CN105209040A - 大环的盐可诱导的激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及大环化合物和含所述化合物的组合物，其用作激酶抑制剂、特别是用作SIK激酶抑制剂、更特别是用作SIK1、SIK2和/或SIK3和/或其突变体的抑制剂，用于诊断、预防和/或治疗SIK-激酶相关疾病。此外，本发明提供使用所述化合物，例如作为药物或诊断剂的方法。

Description

大环的盐可诱导的激酶抑制剂
发明领域
本发明涉及大环化合物和含所述化合物的组合物，其用作激酶抑制剂、特别是用作SIK激酶抑制剂、更特别是用作SIK1、SIK2和/或SIK3和/或其突变体的抑制剂，用于诊断、预防和/或治疗SIK-激酶相关疾病。此外，本发明提供使用所述化合物，例如作为药物或诊断剂的方法。
发明背景
蛋白激酶构成结构相关的酶的大家族，这些酶在细胞中负责控制众多信号传导过程。已经显示它们在包括增殖、细胞代谢、细胞存活、细胞凋亡、DNA损伤修复、细胞运动等在内的大多数细胞功能中是关键调节器。由于蛋白磷酸化缺乏控制所致的信号转导不受控制已经涉及多种疾病，包括例如癌症、炎症、变态反应、免疫疾病、CNS障碍以及血管生成。
在蛋白激酶家族当中，一个特别的例子就是腺苷一磷酸活化的蛋白激酶(AMPK)家族。盐可诱导的激酶(SIK)是这些AMPK的部分，是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的家族，涉及高度保守的级联，后者控制这些过程，而且特别是在细胞能量动态平衡方面发挥着作用。三个SIK亚型已被鉴定，分别命名为SIK1(亦可称为SNF1-样激酶(SNF1LK)或心肌SnF1-样激酶(MSK)),SIK2(SNF1LK2或KIAA0781)和SIK3(KIAA0999)(TrendsEndocrinol.Metab.(2004)15:21-26).
在高盐饮食饲养的大鼠肾上腺中特异地表达的SIK1的克隆导致了脂肪组织特异性SIK2和相当普遍存在的SIK3的后续克隆。SIK1在类固醇生成的初始相期间对于类固醇生成酶产生的微调有作用(Mol.Endocrinol.(2001)15:1264-1276)。SIK2由胰岛素，激素，和多种的细胞类型(脂肪细胞，神经元细胞，巨噬细胞，细胞)中的分化因子所诱导并促进细胞分化。这关系到CREB(cAMP响应的元件锚定蛋白)-介导的基因表达的抑制，胰岛素受体底物-1(IRS1)的磷酸化，和MEF2(心肌细胞强化因子2)-介导的基因表达的激活(J.Biol.Chem.(2003)278:18440-18447；Nature(2007)449:366-369；ProcNatlAcadSciUSA.(2012)109:16986-16991)。SIK2通过底物磷酸化调节基因的转录，导致它们的核输出，诸如转录的激活子复合物TORC(CREB活性调节转换器)或转录的抑制剂HDAC4(组蛋白去乙酰酶4)。SIK3通过一种相似的机制诱导软骨细胞的分化(Development(2012)139:1153-1163)。在果蝇中，显示在对胰岛素的响应中SIK3被上调，SIK3突变蝇对饥饿敏感，说明在禁食条件下SIK3对维持从葡萄糖到脂肪燃烧的转移中所涉及的能量平衡有贡献(Cell(2011)145:596-606)。一顿高脂肪、蔗糖、和胆固醇的饮食之后小鼠肝脏中也有SIK3被诱发产生(PLoSONE(2012)7:e37803)。另一方面，SIK1过表达降低了肝甘油三酯的水平和脂肪合成相关基因的表达(TheJournalofBiologicalChemistry(2009)284:10446-10452)。如此一来，SIK家族的多个成员是新兴的激素和营养素传感器，其调节关键的转录过程诸如由肾上腺皮质进行的类固醇激素的生物合成，脂肪细胞中的胰岛素信号转导，或巨噬细胞中的炎性细胞因子。
在与ATP-耗竭、紫外暴露、饥饿/缺血后再进食相关联的细胞应激的背景下，当细胞间的cAMP或钙提高后SIK激酶的降解被迅速诱发。根据细胞类型和SIK表达的蛋白，这些应激激活TORC-CREB-介导的基因表达，并导致快速应激细胞的响应。由此，表明了在氧-葡萄糖剥夺之后SIK2的抑制将提高神经元的存活率(Neuron(2011)69:106-119)或促进黑色素瘤细胞中的黑色素合成(PLoSOne(2011)6:e26148)。
需要治疗策略来调节应激细胞的响应，诸如在组织的缺血期间和再灌注后，在心脏重塑的慢性期内，在糖尿病和神经退行性病症中。SIK蛋白的快速激活或降解，随后的多种类型的应激，使得它们成为在炎症、心脏或代谢性疾病和神经退行性紊乱中让人感兴趣的靶标。SIK抑制也可能在美容或色素沉着相关疾病中用以诱导黑色素合成。
除了细胞能量动态平衡中的关键功能外，这些SIK蛋白也参与了细胞周期的调控。在中国仓鼠卵巢细胞中的SIK1激酶域结构的可诱导的过表达导致细胞的内复制(Genomics(2004)83:1105-1115)。SIK2在有丝分裂的启动中起着关键的作用。它定位于中心体，在此处磷酸化中心体连接蛋白，C-Nap1，并且它的耗竭阻断了有丝分裂中的中心体分离(CancerCell(2010)18:109-121)。SIK2的耗竭也延迟了G1/S的过渡和减低了AKT的磷酸化，AKT是一种与细胞存活相关的主要蛋白。此耗竭阻断了有丝分裂中的中心体分离，在培养细胞组织和在异种移植瘤中敏化卵巢癌对紫杉醇的反应。SIK2的更高表达与高级别浆液性卵巢癌患者的低生存率显著地相关。我们相信这些数据确定SIK2是卵巢癌治疗中的一个合理靶标。此外，SIK3的表达在卵巢癌，特别是在浆液性亚型及在稍后的时间段中升高。OVCAR3细胞中SIK3的过表达促进培养物中的细胞增殖及注射到裸鼠体内后的致瘤性(Oncogene(2011)30:3570-3584)。
考虑到SIK蛋白在营养素和激素传感器及应激反应的信号通路中的作用，因此本发明的目标之一是提供一种强效的、有选择性的、针对SIK1、SIK2或SIK3中一个或更多个的小分子抑制剂，其可以特异性地阻断SIK-依赖的应激反应或敏化肿瘤细胞对化疗或靶向治疗的响应。通过这种方式，提供一种在以增长的应激反应和/或失调的SIK激酶活性为特征的神经退行性紊乱、色素沉着相关疾病和癌症及心脏、代谢、自身免疫性和炎症性疾病中的治疗益处；以下简称“与SIK激酶活性相关的紊乱”。
我们现已发现大环吡唑并嘧啶和咪唑并哒嗪及本发明的药学可接受的组合物可用于诊断、预防和/或治疗几种与SIK激酶活性相关的障碍(即SIK-激酶相关疾病)。
发明概述
我们已经令人惊讶地发现本文描述的大环化合物起SIK激酶抑制剂作用、特别是起SIK1、SIK2和/或SIK3激酶抑制剂作用，且因此在SIK-激酶相关疾病的预防和/或治疗中非常有用。
在第一个目的中，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药(pro-，predrug)、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，
用于诊断、预防和/或治疗SIK-激酶相关疾病，
其中
A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；
R1和R41的每个独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-Ar7和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-(C＝S)-NR27R28、-C3-6环烷基、-Het3、-Ar2、-(C＝O)-Het3、-(C＝S)-Het3、-(C＝O)-Ar2、-(C＝S)-Ar2、-(C＝O)-C3-6环烷基、-(C＝S)-C3-6环烷基和-SO2-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2和-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR29R30、-(C＝S)-NR29R30、-C3-6环烷基、-Het2、-Ar3、-(C＝O)-Het2、-(C＝S)-Het2、-(C＝O)-Ar3、-(C＝S)-Ar3、-(C＝O)-C3-6环烷基、-(C＝S)-C3-6环烷基和-SO2-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het2、-Ar3和-NR15R16的取代基取代；
R4独立地选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6环烷基、-Ar8和-Het4；
R5和R7的每个独立地选自-H、-OH、-卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het9、-Ar1、-C3-6环烷基、-SO2-Ar1、-SO2、-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)、-(C＝S)-C1-6烷基、-O-(C＝O)-C1-6烷基、-O-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基和-(C＝S)-O-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar1、-Het9和-NR23R24的取代基取代；
R6选自-C1-6烷基、-SO2、-SO2-C1-6烷基、-SO2-C3-6环烷基、-(C＝O)、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-C2-6烯基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-Het6、-(C＝O)-Ar6、-(C＝O)-C3-6环烷基、-(C＝O)-NR31R32、-(C＝O)-NR31-(C＝O)-R32、-(C＝S)、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝S)-C2-6烯基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-Het6、-(C＝S)-Ar6、-(C＝S)-C3-6环烷基、-(C＝S)-NR31R32、-(C＝S)-NR31-(C＝S)-R32、-Het6、-Ar6和-C3-6环烷基；
其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自＝O、-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het6、-Ar6、-NR25R26、-(C＝O)-NR25R26、-NR33(C＝O)-NR25R26、-(C＝S)-NR25R26和-NR33(C＝S)-NR25R26的取代基取代；且
其中所述-C3-6环烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-C1-6烷基、＝O、-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het12、-Ar11和-NR53R54、-(C＝O)-NR53R54、-NR55(C＝O)-NR53R54、-(C＝S)-NR53R54和-NR55(C＝S)-NR53R54的取代基取代；
R8选自-NR34-(C＝O)-R35、-NR34-(C＝S)-R35、-NR36-(C＝O)-NR34R35、-NR36-(C＝S)-NR34R35、-NR34-(SO2)-R35、-NR34-(C＝O)-O-R35、-NR34-(C＝S)-O-R35、-O-(C＝O)-NR34R35和-O-(C＝S)-NR34R35；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R53、R54和R55的每个独立地选自-H、-卤素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar5和-Het7；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het7、-Ar5和-NR51R52的取代基取代；
R51和R52的每个独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar10和-Het10；
R42选自-H、-OH、-卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR46R47、-C3-6环烷基、-Ar9和-Het8；
R43选自-H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het5、-C3-6环烷基-Ar4和-NR44R45的取代基取代；
A选自-(CH2)n-Y-(CH2)m-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-(C＝N)-R49-、-(SO2)-、-SO2-NR5-、-(C＝O)-NR5-、-(C＝S)-NR5-、-NR5-(C＝O)-NR7-、-NR5-(C＝S)-NR7-、-NR6-、-NR5-(C＝O)-O-、-NR5-(C＝S)-O-和-CHR8-；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-、-C1-6烷基-NR3-、-NR3-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-NR48-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-SO2-、-NR3-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR37R38的取代基取代；
X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR2-(C＝O)-、-C1-6烷基-NR2-、-NR2-、-(C＝O)-、-NR2-(C＝O)-NR50-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-SO2-、-NR2-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR39R40的取代基取代；
Y选自直接键、-CHR42-、-O-、-S-和-NR43-；
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10和Ar11的每个独立地是5-至10-元的芳族杂环，其任选地包含1或2个选自O、N和S的杂原子；所述Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9和Ar10的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10和Het12的每个独立地是4-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子，其中所述Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10和Het12的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5的每个独立地选自C和N；且
m和n的每个独立地是1、2、3或4。
在第一实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，用于诊断、预防和/或治疗SIK-激酶相关疾病，其中
A1是C，且A2是N；
