CN114920745A - 一种咪唑并吡嗪类化合物及其作为igf1r抑制剂的应用 - Google Patents

一种咪唑并吡嗪类化合物及其作为igf1r抑制剂的应用 Download PDF

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CN114920745A CN202210312113.XA CN202210312113A CN114920745A CN 114920745 A CN114920745 A CN 114920745A CN 202210312113 A CN202210312113 A CN 202210312113A CN 114920745 A CN114920745 A CN 114920745A
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Abstract

本发明提供了一种咪唑并吡嗪类化合物，具有式I所示的结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶。与现有技术相比，本发明提供的咪唑并吡嗪类化合物可作为IGF1R蛋白质激酶抑制剂，对IGF1R有较强的抑制活性，且具有良好的药代动力学性质，有很好的应用前景。

Description

一种咪唑并吡嗪类化合物及其作为IGF1R抑制剂的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种咪唑并吡嗪类化合物及其作为IGF1R抑制剂的应用。
背景技术
胰岛素样生长因子-1受体(IGF1R)是受体酪氨酸激酶，其在肿瘤细胞增殖和细胞凋亡抑制中起到非常重要的作用，已经成为癌症治疗的重要靶标。IGF1R基因表达的水平是IGF活性的决定因素。临床与临床前研究表明，大多数肿瘤和转化细胞系显示出较高的IGF1R mRNA和蛋白水平IGF1R在肿瘤中的主要功能包括：抗凋亡和促有丝分裂；参与侵袭、转移和血管新生；参与细胞恶性转化。
研究显示，当IGF1R蛋白表达达到一定水平后，IGF1R可通过配体非依赖机制促进小鼠乳腺癌细胞RM11A的增殖。对肿瘤组织进行IGF1R免疫组化检测，IGF1R表达见于87.5％(7/8)的乳腺癌、100％(9/9)的卵巢癌、100％(7/7)的子宫内膜癌、71.1％(5/7)的胃癌、57.1％(4/7)的胰腺癌、90％(9/10)的结肠腺癌、84.6％(11/13)的肺癌、54.5％(6/11)的前列腺癌和100％(17/17)膀胱移行细胞癌。IGF1R的激活可促进RAS/RAF及PI3K信号通路，促进肿瘤细胞的恶性转化与增殖，相比其他类型非小细胞肺癌，IGF1R在鳞癌中高表达，且通常与EGFR存在共表达。
2020年10月1日，浙江大学基础医学院刘冲研究员团队以封面长文形式(FullPapers)在Advanced Science杂志在线发表了题为Oncogenic State and Cell IdentityCombinatorially Dictate the Susceptibility of Cells within Glioma DevelopmentHierarchy to IGF1R Targeting的研究论文。该研究通过以神经干细胞(NSCs)或少突胶质细胞前体细胞(OPCs)为胶质瘤细胞起源的小鼠原发胶质瘤遗传学模型，证明了在胶质瘤的发育层级中，原癌状态和细胞身份将共同决定细胞对IGF1R敲除的敏感性。IGF1R的敲除，只会选择性的影响突变的和恶性转化的OPCs，而不会影响正常的OPCs以及突变的NSCs。该项工作揭示了胶质母细胞瘤预防和治疗过程中，原癌状态和细胞身份将共同决定靶向治疗的效果。明确了IGF1R作为胶质瘤特异性的治疗靶点并确定了其靶向治疗的细胞窗口。
IGF1R酪氨酸激酶以及其下游调控的Raf-MEK-ERK和AKT-mTOR-S6K信号通路对于肿瘤细胞的增殖、分化和转移过程起着重要的作用。大量流行病学和临床病理学实验结果表明，由于胰岛素样生长因子1(IGF1)的上调，IGF1R在多种肿瘤细胞均存在过量的表达，其表达量和肿瘤发生的几率之间高度相关，因此，IGF1R是具有良好开发前景的肿瘤治疗靶点，寻找新的IGF1R高选择性抑制剂具有重要的临床意义和应用前景。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供了一种咪唑并吡嗪类化合物及其作为IGF1R抑制剂的应用，该咪唑并吡嗪类化合物作为IGF1R抑制剂具有较高的抑制活性、良好的药代动力学等特点，可用于肿瘤及其他增生性疾病的治疗。
