JP2010509242A - イミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体およびピラゾロ[1,5−a]ピリダジン誘導体およびプロテインキナーゼインヒビターとしてのこれらの使用 - Google Patents
イミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体およびピラゾロ[1,5−a]ピリダジン誘導体およびプロテインキナーゼインヒビターとしてのこれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は、2006年11月6日に出願された、米国仮特許出願第60/864,566号、2007年3月1日に出願された、米国仮特許出願第60/892,523号、および2007年8月24日に出願された、米国仮特許出願第60/957,988号に関し、これらの出願の各々は、その全体を本明細書中に参考として援用される。
(技術分野)
本発明は、一般に、プロテインキナーゼ活性を阻害する化合物、ならびにこの化合物に関する組成物および方法に関する。
癌(および他の増殖性疾患)は、制御されない細胞増殖によって特徴づけられる。この細胞増殖の正常な制御の喪失は、しばしば、細胞周期を介して進行を制御する細胞経路に対する遺伝的損傷の結果として現れるようである。上記細胞周期は、DNA合成(S期)、細胞分裂または有糸分裂(M期)、ならびにギャップ1(G1)およびギャップ2(G2)といわれる非合成期からなる。このM期は、有糸分裂および細胞質分裂(2細胞への分離)から構成される。上記細胞周期における全ての工程は、タンパク質リン酸化の規則的なカスケードによって制御され、タンパク質キナーゼのいくつかのファミリーは、これらのリン酸化工程を実施することに関与する。さらに、多くのプロテインキナーゼの活性は、正常組織と比較して、ヒト腫瘍において増大し、この増大した活性は、多くの要因(キナーゼの増大したレベルあるいはコアクチベーターまたは阻害性タンパク質の発現における変化が挙げられる)に起因し得る。
本発明の一般的局面によれば、プロテインキナーゼインヒビターとして有用な化合物、ならびに上記化合物に関する組成物および方法が提供される。本発明の化合物は、以下の式(I)または(II)に示される構造:
を有し、
ここで
Xは、NH、S、O、SOまたはSO2であり;
Rは、H、−OH、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり;
R1は、炭素環(carbocycle)、置換された炭素環、複素環、または置換された複素環であるか;あるいは以下から選択される構造:
ここでR1’は、ハロ、−OCF3、−OCHF2、−CF3、−OCH3、−NH2、−NO2、−OH、−COCH3、−NHSO2CH3または−N(CH3)2.のうちの1個以上の存在によるp置換、o置換またはm置換であり、
R2は、−(CH2)n−シクロプロピル、−(CH2)n−シクロペンチル、−(CH2)n−シクロヘキシル、−SO2−CH3、−SO2−(CH2)nCH3、−(CH2)n−ピペロニル、−(CH2)n−ピペリジル、−(CH2)n−ピペラジニル、−(CH2)n−フリル、−(CH2)n−チオフェン、−(CH2)n−ピリジル、−(CH2)n−ピリミジル、−(CH2)nOCH3、−(CH2)nOH、または−(CH2)nN(CH3)2であり、ここでnは0、1、2、3または4であり、かつ上記部分の各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されるか;あるいは以下:
「アルキル」とは、1から6個の炭素原子、好ましくは、1から4個の炭素原子の飽和した直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素基(例えば、メチル、エチル、プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、または2−プロピル)をいう。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなどが挙げられる;一方、飽和分枝鎖アルキルとしては、イソプロピル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。代表的な飽和環状アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−CH2−シクロヘキシルなどが挙げられる;一方、不飽和環状アルキルとしては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、−CH2−シクロヘキセニルなどが挙げられる。環状アルキルとは、本明細書において「シクロアルキル」ともいわれる。不飽和アルキルは、隣り合う炭素原子の間に少なくとも1個の二重結合または三重結合を含む(それぞれ、「アルケニル」または「アルキニル」といわれる)。代表的な直鎖および分枝鎖のアルケニルとしては、エチレニル、プロピレニル、1−ブテニル、2−ブテニル、イソブチレニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−メチル−1−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニルなどが挙げられる;一方で、代表的な直鎖および分枝鎖のアルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−メチル−1−ブチニルなどが挙げられる。