R1和R41的每个独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-Ar7和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-(C＝S)-NR27R28、-C3-6环烷基、-Het3、-Ar2、-(C＝O)-Het3、-(C＝S)-Het3、-(C＝O)-Ar2、-(C＝S)-Ar2、-(C＝O)-C3-6环烷基、-(C＝S)-C3-6环烷基和-SO2-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2和-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR29R30、-(C＝S)-NR29R30、-C3-6环烷基、-Het2、-Ar3、-(C＝O)-Het2、-(C＝S)-Het2、-(C＝O)-Ar3、-(C＝S)-Ar3、-(C＝O)-C3-6环烷基、-(C＝S)-C3-6环烷基和-SO2-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het2、-Ar3和-NR15R16的取代基取代；
R4独立地选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6环烷基、-Ar8和-Het4；
R5和R7的每个独立地选自-H、-OH、-卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het9、-Ar1、-C3-6环烷基、-SO2-Ar1、-SO2、-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)、-(C＝S)-C1-6烷基、-O-(C＝O)-C1-6烷基、-O-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基和-(C＝S)-O-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar1、-Het9和-NR23R24的取代基取代；
R6选自-C1-6烷基、-SO2、-SO2-C1-6烷基、-SO2-C3-6环烷基、-(C＝O)、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-C2-6烯基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-Het6、-(C＝O)-Ar6、-(C＝O)-C3-6环烷基、-(C＝O)-NR31R32、-(C＝O)-NR31-(C＝O)-R32、-(C＝S)、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝S)-C2-6烯基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-Het6、-(C＝S)-Ar6、-(C＝S)-C3-6环烷基、-(C＝S)-NR31R32、-(C＝S)-NR31-(C＝S)-R32、-Het6、-Ar6和-C3-6环烷基；
其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自＝O、-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het6、-Ar6、-NR25R26、-(C＝O)-NR25R26、-NR33(C＝O)-NR25R26、-(C＝S)-NR25R26和-NR33(C＝S)-NR25R26的取代基取代；且
其中所述-C3-6环烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-C1-6烷基、＝O、-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het12、-Ar11和-NR53R54、-(C＝O)-NR53R54、-NR55(C＝O)-NR53R54、-(C＝S)-NR53R54和-NR55(C＝S)-NR53R54的取代基取代；
R8选自-NR34-(C＝O)-R35、-NR34-(C＝S)-R35、-NR36-(C＝O)-NR34R35、-NR36-(C＝S)-NR34R35、-NR34-(SO2)-R35、-NR34-(C＝O)-O-R35、-NR34-(C＝S)-O-R35、-O-(C＝O)-NR34R35和-O-(C＝S)-NR34R35；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R53、R54和R55的每个独立地选自-H、-卤素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar5和-Het7；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het7、-Ar5和-NR51R52的取代基取代；
R51和R52的每个独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar10和-Het10；
R42选自-H、-OH、-卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR46R47、-C3-6环烷基、-Ar9和-Het8；
R43选自-H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het5、-C3-6环烷基-Ar4和-NR44R45的取代基取代；
A选自-(CH2)n-Y-(CH2)m-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-(C＝N)-R49-、-(SO2)-、-SO2-NR5-、-(C＝O)-NR5-、-(C＝S)-NR5-、-NR5-(C＝O)-NR7-、-NR5-(C＝S)-NR7-、-NR6-、-NR5-(C＝O)-O-、-NR5-(C＝S)-O-和-CHR8-；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-、-C1-6烷基-NR3-、-NR3-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-NR48-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-SO2-、-NR3-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR37R38的取代基取代；
X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR2-(C＝O)-、-C1-6烷基-NR2-、-NR2-、-(C＝O)-、-NR2-(C＝O)-NR50-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-SO2-、-NR2-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR39R40的取代基取代；
Y选自直接键、-CHR42-、-O-、-S-和-NR43-；
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10和Ar11的每个独立地是5-至10-元的芳族杂环，其任选地包含1或2个选自O、N和S的杂原子；所述Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9和Ar10的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10和Het12的每个独立地是4-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子，其中所述Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10和Het12的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5的每个独立地选自C和N；且
m和n的每个独立地是1、2、3或4。
在另一实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，用于诊断、预防和/或治疗SIK-激酶相关疾病，其中
A1是N，且A2是C
R1和R41的每个独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-Ar7和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-(C＝S)-NR27R28、-C3-6环烷基、-Het3、-Ar2、-(C＝O)-Het3、-(C＝S)-Het3、-(C＝O)-Ar2、-(C＝S)-Ar2、-(C＝O)-C3-6环烷基、-(C＝S)-C3-6环烷基和-SO2-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2和-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR29R30、-(C＝S)-NR29R30、-C3-6环烷基、-Het2、-Ar3、-(C＝O)-Het2、-(C＝S)-Het2、-(C＝O)-Ar3、-(C＝S)-Ar3、-(C＝O)-C3-6环烷基、-(C＝S)-C3-6环烷基和-SO2-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het2、-Ar3和-NR15R16的取代基取代；
R4独立地选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6环烷基、-Ar8和-Het4；
R5和R7的每个独立地选自-H、-OH、-卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het9、-Ar1、-C3-6环烷基、-SO2-Ar1、-SO2、-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)、-(C＝S)-C1-6烷基、-O-(C＝O)-C1-6烷基、-O-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基和-(C＝S)-O-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar1、-Het9和-NR23R24的取代基取代；
R6选自-C1-6烷基、-SO2、-SO2-C1-6烷基、-SO2-C3-6环烷基、-(C＝O)、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-C2-6烯基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-Het6、-(C＝O)-Ar6、-(C＝O)-C3-6环烷基、-(C＝O)-NR31R32、-(C＝O)-NR31-(C＝O)-R32、-(C＝S)、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝S)-C2-6烯基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-Het6、-(C＝S)-Ar6、-(C＝S)-C3-6环烷基、-(C＝S)-NR31R32、-(C＝S)-NR31-(C＝S)-R32、-Het6、-Ar6和-C3-6环烷基；
其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自＝O、-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het6、-Ar6、-NR25R26、-(C＝O)-NR25R26、-NR33(C＝O)-NR25R26、-(C＝S)-NR25R26和-NR33(C＝S)-NR25R26的取代基取代；且
其中所述-C3-6环烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-C1-6烷基、＝O、-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het12、-Ar11和-NR53R54、-(C＝O)-NR53R54、-NR55(C＝O)-NR53R54、-(C＝S)-NR53R54和-NR55(C＝S)-NR53R54的取代基取代；
R8选自-NR34-(C＝O)-R35、-NR34-(C＝S)-R35、-NR36-(C＝O)-NR34R35、-NR36-(C＝S)-NR34R35、-NR34-(SO2)-R35、-NR34-(C＝O)-O-R35、-NR34-(C＝S)-O-R35、-O-(C＝O)-NR34R35和-O-(C＝S)-NR34R35；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R53、R54和R55的每个独立地选自-H、-卤素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar5和-Het7；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het7、-Ar5和-NR51R52的取代基取代；
R51和R52的每个独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar10和-Het10；
R42选自-H、-OH、-卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR46R47、-C3-6环烷基、-Ar9和-Het8；
R43选自-H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het5、-C3-6环烷基-Ar4和-NR44R45的取代基取代；
A选自-(CH2)n-Y-(CH2)m-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-(C＝N)-R49-、-(SO2)-、-SO2-NR5-、-(C＝O)-NR5-、-(C＝S)-NR5-、-NR5-(C＝O)-NR7-、-NR5-(C＝S)-NR7-、-NR6-、-NR5-(C＝O)-O-、-NR5-(C＝S)-O-和-CHR8-；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-、-C1-6烷基-NR3-、-NR3-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-NR48-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-SO2-、-NR3-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR37R38的取代基取代；
X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR2-(C＝O)-、-C1-6烷基-NR2-、-NR2-、-(C＝O)-、-NR2-(C＝O)-NR50-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-SO2-、-NR2-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR39R40的取代基取代；
Y选自直接键、-CHR42-、-O-、-S-和-NR43-；
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10和Ar11的每个独立地是5-至10-元的芳族杂环，其任选地包含1或2个选自O、N和S的杂原子；所述Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9和Ar10的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10和Het12的每个独立地是4-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子，其中所述Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10和Het12的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5的每个独立地选自C和N；且
