KR20150133767A - 거대고리 염-유도성 키나아제 억제제 - Google Patents

거대고리 염-유도성 키나아제 억제제 Download PDF

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얀 마리에 시리엘 요제프 호플랙
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온코디자인 에스.에이.
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Abstract

본 발명은 거대고리 화합물 및, SIK-키나아제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 키나아제 억제제, 특히 SIK 키나아제의 억제제, 더욱 특히 SIK1, SIK2 및/또는 SIK3 및/또는 이들의 변이체들로서 작용하는 상기 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 상기 화합물을 예를 들면, 약제 또는 진단제로서 사용하는 방법을 제공한다.

Description

거대고리 염-유도성 키나아제 억제제{MACROCYCLIC SALT-INDUCIBLE KINASE INHIBITORS}
본 발명은 SIK-키나아제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 거대고리 화합물, 및 키나아제 억제제, 특히 SIK 키나아제의 억제제, 더욱 특히 SIK1, SIK2 및/또는 SIK3 및/또는 이들의 변이체들로서 작용하는 상기 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 상기 화합물을 예를 들면, 약제 또는 진단제로서 사용하는 방법을 제공한다.
단백질 키나아제는 세포내 광범위한 신호전달 프로세스들을 조절할 책임을 지니고 있는 구조적으로 관련된 효소들의 큰 구성원들을 구성한다. 이들은 증식, 세포 대사, 세포 생존, 세포 자멸, DNA 손상 복구, 세포 운동을 포함한 대부분의 세포 기능들에 있어서 주요한 조절인자인 것으로 보여져 왔다. 단백질 인산화의 결함 제어로 인한 제어되지 않는 신호화는 예를 들면, 암, 염증, 알러지, 면역 질병, CNS 장애, 혈관형성을 포함한 다수의 질병들에 연루되어 왔다.
단백질 키나아제의 구성원들 중에서, 하나의 특정 예는 아데노신 모노포스페이트-활성화 단백질 키나아제(AMPK) 구성원이다. 염-유도성 키나아제(SIK)가 AMPK의 일원이며, 상기 프로세스들을 조절하고, 및 특히 세포 에너지 항상성에서 중요 역할을 하는 매우 보존된 캐스케이드(conserved cascade)에 관여하는 세린/트레오닌 단백질 키나아제의 구성원이다. 상기 SIK 아이소폼(isoform)은 SIK1(SNF1-유사 키나아제(SNF1LK) 또는 심근 Snf1-유사 키나아제(MSK)라고도 함), SIK2(SNF1LK2 또는 KIAA0781) 및 SIK3(KIAA0999)으로 명명되어 확인되었다(Trends Endocrinol. Metab.(2004) 15: 21-26).
고염도 음식-공급된 쥐들의 부신에서 특이적으로 발현된 SIK1의 클로닝은 아디포스-특이적 SIK2 및 약간 흔한 SIK3의 차후 클로닝으로 이어졌다. SIK1은 스테로이드 합성의 초기단계동안 스테로이드성 효소 생성을 미세-조절하는 역할을 한다(Mol. Endocrinol.(2001) 15: 1264-1276). SIK2는 다양한 세포 타입들(지방세포, 뉴런, 대식세포, 근세포)에서 인슐린, 호르몬 및 분화 요소들에 의해 유도되며, 세포분화를 촉진한다. 이것은 CREB(cAMP 반응인자 결합 단백질)-매개 유전자 발현, 인슐린 수용체 기질-1(IRS1)의 인산화 및 MEF2(근세포 인핸서 인자 2)-매개 유전자 발현의 활성화와 관련되어 있다(J. Biol. Chem.(2003) 278: 18440-18447; Nature(2007) 449: 366-369; Proc Natl Acad Sci U S A.(2012) 109: 16986-16991). SIK2는 전사 활성화제 복합체 TORC(조절된 CREB 활성의 변환기(Transducer Of Regulated CREB activity)) 또는 전사 억제제 HDAC4(히스톤 데아세틸라아제 4)와 같은, 그의 핵 수출을 일으키는 기질의 인산화를 통해 유전자 전사를 조절한다. 유사한 기작을 통해, SIK3은 연골세포 분화를 유도했다(Development(2012) 139: 1153-1163). 초파리에서, SIK3은 인슐린과 반응하여 상향조절되며, SIK3 변이 파리들은 굶주림에 대하여 민감한 것으로 나타났으며, 이것은 SIK3이 단식조건에서 글루코스로부터 지방연소까지 이동하는데 관여하는 에너지 밸런스를 유지하는데 기여한다는 것을 제시하고 있다(Cell(2011) 145:596-606). SIK3은 또한, 지방, 수크로스 및 콜레스테롤이 풍부한 식사를 소모한 후 쥐 간에서 유도된다(PLoS ONE(2012) 7: e37803). 한편, SIK1의 과잉발현은 간 트리아실글리세롤 수준 및 리포제닉 유전자 발현을 감소시켰다(The Journal of Biological Chemistry(2009) 284: 10446-10452). 따라서, SIK 구성원의 일원들은 호르몬 및 영양분 센서로서 출현하고 있으며, 이것은 부신 피질에 의한 스테로이드 호르몬 생합성, 지방세포내 인슐린 신호화 또는 대식세포내 염증 사이토카인과 같은 중요한 전사 프로세스들을 조절한다.
ATP-소모, UV 노출, 굶주림/허혈후 재공급과 관련된 세포 스트레스의 문맥에서, SIK 키나아제의 분해가 cAMP 또는 칼슘 세포내 증가후 급속하게 유도된다. 세포 타입 및 SIK 발현된 단백질들과 관련하여, 상기 스트레스들은 TORC-CREB-매개 유전자 발현을 활성화하고, 신속한 스트레스 세포반응을 일으킨다. 이러한 이유로, 산소-글루코스 결핍후 SIK2의 억제는 뉴런 생존을 개선하거나(Neuron(2011) 69:106-119) 흑색종 세포들의 멜라닌 형성을 촉진한다(PLoS One(2011) 6:e26148).
조직의 국소빈혈 및 재관류후, 심장 개조의 만성 단계에서, 당뇨병 및 신경퇴행성 질환에서와 같은, 스트레스 세포반응을 조절하기 위한 치료전략들이 필요하다. 여러 종류의 스트레스 후, SIK 단백질들의 신속한 활성화 또는 분해는 염증, 심장 또는 대사 질병 및 신경퇴행성 장애를 관심 표적으로 삼게한다. SIK 억제는 또한, 화장품학 또는 색소-관련 질병에서 멜라닌 형성을 유도하기 위해 적용되었다.
세포 에너지 항상성에서의 중심기능외에, SIK 단백질은 세포주기의 조절에 관여해왔다. 중국햄스터 난소세포에서 SIK1 키나아제 도메인의 유도성 과잉발현은 세포 내재복제(cellular endoreplication)를 일으킨다(Genomics(2004) 83: 1105-1115). SIK2는 체세포분열의 개시에서 중요한 역할을 한다. 그것은 중심체에 위치하고 있으며, 거기에서 중심체 연결단백질, C-Nap1을 인산화하며, 그의 고갈은 체세포분열에서 중심체 분리를 차단했다(Cancer Cell(2010) 18: 109-121). SIK2의 고갈도 또한 G1/S 전이를 지연시키고, 세포 생존과 관련된 주요 단백질인 AKT의 인산화를 감소시켰다. 이러한 고갈은 체세포분열에서 중심체 분리를 차단했으며, 배양액 및 이종이식에서 파클리탁셀에 대하여 난소암들을 감작시킨다. SIK2의 높은 발현은 고급 장액성 난소암 환자의 낮은 생존율과 크게 연관되어 있다. 본 발명자들은 이러한 데이타가 SIK2를 난소암 치료를 위한 타당한 표적으로서 확인한 것이라고 믿는다. 게다가 SIK3의 발현은 난소암, 특히 장액성 서브타입 및 진행된 병기에서 높아졌다. OVCAR3 세포에서 SIK3의 과잉발현은 배양액내 세포증식 및, 누드 마우스에 주사후 종양형성을 촉진시켰다(Oncogene(2011) 30: 3570-3584).
그러므로, 영양분 및 호르몬 센서의 신호화 경로 및 스트레스 반응의 신호화 경로에서 SIK 단백질의 역할을 고려하면, 본 발명의 목적은 SIK-의존성 스트레스 반응을 특이적으로 차단하거나, 화학 치료법 또는 표적 치료법에 대하여 종양 세포들을 감작시킬 수 있는 하나 이상의 SIK1, SIK2 또는 SIK3의 잠재적, 선택적, 소분자 억제제를 제공하는 것이다. 이 방법으로, 신경퇴행성 장애, 색소-관련 질병 및 암 뿐만 아니라, 증가된 스트레스 반응 및/또는 결핍제한 SIK 키나아제 활성을 특징으로 하는 심장, 대사, 자가면역 및 염증 질병에서 치료적 잇점을 제공하며; 상기 질병은 이하에 'SIK 키나아제 활성과 관련된 장애'라고 언급된다.
본 발명자들은 거대고리 피라졸로피리미딘 및 이미다조피리다진 및 본 발명에 따른 약제학적으로 허용되는 조성물이 SIK 키나아제 활성과 관련된 여러 장애들(즉, SIK-키나아제 관련 질병들)의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용가능하다는 사실을 발견하였다.
발명의 요약
본 발명자들은 놀랍게도, 본 명세서에 설명된 거대고리 화합물들이 SIK 키나아제 억제제, 특히 SIK1, SIK2 및/또는 SIK3 키나아제 억제제로서 작용하며, 따라서 SIK-키나아제 관련 질병의 예방 및/또는 치료에 매우 유용하다는 사실을 발견하였다.
제1 목적에서, 본 발명은 SIK-키나아제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성체, 호변체, 라세믹, 대사물, 프로드럭 또는 프리드럭, 염, 수화물, N-산화물 형태 또는 용매화합물을 제공한다,
[화학식 I]
Figure pct00001
(화학식 I에서,
A1 및 A2는 C 및 N에서 선택되며; 즉 A1이 C이면, A2는 N이며; 및 A2가 C이면, A1이 N이며;
R1 및 R41은 각각 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NR9R10, -(C=O)-R4, -(C=S)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -C3-6시클로알킬, -Ar7 및 -Het1로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -NR11R12, -O-C1-6알킬, 및 -S-C1-6알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R2는 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -(C=O)-C1-6알킬, -(C=S)-C1-6알킬, -(C=O)-O-C1-6알킬, -(C=S)-O-C1-6알킬, -(C=O)-NR27R28, -(C=S)-NR27R28, -C3-6시클로알킬, -Het3, -Ar2, -(C=O)-Het3, -(C=S)-Het3, -(C=O)-Ar2, -(C=S)-Ar2, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -(C=S)-C3-6시클로알킬, 및 -SO2-C1-6알킬로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het3, -Ar2, 및 -NR13R14로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R3은 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -(C=O)-C1-6알킬, -(C=S)-C1-6알킬, -(C=O)-O-C1-6알킬, -(C=S)-O-C1-6알킬, -(C=O)-NR29R30, -(C=S)-NR29R30, -C3-6시클로알킬 -Het2, -Ar3, -(C=O)-Het2, -(C=S)-Het2, -(C=O)-Ar3, -(C=S)-Ar3, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -(C=S)-C3-6시클로알킬 및 -SO2-C1-6알킬로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Het2, -Ar3, 및 -NR15R16으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R4는 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NR17R18, -C3-6시클로알킬, -Ar8 및 -Het4로부터 독립적으로 선택되며;
R5 및 R7은 각각 -H, -OH, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het9, -Ar1, -C3-6시클로알킬, -SO2-Ar1, -SO2, -SO2-C1-6알킬, -(C=O), -(C=O)-C1-6알킬, -(C=S), -(C=S)-C1-6알킬, -O-(C=O)-C1-6알킬, -O-(C=S)-C1-6알킬, -(C=O)-O-C1-6알킬, 및 -(C=S)-O-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar1, -Het9, 및 -NR23R24로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R6은 -C1-6알킬, -SO2, -SO2-C1-6알킬, -SO2-C3-6시클로알킬, -(C=O), -(C=O)-C1-6알킬, -(C=O)-C2-6알케닐, -(C=O)-O-C1-6알킬, -(C=O)-Het6, -(C=O)-Ar6, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -(C=O)-NR31R32, -(C=O)-NR31-(C=O)-R32, -(C=S), -(C=S)-C1-6알킬, -(C=S)-C2-6알케닐, -(C=S)-O-C1-6알킬, -(C=S)-Het6, -(C=S)-Ar6, -(C=S)-C3-6시클로알킬, -(C=S)-NR31R32, -(C=S)-NR31-(C=S)-R32, -Het6, -Ar6, 및 -C3-6시클로알킬로부터 선택되며;
상기 -C1-6알킬은 각각 =O, -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Het6, -Ar6, -NR25R26, -(C=O)-NR25R26, -NR33(C=O)-NR25R26, -(C=S)-NR25R26, 및 -NR33(C=S)-NR25R26으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 및
상기 -C3-6시클로알킬은 각각 -C1-6알킬, =O, -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het12, -Ar11, 및 -NR53R54, -(C=O)-NR53R54, -NR55(C=O)-NR53R54, -(C=S)-NR53R54, 및 -NR55(C=S)-NR53R54로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R8은 -NR34-(C=O)-R35, -NR34-(C=S)-R35, -NR36-(C=O)-NR34R35, -NR36-(C=S)-NR34R35, -NR34-(SO2)-R35, -NR34-(C=O)-O-R35, -NR34-(C=S)-O-R35, -O-(C=O)-NR34R35, 및 -O-(C=S)-NR34R35로부터 선택되며;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R53, R54 및 R55는 각각 -H, -할로, =O, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar5 및 -Het7로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Het7, -Ar5 및 -NR51R52로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R51 및 R52는 각각 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar10 및 -Het10으로부터 독립적으로 선택되며;
R42는 -H, -OH, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NR46R47, -C3-6시클로알킬, -Ar9 및 -Het8로부터 선택되며;
R43은 -H -C1-6알킬, 및 -C3-6시클로알킬로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het5, -C3-6시클로알킬 -Ar4, 및 -NR44R45로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
A는 -(CH2)n-Y-(CH2)m-, -(C=O)-, -(C=S)-, -(C=N)-R49-, -(SO2)-, -SO2-NR5-, -(C=O)-NR5-, -(C=S)-NR5-, -NR5-(C=O)-NR7-, -NR5-(C=S)-NR7-, -NR6,-, -NR5-(C=O)-O-, -NR5-(C=S)-O-, 및 -CHR8-로부터 선택되며;
X1은 -C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬-, -(C=O)-, -NR3-(C=O)-, -C1-6알킬-NR3-, -NR3-, -(C=O)-, -NR3-(C=O)-NR48-, -NR3-C1-6알킬-, -NR3-SO2-, -NR3-(C=O)-C1-6알킬-, -(C=O)-NR3-C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-O-C1-6알킬- 및 -C1-6알킬-NR3-C1-6알킬-로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬-은 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -페닐, 및 -NR37R38로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
X2는 -C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬-, -(C=O)-, -NR2-(C=O)-, -C1-6알킬-NR2-, -NR2-, -(C=O)-, -NR2-(C=O)-NR50-, -NR2-C1-6알킬-, -NR2-SO2-, -NR2-(C=O)-C1-6알킬-, -(C=O)-NR2-C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-O-C1-6알킬- 및 -C1-6알킬-NR2-C1-6알킬-로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬-은 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -페닐 및 -NR39R40으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
Y는 직접 결합, -CHR42-, -O-, -S-, 및 -NR43-으로부터 선택되며;
Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, Ar10 및 Ar11은 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자들을 선택적으로 포함하는 5- 내지 10-원자 방향족 헤테로사이클이며; 상기 Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, 및 Ar10은 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, 및 -NR19R20으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 1 내지 3개의 -할로에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8, Het9, Het10, 및 Het12는 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 4- 내지 10-원자 헤테로사이클이며, 상기 Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8, Het9, Het10, 및 Het12는 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -SC1-6알킬, =O, -(C=O)-C1-6알킬, 및 -NR21R22로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 1 내지 3개의 -할로에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되며; 및
m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다)
제1 실시양태에서, 본 발명은 SIK-키나아제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성체, 호변체, 라세믹, 대사물, 프로드럭 또는 프리드럭, 염, 수화물, N-산화물 형태 또는 용매화합물을 제공한다,
상기 화학식 I에서,
A1은 C이며, 및 A2는 N이며;
R1 및 R41은 각각 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NR9R10, -(C=O)-R4, -(C=S)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -C3-6시클로알킬, -Ar7 및 -Het1로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -NR11R12, -O-C1-6알킬, 및 -S-C1-6알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R2는 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -(C=O)-C1-6알킬, -(C=S)-C1-6알킬, -(C=O)-O-C1-6알킬, -(C=S)-O-C1-6알킬, -(C=O)-NR27R28, -(C=S)-NR27R28, -C3-6시클로알킬, -Het3, -Ar2, -(C=O)-Het3, -(C=S)-Het3, -(C=O)-Ar2, -(C=S)-Ar2, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -(C=S)-C3-6시클로알킬, 및 -SO2-C1-6알킬로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het3, -Ar2, 및 -NR13R14로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R3은 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -(C=O)-C1-6알킬, -(C=S)-C1-6알킬, -(C=O)-O-C1-6알킬, -(C=S)-O-C1-6알킬, -(C=O)-NR29R30, -(C=S)-NR29R30, -C3-6시클로알킬 -Het2, -Ar3, -(C=O)-Het2, -(C=S)-Het2, -(C=O)-Ar3, -(C=S)-Ar3, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -(C=S)-C3-6시클로알킬 및 -SO2-C1-6알킬로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Het2, -Ar3, 및 -NR15R16으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R4는 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NR17R18, -C3-6시클로알킬, -Ar8 및 -Het4로부터 독립적으로 선택되며;
R5 및 R7은 각각 -H, -OH, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het9, -Ar1, -C3-6시클로알킬, -SO2-Ar1, -SO2, -SO2-C1-6알킬, -(C=O), -(C=O)-C1-6알킬, -(C=S), -(C=S)-C1-6알킬, -O-(C=O)-C1-6알킬, -O-(C=S)-C1-6알킬, -(C=O)-O-C1-6알킬, 및 -(C=S)-O-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar1, -Het9, 및 -NR23R24로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R6은 -C1-6알킬, -SO2, -SO2-C1-6알킬, -SO2-C3-6시클로알킬, -(C=O), -(C=O)-C1-6알킬, -(C=O)-C2-6알케닐, -(C=O)-O-C1-6알킬, -(C=O)-Het6, -(C=O)-Ar6, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -(C=O)-NR31R32, -(C=O)-NR31-(C=O)-R32, -(C=S), -(C=S)-C1-6알킬, -(C=S)-C2-6알케닐, -(C=S)-O-C1-6알킬, -(C=S)-Het6, -(C=S)-Ar6, -(C=S)-C3-6시클로알킬, -(C=S)-NR31R32, -(C=S)-NR31-(C=S)-R32, -Het6, -Ar6, 및 -C3-6시클로알킬로부터 선택되며;
상기 -C1-6알킬은 각각 =O, -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Het6, -Ar6, -NR25R26, -(C=O)-NR25R26, -NR33(C=O)-NR25R26, -(C=S)-NR25R26, 및 -NR33(C=S)-NR25R26으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 및
상기 -C3-6시클로알킬은 각각 -C1-6알킬, =O, -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het12, -Ar11, 및 -NR53R54, -(C=O)-NR53R54, -NR55(C=O)-NR53R54, -(C=S)-NR53R54, 및 -NR55(C=S)-NR53R54로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R8은 -NR34-(C=O)-R35, -NR34-(C=S)-R35, -NR36-(C=O)-NR34R35, -NR36-(C=S)-NR34R35, -NR34-(SO2)-R35, -NR34-(C=O)-O-R35, -NR34-(C=S)-O-R35, -O-(C=O)-NR34R35, 및 -O-(C=S)-NR34R35로부터 선택되며;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R53, R54 및 R55는 각각 -H, -할로, =O, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar5 및 -Het7로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Het7, -Ar5 및 -NR51R52로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R51 및 R52는 각각 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar10 및 -Het10으로부터 독립적으로 선택되며;
R42는 -H, -OH, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NR46R47, -C3-6시클로알킬, -Ar9 및 -Het8로부터 선택되며;
R43은 -H -C1-6알킬, 및 -C3-6시클로알킬로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het5, -C3-6시클로알킬 -Ar4, 및 -NR44R45로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
A는 -(CH2)n-Y-(CH2)m-, -(C=O)-, -(C=S)-, -(C=N)-R49-, -(SO2)-, -SO2-NR5-, -(C=O)-NR5-, -(C=S)-NR5-, -NR5-(C=O)-NR7-, -NR5-(C=S)-NR7-, -NR6,-, -NR5-(C=O)-O-, -NR5-(C=S)-O-, 및 -CHR8-로부터 선택되며;
X1은 -C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬-, -(C=O)-, -NR3-(C=O)-, -C1-6알킬-NR3-, -NR3-, -(C=O)-, -NR3-(C=O)-NR48-, -NR3-C1-6알킬-, -NR3-SO2-, -NR3-(C=O)-C1-6알킬-, -(C=O)-NR3-C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-O-C1-6알킬- 및 -C1-6알킬-NR3-C1-6알킬-로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬-은 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -페닐, 및 -NR37R38로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
X2는 -C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬-, -(C=O)-, -NR2-(C=O)-, -C1-6알킬-NR2-, -NR2-, -(C=O)-, -NR2-(C=O)-NR50-, -NR2-C1-6알킬-, -NR2-SO2-, -NR2-(C=O)-C1-6알킬-, -(C=O)-NR2-C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-O-C1-6알킬- 및 -C1-6알킬-NR2-C1-6알킬-로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬-은 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -페닐 및 -NR39R40으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
Y는 직접 결합, -CHR42-, -O-, -S-, 및 -NR43-로부터 선택되며;
Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, Ar10 및 Ar11은 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자들을 선택적으로 포함하는 5- 내지 10-원자 방향족 헤테로사이클이며; 상기 Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, 및 Ar10은 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, 및 -NR19R20으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 1 내지 3개의 -할로에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8, Het9, Het10, 및 Het12는 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 4- 내지 10-원자 헤테로사이클이며, 상기 Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8, Het9, Het10, 및 Het12는 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -SC1-6알킬, =O, -(C=O)-C1-6알킬, 및 -NR21R22로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 1 내지 3개의 -할로에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되며; 및
m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 SIK-키나아제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성체, 호변체, 라세믹, 대사물, 프로드럭 또는 프리드럭, 염, 수화물, N-산화물 형태 또는 용매화합물을 제공한다,
상기 화학식 I에서,
A1은 N이며, 및 A2는 C이며,
R1 및 R41은 각각 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NR9R10, -(C=O)-R4, -(C=S)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -C3-6시클로알킬, -Ar7 및 -Het1로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -NR11R12, -O-C1-6알킬, 및 -S-C1-6알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R2는 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -(C=O)-C1-6알킬, -(C=S)-C1-6알킬, -(C=O)-O-C1-6알킬, -(C=S)-O-C1-6알킬, -(C=O)-NR27R28, -(C=S)-NR27R28, -C3-6시클로알킬, -Het3, -Ar2, -(C=O)-Het3, -(C=S)-Het3, -(C=O)-Ar2, -(C=S)-Ar2, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -(C=S)-C3-6시클로알킬, 및 -SO2-C1-6알킬로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het3, -Ar2, 및 -NR13R14로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R3은 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -(C=O)-C1-6알킬, -(C=S)-C1-6알킬, -(C=O)-O-C1-6알킬, -(C=S)-O-C1-6알킬, -(C=O)-NR29R30, -(C=S)-NR29R30, -C3-6시클로알킬 -Het2, -Ar3, -(C=O)-Het2, -(C=S)-Het2, -(C=O)-Ar3, -(C=S)-Ar3, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -(C=S)-C3-6시클로알킬 및 -SO2-C1-6알킬로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Het2, -Ar3, 및 -NR15R16으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R4는 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NR17R18, -C3-6시클로알킬, -Ar8 및 -Het4로부터 독립적으로 선택되며;