本发明提供了一种咪唑并吡嗪类化合物，具有式I所示的结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶：
Figure BDA0003568792280000021
其中，R1与R2各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的不饱和环基、取代或未取代的不饱和杂环基；
或者R1、R2与其相连的碳原子组成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；
Q选自
Figure BDA0003568792280000031
氧原子、硫原子、亚磺酰基或磺酰基；
R3～R5各自独立地选自氢、氘、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的不饱和环基、取代或未取代的不饱和杂环基；
R6与R7各自独立地选自氘、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的不饱和环基、取代或未取代的不饱和杂环基；
R7为喹啉环上任意位置的取代基；
n为1～5的整数；
m、x与y各自独立地为0～5的整数。
优选的，所述取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的不饱和环基与取代的不饱和杂环基中的取代基各自独立地选自氘、卤素、C1～C5的烷基、C1～C4的杂烷基、C3～C6的环烷基、C2～C6的杂环烷基、C3～C6的不饱和环基与C3～C6的杂环基中的一种或多种；
所述杂烷基、杂环烷基与不饱和杂环基中的杂原子选自氧原子、氮原子与硫原子中的一种或多种。
优选的，所述R1与R2各自独立地选自氢、取代或未取代的C1～C3的烷基、取代或未取代的C1～C4的杂烷基、取代或未取代的C3～C6的环烷基、取代或未取代的C2～C6的杂环烷基、取代或未取代的C3～C6的不饱和环基、取代或未取代的C2～C6的不饱和杂环基；
或者R1、R2与其相连的碳原子组成取代或未取代的C3～C6的环烷基、取代或未取代的C3～C6的杂环烷基、取代或未取代的C3～C6的不饱和环基、取代或未取代的C2～C6的不饱和杂环基；
所述R3～R5各自独立地选自氢、氘、卤素、取代或未取代的C1～C3的烷基、取代或未取代的C1～C4的杂烷基、取代或未取代的C3～C6的环烷基、取代或未取代的C2～C6的杂环烷基、取代或未取代的C3～C6的不饱和环基、取代或未取代的C2～C6的不饱和杂环基；
R6与R7各自独立地选自氘、卤素、取代或未取代的C1～C3的烷基、取代或未取代的C1～C4的杂烷基、取代或未取代的C3～C6的环烷基、取代或未取代的C2～C6的杂环烷基、取代或未取代的C3～C6的不饱和环基、取代或未取代的C2～C6的不饱和杂环基；。
优选的，所述n为1或2；m、x与y各自独立地为0～3的整数。
优选的，有式I-1所示的结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶：
Figure BDA0003568792280000041
优选的，具有式II所示的结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶：
Figure BDA0003568792280000042
所述R1与R2各自独立地选自氢、取代或未取代的C1～C3的烷基、取代或未取代的C1～C4的杂烷基、取代或未取代的C3～C6的环烷基、取代或未取代的C2～C6的杂环烷基、取代或未取代的C3～C6的不饱和环基、取代或未取代的C2～C6的不饱和杂环基；
或者R1、R2与其相连的碳原子组成取代或未取代的C3～C6的环烷基、取代或未取代的C3～C6的杂环烷基、取代或未取代的C3～C6的不饱和环基、取代或未取代的C2～C6的不饱和杂环基；
