JP2016510797A - 大環状塩誘導性キナーゼ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、SIK-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び／又は治療における使用のための、キナーゼ阻害剤、特にSIKキナーゼの阻害剤、更に特にSIK1、SIK2及び／又はSIK3及び／又はそれらの突然変異体の阻害剤として作用する、大環状化合物並びに該化合物を含有する組成物に関する。さらに、本発明は、例えば、薬剤又は診断薬として該化合物を使用する方法を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、SIK-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び／又は治療における使用のための、キナーゼ阻害剤、特にSIKキナーゼの阻害剤、更に特にSIK1、SIK2及び／又はSIK3及び／又はそれらの突然変異体の阻害剤として作用する、大環状化合物並びに該化合物を含有する組成物に関する。さらに、本発明は、例えば、薬剤又は診断薬として該化合物を使用する方法を提供する。
プロテインキナーゼは、細胞において多様なシグナル伝達プロセスの制御を担う、構造上関連する酵素の大きなファミリーを構成する。プロテインキナーゼは、増殖、細胞内代謝、細胞生存、アポトーシス、DNA損傷修復、細胞運動性等を含むほとんどの細胞機能における主要な制御因子であることが示されている。タンパク質リン酸化の不完全な制御に起因する制御されていないシグナル伝達は、例えば、癌、炎症、アレルギー、免疫疾患、CNS障害、血管新生等を含む数多くの疾患に関係があるとされている。
プロテインキナーゼのファミリーの中で、1つの特定の例は、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（AdenosineMonophosphate-activated Protein Kinase）（AMPK）ファミリーである。塩誘導性キナーゼ（Salt-Inducible Kinases）（SIK）はAMPKの一部であって、これらのプロセスを制御する高度に保存されたカスケードに関与するセリン／スレオニンプロテインキナーゼのファミリーであり、特に細胞エネルギー恒常性において役割を果たす。SIK1（SNF1-様キナーゼ（SNF1-LikeKinase）（SNF1LK）又は心筋Snf1-様キナーゼ（Myocardial Snf1-like Kinase）（MSK）とも称される）、SIK2（SNF1LK2又はKIAA0781）及びSIK3（KIAA0999）と名付けられている、3つのSIKアイソフォームが同定されている（非特許文献1）。
高塩分食を与えられたラットの副腎において特異的に発現していたSIK1のクローニングは、脂肪特異的SIK2と或る程度広範に分布するSIK3との引き続くクローニングを導いた。SIK1は、ステロイド産生の初期段階の間のステロイド産生酵素生成の微調整において役割を有する（非特許文献2）。SIK2は、複数の（multiple）細胞型（脂肪細胞、神経細胞、マクロファージ、筋細胞）において、インスリン、ホルモン、及び分化因子により誘導され、細胞分化を促進する。これは、CREB（cAMP応答配列結合タンパク質（cAMP Responsive Element Binding protein））-媒介性遺伝子発現の阻害、インスリン受容体基質-1（Insulin Receptor Substrate-1）（IRS1）のリン酸化、及びMEF2（筋細胞エンハンサー因子2（Myocyte Enhancer Factor 2））-媒介性遺伝子発現の活性化に関連する（非特許文献3、非特許文献4、非特許文献5）。SIK2は、基質のリン酸化を介して遺伝子転写を調節し、転写活性化因子複合体TORC（調節性CREB活性トランスデューサー（Transducer Of Regulated CREB activity））又は転写阻害剤HDAC4（ヒストン脱アセチル化酵素4（HistoneDeacetylase 4））等の、それらの核外輸送を導く。同様の機構を介して、SIK3は軟骨細胞分化を誘導した（非特許文献6）。ショウジョウバエ（drosophila）において、SIK3はインスリンに応答してアップレギュレートされ、SIK3突然変ハエは飢餓に対して感受性であることが示され、SIK3が、絶食条件下でのグルコースから脂肪燃焼への転換に関与するエネルギー平衡を維持することに寄与することが示唆された（非特許文献7）。SIK3はまた、脂肪、スクロース、及びコレステロールに富む食餌の消費の後に、マウス肝臓においても誘導される（非特許文献8）。一方、SIK1の過剰発現は肝臓トリアシルグリセロールレベル及び脂質生成遺伝子発現を低下させた（非特許文献9）。したがって、SIKファミリーのメンバーは、副腎皮質によるステロイドホルモン生合成、脂肪細胞におけるインスリンシグナル伝達、又はマクロファージにおける炎症性サイトカイン等の鍵となる転写プロセスを調節する、ホルモン及び栄養素センサーとして現れる。
ATP枯渇、UV曝露、飢餓／虚血後の再給餌に付随した細胞ストレスの状況において、SIKキナーゼの分解はcAMP又はカルシウムの細胞内上昇の後に迅速に誘導される。細胞型及びSIK発現タンパク質に関して、これらのストレスはTORC-CREB-媒介性遺伝子発現を活性化し、迅速なストレス細胞応答を導く。したがって、酸素-グルコース欠乏の後のSIK2の阻害は、神経細胞生存を高めるか（非特許文献10）、又はメラノーマ細胞におけるメラニン形成を促進することが示された（非特許文献11）。
虚血の最中及び組織の再灌流の後、心臓リモデリングの慢性期中、糖尿病及び神経変性状態中等の、ストレス細胞応答を調節する治療計画が必要とされている。複数種のストレスの後の、SIKタンパク質の迅速な活性化又は分解は、それらを炎症性疾患、心疾患又は代謝性疾患及び神経変性障害における興味深い標的とする。SIK阻害はまた、美容術又はメラニン形成を誘導する色素沈着関連疾患においても適用される可能性がある。
細胞エネルギー恒常性における中心的機能に加えて、SIKタンパク質はまた、細胞周期の調節にも関与してきた。チャイニーズハムスター卵巣細胞におけるSIK1キナーゼドメインの誘導性過剰発現は、細胞の内部複製（endoreplication：核内倍加）を導く（非特許文献12）。SIK2は、有糸分裂の開始において重要な役割を果たす。SIK2は、中心体に局在し、中心体でSIK2は、中心体リンカータンパク質であるC-Nap1をリン酸化し、SIK2の枯渇は、有糸分裂中の中心体分離を阻止した（非特許文献13）。SIK2の枯渇はまた、G1/S移行を遅延させ、細胞生存に関連する主要タンパク質であるAKTのリン酸化を低下させた。この枯渇は有糸分裂中の中心体分離を阻止して、培養中及び異種移植片中において卵巣癌をパクリタキセルに感作した。高度漿液性卵巣癌を有する患者において、SIK2のより高い発現は、低い生存率と有意に相関していた。本発明者らは、これらのデータは、卵巣癌における治療法にとって信憑性のある標的としてSIK2を同定するものであると信じている。さらに、SIK3の発現は、卵巣癌、特に、漿液性サブタイプであって、より後期の卵巣癌において、上昇していた。OVCAR3細胞におけるSIK3の過剰発現は、培養中の細胞増殖と、ヌードマウスへの注射の後の腫瘍形成能とを促進した（非特許文献14）。
栄養素及びホルモンセンサーとストレス応答とのシグナル伝達経路におけるSIKタンパク質の役割を考慮して、本発明の目的はそれゆえ、SIK-依存性ストレス応答を特異的に阻止することができるか、又は腫瘍細胞を化学療法若しくは標的療法に感作することができる、SIK1、SIK2又はSIK3の1又は複数の強力な選択的小分子阻害剤を提供することであった。これは、本発明が、ストレス応答の上昇及び／又はSIKキナーゼ活性の調節不全を特徴とし、以下、「SIKキナーゼ活性に関連する障害」と称する、神経変性障害、色素沈着関連疾患及び癌並びに心疾患、代謝性疾患、自己免疫疾患及び炎症性疾患において、治療効果を提供することを意味する。
本発明者らはこのたび、本発明による、大環状ピラゾロピリミジン及びイミダゾピリダジン並びに医薬上許容される組成物が、SIKキナーゼ活性に関連するいくつかの障害（即ち、SIK-キナーゼ関連疾患）の診断、予防及び／又は治療に有用であるということを見出した。
Trends Endocrinol. Metab. (2004) 15: 21-26 Mol. Endocrinol. (2001) 15: 1264-1276 J. Biol. Chem. (2003) 278: 18440-18447 Nature (2007) 449: 366-369 Proc Natl Acad Sci U S A. (2012) 109: 16986-16991 Development (2012) 139: 1153-1163 Cell (2011) 145:596-606 PLoS ONE (2012) 7: e37803 The Journal of Biological Chemistry (2009) 284: 10446-10452 Neuron (2011) 69:106-119 PLoS One (2011) 6:e26148 Genomics (2004) 83: 1105-1115 Cancer Cell (2010) 18: 109-121 Oncogene (2011) 30: 3570-3584
本発明者らは、驚くべきことに、本明細書に記載する大環状化合物が、SIKキナーゼ阻害剤、特にSIK1、SIK2及び／又はSIK3キナーゼ阻害剤として作用し、したがって、SIK-キナーゼ関連疾患の予防及び／又は治療において非常に有用であることを見出した。
第1の目的では、本発明は、SIK-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び／又は治療における使用のための、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する:
Figure 2016510797
（式中、
A1及びA2はC及びNから選択され、ここで、A1がCである場合A2はNであり、A2がCである場合A1はNであり、
R1及びR41は各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7及び-Het1から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、-(C=S)-O-C1〜6アルキル、-(C=O)-NR27R28、-(C=S)-NR27R28、-C3〜6シクロアルキル、-Het3、-Ar2、-(C=O)-Het3、-(C=S)-Het3、-(C=O)-Ar2、-(C=S)-Ar2、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-(C=S)-C3〜6シクロアルキル、及び-SO2-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het3、-Ar2、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、-(C=S)-O-C1〜6アルキル、-(C=O)-NR29R30、-(C=S)-NR29R30、-C3〜6シクロアルキル-Het2、-Ar3、-(C=O)-Het2、-(C=S)-Het2、-(C=O)-Ar3、-(C=S)-Ar3、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-(C=S)-C3〜6シクロアルキル及び-SO2-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het2、-Ar3、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-Ar8及び-Het4から選択され、
R5及びR7は各々独立して、-H、-OH、-ハロ、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het9、-Ar1、-C3〜6シクロアルキル、-SO2-Ar1、-SO2、-SO2-C1〜6アルキル、-(C=O)、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=S)、-(C=S)-C1〜6アルキル、-O-(C=O)-C1〜6アルキル、-O-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、及び-(C=S)-O-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、-Het9、及び-NR23R24から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R6は-C1〜6アルキル、-SO2、-SO2-C1〜6アルキル、-SO2-C3〜6シクロアルキル、-(C=O)、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=O)-C2〜6アルケニル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、-(C=O)-Het6、-(C=O)-Ar6、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-(C=O)-NR31R32、-(C=O)-NR31-(C=O)-R32、-(C=S)、-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=S)-C2〜6アルケニル、-(C=S)-O-C1〜6アルキル、-(C=S)-Het6、-(C=S)-Ar6、-(C=S)-C3〜6シクロアルキル、-(C=S)-NR31R32、-(C=S)-NR31-(C=S)-R32、-Het6、-Ar6、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、
ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、=O、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、-NR25R26、-(C=O)-NR25R26、-NR33(C=O)-NR25R26、-(C=S)-NR25R26、及び-NR33(C=S)-NR25R26から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
ここで、前記-C3〜6シクロアルキルが各々独立して、-C1〜6アルキル、=O、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het12、-Ar11、及び-NR53R54、-(C=O)-NR53R54、-NR55(C=O)-NR53R54、-(C=S)-NR53R54、及び-NR55(C=S)-NR53R54から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R8は-NR34-(C=O)-R35、-NR34-(C=S)-R35、-NR36-(C=O)-NR34R35、-NR36-(C=S)-NR34R35、-NR34-(SO2)-R35、-NR34-(C=O)-O-R35、-NR34-(C=S)-O-R35、-O-(C=O)-NR34R35、及び-O-(C=S)-NR34R35から選択され、
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R53、R54及びR55は各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar5及び-Het7から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het7、-Ar5及び-NR51R52から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R51及びR52は各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar10及び-Het10から選択され、
R42は-H、-OH、-ハロ、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR46R47、-C3〜6シクロアルキル、-Ar9及び-Het8から選択され、
R43は-H-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het5、-C3〜6シクロアルキル-Ar4、及び-NR44R45から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Aは-(CH2)n-Y-(CH2)m-、-(C=O)-、-(C=S)-、-(C=N)-R49-、-(SO2)-、-SO2-NR5-、-(C=O)-NR5-、-(C=S)-NR5-、-NR5-(C=O)-NR7-、-NR5-(C=S)-NR7-、-NR6,-、-NR5-(C=O)-O-、-NR5-(C=S)-O-、及び-CHR8-から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-、-C1〜6アルキル-NR3-、-NR3-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-NR48-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-SO2-、-NR3-(C=O)-C1〜6アルキル-、-(C=O)-NR3-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル-及び-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-、-C1〜6アルキル-NR2-、-NR2-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-NR50-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-SO2-、-NR2-(C=O)-C1〜6アルキル-、-(C=O)-NR2-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル-及び-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル及び-NR39R40から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Yは直接結合、-CHR42-、-O-、-S-、及び-NR43-から選択され、
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10及びAr11は各々独立して、O、N及びSから選択される1又は2のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族複素環であり、前記Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、及びAr10が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10、及びHet12は各々独立して、O、N及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する4員〜10員の複素環であり、ここで、前記Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10、及びHet12が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-OC1〜6アルキル、-SC1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5は各々独立して、C及びNから選択され、
m及びnは各々独立して、1、2、3、又は4である）。
第1の実施の形態では、本発明は、
A1はCであり、A2はNであり、
R1及びR41は各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7及び-Het1から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、-(C=S)-O-C1〜6アルキル、-(C=O)-NR27R28、-(C=S)-NR27R28、-C3〜6シクロアルキル、-Het3、-Ar2、-(C=O)-Het3、-(C=S)-Het3、-(C=O)-Ar2、-(C=S)-Ar2、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-(C=S)-C3〜6シクロアルキル、及び-SO2-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het3、-Ar2、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、-(C=S)-O-C1〜6アルキル、-(C=O)-NR29R30、-(C=S)-NR29R30、-C3〜6シクロアルキル-Het2、-Ar3、-(C=O)-Het2、-(C=S)-Het2、-(C=O)-Ar3、-(C=S)-Ar3、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-(C=S)-C3〜6シクロアルキル及び-SO2-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het2、-Ar3、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-Ar8及び-Het4から選択され、
R5及びR7は各々独立して、-H、-OH、-ハロ、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het9、-Ar1、-C3〜6シクロアルキル、-SO2-Ar1、-SO2、-SO2-C1〜6アルキル、-(C=O)、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=S)、-(C=S)-C1〜6アルキル、-O-(C=O)-C1〜6アルキル、-O-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、及び-(C=S)-O-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、-Het9、及び-NR23R24から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R6は-C1〜6アルキル、-SO2、-SO2-C1〜6アルキル、-SO2-C3〜6シクロアルキル、-(C=O)、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=O)-C2〜6アルケニル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、-(C=O)-Het6、-(C=O)-Ar6、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-(C=O)-NR31R32、-(C=O)-NR31-(C=O)-R32、-(C=S)、-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=S)-C2〜6アルケニル、-(C=S)-O-C1〜6アルキル、-(C=S)-Het6、-(C=S)-Ar6、-(C=S)-C3〜6シクロアルキル、-(C=S)-NR31R32、-(C=S)-NR31-(C=S)-R32、-Het6、-Ar6、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、
ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、=O、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、-NR25R26、-(C=O)-NR25R26、-NR33(C=O)-NR25R26、-(C=S)-NR25R26、及び-NR33(C=S)-NR25R26から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
ここで、前記-C3〜6シクロアルキルが各々独立して、-C1〜6アルキル、=O、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het12、-Ar11、及び-NR53R54、-(C=O)-NR53R54、-NR55(C=O)-NR53R54、-(C=S)-NR53R54、及び-NR55(C=S)-NR53R54から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R8は-NR34-(C=O)-R35、-NR34-(C=S)-R35、-NR36-(C=O)-NR34R35、-NR36-(C=S)-NR34R35、-NR34-(SO2)-R35、-NR34-(C=O)-O-R35、-NR34-(C=S)-O-R35、-O-(C=O)-NR34R35、及び-O-(C=S)-NR34R35から選択され、
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R53、R54及びR55は各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar5及び-Het7から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het7、-Ar5及び-NR51R52から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R51及びR52は各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar10及び-Het10から選択され、
R42は-H、-OH、-ハロ、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR46R47、-C3〜6シクロアルキル、-Ar9及び-Het8から選択され、
R43は-H-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het5、-C3〜6シクロアルキル-Ar4、及び-NR44R45から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Aは-(CH2)n-Y-(CH2)m-、-(C=O)-、-(C=S)-、-(C=N)-R49-、-(SO2)-、-SO2-NR5-、-(C=O)-NR5-、-(C=S)-NR5-、-NR5-(C=O)-NR7-、-NR5-(C=S)-NR7-、-NR6,-、-NR5-(C=O)-O-、-NR5-(C=S)-O-、及び-CHR8-から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-、-C1〜6アルキル-NR3-、-NR3-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-NR48-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-SO2-、-NR3-(C=O)-C1〜6アルキル-、-(C=O)-NR3-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル-及び-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-、-C1〜6アルキル-NR2-、-NR2-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-NR50-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-SO2-、-NR2-(C=O)-C1〜6アルキル-、-(C=O)-NR2-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル-及び-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル及び-NR39R40から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Yは直接結合、-CHR42-、-O-、-S-、及び-NR43-から選択され、
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10及びAr11は各々独立して、O、N及びSから選択される1又は2のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族複素環であり、前記Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、及びAr10が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10、及びHet12は各々独立して、O、N及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する4員〜10員の複素環であり、ここで、前記Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10、及びHet12が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-OC1〜6アルキル、-SC1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5は各々独立して、C及びNから選択され、
m及びnは各々独立して、1、2、3、又は4である、SIK-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び／又は治療における使用のための、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する。
更なる実施の形態では、本発明は、
A1はNであり、A2はCであり、
R1及びR41は各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7及び-Het1から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、-(C=S)-O-C1〜6アルキル、-(C=O)-NR27R28、-(C=S)-NR27R28、-C3〜6シクロアルキル、-Het3、-Ar2、-(C=O)-Het3、-(C=S)-Het3、-(C=O)-Ar2、-(C=S)-Ar2、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-(C=S)-C3〜6シクロアルキル、及び-SO2-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het3、-Ar2、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、-(C=S)-O-C1〜6アルキル、-(C=O)-NR29R30、-(C=S)-NR29R30、-C3〜6シクロアルキル-Het2、-Ar3、-(C=O)-Het2、-(C=S)-Het2、-(C=O)-Ar3、-(C=S)-Ar3、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-(C=S)-C3〜6シクロアルキル及び-SO2-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het2、-Ar3、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-Ar8及び-Het4から選択され、
