KR102563829B1 - 거대고리 rip2 키나아제 억제제 - Google Patents

거대고리 rip2 키나아제 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 RIP2-키나아제 관련 질환의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 거대 고리 화합물 및 키나아제 억제제, 특히, RIP2 및/또는 이의 돌연변이의 억제제로서 작용하는 상기 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 예를 들어 약제 또는 진단시약으로서의 사용하는 방법을 제공한다.

Description

거대고리 RIP2 키나아제 억제제{Macrocyclic RIP2 kinase inhibitors}
본 발명은 RIP2-키나아제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 거대고리 화합물 및 키나아제 억제제로서, 특히 RIP2의 억제제, 및/또는 이의 변이체로서 작용하는 상기 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 예를 들어 약제 또는 진단시약으로서의 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.
단백질 키나아제는 세포내 신호전달 과정의 다양한 제어에 관여하는 구조적으로 관련 효소들의 큰 패밀리를 구성한다. 그들은 증식, 세포 대사, 세포 생존, 세포자멸사(apoptosis), DNA 손상 복구, 세포 운동성 등을 포함한 대부분의 세포 기능의 중요한 조절인자인 것으로 밝혀졌다. 단백질 인산화의 제어 결함으로 인한 제어되지 않은 신호는 예를 들어, 암, 염증, 알레르기, 면역 질환, CNS 장애, 혈관 신생을 포함하는, 많은 질병과 관련이 있다.
단백질 키나아제 패밀리 중에서, 하나의 특정 예는 RIP2을 포함하는 수용체-상호작용 세린/트레오닌 키나아제이다. RIP2 (수용체-상호작용 단백질 2, Receptor-Interacting protein 2)는 또한 카드-함유 아이스-관련 키나아제 (Card-Containing Ice-Associated Kinase, CARDIAK), C-말단 카스파제-채용 도메인 3 (C-terminal CAspase-Recruitment Domain 3, CARD3), 수용체-상호작용 단백질 키나아제 2 (Receptor-Interacting protein Kinase 2, RIPK2), 또는 립-유사 상호작용 클라프 키나아제 (Rip-Like Interacting Clarp Kinase, RICK)로 참조된다. RIP2 키나아제는 중간체(IM) 영역을 통해 연결된 N-말단 키나아제 도메인 및 C-말단 카스파제-채용 도메인 (CARD)로 구성되어 있다 (Curr. Med. Chem. (2005) 4, 35-42)). RIP2 키나아제의 CARD 도메인은 뉴클레오티드 올리고머 도메인 단백질, NOD1 및 NOD와 같은 다른 CARD-함유 단백질과의 상호작용을 매개한다 (J. Biol. Chem. (2000) 275, 27823-27831 및 EMBO reports (2001) 2, 736-742).
NOD1 및 NOD2는 특정 세균성 펩티도글리칸 모티브에 의해 활성화되는 세포질 수용체이고, 선천성 면역 감시에서 중요한 역할을 한다. 세포내 세균에 노출될 때, NOD1 또는 NOD2는 NF-κB (핵 인자 κ B)-매개 사이토카인 반응을 조정하는 단백질 키나아제 RIP2에 결합한다. 일단 NOD1/2와 관련되면, RIP2는 Tyr 474 (Y474)에 자기 인산화를 수행하고, NF-κB 및 MAPK 활성화에 포함된 다른 키나아제(TAK1, lKKα /β/γ)와 함께 분자 스캐폴드로서 작용한다 (Nature Reviews Immunology (2006) 6, 9-20).
NOD1/2 및 RIP2 모두 NF-κB 조절 유전자이고, 이로써 이들의 활성화는 NOD1/2:RIP2의 활성화가 추가적 활성화 및 추가적 염증을 자극하는 포지티프 피드백 루프를 발생시킨다. 또한, NOD1/2 및 RIP2 발현은 TNF(종양 괴사 인자, Tumor Necrosis Factor) 및 IFN (인터페론, Interferon)를 포함하는, 염증의 다양한 매개체에 의해 자극된다. 또한, NF-κB 경로 활성화뿐 아니라, NOD1/2:RIP2 복합체는 자기소화작용, 살균 활성, MHC 클래스 II 프리젠테이션 및 MAPK (미토겐-활성화 단백질 키나아제) 활성을 자극한다. 전반적으로, 이 경로는 선천성 면역 시스템을 조절하여 테일러가 적응 면역 응답이 병원체를 조절하는 것을 돕는다.
RlP2-의존 신호의 조절 장애는 자가염증성 질환과 관련이 있다. NOD2 대립유전자 기능을 손실한 환자는 크론 병, 위장 관의 염증 장애가 발생하는 경향이 있다 (Am. J. Hum. Genet. (2002) 70, 845-857 및 Microbes and Infection (2009) 11, 912-918). 대조적으로 NO2 돌연변이 기능의 획득은 블라우 증후군/조기 발병 유육종증(Blau Syndrome/Early Onset Sarcoidosis, EOS), 포도막염, 피부염, 및 관절염을 특징으로 하는 소아 육아종 질환(Nature Genetics (2001) 29, 19-20 및 Current Rheumatology Reports (2005) 7, 427-433)와 같은 다른 염증성 질환에 연결되어 있다. NOD1의 돌연변이는 천식 (Hum. Mol. Genet. (2005) 14, 935-941), 및 조기-발병과 여분-장내의 염증성 장 질환 (Hum. Mol. Genet. (2005) 14, 1245-1250)에 관련되어 있다. 또는 유전자 및 기능적 연구는 유육종증 (Journal of Clinical Immunology (2009) 29, 78-89) 및 Wegner's 육아종증 (Diagnostic Pathology (2009) 4, 23)와 같은 다양한 다른 육아종 질환에서 RlP2-의존 신호의 역할을 제시해 왔다.
동질 이상 기능의 손실 및 돌연변이 기능의 획득 모두가 염증성 질환의 원인이 된다는 사실은 가변 저항기로서 NOD2 기능이 정상적인 면역학적 항상성을 유지할 수 있도록 한다는 사실 때문이다. 염증성 신호전달 경로 사이의 조정 부족이 염증성 장애의 발달에 영향을 미치고, NOD1/2:RIP2 활성화 평형이 이러한 조정의 중심에 있다. 크론병과 유육종증 치료법은 현재 상당한 비용과 부작용이 있는 광범위하고 비특이적 면역 억제(예를 들어, 코르티코 스테로이드) 또는 특이적 사이토카인 억제(예를 들어, 항-TNF 치료법)에 의존하고 있다. 그러나, 모든 치료제가 동등하게 효과적인 것은 아니고, 질병은 오랜 시간 프레임에 걸쳐 발생하며, 모든 치료제가 동일한 환자에 효과적인 것은 아니기 때문에 치료가 이상적이지 않다. RIP2 Y474 자기인산화는 효과적인 NOD2 신호전달에 필요한 것으로 밝혀졌고, 대부분 일반적인 크론병과 관련된 NO2 대립 유전자의 손실의 존재하에 발생하지 않는다. 이러한 자기인산화는 매우 선택적이지 않은 키나아제 억제제, 제피티닙(gefitinib) 및 에를로티닙(erlotinib)에 의해 억제되고, RIP2의 티로신 키나아제 활성이 염증성 질환의 치료에 특히 대상이 될 수 있음을 제시한다 (Genes Dev. (2010) 1, 2666-77). 여러 임상적 사례가 제피티닙 또는 에를로티닙 치료가 건선을 치료하거나 대사증후군과 관련된 관절염 증세 또는 인슐린 내성 2형 당뇨병을 감소하는데 효율적인 것으로 보고되었다 (The Oncologist (2013) 18: e3-e5). 만성 염증성 장 질환의 마우스 확립된 모델에서, 소 분자 SB203580에 의한 RIP2 활성의 억제는 유도된-대장염을 감소시키는 데에 효율적이다 (J Biol Chem. (2005) 15, 14981-14988.). 그러나, 이러한 소 분자의 어떤 것도 주로 및 선택적으로 RIP2를 대상으로 하지 않는다. 그러므로, 본 발명의 목적은 강력하고, 선택적인, 구체적으로는 RIP2-의존 염증성 신호를 차단할 수 있는 RIP2 키나아제 활성의 소분자 억제제를 제공하는 것으로, 증가된 및/또는 조절곤란된 RIP2 키나아제 활성으로 특징되는 자가염증성 질환에 치료 이점을 제공한다.
본 발명자는 현재 거대 고리 피라졸로피리미딘 및 이미다조피리다진 및 본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 조성물이 염증성 장애, 특히 크론병, 장 질환, 유육종증, 건선, 류마티스성 관절염, 천식 및 인슐린-저항성 유형 2 당뇨병, 궤양성 대장염, 루푸스, 포도막염, 블라우 증후군, 육아종성 염증, 특히 베체트 병, 다발성 경화증, 및 RIP2 키나아제 활성과 관련된 질환(예를 들어, RIP2-키나아제 관련 질환)의 치료에 유용한 것을 발견하였다.
우리는 놀랍게도 본 발명에 기재된 거대 고리화합물이 RIP2 키나아제 저해제로 작용하며, 이에 RIP2 키나아제 관련 질환의 진단, 예방 및/또는 치료에 매우 유용하다는 것을 발견하였다.
첫 번째 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변체, 라세미체, 대사산물, 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드형 또는 용매화물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112017036304312-pct00001
식 중에서,
R1은 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR9R10, -(C=0)-R4, -(C=S)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -C3- 6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -Ar1 및 -Het1 중에서 선택되고; 여기서, 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR35, -NR11R12, -O-C1-6알킬 및 -S-C1- 6알킬 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 상기 A2가 N이면, R1 및 R5는 동시에 수소일 수 없으며;
R5는 Z1 또는 Z5에 부착되고, -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR6R7, -(C=0)-R8, -(C=S)-R8, -SO2-R8, -CN, -NR6-SO2-R8, -C3- 6시클로알킬, -O-C3-6시클로알킬, -Ar5 및 -Het5 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR36, -NR23R24, -O-C1- 6알킬 및 -S-C1- 6알킬 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R2는 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고, 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR27 및 -NR13R14 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R3은 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고, 여기서상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR28 및 -NR15R16 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R4 및 R8은 각각 독립적으로 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR17R18, -C3-6시클로알킬, -O-C3-6시클로알킬, -Ar4 및 -Het4 중에서 선택되고;
R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R31, R32, R33, R34, R35 및 R36은 각각 독립적으로 -H, -할로, =O, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Ar6 및 -Het6 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OH, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Het6, -Ar6 및 -NR37R38 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R27 및 R28은 각각 독립적으로 -H, -C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬 및 -Het2 중에서 선택되고;
R37 및 R38은 각각 독립적으로 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar7 및 -Het7 중에서 선택되고;
X1은 -C1- 6알킬-, -O-C1- 6알킬-, -S-C1- 6알킬-, -C1- 6알킬-NR3-C1- 6알킬-, -NR3-C1- 6알킬-, -NR3- 및 -O- 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬-은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -페닐 및 -NR33R34 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
X2는 -C1- 6알킬-, -O-C1- 6알킬-, -S-C1- 6알킬-, -C1- 6알킬-NR2-C1- 6알킬-, -NR2-C1- 6알킬-, -NR2- 및 -O- 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬-은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -페닐 및 -NR31R32 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 각각 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10원 방향족 고리이고; 상기 각각의 Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬 및 -NR19R20 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 각각 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 헤테로 고리이고; 여기서 상기 각각의 Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1- 6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Het8은 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 헤테로 고리이고; 상기 Het8는 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1- 6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 R1이 수소이면, Het8의 적어도 하나의 헤테로 원자는 X1에 부착되고;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5은 각각 독립적으로 C 및 N 중에서 선택되고; 그리고
A1 및 A2는 각각 독립적으로 C 및 N 중에서 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, 본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변체, 라세미체, 대사산물, 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드형 또는 용매화물을 제공하고; 여기서,
R1은 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR9R10, -(C=0)-R4, -(C=S)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -C3- 6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -Ar1 및 -Het1 중에서 선택되고; 여기서, 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR35, -NR11R12, -O-C1-6알킬 및 -S-C1- 6알킬 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 상기 A2가 N이면, R1 및 R5는 동시에 수소일 수 없으며;
R5는 Z1 또는 Z5에 부착되고, -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR6R7, -(C=0)-R8, -(C=S)-R8, -SO2-R8, -CN, -NR6-SO2-R8, -C3- 6시클로알킬, -O-C3-6시클로알킬, -Ar5 및 -Het5 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR36, -NR23R24, -O-C1- 6알킬 및 -S-C1- 6알킬 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R2는 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고, 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR27 및 -NR13R14 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R3은 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고, 여기서상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR28 및 -NR15R16 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R4 및 R8은 각각 독립적으로 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR17R18, -C3-6시클로알킬, -O-C3-6시클로알킬, -Ar4 및 -Het4 중에서 선택되고;
R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R31, R32, R33, R34, R35 및 R36은 각각 독립적으로 -H, -할로, =O, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Ar6 및 -Het6 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OH, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Het6, -Ar6 및 -NR37R38 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R27 및 R28은 각각 독립적으로 -H, -C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬 및 -Het2 중에서 선택되고;
R37 및 R38은 각각 독립적으로 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar7 및 -Het7 중에서 선택되고;
X1은 -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NR3-C1- 6알킬-, -NR3-C1- 6알킬- 및 -NR3- 중에서 선택되고;
X2는 -O-CH2-, -S-CH2- 및 -NR2-CH2- 중에서 선택되고;
Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 각각 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10원 방향족 고리이고; 상기 각각의 Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬 및 -NR19R20 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 각각 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 헤테로 고리이고; 여기서 상기 각각의 Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1- 6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Het8은 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 헤테로 고리이고; 상기 Het8는 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1- 6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 R1이 수소이면, Het8의 적어도 하나의 헤테로 원자는 X1에 부착되고;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5은 각각 독립적으로 C 및 N 중에서 선택되고;
A1 및 A2는 각각 독립적으로 C 및 N 중에서 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, 본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변체, 라세미체, 대사산물, 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드형 또는 용매화물을 제공하고, 여기서,
R1은 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR9R10, -(C=0)-R4, -(C=S)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -C3- 6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -Ar1 및 -Het1 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR35, -NR11R12, -O-C1-6알킬 및 -S-C1-6 알킬 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 상기 A2가 N이면, R1 및 R5는 동시에 수소일 수 없으며;
R5는 Z1 또는 Z5에 치환되고, -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR6R7, -(C=0)-R8, -(C=S)-R8, -SO2-R8, -CN, -NR6-SO2-R8, -C3- 6시클로알킬, -O-C3-6시클로알킬, -Ar5 및 -Het5 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR36, -NR23R24, -O-C1- 6알킬 및 -S-C1- 6알킬 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R2는 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고, 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR27, -NR13R14 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R3은 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고, 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR28, -NR15R16 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R4 및 R8은 각각 독립적으로 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR17R18, -O-C3-6시클로알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar4 및 -Het4 중에서 선택되고;
R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R31, R32, R33, R34, R37 및 R38은 각각 독립적으로 -H, -할로, =O, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Ar6 및 -Het6 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OH, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Het6, -Ar6 및 -NR35R36 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R27 및 R28은 각각 독립적으로 -H, -C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬 및 -Het2 중에서 선택되고;
R37 및 R38은 각각 독립적으로 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar7 및 -Het7 중에서 선택되고;
X1은 -C1- 6알킬-, -O-C1- 6알킬-, -S-C1- 6알킬-, -C1- 6알킬-NR3-C1- 6알킬-, -NR3-C1- 6알킬-, -NR3- 및 -O- 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬-은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -페닐 및 -NR33R34 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
X2는 -C1- 6알킬-, -O-C1- 6알킬-, -S-C1- 6알킬-, -C1- 6알킬-NR2-C1- 6알킬-, -NR2-C1- 6알킬-, -NR2- 및 -O- 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬-은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -페닐 및 -NR31R32 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 각각 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10원 방향족 고리이고; 상기 각각의 Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬 및 -NR19R20 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 각각 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 헤테로 고리이고; 여기서 상기 각각의 Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1- 6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Het8은 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 헤테로 고리이고; 여기서, 적어도 하나의 헤테로 원자는 X1에 부착되고; 상기 Het8는 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1- 6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5은 각각 독립적으로 C 및 N 중에서 선택되고;
A1 및 A2는 각각 독립적으로 C 및 N 중에서 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, 본 발명은 화학식 Ia로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변체, 라세미체, 대사산물, 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드형 또는 용매화물을 제공한다:
화학식 Ia
Figure 112017036304312-pct00002
식 중에서,
