP(10mg, 0.076mmol) 및 tert-뷰틸다이페닐클로로실레인(210mg, 0.76mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 60℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. TLC는 원료가 많이 남아 있는 것으로 나타났다. 반응 용액에 이미다졸(150mg), DMAP(40mg), tert-뷰틸다이페닐클로로실레인(100mg)을 첨가하고, 80℃에서 2시간 반응시킨 후, 다시 tert-뷰틸다이페닐클로로실레인(200mg)을 첨가하였다. 2시간 후, TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시킨 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 120-5 650mg을 100%의 수율로 수득하였다.
반응 플라스크에 화합물 120-5(650mg, 0.87mmol), 메탄올/빙초산(5mL/5mL) 및 철 분말(486mg, 8.7mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, NaHCO3 수용액에 서서히 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켜 생성물 120-6 612mg을 98%의 수율로 수득하였다. 생성물을 더 이상 정제하지 않았다.
반응 플라스크에 화합물 120-6(612mg, 0.85mmol), 아세토나이트릴(6mL) 및 N,N'-카보닐다이이미다졸(280mg, 1.71mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 80℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 감압 하에서 농축하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 120-7 470mg을 수율 74%로 수득하였다.
반응 플라스크에 화합물 120-7(470mg, 0.63mmol), 다이클로로메테인(15mL), 4-페녹시페닐보론산(271mg, 1.27mmol), 케톤아세테이트(115mg, 0.63mmol), 4A 분자체(500mg) 및 트라이에틸아민(192mg, 1.90mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 36시간 동안 교반하고, 규조토로 진공 하에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압 농축 건고한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 120-8 240mg을 41%의 수율로 수득하였다.
반응 플라스크에 화합물 120-8(260mg, 0.29mmol), 다이클로로메테인(4mL) 및 트라이플루오로아세트산(4mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 50℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각하고, 감압 하에서 농축 건조시키고, NaHCO3 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라하이드로퓨란(2mL)에 용해시키고, TBAF(1M, 0.2mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 분취 실리카 겔 플레이트로 직접 정제하여 생성물 120 40mg을 30%의 수율로 수득하였다.
생성물의 구조를 NMR 및 질량 분석법으로 특성화하였고, 이의 결과는 다음과 같다:
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.37-1.53 (1H, m), 1.56-1.71 (1H, m), 1.81-1.95 (1H, m), 2.12-2.29 (1H, m), 2.34-2.44 (4H, m), 3.40-3.54 (1.5H, m), 3.59-3.70 (1H, m), 3.77-4.02 (1H, m), 4.17-4.39 (1H, m), 4.71 (0.5H, t, J = 5.7 Hz), 4.76-4.83 (2H, m), 6.94 (0.5H, d, J = 5.6 Hz), 7.13 (4H, t, J = 8.5 Hz), 7.18-7.25 (1.5H, m), 7.40-7.48 (4H, m), 7.74 (1H, t, J = 5.6 Hz).
MS(ESI) m/z (M+H)+: 433.2.
실시예 121 내지 138: 화합물 121 내지 138의 제조
화합물 1-B 또는 화합물 3의 제조방법에 따라 중간체를 달리하여 화합물 121 내지 138을 제조하였으며, 사용된 중간체의 수, 구조식, MS 및 1H-NMR 데이터를 표 14에 나타내었다.
표 14: 실시예 121 내지 138의 구조, MS 및 1H-NMR 데이터
약물 효능 시험
시험예 1: 시험관 내 BTK 키나아제 활성 억제 시험
1: 화합물 준비
화합물 분말을 100% DMSO에 용해시켜 10mM 스톡 용액을 만들고, -20℃에서 어두운 곳에서 보관하였다.
2: 키나아제 반응 과정
(1) 1×키나아제 완충액의 준비
(2) 구배 농도를 갖는 화합물의 준비: 시험 화합물을 1μM의 농도에서 시험하고, 384 소스 플레이트에서 100% DMSO 용액의 최종 농도로 100배 희석하고, 10 농도로 3배 희석하였다. 최종 농도가 100배인 화합물 250nL를 액체 처리기 Echo 550을 사용하여 대상 플레이트 OptiPlate-384F로 옮겼다.
(3) 최종 농도가 2.5배인 키나아제 용액을 1×키나아제 완충액으로 준비하였다.
(4) 최종 농도가 2.5배인 키나아제 용액 10μL를 화합물 웰 및 양성 대조군 웰에 첨가하고; 10μL의 1×키나아제 완충액을 음성 대조군 웰에 첨가하였다.