R5及びR7は各々独立して、-H、-OH、-ハロ、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het9、-Ar1、-C3〜6シクロアルキル、-SO2-Ar1、-SO2、-SO2-C1〜6アルキル、-(C=O)、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=S)、-(C=S)-C1〜6アルキル、-O-(C=O)-C1〜6アルキル、-O-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、及び-(C=S)-O-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、-Het9、及び-NR23R24から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R6は-C1〜6アルキル、-SO2、-SO2-C1〜6アルキル、-SO2-C3〜6シクロアルキル、-(C=O)、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=O)-C2〜6アルケニル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、-(C=O)-Het6、-(C=O)-Ar6、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-(C=O)-NR31R32、-(C=O)-NR31-(C=O)-R32、-(C=S)、-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=S)-C2〜6アルケニル、-(C=S)-O-C1〜6アルキル、-(C=S)-Het6、-(C=S)-Ar6、-(C=S)-C3〜6シクロアルキル、-(C=S)-NR31R32、-(C=S)-NR31-(C=S)-R32、-Het6、-Ar6、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、
ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、=O、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、-NR25R26、-(C=O)-NR25R26、-NR33(C=O)-NR25R26、-(C=S)-NR25R26、及び-NR33(C=S)-NR25R26から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
ここで、前記-C3〜6シクロアルキルが各々独立して、-C1〜6アルキル、=O、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het12、-Ar11、及び-NR53R54、-(C=O)-NR53R54、-NR55(C=O)-NR53R54、-(C=S)-NR53R54、及び-NR55(C=S)-NR53R54から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R8は-NR34-(C=O)-R35、-NR34-(C=S)-R35、-NR36-(C=O)-NR34R35、-NR36-(C=S)-NR34R35、-NR34-(SO2)-R35、-NR34-(C=O)-O-R35、-NR34-(C=S)-O-R35、-O-(C=O)-NR34R35、及び-O-(C=S)-NR34R35から選択され、
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R53、R54及びR55は各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar5及び-Het7から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het7、-Ar5及び-NR51R52から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R51及びR52は各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar10及び-Het10から選択され、
R42は-H、-OH、-ハロ、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR46R47、-C3〜6シクロアルキル、-Ar9及び-Het8から選択され、
R43は-H-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het5、-C3〜6シクロアルキル-Ar4、及び-NR44R45から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Aは-(CH2)n-Y-(CH2)m-、-(C=O)-、-(C=S)-、-(C=N)-R49-、-(SO2)-、-SO2-NR5-、-(C=O)-NR5-、-(C=S)-NR5-、-NR5-(C=O)-NR7-、-NR5-(C=S)-NR7-、-NR6,-、-NR5-(C=O)-O-、-NR5-(C=S)-O-、及び-CHR8-から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-、-C1〜6アルキル-NR3-、-NR3-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-NR48-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-SO2-、-NR3-(C=O)-C1〜6アルキル-、-(C=O)-NR3-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル-及び-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-、-C1〜6アルキル-NR2-、-NR2-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-NR50-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-SO2-、-NR2-(C=O)-C1〜6アルキル-、-(C=O)-NR2-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル-及び-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル及び-NR39R40から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Yは直接結合、-CHR42-、-O-、-S-、及び-NR43-から選択され、
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10及びAr11は各々独立して、O、N及びSから選択される1又は2のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族複素環であり、前記Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、及びAr10が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10、及びHet12は各々独立して、O、N及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する4員〜10員の複素環であり、ここで、前記Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10、及びHet12が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-OC1〜6アルキル、-SC1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5は各々独立して、C及びNから選択され、
m及びnは各々独立して、1、2、3、又は4である、SIK-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び／又は治療における使用のための、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する。
更なる実施の形態では、本発明は、
A1及びA2はC及びNから選択され、ここで、A1がCである場合A2はNであり、A2がCである場合A1はNであり、
R1及びR41は各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-(C=O)-R4から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、及び-O-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H及び-(C=O)-NR27R28から選択され、
R3は-Hであり、
R4は-NR17R18であり、
R6は-C1〜6アルキル、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-Het6、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、
ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-OH、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-NR25R26、及び-(C=O)-NR25R26から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
ここで、前記-C3〜6シクロアルキルが各々独立して、=Oから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R17、R18、R25、R26、R27、及びR28は各々独立して、-H、及び-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-Het7、及び-NR51R52から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R51及びR52は各々-C1〜6アルキルであり、
R43は-Hであり、
Aは-(CH2)n-Y-(CH2)m-、及び-NR6-から選択され、
X1は-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-及び-C1〜6アルキル-NR3-から選択され、
X2は-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、及び-C1〜6アルキル-NR2から選択され、
Yは-NR43-であり、
Het6及びHet7は各々独立して、O、N及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する5員〜10員の複素環から選択され、
Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5は各々独立して、C及びNから選択され、
m及びnは各々独立して、1、2、3、又は4である、SIK-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び／又は治療における使用のための、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する。
更なる実施の形態では、本発明は、
A1はCであり、A2はNであり、
R1及びR41は各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-(C=O)-R4から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、及び-O-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H及び-(C=O)-NR27R28から選択され、
R3は-Hであり、
R4は-NR17R18であり、
R6は-C1〜6アルキル、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-Het6、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、
ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-OH、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-NR25R26、及び-(C=O)-NR25R26から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
ここで、前記-C3〜6シクロアルキルが各々独立して、=Oから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R17、R18、R25、R26、R27、及びR28は各々独立して、-H、及び-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-Het7、及び-NR51R52から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R51及びR52は各々-C1〜6アルキルであり、
R43は-Hであり、
Aは-(CH2)n-Y-(CH2)m-、及び-NR6-から選択され、
X1は-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-及び-C1〜6アルキル-NR3-から選択され、
X2は-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、及び-C1〜6アルキル-NR2から選択され、
Yは-NR43-であり、
Het6及びHet7は各々独立して、O、N及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する5員〜10員の複素環から選択され、
Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5は各々独立して、C及びNから選択され、
m及びnは各々独立して、1、2、3、又は4である、SIK-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び／又は治療における使用のための、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する。
更なる実施の形態では、本発明は、
A1はNであり、A2はCであり、
R1及びR41は各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-(C=O)-R4から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、及び-O-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H及び-(C=O)-NR27R28から選択され、
R3は-Hであり、
R4は-NR17R18であり、
R6は-C1〜6アルキル、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-Het6、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、
ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-OH、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-NR25R26、及び-(C=O)-NR25R26から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
ここで、前記-C3〜6シクロアルキルが各々独立して、=Oから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R17、R18、R25、R26、R27、及びR28は各々独立して、-H、及び-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-Het7、及び-NR51R52から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R51及びR52は各々-C1〜6アルキルであり、
R43は-Hであり、
Aは-(CH2)n-Y-(CH2)m-、及び-NR6-から選択され、
X1は-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-及び-C1〜6アルキル-NR3-から選択され、
X2は-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、及び-C1〜6アルキル-NR2から選択され、
Yは-NR43-であり、
Het6及びHet7は各々独立して、O、N及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する5員〜10員の複素環から選択され、
Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5は各々独立して、C及びNから選択され、
m及びnは各々独立して、1、2、3、又は4である、SIK-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び／又は治療における使用のための、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する。
更なる態様では、本発明は、ピラゾロピリミジン部分又はイミダゾピリダジン部分が、式Iにおいて提供される番号付けに従って、Z4位又はZ5位においてアリール部分又はヘテロアリール部分に結合されている、SIK-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び／又は治療における使用のための本発明による化合物を提供する。
また更なる態様では、本発明は、R1が、式Iにおいて提供される番号付けに従って、Z1位、Z2位又はZ3位においてアリール部分又はヘテロアリール部分に結合されている、SIK-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び／又は治療における使用のための本発明による化合物を提供する。
特定の実施の形態では、本発明は、下記:
Figure 2016510797
Figure 2016510797
 を含む群（list）から選択される化合物を提供する。
特定の実施の形態では、SIK-キナーゼ関連疾患が、神経変性障害、色素沈着関連疾患及び癌、並びに心疾患、代謝性疾患、自己免疫疾患及び炎症性疾患を含む群から選択される。
本発明は、本発明による化合物を含む、SIK-キナーゼ関連疾患の予防及び／又は治療における使用のための医薬組成物を更に提供する。
さらに本発明は、キナーゼ、特にSIKキナーゼの活性を阻害するのに又はSIK-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び／又は治療に好適な本発明による化合物又は医薬組成物の使用を提供する。
最後に、本発明は、SIK-キナーゼ関連疾患の予防及び／又は治療方法であって、本発明による化合物又は組成物を、それを必要とする被検体に投与することを含む、方法を提供する。
これより、本発明を更に説明する。以下の節では、本発明の種々の態様を更に詳細に規定する。そこで規定された各々の態様は、そうではないことが明確に示されていない限り、他の任意の態様（単数又は複数）と組み合わせてもよい。特に、好適又は有利であると示される任意の特徴を、好適又は有利であると示される他の任意の特徴（単数又は複数）と組み合わせてもよい。
文脈上他に指示がない限り、アスタリスクは、示した一価又は二価のラジカルが、それが関係し、ラジカルが一部を形成する構造に連結する点を示すために本明細書中で使用される。
上記で既に述べたように、第1の態様では、本発明は、SIK-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び／又は治療における使用のための、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する:
Figure 2016510797
 （式中、
R1及びR41は各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7及び-Het1から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、-(C=S)-O-C1〜6アルキル、-(C=O)-NR27R28、-(C=S)-NR27R28、-C3〜6シクロアルキル、-Het3、-Ar2、-(C=O)-Het3、-(C=S)-Het3、-(C=O)-Ar2、-(C=S)-Ar2、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-(C=S)-C3〜6シクロアルキル、及び-SO2-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het3、-Ar2、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、-(C=S)-O-C1〜6アルキル、-(C=O)-NR29R30、-(C=S)-NR29R30、-C3〜6シクロアルキル-Het2、-Ar3、-(C=O)-Het2、-(C=S)-Het2、-(C=O)-Ar3、-(C=S)-Ar3、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-(C=S)-C3〜6シクロアルキル及び-SO2-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het2、-Ar3、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-Ar8及び-Het4から選択され、
R5及びR7は各々独立して、-H、-OH、-ハロ、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het9、-Ar1、-C3〜6シクロアルキル、-SO2-Ar1、-SO2、-SO2-C1〜6アルキル、-(C=O)、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=S)、-(C=S)-C1〜6アルキル、-O-(C=O)-C1〜6アルキル、-O-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、及び-(C=S)-O-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、-Het9、及び-NR23R24から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R6は-C1〜6アルキル、-SO2、-SO2-C1〜6アルキル、-SO2-C3〜6シクロアルキル、-(C=O)、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=O)-C2〜6アルケニル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、-(C=O)-Het6、-(C=O)-Ar6、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-(C=O)-NR31R32、-(C=O)-NR31-(C=O)-R32、-(C=S)、-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=S)-C2〜6アルケニル、-(C=S)-O-C1〜6アルキル、-(C=S)-Het6、-(C=S)-Ar6、-(C=S)-C3〜6シクロアルキル、-(C=S)-NR31R32、-(C=S)-NR31-(C=S)-R32、-Het6、-Ar6、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、
ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、=O、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、-NR25R26、-(C=O)-NR25R26、-NR33(C=O)-NR25R26、-(C=S)-NR25R26、及び-NR33(C=S)-NR25R26から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
ここで、前記-C3〜6シクロアルキルが各々独立して、-C1〜6アルキル、=O、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het12、-Ar11、及び-NR53R54、-(C=O)-NR53R54、-NR55(C=O)-NR53R54、-(C=S)-NR53R54、及び-NR55(C=S)-NR53R54から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R8は-NR34-(C=O)-R35、-NR34-(C=S)-R35、-NR36-(C=O)-NR34R35、-NR36-(C=S)-NR34R35、-NR34-(SO2)-R35、-NR34-(C=O)-O-R35、-NR34-(C=S)-O-R35、-O-(C=O)-NR34R35、及び-O-(C=S)-NR34R35から選択され、
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R53、R54及びR55は各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar5及び-Het7から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het7、-Ar5及び-NR51R52から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R51及びR52は各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar10及び-Het10から選択され、
R42は-H、-OH、-ハロ、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR46R47、-C3〜6シクロアルキル、-Ar9及び-Het8から選択され、
R43は-H-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het5、-C3〜6シクロアルキル-Ar4、及び-NR44R45から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Aは-(CH2)n-Y-(CH2)m-、-(C=O)-、-(C=S)-、-(C=N)-R49-、-(SO2)-、-SO2-NR5-、-(C=O)-NR5-、-(C=S)-NR5-、-NR5-(C=O)-NR7-、-NR5-(C=S)-NR7-、-NR6,-、-NR5-(C=O)-O-、-NR5-(C=S)-O-、及び-CHR8-から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-、-C1〜6アルキル-NR3-、-NR3-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-NR48-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-SO2-、-NR3-(C=O)-C1〜6アルキル-、-(C=O)-NR3-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル-及び-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-、-C1〜6アルキル-NR2-、-NR2-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-NR50-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-SO2-、-NR2-(C=O)-C1〜6アルキル-、-(C=O)-NR2-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル-及び-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル及び-NR39R40から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Yは直接結合、-CHR42-、-O-、-S-、及び-NR43-から選択され、
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10及びAr11は各々独立して、O、N及びSから選択される1又は2のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族複素環であり、前記Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、及びAr10が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10、及びHet12は各々独立して、O、N及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する4員〜10員の複素環であり、ここで、前記Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10、及びHet12が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-OC1〜6アルキル、-SC1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5は各々独立して、C及びNから選択され、
m及びnは各々独立して、1、2、3、又は4である）。
特に断りのない限り、上記ラジカルのすべては両方に解釈することができる。例えば、Aが-(C=O)-NR5-である場合、この-(C=O)-はX2に結合し、-NR5-はX1に結合することができる。代替的に、この-(C=O)-はX1に結合し、-NR5-はX1に結合することができる。
例えば、Aが-(C=O)-NR5-である場合、ラジカルの「左部分」と称されるのは、-(C=O)-であり、「右部分」は、-NR5-である。
好ましくは、Aは、Aの可能な可変部（values）の左部分（即ち、特に、-(C=N)-R49からの-(C=N)、-(C=O)-NR5からの-(C=O)、-(C=S)-NR5からの-(C=S)、-SO2-NR5-からの-SO2等）がX1に結合しているものである。代替的に、Aは、Aの可能な可変部の右部分（即ち、特に、-(C=N)R49からの(R49)-、-(C=O)-NR5からの(NR5)-、-(C=S)-NR5からの-NR5、-SO2-NR5-からの-NR5-等）がX1に結合しているものである。
好ましくは、X1は、X1の可能な可変部の左部分（即ち、特に、-O-C1〜6アルキルからの-O、-S-C1〜6アルキルからの-S、-NR3-(C=O)及び-NR3-C1〜6アルキルからの-NR3、-SO2-NR3からの-SO2等）が、Z1-Z5アリール又はヘテロアリール部分に結合しているものである。代替的に、X1は、X1の可能な可変部の右部分（即ち、特に、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル及び-NR3-C1〜6アルキルからの(C1〜6アルキル)-、-NR3-(C=O)からの-(C=O)、-SO2-NR3からの(NR3)-等）が、Z1-Z5アリール又はヘテロアリール部分に結合しているものである。
好ましくは、X2は、X2の可能な可変部の左部分（即ち、特に、-O-C1〜6アルキルからの-O、-S-C1〜6アルキルからの-S、-(C=O)-NR2からの-(C=O)、-NR2-C1〜6アルキルからの-NR2、-SO2-NR2からの-SO2等）が、ピラゾロピリミジン部分に結合しているものである。代替的に、X2は、X2の可能な可変部の右部分（即ち、特に、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル及び-NR2-C1〜6アルキルからの(C1〜6アルキル)-、-(C=O)-NR2及び-SO2-NR2からの(NR2)-等）が、ピラゾロピリミジン部分に結合しているものである。