構造(I)および(II)のさらに具体的な実施形態において、XはNHであり、R1は置換されたかまたは置換されていないフェニル(ここでRは、上記で定義されるとおりであり、かつR1’は、存在しないかまたは1個以上の置換基を表す)であり、上記化合物は、それぞれ、以下の構造(I−A)および(II−A)を有する:
(I−B)および(II−B)のより具体的な実施形態において、Rはアルキル(例えば、メチル)であり、そして上記化合物は、以下の構造(I−Bb)および(II−Bb)を有する:
バーチャルスクリーニング計算(virtual screening calculation)(Friesnerら,J.Med.Chem.47,1739−1749,2004;Schrodinger.L.L.C.,New York(http://www.schrodinger.com);Schrodinger LLC. First Discovery Technical Notes;Schrodinger Press:Portland,2003)を、テンプレートとしてのAMP−PNPとの複合体においてPIM−1キナーゼの結晶構造に基づいて行った(Qianら,J.Biol.Chem.280,6130−6137,2005;Jacobsら,J.Biol.Chem.280,13728,2005;Kumarら,J.Mol.Biol.348,183,2005;Bullockら,J.Med.Chem.48,7604−7614,2005;Ryanら,PCT公開WO2004/024895;Jeremyら,PCT公開 WO2004/058769)。Life Chemicals、Maybridge、TimTec、BioFocus、ComGenexおよびAmbinterのライブラリーから絞ったおよび/または多様な薬物様化合物約150万個のコンピュータースクリーニングは、もっぱらBioFocusライブラリー(BioFocus,2464,Massachusetts Avenue,Cambridge,MA 02140,USA,www.biofocus.com)からの63個の候補化合物の選択をもたらした。9つの化合物が、低マイクロモル範囲(8〜10μM)で活性であることが見いだされ、そのうちの2個が、直接PIM−1キナーゼ結合アッセイにおいて<8μMの活性であることが見いだされた。特異的Pim−1キナーゼ活性にとって重要な分子領域の同定のために最も活性な化合物は、両方とも、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(Beswickら,PCT公開WO1996/9631509;Raboissonら,Tetrahedron 59,5869−5878,2003)およびピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(Williamsonら,Bioorganic & Med.Chem.Letters 15,863−867,2005)のクラスに属する。以下に記載されるように、バーチャルスクリーニングから選択された化合物を、結合様式、QikProp(Schrodinger.L.L.C.,New York(http://www.schrodinger.com);Schrodinger LLC.QikProp Technical Notes;Schrodinger Press:Portland,2003)(溶解性、透過性) Lipinski様基準(CA Lipinski,Adv.Drug Del.Rev.23,3,1997)および所望のファーマコア基の存在に基づいてフィルターにかけた。これらのクラスの化合物を、リード最適化、合成およびPIM−1キナーゼスクリーニングのためのテンプレート構造として供した。
Life Chemicals(16173)、Maybridge(Hitfinderおよびスクリーニングコレクション;16000、58855)、TimTec(Actimol Collection;82000)、BioFocus(45842)、ComGenex(4573)およびAmbinter(5534)からのsdf形式ファイルにおける、ならびにmae形式におけるそれらの三次元座標の外部データベースを、Schrodingerソフトウェアパッケージ内のLigPrepモジュールを使用して、sdfファイルの各々について生成した。最終座標を、マルチmaeファイルで保存した。LigPrepは、7.4の生理学的pHでイオン化されると想定される、選択される全てのリガンドのイオン化可能基(例えば、アミン、アミド、カルボン酸)のプロトン化状態に関する特別な注意を使用する。QikPropおよびGlideバーチャルスクリーンに適切な別個のマルチmae形式ファイルを生成した。上記データベースの各々を、1,54122分子の最終ライブラリーと一緒に、バーチャルスクリーニングに考究した。