所述n为1或2；m为0～3的整数。
优选的，具有式II-1～式II-5所示的结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶：
Figure BDA0003568792280000051
本发明还提供了一种上述咪唑并吡嗪类化合物在制备蛋白质激酶抑制剂中的应用。
本发明还提供了一种IGF1R抑制剂，包括上述的咪唑并吡嗪类化合物，和药学上可接受的辅剂。
本发明还提供了上述咪唑并吡嗪类化合物在制备治疗IGF1R激酶过度表达所致疾病的药物中的应用。
优选的，所述IGF1R激酶过度表达所致疾病为过度增生性疾病，进一步选自癌症、炎性疾病、银屑病、过敏症、哮喘、免疫性疾病与中枢神经系统的疾病中的一种或多种。
本发明提供了一种咪唑并吡嗪类化合物，具有式I所示的结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶。与现有技术相比，本发明提供的咪唑并吡嗪类化合物可作为IGF1R蛋白质激酶抑制剂，对IGF1R有较强的抑制活性，且具有良好的药代动力学性质，有很好的应用前景。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种咪唑并吡嗪类化合物，具有式I所示的结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶：
Figure BDA0003568792280000061
其中，R1与R2各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的不饱和环基、取代或未取代的不饱和杂环基；优选的，各自独立地选自氢、取代或未取代的C1～C3的烷基、取代或未取代的C1～C4的杂烷基、取代或未取代的C3～C6的环烷基、取代或未取代的C2～C6的杂环烷基、取代或未取代的C3～C6的不饱和环基、取代或未取代的C2～C6的不饱和杂环基；更优选的，各自独立地选自氢、取代或未取代的C1～C2的烷基、取代或未取代的C1～C3的杂烷基、取代或未取代的C3～C5的环烷基、取代或未取代的C2～C5的杂环烷基、取代或未取代的C3～C6的不饱和环基、取代或未取代的C2～C5的不饱和杂环基；
或者R1、R2与其相连的碳原子组成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；优选的，R1、R2与其相连的碳原子组成取代或未取代的C3～C6的环烷基、取代或未取代的C3～C6的杂环烷基、取代或未取代的C3～C6的不饱和环基、取代或未取代的C2～C6的不饱和杂环基；更优选的，R1、R2与其相连的碳原子组成取代或未取代的C3～C5的环烷基、取代或未取代的C3～C5的杂环烷基、取代或未取代的C3～C5的不饱和环基、取代或未取代的C2～C5的不饱和杂环基；再优选的，R1、R2与其相连的碳原子组成取代或未取代的C3～C4的环烷基、取代或未取代的C3～C4的杂环烷基、取代或未取代的C3～C4的不饱和环基、取代或未取代的C2～C4的不饱和杂环基。
Q选自
Figure BDA0003568792280000071
氧原子、硫原子、亚磺酰基或磺酰基；
R3～R5各自独立地选自氢、氘、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的不饱和环基、取代或未取代的不饱和杂环基；优选的，各自独立地选自氢、氘、卤素、取代或未取代的C1～C3的烷基、取代或未取代的C1～C4的杂烷基、取代或未取代的C3～C6的环烷基、取代或未取代的C2～C6的杂环烷基、取代或未取代的C3～C6的不饱和环基、取代或未取代的C2～C6的不饱和杂环基；更优选的，各自独立地选自氢、氘、卤素、取代或未取代的C1～C2的烷基、取代或未取代的C1～C3的杂烷基、取代或未取代的C3～C5的环烷基、取代或未取代的C2～C5的杂环烷基、取代或未取代的C3～C5的不饱和环基、取代或未取代的C2～C5的不饱和杂环基；再优选的，各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、取代或未取代的C1～C2的烷基、取代或未取代的C1～C2的杂烷基、取代或未取代的C3～C4的环烷基、取代或未取代的C2～C4的杂环烷基、取代或未取代的C3～C4的不饱和环基、取代或未取代的C2～C4的不饱和杂环基。