特に断りのない限り、同じ原理が本発明のすべてのラジカルに当てはまる。
本発明の化合物を説明する場合、使用される用語は、文脈上他に指示がない限り、以下の定義に従って解釈されるものとする。
「アルキル」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、完全に飽和した炭化水素ラジカルを指す。概して、本発明のアルキル基は1個〜6個の炭素原子を含む。アルキル基は線状であっても、又は分岐状であってもよく、本明細書中で示されるように置換されていてもよい。本明細書中で炭素原子の後に下付き文字が使用されている場合、下付き文字は指定の基が含有し得る炭素原子の数を指す。したがって、例えばC1〜6アルキルとは、1個〜6個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、ブチル及びその異性体（例えば、n-ブチル、i-ブチル、及びt-ブチル）、ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体が挙げられる。C1〜6アルキルは、1個〜6個の炭素原子を有する線状、分岐状、又は環状のアルキル基全てを含み、そのためメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、ブチル及びその異性体（例えば、n-ブチル、i-ブチル、及びt-ブチル）、ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体、シクロペンチル、並びにシクロヘキシルを含む。
「任意に置換されたアルキル」という用語は、利用可能な任意の結合点で、1つ又は複数の置換基（例えば1つ〜3つの置換基、例えば1つ、2つ若しくは3つの置換基又は1つ若しくは2つの置換基）で任意に置換されたアルキル基を指す。かかる置換基の非限定的な例としては、-ハロ、-OH、一級アミド及び二級アミド、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、ヘテロアリール、アリール等が挙げられる。
「シクロアルキル」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、環状アルキル基、すなわち環状構造を有する一価の飽和又は不飽和ヒドロカルビル基である。シクロアルキルは、環状構造を有する完全に飽和した又は部分的に飽和した（1つ又は2つの二重結合を含有する）炭化水素基を含む。シクロアルキル基は環中に3個以上の炭素原子を含んでいてもよく、概して、本発明によると、3個〜6個の原子を含む。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられますが、これらに限定されない。
定義されるアルキル基が二価である、すなわち、2つの他の基との結合に対して2つの単結合を有する場合、「アルキレン」基と称される。アルキレン基の非限定的な例としては、メチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、1、2-ジメチルエチレン、ペンタメチレン、及びヘキサメチレンが挙げられる。
概して、本発明のアルキレン基は、それらのアルキル対応物と同じ数の炭素原子を含むのが好ましい。アルキレン又はシクロアルキレンのビラジカルが存在する場合、それが一部を形成する分子構造への結合（connectivity）は、共通の炭素原子又は異なる炭素原子を介したものであり得る。これを説明するのに、本発明のアスタリスクによる命名法（nomenclature）を適用すると、C3アルキレン基は、例えば*-CH2CH2CH2-*、*-CH（-CH2CH3）-*、又は*-CH2CH（-CH3）-*であり得る。同様に、C3シクロアルキレン基は、
Figure 2016510797
 であり得る。
「複素環」という用語は、本明細書中で使用される場合、それ自体が又は別の基の一部として、少なくとも1つの炭素原子含有環中に少なくとも1つのヘテロ原子を有する、非芳香族の完全に飽和した又は部分的に不飽和の環状基（例えば3員〜6員の単環式環系、又は8員〜10員の二環式環）を指す。ヘテロ原子を含有する複素環基の各々の環は、窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子から選択される1個、2個、3個、又は4個のヘテロ原子を有していてもよい。任意に置換された複素環（heterocyclic）とは、置換されたアリールについて定義されたものから選択される、1つ又は複数の置換基（例えば1つ〜4つの置換基、又は例えば1つ、2つ、3つ、若しくは4つの置換基）を任意に有する複素環を指す。
例示的な複素環基としては、ピペリジニル、アゼチジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジル、スクシンイミジル、3H-インドリル、イソインドリニル、クロメニル、イソクロマニル、キサンテニル、2H-ピロリル、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、ピロリジニル、4H-キノリジニル、4aH-カルバゾリル、2-オキソピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、2-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、ピラニル、ジヒドロ-2H-ピラニル、4H-ピラニル、3、4-ジヒドロ-2H-ピラニル、フタラジニル、オキセタニル、チエタニル、3-ジオキソラニル、1、3-ジオキサニル、2、5-ジオキソイミダゾリジニル（2,5-dioxoimidazolidinyl）、2、2、4-ピペリドニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル（2-oxopyrrolidinyl）、2-オキソアゼピニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、1、3-ジオキソラニル、1、4-オキサチアニル、1、4-ジチアニル、1、3、5-トリオキサニル、6H-1、2、5-チアジアジニル、2H-1、5、2-ジチアジニル、2H-オキソシニル、1H-ピロリジニル、テトラヒドロ-1、1-ジオキソチエニル、N-ホルミルピペラジニル及びモルホリニル；特に、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフラニルが挙げられる。
8員〜10員の複素環基はスピロ基もまた含むことが意図され、スピロ基は、例えば、シクロヘキサン環及びシクロペンタン環からなるスピロ化合物である、スピロ[4.5]デカン等の、1つの原子を介して両方の環が結合している二環式化合物である。
「アリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、5〜10の原子を有する、多価不飽和の芳香族ヒドロカルビル基を指す。アリールはまた、本明細書に列挙された炭素環系の部分的に水素化された誘導体を含むことが意図される。アリールの非限定的な例には、フェニル、ビフェニルイル、ビフェニルエニル、5-テトラリニル又は6-テトラリニル、1-アズレニル、2-アズレニル、3-アズレニル、4-アズレニル、5-アズレニル、6-アズレニル、7-アズレニル、又は8-アズレニル、1-ナフチル又は2-ナフチル、1-インデニル、2-インデニル、又は3-インデニル、1-アントリル、2-アントリル、又は9-アントリル、1-アセナフチレニル、2-アセナフチレニル、3-アセナフチレニル、4-アセナフチレニル、又は5-アセナフチレニル、3-アセナフテニル、4-アセナフテニル、又は5-アセナフテニル、1-フェナントリル、2-フェナントリル、3-フェナントリル、4-フェナントリル、又は10-フェナントリル、1-ペンタレニル又は2-ペンタレニル、1-フルオレニル、2-フルオレニル、3-フルオレニル、又は4-フルオレニル、4-インダニル又は5-インダニル、5-テトラヒドロナフチル、6-テトラヒドロナフチル、7-テトラヒドロナフチル、又は8-テトラヒドロナフチル、1、2、3、4-テトラヒドロナフチル、1、4-ジヒドロナフチル、ジベンゾ[a、d]シクロヘプテニル、及び1-ピレニル、2-ピレニル、3-ピレニル、4-ピレニル、又は5-ピレニル、特にフェニルが含まれる。
アリール環は、1つ又は複数の置換基によって任意に置換されてもよい。「任意に置換されたアリール」とは、置換アルキルについて上記で定義されるものから選択される、利用可能な任意の結合点に1つ又は複数の置換基（例えば1つ〜5つの置換基、例えば1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基）を任意に有するアリールを指す。
アリール基の炭素原子がヘテロ原子によって置き換えられた場合、得られる環は、本明細書中ではヘテロアリール環と称される。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、それ自身が又は別の基の一部として、1つ又は複数の炭素原子が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置き換えられ得る5〜10炭素原子の芳香環を指すが、これに限定されない。かかるヘテロアリールの非限定的な例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、ジオキシニル、チアジニル、トリアジニル、イミダゾ[2、1-b][1、3]チアゾリル、チエノ[3、2-b]フラニル、チエノ[3、2-b]チオフェニル、チエノ[2、3-d][1、3]チアゾリル、チエノ[2、3-d]イミダゾリル、テトラゾロ[1、5-a]ピリジニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、1、3-ベンズオキサゾリル、1、2-ベンズイソオキサゾリル、2、1-ベンズイソオキサゾリル、1、3-ベンゾチアゾリル、1、2-ベンゾイソチアゾリル、2、1-ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、1、2、3-ベンズオキサジアゾリル、2、1、3-ベンズオキサジアゾリル、1、2、3-ベンゾチアジアゾリル、2、1、3-ベンゾチアジアゾリル、チエノピリジニル、プリニル、イミダゾ[1、2-a]ピリジニル、6-オキソ-ピリダジン-1（6H）-イル、2-オキソピリジン-1（2H）-イル、6-オキソ-ピリダジン-1（6H）-イル、2-オキソピリジン-1（2H）-イル、1、3-ベンゾジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、7-アザインドリル、6-アザインドリル、5-アザインドリル、4-アザインドリルが挙げられる。
「任意に置換されたヘテロアリール」とは、置換されたアルキルについて上記で定義されるものから選択される、1つ又は複数の置換基（例えば1つ〜4つの置換基、例えば1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基）を任意に有するヘテロアリールを指す。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、基又は基の一部として、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、及びそれらの任意の好適な同位体の総称である。
本発明において使用される場合、「置換される」という用語は常に、この表現で「置換される」を使用して指定される原子上の1つ又は複数の水素が、指定の群から選択される基に置き換えられることを指すと意図されるが、ただし指定の原子の通常の原子価を超過せず、その置換により化学的に安定した化合物、すなわち反応混合物からの有用な純度での単離、並びに治療剤及び／又は診断剤への配合に耐えられる十分に強固な化合物が生じることを条件とする。
基が任意に置換され得る場合、かかる基は、1回又は複数回、好ましくは1回、2回又は3回置換され得る。置換基は、置換アルキルについて上記で定義されるものから選択され得る。
本明細書中で使用される場合、「で各々が任意に置換されたアルキル、アリール、又はシクロアルキル」又は「で任意に置換されたアルキル、アリール、又はシクロアルキル」等の用語は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたシクロアルキルを指す。
より一般的には、以上のことから、本発明の化合物が、幾何異性体、配座異性体、E／Z異性体、立体化学異性体（すなわち、鏡像異性体及びジアステレオ異性体）、及び本発明の化合物中に存在する環の異なる位置の同じ置換基の存在に対応する異性体を含むが、これらに限定されない種々の異性体及び／又は互変異性体の形態で存在し得ることは当業者には明らかであろう。全てのかかる考え得る異性体、互変異性体、及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
さらに、本発明は、式(I)の化合物と同一であるが、実際には、1つ又は複数の原子が天然に最も一般的に見られる原子質量又は原子番号とは異なる原子質量又は原子番号を有する原子で置き換えられた、同位体標識された化合物及び塩を含む。式(I)の化合物に組み込まれ得る同位体の例として、3H、11C、13N、14C、15O及び18F等の水素、炭素、窒素、フッ素の同位体が挙げられる。かかる同位体標識された式(I)の化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイに有用である。例えば、11C及び18F同位体はPET（ポジトロン放射断層撮影法）において特に有用である。PETは前臨床状況及び臨床状況において従来的なやり方で適用することができる診断ツール又は治療経過観察ツールとして有用である。PETは生体分布を含む化合物のPK決定にも適用されている。同位体標識された式(I)の化合物は、一般的に、容易に入手可能な同位体標識されていない試薬を同位体標識された試薬で置換することによって、以下に開示される手順を実施することにより調製され得る。
本発明において使用される場合、「本発明の化合物」という用語又は同様の用語は常に、一般式Iの化合物及びその任意のサブグループを含むと意図される。この用語はまた、表1に示される化合物、その誘導体、N-オキシド、塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、光学異性体、類似体、プロドラッグ、エステル、及び代謝産物、並びにそれらの四級化窒素類似体を指す。上記化合物のN-オキシド体は、1つ又は幾つかの窒素原子がいわゆるN-オキシドに酸化されている化合物を含むと意図される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、数量を特定していない単数形（singularforms "a", "an", and "the"）は文脈上他に明白に規定されない限り、複数の指示対象を含む。一例としては、「化合物」とは、1つの化合物又は2つ以上の化合物を意味する。
上記の用語及び本明細書中で使用される他の用語は、当業者に十分理解されている。
特定の実施形態では、本発明は、以下の1又は複数を適用する、SIK-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び／又は治療における使用のための、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する:
A1及びA2はC及びNから選択され、ここで、A1がCである場合A2はNであり、A2がCである場合A1はNであり、
R1及びR41は各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7及び-Het1から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、-(C=S)-O-C1〜6アルキル、-(C=O)-NR27R28、-(C=S)-NR27R28、-C3〜6シクロアルキル、-Het3、-Ar2、-(C=O)-Het3、-(C=S)-Het3、-(C=O)-Ar2、-(C=S)-Ar2、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-(C=S)-C3〜6シクロアルキル、及び-SO2-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het3、-Ar2、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、-(C=S)-O-C1〜6アルキル、-(C=O)-NR29R30、-(C=S)-NR29R30、-C3〜6シクロアルキル-Het2、-Ar3、-(C=O)-Het2、-(C=S)-Het2、-(C=O)-Ar3、-(C=S)-Ar3、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-(C=S)-C3〜6シクロアルキル及び-SO2-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het2、-Ar3、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-Ar8及び-Het4から選択され、
R5及びR7は各々独立して、-H、-OH、-ハロ、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het9、-Ar1、-C3〜6シクロアルキル、-SO2-Ar1、-SO2、-SO2-C1〜6アルキル、-(C=O)、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=S)、-(C=S)-C1〜6アルキル、-O-(C=O)-C1〜6アルキル、-O-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、及び-(C=S)-O-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、-Het9、及び-NR23R24から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R6は-C1〜6アルキル、-SO2、-SO2-C1〜6アルキル、-SO2-C3〜6シクロアルキル、-(C=O)、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=O)-C2〜6アルケニル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、-(C=O)-Het6、-(C=O)-Ar6、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-(C=O)-NR31R32、-(C=O)-NR31-(C=O)-R32、-(C=S)、-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=S)-C2〜6アルケニル、-(C=S)-O-C1〜6アルキル、-(C=S)-Het6、-(C=S)-Ar6、-(C=S)-C3〜6シクロアルキル、-(C=S)-NR31R32、-(C=S)-NR31-(C=S)-R32、-Het6、-Ar6、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、
ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、=O、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、-NR25R26、-(C=O)-NR25R26、-NR33(C=O)-NR25R26、-(C=S)-NR25R26、及び-NR33(C=S)-NR25R26から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
ここで、前記-C3〜6シクロアルキルが各々独立して、-C1〜6アルキル、=O、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het12、-Ar11、及び-NR53R54、-(C=O)-NR53R54、-NR55(C=O)-NR53R54、-(C=S)-NR53R54、及び-NR55(C=S)-NR53R54から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R8は-NR34-(C=O)-R35、-NR34-(C=S)-R35、-NR36-(C=O)-NR34R35、-NR36-(C=S)-NR34R35、-NR34-(SO2)-R35、-NR34-(C=O)-O-R35、-NR34-(C=S)-O-R35、-O-(C=O)-NR34R35、及び-O-(C=S)-NR34R35から選択され、
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R53、R54及びR55は各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar5及び-Het7から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het7、-Ar5及び-NR51R52から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R51及びR52は各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar10及び-Het10から選択され、
R42は-H、-OH、-ハロ、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR46R47、-C3〜6シクロアルキル、-Ar9及び-Het8から選択され、
R43は-H-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het5、-C3〜6シクロアルキル-Ar4、及び-NR44R45から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Aは-(CH2)n-Y-(CH2)m-、-(C=O)-、-(C=S)-、-(C=N)-R49-、-(SO2)-、-SO2-NR5-、-(C=O)-NR5-、-(C=S)-NR5-、-NR5-(C=O)-NR7-、-NR5-(C=S)-NR7-、-NR6,-、-NR5-(C=O)-O-、-NR5-(C=S)-O-、及び-CHR8-から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-、-C1〜6アルキル-NR3-、-NR3-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-NR48-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-SO2-、-NR3-(C=O)-C1〜6アルキル-、-(C=O)-NR3-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル-及び-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-、-C1〜6アルキル-NR2-、-NR2-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-NR50-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-SO2-、-NR2-(C=O)-C1〜6アルキル-、-(C=O)-NR2-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル-及び-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル及び-NR39R40から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Yは直接結合、-CHR42-、-O-、-S-、及び-NR43-から選択され、
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10及びAr11は各々独立して、O、N及びSから選択される1又は2のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族複素環であり、前記Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、及びAr10が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10、及びHet12は各々独立して、O、N及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する4員〜10員の複素環であり、ここで、前記Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10、及びHet12が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-OC1〜6アルキル、-SC1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5は各々独立して、C及びNから選択され、
m及びnは各々独立して、1、2、3、又は4である。
特に、本明細書で使用されるX1及びX2はビラジカルを表し、それらが結合しているラジカルと共に大環状ピラゾロピリミジン化合物を形成する。上記ビラジカルは、大環状ピラゾロピリミジン中の両方向のいずれかに存在し得るが、下記の方向に存在することが好ましい。
式Iに関して：
X1は*-C1〜6アルキル-、*-O-C1〜6アルキル-、*-S-C1〜6アルキル-、*-(C=O)-、-NR3-(C=O)-、*-C1〜6アルキル-NR3-、*-NR3-、*-(C=O)-、*-NR3-(C=O)-NR48-、*-NR3-C1〜6アルキル-、*-NR3-SO2-、-NR3-(C=O)-C1〜6アルキル-、*-(C=O)-NR3-C1〜6アルキル-、*-O-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び*-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキルを含む群から選択され、ここで、上記ビラジカルが好ましくは*を介してアリール又ヘテロアリール部分に結合し、
X2は*-C1〜6アルキル-、*-O-C1〜6アルキル-、*-S-C1〜6アルキル-、*-(C=O)-、-NR2-(C=O)-、*-C1〜6アルキル-NR2-、*-NR2-、*-(C=O)-、*-NR2-(C=O)-NR50-、*-NR2-C1〜6アルキル-、*-NR2-SO2-、-NR2-(C=O)-C1〜6アルキル-、*-(C=O)-NR2-C1〜6アルキル-、*-O-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び*-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキルを含む群から選択され、ここで、上記ビラジカルが好ましくは*を介してピラゾロピリミジン部分に結合する。
好ましい実施形態では、本発明は、
A1はCNであり、A2はNであり、
R1及びR41は各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7及び-Het1から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、-(C=S)-O-C1〜6アルキル、-(C=O)-NR27R28、-(C=S)-NR27R28、-C3〜6シクロアルキル、-Het3、-Ar2、-(C=O)-Het3、-(C=S)-Het3、-(C=O)-Ar2、-(C=S)-Ar2、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-(C=S)-C3〜6シクロアルキル、及び-SO2-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het3、-Ar2、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、-(C=S)-O-C1〜6アルキル、-(C=O)-NR29R30、-(C=S)-NR29R30、-C3〜6シクロアルキル-Het2、-Ar3、-(C=O)-Het2、-(C=S)-Het2、-(C=O)-Ar3、-(C=S)-Ar3、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-(C=S)-C3〜6シクロアルキル及び-SO2-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het2、-Ar3、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-Ar8及び-Het4から選択され、
R5及びR7は各々独立して、-H、-OH、-ハロ、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het9、-Ar1、-C3〜6シクロアルキル、-SO2-Ar1、-SO2、-SO2-C1〜6アルキル、-(C=O)、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=S)、-(C=S)-C1〜6アルキル、-O-(C=O)-C1〜6アルキル、-O-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、及び-(C=S)-O-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、-Het9、及び-NR23R24から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R6は-C1〜6アルキル、-SO2、-SO2-C1〜6アルキル、-SO2-C3〜6シクロアルキル、-(C=O)、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=O)-C2〜6アルケニル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、-(C=O)-Het6、-(C=O)-Ar6、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-(C=O)-NR31R32、-(C=O)-NR31-(C=O)-R32、-(C=S)、-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=S)-C2〜6アルケニル、-(C=S)-O-C1〜6アルキル、-(C=S)-Het6、-(C=S)-Ar6、-(C=S)-C3〜6シクロアルキル、-(C=S)-NR31R32、-(C=S)-NR31-(C=S)-R32、-Het6、-Ar6、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、
ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、=O、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、-NR25R26、-(C=O)-NR25R26、-NR33(C=O)-NR25R26、-(C=S)-NR25R26、及び-NR33(C=S)-NR25R26から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
ここで、前記-C3〜6シクロアルキルが各々独立して、-C1〜6アルキル、=O、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het12、-Ar11、及び-NR53R54、-(C=O)-NR53R54、-NR55(C=O)-NR53R54、-(C=S)-NR53R54、及び-NR55(C=S)-NR53R54から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R8は-NR34-(C=O)-R35、-NR34-(C=S)-R35、-NR36-(C=O)-NR34R35、-NR36-(C=S)-NR34R35、-NR34-(SO2)-R35、-NR34-(C=O)-O-R35、-NR34-(C=S)-O-R35、-O-(C=O)-NR34R35、及び-O-(C=S)-NR34R35から選択され、
