WO2024051631A1 - 一种大环咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种大环咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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WO2024051631A1
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邢莉
朱炜
刘海涛
吴凡
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苏州朗睿生物医药有限公司
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    • C07D515/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

Definitions

  • This application belongs to the field of medicine, specifically, it relates to a macrocyclic imidazo[1,2-b]pyridazine derivative and its pharmaceutically acceptable salt, its preparation method and its use as a TRK kinase inhibitor, and pharmaceutical compositions containing the derivatives.
  • Tropomyosin receptor kinase (TRK) protein is a family of tyrosine receptor kinases, consisting of three members: TRKA, TRKB, and TRKC. It is widely expressed in the nervous system and many non-neuronal tissue types. TRKA, B and C are encoded by the neurotrophic tyrosine receptor kinase (NTRK) genes NTRK1, NRTK2, and NTRK3, respectively. The three isoforms share sequence and structural homology, consist of extracellular, transmembrane and intracellular domains, and differ in ligand specificity and tissue-specific expression.
  • TRK receptor is activated by high-affinity binding of the extracellular domain to its cognate ligand, leading to receptor dimerization and subsequent autophosphorylation of tyrosine residues in the intracellular domain. Since most early studies on the functional role of TRK focused on neurodevelopmental processes, the cognate ligands were referred to as neurotrophic factors, namely nerve growth factor (NGF), brain-derived neurotrophic factor (BDNF), neurotrophic factor -3 (NT-3) and neurotrophic factor-4 (NT-4, also known as NT-5), TRK proteins mediate neuronal survival and synapsis in the central and peripheral nervous systems during neuronal development Plasticity.
  • NGF nerve growth factor
  • BDNF brain-derived neurotrophic factor
  • NT-3 neurotrophic factor-3
  • NT-4 neurotrophic factor-4
  • TRK receptors are physiologically activated through interactions with their primary neurotrophic factor ligands, which bind to the extracellular domain of the receptor.
  • the specificity of neurotrophin ligand binding is TRK receptor type dependent, with subsequent interactions inducing receptor homodimerization, phosphorylation of tyrosine residues on the cytoplasmic domain and known to be associated with growth and development.
  • TRKA mediates signaling through the MAPK and RAS/ERK pathways, promoting the proliferation and differentiation of neurons.
  • TRKB activates the RAS/ERK and PI3K signaling pathways, which are crucial for the survival of neurons.
  • TRKC activates the PI3K/AKT pathway, thereby preventing Apoptosis and increases cell survival.
  • NTRK gene fusion events occur between NTRK1, 2, or 3 and various unrelated gene partners and represent major genomic alterations with oncogenic potential, in contrast to less common oncogenic mechanisms, which include in-frame deletions of NTRK1 and alternative splice variants.
  • Oncogenic rearrangements involving the NTRK gene often result from the fusion of the 3′ region of the NTRK gene and the 5′ region of an unrelated gene.
  • the resulting NTRK gene fusion retains the kinase domain of the TRK receptor, which is fused in frame with a partner to form the new oncoprotein.
  • An oncogenic fusion protein is usually a constitutively activated or overexpressed kinase, and the resulting fusion oncoprotein is aberrantly expressed and activated, subsequently driving cancer cells and tumor development.
  • the frequency of fusion genes of NTRK1 and TPM3 is about 0.04%, ranking first among various fusion genes. It is associated with breast cancer, cervical cancer, cholangiocarcinoma, colorectal cancer, glioma, infantile fibrosarcoma, lung, Soft tissue sarcomas, thyroid cancer, uterine sarcomas, etc. are closely related.
  • the frequency of fusion genes of NTRK3 and ETV6 is about 0.09%, which is associated with acute lymphoblastic leukemia, acute myeloid leukemia, breast cancer, colorectal cancer, congenital mesodermal nephroma, gastrointestinal stromal tumor, and glaucoma. Closely related to stromal tumors, infantile fibrosarcoma, inflammatory myofibroblastoma, lung, melanoma, neuroendocrine, secretory breast cancer, salivary gland secretory carcinoma, sinonasal adenocarcinoma, soft tissue sarcoma, Spitzoid melanoma, thyroid cancer .
  • NTRK gene fusions in human cancer There has been renewed interest in NTRK gene fusions as oncogenes following the discovery of kinase inhibitors with therapeutic efficacy in this field. Although NTRK gene fusions are rare (occurring in only about 1% of all malignancies), but they have been identified in many different tumor types in children and adults. In more common tumor types, such as lung cancer, sarcoma, thyroid cancer, and colorectal cancer, NTRK gene fusions occur at low frequencies. In contrast, the prevalence of NTRK gene fusions, which are rare cancer-causing Drivers in a range of pediatric cancers.
  • Larotrectinib and entrectinib have shown significant efficacy in patients with cancers harboring TRK fusions; however, as with most kinase inhibitors, acquired resistance mediated by mutations in the kinase domain occurs.
  • Acquired resistance mutations in TRK such as presolvent mutations, gatekeeper mutations, and DFG motif mutations, have a median duration of response of 8.3 months to larotrectinib, and for NTRK fusion subtypes, the median duration of response to larotrectinib is 8.3 months, according to a pooled analysis of early trials. The median duration of response to entrectinib was 10.5 months.
  • TRKCG623R homologous TRKAG595R
  • TRKAG667C homologous TRKAG595R
  • Computational modeling and X-ray crystallography indicate that most of these mutations result in bulky side chains involving amino acids (such as arginine) that are associated with first-generation TRK Steric conflict between the hydroxypyrrolidine or difluorophenyl groups of the inhibitor.
  • Some of these mutations are also predicted to increase the ATP affinity of the kinase domain.
  • Some of the identified mutations are homologous to recurrent solvent pro- and gatekeeper resistance mutations reported in ALK- and ROS1-rearranged cancers. often appear and counteract the inhibitory effects of first-generation inhibitors.
  • TRK inhibitors TPX-0005 and LOXO-195 targeting wild-type and mutant TRK fusions are currently in clinical development.
  • TPX-0005 and LOXO-195 have demonstrated efficacy in preclinical animal models and patient clinical studies.
  • a potential drawback of the TRK inhibitors TPX-0005 and LOXO-195 is their limited ability to penetrate the blood-brain barrier (BBB), for which more research is needed to effectively target TRK fusion-associated tumors in the brain.
  • BBB blood-brain barrier
  • some newly developed TRK small molecule inhibitors have been disclosed in Chinese patent applications CN102264736A, CN104520300A and other documents. Therefore, the development of new TRK inhibitors that can effectively overcome drug-resistant mutations can provide patients with huge clinical benefits.
  • an object of the present invention is to provide a macrocyclic imidazo[1,2-b]pyridazine compound represented by formula I or its isotope labeled compound, or its optical isomer, geometric isomer isomers, tautomers or mixtures of isomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or prodrugs thereof, or metabolites thereof,
  • W 1 , W 2 , W 3 , W 4 , and W 5 are each independently selected from carbon or nitrogen, and at least one of W 1 , W 2 , W 3 , W 4 , and W 5 is nitrogen;
  • R 1 , R 2 , and R 3 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, amino, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C 1 to C 6 alkyl, substituted or unsubstituted saturated Or unsaturated C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C 1 ⁇ C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C 3 ⁇ C 6 cycloalkoxy group, or R 1 and R 2 together with the N atoms and C atoms connecting them form a substituted or unsubstituted 4 to 10-membered heterocycloalkyl group containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, substituted Or unsubstituted 5 to 14 membered heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, or R 2 and R 3 together with the C atom connecting them form a substituted or un
  • R 4 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, amino, saturated or unsaturated C 1 to C 6 alkyl, saturated or unsaturated C 3 to C 6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C 1 to C 6 alkoxy group, saturated or unsaturated C 3 to C 6 cycloalkoxy group;
  • R 5 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, amino, saturated or unsaturated C 1 to C 6 alkyl, saturated or unsaturated C 3 to C 6 cycloalkyl, substituted or unsaturated C 1 to C 6 alkoxy group, saturated or unsaturated C 3 to C 6 cycloalkoxy group, or R 5 does not exist;
  • L is selected from -O-, -NH-, substituted or unsubstituted branched or linear C 1 to C 6 alkylene, substituted or unsubstituted branched or linear C 1 to C 6 alkyleneoxy , substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C 3 to C 6 cycloalkylene group, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C 3 to C 6 cycloalkyleneoxy group, substituted or unsubstituted branched chain Or linear C 1 to C 6 alkylenethio group, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated 3 to 6-membered oxacycloalkylene group, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated 3 to 6-membered nitrogen Heterocycloalkylene, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated 3 to 6-membered thiacycloalkylene, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated 3 to 6-membered
  • R 1 , R 2 , and R 3 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, amino, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C 1 to C 4 alkyl, substituted or unsubstituted Substituted saturated or unsaturated C 3 to C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C 1 to C 4 alkoxy, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C 3 to C 6 Cycloalkoxy, or R 1 and R 2 together with the N atoms and C atoms connecting them form a substituted or unsubstituted 4 to 8 membered heterocycloalkane containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S group, a substituted or unsubstituted 5- to 10-membered heteroaryl group containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, or R 2 and R 3 together with the C atom connecting them form
  • R 1 , R 2 , and R 3 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, amino, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C 1 to C 3 alkyl, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C 5 to C 6 cycloalkyl, or R 1 and R 2 together with the N atoms and C atoms connecting them form a substituted or unsubstituted 4 to 7 group containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S One-membered heterocycloalkyl, or R 2 and R 3 together with the C atoms connecting them form a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C 5 ⁇ C 6 cycloalkyl; wherein the "substituted” means selectively Contains 1 to 3 substituents selected from deuterium, hydroxyl, halogen, cyano, sulfonyl, amino, C 1 to C 3 alkyl,
  • R 1 , R 2 , and R 3 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C 1 to C 3 alkyl, or R 1 and R 2 are connected with them.
  • N atoms and C atoms together form a substituted or unsubstituted 4 to 6-membered heterocycloalkyl group containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, or R 2 and R 3 with the C atom connecting them Together, they form a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C 5 to C 6 cycloalkyl group; where the "substituted” refers to selectively containing 1 or 2 selected from deuterium, hydroxyl, and halogen.
  • R 4 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, amino, saturated or unsaturated C 1 to C 4 alkyl, saturated or unsaturated C 5 to C 6 cycloalkyl, saturated or unsaturated Saturated C 1 to C 4 alkoxy group, saturated or unsaturated C 5 to C 6 cycloalkoxy group.
  • R 4 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano group, hydroxyl, amino group, saturated or unsaturated C 1 to C 3 alkyl group, and saturated or unsaturated C 1 to C 3 alkoxy group.
  • R 4 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, saturated or unsaturated C 1 to C 3 alkyl, and saturated or unsaturated C 1 to C 3 alkoxy.
  • R4 is selected from hydrogen, deuterium or halogen.
  • R 5 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, amino, saturated or unsaturated C 1 to C 4 alkyl, saturated or unsaturated C 5 to C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted Saturated C 1 to C 4 alkoxy group, saturated or unsaturated C 5 to C 6 cycloalkoxy group, or R 5 is absent.
  • R 5 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, amino, saturated or unsaturated C 1 to C 3 alkyl, substituted or unsaturated C 1 to C 3 alkoxy or R 5 does not exist.
  • R 5 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, saturated or unsaturated C 1 -C 3 alkyl, substituted or unsaturated C 1 -C 3 alkoxy or R 5 is absent.
  • R5 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, or R5 is absent.
  • L is selected from -O-, -NH-, substituted or unsubstituted branched or linear C 1 to C 4 alkylene, substituted or unsubstituted branched or linear C 1 to C 4 alkylene.
  • L is selected from -O-, -NH-, substituted or unsubstituted branched or linear C 1 to C 3 alkylene, substituted or unsubstituted branched or linear C 1 to C 3 Alkyleneoxy, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C 5 to C 6 cycloalkylene, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C 5 to C 6 cycloalkyleneoxy, Substituted or unsubstituted saturated or unsaturated 5- to 6-membered oxacycloalkylene, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated 5- to 6-membered azacycloalkylene, substituted or unsubstituted saturated or unsubstituted Saturated 5- to 6-membered oxacycloalkyleneoxy group, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated 5- to 6-membered azacycloalkyleneoxy group, wherein the "substituted substituted
  • L is selected from substituted or unsubstituted branched or linear C 1 to C 3 alkylene, substituted or unsubstituted branched or linear C 1 to C 3 alkylene, substituted or unsubstituted Substituted saturated or unsaturated C 5 to C 6 cycloalkylene, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C 5 to C 6 cycloalkyleneoxy, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated 5 to 6-membered oxacycloalkylene, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated 5- to 6-membered azacycloalkylene, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated 5- to 6-membered oxacycloalkylene baseoxy group, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated 5 to 6-membered azacycloalkyleneoxy group, wherein the "substituted” refers to optionally containing 1 or 2 substitutions
  • L is selected from -CH 2 O-, -CH 2 CH 2 O-, -CH 2 CH 2 CH 2 O-, -CH 2 CH(CH 3 )O-, -CH(CH 3 )CH 2 O-,
  • the compound represented by formula I or its isotope labeled compound, or its optical isomer, geometric isomer, tautomer or isomer mixture, or its pharmaceutically acceptable salt, or its precursor The body medicine or its metabolites are represented by the following formula I-1, formula I-2, formula I-3, formula I-4, formula I-5 or formula I-6:
  • the compound represented by formula I or its isotope labeled compound, or its optical isomer, geometric isomer, tautomer or isomer mixture, or its pharmaceutically acceptable salt, or its precursor Body medicine, or its metabolites are composed of the following formula I-1-1, formula I-2-1, formula I-3-1, formula I-4-1, formula I-5-1 or formula I-6- 1 means:
  • L 1 and L 2 are each independently selected from chemical bonds, substituted or unsubstituted branched or linear C 1 to C 3 alkylene, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C 3 to C 6 cycloalkylene group, a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated 3 to 6-membered heterocycloalkyl group containing 1 or 2 heteroatoms selected from O or N, wherein said "Substituted” means optionally containing 1 or 2 substituents selected from deuterium or halogen, and L 1 and L 2 are not chemical bonds at the same time.
  • L 1 and L 2 are each independently selected from chemical bonds, methylene, ethylene, propylene, isopropylene, cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclopentylene, Hexyl, halomethylene, haloethylene, halopropylene, haloisopropylene, halocyclopropylene, halocyclobutylene, halocyclopentylene, halo Cyclohexylene, ethylene oxide group, oxetanylene group, tetrahydrofurylene group, tetrahydropyranylene group, tetrahydropyrrole group, hexahydropyridylene group, halogenated ethylene oxide group , Halogenated oxetanylene, Halogenated tetrahydrofuranylene, Halogenated tetrahydropyranyl, Halogenated tetrahydropyrrolyl, Halogenated hexylene
  • formula I-1, formula I-2, formula I-3, formula I-4, formula I-5, formula I-6, formula I-1-1, formula I-2-1 the compound represented by Formula I-3-1, Formula I-4-1, Formula I-5-1 or Formula I-6-1 or its isotope labeled compound, or its optical isomer, geometric isomer, tautomer
  • the isomer or mixture of isomers, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, or a metabolite thereof is selected from the following compounds:
  • another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition, said pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the compound represented by Formula I according to the present invention or its isotope labeled compound, or Its optical isomers, geometric isomers, tautomers or isomer mixtures, or its pharmaceutically acceptable salts, or its prodrugs, or its metabolites, and pharmaceutically acceptable carriers.
  • another object of the present invention is to provide the compound represented by formula I according to the present invention or its isotope labeled compound, or its optical isomer, geometric isomer, tautomer Or the use of a mixture of isomers, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, or a metabolite thereof in the preparation of a medicament as a TRK kinase inhibitor for use in a subject in need thereof In treating or preventing diseases or conditions mediated by TRK or TRK mutations.
  • the disease or condition mediated by TRK or TRK mutation is selected from one or more of cancer, neurodegenerative diseases, inflammation, and pain.
  • the disease or disorder mediated by TRK or TRK mutations is selected from the group consisting of surgical pain, inflammatory pain, neuropathic pain, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis, colon cancer, Thyroid cancer, lung cancer, prostate cancer, ovarian cancer, breast cancer, salivary gland cancer, pancreatic cancer, melanoma, salivary tumors, cholangiocarcinoma, stromal tumors, brain tumors and hematological malignancies.
  • another object of the present invention is to provide a kit, which is based on the compound represented by Formula I of the present invention or its isotope-labeled compound, or its optical isomer, geometric Isomers, tautomers or mixtures of isomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or prodrugs thereof, or metabolites thereof, or said pharmaceutical compositions according to the invention, together with containers and instructions for use.
  • another object of the present invention is to provide a method for treating diseases or conditions mediated by TRK or TRK mutations, the method comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of The compound represented by formula I of the present invention or its isotope labeled compound, or its optical isomer, geometric isomer, tautomer or isomer mixture, or its pharmaceutically acceptable salt, or its precursor body drugs, or metabolites thereof or the pharmaceutical composition according to the present invention.
  • the terms “includes,” “includes,” “has,” “contains,” or any other similar terms are open-ended transitional phrases that are intended to cover a non-exclusive inclusion.
  • a composition or article containing a plurality of elements is not limited to those listed herein, but may also include other elements not expressly listed but that are generally inherent to the composition or article.
  • the term “or” refers to an inclusive “or” and not to an exclusive “or”. For example, any of the following situations satisfies the condition "A or B": A is true (or exists) and B is false (or does not exist), A is false (or does not exist) and B is true (or exists), Both A and B are true (or exist).
  • Alkyl refers to a straight or branched chain saturated hydrocarbon radical having 1 to 8 carbon atoms (“C1-8 alkyl”). In some embodiments, an alkyl group has 1 to 7 carbon atoms (“C1-7 alkyl”). In some embodiments, an alkyl group has 1 to 6 carbon atoms ("C1-6 alkyl”). In some embodiments, an alkyl group has 1 to 5 carbon atoms ("C1-5 alkyl”). In some embodiments, an alkyl group has 1 to 4 carbon atoms (“C1-4 alkyl”). In some embodiments, an alkyl group has 1 to 3 carbon atoms ("C1-3 alkyl”).
  • an alkyl group has 1 to 2 carbon atoms ("C1-2 alkyl”). In some embodiments, an alkyl group has 1 carbon atom (“C1 alkyl”). In some embodiments, an alkyl group has 1 to 6 carbon atoms (“C1-6 alkyl”).
  • C1-6 alkyl groups include methyl (C1), ethyl (C2), propyl (C3) (e.g., n-propyl, isopropyl), butyl (C4) (e.g., n-butyl, tert-butyl base, sec-butyl, isobutyl), pentyl (C5) (for example, n-pentyl, 3-pentyl, neopentyl, 3-methyl-2-butyl, tert-pentyl) and hexyl (C6 ) (e.g. n-hexyl).
  • alkyl groups include n-heptyl (C7), n-octyl (C8), and the like. Unless otherwise specified, each instance of an alkyl group is independently unsubstituted (“unsubstituted alkyl") or substituted with one or more substituents (e.g., halogen, such as F) ("substituted alkyl" ). In certain embodiments, alkyl is unsubstituted C1-8 alkyl (eg, unsubstituted C1 alkyl, such as -CH3). In certain embodiments, alkyl is substituted C1-8 alkyl (eg, substituted C1 alkyl, such as -CF3).
  • Alkoxy means a monovalent O alkyl group, wherein the alkyl moiety has the specified number of carbon atoms.
  • alkoxy groups typically contain 16 carbon atoms ("C1 to C6 alkoxy"), or 14 carbon atoms ("C1C4 alkoxy").
  • C1C4 alkoxy includes methoxy, ethoxy, isopropoxy, tert-butyloxy, etc.
  • each instance of alkoxy is independently optionally substituted, i.e., unsubstituted (“unsubstituted alkoxy") or substituted with one or more substituents (“substituted alkoxy” ).
  • alkoxy is unsubstituted C1 to C6 alkoxy.
  • alkoxy is substituted C1 to C6 alkoxy.
  • Cycloalkyl refers to a non-aromatic cyclic hydrocarbon group having 3 to 8 ring carbon atoms (“C3-8 cycloalkyl”) and zero heteroatoms in a non-aromatic ring system.
  • a cycloalkyl group has 3 to 8 ring carbon atoms ("C3-8 cycloalkyl”).
  • a cycloalkyl group has 3 to 6 ring carbon atoms (“C3-6 cycloalkyl”).
  • cycloalkyl groups have 5 to 8 ring carbon atoms (“C5-8 cycloalkyl”).
  • Exemplary C3-6 cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl (C3), cyclopropenyl (C3), cyclobutyl (C4), cyclobutenyl (C4), cyclopentyl (C5), Cyclopentenyl (C5), cyclohexyl (C6), cyclohexenyl (C6), cyclohexadienyl (C6), etc.
  • Exemplary C3-8 cycloalkyl groups include, but are not limited to, the above-mentioned C3-6 cycloalkyl groups as well as cycloheptyl (C7), cycloheptenyl (C7), cycloheptadienyl (C7), cycloheptyltri Alkenyl (C7), cyclooctyl (C8), cyclooctenyl (C8), etc.
  • each instance of cycloalkyl is independently optionally substituted, i.e., unsubstituted (“unsubstituted cycloalkyl") or substituted with one or more substituents (“substituted cycloalkyl" ).
  • cycloalkyl is unsubstituted C3-8 cycloalkyl; in certain embodiments, cycloalkyl is substituted C3-8 cycloalkyl.
  • Heterocycloalkyl means a group of 5 to 14 membered non-aromatic ring systems having ring carbon atoms and 1 to 4 ring heteroatoms, where each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur (" 5-14 membered heterocyclic group").
  • the point of attachment may be a carbon atom or a nitrogen atom, as long as the valency permits.
  • Heterocyclic groups may be monocyclic ("monocyclic heterocyclyl”) or fused, bridged or spiro ring systems, such as bicyclic systems (“bicyclic heterocyclyl”), and may be saturated or may be partially Unsaturated.
  • Heterocyclyl group also includes ring systems in which a heterocycle as defined above is fused to one or more cycloalkyl groups (where the point of attachment is on the cycloalkyl group or heterocycle), or in which a heterocycle as defined above is fused
  • each instance of a heterocyclic group is independently optionally substituted, i.e., unsubstituted ("unsubstituted heterocycloalkyl") or substituted with one or more substituents ("substituted heterocycloalkyl").
  • Cycloalkyl refers to any substituents.
  • heterocycloalkyl is unsubstituted 5-14 membered heterocycloalkyl.
  • Aryl or “aromatic ring” or “aromatic ring group” refers to a monocyclic or polycyclic (e.g., bicyclic or tricyclic ring) having 6 to 14 ring carbon atoms and zero heteroatoms provided in the aromatic ring system. Ring) A group of a 4n+2 aromatic ring system (eg, having 6, 10, or 14 ⁇ electrons shared in a cyclic array) ("C6-14 aryl"). In some embodiments, an aryl group has 6 ring carbon atoms (“C6 aryl”; for example, phenyl).
  • an aryl group has 10 ring carbon atoms ("C10 aryl”; for example, naphthyl, such as 1-naphthyl and 2-naphthyl).
  • an aryl group has 14 ring carbon atoms ("C14 aryl”; for example, anthracenyl).
  • Aryl also includes ring systems in which an aryl ring as defined above is fused to one or more cycloalkyl or heterocyclic groups, wherein the point of attachment is on the aromatic ring, and in this case, the carbon atom The number continues to refer to the number of carbon atoms in the aromatic ring system.
  • each instance of aryl is independently optionally substituted, ie, unsubstituted ("unsubstituted aryl") or substituted with one or more substituents ("substituted aryl").
  • aryl is unsubstituted C6-14 aryl.
  • aryl is substituted C6-14 aryl.
  • Heteroaryl is a 5-14 membered aromatic ring system having ring carbon atoms provided in the aromatic ring system and 1-4 ring heteroatoms, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur ("5-14 membered heteroaryl”).
  • heteroaryl is a 5-8 membered aromatic ring system having ring carbon atoms provided in the aromatic ring system and 1-4 ring heteroatoms, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen , oxygen and sulfur ("5-8 membered heteroaryl").
  • heteroaryl is a 5-6 membered aromatic ring system having ring carbon atoms provided in the aromatic ring system and 1-4 ring heteroatoms, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen , oxygen and sulfur ("5-6 membered heteroaryl").
  • a 5-6 membered heteroaryl group has 1-3 ring heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • a 5-6 membered heteroaryl group has 1-2 ring heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • a 5-6 membered heteroaryl group has 1 ring heteroatom selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • heteroaryl is independently optionally substituted, i.e., unsubstituted ("unsubstituted heteroaryl") or substituted with one or more substituents ("substituted heteroaryl” ).
  • heteroaryl is unsubstituted 5-14 membered heteroaryl.
  • heteroaryl is substituted 5-14 membered heteroaryl.
  • alkylene refers to A part of a molecule that serves as an intermediate linking group that connects two or more other groups at the same time.
  • an alkylene group refers to an alkyl group in the above definition that is formed by connecting two or more other groups at the same time.
  • Its structural formula can be expressed as -CnH2n-, which is formed by at least two separate bonds. are respectively connected to at least two different other groups.
  • methylene represents -CH2-
  • ethyleneoxy represents -CH2CH2-O-
  • phenylene represents
  • Halogen refers to fluorine (fluorine, -F), chlorine (chlorine, -Cl), bromine (bromine, -Br) or iodine (iodine, -I).
  • Substituted or “optionally substituted” means that an atom, such as a hydrogen atom, in the group is substituted.
  • alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are substituted (e.g., "substituted” alkyl, "substituted” cycloalkyl, “substituted” heterocycloalkyl radical, "substituted” aryl, or "substituted” heteroaryl).
  • substituted means that at least one hydrogen present on a group (e.g., a carbon or nitrogen atom) is replaced by a permissible substituent, e.g. Substitution results in the formation of stable compounds, eg, compounds that do not undergo spontaneous transformation (eg, by rearrangement, cyclization, elimination, or other reactions).
  • a "substituted” group has a substituent at one or more substitutable positions on the group, and when more than one position in any given structure is substituted, the substituent is present at each The location is the same or different.
  • substituted is intended to include all permissible substitutions of organic compounds substituted with any substituent described herein that results in the formation of a stable compound. This disclosure contemplates any and all of these combinations to obtain stable compounds.
  • a heteroatom such as nitrogen may have a hydrogen substituent and/or any suitable substituent as described herein that satisfies the valency of the heteroatom and results in the formation of a stable moiety.
  • the substituents are carbon atom substituents.
  • the substituents are nitrogen atom substituents.
  • the substituents are oxygen atom substituents.
  • the substituent is a sulfur atom substituent.
  • “Unsaturated” or “partially unsaturated” refers to a group containing at least one double or triple bond. “Partially unsaturated” ring systems are also intended to encompass rings having multiple sites of unsaturation, but are not intended to include aromatic groups (eg, aryl or heteroaryl). Likewise, “saturated” refers to a group that contains no double or triple bonds, that is, all single bonds.
  • the term "pharmaceutically acceptable” refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms which, within the scope of sound medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissue. , without undue toxicity, irritation, allergic reactions, or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • salts refers to salts of compounds of the present invention prepared from compounds having specific substituents found in the present invention and relatively non-toxic acids or bases.
  • base addition salts can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of base in pure solution or in a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic ammonia or magnesium salts or similar salts.
  • acid addition salts examples include inorganic acid salts and organic acid salts
  • the inorganic acid includes, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, bicarbonate, phosphoric acid, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfuric acid , hydrogen sulfate, hydriodic acid, phosphorous acid, etc.
  • the organic acids include benzoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, sulfamic acid, benzenesulfonic acid, phenylacetic acid, mandelic acid, malonic acid, propionic acid, Oxalic acid, p-aminobenzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, polygalacturonic acid, pantothenic acid, fumaric acid, glutamic acid, succinic acid, methane sulfonic acid
  • the modifier term "about” refers to numerical variations that may occur, e.g., through routine testing and handling; through inadvertent errors in such testing and handling; through variations in the manufacture, source, or purity of the ingredients used in the invention. Difference; etc.
  • “about” a particular value also includes that particular value, for example, about 10% includes 10%.
  • the claims include equivalents of the recited quantities. In one embodiment, the term “about” means within 20% of the reported value.
  • the term “treating” means eliminating, alleviating or ameliorating a disease or condition and/or symptoms associated therewith. Although not excluded, treatment of a disease or condition does not require the complete elimination of the disease, condition or symptoms associated with it.
  • the term “treatment” and the like may include “preventive treatment” which refers to reducing the recurrence of a disease or condition in a subject who does not have or is at risk of developing or susceptible to the disease or condition or the recurrence of the disease or condition. The possibility of development or recurrence of a previously controlled disease or condition.
  • treatment and synonyms contemplate the administration of a therapeutically effective amount of a compound described herein to a subject in need of such treatment.
  • the term "effective amount” or “therapeutically effective amount” with respect to a drug or pharmacologically active agent refers to a non-toxic amount of the drug or agent sufficient to achieve the desired effect.
  • the "effective amount” of an active substance in the composition refers to the amount required to achieve the desired effect when combined with another active substance in the composition.
  • the determination of the effective amount varies from person to person, depends on the age and general condition of the recipient, and also depends on the specific active substance. The appropriate effective amount in individual cases can be determined by those skilled in the art based on routine experiments.
  • the macrocyclic triazole compound represented by formula I or its isotope labeled compound, or its optical isomer, geometric isomer, tautomer or isomer mixture, or its pharmaceutical Acceptable salts, or prodrugs thereof, or metabolites thereof, and pharmaceutical compositions containing the compounds can be in various forms, such as tablets, capsules, powders, syrups, solutions, suspensions and aerosols, etc. And may be present in a suitable solid or liquid carrier or diluent and in a suitable sterile device for injection or infusion.
  • the unit dose of the preparation formula contains 0.05-2000 mg of the macrocyclic triazole compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the unit dose of the preparation formula contains 0.1 mg-1000 mg of the compound of formula I.
  • the compounds and pharmaceutical compositions represented by Formula I of the present invention can be used clinically on mammals, including humans and animals, and can be administered through the oral, nasal, skin, lung, or gastrointestinal tract. Oral administration is most preferred.
  • the optimal daily dose is 0.01-200 mg/kg body weight, taken at one time, or 0.01-100 mg/kg body weight taken in divided doses. Regardless of the method of administration, the optimal dose for the individual will depend on the specific treatment. Usually, you start with a small dose and gradually increase the dose until you find the most suitable dose.
  • the term "effective amount” may refer to an amount effective at the dose and period of time required to achieve the desired effect.
  • the effective amount may vary depending on factors such as the type of disease or condition being treated, the anatomy of the particular target organ being administered, the size of the patient, or the severity of the disease or symptoms.
  • One of ordinary skill in the art can empirically determine the effective amount of a particular compound without undue experimentation.
  • a typical formulation is prepared by mixing the compound represented by Formula I of the present invention and a carrier, diluent or excipient.
  • Suitable carriers, diluents or excipients are well known to those skilled in the art and include, for example, carbohydrates, waxes, water-soluble and/or swellable polymers, hydrophilic or hydrophobic materials, gelatin, oils, solvents , water and other substances.
  • solvents are generally selected based on those believed by those skilled in the art to be safe and effective for administration to mammals.
  • safe solvents are nontoxic aqueous solvents such as water, and other nontoxic solvents that are soluble or miscible with water.
  • Suitable aqueous solvents include one or more of water, ethanol, propylene glycol, polyethylene glycol (such as PEG400, PEG300), etc.
  • the formulation may also include one or more buffers, stabilizers, surfactants, wetting agents, lubricants, emulsifiers, suspending agents, preservatives, antioxidants, opacifiers, glidants, processing aids, Coloring agents, sweetening agents, flavoring agents, flavoring agents or other additives known to render the drug in an acceptable form for its manufacture or use.
  • the two drugs or more drugs can be used separately or in combination, preferably in the form of a pharmaceutical composition.
  • the compounds of formula (I) or pharmaceutical compositions of the present invention can be administered separately or together in any known oral, intravenous, rectal, vaginal, transdermal absorption, or other local or systemic administration forms.
  • the drug is delivered to the subject.
  • compositions may also contain one or more buffers, stabilizers, surfactants, wetting agents, lubricants, emulsifiers, suspending agents, preservatives, antioxidants, opacifiers, glidants, processing aids agents, coloring agents, sweetening agents, flavoring agents, flavoring agents or other known additives to render the pharmaceutical composition in an acceptable form for manufacture or use.
  • the medicament of the present invention is preferably administered via oral administration.
  • Solid dosage forms for oral administration may include capsules, tablets, powders or granular formulations.
  • a compound or pharmaceutical composition of the invention is mixed with at least one inert excipient, diluent or carrier.
  • Suitable excipients, diluents or carriers include substances such as sodium citrate or dicalcium phosphate, or starch, lactose, sucrose, mannitol, silicic acid, etc.; binders such as carboxymethylcellulose, alginic acid Salt, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose, gum arabic, etc.; wetting agents such as glycerol, etc.; disintegrating agents such as agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, specific complex silicates, sodium carbonate, etc.; Solution retardants such as paraffin, etc.; absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds, etc.; adsorbents such as kaolin, bentonite, etc.; lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycol, and sodium lauryl sulfate.
  • binders such as carboxymethylcellulose, algin
  • the dosage form may also include buffering agents.
  • Solid compositions of a similar type can also be used as fillers in soft and hard-filled gelatin capsules, using lactose and high molecular weight polyethylene glycols as excipients.
  • Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs.
  • the liquid dosage form may contain inert diluents commonly used in the art, such as water or other solvents; solubilizers and emulsifiers such as ethanol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, Ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butanediol, dimethylformamide; oils (such as cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil, sesame oil etc.); glycerol; tetrahydrofurfuryl alcohol; fatty acid esters of polyethylene glycol and sorbitan; or mixtures of several of these substances, etc.
  • inert diluents commonly used in the art, such as water or other solvents
  • solubilizers and emulsifiers such
  • compositions may also include excipients such as one or more of wetting agents, emulsifying agents, suspending agents, sweetening agents, flavoring and perfuming agents.
  • excipients such as one or more of wetting agents, emulsifying agents, suspending agents, sweetening agents, flavoring and perfuming agents.
  • a carrier such as a suspending agent, such as ethoxylated isocyanate, may be further contained.
  • a suspending agent such as ethoxylated isocyanate
  • the compound represented by Formula I of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition containing the same may be administered in other topical administration dosage forms, including ointments, powders, sprays and inhalants.
  • the drug may be mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier and any desired preservative, buffer or propellant.
  • Ophthalmic formulations, ophthalmic ointments, powders and solutions are also intended to be included within the scope of the present invention.
  • kits eg, pharmaceutical packaging.
  • Kits provided may contain a pharmaceutical composition or compound described herein and a container (eg, vial, ampoule, bottle, syringe and/or sub-package or other suitable container).
  • a container eg, vial, ampoule, bottle, syringe and/or sub-package or other suitable container.
  • provided kits may optionally further include a second container containing a pharmaceutical excipient for diluting or suspending a pharmaceutical composition or compound described herein.
  • a pharmaceutical composition or compound combination described herein disposed in a first container and a second container forms a unit dosage form.
  • kits described herein further includes instructions for using the compound or pharmaceutical composition contained in the kit.
  • Kits described herein may also include information required by regulatory agencies, such as the U.S. Food and Drug Administration (FDA).
  • the information included in the kit is prescribing information.
  • kits and instructions for use are provided for treating a TRK mutation-mediated disease in a subject in need thereof and/or preventing a TRK mutation-mediated disease in a subject in need thereof.
  • Kits described herein may contain one or more additional pharmaceutical agents as separate compositions.
  • the compound of formula I of the present application can be synthesized by a variety of methods familiar to those skilled in the field of organic synthesis. Some exemplary methods for the synthesis of compounds of formula I are given in the following specific examples. These methods are well known in the field of synthetic chemistry. Obviously, with reference to the exemplary schemes in this patent, those skilled in the art can easily design synthetic routes for other compounds of formula I by appropriately adjusting the reactants, reaction conditions and protecting groups.
  • the structures of exemplary compounds of the invention were determined by nuclear magnetic resonance (NMR) and/or liquid mass spectrometry (LC-MS). NMR chemical shifts ( ⁇ ) are given in parts per million (ppm) units. NMR was measured using a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic instrument. The measurement solvents were deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d6), deuterated methanol (CD3OD) and deuterated chloroform (CDCl3). The internal standard was tetramethylsilane (TMS). ).
  • LC-MS was measured using an Agilent 1200 Infinity Series mass spectrometer.
  • HPLC was measured using an Agilent 1200DAD high-pressure liquid chromatograph.
  • Thin layer chromatography silica gel plates use Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plates.
  • Column chromatography generally uses Yantai Huanghai Silica Gel 200 ⁇ 300 mesh silica gel as the carrier.
  • all reactions of the present invention are carried out under continuous magnetic stirring in a dry nitrogen or argon atmosphere, the solvent is a dry solvent, and the reaction temperature unit is degrees Celsius.
  • NIS N-iodosuccinimide
  • TMS trimethylsilyl
  • PdCl 2 (PPh 3 ) 2 bis(triphenylphosphine) Palladium dichloride
  • Pd(PPh 3 ) 4 tetrakis (triphenylphosphine) palladium
  • CuI cuprous iodide
  • KF potassium fluoride
  • CuSO 4 copper sulfate
  • VCNa sodium ascorbate
  • Pd(dba) 2 Bis(dibenzylideneacetone)palladium
  • RuPhos Pd G4 Methanesulfonic acid (2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-tri-isopropyl-1,1'-biphenyl) (2'- Amino-1,1'-bipheny
  • 2-Bromo-4-pyridinemethanol (compound 1, 50g, 265.93mmol) and imidazole (23.53g, 345.70mmol) were placed in dichloromethane (750mL), and tert-butyldimethylsilyl chloride ( 52.11g, 345.70 mmol) at room temperature, stirred for 16 hours, then extracted with water (1.5L), and extracted three times with ethyl acetate (500mL), combined the organic phases, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated and column layered Chromatography gave 2-bromo-4-tert-butyldimethylsiloxymethylpyridine (64.95g, 81%).
  • Step B 2-tributyltin-4-tert-butyldimethylsiloxymethylpyridine (3)
  • 2-Bromo-4-tert-butyldimethylsiloxymethylpyridine (compound 2, 30g, 99.25mmol) was placed in tetrahydrofuran (750mL), and butyllithium (2.5M, 39.70) was added dropwise at -70°C. mmol) for half an hour, then add tributyltin chloride (38.77g, 119.09mmol), stir at -70°C for 2 hours, then extract with saturated ammonium chloride (1.5L), and extract with ethyl acetate (500mL) 3 times, the organic phases were combined, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration, column chromatography was performed to obtain 2-tributyltinyl-4-tert-butyldimethylsiloxymethylpyridine (52g).
  • Step C 3-(4-tert-butyldimethylsiloxymethylpyridin-2-yl)-6-chloroimidazole[1,2-b]pyridazine (5)
  • Step D 2-p-methoxybenzyloxy-5-fluoroacetophenone (7)
  • 2-Hydroxy-5-fluoroacetophenone (compound 6, 10g, 64.88mmol) was placed in acetonitrile (200mL), and p-methoxybenzyl chloride (12.19g, 77.85mmol) and cesium carbonate (63.41g) were added in sequence. , 194.63mmol), stirred at 90°C for 12 hours, then diluted with water (300mL), and extracted three times with ethyl acetate (200mL). The organic phases were combined, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration, column chromatography was performed to obtain 2-p-methoxybenzyloxy-5-fluoroacetophenone (14.1 g, 79%).
  • Step E 2-p-methoxybenzyloxy-5-fluoroacetophenone oxime (8)
  • Step F 2-p-methoxybenzyloxy-5-fluorophenyl-1-ethylamine (9)
  • 2-p-Methoxybenzyloxy-5-fluoroacetophenone oxime (compound 8, 6.50g, 22.47mmol) was placed in methanol (150mL), and ammonium formate (14.7g, 224.68mmol) and zinc powder were added in sequence. (14.69g, 224.68mmol), stirred at 40°C for 12 hours, then filtered, concentrated the filtrate, and obtained 2-p-methoxybenzyloxy-5-fluorophenyl-1-ethylamine (2.8g, 48.8%).
  • Step G 3-(4-tert-butyldimethylsiloxymethylpyridin-2-yl)-N-(1-(5-fluoro-2-(4-methoxybenzyloxy)-phenyl) Ethyl)imidazole[1,2-b]pyridazine-6-amine(10)
  • Step H 3-(4-hydroxymethylpyridin-2-yl)-N-(1-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)ethyl)imidazole[1,2-b]pyridazine-6- Amines(11)
  • Step I (E)-5 4 -fluoro-6-methyl-4-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-2(2,4 )-Pyridine-5(1,2)-phenylcycloheptane (I-1)
  • Step B 2-p-methoxybenzyloxy-3,5-difluoroacetophenone oxime (13)
  • hydroxylamine hydrochloride (3.74g, 53.78mmol), stirred at 70°C for 2 hours, then diluted with water (600mL), and extracted three times with ethyl acetate (200mL), combined the organic phases, washed with saturated brine, and anhydrous sulfuric acid After drying over sodium, concentration and column chromatography, 2-p-methoxybenzyloxy-3,5-difluoroacetophenone oxime (6.25g, 45.4%) was obtained.
  • 2-p-Methoxybenzyloxy-3,5-difluoroacetophenone oxime (compound 13, 6.20g, 20.18mmol) was placed in methanol (150mL), and ammonium formate (12.72g, 201.76mmol) was added successively. and zinc powder (13.19g, 201.76mmol), stirred at 40°C for 12 hours, then filtered and concentrated the filtrate, followed by column chromatography to obtain 2-p-methoxybenzyloxy-3,5-difluorophenyl-1- Ethylamine (2.6g, 43.9%).
  • Step D 3-(4-tert-butyldimethylsiloxymethyl)pyridin-2-yl-N-(1-(3,5-difluoro-2-(4-methoxybenzyloxy)- Phenyl)ethyl)imidazole[1,2-b]pyridazine-6-amine(15)
  • Step E 3-(4-hydroxymethyl)pyridin-2-yl-N-(1-(3,5-difluoro-2-hydroxyphenyl)ethyl)imidazole[1,2-b]pyridazine -6-amine(16)
  • Step F (E)-5 4 ,5 6 -difluoro-6-methyl-4-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-2 (2,4)-pyridine-5(1,2)-phenylcycloheptane (I-2)
  • 2-P-methoxybenzyloxyacetophenone (compound 17, 18g, 70.23mmol) was placed in ethanol (180mL), sodium acetate (17.28g, 210.69mmol), and hydroxylamine hydrochloride (5.86g, 84.28mmol) were added in sequence. ), stir for 2 hours at 70°C, then dilute with water (600 mL), and extract three times with ethyl acetate (200 mL). Combine the organic phases, wash with saturated brine, and dry over anhydrous sodium sulfate. Concentrate and then column chromatography. 2-p-Methoxybenzyloxyacetophenone oxime (10 g, 50.4%) was obtained.
  • 2-p-Methoxybenzyloxyacetophenone oxime (compound 18, 11.0g, 40.54mmol) was placed in methanol (150mL), and ammonium formate (25.57g, 405.44mmol) and zinc powder (26.67g) were added in sequence. 407.94mmol), stirred at 40°C for 12 hours, then filtered and concentrated the filtrate, and obtained 2-p-methoxybenzyloxy-phenyl-1-ethylamine (7.8g, 74%) by column chromatography.
  • Step D 3-(4-tert-Butyldimethylsiloxymethyl)pyridin-2-yl-N-(1-(2-(4-methoxybenzyloxy)-phenyl)ethyl)imidazole [1,2-b]pyridazin-6-amine(20)
  • Step E 3-(4-hydroxymethyl)pyridin-2-yl-N-(1-(2-hydroxyphenyl)ethyl)imidazole[1,2-b]pyridazin-6-amine (21)
  • Step F (E)-6-methyl-4-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-2(2,4)-pyridine-5 (1,2)-Phenylcycloheptane (I-3)
  • 2-Hydroxy-3-acetylpyridine (10g, 72.99mmol) was placed in acetonitrile (200mL), and p-methoxybenzyl chloride (13.80g, 88.14mmol) and potassium carbonate (30.45g, 220.35mmol) were added in sequence. , stirred at 60°C for 12 hours, then diluted with water (300 mL), and extracted with ethyl acetate (200 mL) three times, combined the organic phases, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated and obtained by column chromatography. 2-p-Methoxybenzyloxy-3-acetylpyridine (6 g, 32%).
  • Step B 2-p-methoxybenzyloxypyridine-3-ethanone oxime (23)
  • 2-p-Methoxybenzyloxy-3-acetylpyridine (compound 22, 6g, 23.26mmol) was placed in ethanol (60mL), and sodium acetate (5.76g, 70.23mmol) and hydroxylamine hydrochloride (1.96g) were added successively. , 28.08mmol), stirred at 70°C for 2 hours, then diluted with water (200mL), and extracted three times with ethyl acetate (100mL), combined the organic phases, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated and then column Chromatography afforded 2-p-methoxybenzyloxypyridine-3-ethanone oxime (3 g, 47.4%).
  • 2-p-Methoxybenzyloxypyridine-3-ethanone oxime (compound 23, 3.0g, 11.03mmol) was placed in methanol (50mL), and ammonium formate (25.57g, 405.44mmol) and zinc powder ( 26.67g, 407.94mmol), stirred at 40°C for 12 hours, then filtered, concentrated the filtrate, and obtained 1-(2-p-methoxybenzyloxypyridin-3-yl)-ethylamine (2.1g, 74%).
  • Step D 3-(4-tert-Butyldimethylsiloxymethyl)pyridin-2-yl-N-(1-(2-(4-methoxybenzyloxy)-pyridin) Dyn-3-yl)ethyl)imidazole[1,2-b]pyridazin-6-amine (25)
  • Step E 3-(4-hydroxymethyl)pyridin-2-yl-N-(1-(2-hydroxypyridin-3-yl)-ethyl)imidazole[1,2-b]pyridazine-6- Amines(26)
  • Step F (E)-6-methyl-4-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-2(2,4),5(2 ,3)-Dipyridine-cycloheptane (I-4)
  • Step B 4-Fluoro-2-(((3-(4-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl)imidazole[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amino)-methyl) Phenol(28)
  • Step C (E)-5 4 -fluoro-4-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-2(2,4)-pyridine-5 (1,2)-Phenylcycloheptane (I-5)
  • Step A 2-(((3-(4-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl)imidazole[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amino)-methyl)phenol (29)
  • Step B (E)-4-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-2(2,4)-pyridine-5(1,2) -Benzocycloheptane (I-6)
  • Step A (5-(6-chloroimidazole[1,2-b]pyridazin-3-yl)pyridin-3-yl)methanol (30)
  • Step B 3-(5-((tert-butyldimethylsiloxy)methyl)-pyridin-3-yl)-6-chloroimidazole[1,2-b]pyridazine (31)
  • Step C 3-(5-tert-butyldimethylsiloxymethyl)pyridin-3-yl-N-(1-(5-fluoro-2-(4-methoxybenzyloxy)-phenyl) Ethyl)imidazole[1,2-b]pyridazine-6-amine(32)
  • Step D 3-(5-hydroxymethyl)pyridin-3-yl-N-(1-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)ethyl)imidazole[1,2-b]pyridazine-6- Amines(33)
  • Step E (E)-5 4 -fluoro-6-methyl-4-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-2(3,5 )-pyridine-5(1,2)-benzocycloheptane(I-7)
  • Example 8 2-((((E)-6-oxa-3-aza-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-1(2,4)-pyridine- 5(1,2)-phenylcyclooctane(I-8)
  • Step B 2-Bromo-4-tert-butyldimethylsiloxyethylpyridine (35)
  • 2-Bromo-4-tert-butyldimethylsiloxyethylpyridine (compound 35, 4g, 12.65mmol) was placed in tetrahydrofuran (10mL), and n-butyllithium (2.5 M, 5.06mL), then add tributyltin chloride (6.17g, 18.97mmol), stir at -78°C for 2 hours, then extract with saturated ammonium chloride solution (50mL), and then add potassium fluoride solution ( 50 mL) and stirred for 1 hour, then extracted twice with ethyl acetate (50 mL), combined the organic phases, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to obtain a yellow liquid 2-tributyltin-4-tert. Butyldimethylsiloxyethylpyridine (5g, crude product).
  • Step D 3-(4-tert-Butyldimethylsiloxyethylpyridin-2-yl-6-chloroimidazole[1,2-b]pyridazine (37)