m和n的每个独立地是1、2、3或4。
在另一实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，用于诊断、预防和/或治疗SIK-激酶相关疾病，其中
A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；
R1和R41的每个独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-(C＝O)-R4；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH和-O-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H和-(C＝O)-NR27R28；
R3为–H；
R4为-NR17R18；
R6选自-C1-6烷基、-(C＝O)-C3-6环烷基、-Het6和-C3-6环烷基；
其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自–OH、-C3-6环烷基、-Het6、-NR25R26和-(C＝O)-NR25R26的取代基取代；
且其中所述-C3-6环烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自＝O的取代基取代；
R17、R18、R25、R26、R27和R28的每个独立地选自-H和-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-Het7和–NR51R52的取代基取代；
R51和R52的每个为-C1-6烷基；
R43为–H；
A选自-(CH2)n-Y-(CH2)m-和-NR6-；
X1选自–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR3-；
X2选自–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR2；
Y为–NR43-；
Het6和Het7的每个选自5-至10-元的具有1至3个选自O、N和S的杂原子的杂环；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5的每个独立地选自C和N；且
m和n的每个独立地是1、2、3或4。
在另一实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，用于诊断、预防和/或治疗SIK-激酶相关疾病，其中
A1是C，且A2是N；
R1和R41的每个独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-(C＝O)-R4；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH和-O-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H和-(C＝O)-NR27R28；
R3为-H；
R4是-NR17R18；
R6选自-C1-6烷基、-(C＝O)-C3-6环烷基、-Het6和-C3-6环烷基；
其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自–OH、-C3-6环烷基、-Het6、-NR25R26和-(C＝O)-NR25R26的取代基取代；
且其中所述-C3-6环烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自＝O的取代基取代；
R17、R18、R25、R26、R27和R28的每个独立地选自-H和-C1-6烷基；
其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-Het7和–NR51R52的取代基取代；
R51和R52的每个为-C1-6烷基；
R43为–H；
A选自-(CH2)n-Y-(CH2)m-和-NR6-；
X1选自–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR3-；
X2选自-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR2-；
Y是-NR43-；
Het6和Het7的每个选自5-至10-元的具有1至3个选自O、N和S的杂原子的杂环；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5的每个独立地选自C和N；且
m和n的每个独立地是1、2、3或4。
在另一实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，用于诊断、预防和/或治疗SIK-激酶相关疾病，其中
A1是N，且A2是C；
R1和R41的每个独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-(C＝O)-R4；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH和-O-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H和-(C＝O)-NR27R28；
R3是-H；
R4是-NR17R18；
R6选自-C1-6烷基、-(C＝O)-C3-6环烷基、-Het6和-C3-6环烷基；
其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自–OH、-C3-6环烷基、-Het6、-NR25R26和-(C＝O)-NR25R26的取代基取代；
且其中所述-C3-6环烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自＝O的取代基取代；
R17、R18、R25、R26、R27和R28的每个独立地选自-H和-C1-6烷基；
其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-Het7和–NR51R52的取代基取代；
R51和R52的每个是-C1-6烷基；
R43是–H；
A选自-(CH2)n-Y-(CH2)m-和-NR6-；
X1选自-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR3-；
X2选自-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR2-；
Y是-NR43-；
Het6和Het7是5-至10-元的具有1至3个选自O、N和S的杂原子的杂环；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5的每个独立地选自C和N；且
m和n的每个独立地是1、2、3或4。
在另外的方面，本发明提供了用于诊断、预防和/或治疗SIK-激酶相关疾病的本发明的化合物；其中吡唑并嘧啶或咪唑并哒嗪部分在Z4或Z5位置连接至芳基或杂芳基部分，所述位置根据式I中提供的编号。
在又一方面，本发明提供了用于诊断、预防和/或治疗SIK-激酶相关疾病的本发明的化合物；其中R1在Z1、Z2或Z3位置连接至芳基或杂芳基部分，所述位置根据式I中提供的编号。
在一个特别的实施方式中，本发明提供了选自以下列表的化合物:
在特定的实施方案中，SIK-激酶相关疾病选自神经退行性紊乱、色素沉着相关疾病和癌症及心脏、代谢、自身免疫性和炎症性疾病。
本发明还提供了用于预防和/或治疗SIK-激酶相关疾病的药物组合物，其包含本发明的化合物。
此外，本发明提供了本发明的化合物或组合物适合用于抑制激酶、特别是SIK激酶的活性的用途；或用于诊断、预防和/或治疗SIK-激酶相关疾病的用途。
最后，本发明提供了预防和/或治疗SIK-激酶相关疾病的方法；所述方法包括向有需要的受试者施用本发明的化合物或组合物。
发明详述
现在将进一步描述本发明。在以下的段落中，更详细地定义了本发明的不同的方面。除非明确指出矛盾，所定义的每个方面可与一个或多个任意其它方面组合。具体而言，任何被表明为优选或有利的特征也可与被表明为优选或有利的一种或多种任何其它特征组合。
除非上下文另有规定，本文中使用的星号指示单价或二价基团连接到其相关的结构以及该基团形成其一部分的结构的那个点。
如上文已经提及的，在第一方面中，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，用于诊断、预防和/或治疗SIK-激酶相关疾病，
其中
R1和R41的每个独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-Ar7和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-(C＝S)-NR27R28、-C3-6环烷基、-Het3、-Ar2、-(C＝O)-Het3、-(C＝S)-Het3、-(C＝O)-Ar2、-(C＝S)-Ar2、-(C＝O)-C3-6环烷基、-(C＝S)-C3-6环烷基和-SO2-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2和-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR29R30、-(C＝S)-NR29R30、-C3-6环烷基、-Het2、-Ar3、-(C＝O)-Het2、-(C＝S)-Het2、-(C＝O)-Ar3、-(C＝S)-Ar3、-(C＝O)-C3-6环烷基、-(C＝S)-C3-6环烷基和-SO2-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het2、-Ar3和-NR15R16的取代基取代；
R4独立地选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6环烷基、-Ar8和-Het4；
R5和R7的每个独立地选自-H、-OH、-卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het9、-Ar1、-C3-6环烷基、-SO2-Ar1、-SO2、-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)、-(C＝S)-C1-6烷基、-O-(C＝O)-C1-6烷基、-O-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基和-(C＝S)-O-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar1、-Het9和-NR23R24的取代基取代；
R6选自-C1-6烷基、-SO2、-SO2-C1-6烷基、-SO2-C3-6环烷基、-(C＝O)、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-C2-6烯基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-Het6、-(C＝O)-Ar6、-(C＝O)-C3-6环烷基、-(C＝O)-NR31R32、-(C＝O)-NR31-(C＝O)-R32、-(C＝S)、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝S)-C2-6烯基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-Het6、-(C＝S)-Ar6、-(C＝S)-C3-6环烷基、-(C＝S)-NR31R32、-(C＝S)-NR31-(C＝S)-R32、-Het6、-Ar6和-C3-6环烷基；
其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自＝O、-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het6、-Ar6、-NR25R26、-(C＝O)-NR25R26、-NR33(C＝O)-NR25R26、-(C＝S)-NR25R26和-NR33(C＝S)-NR25R26的取代基取代；且
其中所述-C3-6环烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-C1-6烷基、＝O、-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het12、-Ar11和-NR53R54、-(C＝O)-NR53R54、-NR55(C＝O)-NR53R54、-(C＝S)-NR53R54和-NR55(C＝S)-NR53R54的取代基取代；
R8选自-NR34-(C＝O)-R35、-NR34-(C＝S)-R35、-NR36-(C＝O)-NR34R35、-NR36-(C＝S)-NR34R35、-NR34-(SO2)-R35、-NR34-(C＝O)-O-R35、-NR34-(C＝S)-O-R35、-O-(C＝O)-NR34R35和-O-(C＝S)-NR34R35；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R53、R54和R55的每个独立地选自-H、-卤素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar5和-Het7；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het7、-Ar5和-NR51R52的取代基取代；
R51和R52的每个独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar10和-Het10；
R42选自-H、-OH、-卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR46R47、-C3-6环烷基、-Ar9和-Het8；
R43选自-H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het5、-C3-6环烷基-Ar4和-NR44R45的取代基取代；
A选自-(CH2)n-Y-(CH2)m-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-(C＝N)-R49-、-(SO2)-、-SO2-NR5-、-(C＝O)-NR5-、-(C＝S)-NR5-、-NR5-(C＝O)-NR7-、-NR5-(C＝S)-NR7-、-NR6-、-NR5-(C＝O)-O-、-NR5-(C＝S)-O-和-CHR8-；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-、-C1-6烷基-NR3-、-NR3-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-NR48-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-SO2-、-NR3-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR37R38的取代基取代；
X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR2-(C＝O)-、-C1-6烷基-NR2-、-NR2-、-(C＝O)-、-NR2-(C＝O)-NR50-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-SO2-、-NR2-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR39R40的取代基取代；