Glideバーチャルスクリーニングに使用される基準タンパク質座標を、AMP−PNPとの複合体(pdbエントリー:1XR1)におけるPIM−1キナーゼのX線構造からとった。次いで、水分子を除去し、見えない結合順序(missing bond order)および外面的形態(geometry)を、編集した。水素原子を追加し、組み合わせた複雑な構造を、タンパク質調製計算のために供した。結合したAMP−PNP分子を有する最終的に精密にした構造を、Grid計算にさらに供して、結合したリガンドを中心にした12Å半径の球内に囲われるアミノ酸の集まりとして活性部位を定義した。
代表的には、各マルチmaeファイル分子を、QikProp計算に供した。上記データベース内での類似化合物の選択基準としてのTanimoto係数を実行し、このことにより、バーチャルスクリーニングに関する各データベースから、9267個、26593個、16394個、29394個、13258個および3964個の最終分子の選択がもたらされた。
所望のGlideスコア、水素結合形成および疎水性相互作用を有する化合物を、さらなる分析のために原子間距離によって評価した。各候補物の配座安定性も、複合体化した配座(complexed conformation)と自由に最小化した配座(freely minimized conformation)との間の力場エネルギー差(force field energy difference)によって評価し、この範疇から最高のスコアを付けた化合物を、さらなる分析のために選択した。3つの範疇の各々における化合物を視覚的に調べて、理想的な水素結合ジオメトリーも、疎水性分子表面も、ねじれ角も有しない候補物を排除した。得られた236個の構造を、QikProを使用してさらに分析して、logS、透過性、MWおよびLipinski様基準を計算した。このことによって、化合物数を69へとさらに減少させた。これら候補物をプールし、同じ化学構造を有する冗長なエントリーを、単一のエントリーによって示した。6個のイミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体および13個のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体を選択し、それらがインビトロアッセイにおいてPIM−1キナーゼ活性を阻害する能力を評価した。
BioFocusライブラリーのイミダゾ[1,2−b]ピリダジンおよびピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを、表Iおよび表IIIにまとめる。結合予想(docking prediction)からのこれらの足場の結合様式によって、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン部分がアデニンのものと同様に位置し、ヒンジ領域残基Glu121、Arg122およびPro123と相互作用することが明らかになった。R1位置の芳香族基と3位の種々の置換基とは、より有利であるようであり、かつPIM−1キナーゼポケットにおけるものに対してより安定な配座を示す。そのC−8置換は、C−6置換より都合がよい。これら2つの足場についてのコンピューターデータは、R1置換およびR2置換が、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンと比較した場合に強い結合エネルギーを示すことを示唆した。これらの分析に基づいて、本発明者らは、BioFocusライブラリーにおいて同定された化合物を最適化し、表IIおよび表IVに示される新たな化合物を創り出した。
表I 例示的イミダゾ[1,2−b]ピリダジンPIM−1キナーゼインヒビター
本発明の特定の例示的化合物を、以下の反応スキームおよび詳細な合成実施例に示されるように作製した。
スキーム3
スキーム4
アルゴン下で脱気したMeOH/トルエン(1:4,5mL)溶媒および2MのNa2CO3(0.215mL,0.430mmol)に、3−ブロモ−6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(100mg,0.430mmol)、3−フルオロメトキシフェニルボロン酸(98mg,0.430mmol)およびPd(PPh3)4(8.95mg,7.74μM,0.018当量)を添加した。その得られた反応混合物を加熱して一晩(12時間)還流した。TLC(5%MeOH/DCM,Rf=0.2)によって、出発物質3−ブロモ−6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン、および強い蛍光を有するさらに2つの新たなスポットの存在が示された。その反応混合物を濃縮し、その粗製生成物を、0%〜70% EtOAc/ヘキサン 40分間(流速18mL/分間で4g 通常相RediSep Flashカラム)溶媒系を使用するCombiFlash Companionによって精製し、2つの生成物を分離すると、化合物7−12の63mg(46.7%)および化合物7−13の13mg(6.88%)を得た。
(SGI−1763RS)の合成