  • 3-Bromo-6-chloroimidazole[1,2-b]pyridazine (compound 36, 2.21g, 9.50mmol) and tetrakistriphenylphosphonopalladium (1.10g, 949.75umol) were placed in toluene solution (10mL) , add 2-tributyltinyl-4-tert-butyldimethylsiloxyethylpyridine (compound 36, 5g, 9.50mmol), stir at 80°C for 12 hours under nitrogen protection, then filter and concentrate the filtrate to the column layer After separation, a yellow solid 3-(4-tert-butyldimethylsiloxyethylpyridin-2-yl-6-chloroimidazole[1,2-b]pyridazine (270 mg, yield 7.31%) was obtained.
  • Step E 4-fluoro-2-(((3-(4-(hydroxyethyl)pyridin-2-yl)imidazole[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amino)-methyl) Phenol(37-1)
  • Step F (E)-6-oxa-3-aza-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-1(2,4)-pyridine-5(1,2) -Phenylcyclooctane (I-8)
  • Step A 3-(5-tert-butyldimethylsiloxyethyl)pyridin-3-yl-N-(1-(5-fluoro-2-(4-methoxybenzyloxy)-phenyl) Ethyl)imidazole[1,2-b]pyridazine-6-amine(38)
  • Step B 3-(5-hydroxyethyl)pyridin-3-yl-N-(1-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)ethyl)imidazole[1,2-b]pyridazine-6- Amines(39)
  • Step C (E)-4-methyl-6-oxa-3-aza-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-1(2,4)-pyridine-5 (1,2)-Phenylcyclooctane (I-9)
  • Step A 4-Chloro-6-tert-butyldimethylsilyloxymethylpyrimidine (40)
  • Step B 4-tributyltin-6-tert-butyldimethylsilyloxymethylpyrimidine (41)
  • compound 41 was synthesized according to the method of compound 3.
  • Step C 3-(6-tert-butyldimethylsiloxymethylpyridin-4-yl)-6-chloroimidazole[1,2-b]pyridazine (42)
  • Compound 41 was used as the raw material instead of compound 3, and compound 42 was synthesized according to the method of compound 5.
  • Step D 3-(6-tert-butyldimethylsiloxymethylpyridin-4-yl)-N-(1-(5-fluoro-2-(4-methoxybenzyloxy)-phenyl) Ethyl)imidazole[1,2-b]pyridazine-6-amine(43)
  • compound 43 was synthesized according to the method of compound 20.
  • Step E 3-(6-hydroxymethylpyrimidin-4-yl)-N-(1-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)ethyl)imidazole[1,2-b]pyridazine-6- Amines(44)
  • Compound 43 was used as the raw material instead of compound 10, and compound 44 was synthesized according to the method of compound 11.
  • Step F (E)-6-Methyl-4-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-2(4,6)-pyrimidine-5 (1,2)-Benzocycloheptane (I-10)
  • compound I-10 was synthesized according to the method of compound I-1.
  • Compound 44 was used as the raw material instead of compound 33, and compound 45 was synthesized according to the method of compound 34.
  • Step B 4-Chloro-6-tert-butyldimethylsiloxyethylpyrimidine (46)
  • Compound 45 was used as the raw material instead of compound 34, and compound 46 was synthesized according to the method of compound 35.
  • Step C 4-tributyltin-6-tert-butyldimethylsiloxyethylpyrimidine (47)
  • Compound 46 was used as the raw material instead of compound 35, and compound 47 was synthesized according to the method of compound 36.
  • Step D 3-(6-tert-butyldimethylsiloxyethylpyrimidin-4-yl-6-chloroimidazole[1,2-b]pyridazine (48)
  • Step E 3-(6-tert-butyldimethylsiloxymethylpyrimidin-4-yl)-N-(1-(5-fluoro-2-(4-methoxybenzyloxy)-phenyl) Ethyl)imidazole[1,2-b]pyridazine-6-amine(48-1)
  • Compound 48 was used as the raw material instead of compound 37, and compound 48-1 was synthesized according to the method of compound 38.
  • Step F 2-(((3-(6-(hydroxyethylpyrimidin)-4-yl)imidazole[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amino)-methyl)phenol(48- 2)
  • Compound 48-1 was used as the raw material instead of compound 38, and compound 48-2 was synthesized according to the method of compound 39.
  • Step G (E)-4-methyl-6-oxa-3-aza-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-1(4,6)-pyrimidine-5 (1,2)-Phenylcyclooctane (I-11)
  • compound I-11 was synthesized according to the method of compound I-9.
  • Step B 3-tributyltin-6-chloroimidazole[1,2-b]pyridazine (51)
  • Step C 3-(4-p-methoxybenzyloxypyridin-2-yl)-6-chloroimidazole[1,2-b]pyridazine (52)
  • 3-tributyltin-6-chloroimidazole[1,2-b]pyridazine (compound 51, 1g, 2.25mmol) was placed in toluene (50mL), and 2-bromo-4-tert-butyldimethyl was added in sequence Silyloxymethylpyridine (compound 50, 661.3 mg, 2.25 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (58.5 mg, 0.225 mmol) were stirred at 100°C for 16 hours, then diluted with water (1.5 L), and diluted with ethyl acetate The ester (500 mL) was extracted three times, the organic phases were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated and then column chromatographed to obtain 3-(4-p-methoxybenzyloxypyridin-2-yl) -6-Clomidazole[1,2-b]pyridazine (517 mg, 62%).
  • Step D 3-Bromo-5-fluoropyridine-2-carboxylic acid methyl ester (54)
  • Step E 3-(1-ethoxyvinyl)-5-fluoropyridine-2-carboxylic acid methyl ester (55)
  • Step F (3-(1-ethoxyvinyl)-5-fluoropyridin-2-yl)-methanol (56)
  • 3-(1-ethoxyvinyl)-5-fluoropyridine-2-carboxylic acid methyl ester (compound 55, 1.1 g, 4.89 mmol) was placed in tetrahydrofuran (50 mL), and diisobutylaluminum hydride (9.77 mL, 9.77mmol), stirred at 0°C for 5 hours, then quenched and diluted with water (600mL), and extracted three times with ethyl acetate (200mL). Combine the organic phases, wash with saturated brine, and dry over anhydrous sodium sulfate. After concentration, column chromatography gave (3-(1- Ethoxyvinyl)-5-fluoropyridin-2-yl)-methanol (803 mg, 83%).
  • Step H 1-((2-tert-butyldimethylsiloxymethyl)-5-fluoropyridin-3-yl)-1-ethanone (58)
  • Step I 1-((2-tert-butyldimethylsiloxymethyl)-5-fluoropyridin-3-yl)-1-ethanone oxime (59)
  • Step J 1-((2-tert-butyldimethylsiloxymethyl)-5-fluoropyridin-3-yl)-1-ethylamine (60)
  • Step K N-(1-(2-((tert-butyldimethylsiloxy)methyl)-5-fluoropyridin-3-yl)ethyl)-3-(4-(4-methoxy (benzyloxypyridin)-2-yl)imidazole[1,2-b]pyridazin-6-amine (61)
  • Step L 2-(6-((1-(5-fluoro-2-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl)-ethyl)-amino)imidazole[1,2-b]pyridazine-3- base)pyridin-4-ol(62)
  • Step M (E)-5 5 -fluoro-6-methyl-3-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine -2(2,4),5(2,3)-dipyridylcycloheptane(I-12)
  • Compound 64 was used as raw material instead of compound 55, and compound 65 was synthesized according to the method of compound 56.
  • Compound 65 was used as raw material instead of compound 56, and compound 66 was synthesized according to the method of compound 57.
  • Compound 66 was used as the raw material instead of compound 57, and compound 67 was synthesized according to the method of compound 58.
  • Step F 2-tert-Butyldimethylsiloxymethyl-5-fluoroacetophenone oxime (68)
  • Step G 1-(2-tert-Butyldimethylsiloxymethyl-5-fluorophenyl)-1-ethylamine (69)
  • Compound 68 was used as the raw material instead of compound 59, and compound 69 was synthesized according to the method of compound 60.
  • Step H N-(1-(2-tert-butyldimethylsiloxymethyl-5-fluorophenyl)ethyl)-3-(4-(4-methoxybenzyloxypyridine)- 2-yl)imidazole[1,2-b]pyridazine-6-amine (70)
  • compound 70 was synthesized according to the method of compound 61.
  • Step I 2-(6-((1-(5-fluoro-2-(hydroxymethyl)phenyl)-ethyl)-amino)imidazole[1,2-b]pyridazin-3-yl)pyridine -4-ol(70-1)
  • compound 70-1 was synthesized by referring to the method of compound 62.
  • Step J (E)-5 4 -fluoro-6-methyl-3-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-2(2,4 )-Pyridine-5(1,2)-phenylcycloheptane (I-13)
  • compound I-13 was synthesized according to the method of compound I-12.
  • Example 14 15: (R)-(E)-5 4 -fluoro-6-methyl-4-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]da Azine-2(2,4)-pyridine-5(1,2)-phenylcycloheptane (I-14), (S)-(E)-5 4 -fluoro-6-methyl-4-oxo hetero-7-aza
  • Example 16, 17 (R)-(E)-5 4 ,5 6 -difluoro-6-methyl-4-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole [1,2 -b]pyridazine-2(2,4)-pyridine-5(1,2)-phenylcycloheptane (I-16), (S)-(E)-5 4 ,5 6 -difluoro- 6-Methyl-4-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-2(2,4)-pyridine-5(1,2)-benzene Cycloheptane(I-17)
  • Example 18, 19 (R)-(E)-6-methyl-4-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-2(2 ,4)-Pyridine-5(1,2)-phenylcycloheptane(I-18), (S)-(E)-6-methyl-4-oxa-7-aza-1(3 ,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-2(2,4)-pyridine-5(1,2)-phenylcycloheptane (I-19)
  • Example 20, 21 (R)-(E)-6-methyl-4-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-2(2 ,4),5(2,3)-dipyridylcycloheptane (I-20), (S)-(E)-6-methyl-4-oxa-7-aza-1(3, 6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-2(2,4),5(2,3)-dipyridylcycloheptane (I-21)
  • Example 22, 23 (R)-(E)-5 4 -fluoro-6-methyl-4-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]da Azine-2(3,5)-pyridine-5(1,2)-phenylcycloheptane (I-22), (S)-(E)-5 4 -fluoro-6-methyl-4-oxo Hetero-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-2(3,5)-pyridine-5(1,2)-phenylcycloheptane(I-23 )
  • Example 24, 25 (R)-(E)-5 5 -fluoro-6-methyl-3-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]da Azine-2(2,4),5(2,3)-dipyridylcycloheptane (I-24), (S)-(E)-5 5 -fluoro-6-methyl-3-oxa -7-Aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-2(2,4),5(2,3)-dipyridylcycloheptane(I-25)
  • Example 26, 27 (R)-(E)-6-methyl-4-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-2(4 ,6)-pyrimidine-5(1,2)-phenylcycloheptane(I-26), (S)-(E)-6-methyl-4-oxa-7-aza-1(3 ,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-2(4,6)-pyrimidine-5(1,2)-phenylcycloheptane (I-27)
  • Example 28, 29 (R)-(E)-4-methyl-6-oxa-3-aza-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-1(2 ,4)-pyridine-5(1,2)-phenylcyclooctane(I-28), (S)-(E)-4-methyl-6-oxa-3-aza-2(3 ,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-1(2,4)-pyridine-5(1,2)-phenylcyclooctane (I-29)
  • Example 30, 31 (R)-(E)-5 4 -fluoro-6-methyl-3-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]da Azine-2(2,4)-pyridine-5(1,2)-phenylcycloheptane (I-30), (S)-(E)-5 4 -fluoro-6-methyl-3-oxo Hetero-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-2(2,4)-pyridine-5(1,2)-phenylcycloheptane(I-31 )
  • Example 32, 33 (R)-(E)-4-methyl-6-oxa-3-aza-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-1(4 ,6)-pyrimidine-5(1,2)-phenylcyclooctane(I-32), (S)-(E)-4-methyl-6-oxa-3-aza-2(3 ,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-1(4,6)-pyrimidine-5(1,2)-phenylcyclooctane (I-33)
  • Step B (S)-1-(2-bromopyridin-4-yl)-2-propanol (73)
  • Step C (S)-2-bromo-4-(2-tert-butyldimethylsiloxypropyl)pyridine (74)
  • Step D (S)-2-tributyltinyl-4-(2-tert-butyldimethylsiloxypropyl)pyridine (75)
  • Step E 3-(4-(2-tert-butyldimethylsiloxypropyl)pyridin-2-yl)-6-chloroimidazole[1,2-b]pyridazine (76)
  • Compound 75 was used as raw material instead of compound 36, and compound 76 was synthesized according to the method of compound 37.
  • Step F (S)-1-(2-(6-(((R)-1-(2-methoxy-5-fluorophenyl)ethyl)amino)imidazole[1,2-b] Pyridazin-3-yl)-4-pyridine)2-propanol (77)
  • compound 77 was synthesized according to the method of compound 38.
  • Step G (S)-1-(2-(6-(((R)-1-(2-hydroxy-5-fluorophenyl)ethyl)amino)imidazole[1,2-b]pyridazine -3-yl)-4-pyridine)2-propanol (78)
  • Step H (4R,7R,E)-5 5 -4,7-dimethyl-6-oxa-3-aza-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine- 1(2,4)-pyridine-5(1,2)-phenylcyclooctane (I-34)
  • compound I-34 was synthesized according to the method of compound I-9.
  • Step B (S)-6-chloro-4-(2-tert-butyldimethylsiloxypropyl)pyrimidine (80)
  • compound 80 was synthesized according to the method of compound 74.
  • Step C (S)-6-tributyltin-4-(2-tert-butyldimethylsiloxypropyl)pyrimidine (81)
  • compound 81 was synthesized by referring to the method of compound 75.
  • Step D 3-(6-(2-tert-butyldimethylsiloxypropyl)pyrimidin-4-yl)-6-chloroimidazole[1,2-b]pyridazine (82)
  • Compound 81 was used as the raw material instead of compound 75, and compound 82 was synthesized according to the method of compound 76.
  • Step E (S)-1-(2-(6-(((R)-1-(2-methoxy-5-fluoro-phenyl)ethyl)amino)imidazole [1,2-b ]pyridazin-3-yl)-4-pyridine)2-propanol (82-1)
  • compound 82-1 was synthesized according to the method of compound 77.
  • Step F (S)-1-(2-(6-(((R)-1-(2-hydroxy-5-fluorophenyl)ethyl)amino)imidazole[1,2-b]pyridazine -3-yl)-4-pyrimidine)2-propanol (82-2)
  • Compound 82-1 was used as the raw material instead of compound 77, and compound 82-2 was synthesized by referring to the method of compound 78.
  • Step G (4R,7R,E)-5 5 -4,7-dimethyl-6-oxa-3-aza-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine- 1(4,6)-pyrimidine-5(1,2)-phenylcyclooctane (I-35)
  • compound I-35 was synthesized according to the method of compound I-9.
  • Step A (S)-1-(2-(6-(((R)-1-(5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)ethyl)amino)imidazole [1,2 -b]pyridazin-3-yl)-4-pyridine)2-propanol (76-1)
  • compound (R)-1-(5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)-1-ethylamine was synthesized by referring to the method of compound 77.
  • Step B (S)-1-(2-(6-(((R)-1-(5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)ethyl)amino)imidazole [1,2 -b]pyridazin-3-yl)-4-pyridine)2-propanol (76-2)
  • Compound 76-1 was used as the raw material instead of compound 77, and compound 76-2 was synthesized by referring to the method of compound 78.
  • Step C (4R,7R,E)-5 5 -4,7-dimethyl-6-oxa-3-aza-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine- 1(2,4),5(3,2)-Dipyridylcyclooctane (I-36)
  • Compound 76-2 was used as the raw material instead of compound 39, and compound I-36 was synthesized according to the method of compound I-9.
  • Example 37 (3 2 R, 6R, E)-4 5 -fluoro-6-methyl-5-oxa-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-1(2 ,4)-pyridine-3(1,2)-pyrrolidine-4(1,2)-phenylcyclooctane (I-37)
  • Step A (S)-1-(2-(6-((R)-2-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)pyrrolidin-1-yl)imidazole[1,2-b] Pyridazin-3-yl)pyridin-4-yl)-2-propanol (76-3)
  • Step B (S)-1-(2-(6-((R)-2-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)pyrrolidin-1-yl)imidazole[1,2-b]pyridazine -3-yl)pyridin-4-yl)-2-propanol (76-4)
  • compound 76-4 was synthesized according to the method of compound 78.
  • Step C (3 2 R,6R,E)-4 5 -fluoro-6-methyl-5-oxa-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-1(2, 4)-pyridine-3(1,2)-pyrrolidine-4(1,2)-phenylcyclooctane (I-37)
  • Compound 76-4 was used as the raw material instead of compound 39, and compound I-37 was synthesized according to the method of compound I-9.
  • Example 38 (3 2 R, 6R, E)-4 5 -fluoro-6-methyl-5-oxa-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-1(2 ,4)-pyridine-3(1,2)-pyrrolidine-4(1,2)-phenylcyclooctane (I-38)
  • Step A (S)-1-(2-(6-((R)-2-(5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)pyrrolidin-1-yl)imidazole [1,2 -b]pyridazin-3-yl)pyridin-4-yl)-2-propanol (76-5)
  • compound (R)-2-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)pyrrolidine was synthesized by referring to the method of compound 77.
  • Step B (S)-1-(2-(6-((R)-2-(5-fluoro-2-hydroxypyridin-3-yl)pyrrolidin-1-yl)imidazole [1,2-b ]pyridazin-3-yl)pyridin-4-yl)-2-propanol (76-6)
  • compound 76-6 was synthesized according to the method of compound 78.
  • Step C (3 2 R,6R,E)-4 5 -fluoro-6-methyl-5-oxa-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-1(2, 4),4(3,2)-bipyridine-3(1,2)-pyrrolidinylcyclooctane (I-38)
  • Example 39 (3 2 R, 3 4 S, 6R, E)-3 4 ,4 5 -difluoro-6-methyl-5-oxa-2(3,6)-imidazole [1,2- b]pyridazine-1(2,4)-pyridine-3(1,2)-pyrrolidine-4(1,2)-phenylcyclooctane (I-39)
  • Step A (S)-1-(2-(6-((2R,4S)-4-fluoro-2-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)pyrrolidin-1-yl)imidazole [ 1,2-b]pyridazin-3-yl)pyridin-4-yl)-2-propanol (76-7)
  • Step B (S)-1-(2-(6-((2R,4S)-4-fluoro-2-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)pyrrolidin-1-yl)imidazole [1, 2-b]pyridazin-3-yl)pyridin-4-yl)-2-propanol (76-8)
  • compound 76-8 was synthesized according to the method of compound 78.
  • Step C (3 2 R, 3 4 S, 6R, E)-3 4 ,4 5 -difluoro-6-methyl-5-oxa-2(3,6)-imidazole [1,2-b ] Pyridazine-1(2,4)-pyridine-3(1,2)-pyrrolidine-4(1,2)-phenylcyclooctane (I-39)
  • Example 40 (3 2 R, 3 4 S, 6R, E)-3 4 ,4 5 -fluoro-6-methyl-5-oxa-2(3,6)-imidazole [1,2-b ] Pyridazine-1(2,4),4(3,2)-bipyridine-3(1,2)-pyrrolidinylcyclooctane (I-40)
  • Step A (S)-1-(2-(6-((2R,4S)-4-fluoro-2-(5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)pyrrolidin-1-yl) )imidazole[1,2-b]pyridazin-3-yl)pyridin-4-yl)-2-propanol (76-9)
  • compound 76-9 was synthesized by referring to the method of compound 77.
  • Step B (S)-1-(2-(6-((2R,4S)-4-fluoro-2-(5-fluoro-2-hydroxypyridin-3-yl)pyrrolidin-1-yl)imidazole [1,2-b]pyridazin-3-yl)pyridin-4-yl)-2-propanol (76-10)
  • Step C (3 2 R, 3 4 S, 6R, E)-3 4 ,4 5 -fluoro-6-methyl-5-oxa-2(3,6)-imidazole [1,2-b] Pyridazine-1(2,4),4(3,2)-bipyridine-3(1,2)-pyrrolidinylcyclooctane (I-40)
  • Example 41 (3 3 R, 6R, E)-5 4 -fluoro-6-methyl-4-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]da Azine-2(2,4)pyridine-3(1,3)-pyrrolidine-5(1,2)-phenylcycloheptane (I-41)
  • Step A (S)-2-bromo-4-(3-(tert-butyldimethylsiloxy)pyrrolidin-1-yl)pyridine (83-1)
  • Compound 83-1 was synthesized by referring to the method of compound 50 using compound (S)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pyrrolidine instead of p-methoxybenzyl alcohol.
  • Step B (S)-3-(4-(3-tert-butyldimethylsiloxypyrrolidin-1-yl)pyridin-2-yl)-6-chloroimidazole[1,2-b]da Azine(83)
  • compound 83 was synthesized by referring to the method of compound 52.
  • Step C (S)-1-(2-(6-(((R)-1-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)ethyl)amino)imidazole[1,2-b] Pyridazin-3-yl)pyridin-4-yl))-3-pyrrolidin (83-2)
  • compound 83-2 was synthesized according to the method of compound 77.
  • Step D (S)-1-(2-(6-(((R)-1-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)ethyl)amino)imidazole[1,2-b]pyridazine -3-yl)pyridin-4-yl))-3-pyrrolidin (83-3)
  • Step E (3 3 R,6R,E)-5 4 -fluoro-6-methyl-4-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine -2(2,4)pyridine-3(1,3)-pyrrolidine-5(1,2)-phenylcycloheptane (I-41)
  • Example 42 (3 3 S,6R,E)-5 4 -fluoro-6-methyl-4-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]da Azine-2(2,4)pyridine-3(1,3)-pyrrolidine-5(1,2)-phenylcycloheptane (I-42)
  • Step A (R)-2-bromo-4-(3-(tert-butyldimethylsiloxy)pyrrolidin-1-yl)pyridine (84-1)
  • compound (R)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pyrrolidine was synthesized by referring to the method of compound 50.
  • Step B (R)-3-(4-(3-tert-butyldimethylsiloxypyrrolidin-1-yl)pyridin-2-yl)-6-chloroimidazole[1,2-b]da Azine(84)
  • compound 84 was synthesized by referring to the method of compound 52.
  • Step C (R)-1-(2-(6-(((R)-1-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)ethyl)amino)imidazole[1,2-b] Pyridazin-3-yl)pyridin-4-yl))-3-pyrrolidin (84-2)
  • compound 84-2 was synthesized according to the method of compound 77.
  • Step D (R)-1-(2-(6-(((R)-1-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)ethyl)amino)imidazole[1,2-b]pyridazine -3-yl)pyridin-4-yl))-3-pyrrolidin (84-3)
  • Compound 84-3 was synthesized by referring to the method of compound 78 using 84-2 instead of compound 77.
  • Step E (3 3 S,6R,E)-5 4 -fluoro-6-methyl-4-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine -2(2,4)pyridine-3(1,3)-pyrrolidine-5(1,2)-phenylcycloheptane (I-42)
  • compound I-42 was synthesized according to the method of compound I-9.
  • Example 43 (3 3 R, 6R, E)-5 4 -fluoro-6-methyl-4-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]da Azine -2(2,4)pyridine-3(1,3)-piperidine-5(1,2)-phenylcycloheptane (I-43)
  • Step A (S)-2-bromo-4-(3-(tert-butyldimethylsiloxy)pyrrolidin-1-yl)pyridine (87-1)
  • Compound 87-1 was synthesized by referring to the method of compound 50 using compound (S)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)piperidine instead of p-methoxybenzyl alcohol.
  • Step B (S)-3-(4-(3-(tert-butyldimethylsiloxy)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)-6-chloroimidazole [1,2-b ]pyridazine(87)
  • compound 87 was synthesized by referring to the method of compound 52.
  • Step C (S)-1-(2-(6-(((R)-1-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)ethyl)amino)imidazole[1,2-b] Pyridazin-3-yl)pyridin-4-yl))-3-piperidinol (87-2)
  • Step D (S)-1-(2-(6-(((R)-1-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)ethyl)amino)imidazole[1,2-b]pyridazine -3-yl)pyridin-4-yl))-3-piperidinol (87-3)
  • compound 87-3 was synthesized according to the method of compound 78.
  • Step E (3 3 R,6R,E)-5 4 -fluoro-6-methyl-4-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine -2(2,4)pyridine-3(1,3)-piperidine-5(1,2)-phenylcycloheptane (I-43)
  • compound I-43 was synthesized according to the method of compound I-9.
  • Example 44 (3 3 S, 6R, E)-5 4 -fluoro-6-methyl-4-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]da Azine-2(2,4)pyridine-3(1,3)-piperidine-5(1,2)-phenylcycloheptane(I-44)
  • Step A (R)-2-Bromo-4-(3-(tert-butyldimethylsiloxy)pyrrolidin-1-yl)pyridine (88-1)
  • Compound 88-1 was synthesized by referring to the method of compound 50 using compound (R)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)piperidine instead of p-methoxybenzyl alcohol.
  • Step B (R)-3-(4-(3-(tert-butyldimethylsiloxy)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)-6-chloroimidazole [1,2-b ]pyridazine(88)
  • Compound 88-1 was used as the raw material instead of compound 50, and compound 88 was synthesized by referring to the method of compound 52.
  • Step C (R)-1-(2-(6-(((R)-1-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)ethyl)amino)imidazole[1,2-b] Pyridazin-3-yl)pyridin-4-yl))-3-piperidinol (88-2)
  • Step D (R)-1-(2-(6-(((R)-1-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)ethyl)amino)imidazole[1,2-b]pyridazine -3-yl)pyridin-4-yl))-3-piperidinol (88-3)
  • Step E (3 3 S,6R,E)-5 4 -fluoro-6-methyl-4-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine -2(2,4)pyridine-3(1,3)-piperidine-5(1,2)-phenylcycloheptane (I-44)
  • compound I-44 was synthesized according to the method of compound I-9.
  • Example 45 (8aR, 11aR, 16bR, E)-15-fluoro-8a, 10, 11, 11a, 16b, 17, 18, 19-octahydro-9H-1, 21-bridged vinylidene-4, 8-(Methylene)benzo[b]cyclopenta[o]imidazo[1,5-h]pyrrolo[2,1-d][1]oxa[5,7,8 ,11] Tetraazacyclohexadecane (I-45)
  • Step A 2-Bromo-4-((1R,2S)-2-(tert-butyldimethylsiloxy)cyclopentyl)pyridine (103-1)
  • Compound 103-1 was synthesized according to the method of Tetrahedron Asymmetry, 2004, 15, (3), 481-488.
  • Step B 3-(4-((1R,2S)-2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)cyclopentyl)pyridin-2-yl)-6-chloroimidazole [1,2- b]pyridazine(103)
  • compound 103 was synthesized by referring to the method of compound 52.
  • Step C (1S,2R)-2-(2-(6-((R)-2-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)pyrrolidin-1-yl)imidazole[1,2- b]pyridazin-3-yl)pyridin-4-yl))-1-cyclopentanol (103-2)
  • compound 103-2 was synthesized by referring to the method of compound 77.
  • Step D (1S,2R)-(2-(6-((R)-2-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)pyrrolidin-1-yl)imidazole[1,2-b]pyridazine -3-yl)pyridin-4-yl))-1-cyclopentanol (103-3)
  • Compound 103-3 was synthesized by referring to the method of compound 78 using 103-2 instead of compound 77.
  • Step E (8aR,11aR,16bR,E)-15-fluoro-8a,10,11,11a,16b,17,18,19-octahydro-9H-1,21-ethylidene-4,8 -(Methylene)benzo[b]cyclopenta[o]imidazo[1,5-h]pyrrolo[2,1-d][1]oxa[5,7,8, 11] Tetraazacyclohexadecane (I-45)
  • Compound 103-3 was used as raw material instead of compound 39, and compound 1-45 was synthesized by referring to the method of compound 1-9.
  • Example 46 ((8aS, 11aR, 16bR, E)-15-fluoro-8a,10,11,11a,16b,17,18,19-octahydro-9H-1,21-ethylidene-4 ,8-(Methylene)benzo[b]cyclopenta[o]imidazo[1,5-h]pyrrolo [2,1-d][1]oxa[5,7,8,11]tetraazacyclohexadecane (I-46)
  • Step A 2-Bromo-4-((1S,2S)-2-(tert-butyldimethylsiloxy)cyclopentyl)pyridine (104-1)
  • Compound 104-1 was synthesized according to the method of Tetrahedron Asymmetry, 2004, 15, (3), 481-488.
  • Step B 3-(4-((1S,2S)-2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)cyclopentyl)pyridin-2-yl)-6-chloroimidazole [1,2- b]pyridazine(104)
  • compound 104 was synthesized according to the method of compound 52.
  • Step C (1S,2S)-2-(2-(6-((R)-2-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)pyrrolidin-1-yl)imidazole[1,2- b]pyridazin-3-yl)pyridin-4-yl))-1-cyclopentanol (104-2)
  • Compound 104-2 was synthesized by referring to the method of compound 77 using compound 104 instead of compound 76.
  • Step D (1S,2S)-2-(2-(6-((R)-2-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)pyrrolidin-1-yl)imidazole[1,2-b] Pyridazin-3-yl)pyridin-4-yl))-1-cyclopentanol (104-3)
  • Compound 104-3 was synthesized by referring to the method of compound 78 using 104-2 instead of compound 77.
  • Step E (8aS,11aR,16bR,E)-15-fluoro-8a,10,11,11a,16b,17,18,19-octahydro-9H-1,21-ethylidene-4,8 -(Methylene)benzo[b]cyclopenta[o]imidazo[1,5-h]pyrrolo[2,1-d][1]oxa[5,7,8, 11] Tetraazacyclohexadecane (I-46)
  • Compound 111 was synthesized according to the method of literature CN112110938.
  • Step B 3-(4-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)pyridin-2-yl)-N-(1-(5-fluoro-2-((4-methoxy) Benzyl)oxy)phenyl)cyclopropyl)imidazole[1,2-b]pyridazine-6-amine (112)
  • Step C 4-Fluoro-2-(1-((3-(4-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl)imidazole[1,2-b]pyridazin-6-yl)amino)cyclopropane base)phenol(112-1)
  • compound 112-1 was synthesized by referring to the method of compound 11.
  • Step D (E)-4'-fluorospiro[cyclopropane-1,6'-4-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-2 (2,4)-pyridine-5(1,2)-phenylcycloheptane](I-47)
  • Compound 112-1 was used as the raw material instead of compound 39, and compound I-47 was synthesized according to the method of compound I-9.
  • Step B 3-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)pyridin-2-yl)-N-(2-(5-fluoro-2-((4-methoxy) Benzyl)oxy)phenyl)-2-propyl)imidazo[1,2-b]pyridazine-6-amine (114)
  • Step C 4-Fluoro-2-(1-((3-(4-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl)imidazole[1,2-b]pyridazin-6-yl)amino)-2 -Propyl)phenol(114-1)
  • Compound 114-1 was synthesized by referring to the method of compound 11 using compound 114 as the raw material instead of compound 10.
  • Step D (E)-5 4 -fluoro-6,6-dimethyl-4-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-2( 2,4)-pyridine-5(1,2)-phenylcycloheptane (I-48)
  • Step A (R)-3-(4-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)pyridin-2-yl)-6-(2-(5-fluoro-2-methoxy phenyl)pyrrolidin-1-yl)imidazole[1,2-b]pyridazine(115)
  • Compound 115 was synthesized by referring to the method of compound 10 by replacing compound 9 with compound (R)-2-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)pyrrolidine.
  • Step B (R)-4-fluoro-2-(1-(3-(4-(2-hydroxymethyl)pyridin-2-yl)imidazole[1,2-b]pyridazin-6-yl) Pyrrolidin-2-yl)phenol(115-1)
  • Step C (14bR,E)-13-fluoro-14b,15,16,17-tetrahydro-9H-1,19-ethylidene-4,8-(ethylidene)benzo[b ]Imidazo[1,5-h]pyrrolo[2,1-d][1]oxa[5,7,8,11]tetraazacyclopentadecane (I-49)
  • Example 50 (14bR,16S,E)-13,16-difluoro-14b,15,16,17-tetrahydro-9H-1,19-ethylidene-4,8-(ethylidene base) benzo[b]imidazo[1,5-h]pyrrolo[2,1-d][1]oxa[5,7,8,11]tetraazacyclopentadecane (I-50 )
  • Step A (R)-3-(4-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)pyridin-2-yl)-6-(2-(5-fluoro-2-methoxy phenyl)pyrrolidin-1-yl)imidazole[1,2-b]pyridazine(116)
  • Compound 116 was synthesized by referring to the method of compound 10 by replacing compound 9 with compound (2R,4S)-4-fluoro-2-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)pyrrolidine.
  • Step B 4-fluoro-2-((2R,4S)-4-fluoro-1-(3-(4-(2-hydroxymethyl)pyridin-2-yl)imidazole[1,2-b]da Azin-6-yl)pyrrolidin-2-yl)phenol (116-1)
  • Step C (14bR,16S,E)-13,16-difluoro-14b,15,16,17-tetrahydro-9H-1,19-ethylidene-4,8-(ethylene )Benzo[b]imidazo[1,5-h]pyrrolo[2,1-d][1]oxa[5,7,8,11]tetraazacyclopentadecane (I-50)
  • Step A (R)-(2-(6-(2-(5fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)pyrrolidin-1-yl)imidazole[1,2-b]pyridazine-3 -yl)pyridin-4-yl)methanol (116-2)
  • Compound 116-2 was synthesized by referring to the method of compound 10 by replacing compound 9 with compound (R)-2-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)pyrrolidine.
  • Step B (R)-5-fluoro-3-(1-(3-(4-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl)imidazole[1,2-b]pyridazin-6-yl)pyrrolidine -2-yl)pyridin-2(1H)-one(116-3)
  • Step C (14bR,E)-13-fluoro-14b,15,16,17-tetrahydro-9H-1,19-ethylidene-4,8-(ethylidene)imidazo[1 ,5-h]pyrido[2,3-b]pyrrolo[2,1-d][1]oxa[5,7,8,11]tetraazacyclopentadecane (I-51)
  • Compound 116-3 was used as raw material instead of compound 39, and compound I-51 was synthesized according to the method of compound I-9.
  • Step A (2-(6-((2R,4S)-4-fluoro-2-(5fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)pyrrolidin-1-yl)imidazole[1,2- b]pyridazin-3-yl)pyridin-4-yl)methanol (116-4)
  • Compound 116-4 was synthesized by referring to the method of compound 10 by replacing compound 9 with compound 5-fluoro-3-((2R,4S)-4-fluoropyrrolidin-2-yl)-2-methoxypyridine.
  • Step B 5-fluoro-3-((2R,4S)-4-fluoro-1-(3-(4-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl)imidazole[1,2-b]pyridazine- 6-yl)pyrrolidin-2-yl)pyridin-2(1H)-one (116-5)
  • compound 116-5 was synthesized by referring to the method of compound 11.
  • Step C (14bR,16S,E)-13,16-difluoro-14b,15,16,17-tetrahydro-9H-1,19-ethylidene-4,8-(ethylene )Imidazo[1,5-h]pyrido[2,3-b]pyrrolo[2,1-d][1]oxa[5,7,8,11]tetraazacyclopentadecane ( I-52)
  • Example 53 (3 2 R,E)-4 5 -fluoro-5-oxa-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-1(2,4)-pyridine-3 (1,2)-pyrrolidine-4(1,2)-phenylcycloheptane (I-53)
  • Step A (R)-3-(4-(hydroxyethyl)pyridin-2-yl)-6-(2-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)pyrrolidin-1-yl)imidazole [1,2-b]pyridazine(117)
  • Compound 117 was synthesized by referring to the method of compound 38 by replacing compound 37 with compound (R)-2-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)pyrrolidine.
  • Step B (R)-4-fluoro-2-(1-(3-(4-hydroxyethyl)pyridin-2-yl)imidazole[1,2-b]pyridazin-6-yl)pyrrolidine- 2-yl)phenol(117-1)
  • Step C (3 2 R,E)-4 5 -fluoro-5-oxa-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-1(2,4)-pyridine-3( 1,2)-pyrrolidine-4(1,2)-phenylcycloheptane (I-53)
  • Example 54 (3 2 R, 3 4 S, E)-3 4 ,4 5 -difluoro-5-oxa-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-1( 2,4)-pyridine-3(1,2)-pyrrolidine-4(1,2)-phenylcycloheptane (I-54)
  • Step A (R)-3-(4-(hydroxyethyl)pyridin-2-yl)-6-(2-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)pyrrolidin-1-yl)imidazole [1,2-b]pyridazine(118)
  • Compound 118 was synthesized by referring to the method of compound 38 by replacing compound 37 with compound (2R,4S)-4-fluoro-2-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)pyrrolidine.
  • Step B 4-fluoro-2-((2R,4S)-4-fluoro-1-(3-(4-hydroxyethyl)pyridin-2-yl)imidazole[1,2-b]pyridazine-6 -yl)pyrrolidin-2-yl)phenol (118-1)
  • Step C (3 2 R, 3 4 S, E)-3 4 ,4 5 -difluoro-5-oxa-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-1(2 ,4)-pyridine-3(1,2)-pyrrolidine-4(1,2)-phenylcycloheptane (I-54)
  • compound I-54 was synthesized by referring to the method of compound I-9.
  • Step A (R)-(2-(6-(2-(5fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)pyrrolidin-1-yl)imidazole[1,2-b]pyridazine-3 -yl)pyridin-4-yl)ethanol (118-2)
  • Compound 118-2 was synthesized by referring to the method of compound 38 by replacing compound 19 with compound (R)-2-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)pyrrolidine.
  • Step B (R)-5-fluoro-3-(1-(3-(4-(hydroxyethyl)pyridin-2-yl)imidazole[1,2-b]pyridazin-6-yl)pyrrolidine -2-yl)pyridin-2(1H)-one(118-3)
  • Step C (3 2 R,E)-4 5 -fluoro-5-oxa-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-1(2,4),4(3, 2)-Dipyridine-3(1,2)-pyrrolidinylcycloheptane (I-55)
  • Example 56 (3 2 R, 3 4 S, E)-3 4 ,4 5 -difluoro-5-oxa-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-1( 2,4),4(3,2)-bipyridine-3(1,2)-pyrrolidinylcycloheptane (I-56)
  • Step A (2-(6-((2R,4S)-4-fluoro-2-(5fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)pyrrolidin-1-yl)imidazole[1,2- b]pyridazin-3-yl)pyridin-4-yl)ethanol (118-4)
  • Compound 118-4 was synthesized by referring to the method of compound 10 by replacing compound 9 with compound 5-fluoro-3-((2R,4S)-4-fluoropyrrolidin-2-yl)-2-methoxypyridine.
  • Step B 5-fluoro-3-((2R,4S)-4-fluoro-1-(3-(4-(hydroxyethyl)pyridin-2-yl)imidazole[1,2-b]pyridazine- 6-yl)pyrrolidin-2-yl)pyridin-2(1H)-one (118-5)
  • Step C (3 2 R, 3 4 S, E)-3 4 ,4 5 -difluoro-5-oxa-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-1(2 ,4),4(3,2)-bipyridine-3(1,2)-pyrrolidinylcycloheptane (I-56)
  • Compound 118-5 was used as raw material instead of compound 39, and compound 1-56 was synthesized by referring to the method of compound 1-9.
  • Step A (R)-3-(6-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)pyrimidin-4-yl)-6-(2-(5-fluoro-2-methoxy phenyl)pyrrolidin-1-yl)imidazole[1,2-b]pyridazine (117A)
  • Compound 117A was synthesized by referring to the method of compound 43 by replacing compound 19 with compound (R)-2-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)pyrrolidine.
  • Step B (R)-4-fluoro-2-(1-(3-(4-(6-hydroxymethyl)pyrimidin-4-yl)imidazole[1,2-b]pyridazin-6-yl) Pyrrolidin-2-yl)phenol (117A-1)
  • Step C (14bR,E)-13-fluoro-14b,15,16,17-tetrahydro-9H-1,19-ethylidene-4,8-(ethylidene)benzo[b ]Imidazo[5,1-h]pyrrolo[1,2-l][1]oxa[4,6,9,10,12]pentaazacyclopentadecane (I-57)
  • Compound 117A-1 was used as the raw material instead of compound 39, and compound 1-57 was synthesized by referring to the method of compound 1-9.
  • Example 58 (14bR,16S,E)-13,16-difluoro-14b,15,16,17-tetrahydro-9H-1,19-ethylidene-4,8-(ethylidene base) benzo[b]imidazo[5,1-h]pyrrolo[1,2-l][1]oxa[5,7,8,11]tetraazacyclopentadecane (I-58 )
  • Step A (R)-3-(6-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)pyrimidin-4-yl)-6-(2-(5-fluoro-2-methoxy phenyl)pyrrolidin-1-yl)imidazole[1,2-b]pyridazine (118A)
  • Compound 118A was synthesized by referring to the method of compound 43 by replacing compound 19 with compound (2R,4S)-4-fluoro-2-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)pyrrolidine.
  • Step B 4-fluoro-2-((2R,4S)-4-fluoro-1-(3-(4-(6-hydroxymethyl)pyrimidin-4-yl)imidazole[1,2-b]da Azin-6-yl)pyrrolidin-2-yl)phenol (118A-1)
  • Step C (14bR,16S,E)-13,16-difluoro-14b,15,16,17-tetrahydro-9H-1,19-ethylidene-4,8-(ethylene )benzo[b]imidazo[5,1-h]pyrrolo[1,2-l][1]oxa[4,6,9,10,12]pentaazacyclopentadecane (I- 58)
  • Compound 118A-1 was used as the raw material instead of compound 39, and compound 1-58 was synthesized by referring to the method of compound 1-9.
  • Step A (R)-(6-(6-(2-(5fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)pyrrolidin-1-yl)imidazole[1,2-b]pyridazine-3 -yl)pyrimidin-4-yl)methanol (118A-2)
  • Compound 118A-2 was synthesized by referring to the method of compound 43 by replacing compound 19 with compound (R)-2-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)pyrrolidine.
  • Step B (R)-5-fluoro-3-(1-(3-(6-(hydroxymethyl)pyrimidin-4-yl)imidazole[1,2-b]pyridazin-6-yl)pyrrolidine -2-yl)pyridin-2(1H)-one(118A-3)
  • Step C (14bR,E)-13-fluoro-14b,15,16,17-tetrahydro-9H-1,19-ethylidene-4,8-(ethylidene)imidazo[5 ,1-h]pyrido[3,2-n]pyrrolo[1,2-l][1]oxa[4,6,9,10,12]pentaazacyclopentadecane (I-59 )
  • Compound 118A-3 was used as the raw material instead of compound 39, and compound 1-59 was synthesized by referring to the method of compound 1-9.
  • Step A (6-(6-((2R,4S)-4-fluoro-2-(5fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)pyrrolidin-1-yl)imidazole[1,2- b]pyridazin-3-yl)pyrimidin-4-yl)methanol (118A-4)
  • Step B 5-fluoro-3-((2R,4S)-4-fluoro-1-(3-(6-(hydroxymethyl)pyrimidin-4-yl)imidazole[1,2-b]pyridazine- 6-yl)pyrrolidin-2-yl)pyridin-2(1H)-one (118A-5)
  • Step C (14bR,16S,E)-13,16-difluoro-14b,15,16,17-tetrahydro-9H-1,19-ethylidene-4,8-(ethylene )Imidazo[5,1-h]pyrido[3,2-n]pyrrolo[1,2-l][1]oxa[4,6,9,10,12]pentaazacyclopenta Alkane (I-60)
  • Example 61 (14bR,E)-13-fluoro-14b,15,16,17-tetrahydro-9H-1,19-vinylidene-4,8-(nidenyl)benzo[b ]Imidazo[1,5-h]pyrrolo[2,1-d][1]oxa[5,7,8,11]tetraazacyclopentadecane (I-61)
  • Step A 4-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-2chloropyrimidine (119)
  • Compound 119 was synthesized according to the method of WO2016/196244.
  • Step B 4-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-2-tributyltinpyrimidine (120)
  • Step C 3-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-6-chloroimidazole[1,2-b]pyridazine (121)
  • Compound 120 was used as the raw material instead of compound 3, and compound 121 was synthesized according to the method of compound 5.
  • Step D (R)-3-(4-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-6-(2-(5-fluoro-2-methoxy phenyl)pyrrolidin-1-yl)imidazole[1,2-b]pyridazine (122)
  • Step E (R)-4-Fluoro-2-(1-(3-(4-(hydroxymethyl)pyrimidin-2-yl)imidazole[1,2-b]pyridazin-6-yl)pyrrolidine -2-yl)phenol(122-1)
  • compound 122-1 was synthesized according to the method of compound 11.
  • Step F (14bR,E)-13-fluoro-14b,15,16,17-tetrahydro-9H-1,19-vinylidene-4,8-(nidenyl)benzo[b] Imidazo[1,5-h]pyrrolo[2,1-d][1]oxa[5,7,8,11]tetraazacyclopentadecane (I-61)
  • Compound 122-1 was used as raw material instead of compound 48-2, and the compound was synthesized by referring to the method of compound I-11. I-61.
  • Example 62 (14bR,16S,E)-13,16-difluoro-14b,15,16,17-tetrahydro-9H-1,19-ethylidene-4,8-(ethylidene base) benzo[b]imidazo[5,1-h]pyrrolo[1,2-l][1]oxa[5,7,8,11]tetraazacyclopentadecane (I-62 )
  • Step A (R)-3-(4-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)pyrimidin-2-yl)-6-(2-(5-fluoro-2-methoxy phenyl)pyrrolidin-1-yl)imidazole[1,2-b]pyridazine (123)
  • Step B 4-fluoro-2-((2R,4S)-4-fluoro-1-(3-(4-(hydroxymethyl)pyrimidin-2-yl)imidazole[1,2-b]pyridazine- 6-yl)pyrrolidin-2-yl)phenol (123-1)
  • Step C (14bR,16S,E)-13,16-difluoro-14b,15,16,17-tetrahydro-9H-1,19-vinylidene-4,8-(nidenyl) Benzo[b]imidazo[1,5-h]pyrrolo[2,1-d][1]oxa[5,7,8,11]tetraazacyclopentadecane (I-62)
  • compound I-62 was synthesized according to the method of compound I-9.
  • Step A (R)-(4-(6-(2-(5fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)pyrrolidin-1-yl)imidazole[1,2-b]pyridazine-3 -yl)pyrimidin-2-yl)methanol (123-2)
  • Step B (R)-5-fluoro-3-(1-(3-(4-(hydroxymethyl)pyrimidin-2-yl)imidazole[1,2-b]pyridazin-6-yl)pyrrolidine -2-yl)pyridin-2(1H)-one(123-3)
  • compound 123-3 was synthesized by referring to the method of compound 11.
  • Step C (14bR,E)-13-fluoro-14b,15,16,17-tetrahydro-9H-1,19-vinylidene-4,8-(nidenyl)imidazo[1, 5-h]pyrido[2,3-b]pyrrolo[2,1-d][1]oxa[5,7,8,11]tetraazacyclopentadecane (I-63)
  • compound I-63 was synthesized according to the method of compound I-9.
  • Example 64 (14bR,16S,E)-13,16-difluoro-14b,15,16,17-tetrahydro-9H-1,19-vinylidene-4,8-(nidenyl )Imidazo[1,5-h]pyrido[2,3-b]pyrrolo[2,1-d][1]oxa[5,7,8,11]tetraazacyclopentadecane ( I-64)
  • Step A (4-(6-((2R,4S)-4-fluoro-2-(5fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)pyrrolidin-1-yl)imidazole[1,2- b]pyridazin-3-yl)pyrimidin-2-yl)methanol (123-4)
  • Compound 19 was replaced by compound 5-fluoro-3-((2R,4S)-4-fluoropyrrolidin-2-yl)-2-methoxypyridine, and compound 121 was used to replace compound 42.
  • Compound 123 was synthesized by referring to the method of compound 43. -4.
  • Step B 5-fluoro-3-((2R,4S)-4-fluoro-1-(3-(4-(hydroxymethyl)pyrimidin-2-yl)imidazole[1,2-b]pyridazine- 6-yl)pyrrolidin-2-yl)pyridin-2(1H)-one (123-5)
  • Step C (14bR,16S,E)-13,16-difluoro-14b,15,16,17-tetrahydro-9H-1,19-vinylidene-4,8-(nidenyl) Imidazo[1,5-h]pyrido[2,3-b]pyrrolo[2,1-d][1]oxa[5,7,8,11]tetraazacyclopentadecane(I -64)
  • compound I-64 was synthesized by referring to the method of compound I-9.
  • Example 65 (14bR,E)-13-fluoro-14b,15,16,17-tetrahydro-9H-1,19-ethylidene-4,8-(ethylidene)benzo[ b]Imidazo[5,1-h]pyrrolo[1,2-l][1]oxa[5,6,9,10,12]pentaazacyclopentadecane (I-65)
  • Compound 124 was synthesized according to the method of Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2019, vol.29, #23.
  • Step B 4-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-6chloropyridazine (125)
  • Step C 4-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-6tributyltinpyridazine (126)
  • Step D 3-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)pyridazin-6-yl)-6-chloroimidazole[1,2-b]pyridazine (127)
  • Step E (R)-3-(4-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)pyridazin-6-yl)-6-(2-(5-fluoro-2-methyl Oxyphenyl)pyrrolidin-1-yl)imidazole[1,2-b]pyridazine (128)
  • Step F (R)-4-fluoro-2-(1-(3-(4-(hydroxymethyl)pyridazin-6-yl)imidazole[1,2-b]pyridazin-6-yl)pyrrole alkyl -2-yl)phenol(128-1)
  • compound 128-1 was synthesized according to the method of compound 11.
  • Step F (14bR,E)-13-fluoro-14b,15,16,17-tetrahydro-9H-1,19-ethylidene-4,8-(ethylidene)benzo[b ]Imidazo[5,1-h]pyrrolo[1,2-l][1]oxa[5,6,9,10,12]pentaazacyclopentadecane (I-65)
  • compound I-65 was synthesized according to the method of compound I-9.
  • Example 66 (14bR,16S,E)-13,16-difluoro-14b,15,16,17-tetrahydro-9H-1,19-ethylidene-4,8-(ethylidene base) benzo[b]imidazo[5,1-h]pyrrolo[1,2-l][1]oxa[5,6,9,10,12]pentaazacyclopentadecane(I -66)
  • Step A (R)-3-(4-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)pyridazin-6-yl)-6-(2-(5-fluoro-2-methyl Oxyphenyl)pyrrolidin-1-yl)imidazole[1,2-b]pyridazine (129)
  • Step B 4-fluoro-2-((2R,4S)-4-fluoro-1-(3-(4-(hydroxymethyl)pyridazin-6-yl)imidazole[1,2-b]pyridazine -6-yl)pyrrolidin-2-yl)phenol (129-1)
  • Step C (14bR,16S,E)-13,16-difluoro-14b,15,16,17-tetrahydro-9H-1,19-ethylidene-4,8-(ethylene )benzo[b]imidazo[5,1-h]pyrrolo[1,2-l][1]oxa[5,6,9,10,12]pentaazacyclopentadecane (I- 66)
  • compound I-66 was synthesized according to the method of compound I-9.
  • Step A (6-(6-((2R,4S)-4-fluoro-2-(5fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)pyrrolidin-1-yl)imidazole[1,2- b]pyridazin-3-yl)pyridazin-4-yl)methanol (129-2)
  • Step B (R)-5-fluoro-3-(1-(3-(4-(hydroxymethyl)pyridazin-6-yl)imidazole[1,2-b]pyridazin-6-yl)pyrrole Alk-2-yl)pyridin-2(1H)-one (129-3)
  • Step C (14bR,E)-13-fluoro-14b,15,16,17-tetrahydro-9H-1,19-ethylidene-4,8-(ethylidene)imidazo[5 ,1-h]pyrido[3,2-n]pyrrolo[1,2-l][1]oxa[5,6,9,10,12]pentaazacyclopentadecane (I-67 )
  • Compound 129-3 was used as raw material instead of compound 39, and compound 1-67 was synthesized by referring to the method of compound 1-9.
  • Example 68 (14bR,16S,E)-13,16-difluoro-14b,15,16,17-tetrahydro-9H-1,19-methylene)imidazo[5,1-h ]pyrido[3,2-n]pyrrolo[1,2-l][1]oxa[5,6,9,10,12]pentaazacyclopentadecane (I-68)
  • Step A (6-(6-((2R,4S)-4-fluoro-2-(5fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)pyrrolidin-1-yl)imidazole[1,2- b]pyridazin-3-yl)pyridazin-4-yl)methanol (129-4)
  • Compound 19 was replaced by compound 5-fluoro-3-((2R,4S)-4-fluoropyrrolidin-2-yl)-2-methoxypyridine, and compound 127 was used to replace compound 42.
  • Compound 129 was synthesized by referring to the method of compound 43. -4.
  • Step B 5-fluoro-3-((2R,4S)-4-fluoro-1-(3-(4-(hydroxymethyl)pyrimidin-6-yl)imidazole[1,2-b]pyridazine- 6-yl)pyrrolidin-2-yl)pyridin-2(1H)-one (129-5)
  • compound 129-5 was synthesized by referring to the method of compound 11.
  • Step C (14bR,16S,E)-13,16-difluoro-14b,15,16,17-tetrahydro-9H-1,19-methylene)imidazo[5,1-h] Pyrido[3,2-n]pyrrolo[1,2-l][1]oxa[5,6,9,10,12]pentaazacyclopentadecane (I-68)
  • Step A (R)-3-(6-(hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl)-6-(2-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)pyrrolidin-1-yl)imidazole [1,2-b]pyridazine(130)
  • Step B (R)-4-fluoro-2-(1-(3-(6-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl)imidazole[1,2-b]pyridazin-6-yl)pyrrolidine- 2-yl)phenol(130-1)
  • compound 130-1 was synthesized according to the method of compound 11.
  • Step C (3 2 R,E)-4 5 -fluoro-5-oxa-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-1(4,6)-pyrimidine-3( 1,2)-pyrrolidine-4(1,2)-phenylcycloheptane (I-69)
  • Compound 130-1 was used as the raw material instead of compound 39, and compound 1-69 was synthesized according to the method of compound 1-9.
  • Example 70 (3 2 R, 3 4 S, E)-3 4 ,4 5 -difluoro-5-oxa-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-1( 4,6)-pyrimidine-3(1,2)-pyrrolidine-4(1,2)-phenylcycloheptane (I-70)
  • Step A (R)-3-(6-(hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl)-6-(2-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)pyrrolidin-1-yl)imidazole [1,2-b]pyridazine(131)
  • Step B 4-fluoro-2-((2R,4S)-4-fluoro-1-(3-(6-(hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl)imidazole[1,2-b]pyridazine- 6-yl)pyrrolidin-2-yl)phenol (131-1)
  • Step C (3 2 R, 3 4 S, E)-3 4 ,4 5 -difluoro-5-oxa-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-1(4 ,6)-pyrimidine-3(1,2)-pyrrolidine-4(1,2)-phenylcycloheptane (I-70)
  • Example 71 (3 2 R,E)-4 5 -fluoro-5-oxa-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-1(4,6)-pyrimidine 4( 3,2)-pyridine-3(1,2)-pyrrolidinylcycloheptane (I-71)
  • Step A (R)-(4-(6-(2-(5fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)pyrrolidin-1-yl)imidazole[1,2-b]pyridazine-3 -yl)pyrimidin-6-yl)ethanol (131-2)
  • Step B (R)-5-fluoro-3-(1-(3-(6-(hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl)imidazole[1,2-b]pyridazin-6-yl)pyrrolidine -2-yl)pyridin-2(1H)-one(131-3)
  • Step C (3 2 R,E)-4 5 -fluoro-5-oxa-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-1(4,6)-pyrimidine 4(3 ,2)-pyridine-3(1,2)-pyrrolidinylcycloheptane (I-71)
  • Compound 131-3 was used as raw material instead of compound 39, and compound 1-71 was synthesized according to the method of compound 1-9.
  • Example 72 (3 2 R, 3 4 S, E)-3 4 ,4 5 -difluoro-5-oxa-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-1( 4,6)-pyrimidine 4(3,2)-pyridine-3(1,2)-pyrrolidinylcycloheptane (I-72)
  • Step A (6-(6-((2R,4S)-4-fluoro-2-(5fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)pyrrolidin-1-yl)imidazole[1,2- b]pyridazin-3-yl)pyrimidin-2-yl)ethanol (131-4)
  • Compound 19 was replaced by compound 5-fluoro-3-((2R,4S)-4-fluoropyrrolidin-2-yl)-2-methoxypyridine, and compound 131-4 was synthesized by referring to the method of compound 48-1.
  • Step B 5-fluoro-3-((2R,4S)-4-fluoro-1-(3-(6-(hydroxyethyl)pyridin-4-yl)imidazole[1,2-b]pyridazine- 6-yl)pyrrolidin-2-yl)pyridin-2(1H)-one (131-5)
  • Step C (3 2 R, 3 4 S, E)-3 4 ,4 5 -difluoro-5-oxa-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-1(4 ,6)-pyrimidine 4(3,2)-pyridine-3(1,2)-pyrrolidinylcycloheptane (I-72)
  • Step A (R)-2-(6-(6-((1-(5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)ethyl)amino)imidazole[1,2-b]da Azin-3-yl)pyrimidin-4-yl)-1-ethanol (48-2)
  • Compound 19 was replaced by compound (R)-1-(5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)-1-ethylamine, and compound 48-2 was synthesized by referring to the method of compound 48-1.
  • Step B (R)-5-fluoro-3-(1-((3-(6-(hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl)imidazole[1,2-b]pyridazin-6-yl)amine ethyl)pyridin-2(1H)-one(48-3)
  • compound 48-3 was synthesized according to the method of compound 11.
  • Step C (4R,E)-5 5 -fluoro-4-methyl-6-oxa-3-aza-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-1(4 ,6)-pyrimidine-5(3,2)-pyridylcyclooctane (I-73)
  • compound I-73 was synthesized according to the method of compound I-9.
  • Step A (R)-2-(6-(6-((1-(5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)ethyl)amino)imidazole[1,2-b]da Azin-3-yl)pyrimidin-4-yl)-1-ethanol (48-4)
  • Step B (4R,E)-5 5 -fluoro-4-methyl-6-oxa-3-aza-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-1(4 ,6)-pyrimidine-5(1,2)-phenylcyclooctane (I-74)
  • compound I-74 was synthesized according to the method of compound I-9.
  • Step A (R)-4-fluoro-2-(1-((3-(4-(2-hydroxyethyl)pyridin-2-yl)imidazole[1,2-b]pyridazin-6-yl )Amino)ethyl)phenol(37-2)
  • Step B (R)-5-fluoro-3-(1-((3-(4-(hydroxyethyl)pyridin-2-yl)imidazole[1,2-b]pyridazin-6-yl)amine ethyl)pyridin-2(1H)-one (37-3)
  • Step C (4R,E)-5 5 -fluoro-4-methyl-6-oxa-3-aza-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-1(2 ,4)-Pyridine-5(3,2)-pyridylcyclooctane (I-75)
  • compound I-75 was synthesized according to the method of compound I-9.
  • Step A (R)-4-fluoro-2-(1-((3-(4-(2-hydroxyethyl)pyridin-2-yl)imidazole[1,2-b]pyridazin-6-yl )Amino)ethyl)phenol(37-4)
  • Step B (4R,E)-5 5 -fluoro-4-methyl-6-oxa-3-aza-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-1(2 ,4)-pyridine-5(1,2)-phenylcyclooctane (I-76)
  • compound I-76 was synthesized according to the method of compound I-9.
  • Step A (R)-(2-(6-((1-(5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)ethyl)amino)imidazole[1,2-b]pyridazine- 3-yl)pyrimidin-4-yl)-1-methanol (42-2)
  • Step B (R)-5-fluoro-3-(1-((3-(4-(hydroxymethyl)pyrimidin-6-yl)imidazole[1,2-b]pyridazin-6-yl)amine ethyl)pyridin-2(1H)-one(42-3)
  • Step C (6R,E)-5 5 -fluoro-6-methyl-4-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-2(4 ,6)-pyrimidine-5(2,3)-pyridylcycloheptane (I-77)
  • compound I-77 was synthesized according to the method of compound I-9.
  • Step A (R)-(6-(6-((1-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)ethyl)amino)imidazole[1,2-b]pyridazin-3-yl)pyrimidine -4-yl)-1-methanol (42-4)
  • Step B (6R,E)-5 4 -fluoro-5-methyl-4-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-2(4 ,6)-pyrimidine-5(1,2)-phenylcycloheptane (I-78)
  • compound I-78 was synthesized according to the method of compound I-9.
  • Step A (R)-(2-(6-((1-(5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)ethyl)amino)imidazole[1,2-b]pyridazine- 3-yl)pyrimidin-4-yl)-1-methanol (121-2)
  • Compound 19 was replaced by compound (R)-1-(5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)-1-ethylamine, and compound 121 was used instead of compound 42.
  • Compound 121- was synthesized by referring to the method of compound 43. 2.
  • Step B (R)-5-fluoro-3-(1-((3-(4-(hydroxymethyl)pyrimidin-2-yl)imidazole[1,2-b]pyridazin-6-yl)amine ethyl)pyridin-2(1H)-one(121-3)
  • Step C (6R,E)-5 5 -fluoro-6-methyl-4-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-2(2 ,4)-pyrimidine-5(2,3)-pyridylcycloheptane (I-79)
  • Compound 121-3 was used as the raw material instead of compound 39, and compound 1-79 was synthesized according to the method of compound 1-9.
  • Example 80 (6R,E)-5 4 -fluoro-5-methyl-4-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-2( 2,4)-pyrimidine-5(1,2)-phenylcycloheptane (I-80)
  • Step A (R)-(2-(6-((1-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)ethyl)amino)imidazole[1,2-b]pyridazin-3-yl)pyrimidine -4-yl)-1-methanol (121-4)
  • Step B (6R,E)-5 4 -fluoro-5-methyl-4-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-2(2 ,4)-pyrimidine-5(1,2)-phenylcycloheptane (I-80)
  • Compound 121-4 was used as raw material instead of compound 39, and compound I-80 was synthesized according to the method of compound I-9.
  • Step A (R)-(6-(6-((1-(5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)ethyl)amino)imidazole[1,2-b]pyridazine- 3-yl)pyridazin-4-yl)-1-methanol (127-2)
  • Step B (R)-5-fluoro-3-(1-((3-(4-(hydroxymethyl)pyridazin-6-yl)imidazole[1,2-b]pyridazin-6-yl) Amino)ethyl)pyridin-2(1H)-one (127-3)
  • Step C (6R,E)-5 5 -fluoro-6-methyl-4-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-2(3 ,5)-pyridazine-5(2,3)-pyridylcycloheptane (I-81)
  • Example 82 (6R,E)-5 4 -fluoro-5-methyl-4-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-2( 3,5)-pyridazine-5(1,2)-phenylcycloheptane (I-82)
  • Step A (R)-(6-(6-((1-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)ethyl)amino)imidazole[1,2-b]pyridazin-3-yl)da Azin-4-yl)-1-methanol (127-4)
  • Step B (6R,E)-5 4 -fluoro-5-methyl-4-oxa-7-aza-1(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-2(3 ,5)-pyridazine-5(1,2)-phenylcycloheptane (I-82)
  • compound I-82 was synthesized according to the method of compound I-9.
  • Step A (R)-2-(2-(6-((1-(5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)ethyl)amino)imidazole[1,2-b]da Azin-3-yl)pyrimidin-4-yl)-1-ethanol (137-2)
  • Step B (R)-5-fluoro-3-(1-((3-(4-(hydroxyethyl)pyrimidin-2-yl)imidazole[1,2-b]pyridazin-6-yl)amine ethyl)pyridin-2(1H)-one (137-3)
  • Step C (4R,E)-5 5 -fluoro-4-methyl-6-oxa-3-aza-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-1(2 ,4)-pyrimidine-5(3,2)-pyridylcyclooctane (I-83)
  • Example 84 (4R,E)-5 5 -fluoro-4-methyl-6-oxa-3-aza-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-1( 2,4)-pyrimidine-5(3,2)-pyridylcyclooctane (I-74)
  • Step A Example 129: (R)-2-(2-(6-((1-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)ethyl)amino)imidazole[1,2-b]pyridazine -3-yl)pyrimidin-4-yl)-1-ethanol (137-4)
  • Step B (4R,E)-5 5 -fluoro-4-methyl-6-oxa-3-aza-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-1(2 ,4)-pyrimidine-5(1,2)-phenylcyclooctane (I-84)
  • Step A (R)-3-(4-(hydroxyethyl)pyrimidin-2-yl)-6-(2-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)pyrrolidin-1-yl)imidazole [1,2-b]pyridazine(138)
  • Step B (R)-4-Fluoro-2-(1-(3-(4-hydroxyethyl)pyrimidin-2-yl)imidazole[1,2-b]pyridazin-6-yl)pyrrolidine- 2-yl)phenol(138-1)
  • compound 138-1 was synthesized by referring to the method of compound 11.
  • Step C (3 2 R,E)-4 5 -fluoro-5-oxa-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-1(2,4)-pyrimidine-3( 1,2)-pyrrolidine-4(1,2)-phenylcycloheptane (I-85)
  • Example 86 (3 2 R, 3 4 S, E)-3 4 ,4 5 -difluoro-5-oxa-2(3,6)-imidazole[1,2-b]pyridazine-1( 2,4)-pyrimidine-3(1,2)-pyrrolidine-4(1,2)-phenylcycloheptane (I-86)
  • Step A (R)-3-(4-(hydroxyethyl)pyrimidin-2-yl)-6-(2-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)pyrrolidin-1-yl)imidazole [1,2-b]pyridazine(139)