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R53、R54及びR55は各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar5及び-Het7から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het7、-Ar5及び-NR51R52から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R51及びR52は各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar10及び-Het10から選択され、
R42は-H、-OH、-ハロ、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR46R47、-C3〜6シクロアルキル、-Ar9及び-Het8から選択され、
R43は-H-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het5、-C3〜6シクロアルキル-Ar4、及び-NR44R45から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Aは-(CH2)n-Y-(CH2)m-、-(C=O)-、-(C=S)-、-(C=N)-R49-、-(SO2)-、-SO2-NR5-、-(C=O)-NR5-、-(C=S)-NR5-、-NR5-(C=O)-NR7-、-NR5-(C=S)-NR7-、-NR6,-、-NR5-(C=O)-O-、-NR5-(C=S)-O-、及び-CHR8-から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-、-C1〜6アルキル-NR3-、-NR3-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-NR48-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-SO2-、-NR3-(C=O)-C1〜6アルキル-、-(C=O)-NR3-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル-及び-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-、-C1〜6アルキル-NR2-、-NR2-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-NR50-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-SO2-、-NR2-(C=O)-C1〜6アルキル-、-(C=O)-NR2-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル-及び-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル及び-NR39R40から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Yは直接結合、-CHR42-、-O-、-S-、及び-NR43-から選択され、
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10及びAr11は各々独立して、O、N及びSから選択される1又は2のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族複素環であり、前記Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、及びAr10が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10、及びHet12は各々独立して、O、N及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する4員〜10員の複素環であり、ここで、前記Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10、及びHet12が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-OC1〜6アルキル、-SC1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5は各々独立して、C及びNから選択され、
m及びnは各々独立して、1、2、3、又は4である、SIK-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び／又は治療における使用のための、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する。
更なる実施形態では、本発明は、
A1はNであり、A2はCであり、
R1及びR41は各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7及び-Het1から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、-(C=S)-O-C1〜6アルキル、-(C=O)-NR27R28、-(C=S)-NR27R28、-C3〜6シクロアルキル、-Het3、-Ar2、-(C=O)-Het3、-(C=S)-Het3、-(C=O)-Ar2、-(C=S)-Ar2、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-(C=S)-C3〜6シクロアルキル、及び-SO2-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het3、-Ar2、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、-(C=S)-O-C1〜6アルキル、-(C=O)-NR29R30、-(C=S)-NR29R30、-C3〜6シクロアルキル-Het2、-Ar3、-(C=O)-Het2、-(C=S)-Het2、-(C=O)-Ar3、-(C=S)-Ar3、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-(C=S)-C3〜6シクロアルキル及び-SO2-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het2、-Ar3、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-Ar8及び-Het4から選択され、
R5及びR7は各々独立して、-H、-OH、-ハロ、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het9、-Ar1、-C3〜6シクロアルキル、-SO2-Ar1、-SO2、-SO2-C1〜6アルキル、-(C=O)、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=S)、-(C=S)-C1〜6アルキル、-O-(C=O)-C1〜6アルキル、-O-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、及び-(C=S)-O-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、-Het9、及び-NR23R24から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R6は-C1〜6アルキル、-SO2、-SO2-C1〜6アルキル、-SO2-C3〜6シクロアルキル、-(C=O)、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=O)-C2〜6アルケニル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、-(C=O)-Het6、-(C=O)-Ar6、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-(C=O)-NR31R32、-(C=O)-NR31-(C=O)-R32、-(C=S)、-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=S)-C2〜6アルケニル、-(C=S)-O-C1〜6アルキル、-(C=S)-Het6、-(C=S)-Ar6、-(C=S)-C3〜6シクロアルキル、-(C=S)-NR31R32、-(C=S)-NR31-(C=S)-R32、-Het6、-Ar6、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、
ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、=O、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、-NR25R26、-(C=O)-NR25R26、-NR33(C=O)-NR25R26、-(C=S)-NR25R26、及び-NR33(C=S)-NR25R26から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
ここで、前記-C3〜6シクロアルキルが各々独立して、-C1〜6アルキル、=O、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het12、-Ar11、及び-NR53R54、-(C=O)-NR53R54、-NR55(C=O)-NR53R54、-(C=S)-NR53R54、及び-NR55(C=S)-NR53R54から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R8は-NR34-(C=O)-R35、-NR34-(C=S)-R35、-NR36-(C=O)-NR34R35、-NR36-(C=S)-NR34R35、-NR34-(SO2)-R35、-NR34-(C=O)-O-R35、-NR34-(C=S)-O-R35、-O-(C=O)-NR34R35、及び-O-(C=S)-NR34R35から選択され、
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R53、R54及びR55は各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar5及び-Het7から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het7、-Ar5及び-NR51R52から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R51及びR52は各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar10及び-Het10から選択され、
R42は-H、-OH、-ハロ、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR46R47、-C3〜6シクロアルキル、-Ar9及び-Het8から選択され、
R43は-H-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het5、-C3〜6シクロアルキル-Ar4、及び-NR44R45から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Aは-(CH2)n-Y-(CH2)m-、-(C=O)-、-(C=S)-、-(C=N)-R49-、-(SO2)-、-SO2-NR5-、-(C=O)-NR5-、-(C=S)-NR5-、-NR5-(C=O)-NR7-、-NR5-(C=S)-NR7-、-NR6,-、-NR5-(C=O)-O-、-NR5-(C=S)-O-、及び-CHR8-から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-、-C1〜6アルキル-NR3-、-NR3-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-NR48-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-SO2-、-NR3-(C=O)-C1〜6アルキル-、-(C=O)-NR3-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル-及び-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-、-C1〜6アルキル-NR2-、-NR2-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-NR50-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-SO2-、-NR2-(C=O)-C1〜6アルキル-、-(C=O)-NR2-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル-及び-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル及び-NR39R40から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Yは直接結合、-CHR42-、-O-、-S-、及び-NR43-から選択され、
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10及びAr11は各々独立して、O、N及びSから選択される1又は2のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族複素環であり、前記Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、及びAr10が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10、及びHet12は各々独立して、O、N及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する4員〜10員の複素環であり、ここで、前記Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10、及びHet12が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-OC1〜6アルキル、-SC1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5は各々独立して、C及びNから選択され、
m及びnは各々独立して、1、2、3、又は4である、SIK-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び／又は治療における使用のための、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する。
更なる実施形態では、本発明は、
A1及びA2はC及びNから選択され、ここで、A1がCである場合A2はNであり、A2がCである場合A1はNであり、
R1及びR41は各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-(C=O)-R4から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、及び-O-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H及び-(C=O)-NR27R28から選択され、
R3は-Hであり、
R4は-NR17R18であり、
R6は-C1〜6アルキル、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-Het6、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、
ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-OH、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-NR25R26、及び-(C=O)-NR25R26から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
ここで、前記-C3〜6シクロアルキルが各々独立して、=Oから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R17、R18、R25、R26、R27、及びR28は各々独立して、-H、及び-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-Het7、及び-NR51R52から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R51及びR52は各々-C1〜6アルキルであり、
R43は-Hであり、
Aは-(CH2)n-Y-(CH2)m-、及び-NR6-から選択され、
X1は-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-及び-C1〜6アルキル-NR3-から選択され、
X2は-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、及び-C1〜6アルキル-NR2から選択され、
Yは-NR43-であり、
Het6及びHet7は各々独立して、O、N及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する5員〜10員の複素環から選択され、
Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5は各々独立して、C及びNから選択され、
m及びnは各々独立して、1、2、3、又は4である、SIK-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び／又は治療における使用のための、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する。
更なる実施形態では、本発明は、
A1はCであり、A2はNであり、
R1及びR41は各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-(C=O)-R4から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、及び-O-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H及び-(C=O)-NR27R28から選択され、
R3は-Hであり、
R4は-NR17R18であり、
R6は-C1〜6アルキル、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-Het6、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、
ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-OH、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-NR25R26、及び-(C=O)-NR25R26から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
ここで、前記-C3〜6シクロアルキルが各々独立して、=Oから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R17、R18、R25、R26、R27、及びR28は各々独立して、-H、及び-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-Het7、及び-NR51R52から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R51及びR52は各々-C1〜6アルキルであり、
R43は-Hであり、
Aは-(CH2)n-Y-(CH2)m-、及び-NR6-から選択され、
X1は-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-及び-C1〜6アルキル-NR3-から選択され、
X2は-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、及び-C1〜6アルキル-NR2から選択され、
Yは-NR43-であり、
Het6及びHet7は各々独立して、O、N及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する5員〜10員の複素環から選択され、
Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5は各々独立して、C及びNから選択され、
m及びnは各々独立して、1、2、3、又は4である、SIK-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び／又は治療における使用のための、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する。
更なる実施形態では、本発明は、
A1はNであり、A2はCであり、
R1及びR41は各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-(C=O)-R4から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、及び-O-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H及び-(C=O)-NR27R28から選択され、
R3は-Hであり、
R4は-NR17R18であり、
R6は-C1〜6アルキル、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-Het6、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、
ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-OH、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-NR25R26、及び-(C=O)-NR25R26から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
ここで、前記-C3〜6シクロアルキルが各々独立して、=Oから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R17、R18、R25、R26、R27、及びR28は各々独立して、-H、及び-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-Het7、及び-NR51R52から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R51及びR52は各々-C1〜6アルキルであり、
R43は-Hであり、
Aは-(CH2)n-Y-(CH2)m-、及び-NR6-から選択され、
X1は-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-及び-C1〜6アルキル-NR3-から選択され、
X2は-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、及び-C1〜6アルキル-NR2から選択され、
Yは-NR43-であり、
Het6及びHet7は各々独立して、O、N及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する5員〜10員の複素環から選択され、
Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5は各々独立して、C及びNから選択され、
m及びnは各々独立して、1、2、3、又は4である、SIK-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び／又は治療における使用のための、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する。
特に本発明による化合物では、ピラゾロピリミジン部分又はイミダゾピリダジン部分が、式Iにおいて提供される番号付けに従って、Z4位又はZ5位においてアリール部分又はヘテロアリール部分に結合されている。さらに本発明による化合物のR1は、式Iにおいて提供される番号付けに従って、Z1位、Z2位又はZ3位においてアリール部分又はヘテロアリール部分に結合されているのが好ましい。
特定の実施形態では、本発明は、下記:
Figure 2016510797
Figure 2016510797
 を含む群から選択される化合物を提供する。
本発明の化合物は、以下の実施例において提供する反応スキームに従って調製することができるが、当業者であれば、これらは単に本発明を例証するものであり、本発明の化合物は、有機化学の当業者によって一般に使用されているいくつかの標準的合成プロセスのいずれかによって調製することができることを認識するであろう。
治療方法
式(I)の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物は、SIKキナーゼ活性の阻害剤、特に、SIK1、SIK2及び／又はSIK3キナーゼ阻害剤であり、したがって、神経変性障害、色素沈着関連疾患及び癌、並びに心疾患、代謝性疾患、自己免疫疾患及び炎症性疾患の予防及び／又は治療において、潜在的に有用であると考えられる。
本発明では、下記のSIKの阻害アッセイにおいて、キナーゼ活性を10μM未満、好ましくは1μM未満、最も好ましくは100nM未満のIC50値で阻害する式Iの化合物又はその任意のサブグループが特に選好される。
上記阻害はin vitro及び／又はin vivoで達成することができ、in vivoで達成される場合に、好ましくは上記に定義されるように選択的に達成される。
「SIKキナーゼ媒介性病態」又は「SIKキナーゼ媒介性疾患」という用語は、本明細書中で使用される場合、SIKキナーゼ、特にSIK1、SIK2及び／又はSIK3キナーゼ、及び／又はそれらの突然変異体が関与することが知られる任意の疾患又は他の有害な病態を意味する。「SIKキナーゼ媒介性病態」又は「SIKキナーゼ媒介性疾患」という用語は、SIKキナーゼ阻害剤、特にSIK1、SIK2及び／又はSIK3キナーゼ阻害剤を用いた治療によって緩和される疾患又は病態も意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、SIKキナーゼが関与することが知られる1つ又は複数の疾患を治療すること、又はその重症度を軽減することに関する。
薬学的使用については、本発明の化合物は、遊離酸若しくは遊離塩基として、及び／又は薬学的に許容可能な酸付加塩及び／又は塩基付加塩（例えば非毒性の有機若しくは無機の酸若しくは塩基を用いて得られる）の形態で、水和物、溶媒和物、及び／又は複合体の形態で、及び／又はエステルのようなプロドラッグ若しくはプレドラッグの（of）形態で使用してもよい。「溶媒和物」という用語は、本明細書中で使用される場合、特に指定しない限りは、本発明の化合物により形成され得る、適切な無機溶媒（例えば水和物）、又はアルコール、ケトン、エステル等（これらに限定されない）のような有機溶媒との任意の組合せを含む。そのような塩、水和物、溶媒和物等、及びそれらの調製は当業者には明らかであり、例えば米国特許第6,372,778号、米国特許第6,369,086号、米国特許第6,369,087号、及び米国特許第6,372,733号に記載された塩、水和物、溶媒和物等を参照する。
本発明による化合物の薬学的に許容可能な塩、すなわち水溶性、脂溶性、又は分散性の産物の形態としては、例えば無機若しくは有機の酸若しくは塩基から形成される、従来の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。かかる酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（pamoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。塩基付加塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N-メチル-D-グルカミンのような有機塩基との塩並びにアルギニン、リジンのようなアミノ酸との塩等が挙げられる。さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えば塩化、臭化、及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、及び硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル；長鎖ハロゲン化物、例えば塩化、臭化、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリル；臭化ベンジル及び臭化フェネチルのようなハロゲン化アラルキル等のような作用物質を用いて四級化することができる。他の薬学的に許容可能な塩としては、硫酸塩エタノール付加物（sulfatesalt ethanolate）及び硫酸塩が挙げられる。
概して、薬学的使用については、本発明の化合物は、少なくとも1つの本発明の化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤、及び／又はアジュバントと、任意に1つ又は複数の更なる薬学的に活性な化合物とを含む医薬調製物又は医薬組成物として配合することができる。
非限定的な例によると、そのような配合物は、経口投与、非経口投与（例えば静脈内注射、筋肉内注射若しくは皮下注射又は静脈内注入）、吸入、皮膚パッチ、インプラント、坐薬による投与等に適した形態であってもよい。そのような適切な投与形態（投与の様式に応じて固体、半固体、又は液体であってもよい）、並びにその製造に使用される方法、並びに担体、希釈剤、及び賦形剤は、当業者には明らかである。例えば米国特許第6,372,778号、米国特許第6,369,086号、米国特許第6,369,087号、米国特許第6,372,733号、及びRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版のような標準的なハンドブックも参照する。
かかる調製物の幾つかの好ましいが非限定的な例としては、錠剤、ピル、散剤、ロゼンジ剤、分包剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、軟ゼラチンカプセル剤及び硬ゼラチンカプセル剤、坐薬、点眼剤、無菌注射溶液、並びにボーラス投与用及び／又は連続投与用の無菌包装散剤（通常使用前に再構成する）が挙げられ、これらは、それ自身そのような配合物に適している担体、賦形剤及び希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントガム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、セルロース、（滅菌）水、メチルセルロース、メチルヒドロキシ安息香酸塩及びプロピルヒドロキシ安息香酸塩、タルク、ステアリン酸マグネシウム、食用油、植物油、並びに鉱物油、又はこれらの適切な混合物とともに配合してもよい。配合物は、任意に他の薬学的に活性な物質（本発明の化合物との相乗効果をもたらしても、又はもたらさなくてもよい）と、医薬配合物において一般的に用いられる他の物質、例えば滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、崩壊剤、増量剤、充填剤、保存剤、甘味剤、香味剤、流動調節剤、放出剤等とを含有することができる。組成物はまた、例えばリポソーム又は天然ゲル若しくは合成ポリマーをベースとする親水性ポリマーマトリクスを用いて、それに含有される活性化合物（複数の場合もある）の急速な、持続した又は遅延した放出を提供するように配合してもよい。本発明による医薬組成物の化合物の溶解性及び／又は安定性を増強するために、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン若しくはγ-シクロデキストリン又はそれらの誘導体を用いることに利点があり得る。化合物をシクロデキストリン又はその誘導体と組み合わせて配合する興味深い方法が、欧州特許第721,331号に記載されている。特に、本発明は、有効量の本発明による化合物を薬学的に許容可能なシクロデキストリンとともに含む医薬組成物を包含する。