トルエン溶媒に、7−12(30mg)、2−アミノ−1−ブタノール(18.08μM,2当量)、リガンド(5.65mg,0.15当量)、Pd2(dba)3(6.57,0.05当量)およびNaOtBu(13.05mg,1.42当量)を添加した。その得られた反応混合物をアルゴン下で10分間脱気し、次いで、加熱して一晩(12時間)還流した。その粗製生成物を濃縮し、分取用TLCを10% MeOH/DCM溶媒系で行って、10mgのラセミ化合物7−17(28.5%)を得た。
スキーム5
トルエン溶媒に、7−12(100mg,0.319mmol)、4−アミノメチル−1−Boc−ピペリジン(68.3mg,0.319mmol)、リガンド(18.8mg,0.048mmol)、Pd2(dba)3(0.05当量)およびNaOtBu(1.5当量)を添加した。その得られた反応混合物をアルゴン下で10分間脱気し、次いで、加熱して一晩(12時間)還流した。その粗製生成物を濃縮し、分取用TLCを10% MeOH/DCM溶媒系で行って、84mgの7−27(53.6%)を得た。
1mLのDCMおよび1mLのTFA(0.098mmol)を、7−27(48mg,0.0)に、順に添加した。その反応は、室温において1時間で完了した。TLC(20% MeOH/DCM) Rf=0.1。濃縮してTFAを完全に除去すると、粗製7−28TFA塩を得た。分取用TLC(20% MeOH/DCM)によって、48mg(97%)の無色固体を得た。
スキーム6
トルエン(5mL)溶媒に、7−12(SGI−1759a)(40mg,0.128mmol)、(1−メチルピペリジン−4−イル)メタンアミン(24.53,0.191mmol)、リガンド(7.53mg,0.019mmol)、Pd2(dba)3(8.76,9.56mmol)およびNaOtBu(17.40mg,0.181mmol)を添加した。その得られた反応混合物をアルゴン下で10分間脱気し、次いで、加熱して一晩(12時間)還流した。その粗製生成物を濃縮し、10% MeOH/DCM溶媒系で分取用TLCを行って、17.6mgの7−23(SGI−1766)(50%)を得た。
スキーム7
(SGI−1778)
トルエン(5mL)溶媒に、7−12(SGI−1759a)(40mg,0.128mmol)、(±)2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタン−1−アミン(0.191mmol)、リガンド(0.019mmol)、Pd2(dba)3(9.56mmol)およびNaOtBu(0.181mmol)を添加した。その得られた反応混合物を、アルゴン下で10分間脱気し、次いで、加熱して一晩(12時間)還流した。その粗製生成物を濃縮し、分取用TLCを、10% MeOH/DCM溶媒系を用いて行って、22mgの7−31を得た。
(SGI−1778)を得た。
A. Pim−1キナーゼ阻害アッセイ
Pim−1キナーゼ活性が決定され得る1つの例示的様式は、インビトロPim−1キナーゼ反応の後に溶液中に残っているATPの量を定量することによる。Kinase−Glo Assay Kit(Promega,Inc.,Madison,WI)は、このことを可能にする。キナーゼ反応の後に溶液中に残っているATPの量は、ルシフェラーゼがルシフェリンに触媒作用を起こして、オキシルシフェリンと1つの光子(photon of light)にする基質として働く。従って、Luminoskan Ascent Instrument(Thermo Electron Corp.,Milford,MA)によって読み取られる発光シグナルは、キナーゼ反応の後に存在するATPの量と相関し、キナーゼ活性(kinase acitivity)の量と逆相関する。このアッセイは、Pim−1キナーゼに対するキナーゼインヒビターのIC50値を決定することにおいて効率的である。これらのアッセイは、白色の平底96ウェルプレートにおいて二連の50μl容積において設定される。インヒビターを、1×キナーゼ緩衝液、10μM ATP、100μM Pim−1特異的基質、50ngの活性Pim−1酵素、および水の溶液に(マイクロモル濃度からナノモル濃度に及ぶ段階希釈で)添加する。この溶液を、30℃で360rpmにおいて2時間インキュベートする。インキュベートした後、50μlのKinase−Glo試薬を各ウェル(全ての陽性コントロールウェルおよび陰性コントロールウェルを含む)に添加し、室温で15分間インキュベートする。次いで、このプレートを、Luminoskan Ascent instrumentで読み取り、その結果を、Ascent Software バージョン2.6でディスプレイする。次いで、そのIC50値を、各試験インヒビターについて計算し得る。