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Abstract

本发明公开了一种式（Ⅰ）所示的大环咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，以及该衍生物的药物组合物。所述式Ⅰ所示的大环咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物或药物组合物可以作为TRK激酶抑制剂，用于治疗或预防由TRK或TRK突变介导的疾病或病症。

Description

一种大环咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物及其制备方法和用途
本申请要求于2022年9月7日向中国知识产权局提交的申请号为202211090622.9，发明名称为“一种大环咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物及其制备方法和用途”的优先权权益，其内容作为参考全部并入本文。
技术领域
本申请属于医药领域，具体地，涉及用于一种大环咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物及其药学上可接受的盐及其制备方法和用作TRK激酶抑制剂用途，以及包含该衍生物的药物组合物。
背景技术
原肌球蛋白受体激酶(TRK)蛋白是一种酪氨酸受体激酶家族，由TRKA、TRKB和TRKC三个成员组成，在神经系统和许多非神经元组织类型中广泛表达.TRKA、B和C分别由神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因NTRK1、NRTK2和NTRK3编码。这三种亚型具有序列和结构同源性，由细胞外，跨膜和细胞内结构域组成，并且在配体特异性和组织特异性表达方面有所不同。TRK受体被细胞外结构域与其同源配体的高亲和力结合激活，导致受体二聚化和随后的细胞内结构域中酪氨酸残基的自磷酸化。由于大多数关于TRK功能作用的早期研究都集中在神经发育过程中，同源配体被称为神经营养因子，即神经生长因子(NGF)，脑源性神经营养因子(BDNF)，神经营养因子-3(NT-3)和神经营养因子-4(NT-4，也称为NT-5)，在神经元发育过程中，TRK蛋白介导中枢和周围神经系统中的神经元存活和突触可塑性.TRK受体通过与其原代神经营养因子配体的相互作用被生理激活，其与受体的细胞外结构域结合。神经营养素配体结合的特异性是TRK受体类型依赖性，随后的相互作用诱导受体同源二聚化，细胞质结构域上酪氨酸残基的磷酸化以及已知与生长和发育相关的下游信号通路的激活。TRKA通过MAPK和RAS/ERK途径介导信号传导，促进神经元的增殖和分化，TRKB激活RAS/ERK和PI3K信号通路，这对神经元的生存至关重要，TRKC激活PI3K/AKT途径，从而防止细胞凋亡并增加细胞存活.
涉及所有三个NTRK基因的融合已经在多种癌症类型中报道，这是由染色体内基因重排或染色体间易位引起的。NTRK基因融合事件发生在NTRK1、2或3和各种不相关的基因伴侣之间，代表了具有致癌潜力的主要基因组改变，与不太常见的致癌机制相比，后者包括NTRK1的帧内缺失和替代剪接变体。涉及NTRK基因的致癌重排通常源于NTRK基因的3′区和不相关基因的5′区的融合。由此产生的NTRK基因融合保留了TRK受体的激酶结构域，其与伴侣在框架中融合形成新的癌蛋白。致癌融合蛋白通常是一种组成性活化或过表达的激酶，由此产生的融合癌蛋白被异常表达和激活，随后驱动癌细胞和肿瘤发展。比如NTRK1和TPM3的融合基因发生的频率大约为0.04％，在各种融合基因中占首位，其与乳腺癌、宫颈癌、胆管癌癌、结直肠癌、胶质瘤、婴儿纤维肉瘤、肺、软组织肉瘤、甲状腺癌、子宫肉瘤等息息相关。又如NTRK3和ETV6的融合基因发生的频率大约为0.09％，其与急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、乳腺癌、结直肠癌、先天性中胚层肾瘤、胃肠道间质瘤、胶质瘤、婴儿纤维肉瘤、炎性肌成纤维细胞瘤、肺、黑色素瘤、神经内分泌、分泌性乳腺癌、涎腺分泌性癌、鼻窦腺癌、软组织肉瘤、Spitzoid黑色素瘤瘤、甲状腺癌密切相关。
人类癌症中的NTRK基因融合：在发现在该领域具有治疗效果的激酶抑制剂后，对NTRK基因融合作为癌基因重新产生了兴趣。虽然NTRK基因融合是罕见 的(仅发生在所有恶性肿瘤的约1％)，但它们已经在儿童和成人的许多不同的肿瘤类型中被鉴定出来。在更常见的肿瘤类型中，如肺癌，肉瘤，甲状腺癌和结直肠癌，NTRK基因融合以低频率发生。相反，在几种罕见的癌症类型中，包括分泌性乳腺癌、乳腺类似物分泌癌、婴儿纤维肉瘤和先天性间母细胞肾，NTRK基因融合的患病率很搞，NTRK融合是罕见的致癌驱动因素，发生在一系列儿科癌症中。这些包括婴儿纤维肉瘤和分泌性乳腺癌，其中这种融合几乎是特征性的，以及一系列更常见的儿科癌症，其中NTRK融合以较低的频率发生。在过去的几年中，两种TRK抑制剂，拉罗替尼和恩曲替尼，已经证明了对NTRK融合驱动癌症的组织学活性，并获得了FDA的批准。
拉罗替尼和恩曲替尼在携带TRK融合的癌症患者中显示出显著的疗效，然而，和大多数激酶抑制剂一样，发生了由激酶结构域突变介导的获得性耐药性。TRK的获得性耐药突变，如溶剂前突变、守门人突变和DFG基序突变，根据对早期试验的汇总分析，对拉罗替尼的中位反应持续时间为8.3个月，对于NTRK融合亚组的恩曲替尼反应的中位持续时间为10.5个月。在具有初始反应的患者进展时进行后续靶向测序表明，高达90％的患者在激酶结构域中具有继发性突变，预计会导致耐药性。大多数报道的突变涉及溶剂前(NTRK1p.G595R，NTRK2p.G639R，NTRK3p.G623R)，守门员残基(NTRK1p.F589L，NTRK3p.F617L)或活化环X-天冬氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸，“xDFG”基序(NTRK1p.G667C，NTRK2p.G709C，NTRK3p.G696A)中的氨基酸取代。突变位点主要在TRKCG623R(同源TRKAG595R)和TRKAG667C，计算建模和X射线晶体学表明，这些突变中的大多数导致参与氨基酸(例如精氨酸)的，笨重的侧链与第一代TRK抑制剂的羟基吡咯烷或二氟苯基之间的空间位阻冲突。其中一些突变也被预测会增加激酶结构域的ATP亲和力。一些已鉴定的突变与ALK和ROS1重排癌症中报告的复发性溶剂前和守门人耐药性突变是同源的。经常出现并抵消第一代抑制剂的抑制作用。
为了克服获得性耐药性，第二代TRK抑制剂TPX-0005和LOXO-195靶向野生型和突变TRK融合目前正在临床开发中。TPX-0005和LOXO-195在临床前动物模型和患者临床研究中均已证明有效。TPX-0005和LOXO-195的TRK抑制剂的潜在缺点是它们穿透血脑屏障(BBB)的能力有限，为此，需要更多的研究以便有效地靶向脑内TRK融合相关肿瘤。例如在中国专利申请CN102264736A、CN104520300A等文件中都已公开了部分新开发的TRK小分子抑制剂，因此，开发能够有效克服耐药突变的新型TRK抑制剂可以为患者提供巨大的临床获益。
发明内容
根据本发明的一个方面，本发明的一个目的在于提供一种式I所示的大环咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，
其中：
W1、W2、W3、W4、W5各自独立地选自碳或氮，并且W1、W2、W3、W4、W5中至少一个为氮；
R1、R2、R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、取代或未取代的饱和或不饱和的C1～C6烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C3～C6环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C1～C6烷氧基、取代或未取代的饱和或不饱和的C3～C6环烷氧基，或者R1和R2与连接它们的N原子和C原子一起形成取代或未取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环烷基，取代或未取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至14元杂芳基，或者R2和R3与连接它们的C原子一起形成取代或未取代的饱和或不饱和的C3～C6环烷基；其中所述“取代”是指选择性地含有1至4个选自氘，羟基，卤素，氰基，磺酰基，氨基，C1～C4烷基，C3～C6环烷基，C1～C4烷氧基，C3～C6环烷氧基的取代基；
R4选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、饱和或不饱和的C1～C6烷基、饱和或不饱和的C3～C6环烷基、饱和或不饱和的C1～C6烷氧基、饱和或不饱和的C3～C6环烷氧基；
R5选自、氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、饱和或不饱和的C1～C6烷基、饱和或不饱和的C3～C6环烷基、取代或不饱和的C1～C6烷氧基、饱和或不饱和的C3～C6环烷氧基，或者R5不存在；
L选自-O-、-NH-、取代或未取代的支链或直链C1～C6亚烷基、取代或未取代的支链或直链的C1～C6亚烷氧基、取代或未取代的饱和或不饱和的C3～C6亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C3～C6亚环烷基氧基、取代或未取代的支链或直链的C1～C6亚烷硫基、取代或未取代的饱和或不饱和的3至6元氧杂亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的3至6元氮杂亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的3至6元硫杂亚环烷基，取代或未取代的饱和或不饱和的3至6元氧杂亚环烷基氧基、取代或未取代的饱和或不饱和的3至6元氮杂亚环烷基氧基、取代或未取代的饱和或不饱和的3至6元硫杂亚环烷基氧基，其中所述“取代”是指选择性地含有1至4个选自氘、卤素、氰基、羟基、羧基、羰基、磺酰基、氨基、C1～C4烷基，C1～C4羟基烷基，C3～C6环烷基，C1～C4烷氧基，C3～C6环烷氧基，含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至8元杂环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基的取代基。
优选地，R1、R2、R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、取代或未取代的饱和或不饱和的C1～C4烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C3～C6环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C1～C4烷氧基、取代或未取代的饱和或不饱和的C3～C6环烷氧基，或者R1和R2与连接它们的N原子和C原子一起形成取代或未取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至8元杂环烷基，取代或未取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基，或者R2和R3与连接它们的C原子一起形成取代或未取代的饱和或不饱和的C3～C6环烷基；其中所述“取代”是指选择性地含有1至3个选自氘，羟基，卤素，氰基，磺酰基，氨基，C1～C3烷基，C3～C6环烷基，C1～C3烷氧基，C3～C6环烷氧基的取代基；
更优选地，R1、R2、R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、取代或未取代的饱和或不饱和的C1～C3烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的 C5～C6环烷基，或者R1和R2与连接它们的N原子和C原子一起形成取代或未取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至7元杂环烷基，或者R2和R3与连接它们的C原子一起形成取代或未取代的饱和或不饱和的C5～C6环烷基；其中所述“取代”是指选择性地含有1至3个选自氘，羟基，卤素，氰基，磺酰基，氨基，C1～C3烷基，C5～C6环烷基的取代基。
更优选地，R1、R2、R3各自独立地选自氢、氘、卤素、取代或未取代的饱和或不饱和的C1～C3烷基，或者R1和R2与连接它们的N原子和C原子一起形成取代或未取代的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环烷基，或者R2和R3与连接它们的C原子一起形成取代或未取代的饱和或不饱和的C5～C6环烷基；其中所述“取代”是指选择性地含有1或2个选自氘、羟基、卤素。
优选地，R4选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、饱和或不饱和的C1～C4烷基、饱和或不饱和的C5～C6环烷基、饱和或不饱和的C1～C4烷氧基、饱和或不饱和的C5～C6环烷氧基。
更优选地，R4选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、饱和或不饱和的C1～C3烷基、饱和或不饱和的C1～C3烷氧基。
更优选地，R4选自氢、氘、卤素、饱和或不饱和的C1～C3烷基、饱和或不饱和的C1～C3烷氧基。
更优选地，R4选自氢、氘或卤素。
优选地，R5选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、饱和或不饱和的C1～C4烷基、饱和或不饱和的C5～C6环烷基、取代或不饱和的C1～C4烷氧基、饱和或不饱和的C5～C6环烷氧基，或者R5不存在。
更优选地，R5选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、饱和或不饱和的C1～C3烷基、取代或不饱和的C1～C3烷氧基或者R5不存在。
更优选地，R5选自氢、氘、卤素、饱和或不饱和的C1～C3烷基、取代或不饱和的C1～C3烷氧基或者R5不存在。
更优选地，R5选自氢、氘、卤素，或者R5不存在。
优选地，L选自-O-、-NH-、取代或未取代的支链或直链C1～C4亚烷基、取代或未取代的支链或直链的C1～C4亚烷氧基、取代或未取代的饱和或不饱和的C4～C6亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C4～C6亚环烷基氧基、取代或未取代的支链或直链的C1～C4亚烷硫基、取代或未取代的饱和或不饱和的4至6元氧杂亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的4至6元氮杂亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的4至6元硫杂亚环烷基，取代或未取代的饱和或不饱和的4至6元氧杂亚环烷基氧基、取代或未取代的饱和或不饱和的4至6元氮杂亚环烷基氧基、取代或未取代的饱和或不饱和的4至6元硫杂亚环烷基氧基，其中所述“取代”是指选择性地含有1至3个选自氘、卤素、氰基、羟基、羰基、氨基、C1～C4烷基，C1～C4羟基烷基，C3～C6环烷基的取代基。
更优选地，L选自-O-、-NH-、取代或未取代的支链或直链C1～C3亚烷基、取代或未取代的支链或直链的C1～C3亚烷氧基、取代或未取代的饱和或不饱和的C5～C6亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C5～C6亚环烷基氧基、 取代或未取代的饱和或不饱和的5至6元氧杂亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的5至6元氮杂亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的5至6元氧杂亚环烷基氧基、取代或未取代的饱和或不饱和的5至6元氮杂亚环烷基氧基，其中所述“取代”是指选择性地含有1至3个选自氘或卤素的取代基。
更优选地，L选自取代或未取代的支链或直链C1～C3亚烷基、取代或未取代的支链或直链的C1～C3亚烷氧基、取代或未取代的饱和或不饱和的C5～C6亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C5～C6亚环烷基氧基、取代或未取代的饱和或不饱和的5至6元氧杂亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的5至6元氮杂亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的5至6元氧杂亚环烷基氧基、取代或未取代的饱和或不饱和的5至6元氮杂亚环烷基氧基，其中所述“取代”是指选择性地含有1或2个选自氘或卤素的取代基。
更优选地，L选自-CH2O-、-CH2CH2O-、-CH2CH2CH2O-、-CH2CH(CH3)O-、-CH(CH3)CH2O-、
优选地，式Ⅰ所示的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物其由以下式I-1、式I-2、式I-3、式I-4、式I-5或式I-6表示：

其中，取代基W5、R1、R2、R3、R4、R5、L的定义与上述式1中的相同。
优选地，式Ⅰ所示的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物其由以下式I-1-1、式I-2-1、式I-3-1、式I-4-1、式I-5-1或式I-6-1表示：
其中，取代基W5、R1、R2、R3、R4、R5的定义与上述式1中的相同；
L1和L2各种独立地选自化学键、取代或未取代的支链或直链C1～C3亚烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C3～C6亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的含有1或2个选自O或N的杂原子的3至6元杂环烷基，其中所述 “取代”是指选择性地含有1或2个选自氘或卤素的取代基，并且L1和L2不同时为化学键。
优选地，L1和L2各种独立地选自化学键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基，亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、卤代亚甲基、卤代亚乙基、卤代亚丙基、卤代亚异丙基，卤代亚环丙基、卤代亚环丁基、卤代亚环戊基、卤代亚环己基、亚环氧乙烷基、氧杂亚环丁烷基、亚四氢呋喃基、亚四氢吡喃基、亚四氢吡咯基、亚六氢吡啶基、卤代亚环氧乙烷基、卤代氧杂亚环丁烷基、卤代亚四氢呋喃基、卤代亚四氢吡喃基、卤代亚四氢吡咯基、卤代亚六氢吡啶基，并且L1和L2不同时为化学键。
优选地，根据式Ⅰ、式I-1、式I-2、式I-3、式I-4、式I-5、式I-6、式I-1-1、式I-2-1、式I-3-1、式I-4-1式I-5-1或式I-6-1表示的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物选自以下化合物的中：