さらに、アルコール等の共溶媒によって本化合物の溶解性及び／又は安定性を向上させることができる。水性組成物の調製において、本発明の化合物の塩を添加することが、それらの水溶性が増加することから、より適しているとされる。
局部投与については、化合物は噴霧剤、軟膏、若しくは経皮パッチの形態、又は局所投与、経皮投与、及び／又は皮内投与に好適な別の形態で有利に使用することができる。
より具体的には、本発明の化合物及び1つ又は複数の薬学的に許容可能な水溶性のポリマーの固体分散体からなる、治療的有効量の粒子を含む医薬配合物に本組成物を配合することができる。
「固体分散体」という用語は、1つの成分が幾らか均一に他の成分（単数又は複数）中に分散している、少なくとも2つの成分を含む固体状態（液体又は気体状態に対して）の系と定義される。成分の上記分散体が、系が完全に化学的及び物理的に均一若しくは均質になるか、又は熱力学的に規定された1つの相からなるような場合には、そのような固体分散体は、「固溶体」と呼ばれる。系中の成分は通常投与された生物に対して容易に生物学的に利用可能であることから、固溶体は好ましい物理的系である。
化合物をナノ粒子形態に配合し、1000nm未満の有効平均粒径を維持するのに十分な量の表面改質剤をその表面上に吸着させることが更に好都合であり得る。適切な表面改質剤は好ましくは、既知の有機及び無機の医薬賦形剤から選択することができる。そのような賦形剤としては、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物及び界面活性剤が挙げられる。好ましい表面改質剤としては非イオン性及び陰イオン性の界面活性剤が挙げられる。
本発明による化合物を配合する更に別の興味深い方法は、化合物を親水性のポリマーに取り込ませ、この混合物を多くの小さいビーズ上にコート皮膜として塗布する医薬組成物に関連している。これにより、好都合に製造することができ、経口投与用の医薬剤形を調製するのに適している生体内利用性が良好な組成物が得られる。ビーズのコアとして用いるのに適した材料は多様であり、薬学的に許容可能であり、適切な寸法と堅さとを有していることを条件とする。そのような材料の例としては、ポリマー、無機物質、有機物質、並びに糖類及びそれらの誘導体である。
調製物は、それ自体既知の方法で調製してもよく、通常少なくとも1つの本発明による化合物を、1つ又は複数の薬学的に許容可能な担体、及び必要に応じて他の薬学的に活性な化合物と、必要であれば無菌状態下で混合することを伴う。ここでも米国特許第6,372,778号、米国特許第6,369,086号、米国特許第6,369,087号、米国特許第6,372,733号、上述された更なる従来技術、及びRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版のような標準的なハンドブックを参照する。
本発明の医薬調製物は、単位剤形であることが好ましく、例えば任意に製品情報及び／又は使用に関する指示を含む1つ又は複数の紙片の付いた、箱、ブリスター、バイアル、ビン、サチェット、アンプル又は他のいずれかの適切な単回投与若しくは複数回投与用のホルダー若しくは容器（適切なラベルを付けてもよい）の中に適切に入れることができる。一般的にそのような単位剤形は、少なくとも1つの本発明の化合物を、1単位用量当たり1mg〜1000mg、通常5mg〜500mg、例えば約10mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg又は400mg含有している。
化合物は、主に使用される具体的な調製物、及び治療又は予防対象の病態に応じて、経口経路、経直腸経路、経眼経路、経皮経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路又は鼻腔内経路を含む様々な経路によって投与することができるが、通常、経口投与及び静脈内投与が好ましい。少なくとも1つの本発明の化合物は、一般的に「有効量」投与されるが、その意味は、適切な投与を行った場合、投与された個体において所望の治療効果又は予防効果を達成するのに十分な式の化合物又は任意のそのサブグループの任意の量を意味する。通常予防又は治療対象の病態及び投与経路によって、このような有効量は、通常、1日につき患者の体重1kg当たり、0.01mg〜1000mgであり、より多くの場合0.1mg〜500mg、例えば1mg〜250mg、例えば、1日につき患者の体重1kg当たり、約5mg、10mg、20mg、50mg、100mg、150mg、200mg又は250mgであり、毎日1回の服用で、1回若しくは複数回の服用に分けて、又は例えば点滴を用いて本質的に連続的に投与することができる。投与量（複数の場合もある）、投与経路及び更なる治療レジメンは、患者の年齢、性別及び全身状態、並びに治療対象の疾患／症状の性質及び重症度等の因子に応じて、治療を行う臨床医によって決定することができる。ここでも米国特許第6,372,778号、米国特許第6,369,086号、米国特許第6,369,087号、米国特許第6,372,733号、上述された更なる従来技術、及びRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版のような標準的なハンドブックを参照する。
本発明の方法に従って、上記医薬組成物は治療中の異なる時間に別々に、又は分けて若しくは単一の混合形態で同時に投与することができる。本発明はそれ故、同時又は交互に全てのそのような治療計画を包含すると理解されるべきであり、「投与する」という用語はそれに従って解釈されるべきである。
経口投与形態については、本発明の組成物は、賦形剤、安定剤又は不活性希釈剤のような適切な添加剤と混合し、通例の方法によって、錠剤、コート錠剤、硬カプセル、水溶液、アルコール溶液又は油性溶液のような適切な投与形態にすることができる。適切な不活性担体の例としては、アラビアガム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース、又はデンプン、特にコーンスターチが挙げられる。この場合、調製は乾燥又は湿った顆粒の両方で行うことができる。適切な油性の賦形剤又は溶媒は、ひまわり油又はタラ肝油のような植物油又は動物油である。水溶液又はアルコール溶液に適した溶媒は水、エタノール、糖液、又はそれらの混合物である。ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールは、他の投与形態のための更なる補助剤としても有用である。即時型放出錠剤に関しては、これらの組成物は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム及びラクトース、及び／又は当該技術分野で知られている他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤及び滑沢剤を含有してもよい。
経鼻エアロゾル又は吸入によって投与される場合は、これらの組成物は、医薬配合の分野において既知の技法に従って調製することができ、ベンジルアルコール又は他の適切な保存剤、生体内利用性を増強させる吸収促進剤、フッ化炭素類、及び／又は当該技術分野で知られている他の可溶化剤若しくは分散剤を用いて生理食塩水溶液として調製することができる。エアロゾル又は噴霧剤の形態の投与に適切な医薬配合物は、例えば、薬学的に許容可能な溶媒、例えばエタノール若しくは水又はそのような溶媒の混合液中における本発明の化合物又はそれらの生理学的に許容可能な塩の溶液、懸濁液又は乳濁液である。必要に応じて、配合物はまた、界面活性剤、乳化剤、安定剤、及び噴射剤のような他の医薬補助剤を更に含有することができる。
皮下投与に際しては、本発明による化合物を、必要に応じて、溶解剤、乳化剤、又は更なる補助剤のような、それに通常使用される物質とともに溶液、懸濁液、又は乳濁液にする。本発明の化合物をまた、凍結乾燥することもでき、得られる凍結乾燥物は、例えば注射調製物又は注入調製物の生産に用いることができる。適切な溶媒は、例えば、水、生理的食塩水溶液、若しくはアルコール、例えば、エタノール、プロパノール、グリセロール、更にグルコース若しくはマンニトール溶液のような糖液、又はその代わりに、言及した種々の溶媒の混合物である。注射溶液又は懸濁液は、マンニトール、1、3-ブタンジオール、水、リンガー液又は等張塩化ナトリウム溶液のような適切な非毒性、非経口的に許容可能な希釈剤若しくは溶媒を用いて、又は合成モノグリセリド若しくはジグリセリドを含む無菌の無刺激性固定油及びオレイン酸を含む脂肪酸のような適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて既知の当該技術分野に従って配合することができる。
坐薬の形態で経直腸投与を行う場合、これらの配合物は、本発明による化合物を、常温では固体であるが、直腸腔で液化及び／又は溶解し薬物を放出する、ココアバター、合成グリセリドエステル、又はポリエチレングリコールのような適切な無刺激性の賦形剤と混合することにより調製することができる。
好ましい実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、経口的に又は非経口的に使用される。
本発明をここで、以下の合成実施例及び生物学的実施例を用いて説明するが、これらは本発明の範囲を何ら限定するものではない。
A．化合物合成及び物理化学的特性
本発明の化合物は、有機化合物の分野の当業者に一般的に使用されるいくつかの標準的な合成プロセスのいずれかによって調製され得る。化合物は、通常、商業的に入手可能か、又は当業者に自明の標準的手段によって調製されたいずれかの出発材料から調製される。
一般スキーム:
本明細書において上記したように、本発明は、SIK-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び／又は治療における使用のための式Iによる化合物を提供する:
Figure 2016510797
該化合物を調製するのに好適な一般反応スキームに関して、これら化合物はそれぞれ式Ia又は式Ibによって表すことができ、式Ia又は式Ibについての一般反応スキームは本明細書中以下にみることができる。
通常、式(I)の化合物を下記スキーム1において示されるように調製することができ、ここで、式(II)のピラゾロ[1,5-a]ピリミジン又はイミダゾ[2,1-f]ピリダジンは、式(III)の化合物との反応によって式(IV)の化合物へと変換され、これをその後式(V)の（ヘテロ−）アリールと反応させて式(VI)の化合物を形成する。その後、式(VI)の化合物を、所望の場合は環化して式(VII)の化合物を形成する前に任意に脱保護することができる。式(VII)の化合物を、任意に一般式(I)の化合物へと変換させることができる。
スキーム1
Figure 2016510797
上記スキームにおいて、
LG1及びLG2は各々独立して、好適な脱離基又は官能基を表し、
X3及びX4はそれらが結合している官能部分と共に、反応して（脱保護後に）共に式Iに定義されるX1を生じる非保護官能基又は保護官能基を表し、
Eは（ヘテロ−）アリール基及びスキャフォールド間の直接結合を形成するために使用され得る好適な官能基を表す。
Dは、A等の官能基、又は更なる反応及び／又は脱保護に際して式Iに定義されるA等の官能基を生成する保護官能基を表す。
式(II)の化合物と式(III)の化合物との上記反応において、脱離基LG1及びLG2は、有利には塩素基又は臭素基等のハロ基である。上記反応を、例えば還流下の高温にて、例えばジイソプロピルエチルアミン等の適切な塩基を含むアセトニトリル等の有機溶媒中で、例えば式(II)の化合物を式(III)の化合物で処理することによる置換によって生じさせることができる。
式(III)の化合物を、様々な選択的な保護工程及び脱保護工程により得ることができる。
式(IV)の化合物を、任意に、還流下等で高温にてテトラヒドロフラン等の溶媒中において、例えばトリエチルアミン及び4-（ジメチルアミノ）ピリジンを使用する塩基性条件において、例えばtert-ブトキシカルボニル無水物を用いる処理により、従来方式でtert-ブトキシカルボニルアミノ基等の好適な保護基を用いて保護することができる。
得られた化合物(IV)と、式(V)の（ヘテロ−）アリール化合物との反応を、有利には、例えば還流下の高温にて1,4-ジオキサン／水等の溶媒混合物中で、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（Xphos）及び第三リン酸カリウムを使用する鈴木条件下でボロン酸E又は（ヘテロ−）アリール化合物のボロン酸エステルE誘導体のカップリングにより生じさせる。
得られた式(VI)の化合物を任意に処理して、任意の所望の保護基、例えば親遊離ヒドロキシ基（parentfree hydroxy group）へと変換され得るtert-ブチルジメチルシリル基等のシリルエーテル基を除去することができる。かかる脱保護を、例えば室温にてテトラヒドロフラン中でフッ化テトラブチルアンモニウムを使用する従来方式で生じさせることができる。また、得られた式(VI)の化合物を任意に処理して、任意の所望の保護基を除去することもでき、例えばベンジル基を室温等の温度にてメタノール等の溶媒中で水素ガス及び活性炭上のパラジウム（10 %）を使用する従来方式で除去することができる。式(VI)の化合物を任意に処理して、任意の所望の保護基を除去することができ、例えばtert-ブチルオキシカルボニルアミノ基を親遊離アミノ基へと変換することができる。例えば、かかる脱保護は、例えば室温にてメタノール等の溶媒中で例えば4N塩化アセチル溶液を使用する酸性条件下での処理により、従来方式で生じさせることができる。
例えば、式(VI)の化合物の環化を、例えば90℃等の高温にて2-メチル-1,4-ジオキサン及びトルエン等の溶媒混合物中でジイソプロピルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンを使用する光延条件下で生じさせることができる。
得られた式(VII)の化合物を、任意に処理して、任意の所望の保護基を除去することもでき、例えばtert-ブチルオキシルカルボニルアミノ基を親遊離アミノ基へと変換することができる。かかる脱保護は、例えば、室温にてメタノール中で、例えば4N塩酸溶液を使用する酸性条件下で処理することによる従来方式で生じさせることができる。
脱保護化合物を任意に処理して、式(I)のアミド化合物を形成させることができる。反応は、室温でのテトラヒドロフラン等の溶媒中での、塩化アシル及びトリエチルアミン等の塩基による処理によって有利に行うことができる。反応はまた、例えば、室温で、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド等の溶媒中のO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（HBTU）及びジイソプロピルエチルアミンを用いることにより行うこともできる。
化合物A10、A11、B75、H78、H79、H80、H81、H82、H83、H84、H86、H88、H90、H91、H92、H93、H94、H95、H96、H97及びH100は、スキーム1に記載する合成に従って調製することができる。
また、式(I)の化合物を以下の一般スキーム2に示されるように調製することができ、ここでは、式(II)のピラゾロ[1,5-a]ピリミジン又はイミダゾ[2,1-f]ピリダジンが式(VIII)の化合物との反応により式(IX)の化合物へと変換される。式(IX)の化合物を、任意に式(IV)の化合物へと変換することができ、式(IV)の化合物をその後式(V)の（ヘテロ−）アリールと反応させて式(VI)の化合物を形成させることができる。その後、式(VI)の化合物を、所望であれば、環化して式(VII)の化合物を形成する前に任意に脱保護することができる。式(VII)の化合物を、任意に一般式(I)の化合物へと変換することができる。
スキーム2
Figure 2016510797
上記スキームにおいて：
LG1及びLG2は各々独立して、好適な脱離基又は官能基を表し、
Eは（ヘテロ−）アリール基及びスキャフォールド間に直接結合を形成するために使用され得る好適な官能基を表し、
Gは更なる反応及び／又は脱保護に際してD等の官能基を生成する好適な官能基又は保護官能基を表し、
Dは更なる反応及び／又は脱保護に際して、式Iに定義されるA等の官能基を生成するA等の官能基又は保護官能基を表す。
式(II)の化合物と式(VIII)の化合物との上記反応において、脱離基LG1及びLG2は有利には、塩素基又は臭素基等のハロ基である。例えば、上記反応は、例えば室温にて、例えば水素化ナトリウム等の適切な塩基を含むテトラヒドロキシフラン等の有機溶媒中で、式(II)の化合物を式(VIII)の化合物で処理することによる置換によって作用され得る。
式(VIII)の化合物は、商業的に取得可能であるか、又は様々な選択的保護工程及び選択的脱保護工程により得ることができる。
式(IX)の化合物を、例えば、室温にてメタノール中の4N塩酸溶液等の酸性条件を使用して脱保護することができる。
式(IX)の化合物を、例えば還元的アミノ化を使用することにより式(IV)の化合物へと変換することができる。上記反応は、例えば室温にて、ジクロロメタン等の溶媒中でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤及びトリエチルアミン等の塩基の存在下において式(IX)の化合物をアルデヒド（aldehyde）で処理することにより作用され得る。
式(IV)の（with）化合物と式(V)の（ヘテロ−）アリール化合物との反応を、有利には、例えば80℃の高温で1、4-ジオキサン／水等の溶媒混合物中で、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）及び第三リン酸カリウムを使用する鈴木条件下で生じさせる。
得られた式(VI)の化合物を任意に処理して、任意の所望の保護基を除去することができ、例えば、tert-ブチルジメチルシリル基等のシリルエーテル基を親遊離ヒドロキシ基に変換することができる。かかる脱保護は、例えば室温にてテトラヒドロフラン中で、例えば酢酸を使用して生じさせることができる。式(VI)の化合物を任意に処理して、任意の所望の保護基を除去することができ、例えば、tert-ブチルオキシカルボニルアミノ基を親遊離アミノ基に変換することができる。例えば、かかる脱保護は、例えば室温にてメタノール等の溶媒中で、例えば4N塩化アセチル溶液を使用する酸性条件下での処理により、従来方式で生じさせることができる。
例えば還流下の高温にて、ジクロロメタン等の溶媒中、ピリジン等の塩基の存在下で、ヒドロキシル基と例えば塩化チオニルとを反応させることによって、上記遊離ヒドロキシル基を塩化物等の脱離基へと変換することができる。
有利には、90℃等の高温にてN、N-ジメチルホルムアミド等の溶媒中で炭酸セシウム等の塩基を使用するウィリアムソン条件下で、式(VII)の化合物の環化を生じさせることができる。式(VII)の化合物の環化に使用され得る他の条件（conditions）は、例えば、N、N-ジメチルホルムアミド等の溶媒中、例えば室温にて、O-（ベンゾトリアゾール-1-イル）-N、N、N'、N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）及びN、N-ジイソプロピルエチルアミンを用いる処理によるものであってもよい。
得られた式(VII)の化合物を、任意に処理して式(I)の化合物を形成することができる。
化合物H85、H87、H98及びH99は、スキーム2に記載する合成に従って調製することができる。
スキーム3
Figure 2016510797
式(II)の化合物と式(VIII)の化合物との上記反応において、脱離基LG1及びLG2は有利には、塩素基又は臭素基等のハロ基である。反応は、高温で、例えば、還流させながら、例えば、ジイソプロピルエチルアミン等の適切な塩基とともに、アセトニトリル等の有機溶媒中で、例えば、式(II)の化合物を式(VIII)の化合物で処理することによる置換によって、行うことができる。
式(VIII)及び式(XI)の化合物は、市販のものを得るか、又は様々な選択的保護及び脱保護工程を介して得るかのいずれかが可能である。
得られる式(IX)の化合物は、例えば、還流させながら等の高温で、テトラヒドロフラン等の溶媒中にて、例えば、トリエチルアミン及び4-(ジメチルアミノ)ピリジンを用いて塩基性条件にて、tert-ブトキシカルボニル無水物で処理することによって、従来の様式にてtert-ブチルオキシカルボニルアミノ基等の好適な保護基で任意に保護することができる。
得られる化合物(IX)と式(V)の（ヘテロ−）アリール化合物との反応は、例えば、高温、例えば、80℃で、1,4-ジオキサン／水等の溶媒混合物中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（Xphos）及び第三リン酸カリウムを使用する、鈴木条件下で、（ヘテロ−）アリール化合物のボロン酸E又はボロン酸エステルE誘導体のカップリングを介して有利にもたらされる。
得られる式(X)の化合物と式(XI)の化合物との反応は、還流させながら等の高温で、アセトニトリル等の溶媒中の炭酸カリウム等の塩基を使用する、ウィリアムソン条件下で有利にもたらすことができる。この反応はまた、例えば、90℃等の高温で、テトラヒドロフラン等の溶媒中の、アゾジカルボン酸ジイソプロピル及びトリフェニルホスフィンを用いる、光延条件下でも、もたらすことができる。
得られる式(XI)の化合物は、任意に処理することにより任意の所望の保護基を除去することができ、例えば、tert-ブチルオキシカルボニルアミノ基は親遊離アミノ基へと変換することができ、例えば、エステル基は親遊離カルボン酸基へと変換することができる。かかる脱保護は、例えば、高温、例えば、60℃で、アセトニトリル（acetonitrile）等の溶媒中の6N塩酸水溶液を用いて、又は、例えば、室温で、ジクロロメタン等の溶媒中のトリフルオロ酢酸等の酸を用いて、例えば、酸性条件下で処理することによって従来の様式にてもたらすことができる。
式(XI)の化合物の環化は、例えば、室温で、N,N-ジメチルホルムアミド等の溶媒中のO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（HBTU）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミンでの処理によって、例えば、もたらすことができる。
得られた式(VII)の化合物を、任意に処理して式(I)の化合物を形成することができる。
化合物H89は、スキーム3に記載される合成に従って調製することができる。
上記の一般プロセスは、国際公開第2013/045653号及び国際公開第2013/046029号に記載の特定のプロセスによって例証されている。
実施例H78
実施例H78を一般スキーム1に従って調製する。
中間体1の調製
Figure 2016510797
中間体1を、国際公開第2013/046029号に記載される、10,13-ジ-tert-ブチル7-オキサ-10,13,17,18,21-ペンタアザテトラシクロ[12.5.2.12,6.017,20]ドコサ-1(20),2(22),3,5,14(21),15,18-ヘプタエン-10,13-ジカルボキシラートを得るために適用されたものと同様の手順に従って調製し、ただし、(3-ヒドロキシ-5-メトキシカルボニル-フェニル)ボロン酸を鈴木カップリングのために使用した。閉環を以下の手順に従ってもたらした。2-メチルテトラヒドロフラン（20 ml/mmol）中のメチル3-[5-[tert-ブトキシカルボニル-[2-(tert-ブトキシカルボニル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)エチル]アミノ]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-5-ヒドロキシ-ベンゾエート（8.946g、15.65 mmol）の溶液及びトルエン（20ml/mmol）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（9.31 ml、46.95 mmol）の溶液を、トルエン（75 ml/mmol）中のトリフェニルホスフィン（12.315 g、46.95 mmol）の溶液に90℃で3時間にわたって同時に添加した。混合物を90℃で30分間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、0 %→10 %のメタノール）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
収量：7.698 mgの中間体1（89 %）
LCMS方法1：MH+=554、RT=1.470分
中間体2の調製
Figure 2016510797
テトラヒドロフラン／メタノール／水の混合物（2:2:1、40 ml）中の中間体1（2.00 g、3.61 mmol）及び水酸化リチウム一水和物（450 mg、10.83 mmol）を50℃で15時間撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。水を添加し、1 N HClを添加して溶液をpH5〜pH6まで酸性化（acidify）した。沈殿を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させた。残渣を更に精製することなく次の工程に用いた。
LCMS方法2：MH+=440、RT=0.860分
中間体3の調製
Figure 2016510797
1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（600 mg、3.84 mmol）を、乾燥テトラヒドロフラン（tetrahydrofuran）（7.68 ml）中の中間体2（1.123g、2.56 mmol）の溶液に添加した。N,N'-ジイソプロピルメタンジイミン（598 μl、3.84 mmol）を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。水を添加し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。溶媒を減圧下で除き、生成物を更に精製することなく次の工程に用いた。
LCMS方法2：MH+=557、RT=1.190分
中間体4の調製
Figure 2016510797
水素化ホウ素ナトリウム（100 mg、2.56 mmol）を、乾燥テトラヒドロフラン（7.68 ml）中の中間体3（1.42g、2.56 mmol）の懸濁液に0℃で添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。更なる水素化ホウ素ナトリウム（20 mg、0.512 mmol）を添加し、混合物を室温で更に1時間撹拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離液として用いる、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、0 %→100 %の酢酸エチル）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
収量：357 mgの中間体4（33 %）
LCMS方法1：MH+=426、RT=0.792分
中間体5の調製
Figure 2016510797
乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（3.5 ml）中の中間体4（500 mg、1.18 mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中60 %、30 mg、1.30 mmol）及びヨウ化メチル（88 μl、1.42 mmol）を添加した。混合物を室温で15時間撹拌した。更なる水素化ナトリウム（ミネラルオイル中60 %、10 mg、0.43 mmol）及びヨウ化メチル（30 μl、0.47 mmol）を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを用いる、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、0 %→5 %のメタノール）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
収量：274 mgの中間体5（53 %）
LCMS方法1：MH+=440、RT=0.882分
実施例H78の調製
Figure 2016510797
中間体5（274 mg、0.62 mmol）を、1,4-ジオキサン（1.9 ml）中の4NHCl中にて室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。トルエンを添加し、減圧下で除いた。生成物をHCl塩として得た。
LCMS方法2：MH+=340、RT=1.485分
実施例H79
実施例H79を一般スキーム1に従って調製する。
Figure 2016510797
実施例H78（184 mg、0.49 mmol）及びトリエチルアミン（204 μl、1.47 mmol）を乾燥テトラヒドロフラン（1.5 ml）中にて撹拌した。シクロプロパンカルボニルクロリド（40 μl、0.49 mmol）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。メタノールを添加し、固体を濾過した。生成物を逆相HPLCにより精製した（HPLC法A）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
収量：143 mgの実施例H79（72 %）
LCMS方法2：MH+=408、RT=2.624分
実施例H80
実施例H80を一般スキーム1に従って調製する。
Figure 2016510797
中間体4（482 mg、1.13 mmol）を、1,4-ジオキサン（3.4 ml）中の4NHCl中にて室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。トルエンを添加し、減圧下で除いた。生成物をHCl塩として得た。
LCMS方法2：MH+=326、RT=1.391分
実施例H81
実施例H80は一般スキーム1に従って調製することができる。
Figure 2016510797
実施例B64（78 mg、0.198 mmol）を0℃でボランテトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中1M溶液、4 ml）に添加した。懸濁液を室温で17時間撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。2N HCl溶液（4.4 ml）を添加し、反応混合物を1時間還流させた。溶液のpHを1 N水酸化ナトリウムでpH7となるよう調整し、溶媒を減圧下で除いた。生成物を逆相HPLCにより精製した（HPLC法A）。生成物画分を収集し、溶媒を蒸発させた。
収量：10 mgの実施例H81（13 %）
LCMS方法2：MH+=380、RT=1.671分
実施例H82
Figure 2016510797
実施例H82は一般スキーム1及び国際公開第2013/045653号に記載される実施例17を得るための手順に従って調製することができる。
実施例H83
Figure 2016510797
実施例H83は一般スキーム1及び国際公開第2013/045653号に記載される実施例5を得るための手順に従って調製することができる。
実施例H84
Figure 2016510797
実施例H84は一般スキーム1及び国際公開第2013/045653号に記載される実施例5を得るための手順に従って調製することができる。
実施例H85
実施例H85を一般スキーム2に従って調製する。
中間体6の調製
Figure 2016510797
n-ブタノール（38.7 ml）中の3-ブロモ-6-クロロ-イミダゾ[2,1-f]ピリダジン（3.0 g、12.9 mmol）、2-スルファニル酢酸（11.88 g、129 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（6.741 ml、38.7 mmol）の混合物を150℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、水を添加した。水層をn-ブタノールで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、0 %→10 %のメタノール）。生成物画分を収集し、溶媒を蒸発させた。