細胞培養物ベースのアッセイを、本発明の化合物が1つ以上の細胞活動(例えば、癌細胞増殖および/または生存)を阻害する能力を評価するために使用し得る。多くの癌細胞株を、American Type Culture Collection(ATCC)および他の供給源から入手し得る。簡潔には、細胞増殖の速度に依存して、100μlの適切な増殖培地(ATCCによって決定される)中、1ウェルあたり5000細胞から10000細胞の間で、細胞を96ウェルの組織培養処理した不透明の白色プレート(Thermo Electron,Vantaa,Finland)に播種する。次いで、細胞を適切な濃度の薬物または等量のDMSO(薬物希釈液)に曝し、96時間それを存在させて増殖させる。この後に、100μlのCell−Titer−Glo試薬(Promega,Inc.,Madison,WI)を各ウェルに添加する。次いで、プレートを室温で2分間振盪して、細胞溶解を可能にし、そして室温で10分間インキュベートして、発光シグナルを安定させる。PromegaのKinase−Gloアッセイ試薬と同様に、この試薬は、ルシフェラーゼ酵素およびその基質であるルシフェリンの両方を含む。細胞溶解物においてATPによって活性化されるルシフェラーゼは、ルシフェリンの、オキシルシフェリンへの変換(発光させる反応)を触媒する。発光量は、細胞溶解物中のATPの量に比例し、ATPの量は、それ自体細胞数に比例し、細胞増殖の指標を与える。
上記に本質的に記載される手順を使用して、例示的化合物を、Pim−1キナーゼ活性の阻害について試験した。図1は、Z−LYTEアッセイを使用して、10μMにおいてスクリーニングした例示的化合物についての結果を示す。値を、未処理コントロールに対する%として示す。図1に示されるように、上記化合物は、このアッセイによって、Pim−1キナーゼ活性を阻害するために有効であった。
本発明の他の化合物(表VIIに示される例示的化合物を含む)を、以下の合成実施例に従って作製した。
5mLのトルエン−MeOH(4:1)中に、3−ブロモ−6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.43mmol)、ボロン酸(0.43mmol)、Pd(PhP3)4(7.74μmol,0.018当量)およびNa2CO3(2M,0.43mmol)を含む反応混合物をアルゴンで10分間脱気した。その反応系を一晩還流した。その混合物を、MgSO4を通して濾過し、真空下で濃縮した。その残渣を、コンビフラッシュ(combiflash)(0%〜70% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物を得た。
5mLのトルエン中の、6−クロロ−3−置換−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.096mmol)、アミン(0.191mmol)、リガンド(0.014mmol,0.15当量)、Pd2(dba)3(7.17μmol,0.075当量)およびNaOtBu(0.136mmol,1.4当量)を含む反応混合物を、アルゴンで10分間脱気した。その混合物を一晩還流した。濃縮および分取用TLC精製によって、所望の生成物を得た。
1H−NMR:(400MHz,CD3OD) 7.92(m,2H),7.65(s,1H),7.30(m,2H),6.94(d,J=10Hz,1H),6.81(m,1H),4.26(m,1H),4.20(m,1H),3.01(s,6H),1.04(t,J=7.6Hz,3H),MS m/z: 326.1,255.2。
(SGI−1757)
1H−NMR (400MHz,CD3OD) 8.09(m,2H),7.92(m,2H),7.25(t,J=8.5Hz,2H),6.97(d,J=9.4Hz,1H),4.45(m,1H),4.21(m,1H),3.17(m,1H),1.68(m,1H),1.52(m,1H),1.06(t,J=7.5Hz,3H)。
1H−NMR (400MHz,CD3OD) 7.96(m,3H),7.88(d,J=7.8Hz,1H),7.50(m,1H),7.13(m,1H),7.00(d,J=8.6Hz,1H),4.50(m,1H),4.23(m,1H),3.21(m,1H),1.70(m,1H),1.54(m,1H),1.06(t,J=7.6Hz,3H)。
(SGI−1761)
1H−NMR (400MHz,CD3OD) 8.17(d,J=11.3Hz,1H),7.90(d,J=6.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.61(d,J=8.5Hz,1H),7.4(m,1H),7.03(m,1H),6.72(d,J=9.5Hz,1H),4.16(m,1H),1.77(m,4H),1.66(m,4H)。
(SGI−1763)
1H−NMR (400MHz,CD3OD) 8.24(s,1H),8.04(s,1H),7.97(m,2H),7.57(t,J=6.2Hz,1H),7.27(d,J=8.2Hz,1H),7.02(dd,J1=1.4Hz,J2=9.6Hz,1H),4.78(d,J=10.9Hz,1H),4.25(t,J=8.9Hz,1H),1.64(m,2H),1.08(t,J=7.6Hz,3H)。
(SGI−1763R)
1H−NMR (400MHz,CD3OD) 8.24(s,1H),8.02(s,1H),7.98(t,J=9.57Hz,2H),7.58(t,J=7.8Hz,1H),7.27(d,J=9.57Hz,1H),7.02(d,J=9.57Hz,1H),4.48(m,1H),4.25(m,1H),1.71〜1.56(m,2H),1.08(m,3H)。
(SGI−1763S)