(5) 1000rpm에서 30초 동안 원심분리한 후, 반응 플레이트를 흔들어 잘 섞이도록 하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다.
(6) ATP와 키나아제 기질 2의 혼합 용액의 5/3배 최종 농도를 1×키나아제 완충액으로 준비하였다.
(7) ATP와 기질의 최종 농도가 5/3배인 혼합 용액 15μL를 첨가하여 반응을 시작하였다.
(8) 384-웰 플레이트를 1000rpm에서 30초 동안 원심분리하고, 잘 섞이도록 흔들어준 후, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다.
(9) 정지 용액 30μL를 첨가하여 키나아제 반응을 정지시키고, 1000rpm에서 30초 동안 원심분리한 후, 플레이트를 흔들어 잘 섞이도록 하였다;
(10) Caliper EZ Reader로 전환율을 판독하였다.
3: 데이터 분석
계산 공식:
%억제 = [(전환율%_최대-전환율%_샘플)/(전환율%_최대-전환율%_최소)]×100
상기 식에서, 전환율%_샘플은 샘플의 전환율 판독값을 나타낸다. 전환율%_최소는 음성 대조군 웰의 평균 판독값이며, 효소 활성이 없는 웰의 전환율 판독값을 나타낸다. 전환율%_최대는 양성 대조군 웰 비율의 평균 판독값이며, 화합물 억제가 없는 웰의 전환율 판독값을 나타낸다.
용량-반응 곡선 피팅
농도의 로그 값을 X축으로서 하고, 백분율 억제율을 Y축으로서 하면서, 효소 활성에 대한 각 화합물의 IC50 값을 결정하기 위해, 분석 소프트웨어 GraphPad Prism 5의 로그(억제제) 대 반응-변수 기울기를 사용하여 용량-효과 곡선을 피팅하였다.
계산 공식은 다음과 같다.
Y=하단+(상단-하단)/(1+10^((LogIC50-X)×HillSlope)).
BTK 야생형 및 BTK 돌연변이형 C481S 키나아제에 대한 본 개시내용의 화합물의 억제 활성을 표 15에 나타내었다.
IC50: A≤5 nM; 5nM<B≤20nM; 20nM<C≤100nM; 100nM<D≤1000nM; E>1000nM.
표 15: BTK 및 BTK-C481S 키나아제에 대항하는 본 개시내용의 화합물의 억제 활성
"＼"는 이 시험이 완료되지 않았음을 의미한다.
시험예 2: 간 마이크로좀 대사 안정성 시험
1: T0, T5, T10, T20, T30, T60 및 NCF60의 샘플 웰에 시험 또는 참조 작업 용액 10μL 및 마이크로좀 작업 용액 80 μL(단백질 농도가 0.5mg/mL인 간 마이크로좀) 첨가하고, Blank60 웰에는 마이크로좀 작업 용액만 첨가하였다. 그런 다음, T0 및 NCF60 이외, Blank60, T5, T10, T20, T30 및 T60의 샘플을 37℃ 수조에 위치시키고, 약 10분 동안 사전 인큐베이션하였다.
2: T0 샘플 웰에 정지 용액 300μL(아세토나이트릴 용액 중 200ng/mL 톨부타마이드 및 200ng/mL 라베탈롤 함유)을 먼저 첨가한 다음, NADPH 재생 시스템 작업 용액 10μL를 첨가하였다.
3: Blank60, T5, T10, T20, T30 및 T60 인큐베이션 플레이트의 사전 인큐베이션 후, NADPH 재생 시스템 작업 용액 10μL를 각 샘플 웰에 첨가하여 반응을 시작하고, 100mM 인산칼륨 완충액 10μL를 NCF60 샘플 웰에 첨가하였다.
4: 적절한 시간(예: 5, 10, 20, 30 및 60분) 동안 인큐베이션 후, Blank60, T5, T10, T20, T30, T60 및 NCF60 플레이트의 각 테스트 샘플 웰 및 대조군 웰에 정지 용액 300μL를 첨가하여 반응을 종결시켰다.
5: 모든 샘플 플레이트를 흔들어 잘 섞이도록 하고, 4000rpm에서 20분 동안 원심분리한 후, 테스트 샘플 또는 대조군 샘플의 상청액 100μL를 취하여 LC-MS/MS 분석을 위해 순수 300μL로 희석하였다.