R6与R7各自独立地为氘、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的不饱和环基、取代或未取代的不饱和杂环基；R7为喹啉环上任意位置的取代基；优选的，各自独立地选自氢、氘、卤素、取代或未取代的C1～C3的烷基、取代或未取代的C1～C4的杂烷基、取代或未取代的C3～C6的环烷基、取代或未取代的C2～C6的杂环烷基、取代或未取代的C3～C6的不饱和环基、取代或未取代的C2～C6的不饱和杂环基；更优选的，各自独立地选自氢、氘、卤素、取代或未取代的C1～C2的烷基、取代或未取代的C1～C3的杂烷基、取代或未取代的C3～C5的环烷基、取代或未取代的C2～C5的杂环烷基、取代或未取代的C3～C5的不饱和环基、取代或未取代的C2～C5的不饱和杂环基；再优选的，各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、取代或未取代的C1～C2的烷基、取代或未取代的C1～C2的杂烷基、取代或未取代的C3～C4的环烷基、取代或未取代的C2～C4的杂环烷基、取代或未取代的C3～C4的不饱和环基、取代或未取代的C2～C4的不饱和杂环基。
在本发明中，所述取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的不饱和环基与取代的不饱和杂环基中的取代基优选各自独立地选自氘、卤素、C1～C5的烷基、C1～C4的杂烷基、C3～C6的环烷基、C2～C6的杂环烷基、C3～C6的不饱和环基与C3～C6的杂环基中的一种或多种；更优选各自独立地选自氘、卤素、C1～C3的烷基、C1～C3的杂烷基、C3～C5的环烷基、C2～C5的杂环烷基、C3～C5的不饱和环基与C3～C5的杂环基中的一种或多种；再优选各自独立地选自氘、卤素、C1～C2的烷基、C1～C3的杂烷基、C3～C4的环烷基、C2～C4的杂环烷基、C3～C4的不饱和环基与C3～C4的杂环基中的一种或多种。
在本发明中，所述杂烷基、杂环烷基与不饱和杂环基中的杂原子优选选自氧原子、氮原子与硫原子中的一种或多种。
n为1～5的整数，优选为1～4的整数，更优选为1～3的整数，再优选为1或2。
m、x、y各自独立地为0～5的整数，优选为0～4的整数，更优选为0～3的整数，再优选为0、1或2。
在本发明中，“选自”一般是或的并列关系，所述的取代可以是单取代或多取代(例如二取代、三取代、四取代)，具体取代位置没有特殊限定。在本发明中，所述的杂环基是其中的一个或多个碳原子可以被杂原子替代，杂原子是相对碳之外的氧、硫、氮、磷等原子。另外，上述的卤素包括氟、氯、溴等，优选为氟或氯。“C3～C6”为碳原子数选自3到6的整数，以下类似表述不再赘述。
在本发明中，进一步优选的，所述x与y均为0，本发明提供的咪唑并吡嗪类化合物具有式I-1所示的结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶：
有式I-1所示的结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶：
Figure BDA0003568792280000091
在本发明中，进一步优选的，所述Q为亚甲基，本发明提供的咪唑并吡嗪类化合物具有式II所示的结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶：
Figure BDA0003568792280000092
所述R1与R2各自独立地选自氢、取代或未取代的C1～C3的烷基、取代或未取代的C1～C4的杂烷基、取代或未取代的C3～C6的环烷基、取代或未取代的C2～C6的杂环烷基、取代或未取代的C3～C6的不饱和环基、取代或未取代的C2～C6的不饱和杂环基；优选各自独立地选自氢、取代或未取代的C1～C2的烷基、取代或未取代的C1～C3的杂烷基、取代或未取代的C3～C5的环烷基、取代或未取代的C2～C5的杂环烷基、取代或未取代的C3～C5的不饱和环基、取代或未取代的C2～C5的不饱和杂环基；更优选各自独立地选自氢、取代或未取代的甲基、取代或未取代的C1～C2的杂烷基、取代或未取代的C3～C4的环烷基、取代或未取代的C2～C4的杂环烷基、取代或未取代的C3～C4的不饱和环基、取代或未取代的C2～C4的不饱和杂环基；再优选各自独立地选自氢或甲基。