R5 및 R7은 각각 -H, -OH, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het9, -Ar1, -C3-6시클로알킬, -SO2-Ar1, -SO2, -SO2-C1-6알킬, -(C=O), -(C=O)-C1-6알킬, -(C=S), -(C=S)-C1-6알킬, -O-(C=O)-C1-6알킬, -O-(C=S)-C1-6알킬, -(C=O)-O-C1-6알킬, 및 -(C=S)-O-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar1, -Het9, 및 -NR23R24로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R6은 -C1-6알킬, -SO2, -SO2-C1-6알킬, -SO2-C3-6시클로알킬, -(C=O), -(C=O)-C1-6알킬, -(C=O)-C2-6알케닐, -(C=O)-O-C1-6알킬, -(C=O)-Het6, -(C=O)-Ar6, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -(C=O)-NR31R32, -(C=O)-NR31-(C=O)-R32, -(C=S), -(C=S)-C1-6알킬, -(C=S)-C2-6알케닐, -(C=S)-O-C1-6알킬, -(C=S)-Het6, -(C=S)-Ar6, -(C=S)-C3-6시클로알킬, -(C=S)-NR31R32, -(C=S)-NR31-(C=S)-R32, -Het6, -Ar6, 및 -C3-6시클로알킬로부터 선택되며;
상기 -C1-6알킬은 각각 =O, -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Het6, -Ar6, -NR25R26, -(C=O)-NR25R26, -NR33(C=O)-NR25R26, -(C=S)-NR25R26, 및 -NR33(C=S)-NR25R26으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 및
상기 -C3-6시클로알킬은 각각 -C1-6알킬, =O, -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het12, -Ar11, 및 -NR53R54, -(C=O)-NR53R54, -NR55(C=O)-NR53R54, -(C=S)-NR53R54, 및 -NR55(C=S)-NR53R54로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R8은 -NR34-(C=O)-R35, -NR34-(C=S)-R35, -NR36-(C=O)-NR34R35, -NR36-(C=S)-NR34R35, -NR34-(SO2)-R35, -NR34-(C=O)-O-R35, -NR34-(C=S)-O-R35, -O-(C=O)-NR34R35, 및 -O-(C=S)-NR34R35로부터 선택되며;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R53, R54 및 R55는 각각 -H, -할로, =O, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar5 및 -Het7로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Het7, -Ar5 및 -NR51R52로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R51 및 R52는 각각 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar10 및 -Het10으로부터 독립적으로 선택되며;
R42는 -H, -OH, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NR46R47, -C3-6시클로알킬, -Ar9 및 -Het8로부터 선택되며;
R43은 -H -C1-6알킬, 및 -C3-6시클로알킬로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het5, -C3-6시클로알킬 -Ar4, 및 -NR44R45로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
A는 -(CH2)n-Y-(CH2)m-, -(C=O)-, -(C=S)-, -(C=N)-R49-, -(SO2)-, -SO2-NR5-, -(C=O)-NR5-, -(C=S)-NR5-, -NR5-(C=O)-NR7-, -NR5-(C=S)-NR7-, -NR6,-, -NR5-(C=O)-O-, -NR5-(C=S)-O-, 및 -CHR8-로부터 선택되며;
X1은 -C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬-, -(C=O)-, -NR3-(C=O)-, -C1-6알킬-NR3-, -NR3-, -(C=O)-, -NR3-(C=O)-NR48-, -NR3-C1-6알킬-, -NR3-SO2-, -NR3-(C=O)-C1-6알킬-, -(C=O)-NR3-C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-O-C1-6알킬- 및 -C1-6알킬-NR3-C1-6알킬-로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬-은 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -페닐, 및 -NR37R38로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
X2는 -C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬-, -(C=O)-, -NR2-(C=O)-, -C1-6알킬-NR2-, -NR2-, -(C=O)-, -NR2-(C=O)-NR50-, -NR2-C1-6알킬-, -NR2-SO2-, -NR2-(C=O)-C1-6알킬-, -(C=O)-NR2-C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-O-C1-6알킬- 및 -C1-6알킬-NR2-C1-6알킬-로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬-은 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -페닐 및 -NR39R40으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
Y는 직접 결합, -CHR42-, -O-, -S-, 및 -NR43-으로부터 선택되며;
Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, Ar10 및 Ar11은 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자들을 선택적으로 포함하는 5- 내지 10-원자 방향족 헤테로사이클이며; 상기 Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, 및 Ar10은 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, 및 -NR19R20으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 1 내지 3개의 -할로에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8, Het9, Het10, 및 Het12는 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 4- 내지 10-원자 헤테로사이클이며, 상기 Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8, Het9, Het10, 및 Het12는 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -SC1-6알킬, =O, -(C=O)-C1-6알킬, 및 -NR21R22로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 1 내지 3개의 -할로에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되며; 및
m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 SIK-키나아제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성체, 호변체, 라세믹, 대사물, 프로드럭 또는 프리드럭, 염, 수화물, N-산화물 형태 또는 용매화합물을 제공한다,
상기 화학식 I에서,
A1 및 A2는 C 및 N으로부터 선택되며; 여기에서, A1이 C이면, A2는 N이며; 및 A2가 C이면, A1이 N이며;
R1 및 R41은 각각 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, 및 -(C=O)-R4로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R2는 -H 및 -(C=O)-NR27R28로부터 선택되며;
R3은 -H이며;
R4는 -NR17R18이며;
R6은 -C1-6알킬, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -Het6, 및 -C3-6시클로알킬로부터 선택되며;
상기 -C1-6알킬은 각각 -OH, -C3-6시클로알킬, -Het6, -NR25R26, 및 -(C=O)-NR25R26으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 및
상기 -C3-6시클로알킬은 각각 =O로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R17, R18, R25, R26, R27, 및 R28은 각각 -H, 및 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -Het7, 및 -NR51R52로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R51 및 R52는 각각 -C1-6알킬이며;
R43은 -H이며;
A는 -(CH2)n-Y-(CH2)m-, 및 -NR6-으로부터 선택되며;
X1은 -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬- 및 -C1-6알킬-NR3-으로부터 선택되며;
X2는 -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬-, 및 -C1-6알킬-NR2로부터 선택되며;
Y는 -NR43-이며;
Het6 및 Het7은 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 5- 내지 10-원자 헤테로사이클로부터 선택되며;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되며; 및
m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 SIK-키나아제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성체, 호변체, 라세믹, 대사물, 프로드럭 또는 프리드럭, 염, 수화물, N-산화물 형태 또는 용매화합물을 제공한다,
상기 화학식 I에서,
A1은 C이며, A2는 N이며;
R1 및 R41은 각각 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, 및 -(C=O)-R4로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R2는 -H 및 -(C=O)-NR27R28로부터 선택되며;
R3은 -H이며;
R4는 -NR17R18이며;
R6은 -C1-6알킬, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -Het6, 및 -C3-6시클로알킬로부터 선택되며;
상기 -C1-6알킬은 각각 -OH, -C3-6시클로알킬, -Het6, -NR25R26, 및 -(C=O)-NR25R26으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 및
상기 -C3-6시클로알킬은 각각 =O로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R17, R18, R25, R26, R27, 및 R28은 각각 -H, 및 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -Het7, 및 -NR51R52로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R51 및 R52는 각각 -C1-6알킬이며;
R43은 -H이며;
A는 -(CH2)n-Y-(CH2)m-, 및 -NR6-으로부터 선택되며;
X1은 -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬- 및 -C1-6알킬-NR3-으로부터 선택되며;
X2는 -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬-, 및 -C1-6알킬-NR2로부터 선택되며;
Y는 -NR43-이며;
Het6 및 Het7은 각각 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 5- 내지 10-원자 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되며;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되며; 및
m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 SIK-키나아제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성체, 호변체, 라세믹, 대사물, 프로드럭 또는 프리드럭, 염, 수화물, N-산화물 형태 또는 용매화합물을 제공한다,
상기 화학식 I에서,
A1은 N이며, A2는 C이며;
R1 및 R41은 각각 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, 및 -(C=O)-R4로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R2는 -H 및 -(C=O)-NR27R28로부터 선택되며;
R3은 -H이며;
R4는 -NR17R18이며;
R6은 -C1-6알킬, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -Het6, 및 -C3-6시클로알킬로부터 선택되며;
상기 -C1-6알킬은 각각 -OH, -C3-6시클로알킬, -Het6, -NR25R26, 및 -(C=O)-NR25R26으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
및 상기 -C3-6시클로알킬은 각각 =O로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R17, R18, R25, R26, R27, 및 R28은 각각 -H, 및 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -Het7, 및 -NR51R52로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R51 및 R52는 각각 -C1-6알킬이며;
R43은 -H이며;
A는 -(CH2)n-Y-(CH2)m-, 및 -NR6-으로부터 선택되며;
X1은 -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬- 및 -C1-6알킬-NR3-으로부터 선택되며;
X2는 -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬-, 및 -C1-6알킬-NR2로부터 선택되며;
Y는 -NR43-이며;
Het6 및 Het7은 각각 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 5- 내지 10-원자 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되며;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되며; 및
m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 SIK-키나아제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물을 제공하며; 피라졸로피리미딘 또는 이미다조피리다진 모이어티는 화학식 I에 제공된 바와 같은 넘버링에 따라, 위치 Z4 또는 Z5에서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 결합된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 SIK-키나아제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물을 제공하며; R1은 화학식 I에 제공된 바와 같은 넘버링에 따라, 위치 Z1, Z2 또는 Z3에서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 결합된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물을 포함하는 목록에서 선택되는 화합물을 제공한다:
Figure pct00002
Figure pct00003
특정 실시양태에서, SIK-키나아제 관련 질병은 신경퇴행성 장애, 색소침착-관련 질병 및 암, 뿐만 아니라 심장, 대사, 자가면역 및 염증 질병을 포함하는 목록으로부터 선택된다.
본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 포함하며, SIK-키나아제 관련 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
그리고, 본 발명은 키나아제; 특히 SIK 키나아제의 활성을 억제하기 위해; 또는 SIK-키나아제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료를 위해, 적당한 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.
마지막으로, 본 발명은 SIK-키나아제 관련 질병의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며; 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 이제 추가로 설명될 것이다. 하기 내용에서, 본 발명의 다른 양태들도 보다 상세히 정의된다. 그와 같이 정의된 각 양태는 그 반대를 분명하게 나타내지 않는한, 임의의 다른 양태 또는 양태들과 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리하다고 설명된 임의의 특징은 바람직하거나 유리하다고 설명된 다른 임의의 특징 또는 특징들과 조합될 수 있다.
문맥에서 다르게 설명하지 않는한, 설명된 1가 또는 2가 라디칼이 그것이 관련된 구조 및 라디칼이 부분을 형성하는 구조에 연결되는 지점을 표시하기 위해 본 명세서에서 별표가 사용된다.
이미 언급된 바와 같이, 제1 양태에서 본 발명은 SIK-키나아제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성체, 호변체, 라세믹, 대사물, 프로드럭 또는 프리드럭, 염, 수화물, N-산화물 형태 또는 용매화합물을 제공한다,
(화학식 I)
Figure pct00004
(화학식 I에서,
R1 및 R41은 각각 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NR9R10, -(C=O)-R4, -(C=S)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -C3-6시클로알킬, -Ar7 및 -Het1로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -NR11R12, -O-C1-6알킬, 및 -S-C1-6알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R2는 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -(C=O)-C1-6알킬, -(C=S)-C1-6알킬, -(C=O)-O-C1-6알킬, -(C=S)-O-C1-6알킬, -(C=O)-NR27R28, -(C=S)-NR27R28, -C3-6시클로알킬, -Het3, -Ar2, -(C=O)-Het3, -(C=S)-Het3, -(C=O)-Ar2, -(C=S)-Ar2, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -(C=S)-C3-6시클로알킬, 및 -SO2-C1-6알킬로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het3, -Ar2, 및 -NR13R14로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R3은 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -(C=O)-C1-6알킬, -(C=S)-C1-6알킬, -(C=O)-O-C1-6알킬, -(C=S)-O-C1-6알킬, -(C=O)-NR29R30, -(C=S)-NR29R30, -C3-6시클로알킬 -Het2, -Ar3, -(C=O)-Het2, -(C=S)-Het2, -(C=O)-Ar3, -(C=S)-Ar3, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -(C=S)-C3-6시클로알킬 및 -SO2-C1-6알킬로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Het2, -Ar3, 및 -NR15R16으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R4는 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NR17R18, -C3-6시클로알킬, -Ar8 및 -Het4로부터 독립적으로 선택되며;
R5 및 R7은 각각 -H, -OH, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het9, -Ar1, -C3-6시클로알킬, -SO2-Ar1, -SO2, -SO2-C1-6알킬, -(C=O), -(C=O)-C1-6알킬, -(C=S), -(C=S)-C1-6알킬, -O-(C=O)-C1-6알킬, -O-(C=S)-C1-6알킬, -(C=O)-O-C1-6알킬, 및 -(C=S)-O-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar1, -Het9, 및 -NR23R24로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R6은 -C1-6알킬, -SO2, -SO2-C1-6알킬, -SO2-C3-6시클로알킬, -(C=O), -(C=O)-C1-6알킬, -(C=O)-C2-6알케닐, -(C=O)-O-C1-6알킬, -(C=O)-Het6, -(C=O)-Ar6, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -(C=O)-NR31R32, -(C=O)-NR31-(C=O)-R32, -(C=S), -(C=S)-C1-6알킬, -(C=S)-C2-6알케닐, -(C=S)-O-C1-6알킬, -(C=S)-Het6, -(C=S)-Ar6, -(C=S)-C3-6시클로알킬, -(C=S)-NR31R32, -(C=S)-NR31-(C=S)-R32, -Het6, -Ar6, 및 -C3-6시클로알킬로부터 선택되며;
상기 -C1-6알킬은 각각 =O, -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Het6, -Ar6, -NR25R26, -(C=O)-NR25R26, -NR33(C=O)-NR25R26, -(C=S)-NR25R26, 및 -NR33(C=S)-NR25R26으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 및
상기 -C3-6시클로알킬은 각각 -C1-6알킬, =O, -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het12, -Ar11, 및 -NR53R54, -(C=O)-NR53R54, -NR55(C=O)-NR53R54, -(C=S)-NR53R54, 및 -NR55(C=S)-NR53R54로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R8은 -NR34-(C=O)-R35, -NR34-(C=S)-R35, -NR36-(C=O)-NR34R35, -NR36-(C=S)-NR34R35, -NR34-(SO2)-R35, -NR34-(C=O)-O-R35, -NR34-(C=S)-O-R35, -O-(C=O)-NR34R35, 및 -O-(C=S)-NR34R35로부터 선택되며;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R53, R54 및 R55는 각각 -H, -할로, =O, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar5 및 -Het7로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Het7, -Ar5 및 -NR51R52로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R51 및 R52는 각각 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar10 및 -Het10으로부터 독립적으로 선택되며;
R42는 -H, -OH, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NR46R47, -C3-6시클로알킬, -Ar9 및 -Het8로부터 선택되며;
R43은 -H -C1-6알킬, 및 -C3-6시클로알킬로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het5, -C3-6시클로알킬 -Ar4, 및 -NR44R45로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
A는 -(CH2)n-Y-(CH2)m-, -(C=O)-, -(C=S)-, -(C=N)-R49-, -(SO2)-, -SO2-NR5-, -(C=O)-NR5-, -(C=S)-NR5-, -NR5-(C=O)-NR7-, -NR5-(C=S)-NR7-, -NR6,-, -NR5-(C=O)-O-, -NR5-(C=S)-O-, 및 -CHR8-로부터 선택되며;
X1은 -C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬-, -(C=O)-, -NR3-(C=O)-, -C1-6알킬-NR3-, -NR3-, -(C=O)-, -NR3-(C=O)-NR48-, -NR3-C1-6알킬-, -NR3-SO2-, -NR3-(C=O)-C1-6알킬-, -(C=O)-NR3-C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-O-C1-6알킬- 및 -C1-6알킬-NR3-C1-6알킬-로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬-은 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -페닐, 및 -NR37R38로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
X2는 -C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬-, -(C=O)-, -NR2-(C=O)-, -C1-6알킬-NR2-, -NR2-, -(C=O)-, -NR2-(C=O)-NR50-, -NR2-C1-6알킬-, -NR2-SO2-, -NR2-(C=O)-C1-6알킬-, -(C=O)-NR2-C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-O-C1-6알킬- 및 -C1-6알킬-NR2-C1-6알킬-로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬-은 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -페닐 및 -NR39R40으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
Y는 직접 결합, -CHR42-, -O-, -S-, 및 -NR43-으로부터 선택되며;
Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, Ar10 및 Ar11은 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자들을 선택적으로 포함하는 5- 내지 10-원자 방향족 헤테로사이클이며; 상기 Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, 및 Ar10은 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, 및 -NR19R20으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 1 내지 3개의 -할로에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8, Het9, Het10, 및 Het12는 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 4- 내지 10-원자 헤테로사이클이며, 상기 Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8, Het9, Het10, 및 Het12는 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -SC1-6알킬, =O, -(C=O)-C1-6알킬, 및 -NR21R22로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 1 내지 3개의 -할로에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되며; 및
m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다)
다르게 설명되지 않는한, 상기 모든 라디칼들은 두 방법으로 읽어질 수 있다. 예를 들면, A가 -(C=O)-NR5-인 경우, -(C=O)-는 X2에 부착될 수 있으며, -NR5-는 X1에 부착될 수 있다. 선택적으로, -(C=O)-는 X1에 부착될 수 있으며, -NR5-는 X1에 부착될 수 있다.
소위 라디칼의 "왼쪽 부분"은 예를 들면, A가 -(C=O)-NR5-이면, -(C=O)-이며, "오른쪽 부분"은 -NR5-이다.
바람직하게는, A는 예를 들면, A의 가능한 값들의 왼쪽 부분(즉, 특히 -(C=N)-R49로부터 -(C=N), -(C=O)-NR5로부터 -(C=O), -(C=S)-NR5로부터 -(C=S), -SO2-NR5-로부터 -SO2, 등)이 X1에 부착된다. 선택적으로, A는 예를 들면, A의 가능한 값들의 오른쪽 부분(즉, 특히 -(C=N)R49로부터 (R49)-, -(C=O)-NR5로부터 (NR5)-, -(C=S)-NR5로부터 -NR5, -SO2-NR5-로부터 -NR5-, 등)이 X1에 부착된다.
바람직하게는, X1은 예를 들면, X1의 가능한 값들의 왼쪽 부분(즉, 특히 -O-C1-6알킬로부터 -O, -S-C1-6알킬로부터 -S, -NR3-(C=O) 및 -NR3-C1-6알킬로부터 -NR3, -SO2-NR3로부터 -SO2, 등)이 Z1-Z5 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 부착된다. 선택적으로, X1은 예를 들면, X1의 가능한 값들의 오른쪽 부분(즉, 특히 -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬 및 -NR3-C1-6알킬로부터 (C1-6알킬)-, -NR3-(C=O)로부터 -(C=O), -SO2-NR3으로부터 (NR3)-, 등)이 Z1-Z5 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 부착된다.
바람직하게는, X2는 예를 들면, X2의 가능한 값들의 왼쪽 부분(즉, 특히 -O-C1-6알킬로부터 -O, -S-C1-6알킬로부터 -S, -(C=O)-NR2로부터 -(C=O), -NR2-C1-6알킬로부터 -NR2, -SO2-NR2로부터 -SO2, 등)이 피라졸로피리미딘 모이어티에 부착된다. 선택적으로, X2는 예를 들면, X2의 가능한 값들의 오른쪽 부분(즉, 특히 -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬 및 -NR2-C1-6알킬로부터 (C1-6알킬)-, -(C=O)-NR2 및 -SO2-NR2로부터 (NR2)-, 등)이 피라졸로피리미딘 모이어티에 부착된다.
다르게 명시되지 않는한, 본 발명의 모든 라디칼에 같은 원칙이 적용된다.
본 발명의 화합물을 설명할때, 문맥이 다르게 지시하지 않는한, 사용된 용어들은 하기 정의들에 따라 이해된다:
자체 또는 다른 치환체의 일부로서, 용어 "알킬"은 완전포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일반적으로, 본 발명의 알킬기는 1 내지 6개의 탄소원자들을 포함한다. 알킬기는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있으며, 본 명세서에 설명된 바와 같이 치환될 수 있다. 탄소원자 다음에 하첨자가 사용되는 경우, 하첨자는 지칭된 기가 함유될 수 있는 탄소원자들의 수를 의미한다. 따라서, 예를 들면, C1-6알킬은 1 내지 6개의 탄소원자들의 알킬을 의미한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 부틸 및 그의 이성질체(예를 들면, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸); 펜틸 및 그의 이성질체, 헥실 및 그의 이성질체가 있다. C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 탄소원자들을 갖는 모든 직쇄형, 분지쇄형 또는 고리형 알킬기들을 포함하며, 따라서 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 부틸 및 그의 이성질체(예를 들면, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸); 펜틸 및 그의 이성질체, 헥실 및 그의 이성질체, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "선택적으로 치환된 알킬"은 임의의 사용가능한 부착점에서 1개 이상의 치환체들(예를 들면, 1 내지 3개의 치환체들, 예를 들면 1, 2 또는 3개의 치환체들 또는 1 내지 2개의 치환체들)에 의해 선택적으로 치환된 알킬기를 의미한다. 상기 치환체들의 비-제한적인 예로는 -할로, -OH, 1차 및 2차 아미드, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, 헤테로아릴, 아릴 등이 포함된다.