1H−NMR (400MHz,CD3OD) 8.22(s,1H),8.02(s,1H),7.95(m,2H),7.55(t,J=8.2Hz,1H),7.27(m,1H),7.00(dd,J1=9.9Hz,1H),4.42(m,1H),4.18(m,1H),1.67〜1.51(m,2H),1.06(m,3H)。
(SGI−1764)
1H−NMR (400MHz,CD3OD) 8.43(s,1H),7.97(d,J=7.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.62(d,J=9.5Hz,1H),7.52(t,J=8.2Hz,1H),7.20(d,J=7.5Hz,1H),6.75(d,J=9.3Hz,1H),3.21(d,J=6.8Hz,2H),1.2(m,1H),0.55(m,2H),0.28(m,2H)。
(SGI−1766)
1H−NMR(400MHz,CD3OD) 8.29(s,1H),7.95(s,1H),7.92(m,1H),7.74(d,J=7.8Hz,1H),7.44(t,J=7.8Hz,1H),7.18(m,1H),6.96(m,1H),4.51(m,1H),4.36(m,1H),3.24(m,1H),3.00(s,3H),1.74(m,1H),1.60(m,1H),1.05(t,J=7.5Hz,3H)。
(SGI−1767)
1H−NMR(400MHz,CD3OD) 8.64(s,1H),8.22(s,1H),8.06(s,1H),7.94(m,1H),7.65(s,2H),7.00(d,J=9.9Hz,1H),4.45(m,1H),4.19(t,J=8.2Hz,1H),3.20(m,1H),1.60(m,2H),1.04(t,J=8.5Hz,3H)。
(SGI−1768)
1H−NMR(400MHz,CD3OD) 8.82(s,1H),8.19(s,1H),7.86(s,1H),7.60(m,3H),6.74(m,1H),3.20(m,2H),1.18(m,1H),0.55(m,2H),0.26(m,2H)。
(SGI−1772)
1H−NMR(400MHz,CD3OD) 8.39(s,1H),7.96(d,J=8.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.62(dd,J1=2.0Hz,J2=9.9Hz,1H),7.49(m,1H),7.21(d,J=8.2Hz,1H),6.71(dd,J1=2.0Hz,J2=9.57Hz,1H),4.07(m,4H),3.26(m,4H),1.82(d,J=12.7Hz,2H),1.42(s,9H),1.57(m,1H)。
(SGI−1773)
1H−NMR(400MHz,CD3OD) 8.37(s,1H),7.99(d,J=8.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.66(d,J=9.2Hz,1H),7.54(t,J=8.2Hz,1H),7.24(d,J=7.24Hz,1H),6.75(d,J=9.5Hz,1H),2.94(m,4H),2.04(m,4H),1.44(m,1H)。
(SGI−1776)
1H−NMR(400MHz,CD3OD) 8.38(s,1H),8.00(d,J=7.9Hz,1H),7.86(s,1H),7.64(m,1H),7.53(t,J=8.2H,1H),7.22(d,J=7.5Hz,1H),6.74(d,J=9.9Hz,1H),3.00(d,J=12Hz,2H),2.30(s,3H),1.90(d,J=12.6Hz,3H),1.38(m,2H) 2.20(t,J=11.6Hz,2H)。
(SGI−1777)
1H−NMR(400MHz,CD3OD): 8.29(s,1H),8.02(d,J=7.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.64(d,J=9.6Hz,1H),7.53(t,J=8hz,1H),7.31(m,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),6.74(d,J=9.6Hz,1H),3.56(t,J=6.8Hz,2H),2.81(t,J=6.8Hz,2H),2.63(s,4H),1.81(m,4H)。
本発明のさらなる化合物(表VIIに示される例示的化合物を含む)を、以下の合成実施例に従って作製した。これらの実施例において、化合物7−12を上記の実施例2に記載されるように調製し、その一方で、化合物11を、以下のように調製した:
6−クロロ−5−メチルピリダジン−3−アミン7(SGI−1781):
(SGI−1791)