Y选自直接键、-CHR42-、-O-、-S-和-NR43-；
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10和Ar11的每个独立地是5-至10-元的芳族杂环，其任选地包含1或2个选自O、N和S的杂原子；所述Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9和Ar10的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10和Het12的每个独立地是4-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子，其中所述Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10和Het12的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5的每个独立地选自C和N；且
m和n的每个独立地是1、2、3或4。
除非另外指定，所有上述基团可以从两个方向理解。例如，当A是-(C＝O)-NR5-时，-(C＝O)-可连接于X2，且-NR5-连接于X1。或者，-(C＝O)-可连接于X1，且-NR5-连接于X1。
例如当A是-(C＝O)-NR5-时，被称为基团的“左半部分”的是-(C＝O)-，“右半部分”是-NR5-。
优选地，A例如是A的可能值的左半部分(即具体而言，-(C＝N)-R49中的-(C＝N)，-(C＝O)-NR5中的-(C＝O)，-(C＝S)-NR5中的-(C＝S)，-SO2-NR5-中的-SO2等)连接于X1。或者，A例如是A的可能值的右半部分(即具体而言，-(C＝N)R49中的(R49)-，-(C＝O)-NR5中的(NR5)-，-(C＝S)-NR5中的-NR5，-SO2-NR5-中的-NR5-等)连接于X1。
优选地，X1例如是X1的可能值的左半部分(即具体而言，-O-C1-6烷基中的-O，-S-C1-6烷基中的-S，-NR3-(C＝O)和-NR3-C1-6烷基中的-NR3，-SO2-NR3中的-SO2等)连接于所述Z1-Z5芳基或杂芳基部分。或者，X1例如是X1的可能值的右半部分(即具体而言，-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR3-C1-6烷基中的(C1-6烷基)-，-NR3-(C＝O)中的-(C＝O)，-SO2-NR3中的(NR3)-等)连接于所述Z1-Z5芳基或杂芳基部分。
优选地，X2例如是X2的可能值的左半部分(即具体而言，-O-C1-6烷基中的-O，-S-C1-6烷基中的-S，-(C＝O)-NR2中的-(C＝O)，-NR2-C1-6烷基中的-NR2，-SO2-NR2中的-SO2等)连接于所述吡唑并嘧啶部分。或者，X2例如是X2的可能值的右半部分(即具体而言，-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR2-C1-6烷基中的(C1-6烷基)-，-(C＝O)-NR2和-SO2-NR2中的(NR2)-等)连接于所述吡唑并嘧啶部分。
除非另外说明，相同的原则适用于本发明所有基团。
当描述本发明的化合物时，除非文中另有规定，否则所用术语将按下列定义来诠释：
术语“烷基”自身或作为另一取代基的一部分是指完全饱和的烃基。一般来说，本发明的烷基包含1至6个碳原子。烷基可以是直链或支链，并可如本文所指出的被取代。当碳原子之后加上了下标，那该下标是指所命名基团可能包含的碳原子数量。因此，例如，C1-6烷基是指具有1至6个碳原子的烷基。烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基及叔丁基)；戊基及其异构体、己基及其异构体。C1-C6烷基包括所有具有1至6个碳原子的直链、支链或环烷基，且因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基及叔丁基)；戊基及其异构体、己基及其异构体、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“任选地被取代的烷基”是指在任何可用的连接点被一个或多个取代基(例如1至3个取代基、例如1、2或3个取代基或1至2个取代基)任选地取代的烷基。此类取代基的非限制性实例包括–卤素、-OH、伯酰胺和仲酰胺、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、杂芳基、芳基等。
术语“环烷基”自身或作为另一取代基的一部分是指环状烷基，即，是具有环状结构的单价的、饱和的或不饱和的烃基。环烷基包括所有的饱和的或部分饱和的(含1或2个双键)、具有环状结构的烃基。环烷基在环中可包含3个或更多个碳原子，且通常根据本发明包含3至6个原子。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
若所定义的烷基为二价的，即具有连接其他两个基团的两个单键，它们将被称为“亚烷基”基团。亚烷基的非限制实例包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、乙基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、五亚甲基及六亚甲基。
通常，本发明的亚烷基优选包含与它们的烷基相应物相同数量的碳原子。如存在亚烷基或亚环烷基二基，那将会通过共同的碳原子或不同的碳原子连接至其形成一部分的分子结构。为了说明这一点，使用本发明的星号命名法，C3亚烷基基团可能是例如*-CH2CH2CH2-*、*-CH(-CH2CH3)-*或*-CH2CH(-CH3)-*。同样地，C3亚环烷基可能是
如本文使用的术语"杂环"自身或作为另一个基团的一部分是指非芳族的、完全饱和或部分不饱和的环状基团(例如，3至6元的单环环系统，或8-10元的二环)，其在至少一个含碳原子环中具有至少一个杂原子。包含杂原子的杂环基团的每个环可具有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子。任选地被取代的杂环是指任选地具有一个或多个取代基的杂环(如1至4个取代基、或如1、2、3或4个取代基)，所述取代基选自上文所定义的那些取代的烷基。
示例性的杂环基团包括哌啶基、氮杂环丁基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、琥珀酰亚氨基、3H-吲哚基、异二氢氮杂茚基、色烯基、异苯并二氢吡喃基、呫吨基、2H-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、4H-喹嗪基、4aH-咔唑基、2-氧代哌嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、吡喃基、二氢-2H-吡喃基、4H-吡喃基、3,4-二氢-2H-吡喃基、酞嗪基、氧杂环丁基、硫杂环丁烷基、3-二氧戊环基、1,3-二噁烷基、2,5-二氧咪唑烷基(2,5-dioximidazolidinyl)、2,2,4-哌啶酮基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(2-oxopyrrolodinyl)、2-氧代氮杂基、二氢吲哚基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1,3-二氧戊环基、1,4-氧硫杂环己烷基、1,4-二噻烷基(1,4-dithianyl)、1,3,5-三氧杂环庚烷基(1,3,5-trioxanyl)、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H-1,5,2-二噻嗪基、2H-oxocinyl、1H-pyrrolizinyl、四氢-1,1-二氧代噻吩基、N-甲酰基哌嗪基和吗啉基；特别是吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、二氧戊环基、二噁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、噻唑烷基、四氢吡喃基和四氢呋喃基。
8-10元的杂环基团还意在包括螺-基团，其是两个环通过单个原子连接在一起的二环化合物，例如螺[4.5]癸烷，其是由环己烷环和环戊烷环组成的螺化合物。
如本文使用的术语“芳基"是指具有5-10个原子的多元不饱和的、芳族的烃基。芳基还旨在包含本文列举的碳环系统的部分氢化的衍生物。芳基的非限制性实例包含苯基、联苯基、亚联苯基、5-或6-四氢萘基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-薁基、1-或2-萘基、1-、2-或3-茚基、1-、2-或9-蒽基、1-、2-、3-、4-或5-苊基(acenaphtylenyl)、3-、4-或5-二氢苊基(acenaphtenyl)、1-、2-、3-、4-或10-菲基、1-或2-并环戊二烯基、1、2-、3-或4-芴基、4-或5-二氢化茚基、5-、6-、7-或8-四氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基、二苯并[a,d]环庚烯基和1-、2-、3-、4-或5-芘基；特别是苯基。
芳基环可以任选地被一个或多个取代基取代。“任选地被取代的芳基”是指在任何可用的连接点具有任选地一个或多个取代基(例如1至5个取代基、例如1、2、3或4个取代基)的芳基，所述取代基选自上文所定义的那些取代的烷基。
如果芳基中的碳原子被杂原子所替代，由此产生的环在本文中被称作杂芳基环。
如本文使用的术语“杂芳基”自身或作为另一基团的一部分，是指但不限于5至10个碳原子的芳族环，其中一个或多个碳原子可被氧、氮或硫原子所替代。此类杂芳基的非限制性实例包括：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁嗪基、二噁烯基、噻嗪基、三嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、四唑并[1,5-a]吡啶基、吲哚基、中氮茚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并噁唑基、1,2-苯并异噁唑基、2,1-苯并异噁唑基、1,3-苯并噻唑基、1,2-苯并异噻唑基、2,1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并噁二唑基、2,1,3-苯并噁二唑基、1,2,3-苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、6-氧代-哒嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、6-氧代-哒嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、7-氮杂吲哚基、6-氮杂吲哚基、5-氮杂吲哚基、4-氮杂吲哚基。
“任选地被取代的杂芳基”是指任选地具有一个或多个取代基(例如1至4个取代基、例如1、2、3或4个取代基)的杂芳基，所述取代基选自上文所定义的那些取代的烷基。
作为基团或基团的一部分的术语卤素(halo或halogen)一般是氟、氯、溴或碘以及其任何适合的同位素。
每当在本发明中使用术语“被取代的”时，它意在表明，在使用“被取代的”的表述中指出的原子上的一个或多个氢被选自指定组的基团所替代，条件是指定的原子的正常化合价不被超越，且该取代会产生化学稳定的化合物，即这样的化合物:其足够稳定以耐受从反应混合物分离至有用的纯度级别、以及配制成治疗剂和/或诊断剂。
在基团可任选地被取代时，这类基团可能被取代一次或多次，且优选地一次、两次或三次。取代基可以选自上文所定义的那些取代的烷基。
如本文使用的术语诸如“每个任选地被……取代的烷基、芳基或环烷基”或“任选地被……取代的烷基、芳基或环烷基”是指任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的环烷基。
更一般而言，从上述所见，技术人员将清楚知道本发明的化合物可能会以不同的异构体和/或互变异构体的形式存在，包括但不限于几何异构体、构象异构体、E/Z-异构体、立体化学异构体(即对映异构体和非对映异构体)及对应于本发明化合物中环的不同位置的相同取代基的异构体。所有这些可能的异构体、互变异构体及它们的混合物将被纳入发明的范围内。
此外，本发明包括同位素标记的化合物和盐，其与式(I)化合物相同，但事实上一个或多个原子被具有与自然界中最常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子所替代。可以掺入式(I)化合物的同位素的实例为氢、碳、氮、氟的同位素、诸如3H、11C、13N、14C、15O和18F。此类同位素标记的式(I)化合物可用于药物和/或底物组织分布测定中。例如11C和18F同位素可特别用于PET(正电子发射断层成象术)中。PET可用作诊断或治疗跟踪工具，其可以以翻译的方式被应用于临床前和临床环境。其还应用于确定化合物的PK，包括生物分布。同位素标记的式(I)化合物一般可以通过进行如下文公开的操作来制备：通过用同位素标记的试剂取代容易获得的非同位素标记的试剂。
每当在本发明中使用术语“本发明的化合物”或类似术语时，意在包括通式I的化合物和它们的任意子集。这个术语也指表1所示的化合物、它们的衍生物、N-氧化物、盐、溶剂化物、水合物、立体异构形式、外消旋混合物、互变异构形式、光学异构体、类似物、前药、酯和代谢物、以及它们的季铵化的氮类似物。所述化合物的N-氧化物形式旨在包含这样的化合物:其中一个或多个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物。
如在说明书和所附权利要求书中使用的，除非上下文另外清楚地指出，否则单数形式“一”(“a”、“an”)和“该”(“the”)包括复数指示物。作为例子，“化合物”是指一种或超过一种化合物。
本领域技术人员较好地理解上文描述的术语和在说明书中使用的其它术语。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物；其用于诊断、预防和/或治疗SIK-激酶相关疾病；其中以下一项或多项适用：
A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；
R1和R41的每个独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-Ar7和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-(C＝S)-NR27R28、-C3-6环烷基、-Het3、-Ar2、-(C＝O)-Het3、-(C＝S)-Het3、-(C＝O)-Ar2、-(C＝S)-Ar2、-(C＝O)-C3-6环烷基、-(C＝S)-C3-6环烷基和-SO2-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2和-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR29R30、-(C＝S)-NR29R30、-C3-6环烷基、-Het2、-Ar3、-(C＝O)-Het2、-(C＝S)-Het2、-(C＝O)-Ar3、-(C＝S)-Ar3、-(C＝O)-C3-6环烷基、-(C＝S)-C3-6环烷基和-SO2-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het2、-Ar3和-NR15R16的取代基取代；
R4独立地选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6环烷基、-Ar8和-Het4；