자체 또는 다른 치환체의 일부로서, 용어 "시클로알킬"은 고리형 알킬기, 즉 고리 구조를 갖는 1가, 포화 또는 불포화 하이드로카르빌기이다. 시클로알킬은 고리 구조를 갖는 모든 포화 또는 부분 포화(1 또는 2개의 이중결합 함유) 탄화수소기를 포함한다. 시클로알킬기는 고리내에 3개 이상의 탄소원자들을 포함할 수 있으며, 일반적으로 본 발명에 따라 3 내지 6개의 원자들을 포함한다. 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실이 포함되며, 여기에 국한되지 않는다.
정의된 바와 같이 알킬기가 2가인 경우, 즉 2개의 다른 기들에 부착하기 위한 2개의 단일결합들을 갖는 경우, 이들은 "알킬렌"기라고 명명한다. 알킬렌기들의 비-제한적인 예로는 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌이 포함된다.
일반적으로, 본 발명의 알킬렌기들은 바람직하게, 그들의 알킬 카운터파트로서, 같은 수의 탄소원자들을 포함한다. 알킬렌 또는 시클로알킬렌 2가 라디칼이 존재하는 경우, 그것이 부분을 형성하는 분자 구조에 대한 연결은 통상적인 탄소원자 또는 다른 탄소원자를 통해 이루어질 수 있다. 본 발명의 별표 명명법을 적용하여 이것을 설명하기 위해, C3 알킬렌기는 예를 들면, *-CH2CH2CH2-*, *-CH(-CH2CH3)-*, 또는 *-CH2CH(-CH3)-*일 수 있다. 마찬가지로, C3 시클로알킬렌기는
Figure pct00005
일 수 있다.
자체 또는 다른 기의 일부로서 본 명세서에 사용된, 용어 "헤테로사이클"은 적어도 하나의 탄소원자-함유 고리내에 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는, 비-방향족, 완전 포화 또는 부분 불포화 고리형 기들(예를 들면, 3 내지 6원자 단일환 고리시스템, 또는 8-10원자 쌍환 고리들)을 의미한다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클기의 각 고리는 질소원자, 산소원자 및/또는 황원자로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들을 가질 수 있다. 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭은 치환된 알킬에 대하여 상기 정의된 것들로부터 선택되는, 1개 이상의 치환체들(예를 들면, 1 내지 4개의 치환체들, 또는 예를 들면 1, 2, 3 또는 4)을 선택적으로 갖는 헤테로사이클릭을 의미한다.
헤테로사이클릭기의 예로는 피페리디닐, 아제티디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피페리딜, 숙신이미딜, 3H-인돌일, 이소인돌리닐, 크로메닐, 이소크로마닐, 크산테닐, 2H-피롤일, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 4H-퀴놀리지닐, 4aH-카르바졸일, 2-옥소피페라지닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 2-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 피라닐, 디히드로-2H-피라닐, 4H-피라닐, 3,4-디히드로-2H-피라닐, 프탈라지닐, 옥세타닐, 티에타닐, 3-디옥솔라닐, 1,3-디옥사닐, 2,5-디옥시미다졸리디닐, 2,2,4-피페리도닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 인돌리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 설폭시드, 티오모르폴리닐 설폰, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-옥사티아닐, 1,4-디티아닐, 1,3,5-트리옥사닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H-1,5,2-디티아지닐, 2H-옥소시닐, 1H-피롤리지닐, 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, N-포르밀피페라지닐, 및 모르폴리닐; 특히 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로피라닐, 및 테트라히드로푸라닐이 포함된다.
8-10원자 헤테로사이클릭기는 또한, 시클로헥산 고리 및 시클로펜탄 고리로 구성된 스피로 화합물인, 예를 들면 스피로[4.5]데칸과 같은 단일 원자를 통해 두 고리들이 연결된 두고리 화합물인, 스피로-기들을 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "아릴"은 5-10개의 원자들을 갖는 다중불포화, 방향족 하이드로카르빌기를 의미한다. 아릴은 또한, 본 명세서에서 열거된 탄소고리 시스템의 부분수소화 유도체들을 포함하는 것을 의미한다. 아릴의 비-제한적인 예들은 페닐, 비페닐일, 비페닐레닐, 5- 또는 6-테트랄리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-아줄레닐, 1- 또는 2-나프틸, 1-, 2-, 또는 3-인데닐, 1-, 2-, 또는 9-안트릴, 1- 2-, 3-, 4-, 또는 5-아세나프틸레닐, 3-, 4-, 또는 5-아세나프테닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 10-페난트릴, 1- 또는 2-펜탈레닐, 1, 2-, 3-, 또는 4-플루오레닐, 4- 또는 5-인다닐, 5-, 6-, 7-, 또는 8-테트라히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1,4-디히드로나프틸, 디벤조[a,d]시클로헵테닐, 및 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 5-피레닐; 특히 페닐을 포함한다.
아릴 고리는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. "선택적으로 치환된 아릴"은 임의의 사용가능한 부착점에서, 치환된 알킬에 대하여 상기 정의된 것들로부터 선택되는, 1개 이상의 치환체들(예를 들면, 1 내지 5개의 치환체들, 예를 들면 1, 2, 3 또는 4개)을 선택적으로 갖는 아릴을 의미한다.
아릴기내 탄소원자가 헤테로원자에 의해 치환되는 경우, 얻어진 고리는 헤테로아릴 고리라고 한다.
자체 또는 다른 기의 일부로서 본 명세서에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 탄소 원자들이 산소, 질소 또는 황 원자들에 의해 치환될 수 있는 5 내지 10개의 탄소-원자 방향족 고리들을 의미하며, 여기에 국한되지 않는다. 상기 헤테로아릴의 비-제한적인 예들은: 피롤일, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸일, 이미다졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 트리아졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 테트라졸일, 옥사트리아졸일, 티아트리아졸일, 피리디닐, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사지닐, 디옥시닐, 티아지닐, 트리아지닐, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸일, 티에노[3,2-b]푸라닐, 티에노[3,2-b]티오페닐, 티에노[2,3-d][1,3]티아졸일, 티에노[2,3-d]이미다졸일, 테트라졸로[1,5-a]피리디닐, 인돌일, 인돌리지닐, 이소인돌일, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 인다졸일, 벤즈이미다졸일, 1,3-벤즈옥사졸일, 1,2-벤즈이속사졸일, 2,1-벤즈이속사졸일, 1,3-벤조티아졸일, 1,2-벤조이소티아졸일, 2,1-벤조이소티아졸일, 벤조트리아졸일, 1,2,3-벤즈옥사디아졸일, 2,1,3-벤즈옥사디아졸일, 1,2,3-벤조티아디아졸일, 2,1,3-벤조티아디아졸일, 티에노피리디닐, 퓨리닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 6-옥소-피리다진-1(6H)-일, 2-옥소피리딘-1(2H)-일, 6-옥소-피리다진-1(6H)-일, 2-옥소피리딘-1(2H)-일, 1,3-벤조디옥솔일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹사리닐, 7-아자인돌일, 6-아자인돌일, 5-아자인돌일, 4-아자인돌일을 포함한다.
"선택적으로 치환된 헤테로아릴"은 치환된 알킬에 대하여 상기 정의된 것들로부터 선택되는, 1개 이상의 치환체들(예를 들면, 1 내지 4개의 치환체들, 예를 들면 1, 2, 3 또는 4개)을 선택적으로 갖는 헤테로아릴을 의미한다.
자체 또는 기의 일부로서, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도 뿐만 아니라 이들의 임의의 적당한 동위원소에 대한 총칭이다.
용어 "치환된"이 본 발명에서 사용되는 경우, 그것은 "치환된"을 사용한 표현으로 표시된 원자 상의 1개 이상의 수소들이, 표시된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않는다면, 표시된 기로부터 선택한 것에 의해 치환되는 것을 표시하는 것을 의미하며, 치환에 의해 화학적으로 적당한 화합물이 생성되는 것을 의미하는데, 즉 화합물이 반응혼합물로부터 유용한 순도로 분리하는 것과, 치료제 및/또는 진단제로 배합하는 것을 이겨내는데 충분히 튼튼하다.
기들이 선택적으로 치환될 수 있는 경우, 상기 기들은 1회 이상, 및 바람직하게는 1회, 2회 또는 3회 치환될 수 있다. 치환체들은 상기 치환된 알킬에 대하여 정의된 것들로부터 선택될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬, 아릴 또는 시클로알킬, 각각은 ~에 의해 선택적으로 치환된" 또는 "~에 의해 선택적으로 치환된 알킬, 아릴 또는 시클로알킬"은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 시클로알킬을 의미한다.
보다 일반적으로, 본 발명의 화합물이 기하 이성질체, 형태 이성질체, E/Z-이성질체, 입체화학 이성질체(즉, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체), 및 본 발명의 화합물내에 존재하는 고리의 다른 위치 상 같은 치환체들의 존재에 대응하는 이성질체들을 포함하며, 여기에 국한되지 않는, 다른 이성질체 및/또는 호변체의 형태로 존재할 수 있다는 사실은 당업자에게 상기로부터 명확해질 것이다. 상기 모든 가능한 이성질체, 호변체 및 이들의 혼합물들은 본 발명의 범주내에 포함된다.
게다가, 본 발명은 본래 가장 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 1개 이상의 원자들이 치환된다는 사실이 아니라면, 화학식 I의 화합물과 동일한 동위원소-표지된 화합물들 및 염들을 포함한다. 화학식 I의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예들은 수소, 탄소, 질소, 불소의 동위 원소들, 예를 들면 3H, 11C, 13N, 14C, 15O 및 18F이다. 화학식 I의 상기 동위원소-표시된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 애세이에 유용하다. 예를 들면, 11C 및 18F 동위원소는 PET(양전자 방출 단층촬영)에 특히 유용하다. PET는 임상전 및 임상 셋팅에서 해독 방법(translational manner)으로 적용될 수 있는 진단 또는 치료 후속조치 툴로서 유용하다. 또한, 생물학적 분배를 포함하는, 화합물의 PK 측정에 적용되어 왔다. 화학식 I의 동위원소 표지된 화합물은 용이하게 사용가능한 비-동위원소 표지된 제제를 동위원소 표지된 제제로 치환함으로써, 하기 설명된 과정들을 실시함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
본 발명에서 사용되는, 용어 "본 발명의 화합물" 또는 그와 유사한 용어는 일반 화학식 I의 화합물 및 그의 하위그룹을 포함하여 의미한다. 상기 용어는 또한, 표 1에 설명된 화합물들, 그들의 유도체들, N-산화물, 염, 용매화합물, 수화물, 입체이성질체 형태, 라세믹 혼합물, 호변체 형태, 광학 이성질체, 유사체, 프로-드럭, 에스테르 및 대사물 뿐만 아니라 그들의 4차화 질소 유사체들을 의미한다. 상기 화합물들의 N-산화물 형태는 1개 또는 여러개의 질소 원자들이 소위 N-산화물로 산화된 화합물들을 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용된, 단수 형태들은 문맥상 분명히 다르게 표시하지 않는한, 복수 지시체들을 포함한다. 일례로, "화합물"은 1개의 화합물 또는 1개 이상의 화합물을 의미한다.
상기 설명된 용어들 및 본 명세서에 사용된 다른 용어들은 당 분야에 통상의 지식을 가진 자들에게 잘 이해되어 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 SIK-키나아제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성체, 호변체, 라세믹, 대사물, 프로드럭 또는 프리드럭, 염, 수화물, N-산화물 형태 또는 용매화합물을 제공하며; 하기 사항 들 중 하나 이상이 적용된다:
A1 및 A2는 C 및 N에서 선택되며; 즉 A1이 C이면, A2는 N이며; 및 A2가 C이면, A1이 N이며;
R1 및 R41은 각각 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NR9R10, -(C=O)-R4, -(C=S)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -C3-6시클로알킬, -Ar7 및 -Het1로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -NR11R12, -O-C1-6알킬, 및 -S-C1-6알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R2는 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -(C=O)-C1-6알킬, -(C=S)-C1-6알킬, -(C=O)-O-C1-6알킬, -(C=S)-O-C1-6알킬, -(C=O)-NR27R28, -(C=S)-NR27R28, -C3-6시클로알킬, -Het3, -Ar2, -(C=O)-Het3, -(C=S)-Het3, -(C=O)-Ar2, -(C=S)-Ar2, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -(C=S)-C3-6시클로알킬, 및 -SO2-C1-6알킬로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het3, -Ar2, 및 -NR13R14로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R3은 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -(C=O)-C1-6알킬, -(C=S)-C1-6알킬, -(C=O)-O-C1-6알킬, -(C=S)-O-C1-6알킬, -(C=O)-NR29R30, -(C=S)-NR29R30, -C3-6시클로알킬 -Het2, -Ar3, -(C=O)-Het2, -(C=S)-Het2, -(C=O)-Ar3, -(C=S)-Ar3, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -(C=S)-C3-6시클로알킬 및 -SO2-C1-6알킬로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Het2, -Ar3, 및 -NR15R16으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R4는 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NR17R18, -C3-6시클로알킬, -Ar8 및 -Het4로부터 독립적으로 선택되며;
R5 및 R7은 각각 -H, -OH, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het9, -Ar1, -C3-6시클로알킬, -SO2-Ar1, -SO2, -SO2-C1-6알킬, -(C=O), -(C=O)-C1-6알킬, -(C=S), -(C=S)-C1-6알킬, -O-(C=O)-C1-6알킬, -O-(C=S)-C1-6알킬, -(C=O)-O-C1-6알킬, 및 -(C=S)-O-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar1, -Het9, 및 -NR23R24로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R6은 -C1-6알킬, -SO2, -SO2-C1-6알킬, -SO2-C3-6시클로알킬, -(C=O), -(C=O)-C1-6알킬, -(C=O)-C2-6알케닐, -(C=O)-O-C1-6알킬, -(C=O)-Het6, -(C=O)-Ar6, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -(C=O)-NR31R32, -(C=O)-NR31-(C=O)-R32, -(C=S), -(C=S)-C1-6알킬, -(C=S)-C2-6알케닐, -(C=S)-O-C1-6알킬, -(C=S)-Het6, -(C=S)-Ar6, -(C=S)-C3-6시클로알킬, -(C=S)-NR31R32, -(C=S)-NR31-(C=S)-R32, -Het6, -Ar6, 및 -C3-6시클로알킬로부터 선택되며;
상기 -C1-6알킬은 각각 =O, -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Het6, -Ar6, -NR25R26, -(C=O)-NR25R26, -NR33(C=O)-NR25R26, -(C=S)-NR25R26, 및 -NR33(C=S)-NR25R26으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 및
상기 -C3-6시클로알킬은 각각 -C1-6알킬, =O, -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het12, -Ar11, 및 -NR53R54, -(C=O)-NR53R54, -NR55(C=O)-NR53R54, -(C=S)-NR53R54, 및 -NR55(C=S)-NR53R54로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R8은 -NR34-(C=O)-R35, -NR34-(C=S)-R35, -NR36-(C=O)-NR34R35, -NR36-(C=S)-NR34R35, -NR34-(SO2)-R35, -NR34-(C=O)-O-R35, -NR34-(C=S)-O-R35, -O-(C=O)-NR34R35, 및 -O-(C=S)-NR34R35로부터 선택되며;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R53, R54 및 R55는 각각 -H, -할로, =O, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar5 및 -Het7로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Het7, -Ar5 및 -NR51R52로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R51 및 R52는 각각 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar10 및 -Het10으로부터 독립적으로 선택되며;
R42는 -H, -OH, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NR46R47, -C3-6시클로알킬, -Ar9 및 -Het8로부터 선택되며;
R43은 -H -C1-6알킬, 및 -C3-6시클로알킬로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het5, -C3-6시클로알킬 -Ar4, 및 -NR44R45로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
A는 -(CH2)n-Y-(CH2)m-, -(C=O)-, -(C=S)-, -(C=N)-R49-, -(SO2)-, -SO2-NR5-, -(C=O)-NR5-, -(C=S)-NR5-, -NR5-(C=O)-NR7-, -NR5-(C=S)-NR7-, -NR6,-, -NR5-(C=O)-O-, -NR5-(C=S)-O-, 및 -CHR8-로부터 선택되며;
X1은 -C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬-, -(C=O)-, -NR3-(C=O)-, -C1-6알킬-NR3-, -NR3-, -(C=O)-, -NR3-(C=O)-NR48-, -NR3-C1-6알킬-, -NR3-SO2-, -NR3-(C=O)-C1-6알킬-, -(C=O)-NR3-C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-O-C1-6알킬- 및 -C1-6알킬-NR3-C1-6알킬-로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬-은 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -페닐, 및 -NR37R38로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
X2는 -C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬-, -(C=O)-, -NR2-(C=O)-, -C1-6알킬-NR2-, -NR2-, -(C=O)-, -NR2-(C=O)-NR50-, -NR2-C1-6알킬-, -NR2-SO2-, -NR2-(C=O)-C1-6알킬-, -(C=O)-NR2-C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-O-C1-6알킬- 및 -C1-6알킬-NR2-C1-6알킬-로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬-은 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -페닐 및 -NR39R40으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
Y는 직접 결합, -CHR42-, -O-, -S-, 및 -NR43-으로부터 선택되며;
Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, Ar10 및 Ar11은 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자들을 선택적으로 포함하는 5- 내지 10-원자 방향족 헤테로사이클이며; 상기 Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, 및 Ar10은 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, 및 -NR19R20으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 1 내지 3개의 -할로에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8, Het9, Het10, 및 Het12는 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 4- 내지 10-원자 헤테로사이클이며, 상기 Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8, Het9, Het10, 및 Het12는 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -SC1-6알킬, =O, -(C=O)-C1-6알킬, 및 -NR21R22로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 1 내지 3개의 -할로에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되며; 및
m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.