6: 데이터 분석: T1/2 및 CLint(mic)(μL/min/mg) 값은 1차 제거 동역학에 따라 계산되었다. 1차 제거 동역학 방정식은 다음과 같다.
인간 및 랫 간 마이크로좀 대사 안정성의 시험 결과는 표 16에 제시되어 있다:
표 16: 본 개시내용의 화합물의 간 마이크로좀 대사 안정성 시험 결과
시험예 3: 약동학 시험
약동학 연구를 위해 각 시험 화합물을 SD 랫에게 경구 투여(10mg/kg, 각 그룹당 3마리)하였다. 시험 화합물을 5% DMSO + 10% 솔루톨 + 85% 염수에 용해시키고, 1 내지 2분 동안 와동시킨 후, 5 내지 10분 동안 초음파 처리하여 무색이고 투명하고 맑은 투여 용액을 준비하였다. 동물을 경구 투여 전 밤새 절식하고, 투여 4시간 후에 다시 사료를 공급하였다. SD 랫을 경구 투여한 후, 수집 시점 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 10시간에 안와 채혈을 통해 약동학적 샘플을 수집하였다. 각 수집 시점에서 약 0.2 내지 0.3 mL의 수집 부피로 3개의 전혈 샘플을 수집하였다. 채취한 혈액은 얼음 위에 놓고, 15분 이내에 원심분리하여 혈장을 분리하였다(원심분리 조건: 8000rpm, 1분, 실온). 수집된 혈장은 분석 전에 -20℃에서 보관하였다. 20μL의 혈장 샘플을 1.6mL 96-웰 딥웰 플레이트에 첨가하고, 200μL의 작업 내부 표준 용액을 첨가하고(동일한 부피의 비히클을 내부 표준 대신 블랭크에 첨가함), 1분 동안 와동시키고, 5800 rpm에서 10분 동안 원심분리한다. LC-MS/MS 분석을 위해 100 μL의 상청액을 96-웰 주입 플레이트에 첨가하였다.
본 개시내용의 일부 화합물의 약동학 시험 결과를 하기 표 17에 나타내었다:
표 17 본 개시내용의 일부 화합물의 약동학 시험 결과
시험예 4: 시험관 내 세포 증식 억제 활성 시험
1: 세포 배양
세포를 1640 배지에서 배양하고, 10% 불활성화된 FBS 및 1% 이중 항생제를 첨가하고, 37℃ 및 5% CO2에서 배양하였다.
2: 세포 플레이팅
(1) 세포 밀도가 80% 내지 90%가 될 때까지 세포를 일상적으로 배양하고, 세포 수가 요구 사항에 도달했을 때 세포를 수확하였다.
(2) 세포를 상응하는 배양 배지로 재현탁시키고, 계수하고, 적절한 밀도로 세포 현탁액을 준비하였다.
(3) 세포 현탁액을 96-웰 플레이트에 웰당 100μL씩 첨가하였다.
(4) 세포를 37℃ 및 5% CO2 인큐베이터에서 밤새 배양하였다.
3: 화합물 준비
(1) 시험되는 화합물을 DMSO로 희석하여서 후속 사용을 위해 최종 농도가 20mM인 스톡 용액을 만들었다.
(2) 스톡 용액을 DMSO로 20mM으로부터 2mM까지 10배 희석한 후, 2mM로부터 9 농도로 3배 희석하였다.
(3) 블랭크 대조군 웰은 고판독 대조군 웰로서 세포 + 0.5% DMSO였다.
(4) 세포가 없고 배지만 있는 웰을 저판독 대조군 웰로서 사용하였다.
4: 화합물을 이용한 세포 처리
(1) 세포를 플레이팅한 지 24시간 후, 화합물이 단독으로 작용하고, 각 웰에 99μL의 성장 배지를 첨가한 후, 단계 3에서 제조한 화합물 1μL를 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들어 균일하게 혼합한 후, 37℃ 및 5% CO2 인큐베이터에 위치시켰다.
(2) 세포 플레이트를 인큐베이터에 72시간 동안 위치시켰다.
5: CTG 방법에 의한 검출
(1) 시험되는 세포 플레이트를 실온에 30분 동안 위치시키고, 각 웰에서 100μL의 배지를 폐기하였다.
(2) 각 웰에 CTG 시약(CelltiterGlo 키트) 100μL를 첨가하고, fast shaker에 2분 동안 놓고, 어두운 곳에서 실온에서 30분 동안 방치하였다.