R1은 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR9R10, -(C=0)-R4, -(C=S)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -C3- 6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -Ar1 및 -Het1 중에서 선택되고; 여기서, 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR35, -NR11R12, -O-C1-6알킬 및 -S-C1- 6알킬 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R5는 Z1 또는 Z5에 부착되고, -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR6R7, -(C=0)-R8, -(C=S)-R8, -SO2-R8, -CN, -NR6-SO2-R8, -C3- 6시클로알킬, -O-C3-6시클로알킬, -Ar5 및 -Het5 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR36, -NR23R24, -O-C1- 6알킬 및 -S-C1- 6알킬 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R2는 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고, 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR27 및 -NR13R14 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R3은 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고, 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR28 및 -NR15R16 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R4 및 R8은 각각 독립적으로 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR17R18, -C3-6시클로알킬, -O-C3-6시클로알킬, -Ar4 및 -Het4 중에서 선택되고;
R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R37 및 R38은 각각 독립적으로 -H, -할로, =O, -OH, -C1-6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Ar6 및 -Het6 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OH, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Het6, -Ar6 및 -NR35R36 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R27 및 R28은 각각 독립적으로 -H, -C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬 및 -Het2 중에서 선택되고;
R37 및 R38은 각각 독립적으로 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar7 및 -Het7 중에서 선택되고;
X1은 -C1- 6알킬-, -O-C1- 6알킬-, -S-C1- 6알킬-, -C1- 6알킬-NR3-C1- 6알킬-, -NR3-C1- 6알킬-, -NR3- 및 -O- 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬-은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -페닐 및 -NR33R34 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
X2는 -C1- 6알킬-, -O-C1- 6알킬-, -S-C1- 6알킬-, -C1- 6알킬-NR3-C1- 6알킬-, -NR2-C1- 6알킬-, -NR2- 및 -O- 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬-은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -페닐 및 -NR31R32 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 각각 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10원 방향족 고리이고; 상기 각각의 Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬 및 -NR19R20 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 각각 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 헤테로 고리이고; 여기서 상기 각각의 Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1- 6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Het8은 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 헤테로 고리이고; 상기 Het8는 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1- 6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 R1이 수소이면, Het8의 적어도 하나의 헤테로 원자는 X1에 부착되고;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5은 각각 독립적으로 C 및 N 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 일 실시예에서, 본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변체, 라세미체, 대사산물, 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드형 또는 용매화물을 제공하고, 여기서,
R1은 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR9R10, -(C=0)-R4, -(C=S)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -C3- 6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -Ar1 및 -Het1 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR35, -NR11R12, -O-C1-6알킬 및 -S-C1- 6알킬 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R5는 Z1 또는 Z5에 부착되고, -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR6R7, -(C=0)-R8, -(C=S)-R8, -SO2-R8, -CN, -NR6-SO2-R8, -C3- 6시클로알킬, -O-C3-6시클로알킬, -Ar5 및 -Het5 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR36, -NR23R24, -O-C1- 6알킬 및 -S-C1- 6알킬 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R2는 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR27 및 -NR13R14 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R3은 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR28 및 -NR15R16 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R4 및 R8은 각각 독립적으로 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR17R18, -C3-6시클로알킬, -O-C3-6시클로알킬, -Ar4 및 -Het4 중에서 선택되고;
R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R31, R32, R33, R34, R35 및 R36은 각각 독립적으로 -H, -할로, =O, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Ar6 및 -Het6 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OH, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Het6, -Ar6 및 -NR37R38 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R27 및 R28은 각각 독립적으로 -H, -C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬 및 -Het2 중에서 선택되고;
R37 및 R38은 각각 독립적으로 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar7 및 -Het7 중에서 선택되고;
X1은 -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NR3-C1- 6알킬-, -NR3-C1- 6알킬- 및 -NR3- 중에서 선택되고;
X2는 -O-CH2-, -S-CH2- 및 -NR2-CH2- 중에서 선택되고;
Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 각각 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10원 방향족 고리이고; 상기 각각의 Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬 및 -NR19R20 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 각각 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 헤테로 고리이고; 여기서 상기 각각의 Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1- 6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Het8은 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 헤테로 고리이고; 상기 Het8는 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1- 6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 R1이 수소이면, Het8의 적어도 하나의 헤테로 원자는 X1에 부착되고;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5은 각각 독립적으로 C 및 N 중에서 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, 본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변체, 라세미체, 대사산물, 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드형 또는 용매화물을 제공하고, 여기서,
R1은 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR9R10, -(C=0)-R4, -(C=S)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -C3- 6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -Ar1 및 -Het1 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR35, -NR11R12, -O-C1-6알킬 및 -S-C1- 6알킬 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R5는 Z1 또는 Z5에 부착되고, -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR6R7, -(C=0)-R8, -(C=S)-R8, -SO2-R8, -CN, -NR6-SO2-R8, -C3- 6시클로알킬, -O-C3-6시클로알킬, -Ar5 및 -Het5 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR36, -NR23R24, -O-C1- 6알킬 및 -S-C1- 6알킬 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R2는 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR27 및 -NR13R14 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R3은 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고, 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR28 및 -NR15R16 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R4 및 R8은 각각 독립적으로 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR17R18, -C3-6시클로알킬, -O-C3-6시클로알킬, -Ar4 및 -Het4 중에서 선택되고;
R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R37 및 R38 은 각각 독립적으로 -H, -할로, =O, -OH, -C1-6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Ar6 및 -Het6 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OH, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Het6, -Ar6 및 -NR35R36 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R27 및 R28은 각각 독립적으로 -H, -C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬 및 -Het2 중에서 선택되고;
R37 및 R38은 각각 독립적으로 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3-6시클로알킬, -Ar7 및 -Het7 중에서 선택되고;
X1은 -C1- 6알킬-, -O-C1- 6알킬-, -S-C1- 6알킬-, -C1- 6알킬-NR3-C1- 6알킬-, -NR3-C1- 6알킬-, -NR3- 및 -O- 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬-은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -페닐 및 -NR33R34 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
X2는 -C1- 6알킬-, -O-C1- 6알킬-, -S-C1- 6알킬-, -C1- 6알킬-NR3-C1- 6알킬-, -NR2-C1- 6알킬-, -NR2- 및 -O- 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬-은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -페닐 및 -NR31R32 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 각각 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10원 방향족 고리이고; 상기 각각의 Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬 및 -NR19R20 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 각각 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 헤테로 고리이고; 여기서 상기 각각의 Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1- 6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Het8은 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 헤테로 고리이고; 여기서, 적어도 하나의 헤테로 원자는 X1에 부착되고; 상기 Het8는 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1- 6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5은 각각 독립적으로 C 및 N 중에서 선택된다.
본 발명의 일 실시예에서, 본 발명은 화학식 Ia로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변체, 라세미체, 대사산물, 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드형 또는 용매화물을 제공한다:
화학식 Ia
Figure 112017036304312-pct00003
식 중에서,
R1은 -할로, -C1-6알킬 및 -CN 중에서 선택되고;
R5는 Z1에 부착되고, -H, -할로, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고;
R2는 -H, -C1-6알킬 및 -C3-6시클로알킬 중에서 선택되고;
X1은 -O-C1-6알킬 및 -NR3-C1-6알킬- 중에서 선택되고;
X2는 -NR2-C1-6알킬이고;
Het8은 N-함유 3 내지 10원 헤테로 고리이고;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5 는 각각 C이다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 본 발명은 하기 목록으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
Figure 112017036304312-pct00004
Figure 112017036304312-pct00005
화합물 O1, 실시예 O1 화합물 O2, 실시예 O2
Figure 112017036304312-pct00006
Figure 112017036304312-pct00007
화합물 O3, 실시예 O3 화합물 O4, 실시예 O4
Figure 112017036304312-pct00008
Figure 112017036304312-pct00009
화합물 O5, 실시예 O5 화합물 O6, 실시예 O6
Figure 112017036304312-pct00010
Figure 112017036304312-pct00011
화합물 O7, 실시예 O7 화합물 O8, 실시예 O8
Figure 112017036304312-pct00012
Figure 112017036304312-pct00013
화합물 O9, 실시예 O9 화합물 O10, 실시예 O10
Figure 112017036304312-pct00014
Figure 112017036304312-pct00015
화합물 O11, 실시예 O11 화합물 O12, 실시예 O12
Figure 112017036304312-pct00016
Figure 112017036304312-pct00017
화합물 O13, 실시예 O13 화합물 O14, 실시예 O14
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 제공하며, 여기서 R5는 화학식 I 또는 Ia에 제공된 바와 같은 넘버링에 따라 Z1의 위치에서 아릴 또는 헤테로아릴 잔기(moiety)에 연결된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 제공하며, 여기서 상기 화합물은 S-거울상 이성질체이다.
본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 약으로 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 이를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 본 발명은 RIP2-키나아제 관련 질환의 진단, 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 이를 포함하는 조성물을 제공한다. 상기 RIP2-키나아제 관련 질환은 특히 염증성 질환, 보다 구체적으로는 크론병, 장질환, 유육종증, 건선, 류마티스성 관절염, 천식, 궤양성 대장염, 루프스, 포도막염, 블라우 증후군(Blau syndrome), 육아종성 염증, 특히, 베체트병, 다발성 경화층 및 인슐린 내성 2형 당뇨병을 포함하는 군으로부터 선택되는 질환일 수 있다.
또한, 본 발명은 키나아제, 특히 RIP2 키나아제의 활성을 저해하기 위한 또는 RIP2-키나아제 관련 질환의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있는 본 발명에 따른 화합물 또는 이를 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
마지막으로, 본 발명은 발명에 따른 화합물 또는 이를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 RIP2-키나아제 관련 질환의 예방 및/또는 치료방법을 제공한다.
본 발명에 대하여 보다 상세히 기술한다. 하기에, 본 발명의 다른 측면이 보다 상세히 정의되어 있다. 명확히 달리 지시되어 있지 않는 한, 이와 같이 정의된 각 측면은 다른 측면 또는 측면들과 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 나타나는 모든 특징은 바람직하거나 유리한 것으로 나타나는 어떤 특징 또는 특징들과 조합될 수 있다.
문맥이 달리 지시하지 않는 한, 본원에서 별표(asterisks)는 1가 또는 2가(bivalent) 라디칼이 표시된 점(point)을 나타내기 위하여 사용되고, 그 점은 그것과 관련이 있는 구조 및 라디칼을 형성하는 부분에 연결된다.
이미 전술한 바와 같이, 일 측면에서 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체(stereoisomer), 호변체(tautomer), 라세미체(racemic), 대사산물(metabolite), 전구약물(prodrug 또는 predrug), 염(salt), (hydrate), N-옥사이드형(N-oxide form) 또는 용매화물(solvate)을 제공한다:
화학식 I
Figure 112017036304312-pct00018
식 중에서,
R1은 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR9R10, -(C=0)-R4, -(C=S)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -C3- 6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -Ar1 및 -Het1 중에서 선택되고; 여기서, 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR35, -NR11R12, -O-C1-6알킬 및 -S-C1- 6알킬 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 상기 A2가 N이면, R1 및 R5는 동시에 수소일 수 없으며;
R5는 Z1 또는 Z5에 부착되고, -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR6R7, -(C=0)-R8, -(C=S)-R8, -SO2-R8, -CN, -NR6-SO2-R8, -C3- 6시클로알킬, -O-C3-6시클로알킬, -Ar5 및 -Het5 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR36, -NR23R24, -O-C1- 6알킬 및 -S-C1- 6알킬 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R2는 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고, 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR27 및 -NR13R14 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R3은 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고, 여기서상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR28 및 -NR15R16 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R4 및 R8은 각각 독립적으로 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR17R18, -C3- 6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -Ar4 및 -Het4 중에서 선택되고;
R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R31, R32, R33, R34, R35 및 R36은 각각 독립적으로 -H, -할로, =O, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Ar6 및 -Het6 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OH, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Het6, -Ar6 및 -NR37R38 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R27 및 R28은 각각 독립적으로 -H, -C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬 및 -Het2 중에서 선택되고;
R37 및 R38은 각각 독립적으로 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Ar7 및 -Het7 중에서 선택되고;
X1은 -C1- 6알킬-, -O-C1- 6알킬-, -S-C1- 6알킬-, -C1- 6알킬-NR3-C1- 6알킬-, -NR3-C1- 6알킬-, -NR3- 및 -O- 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬-은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -페닐 및 -NR33R34 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
X2는 -C1- 6알킬-, -O-C1- 6알킬-, -S-C1- 6알킬-, -C1- 6알킬-NR2-C1- 6알킬-, -NR2-C1- 6알킬-, -NR2- 및 -O- 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬-은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -페닐 및 -NR31R32 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 각각 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10원 방향족 고리이고; 상기 각각의 Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬 및 -NR19R20 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 각각 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 헤테로 고리이고; 여기서 상기 각각의 Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1- 6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Het8은 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 헤테로 고리이고; 상기 Het8는 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1- 6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 R1이 수소이면, Het8의 적어도 하나의 헤테로 원자는 X1에 부착되고;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5은 각각 독립적으로 C 및 N 중에서 선택되고;