或者R1、R2与其相连的碳原子组成取代或未取代的C3～C6的环烷基、取代或未取代的C3～C6的杂环烷基、取代或未取代的C3～C6的不饱和环基、取代或未取代的C2～C6的不饱和杂环基；优选R1、R2与其相连的碳原子组成取代或未取代的C3～C5的环烷基、取代或未取代的C3～C5的杂环烷基、取代或未取代的C3～C5的不饱和环基、取代或未取代的C2～C5的不饱和杂环基；更优选R1、R2与其相连的碳原子组成取代或未取代的C3～C4的环烷基、取代或未取代的C3～C4的杂环烷基、取代或未取代的C3～C4的不饱和环基、取代或未取代的C2～C4的不饱和杂环基；再优选R1、R2与其相连的碳原子组成环烷基。
所述n为1或2；m为0～3的整数。
在本发明中，进一步优选的，所述咪唑并吡嗪类化合物具有式II-1～式II-5所示的结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶：
Figure BDA0003568792280000101
Figure BDA0003568792280000111
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物的活性成分为上述咪唑并吡嗪类化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶中的一种或多种。此外，本发明对所述药物组合物的制剂类型等没有特殊限制。
本发明还提供了一种上述咪唑并吡嗪类化合物在制备蛋白质激酶抑制剂中的应用；进一步优选的，所述蛋白质激酶抑制剂为IGF1R抑制剂。
本发明还提供了一种IGF1R抑制剂，包括上述咪唑并吡嗪类化合物，和药学上可接受的辅剂。
本发明还提供了一种上述咪唑并吡嗪类化合物在制备治疗IGF1R激酶过度表达所致疾病的药物中的应用。
进一步优选的，所述IGF1R激酶过度表达所致疾病为过度增生性疾病。
进一步优选的，所述过度增生性疾病为癌症、炎性疾病、银屑病、过敏症、哮喘、免疫性疾病与中枢神经系统的疾病中的一种或多种。
进一步优选的，所述过度增生性疾病为肉瘤、纤维肉瘤、骨肿瘤、黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、畸胎瘤、造血恶性肿瘤、胃肠间质瘤、炎症肌纤维母细胞瘤、间变性大细胞淋巴瘤、胶质瘤、白血病、恶性腹水、肺癌、胃癌、头颈部癌、膀胱癌、前列腺癌、食管鳞状细胞癌、肾上腺皮质癌、非小细胞肺癌，小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、肺腺癌、肺鳞癌、卵巢癌、皮肤癌、上皮细胞癌、肝癌、肾癌、组织细胞性淋巴癌、鼻咽癌、结肠癌、直肠癌、甲状腺疾病、甲状腺相关性眼病与慢性淋巴细胞性甲状腺炎中的一种或多种。
在本发明中，在进行体外IGF1R抑制激酶活性试验时可将所述化合物粉末溶解在DMSO中，配制成10mM储存液。在激酶反应过程中，受试化合物测试起始浓度为5μM，3倍稀释化合物，10个浓度。本发明实施例所述化合物还进行了大鼠药代动力学实验。本发明作为IGF1R蛋白质激酶抑制剂的化合物，具有较高的IGF1R激酶抑制活性、良好的大鼠药代动力学性质。
本发明还提供了一种上述咪唑并吡嗪类化合物的制备方法，下面以Q为亚甲基为例进行说明，利用下式起始物料硼酸酯A与卤代物B在钯催化剂条件下进行Suzuki偶联反应得到化合物C，化合物C用TBAF脱去TBDPS保护基制得实施例。
Figure BDA0003568792280000121
本发明实施例通过设计并合成了几个目标化合物，具体的制备过程如上式所示，其中起始物料A是市售的，可以直接购买；起始物料B的合成方法见WO2022/012510 A1。合成本发明实施例的反应类型常规，后处理简便。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种咪唑并吡嗪类化合物及其作为IGF1R抑制剂的应用进行详细描述。