(3) Envision 기기로 화학발광 신호값을 판독하였다.
6: 데이터 분석
IC50은 GraphPad Prism 8 소프트웨어를 사용하여 계산되었다. 화합물의 IC50(절반 억제 농도)은 다음 비선형 피팅 공식을 사용하여 도출되었으며 결과는 다음 표에 나와 있다.
Y=하단+(상단-하단)/(1+10^((LogIC50-X)×HillSlope))
X: 화합물 농도의 로그 값, Y: 억제율(% 억제)
억제율(%억제) = (고판독 대조군 웰의 판독 - 화합물 웰의 판독) / (고판독 대조군 웰의 판독 - 저판독 대조군 웰의 판독) × 100
표 18: TMD8 세포 증식에 대항하는 본 개시내용의 일부 화합물의 억제 활성
표 19: DOHH2 세포 증식에 대항하는 본 개시내용의 일부 화합물의 억제 활성
표 20: BT474 세포 증식에 대항하는 본 개시내용의 일부 화합물의 억제 활성
표 21: NCI-N87 세포 증식에 대항하는 본 개시내용의 일부 화합물의 억제 활성
시험예 5: HER2 키나아제 활성 시험
1. Her2 키나아제 시험 단계
1) 1 부피의 5×키나아제 반응 완충액 및 4 부피의 물, 1mM 다이싸이오트레이톨, 5mM 염화마그네슘, 1mM 염화망간 및 12.5mM SEB로부터 1×키나아제 반응 완충액을 준비하였다.
2) 희석된 화합물 작업 용액 100nl를 Echo 550 액체 핸들러를 사용하여 반응 플레이트(784075, Greiner)의 각 웰에 옮겼다. 반응 플레이트를 밀봉 필름으로 밀봉하고, 1000g에서 1분 동안 원심분리하였다.
3) 1×키나아제 반응 완충액으로 1ng/μL Her2 키나아제 용액을 준비하였다.
4) 반응 플레이트의 각 웰에 상기에서 제조한 키나아제 용액을 5μL씩 첨가하였다. 플레이트를 밀봉 필름으로 밀봉하고, 1000g에서 1분 동안 원심분리하고, 실온에서 10분 동안 위치시켰다.
5) 1×키나아제 반응 완충액을 사용하여 2× 키나아제 기질과 ATP의 혼합물을 준비하였고, 2×Her2 키나아제 기질은 2μM TK-기질-비오틴 및 4μM ATP였다.
6) 2×TK-기질-비오틴과 ATP의 혼합물 5μL를 반응 플레이트에 첨가하고, 1000g에서 30초 동안 원심분리하여 반응을 시작하였다.
7) Her2 키나아제 시험은 실온에서 반응 50분 동안 실행하였다.
8) Sa-XL 665(125 nM)와 TK-항체-Cryptate의 혼합물을 HTRF 검출 완충액을 사용하여 준비하였다.
9) 각 웰에 Sa-XL 665와 TK-antibody-Cryptate 혼합물 10 μL를 첨가하고, 1000g에서 30초 동안 원심분리한 후, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다.
10) 615nm(Cryptate) 및 665nm(XL665)에서의 형광 신호를 Envision 2104로 판독하였다.
2. 데이터 분석
1) 억제 백분율은 다음과 같이 계산되었다.
2) 화합물의 IC50 계산 및 용량-효과 곡선 피팅:
화합물의 IC50은 GraphPad 6.0에서 다음과 같은 비선형 피팅 공식을 사용하여 도출되었다.