トルエン(5mL)中の、6−クロロ−3−(2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシル)−フェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジンまたは6−クロロ−3−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシル)−フェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.149g,0.434mmol)およびアミン(0.434mmol)の溶液に、4級ナトリウムブトキシド(0.075g,0.780mmol)、rac−BINAP(0.012g,0.013mmol)およびPd2(dba)3(0.016g,0.026mmol)を添加し、その混合物を、100℃において一晩加熱した。16時間後、その得られた暗褐色溶液を冷却し、減圧下で濃縮した。その固体を、combiflashクロマトグラフィー(6g カラム):溶出液:酢酸エチル/ヘキサン(10−100)中5% TEA(不純物除去)および酢酸エチル/CH3OH(90:10)中5% TEA(所望のメトキシ生成物溶出)を使用することによって、さらに精製した。
本発明に従って同定されかつ本明細書に記載の合成手順に従って合成されるさらなるPim−1キナーゼインヒビターの構造は、以下の表VIIに示される。
IC50値を、Promega Kinase−Gloアッセイを使用して、(例えば、表VIIの)例示的化合物について決定し、その結果を以下の表VIIIにまとめる。さらに、例示的化合物を、Pim−1を発現する細胞において、細胞ベースの活性について評価した。IC50値(細胞増殖を未処理のものの50%まで阻害するのに必要とされる濃度を表す)を、以下の表IXにおいてμM単位で提供する。従って、複数のアッセイによって、これら例示的化合物は、Pim−1キナーゼの活性なインヒビターを表し、腫瘍細胞増殖を阻害し得る。
表IX 代表的化合物の細胞ベースの活性
化合物7−29(表VII)(SGI−1776)を、1mMにおいて、放射分析アッセイで、Ser/Thrキナーゼおよびチロシンキナーゼの一団に対する選択性について評価した。その結果を図2にまとめる。試験したSer/Thrキナーゼに対して、化合物7−29は、他の試験したキナーゼより>100倍のPim1キナーゼ選択性を示した。しかし、化合物7−29は、Flt3,Mek1およびTrkAに対する選択性も示した。この化合物は、他のSer/Thrキナーゼ(Aurora−A、CDK1、CDK2、Plk3およびNek2を含む)およびチロシンキナーゼ(Able、c−Kit、EGFRおよびJak2を含む)の一団に対する有意な選択性は示さなかった。
この実施例は、例示的化合物7−19のHCl塩(SGI−1763.HCl)、化合物7−29のHCl塩(SGI−1776.HCl)および化合物7−31のHCl塩(SGI−1778.HCl)のPim−1キナーゼ阻害活性を実証する。
Claims (34)
- Rは水素である、請求項1に記載の化合物。
- Rはメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R1は、−OCF3、−OCHF2、−CF3、−OCH3、および−OHから選択される少なくとも1個のp置換基、o置換基またはm置換基を有する置換されたフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R2は、アルキルから選択される1個または2個の置換基を有する、置換された−(CH2)1,2−ピペリド−4−イルまたは置換された−(CH2)1,2−ピペラジン−1−イルである、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物は以下である、請求項1に記載の化合物:
N−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(化合物7−29);
N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブチル)−3−(3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(化合物7−31);
7−メチル−N−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)−3−(3−トリフルオロメトキシ)−フェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(化合物7−37);または
N−((1−エチルピペリジン−4−イル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(化合物7−39)。 - 請求項1に記載の化合物を、薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせて含む、組成物。
- 以下の構造(I)または構造(II):
ここで:
XはOであり;
Rは、H、−OH、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり;
R1は、フェニルまたは置換されたフェニルであり;そして
R2は、−(CH2)n−シクロプロピル、−(CH2)n−シクロペンチル、−(CH2)n−シクロヘキシル、−SO2−CH3、−SO2−(CH2)nCH3、−(CH2)n−ピペロニル、−(CH2)n−ピペリジル、−(CH2)n−ピペラジニル、−(CH2)n−フリル、−(CH2)n−チオフェン、−(CH2)n−ピリジル、−(CH2)n−ピリミジル、−(CH2)nOCH3、−(CH2)nOH、または−(CH2)nN(CH3)2であり、ここでnは0、1、2、3もしくは4であり、上記部分の各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換される、