根据本发明的第二个方面，本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据本发明的式I所示的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，以及药学上可接受的载体。
根据本发明的第三个方面，本发明的另一目的在于提供根据本发明的式I所示的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物在制备作为TRK激酶抑制剂的药物中的用途，所述药物用于在有需要的受试者中治疗或预防由TRK或TRK突变介导的疾病或病症。
优选地，所述由TRK或TRK突变介导的疾病或病症选自癌症、神经退行性疾病、炎症、疼痛中的一种或多种。
更优选地，所述由TRK或TRK突变介导的疾病或病症选自手术性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、阿尔兹海默症、帕金森氏症、多发性硬化症、结肠癌、甲状腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、涎腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、唾沫状肿瘤、胆管癌、间质瘤、脑瘤和恶性血液病。
根据本发明的第四个方面，本发明的另一目的在于提供一种试剂盒，所述试剂盒根据本发明的式I所示的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物或根据本发明的所述药物组合物以及容器和使用说明书。
根据本发明的第五个方面，本发明的另一目的在于提供一种治疗与TRK或TRK突变介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的根据本发明的式I所示的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物或根据本发明的所述药物组合物。
具体实施方式
以下，将详细地描述本发明。在进行描述之前，应当理解的是，在本说明书和所附的权利要求书中使用的术语不应解释为限制于一般含义和字典含义，而应当在允许发明人适当定义术语以进行最佳解释的原则的基础上，根据与本发明的技术方面相应的含义和概念进行解释。因此，这里提出的描述仅仅是出于举例说明目的的优选实例，并非意图限制本发明的范围，从而应当理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以由其获得其他等价方式或改进方式。
在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其他任何类似用语均属于开放性连接词(open-ended transitional phrase)，其意欲涵盖非排他性的包括物。举例而言，含有复数要素的一组合物或制品并不仅限于本文所列出的这些要素而已，而是还可包括未明确列出但却是该组合物或制品通常固有的其他要素。除此之外，除非有相反的明确说明，否则用语“或”是指涵盖性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，以下任何一种情况均满足条件“A或B”：A为真(或存在)且B为伪(或不存在)、A为伪(或不存在)且B为真(或存在)、A和B均为真(或存在)。此外，在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”的解读应视为已具体公开并同时涵盖“由…所组成”及“实质上由…所组成”等封闭式或半封闭式连接词。
在本文中，所有以数值范围或百分比范围形式界定的特征或条件仅是为了简洁及方便。据此，数值范围或百分比范围的描述应视为已涵盖且具体公开所有可能的次级范围及范围内的个别数值，特别是整数数值。举例而言，“1至8”的范围描述应视为已经具体公开如1至7、2至8、2至6、3至6、4至8、3至8等等所有次级范围，特别是由所有整数数值所界定的次级范围，且应视为已经具体公开范围内如1、2、3、4、5、6、7、8等个别数值。除非另有指明，否则前述解释方法适用于本发明全文的所有内容，不论范围广泛与否。
若数量或其他数值或参数是以范围、较佳范围或一系列上限与下限表示，则其应理解成是本文已特定公开了由任一对该范围的上限或较佳值与该范围的下限或较佳值构成的所有范围，不论这些范围是否有分别公开。此外，本文中若提到数值的范围时，除非另有说明，否则该范围应包括其端点以及范围内的所有整数与分数。
在本文中，在可实现发明目的的前提下，数值应理解成具有该数值有效位数的精确度。举例来说，数字40.0则应理解成涵盖从39.50至40.49的范围。
在本文中，对于使用马库什群组(Markush group)或选项式用语以描述本发明特征或实例的情形，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或任何个别要素亦可用于描述本发明。举例而言，若X描述成“选自于由X1、X2及X3所组成的群组”，亦表示已经完全描述出X为X1的主张与X为X1及/或X2的主张。再者，对于使用马库什群组或选项式用语以描述本发明的特征或实例的情况，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或个别要素的任何组合亦可用于描述本发明。据此，举例而言，若X描述成“选自于由X1、X2及X3所组成的群组”，且Y描述成“选自于由Y1、Y2及Y3所组成的群组”，则表示已经完全描述出X为X1或X2或X3而Y为Y1或Y2或Y3的主张。
本文中相关术语定义
“烷基”是指具有1至8个碳原子的直链或支链饱和烃基的基团(“C1–8烷基”)。 在一些实施方案中，烷基具有1至7个碳原子(“C1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)。C1–6烷基的实例包括甲基(C1)，乙基(C2)，丙基(C3)(例如，正丙基、异丙基)，丁基(C4)(例如正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)，戊基(C5)(例如，正戊基、3-戊基、新戊基、3-甲基-2-丁基、叔戊基)和己基(C6)(例如，正己基)。烷基的另外的实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另有说明，烷基的每个实例独立地未被取代(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基(例如，卤素，如F)所取代(“取代的烷基”)。在某些实施方案中，烷基是未取代的C1-8烷基(例如未取代的C1烷基，如-CH3)。在某些实施方案中，烷基为取代的C1-8烷基(例如取代的C1烷基，如-CF3)。
“烷氧基”表示单价O烷基，其中所述烷基部分具有指定数目的碳原子。本公开中烷氧基通常含有1 6个碳原子(“C1至C6烷氧基”)，或1 4个碳原子(“C1C4烷氧基”)。例如，C1C4烷氧基包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁基氧基等。除非另有说明，烷氧基的每个实例独立地任选被取代，即未取代(“未取代的烷氧基”)或被一个或多个取代基所取代(“取代的烷氧基”)。在某些实施方案中，烷氧基是未取代的C1至C6烷氧基。在某些实施方案中，烷氧基是取代的C1至C6烷氧基。
“环烷基”是指非芳族环系中具有3至8个环碳原子(“C3-8环烷基”)和零个杂原子的非芳族环烃基的基团。在一些实施方案中，环烷基团具有3至8个环碳原子(“C3-8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基团具有3至6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至8个环碳原子(“C5-8环烷基”)。示例性的C3-6环烷基团包括但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性的C3-8环烷基团包括但不限于上述C3-6环烷基团以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)等。除非另有说明，环烷基的每个实例独立地任选被取代，即未取代(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基所取代(“取代的环烷基”)。在某些实施方案中，环烷基是未取代的C3-8环烷基；在某些实施方案中，环烷基是取代的C3-8环烷基。
“杂环烷基”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的5至14元非芳族环系的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-14元杂环基团”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基团中，只要化合价所允许，连接点可以是碳原子或氮原子。杂环基团可以是单环(“单环杂环基团”)或稠环、桥环或螺环系，例如双环系(“双环杂环基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。“杂环基团”还包括其中如上所定义的杂环与一个或多个环烷基基团稠合(其中连接点在环烷基团或杂环上)的环系，或其中如上所定义的杂环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合(其中连接点在杂环上)的环系，并且在这种情况下，环成员的数目继续指代杂环系中环成员的数目。除非另有说明，杂环基团的每个实例独立地任选地被取代，即未取代(“未取代的杂环烷基”)或被一个或多个取代基所取代(“取代的杂环烷基”)。在某些实施方案中，杂环烷基是未取代的5-14元杂环烷基。在某些实施方 案中，杂环烷基取代的5-14元杂环烷基。
“芳基”或“芳香环”或“芳香环基”是指具有在芳环系中提供的6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如，二环或三环)4n+2芳族环系(例如，具有在环状阵列中共享的6、10或14个π电子)的基团(“C6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括其中如上定义的芳基环与一个或多个环烷基或杂环基团稠合(其中连接点在芳环上)的环系，并且在这种情况下，碳原子的数目继续以指代芳环系中的碳原子数目。除非另有说明，芳基的每个实例独立地任选被取代，即未取代(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基所取代(“取代的芳基”)。在某些实施方案中，芳基是未取代的C6-14芳基。在某些实施方案中，芳基是取代的C6-14芳基。
“杂芳基”是具有在芳族环系中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-14元芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-14元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是具有在芳族环系中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是具有在芳族环系中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除非另有说明，杂芳基的每个实例独立地任选被取代，即未取代(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基所取代(“取代的杂芳基”)。在某些实施方案中，杂芳基是未取代的5-14元杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基是取代的5-14元杂芳基。
“亚烷基”、“亚烷氧基”、“亚杂环烷基”、“亚芳基”、“亚芳香环”、“亚芳香环基”、“亚杂芳基”等结构是指分子中同时连接两个或两个以上其它基团的作为中间链接基团的部分。例如亚烷基是指如上述定义中的烷基同时连接两个或两个以上其它基团而形成的连接键合基团，其结构式可以表示为-CnH2n-，其通过至少两个单独的键分别与至少两个不同的其它基团连接。例如，在某些实施方案中，亚甲基表示-CH2-，在某些实施方案中，亚乙氧基表示-CH2CH2-O-，在某些实施方案中，亚苯基表示
“卤素”或“卤代”是指氟(氟，-F)、氯(氯，-Cl)、溴(溴，-Br)或碘(碘，-I)。
“取代的”或“任选取代的”是指基团中的原子，例如氢原子被取代。在某些实施方案中，烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基被取代(例如“取代的”烷基、“取代的”环烷基、“取代的”杂环烷基、“取代的”芳基，或“取代的”杂芳基)。通常，术语“取代的”，无论之前是否有术语“任选地”，意指存在于基团(例如，碳或氮原子)上的至少一个氢被可允许的取代基取代，例如，取代基在取代后会形成稳定的化合物，例如，不会(如通过重排、环化、消除或其他反应)自发地发生转化的化合物。除非另外指明，否则“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代的位置上具有取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置被取代时，取代基在每个位置处相同或不同。预期术语“取代的”包括用有机化合物的所有可允许的取 代基、任何导致形成稳定化合物的本文所述的取代基所取代。本公开预期任何和所有这些组合以获得稳定的化合物。为了本公开的目的，如氮的杂原子可以具有氢取代基和/或如本文所述的满足杂原子的化合价并导致形成稳定的部分的任何合适的取代基。在某些实施方案中，取代基是碳原子取代基。在某些实施方案中，取代基是氮原子取代基。在某些实施方案中，取代基是氧原子取代基。在某些实施方案中，取代基是硫原子取代基。
“不饱和的”或“部分不饱和的”是指包含至少一个双键或三键的基团。“部分不饱和的”环系还旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但不旨在包括芳香族基团(例如，芳基或杂芳基)。同样，“饱和”是指不含双键或三键的基团，即全部含单键。
本文中采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐(即药学上可接受的盐)，实例包括无机酸盐以及有机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；所述有机酸包括如苯甲酸、2-羟基乙磺酸、氨基磺酸、苯磺酸、苯乙酸、扁桃酸、丙二酸、丙酸、草酸、对氨基苯磺酸、对甲苯磺酸、多聚半乳糖醛酸、泛酸、富马酸、谷氨酸、琥珀酸、甲烷磺酸、酒石酸、抗坏血酸、邻苯二甲酸、马来酸、柠檬酸、苹果酸、葡庚糖酸、葡糖酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、十二烷基磺酸、双羟萘酸、水杨酸、辛二酸、亚叶酸、依地酸、乙醇酸、乙酸、乙烷磺酸、异丁酸、硬脂酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
如本文所用，修饰词术语“约”是指可能发生的数值变化，例如，通过常规测试和处理；通过此类测试和处理中的无意错误；通过本发明所用成分的制造，来源或纯度上的差异；等等。如本文所用，“约”特定值还包括该特定值，例如，约10％包括10％。不论是否被术语“约”修饰，权利要求均包括所列举数量的等同形式。在一个实施方式中，术语“约”是指在所报告的数值的20％以内。
如本文所用，术语“治疗”是指消除，减轻或改善疾病或病症和/或与其相关的症状。尽管没有排除，但是治疗疾病或病症并不需要完全消除与其相关的疾病，病症或症状。如本文所用，术语“治疗”等可以包括“预防性治疗”，是指在没有或有患上或易患疾病或病症或疾病或病症复发的风险的受试者中，降低疾病或病症的再发展或先前控制的疾病或病症的复发的可能性。术语“治疗”和同义词考虑向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本发明所提供的由式I所示的大环三氮唑化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，和包含该化合物的药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中以及适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。例如其制剂配方的单位剂量中包含0.05-2000mg式I的大环三氮唑化合物或其药学上可接受的盐，优选地，制剂配方的单位剂量中包含0.1mg-1000mg式I的化合物。
本发明的由式I表示的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺、或者胃肠道等的给药途径。最优选为口服。最佳优选日剂量为0.01-200mg/kg体重，一次性服用，或0.01-100mg/kg体重分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。
本发明中，术语“有效量”可指为实现预期的效果所需的剂量和时段的有效的量。此有效量可能因某些因子而产生不同的变化，如疾病的种类或治疗时疾病的病症、被施用的特定标的器官的构造、病人个体大小、或疾病或症状的严重性。本领域具有通常知识者不需要过度实验即可凭经验决定特定化合物的有效量。
典型的配方是通过混合本发明的式I表示的化合物及载体、稀释剂或赋形剂制备而成。适宜的载体、稀释剂或赋形剂是本领域技术人员所熟知的，包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性及/或可膨胀性聚合物、亲水性或疏水性物质、明胶、油、溶剂、水等物质。
所用的特定载体、稀释剂或赋形剂，将根据本发明的化合物的使用方式和目的而定。一般以本领域技术人员认为可安全有效地给药至哺乳类动物的溶剂为基础而选择溶剂。一般而言，安全的溶剂是无毒性含水溶剂诸如水，以及其他可溶于水或与水混溶的无毒性溶剂。适宜的含水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(如PEG400、PEG300)等中的一种或多种。该配方也可包括一种或多种缓冲剂、安定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、香料剂、调味剂或其它已知的添加剂，使该药物以可被接受的形式制造或使用。
本发明所述的如式I的化合物与至少一种其它药物的组合使用时，两种药物或多种药物可以分开使用也可以组合使用，优选以药学组合物的形式给药。本发明的如式(I)的化合物或药物组合物能以任一已知的口服、静脉注射、直肠给药、阴道给药、透皮吸收、其它局部或全身给药形式，分开或一起给药至受试者。
这些药物组合物亦可含有一种或多种缓冲剂、安定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、香料剂、调味剂或其它已知的添加剂，使该药物组合物以可被接受的形式制造或使用。
本发明药物优选口服给药途径。用于口服给药的固态剂型可包括胶囊、片剂、粉末或颗粒制剂。在固态剂型中，本发明的化合物或药物组合物与至少一种惰性赋形剂、稀释剂或载剂混合。适宜的赋形剂、稀释剂或载剂包括诸如柠檬酸钠或磷酸二钙的物质，或淀粉、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、硅酸等；粘合剂如羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯胶等；湿润剂如甘油等；崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、特定的络合硅酸盐、碳酸钠等；溶液阻滞剂如石蜡等；吸收促进剂如季铵化合物等；吸附剂如高岭土、膨润土等；润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠等。在胶囊与片剂的情况下，该剂型亦可包括缓冲剂。类似类型的固态组合物亦可作为软式与硬式填充明胶胶囊中的填料，其使用乳糖以及高分子量聚乙二醇等作为赋形剂。
用于口服给药的液态剂型包括药学上可接受的乳化液、溶液、悬浮液、糖浆液与酏剂。除了本发明的化合物或其药物组合物之外，该液态剂型可含有本领域中常用的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂；增溶剂及乳化剂诸如乙醇、异丙基醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油类(如棉籽油、落花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油等)；甘油；四氢糠基醇；聚乙二醇与脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；或这些物质中的几种的混合物等。
除了这些惰性稀释剂之外，该组合物也可包括赋形剂，诸如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、增甜剂、调味剂与香料剂中的一种或多种。
就悬浮液而言，除了本发明的由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐或者包含其的药物组合物之外，可进一步含有载剂诸如悬浮剂，如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醣醇、脱水山梨醣醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂及黄耆胶，或这些物质中几种的混合物等。
本发明的由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐或者包含其的药物组合物可采用其它局部给药剂型给药，包括膏、粉末、喷剂及吸入剂。该药物可在无菌条件下与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂以及所需要的任一防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用配方、眼用油膏、粉末与溶液，亦意欲涵盖于本发明的范围内。
此外，本公开还涵盖了试剂盒(例如制药包装)。提供的试剂盒可以包含本文所述的药物组合物或化合物和容器(例如，药瓶、安瓿、瓶子、注射器和/或分装包装或其它合适的容器)。在一些实施方式中，提供的试剂盒可以任选地进一步包括第二容器，其包含用于稀释或悬浮本文所述的药物组合物或化合物的药用赋形剂。在一些实施方式中，设置在第一容器和第二容器中的本文所述的药物组合物或化合物组合形成一个单元剂量形式。
在某些实施方式中，本文所述试剂盒进一步包括包含于试剂盒中的用于使用所述化合物或药物组合物的用法说明。本文所述的试剂盒还可以包括管理机构(如美国食品药品监督管理局(FDA))所要求的信息。在某些实施方式中，在试剂盒中包括的信息为处方信息。在某些实施方式中，试剂盒和用法说明提供用于治疗需要其的受试者的TRK突变介导的性疾病和/或预防需要其的受试者的TRK突变介导的疾病。本文所述的试剂盒可以包含一种或多种额外的药物制剂作为单独的组合物。
以下结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明不限于以下 实施例，实施例是为了更好的阐释本发明的某些具体体现而不能被解释为以任何方式限定本发明的范围。实施例中未注明的条件为常规条件。除非特别说明，以下实施例中使用的试剂和仪器均为市售可得产品。
本申请式I化合物可以用有机合成领域的技术人员所熟悉的多种方法合成。以下具体实施例中给出了一些示例性的式I化合物的合成方法，这些方法是合成化学领域所公知的。显然，参照本专利中的示例性方案，本领域技术人员可以适当调整反应物、反应条件和保护基团而容易地设计其他式I化合物的合成路线。
下面进一步结合实施例来阐述本发明；但这些实施例并不限制本发明的范围。除非另有声明，各实施例中所用的所有反应物均从商业途径获得；合成实验和产物分析检测中所用仪器设备等均为有机合成中通常使用的常规仪器和设备。
在以下实施例中，本发明的示例性化合物的结构通过核磁共振(NMR)和/或液质联用色谱(LC-MS)来确定。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪。薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。另外，在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
此外，实施例中使用的缩略语具有如下所示含义：NIS：N-碘代丁二酰亚胺；TMS：三甲基硅基；PdCl2(PPh3)2：二(三苯基膦)二氯化钯；Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯；CuI：碘化亚铜；KF：氟化钾；CuSO4：硫酸铜；VCNa：抗坏血酸钠；Pd(dba)2：二(二亚苄基丙酮)钯；Xantphos：4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽BINAP：1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦；RuPhos Pd G4：甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)；DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯；TBSCl：叔丁基二甲基氯硅烷；Cs2CO3：碳酸铯；Na2CO3：碳酸钠；NaBH4：硼氢化钠；BBr3：三溴化硼；LAH：氢化铝锂；NaOH：氢氧化钠；BOC：叔丁氧羰基；EA：乙酸乙酯；PE：石油醚；MeOH：甲醇；EtOH：乙醇；DIEA：N,N-二异丙基乙胺；DMSO：二甲基亚砜；TEA：三乙胺；DMAP：4-二甲氨基吡啶；Dioxane：1,4-二氧六环；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；NMP：N-甲基吡咯烷酮；THF：四氢呋喃；DCM：二氯甲烷；TFA：三氟乙酸；TLC：薄层色谱法；Structure：结构式。
实施例1：(E)-54-氟-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环庚烷(I-1)
步骤A：2-溴-4-叔丁基二甲基硅氧基甲基吡啶(2)
将2-溴-4-吡啶甲醇(化合物1，50g，265.93mmol)和咪唑(23.53g，345.70mmol)置于二氯甲烷(750mL)中，0℃下加入叔丁基二甲基硅氯(52.11g，345.70 mmol)，室温下搅拌16小时，然后用水(1.5L)萃灭，并用乙酸乙酯(500mL)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析色谱得到2-溴-4-叔丁基二甲基硅氧基甲基吡啶(64.95g，81％)。
LCMS:m/z(ESI),302[M+H]+。
步骤B：2-三丁基锡基-4-叔丁基二甲基硅氧基甲基吡啶(3)
将2-溴-4-叔丁基二甲基硅氧基甲基吡啶(化合物2，30g，99.25mmol)置于四氢呋喃(750mL)中，-70℃滴加加入丁基锂(2.5M，39.70mmol)搅拌半小时，再加入三丁基锡基氯(38.77g，119.09mmol)，-70℃下搅拌2小时，然后用饱和氯化铵(1.5L)萃灭，并用乙酸乙酯(500mL)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析色谱得到2-三丁基锡基-4-叔丁基二甲基硅氧基甲基吡啶(52g)。
LCMS:m/z(ESI),514.3[M+H]+。
步骤C：3-(4-叔丁基二甲基硅氧基甲基吡啶-2-基)-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(5)
将2-三丁基锡基-4-叔丁基二甲基硅氧基甲基吡啶(50g，97.57mmol)置于甲苯(500mL)中，依次加入3-溴-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(化合物4，22.68g，97.57mmol)和Pd(PPh3)4(11.28g，9.76mmol)，100℃下搅拌16小时，然后用水(1.5L)稀释，并用乙酸乙酯(500mL)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析色谱得到3-(4-叔丁基二甲基硅氧基甲基吡啶-2-基-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(1.94g，5.3％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝5.0Hz,1H),8.35(d,J＝17.6Hz,2H),8.21(d,J＝9.5Hz,1H),7.34(d,J＝9.5Hz,1H),7.13(br d,J＝4.9Hz,1H),4.71(s,2H),0.80(s,9H),0.00(s,6H).
步骤D：2-对甲氧基苄氧基-5-氟苯乙酮(7)
将2-羟基-5-氟苯乙酮(化合物6，10g，64.88mmol)置于乙腈(200mL)中，依次加入对甲氧基苄基氯(12.19g，77.85mmol)，碳酸铯(63.41g，194.63mmol)，90℃下搅拌12小时，然后用水(300mL)稀释，并用乙酸乙酯(200mL)萃取3次， 合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析色谱得到2-对甲氧基苄氧基-5-氟苯乙酮(14.1g，79％)。
1H NMR:(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.43-7.34(m,1H),7.29-7.21(m,2H),7.10-7.00(m,1H),6.94-6.78(m,3H),4.97(s,2H),3.74(s,3H),2.48(s,3H).
步骤E：2-对甲氧基苄氧基-5-氟苯乙酮肟(8)
将对甲氧基苄氧基-5-氟-2-苯乙酮(化合物7，14.1g，51.41mmol)置于乙醇(180mL)中，依次加入醋酸钠(12.65g，154.22mmol)，盐酸羟胺(4.29g，61.69mmol)，70℃下搅拌2小时，然后用水(600mL)稀释，并用乙酸乙酯(200mL)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析色谱得到2-对甲氧基苄氧基-5-氟苯乙酮肟(6.5g，44％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.15(s,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,2H),7.21-7.13(m,2H),7.03(dd,J＝2.4,8.9Hz,1H),6.98-6.91(m,2H),5.04(s,2H),3.81-3.72(m,3H),2.08-2.02(m,3H).
步骤F：2-对甲氧基苄氧基-5-氟苯基-1-乙胺(9)
将2-对甲氧基苄氧基-5-氟苯乙酮肟(化合物8，6.50g，22.47mmol)置于甲醇(150mL)中，依次加入甲酸铵(14.7g，224.68mmol)和锌粉(14.69g，224.68mmol)，40℃下搅拌12小时，然后过滤将滤液浓缩，柱层析色谱得到2-对甲氧基苄氧基-5-氟苯基-1-乙胺(2.8g，48.8％)。
LCMS:m/z(ESI),276.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.38(br d,J＝8.6Hz,2H),7.28(dd,J＝3.1,10.0Hz,1H),7.06-7.00(m,1H),6.99-6.93(m,3H),5.05-4.96(m,2H),4.29-4.21(m,1H),3.76(s,3H),1.21-1.17(m,3H).
步骤G：3-(4-叔丁基二甲基硅氧甲基吡啶-2-基)-N-(1-(5-氟-2-(4-甲氧苄氧基)-苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(10)
将3-(4-叔丁基二甲基硅氧基甲基吡啶-2-基-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(化合物 5,100mg，0.267mmol)置于甲苯(5mL)中，依次加入2-对甲氧基苄氧基-5-氟苯基-1-乙胺(73.43mg，0.27mol)，Pd(dba)2(15.34mg，0.027mol)，叔丁醇钠(51.26mg，0.53mol)和Xantphos(15.43mg，0.027mol)，100℃下搅拌16小时，浓缩后柱层析分离得到3-(4-叔丁基二甲基硅氧甲基吡啶-2-基)-N-(1-(5-氟-2-(4-甲氧苄氧基)-苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(24mg，15％)。
LCMS:m/z(ESI),614.5[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.59-8.54(m,1H),8.30(s,1H),8.03(s,1H),7.82(d,J＝9.8Hz,1H),7.30-7.28(m,2H),7.28-7.26(m,2H),7.25-7.24(m,1H),7.20(br d,J＝3.3Hz,2H),6.89-6.80(m,1H),6.68(d,J＝8.6Hz,2H),5.41-5.34(m,1H),5.10-5.03(m,2H),3.65(s,3H),3.17(s,3H),0.86(s,9H),0.03(d,J＝7.1Hz,6H).
步骤H：3-(4-羟基甲基吡啶-2-基)-N-(1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(11)
将3-(4-叔丁基二甲基硅氧甲基)吡啶-2-基-N-(1-(5-氟-2-(4-甲氧苄氧基)-苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(化合物10，24mg，0.039mol)置于甲醇(3mL)中，加入盐酸甲醇溶液(4M，3mL)，25℃下搅拌2小时，然后用碳酸氢钠中和至pH＝7，过滤，将滤液浓缩后柱层析分离得到3-(4-羟基甲基)吡啶-2-基-N-(1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(12mg，81％)。
LCMS:m/z(ESI),380[M+H]+。
步骤I：(E)-54-氟-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环庚烷(I-1)
将3-(4-羟基甲基)吡啶-2-基-N-(1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(化合物11，34.37mg，0.091mol)置于二氯甲烷和DMF的混合溶液(6mL)中，加入氯化亚砜(215.57mg，1.81mol)，25℃下搅拌0.5小时，然后加入碳酸钾(500.84mg，3.62mol)，中和至pH>7，蒸发去除二氯甲烷，90℃下搅拌1.5小时，过滤，将滤液浓缩后制备分离得到(E)-54-氟-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环庚烷(3.8mg，11.3％)。
LCMS:m/z(ESI),362[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.69(s,1H),8.51(d,J＝5.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.98-7.90(m,1H),7.87(d,J＝9.8Hz,1H),7.24(d,J＝5.0Hz,1H), 7.10-7.03(m,2H),6.89(d,J＝9.8Hz,1H),6.80(br dd,J＝3.2,7.9Hz,1H),5.75(d,J＝15.4Hz,1H),5.47(d,J＝16.0Hz,1H),5.35(br d,J＝6.0Hz,1H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例2：(E)-54,56-二氟-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环庚烷(I-2)
步骤A：2-对甲氧基苄氧基-3,5-二氟苯乙酮(12)
将2-羟基-3,5-二氟苯乙酮(10g，58.10mmol)置于DMF(200mL)中，依次加入对甲氧基苄基氯(10.01g，63.91mmol)，碳酸钾(24.09g，174.29mmol)，60℃下搅拌12小时，然后用水(300mL)稀释，并用乙酸乙酯(200mL)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析色谱得到2-对甲氧基苄氧基-3,5-二氟苯乙酮(14.5g，85.4％)。
1H NMR:(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.33(br d,J＝8.3Hz,2H),7.15(br d,J＝1.1Hz,1H),7.05(br s,1H),6.92(br d,J＝8.4Hz,2H),5.08(s,2H),3.84(s,3H),2.54(s,3H).
步骤B：2-对甲氧基苄氧基-3,5-二氟苯乙酮肟(13)
将对甲氧基苄氧基-3,5-二氟-2-苯乙酮(化合物12，13.1g，44.82mmol)置于乙醇(180mL)中，依次加入醋酸钠(11.03g，134.46mmol)，盐酸羟胺(3.74g，53.78mmol)，70℃下搅拌2小时，然后用水(600mL)稀释，并用乙酸乙酯(200mL)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析色谱得到2-对甲氧基苄氧基-3,5-二氟苯乙酮肟(6.25g，45.4％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.59-11.21(m,1H),7.42-7.34(m,1H),7.30(br d,J＝8.0Hz,2H),7.03-6.97(m,1H),6.93(br d,J＝8.1Hz,2H),4.91(s,2H),3.76(s,3H),2.07(s,3H).
步骤C：2-对甲氧基苄氧基-3,5-二氟苯基-1-乙胺(14)
将2-对甲氧基苄氧基-3,5-二氟苯乙酮肟(化合物13，6.20g，20.18mmol)置于甲醇(150mL)中，依次加入甲酸铵(12.72g，201.76mmol)和锌粉(13.19g，201.76mmol)，40℃下搅拌12小时，然后过滤将滤液浓缩，柱层析色谱得到2-对甲氧基苄氧基-3,5-二氟苯基-1-乙胺(2.6g，43.9％)。
LCMS:m/z(ESI),294.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.35(d,J＝8.6Hz,2H),7.21-7.10(m,2H),6.95(d,J＝8.6Hz,2H),4.93(s,2H),4.28-4.18(m,1H),3.76(s,3H),1.11(d,J＝6.6Hz,3H).
步骤D：3-(4-叔丁基二甲基硅氧甲基)吡啶-2-基-N-(1-(3,5-二氟-2-(4-甲氧苄氧基)-苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(15)
将3-(4-叔丁基二甲基硅氧基甲基吡啶-2-基-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(化合物5,100mg，0.267mmol)置于甲苯(5mL)中，依次加入2-对甲氧基苄氧基-3,5-二氟苯基-1-乙胺(化合物14，78.23mg，0.27mol)，Pd(dba)2(15.34mg，0.027mol)，叔丁醇钠(51.26mg，0.53mol)和Xantphos(15.43mg，0.027mol)，100℃下搅拌16小时，浓缩后柱层析分离得到3-(4-叔丁基二甲基硅氧甲基)吡啶-2-基-N-(1-(3,5-二氟-2-(4-甲氧苄氧基)-苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(44mg，26％)。
LCMS:m/z(ESI),632.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.53(d,J＝4.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.98(s,1H),7.79(d,J＝9.6Hz,1H),7.44(br d,J＝7.0Hz,1H),7.31(br d,J＝8.4Hz,1H),7.22-7.16(m,4H),7.09(br d,J＝9.3Hz,1H),6.95-6.88(m,1H),6.77(d,J＝9.9Hz,1H),5.29(br d,J＝7.1Hz,1H),4.97-4.84(m,2H),4.70-4.53(m,2H),3.59(s,3H),1.40(br d,J＝6.8Hz,3H),0.84(s,9H),0.00(s,6H).
步骤E：3-(4-羟基甲基)吡啶-2-基-N-(1-(3,5-二氟-2-羟基苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(16)
将3-(4-叔丁基二甲基硅氧甲基)吡啶-2-基-N-(1-(3,5-二氟-2-(4-甲氧苄氧基)-苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(化合物15，44mg，0.069mol)置于甲醇(3mL)中，加入盐酸甲醇溶液(4M，3mL)，25℃下搅拌2小时，然后用碳酸氢钠中和至pH＝7，过滤，将滤液浓缩后柱层析分离得到3-(4-羟基甲基)吡啶-2-基-N-(1-(3,5-二氟-2-羟基苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(36mg)。
LCMS:m/z(ESI),398[M+H]+。
步骤F：(E)-54,56-二氟-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环庚烷(I-2)
将3-(4-羟基甲基)吡啶-2-基-N-(1-(3,5-二氟-2-羟基苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(化合物16，36mg，0.091mol)置于二氯甲烷和DMF的混合溶液(6mL)中，加入氯化亚砜(215.57mg，1.81mol)，25℃下搅拌0.5小时，然后加入碳酸钾(500.84mg，3.62mol)，中和至pH>7，蒸发去除二氯甲烷，90℃下搅拌1.5小时，过滤，将滤液浓缩后制备分离得到(E)-54，56-二氟-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环庚烷(4.2mg，11.2％)。
LCMS:m/z(ESI),380[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.34(s,1H),8.63(d,J＝5.0Hz,2H),8.54(s,1H),8.11(d,J＝9.9Hz,1H),7.45(d,J＝4.9Hz,1H),7.35(d,J＝9.9Hz,1H),6.98-6.85(m,2H),5.78-5.72(m,1H),5.62-5.54(m,1H),5.29(br d,J＝6.7Hz,1H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例3：(E)-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环庚烷(I-3)
步骤A：2-对甲氧基苄氧基苯乙酮(17)
将2-羟基苯乙酮(10g，73.45mmol)置于乙腈(200mL)中，依次加入对甲氧基苄基氯(13.80g，88.14mmol)，碳酸钾(30.45g，220.35mmol)，60℃下搅拌12小时，然后用水(300mL)稀释，并用乙酸乙酯(200mL)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析色谱得到2-对甲氧基苄氧基苯乙酮(18g，95.6％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.58(dd,J＝1.8,7.7Hz,1H),7.55-7.50(m,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,2H),7.27(d,J＝8.3Hz,1H),7.04-7.00(m,1H),6.99-6.94(m,2H),5.15(s,2H),3.76(s,3H),2.48(s,3H).
步骤B：2-对甲氧基苄氧基苯乙酮肟(18)
将2-对甲氧基苄氧基苯乙酮(化合物17，18g，70.23mmol)置于乙醇(180mL)中，依次加入醋酸钠(17.28g，210.69mmol)，盐酸羟胺(5.86g，84.28mmol)，70℃下搅拌2小时，然后用水(600mL)稀释，并用乙酸乙酯(200mL)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析色谱得到2-对甲氧基苄氧基苯乙酮肟(10g，50.4％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.96(s,1H),7.38-7.31(m,3H),7.21(dd,J＝1.6,7.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.3Hz,1H),6.97-6.93(m,3H),5.05(s,2H),3.76(s,3H),2.03(s,3H).
步骤C：2-对甲氧基苄氧基苯基-1-乙胺(19)
将2-对甲氧基苄氧基苯乙酮肟(化合物18，11.0g，40.54mmol)置于甲醇(150mL)中，依次加入甲酸铵(25.57g，405.44mmol)和锌粉(26.67g，407.94mmol)，40℃下搅拌12小时，然后过滤将滤液浓缩，柱层析色谱得到2-对甲氧基苄氧基-苯基-1-乙胺(7.8g，74％)。
LCMS:m/z(ESI),258.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.48-7.34(m,3H),7.18-7.12(m,1H),7.03-6.88(m,4H),5.02(d,J＝1.0Hz,2H),4.27(q,J＝6.6Hz,1H),3.76(s,3H),1.80-1.59(m,2H),1.20(d,J＝6.6Hz,3H).
步骤D：3-(4-叔丁基二甲基硅氧甲基)吡啶-2-基-N-(1-(2-(4-甲氧苄氧基)-苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(20)
将3-(4-叔丁基二甲基硅氧基甲基吡啶-2-基-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(化合物19，1.9g，2.53mmol)置于甲苯(50mL)中，依次加入2-对甲氧基苄氧基苯基-1-乙胺(651.08mg，2.53mmol)，Pd(dba)2(215.89mg，0.38mmol)，叔丁醇钠(487.00mg， 5.07mmol)和Xantphos(219.91mg，0.38mmol)，100℃下搅拌16小时，浓缩后柱层析分离得到3-(4-叔丁基二甲基硅氧甲基)吡啶-2-基-N-(1-(2-(4-甲氧苄氧基)-苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(400mg，26.5％)。
LCMS:m/z(ESI),596.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.57(d,J＝4.9Hz,1H),8.33(s,1H),8.03(s,1H),7.79(d,J＝9.6Hz,1H),7.42(dd,J＝1.3,7.4Hz,1H),7.32(d,J＝7.3Hz,1H),7.27(d,J＝8.6Hz,2H),7.24-7.20(m,2H),7.09(d,J＝7.8Hz,1H),6.93(t,J＝7.4Hz,1H),6.84(d,J＝9.6Hz,1H),6.67(d,J＝8.6Hz,2H),5.41(t,J＝7.0Hz,1H),5.13-5.04(m,2H),4.72-4.55(m,2H),3.65(s,3H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H),0.87(s,9H),0.04(d,J＝7.8Hz,6H).
步骤E：3-(4-羟基甲基)吡啶-2-基-N-(1-(2-羟基苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(21)
将3-(4-叔丁基二甲基硅氧甲基)吡啶-2-基-N-(1-(2-(4-甲氧苄氧基)-苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(化合物20，300mg，0.53mol)置于甲醇(3mL)中，加入盐酸甲醇溶液(4M，3mL)，25℃下搅拌2小时，然后用碳酸氢钠中和至pH＝7，过滤，将滤液浓缩后柱层析分离得到3-(4-羟基甲基)吡啶-2-基-N-(1-(2-羟基苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(70mg，34％)。
LCMS:m/z(ESI),362[M+H]+。
步骤F：(E)-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环庚烷(I-3)
将3-(4-羟基甲基)吡啶-2-基-N-(1-(2-羟基苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(化合物21，25mg，0.066mol)置于二氯甲烷和DMF的混合溶液(6mL)中，加入氯化亚砜(215.57mg，1.81mol)，25℃下搅拌0.5小时，然后加入碳酸钾(500.84mg，3.62mol)，中和至pH>7，蒸发去除二氯甲烷，90℃下搅拌1.5小时，过滤，将滤液浓缩后制备分离得到(E)-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环庚烷(19.9mg，39.2％)。
LCMS:m/z(ESI),344[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ9.90(s,1H),8.59(d,J＝5.3Hz,1H),8.34(s,1H),7.99(d,J＝9.9Hz,1H),7.51(d,J＝5.3Hz,1H),7.39-7.26(m,2H),6.99(d,J＝3.4Hz,2H),6.79(td,J＝4.1,8.0Hz,1H),5.82(d,J＝15.9Hz,1H), 5.60-5.48(m,2H),1.58(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例4：(E)-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4),5(2,3)-二吡啶基环庚烷(I-4)
步骤A：2-对甲氧基苄氧基-3-乙酰基吡啶(22)
将2-羟基-3-乙酰基吡啶(10g，72.99mmol)置于乙腈(200mL)中，依次加入对甲氧基苄基氯(13.80g，88.14mmol)，碳酸钾(30.45g，220.35mmol)，60℃下搅拌12小时，然后用水(300mL)稀释，并用乙酸乙酯(200mL)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析色谱得到2-对甲氧基苄氧基-3-乙酰基吡啶(6g，32％)。
LCMS:m/z(ESI),258.2[M+H]+。
步骤B：2-对甲氧基苄氧基吡啶-3-乙酮肟(23)
将2-对甲氧基苄氧基-3-乙酰基吡啶(化合物22，6g，23.26mmol)置于乙醇(60mL)中，依次加入醋酸钠(5.76g，70.23mmol)，盐酸羟胺(1.96g，28.08mmol)，70℃下搅拌2小时，然后用水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mL)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析色谱得到2-对甲氧基苄氧基吡啶-3-乙酮肟(3g，47.4％)。
LCMS:m/z(ESI),273.2[M+H]+。
步骤C：1-(2-对甲氧基苄氧基吡啶-3-基)-乙胺(24)
将2-对甲氧基苄氧基吡啶-3-乙酮肟(化合物23，3.0g，11.03mmol)置于甲醇(50mL)中，依次加入甲酸铵(25.57g，405.44mmol)和锌粉(26.67g，407.94mmol)，40℃下搅拌12小时，然后过滤将滤液浓缩，柱层析色谱得到1-(2-对甲氧基苄氧基吡啶-3-基)-乙胺(2.1g，74％)。
LCMS:m/z(ESI),259.2[M+H]+。
步骤D：3-(4-叔丁基二甲基硅氧甲基)吡啶-2-基-N-(1-(2-(4-甲氧苄氧基)-吡 啶-3-基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(25)
将3-(4-叔丁基二甲基硅氧基甲基吡啶-2-基-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(化合物5，1.9g，2.53mmol)置于甲苯(50mL)中，依次加入1-(2-对甲氧基苄氧基吡啶-3-基)-乙胺(化合物24，651.08mg，2.53mmol)，Pd(dba)2(215.89mg，0.38mmol)，叔丁醇钠(487.00mg，5.07mmol)和Xantphos(219.91mg，0.38mmol)，100℃下搅拌16小时，浓缩后柱层析分离得到3-(4-叔丁基二甲基硅氧甲基)吡啶-2-基-N-(1-(2-(4-甲氧苄氧基)-吡啶-3-基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(300mg，20％)。
LCMS:m/z(ESI),597.0[M+H]+。
步骤E：3-(4-羟基甲基)吡啶-2-基-N-(1-(2-羟基吡啶-3-基)-乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(26)
将3-(4-叔丁基二甲基硅氧甲基)吡啶-2-基-N-(1-(2-(4-甲氧苄氧基)-苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(化合物25，300mg，0.52mol)置于甲醇(3mL)中，加入盐酸甲醇溶液(4M，3mL)，25℃下搅拌2小时，然后用碳酸氢钠中和至pH＝7，过滤，将滤液浓缩后柱层析分离得到3-(4-羟基甲基)吡啶-2-基-N-(1-(2-羟基吡啶-3-基)-乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(50mg，24％)。
LCMS:m/z(ESI),363[M+H]+。
步骤F：(E)-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4),5(2,3)-二吡啶-环庚烷(I-4)
将3-(4-羟基甲基)吡啶-2-基-N-(1-(2-羟基吡啶-3-基)-乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(化合物26，50mg，0.132mol)置于二氯甲烷和DMF的混合溶液(6mL)中，加入氯化亚砜(215.57mg，1.81mol)，25℃下搅拌0.5小时，然后加入碳酸钾(500.84mg，3.62mol)，中和至pH>7，蒸发去除二氯甲烷，90℃下搅拌1.5小时，过滤，将滤液浓缩后制备分离得到(E)-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b] 哒嗪-2(2,4),5(2,3)-二吡啶基环庚烷(14.9mg，30.2％)。
LCMS:m/z(ESI),345[M+H]+。
实施例5：(E)-54-氟-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环庚烷(I-5)
步骤A：2-氨基甲基-4-氟苯酚(27)
将5-氟-2-羟基苯甲腈(2g，14.59mmol)置于四氢呋喃(20mL)中，0℃下加入四氢铝锂(1.11g，29.17mmol)，0℃下搅拌1小时，然后用十水合硫酸钠淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL)稀释，过滤并将滤液浓缩后，柱层析色谱得到2-氨基甲基-4-氟苯酚(2.3g)。
1H NMR:(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝6.74-6.48(m,2H),6.29-6.11(m,1H),3.57-3.46(m,2H).
步骤B：4-氟-2-(((3-(4-(羟基甲基)吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)-氨基)-甲基)苯酚(28)
将3-(4-叔丁基二甲基硅氧基甲基吡啶-2-基-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(化合物27,100mg，0.267mmol)置于DMSO(3mL)中，依次加入2-氨基甲基-4-氟苯酚(188.23mg，1.33mol)，叔丁醇钠(51.26mg，0.53mol)，130℃下搅拌1小时，反应液过滤后直接反相制备分离得到4-氟-2-(((3-(4-(羟基甲基)吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)-氨基)-甲基)苯酚(48mg，49％)。
LCMS:m/z(ESI),366.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.59-8.49(m,2H),8.19(s,1H),8.07(s,1H),7.84(d,J＝9.8Hz,1H),7.53-7.47(m,1H),7.25(d,J＝4.5Hz,1H),7.12-7.06(m,1H),6.92-6.85(m,3H),4.54-4.44(m,4H).
步骤C：(E)-54-氟-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环庚烷(I-5)
将4-氟-2-(((3-(4-(羟基甲基)吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)-氨基)-甲基)苯酚(化合物28，47mg，0.122mol)置于二氯甲烷和DMF的混合溶液(6mL)中，加入氯化亚砜(215.57mg，1.81mol)，25℃下搅拌0.5小时，然后加入碳酸钾(500.84mg，3.62mol)，中和至pH>7，蒸发去除二氯甲烷，90℃下搅拌1.5小时，过滤，将滤液浓缩后制备分离得到(E)-54-氟-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环庚烷(5.2mg，11.6％)。
LCMS:m/z(ESI),348[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.69-9.62(m,1H),8.72-8.65(m,1H),8.61(d,J＝5.3Hz,1H),8.49(s,1H),8.07(d,J＝9.8Hz,1H),7.43(d,J＝4.3Hz,1H),7.32(d,J＝9.9Hz,1H),7.14(dd,J＝4.5,9.4Hz,1H),7.06(dd,J＝3.1,9.4Hz,1H),6.87-6.80(m,1H),5.79(s,1H),5.51(d,J＝15.8Hz,1H),5.07-4.98(m,1H),4.26-4.20(m,1H).
实施例6：(E)-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环庚烷(I-6)
步骤A：2-(((3-(4-(羟基甲基)吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)-氨基)-甲基)苯酚(29)
将3-(4-叔丁基二甲基硅氧基甲基吡啶-2-基-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(1g，2.13mmol)置于DMSO(16mL)中，依次加入2-氨基甲基苯酚(525.53mg，4.27mmol)，叔丁醇钠(51.26mg，0.53mol)，130℃下搅拌1小时，反应液过滤后直接反相制备分离得到2-(((3-(4-(羟基甲基)吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)-氨基)-甲基)苯酚(180mg，24％)。
LCMS:m/z(ESI),348.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73-9.53(m,1H),8.60(s,1H),8.54(d,J＝5.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.80(d,J＝9.8Hz,1H),7.39(t,J＝5.1Hz,1H),7.32-7.20(m,2H),7.09(t,J＝7.4Hz,1H),6.93-6.85(m,2H),6.78-6.70(m,1H),5.39(d,J＝6.9Hz,1H),4.50(s,4H).
步骤B：(E)-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯并环庚烷(I-6)
将2-(((3-(4-(羟基甲基)吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)-氨基)-甲基)苯酚(化合物29，50mg，0.137mol)置于二氯甲烷和DMF的混合溶液(6mL)中，加入氯化亚砜(215.57mg，1.81mol)，25℃下搅拌0.5小时，然后加入碳酸钾(500.84mg，3.62mol)，中和至pH>7，蒸发去除二氯甲烷，90℃下搅拌1.5小时，过滤，将滤液浓缩后制备分离得到(E)-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯并环庚烷(6.8mg，13.6％)。
LCMS:m/z(ESI),330[M+H]+
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),8.92-8.74(m,1H),8.60(d,J＝5.0Hz,1H),8.55-8.47(m,1H),8.06(d,J＝9.8Hz,1H),7.45(br d,J＝3.6Hz,1H),7.38-7.27(m,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.04-6.94(m,1H),6.84-6.75(m,1H),5.85(d,J＝15.9Hz,1H),5.49(d,J＝15.9Hz,1H),5.05(dd,J＝4.7,15.3Hz,1H),4.21(dd,J＝5.8,15.4Hz,1H).
实施例7：(E)-54-氟-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(3,5)-吡啶-5(1,2)-苯基环庚烷(I-7)
步骤A：(5-(6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-3-基)甲醇(30)
将5-羟基甲基吡啶-3-硼酸(500mg，3.27mmol)，3-溴-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(化合物2，760mg，3.27mmol)，Pd(PPh3)4(381mg，0.33mmol)，碳酸钾(11.28g，9.76mmol)置于1,4-二氧六环(50mL)和水(5mL)中，100℃下搅拌16小时，然后用水(1.5L)稀释，并用乙酸乙酯(500mL)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析色谱得到(5-(6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-3-基)甲醇(150mg，17％)。
LCMS:m/z(ESI),261[M+H]+。
步骤B：3-(5-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-吡啶-3-基)-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(31)
将(5-(6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-3-基)甲醇(化合物30，150mg，0.57mmol)和咪唑(77.53mg，1.14mmol)置于二氯甲烷(10mL)中，0℃下加入叔丁基二甲基硅氯(128.25mg，0.85mmol)，室温下搅拌16小时，然后用水(50mL)萃灭，并用乙酸乙酯(50mL)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析色谱得到3-(5-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-吡啶-3-基)-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(70mg，32％)。
LCMS:m/z(ESI),375[M+H]+。
步骤C：3-(5-叔丁基二甲基硅氧甲基)吡啶-3-基-N-(1-(5-氟-2-(4-甲氧苄氧基)-苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(32)
将33-(5-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-吡啶-3-基)-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(化合物31，70mg，0.187mmol)置于甲苯(5mL)中，依次加入2-对甲氧基苄氧基-5-氟苯基-1-乙胺(73.43mg，0.187mol)，Pd(dba)2(11.74mg，0.019mol)，叔丁醇钠(35.93mg，0.37mol)和Xantphos(10.03mg，0.019mol)，100℃下搅拌16小时，浓缩后柱层析分离得到3-(5-叔丁基二甲基硅氧甲基)吡啶-3-基-N-(1-(5-氟-2-(4-甲氧苄氧基)-苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(12mg，10％)。
LCMS:m/z(ESI),614.2[M+H]+。
步骤D：3-(5-羟基甲基)吡啶-3-基-N-(1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(33)
将3-(4-叔丁基二甲基硅氧甲基)吡啶-2-基-N-(1-(5-氟-2-(4-甲氧苄氧基)-苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(化合物32，12mg，0.019mol)置于甲醇(3mL)中，加 入盐酸甲醇溶液(4M，3mL)，25℃下搅拌2小时，然后用碳酸氢钠中和至pH＝7，过滤，将滤液浓缩后柱层析分离得到3-(5-羟基甲基)吡啶-3-基-N-(1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(5mg)。
LCMS:m/z(ESI),380[M+H]+。
步骤E：(E)-54-氟-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(3,5)-吡啶-5(1,2)-苯并环庚烷(I-7)
将3-(5-羟基甲基)吡啶-3-基-N-(1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(化合物33，35.2mg，0.094mol)置于二氯甲烷和DMF的混合溶液(6mL)中，加入氯化亚砜(215.57mg，1.81mol)，25℃下搅拌0.5小时，然后加入碳酸钾(500.84mg，3.62mol)，中和至pH>7，蒸发去除二氯甲烷，90℃下搅拌1.5小时，过滤，将滤液浓缩后制备分离得到(E)-54-氟-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(3,5)-吡啶-5(1,2)-苯基环庚烷(7.6mg，22.6％)。
LCMS:m/z(ESI),362[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.69(s,1H),8.51(d,J＝5.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.98-7.90(m,1H),7.87(d,J＝9.8Hz,1H),7.24(d,J＝5.0Hz,1H),7.10-7.03(m,2H),6.89(d,J＝9.8Hz,1H),6.80(br dd,J＝3.2,7.9Hz,1H),5.75(d,J＝15.4Hz,1H),5.47(d,J＝16.0Hz,1H),5.35(br d,J＝6.0Hz,1H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例8：2-((((E)-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环辛烷(I-8)
步骤A：2-溴-4-羟乙基吡啶(34)
将2-溴吡啶-4-乙酸乙酯(1g，4.35mmol)置于四氢呋喃(15mL)中，加入四氢锂铝(142.03mg，6.52mmol)，25℃下搅拌1小时，然后用饱和氯化铵溶液(20mL)萃灭，并用乙酸乙酯(20mL)萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到2-溴-4-羟基乙基吡啶(870mg)。
LCMS:m/z(ESI),301[M+H]+。
步骤B：2-溴-4-叔丁基二甲基硅氧基乙基吡啶(35)
将2-溴-4-羟乙基吡啶(化合物34，2.57g，12.72mmol)置于二氯甲烷(30mL)中，0℃下依次加入叔丁基二甲基氯硅烷(3.83g，25.44mmol)和咪唑(1.73g，25.44mmol)，25℃下搅拌1小时，然后直接浓缩后柱层析得到无色液体2-溴-4-叔丁基二甲基硅氧基乙基吡啶(4g，99％)。
1H NMR:(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.24-8.27(m,1H)7.38-7.39(m,1H)7.10-7.13(m,1H)3.83(t,J＝6.19Hz,2H)2.75-2.81(m,2H)0.86(s,9H),0.02(s,6H).
步骤C：2-三丁基锡基-4-叔丁基二甲基硅氧基乙基吡啶(36)
将2-溴-4-叔丁基二甲基硅氧基乙基吡啶(化合物35，4g，12.65mmol)置于四氢呋喃(10mL)中，在氮气保护下-78℃加入正丁基锂(2.5M，5.06mL)，然后加入三丁基氯化锡(6.17g，18.97mmol)，-78℃下搅拌2小时，然后用饱和氯化铵溶液(50mL)萃灭，再加入氟化钾溶液(50mL)并搅拌1小时，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到黄色液体2-三丁基锡基-4-叔丁基二甲基硅氧基乙基吡啶(5g，粗品)。
步骤D：3-(4-叔丁基二甲基硅氧基乙基吡啶-2-基-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(37)
将3-溴-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(化合物36，2.21g，9.50mmol)，四三苯基磷钯(1.10g，949.75umol)置于甲苯溶液(10mL)中，加入2-三丁基锡基-4-叔丁基二甲基硅氧基乙基吡啶(化合物36，5g，9.50mmol)，在氮气保护下80℃搅拌12小时，然后过滤将滤液浓缩后柱层析分离得到黄色固体3-(4-叔丁基二甲基硅氧基乙基吡啶-2-基-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(270mg，产率7.31％)。
1H NMR:(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.59-8.62(m,1H)8.54-8.57(m,1H)8.39-8.42(m,1H)7.99-8.03(m,1H)7.12-7.18(m,2H)3.94(t,J＝6.63Hz,2H)2.95(t,J＝6.57Hz,2H)0.87(br,9H),0.00-0.02(m,6H).
步骤E：4-氟-2-(((3-(4-(羟基乙基)吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)-氨基)-甲基)苯酚(37-1)
将3-(4-叔丁基二甲基硅氧基乙基吡啶-2-基-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(化合物37，250mg，0.64mmol)置于DMSO(5mL)中，加入2-氨基甲基苯酚(158.31mg，1.29mmol)和氟化钾(298.74mg，5.14mmol)，在氮气保护下130℃搅拌30分钟，然后直接浓缩后反相液相色谱制备得到白色固体2-(((3-(4-(羟基乙基)吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)-氨基)-甲基)苯酚(100mg，产率43％)。
LCMS:m/z(ESI),362.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,METHANOL-d4)δppm 8.50-8.52(m,1H)8.43(d,J＝5.00Hz,1H)8.06(s,1H)7.67-7.72(m,1H)7.26(d,J＝7.50Hz,1H)7.16-7.21(m,1H)7.06-7.11(m,1H)6.87(d,J＝9.76Hz,1H)6.83(d,J＝8.00Hz,1H)6.77(t,J＝7.50Hz,1H)4.63(s,2H)3.76(t,J＝6.44Hz,2H)2.76(t,J＝6.50Hz,2H).