R5和R7的每个独立地选自-H、-OH、-卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het9、-Ar1、-C3-6环烷基、-SO2-Ar1、-SO2、-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)、-(C＝S)-C1-6烷基、-O-(C＝O)-C1-6烷基、-O-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基和-(C＝S)-O-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar1、-Het9和-NR23R24的取代基取代；
R6选自-C1-6烷基、-SO2、-SO2-C1-6烷基、-SO2-C3-6环烷基、-(C＝O)、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-C2-6烯基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-Het6、-(C＝O)-Ar6、-(C＝O)-C3-6环烷基、-(C＝O)-NR31R32、-(C＝O)-NR31-(C＝O)-R32、-(C＝S)、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝S)-C2-6烯基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-Het6、-(C＝S)-Ar6、-(C＝S)-C3-6环烷基、-(C＝S)-NR31R32、-(C＝S)-NR31-(C＝S)-R32、-Het6、-Ar6和-C3-6环烷基；
其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自＝O、-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het6、-Ar6、-NR25R26、-(C＝O)-NR25R26、-NR33(C＝O)-NR25R26、-(C＝S)-NR25R26和-NR33(C＝S)-NR25R26的取代基取代；且
其中所述-C3-6环烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-C1-6烷基、＝O、-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het12、-Ar11和-NR53R54、-(C＝O)-NR53R54、-NR55(C＝O)-NR53R54、-(C＝S)-NR53R54和-NR55(C＝S)-NR53R54的取代基取代；
R8选自-NR34-(C＝O)-R35、-NR34-(C＝S)-R35、-NR36-(C＝O)-NR34R35、-NR36-(C＝S)-NR34R35、-NR34-(SO2)-R35、-NR34-(C＝O)-O-R35、-NR34-(C＝S)-O-R35、-O-(C＝O)-NR34R35和-O-(C＝S)-NR34R35；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R53、R54和R55的每个独立地选自-H、-卤素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar5和-Het7；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het7、-Ar5和-NR51R52的取代基取代；
R51和R52的每个独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar10和-Het10；
R42选自-H、-OH、-卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR46R47、-C3-6环烷基、-Ar9和-Het8；
R43选自-H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het5、-C3-6环烷基-Ar4和-NR44R45的取代基取代；
A选自-(CH2)n-Y-(CH2)m-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-(C＝N)-R49-、-(SO2)-、-SO2-NR5-、-(C＝O)-NR5-、-(C＝S)-NR5-、-NR5-(C＝O)-NR7-、-NR5-(C＝S)-NR7-、-NR6-、-NR5-(C＝O)-O-、-NR5-(C＝S)-O-和-CHR8-；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-、-C1-6烷基-NR3-、-NR3-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-NR48-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-SO2-、-NR3-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR37R38的取代基取代；
X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR2-(C＝O)-、-C1-6烷基-NR2-、-NR2-、-(C＝O)-、-NR2-(C＝O)-NR50-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-SO2-、-NR2-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR39R40的取代基取代；
Y选自直接键、-CHR42-、-O-、-S-和-NR43-；
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10和Ar11的每个独立地是5-至10-元的芳族杂环，其任选地包含1或2个选自O、N和S的杂原子；所述Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9和Ar10的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10和Het12的每个独立地是4-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子，其中所述Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10和Het12的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5的每个独立地选自C和N；且
m和n的每个独立地是1、2、3或4。
特别地，如本文使用的X1和X2表示二基，其与它们所连接的基团一起形成大环吡唑并嘧啶化合物。所述二基可以在大环吡唑并嘧啶中以两个方向中的任何一个存在，但是优选以下文所述的方向存在:
对于式I:
X1选自*-C1-6烷基-、*-O-C1-6烷基-、*-S-C1-6烷基-、*-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-、*-C1-6烷基-NR3-、*-NR3-、*-(C＝O)-、*-NR3-(C＝O)-NR48-、*-NR3-C1-6烷基-、*-NR3-SO2-、*-NR3-(C＝O)-C1-6烷基-、*-(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、*-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和*-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中所述二基优选通过*连接于芳基或杂芳基部分；
X2选自*-C1-6烷基-、*-O-C1-6烷基-、*-S-C1-6烷基-、*-(C＝O)-、*-NR2-(C＝O)-、*-C1-6烷基-NR2-、*-NR2-、*-(C＝O)-、*-NR2-(C＝O)-NR50-、*-NR2-C1-6烷基-、*-NR2-SO2-、*-NR2-(C＝O)-C1-6烷基-、*-(C＝O)-NR2-C1-6烷基-、*-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和*-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-；其中所述二基优选通过*连接于吡唑并嘧啶部分；
在一个优选的实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，用于诊断、预防和/或治疗SIK-激酶相关疾病，其中
A1是C，且A2是N；
R1和R41的每个独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-Ar7和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-(C＝S)-NR27R28、-C3-6环烷基、-Het3、-Ar2、-(C＝O)-Het3、-(C＝S)-Het3、-(C＝O)-Ar2、-(C＝S)-Ar2、-(C＝O)-C3-6环烷基、-(C＝S)-C3-6环烷基和-SO2-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2和-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR29R30、-(C＝S)-NR29R30、-C3-6环烷基、-Het2、-Ar3、-(C＝O)-Het2、-(C＝S)-Het2、-(C＝O)-Ar3、-(C＝S)-Ar3、-(C＝O)-C3-6环烷基、-(C＝S)-C3-6环烷基和-SO2-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het2、-Ar3和-NR15R16的取代基取代；
R4独立地选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6环烷基、-Ar8和-Het4；
R5和R7的每个独立地选自-H、-OH、-卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het9、-Ar1、-C3-6环烷基、-SO2-Ar1、-SO2、-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)、-(C＝S)-C1-6烷基、-O-(C＝O)-C1-6烷基、-O-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基和-(C＝S)-O-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar1、-Het9和-NR23R24的取代基取代；
R6选自-C1-6烷基、-SO2、-SO2-C1-6烷基、-SO2-C3-6环烷基、-(C＝O)、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-C2-6烯基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-Het6、-(C＝O)-Ar6、-(C＝O)-C3-6环烷基、-(C＝O)-NR31R32、-(C＝O)-NR31-(C＝O)-R32、-(C＝S)、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝S)-C2-6烯基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-Het6、-(C＝S)-Ar6、-(C＝S)-C3-6环烷基、-(C＝S)-NR31R32、-(C＝S)-NR31-(C＝S)-R32、-Het6、-Ar6和-C3-6环烷基；
其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自＝O、-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het6、-Ar6、-NR25R26、-(C＝O)-NR25R26、-NR33(C＝O)-NR25R26、-(C＝S)-NR25R26和-NR33(C＝S)-NR25R26的取代基取代；且
其中所述-C3-6环烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-C1-6烷基、＝O、-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het12、-Ar11和-NR53R54、-(C＝O)-NR53R54、-NR55(C＝O)-NR53R54、-(C＝S)-NR53R54和-NR55(C＝S)-NR53R54的取代基取代；
R8选自-NR34-(C＝O)-R35、-NR34-(C＝S)-R35、-NR36-(C＝O)-NR34R35、-NR36-(C＝S)-NR34R35、-NR34-(SO2)-R35、-NR34-(C＝O)-O-R35、-NR34-(C＝S)-O-R35、-O-(C＝O)-NR34R35和-O-(C＝S)-NR34R35；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R53、R54和R55的每个独立地选自-H、-卤素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar5和-Het7；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het7、-Ar5和-NR51R52的取代基取代；
R51和R52的每个独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar10和-Het10；
R42选自-H、-OH、-卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR46R47、-C3-6环烷基、-Ar9和-Het8；
R43选自-H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het5、-C3-6环烷基-Ar4和-NR44R45的取代基取代；
A选自-(CH2)n-Y-(CH2)m-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-(C＝N)-R49-、-(SO2)-、-SO2-NR5-、-(C＝O)-NR5-、-(C＝S)-NR5-、-NR5-(C＝O)-NR7-、-NR5-(C＝S)-NR7-、-NR6-、-NR5-(C＝O)-O-、-NR5-(C＝S)-O-和-CHR8-；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-、-C1-6烷基-NR3-、-NR3-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-NR48-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-SO2-、-NR3-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR37R38的取代基取代；
X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR2-(C＝O)-、-C1-6烷基-NR2-、-NR2-、-(C＝O)-、-NR2-(C＝O)-NR50-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-SO2-、-NR2-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR39R40的取代基取代；
Y选自直接键、-CHR42-、-O-、-S-和-NR43-；