A1 및 A2는 각각 독립적으로 C 및 N 중에서 선택된다.
본 발명에서, 별도로 명시되지 않는 한, 상기 모든 라디칼은 두 가지 방법으로 읽어질 수 있다. 예를 들어, X1이 -NR3-C1 - 6알킬-인 경우, -C1 - 6알킬-은 Het8에 부착될 수 있고, -NR3-은 Z1-Z5 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에 부착될 수 있다. 다르게는, -C1 - 6알킬-은 Z1-Z5 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에 부착될 수 있고, -NR3-은 Het8에 부착될 수 있다. 소위 라디칼의 "왼쪽 부분"은 예를 들면 X1이 -NR3-C1 - 6알킬-이면, -NR3-이고, "오른쪽 부분"은 -C1 - 6알킬-이다.
바람직하게는, X1은, X1의 가능한 값들의 왼쪽 부분(즉, 특히 -O-C1- 6알킬로부터 -O, -S-C1- 6알킬로부터 -S, -NR3-C1- 6알킬로부터 -NR3 등)이 Z1-Z5 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에 부착된 바와 같다. 그렇지 않으면, X1은 X1의 가능한 값들의 오른쪽 부분(즉, 특히 -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬 및 -NR3-C1- 6알킬로부터 (C1- 6알킬)- 등)이 Z1-Z5 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에 부착된 바와 같다.
바람직하게는, X2는 X2의 포지티브 값의 왼쪽 부분(즉, 특히 -O-C1- 6알킬로부터의 -O, -S-C1- 6알킬로부터의 -S, -NR2-C1- 6알킬로부터의 NR2, 등)이 피라졸로피리미딘 잔기에 부착된 바와 같다. 그렇지 않으면, X2는 X2의 포지티브 값의 오른쪽 부분(즉, 특히 -O-C1 - 6알킬, -S-C1 - 6알킬 및 -NR2-C1 - 6알킬로부터의 (C1 - 6알킬)-, 등)이 피라졸로피리미딘 잔기에 부착된 바와 같다.
달리 지정하지 않는 한, 동일한 원리가 본 발명의 모든 라디칼에 적용된다.
본 발명의 화합물을 기술할 때, 문맥을 달리 지정하지 않는 한, 사용된 용어는 하기 정의에 따라 설명될 수 있다:
자체 또는 다른 치환기의 일부로서의 용어 "알킬"은 완전히 포화된 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일반적으로, 본 발명의 알킬기는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있고, 본원에 나타낸 바와 같이 치환될 수 있다. 본원의 탄소 원자 다음에 아래 첨자가 사용되는 경우, 그 아래 첨자는 명명된 기(group)가 포함할 수 있는 탄소 원자의 수를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, C1-6알킬은 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬을 의미한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 부틸 및 이의 이성질체들(예를 들어, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸); 펜틸 및 이의 이성질체들, 헥실 및 이의 이성질체들, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "임의적으로 치환된 알킬"은 임의적으로 이용가능한 결합점에서 하나 이상의 치환기(예를 들어, 1 내지 3 개의 치환기, 예를 들어 1, 2 또는 3 개의 치환기 또는 1 내지 2개의 치환기)로 임의적으로 치환된 알킬기를 지칭한다. 이러한 치환기의 비제한적인 예는 -할로, -OH, 일차 및 이차 아미드, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, 헤테로아릴, 아릴 등을 포함한다.
자체 또는 다른 치환기의 일부로서의 용어 "시클로알킬"은 고리형 알킬기, 즉 고리(cyclic) 구조를 갖는 1가(monovalent), 포화 또는 불포화 히드로카빌기(hydrocarbyl group)이다. 시클로알킬은 고리구조를 갖는 모든 포화 또는 부분 포화된(하나 또는 두 개의 이중 결합을 포함하는) 탄화수소기(hydrocarbon groups)를 포함한다. 시클로알킬기는 고리 내에 3 개 이상의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 일반적으로, 본 발명에 따라 3 개 내지 6 개의 원자를 포함한다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실이 포함되며, 이에 제한되지 않는다.
정의된 바와 같은 알킬기가 2가, 즉, 두 개의 다른 기에 부착하기위한 두 개의 단일결합을 가지는 경우에, 그들은 "알킬렌"기 라 불린다. 알킬렌기의 비제한적 예는 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 알킬렌기는 바람직하게 그들의 알킬 대응물(counterparts)처럼 동일한 수의 탄소 원자를 포함한다. 알킬렌 또는 시클로알킬렌 바이라디칼(biradical)이 존재하는 경우, 부분적으로 형성되는 분자 구조에 대한 연결성은 공동의 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자를 통해 이루어질 수 있다. 본 발명의 별표 명명법을 적용하는 것을 설명하기 위하여, C3 알킬렌기는, 예를 들어 *-CH2CH2CH2-*, *-CH(-CH2CH3)-*, 또는 *-CH2CH(-CH3)-* 일 수 있다. 마찬가지로, C3 시클로알킬렌기는 일 수 있다.
본원에서 자체 또는 다른 치환기의 일부로서의 용어 "헤테로 고리"는 적어도 하나의 탄소원자-함유 고리에 적어도 하나의 헤테로 원자를 가지는 비방향족, 완전 포화 또는 부분 불포화 고리(예를 들어, 3 내지 6원 단일 고리형 고리 시스템, 또는 8 내지 10 원 두 고리형 고리)기를 지칭한다. 헤테로 원자를 포함하는 헤테로 고리기(heterocyclic group)의 각 고리는 질소 원자(nitrogen atoms), 산소 원자(oxygen atoms) 및/또는 황 원자(sulfur atoms)로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 임의로 치환된 헤테로 고리는 치환된 알킬에 대하여 상기 정의된 것들로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기(예를 들어 1 내지 4 개의 치환기, 또는 예를 들어 1, 2, 3 또는 4)를 임의적으로 가지는 헤테로 고리를 지칭한다.
예시적인 헤테로 고리기는 피페리디닐, 아제티디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피페리딜, 숙신이미딜, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 크로메닐, 이소크로마닐, 잔테닐, 2H-피롤릴, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 4H-퀴놀리지닐, 4aH-카바졸릴, 2-옥소피페라지닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 2-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 피라닐, 디히드로-2H-피라닐, 4H-피라닐, 3,4-디히드로-2H-피라닐, 프탈라지닐, 옥세타닐, 티에타닐, 3-디옥솔라, 1,3-디옥사, 2,5-디옥시미다졸리디닐, 2,2,4-피페리도닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 인놀리닐닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트레히드로티에닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 티오모폴리닐, 티오모폴리닐 설폭사이드, 티오모폴리닐 설폰, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-옥사티아닐, 1,4-디티아닐, 1,3,5-트리옥사닐, 6H-1,2,5-티아디나지닐, 2H-1,5,2-디티아지닐, 2H-옥시닐, 1H-피롤리지닐, 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, N-포르밀피페라지닐, 및 모폴리닐; 특히 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퓨라닐,
Figure 112017036304312-pct00020
Figure 112017036304312-pct00021
을 포함하며,
여기서, X, Y, Z, Za, Zb 및 Zc는 탄소(C)원자 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 적합한 헤테로 원자를 나타낸다.
8-10원 헤테로 고리기는 스피로-기를 포함하는 것을 의미하고, 이는 예를 들어, 시클로헥산 고리 및 시클로펜탄 고리로 이루어진 스피로 화합물인, 스피로[4.5]데칸과 같은, 단일 원자를 통해 연결된 두 고리를 갖는 이환(bicyclic) 화합물이며, 추가로, 적합한 8-10원 헤테로 고리기는 하기에 나타내었다.
Figure 112017036304312-pct00022
Figure 112017036304312-pct00023
여기서, R은 Het1 내지 Het7 중 어느 하나로 정의된 바와 같은 치환기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아릴(aryl)"은 5 내지 10개의 원자를 갖는 고도 불포화, 방향족 히드로카빌기(hydrocarbyl group)를 지칭한다. 아릴은 또한 본원에 열거된 탄소고리 시스템의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하는 것일 수 있다. 아릴의 비제한적인 예는 페닐, 바이페닐릴, 바이페닐레닐, 5- 또는 6-테트랄리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-아줄레닐, 1- 또는 2-나프틸, 1-, 2-, 또는 3-인데닐, 1-, 2-, 또는 9-안트릴, 1- 2-, 3-, 4-, 또는 5-아세나프틸레닐, 3-, 4-, 또는 5-아세나프테닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 10-페난트릴, 1- 또는 2-펜탈레닐, 1, 2-, 3-, 또는 4-플루오레닐, 4- 또는 5-인다닐, 5-, 6-, 7-, 또는 8-테트라히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1,4-디히드로나프틸, 디벤조[a,d]시클로헵테닐 및 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 5-피레닐; 특히 페닐을 포함한다.
상기 아릴 고리는 선택적으로 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. "임의적으로 치환된 아릴"은 임의의 이용 가능한 부착점에, 치환된 알킬에 대해 앞에서 정의한 것들로부터 선택된, 하나 이상의 치환기(예를 들어 1 내지 5 개의 치환기, 예를들어, 1, 2, 3 또는 4)를 임의적으로 갖는 아릴을 지칭한다.
아릴기 내의 탄소 원자가 헤테로 원자로 대체된 경우에, 그 결과로 생성된 고리는 본 명세서에서 헤테로아릴 고리로 지칭된다.
본원에서 자체 또는 다른 치환기의 일부로서의 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황 원자로 치환될 수 있는 5 내지 10원 탄소-원자 방향족 고리이나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 헤테로아릴의 비제한적인 예는 피롤릴, 퓨라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 옥사트리졸릴, 티아트리아졸릴, 피리디닐, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사지닐, 디옥시닐, 티아지닐, 트리아지닐, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 티에노[3,2-b]퓨라닐, 티에노[3,2-b]티오페닐, 티에노[2,3-d][1,3]티아졸릴, 티에노[2,3-d]이미다졸릴, 테트라졸로[1,5-a]피리디닐, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1,3-벤족사졸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 2,1-벤즈이속사졸릴, 1,3-벤조티아졸릴, 1,2-벤조이소티아졸릴, 2,1-벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 1,2,3-벤족사디아졸릴, 2,1,3-벤족사디아졸릴, 1,2,3-벤조티아디아졸릴, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 티에노피리디닐, 퓨리닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 6-옥소-피리다진-1(6H)-일, 2-옥소피리딘-1(2H)-일, 6-옥소-피리다진-1(6H)-일), 2-옥소피리딘-1(2H)-일, 1,3-벤조디옥솔릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 7-아자인돌릴, 6-아자인돌릴, 5-아자인돌릴 및 4-아자인돌릴을 포함한다.
"임의적으로 치환된 헤테로아릴"은 치환된 알킬에 대해 앞에서 정의한 것들로부터 선택된, 하나 이상의 치환기(예를 들어 1 내지 4 개의 치환기, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4)를 선택적으로 갖는 헤테로아릴을 지칭한다.
기(group) 또는 기(group)의 부분으로서 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도 뿐만 아니라 이들의 임의의 적당한 동위 원소의 총칭이다.
본 발명에서 용어 "치환된(substituted)"이 사용되는 경우, 지시된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않는다면, 그것은 "치환된"을 이용한 표현에서 지시된 원자상의, 하나 이상의 수소가 지정된 기로부터 선택된 것으로 대체된 것을 지시하는 의미이고, 상기 치환은 화학적으로 안정한 화합물, 즉 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 분리 및 치료제 및/또는 진단 시약으로 제형화하는 것을 견딜 수 있을 만큼 충분히 견고한 화합물이 되도록 한다.
기(group)가 임의적으로 치환될 수 있는 경우, 이러한 기는 한 번 이상, 바람직하게는 한 번, 두 번 또는 세 번 치환될 수 있다. 치환기들은 치환된 알킬에 대해 앞에서 정의한 것들로부터 선택될 수 있다.
본원에서 사용된 "알킬, 아릴 또는 시클로알킬, 각각은 임의로 치환됨" 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 시클로알킬"과 같은 용어는 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 아릴 및 임의적으로 치환된 시클로알킬을 지칭한다.
더욱 일반적으로, 상기로부터, 본 발명의 화합물이 기하 이성질체, 형태 이성질체, E/Z-이성질체, 입체화학 이성질체(즉, 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체) 및 본 발명의 화합물 내에 존재하는 고리의 상이한 위치에 동일한 치환기가 존재하는 이성질체를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 서로 다른 이성질체 및/또는 호변체의 형태로 존재할 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 이와 같은 모든 가능한 이성질체, 호변체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물과 동일한 동위원소-표지된(isotopically-labelled) 화합물 및 염을 포함하나, 1개 이상의 원자가 자연계에서 가장 일반적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 사실에 대한 것은 아니다. 화학식 (I)의 화합물 내에 편입될 수 있는 동위원소(isotopes)의 예는 3H, 11C, 13N, 14C, 15O 및 18F와 같은 수소, 탄소, 질소, 불소의 동위원소이다. 이러한 화학식 (I)의 동위원소-표지된(isotopically-labelled) 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석(substrate tissue distribution assays)에 유용하다. 예를 들어 11C 및 18F 동위원소는 특히 PET (Positron Emission Tomography)에 유용하다. PET는 전임상 및 임상 설정에서 병진적 방법으로 적용될 수 있는 진단 또는 치료 후속 도구로서 유용하다. 그것은 또한, 생체 분포를 비롯하여 화합물의 PK 결정에서 응용성을 갖는다. 화학식 (I)의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 하기에 개시된 방법을 수행하여 쉽게 입수 가능한 비-동위원소 표지 시약을 동위원소 표지 시약(isotopically labeled reagent)으로 치환함으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 "본 발명의 화합물" 또는 이와 유사한 용어가 사용될 때마다, 이는 일반적인 화학식 I의 화합물 및 그것의 임의의 아족(subgroup)을 포함하는 것을 의미한다. 이 용어는 또한 표 1에 나타낸 화합물, 이의 유도체, N-옥사이드, 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체 형태, 라세믹 혼합물, 호변체, 광학이성질체, 유사체(analogues), 전구약물, 에스테르 및 대사산물을 지칭하며, 뿐만 아니라 이들의 사급화된(quaternized) 질소 유사체를 지칭한다. 상기 화합물의 N-옥사이드(N-oxides) 형태는 N-옥사이드(N-oxides)라 불리는 산화된 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 화합물을 의미한다.
명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형("a", "an", 및 "the")은 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 예를 들어, "화합물"은 하나의 화합물 또는 하나 이상의 화합물을 의미한다.
전술한 용어 및 본 명세서에서 사용되는 다른 용어들은 당업자에게 자명하다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물은,
A1 및 A2 는 C 및 N으로부터 선택되고; 여기서 A1이 C일 때, A2는 N이며; 그리고 A2가 C일 때, A1은 N이고; 단, A2가 N인 경우, R1 및 R5는 동시에 수소일 수 없다.
보다 바람직하게는, A1은 N이고, A2는 C이다. 또는 A2는 N이고, A1은 C이며; 단, A2가 N인 경우, R1 및 R5는 동시에 수소일 수 없다.
바람직하게는, R1은 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR9R10, -(C=0)-R4, -(C=S)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -C3- 6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -Ar1 및 -Het1 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR35, -NR11R12, -O-C1- 6알킬 및 -S-C1- 6알킬 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환될 수 있다.
보다 바람직하게는, R1은 -F, -Cl, -CN, -O-C1- 6알킬 및 -O-C1- 6시클로알킬 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 -Me, -할로, -OH, -H, -시클로프로필 및 -시클로부틸로 임의적 및 독립적으로 치환되고; -시클로알킬은 1 내지 3개의 -Me, -할로, -OH 및 -H으로 임의적이고 독립적으로 치환된다.
바람직하게는, R5는 Z1 또는 Z5에 부착되고, -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR6R7, -(C=0)-R8, -(C=S)-R8, -SO2-R8, -CN, -NR6-SO2-R8, -C3-6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -Ar5 및 -Het5 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR36, -NR23R24, -O-C1- 6알킬 및 -S-C1- 6알킬 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
보다 바람직하게는, R5는 -F, -Cl, -CN, -C1- 3알킬 및 -C3- 4시클로알킬 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 3알킬은 1 내지 3개의 -Me, -할로, -OH 및 -H로부터 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서, 각각의 -C3- 4시클로알킬은 1 내지 3개의 -Me, -할로, -OH 및 -H로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
바람직하게는, R2는 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고, 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR27 및 -NR13R14 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
보다 바람직하게는, R2는 -H, -C1- 3알킬 및 -C3- 4시클로알킬 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 3알킬은 1 내지 3개의 -H, -Me, -할로, -OH 및 -NR13R14로 임의적 및 독립적으로 치환된다. 여기서, 상기 각각의 -C3- 4시클로알킬은 1 내지 3개의 -H, -Me, -할로, -OH 및 -NR13R14로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
바람직하게는, R3은 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고, 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR28 및 -NR15R16 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
보다 바람직하게는, R3은 -C1- 3알킬 및 -C3- 4시클로알킬 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 3알킬은 1 내지 3개의 -H, -Me, -할로, -OH 및 -NR15R16로 임의적 및 독립적으로 치환된다. 여기서 상기 각각의 -C3- 4시클로알킬은 1 내지 3개의 -H, -Me, -할로, -OH 및 -NR15R16로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
바람직하게는, R4 및 R8은 각각 독립적으로 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR17R18, -C3- 6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -Ar4 및 -Het4 중에서 선택된다.
보다 바람직하게는, R4는 -C1- 3알킬, -O-C1- 3알킬, -NR17R18, -C3- 4시클로알킬 및 -O-C3-4시클로알킬 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 3알킬은 1 내지 3개의 -H, -Me, -할로, -OH 및 -NR17R18로 임의적 및 독립적으로 치환된다. 여기서 상기 각각의 -C3- 4시클로알킬은 1 내지 3개의 -H, -Me, -할로, -OH 및 -NR17R18로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
보다 바람직하게는, R8은 -C1- 3알킬, -O-C1- 3알킬, -NR17R18, -C3- 4시클로알킬 및 -O-C3-4시클로알킬 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 3알킬은 1 내지 3개의 -H, -Me, -할로, -OH 및 -NR17R18로 임의적 및 독립적으로 치환된다. 여기서 상기 각각의 -C3- 4시클로알킬은 1 내지 3개의 -H, -Me, -할로, -OH 및 -NR17R18로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
바람직하게는, R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R31, R32, R33, R34, R35 및 R36은 각각 독립적으로 -H, -할로, =O, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Ar6 및 -Het6 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OH, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Het6, -Ar6 및 -NR35R36 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
바람직하게는, R27 및 R28은 각각 독립적으로 -H, -C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬 및 -Het2 중에서 선택된다.
보다 바람직하게는, R27 및 R28은 각각 독립적으로 -H, -C1- 3알킬 및 -C3- 4시클로알킬 중에서 선택되며; 여기서 상기 각각의 -C1- 3알킬은 1 내지 3개의 -H, -Me 및 -할로로 임의적 및 독립적으로 치환되며; 그리고, 상기 각각의 -C3- 4시클로알킬은 1 내지 3개의 -H, -Me 및 -할로로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
바람직하게는, R37 및 R38은 각각 독립적으로 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Ar7 및 -Het7 중에서 선택된다.
보다 바람직하게는, R37 및 R38은 각각 독립적으로 -H, -C1- 3알킬 또는 -C3- 4시클로알킬 중에서 선택되며; 여기서 상기 각각의 -C1- 3알킬은 1 내지 3개의 -H, -Me 및 -할로로 임의적 및 독립적으로 치환되며; 여기서 상기 각각의 -C3- 4시클로알킬은 1 내지 3개의 -H, -Me, -할로 및 -OH로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