步骤F：(E)-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环辛烷(I-8)
将2-(((3-(4-(羟基乙基)吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)-氨基)-甲基)苯酚(化合物37-1，30mg，0.083mol)置于四氢呋喃(5mL)中，加入三苯基磷(65.32mg，249.03umol)和DIAD(50.36mg，249.03umol)，在氮气保护下60℃搅拌2小时，然后直接反相液相色谱分离制备得到(E)-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环辛烷(10mg，产率34％)。
LCMS:m/z(ESI),344.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,METHANOL-d4)δppm 9.42(s,1H)8.76(br s,1H)8.59-8.62(m,1H)8.46-8.50(m,1H)8.02(d,J＝9.88Hz,1H)7.49-7.55(m,1H)7.40-7.44(m,1H)7.28(d,J＝9.88Hz,1H)7.15-7.22(m,1H)6.91-7.00(m,2H)4.71(br s,2H)4.34-4.38(m,2H)3.27(t,J＝4.88Hz,2H).
实施例9：(E)-4-甲基-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环辛烷(I-9)
步骤A：3-(5-叔丁基二甲基硅氧乙基)吡啶-3-基-N-(1-(5-氟-2-(4-甲氧苄氧基)-苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(38)
将3-(4-叔丁基二甲基硅氧基乙基吡啶-2-基-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪((化合物37，500mg，1.28mmol)和2-对甲氧基苄氧基-5-氟苯基-1-乙胺(262.40mg，1.02mmol) 置于2-甲基-2-丁醇(20mL)中，加入叔丁醇钠(2M，241.02uL)和RuPhos Pd G4(13.44mg，0.016mmol)，在氮气保护下100℃下搅拌2小时，然后用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离得到黄色固体3-(5-叔丁基二甲基硅氧基乙基)吡啶-3-基-N-(1-(5-氟-2-(4-甲氧苄氧基)-苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(130mg，83％)。
LCMS:m/z(ESI),610.2[M+H]+。
步骤B：3-(5-羟基乙基)吡啶-3-基-N-(1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(39)
将3-(4-叔丁基二甲基硅氧乙基)吡啶-2-基-N-(1-(5-氟-2-(4-甲氧苄氧基)-苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(化合物38，120mg，0.196mmol)置于甲醇(10mL)中，加入盐酸甲醇溶液(4M，3mL)，25℃下搅拌2小时，然后用碳酸氢钠中和至pH＝7，过滤，将滤液浓缩后柱层析分离得到3-(5-羟基乙基)吡啶-3-基-N-(1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(35mg，23％)。
LCMS:m/z(ESI),376[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.43-8.39(m,2H)8.05-8.02(m,1H)7.69-7.65(m,1H)7.30-7.26(m,1H)7.21-7.18(m,1H)7.06-7.01(m,1H)6.89(d,J＝9.6Hz,1H)6.82-6.74(m,2H)5.46-5.39(m,1H)3.92-3.76(m,2H)2.94(t,J＝6.6Hz,2H)1.59-1.56(m,3H).
步骤C：(E)-4-甲基-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环辛烷(I-9)
将3-(5-羟基乙基)吡啶-3-基-N-(1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(化合物39，30mg，0.079mol)置于四氢呋喃(5mL)中，加入三苯基磷(65.32mg，0.25mmol)和DIAD(50.36mg，0.25mmol)，在氮气保护下60℃搅拌2小时，然后直接反相液相色谱分离制备得到(E)-4-甲基-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环辛烷(6.74mg，18.4％)。
LCMS:m/z(ESI),358.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.32-9.28(m,1H)8.80-8.74(m,1H)8.64-8.60(m,1H)8.55-8.52(m,1H)8.07-8.02(m,1H)7.51-7.46(m,1H) 7.46-7.42(m,1H)7.28-7.24(m,1H)7.20-7.14(m,1H)7.01-6.92(m,2H)5.76-5.66(m,1H)4.53-4.48(m,1H)4.22(t,J＝9.2Hz,1H)3.30(d,J＝4.4Hz,1H)3.21(d,J＝4.8Hz,1H)1.45-1.41(m,3H).
实施例10：(E)-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(4,6)-嘧啶-5(1,2)-苯基环庚烷(I-10)
步骤A：4-氯-6-叔丁基二甲基硅氧基甲基嘧啶(40)
以化合物6-氯-4-羟基甲基嘧啶代替化合物1为原料，参照化合物2的方法合成化合物40。
LCMS:m/z(ESI),259[M+H]+。
步骤B：4-三丁基锡基-6-叔丁基二甲基硅氧基甲基嘧啶(41)
以化合物40代替化合物2为原料，参照化合物3的方法合成化合物41。
LCMS:m/z(ESI),515.0[M+H]+。
步骤C：3-(6-叔丁基二甲基硅氧基甲基吡啶-4-基)-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(42)
以化合物41代替化合物3为原料，参照化合物5的方法合成化合物42。
LCMS:m/z(ESI),376.0[M+H]+。
步骤D：3-(6-叔丁基二甲基硅氧甲基吡啶-4-基)-N-(1-(5-氟-2-(4-甲氧苄氧基)-苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(43)
以化合物42代替化合物5为原料，参照化合物20的方法合成化合物43。
LCMS:m/z(ESI),597.2[M+H]+。
步骤E：3-(6-羟基甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(44)
以化合物43代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物44。
LCMS:m/z(ESI),363[M+H]+。
步骤F：(E)-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(4,6)-嘧啶-5(1,2)-苯并环庚烷(I-10)
以化合物44代替化合物11为原料，参照化合物I-1的方法合成化合物I-10。
LCMS:m/z(ESI),345[M+H]+。
实施例11：(E)-4-甲基-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,6)-嘧啶-5(1,2)-苯并环辛烷(I-11)
步骤A：4-氯-6-羟乙基嘧啶(45)
以化合物44代替化合物33为原料，参照化合物34的方法合成化合物45。
LCMS:m/z(ESI),159.2[M+H]+。
步骤B：4-氯-6-叔丁基二甲基硅氧基乙基嘧啶(46)
以化合物45代替化合物34为原料，参照化合物35的方法合成化合物46。
LCMS:m/z(ESI),273.0[M+H]+。
步骤C：4-三丁基锡基-6-叔丁基二甲基硅氧基乙基嘧啶(47)
以化合物46代替化合物35为原料，参照化合物36的方法合成化合物47。
LCMS:m/z(ESI),529.2[M+H]+。
步骤D：3-(6-叔丁基二甲基硅氧基乙基嘧啶-4-基-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(48)
以化合物47代替化合物36为原料，参照化合物37的方法合成化合物48。
LCMS:m/z(ESI),390.0[M+H]+。
步骤E：3-(6-叔丁基二甲基硅氧甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(5-氟-2-(4-甲氧苄氧基)-苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(48-1)
以化合物48代替化合物37为原料，参照化合物38的方法合成化合物48-1。
LCMS:m/z(ESI),611.2[M+H]+。
步骤F：2-(((3-(6-(羟基乙基嘧啶)-4-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)-氨基)-甲基)苯酚(48-2)
以化合物48-1代替化合物38为原料，参照化合物39的方法合成化合物48-2。
LCMS:m/z(ESI),377.2[M+H]+。
步骤G：(E)-4-甲基-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,6)-嘧啶-5(1,2)-苯基环辛烷(I-11)
以化合物48-2代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-11。
LCMS:m/z(ESI),359[M+H]+。
实施例12：(E)-55-氟-6-甲基-3-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4),5(2,3)-二吡啶基环庚烷(I-12)
步骤A：2-溴-4-对甲氧基苄氧基甲基吡啶(50)
将2-溴-4-氟吡啶(化合物49，10g，57.47mmol)和对甲氧基苄醇(9.52g，68.96mmol)置于DMF(100mL)中，0℃下加入氢化钠(3.45g，86.21mmol)，室温下搅拌16小时，然后用水(1L)萃灭，并用乙酸乙酯(500mL)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析色谱得到2-溴-4-叔丁基二甲基硅氧基甲基吡啶(14.44g，85％)。
LCMS:m/z(ESI),294[M+H]+。
步骤B：3-三丁基锡基-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(51)
将3-氯-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(化合物4，10g，43.10mmol)置于四氢呋喃(100mL)中，-70℃滴加加入丁基锂(2.5M，17.24mol)搅拌半小时，再加入三丁基锡基氯(18.25g，43.10mmol)，-70℃下搅拌2小时，然后用饱和氯化铵(1.5L)萃灭，并用乙酸乙酯(500mL)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析色谱得到3-三丁基锡基-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(2.1g，11％)。
LCMS:m/z(ESI),444.3[M+H]+。
步骤C：3-(4-对甲氧基苄氧基吡啶-2-基)-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(52)
将3-三丁基锡基-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(化合物51，1g，2.25mmol)置于甲苯(50mL)中，依次加入2-溴-4-叔丁基二甲基硅氧基甲基吡啶(化合物50，661.3mg，2.25mmol)和Pd(PPh3)4(58.5mg，0.225mmol)，100℃下搅拌16小时，然后用水(1.5L)稀释，并用乙酸乙酯(500mL)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析色谱得到3-(4-对甲氧基苄氧基吡啶-2-基)-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(517mg，62％)。
步骤D：3-溴-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(54)
将3-溴-5-氟吡啶-2-甲酸(化合物53，10g，45.45mmol)置于甲醇(200mL)中，加入浓硫酸(2mL)，80℃下搅拌12小时，然后用水(300mL)稀释，并用乙酸乙酯(200mL)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析色谱得到3-溴-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(6.3g，59％)。
LCMS:m/z(ESI),234.0[M+H]+。
步骤E：3-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(55)
将3-溴-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(化合物54，3g，12.82mmol)置于1,4-二氧六环(100mL)中，依次加入Pd(PPh3)4(147.84mg，0.128mmol)，(1-乙氧基乙烯基)三丁基锡(6.94g，19.23mmol)，110℃下搅拌16小时，然后用水(600mL)稀释，并用乙酸乙酯(200mL)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析色谱得到3-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(2.5g，86％)。
LCMS:m/z(ESI),226.0[M+H]+。
步骤F：(3-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟吡啶-2-基)-甲醇(56)
将3-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(化合物55，1.1g，4.89mmol)置于四氢呋喃(50mL)中，加入二异丁基氢化铝(9.77mL，9.77mmol)，0℃下搅拌5小时，然后用水(600mL)淬灭稀释，并用乙酸乙酯(200mL)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析色谱得到(3-(1- 乙氧基乙烯基)-5-氟吡啶-2-基)-甲醇(803mg，83％)。
LCMS:m/z(ESI),198.0[M+H]+。
步骤G：(3-乙酰基-5-氟吡啶-2-基)-甲醇(57)
将(3-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟吡啶-2-基)-甲醇(化合物56，803mg，4.07mmol)置于甲醇(50mL)中，加入盐酸甲醇溶液(1M，10mL)，25℃下搅拌12小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)稀释碱化，并用乙酸乙酯(200mL)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析色谱得到(3-乙酰基-5-氟吡啶-2-基)-甲醇(650mg，94％)。
LCMS:m/z(ESI),170.0[M+H]+。
步骤H：1-((2-叔丁基二甲基硅氧基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-1-乙酮(58)
将(3-乙酰基-5-氟吡啶-2-基)-甲醇(化合物57，650mg，3.84mmol)置于二氯甲烷(50mL)中，依次加入咪唑(537.6mg，7.68mmol)，叔丁基二甲基氯硅烷(576mg，3.84mmol)，25℃下搅拌12小时，然后用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析色谱得到1-((2-叔丁基二甲基硅氧基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-1-乙酮(343mg，32％)。
LCMS:m/z(ESI),284.0[M+H]+。
步骤I：1-((2-叔丁基二甲基硅氧基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-1-乙酮肟(59)
将1-((2-叔丁基二甲基硅氧基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-1-乙酮(化合物58，343mg，1.21mmol)置于乙醇(20mL)中，依次加入醋酸钠(198mg，2.42mmol)，盐酸羟胺(168mg，2.42mmol)，70℃下搅拌2小时，然后用水(60mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析色谱得到1-((2-叔丁基二甲基硅氧基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-1-乙酮肟(309mg，85.6％)。
LCMS:m/z(ESI),299.0[M+H]+。
步骤J：1-((2-叔丁基二甲基硅氧基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-1-乙胺(60)
将1-((2-叔丁基二甲基硅氧基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-1-乙酮肟(化合物59，309mg，1.07mmol)置于甲醇(15mL)中，依次加入甲酸铵(127mg，2.14mmol)和锌粉(139mg，2.14mmol)，40℃下搅拌12小时，然后过滤将滤液浓缩，柱层析色谱得到1-((2-叔丁基二甲基硅氧基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-1-乙胺(105mg，34.5％)。
LCMS:m/z(ESI),285.0[M+H]+。
步骤K：N-(1-(2-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)乙基)-3-(4-(4-甲氧基苄氧基吡啶)-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(61)
将3-(4-对甲氧基苄氧基吡啶-2-基)-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(化合物52,100mg，0.272mmol)置于甲苯(5mL)中，依次加入1-((2-叔丁基二甲基硅氧基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-1-乙胺(93.11mg，0.328mol)，Pd(dba)2(15.34mg，0.027mol)，叔丁醇钠(51.26mg，0.53mol)和Xantphos(15.43mg，0.027mol)，100℃下搅拌16小时，浓缩后柱层析分离得到N-(1-(2-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)乙基)-3-(4-(4-甲氧基苄氧基吡啶)-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(42mg，25％)。
LCMS:m/z(ESI),615.2[M+H]+。
步骤L：2-(6-((1-(5-氟-2-(羟基甲基)吡啶-3-基)-乙基)-氨基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-醇(62)
将N-(1-(2-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)乙基)-3-(4-(4-甲氧基苄氧基吡啶)-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(化合物61，42mg，0.068mol)置于甲醇(3mL)中，加入盐酸甲醇溶液(4M，3mL)，25℃下搅拌2小时，然后用碳酸氢钠中和至pH＝7，过滤，将滤液浓缩后柱层析分离得到2-(6-((1-(5-氟-2-(羟基甲基)吡啶-3-基)-乙基)-氨基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-醇(22mg，85％)。
LCMS:m/z(ESI),381.2[M+H]+。
步骤M：(E)-55-氟-6-甲基-3-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪 -2(2,4),5(2,3)-二吡啶基环庚烷(I-12)
将2-(6-((1-(5-氟-2-(羟基甲基)吡啶-3-基)-乙基)-氨基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-醇(化合物62，35.2mg，0.094mol)置于二氯甲烷和DMF的混合溶液(6mL)中，加入氯化亚砜(215.57mg，1.81mol)，25℃下搅拌0.5小时，然后加入碳酸钾(500.84mg，3.62mol)，中和至pH>7，蒸发去除二氯甲烷，90℃下搅拌1.5小时，过滤，将滤液浓缩后制备分离得到(E)-55-氟-6-甲基-3-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4),5(2,3)-二吡啶基环庚烷(7.6mg，22.6％)。
LCMS:m/z(ESI),363[M+H]+。
实施例13：(E)-54-氟-6-甲基-3-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环庚烷(I-13)
步骤A：2-溴-4-氟苯甲酸甲酯(63)
以化合物62代替化合物53为原料，参照化合物54的方法合成化合物63。
LCMS:m/z(ESI),233.0[M+H]+。
步骤B：2-(1-乙氧基乙烯基)-4-氟苯甲酸甲酯(64)
以化合物63代替化合物54为原料，参照化合物55的方法合成化合物64。
LCMS:m/z(ESI),225.0[M+H]+。
步骤C：2-(1-乙氧基乙烯基)-4-氟苯甲醇(65)
以化合物64代替化合物55为原料，参照化合物56的方法合成化合物65。
LCMS:m/z(ESI),197.0[M+H]+。
步骤D：2-乙酰基-4-氟苯甲醇(66)
以化合物65代替化合物56为原料，参照化合物57的方法合成化合物66。
LCMS:m/z(ESI),169.0[M+H]+。
步骤E：2-叔丁基二甲基硅氧基甲基-5-氟苯乙酮(67)
以化合物66代替化合物57为原料，参照化合物58的方法合成化合物67。
LCMS:m/z(ESI),283.0[M+H]+。
步骤F：2-叔丁基二甲基硅氧基甲基-5-氟苯乙酮肟(68)
以化合物67代替化合物58为原料，参照化合物59的方法合成化合物68。
LCMS:m/z(ESI),298.0[M+H]+。
步骤G：1-(2-叔丁基二甲基硅氧基甲基-5-氟苯基)-1-乙胺(69)
以化合物68代替化合物59为原料，参照化合物60的方法合成化合物69。
LCMS:m/z(ESI),284.0[M+H]+。
步骤H：N-(1-(2-叔丁基二甲基硅氧基甲基-5-氟苯基)乙基)-3-(4-(4-甲氧基苄氧基吡啶)-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(70)
以化合物69代替化合物60为原料，参照化合物61的方法合成化合物70。
LCMS:m/z(ESI),614.2[M+H]+。
步骤I：2-(6-((1-(5-氟-2-(羟基甲基)苯基)-乙基)-氨基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-醇(70-1)
以化合物70代替化合物61为原料，参照化合物62的方法合成化合物70-1。
LCMS:m/z(ESI),380.2[M+H]+。
步骤J：(E)-54-氟-6-甲基-3-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环庚烷(I-13)
以化合物70-1代替化合物62为原料，参照化合物I-12的方法合成化合物I-13。
LCMS:m/z(ESI),362.2[M+H]+。
实施例14，15：(R)-(E)-54-氟-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环庚烷(I-14)，(S)-(E)-54-氟-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂
-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环庚烷(I-15),
以化合物I-1为原料，通过手性拆分制备得到化合物I-14，I-15。
LCMS:m/z(ESI),362.2[M+H]+(I-14),LCMS:m/z(ESI),362.2[M+H]+(I-15).
实施例16，17：(R)-(E)-54,56-二氟-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环庚烷(I-16)，(S)-(E)-54,56-二氟-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环庚烷(I-17)
以化合物I-2为原料，通过手性拆分制备得到化合物I-16，I-17。
LCMS:m/z(ESI),380.2[M+H]+(I-16),LCMS:m/z(ESI),380.0[M+H]+(I-17).
实施例18，19：(R)-(E)-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环庚烷(I-18)，(S)-(E)-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环庚烷(I-19)
以化合物I-3为原料，通过手性拆分制备得到化合物I-18，I-19。
LCMS:m/z(ESI),344.2[M+H]+(I-18)，LCMS:m/z(ESI),344.2[M+H]+(I-19)。
实施例20，21：(R)-(E)-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4),5(2,3)-二吡啶基环庚烷(I-20)，(S)-(E)-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4),5(2,3)-二吡啶基环庚烷(I-21)
以化合物I-4为原料，通过手性拆分制备得到化合物I-20，I-21。
LCMS:m/z(ESI),345.2[M+H]+(I-20),LCMS:m/z(ESI),345.2[M+H]+(I-21).
实施例22，23：(R)-(E)-54-氟-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(3,5)-吡啶-5(1,2)-苯基环庚烷(I-22)，(S)-(E)-54-氟-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(3,5)-吡啶-5(1,2)-苯基环庚烷(I-23)
以化合物I-7为原料，通过手性拆分制备得到化合物I-22，I-23。
LCMS:m/z(ESI),362.2[M+H]+(I-22),LCMS:m/z(ESI),362.2[M+H]+(I-23).
实施例24，25：(R)-(E)-55-氟-6-甲基-3-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4),5(2,3)-二吡啶基环庚烷(I-24)，(S)-(E)-55-氟-6-甲基-3-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4),5(2,3)-二吡啶基环庚烷(I-25)
以化合物I-12为原料，通过手性拆分制备得到化合物I-24，I-25。
LCMS:m/z(ESI),363.2[M+H]+(I-24),LCMS:m/z(ESI),363.2[M+H]+(I-25).
实施例26，27：(R)-(E)-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(4,6)-嘧啶-5(1,2)-苯基环庚烷(I-26)，(S)-(E)-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(4,6)-嘧啶-5(1,2)-苯基环庚烷(I-27)
以化合物I-10为原料，通过手性拆分制备得到化合物I-26，I-27。
LCMS:m/z(ESI),363.2[M+H]+(I-26),LCMS:m/z(ESI),363.2[M+H]+(I-27).
实施例28，29：(R)-(E)-4-甲基-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环辛烷(I-28)，(S)-(E)-4-甲基-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环辛烷(I-29)
以化合物I-9为原料，通过手性拆分制备得到化合物I-28，I-29。
LCMS:m/z(ESI),358.0[M+H]+(I-28),LCMS:m/z(ESI),358.0[M+H]+(I-29).
实施例30，31：(R)-(E)-54-氟-6-甲基-3-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环庚烷(I-30)，(S)-(E)-54-氟-6-甲基-3-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环庚烷(I-31)
以化合物I-13为原料，通过手性拆分制备得到化合物I-30，I-31。
LCMS:m/z(ESI),362.0[M+H]+(I-30),LCMS:m/z(ESI),362.0[M+H]+(I-31).
实施例32，33：(R)-(E)-4-甲基-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,6)-嘧啶-5(1,2)-苯基环辛烷(I-32)，(S)-(E)-4-甲基-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,6)-嘧啶-5(1,2)-苯基环辛烷(I-33)
以化合物I-11为原料，通过手性拆分制备得到化合物I-32，I-33。
LCMS:m/z(ESI),359.0[M+H]+(I-32),LCMS:m/z(ESI),359.0[M+H]+(I-33).
实施例34：(4R,7R,E)-55-4,7-二甲基-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环辛烷(I-34)
步骤A:(R)-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙烷-1-胺(71)
化合物71的合成参照文献Journal of Medicinal Chemistry(1974),17(7),708-15的方法制备。
LCMS:m/z(ESI),170[M+H]+。
步骤B：(S)-1-(2-溴吡啶-4-基)-2-丙醇(73)
化合物73的合成参照文献Tetrahedron Asymmetry,(2006),17(2),268-274的方法制备。
LCMS:m/z(ESI),216.2[M+H]+。
步骤C：(S)-2-溴-4-(2-叔丁基二甲基硅氧基丙基)吡啶(74)
以化合物73代替化合物34为原料，参照化合物35的方法合成化合物74。
LCMS:m/z(ESI),332.2[M+H]+。
步骤D：(S)-2-三丁基锡基-4-(2-叔丁基二甲基硅氧基丙基)吡啶(75)
以化合物74代替化合物35为原料，参照化合物36的方法合成化合物75。
LCMS:m/z(ESI),542.2[M+H]+。
步骤E：3-(4-(2-叔丁基二甲基硅氧基丙基)吡啶-2-基)-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(76)
以化合物75代替化合物36为原料，参照化合物37的方法合成化合物76。
LCMS:m/z(ESI),403.2[M+H]+。
步骤F：(S)-1-(2-(6-(((R)-1-(2-甲氧基-5-氟苯基)乙基)胺基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-吡啶)2-丙醇(77)
以化合物76代替化合物37,化合物71代替化合物19为原料，参照化合物38的方法合成化合物77。
LCMS:m/z(ESI),422.1[M+H]+。
步骤G：(S)-1-(2-(6-(((R)-1-(2-羟基-5-氟苯基)乙基)胺基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-吡啶)2-丙醇(78)
将(S)-1-(2-(6-(((R)-1-(2-甲氧基苯基)乙基)胺基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-吡啶)2-丙醇(化合物77，74mg，0.183mol)置于二氯甲烷(5mL)中，加入三溴化硼(1M，0.5mL)，25℃下搅拌2小时，然后用碳酸氢钠中和至pH＝7，过滤，将滤液浓缩后柱层析分离得到(S)-1-(2-(6-(((R)-1-(2-羟基苯基)乙基)胺基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-吡啶)2-丙醇(25mg，35％)。
LCMS:m/z(ESI),408.1[M+H]+。
步骤H：(4R,7R,E)-55-4,7-二甲基-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环辛烷(I-34)
以化合物78代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-34。
LCMS:m/z(ESI),390[M+H]+。
实施例35：(4R,7R,E)-55-4,7-二甲基-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,6)-嘧啶-5(1,2)-苯基环辛烷(I-35)
步骤A：(S)-1-(6-氯嘧啶-4-基)-2-丙醇(79)
化合物79的合成参照文献Tetrahedron Asymmetry,(2006),17(2),268-274的方法制备。
LCMS:m/z(ESI),173.2[M+H]+。
步骤B：(S)-6-氯-4-(2-叔丁基二甲基硅氧基丙基)嘧啶(80)
以化合物79代替化合物73为原料，参照化合物74的方法合成化合物80。
LCMS:m/z(ESI),287.0[M+H]+。
步骤C：(S)-6-三丁基锡基-4-(2-叔丁基二甲基硅氧基丙基)嘧啶(81)
以化合物80代替化合物74为原料，参照化合物75的方法合成化合物81。
LCMS:m/z(ESI),543.2[M+H]+。
步骤D：3-(6-(2-叔丁基二甲基硅氧基丙基)嘧啶-4-基)-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(82)
以化合物81代替化合物75为原料，参照化合物76的方法合成化合物82。
LCMS:m/z(ESI),404.2[M+H]+。
步骤E：(S)-1-(2-(6-(((R)-1-(2-甲氧基-5-氟-苯基)乙基)胺基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-吡啶)2-丙醇(82-1)
以化合物82代替化合物76为原料，参照化合物77的方法合成化合物82-1。
LCMS:m/z(ESI),423.1[M+H]+。
步骤F：(S)-1-(2-(6-(((R)-1-(2-羟基-5-氟苯基)乙基)胺基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-嘧啶)2-丙醇(82-2)
以化合物82-1代替化合物77为原料，参照化合物78的方法合成化合物82-2。
LCMS:m/z(ESI),409.1[M+H]+。
步骤G：(4R,7R,E)-55-4,7-二甲基-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,6)-嘧啶-5(1,2)-苯基环辛烷(I-35)
以化合物82-2代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-35。
LCMS:m/z(ESI),391[M+H]+。
实施例36：(4R,7R,E)-55-4,7-二甲基-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪 -1(2,4),5(3,2)-二吡啶基环辛烷(I-36)
步骤A：(S)-1-(2-(6-(((R)-1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)胺基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-吡啶)2-丙醇(76-1)
以化合物(R)-1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙胺代替化合物71为原料，参照化合物77的方法合成化合物76-1。
LCMS:m/z(ESI),423.1[M+H]+。
步骤B：(S)-1-(2-(6-(((R)-1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)胺基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-吡啶)2-丙醇(76-2)
以化合物76-1代替化合物77为原料，参照化合物78的方法合成化合物76-2。
LCMS:m/z(ESI),409.1[M+H]+。
步骤C：(4R,7R,E)-55-4,7-二甲基-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4),5(3,2)-二吡啶基环辛烷(I-36)
以化合物76-2代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-36。
LCMS:m/z(ESI),391[M+H]+。
实施例37：(32R,6R,E)-45-氟-6-甲基-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-吡啶-3(1,2)-吡咯烷-4(1,2)-苯基环辛烷(I-37)
步骤A：(S)-1-(2-(6-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-基)-2-丙醇(76-3)
以化合物(R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替化合物71为原料，参照化合 物77的方法合成化合物76-3。
LCMS:m/z(ESI),448.1[M+H]+。
步骤B：(S)-1-(2-(6-((R)-2-(5-氟-2-羟基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-基)-2-丙醇(76-4)
以76-3代替化合物77为原料，参照化合物78的方法合成化合物76-4。
LCMS:m/z(ESI),434.1[M+H]+。
步骤C：(32R,6R,E)-45-氟-6-甲基-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-吡啶-3(1,2)-吡咯烷-4(1,2)-苯基环辛烷(I-37)
以化合物76-4代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-37。
LCMS:m/z(ESI),416[M+H]+。
实施例38：(32R,6R,E)-45-氟-6-甲基-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-吡啶-3(1,2)-吡咯烷-4(1,2)-苯基环辛烷(I-38)
步骤A：(S)-1-(2-(6-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-基)-2-丙醇(76-5)
以化合物(R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替化合物71为原料，参照化合物77的方法合成化合物76-5。
LCMS:m/z(ESI),449.1[M+H]+。
步骤B：(S)-1-(2-(6-((R)-2-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-基)-2-丙醇(76-6)
以76-5代替化合物77为原料，参照化合物78的方法合成化合物76-6。
LCMS:m/z(ESI),435.1[M+H]+。
步骤C：(32R,6R,E)-45-氟-6-甲基-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4),4(3,2)-二吡啶-3(1,2)-吡咯烷基环辛烷(I-38)
以化合物76-6代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-38。
LCMS:m/z(ESI),417[M+H]+。
实施例39：(32R,34S,6R,E)-34,45-二氟-6-甲基-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-吡啶-3(1,2)-吡咯烷-4(1,2)-苯基环辛烷(I-39)
步骤A：(S)-1-(2-(6-((2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-基)-2-丙醇(76-7)
以化合物(2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替化合物71为原料，参照化合物77的方法合成化合物76-7。
LCMS:m/z(ESI),466.1[M+H]+。
步骤B：(S)-1-(2-(6-((2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-羟基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-基)-2-丙醇(76-8)
以76-7代替化合物77为原料，参照化合物78的方法合成化合物76-8。
LCMS:m/z(ESI),452.1[M+H]+。
步骤C：(32R,34S,6R,E)-34,45-二氟-6-甲基-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-吡啶-3(1,2)-吡咯烷-4(1,2)-苯基环辛烷(I-39)
以化合物76-8代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-39。
LCMS:m/z(ESI),434[M+H]+。
实施例40：(32R,34S,6R,E)-34,45-氟-6-甲基-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4),4(3,2)-二吡啶-3(1,2)-吡咯烷基环辛烷(I-40)
步骤A：(S)-1-(2-(6-((2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-基)-2-丙醇(76-9)
以化合物5-氟-3-((2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-2-甲氧基吡啶代替化合物71为原料，参照化合物77的方法合成化合物76-9。
LCMS:m/z(ESI),467.1[M+H]+。
步骤B：(S)-1-(2-(6-((2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-羟基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-基)-2-丙醇(76-10)
以化合物76-9代替化合物77为原料，参照化合物78的方法合成化合物76-10。
LCMS:m/z(ESI),453.1[M+H]+。
步骤C：(32R,34S,6R,E)-34,45-氟-6-甲基-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4),4(3,2)-二吡啶-3(1,2)-吡咯烷基环辛烷(I-40)
以化合物76-10代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-40。
LCMS:m/z(ESI),435[M+H]+。
实施例41：(33R,6R,E)-54-氟-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)吡啶-3(1,3)-吡咯烷-5(1,2)-苯基环庚烷(I-41)
步骤A：(S)-2-溴-4-(3-(叔丁基二甲基硅氧基)吡咯烷-1-基)吡啶(83-1)
以化合物(S)-3-((叔丁基二甲基硅)氧基)吡咯烷代替对甲氧基苄醇为原料，参照化合物50的方法合成化合物83-1。
LCMS:m/z(ESI),359.1[M+H]+。
步骤B：(S)-3-(4-(3-叔丁基二甲基硅氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(83)
以化合物83-1代替化合物50为原料，参照化合物52的方法合成化合物83。
LCMS:m/z(ESI),430.1[M+H]+。
步骤C：(S)-1-(2-(6-(((R)-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基)胺基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-基))-3-吡咯醇(83-2)
以化合物83代替化合物76为原料，参照化合物77的方法合成化合物83-2。
LCMS:m/z(ESI),449.1[M+H]+。
步骤D：(S)-1-(2-(6-(((R)-1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)胺基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-基))-3-吡咯醇(83-3)
以83-2代替化合物77为原料，参照化合物78的方法合成化合物83-3。
LCMS:m/z(ESI),435.1[M+H]+。
步骤E：(33R,6R,E)-54-氟-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)吡啶-3(1,3)-吡咯烷-5(1,2)-苯基环庚烷(I-41)
以化合物83-3代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-41。
LCMS:m/z(ESI),417[M+H]+。
实施例42：(33S,6R,E)-54-氟-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)吡啶-3(1,3)-吡咯烷-5(1,2)-苯基环庚烷(I-42)
步骤A：(R)-2-溴-4-(3-(叔丁基二甲基硅氧基)吡咯烷-1-基)吡啶(84-1)
以化合物(R)-3-((叔丁基二甲基硅)氧基)吡咯烷代替对甲氧基苄醇为原料，参照化合物50的方法合成化合物84-1。
LCMS:m/z(ESI),359.1[M+H]+。
步骤B：(R)-3-(4-(3-叔丁基二甲基硅氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(84)
以化合物84-1代替化合物50为原料，参照化合物52的方法合成化合物84。
LCMS:m/z(ESI),430.1[M+H]+。
步骤C：(R)-1-(2-(6-(((R)-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基)胺基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-基))-3-吡咯醇(84-2)
以化合物84代替化合物76为原料，参照化合物77的方法合成化合物84-2。
LCMS:m/z(ESI),449.1[M+H]+。
步骤D：(R)-1-(2-(6-(((R)-1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)胺基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-基))-3-吡咯醇(84-3)
以84-2代替化合物77为原料，参照化合物78的方法合成化合物84-3。
LCMS:m/z(ESI),435.1[M+H]+。
步骤E：(33S,6R,E)-54-氟-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)吡啶-3(1,3)-吡咯烷-5(1,2)-苯基环庚烷(I-42)
以化合物84-3代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-42。
LCMS:m/z(ESI),417[M+H]+。
实施例43：(33R,6R,E)-54-氟-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪 -2(2,4)吡啶-3(1,3)-哌啶-5(1,2)-苯基环庚烷(I-43)
步骤A：(S)-2-溴-4-(3-(叔丁基二甲基硅氧基)吡咯烷-1-基)吡啶(87-1)
以化合物(S)-3-((叔丁基二甲基硅)氧基)哌啶代替对甲氧基苄醇为原料，参照化合物50的方法合成化合物87-1。
LCMS:m/z(ESI),371.1[M+H]+。
步骤B：(S)-3-(4-(3-(叔丁基二甲基硅氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(87)
以化合物87-1代替化合物50为原料，参照化合物52的方法合成化合物87。
LCMS:m/z(ESI),444.1[M+H]+。
步骤C：(S)-1-(2-(6-(((R)-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基)胺基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-基))-3-哌啶醇(87-2)
以化合物87代替化合物76为原料，参照化合物77的方法合成化合物87-2。
LCMS:m/z(ESI),463.1[M+H]+。
步骤D：(S)-1-(2-(6-(((R)-1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)胺基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-基))-3-哌啶醇(87-3)
以87-2代替化合物77为原料，参照化合物78的方法合成化合物87-3。
LCMS:m/z(ESI),449.0[M+H]+。
步骤E：(33R,6R,E)-54-氟-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)吡啶-3(1,3)-哌啶-5(1,2)-苯基环庚烷(I-43)
以化合物87-3代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-43。
LCMS:m/z(ESI),431[M+H]+。
实施例44：(33S,6R,E)-54-氟-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)吡啶-3(1,3)-哌啶-5(1,2)-苯基环庚烷(I-44)
步骤A：(R)-2-溴-4-(3-(叔丁基二甲基硅氧基)吡咯烷-1-基)吡啶(88-1)
以化合物(R)-3-((叔丁基二甲基硅)氧基)哌啶代替对甲氧基苄醇为原料，参照化合物50的方法合成化合物88-1。
LCMS:m/z(ESI),371.1[M+H]+。
步骤B：(R)-3-(4-(3-(叔丁基二甲基硅氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(88)
以化合物88-1代替化合物50为原料，参照化合物52的方法合成化合物88。
LCMS:m/z(ESI),444.1[M+H]+。
步骤C：(R)-1-(2-(6-(((R)-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基)胺基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-基))-3-哌啶醇(88-2)
以化合物88代替化合物76为原料，参照化合物77的方法合成化合物88-2。
LCMS:m/z(ESI),463.1[M+H]+。
步骤D：(R)-1-(2-(6-(((R)-1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)胺基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-基))-3-哌啶醇(88-3)
以88-2代替化合物77为原料，参照化合物78的方法合成化合物88-3。
LCMS:m/z(ESI),449.1[M+H]+。
步骤E：(33S,6R,E)-54-氟-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)吡啶-3(1,3)-哌啶-5(1,2)-苯基环庚烷(I-44)
以化合物88-3代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-44。
LCMS:m/z(ESI),431[M+H]+。
实施例45：(8aR,11aR,16bR,E)-15-氟-8a,10,11,11a,16b,17,18,19-八氢-9H-1,21-桥亚乙烯基-4,8-(桥亚甲烯基)苯并[b]环戊烷并[o]咪唑并[1,5-h]吡咯并[2,1-d][1]氧杂[5,7,8,11]四氮杂环十六烷(I-45)
步骤A：2-溴-4-((1R,2S)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)环戊基)吡啶(103-1)
化合物103-1的合成参照文献Tetrahedron Asymmetry,2004,15,(3),481-488的方法制备。
LCMS:m/z(ESI),358.1[M+H]+。
步骤B:3-(4-((1R,2S)-2-((叔丁基二甲基硅)氧基)环戊基)吡啶-2-基)-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(103)
以化合物103-1代替化合物50为原料，参照化合物52的方法合成化合物103。
LCMS:m/z(ESI),429.1[M+H]+。
步骤C：(1S,2R)-2-(2-(6-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-基))-1-环戊醇(103-2)
以化合物103代替化合物76为原料，参照化合物77的方法合成化合物103-2。
LCMS:m/z(ESI),474.1[M+H]+。
步骤D：(1S,2R)-(2-(6-((R)-2-(5-氟-2-羟基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-基))-1-环戊醇(103-3)
以103-2代替化合物77为原料，参照化合物78的方法合成化合物103-3。
LCMS:m/z(ESI),460.1[M+H]+。
步骤E：(8aR,11aR,16bR,E)-15-氟-8a,10,11,11a,16b,17,18,19-八氢-9H-1,21-桥亚乙烯基-4,8-(桥亚甲烯基)苯并[b]环戊烷并[o]咪唑并[1,5-h]吡咯并[2,1-d][1]氧杂[5,7,8,11]四氮杂环十六烷(I-45)
以化合物103-3代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-45。
LCMS:m/z(ESI),442[M+H]+。
实施例46：((8aS,11aR,16bR,E)-15-氟-8a,10,11,11a,16b,17,18,19-八氢-9H-1,21-桥亚乙烯基-4,8-(桥亚甲烯基)苯并[b]环戊烷并[o]咪唑并[1,5-h]吡咯并 [2,1-d][1]氧杂[5,7,8,11]四氮杂环十六烷(I-46)
步骤A：2-溴-4-((1S,2S)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)环戊基)吡啶(104-1)
化合物104-1的合成参照文献Tetrahedron Asymmetry,2004,15,(3),481-488的方法制备。
LCMS:m/z(ESI),358.1[M+H]+。
步骤B:3-(4-((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基硅)氧基)环戊基)吡啶-2-基)-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(104)
以化合物104-1代替化合物50为原料，参照化合物52的方法合成化合物104。
LCMS:m/z(ESI),429.1[M+H]+。
步骤C：(1S,2S)-2-(2-(6-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-基))-1-环戊醇(104-2)
以化合物104代替化合物76为原料，参照化合物77的方法合成化合物104-2。
LCMS:m/z(ESI),474.1[M+H]+。
步骤D：(1S,2S)-2-(2-(6-((R)-2-(5-氟-2-羟基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-基))-1-环戊醇(104-3)
以104-2代替化合物77为原料，参照化合物78的方法合成化合物104-3。
LCMS:m/z(ESI),460.1[M+H]+。
步骤E：(8aS,11aR,16bR,E)-15-氟-8a,10,11,11a,16b,17,18,19-八氢-9H-1,21-桥亚乙烯基-4,8-(桥亚甲烯基)苯并[b]环戊烷并[o]咪唑并[1,5-h]吡咯并[2,1-d][1]氧杂[5,7,8,11]四氮杂环十六烷(I-46)
以化合物104-3代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-46。
LCMS:m/z(ESI),442[M+H]+。
实施例47：(E)-4'-氟螺[环丙烷-1,6'-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环庚烷](I-47)
步骤A：1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)环丙基胺(111)
化合物111的合成参照文献CN112110938的方法制备。
LCMS:m/z(ESI),182.0[M+H]+。
步骤B：3-(4-(((叔丁基二甲基硅)氧)甲基)吡啶-2-基)-N-(1-(5-氟-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)环丙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-胺(112)
以化合物111代替化合物9为原料，参照化合物10的方法合成化合物112。
LCMS:m/z(ESI),626.2[M+H]+。
步骤C：4-氟-2-(1-((3-(4-(羟甲基)吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)胺基)环丙基)苯酚(112-1)
以化合物112代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物112-1。
LCMS:m/z(ESI),392[M+H]+。
步骤D：(E)-4'-氟螺[环丙烷-1,6'-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环庚烷](I-47)
以化合物112-1代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-47。
LCMS:m/z(ESI),374[M+H]+。
实施例48：(E)-54-氟-6,6-二甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环庚烷(I-48)
步骤A：2-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙基-2-胺(113)
化合物113的合成参照文献US2016221948的方法制备。
LCMS:m/z(ESI),184.0[M+H]+。
步骤B：3-(4-(((叔丁基二甲基硅)氧基)甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(5-氟-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(114)
以化合物113代替化合物9为原料，参照化合物10的方法合成化合物114。
LCMS:m/z(ESI),628.2[M+H]+。
步骤C：4-氟-2-(1-((3-(4-(羟甲基)吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)胺基)-2-丙基)苯酚(114-1)
以化合物114代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物114-1。
LCMS:m/z(ESI),394[M+H]+。
步骤D：(E)-54-氟-6,6-二甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环庚烷(I-48)
以化合物114-1代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-48。
LCMS:m/z(ESI),376[M+H]+。
实施例49：(14bR,E)-13-氟-14b,15,16,17-四氢-9H-1,19-桥亚乙烯基-4,8-(桥亚甲烯基)苯并[b]咪唑并[1,5-h]吡咯并[2,1-d][1]氧杂[5,7,8,11]四氮杂环十五烷(I-49)
步骤A：(R)-3-(4-(((叔丁基二甲基硅)氧基)甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪(115)
以化合物(R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替化合物9，参照化合物10的方法合成化合物115。
LCMS:m/z(ESI),420.1[M+H]+。
步骤B：(R)-4-氟-2-(1-(3-(4-(2-羟甲基)吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)苯酚(115-1)
以115代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物115-1。
LCMS:m/z(ESI),406.1[M+H]+。
步骤C：(14bR,E)-13-氟-14b,15,16,17-四氢-9H-1,19-桥亚乙烯基-4,8-(桥亚甲烯基)苯并[b]咪唑并[1,5-h]吡咯并[2,1-d][1]氧杂[5,7,8,11]四氮杂环十五烷(I-49)
以化合物115-1代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-49。
LCMS:m/z(ESI),388[M+H]+。
实施例50：(14bR,16S,E)-13,16-二氟-14b,15,16,17-四氢-9H-1,19-桥亚乙烯基-4,8-(桥亚甲烯基)苯并[b]咪唑并[1,5-h]吡咯并[2,1-d][1]氧杂[5,7,8,11]四氮杂环十五烷(I-50)
步骤A：(R)-3-(4-(((叔丁基二甲基硅)氧基)甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪(116)
以化合物(2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替化合物9,参照化合物10的方法合成化合物116。
LCMS:m/z(ESI),438.1[M+H]+。
步骤B：4-氟-2-((2R,4S)-4-氟-1-(3-(4-(2-羟甲基)吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)苯酚(116-1)
以116代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物116-1。
LCMS:m/z(ESI),424.1[M+H]+。
步骤C：(14bR,16S,E)-13,16-二氟-14b,15,16,17-四氢-9H-1,19-桥亚乙烯基-4,8-(桥亚甲烯基)苯并[b]咪唑并[1,5-h]吡咯并[2,1-d][1]氧杂[5,7,8,11]四氮杂环十五烷(I-50)
以化合物116-1代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-50。
LCMS:m/z(ESI),406[M+H]+。
实施例51：(14bR,E)-13-氟-14b,15,16,17-四氢-9H-1,19-桥亚乙烯基-4,8-(桥亚甲烯基)咪唑并[1,5-h]吡啶并[2,3-b]吡咯并[2,1-d][1]氧杂[5,7,8,11]四氮杂环十五烷(I-51)
步骤A：(R)-(2-(6-(2-(5氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-基)甲醇(116-2)
以化合物(R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替化合物9，参照化合物10的方法合成化合物116-2。
LCMS:m/z(ESI),421.1[M+H]+。
步骤B：(R)-5-氟-3-(1-(3-(4-(羟甲基)吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(116-3)
以116-2代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物116-3。
LCMS:m/z(ESI),407.1[M+H]+。
步骤C：(14bR,E)-13-氟-14b,15,16,17-四氢-9H-1,19-桥亚乙烯基-4,8-(桥亚甲烯基)咪唑并[1,5-h]吡啶并[2,3-b]吡咯并[2,1-d][1]氧杂[5,7,8,11]四氮杂环十五烷(I-51)
以化合物116-3代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-51。
LCMS:m/z(ESI),389[M+H]+。
实施例52：(14bR,16S,E)-13,16-二氟-14b,15,16,17-四氢-9H-1,19-桥亚乙烯基-4,8-(桥亚甲烯基)咪唑并[1,5-h]吡啶并[2,3-b]吡咯并[2,1-d][1]氧杂[5,7,8,11]四氮杂环十五烷(I-52)
步骤A：(2-(6-((2R,4S)-4-氟-2-(5氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-基)甲醇(116-4)
以化合物5-氟-3-((2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-2-甲氧基吡啶代替化合物9，参照化合物10的方法合成化合物116-4。
LCMS:m/z(ESI),439.1[M+H]+。
步骤B：5-氟-3-((2R,4S)-4-氟-1-(3-(4-(羟甲基)吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(116-5)
以116-4代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物116-5。
LCMS:m/z(ESI),425.1[M+H]+。
步骤C：(14bR,16S,E)-13,16-二氟-14b,15,16,17-四氢-9H-1,19-桥亚乙烯基-4,8-(桥亚甲烯基)咪唑并[1,5-h]吡啶并[2,3-b]吡咯并[2,1-d][1]氧杂[5,7,8,11]四氮杂环十五烷(I-52)
以化合物116-5代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-52。
LCMS:m/z(ESI),407[M+H]+。
实施例53：(32R,E)-45-氟-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-吡啶-3(1,2)-吡咯烷-4(1,2)-苯基环庚烷(I-53)
步骤A：(R)-3-(4-(羟乙基)吡啶-2-基)-6-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪(117)
以化合物(R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替化合物37，参照化合物38的方法合成化合物117。
LCMS:m/z(ESI),434.1[M+H]+。
步骤B：(R)-4-氟-2-(1-(3-(4-羟乙基)吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)苯酚(117-1)
以117代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物117-1。
LCMS:m/z(ESI),420.1[M+H]+。
步骤C：(32R,E)-45-氟-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-吡啶-3(1,2)-吡咯烷-4(1,2)-苯基环庚烷(I-53)
以化合物117-1代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-53。
LCMS:m/z(ESI),402[M+H]+。
实施例54：(32R,34S,E)-34,45-二氟-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-吡啶-3(1,2)-吡咯烷-4(1,2)-苯基环庚烷(I-54)
步骤A：(R)-3-(4-(羟乙基)吡啶-2-基)-6-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪(118)
以化合物(2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替化合物37,参照化合物38的方法合成化合物118。
LCMS:m/z(ESI),452.1[M+H]+。
步骤B：4-氟-2-((2R,4S)-4-氟-1-(3-(4-羟乙基)吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)苯酚(118-1)
以118代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物118-1。
LCMS:m/z(ESI),438.1[M+H]+。
步骤C：(32R,34S,E)-34,45-二氟-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-吡啶-3(1,2)-吡咯烷-4(1,2)-苯基环庚烷(I-54)
以化合物118-1代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-54。
LCMS:m/z(ESI),420[M+H]+。
实施例55：(32R,E)-45-氟-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4),4(3,2)-二吡啶-3(1,2)-吡咯烷基环庚烷(I-55)
步骤A：(R)-(2-(6-(2-(5氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-基)乙醇(118-2)
以化合物(R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替化合物19,参照化合物38的方法合成化合物118-2。
LCMS:m/z(ESI),435.1[M+H]+。
步骤B：(R)-5-氟-3-(1-(3-(4-(羟乙基)吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(118-3)
以118-2代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物118-3。
LCMS:m/z(ESI),421.1[M+H]+。