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10和Ar11的每个独立地是5-至10-元的芳族杂环，其任选地包含1或2个选自O、N和S的杂原子；所述Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9和Ar10的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10和Het12的每个独立地是4-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子，其中所述Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10和Het12的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5的每个独立地选自C和N；且
m和n的每个独立地是1、2、3或4。
在另一实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，用于诊断、预防和/或治疗SIK-激酶相关疾病，其中
A1是N，且A2是C
R1和R41的每个独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-Ar7和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-(C＝S)-NR27R28、-C3-6环烷基、-Het3、-Ar2、-(C＝O)-Het3、-(C＝S)-Het3、-(C＝O)-Ar2、-(C＝S)-Ar2、-(C＝O)-C3-6环烷基、-(C＝S)-C3-6环烷基和-SO2-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2和-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR29R30、-(C＝S)-NR29R30、-C3-6环烷基、-Het2、-Ar3、-(C＝O)-Het2、-(C＝S)-Het2、-(C＝O)-Ar3、-(C＝S)-Ar3、-(C＝O)-C3-6环烷基、-(C＝S)-C3-6环烷基和-SO2-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het2、-Ar3和-NR15R16的取代基取代；
R4独立地选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6环烷基、-Ar8和-Het4；
R5和R7的每个独立地选自-H、-OH、-卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het9、-Ar1、-C3-6环烷基、-SO2-Ar1、-SO2、-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)、-(C＝S)-C1-6烷基、-O-(C＝O)-C1-6烷基、-O-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基和-(C＝S)-O-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar1、-Het9和-NR23R24的取代基取代；
R6选自-C1-6烷基、-SO2、-SO2-C1-6烷基、-SO2-C3-6环烷基、-(C＝O)、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-C2-6烯基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-Het6、-(C＝O)-Ar6、-(C＝O)-C3-6环烷基、-(C＝O)-NR31R32、-(C＝O)-NR31-(C＝O)-R32、-(C＝S)、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝S)-C2-6烯基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-Het6、-(C＝S)-Ar6、-(C＝S)-C3-6环烷基、-(C＝S)-NR31R32、-(C＝S)-NR31-(C＝S)-R32、-Het6、-Ar6和-C3-6环烷基；
其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自＝O、-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het6、-Ar6、-NR25R26、-(C＝O)-NR25R26、-NR33(C＝O)-NR25R26、-(C＝S)-NR25R26和-NR33(C＝S)-NR25R26的取代基取代；且
其中所述-C3-6环烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-C1-6烷基、＝O、-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het12、-Ar11和-NR53R54、-(C＝O)-NR53R54、-NR55(C＝O)-NR53R54、-(C＝S)-NR53R54和-NR55(C＝S)-NR53R54的取代基取代；
R8选自-NR34-(C＝O)-R35、-NR34-(C＝S)-R35、-NR36-(C＝O)-NR34R35、-NR36-(C＝S)-NR34R35、-NR34-(SO2)-R35、-NR34-(C＝O)-O-R35、-NR34-(C＝S)-O-R35、-O-(C＝O)-NR34R35和-O-(C＝S)-NR34R35；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R53、R54和R55的每个独立地选自-H、-卤素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar5和-Het7；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het7、-Ar5和-NR51R52的取代基取代；
R51和R52的每个独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar10和-Het10；
R42选自-H、-OH、-卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR46R47、-C3-6环烷基、-Ar9和-Het8；
R43选自-H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het5、-C3-6环烷基-Ar4和-NR44R45的取代基取代；
A选自-(CH2)n-Y-(CH2)m-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-(C＝N)-R49-、-(SO2)-、-SO2-NR5-、-(C＝O)-NR5-、-(C＝S)-NR5-、-NR5-(C＝O)-NR7-、-NR5-(C＝S)-NR7-、-NR6-、-NR5-(C＝O)-O-、-NR5-(C＝S)-O-和-CHR8-；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-、-C1-6烷基-NR3-、-NR3-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-NR48-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-SO2-、-NR3-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR37R38的取代基取代；
X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR2-(C＝O)-、-C1-6烷基-NR2-、-NR2-、-(C＝O)-、-NR2-(C＝O)-NR50-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-SO2-、-NR2-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR39R40的取代基取代；
Y选自直接键、-CHR42-、-O-、-S-和-NR43-；
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10和Ar11的每个独立地是5-至10-元的芳族杂环，其任选地包含1或2个选自O、N和S的杂原子；所述Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9和Ar10的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10和Het12的每个独立地是4-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子，其中所述Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10和Het12的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5的每个独立地选自C和N；且
m和n的每个独立地是1、2、3或4。
在另一实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，用于诊断、预防和/或治疗SIK-激酶相关疾病，其中
A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；
R1和R41的每个独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-(C＝O)-R4；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH和-O-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H和-(C＝O)-NR27R28；
R3为–H；
R4为-NR17R18；
R6选自-C1-6烷基、-(C＝O)-C3-6环烷基、-Het6和-C3-6环烷基；
其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自–OH、-C3-6环烷基、-Het6、-NR25R26和-(C＝O)-NR25R26的取代基取代；
且其中所述-C3-6环烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自＝O的取代基取代；
R17、R18、R25、R26、R27和R28的每个独立地选自-H和-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-Het7和–NR51R52的取代基取代；
R51和R52的每个为-C1-6烷基；
R43为–H；
A选自-(CH2)n-Y-(CH2)m-和-NR6-；
X1选自–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR3-；
X2选自–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR2；
Y为–NR43-；
Het6和Het7的每个选自5-至10-元的具有1至3个选自O、N和S的杂原子的杂环；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5的每个独立地选自C和N；且
m和n的每个独立地是1、2、3或4；
在另一实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，用于诊断、预防和/或治疗SIK-激酶相关疾病，其中
A1是C，且A2是N；
R1和R41的每个独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-(C＝O)-R4；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH和-O-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H和-(C＝O)-NR27R28；
R3为-H；
R4是-NR17R18；
R6选自-C1-6烷基、-(C＝O)-C3-6环烷基、-Het6和-C3-6环烷基；
其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自–OH、-C3-6环烷基、-Het6、-NR25R26和-(C＝O)-NR25R26的取代基取代；
且其中所述-C3-6环烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自＝O的取代基取代；
R17、R18、R25、R26、R27和R28的每个独立地选自-H和-C1-6烷基；
其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-Het7和–NR51R52的取代基取代；
R51和R52的每个为-C1-6烷基；
R43为–H；
A选自-(CH2)n-Y-(CH2)m-和-NR6-；
X1选自–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR3-；
X2选自-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR2-；
Y是-NR43-；
Het6和Het7的每个选自5-至10-元的具有1至3个选自O、N和S的杂原子的杂环；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5的每个独立地选自C和N；且
m和n的每个独立地是1、2、3或4。
在另一实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，用于诊断、预防和/或治疗SIK-激酶相关疾病，其中
A1是N，且A2是C；
R1和R41的每个独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-(C＝O)-R4；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH和-O-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H和-(C＝O)-NR27R28；
R3是-H；
R4是-NR17R18；
R6选自-C1-6烷基、-(C＝O)-C3-6环烷基、-Het6和-C3-6环烷基；
其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自–OH、-C3-6环烷基、-Het6、-NR25R26和-(C＝O)-NR25R26的取代基取代；
且其中所述-C3-6环烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自＝O烷基的取代基取代；
R17、R18、R25、R26、R27和R28的每个独立地选自-H和-C1-6烷基；
其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-Het7和–NR51R52的取代基取代；
R51和R52的每个是-C1-6烷基；
R43是–H；
A选自-(CH2)n-Y-(CH2)m-和-NR6-；
X1选自–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR3-；
X2选自-O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR2-；
Y是-NR43-；