바람직하게는, X1은 -C1- 6알킬-, -O-C1- 6알킬-, -S-C1- 6알킬-, -C1- 6알킬-NR3-C1- 6알킬-, -NR3-C1- 6알킬-, -NR3- 및 -O- 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬-은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -페닐 및 -NR33R34 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
보다 바람직하게는, X1은 -O-C1- 3알킬- 및 -NR3-C1- 3알킬- 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬-은 1 내지 3개의 -H, -할로, -CF3, -CHF2, -C1- 3알킬, -C 또는 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세탄을 형성하기 위한 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세탄은 1 내지 3개의 -H, -Me, -할로 및 -OH로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
바람직하게는, X2는 -C1- 6알킬-, -O-C1- 6알킬-, -S-C1- 6알킬-, -C1- 6알킬-NR2-C1- 6알킬-, -NR2-C1- 6알킬-, -NR2- 및 -O- 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬-은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -페닐 및 -NR31R32 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
보다 바람직하게는, X2는 -O-C1알킬- 및 -NR2-C1알킬- 중에서 선택된다. 여기서, 상기 각각의 -C1알킬은 임의적 및 독립적으로 1 내지 2개의 -H, -할로, -Me로 치환되거나, 또는 2 치환되어 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세탄을 형성하고; 여기서 상기 각각의 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세탄은 1 내지 3개의 -H, -Me, -할로 및 -OH로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
바람직하게는, Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 각각 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10원 방향족 고리이고; 상기 각각의 Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬 및 -NR19R20 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
보다 바람직하게는, Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 각각 독립적으로 5 내지 6원 방향족 고리이다.
바람직하게는, Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 각각 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 헤테로 고리이고; 여기서 상기 각각의 Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1- 6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1-6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
보다 바람직하게는, Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 각각 독립적으로 5 내지 6원의 포화 또는 불포화 헤테로 고리이다.
바람직하게는, Het8은 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 헤테로 고리이고; 상기 Het8는 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1- 6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 R1이 수소이면, Het8의 적어도 하나의 헤테로 원자는 X1에 부착되고;
보다 바람직하게는, Het8은 피롤리딘 또는 피페리딘 중에서 선택되고, 그리고, 임의적 및 독립적으로 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1-6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
바람직하게는, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5은 각각 독립적으로 C 및 N 중에서 선택된다.
더욱 바람직하게는, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5은 C이다.
본 발명의 일 실시예에서, 본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변체, 라세미체, 대사산물, 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드형 또는 용매화물을 제공하고; 여기서 다음 중 하나 이상이 적용된다.
R1은 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR9R10, -(C=0)-R4, -(C=S)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -C3- 6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -Ar1 및 -Het1 중에서 선택되고; 여기서, 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR35, -NR11R12, -O-C1-6알킬 및 -S-C1- 6알킬 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 상기 A2가 N이면, R1 및 R5는 동시에 수소일 수 없으며;
R5는 Z1 또는 Z5에 부착되고, -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR6R7, -(C=0)-R8, -(C=S)-R8, -SO2-R8, -CN, -NR6-SO2-R8, -C3- 6시클로알킬, -O-C3-6시클로알킬, -Ar5 및 -Het5 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR36, -NR23R24, -O-C1- 6알킬 및 -S-C1- 6알킬 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R2는 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고, 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR27 및 -NR13R14 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R3은 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고, 여기서상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR28 및 -NR15R16 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R4 및 R8은 각각 독립적으로 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR17R18, -C3- 6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -Ar4 및 -Het4 중에서 선택되고;
R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R31, R32, R33, R34, R35 및 R36은 각각 독립적으로 -H, -할로, =O, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Ar6 및 -Het6 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OH, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Het6, -Ar6 및 -NR37R38 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R27 및 R28은 각각 독립적으로 -H, -C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬 및 -Het2 중에서 선택되고;
R37 및 R38은 각각 독립적으로 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Ar7 및 -Het7 중에서 선택되고;
X1은 -C1- 6알킬-, -O-C1- 6알킬-, -S-C1- 6알킬-, -C1- 6알킬-NR3-C1- 6알킬-, -NR3-C1- 6알킬-, -NR3- 및 -O- 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬-은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -페닐 및 -NR33R34 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
X2는 -C1- 6알킬-, -O-C1- 6알킬-, -S-C1- 6알킬-, -C1- 6알킬-NR2-C1- 6알킬-, -NR2-C1- 6알킬-, -NR2- 및 -O- 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬-은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -페닐 및 -NR31R32 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 각각 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10원 방향족 고리이고; 상기 각각의 Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬 및 -NR19R20 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 각각 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 헤테로 고리이고; 여기서 상기 각각의 Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1- 6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Het8은 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 헤테로 고리이고; 상기 Het8는 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1- 6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 R1이 수소이면, Het8의 적어도 하나의 헤테로 원자는 X1에 부착되고;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5은 각각 독립적으로 C 및 N 중에서 선택되고; 그리고,
A1 및 A2는 각각 독립적으로 C 및 N 중에서 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변체, 라세미체, 대사산물, 전구약물(prodrug 또는 predrug), 염, 수화물, N-옥사이드형 또는 용매화물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112017036304312-pct00024
식 중에서,
R1은 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR9R10, -(C=0)-R4, -(C=S)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -C3- 6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -Ar1 및 -Het1 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR35, -NR11R12, -O-C1-6알킬 및 -S-C1- 6알킬 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R5는 Z1 또는 Z5에 부착되고, -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR6R7, -(C=0)-R8, -(C=S)-R8, -SO2-R8, -CN, -NR6-SO2-R8, -C3- 6시클로알킬, -O-C3-6시클로알킬, -Ar5 및 -Het5 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR36, -NR23R24, -O-C1- 6알킬 및 -S-C1- 6알킬 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R2는 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고, 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR27 및 -NR13R14 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R3은 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고, 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR28 및 -NR15R16 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R4 및 R8은 각각 독립적으로 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR17R18, -C3- 6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -Ar4 및 -Het4 중에서 선택되고;
R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R31, R32, R33, R34, R35 및 R36은 각각 독립적으로 -H, -할로, =O, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Ar6 및 -Het6 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OH, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Het6, -Ar6 및 -NR37R38 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R27 및 R28은 각각 독립적으로 -H, -C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬 및 -Het2 중에서 선택되고;
R37 및 R38은 각각 독립적으로 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Ar7 및 -Het7 중에서 선택되고;
X1은 -C1- 6알킬-, -O-C1- 6알킬-, -S-C1- 6알킬-, -C1- 6알킬-NR3-C1- 6알킬-, -NR3-C1- 6알킬-, -NR3- 및 -O- 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬-은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -페닐 및 -NR33R34 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
X2는 -C1- 6알킬-, -O-C1- 6알킬-, -S-C1- 6알킬-, -C1- 6알킬-NR2-C1- 6알킬-, -NR2-C1- 6알킬-, -NR2- 및 -O- 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬-은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -페닐 및 -NR31R32 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 각각 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10원 방향족 고리이고; 상기 각각의 Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬 및 -NR19R20 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 각각 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 헤테로 고리이고; 여기서 상기 각각의 Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1- 6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Het8은 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 헤테로 고리이고; 상기 Het8는 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1- 6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 R1이 수소이면, Het8의 적어도 하나의 헤테로 원자는 X1에 부착되고;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5은 각각 독립적으로 C 및 N 중에서 선택되고;
A1 및 A2는 각각 독립적으로 C 및 N 중에서 선택되며,
상기 화합물은
Figure 112017036304312-pct00025
은 아니다.
특히, 본 명세서에 사용된 바와 같이, X1 및 X2 는 바이라디칼을 나타내고, 그들이 부착된 라디칼과 함께 거대 고리 피라졸로피리미딘 화합물을 형성한다. 상기 바이라디칼은 거대 고리 피라졸로피리미딘의 두 방향 중 하나에 존재할 수 있지만, 바람직하게는 하기 기술된 바와 같은 방향으로 존재한다:
화학식 I 참조:
X1은 *-C1- 6알킬-, *-O-C1- 6알킬-, *-S-C1- 6알킬-, *-C1- 6알킬-NR3-C1- 6알킬-, *-NR3-C1-6알킬-, *-NR3- 및 *-O-를 포함하는 목록으로부터 선택되고; 여기서 상기 바이라디칼은 바람직하게는 *을 통해 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에 부착되고;
X2는 *-C1- 6알킬-, *-O-C1- 6알킬-, *-S-C1- 6알킬-, *-C1- 6알킬-NR2-C1- 6알킬-, *-NR2-C1-6알킬-, *-NR2- 및 *-O-를 포함하는 목록으로부터 선택되고; 여기서 상기 바이라디칼은 바람직하게는 *을 통해 피라졸로피리미딘 잔기에 부착된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변체, 라세미체, 대사산물, 전구약물(prodrug 또는 predrug), 염, 수화물, N-옥사이드형 또는 용매화물을 제공하고, 여기서,
R1은 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR9R10, -(C=0)-R4, -(C=S)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -C3- 6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -Ar1 및 -Het1 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR35, -NR11R12, -O-C1-6알킬 및 -S-C1- 6알킬 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 상기 A2가 N이면, R1 및 R5는 동시에 수소일 수 없으며;
R5는 Z1 또는 Z5에 부착되고, -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR6R7, -(C=0)-R8, -(C=S)-R8, -SO2-R8, -CN, -NR6-SO2-R8, -C3- 6시클로알킬, -O-C3-6시클로알킬, -Ar5 및 -Het5 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR36, -NR23R24, -O-C1- 6알킬 및 -S-C1- 6알킬 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R2는 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고, 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR27 및 -NR13R14 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R3은 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고, 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR28 및 -NR15R16 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R4 및 R8은 각각 독립적으로 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR17R18, -C3- 6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -Ar4 및 -Het4 중에서 선택되고;
R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R31, R32, R33, R34, R35 및 R36은 각각 독립적으로 -H, -할로, =O, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Ar6 및 -Het6 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OH, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Het6, -Ar6 및 -NR37R38 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R27 및 R28은 각각 독립적으로 -H, -C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬 및 -Het2 중에서 선택되고;
R37 및 R38은 각각 독립적으로 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Ar7 및 -Het7 중에서 선택되고;
X1은 -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NR3-C1- 6알킬-, -NR3-C1- 6알킬- 및 -NR3- 중에서 선택되고;
X2는 -O-CH2-, -S-CH2- 및 -NR2-CH2- 중에서 선택되고;
Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 각각 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10원 방향족 고리이고; 상기 각각의 Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬 및 -NR19R20 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 각각 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 헤테로 고리이고; 여기서 상기 각각의 Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1- 6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Het8은 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 헤테로 고리이고; 상기 Het8는 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1- 6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 R1이 수소이면, Het8의 적어도 하나의 헤테로 원자는 X1에 부착되고;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5은 각각 독립적으로 C 및 N 중에서 선택되고;
A1 및 A2는 각각 독립적으로 C 및 N 중에서 선택된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변체, 라세미체, 대사산물, 전구약물(prodrug 또는 predrug), 염, 수화물, N-옥사이드형 또는 용매화물을 제공하고, 여기서,
R1은 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR9R10, -(C=0)-R4, -(C=S)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -C3- 6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -Ar1 및 -Het1 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR35, -NR11R12, -O-C1-6알킬 및 -S-C1-6 알킬 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 상기 A2가 N이면, R1 및 R5는 동시에 수소일 수 없다.
R5는 Z1 또는 Z5에 치환되고, -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR6R7, -(C=0)-R8, -(C=S)-R8, -SO2-R8, -CN, -NR6-SO2-R8, -C3- 6시클로알킬, -O-C3-6시클로알킬, -Ar5 및 -Het5 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR36, -NR23R24, -O-C1- 6알킬 및 -S-C1- 6알킬 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R2는 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고, 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR27, -NR13R14 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R3은 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고, 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR28, -NR15R16 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R4 및 R8은 각각 독립적으로 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR17R18, -O-C3- 6시클로알킬, -C3- 6시클로알킬, -Ar4 및 -Het4 중에서 선택되고;
R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R31, R32, R33, R34, R37 및 R38은 각각 독립적으로 -H, -할로, =O, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Ar6 및 -Het6 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OH, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Het6, -Ar6 및 -NR35R36 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R27 및 R28은 각각 독립적으로 -H, -C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬 및 -Het2 중에서 선택되고;
R37 및 R38은 각각 독립적으로 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Ar7 및 -Het7 중에서 선택되고;