以下实施例中所用的试剂均为市售；本发明以下实施例中，化合物的结构通过质谱(MS)或核磁共振(1H NMR)来确定；化学缩写简称具有以下意义：TBDPS：叔丁基二苯基硅基；PdCl2(dppf)：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；TBAF：四丁基氟化铵；PE：石油醚；EA：乙酸乙酯；DCM：二氯甲烷；MeOH：甲醇；d6-DMSO：氘代二甲基亚砜。
实施例1 4-(8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1,5-A]吡嗪-3-基)-2-(氧杂双环[2.2.2]辛-1-基)甲醇(II-1)
Figure BDA0003568792280000131
向反应瓶中加入2-苯基-7-(硼酸频哪醇酯)喹啉(A，50mg，0.151mmol)，1-溴-3-(1-(((叔丁基二苯基硅基)氧)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,5-A]吡嗪-8-胺(B-2，WO2022/012510 A1，60mg，0.101mmol)，Na2CO3(21mg，0.198mmol)，PdCl2(dppf)(4mg)，二氧六环(1mL)和水(0.25mL)，氮气置换，升温至95℃反应3小时。反应液冷却，直接通过制备硅胶板(PE/EA＝2/5)纯化，得到30mg产物3-(1-(((叔丁基二苯基硅基)氧)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1,5-A]吡嗪-8-胺(C-1)，收率：41％。
向反应瓶中加入C-1(30mg，0.042mmol)和四氢呋喃(1mL)，然后加入TBAF(1M四氢呋喃溶液，0.1mL，0.1mmol)，反应液加热至45℃反应3小时。反应液冷却，直接通过制备硅胶板(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到15mg产物II-1，收率：75％。
采用核磁共振以及质谱对产物结构进行表征，结果如下：
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.73-1.89(4H,m),1.98-2.07(2H,m),2.39-2.46(2H,m),3.26(2H,d,J＝6.0Hz),4.26(2H,s),4.67(1H,t,J＝6.0Hz),6.22(2H,s),7.06(1H,d,J＝5.1Hz),7.50-7.59(3H,m),7.87(1H,dd,J＝8.4,1.6Hz),7.95(1H,d,J＝5.1Hz),8.09(1H,d,J＝8.4Hz),8.19(1H,d,J＝8.7Hz),8.22(1H,s),8.29-8.32(2H,m),8.51(1H,d,J＝8.6Hz).
MS(ESI)m/z(M+H)+：478.2。
实施例2(5-(8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1,5-A]吡嗪-3-基)四氢吡喃-2-基)甲醇(II-2)
Figure BDA0003568792280000141
用制备化合物1的方法，原料用B-1-A(WO2022/012510 A1)替代B-2，制得化合物II-2。
采用核磁共振以及质谱对产物结构进行表征，结果如下：
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.41-1.52(1H,m),1.75-1.79(1H,m),1.89-2.00(1H,m),2.15-2.18(1H,m),3.36-3.49(4H,m),3.68(1H,t,J＝11.0Hz),4.11-4.15(1H,m),4.71(1H,t,J＝5.6Hz),6.24(2H,s),7.11(1H,d,J＝4.9Hz),7.50-7.59(3H,m),7.79(1H,d,J＝5.1Hz),7.90(1H,dd,J＝8.4,1.6Hz),8.09(1H,d,J＝8.4Hz),8.18(1H,d,J＝8.6Hz),8.23(1H,s),8.30-8.32(2H,m),8.51(1H,d,J＝8.6Hz).