収量：3.06 gの中間体6（38 %）
LCMS方法2：MH+=288、RT=1.856分
中間体7の調製
Figure 2016510797
N,N-ジメチルホルムアミド（16 ml）中の中間体6（5.32 mmol）の溶液に、3-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシプロパン-1-アミン（1.11 g、5.85mmol）、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（HBTU）（2.73 g、20.22 mmol）及びN,N'-ジイソプロピルメタンジイミン（3.4 ml、21.81 mmol）を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。残渣を酢酸エチルに溶解し、水及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、0 %→5 %のメタノール）。生成物画分を収集し、溶媒を蒸発させた。
収量：1.75 gの中間体7（72 %）
LCMS方法1：MH+=459、RT=1.062分
中間体8の調製
Figure 2016510797
1,4-ジオキサン及び水の混合物（3:1、37.5 ml）を、混合物に窒素ガスを気泡通気すること（bubbling）により脱気した。中間体7（2.87 g、6.25 mmol）、(3-アミノフェニル)ボロン酸（1.45g、9.38 mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（580 mg、0.50 mmol）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（Xphos）（477 mg、1.00 mmol）及び第三リン酸カリウム（6.63 g、5当量）を添加し、混合物を窒素ガス下、90℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機層を水及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、20 %→100 %の酢酸エチル）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
収量：1.67 gの中間体8（57 %）
LCMS方法2：MH+=472、RT=3.424分
中間体9の調製
Figure 2016510797
2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド（830 mg、3.75 mmol）を少量ずつ、ジクロロメタン（10.2 ml）中の中間体8（1.61 g、3.41 mmol）及びトリエチルアミン（567 μl、4.09 mmol）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を、室温（正：roomtemperature）で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、30 %→100 %の酢酸エチル）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
収量：1.59 gの中間体9（71 %）
LCMS方法2：MH+=657、RT=4.280分
中間体10の調製
Figure 2016510797
テトラヒドロフラン（6.81 ml）中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（891 mg、3.41 mmol）及び中間体9（1.49g、2.27 mmol）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を水及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、0 %→10 %のメタノール）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
収量：630 mgの中間体10（51 %）
LCMS方法2：MH+=543、RT=2.581分
中間体11の調製
Figure 2016510797
2-メチルテトラヒドロフラン（20 ml/mmol）及びN,N-ジメチルアセトアミド（2 ml）中の中間体10（380 mg、0.70 mmol）の溶液を、混合物に窒素ガスを気泡通気することにより脱気した。トルエン（20 ml/mmol）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（420 mg、2.10 mmol）の溶液を、混合物に窒素ガスを気泡通気することにより脱気した。両方の溶液を、トルエン（75 ml/mmol）中のトリフェニルホスフィン（551 mg、2.10 mmol）の脱気溶液に、30分間にわたって90℃で同時に滴下した。混合物を90℃で1時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、0 %→5 %のメタノール）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
収量：244 mgの中間体11（66 %）
LCMS方法2：MH+=525、RT=2.769分
中間体12の調製
Figure 2016510797
中間体11（337 g、0.64 mmol）及び炭酸セシウム（313 mg、0.96 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（1.9 ml）に懸濁した。チオフェノール（70 μl、0.70 mmol）を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、30 %→80 %の酢酸エチル）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
収量：174 mgの中間体12（80 %）
LCMS方法2：MH+=340、RT=1.488分
実施例H85の調製
Figure 2016510797
テトラヒドロフラン（0.18 ml）中の中間体12（20mg、0.06 mmol）及び1 Nボランテトラヒドロフラン錯体溶液の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除き、濃塩酸水溶液を添加した。反応混合物を1時間還流させた。反応混合物を2 N水酸化ナトリウム水溶液により中和してpH7とし、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した（HPLC法A）。
収量：4 mgの実施例H85（20 %）
LCMS方法2：MH+=326、RT=1.513分
実施例H86
実施例H86を一般スキーム1に従って調製する。
中間体13の調製
Figure 2016510797
無水テトラヒドロフラン（129 ml）中のtert-ブチルN,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)カルバメート（52.98g、258.10 mmol）及び水素化ナトリウム（ミネラルオイル中60 %、1.548 g、64.52mmol）の混合物を室温で30分間撹拌した。3-ブロモ-5-クロロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン（10.00 g、43.02 mmol）を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。更なる水素化ナトリウム（ミネラルオイル中60 %、0.25当量）を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。水を添加し、テトラヒドロフランを減圧下で除いた。残渣（residue）を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、0 %→75 %の酢酸エチル）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
収量：17.056 gの中間体13（99 %）
LCMS方法1：MH+=423（MH++Na、RT=0.779分
中間体14の調製
Figure 2016510797
1,4-ジオキサン及び水の混合物（3:1、96.6 ml）を、混合物に窒素ガスを気泡通気することにより脱気した。中間体13（12.916 g、32.189 mmol）、(3-ヒドロキシフェニル)ボロン酸（5.328g、38.63 mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（742 mg、0.64 mmol）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（Xphos）（1.23 g、2.58mmol）及び第三リン酸カリウム（34.163 g、5当量）を添加し、混合物を窒素ガス下、80℃で15時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除いた。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、0 %→10 %のメタノール）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
収量：10.353 gの中間体14（78 %）
LCMS方法2：MH+=415、RT=0.744分
中間体15の調製
Figure 2016510797
2-メチルテトラヒドロフラン（20 ml/mmol）中の中間体14（500 mg、1.21 mmol）の溶液を、混合物に窒素ガスを気泡通気することにより脱気した。トルエン（20 ml/mmol）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（7300 mg、3.63 mmol）の溶液を、混合物に窒素ガスを気泡通気することにより脱気した。両方の溶液を、トルエン（75 ml/mmol）中のトリフェニルホスフィン（952 mg、3.63 mmol）の脱気溶液に1.5時間にわたって90℃で同時に滴下した。混合物を90℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除いた。水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、0 %→50 %の酢酸エチル）。残渣を、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した（HPLC法A）。
収量：209 mgの中間体15（44 %）
LCMS方法1：MH+=397、RT=1.131分
中間体16の調製
Figure 2016510797
中間体15（209 mg、0.53 mmol）を1,4-ジオキサン（1.59 ml）中の4N HCl中にて45℃で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。トルエンを2回添加し、減圧下で2回除いた。生成物をHCl塩として得て、更に精製することなく次の工程において用いた。
LCMS方法1：MH+=297、RT=0.319分
中間体17の調製
Figure 2016510797
中間体16（0.26 mmol）及びトリエチルアミン（108 μl、0.78 mmol）を、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（1:1、2.1 ml）に溶解した。tert-ブチルN-メチル-N-(2-オキソエチル)カルバメート（90 μl、0.52 mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（121 mg、0.57 mmol）を少量ずつ添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。更なるtert-ブチルN-メチル-N-(2-オキソエチル)カルバメート（0.4当量）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（0.4当量）を添加し、反応混合物を室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。ジクロロメタンを添加し、有機層を水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、0 %→67 %の酢酸エチル）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
収量：70 mgの中間体17（59 %）
LCMS方法2：MH+=454、RT=3.622分
実施例H86の調製
Figure 2016510797
中間体17（70 mg、0.15 mmol）を1,4-ジオキサン（1 ml）中のHClの4 N溶液中にて撹拌した。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。メタノールを添加した。固体を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。生成物をHCl塩として得る。
収量：41 mgの実施例H86（70 %）
LCMS方法2：MH+=354、RT=2.260分
実施例H87
実施例H87を一般スキーム2に従って調製する。
中間体18の調製
Figure 2016510797
水素化ナトリウム（ミネラルオイル中60 %、620 mg、25.82mmol）及びtert-ブチルN-(2-ヒドロキシプロピル)カルバメート（12.063 g、68.84mmol）を、乾燥テトラヒドロフラン（51.6 ml）に溶解し、室温で30分間撹拌した。3-ブロモ-5-クロロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン（4.0g、17.21 mmol）を少量ずつ添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。水を添加し、溶媒を減圧下で除いた。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、0 %→30 %の酢酸エチル）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
収量：4.80 gの中間体18（75 %）
LCMS方法1：MH+=393、RT=0.906分
中間体19の調製
Figure 2016510797
中間体18（4.80 g、12.93 mmol）を、メタノール（38.8 ml）中の4 N HCl中にて室温で4時間撹拌した。固体を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。生成物をHCl塩として得て、更に精製することなく次の工程において用いた。
収量：3.90 gの中間体19（98 %）
LCMS方法1：MH+=271、RT=0.213分
中間体20の調製
Figure 2016510797
中間体19（3.90 g、12.68 mmol）及びトリエチルアミン（5.202 ml、38.04 mmol）を、ジクロロメタン（38 ml）に溶解した。2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド（3.934 g、17.75 mmol）を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1 N塩酸水溶液及び1 N重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、20 %→100 %の酢酸エチル）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
収量：4.10 gの中間体20（71 %）
LCMS方法1：MH+=458、RT=0.820分
中間体21の調製
Figure 2016510797
N,N-ジメチルホルムアミド（33.5 ml）中の中間体20（5.10 g、11.18 mmol）、炭酸セシウム（7.267 g、22.36 mmol）及び2-ブロモエトキシ-tert-ブチル-ジメチル-シラン（2.87 ml、13.42mmol）の混合物を、50℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、0 %→50 %の酢酸エチル）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
収量：6.00 gの中間体21（87 %）
LCMS方法1：MH+=616、RT=1.364分
中間体22の調製
Figure 2016510797
中間体21（2.0 g、3.25 mmol）、(3-ヒドロキシフェニル)ボロン酸（540mg、3.90 mmol）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（Xphos）（62 mg、0.13 mmol）及び第三リン酸カリウム（6.215 g、3当量）を、1,4-ジオキサン及び水の混合物（3:1、60 ml）に溶解し、混合物を、混合物に窒素ガスを気泡通気することにより脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（81 mg、0.07 mmol）を添加し、混合物を窒素ガス下、80℃で7時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルを添加した。有機層を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、0 %→50 %の酢酸エチル）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
収量：810 mgの中間体22（40 %）
LCMS方法1：MH+=628、RT=1.281分
中間体23の調製
Figure 2016510797
テトラヒドロフラン（3.87 ml）中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（410 mg、1.55 mmol）及び中間体22（810mg、1.29 mmol）の混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、0 %→4 %のメタノール）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
収量：456 mgの中間体23（69 %）
LCMS方法1：MH+=514、RT=0.710分
中間体24の調製
Figure 2016510797
2-メチルテトラヒドロフラン（20 ml/mmol）中の中間体23（456 mg、0.89 mmol）の溶液を、混合物に窒素ガスを気泡通気することにより脱気した。トルエン（20 ml/mmol）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（540 mg、2.67 mmol）の溶液を、混合物に窒素ガスを気泡通気することにより脱気した。両方の溶液を、2時間にわたって90℃で、トルエン（75ml/mmol）中のトリフェニルホスフィン（700 mg、2.67mmol）の脱気溶液に同時に滴下した。混合物を90℃で1時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、0 %→4 %のエチルメタノール）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
収量：310 mgの中間体24（70 %）
LCMS方法1：MH+=496、RT=1.171分
実施例H87の調製
Figure 2016510797
中間体24（300 mg、0.61 mmol）及び炭酸セシウム（397 mg、1.22 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（1.83 ml）に懸濁した。チオフェノール（70 μl、0.73 mmol）を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。固体水酸化ナトリウムを添加し、溶媒を減圧下で除いた。ジクロロメタン及びメタノールの混合物（3:1）を添加した。固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。残渣を、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した（HPLC法A）。
収量：6 mgの実施例H87（3 %）
LCMS方法2：MH+=311、RT=1.865分
実施例H88
Figure 2016510797
実施例H88を一般スキーム1及び国際公開第2013/045653号に記載される実施例18を得るための手順に従って調製する。
実施例H89
実施例H89を一般スキーム3に従って調製する。
中間体25の調製
Figure 2016510797
水素化ナトリウム（ミネラルオイル中60 %、2.58 g、64.53mmol）及びtert-ブチルN-(3-ヒドロキシプロピル)カルバメート（30.15 g、172.08mmol）を、無水テトラヒドロフランに溶解し、室温で30分間攪拌した。3-ブロモ-5-クロロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン（10.00 g、43.02 mmol）を少量ずつ添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。水を添加し、テトラヒドロフランを減圧下で除いた。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、10 %→80 %の酢酸エチル）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
収量：14.06 gの中間体25（88 %）
LCMS方法2：MH+=315、RT=3.401分
中間体26の調製
Figure 2016510797
1,4-ジオキサン及び水の混合物（3:1、65 ml）を、混合物に窒素ガスを気泡通気することにより脱気した。中間体G9（4.00 g、10.77 mmol）、(3-アミノフェニル)ボロン酸（2.17 g、14.00mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（255 mg、0.22 mmol）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（Xphos）（205 mg、0.43mmol）及び第三リン酸カリウム（85 g、3当量）を添加し、混合物を窒素ガス下、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機層を水及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、30 %→100 %の酢酸エチル）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
収量：3.12 gの中間体26（76 %）
LCMS方法1：MH+=384、RT=1.012分
中間体27の調製
Figure 2016510797
2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド（3.38 g、15.52 mmol）を少量ずつ、ジクロロメタン（42 ml）中の中間体G10（3.90 g、10.17mmol）及びトリエチルアミン（4.24 ml、30.51mmol）の溶液に添加した。4-ジメチルアミノピリジン（62mg、0.51 mmol）を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、0 %→40 %の酢酸エチル）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
収量：5.71 gの中間体27（99 %）
中間体28の調製
Figure 2016510797
N,N-ジメチルホルムアミド（22.7 ml）中の中間体27（4.3 g、7.56 mmol）、1-ブロモ-3-クロロ-プロパン（1.5 ml、15.12 mmol）及び炭酸セシウム（6.158 g、18.90 mmol）の混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物を次いで18時間75℃で撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルを添加した。有機層を（正：was）水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
収量：1.332 gの中間体28（27 %）
LCMS方法1：MH+=545（MH+-Boc）、RT=1.223分
中間体29の調製
Figure 2016510797
中間体28（1.95 g、3.02 mmol）をメタノール（9.1 ml）中の4 N塩酸に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。残渣を更に精製することなく次の工程に用いた。
中間体30の調製
Figure 2016510797
N,N-ジメチルアセトアミド（4.5 ml）に溶解した2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド（740 mg、3.32 mmol）を、0℃でN,N-ジメチルアセトアミド（4.5 ml）中の中間体29（3.02mmol）及びトリエチルアミン（2.099 ml、15.10mmol）の溶液に滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
収量：1.384 gの中間体30（63 %）
LCMS方法1：MH+=731、RT=1.715分
中間体31の調製
Figure 2016510797
N,N-ジメチルホルムアミド（166 ml）中の中間体30（1.384 g、1.90 mmol）の溶液をN,N-ジメチルホルムアミド（56 ml）中の炭酸セシウム（3.09 g、9.5 mmol）の溶液に90℃で4時間にわたって滴下した。反応を90℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。残渣を更に精製することなく次の工程に用いた。
中間体32の調製
Figure 2016510797
中間体31（1.90 mmol）及び炭酸セシウム（2.47 g、7.66 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（5.7 ml）に懸濁し、室温で5分間撹拌した。チオフェノール（430 μl、4.18 mmol）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。tert-ブトキシカルボニル無水物（912 mg、4.18 mmol）を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。1 N水酸化ナトリウムの水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
収量：546 mgの中間体32（68 %）
LCMS方法2：MH+=324（MH+-Boc）、RT=1.866分
実施例H89の調製
Figure 2016510797
中間体32（546 mg、1.29 mmol）をメタノール（3.87 ml）中の4 N塩酸に溶解した。混合物を室温で1時間撹拌した。固体を濾過し、ジエチルエーテル及びメタノールで洗浄した。生成物を減圧下で乾燥させた。生成物をHCl塩として得た。
収量：386 mgの実施例H89（83 %）
LCMS方法2：MH+=324、RT=1.867分
実施例H90
Figure 2016510797
実施例H90は一般スキーム1及び国際公開第2013/045653号に記載される実施例18を得るための手順に従って調製することができる。
実施例H91
実施例H91は一般スキーム1に従って調製することができる。
Figure 2016510797
実施例H90（62 mg、0.16 mmol）及びホルムアルデヒド（14.6 μl、0.18 mmol）をメタノール（0.48 ml）に溶解し、室温で30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（102 mg、0.48 mmol）を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、0 %→5 %のメタノール）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
収量：44 mgの実施例H91（70 %）
LCMS方法2：MH+=302、RT=2.170分
実施例H92
Figure 2016510797
実施例H92は一般スキーム1及び国際公開第2013/045653号に記載される実施例18を得るための手順に従って調製することができる。
実施例H93
Figure 2016510797
実施例H93は一般スキーム1及び実施例H91を得るために記載される手順に従って調製することができる。
実施例H94
Figure 2016510797
実施例H94は一般スキーム1及び実施例H91を得るために記載される手順に従って調製することができる。
実施例H95
Figure 2016510797
実施例H95は一般スキーム1及び実施例H91を得るために記載される手順に従って調製することができる。
実施例H96
Figure 2016510797
実施例H96は一般スキーム1及び実施例H80を得るために記載される手順に従って調製することができる。
実施例H97
実施例H97は一般スキーム1に従って調製することができる。
中間体33の調製
Figure 2016510797
4-クロロ-7-オキサ-10,13,17,18,21-ペンタアザテトラシクロ[12.5.2.12,6.017,20]ドコサ-1(20),2(22),3,5,14(21),15,18-ヘプタエンは、国際公開第2013/045653号に記載される実施例17を得るための手順に従って得ることができる。
4-クロロ-7-オキサ-10,13,17,18,21-ペンタアザテトラシクロ[12.5.2.12,6.017,20]ドコサ-1(20),2(22),3,5,14(21),15,18-ヘプタエン（300 mg、0.82 mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（429 μl、2.46 mmol）を、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（1:1、4.0 ml）に溶解した。tert-ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド（310 μl、1.64 mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（380 mg、1.80 mmol）を少量ずつ添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてジクロロメタン／メタノールの混合物（9:1）及びメタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、0 %→40 %のメタノール）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
収量：307 mgの中間体33（77 %）
LCMS方法1：MH+=489、RT=1.105分
実施例H97の調製
Figure 2016510797
中間体33（307 mg、0.63 mmol）を、酢酸、テトラヒドロフラン及び水の混合物（3:1:1、5 ml）中にて60℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてジクロロメタン／メタノールの混合物（9:1）及びメタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、0 %→100 %のメタノール）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