X1은 -C1- 6알킬-, -O-C1- 6알킬-, -S-C1- 6알킬-, -C1- 6알킬-NR3-C1- 6알킬-, -NR3-C1- 6알킬-, -NR3- 및 -O- 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬-은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -페닐 및 -NR33R34 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
X2는 -C1- 6알킬-, -O-C1- 6알킬-, -S-C1- 6알킬-, -C1- 6알킬-NR2-C1- 6알킬-, -NR2-C1- 6알킬-, -NR2- 및 -O- 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬-은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -페닐 및 -NR31R32 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 각각 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10원 방향족 고리이고; 상기 각각의 Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬 및 -NR19R20 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 각각 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 헤테로 고리이고; 여기서 상기 각각의 Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1- 6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Het8은 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 헤테로 고리이고; 여기서, 적어도 하나의 헤테로 원자는 X1에 부착되고; 상기 Het8는 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1- 6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5은 각각 독립적으로 C 및 N 중에서 선택되고;
A1 및 A2는 각각 독립적으로 C 및 N 중에서 선택된다.
추가적인 일 실시예에서, 본 발명은 화학식 Ia로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변체, 라세미체, 대사산물, 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드형 또는 용매화물을 제공한다:
화학식 Ia
Figure 112017036304312-pct00026
식 중에서,
R1은 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR9R10, -(C=0)-R4, -(C=S)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -C3- 6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -Ar1 및 -Het1 중에서 선택되고; 여기서, 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR35, -NR11R12, -O-C1-6알킬 및 -S-C1- 6알킬 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R5는 Z1 또는 Z5에 부착되고, -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR6R7, -(C=0)-R8, -(C=S)-R8, -SO2-R8, -CN, -NR6-SO2-R8, -C3- 6시클로알킬, -O-C3-6시클로알킬, -Ar5 및 -Het5 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR36, -NR23R24, -O-C1- 6알킬 및 -S-C1- 6알킬 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R2는 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고, 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR27 및 -NR13R14 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R3은 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고, 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR28 및 -NR15R16 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35 및 R36은 각각 독립적으로 -H, -할로, =O, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Ar6 및 -Het6 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OH, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Het6, -Ar6 및 -NR35R36 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R27 및 R28은 각각 독립적으로 -H, -C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬 및 -Het2 중에서 선택되고;
R35 및 R36은 각각 독립적으로 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Ar7 및 -Het7 중에서 선택되고;
X1은 -C1- 6알킬-, -O-C1- 6알킬-, -S-C1- 6알킬-, -C1- 6알킬-NR3-C1- 6알킬-, -NR3-C1- 6알킬-, -NR3- 및 -O- 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬-은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -페닐 및 -NR33R34 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
X2는 -C1- 6알킬-, -O-C1- 6알킬-, -S-C1- 6알킬-, -C1- 6알킬-NR3-C1- 6알킬-, -NR2-C1- 6알킬-, -NR2- 및 -O- 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬-은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -페닐 및 -NR31R32 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 각각 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10원 방향족 고리이고; 상기 각각의 Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬 및 -NR19R20 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 각각 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 헤테로 고리이고; 여기서 상기 각각의 Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1- 6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Het8은 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 헤테로 고리이고; 상기 Het8는 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1- 6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 R1이 수소이면, Het8의 적어도 하나의 헤테로 원자는 X1에 부착되고;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5은 각각 독립적으로 C 및 N 중에서 선택된다.
바람직하게는, 화학식 Ia의 화합물은 다음과 같이 정의되고,
바람직하게는, R1은 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR9R10, -(C=0)-R4, -(C=S)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -C3- 6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -Ar1 및 -Het1 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR35, -NR11R12, -O-C1- 6알킬 및 -S-C1- 6알킬 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
보다 바람직하게는, R1은 -F, -Cl, -CN, -O-C1- 6알킬 및 -O-C1- 6시클로알킬 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 -Me, -할로, -OH, -H, -시클로프로필 및 -시클로부틸로 임의적 및 독립적으로 치환되고; -시클로알킬은 1 내지 3개의 -Me, -할로, -OH 및 -H으로 임의적이고 독립적으로 치환된다.
바람직하게는, R5는 Z1 또는 Z5에 부착되고, -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR6R7, -(C=0)-R8, -(C=S)-R8, -SO2-R8, -CN, -NR6-SO2-R8, -C3-6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -Ar5 및 -Het5 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR36, -NR23R24, -O-C1- 6알킬 및 -S-C1- 6알킬 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
보다 바람직하게는, R5는 -F, -Cl, -CN, -C1- 3알킬 및 -C3- 4시클로알킬 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 3알킬은 1 내지 3개의 -Me, -할로, -OH 및 -H로부터 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 각각의 C3- 4시클로알킬은 1 내지 3개의 -Me, -할로, -OH 및 -H로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
바람직하게는, R2는 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고, 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR27 및 -NR13R14 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
보다 바람직하게는, R2는 -H, -C1- 3알킬 및 -C3- 4시클로알킬 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 3알킬은 1 내지 3개의 -H, -Me, -할로, -OH 및 -NR13R14로 임의적 및 독립적으로 치환된다. 여기서, 상기 각각의 C3- 4시클로알킬은 1 내지 3개의 -H, -Me, -할로, -OH 및 -NR13R14로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
바람직하게는, R3은 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고, 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR28 및 -NR15R16 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
보다 바람직하게는, R3은 -C1- 3알킬 및 -C3- 4시클로알킬 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 3알킬은 1 내지 3개의 -H, -Me, -할로, -OH 및 -NR15R16로 임의적 및 독립적으로 치환된다. 여기서 상기 각각의 -C3- 4시클로알킬은 1 내지 3개의 -H, -Me, -할로, -OH 및 -NR15R16로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
바람직하게는, R4 및 R8은 각각 독립적으로 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR17R18, -C3- 6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -Ar4 및 -Het4 중에서 선택된다.
보다 바람직하게는, R4는 -C1- 3알킬, -O-C1- 3알킬, -NR17R18, -C3- 4시클로알킬 및 -O-C3-4시클로알킬 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 3알킬은 1 내지 3개의 -H, -Me, -할로, -OH 및 -NR17R18로 임의적 및 독립적으로 치환된다. 여기서 상기 각각의 -C3- 4시클로알킬은 1 내지 3개의 -H, -Me, -할로, -OH 및 -NR17R18로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
보다 바람직하게는, R8은 -C1- 3알킬, -O-C1- 3알킬, -NR17R18, -C3- 4시클로알킬 및 -O-C3-4시클로알킬 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 3알킬은 1 내지 3개의 -H, -Me, -할로, -OH 및 -NR17R18로 임의적 및 독립적으로 치환된다. 여기서 상기 각각의 -C3- 4시클로알킬은 1 내지 3개의 -H, -Me, -할로, -OH 및 -NR17R18로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
바람직하게는, R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R31, R32, R33, R34, R35 및 R36은 각각 독립적으로 -H, -할로, =O, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Ar6 및 -Het6 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OH, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Het6, -Ar6 및 -NR35R36 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
바람직하게는, R27 및 R28은 각각 독립적으로 -H, -C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬 및 -Het2 중에서 선택된다.
보다 바람직하게는, R27 및 R28은 각각 독립적으로 -H, -C1- 3알킬 또는 -C3- 4시클로알킬 중에서 선택되며; 여기서 상기 각각의 -C1- 3알킬은 1 내지 3개의 -H, -Me 및 -할로로 임의적 및 독립적으로 치환되며; 그리고, 상기 각각의 -C3- 4시클로알킬은 1 내지 3개의 -H, -Me 및 -할로로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
바람직하게는, R37 및 R38은 각각 독립적으로 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Ar7 및 -Het7 중에서 선택된다.
보다 바람직하게는, R37 및 R38은 각각 독립적으로 -H, -C1- 3알킬 또는 -C3- 4시클로알킬 중에서 선택되며; 여기서 상기 각각의 -C1- 3알킬은 1 내지 3개의 -H, -Me 및 -할로로 임의적 및 독립적으로 치환되며; 여기서 상기 각각의 -C3- 4시클로알킬은 1 내지 3개의 -H, -Me, -할로 및 -OH로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
바람직하게는, X1은 -C1- 6알킬-, -O-C1- 6알킬-, -S-C1- 6알킬-, -C1- 6알킬-NR3-C1- 6알킬-, -NR3-C1- 6알킬-, -NR3- 및 -O- 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬-은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -페닐 및 -NR33R34 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
보다 바람직하게는, X1은 -O-C1- 3알킬- 및 -NR3-C1- 3알킬- 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬-은 1 내지 3개의 -H, -할로, -CF3, -CHF2, -C1- 3알킬, -C 또는 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세탄을 형성하기 위한 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세탄은 1 내지 3개의 -H, -Me, -할로 및 -OH로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
바람직하게는, X2는 -C1- 6알킬-, -O-C1- 6알킬-, -S-C1- 6알킬-, -C1- 6알킬-NR2-C1- 6알킬-, -NR2-C1- 6알킬-, -NR2- 및 -O- 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬-은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -페닐 및 -NR31R32 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
보다 바람직하게는, X2는 -O-C1알킬- 및 -NR2-C1알킬- 중에서 선택된다. 여기서, 상기 각각의 -C1알킬은 임의적 및 독립적으로 1 내지 2개의 -H, -할로, -Me로 치환되거나, 또는 2 치환되어 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세탄을 형성하고; 여기서 상기 각각의 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세탄은 1 내지 3개의 -H, -Me, -할로 및 -OH로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
바람직하게는, Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 각각 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10원 방향족 고리이고; 상기 각각의 Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬 및 -NR19R20 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
보다 바람직하게는, Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 각각 독립적으로 5 내지 6원 방향족 고리이다.
바람직하게는, Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 각각 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 헤테로 고리이고; 여기서 상기 각각의 Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 -할로, -OH, -C1-6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1- 6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1-6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
보다 바람직하게는, Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 각각 독립적으로 5 내지 6원의 포화 또는 불포화 헤테로 고리이다.
바람직하게는, Het8은 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 헤테로 고리이고; 상기 Het8는 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1- 6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 R1이 수소이면, Het8의 적어도 하나의 헤테로 원자는 X1에 부착되고;
보다 바람직하게는, Het8은 피롤리딘 또는 피페리딘 중에서 선택되고, 그리고, 임의적 및 독립적으로 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1-6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환된다.
바람직하게는, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5은 각각 독립적으로 C 및 N 중에서 선택된다.
더욱 바람직하게는, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5은 C이다.
추가의 특정 일 구현예에서, 본 발명은 화학식 Ia로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변체, 라세미체, 대사산물, 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드형 또는 용매화물을 제공하고; 여기서 다음 중 하나 이상이 적용된다:
화학식 Ia
Figure 112017036304312-pct00027
식 중에서,
R1은 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR9R10, -(C=0)-R4, -(C=S)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -C3- 6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -Ar1 및 -Het1 중에서 선택되고; 여기서, 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR35, -NR11R12, -O-C1-6알킬 및 -S-C1- 6알킬 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R5는 Z1 또는 Z5에 부착되고, -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR6R7, -(C=0)-R8, -(C=S)-R8, -SO2-R8, -CN, -NR6-SO2-R8, -C3- 6시클로알킬, -O-C3-6시클로알킬, -Ar5 및 -Het5 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR36, -NR23R24, -O-C1- 6알킬 및 -S-C1- 6알킬 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R2는 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고, 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR27 및 -NR13R14 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R3은 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고, 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR28 및 -NR15R16 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R4 및 R8은 각각 독립적으로 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR17R18, -C3- 6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -Ar4 및 -Het4 중에서 선택되고;
R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R37 및 R38은 각각 독립적으로 -H, -할로, =O, -OH, -C1-6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Ar6 및 -Het6 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OH, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Het6, -Ar6 및 -NR35R36 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R27 및 R28은 각각 독립적으로 -H, -C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬 및 -Het2 중에서 선택되고;
R37 및 R38은 각각 독립적으로 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Ar7 및 -Het7 중에서 선택되고;
X1은 -C1- 6알킬-, -O-C1- 6알킬-, -S-C1- 6알킬-, -C1- 6알킬-NR3-C1- 6알킬-, -NR3-C1- 6알킬-, -NR3- 및 -O- 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬-은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -페닐 및 -NR33R34 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
X2는 -C1- 6알킬-, -O-C1- 6알킬-, -S-C1- 6알킬-, -C1- 6알킬-NR3-C1- 6알킬-, -NR2-C1- 6알킬-, -NR2- 및 -O- 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬-은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -페닐 및 -NR31R32 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 각각 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10원 방향족 고리이고; 상기 각각의 Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬 및 -NR19R20 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 각각 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 헤테로 고리이고; 여기서 상기 각각의 Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1- 6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Het8은 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 헤테로 고리이고; 상기 Het8는 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1- 6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 R1이 수소이면, Het8의 적어도 하나의 헤테로 원자는 X1에 부착되고;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5은 각각 독립적으로 C 및 N 중에서 선택된다.
특히, 본 명세서에 사용된 바와 같이, X1 및 X2 는 바이라디칼을 나타내고, 그들이 부착된 라디칼과 함께 거대 고리 피라졸로피리미딘 화합물을 형성한다. 상기 바이라디칼은 거대 고리 피라졸로피리미딘의 두 방향 중 하나에 존재할 수 있지만, 바람직하게는 하기 기술된 바와 같은 방향으로 존재한다:
화학식 Ia 참조:
X1은 *-C1- 6알킬-, *-O-C1- 6알킬-, *-S-C1- 6알킬-, *-C1- 6알킬-NR3-C1- 6알킬-, *-NR3-C1-6알킬-, *-NR3- 및 *-O-를 포함하는 목록으로부터 선택되고; 여기서 상기 바이라디칼은 바람직하게는 *을 통해 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에 부착되고;
X2는 *-C1- 6알킬-, *-O-C1- 6알킬-, *-S-C1- 6알킬-, *-C1- 6알킬-NR2-C1- 6알킬-, *-NR2-C1-6알킬-, *-NR2- 및 *-O-를 포함하는 목록으로부터 선택되고; 여기서 상기 바이라디칼은 바람직하게는 *을 통해 피라졸로피리미딘 잔기에 부착된다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 Ia로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변체, 라세미체, 대사산물, 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드형 또는 용매화물을 제공하고; 여기서
R1은 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR9R10, -(C=0)-R4, -(C=S)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -C3- 6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -Ar1 및 -Het1 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR35, -NR11R12, -O-C1-6알킬 및 -S-C1- 6알킬 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R5는 Z1 또는 Z5에 부착되고, -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR6R7, -(C=0)-R8, -(C=S)-R8, -SO2-R8, -CN, -NR6-SO2-R8, -C3- 6시클로알킬, -O-C3-6시클로알킬, -Ar5 및 -Het5 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR36, -NR23R24, -O-C1- 6알킬 및 -S-C1- 6알킬 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R2는 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR27 및 -NR13R14 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R3은 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR28 및 -NR15R16 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R4 및 R8은 각각 독립적으로 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR17R18, -C3- 6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -Ar4 및 -Het4 중에서 선택되고;
R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R31, R32, R33, R34, R35 및 R36은 각각 독립적으로 -H, -할로, =O, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Ar6 및 -Het6 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OH, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Het6, -Ar6 및 -NR37R38 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R27 및 R28은 각각 독립적으로 -H, -C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬 및 -Het2 중에서 선택되고;
R37 및 R38은 각각 독립적으로 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Ar7 및 -Het7 중에서 선택되고;
X1은 -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NR3-C1- 6알킬-, -NR3-C1- 6알킬- 및 -NR3- 중에서 선택되고;
X2는 -O-CH2-, -S-CH2- 및 -NR2-CH2- 중에서 선택되고;
Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 각각 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10원 방향족 고리이고; 상기 각각의 Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬 및 -NR19R20 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 각각 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 헤테로 고리이고; 여기서 상기 각각의 Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1- 6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Het8은 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 헤테로 고리이고; 상기 Het8는 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1- 6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 R1이 수소이면, Het8의 적어도 하나의 헤테로 원자는 X1에 부착되고;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5은 각각 독립적으로 C 및 N 중에서 선택된다.
또 다른 일 구현예에서, 본 발명은 화학식 Ia로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변체, 라세미체, 대사산물, 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드형 또는 용매화물을 제공하고; 여기서,
R1은 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR9R10, -(C=0)-R4, -(C=S)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -C3- 6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -Ar1 및 -Het1 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR35, -NR11R12, -O-C1-6알킬 및 -S-C1- 6알킬 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R5는 Z1 또는 Z5에 부착되고, -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR6R7, -(C=0)-R8, -(C=S)-R8, -SO2-R8, -CN, -NR6-SO2-R8, -C3- 6시클로알킬, -O-C3-6시클로알킬, -Ar5 및 -Het5 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR36, -NR23R24, -O-C1- 6알킬 및 -S-C1- 6알킬 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R2는 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR27 및 -NR13R14 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R3은 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고, 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OR28 및 -NR15R16 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R4 및 R8은 각각 독립적으로 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -NR17R18, -C3- 6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -Ar4 및 -Het4 중에서 선택되고;
R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R37 및 R38 은 각각 독립적으로 -H, -할로, =O, -OH, -C1-6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Ar6 및 -Het6 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 -할로, -OH, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Het6, -Ar6 및 -NR35R36 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
R27 및 R28은 각각 독립적으로 -H, -C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬 및 -Het2 중에서 선택되고;
R37 및 R38은 각각 독립적으로 -H, -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -C3- 6시클로알킬, -Ar7 및 -Het7 중에서 선택되고;
X1은 -C1- 6알킬-, -O-C1- 6알킬-, -S-C1- 6알킬-, -C1- 6알킬-NR3-C1- 6알킬-, -NR3-C1- 6알킬-, -NR3- 및 -O- 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬-은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -페닐 및 -NR33R34 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
X2는 -C1- 6알킬-, -O-C1- 6알킬-, -S-C1- 6알킬-, -C1- 6알킬-NR3-C1- 6알킬-, -NR2-C1- 6알킬-, -NR2- 및 -O- 중에서 선택되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬-은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, -페닐 및 -NR31R32 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 각각 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10원 방향족 고리이고; 상기 각각의 Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 및 Ar7은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬 및 -NR19R20 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 각각 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 헤테로 고리이고; 여기서 상기 각각의 Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 및 Het7은 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1- 6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Het8은 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 헤테로 고리이고; 여기서, 적어도 하나의 헤테로 원자는 X1에 부착되고; 상기 Het8는 -할로, -OH, -C1- 6알킬, -O-C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬, =O, -(C=O)-C1- 6알킬 및 -NR21R22 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 각각의 -C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의적 및 독립적으로 치환되고;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5은 각각 독립적으로 C 및 N 중에서 선택된다.
또 다른 일 구현예에서, 본 발명은 화학식 Ia로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변체, 라세미체, 대사산물, 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드형 또는 용매화물을 제공하고, 여기서,
R1은 -할로, -C1- 6알킬 및 -CN 중에서 선택되고;
R5는 Z1에 부착되고, -H, -할로, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고;
R2는 -H, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고;
X1은 -O-C1- 6알킬 및 -NR3-C1- 6알킬- 중에서 선택되고;
X2는 -NR2-C1- 6알킬이고;
Het8은 N-함유 3 내지 10원 헤테로 고리이고;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5 는 각각 C이다.
또 다른 일 구현예에서, 본 발명은 화학식 Ia로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변체, 라세미체, 대사산물, 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드형 또는 용매화물을 제공하고, 여기서,
R1 및 R5는 모두 -H이고;
R2는 -H, -C1- 6알킬 및 -C3- 6시클로알킬 중에서 선택되고;
X1은 -O-C1- 6알킬 및 -NR3-C1- 6알킬- 중에서 선택되고;
X2는 -NR2-C1- 6알킬이고;
Het8은 N-함유 3 내지 10원 헤테로 고리이고; 여기서, 적어도 하나의 헤테로 원자는 X1에 부착되고; 그리고,
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5 는 각각 C이다.
또 다른 일 구현예에서, 본 발명은 화학식 Ia로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변체, 라세미체, 대사산물, 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드형 또는 용매화물을 제공하고, 여기서,
R1은 수소 및 -할로에서 선택되고;
R5는 Z1에 부착되고, 그리고 -H 및 -할로 중에서 선택되고;
R2는 -H 및 -C1- 6알킬 중에서 선택되고;
X1은 -O-C1- 6알킬이고;
X2는 -NR2-C1- 6알킬이고;
Het8은 N-함유 5 내지 6원 헤테로 고리이고; 여기서 R1이 -H일 때, 적어도 하나의 헤테로 원자는 X1에 부착되고; 그리고,
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5 는 각각 C이다.
일 실시예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 목록으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
Figure 112017036304312-pct00028
Figure 112017036304312-pct00029
화합물 O1, 실시예 O1 화합물 O2, 실시예 O2
Figure 112017036304312-pct00030
Figure 112017036304312-pct00031
화합물 O3, 실시예 O3 화합물 O4, 실시예 O4
Figure 112017036304312-pct00032
Figure 112017036304312-pct00033
화합물 O5, 실시예 O5 화합물 O6, 실시예 O6
Figure 112017036304312-pct00034
Figure 112017036304312-pct00035
화합물 O7, 실시예 O7 화합물 O8, 실시예 O8
Figure 112017036304312-pct00036
Figure 112017036304312-pct00037
화합물 O9, 실시예 O9 화합물 O10, 실시예 O10
Figure 112017036304312-pct00038
Figure 112017036304312-pct00039
화합물 O11, 실시예 O11 화합물 O12, 실시예 O12
Figure 112017036304312-pct00040
Figure 112017036304312-pct00041
화합물 O13, 실시예 O13 화합물 O14, 실시예 O14
특히, 본 발명에 따른 화합물에서 R5는 화학식 I 또는 Ia에 제공된 바와 같은 넘버링에 따라 Z1의 위치에서 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에 연결된다.
또한, 본 발명은 상기 화합물이 S-거울상이성질체인 본 발명에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 본 명세서의 실시예에 제공된 반응식에 따라 제조될 수 있으나, 당업자는 이것들이 오직 본 발명에 대한 예시임을 인식할 것이고, 본 발명의 화합물은 일반적으로 유기 화학 분야의 당업자에 의해 사용되는 임의의 여러 표준 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 약으로 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 제공한다.
특정 일 실시예에서, 본 발명은 RIP2-키나아제 관련 질환의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 제공한다. 상기 RIP2-키나아제 관련 질환은 염증성 질환, 특히 크론병, 장질환, 유육종증, 건선, 류마티스성 관절염, 천식, 궤양성 대장염, 루프스, 포도막염, 블라우 증후군, 육아종성 염증, 특히, 베체트병, 다발성 경화층 및 인슐린 내성 2형 당뇨병이다.
또한, 본 발명은 키나아제, 특히 RIP2 키나아제의 활성을 저해하기 위한 또는 RIP2-키나아제 관련 질환의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있는 본 발명에 따른 화합물 또는 이를 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
마지막으로, 본 발명은 RIP2-키나아제 관련 질환의 예방 및/또는 치료방법을 제공하며; 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
치료 방법
화학식 I 또는 Ia의 화합물, 입체이성질체, 호변체, 라세미체, 대사산물, 전구약물(prodrug 또는 predrug), 염, 수화물, N-옥사이드형 또는 용매화물은 RIP2 키나아제 활성의 억제제이고, 따라서 염증성 장애, 특히 크론병, 장 질환, 유육종증, 건선, 류마티스성 관절염, 천식, 궤양성 대장염, 루푸스, 포도막염, 블라우 증후군, 육아종성 염증, 특히 베체트 병, 다발성 경화증, 및 인슐린-저항성 유형 2 당뇨병의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "염증성 장애" 또는 "염증성 질환 "은 예를 들어 유육종증, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 이식 거부, 대장염, 회장염 및 위염을 포함하는 여러 급성 및 만성 질환의 발병을 유도하거나 원인이 되는 면역 시스템의 비정상적인 활성화를 특징으로 하는 장애 또는 질환으로 참조될 수 있다. 염증성 질환은 조직 손상, 세포 손상, 항원, 감염 질환, 및/또는 밀부 미지의 원인에 반응하는 상태를 포함할 수 있다. 염증의 증상은 이에 제한되지 않으나 세포 침투 및 부종을 포함할 수 있다.
본 발명에서, 하기 기술된 RIP2에 대한 억제 분석에서, 10 μM 미만, 바람직하게는 1 μM 미만, 가장 바람직하게는 100 nM 미만의 IC50 값을 갖는 키나아제 활성을 억제하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 하위 그룹이 특히 바람직하다.
상기 억제는 생체 외 및/또는 생체 내에서 수행될 수 있고, 생체내에서 수행될 때, 상기 기술된 바와 같은 선택적 방법으로 수행된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "RIP2 키나아제-매개 상태" 또는 "질병"은 RIP2 키나아제 및/또는 이의 돌연변이가 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질병 또는 기타 유해 상태를 의미한다. 용어 " RIP2 키나아제-매개 상태" 또는 "질병"은 또한 RIP2 키나아제 억제제 치료에 의해 완화되는 기타 질병 또는 상태을 의미한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 구현예는 RIP2 키나아제가 역할을 하는 것으로 알려진 심각한 하나 이상의 질병을 치료하거나 경감시키는 것에 대한 것이다.
약학적 용도를 위하여, 본 발명의 화합물은 유리 산 또는 염기, 및/또는 약학적으로 허용 가능한 산-부가 및/또는 염기-부가 염의 형태(예를 들어, 무독성 유기 또는 무기 산 또는 염기), 수화물, 용매화물 및/또는 착물의 형태, 및/또는 에스테르와 같은 전구약물의 형태로서 이용될 수 있다. 본 명세서에 사용되고 특히 명시되지 않는 한, 용어 "용매화물"은 적합한 무기 용매(예를 들면, 수화물) 또는 이에 제한되지 않으나, 알콜, 케톤, 에스테르 등과 같은 적합한 유기 용매와 함께 본 발명의 화합물에 의해 형성될 수 있는 임의의 조합을 포함한다. 이러한 염, 수화물, 용매화물 등 및 이것들의 제조는 당업자에게 명백할 것이다; 염, 수화물, 용매화물 등을 제조하기 위하여, 예를 들면, US-A-6,372,778, US-A-6,369,086, US-A-6,369,087 및 US-A-6,372,733의 기술을 참고로 할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 즉 수용성-, 지용성-, 또는 분산제는 기존의 무독성 염 또는 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성된 4급 암모늄염과 같은 것을 포함한다. 이러한 산 부가 염의 예는 아세트산염, 아디핀산염, 알긴산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠술폰산염, 중황산염, 낙산염, 시트르산염, 캄포산염, 캄포술폰산염, 시클로펜탄프로피온산염, 디글루코네이트, 도데실황산염, 에탄술폰산염, 푸마르산염, 글루코헵타노에이트, 글리세로인산염, 헤미황산염, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-히드록시에탄술폰산염, 락테이트, 말레인산염, 메탄술폰산염, 2-나프탈렌-술폰산염, 니코틴산염, 옥살산염, 팔모에이트, 과산화황산염, 3-페닐프로피온산염, 피크르산염, 피발레이트, 프로피온산염, 숙신산염, 주석산염, 티오시안산염, 토실레이트, 및 운데카노에이트를 포함한다. 염기 염은 암모늄염, 소듐염 및 포타슘염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리토금속염, 디시클로헥실아민염, N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기를 가지는 염, 및 아르기닌, 라이신과 같은 아미노산을 가지는 염 등을 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유기는 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드와 같은 저급 알킬할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸과 같은 디알킬 황산염; 및 디아밀 황산염, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드와 같은 긴 사슬 할라이드, 벤질 및 페네틸 브로마이드와 같은 아랄킬 할라이드 등으로 차화(quaternized)될 수 있다. 다른 약학적으로 허용 가능한 염은 황산염 에탄올레이트 및 황산염을 포함한다.
일반적으로, 약학적 사용을 위해서, 본 발명의 화합물은 약학적 제조 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제 및/또는 보조제 및 선택적으로 하나 이상의 또 다른 약학적 활성 화합물을 포함하는 약학적 조성물로서 제제화할 수 있다.
제한 없는 예로서, 이와 같은 제제는 경구 투여를 위한, 비경구 투여(정맥 내, 근육 내 또는 피하 주사 또는 정맥 내 주입과 같은)위한, 흡입, 피부 패치, 임플란트, 좌약 등에 의한 투여를 위한 적합한 형태일 수 있다. 이와 같은 적합한 투여 형태 - 투여의 방법에 따른 고체, 반고체 또는 액체일 수 있는 - 뿐만 아니라 방법 및 그것의 제조에 있어서 이용을 위한 담체, 희석제 또는 부형제는 당업자에게 명백하다; 예를 들어 US-A-6,372,778, US-A-6,369,086, US-A-6,369,087 및 US-A-6,372,733, 뿐만 아니라 레밍톤 약학 과학(Remington's Pharmaceutical Sciences)의 최신판과 같은 표준 핸드북을 참조로 할 수 있다.
어떤 바람직한, 그러나 이와 같은 제조의 비제한적인 예는 볼루스(bolus) 및/또는 연속 투여를 위한 태블릿, 정제, 산제, 로젠지(lozenges), 사쉐(sachets), 카세(cachets), 엘릭서제, 현탁제, 유제, 용액제, 시럽, 에어로졸, 연고, 크림, 로숀, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 아이 드롭, 멸균 주사 용액 및 멸균 충진 산제(일반적으로 사용하기 전에 재구성된)를 포함하고, 이는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알긴산염, 트래거캔스, 젤라틴, 규산칼슘, 결정셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로오스, (멸균)수, 메틸셀룰로오스, 메틸- 및 프로필히드록시벤조산, 탈크, 스테아린산마그네슘, 식용유, 식물성 기름 및 미네랄 오일, 또는 적합한 이것들의 혼합물과 같은, 상기 제제를 위한 그것 자체로 적합한 담체, 희석제 및 부형제와 함께 제형화될 수 있다. 상기 제제는 약학적으로 활성이 있는 다른 물질(본 발명의 화합물과 시너지 효과를 이끌어낼 수 있거나 또는 이끌어낼 수 없거나) 및 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 분산제, 붕해제, 벌킹제, 충전제, 보존제, 감미제, 향미제, 유동성 조절제, 이형제 등과 같은 약학적 제제에 일반적으로 사용되는 다른 물질을 선택적으로 포함할 수 있다. 또한 상기 조성물은 거기에 포함된 활성 화합물(들)의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하기 위하여, 예를 들어 리포좀 또는 천연 젤을 기반으로 하는 친수성 고분자 매트릭스 또는 합성 고분자를 이용하여 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 증진시키기 위하여, α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 또는 그것들의 유도체를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 시클로덱스트린 또는 그것의 유도체와 함께 조합하여 상기 화합물을 제제화하는 흥미로운 방법은 EP-A-721,331에 기재되어 있다. 특히, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 시클로덱스트린과 함께 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