Y=하단+(상단-하단)/(1+10^((LogIC50-X)×HillSlope))
X: 화합물 농도의 로그 값; Y: 화합물의 백분율 억제
표 22: HER2 키나아제에 대한 본 개시내용의 일부 화합물의 억제 활성
시험예 6: 혈액-뇌 장벽 투과도 시험
약동학 연구를 위해 각 시험 화합물을 SD 랫에게 10mg/kg의 단일 용량으로 경구 투여하였다. 각 그룹에는 9마리의 랫이 포함되었다. 시험 화합물을 5% DMSO + 10% 솔루톨 + 85% 염수에 용해시키고, 1 내지 2분 동안 와동시킨 후, 5 내지 10분 동안 초음파 처리하여 무색이고 투명하고 맑은 투여 용액을 제조하였다. 투여 전 밤새 동물을 절식하였다. 투여한 지 1시간, 2시간, 4시간 후, 각 그룹에서 3마리의 SD 랫을 선택하여 궤도를 통해 약 0.2 내지 0.3 mL의 혈액을 수집하였다. 혈액 샘플은 얼음 위에 위치시키고, 15분 이내에 원심분리하여 혈장을 분리하였다(원심분리 조건: 8000rpm, 1분, 실온). 수집된 혈장은 분석 전에 -20℃에서 보관하였다. 혈액 수집 직후, 뇌척수액 및 뇌 조직을 수집하였다. 뇌척수액은 직접 시야에서 마이크로 샘플러 주사기로 경막 천자를 통해 빼냈다. 즉, 클로랄 하이드레이트로 마취된 랫의 머리를 고정하고, 뒷 머리카락을 자른 후, 횡절개(2cm)한 상태에서, 뇌척수액 약 100μl를 100μl 마이크로 샘플 주사기로 수집하였다. 두 귀의 뿌리를 연결하는 선, 목과 두개골 기저부의 근육층을 뭉툭하게 긁어내어 대공(foramen magnum)을 노출시켰다. 뇌척수액은 분석 전 -20℃에 보관하였다. 그런 다음, 랫은 머리가 잘린 상태로 즉시 희생되었다. 표면 모세혈관이 벗겨진 해부된 뇌 조직의 무게를 재고, 3배의 냉염수를 첨가하여 균질기로 1분간 균질화한 후, -20℃에서 보관한 후, 분석하였다. 혈장 샘플 20μL 및 뇌 균질물 샘플을 각각 작업 내부 표준 용액(내부 표준 대신 동일한 부피의 비히클이 블랭크에 첨가됨) 200μL에 첨가하고, 1분 동안 와동시킨 후, 13500rpm에서 원심분리하였다. 10 분. 100 μL의 상청액을 취하여 LC-MS/MS로 분석하였다. 뇌척수액 20μL를 작업 내부 표준 용액(공시액에 내부 표준 대신 동일한 부피의 비히클을 첨가함) 60μL에 첨가하고, 1분 동안 와동시키고, 13500rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 상청액 50μL를 취하여 LC-MS/MS로 분석하였다.
표 23: 본 개시내용의 일부 화합물의 혈액-뇌 장벽 투과성의 시험 결과
시험예 7: TMD8 약력학적 모델 시험
인간 미만성 거대 B세포 림프종 TMD8 세포를 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 10% 태아 소 혈청, 100U/mL 페니실린 및 100μg/mL 스트렙토마이신이 포함된 RPMI1640 배지에서 시험관 내 단층 배양하였다. 패시징을 위해 일주일에 2회 트립신-EDTA로 일상적인 분해를 수행하였다. 세포 밀도가 80% 내지 90%이고 수가 요구 사항에 도달하면, 세포를 수확하고, 계수하고, 접종하였다. 0.2 ml(1x107 세포)의 TMD8 세포(1:1의 부피비로 매트리겔 첨가)를 각 마우스의 우측 등에 피하 접종하였다. 평균 종양 부피가 약 137mm3에 도달했을 때, 마우스를 그룹으로 나누어 투여하였다. 버니어 캘리퍼스로 종양 직경을 일주일에 두 번 측정하였다. 종양 부피는 공식 V = 0.5 a × b2로 계산되었으며, 여기서 a와 b는 각각 종양의 긴 직경과 짧은 직경을 나타낸다.
결과는 도 1 및 도 2에 도시되어 있다. 도 1에 따르면, TMD8 마우스 피하 이종이식 종양을 기반으로 한 약물 효능 모델의 경우, 실시예 118 및 실시예 89-P1의 두 화합물이 10mg/kg의 동일한 용량에서 임상 2상 약물 ARQ-531 및 시판된 약물 이브루티닙보다 종양에 대해 유의적으로 우수한 억제 효과를 나타내었다. 도 2에 따르면, TMD8 마우스 피하 이종이식 종양을 기반으로 한 약물 효능 모델의 경우, 실시예 111-P1 및 실시예 125의 두 화합물이 20mg/kg의 동일한 투여량에서 티라브루티닙보다 종양에 대해 유의하게 우수한 억제 효과를 나타내었다. 특히, 실시예 111-P1의 화합물은 TGI가 93%로 종양억제율이 티라브루티닙의 2배에 육박하여 종양의 성장을 거의 완벽하게 조절하여 약물 효능 면에서 상당한 이점을 보였다.