MS(ESI)m/z(M+H)+：452.2。
实施例3 2-(5-(8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1,5-A]吡嗪-3-基)四氢吡喃-2-基)丙烷-2-醇(II-3)
Figure BDA0003568792280000142
用制备化合物C-1的方法，原料用B-7(WO2022/012510 A1)替代B-2，制得化合物II-3。
采用质谱对产物结构进行表征，结果如下：
MS(ESI)m/z(M+H)+：480.2。
实施例4 1-(5-(8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1,5-A]吡嗪-3-基)四氢吡喃-2-基)环丙烷-1-醇(II-4)
Figure BDA0003568792280000151
用制备化合物C-1的方法，原料用B-6(WO2022/012510 A1)替代B-2，制得化合物II-4。
采用质谱对产物结构进行表征，结果如下：
MS(ESI)m/z(M+H)+：478.2。
实施例5(4-(8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)咪唑并[1,5-A]吡嗪-3-基)-2-(氧杂双环[2.1.1]己-1-基)甲醇(II-5)
Figure BDA0003568792280000152
用制备化合物1的方法，原料用B-3(WO2022/012510 A1)替代B-2，制得化合物II-5。
采用质谱对产物结构进行表征，结果如下：
MS(ESI)m/z(M+H)+：450.2。
药效试验
试验例1：体外IGF1R抑制激酶活性试验
1：化合物配制
化合物溶解在100％DMSO中，配制成10mM储存液，氮气柜中避光储存。
2：激酶反应过程
1)配制1×Kinase buffer。
2)化合物浓度梯度的配制：受试化合物测试起始浓度为5000nM，3倍稀释，10个浓度，单孔检测。在384source板中稀释成100倍终浓度的100％DMSO溶液。使用分液器Echo550向目的板384-well plate转移250nl100倍终浓度的化合物。阳性和阴性对照孔加入250nl DMSO。
3)用1×Kinase buffer配制2.5倍终浓度的激酶溶液。
4)在化合物孔和阳性对照孔分别加10μl的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μl的1×Kinase buffer。
5)1000rpm离心30秒，反应板振荡混匀后室温孵育10分钟。
6)用1×Kinase buffer配制25/15倍终浓度的ATP和Kinase substrate 13混合溶液。
7)加入15μl的25/15倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应。
8)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育30分钟。
9)加入30μl终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀。
10)用Caliper EZ Reader读取转化率。
3：数据分析
计算公式
Figure BDA0003568792280000161
其中：Conversion％_sample是样品的转化率读数；Conversion％_min：阴性对照孔均值，代表没有酶活孔的转化率读数；Conversion％_max：阳性对照孔均值，代表没有化合物抑制孔的转化率读数。
拟合量效曲线
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
计算公式：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。
实施例1～实施例5制备的化合物对IGF1R激酶抑制活性见表1。
表1化合物对IGF1R激酶抑制活性
Figure BDA0003568792280000162
Figure BDA0003568792280000171
试验例2：大鼠药代动力学测试
各受试化合物分别以口服(10mg/kg，每组2只)给药方式单次给予SD大鼠进行药代动力学研究，受试化合物使用5％DMSO+10％solutol+85％saline溶解，并经涡旋1-2分钟，超声5-10分钟之后配制成无色透明澄清给药溶液。口服给药前动物需禁食过夜，并于给药4小时后恢复给食。SD大鼠经口服给药后，经眼眶采血采集药代动力学样本，采集时间点为：给药后0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、24h，每个时间点采集2个全血样本，采集量约0.2～0.3mL。血液样本采集后立即置于冰上，于15分钟之内离心分离血浆(离心条件：8000rpm，1分钟，室温)。收集的血浆分析前存放于–20℃。取20μL血浆样品至1.6mL的96孔深孔板中，加入200μL的工作内标溶液(空白不加内标补加相同体积的溶媒)，涡旋混合1min，5800转/分钟离心10min，取100μL上清液加入到96孔进样板中，经LC-MS/MS进样分析。
本发明部分化合物的药代动力学测试结果如下表2所示。
表2部分化合物的药代动力学测试结果
Figure BDA0003568792280000172
由以上实施例可知，本发明作为IGF1R蛋白质激酶抑制剂的化合物具有式I结构，优选具有式II结构；对IGF1R有较好的抑制作用；大鼠的药代动力学性质(半衰期、最大血药浓度、系统暴露量等)均明显优于对照药物OSI-906。可用于制备治疗IGF1R激酶过度表达所致疾病。