步骤C：(32R,E)-45-氟-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4),4(3,2)-二吡啶-3(1,2)-吡咯烷基环庚烷(I-55)
以化合物118-3代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-55。
LCMS:m/z(ESI),403[M+H]+。
实施例56：(32R,34S,E)-34,45-二氟-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4),4(3,2)-二吡啶-3(1,2)-吡咯烷基环庚烷(I-56)
步骤A：(2-(6-((2R,4S)-4-氟-2-(5氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-基)乙醇(118-4)
以化合物5-氟-3-((2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-2-甲氧基吡啶代替化合物9,参照化合物10的方法合成化合物118-4。
LCMS:m/z(ESI),453.1[M+H]+。
步骤B：5-氟-3-((2R,4S)-4-氟-1-(3-(4-(羟乙基)吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(118-5)
以118-4代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物118-5。
LCMS:m/z(ESI),439.1[M+H]+。
步骤C：(32R,34S,E)-34,45-二氟-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4),4(3,2)-二吡啶-3(1,2)-吡咯烷基环庚烷(I-56)
以化合物118-5代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-56。
LCMS:m/z(ESI),421[M+H]+。
实施例57：(14bR,E)-13-氟-14b,15,16,17-四氢-9H-1,19-桥亚乙烯基-4,8-(桥亚甲烯基)苯并[b]咪唑并[5,1-h]吡咯并[1,2-l][1]氧杂[4,6,9,10,12]五氮杂环十五烷(I-57)
步骤A：(R)-3-(6-(((叔丁基二甲基硅)氧基)甲基)嘧啶-4-基)-6-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪(117A)
以化合物(R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替化合物19,参照化合物43的方法合成化合物117A。
LCMS:m/z(ESI),535.1[M+H]+。
步骤B：(R)-4-氟-2-(1-(3-(4-(6-羟甲基)嘧啶-4-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)苯酚(117A-1)
以117A代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物117A-1。
LCMS:m/z(ESI),407.1[M+H]+。
步骤C：(14bR,E)-13-氟-14b,15,16,17-四氢-9H-1,19-桥亚乙烯基-4,8-(桥亚甲烯基)苯并[b]咪唑并[5,1-h]吡咯并[1,2-l][1]氧杂[4,6,9,10,12]五氮杂环十五烷(I-57)
以化合物117A-1代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-57。
LCMS:m/z(ESI),389[M+H]+。
实施例58：(14bR,16S,E)-13,16-二氟-14b,15,16,17-四氢-9H-1,19-桥亚乙烯基-4,8-(桥亚甲烯基)苯并[b]咪唑并[5,1-h]吡咯并[1,2-l][1]氧杂[5,7,8,11]四氮杂环十五烷(I-58)
步骤A：(R)-3-(6-(((叔丁基二甲基硅)氧基)甲基)嘧啶-4-基)-6-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪(118A)
以化合物(2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替化合物19,参照化合物43的方法合成化合物118A。
LCMS:m/z(ESI),553.1[M+H]+。
步骤B：4-氟-2-((2R,4S)-4-氟-1-(3-(4-(6-羟甲基)嘧啶-4-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)苯酚(118A-1)
以118A代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物118A-1。
LCMS:m/z(ESI),425.1[M+H]+。
步骤C：(14bR,16S,E)-13,16-二氟-14b,15,16,17-四氢-9H-1,19-桥亚乙烯基-4,8-(桥亚甲烯基)苯并[b]咪唑并[5,1-h]吡咯并[1,2-l][1]氧杂[4,6,9,10,12]五氮杂环十五烷(I-58)
以化合物118A-1代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-58。
LCMS:m/z(ESI),407[M+H]+。
实施例59：(14bR,E)-13-氟-14b,15,16,17-四氢-9H-1,19-桥亚乙烯基-4,8-(桥亚甲烯基)咪唑并[5,1-h]吡啶并[3,2-n]吡咯并[1,2-l][1]氧杂[4,6,9,10,12]五氮杂环十五烷(I-59)
步骤A：(R)-(6-(6-(2-(5氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)甲醇(118A-2)
以化合物(R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替化合物19，参照化合物43的方法合成化合物118A-2。
LCMS:m/z(ESI),422.1[M+H]+。
步骤B：(R)-5-氟-3-(1-(3-(6-(羟甲基)嘧啶-4-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(118A-3)
以118A-2代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物118A-3。
LCMS:m/z(ESI),408.1[M+H]+。
步骤C：(14bR,E)-13-氟-14b,15,16,17-四氢-9H-1,19-桥亚乙烯基-4,8-(桥亚甲烯基)咪唑并[5,1-h]吡啶并[3,2-n]吡咯并[1,2-l][1]氧杂[4,6,9,10,12]五氮杂环十五烷(I-59)
以化合物118A-3代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-59。
LCMS:m/z(ESI),390[M+H]+。
实施例60：(14bR,16S,E)-13,16-二氟-14b,15,16,17-四氢-9H-1,19-桥亚乙烯基-4,8-(桥亚甲烯基)咪唑并[5,1-h]吡啶并[3,2-n]吡咯并[1,2-l][1]氧杂[4,6,9,10,12]五氮杂环十五烷(I-60)
步骤A：(6-(6-((2R,4S)-4-氟-2-(5氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)甲醇(118A-4)
以化合物5-氟-3-((2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-2-甲氧基吡啶代替化合物19，参照化合物43的方法合成化合物118A-4。
LCMS:m/z(ESI),440.1[M+H]+。
步骤B：5-氟-3-((2R,4S)-4-氟-1-(3-(6-(羟甲基)嘧啶-4-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(118A-5)
以118A-4代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物118A-5。
LCMS:m/z(ESI),426.1[M+H]+。
步骤C：(14bR,16S,E)-13,16-二氟-14b,15,16,17-四氢-9H-1,19-桥亚乙烯基-4,8-(桥亚甲烯基)咪唑并[5,1-h]吡啶并[3,2-n]吡咯并[1,2-l][1]氧杂[4,6,9,10,12]五氮杂环十五烷(I-60)
以化合物118A-5代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-60。
LCMS:m/z(ESI),408[M+H]+。
实施例61：(14bR,E)-13-氟-14b,15,16,17-四氢-9H-1,19-桥亚乙烯基-4,8-(桥氮烯基)苯并[b]咪唑并[1,5-h]吡咯并[2,1-d][1]氧杂[5,7,8,11]四氮杂环十五烷(I-61)
步骤A：4-(((叔丁基二甲基硅)氧基)甲基)-2氯嘧啶(119)
化合物119的合成参照文献WO2016/196244的方法制备。
LCMS:m/z(ESI),259.0[M+H]+。
步骤B：4-(((叔丁基二甲基硅)氧基)甲基)-2-三丁基锡嘧啶(120)
以化合物119代替化合物2为原料，参照化合物3的方法合成化合物120。
LCMS:m/z(ESI),515.0[M+H]+。
步骤C：3-(4-(((叔丁基二甲基硅)氧基)甲基)嘧啶-2-基)-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(121)
以化合物120代替化合物3为原料，参照化合物5的方法合成化合物121。
LCMS:m/z(ESI),376.0[M+H]+。
步骤D：(R)-3-(4-(((叔丁基二甲基硅)氧基)甲基)嘧啶-2-基)-6-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪(122)
以化合物(R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替化合物19，化合物121代替化合物42，参照化合物43的方法合成化合物122。
LCMS:m/z(ESI),535.1[M+H]+。
步骤E：(R)-4-氟-2-(1-(3-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)苯酚(122-1)
以122代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物122-1。
LCMS:m/z(ESI),407.1[M+H]+。
步骤F：(14bR,E)-13-氟-14b,15,16,17-四氢-9H-1,19-桥亚乙烯基-4,8-(桥氮烯基)苯并[b]咪唑并[1,5-h]吡咯并[2,1-d][1]氧杂[5,7,8,11]四氮杂环十五烷(I-61)
以化合物122-1代替化合物48-2为原料，参照化合物I-11的方法合成化合物 I-61。
LCMS:m/z(ESI),389[M+H]+。
实施例62：(14bR,16S,E)-13,16-二氟-14b,15,16,17-四氢-9H-1,19-桥亚乙烯基-4,8-(桥亚甲烯基)苯并[b]咪唑并[5,1-h]吡咯并[1,2-l][1]氧杂[5,7,8,11]四氮杂环十五烷(I-62)
步骤A：(R)-3-(4-(((叔丁基二甲基硅)氧基)甲基)嘧啶-2-基)-6-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪(123)
以化合物(2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替化合物19,化合物121代替化合物42，参照化合物43的方法合成化合物123。
LCMS:m/z(ESI),553.1[M+H]+。
步骤B：4-氟-2-((2R,4S)-4-氟-1-(3-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)苯酚(123-1)
以123代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物123-1。
LCMS:m/z(ESI),425.1[M+H]+。
步骤C：(14bR,16S,E)-13,16-二氟-14b,15,16,17-四氢-9H-1,19-桥亚乙烯基-4,8-(桥氮烯基)苯并[b]咪唑并[1,5-h]吡咯并[2,1-d][1]氧杂[5,7,8,11]四氮杂环十五烷(I-62)
以化合物123-1代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-62。
LCMS:m/z(ESI),407[M+H]+。
实施例63：(14bR,E)-13-氟-14b,15,16,17-四氢-9H-1,19-桥亚乙烯基-4,8-(桥 氮烯基)咪唑并[1,5-h]吡啶并[2,3-b]吡咯并[2,1-d][1]氧杂[5,7,8,11]四氮杂环十五烷(I-63)
步骤A：(R)-(4-(6-(2-(5氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-2-基)甲醇(123-2)
以化合物(R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替化合物19,化合物121代替化合物42,参照化合物43的方法合成化合物123-2。
LCMS:m/z(ESI),422.1[M+H]+。
步骤B：(R)-5-氟-3-(1-(3-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(123-3)
以123-2代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物123-3。
LCMS:m/z(ESI),408.1[M+H]+。
步骤C：(14bR,E)-13-氟-14b,15,16,17-四氢-9H-1,19-桥亚乙烯基-4,8-(桥氮烯基)咪唑并[1,5-h]吡啶并[2,3-b]吡咯并[2,1-d][1]氧杂[5,7,8,11]四氮杂环十五烷(I-63)
以化合物123-3代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-63。
LCMS:m/z(ESI),390[M+H]+。
实施例64：(14bR,16S,E)-13,16-二氟-14b,15,16,17-四氢-9H-1,19-桥亚乙烯基-4,8-(桥氮烯基)咪唑并[1,5-h]吡啶并[2,3-b]吡咯并[2,1-d][1]氧杂[5,7,8,11]四氮杂环十五烷(I-64)
步骤A：(4-(6-((2R,4S)-4-氟-2-(5氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-2-基)甲醇(123-4)
以化合物5-氟-3-((2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-2-甲氧基吡啶代替化合物19,化合物121代替化合物42,参照化合物43的方法合成化合物123-4。
LCMS:m/z(ESI),440.1[M+H]+。
步骤B：5-氟-3-((2R,4S)-4-氟-1-(3-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(123-5)
以123-4代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物123-5。
LCMS:m/z(ESI),426.1[M+H]+。
步骤C：(14bR,16S,E)-13,16-二氟-14b,15,16,17-四氢-9H-1,19-桥亚乙烯基-4,8-(桥氮烯基)咪唑并[1,5-h]吡啶并[2,3-b]吡咯并[2,1-d][1]氧杂[5,7,8,11]四氮杂环十五烷(I-64)
以化合物123-5代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-64。
LCMS:m/z(ESI),408[M+H]+。
实施例65：(14bR,E)-13-氟-14b,15,16,17-四氢-9H-1,19-桥亚乙烯基-4,8-(桥亚甲烯基)苯并[b]咪唑并[5,1-h]吡咯并[1,2-l][1]氧杂[5,6,9,10,12]五氮杂环十五烷(I-65)
步骤A：4-羟基甲基-6-氯哒嗪(124)
化合物124的合成参照文献Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2019,vol.29,#23的方法制备。
LCMS:m/z(ESI),145.0[M+H]+。
步骤B：4-(((叔丁基二甲基硅)氧基)甲基)-6氯哒嗪(125)
以化合物124代替化合物1为原料，参照化合物2的方法合成化合物125。
LCMS:m/z(ESI),259.0[M+H]+。
步骤C：4-(((叔丁基二甲基硅)氧基)甲基)-6三丁基锡哒嗪(126)
以化合物125代替化合物2为原料，参照化合物3的方法合成化合物126。
LCMS:m/z(ESI),515.0[M+H]+。
步骤D：3-(4-(((叔丁基二甲基硅)氧基)甲基)哒嗪-6-基)-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(127)
以化合物126代替化合物3为原料，参照化合物5的方法合成化合物127。
LCMS:m/z(ESI),376.0[M+H]+。
步骤E：(R)-3-(4-(((叔丁基二甲基硅)氧基)甲基)哒嗪-6-基)-6-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪(128)
以化合物(R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替化合物19,化合物127代替化合物42,参照化合物43的方法合成化合物128。
LCMS:m/z(ESI),535.1[M+H]+。
步骤F：(R)-4-氟-2-(1-(3-(4-(羟甲基)哒嗪-6-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷 -2-基)苯酚(128-1)
以128代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物128-1。
LCMS:m/z(ESI),407.1[M+H]+。
步骤F：(14bR,E)-13-氟-14b,15,16,17-四氢-9H-1,19-桥亚乙烯基-4,8-(桥亚甲烯基)苯并[b]咪唑并[5,1-h]吡咯并[1,2-l][1]氧杂[5,6,9,10,12]五氮杂环十五烷(I-65)
以化合物128-1代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-65。
LCMS:m/z(ESI),389[M+H]+
实施例66：(14bR,16S,E)-13,16-二氟-14b,15,16,17-四氢-9H-1,19-桥亚乙烯基-4,8-(桥亚甲烯基)苯并[b]咪唑并[5,1-h]吡咯并[1,2-l][1]氧杂[5,6,9,10,12]五氮杂环十五烷(I-66)
步骤A：(R)-3-(4-(((叔丁基二甲基硅)氧基)甲基)哒嗪-6-基)-6-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪(129)
以化合物(2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替化合物19,化合物127代替化合物42,参照化合物43的方法合成化合物129。
LCMS:m/z(ESI),553.1[M+H]+。
步骤B：4-氟-2-((2R,4S)-4-氟-1-(3-(4-(羟甲基)哒嗪-6-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)苯酚(129-1)
以129代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物129-1。
LCMS:m/z(ESI),425.1[M+H]+。
步骤C：(14bR,16S,E)-13,16-二氟-14b,15,16,17-四氢-9H-1,19-桥亚乙烯基-4,8-(桥亚甲烯基)苯并[b]咪唑并[5,1-h]吡咯并[1,2-l][1]氧杂[5,6,9,10,12]五氮杂环十五烷(I-66)
以化合物129-1代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-66。
LCMS:m/z(ESI),407[M+H]+。
实施例67：(14bR,E)-13-氟-14b,15,16,17-四氢-9H-1,19-桥亚乙烯基-4,8-(桥亚甲烯基)咪唑并[5,1-h]吡啶并[3,2-n]吡咯并[1,2-l][1]氧杂[5,6,9,10,12]五氮杂环十五烷(I-67)
步骤A：(6-(6-((2R,4S)-4-氟-2-(5氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)哒嗪-4-基)甲醇(129-2)
以化合物(R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替化合物19,化合物127代替化合物42,参照化合物43的方法合成化合物129-2。
LCMS:m/z(ESI),422.1[M+H]+。
步骤B：(R)-5-氟-3-(1-(3-(4-(羟甲基)哒嗪-6-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(129-3)
以129-2代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物129-3。
LCMS:m/z(ESI),408.1[M+H]+。
步骤C：(14bR,E)-13-氟-14b,15,16,17-四氢-9H-1,19-桥亚乙烯基-4,8-(桥亚甲烯基)咪唑并[5,1-h]吡啶并[3,2-n]吡咯并[1,2-l][1]氧杂[5,6,9,10,12]五氮杂环十五烷(I-67)
以化合物129-3代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-67。
LCMS:m/z(ESI),390[M+H]+。
实施例68：(14bR,16S,E)-13,16-二氟-14b,15,16,17-四氢-9H-1,19-桥亚甲烯基)咪唑并[5,1-h]吡啶并[3,2-n]吡咯并[1,2-l][1]氧杂[5,6,9,10,12]五氮杂环十五烷(I-68)
步骤A：(6-(6-((2R,4S)-4-氟-2-(5氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)哒嗪-4-基)甲醇(129-4)
以化合物5-氟-3-((2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-2-甲氧基吡啶代替化合物19,化合物127代替化合物42,参照化合物43的方法合成化合物129-4。
LCMS:m/z(ESI),440.1[M+H]+。
步骤B：5-氟-3-((2R,4S)-4-氟-1-(3-(4-(羟甲基)嘧啶-6-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(129-5)
以129-4代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物129-5。
LCMS:m/z(ESI),426.1[M+H]+。
步骤C：(14bR,16S,E)-13,16-二氟-14b,15,16,17-四氢-9H-1,19-桥亚甲烯基)咪唑并[5,1-h]吡啶并[3,2-n]吡咯并[1,2-l][1]氧杂[5,6,9,10,12]五氮杂环十五烷(I-68)
以化合物129-5代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-68。
LCMS:m/z(ESI),408[M+H]+
实施例69：(32R,E)-45-氟-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,6)-嘧啶-3(1,2)-吡咯烷-4(1,2)-苯基环庚烷(I-69)
步骤A：(R)-3-(6-(羟乙基)嘧啶-4-基)-6-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪(130)
以化合物(R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替化合物19,参照化合物48-1的方法合成化合物130。
LCMS:m/z(ESI),435.1[M+H]+。
步骤B：(R)-4-氟-2-(1-(3-(6-羟乙基)嘧啶-4-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)苯酚(130-1)
以130代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物130-1。
LCMS:m/z(ESI),421.1[M+H]+。
步骤C：(32R,E)-45-氟-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,6)-嘧啶-3(1,2)-吡咯烷-4(1,2)-苯基环庚烷(I-69)
以化合物130-1代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-69。
LCMS:m/z(ESI),403[M+H]+。
实施例70：(32R,34S,E)-34,45-二氟-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,6)-嘧啶-3(1,2)-吡咯烷-4(1,2)-苯基环庚烷(I-70)
步骤A：(R)-3-(6-(羟乙基)嘧啶-4-基)-6-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪(131)
以化合物(2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替化合物19,参照化合物48-1的方法合成化合物131。
LCMS:m/z(ESI),453.1[M+H]+。
步骤B：4-氟-2-((2R,4S)-4-氟-1-(3-(6-(羟乙基)嘧啶-4-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)苯酚(131-1)
以131代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物131-1。
LCMS:m/z(ESI),439.1[M+H]+。
步骤C：(32R,34S,E)-34,45-二氟-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,6)-嘧啶-3(1,2)-吡咯烷-4(1,2)-苯基环庚烷(I-70)
以化合物131-1代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-70。
LCMS:m/z(ESI),421[M+H]+。
实施例71：(32R,E)-45-氟-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,6)-嘧啶4(3,2)-吡啶-3(1,2)-吡咯烷基环庚烷(I-71)
步骤A：(R)-(4-(6-(2-(5氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-6-基)乙醇(131-2)
以化合物(R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替化合物19,参照化合物48-1的方法合成化合物131-2。
LCMS:m/z(ESI),436.1[M+H]+。
步骤B：(R)-5-氟-3-(1-(3-(6-(羟乙基)嘧啶-4-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(131-3)
以131-2代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物131-3。
LCMS:m/z(ESI),422.1[M+H]+。
步骤C：(32R,E)-45-氟-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,6)-嘧啶4(3,2)-吡啶-3(1,2)-吡咯烷基环庚烷(I-71)
以化合物131-3代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-71。
LCMS:m/z(ESI),404[M+H]+。
实施例72：(32R,34S,E)-34,45-二氟-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,6)-嘧啶4(3,2)-吡啶-3(1,2)-吡咯烷基环庚烷(I-72)
步骤A：(6-(6-((2R,4S)-4-氟-2-(5氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-2-基)乙醇(131-4)
以化合物5-氟-3-((2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-2-甲氧基吡啶代替化合物19,参照化合物48-1的方法合成化合物131-4。
LCMS:m/z(ESI),454.1[M+H]+。
步骤B：5-氟-3-((2R,4S)-4-氟-1-(3-(6-(羟乙基)吡啶-4-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(131-5)
以131-4代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物131-5。
LCMS:m/z(ESI),440.1[M+H]+。
步骤C：(32R,34S,E)-34,45-二氟-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,6)-嘧啶4(3,2)-吡啶-3(1,2)-吡咯烷基环庚烷(I-72)
以化合物131-5代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-72。
LCMS:m/z(ESI),422[M+H]+。
实施例73：(4R,E)-55-氟-4-甲基-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,6)-嘧啶-5(3,2)-吡啶基环辛烷(I-73)
步骤A：(R)-2-(6-(6-((1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)胺基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-乙醇(48-2)
以化合物(R)-1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙胺代替化合物19，参照化合物48-1的方法合成化合物48-2。
LCMS:m/z(ESI),410.1[M+H]+。
步骤B：(R)-5-氟-3-(1-((3-(6-(羟乙基)嘧啶-4-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(48-3)
以48-2代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物48-3。
LCMS:m/z(ESI),396.1[M+H]+。
步骤C：(4R,E)-55-氟-4-甲基-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,6)-嘧啶-5(3,2)-吡啶基环辛烷(I-73)
以化合物48-3代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-73。
LCMS:m/z(ESI),378[M+H]+。
实施例74：(4R,E)-55-氟-4-甲基-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,6)-嘧啶-5(3,2)-吡啶基环辛烷(I-74)
步骤A：(R)-2-(6-(6-((1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)胺基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-乙醇(48-4)
以化合物(R)-1-(5-氟-2-羟基苯基)-1-乙胺代替化合物19，参照化合物48-1的方法合成化合物48-4。
LCMS:m/z(ESI),395.1[M+H]+。
步骤B：(4R,E)-55-氟-4-甲基-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,6)-嘧啶-5(1,2)-苯基环辛烷(I-74)
以化合物48-4代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-74。
LCMS:m/z(ESI),377[M+H]+。
实施例75：(4R,E)-55-氟-4-甲基-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-吡啶-5(3,2)-吡啶基环辛烷(I-75)
步骤A：(R)-4-氟-2-(1-((3-(4-(2-羟乙基)吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)胺基)乙基)苯酚(37-2)
以化合物(R)-1-(5-氟-2-羟基苯基)-1-乙胺代替化合物19，参照化合物38的方法合成化合物37-2。
LCMS:m/z(ESI),394.1[M+H]+。
步骤B：(R)-5-氟-3-(1-((3-(4-(羟乙基)吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(37-3)
以37-2代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物37-3。
LCMS:m/z(ESI),380.1[M+H]+。
步骤C：(4R,E)-55-氟-4-甲基-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-吡啶-5(3,2)-吡啶基环辛烷(I-75)
以化合物37-3代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-75。
LCMS:m/z(ESI),362[M+H]+。
实施例76：(4R,E)-55-氟-4-甲基-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环辛烷(I-76)
步骤A：(R)-4-氟-2-(1-((3-(4-(2-羟乙基)吡啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)胺基)乙基)苯酚(37-4)
以化合物(R)-1-(5-氟-2-羟基苯基)-1-乙胺代替化合物19，参照化合物38的方法合成化合物37-4。
LCMS:m/z(ESI),394.1[M+H]+。
步骤B：(4R,E)-55-氟-4-甲基-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-吡啶-5(1,2)-苯基环辛烷(I-76)
以化合物37-4代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-76。
LCMS:m/z(ESI),377[M+H]+
实施例77：(6R,E)-55-氟-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(4,6)-嘧啶-5(2,3)-吡啶基环庚烷(I-77)
步骤A：(R)-(2-(6-((1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)胺基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-甲醇(42-2)
以化合物合物(R)-1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙胺代替化合物19,参照化合物43的方法合成化合物42-2。
LCMS:m/z(ESI)，396.1[M+H]+。
步骤B：(R)-5-氟-3-(1-((3-(4-(羟甲基)嘧啶-6-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(42-3)
以42-2代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物42-3。
LCMS:m/z(ESI),382.1[M+H]+。
步骤C：(6R,E)-55-氟-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(4,6)-嘧啶-5(2,3)-吡啶基环庚烷(I-77)
以化合物42-3代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-77。
LCMS:m/z(ESI),364[M+H]+。
实施例78：(6R,E)-54-氟-5-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(4,6)-嘧啶-5(1,2)-苯基环庚烷(I-78)
步骤A：(R)-(6-(6-((1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)胺基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-甲醇(42-4)
以化合物(R)-1-(5-氟-2-羟基苯基)-1-乙胺代替化合物19,参照化合物43的方法合成化合物42-4。
LCMS:m/z(ESI),381.1[M+H]+。
步骤B：(6R,E)-54-氟-5-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(4,6)-嘧啶-5(1,2)-苯基环庚烷(I-78)
以化合物42-4代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-78。
LCMS:m/z(ESI),363[M+H]+。
实施例79：(6R,E)-55-氟-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)-嘧啶-5(2,3)-吡啶基环庚烷(I-79)
步骤A：(R)-(2-(6-((1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)胺基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-甲醇(121-2)
以化合物合物(R)-1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙胺代替化合物19,化合物121代替化合物42,参照化合物43的方法合成化合物121-2。
LCMS:m/z(ESI),396.1[M+H]+。
步骤B：(R)-5-氟-3-(1-((3-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(121-3)
以121-2代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物121-3。
LCMS:m/z(ESI),382.1[M+H]+。
步骤C：(6R,E)-55-氟-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)-嘧啶-5(2,3)-吡啶基环庚烷(I-79)
以化合物121-3代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-79。
LCMS:m/z(ESI),364[M+H]+。
实施例80：(6R,E)-54-氟-5-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)-嘧啶-5(1,2)-苯基环庚烷(I-80)
步骤A：(R)-(2-(6-((1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)胺基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-甲醇(121-4)
以化合物(R)-1-(5-氟-2-羟基苯基)-1-乙胺代替化合物19,化合物121代替化合物42,参照化合物43的方法合成化合物121-4。
LCMS:m/z(ESI),381.1[M+H]+。
步骤B：(6R,E)-54-氟-5-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(2,4)-嘧啶-5(1,2)-苯基环庚烷(I-80)
以化合物121-4代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-80。
LCMS:m/z(ESI),363[M+H]+。
实施例81：(6R,E)-55-氟-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(3,5)-哒嗪-5(2,3)-吡啶基环庚烷(I-81)
步骤A：(R)-(6-(6-((1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)胺基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)哒嗪-4-基)-1-甲醇(127-2)
以化合物合物(R)-1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙胺代替化合物19,化合物127代替化合物42,参照化合物43的方法合成化合物127-2。
LCMS:m/z(ESI),396.1[M+H]+。
步骤B：(R)-5-氟-3-(1-((3-(4-(羟甲基)哒嗪-6-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(127-3)
以127-2代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物127-3。
LCMS:m/z(ESI),382.1[M+H]+。
步骤C：(6R,E)-55-氟-6-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(3,5)-哒嗪-5(2,3)-吡啶基环庚烷(I-81)
以化合物127-3代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-81。
LCMS:m/z(ESI),364[M+H]+。
实施例82：(6R,E)-54-氟-5-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(3,5)-哒嗪-5(1,2)-苯基环庚烷(I-82)
步骤A：(R)-(6-(6-((1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)胺基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)哒嗪-4-基)-1-甲醇(127-4)
以化合物(R)-1-(5-氟-2-羟基苯基)-1-乙胺代替化合物19,化合物127代替化合物42,参照化合物43的方法合成化合物127-4。
LCMS:m/z(ESI),381.1[M+H]+。
步骤B：(6R,E)-54-氟-5-甲基-4-氧杂-7-氮杂-1(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-2(3,5)-哒嗪-5(1,2)-苯基环庚烷(I-82)
以化合物127-4代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-82。
LCMS:m/z(ESI),363[M+H]+。
实施例83：(4R,E)-55-氟-4-甲基-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-嘧啶-5(3,2)-吡啶基环辛烷(I-83)
步骤A：(R)-2-(2-(6-((1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)胺基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-乙醇(137-2)
以化合物合物(R)-1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙胺代替化合物19,化合物137代替化合物42,参照化合物43的方法合成化合物137-2。
LCMS:m/z(ESI),410.1[M+H]+。
步骤B：(R)-5-氟-3-(1-((3-(4-(羟乙基)嘧啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(137-3)
以137-2代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物137-3。
LCMS:m/z(ESI),396.1[M+H]+。
步骤C：(4R,E)-55-氟-4-甲基-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-嘧啶-5(3,2)-吡啶基环辛烷(I-83)
以化合物137-3代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-83。
LCMS:m/z(ESI),378[M+H]+。
实施例84：(4R,E)-55-氟-4-甲基-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-嘧啶-5(3,2)-吡啶基环辛烷(I-74)
步骤A：实施例129：(R)-2-(2-(6-((1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)胺基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-乙醇(137-4)
以化合物(R)-1-(5-氟-2-羟基苯基)-1-乙胺代替化合物19,化合物137代替化合物42,参照化合物43的方法合成化合物137-4。
LCMS:m/z(ESI),395.1[M+H]+。
步骤B：(4R,E)-55-氟-4-甲基-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-嘧啶-5(1,2)-苯基环辛烷(I-84)
以化合物137-4代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-84。
LCMS:m/z(ESI),377[M+H]+。
实施例85：(32R,E)-45-氟-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-嘧啶-3(1,2)-吡咯烷-4(1,2)-苯基环庚烷(I-85)
步骤A：(R)-3-(4-(羟乙基)嘧啶-2-基)-6-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪(138)
以化合物(R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替化合物19,化合物137代替化合物48,参照化合物48-1的方法合成化合物138。
LCMS:m/z(ESI),435.1[M+H]+。
步骤B：(R)-4-氟-2-(1-(3-(4-羟乙基)嘧啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)苯酚(138-1)
以138代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物138-1。
LCMS:m/z(ESI),421.1[M+H]+。
步骤C：(32R,E)-45-氟-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-嘧啶-3(1,2)-吡咯烷-4(1,2)-苯基环庚烷(I-85)
以化合物138-1代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-85。
LCMS:m/z(ESI),403[M+H]+。
实施例86：(32R,34S,E)-34,45-二氟-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-嘧啶-3(1,2)-吡咯烷-4(1,2)-苯基环庚烷(I-86)
步骤A：(R)-3-(4-(羟乙基)嘧啶-2-基)-6-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪(139)
以化合物(2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替化合物19,化合物137代替化合物48,参照化合物48-1的方法合成化合物139。
LCMS:m/z(ESI),453.1[M+H]+。
步骤B：4-氟-2-((2R,4S)-4-氟-1-(3-(4-(羟乙基)嘧啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)苯酚(139-1)
以139代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物139-1。
LCMS:m/z(ESI),439.1[M+H]+。
步骤C：(32R,34S,E)-34,45-二氟-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-嘧啶-3(1,2)-吡咯烷-4(1,2)-苯基环庚烷(I-86)
以化合物139-1代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-86。
LCMS:m/z(ESI),421[M+H]+。
实施例87：(32R,E)-45-氟-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-嘧啶4(3,2)-吡啶-3(1,2)-吡咯烷基环庚烷(I-87)
步骤A：(R)-(4-(6-(2-(5氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-6-基)乙醇(139-2)
以化合物(R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替化合物19,化合物137代替化合物48,参照化合物48-1的方法合成化合物139-2。
LCMS:m/z(ESI),436.1[M+H]+。
步骤B：(R)-5-氟-3-(1-(3-(4-(羟乙基)嘧啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(139-3)
以139-2代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物139-3。
LCMS:m/z(ESI),422.1[M+H]+。
步骤C：(32R,E)-45-氟-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-嘧啶4(3,2)-吡啶-3(1,2)-吡咯烷基环庚烷(I-87)
以化合物139-3代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-87。
LCMS:m/z(ESI),404[M+H]+。
实施例88：(32R,34S,E)-34,45-二氟-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-嘧啶4(3,2)-吡啶-3(1,2)-吡咯烷基环庚烷(I-88)
步骤A：(2-(6-((2R,4S)-4-氟-2-(5氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)乙醇(139-4)
以化合物5-氟-3-((2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-2-甲氧基吡啶代替化合物19,化合物137代替化合物48,参照化合物48-1的方法合成化合物139-4。
LCMS:m/z(ESI),454.1[M+H]+。
步骤B：5-氟-3-((2R,4S)-4-氟-1-(3-(4-(羟乙基)嘧啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(139-5)
以139-4代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物139-5。
LCMS:m/z(ESI),440.1[M+H]+。
步骤C：(32R,34S,E)-34,45-二氟-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-嘧啶4(3,2)-吡啶-3(1,2)-吡咯烷基环庚烷(I-88)
以化合物139-5代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-88。
LCMS:m/z(ESI),422[M+H]+。
实施例89：(4R,E)-55-氟-4-甲基-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-嘧啶-5(3,2)-吡啶基环辛烷(I-89)
步骤A：(R)-2-(6-(6-((1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)胺基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)哒嗪-4-基)-1-乙醇(143-2)
以化合物合物(R)-1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙胺代替化合物19,化合物143代替化合物48,参照化合物48-1的方法合成化合物143-2。
LCMS:m/z(ESI),410.1[M+H]+。
步骤B：(R)-5-氟-3-(1-((3-(5-(羟乙基)嘧啶-3-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(143-3)
以143-2代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物143-3。
LCMS:m/z(ESI),396.1[M+H]+。
步骤C：(4R,E)-55-氟-4-甲基-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(3,5)-哒嗪-5(3,2)-吡啶基环辛烷(I-89)
以化合物143-3代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-89。
LCMS:m/z(ESI),378[M+H]+。
实施例90：(4R,E)-55-氟-4-甲基-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(3,5)-哒嗪-5(3,2)-吡啶基环辛烷(I-90)
步骤A：实施例129：(R)-2-(6-(6-((1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)胺基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)哒嗪-4-基)-1-乙醇(143-4)
以化合物(R)-1-(5-氟-2-羟基苯基)-1-乙胺代替化合物19,化合物143代替化合物48,参照化合物48-1的方法合成化合物143-4。
LCMS:m/z(ESI),395.1[M+H]+。
步骤B：(4R,E)-55-氟-4-甲基-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(3,5)-哒嗪-5(1,2)-苯基环辛烷(I-90)
以化合物143-4代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-90。
LCMS:m/z(ESI),377[M+H]+。
实施例91：(32R,E)-45-氟-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-嘧啶-3(1,2)-吡咯烷-4(1,2)-苯基环庚烷(I-91)
步骤A：(R)-3-(4-(((叔丁基二甲基硅)氧基)乙基)哒嗪-6-基)-6-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪(144)
以化合物(R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替化合物19,化合物143代替化合物48,参照化合物48-1的方法合成化合物144。
LCMS:m/z(ESI),435.1[M+H]+。
步骤B：(R)-4-氟-2-(1-(3-(4-(羟乙基)哒嗪-6-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)苯酚(144-1)
以144代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物144-1。
LCMS:m/z(ESI),421.1[M+H]+。
步骤C：(32R,E)-45-氟-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(3,5)-哒嗪-3(1,2)-吡咯烷-4(1,2)-苯基环庚烷(I-91)
以化合物144-1代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-91。
LCMS:m/z(ESI),403[M+H]+。
实施例92：(32R,34S,E)-34,45-二氟-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(3,5)-哒嗪-3(1,2)-吡咯烷-4(1,2)-苯基环庚烷(I-92)
步骤A：(R)-3-(4-(((叔丁基二甲基硅)氧基)乙基)哒嗪-6-基)-6-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪(145)
以化合物(2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替化合物19,化合物143代替化合物48,参照化合物48-1的方法合成化合物145。
LCMS:m/z(ESI),439.1[M+H]+。
步骤B：4-氟-2-((2R,4S)-4-氟-1-(3-(4-(羟乙基)哒嗪-6-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)苯酚(145-1)
以145代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物145-1。
LCMS:m/z(ESI),439.1[M+H]+。
步骤C：(32R,34S,E)-34,45-二氟-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(3,5)-哒嗪-3(1,2)-吡咯烷-4(1,2)-苯基环庚烷(I-92)
以化合物145-1代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-92。
LCMS:m/z(ESI),421[M+H]+。
实施例93：(32R,E)-45-氟-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(3,5)-哒嗪-4(3,2)-吡啶-3(1,2)-吡咯烷基环庚烷(I-93)
步骤A：(R)-(6-(6-(2-(5氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)哒嗪-4-基)乙醇(145-2)
以化合物(R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替化合物19,化合物143代替化合物48,参照化合物48-1的方法合成化合物145-2。
LCMS:m/z(ESI),436.1[M+H]+。
步骤B：(R)-5-氟-3-(1-(3-(5-(羟乙基)嘧啶-3-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(145-3)
以145-2代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物145-3。
LCMS:m/z(ESI),422.1[M+H]+。
步骤C：(32R,E)-45-氟-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(3,5)-哒嗪-4(3,2)-吡啶-3(1,2)-吡咯烷基环庚烷(I-93)
以化合物145-3代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-93。
LCMS:m/z(ESI),404[M+H]+。
实施例94：(32R,34S,E)-34,45-二氟-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(3,5)-哒嗪4(3,2)-吡啶-3(1,2)-吡咯烷基环庚烷(I-94)
步骤A：(2-(6-((2R,4S)-4-氟-2-(5氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)乙醇(145-4)
以化合物5-氟-3-((2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-2-甲氧基吡啶代替化合物19,化合物143代替化合物48,参照化合物48-1的方法合成化合物145-4。
LCMS:m/z(ESI),454.1[M+H]+。
步骤B：5-氟-3-((2R,4S)-4-氟-1-(3-(5-(羟乙基)哒嗪-3-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(145-5)
以145-4代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物145-5。
LCMS:m/z(ESI),440.1[M+H]+。
步骤C：(32R,34S,E)-34,45-二氟-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(3,5)-哒嗪4(3,2)-吡啶-3(1,2)-吡咯烷基环庚烷(I-94)
以化合物145-5代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-94。
LCMS:m/z(ESI),422[M+H]+。
实施例95：(32R,6S,E)-45-氟-6-甲基5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-嘧啶4(3,2)-吡啶-3(1,2)-吡咯烷基环庚烷(I-95)
步骤A：(R)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-2-丙醇(147)
以化合物2-氯-4-碘嘧啶代替化合物78为原料，参照化合物79的方法合成化合物147。
LCMS:m/z(ESI),173.0[M+H]+。
步骤B：(R)-4-(2-((叔丁基二甲基硅)氧基)丙基)-2-氯嘧啶(148)
以化合物147代替化合物1为原料，参照化合物2的方法合成化合物148。
LCMS:m/z(ESI),287.0[M+H]+。
步骤C：(R)-4-(2-((叔丁基二甲基硅)氧基)丙基)-2-三丁基锡嘧啶(149)
以化合物148代替化合物2为原料，参照化合物3的方法合成化合物149。
LCMS:m/z(ESI),543.0[M+H]+。
步骤D：(R)-3-(4-(2-((叔丁基二甲基硅)氧基)丙基)嘧啶-2-基)-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(150)
以化合物149代替化合物3为原料，参照化合物5的方法合成化合物150。
LCMS:m/z(ESI),404.0[M+H]+。
步骤E：(R)-1-(2-(6-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-丙醇(151)
以化合物(R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替化合物19,化合物150代替化合物48，参照化合物48-1的方法合成化合物151。
LCMS:m/z(ESI),436.1[M+H]+。
步骤F：(R)-5-氟-3-(1-(3-(4-((R)-羟丙基))嘧啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(152)
以151代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物152。
LCMS:m/z(ESI),436.1[M+H]+。
步骤G：(32R,6S,E)-45-氟-6-甲基5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-嘧啶4(3,2)-吡啶-3(1,2)-吡咯烷基环庚烷(I-95)
以化合物152代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-95。
LCMS:m/z(ESI),418[M+H]+。
实施例96：(32R,34S,6S,E)-34,45-二氟-6-甲基-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-嘧啶4(3,2)-吡啶-3(1,2)-吡咯烷基环庚烷(I-96)
步骤A：(R)-1-(2-(6-((2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-丙醇(153)
以化合物5-氟-3-((2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-2-甲氧基吡啶代替化合物19，化合物150代替化合物48，参照化合物48-1的方法合成化合物153。
LCMS:m/z(ESI),454.1[M+H]+。
步骤B：5-氟-3-((2R,4S)-4-氟-1-(3-(4-((R)-羟丙基)嘧啶-2-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(154)
以153代替化合物10为原料，参照化合物11的方法合成化合物154。
LCMS:m/z(ESI),454.1[M+H]+。
步骤C：(32R,34S,6S,E)-34,45-二氟-6-甲基-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(2,4)-嘧啶4(3,2)-吡啶-3(1,2)-吡咯烷基环庚烷(I-96)
以化合物154代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-96。
LCMS:m/z(ESI),436[M+H]+。
实施例97：(32R,6R,E)-45-氟-6-甲基-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,6)-嘧啶-3(1,2)-吡咯烷-4(1,2)-苯基环庚烷(I-97)
步骤A：(R)-3-(6-((S)-2-羟丙基)嘧啶-4-基)-6-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪(155)
以化合物(R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替化合物71，参照化合物82-1的方法合成化合物155。
LCMS:m/z(ESI),449.1[M+H]+。
步骤B：(R)-4-氟-2-(1-(3-(6-(S)-2-羟丙基)嘧啶-4-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)苯酚(156)
以155代替化合物77为原料，参照化合物78的方法合成化合物156。
LCMS:m/z(ESI),434.1[M+H]+。
步骤C：(32R,6R,E)-45-氟-6-甲基-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,6)-嘧啶-3(1,2)-吡咯烷-4(1,2)-苯基环庚烷(I-97)
以化合物156代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-97。
LCMS:m/z(ESI),417[M+H]+。
实施例98：4-氟-2-((2R,4S)-4-氟-1-(3-(6-((S)-2-羟丙基)嘧啶-4-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)苯酚(I-98)
步骤A：(R)-3-(6-((S)-2-羟丙基)嘧啶-4-基)-6-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪(157)
以化合物(2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替化合物71，参照化合物82-1的方法合成化合物157。
LCMS:m/z(ESI),467.1[M+H]+。
步骤B：4-氟-2-((2R,4S)-4-氟-1-(3-(6-((S)-2-羟丙基)嘧啶-4-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)苯酚(158)
以157代替化合物77为原料，参照化合物78的方法合成化合物158。
LCMS:m/z(ESI),453.1[M+H]+。
步骤C：(32R,34S,6R,E)-34,45-二氟-6-甲基-5-氧杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,6)-嘧啶-3(1,2)-吡咯烷-4(1,2)-苯基环庚烷(I-98)
以化合物158代替化合物39为原料，参照化合物I-9的方法合成化合物I-98。
LCMS:m/z(ESI),435[M+H]+。
实施例99：生物学评价
试验一：化合物分别对TRKA、TRKA(F589L)激酶的活性抑制实验
实验方法：化合物配制，将实施例1-98的化合物分别预先溶解在100％DMSO中，配制成10mM储存液，-20℃冻存。
合物Loxo-195的化学结构如下，商业可得，具体可参照WO2010/48314制备。
化合物TPX-0005的化学结构如下，商业可得，具体可参照WO2017004342制备。
激酶反应过程：配制1×Kinase buffer；化合物浓度梯度的配制：受试实施例1-96的化合物以及化合物Loxo-101的测试浓度为1000nM，在384孔板中稀释成100倍终浓度的100％DMSO溶液，用Presision 3倍稀释化合物，形成10个浓度(1000、333.3、111.1、37.0、12.3、4.1、1.4、0.16、0.15和0.05nM)。使用分液器Echo550向目的板OptiPlate-384F转移250nL 100倍终浓度的化合物；用1×Kinase buffer配制2.5倍终浓度的激酶溶液；在化合物孔和阳性对照孔分别加10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液，在阴性对照孔中加10μL的1×Kinase buffer；1000rpm离心30秒，反应板振荡混匀后室温孵育10分钟；用1×Kinase buffer配制5/3倍终浓度的ATP和Kinase substrate 22的混合溶液；加入15μL的5/3倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应；将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育相应的 时间；加入30μL终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀；用Caliper EZ Reader读取转化率。
数据分析：计算公式：
％Inhibition＝(Conversion％_max-conversion％_sample)÷(Conversion％_max-c onversion％_min)x 100
其中：Conversion％_sample是样品的转化率读数；Conversion％_min：阴性对照孔均值，代表没有酶活孔的转化率读数；Conversion％_max：阳性对照孔比值均值，代表没有化合物抑制孔的转化率读数。拟合量效曲线，以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。计算公式是：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。
其中X表示待测化合物的浓度，Y表示待测物在X浓度下时的抑制率，Top是指最大响应，Bottom是指基线响应，Hill Slope是指曲线的坡度，即斜率。
各个化合物对酶活性的IC50值见下列表1至表2。
表1、不同化合物对激酶TRKAWT的体外抑制实验IC50测试结果(nM)