시험예 8: DOHH-2-Luc 뇌내 종양 약물 효능 모델 시험
1. 세포 배양
DOHH-2-luc 종양 세포를 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 10% 태아 소 혈청 및 500 ng/mL 퓨로마이신을 함유하는 RPMI 1640 배지로 시험관 내에서 배양하였다. 배지는 2~3일 간격으로 보충 또는 교환하였으며, 계대수는 4~5회를 넘지 않도록 하였다. 대수 성장기의 종양 세포를 생체내 종양의 접종에 사용하였다.
2. 종양 세포의 접종 및 그룹화
Zoletil을 근육주사하여 동물을 마취시킨 후, 엎드린 자세로 수술대에 고정시켰다. 정수리 피부를 각각 아이오딘 및 75% 알코올로 소독하고, 정수리 정중선을 따라 약 0.5cm 절개하여 관상선 및 시상선을 노출시켰다. Brain locator를 이용하여 관상선 위 약 0.5 내지 1.0mm, 시상선 오른쪽 약 2mm 위치에 1mL 주사기 바늘로 구멍을 뚫었다. 마이크로 인젝터를 수직으로 3mm 깊이로 삽입하고, 3×105 DOHH-2-luc 종양 세포/2μL 현탁액을 천천히(약 1분) 주입하고, 1분 동안 유지하였다. 바늘을 뽑은 후, 바늘 구멍을 골밀랍으로 재빨리 밀봉하고, 스테이플러로 상처를 봉합하였다. 종양 접종 후, 약 7일째에, 동물을 동물의 체중 및 종양 부위의 광 신호 강도에 따라 무작위로 5개의 그룹으로 나누고, 각 그룹에 5마리씩 첨가하였다.
3. 이미지 분석
마우스는 작은 동물 생체 내 이미징 시스템 IVIS Lumina III(Perkin Elmer)를 사용하여 상태에 따라 일주일에 1 내지 2회 이미지화되었다. 종양 성장 및 약물 효능을 평가하기 위한 주요 지표로서 마우스의 종양 세포 접종 부위에서의 생물발광 이미지화(BLI, 단위: 광자/s) 신호 강도를 모니터링하였다. 구체적인 동작은 다음과 같다:
마우스에 D-루시페린(실험동물의 체중에 따라 15mg/mL, 5μL/g)을 복강 주사한 후, 1%-2% 아이소플루레인으로 흡입 마취하였다. D-루시페린 주사 10분 후, 동물을 IVIS Lumina III로 이미지화하였다. 데이터는 Living Image 소프트웨어(Perkin Elmer)를 사용하여 분석 및 처리되었으며, 각 동물의 ROI(관심 영역)에서 광 신호 강도가 계산되었다.
결과는 도 3 및 4에 도시되어 있다. 도 3에 따르면, 마우스 뇌의 DOHH2 종양 모델 연구에서 실시예 111-P1 및 실시예 125의 화합물이 30mg/kg(BID)의 동일 용량에서 티라브루티닙보다 종양에 대해 유의적으로 우수한 억제 효과를 가지며, 이는 약물 효능의 상당한 이점을 나타내었다. 또한, 투여 21일 이후에도 부작용은 발견되지 않았다.
도 4는 모든 시험 동물의 이미지화 후의 형광 이미지를 나타낸 것으로, 색상 및 면적 크기별로 뇌내 종양의 크기를 나타내며, 색상이 붉을수록 종양의 크기가 크다는 것을 의미한다. 동일한 투여량 하에서 실시예 111-P1 및 실시예 125의 화합물이 종양에 대해 매우 우수한 억제 효과를 나타냄을 사진에서 알 수 있으며, 거의 적색 영역이 없으며, 이는 이 두 동물 그룹의 매우 작은 뇌종양을 나타낸다. 반면 모델 그룹 및 티라브루티닙 그룹은 모두 붉은색 부위가 커서 종양이 컸음을 알 수 있다.
상기 실시예로부터 BTK 단백질 키나아제 억제제로서 본 개시내용의 화합물이 화학식 I로 표시되는 구조, 바람직하게는 화학식 II로 표시되는 구조를 갖고; 화합물은 야생형 BTK 및 변이체 BTK(C 481S) 모두에 대해 강력한 억제 효과를 가지며, 약동학적 특성이 우수하여 BTK 키나아제의 과발현으로 인한 질환을 치료하기 위한 의약품을 제조하는 데 사용될 수 있음을 알 수 있다. 이들 화합물 중 일부는 TMD8 피하 종양 효능 모델 실험에서 시판된 BTK 억제제인 이브루티닙, 티라브루티닙 및 임상 2상 약물 ARQ-531보다 훨씬 우수한다.