특히, 본 명세서에 사용된 X1, 및 X2는, 2가 라디칼을 나타내며, 그들이 부착된 라디칼과 함께, 거대고리 피라졸로피리미딘 화합물을 형성한다. 상기 2가 라디칼들은 거대고리 피라졸로피리미딘내에서 양 방향 중 하나에 존재할 수 있지만, 하기 설명한 바와 같은 방향으로 존재하는 것이 바람직하다:
화학식 I을 참조하면:
X1은 *-C1-6알킬-, *-O-C1-6알킬-, *-S-C1-6알킬-, *-(C=O)-, -NR3-(C=O)-, *-C1-6알킬-NR3-, *-NR3-, *-(C=O)-, *-NR3-(C=O)-NR48-, *-NR3-C1-6알킬-, *-NR3-SO2-, *-NR3-(C=O)-C1-6알킬-, *-(C=O)-NR3-C1-6알킬-, *-O-C1-6알킬-O-C1-6알킬- 및 *-C1-6알킬-NR3-C1-6알킬-을 포함하는 목록으로부터 선택되며; 상기 2가 라디칼은 *를 통해 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 바람직하게 부착되며;
X2는 *-C1-6알킬-, *-O-C1-6알킬-, *-S-C1-6알킬-, *-(C=O)-, *-NR2-(C=O)-, *-C1-6알킬-NR2-, *-NR2-, *-(C=O)-, *-NR2-(C=O)-NR50-, *-NR2-C1-6알킬-, *-NR2-SO2-, *-NR2-(C=O)-C1-6알킬-, *-(C=O)-NR2-C1-6알킬-, *-O-C1-6알킬-O-C1-6알킬- 및 *-C1-6알킬-NR2-C1-6알킬-을 포함하는 목록으로부터 선택되며; 상기 2가 라디칼은 *을 통해 피라졸로피리미딘 모이어티에 바람직하게 부착된다;
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 SIK-키나아제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성체, 호변체, 라세믹, 대사물, 프로드럭 또는 프리드럭, 염, 수화물, N-산화물 형태 또는 용매화합물을 제공한다,
상기 화학식 I에서,
A1은 C이며, 및 A2는 N이며;
R1 및 R41은 각각 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NR9R10, -(C=O)-R4, -(C=S)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -C3-6시클로알킬, -Ar7 및 -Het1로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -NR11R12, -O-C1-6알킬, 및 -S-C1-6알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R2는 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -(C=O)-C1-6알킬, -(C=S)-C1-6알킬, -(C=O)-O-C1-6알킬, -(C=S)-O-C1-6알킬, -(C=O)-NR27R28, -(C=S)-NR27R28, -C3-6시클로알킬, -Het3, -Ar2, -(C=O)-Het3, -(C=S)-Het3, -(C=O)-Ar2, -(C=S)-Ar2, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -(C=S)-C3-6시클로알킬, 및 -SO2-C1-6알킬로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het3, -Ar2, 및 -NR13R14로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R3은 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -(C=O)-C1-6알킬, -(C=S)-C1-6알킬, -(C=O)-O-C1-6알킬, -(C=S)-O-C1-6알킬, -(C=O)-NR29R30, -(C=S)-NR29R30, -C3-6시클로알킬 -Het2, -Ar3, -(C=O)-Het2, -(C=S)-Het2, -(C=O)-Ar3, -(C=S)-Ar3, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -(C=S)-C3-6시클로알킬 및 -SO2-C1-6알킬로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Het2, -Ar3, 및 -NR15R16으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R4는 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NR17R18, -C3-6시클로알킬, -Ar8 및 -Het4로부터 독립적으로 선택되며;
R5 및 R7은 각각 -H, -OH, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het9, -Ar1, -C3-6시클로알킬, -SO2-Ar1, -SO2, -SO2-C1-6알킬, -(C=O), -(C=O)-C1-6알킬, -(C=S), -(C=S)-C1-6알킬, -O-(C=O)-C1-6알킬, -O-(C=S)-C1-6알킬, -(C=O)-O-C1-6알킬, 및 -(C=S)-O-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar1, -Het9, 및 -NR23R24로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R6은 -C1-6알킬, -SO2, -SO2-C1-6알킬, -SO2-C3-6시클로알킬, -(C=O), -(C=O)-C1-6알킬, -(C=O)-C2-6알케닐, -(C=O)-O-C1-6알킬, -(C=O)-Het6, -(C=O)-Ar6, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -(C=O)-NR31R32, -(C=O)-NR31-(C=O)-R32, -(C=S), -(C=S)-C1-6알킬, -(C=S)-C2-6알케닐, -(C=S)-O-C1-6알킬, -(C=S)-Het6, -(C=S)-Ar6, -(C=S)-C3-6시클로알킬, -(C=S)-NR31R32, -(C=S)-NR31-(C=S)-R32, -Het6, -Ar6, 및 -C3-6시클로알킬로부터 선택되며;
상기 -C1-6알킬은 각각 =O, -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Het6, -Ar6, -NR25R26, -(C=O)-NR25R26, -NR33(C=O)-NR25R26, -(C=S)-NR25R26, 및 -NR33(C=S)-NR25R26으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 및
상기 -C3-6시클로알킬은 각각 -C1-6알킬, =O, -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het12, -Ar11, 및 -NR53R54, -(C=O)-NR53R54, -NR55(C=O)-NR53R54, -(C=S)-NR53R54, 및 -NR55(C=S)-NR53R54로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R8은 -NR34-(C=O)-R35, -NR34-(C=S)-R35, -NR36-(C=O)-NR34R35, -NR36-(C=S)-NR34R35, -NR34-(SO2)-R35, -NR34-(C=O)-O-R35, -NR34-(C=S)-O-R35, -O-(C=O)-NR34R35, 및 -O-(C=S)-NR34R35로부터 선택되며;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R53, R54 및 R55는 각각 -H, -할로, =O, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar5 및 -Het7로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Het7, -Ar5 및 -NR51R52로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R51 및 R52는 각각 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar10 및 -Het10으로부터 독립적으로 선택되며;
R42는 -H, -OH, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NR46R47, -C3-6시클로알킬, -Ar9 및 -Het8로부터 선택되며;
R43은 -H -C1-6알킬, 및 -C3-6시클로알킬로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het5, -C3-6시클로알킬 -Ar4, 및 -NR44R45로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
A는 -(CH2)n-Y-(CH2)m-, -(C=O)-, -(C=S)-, -(C=N)-R49-, -(SO2)-, -SO2-NR5-, -(C=O)-NR5-, -(C=S)-NR5-, -NR5-(C=O)-NR7-, -NR5-(C=S)-NR7-, -NR6,-, -NR5-(C=O)-O-, -NR5-(C=S)-O-, 및 -CHR8-로부터 선택되며;
X1은 -C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬-, -(C=O)-, -NR3-(C=O)-, -C1-6알킬-NR3-, -NR3-, -(C=O)-, -NR3-(C=O)-NR48-, -NR3-C1-6알킬-, -NR3-SO2-, -NR3-(C=O)-C1-6알킬-, -(C=O)-NR3-C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-O-C1-6알킬- 및 -C1-6알킬-NR3-C1-6알킬-로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬-은 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -페닐, 및 -NR37R38로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
X2는 -C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬-, -(C=O)-, -NR2-(C=O)-, -C1-6알킬-NR2-, -NR2-, -(C=O)-, -NR2-(C=O)-NR50-, -NR2-C1-6알킬-, -NR2-SO2-, -NR2-(C=O)-C1-6알킬-, -(C=O)-NR2-C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-O-C1-6알킬- 및 -C1-6알킬-NR2-C1-6알킬-로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬-은 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -페닐 및 -NR39R40으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
Y는 직접 결합, -CHR42-, -O-, -S-, 및 -NR43-으로부터 선택되며;
Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, Ar10 및 Ar11은 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자들을 선택적으로 포함하는 5- 내지 10-원자 방향족 헤테로사이클이며; 상기 Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, 및 Ar10은 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, 및 -NR19R20으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 1 내지 3개의 -할로에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8, Het9, Het10, 및 Het12는 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 4- 내지 10-원자 헤테로사이클이며, 상기 Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8, Het9, Het10, 및 Het12는 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -SC1-6알킬, =O, -(C=O)-C1-6알킬, 및 -NR21R22로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 1 내지 3개의 -할로에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되며; 및
m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 SIK-키나아제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성체, 호변체, 라세믹, 대사물, 프로드럭 또는 프리드럭, 염, 수화물, N-산화물 형태 또는 용매화합물을 제공한다,
상기 화학식 I에서,
A1은 N이며, 및 A2는 C이며,
R1 및 R41은 각각 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NR9R10, -(C=O)-R4, -(C=S)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -C3-6시클로알킬, -Ar7 및 -Het1로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -NR11R12, -O-C1-6알킬, 및 -S-C1-6알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R2는 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -(C=O)-C1-6알킬, -(C=S)-C1-6알킬, -(C=O)-O-C1-6알킬, -(C=S)-O-C1-6알킬, -(C=O)-NR27R28, -(C=S)-NR27R28, -C3-6시클로알킬, -Het3, -Ar2, -(C=O)-Het3, -(C=S)-Het3, -(C=O)-Ar2, -(C=S)-Ar2, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -(C=S)-C3-6시클로알킬, 및 -SO2-C1-6알킬로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het3, -Ar2, 및 -NR13R14로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R3은 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -(C=O)-C1-6알킬, -(C=S)-C1-6알킬, -(C=O)-O-C1-6알킬, -(C=S)-O-C1-6알킬, -(C=O)-NR29R30, -(C=S)-NR29R30, -C3-6시클로알킬 -Het2, -Ar3, -(C=O)-Het2, -(C=S)-Het2, -(C=O)-Ar3, -(C=S)-Ar3, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -(C=S)-C3-6시클로알킬 및 -SO2-C1-6알킬로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Het2, -Ar3, 및 -NR15R16으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R4는 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NR17R18, -C3-6시클로알킬, -Ar8 및 -Het4로부터 독립적으로 선택되며;
R5 및 R7은 각각 -H, -OH, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het9, -Ar1, -C3-6시클로알킬, -SO2-Ar1, -SO2, -SO2-C1-6알킬, -(C=O), -(C=O)-C1-6알킬, -(C=S), -(C=S)-C1-6알킬, -O-(C=O)-C1-6알킬, -O-(C=S)-C1-6알킬, -(C=O)-O-C1-6알킬, 및 -(C=S)-O-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar1, -Het9, 및 -NR23R24로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R6은 -C1-6알킬, -SO2, -SO2-C1-6알킬, -SO2-C3-6시클로알킬, -(C=O), -(C=O)-C1-6알킬, -(C=O)-C2-6알케닐, -(C=O)-O-C1-6알킬, -(C=O)-Het6, -(C=O)-Ar6, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -(C=O)-NR31R32, -(C=O)-NR31-(C=O)-R32, -(C=S), -(C=S)-C1-6알킬, -(C=S)-C2-6알케닐, -(C=S)-O-C1-6알킬, -(C=S)-Het6, -(C=S)-Ar6, -(C=S)-C3-6시클로알킬, -(C=S)-NR31R32, -(C=S)-NR31-(C=S)-R32, -Het6, -Ar6, 및 -C3-6시클로알킬로부터 선택되며;
상기 -C1-6알킬은 각각 =O, -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Het6, -Ar6, -NR25R26, -(C=O)-NR25R26, -NR33(C=O)-NR25R26, -(C=S)-NR25R26, 및 -NR33(C=S)-NR25R26으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 및
상기 -C3-6시클로알킬은 각각 -C1-6알킬, =O, -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het12, -Ar11, 및 -NR53R54, -(C=O)-NR53R54, -NR55(C=O)-NR53R54, -(C=S)-NR53R54, 및 -NR55(C=S)-NR53R54로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R8은 -NR34-(C=O)-R35, -NR34-(C=S)-R35, -NR36-(C=O)-NR34R35, -NR36-(C=S)-NR34R35, -NR34-(SO2)-R35, -NR34-(C=O)-O-R35, -NR34-(C=S)-O-R35, -O-(C=O)-NR34R35, 및 -O-(C=S)-NR34R35로부터 선택되며;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R53, R54 및 R55는 각각 -H, -할로, =O, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar5 및 -Het7로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Het7, -Ar5 및 -NR51R52로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R51 및 R52는 각각 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar10 및 -Het10으로부터 독립적으로 선택되며;
R42는 -H, -OH, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NR46R47, -C3-6시클로알킬, -Ar9 및 -Het8로부터 선택되며;
R43은 -H -C1-6알킬, 및 -C3-6시클로알킬로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het5, -C3-6시클로알킬 -Ar4, 및 -NR44R45로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
A는 -(CH2)n-Y-(CH2)m-, -(C=O)-, -(C=S)-, -(C=N)-R49-, -(SO2)-, -SO2-NR5-, -(C=O)-NR5-, -(C=S)-NR5-, -NR5-(C=O)-NR7-, -NR5-(C=S)-NR7-, -NR6,-, -NR5-(C=O)-O-, -NR5-(C=S)-O-, 및 -CHR8-로부터 선택되며;
X1은 -C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬-, -(C=O)-, -NR3-(C=O)-, -C1-6알킬-NR3-, -NR3-, -(C=O)-, -NR3-(C=O)-NR48-, -NR3-C1-6알킬-, -NR3-SO2-, -NR3-(C=O)-C1-6알킬-, -(C=O)-NR3-C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-O-C1-6알킬- 및 -C1-6알킬-NR3-C1-6알킬-로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬-은 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -페닐, 및 -NR37R38로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
X2는 -C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬-, -(C=O)-, -NR2-(C=O)-, -C1-6알킬-NR2-, -NR2-, -(C=O)-, -NR2-(C=O)-NR50-, -NR2-C1-6알킬-, -NR2-SO2-, -NR2-(C=O)-C1-6알킬-, -(C=O)-NR2-C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-O-C1-6알킬- 및 -C1-6알킬-NR2-C1-6알킬-로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬-은 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -페닐 및 -NR39R40으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
Y는 직접 결합, -CHR42-, -O-, -S-, 및 -NR43-으로부터 선택되며;
Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, Ar10 및 Ar11은 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자들을 선택적으로 포함하는 5- 내지 10-원자 방향족 헤테로사이클이며; 상기 Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, 및 Ar10은 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, 및 -NR19R20으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 1 내지 3개의 -할로에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8, Het9, Het10, 및 Het12는 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 4- 내지 10-원자 헤테로사이클이며, 상기 Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8, Het9, Het10, 및 Het12는 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -SC1-6알킬, =O, -(C=O)-C1-6알킬, 및 -NR21R22로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 1 내지 3개의 -할로에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되며; 및
m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 SIK-키나아제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성체, 호변체, 라세믹, 대사물, 프로드럭 또는 프리드럭, 염, 수화물, N-산화물 형태 또는 용매화합물을 제공한다,
상기 화학식 I에서,
A1 및 A2는 C 및 N으로부터 선택되며; 여기에서, A1이 C이면, A2는 N이며; 및 A2가 C이면, A1이 N이며;
R1 및 R41은 각각 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, 및 -(C=O)-R4로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R2는 -H 및 -(C=O)-NR27R28로부터 선택되며;
R3은 -H이며;
R4는 -NR17R18이며;
R6은 -C1-6알킬, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -Het6, 및 -C3-6시클로알킬로부터 선택되며;
상기 -C1-6알킬은 각각 -OH, -C3-6시클로알킬, -Het6, -NR25R26, 및 -(C=O)-NR25R26으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 및
상기 -C3-6시클로알킬은 각각 =O로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R17, R18, R25, R26, R27, 및 R28은 각각 -H, 및 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -Het7, 및 -NR51R52로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R51 및 R52는 각각 -C1-6알킬이며;
R43은 -H이며;
A는 -(CH2)n-Y-(CH2)m-, 및 -NR6-으로부터 선택되며;
X1은 -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬- 및 -C1-6알킬-NR3-으로부터 선택되며;
X2는 -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬-, 및 -C1-6알킬-NR2로부터 선택되며;
Y는 -NR43-이며;
Het6 및 Het7은 각각 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 5- 내지 10-원자 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되며;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되며; 및
m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 SIK-키나아제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성체, 호변체, 라세믹, 대사물, 프로드럭 또는 프리드럭, 염, 수화물, N-산화물 형태 또는 용매화합물을 제공한다,
상기 화학식 I에서,
A1은 C이며, A2는 N이며;
R1 및 R41은 각각 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, 및 -(C=O)-R4로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R2는 -H 및 -(C=O)-NR27R28로부터 선택되며;
R3은 -H이며;
R4는 -NR17R18이며;
R6은 -C1-6알킬, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -Het6, 및 -C3-6시클로알킬로부터 선택되며;
상기 -C1-6알킬은 각각 -OH, -C3-6시클로알킬, -Het6, -NR25R26, 및 -(C=O)-NR25R26으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 및
상기 -C3-6시클로알킬은 각각 =O로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R17, R18, R25, R26, R27, 및 R28 는 각각 -H, 및 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -Het7, 및 -NR51R52로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R51 및 R52는 각각 -C1-6알킬이며;
R43은 -H이며;
A는 -(CH2)n-Y-(CH2)m-, 및 -NR6-으로부터 선택되며;
X1은 -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬- 및 -C1-6알킬-NR3-으로부터 선택되며;
X2는 -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬-, 및 -C1-6알킬-NR2로부터 선택되며;
Y는 -NR43-이며;
Het6 및 Het7은 각각 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 5- 내지 10-원자 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되며;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되며; 및
m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 SIK-키나아제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성체, 호변체, 라세믹, 대사물, 프로드럭 또는 프리드럭, 염, 수화물, N-산화물 형태 또는 용매화합물을 제공한다,
상기 화학식 I에서,
A1은 N이며, A2는 C이며;
R1 및 R41은 각각 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, 및 -(C=O)-R4로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R2는 -H 및 -(C=O)-NR27R28로부터 선택되며;
R3은 -H이며;
R4는 -NR17R18이며;
R6은 -C1-6알킬, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -Het6, 및 -C3-6시클로알킬로부터 선택되며;
상기 -C1-6알킬은 각각 -OH, -C3-6시클로알킬, -Het6, -NR25R26, 및 -(C=O)-NR25R26으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 및
상기 -C3-6시클로알킬은 각각 =O로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R17, R18, R25, R26, R27, 및 R28 은 각각 -H, 및 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -Het7, 및 -NR51R52로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
R51 및 R52는 각각 -C1-6알킬이며;
R43은 -H이며;
A는 -(CH2)n-Y-(CH2)m-, 및 -NR6-으로부터 선택되며;
X1은 -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬- 및 -C1-6알킬-NR3-으로부터 선택되며;
X2는 -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬-, 및 -C1-6알킬-NR2로부터 선택되며;
Y는 -NR43-이며;
Het6 및 Het7은 각각 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 5- 내지 10-원자 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되며;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되며; 및
m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.
특히, 본 발명에 따른 화합물에서, 피라졸로피리미딘 또는 이미다조피리다진 모이어티는 화학식 I에 제공된 바와 같은 넘버링에 따라, 위치 Z4 또는 Z5에서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 결합된다. 그리고, 본 발명에 따른 화합물들의 R1은 화학식 I에 제공된 바와 같은 넘버링에 따라, 위치 Z1, Z2 또는 Z3에서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 바람직하게 결합된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 목록으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
Figure pct00006
Figure pct00007
본 발명에 따른 화합물은 하기 실시예에 제공된 반응식에 따라 제조될 수 있지만, 당 분야에 통상의 기술을 가진 자들은 이것들은 오로지 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 화합물이 유기화학 분야에서 통상의 기술을 가진 자들에 의해 통상적으로 사용되는 여러개의 표준 합성방법들 중 어느 것에 의해서나 제조될 수 있음을 알 것이다.
치료 방법
화학식 I의 화합물, 그의 입체이성체, 호변체, 라세믹, 대사물, 프로드럭 또는 프리드럭, 염, 수화물, N-산화물 형태 또는 용매화합물은 SIK 키나아제 활성의 억제제들, 특히 SIK1, SIK2 및/또는 SIK3 키나아제 억제제들이며, 따라서 신경퇴행성 장애, 색소-관련 질병 및 암, 뿐만 아니라 심장, 대사, 자가면역 및 염증 질병들의 예방 및/또는 치료에 잠재적으로 사용되는 것으로 믿어진다.
본 발명에서, 이하에 설명되는 SIK에 대한 억제 분석에서, 10μM 미만, 바람직하게는 1μM 미만, 가장 바람직하게는 100nM 미만의 IC50 값으로 키나아제 활성을 억제하는 화학식 I의 화합물 또는 이들의 하위그룹을 제공하는 것이 특히 바람직하다.
상기 억제는 실험관내 및/또는 생체내에서 수행될 수 있으며, 생체내 수행되는 경우 바람직하게, 상기 정의된 바와 같은, 선택적 방법으로 수행된다.
본 명세서에 사용된, 용어 "SIK 키나아제-관련 질환" 또는 "질병"은 SIK 키나아제, 특히 SIK1, SIK2 및/또는 SIK3 키나아제 및/또는 이들의 변이체들이 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질병 또는 다른 해로운 질환을 의미한다. 용어 "SIK 키나아제-관련 질환" 또는 "질병"은 또한, SIK 키나아제 억제제, 특히 SIK1, SIK2 및/또는 SIK3 키나아제 억제제에 의해 치료함으로써 완화되는 질병 또는 질환을 의미한다. 따라서, 본 발명의 다른 실시양태는 SIK 키나아제가 역할을 하는 것으로 알려진 하나 이상의 질병들의 심각성을 치료하거나 낮추는 것에 관한 것이다.
약제학적 용도를 위해, 본 발명의 화합물은 유리 산 또는 염기로서, 및/또는 약제학적으로 허용되는 산-부가 및/또는 염기-부가 염(예를 들면, 무-독성 유기 또는 무기 산 또는 염기에 의해 얻어짐)의 형태, 수화물, 용매화합물 및/또는 복합체의 형태, 및/또는 에스테르와 같은, 프로-드럭 또는 프리-드럭의 형태로 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 및 다르게 지시하지 않는한, 용어 "용매화합물"은 알콜, 케톤, 에스테르 등과 같은(여기에 국한되지 않음), 적당한 무기 용매(예를 들면, 수화물) 또는 유기 용매를 갖는 본 발명의 화합물에 의해 형성될 수 있는 임의의 조합을 포함한다. 상기 염, 수화물, 용매화합물 등 및 이들의 제조방법은 당업자에게 분명할 것이며; 예를 들면 US-A-6,372,778, US-A-6,369,086, US-A-6,369,087 및 US-A-6,372,733에 설명된 염, 수화물, 용매화합물 등을 참조한다.
즉 수용성, 유용성 또는 분산성 생성물 형태의, 본 발명에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들면 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성되는 종래의 무독성 염 또는 4차 암모늄염을 포함한다.
상기 산 부가염들의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로이오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌-설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 염기 염들은 암모늄염, 알칼리금속염, 예를 들면 나트륨 및 칼륨염, 알칼리토류 금속염, 예를 들면 칼슘 및 마그네슘염, 유기염기를 갖는 염, 예를 들면 디시클로헥실아민염, N-메틸-D-글루카민, 및 아미노산을 갖는 염, 예를 들면 아르기닌, 리신 등을 포함한다. 그리고, 염기성 질소-함유기들은 저급 알킬 할로겐화물, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 이오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸과 같은 디알킬 설페이트; 및 디아밀 설페이트, 장쇄 할로겐화물, 예를 들면 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 이오다이드, 벤질 및 페네틸-브로마이드와 같은 아랄킬 할로겐화물 등과 같은 제제들에 의해 4차화될 수 있다. 다른 약제학적으로 허용되는 염들은 설페이트염 에탄올레이트 및 설페이트 염을 포함한다.
일반적으로, 약제학적 사용을 위해, 본 발명의 화합물은 본 발명의 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 및/또는 보조제, 및 선택적으로 하나 이상의 추가의 약제학적으로 활성인 화합물을 포함하는 약제학적 제제 또는 약제학적 조성물로서 배합될 수 있다.
비-제한적인 실시예에 의하면, 상기 배합물은 경구 투여, 비경구 투여(예를 들면, 정맥내, 근육내 또는 피하 주사 또는 정맥 주입), 흡입, 피부 패치, 임플란트, 좌약 등에 의한 투여에 적당한 형태일 수 있다. 상기 적당한 투여 형태들-투여방법에 따라 고체, 반-고체 또는 액체일 수 있음-뿐만 아니라 이들의 제조에 사용하기 위한 방법 및 담체들, 희석제 및 부형제들은 당업자에게 분명할 것이며; 예를 들면 US-A-6,372,778, US-A-6,369,086, US-A-6,369,087 및 US-A-6,372,733 뿐만 아니라 레밍턴의 약제과학(Remington's Pharmaceutical Sciences) 최신판과 같은 표준 핸드북을 참조한다.
상기 제제들의 일부 바람직하지만 비-제한적인 예들은 약 1회분으로 투여하기 위한 및/또는 연속투여를 위한, 정제, 필(pills), 분말, 캔디(lozenges), 샤세이(sachets), 카시에(cachets), 엘릭서(elixirs), 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸, 연고, 크림, 로션, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 안약, 멸균 주사용액 및 멸균 포장분말(보통 사용하기 전에 재구성됨)을 포함하며, 이들은 상기 배합물에 대하여 그 자체로 적당한 담체, 부형제, 및 희석제, 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 인산칼슘, 알긴산염, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로스,(멸균)수, 메틸셀룰로스, 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 식용 오일, 식물성 오일 및 미네랄 오일 또는 이들의 적당한 혼합물들과 함께 배합될 수 있다. 배합물은(본 발명의 화합물과 함께 상승효과를 일으킬 수 있거나 일으킬 수 없는) 다른 약제학적 활성 물질들 및, 약제학적 배합물에 통상적으로 사용되는 다른 물질들, 예를 들면 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 분산제, 붕해제, 벌크제, 필러, 보존제, 감미제, 풍미제, 유량조절제, 방출제 등을 선택적으로 함유할 수 있다. 조성물은 또한, 천연 겔 또는 합성 폴리머에 기반을 둔 리포좀 또는 친수성 폴리머 매트릭스를 사용하여, 그 안에 함유된 활성 화합물(들)의 급속한, 지속된 또는 지연된 방출을 제공하기 위해 배합될 수도 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 화합물 용해도 및/또는 안정성을 개선하기 위해, α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 또는 이들의 유도체를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 시클로덱스트린 또는 이들의 유도체와 조합하여 화합물을 배합하는 흥미로운 방법은 EP-A-721,331에 설명되어 있다. 특히, 본 발명은 본 발명에 따른 유효량의 화합물을 약제학적으로 허용되는 시클로덱스트린과 함께 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
게다가, 알콜과 같은 공-용매는 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 개선할 수 있다. 수성 조성물의 제조에 있어서, 본 발명의 화합물의 염 부가는 그의 증가된 수용해도로 인해, 보다 적당해질 수 있다.