収量：137 mgの実施例H97（58 %）
LCMS方法2：MH+=374、RT=2.080分
実施例H98
実施例H98は一般スキーム2に従って調製することができる。
中間体34の調製
Figure 2016510797
3-ブロモ-5-クロロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン（10.0 g、43.016mmol）、2-スルファニルエタノール（30.3 ml、430.2 mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（22.5 ml、129.05 mmol）の混合物を150℃で一晩撹拌した。水を添加し、水層をn-ブタノールで抽出した。合わせた有機層の溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、0 %→100 %の酢酸エチル）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
収量：10.57 gの中間体34（90 %）
LCMS方法1：MH+=275（MH+-Boc）、RT=0.541分
中間体35の調製
Figure 2016510797
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（12.18 ml、60.23 mmol）を、乾燥2-メチルテトラヒドロフラン（120 ml）中の中間体34（5.504 g、20.08mmol）、イソインドリン-1,3-ジオン（4.43 g、30.12 mmol）及びトリフェニルホスフィン（15.8 g、60.23 mmol）の混合物に0℃で滴下した。溶媒を減圧下で除き、残渣を酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、0 %→50 %の酢酸エチル）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
中間体36の調製
Figure 2016510797
ヒドラジン（3.12 ml、100.4 mmol）を中間体35（20.08 mmol）の溶液に添加し、混合物を一晩60℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を酢酸エチルに溶解し、1 N水酸化ナトリウム及び水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。生成物を更に精製することなく次の工程に用いた。
LCMS方法1：MH+=273、RT=0.238分
中間体37の調製
Figure 2016510797
2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド（3.26 g、14.72 mmol）を、ジクロロメタン（150 ml）中の中間体36（13.83 mmol）及びトリエチルアミン（5.58 ml、40.14 mmol）の溶液に0℃で少量ずつ添加した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、0 %→100 %の酢酸エチル）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
LCMS方法1：MH+=458、RT=0.891分
中間体38の調製
Figure 2016510797
炭酸セシウム（2.98 g、9.16 mmol）をジクロロメタン（40）中の中間体37（3.50 g、7.637 mmol）の溶液に添加した。3-ブロモプロパン-1-オール（827 μl、9.16 mmol）を添加し、反応混合物を60℃で4時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、0 %→50 %のメタノール）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
LCMS方法1：MH+=517、RT=0.861分
中間体39の調製
Figure 2016510797
tert-ブチルジメチルシリルクロリド（1.27 g、8.40 mmol）を、ジクロロメタン（100 ml）中の中間体38（7.64 mmol）及びトリエチルアミン（3.19 ml、22.92 mmol）の撹拌溶液に少量ずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、0 %→100 %の酢酸エチル）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
収量：615 mgの中間体39（13 %）
LCMS方法1：MH+=632、RT=1.457分
中間体40の調製
Figure 2016510797
中間体39（600 mg、0.951 mmol）を1,4-ジオキサン及び水の混合物（4:1、20 ml）に溶解し、混合物を窒素ガスを気泡通気することにより脱気した。(3-ヒドロキシフェニル)ボロン酸（197 mg、1.43mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（116 mg、0.10 mmol）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(Xphos）（91 mg、0.19mmol）及び第三リン酸カリウム（220 mg、5当量）を窒素ガス下で攪拌しながら添加した。混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除き、酢酸エチルを添加した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用い（グラジエント溶離、33 %→100 %の酢酸エチル）、次いで溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを用いる（グラジエント溶離、2 %→10 %のメタノール）、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
収量：400 mgの中間体40（65 %）
LCMS方法1：MH+=644、RT=1.342分
中間体41の調製
Figure 2016510797
水（4 ml）をテトラヒドロフラン（4 ml）中の中間体40（400 mg、0.621 mmol）の溶液に添加した（正：addedto）。酢酸（8 ml）を0℃で少量ずつ添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除き、酢酸エチルを添加した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、0 %→100 %の酢酸エチル）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
収量：248 mgの中間体41（75 %）
LCMS方法1：MH+=530、RT=0.820分
中間体42の調製
Figure 2016510797
2-メチルテトラヒドロフラン（30 ml/mmol）中の中間体41（248 mg、0.468 mmol）の溶液
を、混合物に窒素ガスを気泡通気することにより脱気した。トルエン（100 ml/mmol）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（275 mg、1.40 mmol）の溶液を、混合物に窒素ガスを気泡通気することにより脱気した。両方の溶液を、1時間にわたって90℃で、トルエン（100ml/mmol）中のトリフェニルホスフィン（367 mg、1.40mmol）の脱気溶液に同時に滴下した。混合物を90℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除いた。生成物をHCl塩として得て、更に精製することなく次の工程において用いた。
LCMS方法1：MH+=512、RT=1.141分
実施例H98の調製
Figure 2016510797
炭酸セシウム（231 mg、0.71 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（5.0 ml）中の中間体42（0.470mmol）の溶液に添加した。チオフェノール（62 μl、0.56 mmol）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、酢酸エチルを添加した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、0 %→30 %のメタノール）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
収量：77 mgの実施例H98（50 %）
LCMS方法2：MH+=327、RT=1.844分
実施例H99
実施例H99は一般スキーム2及び実施例H98を得るために記載した手順に従って調製することができる。
Figure 2016510797
実施例H100
実施例H100は一般スキーム1に従って調製することができる。
中間体43の調製
Figure 2016510797
tert-ブチルN-(3-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-N-[3-[tert-ブトキシカルボニル-[2-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシエチル]アミノ]プロピル]カルバメートは、国際公開第2013/045653号に記載される中間体23を得るためのものと同様の手順に従って調製することができる。
1,4-ジオキサン及び水（4:1、40.0ml）に溶解したN-(3-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-N-[3-[tert-ブトキシカルボニル-[2-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシエチル]アミノ]プロピル]カルバメート（5.10 g、8.112mmol）、3-ボロノ-5-ニトロ-安息香酸（3.24 g、10.55mmol）及び第三リン酸カリウム（8.6 g、5当量）の混合物を、混合物に窒素ガスを気泡通気することにより脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（185 mg、0.16 mmol）及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（Xphos）（234 mg、0.49 mmol）を添加し、混合物を窒素ガス下、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、0 %→50 %の酢酸エチル）。生成物画分を収集し、溶媒を蒸発させた。
収量：3.90 gの中間体43（67 %）
LCMS方法1：MH+=615（MH+-Boc）、RT=1.478分
中間体44の調製
Figure 2016510797
炭酸セシウム（1.95 g、6.0 mmol）及びヨウ化メチル（509 μl、8.18 mmol）をアセトニトリル（2 ml）中の中間体43（3.90 g、5.45 mmol）の溶液に添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。生成物を更に精製することなく次の工程に用いた。
LCMS方法2：MH+=629（MH+-Boc）、RT=1.627分
中間体45の調製
Figure 2016510797
パラジウム炭（Palladium on charcoal）（10 % (w/w)）をメタノール（30 ml）中の中間体45（3.0 g、4.12 ml）の溶液に添加した。混合物を水素ガスでパージし、水素雰囲気（バルーン）下、室温で16時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除いた。生成物を更に精製することなく次の工程に用いた。
収量：1.93 gの中間体45（67 %）
LCMS方法2：MH+=699、RT=5.506分
中間体46の調製
Figure 2016510797
中間体45（2.055 g、2.94 mmol）をジクロロメタン（11 ml）に溶解した。ジクロロメタン（15 ml）に溶解したトリエチルアミン（1.23 ml、8.82 mmol）及び2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド（1.30 g、5.88 mmol）をゆっくりと0℃で添加した。反応混合物を室温で2日間撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、0 %→70 %の酢酸エチル）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
収量：527 mgの中間体46（20 %）
LCMS方法1：MH+=784（=MW-Boc）、RT=1.588分
中間体47の調製
Figure 2016510797
中間体46（527 mg、0.60 mmol）をテトラヒドロフラン及び水の混合物（1:1、3.6 ml）に溶解した。酢酸（5ml）を0℃で滴下し、混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、0 %→40 %の酢酸エチル）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
収量：375 mgの中間体47（81 %）
LCMS方法1：MH+=792（=MW＋23）、RT=1.189分
中間体48の調製
Figure 2016510797
2-メチルテトラヒドロフラン（30 ml/mmol）中の中間体47（358 mg、0.47 mmol）の溶液を、混合物に窒素ガスを気泡通気することにより脱気した。トルエン（30 ml/mmol）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（280 mg、1.41 mmol）の溶液を、混合物に窒素ガスを気泡通気することにより脱気した。両方の溶液を、トルエン（100 ml/mmol）中のトリフェニルホスフィン（370 mg、1.41 mmol）の脱気溶液に、90℃で1時間にわたって同時に滴下した。混合物を90℃で30分間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、0 %→100 %の酢酸エチル）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
LCMS方法1：MH+=652（=MH+-Boc）、RT=1.379分
中間体49の調製
Figure 2016510797
中間体48（0.47 mmol）及び水酸化リチウム一水和物（20 mg、0.52 mmol）を、テトラヒドロフラン及び水の混合物（4:1、10 ml）に溶解し、反応混合物を50℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、生成物を更に精製することなく次の工程において用いた。
LCMS方法1：MH+=738（=MH+-Boc）、RT=1.234分
中間体50の調製
Figure 2016510797
中間体49（0.47 mmol）を、N,N-ジメチルホルムアミド（1.41 ml）に溶解した。炭酸セシウム（231 mg、0.71 mmol）及びチオフェノール（50 μl、0.52 mmol）を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。更なる炭酸セシウム（1.1当量）及びチオフェノール（1.5当量）を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。1 N水酸化ナトリウム水溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶離液としてジクロロメタンとジクロロメタン及びメタノールの混合物（9:1）とを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（グラジエント溶離、0 %→10 %のジクロロメタン及びメタノールの混合物）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
LCMS方法1：MH+=553、RT=1.142分
中間体51の調製
Figure 2016510797
中間体50（80 mg、0.14 mmol）を、窒素雰囲気下でボランジメチルスルフィド錯体（9.2 ml）に溶解した。懸濁液を100℃で45分間撹拌した。酢酸エチルを添加し、溶液のpHを0℃で1 N水酸化ナトリウムを用いてpH7に調整した。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いた（グラジエント溶離、0 %→50 %の酢酸エチル）。生成物画分を収集し、溶媒を減圧下で除いた。
収量：47 mgの中間体51（62 %）
LCMS方法1：MH+=539、RT=1.106分
実施例H100の調製
Figure 2016510797
中間体51（47 mg、0.09 mmol）を1,4-ジオキサン（0.27 ml）中の4N塩酸に0℃で溶解した。混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、生成物をジエチルエーテルでトリチュレートした。
収量：26 mgの実施例H100（85 %）
LCMS方法2：MH+=339、RT=1.1383分
Figure 2016510797
Figure 2016510797
Figure 2016510797
Figure 2016510797
化合物を国際公開第2013/045653号及び国際公開第2013/046029号に記載される分析方法と分析結果とに従って同定した。
表2：融点
Figure 2016510797
 *判定せず
表3：LCMSデータ
Figure 2016510797
SIK2キナーゼの阻害を、in vitroでのペプチドベースのキナーゼアッセイにてSIK2組換えタンパク質を用いて評価した。
プロトコル
放射測定プロテインキナーゼアッセイ（33PanQinase（商標）ActivityAssay）を、キナーゼ活性を測定するために用いる。すべてのアッセイは、50 μlの反応体積でPerkin Elmerからの96ウェルFlashPlates（商標）中で行う。反応混液を以下の順序で4工程にて94ピペットで入れる：
10 μlの非放射性ATP溶液（H2O中）
25 μlのアッセイバッファー／[γ-33P]-ATP混合物
5 μlの10 %DMSO中の試験サンプル
10 μlの酵素／基質混合物
SIK2についてのアッセイは、70 mMのHEPES-NaOH（pH7.5）、3mMのMgCl2、3 mMのMnCl2、3 μMのオルトバナジン酸ナトリウム、1.2 mMのDTT、50 μg/mlのPEG20000、ATP（1.0 μM）、[γ-33P]-ATP（1ウェルあたりおよそ5×1005cpm）、プロテインキナーゼSIK2（0.3 nM）及び基質（RBER-Chktide）（2.0 μg/50 μl）を含有する。
キナーゼは、Invitrogen Corporationから得る。
反応混液を30℃で60分間インキュベートした。反応を50 μlの2体積%のH3PO4を用いて止め、プレートを吸引し、200μlの0.9重量体積%のNaClを用いて2回洗浄した。33Piの取り込み（「cpm」の計数）を、マイクロプレートシンチレーションカウンターを用いて判定した。
化合物
化合物をDMSO中に10 mMとなるように溶解する。必要である場合、溶液を超音波破砕バス（bath sonicator）中で超音波処理する。
表4は、上記キナーゼアッセイを用いて得られた、2つの濃度（1 μM及び0.1 μM）の本発明による化合物のpIC50値（values）及び%残存活性値を提供する。
Figure 2016510797
+はIC50＞1 μMを示し、++は100 nM〜1 μMのIC50を示し、+++はIC50＜100 nMを示す。
*は%残存キナーゼ活性が50 %を上回ることを示し、**は%残存キナーゼ活性が50%を下回ることを示す。
ND=判定せず

Claims (14)

  1. SIK-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び／又は治療における使用のための、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物:
    Figure 2016510797
     （式中、
    A1及びA2はC及びNから選択され、ここで、A1がCである場合A2はNであり、A2がCである場合A1はNであり、
    R1及びR41は各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7及び-Het1から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、-(C=S)-O-C1〜6アルキル、-(C=O)-NR27R28、-(C=S)-NR27R28、-C3〜6シクロアルキル、-Het3、-Ar2、-(C=O)-Het3、-(C=S)-Het3、-(C=O)-Ar2、-(C=S)-Ar2、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-(C=S)-C3〜6シクロアルキル、及び-SO2-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het3、-Ar2、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、-(C=S)-O-C1〜6アルキル、-(C=O)-NR29R30、-(C=S)-NR29R30、-C3〜6シクロアルキル-Het2、-Ar3、-(C=O)-Het2、-(C=S)-Het2、-(C=O)-Ar3、-(C=S)-Ar3、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-(C=S)-C3〜6シクロアルキル及び-SO2-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het2、-Ar3、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    R4は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-Ar8及び-Het4から選択され、
    R5及びR7は各々独立して、-H、-OH、-ハロ、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het9、-Ar1、-C3〜6シクロアルキル、-SO2-Ar1、-SO2、-SO2-C1〜6アルキル、-(C=O)、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=S)、-(C=S)-C1〜6アルキル、-O-(C=O)-C1〜6アルキル、-O-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、及び-(C=S)-O-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、-Het9、及び-NR23R24から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    R6は-C1〜6アルキル、-SO2、-SO2-C1〜6アルキル、-SO2-C3〜6シクロアルキル、-(C=O)、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=O)-C2〜6アルケニル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、-(C=O)-Het6、-(C=O)-Ar6、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-(C=O)-NR31R32、-(C=O)-NR31-(C=O)-R32、-(C=S)、-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=S)-C2〜6アルケニル、-(C=S)-O-C1〜6アルキル、-(C=S)-Het6、-(C=S)-Ar6、-(C=S)-C3〜6シクロアルキル、-(C=S)-NR31R32、-(C=S)-NR31-(C=S)-R32、-Het6、-Ar6、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、
    ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、=O、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、-NR25R26、-(C=O)-NR25R26、-NR33(C=O)-NR25R26、-(C=S)-NR25R26、及び-NR33(C=S)-NR25R26から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    ここで、前記-C3〜6シクロアルキルが各々独立して、-C1〜6アルキル、=O、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het12、-Ar11、及び-NR53R54、-(C=O)-NR53R54、-NR55(C=O)-NR53R54、-(C=S)-NR53R54、及び-NR55(C=S)-NR53R54から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    R8は-NR34-(C=O)-R35、-NR34-(C=S)-R35、-NR36-(C=O)-NR34R35、-NR36-(C=S)-NR34R35、-NR34-(SO2)-R35、-NR34-(C=O)-O-R35、-NR34-(C=S)-O-R35、-O-(C=O)-NR34R35、及び-O-(C=S)-NR34R35から選択され、
    R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R53、R54及びR55は各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar5及び-Het7から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het7、-Ar5及び-NR51R52から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    R51及びR52は各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar10及び-Het10から選択され、
    R42は-H、-OH、-ハロ、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR46R47、-C3〜6シクロアルキル、-Ar9及び-Het8から選択され、
    R43は-H-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het5、-C3〜6シクロアルキル-Ar4、及び-NR44R45から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    Aは-(CH2)n-Y-(CH2)m-、-(C=O)-、-(C=S)-、-(C=N)-R49-、-(SO2)-、-SO2-NR5-、-(C=O)-NR5-、-(C=S)-NR5-、-NR5-(C=O)-NR7-、-NR5-(C=S)-NR7-、-NR6,-、-NR5-(C=O)-O-、-NR5-(C=S)-O-、及び-CHR8-から選択され、
    X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-、-C1〜6アルキル-NR3-、-NR3-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-NR48-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-SO2-、-NR3-(C=O)-C1〜6アルキル-、-(C=O)-NR3-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル-及び-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-、-C1〜6アルキル-NR2-、-NR2-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-NR50-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-SO2-、-NR2-(C=O)-C1〜6アルキル-、-(C=O)-NR2-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル-及び-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル及び-NR39R40から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    Yは直接結合、-CHR42-、-O-、-S-、及び-NR43-から選択され、
    Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10及びAr11は各々独立して、O、N及びSから選択される1又は2のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族複素環であり、前記Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、及びAr10が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
    Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10、及びHet12は各々独立して、O、N及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する4員〜10員の複素環であり、ここで、前記Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10、及びHet12が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-OC1〜6アルキル、-SC1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
    Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5は各々独立して、C及びNから選択され、
    m及びnは各々独立して、1、2、3、又は4である）。
  2. A1はCであり、A2はNであり、
    R1及びR41は各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7及び-Het1から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、-(C=S)-O-C1〜6アルキル、-(C=O)-NR27R28、-(C=S)-NR27R28、-C3〜6シクロアルキル、-Het3、-Ar2、-(C=O)-Het3、-(C=S)-Het3、-(C=O)-Ar2、-(C=S)-Ar2、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-(C=S)-C3〜6シクロアルキル、及び-SO2-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het3、-Ar2、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、-(C=S)-O-C1〜6アルキル、-(C=O)-NR29R30、-(C=S)-NR29R30、-C3〜6シクロアルキル-Het2、-Ar3、-(C=O)-Het2、-(C=S)-Het2、-(C=O)-Ar3、-(C=S)-Ar3、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-(C=S)-C3〜6シクロアルキル及び-SO2-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het2、-Ar3、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    R4は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-Ar8及び-Het4から選択され、