본 개시내용의 일부 화합물은 혈액-뇌 장벽 투과성, 간 마이크로좀 대사 안정성, 약동학 등의 측면에서 시판된 약물인 티라브루티닙 및 투카티닙보다 상당히 우수하다. DOHH-2-Luc 뇌내 약물 효능 모델에서 일부 화합물은 매우 우수한 약물 효능을 가지며, 이는 뇌 투과성 데이터에서도 확인되었다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 BTK 또는 HER2 키나아제의 과발현에 의해 유발되는 질환, 특히 뇌 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하는 데 사용될 수 있다.
상기 언급된 화합물 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정은 자가면역 질환, 염증성 질환, 혈전색전성 질환, 과민성, 감염성 질환, 증식성 장애, 암 및 이들의 조합을 치료하기 위한 약제를 제조하는 데 사용될 수 있으며, 새로운 좋은 치료 옵션을 제공할 것으로 기대된다.
본 명세서에서의 설명은 본 개시내용의 바람직한 실시예에 관한 것이며, 당업자라면, 본 개시내용의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 이들 실시양태에 대한 다양한 변형이 가능하며, 또한 본 개시내용의 보호 범위에 속해 있음을 유의하여야 한다.
Claims (11)
- 하기 화학식 I로 표시되는 구조를 갖는 BTK 억제제로서의 화합물, 또는 이의 호변이성체, 중간체, 라세미체, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 수화물, 용매화물 또는 염:
화학식 I
상기 식에서,
A1, A2, A3, A4, A5 및 A6은 각각 독립적으로 C-R5 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 중 적어도 하나는 N이고;
M은 치환된 또는 비치환된 포화 하이드로카빌 또는 헤테로포화 하이드로카빌, 치환된 또는 비치환된 불포화 사이클릴 또는 헤테로사이클릴, 및 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 치환기는, 임의의 기로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴, 알킬 또는 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬, 불포화 사이클릴 또는 헤테로사이클릴, 페녹시, 할로겐, 하이드록실, 사이아노, 아미노, 에스터 기, 나이트로, 머캅토, 아미도, 설폰일, 포스포릴, 알킬 포스포릴, 알킬 설폰 및 알킬 설폭사이드로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 추가로, 치환기는 임의의 기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 더욱 바람직하게는 임의의 기로 치환된 페닐이고;
Q는 C-R10R11, N-R12, O, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1, R2, R3, R4, R5, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 알킬 또는 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 불포화 사이클릴 또는 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 하이드록실, 사이아노, 아미노, 에스터 기, 나이트로, 머캅토, 아미도, 설폰일, 포스포릴, 알킬 포스포릴, 알킬 설폰 및 알킬 설폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R3, R4 및 이들과 연결하는 탄소 원자는 함께 치환된 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서, 치환기는 할로겐, 하이드록실, 사이아노, 아미노, 머캅토, 나이트로, 카복실, 하이드록실아미노, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 에스터 기, 아실, 아미도, 설폰일 및 포스포릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0 내지 6으로부터 선택된 정수이고;
n은 0 내지 3으로부터 선택된 정수이다.