국소 투여를 위해, 화합물은 스프레이, 연고 또는 경피 패치의 형태, 또는 국소, 경피 및/또는 피내 투여에 적당한 다른 형태로 유리하게 사용될 수 있다.
더욱 특히, 조성물은 본 발명의 화합물의 고체 분산체로 구성된, 치료적으로 유효한 양의 입자들 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 수용성 폴리머를 포함하는 약제학적 배합물에 배합될 수 있다.
용어 "고체 분산체"는 적어도 2개의 성분들을 포함하는(액체 또는 기체 상태와 반대되는) 고체 상태의 시스템으로 정의되며, 상기 1개의 성분은 다른 성분 또는 성분들을 통해 다소 균일하게 분산된다. 상기 성분들의 분산액이, 시스템이 열역학에서 정의된 하나의 상을 통해 또는 상으로 구성된 화학적으로 및 물리적으로 균일하거나 균질하도록 하는 경우, 상기 고체 분산체는 "고용체"로 언급된다. 고용체는 그 안의 성분들이 투여되는 유기체에 대하여 보통 쉽게 생체활용가능하기 때문에, 바람직한 물리적 시스템이다.
1000nm 미만의 유효 평균입자크기를 유지하는데 충분한 양으로 표면 상에 흡수된 표면 조절제를 갖는 나노입자의 형태로 화합물을 배합하는 것이 더욱 편리할 수 있다. 적당한 표면 조절제는 공지된 유기 및 무기 약제학적 부형제로부터 바람직하게 선택될 수 있다. 상기 부형제들은 다양한 폴리머, 저분자량 올리고머, 천연 생성물 및 계면활성제를 포함한다. 바람직한 표면 조절제는 비이온성 및 음이온성 계면활성제를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물을 배합하는 또다른 흥미로운 방법은 화합물들이 친수성 폴리머에 혼입되는 약제학적 조성물을 포함하며, 많은 소형 비드상에 상기 혼합물을 코트 필름으로서 도포하고, 그럼으로써, 편리하게 제조될 수 있고 경구 투여용 약제학적 투여형태를 제조하기에 적당한, 양호한 생체-유용성을 갖는 조성물이 얻어진다. 비드 내 코어로서 사용하기에 적당한 물질들은 약제학적으로 허용되고, 적당한 치수 및 견고를 갖는다면, 여러 가지가 있다. 상기 물질들의 예들은 폴리머, 무기 물질, 유기 물질, 및 당류 및 이들의 유도체들이다.
제제들은 그 자체로 공지된 방법으로 제조될 수 있으며, 이 방법은 보통 무균 조건하에 필요한 경우, 원한다면 다른 약제학적 활성 화합물과 조합하여 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체들과 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물을 혼합하는 단계를 포함한다. US-A-6,372,778, US-A-6,369,086, US-A-6,369,087 및 US-A-6,372,733 및 상기 언급된 또다른 종래 문헌 뿐만 아니라 레밍턴의 약제과학(Remington's Pharmaceutical Sciences) 최신판과 같은 표준 핸드북을 참조한다.
본 발명의 약제학적 제제는 바람직하게, 단위투여형태로 되어 있으며, 예를 들면, 박스, 블리스터, 바이알, 병, 샤세이, 앰플 또는 임의의 다른 적당한 단일-투여 또는 다중-투여 홀더 또는 용기(적당하게 라벨링될 수 있음)내에; 선택적으로 제품정보 및/또는 사용설명서를 포함하는 1장 이상의 전단지와 함께 적당하게 포장될 수 있다. 일반적으로, 상기 단위 투여량은 1 내지 1000mg, 및 보통 5 내지 500mg의 본 발명의 적어도 하나의 화합물, 예를 들면, 단위 투여량 당 약 10, 25, 50, 100, 200, 300 또는 400mg을 함유할 것이다.
화합물은 주로, 사용된 구체적인 제제 및 치료 또는 예방된 상태에 따라, 경구, 직장, 안구, 경피, 피아, 정맥내, 근육내 또는 비강내 경로를 포함한 다양한 경로들에 의해 투여될 수 있으며, 경구 및 정맥 투여가 보통 바람직하다. 본 발명의 적어도 하나의 화합물은 보통 "유효량"으로 투여될 것이며, 이것은 적당한 투여시에 투여되는 개체에 원하는 치료적 또는 예방적 효과를 달성하기에 충분한, 화학식의 화합물 또는 임의의 하위그룹의 임의의 양을 의미한다. 일반적으로, 예방 또는 치료되는 상태 및 투여경로에 따라, 상기 유효량은 보통 1일당 환자의 하루에 체중 킬로그램당 0.01 내지 1000mg, 보다 자주 1일당 환자의 하루에 체중 킬로그램당 0.1 내지 500mg, 예를 들면 1 내지 250mg, 예를 들면 약 5, 10, 20, 50, 100, 150, 200 또는 250mg일 것이며, 1일당 단일 투여량으로 투여될 수 있거나 1일당 1회 이상의 투여량으로 나누어 투여될 수 있거나, 예를 들면 점적주입법을 사용하여 기본적으로 연속해서 투여될 수 있다. 투여되는 양, 투여경로 및 추가의 치료 계획은 환자의 연령, 성별 및 일반적인 상태와 같은 요인들, 및 치료되는 질병/증상의 성질 및 심각도에 따라, 치료 임상에 의해 결정될 수 있다. US-A-6,372,778, US-A-6,369,086, US-A-6,369,087 및 US-A-6,372,733 및 상기 언급된 또다른 종래 문헌 뿐만 아니라 레밍턴의 약제과학(Remington's Pharmaceutical Sciences) 최신판과 같은 표준 핸드북을 참조한다.
본 발명의 방법에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 치료과정동안 다른 횟수로 구별하여 투여되거나, 분할된 또는 단일의 조합 형태로 함께 투여될 수 있다. 그러므로, 본 발명은 동시에 또는 교대로 치료하는 상기 모든 계획들을 아우르는 것으로 이해되며, 용어 "투여"는 그에 맞춰 해석된다.
경구 투여 형태를 위해, 본 발명의 조성물은 부형제, 안정화제 또는 비활성 희석제와 같은 적당한 첨가제들과 함께 혼합될 수 있으며, 정제, 코팅정, 경질 캡슐, 수성 용액, 알콜성 용액 또는 유성 용액과 같은 적당한 투여형태로 관례적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 적당한 비활성 담체들의 예는 아라비아 고무, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토스, 글루코스, 또는 전분, 특히 옥수수 전분이다. 이 경우, 건성 과립 및 습한 과립 둘다의 상태로 제조가 실시될 수 있다. 적당한 유성 부형제 또는 용매는 식물성 또는 동물성 오일, 예를 들면 해바라기유 또는 대구 간유이다. 수성 또는 알콜성 용액을 위한 적당한 용매는 물, 에탄올, 당액 또는 그의 혼합물이다. 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜은 또한, 다른 투여형태를 위한 또다른 보조제로서 유용하다. 즉시방출형 정제로서, 상기 조성물은 미세결정질 셀룰로스, 인산 이칼슘, 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 락토스, 및/또는 당 분야에 공지된 다른 부형제들, 결합제들, 증량제들, 붕괴제들, 희석제들 및 윤활제들을 함유할 수 있다. 코 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여되는 경우, 상기 조성물은 약제학적 배합물의 분야에서 잘-알려진 기술들에 따라 제조될 수 있으며, 벤질 알콜 또는 다른 적당한 방부제, 생체이용율을 개선하기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 당 분야에 공지된 다른 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염 용액으로서 제조될 수 있다. 에어로졸 또는 스프레이 형태로 투여하기 위해 적당한 약제학적 배합물은 예를 들면, 본 발명의 화합물의 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 약제학적으로 허용되는 용매내 이들의 생리적으로 관용되는 염, 예를 들면 에탄올 또는 물, 또는 상기 용매의 혼합물이다. 필요하다면, 상기 배합물은 계면활성제, 유화제 및 안정화제 뿐만 아니라 추진제와 같은 다른 약제학적 보조제들을 추가로 함유할 수도 있다. 피하 투여를 위해, 원한다면 가용화제, 유화제 또는 추가 보조제들과 같은 종래의 물질들과 함께, 본 발명에 따른 화합물은 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 된다. 본 발명의 화합물은 또한, 동결건조될 수 있으며, 얻어진 동결건조물은 예를 들어, 주사 또는 주입 제제를 제조하기 위해 사용된다. 적당한 용매는 예를 들면, 물, 생리식염용액 또는 알콜, 예를 들면 에탄올, 프로판올, 글리세롤, 뿐만 아니라 또한, 당 용액, 예를 들면 글루코스 또는 만니톨 용액, 또는 선택적으로 상기 언급된 다양한 용매들의 혼합물들이다. 주사 용액 또는 현탁액은 적당한 무-독성, 비경구-허용되는 희석제 또는 용매, 예를 들면 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액 또는 등장성 염화나트륨 용액, 또는 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제, 예를 들면 올레산을 포함하는 지방산, 및 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는, 멸균, 혼합, 고정 오일을 사용하여, 종래 기술에 따라 배합될 수 있다.
좌약의 형태로 직장 투여되는 경우, 상기 배합물은 상온에서 고체이지만, 직장 강내에 액화 및/또는 용해되어 약물을 방출하는, 적당한 무-자극 부형제, 예를 들면 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 본 발명에 따른 화합물을 혼합하여 제조될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 경구 또는 비경구로 사용된다.
본 발명은 하기 합성 및 생물학적 실시예에 의해 설명될 것이며, 어떤 방법으로도 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.
실시예
A. 화합물 합성 및 물리화학적 성질들
본 발명의 화합물은 유기 화학 분야에 통상의 기술을 가진 자들에 의해 통상적으로 사용되는 임의의 여러 표준 합성방법들에 의해 제조될 수 있다. 본 화합물은 일반적으로, 당 분야에 통상의 기술을 가진 자들에게 명백한 표준 수단들에 의해 상업용으로 사용가능하거나 제조되는 출발물질로부터 제조된다.
일반식들:
위에서 설명한 바와 같이, 본 발명은 SIK-키나아제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물을 제공한다:
(화학식 I)
Figure pct00008
상기 화합물을 제조하는데 적당한 일반적인 반응식들을 참고하여, 상기 화합물은 화학식 Ia 또는 Ib로 각각 나타낼 수 있으며, 일반적인 반응식들은 하기에서 찾아볼 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 도시된 대로 제조될 수 있으며, 상기 화학식 II의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 또는 이미다조[2,1-f]피리다진은 화학식 III의 화합물과 반응하여 화학식 IV의 화합물로 전환되고, 그후 화학식 V의(헤테로-)아릴과 반응하여 화학식 VI의 화합물을 형성한다. 화학식 VI의 화합물은 그후, 원한다면 고리화(cyclisation) 전에 선택적으로 탈보호되어 화학식 VII의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 VII의 화합물은 일반식 I의 화합물로 선택적으로 전환될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00009
상기 반응식에서:
LG1 및 LG2는 각각 독립적으로 적당한 이탈기 또는 작용기를 나타내며;
X3 및 X4는 이들이 부착된 작용 모이어티와 함께,(탈보호후) 반응시에 화학식 I에 정의된 바와 같이, X1 을 함께 생성하는, 탈보호 또는 보호 작용기를 나타내며;
E는(헤테로-)아릴기와 스캐폴드 사이에 직접 결합을 형성하는데 사용될 수 있는 적당한 작용기를 나타내며,
D는 A 또는 보호 작용기와 같은 작용기를 나타내며, 추가 반응 및/또는 탈보호시에 화학식 I에 정의된 바와 같은 A와 같은 작용기를 생성한다.
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 상기 반응시에, 이탈기 LG1 및 LG2는 유리하게, 염소 또는 브롬기와 같은 할로기이다. 상기 반응은 예를 들면, 환류하에, 높은 온도에서 예를 들면, 디이소프로필에틸아민과 같은 적당한 염기와 함께, 아세토니트릴과 같은 유기 용매내 화학식 III의 화합물에 의해 화학식 II의 화합물을 처리함으로써 치환에 의해 수행될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 여러 선택적인 보호 및 탈보호 단계들을 통해 얻어질 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 예를 들면, 환류하에, 높은 온도에서 예를 들면, 테트라히드로푸란과 같은 용매내에서 예를 들어 트리에틸아민 및 4-(디메틸아미노)피리딘을 사용하여, 염기 조건에서 tert-부톡시카르보닐 무수물에 의해 처리하는 것과 같은 종래의 방법으로, tert-부틸옥시카르보닐아미노기와 같은 적당한 보호기에 의해 선택적으로 보호될 수 있다.
얻어진 화합물(IV)과 화학식 V의(헤테로-)아릴 화합물의 반응은 환류하에, 높은 온도에서 1,4-디옥산/물과 같은 용매 혼합물내 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(Xphos) 및 인산칼륨 삼염기를 사용하여 스즈키 조건하에,(헤테로-)아릴 화합물의 붕산(E) 또는 붕산 에스테르 E 유도체의 결합을 통해 유리하게 수행된다.
얻어진 화학식 VI의 화합물은 선택적으로 처리되어 임의의 원하는 보호기를 제거할 수 있으며, 예를 들면 실일 에테르기, 예를 들면 tert-부틸디메틸실일기는 모체 유리 히드록시기로 전환될 수 있다. 상기 탈보호는 실온에서 테트라히드로푸란내 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하는 것과 같은 종래의 방법으로 수행될 수 있다. 얻어진 화학식 VI의 화합물은 또한, 선택적으로 처리되어, 임의의 원하는 보호기를 제거할 수 있으며, 예를 들면 벤질기는 실온과 같은 온도에서 메탄올과 같은 용매내 활성탄(10%) 상에서 수소 가스 및 팔라듐을 사용하는 것과 같은 종래의 방법으로 제거될 수 있다. 화학식 VI의 화합물은 선택적으로 처리되어, 임의의 원하는 보호기를 제거할 수 있으며, 예를 들면 tert-부틸옥시카르보닐아미노기는 모체 유리 아미노기로 전환될 수 있다. 상기 탈보호는 예를 들면 실온에서, 메탄올과 같은 용매내 4N 아세틸 클로라이드 용액을 사용하여, 산성 조건하에서 처리하는 것과 같은 종래의 방법으로 수행될 수 있다.
화학식 VI의 화합물의 고리화는 90℃와 같은 높은 온도에서 2-메틸-1,4-디옥산 및 톨루엔과 같은 용매 혼합물내 예를 들어, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀을 사용하여 미츠노부(Mitsunobu) 조건하에 수행될 수 있다.
얻어진 화학식 VII의 화합물은 선택적으로 처리되어 임의의 원하는 보호기를 제거할 수 있으며, 예를 들면 tert-부틸옥시카르보닐아미노기가 모체 유리 아미노기로 전환될 수 있다. 상기 보호는 실온에서 메탄올내 4N 염산 용액을 사용하여, 산성 조건하에 처리하는 것과 같은 종래의 방법으로 수행될 수 있다.
탈보호 화합물은 선택적으로 처리되어, 화학식 I의 아미드 화합물을 형성할 수 있다. 반응은 실온에서 테트라히드로푸란과 같은 용매내 트리에틸아민과 같은 염기 및 아실클로라이드에 의해 처리함으로써 유리하게 수행될 수 있다. 반응은 또한, 예를 들면 실온에서, N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매내에서 예를 들어 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 및 디이소프로필에틸아민을 사용하여 수행될 수 있다.
화합물 A10, A11, B75, H78, H79, H80, H81, H82, H83, H84, H86, H88, H90, H91, H92, H93, H94, H95, H96, H97 및 H100은 반응식 1에 설명된 합성에 따라 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 2에 도시된 대로 제조될 수 있으며, 화학식 II의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 또는 이미다조[2,1-f]피리다진이 화학식 VIII의 화합물과의 반응에 의해 화학식 IX의 화합물로 전환된다. 화학식 IX의 화합물은 화학식 IV의 화합물로 선택적으로 전환될 수 있으며, 그후 화학식 V의(헤테로-)아릴과 반응하여 화학식 VI의 화합물을 형성한다. 그후 화학식 VI의 화합물은 원한다면, 고리화 전에 선택적으로 탈보호되어, 화학식 VII의 화합물을 형성한다. 화학식 VII의 화합물은 일반식 I의 화합물로 선택적으로 전환될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00010
상기 반응식에서:
LG1 및 LG2는 각각 독립적으로 적당한 이탈기 또는 작용기를 나타내며;
E는(헤테로-)아릴기와 스캐폴드 사이에 직접 결합을 형성하는데 사용될 수 있는 적당한 작용기를 나타내며,
G는 적당한 작용기 또는 보호 작용기를 나타내며, 추가 반응 및/또는 탈보호시에 D와 같은 작용기를 생성하며;
D는 A 또는 보호 작용기와 같은 작용기를 나타내며, 추가 반응 및/또는 탈보호시에 화학식 I에 정의된 바와 같은 A와 같은 작용기를 생성한다.
화학식 II의 화합물과 화학식 VIII의 화합물의 상기 반응시에, 이탈기 LG1 및 LG2는 유리하게, 염소 또는 브롬기와 같은 할로기이다. 상기 반응은 예를 들면, 환류하에, 실온에서 예를 들면, 수소화나트륨과 같은 적당한 염기와 함께, 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매내 화학식 VIII의 화합물에 의해 화학식 II의 화합물을 처리함으로써 치환에 의해 수행될 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 상업적으로 얻어지거나, 여러 선택적인 보호 및 탈보호 단계들을 통해 얻어질 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 예를 들면, 실온에서 4N 염산 용액 같은 산성 조건들을 사용하여 탈보호될 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 예를 들면, 환원적 아민화를 사용하여 화학식 IV의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 예를 들면 실온에서 디클로로메탄과 같은 용매내에서 트리에틸아민과 같은 염기 및 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에 화학식 IX의 화합물을 알하이드(alhyde)에 의해 처리함으로써 수행될 수 있다.
화학식 IV의 화합물과 화학식 V의(헤테로-)아릴 화합물의 반응은 예를 들면 80℃의 높은 온도에서 1,4-디옥산/물과 같은 용매 혼합물내 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 및 인산칼륨 삼염기를 사용하여 스즈키 조건하에, 유리하게 수행된다.
얻어진 화학식 VI의 화합물은 선택적으로 처리되어 임의의 원하는 보호기를 제거할 수 있으며, 예를 들면 실일 에테르기, 예를 들면 tert-부틸디메틸실일기는 모체 유리 히드록시기로 전환될 수 있다. 상기 탈보호는 예를 들면 실온에서 테트라히드로푸란내 예를 들면 아세트산을 사용하여 수행될 수 있다. 얻어진 화학식 VI의 화합물은 또한, 선택적으로 처리되어, 임의의 원하는 보호기를 제거할 수 있으며, 예를 들면 tert-부틸옥시카르보닐아미노기는 모체 유리 아미노기로 전환될 수 있다. 상기 탈보호는 예를 들면 실온에서, 메탄올과 같은 용매내 4N 아세틸 클로라이드 용액을 사용하여, 산성 조건하에서 처리하는 것과 같은 종래의 방법으로 수행될 수 있다.
유리 히드록실기는 예를 들면 환류 하에, 높은 온도에서 디클로로메탄과 같은 용매내에서 피리딘과 같은 염기의 존재하에, 히드록실기를 예를 들면 티오닐 클로라이드와 반응시킴으로써, 클로라이드와 같은 이탈기로 전환될 수 있다.
화학식 VI의 화합물의 고리화는 90℃와 같은 높은 온도에서 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매내에서 예를 들어, 세슘 카보네이트와 같은 염기를 사용하여 윌리엄슨(Williamson) 조건하에 유리하게 수행될 수 있다. 화학식 VII의 화합물의 고리화에 사용될 수 있는 다른 조건들은 예를 들면 실온에서, N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매내에서 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 및 N,N-디이소프로필에틸아민에 의해 처리하는 것일 수 있다.
얻어진 화학식 VII의 화합물은 선택적으로 처리되어, 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다.
화합물 H85, H87, H98 및 H99는 반응식 2에 설명된 합성에 따라 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00011
화학식 II의 화합물과 화학식 VIII의 화합물의 상기 반응에서, 이탈기 LG1 및 LG2는 유리하게 염소 또는 브롬기와 같은 할로기이다. 상기 반응은 예를 들면, 환류하에, 높은 온도에서 예를 들면, 디이소프로필에틸아민과 같은 적당한 염기와 함께, 아세토니트릴과 같은 유기 용매내 화학식 VIII의 화합물에 의해 화학식 II의 화합물을 처리함으로써 치환에 의해 수행될 수 있다.
화학식 VIII 및 XI의 화합물은 상업적으로 얻어지거나, 여러 선택적인 보호 및 탈보호 단계들을 통해 얻어질 수 있다.
얻어진 화학식 IX의 화합물은 환류하에, 높은 온도에서 테트라히드로푸란과 같은 용매내에서 예를 들어 트리에틸아민 및 4-(디메틸아미노)피리딘을 사용하여, 염기 조건에서 tert-부톡시카르보닐 무수물에 의해 처리하는 것과 같은 종래의 방법으로, tert-부틸옥시카르보닐아미노기와 같은 적당한 보호기에 의해 선택적으로 보호될 수 있다.
얻어진 화합물(IX)과 화학식 V의(헤테로-)아릴 화합물의 반응은 예를 들면 80℃와 같은, 높은 온도에서 1,4-디옥산/물과 같은 용매 혼합물내 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(Xphos) 및 인산칼륨 삼염기를 사용하여 스즈키 조건하에,(헤테로-)아릴 화합물의 붕산(E) 또는 붕산 에스테르 E 유도체의 결합을 통해 유리하게 수행된다.
화학식 X의 얻어진 화합물과 화학식 XI의 화합물의 반응은 환류 하에, 높은 온도에서 아세토니트릴과 같은 용매내에서 탄산칼륨과 같은 염기를 사용하여 윌리엄슨(Williamson) 조건하에 유리하게 수행될 수 있다. 이 반응은 90℃와 같은 높은 온도에서 테트라히드로푸란과 같은 용매내 예를 들어, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀을 사용하여 미츠노부(Mitsunobu) 조건하에 수행될 수 있다.
얻어진 화학식 XI의 화합물은 선택적으로 처리되어 임의의 원하는 보호기를 제거할 수 있으며, 예를 들면 tert-부틸옥시카르보닐아미노기는 모체 유리 히드록시기로 전환될 수 있으며, 예를 들면 에스테르기가 모체 유리 카르복시산기로 전환될 수 있다. 상기 탈보호는 예를 들면, 60℃와 같은 높은 온도에서 아세토니트릴과 같은 용매내에서 수성 6N 염산 용액을 사용하여, 또는 예를 들면 실온에서 디클로로메탄과 같은 용매내에서 트리플루오로아세트산과 같은 산을 사용하여, 산성 조건하에서 처리하는 것과 같은 종래의 방법으로 수행될 수 있다.