    R5及びR7は各々独立して、-H、-OH、-ハロ、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het9、-Ar1、-C3〜6シクロアルキル、-SO2-Ar1、-SO2、-SO2-C1〜6アルキル、-(C=O)、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=S)、-(C=S)-C1〜6アルキル、-O-(C=O)-C1〜6アルキル、-O-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、及び-(C=S)-O-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、-Het9、及び-NR23R24から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    R6は-C1〜6アルキル、-SO2、-SO2-C1〜6アルキル、-SO2-C3〜6シクロアルキル、-(C=O)、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=O)-C2〜6アルケニル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、-(C=O)-Het6、-(C=O)-Ar6、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-(C=O)-NR31R32、-(C=O)-NR31-(C=O)-R32、-(C=S)、-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=S)-C2〜6アルケニル、-(C=S)-O-C1〜6アルキル、-(C=S)-Het6、-(C=S)-Ar6、-(C=S)-C3〜6シクロアルキル、-(C=S)-NR31R32、-(C=S)-NR31-(C=S)-R32、-Het6、-Ar6、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、
    ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、=O、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、-NR25R26、-(C=O)-NR25R26、-NR33(C=O)-NR25R26、-(C=S)-NR25R26、及び-NR33(C=S)-NR25R26から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    ここで、前記-C3〜6シクロアルキルが各々独立して、-C1〜6アルキル、=O、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het12、-Ar11、及び-NR53R54、-(C=O)-NR53R54、-NR55(C=O)-NR53R54、-(C=S)-NR53R54、及び-NR55(C=S)-NR53R54から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    R8は-NR34-(C=O)-R35、-NR34-(C=S)-R35、-NR36-(C=O)-NR34R35、-NR36-(C=S)-NR34R35、-NR34-(SO2)-R35、-NR34-(C=O)-O-R35、-NR34-(C=S)-O-R35、-O-(C=O)-NR34R35、及び-O-(C=S)-NR34R35から選択され、
    R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R53、R54及びR55は各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar5及び-Het7から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het7、-Ar5及び-NR51R52から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    R51及びR52は各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar10及び-Het10から選択され、
    R42は-H、-OH、-ハロ、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR46R47、-C3〜6シクロアルキル、-Ar9及び-Het8から選択され、
    R43は-H-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het5、-C3〜6シクロアルキル-Ar4、及び-NR44R45から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    Aは-(CH2)n-Y-(CH2)m-、-(C=O)-、-(C=S)-、-(C=N)-R49-、-(SO2)-、-SO2-NR5-、-(C=O)-NR5-、-(C=S)-NR5-、-NR5-(C=O)-NR7-、-NR5-(C=S)-NR7-、-NR6,-、-NR5-(C=O)-O-、-NR5-(C=S)-O-、及び-CHR8-から選択され、
    X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-、-C1〜6アルキル-NR3-、-NR3-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-NR48-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-SO2-、-NR3-(C=O)-C1〜6アルキル-、-(C=O)-NR3-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル-及び-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-、-C1〜6アルキル-NR2-、-NR2-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-NR50-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-SO2-、-NR2-(C=O)-C1〜6アルキル-、-(C=O)-NR2-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル-及び-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル及び-NR39R40から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    Yは直接結合、-CHR42-、-O-、-S-、及び-NR43-から選択され、
    Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10及びAr11は各々独立して、O、N及びSから選択される1又は2のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族複素環であり、前記Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、及びAr10が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
    Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10、及びHet12は各々独立して、O、N及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する4員〜10員の複素環であり、ここで、前記Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10、及びHet12が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-OC1〜6アルキル、-SC1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
    Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5は各々独立して、C及びNから選択され、
    m及びnは各々独立して、1、2、3、又は4である、SIK-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び／又は治療における使用のための、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物。
  3. A1はNであり、A2はCであり、
    R1及びR41は各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7及び-Het1から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、-(C=S)-O-C1〜6アルキル、-(C=O)-NR27R28、-(C=S)-NR27R28、-C3〜6シクロアルキル、-Het3、-Ar2、-(C=O)-Het3、-(C=S)-Het3、-(C=O)-Ar2、-(C=S)-Ar2、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-(C=S)-C3〜6シクロアルキル、及び-SO2-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het3、-Ar2、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、-(C=S)-O-C1〜6アルキル、-(C=O)-NR29R30、-(C=S)-NR29R30、-C3〜6シクロアルキル-Het2、-Ar3、-(C=O)-Het2、-(C=S)-Het2、-(C=O)-Ar3、-(C=S)-Ar3、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-(C=S)-C3〜6シクロアルキル及び-SO2-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het2、-Ar3、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    R4は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-Ar8及び-Het4から選択され、
    R5及びR7は各々独立して、-H、-OH、-ハロ、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het9、-Ar1、-C3〜6シクロアルキル、-SO2-Ar1、-SO2、-SO2-C1〜6アルキル、-(C=O)、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=S)、-(C=S)-C1〜6アルキル、-O-(C=O)-C1〜6アルキル、-O-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、及び-(C=S)-O-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、-Het9、及び-NR23R24から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    R6は-C1〜6アルキル、-SO2、-SO2-C1〜6アルキル、-SO2-C3〜6シクロアルキル、-(C=O)、-(C=O)-C1〜6アルキル、-(C=O)-C2〜6アルケニル、-(C=O)-O-C1〜6アルキル、-(C=O)-Het6、-(C=O)-Ar6、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-(C=O)-NR31R32、-(C=O)-NR31-(C=O)-R32、-(C=S)、-(C=S)-C1〜6アルキル、-(C=S)-C2〜6アルケニル、-(C=S)-O-C1〜6アルキル、-(C=S)-Het6、-(C=S)-Ar6、-(C=S)-C3〜6シクロアルキル、-(C=S)-NR31R32、-(C=S)-NR31-(C=S)-R32、-Het6、-Ar6、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、
    ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、=O、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、-NR25R26、-(C=O)-NR25R26、-NR33(C=O)-NR25R26、-(C=S)-NR25R26、及び-NR33(C=S)-NR25R26から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    ここで、前記-C3〜6シクロアルキルが各々独立して、-C1〜6アルキル、=O、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het12、-Ar11、及び-NR53R54、-(C=O)-NR53R54、-NR55(C=O)-NR53R54、-(C=S)-NR53R54、及び-NR55(C=S)-NR53R54から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    R8は-NR34-(C=O)-R35、-NR34-(C=S)-R35、-NR36-(C=O)-NR34R35、-NR36-(C=S)-NR34R35、-NR34-(SO2)-R35、-NR34-(C=O)-O-R35、-NR34-(C=S)-O-R35、-O-(C=O)-NR34R35、及び-O-(C=S)-NR34R35から選択され、
    R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R53、R54及びR55は各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar5及び-Het7から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het7、-Ar5及び-NR51R52から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    R51及びR52は各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar10及び-Het10から選択され、
    R42は-H、-OH、-ハロ、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR46R47、-C3〜6シクロアルキル、-Ar9及び-Het8から選択され、
    R43は-H-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-Het5、-C3〜6シクロアルキル-Ar4、及び-NR44R45から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    Aは-(CH2)n-Y-(CH2)m-、-(C=O)-、-(C=S)-、-(C=N)-R49-、-(SO2)-、-SO2-NR5-、-(C=O)-NR5-、-(C=S)-NR5-、-NR5-(C=O)-NR7-、-NR5-(C=S)-NR7-、-NR6,-、-NR5-(C=O)-O-、-NR5-(C=S)-O-、及び-CHR8-から選択され、
    X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-、-C1〜6アルキル-NR3-、-NR3-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-NR48-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-SO2-、-NR3-(C=O)-C1〜6アルキル-、-(C=O)-NR3-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル-及び-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-、-C1〜6アルキル-NR2-、-NR2-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-NR50-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-SO2-、-NR2-(C=O)-C1〜6アルキル-、-(C=O)-NR2-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル-及び-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル及び-NR39R40から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    Yは直接結合、-CHR42-、-O-、-S-、及び-NR43-から選択され、
    Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10及びAr11は各々独立して、O、N及びSから選択される1又は2のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族複素環であり、前記Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、及びAr10が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
    Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10、及びHet12は各々独立して、O、N及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する4員〜10員の複素環であり、ここで、前記Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10、及びHet12が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-OC1〜6アルキル、-SC1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
    Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5は各々独立して、C及びNから選択され、
    m及びnは各々独立して、1、2、3、又は4である、SIK-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び／又は治療における使用のための、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物。
  4. A1及びA2はC及びNから選択され、ここで、A1がCである場合A2はNであり、A2がCである場合A1はNであり、
    R1及びR41は各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-(C=O)-R4から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、及び-O-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    R2は-H及び-(C=O)-NR27R28から選択され、
    R3は-Hであり、
    R4は-NR17R18であり、
    R6は-C1〜6アルキル、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-Het6、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、
    ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-OH、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-NR25R26、及び-(C=O)-NR25R26から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    ここで、前記-C3〜6シクロアルキルが各々独立して、=Oから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    R17、R18、R25、R26、R27、及びR28は各々独立して、-H、及び-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-Het7、及び-NR51R52から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    R51及びR52は各々-C1〜6アルキルであり、
    R43は-Hであり、
    Aは-(CH2)n-Y-(CH2)m-、及び-NR6-から選択され、
    X1は-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-及び-C1〜6アルキル-NR3-から選択され、
    X2は-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、及び-C1〜6アルキル-NR2から選択され、
    Yは-NR43-であり、
    Het6及びHet7は各々独立して、O、N及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する5員〜10員の複素環から選択され、
    Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5は各々独立して、C及びNから選択され、
    m及びnは各々独立して、1、2、3、又は4である、SIK-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び／又は治療における使用のための、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物。
  5. A1はCであり、A2はNであり、
    R1及びR41は各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-(C=O)-R4から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、及び-O-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    R2は-H及び-(C=O)-NR27R28から選択され、
    R3は-Hであり、
    R4は-NR17R18であり、
    R6は-C1〜6アルキル、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-Het6、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、
    ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-OH、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-NR25R26、及び-(C=O)-NR25R26から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    ここで、前記-C3〜6シクロアルキルが各々独立して、=Oから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    R17、R18、R25、R26、R27、及びR28は各々独立して、-H、及び-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-Het7、及び-NR51R52から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    R51及びR52は各々-C1〜6アルキルであり、
    R43は-Hであり、
    Aは-(CH2)n-Y-(CH2)m-、及び-NR6-から選択され、
    X1は-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-及び-C1〜6アルキル-NR3-から選択され、
    X2は-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、及び-C1〜6アルキル-NR2から選択され、
    Yは-NR43-であり、
    Het6及びHet7は各々独立して、O、N及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する5員〜10員の複素環から選択され、
    Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5は各々独立して、C及びNから選択され、
    m及びnは各々独立して、1、2、3、又は4である、SIK-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び／又は治療における使用のための、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物。
  6. A1はNであり、A2はCであり、
    R1及びR41は各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-(C=O)-R4から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、及び-O-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    R2は-H及び-(C=O)-NR27R28から選択され、
    R3は-Hであり、
    R4は-NR17R18であり、
    R6は-C1〜6アルキル、-(C=O)-C3〜6シクロアルキル、-Het6、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、
    ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-OH、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-NR25R26、及び-(C=O)-NR25R26から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    ここで、前記-C3〜6シクロアルキルが各々独立して、=Oから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    R17、R18、R25、R26、R27、及びR28は各々独立して、-H、及び-C1〜6アルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-Het7、及び-NR51R52から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
    R51及びR52は各々-C1〜6アルキルであり、
    R43は-Hであり、
    Aは-(CH2)n-Y-(CH2)m-、及び-NR6-から選択され、
    X1は-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-及び-C1〜6アルキル-NR3-から選択され、
    X2は-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、及び-C1〜6アルキル-NR2から選択され、
    Yは-NR43-であり、
    Het6及びHet7は各々独立して、O、N及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する5員〜10員の複素環から選択され、
    Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5は各々独立して、C及びNから選択され、
    m及びnは各々独立して、1、2、3、又は4である、SIK-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び／又は治療における使用のための、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物。
  7. ピラゾロピリミジン部分又はイミダゾピリダジン部分が、式Iにおいて提供される番号付けに従って、Z4位又はZ5位においてアリール部分又はヘテロアリール部分に結合されている、SIK-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び／又は治療における使用のための請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. R1が、式Iにおいて提供される番号付けに従って、Z1位、Z2位又はZ3位においてアリール部分又はヘテロアリール部分に結合されている、SIK-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び／又は治療における使用のための請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 下記:
    Figure 2016510797
    Figure 2016510797
    Figure 2016510797
     から選択される化合物。
  10. SIK-キナーゼ関連疾患が、神経変性障害、色素沈着関連疾患及び癌、並びに心疾患、代謝性疾患、自己免疫疾患及び炎症性疾患を含む群から選択される、SIK-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び／又は治療における使用のための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物を含む、SIK-キナーゼ関連疾患の予防及び／又は治療における使用のための医薬組成物。
  12. キナーゼ、特にSIKキナーゼの活性を阻害するのに好適な、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項11に記載の組成物の使用。
  13. SIK-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び／又は治療のための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項11に記載の組成物の使用。
  14. SIK-キナーゼ関連疾患の予防及び／又は治療方法であって、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又は請求項11に記載の組成物を、それを必要とする被検体に投与することを含む、方法。
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