实验结果表明，本申请中的绝大多数化合物在激酶TRKAWT的体外抑制实验中的抑制能力都非常强。
表2、不同化合物对激酶TRKAF589L的体外抑制实验IC50测试结果(nM)
----表示未检或未检出
实验结果表明，本申请中的绝大多数化合物在激酶TRKAF589L的体外抑制实验中的抑制能力都比LOXO-195强。
实验二：化合物对Ba/F3-TPM3-NTRK1-G667C)细胞的生长抑制作用
试剂：

细胞系：
化合物溶液配制：在生物安全柜中将实施例1-96的化合物以及化合物Loxo-101分别预先溶解在100％DMSO中，配制成10mM储存液，-20℃冻存；将上述化合物储存液用DMSO进行梯度稀释：，取一个洁净无菌的V形底的96-孔微孔板放置于生物安全柜，首先在B2孔中加入4μL的DMSO，在B3-B11孔中加入10μL的DMSO，然后取6μL 10mM的化合物储存液加入到B2孔中，上下吹打10次进行混匀，此时B2孔中化合物的浓度为6mM，100％DMSO，从B2孔中取5μL溶液转移到B3中，上下吹打10次，进行混匀，依次稀释，直至稀释至B10，B11孔中只加入DMSO，不含待测化合物。
6X化合物溶液(6倍稀释，X代表稀释倍数)的配制(起始终浓度为10μM)，取一个洁净无菌的V形底的96-孔微孔板放置于生物安全柜；在B2-G11的每个孔中加入99μL的细胞培养基，用12通道移液器从上一步化合物溶液配制步骤中配制的各个孔中的化合物溶液1μL加入到对应的孔中，移液器将各孔中的溶液上下吹打10次，进行混匀；此时化合物的最高浓度为60μM；
化合物处理细胞：将上述接种的细胞培养板从培养箱中取出；从每孔取20μL化合物溶液加入到对应的细胞培养孔中，加样时选择最低移液速度，贴壁并避免接触培养板底部；轻轻振荡细胞培养板以混匀化合物溶液，然后将细胞培养板放回培养箱中继续培养72hr；
此时化合物的处理浓度最高为10μM。细胞72hr处理后，进行Cell TiterGlo(CTG)assay。首先将细胞培养板从CO2培养箱中取出，放置在室温30分钟，以确保培养板各处温度均匀；将预先按照说明书配制的Cell TiterGlo试剂取出，室温放置，融化；然后向每个含细胞的孔中加入60μL的Cell TiterGlo试剂，避光室温条件下放置水平摇床，225rpm，孵育1hr；然后按照说明书中的方法，用Tecan Spark酶标仪按照化学发光方法进行读板，部分化合物对不同细胞系的IC50如下表3:
表3：不同化合物对细胞Ba/F3-TPM3-NTRK1-G667C的体外抑制实验IC50测试结果(nM)