테트라히드로푸란내 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하는 것과 같은 종래의 방법으로 수행될 수 있다. 얻어진 화학식 VI의 화합물은 또한, 선택적으로 처리되어, 임의의 원하는 보호기를 제거할 수 있으며, 예를 들면 벤질기는 실온과 같은 온도에서 메탄올과 같은 용매내 활성탄(10%) 상에서 수소 가스 및 팔라듐을 사용하는 것과 같은 종래의 방법으로 제거될 수 있다. 화학식 VI의 화합물은 선택적으로 처리되어, 임의의 원하는 보호기를 제거할 수 있으며, 예를 들면 tert-부틸옥시카르보닐아미노기는 모체 유리 아미노기로 전환될 수 있다. 상기 탈보호는 예를 들면 실온에서, 메탄올과 같은 용매내 4N 아세틸 클로라이드 용액을 사용하여, 산성 조건하에서 처리하는 것과 같은 종래의 방법으로 수행될 수 있다.
화학식 XI의 화합물의 고리화는 예를 들면 실온에서, N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매내에서 예를 들어 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 및 N,N-디이소프로필에틸아민에 의해 처리함으로써 수행될 수 있다.
화학식 VII의 얻어진 화합물은 선택적으로 처리되어, 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다.
화합물 H89는 반응식 3에 설명된 합성에 따라 제조될 수 있다.
상기 일반적인 과정들은 특허출원 WO2013/045653 A1 및 WO2013/046029 A1에 설명되어 있는 구체적인 과정들에 의해 설명된다.
실시예 H78
실시예 H78은 반응식 1에 따라 제조한다.
중간물질 1의 제조
Figure pct00012
중간물질 1은(3-히드록시-5-메톡시카르보닐-페닐)붕산이 스즈키 결합에 사용된 것 외에는, 특허출원 WO2013/046029 A1에 설명된 10,13-디-tert-부틸 7-옥사-10,13,17,18,21- 펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사- 1(20),2(22),3,5,14(21),15,18-헵타엔-10,13-디카르복실레이트를 얻기 위해 적용된 과정들과 유사한 과정에 따라 제조된다. 링 클로저(ring closure)는 하기 과정에 따라 수행되었다. 90℃에서 3시간동안 2-메틸테트라히드로푸란(20ml/mmol)내 메틸 3-[5-[tert-부톡시카르보닐-[2-(tert-부톡시카르보닐(2-히드록시에틸)아미노)에틸]아미노]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-5-히드록시-벤조에이트(8.946g, 15.65mmol) 용액 및 톨루엔(20ml/mmol)내 디이소프로필 아조디카르복실레이트(9.31ml, 46.95mmol) 용액을 톨루엔(75ml/mmol)내 트리페닐포스핀(12.315g, 46.95mmol) 용액에 동시에 첨가하였다. 그 혼합물을 90℃에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 0% 내지 10% 메탄올)에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
생산량: 중간물질 1 7.698mg(89%)
LCMS 방법 1: MH+ = 554, RT = 1.470분
중간물질 2의 제조
Figure pct00013
50℃에서 15시간동안, 혼합물 테트라히드로푸란/메탄올/물(2:2:1, 40ml) 중 중간물질 1(2.00g, 3.61mmol) 및 리튬 히드록시드 모노하이드레이트(450mg, 10.83mmol)를 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하였다. 물을 첨가하고, 1N HCl을 첨가하여, 용액을 pH 5-6으로 산성화하였다. 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 감압하에서 건조시켰다. 잔여물을 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
LCMS 방법 2: MH+ = 440, RT=0.860분
중간물질 3의 제조
Figure pct00014
건조 테트라히드로푸란(7.68ml)내 중간물질 2(1.123g, 2.56mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸(600mg, 3.84mmol)을 첨가하였다. N,N'-디이소프로필메탄디이민(598μl, 3.84mmol)을 첨가하고, 그 반응혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트에 의해 수성 층을 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS 방법 2: MH+ = 557, RT = 1.190분
중간물질 4의 제조
Figure pct00015
0℃에서, 건조 테트라히드로푸란(7.68ml)내 중간물질 3(1.42g, 2.56mmol)의 현탁액에 수소화 붕소나트륨(100mg, 2.56mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 수소화 붕소나트륨(20mg, 0.512mmol)을 더 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
생산량: 중간물질 4 357mg(33%)
LCMS 방법 1: MH+ = 426, RT = 0.792분
중간물질 5
Figure pct00016
건조 N,N-디메틸포름아미드(3.5ml)내 중간물질 4(500mg, 1.18mmol) 용액에 수소화 나트륨(미네랄 오일 중 60%, 30mg, 1,30mmol) 및 메틸 이오다이드(88μl, 1.42mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반하였다. 수소화 나트륨(미네랄 오일 중 60%, 10mg, 0.43mmol) 및 메틸 이오다이드(30μl, 0.47mmol)를 더욱 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 0% 내지 5% 메탄올)에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
생산량: 중간물질 5 274mg(53%)
LCMS 방법 1: MH+ = 440, RT = 0.882분
실시예 H78의 제조
Figure pct00017
실온에서, 3시간동안 1,4-디옥산(1.9ml)내 4N HCl내에서 중간물질 5(274mg, 0.62mmol)를 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하였다. 톨루엔을 첨가하고, 감압하에서 제거하였다. 생성물이 HCl 염으로서 얻어졌다.
LCMS 방법 2: MH+ = 340, RT = 1.485분
실시예 H79
실시예 H79는 반응식 1에 따라 제조한다.
Figure pct00018
실시예 H78(184mg, 0.49mmol) 및 트리에틸아민(204μl, 1.47mmol)을 건조 테트라히드로푸란(1.5ml)내에서 교반하였다. 시클로프로판카르보닐 클로라이드(40μl, 0.49mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하였다. 메탄올을 첨가하고, 고체를 여과하였다. 역상 HPLC(HPLC 방법 A)에 의해 생성물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 용매를 증발시켰다.
생산량: 실시예 H79 143mg(72%)
LCMS 방법 2: MH+ = 408, RT = 2.624분
실시예 H80
실시예 H80은 반응식 1에 따라 제조한다.
Figure pct00019
실온에서 3시간동안 1,4-디옥산(3.4ml)내 4N HCl에서 중간물질 4(482mg, 1.13mmol)를 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 톨루엔을 첨가하고, 감압하에서 제거하였다. 생성물이 HCl 염으로서 얻어졌다.
LCMS 방법 2: MH+ = 326, RT = 1.391분
실시예 H81
실시예 H80은 반응식 1에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00020
0℃에서, 보란 테트라히드로푸란 복합체(테트라히드로푸란내 1M 용액, 4ml)에 실시예 B64(78mg, 0.198mmol)를 첨가하였다. 실온에서 현탁액을 17시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 2N HCl 용액(4.4ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간동안 환류시켰다. 용액의 pH를 1N 수산화나트륨에 의해 pH 7로 조정하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 생성물을 역상 HPLC(HPLC 방법 A)에 의해 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 용매를 증발시켰다.
생산량: 실시예 H81 10mg(13%)
LCMS 방법 2: MH+ = 380, RT = 1.671분
실시예 H82
Figure pct00021
실시예 H82는 반응식 1 및 특허출원 WO2013/045653 A1에 설명된 과정들에 따라에 따라 제조되어, 실시예 17을 얻을 수 있다.
실시예 H83
Figure pct00022
실시예 H83은 반응식 1 및 특허출원 WO2013/045653 A1에 설명된 과정들에 따라에 따라 제조되어, 실시예 5를 얻을 수 있다.
실시예 H84
Figure pct00023
실시예 H84는 반응식 1 및 특허출원 WO2013/045653 A1에 설명된 과정들에 따라에 따라 제조되어, 실시예 5를 얻을 수 있다.
실시예 H85
실시예 H85는 반응식 2에 따라 제조된다.
중간물질 6의 제조
Figure pct00024
n-부탄올(38.7ml)내 3-브로모-6-클로로-이미다조[2,1-f]피리다진(3.0g, 12.9mmol), 2-설파닐아세트산(11.88g, 129mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(6.741ml, 38.7mmol)의 혼합물을 150℃에서 밤새 교반하였다. 이 반응혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가했다. n-부탄올에 의해 수성 층을 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 0% 내지 10% 메탄올)에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 용매를 증발시켰다.
생산량: 중간물질 6 3.06g(38%)
LCMS 방법 2: MH+ = 288, RT = 1.856분
중간물질 7의 제조
Figure pct00025
N,N-디메틸포름아미드(16ml)내 중간물질 6(5.32mmol)의 용액에 3-(tert-부틸(디메틸)실일)옥시프로판-1-아민(1.11g, 5.85mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)(2.73g, 20.22mmol) 및 N,N'-디이소프로필메탄디이민(3.4ml, 21.81mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트내에 용해하고, 물 및 수성 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조하고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 0% 내지 5% 메탄올)에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 용매를 증발시켰다.
생산량: 중간물질 7 1.75g(72%)
LCMS 방법 1: MH+ = 459, RT = 1.062분
중간물질 8의 제조
Figure pct00026
혼합물을 통해 질소가스를 버블링하여, 1,4-디옥산 및 물의 혼합물(3:1, 37.5ml)을 탈가스하였다. 중간물질 7(2.87g, 6.25mmol), (3-아미노페닐)붕산(1.45g, 9.38mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(580mg, 0.50mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(Xphos)(477mg, 1.00mmol) 및 인산칼륨 삼염기(6.63g, 5eq.)를 첨가하고, 그 혼합물을 90℃에서 질소가스하에 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 의해 희석하고, 물 및 소금물로 유기층을 세척하였다. 유기층을 건조하고, 여과하고, 및 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 20% 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
생산량: 중간물질 8 1.67g(57%)
LCMS 방법 2: MH+ = 472, RT = 3.424분
중간물질 9의 제조
Figure pct00027
디클로로메탄(10.2ml)내 중간물질 8(1.61g, 3.41mmol) 및 트리에틸아민(567μl, 4.09mmol)의 교반된 용액에 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드(830mg, 3.75mmol)을 부분식으로 첨가했다. 반응혼합물을 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 소금물로 유기층을 세척하였다. 유기층을 건조하고, 여과하고, 및 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 30% 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
생산량: 중간물질 9 1.59g(71%)
LCMS 방법 2: MH+ = 657, RT = 4.280분
중간물질 10의 제조
Figure pct00028
테트라히드로푸란(6.81ml)내 테트라부틸암모늄 플루오라이드(891mg, 3.41mmol) 및 중간물질 9(1.49g, 2.27mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트내에 용해하였다. 유기층을 물 및 소금물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 0% 내지 10% 메탄올)에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
생산량: 중간물질 10 630mg(51%)
LCMS 방법 2: MH+ = 543, RT = 2.581분
중간물질 11의 제조
Figure pct00029
2-메틸테트라히드로푸란(20ml/mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드(2ml)내 중간물질 10(380mg, 0.70mmol)의 용액을 혼합물을 통해 질소가스를 버블링함으로써 탈가스하였다. 톨루엔(20ml/mmol)내 디이소프로필 아조디카르복실레이트(420mg, 2.10mmol)의 용액을 혼합물을 통해 질소가스를 버블링함으로써 탈가스하였다. 두 용액 모두 톨루엔(75ml/mmol)내 트리페닐포스핀(551mg, 2.10mmol)의 탈가스된 용액에 90℃에서 30분동안 점적으로 및 동시에 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 냉각하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 0% 내지 5% 메탄올)에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
생산량: 중간물질 11 244mg(66%)
LCMS 방법 2: MH+ = 525, RT = 2.769분
중간물질 12의 제조
Figure pct00030
중간물질 11(337g, 0.64mmol) 및 세슘 카르보네이트(313mg, 0.96mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(1.9ml)에 현탁시켰다. 티오페놀(70μl, 0.70mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 30% 내지 80% 에틸 아세테이트)에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
생산량: 중간물질 12 174mg(80%)
LCMS 방법 2: MH+ = 340, RT = 1.488분
중간물질 H85의 제조
Figure pct00031
테트라히드로푸란(0.18ml)내 중간물질 12(20mg, 0.06mmol) 및 1N 보란 테트라히드로푸란 복합체 용액의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 수성 진한 염산용액을 첨가했다. 반응혼합물을 1시간동안 환류시켰다. 반응혼합물을 2N 수산화나트륨 수용액에 의해 pH 7로 중화하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔여물을 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(HPLC 방법 A).
생산량: 실시예 H85 4mg(20%)
LCMS 방법 2: MH+ = 326, RT = 1.513분
실시예 H86
실시예 H86은 반응식 1에 따라 제조하였다.
중간물질 13의 제조
Figure pct00032
수성 테트라히드로푸란(129ml)내 tert-부틸 N,N-비스(2-히드록시에틸)카바메이트(52.98g, 258.10mmol) 및 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 1.548g, 64.52mmol)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 3-브로모-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘(10.00g, 43.02mmol)을 첨가하고, 그 반응혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 0.25eq.)을 더 첨가하고, 그 반응혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 감압하에서 테트라히드로푸란을 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 소금물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 0% 내지 75% 에틸 아세테이트)에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
생산량: 중간물질 13 17.056g(99%)
LCMS 방법 1: MH+ = 423(MH+ + Na, RT = 0.779분
중간물질 14의 제조
Figure pct00033
1,4-디옥산 및 물(3:1, 96.6ml)의 혼합물을 그 혼합물을 통해 질소가스를 버블링함으로써 탈가스하였다. 중간물질 13(12.916g, 32.189mmol), (3-히드록시페닐)붕산(5.328g, 38.63mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(742mg, 0.64mmol) 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(Xphos)(1.23g, 2.58mmol) 및 인산칼륨 삼염기(34.163g, 5eq.)를 첨가하고, 그 혼합물을 80℃에서 질소하에 15시간동안 교반하였다. 그 반응혼합물을 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 0% 내지 10% 메탄올)에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
생산량: 중간물질 14 10.353g(78%)
LCMS 방법 2: MH+ = 415, RT = 0.744분
중간물질 15의 제조
Figure pct00034
2-메틸테트라히드로푸란(20ml/mmol)내 중간물질 14(500mg, 1.21mmol)의 용액을 그 혼합물을 통해 질소가스를 버블링함으로써 탈가스하였다. 톨루엔(20ml/mmol)내 디이소프로필 아조디카르복실레이트(7300mg, 3.63mmol)의 용액을 그 혼합물을 통해 질소가스를 버블링함으로써 탈가스하였다. 두 용액들을 톨루엔(75ml/mmol)내 트리페닐포스핀(952mg, 3.63mmol)의 탈가스된 용액에 점적식으로 동시에 1.5시간동안 90℃에서 첨가하였다. 그 혼합물을 90℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 냉각하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔여물을 역상 컬럼 크로마토그래피(HPLC 방법 A)에 의해 정제하였다.
생산량: 중간물질 15 209mg(44%)
LCMS 방법 1: MH+ = 397, RT = 1.131분
중간물질 16의 제조
Figure pct00035
1,4-디옥산(1.59ml)내 4N HCl내 중간물질 15(209mg, 0.53mmol)을 45℃에서 5시간동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하였다. 톨루엔을 2회 첨가하고, 감압하에서 2회 제거하였다. 생성물이 HCl염으로서 얻어지고, 추가 정제없이, 다음 단계에 사용되었다.
LCMS 방법 1: MH+ = 297, RT = 0.319분
중간물질 17의 제조
Figure pct00036
중간물질 16(0.26mmol) 및 트리에틸아민(108μl, 0.78mmol)을 디클로로메탄 및 메탄올(1:1, 2.1ml)의 혼합물에 용해하였다. Tert-부틸 N-메틸-N-(2-옥소에틸)카바메이트(90μl, 0.52mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(121mg, 0.57mmol)를 부분식으로 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. tert-부틸 N-메틸-N-(2-옥소에틸)카바메이트(0.4eq.) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.4eq)를 첨가하고, 그 반응혼합물을 실온에서 6시간동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 유기층을 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 0% 내지 67% 에틸 아세테이트)에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
생산량: 중간물질 17 70mg(59%)
LCMS 방법 2: MH+ = 454, RT = 3.622분
실시예 H86의 제조
Figure pct00037
1,4-디옥산(1ml)내 HCl의 4N 용액에서 중간물질 17(70mg, 0.15mmol)을 교반하였다. 그 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하였다. 메탄올을 첨가하였다. 고체를 여과하고, 디이소프로필 에테르에 의해 세척하고, 감압하에서 건조하였다. 생성물은 HCl염으로서 얻어졌다.
생산량: 실시예 H86 41mg(70%)
LCMS 방법 2: MH+ = 354, RT = 2.260분
실시예 H87
실시예 H87은 하기 반응식 2에 따라 제조한다.
중간물질 18의 제조
Figure pct00038
수소화나트륨(미네랄 오일중 60%, 620mg, 25.82mmol) 및 Tert-부틸 N-(2-히드록시프로필)카바메이트(12.063g, 68.84mmol)를 건조 테트라히드로푸란(51.6ml)내에 용해하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 3-브로모-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘(4.0g, 17.21mmol)을 부분식 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔여물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 0% 내지 30% 에틸 아세테이트)에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
생산량: 중간물질 18 4.80g(75%)
LCMS 방법 1: MH+ = 393, RT = 0.906분
중간물질 19의 제조
Figure pct00039
메탄올(38.8ml)내 4N HCl내에서 중간물질 18(4.80g, 12.93mmol)을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 디이소프로필에테르에 의해 세척하고, 감압하에서 건조시켰다. 생성물은 HCl 염으로서 얻어졌으며, 추가 정제없이 다음 단계에 사용되었다.
생산량: 중간물질 19 3.90g(98%)
LCMS 방법 1: MH+ = 271, RT = 0.213분
중간물질 20의 제조
Figure pct00040
중간물질 19(3.90g, 12.68mmol) 및 트리에틸아민(5.202ml, 38.04mmol)을 디클로로메탄(38ml)내에 용해하였다. 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드(3.934g, 17.75mmol)를 첨가하고, 반응혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 1N 염산 용액 및 수성 1N 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 20% 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
생산량: 중간물질 20 4.10g(71%)
LCMS 방법 1: MH+ = 458, RT = 0.820분
중간물질 21의 제조
Figure pct00041
N,N-디메틸포름아미드(33.5ml)내 중간물질 20(5.10g, 11.18mmol), 세슘 카보네이트(7.267g, 22.36mmol) 및 2-브로모에톡시-tert-부틸-디메틸-실란(2.87ml, 13.42mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 소금물로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
생산량: 중간물질 21 6.00g(87%)
LCMS 방법 1: MH+ = 616, RT = 1.364분
중간물질 22의 제조
Figure pct00042
중간물질 21(2.0g, 3.25mmol), (3-히드록시페닐)붕산(540mg, 3.90mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(Xphos)(62mg, 0.13mmol) 및 인산칼륨 삼염기(6.215g, 3eq.)를 1,4-디옥산 및 물(3:1, 60ml)의 혼합물에 용해하고, 그 혼합물을 혼합물을 통해 질소가스를 버블링하여 탈가스하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(81mg, 0.07mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 80℃에서 7시간동안 질소가스하에 교반하였다. 반응혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 물과 소금물로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
생산량: 중간물질 22 810mg(40%)
LCMS 방법 1: MH+ = 628, RT = 1.281분
중간물질 23의 제조
Figure pct00043
테트라히드로푸란(3.87ml)내 테트라부틸암모늄 플루오라이드(410mg, 1.55mmol) 및 중간물질 22(810mg, 1.29mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트내에 용해하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 0% 내지 4% 메탄올)에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
생산량: 중간물질 23 456mg(69%)
LCMS 방법 1: MH+ = 514, RT = 0.710분
중간물질 24의 제조
Figure pct00044
2-메틸테트라히드로푸란(20ml/mmol)내 중간물질 23(456mg, 0.89mmol)의 용액을 그 혼합물을 통해 질소가스를 버블링하여 탈가스하였다. 톨루엔(20ml/mmol)내 디이소프로필 아조디카르복실레이트(540mg, 2.67mmol)의 용액을 그 혼합물을 통해 질소가스를 버블링하여 탈가스하였다. 톨루엔(75ml/mmol)내 트리페닐포스핀(700mg, 2.67mmol)의 탈가스된 용액에 두 용액을 90℃에서 2시간동안 점적식으로 및 동시에 첨가했다. 그 혼합물을 90℃에서 1시간동안 교반했다. 그 반응혼합물을 냉각하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 0% 내지 4% 에틸 메탄올)에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
생산량: 중간물질 24 310mg(70%)
LCMS 방법 1: MH+ = 496, RT = 1.171분
실시예 H87의 제조
Figure pct00045
중간물질 24(300mg, 0.61mmol) 및 세슘 카보네이트(397mg, 1.22mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(1.83ml)에 현탁시켰다. 티오페놀(70μl, 0.73mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 고체 수산화나트륨을 첨가하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 디클로로메탄 및 메탄올(3:1)의 혼합물을 첨가했다. 고체를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척했다. 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하였다(HPLC 방법 A).
생산량: 실시예 H87 6mg(3%)
LCMS 방법 2: MH+ = 311, RT = 1.865분
실시예 H88
Figure pct00046
실시예 H88은 하기 반응식 1 및 특허출원 WO2013/045653 A1에 설명된 과정들에 따라 제조하여, 실시예 18을 얻었다.
실시예 H89
실시예 H89는 하기 반응식 3에 따라 제조된다.
중간물질 25의 제조
Figure pct00047
수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 2.58g, 64.53mmol) 및 tert-부틸 N-(3-히드록시프로필)카바메이트(30.15g, 172.08mmol)를 무수 테트라히드로푸란에 용해하고, 실온에서 30분간 교반했다. 3-브로모-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘(10.00g, 43.02mmol)을 점적식으로 첨가하고, 그 반응혼합물을 실온에서 1시간동안 교반했다. 물을 첨가하고, 테트라히드로푸란을 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 10% 내지 80% 에틸 아세테이트)에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 생성물을 디에틸 에테르에 의해 저작하고, 여과하고, 감압하에서 건조하였다.