또한, 알콜과 같은 공-용매는 상기 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 향상시킬 수 있다. 수성 조성물의 제조에 있어서, 본 발명의 화합물의 염의 첨가는 그것들의 수용성을 증가시키는데 더욱 적합할 수 있다.
국소투여를 위하여, 상기 화합물은 스프레이, 연고 또는 경피 패치 또는 국소, 경피 및/또는 피부내 투여를 위한 다른 적합한 형태가 바람직하게 사용될 수 있다.
더욱 특히, 상기 조성물은 본 발명의 화합물의 고체 분산체 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 수용성 고분자로 이루어진 입자의 치료 유효량을 포함하는 약학적 제제로 제형화될 수 있다.
용어 "고체 분산체"는 둘 이상의 성분을 포함하는 고체 상태(액체 또는 기체 상태와는 대조적으로)의 시스템으로 정의되고, 여기서 하나의 성분은 거의 균일하게 다른 성분 또는 성분들에 분산된다. 상기 성분의 분산체가 화학적 및 물리적으로 균일 또는 균질한 시스템이거나 열역학에 정의된 하나의 상(phase)으로 이루어진 시스템인 경우에, 이러한 고체 분산체를 "고용체(solid solution)"라 한다. 고용체는, 일반적으로 그 내부의 성분이 투여되는 생물에 쉽게 생물학적으로 이용가능하기 때문에, 물리적인 시스템이 바람직하다.
또한 1000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 유지하기에 충분한 양으로 그것의 표면에 흡착된 표면 개질제를 포함하는 나노 입자의 형태로 상기 화합물을 제제화하는 것이 편리할 수 있다. 적합한 표면 개질제는 바람직하게 공지의 유기 및 무기 의약품 부형제로부터 선택될 수 있다. 이와 같은 부형제는 다양한 고분자, 저분자량 올리고머, 천연 제품 및 계면활성제)를 포함한다. 바람직한 표면 개질제는 비이온성 및 음이온성 계면활성제를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물을 제제화하는 흥미로운 또 다른 방법은, 친수성 고분자 내에 혼입된 상기 화합물에 의한 약학적 조성물 및 많은 작은 비드에 코팅필름으로서 이 혼합물을 적용시키는 것으로, 편리하게 제조될 수 있고 경구 투여를 위한 의약 투약형으로 제조하는데 적합한, 좋은 생체 이용률을 갖는 조성물을 수득하는 것을 포함한다. 상기 비드 내에 코어로서 사용하기 위한 적합한 재료는 다양하고, 상기 재료는 약학적으로 허용 가능하고 적합한 크기 및 견고함을 갖는다. 이러한 재료의 예는 고분자, 무기화학 물질, 유기화학 물질, 및 당류 및 이것들의 유도체이다.
상기 제제는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 혼합하는 것을 포함하는, 공지의 방법으로 제조될 수 있고, 원한다면, 무균 조건 하에서 필요한 경우 다른 약학적 활성 화합물과 조합하여 제조될 수 있다. US-A-6,372,778, US-A-6,369,086, US-A-6,369,087 및 US-A-6,372,733 과 상기 언급한 또 다른 종래 기술 뿐만 아니라, 레밍톤 약학 과학(Remington's Pharmaceutical Sciences)의 최신판과 같은 표준 핸드북을 참조로 할 수 있다.
본 발명의 약학적 제제는 바람직하게 단위 제형인 것이 바람직하고, 예를 들면, 적합한 상자, 블리스터, 바이알, 병, 주머니(sachet), 앰플 또는 임의의 적합한 단일-투여 또는 다중 투여 홀더 또는 용기(적합하게 표지될 수 있는)로 적합하게 포장될 수 있고; 선택적으로 제품 정보 및/또는 사용 설명을 포함하는 하나 이상의 리플릿이 포함될 수 있다. 일반적으로, 이러한 단위 투여량은 본 발명의 하나 이상의 화합물을 1 내지 1000 mg 사이, 대개 5 내지 500 mg 을 포함하고, 예를 들어, 단위 투여량 당 약 10, 25, 50, 100, 200, 300 400 mg 포함한다.
상기 화합물은, 사용되는 특정 제제 및 치료 또는 예방하여야 할 상태에 주로 의존하여 경구, 직장, 안구, 경피, 피하, 정맥 내, 근육 내 또는 비강 내 경로를 포함하는 다양한 경로에 의하여 투여될 수 있고, 일반적으로 경구 및 정맥 내 투여가 바람직하다. 본 발명의 하나 이상의 화합물은, 일반적으로 화학식의 화합물 또는 그것의 어떤 아족(subgroup)의 임의의 양을 의미하는 "유효량"으로 투여될 것이고, 이는 적합한 투여시, 그것이 투여된 개체에서 목적하는 치료 또는 예방 효과를 나타내는에 충분한 양이다. 일반적으로, 예방 또는 치료될 상태 및 투여 경로에 따라, 이와 같은 유효량은 일반적으로 1일에 환자 체중 1 킬로그램 당 0.01 내지 1000 mg, 더욱 일반적으로 0.1 내지 500 mg, 예를 들어 1 내지 250 mg, 예를 들면 1일에 환자 체중 1 킬로그램 당 약 5, 10, 20, 50, 100, 150, 200 또는 250 mg 이며, 상기 유효량을 1일 1회, 1일 1회 이상으로 분할하여, 또는 점적 주입 방법과 같이 연속적으로 투여할 수 있다. 투여된 양, 투여 경로 및 또다른 치료 요법은 환자의 연령, 성별 및 일반적인 상태와 같은 인자 및 치료될 질병/증상의 성질 및 심각도에 따라 치료하는 임상의에 의하여 정해질 수 있다. US-A-6,372,778, US-A-6,369,086, US-A-6,369,087 및 US-A-6,372,733 과 상기 언급한 또 다른 종래 기술 뿐만 아니라, 레밍톤 약학 과학의 최신판과 같은 표준 핸드북을 참조로 할 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 상기 약학적 조성물은 치료 과정 중에 다른 시간에 개별적으로 투여될 수 있거나 분할 또는 단일 조합형으로 동시에 투여될 수 있다. 따라서 본 발명은 동시에 이러한 모든 처방을 포함하는 것 또는 교대 치료로서 이해될 수 있고, "투여"라는 용어는 이에 따라 해석되어야 한다.
경구 투여 제형을 위하여, 본 발명의 조성물은 부형제, 안정제, 또는 비활성 희석제와 같은 적합한 첨가제와 혼합될 수 있고, 통상적인 방법으로 정제, 코팅된 정제, 경질 캡슐, 수성, 알콜성 또는 유성 용액 등의 적합한 투여 형태로 제조할 수 있다. 적합한 비활성 담체의 예는 아라비아 검, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토오스, 글루코오스, 또는 스타치, 특히 콘스타치이다. 이 경우에, 상기 제제는 건조 및 수분 과립으로 제조될 수 있다. 적합한 유성 부형제 또는 용매는 해바라기유 또는 대구간유와 같은 식물성 또는 동물성 기름이다. 수성 또는 알콜성 용액을 위한 적합한 용매는 물, 에탄올, 당 용액, 또는 이들의 혼합물이다. 또한 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜은 다른 투여 형태를 위한 또 다른 보조제로서 유용하다. 즉시 방출 정제로서, 이들 조성물은 결정셀룰로오스, 제2인산칼슘, 전분, 스테아린산 마그네슘 및 락토오스 및/또는 공지의 다른 부형, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제를 포함할 수 있다.
비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여하는 경우에, 이들 조성물은 의약 제형화 업계에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용율을 증가시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오르화탄소 및/또는 당업계에 공지된 다른 가용화제 또는 분산제를 이용하여, 식염수 중의 용액으로 제조될 수 있다. 에어로졸 또는 스프레이 형태로 투여하기 위한 적합한 약학적 제형은, 예를 들면, 본 발명의 화합물의 용액, 현탁액 또는 유화액, 또는 에탄올 또는 물, 또는 이와 같은 용매의 혼합물과 같은 약학적으로 허용되는 용매 내의 그것들의 생리학적으로 허용 가능한 염이다. 필요하다면, 상기 제형은 추가적으로 계면활성제, 유화제 및 안정제뿐만 아니라 분사제와 같은 다른 약학적 보조제를 포함할 수 있다.
피하 투여를 위하여, 필요한 경우에 용해제, 유화제 또는 또다른 보조제와 같은 관용적인 물질을 함유하는 본 발명에 따른 화합물은, 용액, 현탁액, 또는 유화액으로 제조된다. 또한 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 주사 또는 점적용 제제의 제조를 위해, 동결건조되거나 이를 이용하여 수득된 동결건조물일 수 있다. 예를 들어, 적합한 용매는 물, 생리 식염수 용액 또는 에탄올, 프로판올, 글리세롤과 같은 알콜, 뿐만 아니라 포도당 또는 만니톨 용액과 같은 당 용액, 또는 언급된 다양한 용매의 대체 혼합물이다. 주사 용액 또는 현탁액은, 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링커 용액 또는 등장 식염 용과 같은 적합한 비독성, 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 또는 적합한 분산제 또는 멸균수, 블랜드, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 불휘발유 및 올레익 산을 포함하는 지방산을 이용하여, 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다.
좌제의 형태로 직장 투여되는 경우에, 이러한 제형은 상온에서는 고체이나 직장 내에서 약물이 방출될 때에는 액화 및/또는 용해되는, 코코아 버터, 합성 글리세라이드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 비-자극성 부형제와 함께 본 발명에 따른 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있다.
바람직한 실시예에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 경구 또는 비경구적으로 사용된다.
본 발명은 어떤 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않는, 하기의 합성 및 생물학적 실시예에 의하여 설명될 것이다.
실시예
A. 화합물 합성 및 물리화학적 특성
본 발명의 화합물은 일반적으로 유기 화학 분야의 당업자에 의해 사용되는 임의의 여러 표준 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 화합물은 일반적으로 시중에서 구입하거나 일반적으로 당업자에게 명백한 표준 방법에 의해 제조된 출발 물질로부터 제조된다.
일반 반응식(General scheme):
앞서 본 명세서에 나타난 바와 같이, 본 발명은 일반적으로 RIP2 -키나아제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112017036304312-pct00042
상기 화합물을 제조하기에 적합한 일반 반응식을 참조하여, 이들 화합물은 하기 본 명세서에서 발견될 수 있는 일반 반응식에 대해, 각각 화학식 Ia 또는 Ib로 표현될 수 있다.
화학식 Ia 화학식 Ib
일반적으로 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조되고, 여기서, 화학식 (II)의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 또는 이미다조[2,1-f]피리다진은 화학식 (VII)의 화합물과의 반응에 의해 화학식 (VIII)의 화합물로 전환된다. 화학식 (VIII)의 화합물은 임의적으로 화학식 (IV)의 화합물로 전환될 수 있으며, 이어서, 화학식 (V)의 (헤테로-)아릴과 반응하여 화학식 (VI)의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 (VI)의 화합물은 임의적으로 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
반응식 1
Figure 112017036304312-pct00045
상기 반응식 1에서:
LG1 및 LG2는 각각 독립적으로 적합한 이탈기 또는 작용기를 나타내고;
X5는 작용기 X3으로 전환되고;
X3 및 X4는 이들이 부착된 기능적 잔기와 함께 탈보호 또는 보호된 작용기를 나타내며, 이들은 함께 반응(탈보호 후)하여 화학식 I에 정의된 바와 같은 X1을 생산하며;
E는 (헤테로-)아릴기 및 스캐폴드 사이에서 직접 결합을 형성하기 위해 사용될 수 있는 적합한 작용기를 나타낸다.
화학식 (II)의 화합물과 화학식 (VII)의 화합물의 상기 반응에서, 이탈기 LG1 및 LG2는 바람직하게는 염소기 또는 브롬기와 같은 할로겐기이다. 반응은 예를 들어, 환류(reflux) 하에서와 같은 승온된 온도에서 트리에틸아민과 같은 적합한 염기를 포함하는 아세토니트릴과 같은 유기용매에서 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (VII)의 화합물과 처리하는 것과 같은 치환에 의해 수행될 수 있다.
화학식 (VII)의 화합물은 당업자에게 명백한 표준 수단에 의해 다양한 선택적인 반응 단계를 통해 수득될 수 있다.
화학식 (VIII)의 화합물은 적합한 보호되거나 또는 보호되지 않은 링커 그룹과의 반응에 의해 화학식 (IV)의 화합물로 전환될 수 있다.
화합물 (IV)와 화학식 (V)의 (헤테로-)아릴 화합물의 반응은 바람직하게는 예를 들어, 환류 하에서와 같은 상승된 온도에서 1,4-디옥산/물과 같은 용매 혼합물 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐((Xphos) 및 제3인산칼륨을 이용하는 스즈끼(Suzuki) 조건하에서 (헤테로-)아릴 화합물의 보론산 E 또는 보로닉에스터 E 유도체의 커플링(coupling)을 통해 수행될 수 있다.
화학식 (VI)의 화합물의 고리화는 예를 들어, 90 ℃와 같은 고온에서 2-메틸-1,4-디옥산 및 톨루엔과 같은 용매 혼합물 중의 디이소프로필 마조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀을 이용하는 미쓰노부(Mitsunobu) 조건하에서 수행될 수 있다.
유리 히드록시기(free hydroxyl group)는 또한 환류 하에서와 같은 상승된 온도에서 디클로로메탄(dichloromethane)과 같은 용매 내에서 피리딘(pyridine)과 같은 염기의 존재 하에 예를 들어 티오닐 클로라이드를 함께 히드록시기를 반응시킴으로써 클로라이드와 같은 이탈기로 전환될 수 있다.
화학식 (VI)의 화합물의 고리화는 90 ℃와 같은 고온에서 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)와 같은 용매 중의 탄산 세슘(cesium carbonate)과 같은 염기를 이용하는 윌리엄슨(Williamson) 조건하에서 수행되어 화학식 (I)의 화합물을 형성할 수 있다.
생성된 화학식 (I)의 화합물은 알킬기와 같은 치환기를 도입하기 위해 임의적으로 처리될 수 있다.
반응식 1에 기재된 합성방법에 따라 화합물 O1, O2, O3, O4, O5, O6, O7, O8, O9, O10, O11, O12, O13 및 O14을 제조할 수 있다.
실험부 (Experimental part)
실시예에 기재된 화합물을 수득하는데 있어서, 달리 명시하지 않는 한 하기의 실험 프로토콜을 따랐다.
달리 명시하지 않는 한, 반응 화합물은 상온에서 자기적으로 교반되었다. 용액이 "건조된" 경우, 그것들은 일반적으로 황산나트륨 또는 황산마그네슘과 같은 건조제로 건조시킨 것이다. 혼합물, 용액 및 추출물을 "농축"하는 경우, 이들은 전형적으로 감압하에서 회전증발기(rotary evaporator)를 이용하여 농축시킨 것이다.
역상(reversed phase) 고속액체크로마토그래피(high-performance liquid chromatography; HPLC)에 의해 정제된 일부 화합물의 경우에는 사용된 방법을 하기에 기재하였다(HPLC 방법 A을 가지는 화합물 합성 과정에 설명되어 있음). 필요한 경우, 이러한 방법은 분리에 더욱 최적화된 결과를 얻기 위하여 당업자에 의해 약간 조정될 수 있다.
HPLC 방법 A
조생성물(crude product)은 Gilson UNIPOINT 소프트웨어에 의해 조작되는 Gilson semi-preparative HPLC 시스템을 이용하여, 역상 HPLC에 의하여 정제하였다.
상기 정제는 상온에서 Phenomenex Luna 컬럼(100 mm 길이 x 21.2 mm i.d.; 5㎛ 입자)을 이용하여, 20.0 mL/min의 정유량(constant flow rate)으로 수행하였다. 구배 용리(gradient elution)는 20분 내에 32% (25 mM NH4HCO3 수용액) / 68% (아세토니트릴-메탄올 1:1) 내지 4% (25 mM NH4HCO3 수용액) / 96% (아세토니트릴-메탄올 1:1)로 수행하였다. UV 검출기는 화합물에 대해 감지된 최대 흡광도의 파장에 해당하는 226 nm 로 설정하였다.
실시예 O1
실시예 O1은 일반 반응식(scheme) 1에 따라 제조되었다.
Figure 112017036304312-pct00046
단계 A
3-브로모-5-클로로피라졸[1,5-a]피리미딘 (2.32g, 9.998mmol, 1.0eq), tert-부틸 2-(아미노메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (2.0g, 9.98mmol, 1.0eq) 및 트리에틸아민 (2.26ml, 12.97mmol, 1.3eq)을 MeCN (30ml)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 5시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 반응이 종료될 때까지 TLC 플레이트를 이용하여 관찰하였고, 용매는 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N HCl 수용액 및 1N NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층은 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축건조하였다. 조생성물은 하기의 용리액을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다: 헵탄:EtOAc 100:0에서 75:25 빠르게 50:50 느리게. 고체인 표제 화합물 3.32g 수득하였다(수율 84%).
MH+: 396.1/398.1
Figure 112017036304312-pct00047
단계 B
단계 A로부터의 표제 화합물을 MeOH 중 4M HCl 25ml에 넣고 18시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응이 종료될 때까지 LCMS로 관찰하였고, 고체를 여과하고, 소량의 MeOH로 세척하여, 노란색 고체의 제1분획물을 수득하였다(1.6g). 모액을 농축시켜 갈색 고체의 제2 분획물을 수득하였다(1.5g). 표제화합물 3.1g을 수득하였다((110%).
MH+: 296.1/298.1
Figure 112017036304312-pct00048
단계 C
단계 B로부터의 표제 화합물 (2.6g, 7.82mmol, 1.0eq), (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (2.02ml, 9.38mmol, 1.2eq) 및 포타슘 카보네이트 (3.24g, 23.46mmol, 3.0eq)를 CH3CN에 현탁시키고, 1시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 다음으로, (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란을 1.2 eq 첨가하고, 반응 혼합물을 90 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종료될 때까지 TLC 플레이트로 관찰하였고, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 2회, 염수로 1회 사용하여 세척하였다. 유기층은 건조(MgSO4)한 뒤, 여과하고, 농축하였다. 조생성물은 하기의 용리액을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다: DCM:MeOH 99:1 에서 90:1. 생성물 분획은 수집하고, 농축하여 고체 2.2g을 수득하였다(62%).
MH+: 454.3/456.3
Figure 112017036304312-pct00049
단계 D
단계 B로부터의 표제 화합물 (2.2g, 4.84mmol, 1.0eq), Boc 무수물 (1.16g, 5.32mmol, 1.1eq) 및 DMAP (0.029g, 0.24mmol, 0.05eq)을 THF (14 ml)에 용해시키고, 상온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 65 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가로 Boc 무수물을 첨가한 뒤, 반응물을 65 ℃에서 1시간 동안 추가 교반하였다. 반응 종료될 때까지 TLC 플레이트로 관찰하였고, 반응 혼합물을 농축하였다.
조생성물을 하기의 용리액을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2.1g의 표제화합물을 수득하였다(수율 78%). 헵탄:EtOAC 100:0 에서 50:50 빠르게.
MH+: 606.2/608.3
Figure 112017036304312-pct00050
단계 E
단계 D로부터의 표제 화합물의 혼합물 (2.1g, 3.79mmol, 1.0eq), (3-히드록시페닐)보론산 (0.68g, 4.93mmol, 1.3eq), XPhos (0.072g, 0.15mmol, 0.04eq) 및 포타슘 포스페이트 (2.41g, 11.35mmol, 3.0eq)을 디옥산 /물 3:1 (12ml)에 용해시킨 후, N2로 탈기하였다. 팔라듐 테트라키스 (0.093g, 0.08mmol, 0.02eq)극 교반 혼합물에 가하고, 질소기류 하에서 3시간 동안 85℃로 가온시켰다. 반응 종료될 때까지 TLC 플레이트로 관찰하였고, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리시킨 뒤, 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과한뒤, 농축건조하였다. 조생성물은 하기의 용리액을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1.98g의 표제화합물을 수득하였다(수율 92%). DCM:MeOH 100:0 에서 97.5:2.5.
MH+: 568.4
Figure 112017036304312-pct00051
단계 F
단계 E로부터의 표제 화합물 (1.98g, 3.49mmol, 1.0eq)을 THF (10ml)에 용해시키고, THF 중의 1M TBAF (3.84ml, 1.1eq)을 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다.
TLC: SM A present. 상온에서 1시간 동안 추가 교반하였다. 반응이 종료될 때까지 LCMS로 관찰하였고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트에 용해한 다음 포화 NaHCO3으로 3회 세척하였다. 유기층은 건조(MgSO4)시키고, 여과한 뒤, 농축건조하였다.
조생성물은 하기의 용리액을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1.1g의 표제화합물을 수득하였다(수율 69%). DCM:MeOH 100:0 에서 97:3 에서 93:7
MH+: 454.3
Figure 112017036304312-pct00052
단계 G
미리 건조시킨 플라스크에, N2 분위기 하의 0 ℃에서 단계 F로부터의 표제 화합물 (0.62g, 1.37mmol, 1.0eq)과 피리딘 (0.335ml, 4.11mmol, 3.0eq)을 무수 DCM (6ml)에 넣어 교반한 용액에 염화티오닐(0.3ml, 4.11mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 첨가 후 반응물을 0 ℃에서 30 분간 교반한 다음 N2 분위기하의 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, toluene/DCM 혼합물로 2회 및 톨루엔으로 1회 공증발(co-evaporated) 시켜 오렌지브라운 고체를 수득하였다. 조생성물은 다음 단계에 이용하였다.
MH+: 436.2
Figure 112017036304312-pct00053
단계 H
90 ℃에서 DMF 중의 세슘 카보네이트 (2.23g, 6.85mmol, 5.0eq)의 교반된 현탄액(103 ml; 75 ml/mmol, G단계의 표제 화합물로부터 계산됨)에 DMF 34 ml (25 ml/mmol)에 용해된 단계 G로부터의 표제 화합물(1.37mmol)을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 다음으로, 반응물을 90 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종료될 때까지 LCMS로 관찰하였고, DMF는 감압하에서 제거하였다. 잔류물은 DCM으로 희석하고(에멀젼), 물로 1회 세척하였다. 유기층은 건조하기 위해 농축하였다. 조생성물은 하기의 용리액을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 350 mg의 표제화합물을 수득하였다(2 단계의 수율 58%). 헵탄:EtOAc 100:0 에서 60:40.
MH+: 436.2
Figure 112017036304312-pct00054
단계 I
MeOH 중의 4M HCl (5ml)에 단계 H의 표제화합물 (350mg, 0.8mmol, 1.0eq)을 넣고 상온에서 77 시간 동안 교반하였다. 반응이 종료될 때까지 LCMS로 관찰하였고, 흰색 고체는 여과하고, MeOH로 세척한 뒤, 45 ℃에서 감압 건조하여 1차 분획물을 수득하였다.
모액을 농축시키고, EtOH으로 공증발(co-evaporated)시켰다. 공증발시키는 동안 분쇄된 백색 고체를 수집하고, MeOH 및 에테르로 세척하였으며, 45 ℃에서 감압 건조하여 2차 분획을 수득하였다. 분확물을 합쳐서 246 mg의 흰색 고체를 수득하였다(91% yield).
MH+: 366.1
용융점 > 300 ℃
HPLC 체류 시간: 0.443 분
실시예 O3 내지 O9 및 O11 내지 O14는 일반 반응식 1 및 실시예 O1에 기재된 절차에 따라 제조되었다.
실시예 O2
실시예 O2는 일반 반응식 1에 따라 제조되었다.
Figure 112017036304312-pct00055
단계 A
미리 건조시킨 플라스크에서, 실시예 O1의 표제화합물 (82mg, 0.22mmol, 1.0eq)을 무수 DMF 1 ml에 용해시켰다. 소듐 하이드라이드 60% (50mg, 2.2mmol, 10.0eq)를 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 30분간 교반하였고(용액), 요오드화메틸 (16 ㎕, 0.25mmol, 1.15eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 관찰은 예상 생성물과 디메틸화된 생성물의 혼합물을 보여주었다. 반응 혼합물을 물로 퀸칭하였다. 생성물은 DCM:MeOH 9:1로 2회 추출하였다.유기층은 건조(MgSO4)시키고, 여과한 뒤, 농축하였다. 조생성물은 DCM:MeOH 100:0 에서 96:4의 용리액을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 오일은 DIPE 및 DCM으로 분쇄하고, 두번 농축하여 표제 화합물 25 mg을 수득하였다(수율 32%).
MH+: 350.2
체류 시간: 2.154 분
용융점: 91.2 ℃
실시예 O10
실시예 O10은 일반 반응식 1에 따라, 보다 바람직하게는 실시예 O2의 제조방법과 유사한 절차에 따라 제조되었다.
Figure 112017036304312-pct00056
MH+: 350.2
체류 시간: 1.912 분
용융점: 198.5 ℃
Figure 112017036304312-pct00057