本发明前文所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶，可用于制备治疗或预防增生性疾病如癌症、银屑病、甲状腺疾病等，有望提供新的良好的治疗方案。
所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种咪唑并吡嗪类化合物，其特征在于，具有式I所示的结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶：
Figure FDA0003568792270000011
其中，R1与R2各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的不饱和环基、取代或未取代的不饱和杂环基；
或者R1、R2与其相连的碳原子组成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；
Q选自
Figure FDA0003568792270000012
氧原子、硫原子、亚磺酰基或磺酰基；
R3～R5各自独立地选自氢、氘、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的不饱和环基、取代或未取代的不饱和杂环基；
R6与R7各自独立地选自氘、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的不饱和环基、取代或未取代的不饱和杂环基；
R7为喹啉环上任意位置的取代基；
n为1～5的整数；
m、x与y各自独立地为0～5的整数。
2.根据权利要求1所述的咪唑并吡嗪类化合物，其特征在于，所述取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的不饱和环基与取代的不饱和杂环基中的取代基各自独立地选自氘、卤素、C1～C5的烷基、C1～C4的杂烷基、C3～C6的环烷基、C2～C6的杂环烷基、C3～C6的不饱和环基与C3～C6的杂环基中的一种或多种；
所述杂烷基、杂环烷基与不饱和杂环基中的杂原子选自氧原子、氮原子与硫原子中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的咪唑并吡嗪类化合物，其特征在于，所述R1与R2各自独立地选自氢、取代或未取代的C1～C3的烷基、取代或未取代的C1～C4的杂烷基、取代或未取代的C3～C6的环烷基、取代或未取代的C2～C6的杂环烷基、取代或未取代的C3～C6的不饱和环基、取代或未取代的C2～C6的不饱和杂环基；
或者R1、R2与其相连的碳原子组成取代或未取代的C3～C6的环烷基、取代或未取代的C3～C6的杂环烷基、取代或未取代的C3～C6的不饱和环基、取代或未取代的C2～C6的不饱和杂环基；
所述R3～R5各自独立地选自氢、氘、卤素、取代或未取代的C1～C3的烷基、取代或未取代的C1～C4的杂烷基、取代或未取代的C3～C6的环烷基、取代或未取代的C2～C6的杂环烷基、取代或未取代的C3～C6的不饱和环基、取代或未取代的C2～C6的不饱和杂环基；
R6与R7各自独立地选自氘、卤素、取代或未取代的C1～C3的烷基、取代或未取代的C1～C4的杂烷基、取代或未取代的C3～C6的环烷基、取代或未取代的C2～C6的杂环烷基、取代或未取代的C3～C6的不饱和环基、取代或未取代的C2～C6的不饱和杂环基；
所述n为1或2；m、x与y各自独立地为0～3的整数。
4.根据权利要求1所述的咪唑并吡嗪类化合物，其特征在于，具有式I-1所示的结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶：
Figure FDA0003568792270000031
5.根据权利要求1所述的咪唑并吡嗪类化合物，其特征在于，具有式II所示的结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶：
Figure FDA0003568792270000032
所述R1与R2各自独立地选自氢、取代或未取代的C1～C3的烷基、取代或未取代的C1～C4的杂烷基、取代或未取代的C3～C6的环烷基、取代或未取代的C2～C6的杂环烷基、取代或未取代的C3～C6的不饱和环基、取代或未取代的C2～C6的不饱和杂环基；
或者R1、R2与其相连的碳原子组成取代或未取代的C3～C6的环烷基、取代或未取代的C3～C6的杂环烷基、取代或未取代的C3～C6的不饱和环基、取代或未取代的C2～C6的不饱和杂环基；
所述n为1或2；m为0～3的整数。
6.根据权利要求1所述的咪唑并吡嗪类化合物，其特征在于，具有式II-1～式II-5所示的结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶：
Figure FDA0003568792270000041
7.权利要求1～6任意一项所述的咪唑并吡嗪类化合物在制备蛋白质激酶抑制剂中的应用。
8.一种IGF1R抑制剂，其特征在于，包括权利要求1～6任意一项所述的咪唑并吡嗪类化合物，和药学上可接受的辅剂。
9.权利要求1～6任意一项所述的咪唑并吡嗪类化合物在制备治疗IGF1R激酶过度表达所致疾病的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述IGF1R激酶过度表达所致疾病为过度增生性疾病，进一步选自癌症、炎性疾病、银屑病、过敏症、哮喘、免疫性疾病与中枢神经系统的疾病中的一种或多种。
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