Het6和Het7是5-至10-元的具有1至3个选自O、N和S的杂原子的杂环；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5的每个独立地选自C和N；且
m和n的每个独立地是1、2、3或4。
特别地，在本发明的化合物中，吡唑并嘧啶或咪唑并哒嗪部分在Z4或Z5位连接于芳基或杂芳基部分，所述位置根据式I中提供的编号。此外，本发明化合物的R1优选在Z1、Z2或Z3位连接于芳基或杂芳基部分，所述位置根据式I中提供的编号。
在一个特别的实施方式中，本发明提供了选自以下的化合物:
本发明的化合物可以根据以下实施例所提供的反应方案来制备，但本领域技术人员会明白这些都仅作为本发明的示范，而本发明的化合物可以根据任何有机化学技术人员的常用标准合成方法制备。
治疗方法
式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物是SIK激酶抑制剂、特别是用作SIK1、SIK2和/或SIK3激酶活性抑制剂，且因此被认为在预防和/或治疗神经退行性紊乱、色素沉着相关疾病和癌症及心脏、代谢、自身免疫性和炎症性疾病中有潜在用途。
在本发明中，特别优选的是，在下文所述对SIK的抑制测定中能以小于10μM、优选地小于1μM、最优选小于100nM的IC50值抑制激酶活性的式I的化合物或其任何子集。
所述的抑制可能会发生于体外和/或体内，当发生于体内时，优选以如上定义的选择性方式进行。
本文中使用的术语"SIK激酶介导的病症"或"疾病"是指己知在其中SIK激酶、特别是SIK1、SIK2和/或SIK3激酶和/或其突变体能发挥作用的任何疾病或其它有害的病症。术语"SIK激酶介导的病症"或"疾病"也表示通过SIK激酶抑制剂、特别是SIK1、SIK2和/或SIK3激酶抑制剂治疗缓解的疾病或病症。相应地，本发明的另一实施方案涉及治疗或减轻一种或多种SIK激酶发挥作用的疾病的严重性。
在药物用途方面，本发明的化合物可用作游离酸或碱，和/或以药学可接受的的酸加成盐和/或碱加成盐的形式(例如通过无毒性的有机或无机酸或碱获得)、以水合物、溶剂化物和/或络合物的形式、和/或以前药形式使用，诸如酯类。除另有注明外，否则本文中使用的术语"溶剂化物"包括任何用本发明化合物与适合的无机溶剂(例如水合物)或有机溶剂(例如但不限于醇类、酮类、酯类等)形成的组合。技术人员将清楚知道这类盐、水合物、溶剂化物等及其制备；例如盐、水合物、溶剂化物等的参考在US-A-6372778、US-A-6369086、US-A-6369087和US-A-6372733中记载。
根据本发明的化合物的药学可接受的的盐，即以水可溶性、油可溶性的或可分散的产物形式呈现，包括从例如无机或有机酸或碱形成的常规无毒性盐或季铵盐。这样的酸加成盐的实例包括:乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐诸如钠盐和钾盐、碱土金属盐诸如钙盐和镁盐、与有机碱形成的盐诸如二环己胺盐、N-甲基-D-葡糖胺、和与诸如精氨酸、赖氨酸等氨基酸形成的盐。此外，碱性含氮基团可用诸如下述试剂季铵化：低级烷基卤化物、诸如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；长链卤化物诸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。其它药学可接受的的盐包括硫酸盐乙醇化物和硫酸盐。
通常，对于制药用途而言，本发明的化合物可以被配制为药物制剂或药物组合物，其包含至少一种本发明化合物和至少一种药学可接受的的载体、稀释剂或赋形剂和/或辅料、以及任选地一种或多种其它的药学活性化合物。
通过非限制性实例，此类制剂可以是适合口服施用、胃肠外施用(诸如通过静脉内、肌内或皮下注射或静脉输注)、吸入施用、通过皮肤贴剂、通过植入物、通过栓剂等的形式。该类适合的施用形式(基于施用方式，可能是固体、半固体或液体形式)以及其制备方法和用于其制备的载体，稀释剂及赋形剂，都将为技术人员熟知；可再次参见例如US-A-6372778、US-A-6369086、US-A-6369087和US-A-6372733，以及诸如最新版本Remington’sPharmaceuticalSciences的标准手册。
这类制剂的某些优选但非限制性的实例包括片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、软膏剂、霜剂、洗剂、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、滴眼剂、用作推注和/或连续施用的无菌注射溶液剂和无菌包装的粉末剂(通常使用前需重新构建)，所述剂型可以用本身适用于这些剂型的以下载体、赋形剂及稀释剂进行配制，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、金合欢树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、纤维素、(无菌)水、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁、食用油、植物油和矿物油或其合适的混合物。制剂可以任选地含有其它药学活性物质(可能会或不会与本发明的化合物产生协同作用)及在药物制剂中常用的其它物质，诸如润滑剂、润湿剂、乳化剂和助悬剂、分散剂、崩解剂、膨胀剂、填充剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、流动调节剂、释放剂等。还可以配制组合物以提供其中所含的活性化合物的快速、持续或延迟释放，例如使用脂质体或基于天然的凝胶或合成聚合物的亲水性聚合基质。为了增强本发明药物组合物的化合物的溶解度和/或稳定性，采用α、β-和γ-环糊精及其衍生物是有益的。一种与环糊精及其衍生物组合来配制化合物的令人感兴趣的方法已经在EP-A-721331中记载。特别地，本发明包括的药物组合物包含有效量的本发明化合物及药学可接受的的环糊精。
此外，诸如醇类的共溶剂可改善化合物的溶解度和/或稳定性。在制备水性组合物时，加入本发明化合物的盐可以更适合，这是因为它们的水溶性更高。
对于局部施用，喷雾剂、软膏剂或透皮贴剂或其它适用于局部、经皮和/或皮内施用形式的化合物可能是有益的。
更具体而言，组合物可以制成包含治疗有效量的由本发明的化合物的固体分散体和一种或多种药学可接受的的水溶性的聚合物组成的颗粒的药物制剂。
术语"固体分散体"的定义为包含至少有两个成分的固态(相对液态或气态)系统，其中一个成分能或多或少均匀地分散到其它一种或多种成分中。当所述成分分散性使得系统在化学和物理性质上统一或各处均质或由热力学上定义的单相组成，这类固体分散体将被称为"固体溶液"。固体溶液是一种优选的物理系统，这是因为其中成分对所施用的生物体通常是生物可利用的。
以纳米粒子的形式配制化合物可能会进一步带来方便，所述纳米粒子具有吸附在其表面的、足以将有效平均粒径维持在小于1000nm的量的表面改性剂。合适的表面改性剂可以优选选自已知的有机及无机药物赋形剂。这类赋形剂包括各种聚合物、低分子量寡聚物、天然产物及表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子及阴离子表面活性剂。
另一配制本发明化合物的令人感兴趣的方法包括药物组合物，其中将化合物掺入亲水性聚合物中，然后将这种混合物作为涂覆膜涂在许多小珠上，从而得到可方便制备且适用于制备口服用的药物剂型的具有良好生物利用度的组合物。用于在小珠中作为核心的材料可以是多样的，只要所述材料是药学可接受的的并具有适当的尺寸及硬度。这种材料的实例是聚合物、无机物质、有机物质、糖类及其衍生物。
该制剂可用本身已知的方式制备，这通常涉及混合至少一种本发明的化合物及一种或多种药学可接受的载体，如果需要的话，当必要时在无菌条件下，与其它药物活性化合物组合。再次参考US-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087和US-A-6,372,733以及标准手册，诸如Remington’sPharmaceuticalSciences的最新版。
本发明的药物制剂优选制成单位剂型或适当地被包装，例如盒、泡罩、小瓶、瓶、小药囊、安瓿或任何其它合适的单剂量或多剂量的支持物或容器(贴有适当标签)；任选地具有一个或更多包含产品信息和/或使用说明的小册子。一般来说，该单位剂量将包含至少一种1和1000mg之间、且通常5和500mg之间的本发明化合物，例如每单位剂量约10、25、50、100、200、300或400mg。
所述化合物可以通过多种途径施用，包括口服、直肠、眼、透皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内途径，主要取决于所用的具体制剂及需治疗或预防的病症，且通常优选口服和静脉内施用。至少一种本发明化合物通常以“有效量”施用，也就是说在适当施用后足以在被施用的个体中实现期望的治疗或预防效果的式化合物或其任何子集的任意量。通常取决于要预防或治疗的病症及施用途径，该有效量通常会是每日每千克患者体重0.01至1000mg之间，更经常是0.1至500mg之间，例如1至250mg之间，例如每日每千克患者体重约5、10、20、50、100、150、200或250mg，能够以每日单剂量，将每日剂量分成一次或多次，或基本上持续给药，例如使用点滴注射。治疗医生可能会根据诸如患者的年龄、性别、一般状况及待治疗疾病/症状的性质及严重性的因素来决定施用量、给药途径及进一步的治疗方案。再次参考US-A-6372778、US-A-6369086、US-A-6369087和US-A-6372733，和上文提及的其它现有技术，以及诸如最新版本Remington’sPharmaceuticalSciences的标准手册。
按照本发明的方法，所述的药物组合物可以在治疗过程中分别在不同的时间施用或同时以分开的或单一的组合形式施用。因此，本发明应被理解为涵盖所有这些同时或交替的治疗方案，而术语"施用"将会相应地被作出诠释。
对于口服形式，本发明的组合物可以与合适的添加剂混合，例如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂，并使用习惯的方式转换成合适的施用形式，例如片剂、包衣片剂、硬胶囊剂、水溶液剂、醇溶液剂、或油性溶液剂。合适惰性载体的实例是阿拉伯树胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。在这种情况下，既可以配制为干燥的颗粒，也可以配制为润湿的颗粒。合适的油性赋形剂或溶剂是植物油或动物油，如葵花油或鳕鱼肝油。水溶液或醇溶液的合适溶剂是水、乙醇、糖溶液或其混合物。聚乙二醇和聚丙二醇也为适用于其它施用形式的另外的助剂。作为立即释放的片剂，这些组合物可以含有微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或本领域已知的其它赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。
当通过鼻腔气雾剂或吸入施用时，这些组合物可以根据药物制剂领域众所周知的技术制备，并可以制备成盐水溶液，采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、吸收促进剂以提高生物利用度，并采用本领域已知的氟碳化合物和/或其它增溶剂或分散剂。用于以气雾剂或喷雾剂形式施用的适合的药物制剂为例如本发明化合物的溶液剂、悬浮剂或乳剂，或其在药学可接受的溶剂(例如乙醇或水)中的生理耐受盐，或此类溶剂的混合物。如需要，所述制剂另外还可以包含其它药物助剂，例如表面活性剂、乳化剂、稳定剂及推进剂。
对于皮下施用，如需要，可以用常规物质(诸如增溶剂、乳化剂或其它助剂)将本发明的化合物配制成溶液剂、混悬剂或乳剂。本发明的化合物也可被冻干，而所获取的冻干粉剂用于例如生产注射或输注制剂。适当的溶剂为，例如水、生理盐水溶液或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，此外还有糖溶液、诸如葡萄糖溶液或甘露醇溶液、或者以上提到的各种溶剂的其他混合物。注射溶液剂或混悬剂可根据本领域已知的技术配制，使用合适的无毒、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂，诸如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏液或等渗氯化钠溶液，或者适合的分散剂或湿润剂及助悬剂，诸如无菌、无刺激性、不挥发性油，包括人工合成的单甘酯或甘油二酯，及脂肪酸，包括油酸。
当以栓剂形式直肠施用时，这些制剂可能通过混合本发明化合物及合适的非刺激性赋形剂来制备，所述非刺激性赋形剂为例如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，它们在一般温度下呈固体状态，但在直肠腔中会液化和/或溶解，以释放出药物。
在优选的实施方案中，本发明的化合物和组合物经口服或胃肠外施用。
现在将通过下面的合成实施例和生物的实施例来解释本发明，但是其不以任何方式限制本发明的范围。
实施例
A.化合物合成和理化性质
本发明的化合物可以根据有机化学领域技术人员常用的若干标准合成方法中任何一种来制备。所述化合物通常从商购得到的原料或通过本领域技术人员显而易见的标准方法制备的起始物质来制备。
通用方案:
如上文表明，本发明提供了用于诊断、预防和/或治疗SIK-激酶相关疾病的式I的化合物:
关于适用于制备所述化合物的通用反应方案，这些化合物可以分别由式Ia或Ib表示，下文可以见用于其的通用反应方案。
通常式(I)化合物可以如以下方案1所示来制备，其中通过与式(III)化合物反应将式(II)的吡唑并[1,5-a]嘧啶或咪唑并[2,1-f]哒嗪转化为式(IV)的化合物，然后将其与式(V)的(杂-)芳基反应以形成式(VI)的化合物。然后如果需要，可以任选地将式(VI)的化合物脱保护，然后进行环化以形成式(VII)的化合物。可以任选地将式(VII)的化合物转化为通式(I)的化合物。
方案1
在以上方案中:
LG1和LG2的每个独立地表示适合的离去基团或官能团；
X3和X4与它们连接的官能部分一起表示未保护的或受保护的官能团，其在反应(脱保护后)时产生如式I中所定义的X1；
E表示适合的官能团，其可以用于在(杂-)芳基基团和骨架之间形成直接的键。
D表示官能团、诸如A或受保护的官能团，其在进一步反应和/或脱保护时得到官能团、诸如式I中所定义的A；
在以上式(II)化合物与式(III)化合物的反应中，离去基团LG1和LG2有利地为卤素基团诸如氯或溴基团。该反应可以通过取代反应进行，例如通过在升高的温度例如在回流下、在带有适合的碱例如二异丙基乙胺的有机溶剂诸如乙腈中用式(III)化合物处理式(II)化合物。
式(III)化合物可以通过各种选择的保护和脱保护步骤得到。
式(IV)化合物可以任选地被适合的保护基团诸如叔丁氧羰基氨基基团以常规方式保护，例如通过在碱性条件下(使用例如三乙胺和4-(二甲基氨基)吡啶)、在溶剂诸如四氢呋喃中、在升高的温度诸如在回流下用叔丁氧羰基酸酐处理。
得到的化合物(IV)与式(V)的(杂-)芳基化合物的反应在铃木反应条件下(使用例如四(三苯基膦)钯(0)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)和磷酸钾)、在混合溶剂诸如1,4-二噁烷/水中、在升高的温度例如在回流下通过(杂-)芳基化合物的硼酸E或硼酸酯E衍生物的偶联有利地进行。
可以任选地处理得到的式(VI)的化合物以除去任何需要的保护基团，例如可以将甲硅烷基醚基团、诸如叔丁基二甲基甲硅烷基转化为母体游离羟基。此类脱保护可以以常规方式例如在四氢呋喃中、在室温、使用四丁基氟化铵进行。还可以任选地处理得到的式(VI)的化合物以除去任何需要的保护基团，例如苄基基团可以以常规方式例如使用氢气和活性炭载钯(10％)、在溶剂诸如甲醇中、在诸如室温的温度除去。可以任选地处理式(VI)的化合物以除去任何需要的保护基团，例如可以将叔丁氧羰基氨基基团转化为母体游离氨基基团。此类脱保护可以以常规方式进行，例如通过在酸性条件下(例如使用4N乙酰氯溶液)、在溶剂诸如甲醇中、在例如室温进行处理。