화합물 O1, 실시예 O1
Figure 112017036304312-pct00058

화합물 O2, 실시예 O2
Figure 112017036304312-pct00059

화합물 O3, 실시예 O3
Figure 112017036304312-pct00060

화합물 O4, 실시예 O4
Figure 112017036304312-pct00061

화합물 O5, 실시예 O5
Figure 112017036304312-pct00062

화합물 O6, 실시예 O6
Figure 112017036304312-pct00063

화합물 O7, 실시예 O7
Figure 112017036304312-pct00064

화합물 O8, 실시예 O8
Figure 112017036304312-pct00065

화합물 O9, 실시예 O9
Figure 112017036304312-pct00066

화합물 1O, 실시예 1O
Figure 112017036304312-pct00067

화합물 11, 실시예 11
Figure 112017036304312-pct00068

화합물 12, 실시예 12
Figure 112017036304312-pct00069

화합물 13, 실시예 13
Figure 112017036304312-pct00070

화합물 14, 실시예 14
화합물을 제WO2013/045653 A1호 및 제WO2013/046029 A1호에 기술된 분석 방법 및 분석 결과에 따라 확인하였다.
화합물 번호 용융점(℃)
O1 > 300
O2 91.2
O3 186.4
O4 > 300
O5 241
O6 > 300
O7 > 300
O8 > 300
O9 > 300
O10 198.5
O11 > 300
O12 273.8
O13 298.4
O14 > 300
화합물 번호 분자량 ( MH ) + 피크 체류시간 (분) LCMS 방법
O1 336.2 2.044 2
O2 350.2 2.154 2
O3 384.0 2.232 2
O4 369.9 2.188 2
O5 354.1 1.966 2
O6 368.0 2.041 2
O7 368.0 1.998 2
O8 336.1 1.841 2
O9 384.1 2.22 2
O10 350.2 1.912 2
O11 368.1 2.052 2
O12 388.0 2.212 2
O13 368.0 2.055 2
O14 382.2 2.247 2
RIP2 키나아제의 억제는 시험관 내(in vitro) 펩타이드-기반 키나아제 분석(peptide-based kinase assay)에서 RIP2 재조합 단백질을 이용하여 분석하였다.
B. 키나아제 활성 분석
RIP2 키나아제의 억제는 시험관 내(in vitro) 펩타이드-기반 키나아제 분석(peptide-based kinase assay)에서 RIP2 재조합 단백질을 이용하여 분석하였다.
프로토콜
방사성 단백질 키나아제 분석 (33PanQinase® 활성 분석)을 키나아제 활성을 측정하기 위하여 이용되었다. 모든 분석법은 반응 부피 50 ㎕ 로 PerkinElmer (Boston, MA, USA) 사의 96-웰 FlashPlatesTM 을 이용하여 수행하였다. 상기 반응 칵테일은 다음 순서에 따라 4 단계로 피펫팅(pipetting)하였다:
10 ㎕의 비-방사성 ATP 용액 (H2O 중)
25 ㎕의 분석 버퍼 / [γ-33P]-ATP 혼합물
5 ㎕의 시험 시료 (10% DMSO 중)
10 ㎕의 효소/기질 혼합물
RIP2의 분석은 70 mM HEPES-NaOH pH 7.5, 3 mM MgCl2, 3 mM MnCl2, 3 μM Na-오르소바나듐산염, 1.2 mM DTT, 50 μg/ml PEG20000, ATP (3,0 μM), [γ-33P]-ATP (웰 당 약 5 x 1005 cpm), 단백질 키나아제 RIP2 (15,7 nM) 및 기질 (RBER-Chktide), 2,0 ㎍/50 ㎕)을 포함한다.
반응 칵테일을 60분 동안 30℃에서 배양하였다. 상기 반응은 2% (v/v) H3PO4 50 ㎕로 중지하였고, 플레이트을 흡입한 후 200 ㎕ 0.9 % (w/v) NaCl로 2회 세척하였다. 33Pi ("cpm"의 계수)의 도입은 마이크로플레이트 섬광계수기(microplate scintillation counter)로 측정하였다.
화합물
화합물을 DMSO에서 10 mM로 용해하였다. 필요한 경우, 용액을 용기형 초음파처리기에서 초음파 처리하였다.
표 4는 상기 언급된 키나아제 분석법을 이용하여 얻은, 본 발명에 따른 화합물의 두 농도 (1 μM 및 0,1 μM)에서의 pIC50 값 및 % 잔존 활성(Remaining activity) 값을 제공한다.
화합물 번호 RIP2의 IC 50 1 μM 에서의 %잔존 RIP2 활성 0.1 μM에서의 %잔존 RIP2 활성
O1 +++ ** **
O2 +++ ND ND
O3 +++ ** **
O4 +++ ** **
O5 +++ ** **
O6 +++ ** **
O7 +++ ** **
O8 +++ ** **
O9 +++ ** **
O10 +++ ** **
O11 +++ ** **
O12 +++ ** **
O13 +++ ** **
O14 +++ ND ND
+ 는 IC50 〉1μM 임을 나타내고, ++ 는 IC50 이 100 nM 과 1 μM 사이임을 나타내며, +++ 는 IC50〈 100nM 임을 나타낸다.
* 는 50% 이상의 % 잔존 키나아제 활성을 나타내고, **는 50% 이하의 % 잔존 키나아제 활성을 나타낸다.
ND = 측정되지 않음

Claims (17)

  1. 하기 화학식 Ia로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 염, 수화물, N-옥사이드형 또는 이의 용매화물:
    화학식 Ia

    R1은 -H, -할로, -C1-6알킬 및 -CN 중에서 선택되고;
    R5는 Z1에 부착되며, -H, -할로, -C1-6알킬 및 -C3-6시클로알킬 중에서 선택되고;
    R2는 -H, -C1-6알킬 및 -C3-6시클로알킬 중에서 선택되며;
    X1은 -O-C1-6알킬렌 및 -NR3-C1-6알킬렌- 중에서 선택되고;
    X2는 -NR2-C1-6알킬렌이며;
    Het8은 피롤리디닐 및 피페리디닐 중에서 선택되고;
    Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5 는 각각 C이다.
  2. 하기 화학식 Ia로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 염, 수화물, N-옥사이드형 또는 이의 용매화물:
    화학식 Ia

    R1은 -H 및 -할로 중에서 선택되고;
    R5는 Z1에 부착되고, -H 및 -할로 중에서 선택되며;
    R2는 -H 및 메틸 중에서 선택되고;
    X1은 -O-에틸렌 및 -O-프로필렌 중에서 선택되며;
    X2는 -NR2-메틸렌 및 -NR2-에틸렌 중에서 선택되고;
    Het8은 피롤리디닐 및 피페리디닐 중에서 선택되며;
    Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5 는 각각 C이다.
  3. 제 1항에서 정의된 바와 같은 화합물; 상기 화합물은 하기를 포함하는 군으로부터 선택된다:

    화합물 O1, 실시예 O1 화합물 O2, 실시예 O2

    화합물 O3, 실시예 O3 화합물 O4, 실시예 O4

    화합물 O5, 실시예 O5 화합물 O6, 실시예 O6

    화합물 O7, 실시예 O7 화합물 O8, 실시예 O8

    화합물 O9, 실시예 O9 화합물 O10, 실시예 O10

    화합물 O11, 실시예 O11 화합물 O12, 실시예 O12

    화합물 O13, 실시예 O13 화합물 O14, 실시예 O14
  4. 제1항 또는 제2항에 따른 화합물, 여기서 R5는 화학식 Ia에 제공된 바와 같은 넘버링에 따라 Z1의 위치에서 아릴 모이어티에 연결된다.
  5. 제1항 또는 제2항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 여기서 화합물은 S-거울상이성질체이다.
  6. RIP2(수용체-상호작용 단백질 2, Receptor-Interacting protein 2)-키나아제 관련 질환의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 제1항 또는 제2항에 따른 화합물; 여기서 RIP2-키나아제 관련 질환은 염증성 장애이다.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 염증성 장애는 크론병, 장 질환, 유육종증, 건선, 류마티스 관절염, 천식, 궤양성 대장염, 루푸스, 포도막염, 블라우 증후군, 육아종성 염증, 베체트병, 다발성 경화증 및 인슐린 저항성 제2형 당뇨병으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  8. RIP2(수용체-상호작용 단백질 2, Receptor-Interacting protein 2)-키나아제 관련 질환의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 제1항 또는 제2항에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물; 여기서 RIP2-키나아제 관련 질환은 염증성 장애이다.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 염증성 장애는 크론병, 장 질환, 사르코이드증, 건선, 류마티스성 관절염, 천식, 궤양성 대장염, 루푸스, 포도막염, 블라우 증후군, 육아종성 염증, 베체트병, 다발성 경화증 및 인슐린 저항성 제2형 당뇨병으로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
  10. RIP2(수용체-상호작용 단백질 2, Receptor-Interacting protein 2)- 키나아제의 활성을 시험관 내에서 억제하기 위한, 제1항 또는 제2항에 정의된 화합물.
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