생산량: 중간물질 25 14.06g(88%)
LCMS 방법 2: MH+ = 315, RT = 3.401분
중간물질 26의 제조
Figure pct00048
1,4-디옥산 및 물(3:1, 65ml)의 혼합물을 그 혼합물을 통해 질소가스를 버블링하여 탈가스하였다. 중간물질 G9(4.00g, 10.77mmol), (3-아미노페닐)붕산(2.17g, 14.00mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(255mg, 0.22mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(Xphos)(205mg, 0.43mmol) 및 인산칼륨 삼염기(85g, 3eq.)를 첨가하고, 그 혼합물을 질소가스하에 80℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 소금물로 유기층을 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 30% 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
생산량: 중간물질 26 3.12g(76%)
LCMS 방법 1: MH+ = 384, RT = 1.012분
중간물질 27의 제조
Figure pct00049
2-니트로벤젠설포닐 클로라이드(3.38g, 15.52mmol)를 디클로로메탄(42ml)내 중간물질 G10(3.90g, 10.17mmol) 및 트리에틸아민(4.24ml, 30.51mmol)의 용액에 점적식으로 첨가했다. 4-디메틸아미노피리딘(62mg, 0.51mmol)을 첨가하고, 그 반응혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 그 반응혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 0% 내지 40% 에틸 아세테이트)에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
생산량: 중간물질 27 5.71g(99%)
중간물질 28의 제조
Figure pct00050
N,N-디메틸포름아미드(22.7ml)내 중간물질 27(4.3g, 7.56mmol) 1-브로모-3-클로로-프로판(1.5ml, 15.12mmol) 및 세슘 카보네이트(6.158g, 18.90mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 그 반응혼합물을 75℃에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 첨가했다. 유기층을 물로 세척하고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
생산량: 중간물질 28 1.332g(27%)
LCMS 방법 1: MH+ = 545(MH+ - Boc), RT = 1.223분
중간물질 29의 제조
Figure pct00051
메탄올(9.1ml)내 4N 염산내에 중간물질 28(1.95g, 3.02mmol)을 용해하였다. 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔여물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
중간물질 30의 제조
Figure pct00052
N,N-디메틸아세트아미드(4.5ml)내에 용해된 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드(740mg, 3.32mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드(4.5ml)내 중간물질 29(3.02mmol) 및 트리에틸아민(2.099ml, 15.10mmol)의 용액에 0℃에서 점적상으로 첨가하였다. 그 반응혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 조(crude) 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
생산량: 중간물질 30 1.384g(63%)
LCMS 방법 1: MH+ = 731, RT = 1.715분
중간물질 31의 제조
Figure pct00053
N,N-디메틸포름아미드(166ml)내 중간물질 30(1.384g, 1.90mmol)의 용액을 용액 of N,N-디메틸포름아미드(56ml)내 세슘 카보네이트(3.09g, 9.5mmol)의 용액에 90℃에서 4시간동안 점적상으로 첨가하였다. 반응혼합물을 90℃에서 1시간동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔여물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
중간물질 32의 제조
Figure pct00054
중간물질 31(1.90mmol) 및 세슘 카보네이트(2.47g, 7.66mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5.7ml)에 현탁시키고, 실온에서 5분간 교반하였다. 티오페놀(430μl, 4.18mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. Tert-부톡시카르보닐 무수물(912mg, 4.18mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 1N 수산화나트륨의 수성 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 소금물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
생산량: 중간물질 32 546mg(68%)
LCMS 방법 2: MH+ = 324(MH+ - Boc), RT = 1.866분
실시예 H89의 제조
Figure pct00055
중간물질 32(546mg, 1.29mmol)을 메탄올(3.87ml)내 4N 염산에 용해하였다. 그 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르 및 메탄올로 세척하였다. 생성물을 감압하에서 건조시켰다. 생성물은 HCl 염으로서 얻어졌다.
생산량: 실시예 H89 386mg(83%)
LCMS 방법 2: MH+ = 324, RT = 1.867분
실시예 H90
Figure pct00056
실시예 H90은 반응식 1 및 특허출원 WO2013/045653 A1에 설명된 과정에 따라 제조되어 실시예 18을 얻을 수 있다.
실시예 H91
실시예 H91은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00057
실시예 H90(62mg, 0.16mmol) 및 포름알데히드(14.6μl, 0.18mmol)를 메탄올(0.48ml)내에 용해하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(102mg, 0.48mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 0% 내지 5% 메탄올)에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
생산량: 실시예 H91 44mg(70%)
LCMS 방법 2: MH+ = 302, RT = 2.170분
실시예 H92
Figure pct00058
실시예 H92는 반응식 1 및 특허출원 WO2013/045653 A1에 설명된 과정에 따라 제조하여 실시예 18을 얻을 수 있다.
실시예 H93
Figure pct00059
실시예 H93은 반응식 1 및 설명된 과정들에 따라 제조되어, 실시예 H91을 얻을 수 있다.
실시예 H94
Figure pct00060
실시예 H94는 반응식 1 및 설명된 과정들에 따라 제조되어, 실시예 H91을 얻을 수 있다.
실시예 H95
Figure pct00061
실시예 H95는 반응식 1 및 설명된 과정들에 따라 제조되어, 실시예 H91을 얻을 수 있다.
실시예 H96
Figure pct00062
실시예 H96은 반응식 1 및 설명된 과정들에 따라 제조되어, 실시예 H80을 얻을 수 있다.
실시예 H97
실시예 H97은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
중간물질 33의 제조
Figure pct00063
4-클로로-7-옥사-10,13,17,18,21-펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사-1(20),2(22),3,5,14(21),15,18-헵타엔은 특허출원 WO2013/045653 A1에 설명된 과정들에 따라 얻어져 실시예 17을 얻을 수 있다.
4-클로로-7-옥사-10,13,17,18,21-펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사-1(20),2(22),3,5,14(21),15,18-헵타엔(300mg, 0.82mmol) 및 디이소프로필에틸아민(429μl, 2.46mmol)을 디클로로메탄 및 메탄올(1:1, 4.0ml)의 혼합물내에 용해하였다. tert-부틸디메틸실일옥시)아세트알데히드(310μl, 1.64mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(380mg, 1.80mmol)를 점적상으로 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 디클로로메탄/메탄올의 혼합물(9:1) 및 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 0% 내지 40% 메탄올)에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
생산량: 중간물질 33 307mg(77%)
LCMS 방법 1: MH+ = 489, RT = 1.105분
실시예 H97의 제조
Figure pct00064
60℃에서 중간물질 33(307mg, 0.63mmol)을 아세트산, 테트라히드로푸란 및 물의 혼합물(3:1:1, 5ml)내에 밤새 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 디클로로메탄/메탄올의 혼합물(9:1) 및 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 0% 내지 100% 메탄올)에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
생산량: 실시예 H97 137mg(58%)
LCMS 방법 2: MH+ = 374, RT = 2.080분
실시예 H98
실시예 H98은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
중간물질 34의 제조
Figure pct00065
150℃에서, 3-브로모-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘(10.0g, 43.016mmol), 2-설포닐에탄올(30.3ml, 430.2mmol) 및 디이소프로필에틸아민(22.5ml, 129.05mmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 n-부탄올에 의해 추출하였다. 조합된 유기층의 용매를 감압하에서 제거하였다. 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
생산량: 중간물질 34 10.57g(90%)
LCMS 방법 1: MH+ = 275(MH+ - Boc), RT = 0.541분
중간물질 35의 제조
Figure pct00066
0℃에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(12.18ml, 60.23mmol)를 건조 2-메틸테트라히드로푸란(120ml)내 중간물질 34(5.504g, 20.08mmol), 이소인돌린-1,3-디온(4.43g, 30.12mmol) 및 트리페닐포스핀(15.8g, 60.23mmol)의 혼합물에 점적식으로 첨가하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 소금물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
중간물질 36의 제조
Figure pct00067
히드라진(3.12ml, 100.4mmol)을 중간물질 35(20.08mmol) 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 1N 수산화나트륨 및 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS 방법 1: MH+ = 273, RT = 0.238분
중간물질 37의 제조
Figure pct00068
0℃에서, 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드(3.26g, 14.72mmol)를 디클로로메탄(150ml)내 중간물질 36(13.83mmol) 및 트리에틸아민(5.58ml, 40.14mmol)의 용액에 점적식으로 첨가하였다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
LCMS 방법 1: MH+ = 458, RT = 0.891분
중간물질 38의 제조
Figure pct00069
세슘 카보네이트(2.98g, 9.16mmol)를 디클로로메탄(40)내 중간물질 37(3.50g, 7.637mmol)의 용액에 첨가하였다. 3-브로모프로판-1-올(827μl, 9.16mmol)을 첨가하고, 반응혼합물을 60℃에서 4시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석하고, ㅇ유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 0% 내지 50% 메탄올)에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
LCMS 방법 1: MH+ = 517, RT = 0.861분
중간물질 39의 제조
Figure pct00070
Tert-부틸디메틸실일 클로라이드(1.27g, 8.40mmol)를 디클로로메탄(100ml)내 중간물질 38(7.64mmol) 및 트리에틸아민(3.19ml, 22.92mmol)의 교반된 용액에 부분식으로 첨가했다. 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
생산량: 중간물질 39 615mg(13%)
LCMS 방법 1: MH+ = 632, RT = 1.457분
중간물질 40의 제조
Figure pct00071
중간물질 39(600mg, 0.951mmol)를 1,4-디옥산 및 물의 혼합물(4:1, 20ml)에 용해하고, 그 혼합물을 통해 질소가스를 버블링함으로써 혼합물을 탈가스하였다. 질소가스 하에서 교반하면서, (3-히드록시페닐)붕산(197mg, 1.43mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(116mg, 0.10mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(Xphos)(91mg, 0.19mmol) 및 인산칼륨 삼염기(220mg, 5eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 그 반응혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하고(구배 용리 33% 내지 100% 에틸 아세테이트), 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여(구배 용리 2% 내지 10% 메탄올) 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
생산량: 중간물질 40 400mg(65%)
LCMS 방법 1: MH+ = 644, RT = 1.342분
중간물질 41의 제조
Figure pct00072
테트라히드로푸란(4ml)내 중간물질 40(400mg, 0.621mmol) 용액에 물(4ml)을 첨가했다. 0℃에서 아세트산(8ml)을 부분식으로 첨가하고, 반응혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가했다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여(구배 용리 0% 내지 100% 에틸 아세테이트) 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
생산량: 중간물질 41 248mg(75%)
LCMS 방법 1: MH+ = 530, RT = 0.820분
중간물질 42의 제조
Figure pct00073
2-메틸테트라히드로푸란(30ml/mmol)내 중간물질 41(248mg, 0.468mmol)의 용액을 혼합물을 통해 질소가스를 버블링하여 탈가스하였다. 톨루엔(100ml/mmol)내 디이소프로필 아조디카르복실레이트(275mg, 1.40mmol)의 용액을 혼합물을 통해 질소가스를 버블링하여 탈가스하였다. 90℃에서 두 용액들을 1시간동안 톨루엔(100ml/mmol)내 트리페닐포스핀(367mg, 1.40mmol)의 탈가스된 용액에 점적상으로 및 동시에 첨가하였다. 그 혼합물을 90℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS 방법 1: MH+ = 512, RT = 1.141분
실시예 H98의 제조
Figure pct00074
N,N-디메틸포름아미드(5.0ml)내 중간물질 42(0.470mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(231mg, 0.71mmol)를 첨가하였다. 티오페놀(62μl, 0.56mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가했다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여(구배 용리 0% 내지 30% 메탄올) 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
생산량: 실시예 H98 77mg(50%)
LCMS 방법 2: MH+ = 327, RT = 1.844분
실시예 H99
실시예 H99는 하기 반응식 2에 따라 및 실시예 H98을 얻기 위해 설명된 과정에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00075
실시예 H100
실시예 H100은 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
중간물질 43의 제조
Figure pct00076
tert-부틸 N-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-yl)-N-[3-[tert-부톡시카르보닐-[2-(tert-부틸(디메틸)실일)옥시에틸]아미노]프로필]카바메이트는 특허출원 WO2013/045653 A1에 설명된 유사한 과정들에 따라 제조되어 중간물질 23을 얻을 수 있다.
N-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-N-[3-[tert-부톡시카르보닐-[2-(tert-부틸(디메틸)실일)옥시에틸]아미노]프로필]카바메이트(5.10g, 8.112mmol), 3-보로노-5-니트로-벤조산(3.24g, 10.55mmol) 및 인산칼륨 삼염기(8.6g, 5eq.)의 혼합물을 1,4-디옥산 및 물(4:1, 40.0ml)에 용해하고, 혼합물을 통해 질소가스를 버블링하여, 탈가스하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(185mg, 0.16mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(Xphos)(234mg, 0.49mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 80℃에서 질소가스 하에 16시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여(구배 용리 0% 내지 50% 에틸 아세테이트) 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 용매를 증발시켰다.
생산량: 중간물질 43 3.90g(67%)
LCMS 방법 1: MH+ = 615(MH+-Boc), RT = 1.478분
중간물질 44의 제조
Figure pct00077
아세토니트릴(2ml)내 중간물질 43(3.90g, 5.45mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(1.95g, 6.0mmol) 및 요오드화 메틸(509μl, 8.18mmol)을 첨가했다. 그 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 생성물은 추가 정제없이 다음 단계에 사용된다.
LCMS 방법 2: MH+ = 629(MH+-Boc), RT = 1.627분
중간물질 45의 제조
Figure pct00078
차콜 상 팔라듐 (10% w/w)을 메탄올(30ml)내 중간물질 45(3.0g, 4.12ml)의 용액에 첨가했다. 그 혼합물을 수소 가스에 의해 퍼지시키고, 실온에서 수소 대기(풍선)하에 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 생성물은 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
생산량: 중간물질 45 1.93g(67%)
LCMS 방법 2: MH+ = 699, RT = 5.506분
중간물질 46의 제조
Figure pct00079
중간물질 45(2.055g, 2.94mmol)를 디클로로메탄(11ml)내에 용해하였다. 디클로로메탄(15ml)내에 용해된 트리에틸아민(1.23ml, 8.82mmol) 및 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드(1.30g, 5.88mmol)를 0℃에서 천천히 첨가했다. 반응혼합물을 실온에서 2일동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여(구배 용리 0% 내지 70% 에틸 아세테이트) 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
생산량: 중간물질 46 527mg(20%)
LCMS 방법 1: MH+ = 784(= MW - Boc) , RT = 1.588분
중간물질 47의 제조
Figure pct00080
중간물질 46(527mg, 0.60mmol)을 테트라히드로푸란 및 물의 혼합물(1:1, 3.6ml)내에 용해하였다. 0℃에서 아세트산(5ml)을 점적상으로 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여(구배 용리 0% 내지 40% 에틸 아세테이트) 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
생산량: 중간물질 47 375mg(81%)
LCMS 방법 1: MH+ = 792(= MW + 23) , RT = 1.189분
중간물질 48의 제조
Figure pct00081
2-메틸테트라히드로푸란(30ml/mmol)내 중간물질 47(358mg, 0.47mmol)의 용액을 혼합물을 통해 질소가스를 버블링함으로써 탈가스하였다. 톨루엔(30ml/mmol)내 디이소프로필 아조디카르복실레이트(280mg, 1.41mmol)의 용액을 혼합물을 통해 질소가스를 버블링함으로써 탈가스하였다. 90℃에서 1시간동안 두 용액들을 톨루엔(100ml/mmol)내 트리페닐포스핀(370mg, 1.41mmol)의 탈가스된 용액에 점적식으로 및 동시에 첨가했다. 혼합물을 90℃에서 30분간 교반했다. 그 반응혼합물을 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여(구배 용리 0% 내지 100% 에틸 아세테이트) 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
LCMS 방법 1: MH+ = 652(= MH+ - Boc), RT = 1.379분
중간물질 49의 제조
Figure pct00082
중간물질 48(0.47mmol) 및 리튬 히드록시드 모노하이드레이트(20mg, 0.52mmol)를 테트라히드로푸란 및 물의 혼합물(4:1, 10ml)에 용해하고, 그 반응혼합물을 50℃에서 16시간동안 교반했다. 용매를 감압하에서 제거하고, 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS 방법 1: MH+ = 738(= MH+ - Boc), RT = 1.234분
중간물질 50의 제조
Figure pct00083
중간물질 49(0.47mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(1.41ml)내에 용해하였다. 세슘 카보네이트(231mg, 0.71mmol) 및 티오페놀(50μl, 0.52mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 세슘 카보네이트(1.1eq.) 및 티오페놀(1.5eq.)를 더욱 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 디클로로메탄 및 디클로로메탄 및 메탄올(9:1)의 혼합물을 사용하여(구배 용리 0% 내지 10% 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물) 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하였다. 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
LCMS 방법 1: MH+ = 553, RT = 1.142분
중간물질 51의 제조
Figure pct00084
질소대기하에, 중간물질 50(80mg, 0.14mmol)을 보란 디메틸설파이드 복합체(9.2ml)에 용해하였다. 그 현탁액을 100℃에서 45분간 교반하였다. 에틸 아세테이트을 첨가하고, 0℃에서 용액의 pH를 1N 수산화나트륨에 의해 pH 7로 조정하였다. 생성물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트(구배 용리 0% 내지 50% 에틸 아세테이트). 생성물 프랙션을 수집하고, 감압하에서 용매를 제거하였다.
생산량: 중간물질 51 47mg(62%)
LCMS 방법 1: MH+ = 539, RT = 1.106분
실시예 H100의 제조
Figure pct00085
0℃에서 중간물질 51(47mg, 0.09mmol)을 1,4-디옥산(0.27ml)내 4N 염산에 용해하였다. 그 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성물을 디에틸 에테르에 의해 저작하였다.
생산량: 실시예 H100 26mg(85%)
LCMS 방법 2: MH+ = 339, RT = 1.1383분
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
화합물들을 WO2013/045653 A1 및 WO2013/046029 A1에 설명된 분석방법들 및 분석결과들에 따라 확인하였다.
Figure pct00090
Figure pct00091
SIK2 키나아제의 억제제를 시험관내 펩티드-기반 키나아제 분석에서 SIK2 재조합 단백질을 사용하여 평가하였다.
프로토콜
키나아제 활성을 측정하기 위해, 방사성 단백질 키나아제 분석법(33PanQinase® Activity Assay)을 사용한다. 모든 분석들은 50μl 반응용적에서 Perkin Elmer제 96-웰 FlashPlatesTM에서 수행한다. 반응 칵테일은 하기 순서로 4단계로 94ipette이다:
10μl의 비-방사성 ATP 용액(in H2O)
25μl의 분석 버퍼/ [γ-33P]-ATP 혼합물
5μl의 10% DMSO내 테스트 샘플
10μl의 효소/기질 혼합물
SIK2를 위한 분석은 70 mM HEPES-NaOH pH 7.5, 3 mM MgCl2, 3 mM MnCl2, 3μM Na-오르토바나데이트, 1.2 mM DTT, 50μg/ml PEG20000, ATP(1.0μM), [γ-33P]-ATP(웰당 약 5 x 1005 cpm), 단백질 키나아제 SIK2(0.3nM) 및 기질(RBER-Chktide), 2,0μg/50μl)을 포함한다.
키나아제는 Invitrogen Corporation으로부터 얻는다.
반응 칵테일은 30℃에서 60분간 배양하였다. 50μl의 2%(v/v) H3PO4에 의해 반응을 정지하고, 플레이트를 흡입하고(aspirated), 200μl 0.9%(w/v) NaCl에 의해 2회 세척하였다. 33Pi의 혼입("cpm"의 계산)은 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터에 의해 측정하였다.
화합물
화합물을 10 mM DMSO내에 용해한다. 필요한 경우, 용액들을 배스 소니케이터(bath sonicator)에서 초음파처리한다.
표 4는 상기 키나아제 분석을 사용하여 얻어진, 본 발명에 따른 화합물의 두 농도(1μM 및 0.1μM)에서 pIC50 값들 및 남은 활성값들 %을 제공한다.