----表示未检或未检出
实验结果表明，本申请中的大部分化合物在细胞Ba/F3-TPM3-NTRK1-G667C的体外抑制实验中的抑制能力都比化合物Loxo-195强。而化合物I-2、I-39、I-40、I-50、I-52、I-54、I-56、I-58、I-60、I-62、I-64、I-66、I-68、I-70、I-72、I-86、I-88、I-92、I-94、I-96、I-98在细胞Ba/F3-TPM3-NTRK1-G667C的体外抑制实验中的抑制能力都比化合物TPX-0005强。
表4：不同化合物对细胞Ba/F3-TPM3-NTRK1-G595R的体外抑制实验IC50测试结果(nM)

实验结果表明，本申请中的化合物I-39、I-40、I-50、I-52、I-54、I-56、I-58、I-60、I-62、I-64、I-66、I-68、I-70、I-72、I-86、I-88、I-92、I-94、I-96、I-98在细胞Ba/F3-TPM3-NTRK1-G595R的体外抑制实验中的抑制能力比化合物Loxo-195和TPX-0005强。
表5：不同化合物对细胞Ba/F3-TPM3-NTRK1-WT的体外抑制实验IC50测试结果(nM)
实验结果表明，本申请中的化合物I-39，I-40，I-50，I-52，I-54，I-56，I-58，I-60，I-62，I-64，I-66，I-68，I-70、I-72、I-86、I-88、I-92、I-94、I-96、I-98在细胞Ba/F3-TPM3-NTRK1-WT的体外抑制实验中的抑制能力比化合物Loxo-195和TPX-0005强。
实验三：评价化合物在NOD-SCID小鼠Ba/F3-TPM3-NTRK1-WT皮下移植瘤模型中的药效学实验
细胞培养：Ba/F3-TPM3-NTRK1-WT细胞培养在含10％FBS的RPMI 1640培养液中。收集对数生长期的Ba/F3-TPM3-NTRK1-WT细胞，计算所需细胞总量，然后重悬于合适体积的PBS混合液中(PBS:Matrigel＝1:1(v/v))，细胞悬液浓度为5x106/0.1mL，用于NOD-SCID小鼠右侧皮下接种。
方法：第0天(Day0)所有动物在右侧背部皮下接种0.1mL(5×106Ba/F3-TPM3-NTRK1-WT细胞)的细胞悬液(PBS:Matrigel＝1:1,V/V)。待肿瘤生长至平均体积178.3mm3，开始分组给药，入组动物肿瘤体积平均值为178.3mm3。实验分为2组，Group-1(Vehicle)、Group-2(10mg/kg,I-52)。每组6只，共2组。所有组别均为口服灌胃给药，给药频率为BID，共给药29天。
肿瘤体积抑制率TGITV(％)：TGI％＝(1-ΔT/ΔC)×100％；其中，ΔC为对照组肿瘤体积Ct-C0，C0为分组时对照组的平均肿瘤体积，Ct为治疗后对照组的平均肿瘤体积，ΔT为治疗组肿瘤体积Tt-T0，T0分组时对照组的平均肿瘤体积，Tt为治疗后对照组的平均肿瘤体积。
根据肿瘤抑制率(TGITV)进行药效学活性评价，根据动物体重变化和死亡情况进行耐受性评价。
表6 Ba/F3-TMP3-NTRK1-WT皮下移植瘤模型分组第29天肿瘤体积的药效分析
表7实验期间实验动物平均肿瘤体积原始记录(单位：mm3)
与Vehicle(Group-1)组肿瘤体积相比，Group-2的平均肿瘤体积存在显著性差异。实验终点时收集各组肿瘤并称量，发现Group-2组的所有老鼠肿瘤消失，肿瘤消退率达到了100％。
结果表明供试品化合物I-52在小鼠体内具有显著的抑制BA/F3-TPM3-NTRK1-WT皮下移植瘤增殖的药效学活性，在10mg/kg剂量下，肿瘤消退率达到了100％，且耐受良好，小鼠体重未有明显变化，未观察到显著临床异常现象。
实验四：评价化合物在NOD-SCID小鼠Ba/F3-TPM3-NTRK1-G667C皮下移植瘤模型中的药效学实验
细胞培养：Ba/F3-TPM3-NTRK1-G667C细胞培养在含10％FBS的RPMI1640培养液中。收集对数生长期的Ba/F3-TPM3-NTRK1-G667C细胞，计算所需细胞总量，然后重悬于合适体积的PBS混合液中(PBS:Matrigel＝1:1(v/v))，细胞悬液浓度为5x106/0.1mL，用于NOD-SCID小鼠右侧皮下接种。
方法：第0天(Day 0)所有动物在右侧背部皮下接种0.1mL(5×106Ba/F3-TPM3-NTRK1-G667C细胞)的细胞悬液(PBS:Matrigel＝1:1,V/V)。待肿瘤生长至平均体积197.2mm3，开始分组给药，入组动物肿瘤体积平均值为197.2mm3。实验分为2组，Group-1(Vehicle)、Group-2(10mg/kg,I-52)。每组6只， 共2组。所有组别均为口服灌胃给药，给药频率为BID，共给药29天。
肿瘤体积抑制率TGITV(％)：TGI％＝(1-ΔT/ΔC)×100％；其中，ΔC为对照组肿瘤体积Ct-C0，C0为分组时对照组的平均肿瘤体积，Ct为治疗后对照组的平均肿瘤体积，ΔT为治疗组肿瘤体积Tt-T0，T0分组时对照组的平均肿瘤体积，Tt为治疗后对照组的平均肿瘤体积。
根据肿瘤抑制率(TGITV)进行药效学活性评价，根据动物体重变化和死亡情况进行耐受性评价。
表8 Ba/F3-TMP3-NTRK1-G667C皮下移植瘤模型分组第29天肿瘤体积的药效分析
表9实验期间实验动物平均体重原始记录(单位：g)
与Vehicle(Group-1)组肿瘤体积相比，Group-2的平均肿瘤体积存在显著性差异。实验终点时收集各组肿瘤并称量，实验终点时收集各组肿瘤并称量，各组瘤重均值比较结果，与平均肿瘤体积分析结果一致。
结果表明供试品化合物I-52在小鼠体内具有显著的抑制BA/F3-TPM3-NTRK1-G667C皮下移植瘤增殖的药效学活性，在10mg/kg剂量下，肿瘤生长抑制率达到了84％，且耐受良好，小鼠体重未有明显变化，未观察到显著临床异常现象。
以上所述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。

Claims (10)

  1. 一种式I所示的大环咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，
    其中：
    W1、W2、W3、W4、W5各自独立地选自碳或氮，并且W1、W2、W3、W4、W5中至少一个为氮；
    R1、R2、R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、取代或未取代的饱和或不饱和的C1～C6烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C3～C6环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C1～C6烷氧基、取代或未取代的饱和或不饱和的C3～C6环烷氧基，或者R1和R2与连接它们的N原子和C原子一起形成取代或未取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环烷基，取代或未取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至14元杂芳基，或者R2和R3与连接它们的C原子一起形成取代或未取代的饱和或不饱和的C3～C6环烷基；其中所述“取代”是指选择性地含有1至4个选自氘，羟基，卤素，氰基，磺酰基，氨基，C1～C4烷基，C3～C6环烷基，C1～C4烷氧基，C3～C6环烷氧基的取代基；
    R4选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、饱和或不饱和的C1～C6烷基、饱和或不饱和的C3～C6环烷基、饱和或不饱和的C1～C6烷氧基、饱和或不饱和的C3～C6环烷氧基；
    R5选自、氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、饱和或不饱和的C1～C6烷基、饱和或不饱和的C3～C6环烷基、取代或不饱和的C1～C6烷氧基、饱和或不饱和的C3～C6环烷氧基，或者R5不存在；
    L选自-O-、-NH-、取代或未取代的支链或直链C1～C6亚烷基、取代或未取代的支链或直链的C1～C6亚烷氧基、取代或未取代的饱和或不饱和的C3～C6亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C3～C6亚环烷基氧基、取代或未取代的支链或直链的C1～C6亚烷硫基、取代或未取代的饱和或不饱和的3至6元氧杂亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的3至6元氮杂亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的3至6元硫杂亚环烷基，取代或未取代的饱和或不饱和的3至6元氧杂亚环烷基氧基、取代或未取代的饱和或不饱和的3至6元氮杂亚环烷基氧基、取代或未取代的饱和或不饱和的3至6元硫杂亚环烷基氧基，其中所述“取代”是指选择性地含有1至4个选自氘、卤素、氰基、羟基、羧基、羰基、磺酰基、氨基、C1～C4烷基，C1～C4羟基烷基，C3～C6环烷基，C1～C4烷氧基，C3～C6环烷氧基，含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至8元杂环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基的取代基。
  2. 根据权利要求1所述的式Ⅰ所示的大环咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其特征在于，
    优选地，R1、R2、R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、取代或未取代的饱和或不饱和的C1～C4烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C3～C6环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C1～C4烷氧基、取代或未取代的饱和或不饱和的C3～C6环烷氧基，或者R1和R2与连接它们的N原子和C原子一起形成取代或未取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至8元杂环烷基，取代或未取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基，或者R2和R3与连接它们的C原子一起形成取代或未取代的饱和或不饱和的C3～C6环烷基；其中所述“取代”是指选择性地含有1至3个选自氘，羟基，卤素，氰基，磺酰基，氨基，C1～C3烷基，C3～C6环烷基，C1～C3烷氧基，C3～C6环烷氧基的取代基；
    更优选地，R1、R2、R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、取代或未取代的饱和或不饱和的C1～C3烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C5～C6环烷基，或者R1和R2与连接它们的N原子和C原子一起形成取代或未取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至7元杂环烷基，或者R2和R3与连接它们的C原子一起形成取代或未取代的饱和或不饱和的C5～C6环烷基；其中所述“取代”是指选择性地含有1至3个选自氘，羟基，卤素，氰基，磺酰基，氨基，C1～C3烷基，C5～C6环烷基的取代基；
    更优选地，R1、R2、R3各自独立地选自氢、氘、卤素、取代或未取代的饱和或不饱和的C1～C3烷基，或者R1和R2与连接它们的N原子和C原子一起形成取代或未取代的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环烷基，或者R2和R3与连接它们的C原子一起形成取代或未取代的饱和或不饱和的C5～C6环烷基；其中所述“取代”是指选择性地含有1或2个选自氘、羟基、卤素；
    优选地，R4选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、饱和或不饱和的C1～C4烷基、饱和或不饱和的C5～C6环烷基、饱和或不饱和的C1～C4烷氧基、饱和或不饱和的C5～C6环烷氧基；
    更优选地，R4选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、饱和或不饱和的C1～C3烷基、饱和或不饱和的C1～C3烷氧基；
    更优选地，R4选自氢、氘、卤素、饱和或不饱和的C1～C3烷基、饱和或不饱和的C1～C3烷氧基；
    更优选地，R4选自氢、氘或卤素；
    优选地，R5选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、饱和或不饱和的C1～C4烷基、饱和或不饱和的C5～C6环烷基、取代或不饱和的C1～C4烷氧基、饱和或不饱和的C5～C6环烷氧基，或者R5不存在；
    更优选地，R5选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、饱和或不饱和的C1～C3烷基、取代或不饱和的C1～C3烷氧基或者R5不存在；
    更优选地，R5选自氢、氘、卤素、饱和或不饱和的C1～C3烷基、取代或不饱和的C1～C3烷氧基或者R5不存在；
    更优选地，R5选自氢、氘、卤素，或者R5不存在。
  3. 根据权利要求1所述的式Ⅰ所示的大环咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其特征在于，
    L选自-O-、-NH-、取代或未取代的支链或直链C1～C4亚烷基、取代或未取代的支链或直链的C1～C4亚烷氧基、取代或未取代的饱和或不饱和的C4～C6亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C4～C6亚环烷基氧基、取代或未取代的支链或直链的C1～C4亚烷硫基、取代或未取代的饱和或不饱和的4至6元氧杂亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的4至6元氮杂亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的4至6元硫杂亚环烷基，取代或未取代的饱和或不饱和的4至6元氧杂亚环烷基氧基、取代或未取代的饱和或不饱和的4至6元氮杂亚环烷基氧基、取代或未取代的饱和或不饱和的4至6元硫杂亚环烷基氧基，其中所述“取代”是指选择性地含有1至3个选自氘、卤素、氰基、羟基、羰基、氨基、C1～C4烷基，C1～C4羟基烷基，C3～C6环烷基的取代基；
    更优选地，L选自-O-、-NH-、取代或未取代的支链或直链C1～C3亚烷基、取代或未取代的支链或直链的C1～C3亚烷氧基、取代或未取代的饱和或不饱和的C5～C6亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C5～C6亚环烷基氧基、取代或未取代的饱和或不饱和的5至6元氧杂亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的5至6元氮杂亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的5至6元氧杂亚环烷基氧基、取代或未取代的饱和或不饱和的5至6元氮杂亚环烷基氧基，其中所述“取代”是指选择性地含有1至3个选自氘或卤素的取代基；
    更优选地，L选自取代或未取代的支链或直链C1～C3亚烷基、取代或未取代的支链或直链的C1～C3亚烷氧基、取代或未取代的饱和或不饱和的C5～C6亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C5～C6亚环烷基氧基、取代或未取代的饱和或不饱和的5至6元氧杂亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的5至6元氮杂亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的5至6元氧杂亚环烷基氧基、取代或未取代的饱和或不饱和的5至6元氮杂亚环烷基氧基，其中所述“取代”是指选择性地含有1或2个选自氘或卤素的取代基；
    更优选地，L选自-CH2O-、-CH2CH2O-、-CH2CH2CH2O-、-CH2CH(CH3)O-、-CH(CH3)CH2O-、
  4. 根据权利要求1所述的式Ⅰ所示的大环咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其特征在于，式Ⅰ所示的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物其由以下式I-1、式I-2、式I-3、式I-4、式I-5或式I-6表示：
    其中，取代基W5、R1、R2、R3、R4、R5、L的定义与权利要求1中的相同。
  5. 根据权利要求1所述的式Ⅰ所示的大环咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其特征在于，式Ⅰ所示的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物其由以下式I-1-1、式I-2-1、式I-3-1、式I-4-1、式I-5-1或式I-6-1表示：

    其中，取代基W5、R1、R2、R3、R4、R5的定义与权利要求11中的相同；
    L1和L2各种独立地选自化学键、取代或未取代的支链或直链C1～C3亚烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C3～C6亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的含有1或2个选自O或N的杂原子的3至6元杂环烷基，其中所述“取代”是指选择性地含有1或2个选自氘或卤素的取代基，并且L1和L2不同时为化学键；
    优选地，L1和L2各种独立地选自化学键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基，亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、卤代亚甲基、卤代亚乙基、卤代亚丙基、卤代亚异丙基，卤代亚环丙基、卤代亚环丁基、卤代亚环戊基、卤代亚环己基、亚环氧乙烷基、氧杂亚环丁烷基、亚四氢呋喃基、亚四氢吡喃基、亚四氢吡咯基、亚六氢吡啶基、卤代亚环氧乙烷基、卤代氧杂亚环丁烷基、卤代亚四氢呋喃基、卤代亚四氢吡喃基、卤代亚四氢吡咯基、卤代亚六氢吡啶基，并且L1和L2不同时为化学键。
  6. 根据权利要求1至5中任意一项所述的式Ⅰ所示所示的大环咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其特征在于，其选自以下化合物的中：




  7. 一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，以及药学上可接受的载体。
  8. 根据权利要求1至6中任意一项所述的式I所示的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药 学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物在制备作为TRK激酶抑制剂的药物中的用途，所述药物用于在有需要的受试者中治疗或预防由TRK或TRK突变介导的疾病或病症；
    优选地，所述由TRK或TRK突变介导的疾病或病症选自癌症、神经退行性疾病、炎症、疼痛中的一种或多种；
    更优选地，所述由TRK或TRK突变介导的疾病或病症选自手术性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、阿尔兹海默症、帕金森氏症、多发性硬化症、结肠癌、甲状腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、涎腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、唾沫状肿瘤、胆管癌、间质瘤、脑瘤和恶性血液病。
  9. 一种试剂盒，所述试剂盒根据权利要求1至6中任意一项所述的式I所示的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物或根据本发明的所述药物组合物以及容器和使用说明书。
  10. 一种治疗与TRK或TRK突变介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的根据权利要求1至6中任意一项所述的式I所示的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物或根据权利要求7所述药物组合物。
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