- 청구항 1에 있어서,
하기 화학식 II로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 호변이성체, 중간체, 라세미체, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 수화물, 용매화물 또는 염:
화학식 II
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 하이드록실, 사이아노, 아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬 및 치환된 또는 비치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가로, R1은 수소, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 아이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가로, R1은 수소, 아미노 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, 하이드록실, 사이아노, 아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬 및 치환된 또는 비치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가로, R2는 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 메톡시, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 아이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가로, R2는 수소, 염소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬 및 치환된 또는 비치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R3, R4 및 이들과 연결하는 탄소 원자는 함께 치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬 또는 N 또는 O 원자를 포함하는 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 추가로, R3 및 R4는 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R3, R4 및 이들과 연결하는 탄소 원자는 함께 사이클로프로필, 아제티디닐, 아자사이클로펜틸, 아자사이클로헥실, 옥세타닐, 옥사사이클로펜틸 또는 옥사사이클로헥실을 형성하고;
R6은 수소, 할로겐, 하이드록실, 사이아노, 아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬 및 치환된 또는 비치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가로, R6은 수소, 할로겐, 사이아노, 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬 및 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가로, R6은 수소, 불소, 염소, 브롬, 트라이플루오로메틸, 메틸, 메톡시, 트라이플루오로메톡시 및 다이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가로, R6은 수소 또는 불소이고;
m은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2에서 선택되고;
n1은 0, 1, 2, 3 또는 4에서 선택되고;
R7은 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 치환기는 할로겐, 하이드록실, 아미노, 사이아노, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 추가로, 치환기는 불소, 염소, 브롬, 사이아노, 아미노, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C3-C6 사이클로알킬 및 C3-C6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 추가로, 치환기는 불소, 염소, 브롬, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 메톡시, 중수소화 메톡시, 사이클로프로필, 사이클로프로필메톡시, 에틸, 아이소프로필 및 아이소뷰틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 치환기의 수는 0 내지 5의 정수이고;
X는
및
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R9 및 R13은 수소, F 이외의 할로겐, 하이드록실, 아미노, 사이아노, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕실, C3-C6 사이클로알킬 및 C3-C6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R9, R13 및 이들과 연결하는 탄소 원자는 함께 치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 또는 N 또는 O를 포함하는 치환된 또는 비치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 추가로, R9 및 R13은 수소, 염소, 사이아노, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로프로필 및 아이소뷰틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R9, R13 및 이들과 연결하는 탄소 원자는 함께 사이클로프로필을 형성하고; 추가로, R9 및 R13은 수소, 중수소, 염소, 메틸, 하이드록실 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
- 청구항 2에 있어서,
화학식 III 또는 화학식 IV로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 호변이성체, 중간체, 라세미체, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 수화물, 용매화물 또는 염:
화학식 III
화학식 IV
상기 식에서,
n2는 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 사이아노, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 추가로, R8은 수소, 불소, 염소, 브롬, 사이아노, 아미노, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C3-C6 사이클로알킬 및 C3-C6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 추가로, R8은 수소, 불소, 염소, 브롬, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 메톡시, 중수소화 메톡시, 사이클로프로필, 사이클로프로필메톡시, 에틸, 아이소프로필 및 아이소뷰틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 치환기의 수는 0 내지 5의 정수이다.
- 청구항 1에 있어서,
하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는 화합물:
- 화학식 A로 표시되는 보론산 또는 보레이트 화합물과 화학식 B로 표시되는 브로마이드를 스즈키 반응 방식으로 반응시켜 화학식 C로 표시되는 중간체를 얻는 단계;
화학식 C로 표시되는 중간체를 탈보호하여 화학식 II로 표시되는 화합물을 얻는 단계
를 포함하는, 청구항 2에 따른 화합물을 제조하는 방법:
- 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 청구항에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 활성 성분을 포함하는 약학 조성물.
- 단백질 키나아제 억제제의 제조에서의, 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 청구항에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정의 용도이며; 추가로, 키나아제 억제제가 BTK 억제제인, 용도.
- BTK 키나아제의 과발현에 의해 유발되는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 청구항에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정의 용도.
- 자가면역 질환, 염증성 질환, 혈전색전성 질환, 과민증, 감염성 질환, 증식성 장애, 암 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 청구항에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정의 용도.
- 청구항 9에 있어서,
질환이 관절염, 류마티스 관절염, 두드러기, 백반증, 장기 이식 거부, 궤양성 결장염, 크론병, 피부염, 천식, 쇠그렌 증후군, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 특발성 혈소판감소성 자반증, 발진, 항중성구 세포질 항체-관련 혈관염, 천포창, 보통 천포창, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선, 유방암, 외투세포 림프종, 난소암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 신경모세포종, 위암, 간세포 암종, 위암, 신경아교종, 자궁내막 암종, 흑색종, 신장암, 방광암, 흑색종, 방광암, 담도암, 신장 암종, 췌장암, 림프종, 털세포 백혈병, 코인두암, 인두암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경계암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식기암, 폐암, 비소세포 폐암, 소세포암, 폐 샘암종, 골암, 결장암, 샘종, 췌장암, 샘암종, 갑상선암, 소포 암종, 호지킨 백혈병, 기관지 암종, 갑상선 암종, 자궁체부 암종, 자궁경부 암종, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종 및 원발성 고분자글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
- 하기 화학식 B', 예컨대또는
로 표시되는 구조를 갖는, 청구항 2에 따른 BTK 억제제로서의 화합물을 제조하기 위한 중간체:
화학식 B'
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