Figure pct00092

Claims (14)

  1. SIK-키나아제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변체, 라세믹, 대사물, 프로드럭 또는 프리드럭, 염, 수화물, N-산화물 형태 또는 용매화합물,
    (화학식 I)
    Figure pct00093

    (화학식 I에서,
    A1 및 A2는 C 및 N에서 선택되며; 즉 A1이 C이면, A2는 N이며; 및 A2가 C이면, A1이 N이며;
    R1 및 R41은 각각 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NR9R10, -(C=O)-R4, -(C=S)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -C3-6시클로알킬, -Ar7 및 -Het1로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -NR11R12, -O-C1-6알킬, 및 -S-C1-6알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    R2는 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -(C=O)-C1-6알킬, -(C=S)-C1-6알킬, -(C=O)-O-C1-6알킬, -(C=S)-O-C1-6알킬, -(C=O)-NR27R28, -(C=S)-NR27R28, -C3-6시클로알킬, -Het3, -Ar2, -(C=O)-Het3, -(C=S)-Het3, -(C=O)-Ar2, -(C=S)-Ar2, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -(C=S)-C3-6시클로알킬, 및 -SO2-C1-6알킬로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het3, -Ar2, 및 -NR13R14로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    R3은 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -(C=O)-C1-6알킬, -(C=S)-C1-6알킬, -(C=O)-O-C1-6알킬, -(C=S)-O-C1-6알킬, -(C=O)-NR29R30, -(C=S)-NR29R30, -C3-6시클로알킬 -Het2, -Ar3, -(C=O)-Het2, -(C=S)-Het2, -(C=O)-Ar3, -(C=S)-Ar3, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -(C=S)-C3-6시클로알킬 및 -SO2-C1-6알킬로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Het2, -Ar3, 및 -NR15R16으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    R4는 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NR17R18, -C3-6시클로알킬, -Ar8 및 -Het4로부터 독립적으로 선택되며;
    R5 및 R7은 각각 -H, -OH, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het9, -Ar1, -C3-6시클로알킬, -SO2-Ar1, -SO2, -SO2-C1-6알킬, -(C=O), -(C=O)-C1-6알킬, -(C=S), -(C=S)-C1-6알킬, -O-(C=O)-C1-6알킬, -O-(C=S)-C1-6알킬, -(C=O)-O-C1-6알킬, 및 -(C=S)-O-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar1, -Het9, 및 -NR23R24로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    R6은 -C1-6알킬, -SO2, -SO2-C1-6알킬, -SO2-C3-6시클로알킬, -(C=O), -(C=O)-C1-6알킬, -(C=O)-C2-6알케닐, -(C=O)-O-C1-6알킬, -(C=O)-Het6, -(C=O)-Ar6, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -(C=O)-NR31R32, -(C=O)-NR31-(C=O)-R32, -(C=S), -(C=S)-C1-6알킬, -(C=S)-C2-6알케닐, -(C=S)-O-C1-6알킬, -(C=S)-Het6, -(C=S)-Ar6, -(C=S)-C3-6시클로알킬, -(C=S)-NR31R32, -(C=S)-NR31-(C=S)-R32, -Het6, -Ar6, 및 -C3-6시클로알킬로부터 선택되며;
    상기 -C1-6알킬은 각각 =O, -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Het6, -Ar6, -NR25R26, -(C=O)-NR25R26, -NR33(C=O)-NR25R26, -(C=S)-NR25R26, 및 -NR33(C=S)-NR25R26으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 및
    상기 -C3-6시클로알킬은 각각 -C1-6알킬, =O, -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het12, -Ar11, 및 -NR53R54, -(C=O)-NR53R54, -NR55(C=O)-NR53R54, -(C=S)-NR53R54, 및 -NR55(C=S)-NR53R54로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    R8은 -NR34-(C=O)-R35, -NR34-(C=S)-R35, -NR36-(C=O)-NR34R35, -NR36-(C=S)-NR34R35, -NR34-(SO2)-R35, -NR34-(C=O)-O-R35, -NR34-(C=S)-O-R35, -O-(C=O)-NR34R35, 및 -O-(C=S)-NR34R35로부터 선택되며;
    R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R53, R54 및 R55는 각각 -H, -할로, =O, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar5 및 -Het7로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Het7, -Ar5 및 -NR51R52로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    R51 및 R52는 각각 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar10 및 -Het10으로부터 독립적으로 선택되며;
    R42는 -H, -OH, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NR46R47, -C3-6시클로알킬, -Ar9 및 -Het8로부터 선택되며;
    R43은 -H -C1-6알킬, 및 -C3-6시클로알킬로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het5, -C3-6시클로알킬 -Ar4, 및 -NR44R45로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    A는 -(CH2)n-Y-(CH2)m-, -(C=O)-, -(C=S)-, -(C=N)-R49-, -(SO2)-, -SO2-NR5-, -(C=O)-NR5-, -(C=S)-NR5-, -NR5-(C=O)-NR7-, -NR5-(C=S)-NR7-, -NR6,-, -NR5-(C=O)-O-, -NR5-(C=S)-O-, 및 -CHR8-로부터 선택되며;
    X1은 -C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬-, -(C=O)-, -NR3-(C=O)-, -C1-6알킬-NR3-, -NR3-, -(C=O)-, -NR3-(C=O)-NR48-, -NR3-C1-6알킬-, -NR3-SO2-, -NR3-(C=O)-C1-6알킬-, -(C=O)-NR3-C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-O-C1-6알킬- 및 -C1-6알킬-NR3-C1-6알킬-로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬-은 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -페닐, 및 -NR37R38로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    X2는 -C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬-, -(C=O)-, -NR2-(C=O)-, -C1-6알킬-NR2-, -NR2-, -(C=O)-, -NR2-(C=O)-NR50-, -NR2-C1-6알킬-, -NR2-SO2-, -NR2-(C=O)-C1-6알킬-, -(C=O)-NR2-C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-O-C1-6알킬- 및 -C1-6알킬-NR2-C1-6알킬-로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬-은 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -페닐 및 -NR39R40으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    Y는 직접 결합, -CHR42-, -O-, -S-, 및 -NR43-으로부터 선택되며;
    Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, Ar10 및 Ar11은 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자들을 선택적으로 포함하는 5- 내지 10-원자 방향족 헤테로사이클이며; 상기 Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, 및 Ar10은 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, 및 -NR19R20으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 1 내지 3개의 -할로에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8, Het9, Het10, 및 Het12는 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 4- 내지 10-원자 헤테로사이클이며, 상기 Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8, Het9, Het10, 및 Het12는 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -SC1-6알킬, =O, -(C=O)-C1-6알킬, 및 -NR21R22로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 1 내지 3개의 -할로에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되며; 및
    m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다)
  2. SIK-키나아제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성체, 호변체, 라세믹, 대사물, 프로드럭 또는 프리드럭, 염, 수화물, N-산화물 형태 또는 용매화합물:
    상기 화학식 I에서,
    A1은 C이며, 및 A2는 N이며;
    R1 및 R41은 각각 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NR9R10, -(C=O)-R4, -(C=S)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -C3-6시클로알킬, -Ar7 및 -Het1로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -NR11R12, -O-C1-6알킬, 및 -S-C1-6알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    R2는 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -(C=O)-C1-6알킬, -(C=S)-C1-6알킬, -(C=O)-O-C1-6알킬, -(C=S)-O-C1-6알킬, -(C=O)-NR27R28, -(C=S)-NR27R28, -C3-6시클로알킬, -Het3, -Ar2, -(C=O)-Het3, -(C=S)-Het3, -(C=O)-Ar2, -(C=S)-Ar2, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -(C=S)-C3-6시클로알킬, 및 -SO2-C1-6알킬로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het3, -Ar2, 및 -NR13R14로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    R3은 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -(C=O)-C1-6알킬, -(C=S)-C1-6알킬, -(C=O)-O-C1-6알킬, -(C=S)-O-C1-6알킬, -(C=O)-NR29R30, -(C=S)-NR29R30, -C3-6시클로알킬 -Het2, -Ar3, -(C=O)-Het2, -(C=S)-Het2, -(C=O)-Ar3, -(C=S)-Ar3, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -(C=S)-C3-6시클로알킬 및 -SO2-C1-6알킬로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Het2, -Ar3, 및 -NR15R16으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    R4는 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NR17R18, -C3-6시클로알킬, -Ar8 및 -Het4로부터 독립적으로 선택되며;
    R5 및 R7은 각각 -H, -OH, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het9, -Ar1, -C3-6시클로알킬, -SO2-Ar1, -SO2, -SO2-C1-6알킬, -(C=O), -(C=O)-C1-6알킬, -(C=S), -(C=S)-C1-6알킬, -O-(C=O)-C1-6알킬, -O-(C=S)-C1-6알킬, -(C=O)-O-C1-6알킬, 및 -(C=S)-O-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar1, -Het9, 및 -NR23R24로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    R6은 -C1-6알킬, -SO2, -SO2-C1-6알킬, -SO2-C3-6시클로알킬, -(C=O), -(C=O)-C1-6알킬, -(C=O)-C2-6알케닐, -(C=O)-O-C1-6알킬, -(C=O)-Het6, -(C=O)-Ar6, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -(C=O)-NR31R32, -(C=O)-NR31-(C=O)-R32, -(C=S), -(C=S)-C1-6알킬, -(C=S)-C2-6알케닐, -(C=S)-O-C1-6알킬, -(C=S)-Het6, -(C=S)-Ar6, -(C=S)-C3-6시클로알킬, -(C=S)-NR31R32, -(C=S)-NR31-(C=S)-R32, -Het6, -Ar6, 및 -C3-6시클로알킬로부터 선택되며;
    상기 -C1-6알킬은 각각 =O, -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Het6, -Ar6, -NR25R26, -(C=O)-NR25R26, -NR33(C=O)-NR25R26, -(C=S)-NR25R26, 및 -NR33(C=S)-NR25R26으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 및
    상기 -C3-6시클로알킬은 각각 -C1-6알킬, =O, -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het12, -Ar11, 및 -NR53R54, -(C=O)-NR53R54, -NR55(C=O)-NR53R54, -(C=S)-NR53R54, 및 -NR55(C=S)-NR53R54로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    R8은 -NR34-(C=O)-R35, -NR34-(C=S)-R35, -NR36-(C=O)-NR34R35, -NR36-(C=S)-NR34R35, -NR34-(SO2)-R35, -NR34-(C=O)-O-R35, -NR34-(C=S)-O-R35, -O-(C=O)-NR34R35, 및 -O-(C=S)-NR34R35로부터 선택되며;
    R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R53, R54 및 R55는 각각 -H, -할로, =O, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar5 및 -Het7로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Het7, -Ar5 및 -NR51R52로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    R51 및 R52는 각각 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar10 및 -Het10으로부터 독립적으로 선택되며;
    R42는 -H, -OH, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NR46R47, -C3-6시클로알킬, -Ar9 및 -Het8로부터 선택되며;
    R43은 -H -C1-6알킬, 및 -C3-6시클로알킬로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het5, -C3-6시클로알킬 -Ar4, 및 -NR44R45로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    A는 -(CH2)n-Y-(CH2)m-, -(C=O)-, -(C=S)-, -(C=N)-R49-, -(SO2)-, -SO2-NR5-, -(C=O)-NR5-, -(C=S)-NR5-, -NR5-(C=O)-NR7-, -NR5-(C=S)-NR7-, -NR6,-, -NR5-(C=O)-O-, -NR5-(C=S)-O-, 및 -CHR8-로부터 선택되며;
    X1은 -C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬-, -(C=O)-, -NR3-(C=O)-, -C1-6알킬-NR3-, -NR3-, -(C=O)-, -NR3-(C=O)-NR48-, -NR3-C1-6알킬-, -NR3-SO2-, -NR3-(C=O)-C1-6알킬-, -(C=O)-NR3-C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-O-C1-6알킬- 및 -C1-6알킬-NR3-C1-6알킬-로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬-은 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -페닐, 및 -NR37R38로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    X2는 -C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬-, -(C=O)-, -NR2-(C=O)-, -C1-6알킬-NR2-, -NR2-, -(C=O)-, -NR2-(C=O)-NR50-, -NR2-C1-6알킬-, -NR2-SO2-, -NR2-(C=O)-C1-6알킬-, -(C=O)-NR2-C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-O-C1-6알킬- 및 -C1-6알킬-NR2-C1-6알킬-로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬-은 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -페닐 및 -NR39R40으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    Y는 직접 결합, -CHR42-, -O-, -S-, 및 -NR43-로부터 선택되며;
    Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, Ar10 및 Ar11은 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자들을 선택적으로 포함하는 5- 내지 10-원자 방향족 헤테로사이클이며; 상기 Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, 및 Ar10은 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, 및 -NR19R20으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 1 내지 3개의 -할로에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8, Het9, Het10, 및 Het12는 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 4- 내지 10-원자 헤테로사이클이며, 상기 Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8, Het9, Het10, 및 Het12는 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -SC1-6알킬, =O, -(C=O)-C1-6알킬, 및 -NR21R22로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 1 내지 3개의 -할로에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되며; 및
    m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.
  3. SIK-키나아제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성체, 호변체, 라세믹, 대사물, 프로드럭 또는 프리드럭, 염, 수화물, N-산화물 형태 또는 용매화합물:
    상기 화학식 I에서,
    A1은 N이며, 및 A2는 C이며,
    R1 및 R41은 각각 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NR9R10, -(C=O)-R4, -(C=S)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -C3-6시클로알킬, -Ar7 및 -Het1로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -NR11R12, -O-C1-6알킬, 및 -S-C1-6알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    R2는 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -(C=O)-C1-6알킬, -(C=S)-C1-6알킬, -(C=O)-O-C1-6알킬, -(C=S)-O-C1-6알킬, -(C=O)-NR27R28, -(C=S)-NR27R28, -C3-6시클로알킬, -Het3, -Ar2, -(C=O)-Het3, -(C=S)-Het3, -(C=O)-Ar2, -(C=S)-Ar2, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -(C=S)-C3-6시클로알킬, 및 -SO2-C1-6알킬로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het3, -Ar2, 및 -NR13R14로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    R3은 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -(C=O)-C1-6알킬, -(C=S)-C1-6알킬, -(C=O)-O-C1-6알킬, -(C=S)-O-C1-6알킬, -(C=O)-NR29R30, -(C=S)-NR29R30, -C3-6시클로알킬 -Het2, -Ar3, -(C=O)-Het2, -(C=S)-Het2, -(C=O)-Ar3, -(C=S)-Ar3, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -(C=S)-C3-6시클로알킬 및 -SO2-C1-6알킬로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Het2, -Ar3, 및 -NR15R16으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    R4는 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NR17R18, -C3-6시클로알킬, -Ar8 및 -Het4로부터 독립적으로 선택되며;
    R5 및 R7은 각각 -H, -OH, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het9, -Ar1, -C3-6시클로알킬, -SO2-Ar1, -SO2, -SO2-C1-6알킬, -(C=O), -(C=O)-C1-6알킬, -(C=S), -(C=S)-C1-6알킬, -O-(C=O)-C1-6알킬, -O-(C=S)-C1-6알킬, -(C=O)-O-C1-6알킬, 및 -(C=S)-O-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar1, -Het9, 및 -NR23R24로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    R6은 -C1-6알킬, -SO2, -SO2-C1-6알킬, -SO2-C3-6시클로알킬, -(C=O), -(C=O)-C1-6알킬, -(C=O)-C2-6알케닐, -(C=O)-O-C1-6알킬, -(C=O)-Het6, -(C=O)-Ar6, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -(C=O)-NR31R32, -(C=O)-NR31-(C=O)-R32, -(C=S), -(C=S)-C1-6알킬, -(C=S)-C2-6알케닐, -(C=S)-O-C1-6알킬, -(C=S)-Het6, -(C=S)-Ar6, -(C=S)-C3-6시클로알킬, -(C=S)-NR31R32, -(C=S)-NR31-(C=S)-R32, -Het6, -Ar6, 및 -C3-6시클로알킬로부터 선택되며;
    상기 -C1-6알킬은 각각 =O, -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Het6, -Ar6, -NR25R26, -(C=O)-NR25R26, -NR33(C=O)-NR25R26, -(C=S)-NR25R26, 및 -NR33(C=S)-NR25R26으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 및
    상기 -C3-6시클로알킬은 각각 -C1-6알킬, =O, -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het12, -Ar11, 및 -NR53R54, -(C=O)-NR53R54, -NR55(C=O)-NR53R54, -(C=S)-NR53R54, 및 -NR55(C=S)-NR53R54로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    R8은 -NR34-(C=O)-R35, -NR34-(C=S)-R35, -NR36-(C=O)-NR34R35, -NR36-(C=S)-NR34R35, -NR34-(SO2)-R35, -NR34-(C=O)-O-R35, -NR34-(C=S)-O-R35, -O-(C=O)-NR34R35, 및 -O-(C=S)-NR34R35로부터 선택되며;
    R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R53, R54 및 R55는 각각 -H, -할로, =O, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar5 및 -Het7로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Het7, -Ar5 및 -NR51R52로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    R51 및 R52는 각각 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar10 및 -Het10으로부터 독립적으로 선택되며;
    R42는 -H, -OH, -할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NR46R47, -C3-6시클로알킬, -Ar9 및 -Het8로부터 선택되며;
    R43은 -H -C1-6알킬, 및 -C3-6시클로알킬로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -Het5, -C3-6시클로알킬 -Ar4, 및 -NR44R45로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    A는 -(CH2)n-Y-(CH2)m-, -(C=O)-, -(C=S)-, -(C=N)-R49-, -(SO2)-, -SO2-NR5-, -(C=O)-NR5-, -(C=S)-NR5-, -NR5-(C=O)-NR7-, -NR5-(C=S)-NR7-, -NR6,-, -NR5-(C=O)-O-, -NR5-(C=S)-O-, 및 -CHR8-로부터 선택되며;
    X1은 -C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬-, -(C=O)-, -NR3-(C=O)-, -C1-6알킬-NR3-, -NR3-, -(C=O)-, -NR3-(C=O)-NR48-, -NR3-C1-6알킬-, -NR3-SO2-, -NR3-(C=O)-C1-6알킬-, -(C=O)-NR3-C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-O-C1-6알킬- 및 -C1-6알킬-NR3-C1-6알킬-로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬-은 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -페닐, 및 -NR37R38로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    X2는 -C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬-, -(C=O)-, -NR2-(C=O)-, -C1-6알킬-NR2-, -NR2-, -(C=O)-, -NR2-(C=O)-NR50-, -NR2-C1-6알킬-, -NR2-SO2-, -NR2-(C=O)-C1-6알킬-, -(C=O)-NR2-C1-6알킬-, -O-C1-6알킬-O-C1-6알킬- 및 -C1-6알킬-NR2-C1-6알킬-로부터 선택되며; 상기 -C1-6알킬-은 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -페닐 및 -NR39R40으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    Y는 직접 결합, -CHR42-, -O-, -S-, 및 -NR43-으로부터 선택되며;
    Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, Ar10 및 Ar11은 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자들을 선택적으로 포함하는 5- 내지 10-원자 방향족 헤테로사이클이며; 상기 Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, 및 Ar10은 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, 및 -NR19R20으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 1 내지 3개의 -할로에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8, Het9, Het10, 및 Het12는 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 4- 내지 10-원자 헤테로사이클이며, 상기 Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8, Het9, Het10, 및 Het12는 각각 -할로, -OH, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -SC1-6알킬, =O, -(C=O)-C1-6알킬, 및 -NR21R22로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 1 내지 3개의 -할로에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되며; 및
    m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.
  4. SIK-키나아제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성체, 호변체, 라세믹, 대사물, 프로드럭 또는 프리드럭, 염, 수화물, N-산화물 형태 또는 용매화합물:
    상기 화학식 I에서,
    A1 및 A2는 C 및 N으로부터 선택되며; 여기에서, A1이 C이면, A2는 N이며; 및 A2가 C이면, A1이 N이며;
    R1 및 R41은 각각 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, 및 -(C=O)-R4로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    R2는 -H 및 -(C=O)-NR27R28로부터 선택되며;
    R3은 -H이며;
    R4는 -NR17R18이며;
    R6은 -C1-6알킬, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -Het6, 및 -C3-6시클로알킬로부터 선택되며;
    상기 -C1-6알킬은 각각 -OH, -C3-6시클로알킬, -Het6, -NR25R26, 및 -(C=O)-NR25R26으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 및
    상기 -C3-6시클로알킬은 각각 =O로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    R17, R18, R25, R26, R27, 및 R28은 각각 -H, 및 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -Het7, 및 -NR51R52로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    R51 및 R52는 각각 -C1-6알킬이며;
    R43은 -H이며;
    A는 -(CH2)n-Y-(CH2)m-, 및 -NR6-으로부터 선택되며;
    X1은 -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬- 및 -C1-6알킬-NR3-으로부터 선택되며;
    X2는 -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬-, 및 -C1-6알킬-NR2로부터 선택되며;
    Y는 -NR43-이며;
    Het6 및 Het7은 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 5- 내지 10-원자 헤테로사이클로부터 선택되며;
    Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되며; 및
    m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.
  5. SIK-키나아제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성체, 호변체, 라세믹, 대사물, 프로드럭 또는 프리드럭, 염, 수화물, N-산화물 형태 또는 용매화합물:
    상기 화학식 I에서,
    A1은 C이며, A2는 N이며;
    R1 및 R41은 각각 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, 및 -(C=O)-R4로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    R2는 -H 및 -(C=O)-NR27R28로부터 선택되며;
    R3은 -H이며;
    R4는 -NR17R18이며;
    R6은 -C1-6알킬, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -Het6, 및 -C3-6시클로알킬로부터 선택되며;
    상기 -C1-6알킬은 각각 -OH, -C3-6시클로알킬, -Het6, -NR25R26, 및 -(C=O)-NR25R26으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며; 및
    상기 -C3-6시클로알킬은 각각 =O로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    R17, R18, R25, R26, R27, 및 R28 는 각각 -H, 및 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -Het7, 및 -NR51R52로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    R51 및 R52는 각각 -C1-6알킬이며;
    R43은 -H이며;
    A는 -(CH2)n-Y-(CH2)m-, 및 -NR6-으로부터 선택되며;
    X1은 -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬- 및 -C1-6알킬-NR3-으로부터 선택되며;
    X2는 -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬-, 및 -C1-6알킬-NR2로부터 선택되며;
    Y는 -NR43-이며;
    Het6 및 Het7은 각각 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 5- 내지 10-원자 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되며;
    Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되며; 및
    m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.
  6. SIK-키나아제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성체, 호변체, 라세믹, 대사물, 프로드럭 또는 프리드럭, 염, 수화물, N-산화물 형태 또는 용매화합물:
    상기 화학식 I에서,
    A1은 N이며, A2는 C이며;
    R1 및 R41은 각각 -H, -할로, -OH, -C1-6알킬, 및 -(C=O)-R4로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -할로, -OH, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    R2는 -H 및 -(C=O)-NR27R28로부터 선택되며;
    R3은 -H이며;
    R4는 -NR17R18이며;
    R6은 -C1-6알킬, -(C=O)-C3-6시클로알킬, -Het6, 및 -C3-6시클로알킬로부터 선택되며;
    상기 -C1-6알킬은 각각 -OH, -C3-6시클로알킬, -Het6, -NR25R26, 및 -(C=O)-NR25R26으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    및 상기 -C3-6시클로알킬은 각각 =O로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    R17, R18, R25, R26, R27, 및 R28은 각각 -H, 및 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 상기 -C1-6알킬은 각각 -Het7, 및 -NR51R52로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
    R51 및 R52는 각각 -C1-6알킬이며;
    R43은 -H이며;
    A는 -(CH2)n-Y-(CH2)m-, 및 -NR6-으로부터 선택되며;
    X1은 -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬- 및 -C1-6알킬-NR3-으로부터 선택되며;
    X2는 -O-C1-6알킬-, -S-C1-6알킬-, 및 -C1-6알킬-NR2로부터 선택되며;
    Y는 -NR43-이며;
    Het6 및 Het7은 각각 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 5- 내지 10-원자 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되며;
    Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되며; 및
    m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.
  7. SIK-키나아제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 화합물로서; 피라졸로피리미딘 또는 이미다조피리다진 모이어티가 화학식 I에 제공된 바와 같은 넘버링에 따라, 위치 Z4 또는 Z5에서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 결합되는, 화합물.
  8. SIK-키나아제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 화합물로서; R1이 화학식 I에 제공된 바와 같은 넘버링에 따라, 위치 Z1, Z2 또는 Z3에서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 결합되는, 화합물.
  9. 하기 화학식의 화합물을 포함하는 목록에서 선택되는 화합물:
    Figure pct00094

    Figure pct00095
  10. SIK-키나아제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 화합물로서; SIK-키나아제 관련 질병이 신경퇴행성 장애, 색소침착-관련 질병 및 암, 뿐만 아니라 심장, 대사, 자가면역 및 염증 질병을 포함하는 목록으로부터 선택되는, 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 포함하는, SIK-키나아제 관련 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  12. 키나아제; 특히 SIK 키나아제의 활성을 억제하는데 적당한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 제11항에 정의된 조성물의 용도.
  13. SIK-키나아제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료를 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 제11항에 정의된 조성물의 용도.
  14. SIK-키나아제 관련 질병의 예방 및/또는 치료 방법으로서; 상기 방법은 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 제11항에 정의된 조성물을 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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