化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩;
あるいは以下から選択される構造:
- Rは水素である、請求項10に記載の化合物。
- Rはメチルである、請求項10に記載の化合物。
- R1は、−OCF3、−OCHF2、−CF3、−OCH3、および−OHから選択される少なくとも1個のp置換基、o置換基またはm置換基を有する置換されたフェニルである、請求項10に記載の化合物。
- R2は、アルキルから選択される1個または2個の置換基を有する、置換された−(CH2)1,2−ピペリド−4−イルまたは置換された−(CH2)1,2−ピペラジン−1−イルである、請求項10に記載の化合物。
- 前記化合物は以下である、請求項10に記載の化合物:
(R)−1−(3−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルオキシ)ブタン−2−アミン(化合物7−18);
(S)−1−(3−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルオキシ)ブタン−2−アミン(化合物7−19);
6−((1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ)−3−(3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(化合物7−33);または
7−メチル−6−((1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ)−3−(3(トリフルオロメトキシ)−フェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(化合物7−34)。 - 請求項10に記載の化合物を、薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせて含む、組成物。
- 以下の構造(I)または構造(II):
ここで:
XはS、SOまたはSO2であり;
R1は、フェニルまたは置換されたフェニルであり;そして
R2は、2−ブタン−1−オール、−(CH2)n−シクロプロピル、−(CH2)n−シクロペンチル、−(CH2)n−シクロヘキシル、−SO2−CH3、−SO2−(CH2)nCH3、−(CH2)n−ピペロニル、−(CH2)n−ピペリジル、−(CH2)n−ピペラジニル、−(CH2)n−フリル、−(CH2)n−チオフェン、−(CH2)n−ピリジル、−(CH2)n−ピリミジル、−(CH2)nOCH3、−(CH2)nOH、または−(CH2)nN(CH3)2であり、ここでnは、0、1、2、3または4であり、上記部分の各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換される化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩;
あるいは以下から選択される構造:
- Rは水素である、請求項20に記載の化合物。
- Rはメチルである、請求項20に記載の化合物。
- R1は、−OCF3、−OCHF2、−CF3、−OCH3、および−OHから選択される、少なくとも1個のp置換基、o置換基またはm置換基を有する置換されたフェニルである、請求項20に記載の化合物。
- R2は、アルキルから選択される1個または2個の置換基を有する、置換された−(CH2)1,2−ピペリド−4−イルまたは置換された−(CH2)1,2−ピペラジン−1−イルである、請求項20に記載の化合物。
- 請求項20に記載の化合物を、薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせて含む、組成物。
- プロテインキナーゼ媒介性疾患を処置するための方法であって、該方法は、該処置の必要な被験体に、治療上有効な量の請求項9に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記プロテインキナーゼ媒介性疾患は、Pim−1キナーゼを発現する癌である、請求項29に記載の方法。
- プロテインキナーゼ媒介性疾患を処置するための方法であって、該方法は、該処置の必要な被験体に、治療上有効な量の請求項19に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記プロテインキナーゼ媒介性疾患は、Pim−1キナーゼを発現する癌である、請求項31に記載の方法。
- プロテインキナーゼ媒介性疾患を処置するための方法であって、該方法は、該処置の必要な被験体に、治療上有効な量の請求項28に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記プロテインキナーゼ媒介性疾患は、Pim−1キナーゼを発現する癌である、請求項33に記載の方法。
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