式(VI)的化合物的环化可以例如在光延反应条件下(使用例如偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦)、在混合溶剂诸如2-甲基-1,4-二噁烷和甲苯中、在升高的温度诸如90℃进行。
可以任选地处理得到的式(VII)的化合物以除去任何需要的保护基团，例如可以将叔丁氧羰基氨基基团转化为母体游离氨基基团。此类脱保护可以以常规方式进行，例如通过在酸性条件下(例如使用在甲醇中的4N盐酸溶液)、在室温进行处理。
可以任选地处理脱保护的化合物以形成式(I)的酰胺化合物。所述反应可以有利地通过在室温、在溶剂诸如四氢呋喃中用酰氯和碱诸如三乙胺处理来进行。上述反应还可以使用例如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)和二异丙基乙胺在溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺中、在例如室温进行。
可根据方案1中描述的合成制备化合物A10,A11,B75,H78,H79,H80,H81,H82,H83,H84,H86,H88,H90,H91,H92,H93,H94,H95,H96,H97和H100。
式(I)的化合物还可以如以下通用方案2中所示制备，其中通过与式(VIII)的化合物反应将式(II)的吡唑并[1,5-a]嘧啶或咪唑并[2,1-f]哒嗪转化为式(IX)的化合物。可以将式(IX)的化合物任选地转化为式(IV)的化合物，然后将其与式(V)的(杂-)芳基反应，形成式(VI)化合物。然后如果需要，可以将式(VI)的化合物任选地脱保护，然后进行环化以形成式(VII)的化合物。可以任选地将式(VII)的化合物转化为通式(I)的化合物。
方案2
在以上方案中:
LG1和LG2的每个独立地表示适合的离去基团或官能团；
E表示适合的官能团，其可以用于在(杂-)芳基基团和骨架之间形成直接的键。
G表示适合的官能团或受保护的官能团，其在进一步反应和/或脱保护时产生诸如D的官能团；
D表示官能团、诸如A或受保护的官能团，其在进一步反应和/或脱保护时产生官能团、诸如式I中所定义的A；
在以上式(II)化合物与式(VIII)的化合物的反应中，离去基团LG1和LG2有利地为卤素基团诸如氯或溴基团。该反应可以通过取代反应进行，例如通过在例如室温、在带有适合的碱例如氢化钠的有机溶剂诸如四氢呋喃中用式(VIII)的化合物处理式(II)的化合物。
式(VIII)的化合物可以商购获得或通过各种选择的保护和脱保护步骤得到。
式(IX)的化合物可以使用例如酸性条件诸如在甲醇中的4N盐酸溶液、在室温进行脱保护。
可以通过使用例如还原性氨基化反应将式(IX)的化合物转化为式(IV)的化合物。该反应可以通过在还原剂诸如三乙酰氧基硼氢化钠和碱诸如三乙胺的存在下、在溶剂诸如二氯甲烷中、在例如室温用醛(alhyde)处理式(IX)的化合物来进行。
式(IV)的化合物与式(V)的(杂-)芳基化合物的反应在铃木反应条件下(使用例如四(三苯基膦)钯(0)和磷酸钾)、在混合溶剂诸如1,4-二噁烷/水中、在升高的温度例如80℃有利地进行。
可以任选地处理得到的式(VI)的化合物以除去任何需要的保护基团，例如可以将甲硅烷基醚基团、诸如叔丁基二甲基甲硅烷基转化为母体游离羟基基团。此类脱保护可以在四氢呋喃中、在例如室温使用例如乙酸进行。可以任选地处理式(VI)的化合物以除去任何需要的保护基团，例如可以将叔丁氧羰基氨基基团转化为母体游离氨基基团。此类脱保护可以以常规方式进行，例如通过在酸性条件下(例如使用4N乙酰氯溶液)、在溶剂诸如甲醇中、在例如室温进行处理。
通过将羟基与例如亚硫酰氯在碱诸如吡啶的存在下、在溶剂诸如二氯甲烷中、在升高的温度例如在回流下进行反应可以将游离的羟基基团转化为离去基团、诸如氯化物。
式(VII)的化合物的环化可以在威廉森(Williamson)反应条件下、使用碱诸如碳酸铯、在溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺中、在升高的温度诸如90℃有利地进行。可以用于式(VII)的化合物的环化的其它的条件可以是，例如通过用O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)和N,N-二异丙基乙胺在溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺中、在例如室温进行处理。
得到的式(VII)的化合物可以任选地被处理以形成式(I)化合物。
可根据方案2中描述的合成制备化合物H85,H87,H98和H99。
方案3
在以上式(II)的化合物与式(VIII)的化合物的反应中，离去基团LG1和LG2有利地是卤素基团、诸如氯或溴基。通过取代反应，例如在有机溶剂诸如乙腈中、与适合的碱(例如二异丙基乙胺)一起、在升高的温度(例如在回流下)用式(VIII)的化合物处理式(II)的化合物，可以进行所述反应。
式(VIII)和(XI)的化合物可以商购获得或者通过多个选择性保护和脱保护步骤获得。
可以任选地用适合的保护基团、诸如叔丁氧羰基氨基基团以常规方式保护得到的式(IX)的化合物，例如通过在碱性条件下(使用例如三乙胺和4-(二甲基氨基)吡啶)、在溶剂诸如四氢呋喃中、在升高的温度(诸如在回流下)用叔丁氧羰基酸酐处理。
在铃木反应条件下、使用例如四(三苯基膦)钯(0)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)和磷酸钾、在溶剂混合物诸如1,4-二噁烷/水中、在升高的温度例如80℃，通过(杂-)芳基化合物的硼酸E或硼酸酯E衍生物的偶联有利地进行得到的(IX)的化合物与式(V)的(杂-)芳基化合物的反应。
在威廉森条件下、使用碱诸如碳酸钾、在溶剂诸如乙腈中在升高的温度(诸如在回流下)可以有利地进行得到的式(X)的化合物与式(XI)的化合物的反应。该反应还可以在Mitsunobu条件下、使用例如偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦、在溶剂诸如四氢呋喃中、在升高的温度诸如90℃进行。
可以任选地处理得到的式(XI)的化合物以除去任何要求的保护基团，例如可以将叔丁氧羰基氨基基团转化为母体游离氨基基团，且可以将例如酯基基团转化为母体游离羧酸基团。所述脱保护可以以常规方式进行，例如通过在酸性条件下、例如使用6N盐酸水溶液、在溶剂诸如乙腈中、在升高的温度例如60℃或使用酸诸如三氟乙酸、在溶剂诸如二氯甲烷中、在例如室温进行处理。
式(XI)的化合物的环化可以例如通过在溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺中、在例如室温用O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)和N,N-二异丙基乙胺处理来进行。
可以任选地处理得到的式(VII)的化合物，形成式(I)的化合物。
可以根据方案3中描述的合成来制备化合物H89。
通过专利申请WO2013/045653A1和WO2013/046029A1中记载的具体方法阐述以上的通用方法。
实施例H78
实施例H78根据如下总的方案1而制备。
中间体1的制备
中间体1是根据类似于专利申请WO2013/046029A1中所描述的已应用于获得10,13-二-叔丁基7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二-1(20),2(22),3,5,14(21),15,18-七烯-10,13-二碳酸酯的程序(除去(3-羟基-5-甲氧羰基-苯基)硼酸用于Suzuki偶联)来制备。根据下述的程序来实现环的关闭。将3-[5-[叔丁氧基-[2-(叔丁氧基(2-羟乙基)氨基)乙基]氨基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-5-羟基-苯甲酸甲酯(8.946g,15.65mmol)在2-甲基四氢呋喃(20ml/mmol)中的溶液和二异丙基偶氮二碳酸酯(9.31ml,46.95mmol)在甲苯(20ml/mmol)中的溶液在90℃下同时历经3小时的时间段加入到三苯基膦(12.315g,46.95mmol)在甲苯(75ml/mmol)中的溶液中。将此混合物在90℃下搅拌30分钟。将此反应混合物冷却，并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％到10％的甲醇梯度洗脱)进行纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
产率:7.698mg的中间体1(89％)
LCMS方法1:MH+＝554,RT＝1.470分钟
中间体2的制备
将中间体1(2.00g,3.61mmol)和氢氧化锂一水合物(450mg,10.83mmol)在四氢呋喃/甲醇/水(2:2:1,40ml)的混合物中于50℃下搅拌15小时。减压除去溶剂。加入水和1NHCl以酸化溶液至pH5-6。将沉淀过滤，用甲醇洗涤并减压干燥。残留物未经进一步纯化直接用于下一步。
LCMS方法2:MH+＝440,RT＝0.860分钟
中间体3的制备
将1-羟基苯并三氮唑(600mg,3.84mmol)加入到中间体2(1.123g,2.56mmol)在干燥的四氢呋喃(7.68ml)的溶液中。加入N,N'-二异丙基甲二亚胺(598μl,3.84mmol)，并将此反应混合物在室温下搅拌3小时。加入水，并将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。减压除去溶剂，且产物未经进一步纯化直接用于下一步。
LCMS方法2:MH+＝557,RT＝1.190分钟
中间体4的制备
在0℃下将硼氢化钠(100mg,2.56mmol)加入到中间体3(1.42g,2.56mmol)在干燥的四氢呋喃(7.68ml)中的悬浮液中。将此混合物在室温下搅拌3小时。加入更多的硼氢化钠(20mg,0.512mmol)，并将此混合物在室温下再搅拌1小时。加入水，并用乙酸乙酯萃取此产物。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％到100％的乙酸乙酯梯度洗脱)进行纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
产率:357mg的中间体4(33％)
LCMS方法1:MH+＝426,RT＝0.792分钟
中间体5的制备
向中间体4(500mg,1.18mmol)在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(3.5ml)的溶液中加入氢化钠(60％于矿物油中,30mg,1.30mmol)和碘甲烷(88μl,1.42mmol)。将此混合物在室温下搅拌15小时。加入更多氢化钠(60％于矿物油中,10mg,0.43mmol)和碘甲烷(30μl,0.47mmol)，并将此混合物在室温下搅拌4小时。向此反应混合物中加入水，并将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％到5％甲醇进行梯度洗脱)加以纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
产率:274mg的中间体5(53％)
LCMS方法1:MH+＝440,RT＝0.882分钟
实施例H78的制备
将中间体5(274mg,0.62mmol)在4NHCl的1,4-二氧六环溶液(1.9ml)中在室温下搅拌3小时。减压除去溶剂。加入甲苯，并减压除去。所得的产物为盐酸盐形式。
LCMS方法2:MH+＝340,RT＝1.485分钟
实施例H79
实施例H79根据总的方案1制备而得。
将实施例H78(184mg,0.49mmol)和三乙胺(204μl,1.47mmol)在干燥的四氢呋喃(1.5ml)中搅拌。加入环丙甲酰氯(40μl,0.49mmol)，并将此混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂。加入甲醇，并将固体过滤。将产物通过反相HPLC(HPLC方法A)进行纯化。将产物级分收集并将溶剂蒸发。
产率:143mg的实施例H79(72％)
LCMS方法2:MH+＝408,RT＝2.624分钟
实施例H80
实施例H80是根据总的方案1制备而得。
将中间体4(482mg,1.13mmol)在4NHCl的1,4-二氧六环(3.4ml)溶液中于室温下搅拌3小时。减压除去溶剂。加入甲苯，并减压除去。所得的产物为盐酸盐形式。
LCMS方法2:MH+＝326,RT＝1.391分钟
实施例H81
实施例H80可以根据总的方案1制备而得。
将实施例B64(78mg,0.198mmol)在0℃下加入到硼烷四氢呋喃络合物(1M在四氢呋喃中的溶液，4ml)中。将此悬浮液在室温下搅拌17小时。减压除去溶剂。加入2NHCl溶液(4.4ml)，并将此反应混合物回流1小时。将溶液的pH用1N的氢氧化钠调节至pH7，并减压除去溶剂。将产物通过反相HPLC(HPLC方法A)进行纯化。将产物级分收集，并将溶剂蒸发。
产率:10mg的实施例H81(13％)
LCMS方法2:MH+＝380,RT＝1.671分钟
实施例H82
实施例H82可以根据总的方案1和根据专利申请WO2013/045653A1中所描述的用以获得实施例17的程序制备而得。
实施例H83
实施例H83可以根据总的方案1和根据专利申请WO2013/045653A1中所描述的用以获得实施例5的程序制备而得。
实施例H84
实施例H84可以根据总的方案1和根据专利申请WO2013/045653A1中所描述的用以获得实施例5的程序制备而得。
实施例H85
实施例H85是根据总的方案2制备而得的。
中间体6的制备
将3-溴-6-氯-咪唑并[2,1-f]哒嗪(3.0g,12.9mmol)、2-巯基乙酸(11.88g,129mmol)和N,N-二异丙基乙胺(6.741ml,38.7mmol)在正丁醇(38.7ml)中的混合物于150℃下搅拌过夜。将此反应混合物冷却并加入水。将水层用正丁醇萃取。将合并的有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％到10％的甲醇梯度洗脱)进行纯化。将产物级分收集并将溶剂蒸发。
产率:3.06g的中间体6(38％)
LCMS方法2:MH+＝288,RT＝1.856分钟
中间体7的制备
向中间体6(5.32mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(16ml)中的溶液中加入3-(叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧丙-1-胺(1.11g,5.85mmol)，O-(苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(2.73g,20.22mmol)和N,N'-二异丙基甲二亚胺(3.4ml,21.81mmol)。将此反应混合物在室温下搅拌3小时。减压除去溶剂。将残留物溶解于乙酸乙酯中，并用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％到5％的甲醇梯度洗脱)进行纯化。将产物级分收集并将溶剂蒸发。
产率:1.75g的中间体7(72％)
LCMS方法1:MH+＝459,RT＝1.062分钟
中间体8的制备
将1,4-二氧六环和水(3:1,37.5ml)的混合物通过向混合物中鼓吹氮气进行脱气。加入中间体7(2.87g,6.25mmol)、(3-氨基苯基)硼酸(1.45g,9.38mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(580mg,0.50mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)(477mg,1.00mmol)和磷酸钾(6.63g,5当量)，并将此混合物在氮气下于90℃搅拌过夜。将此反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤有机层。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从20％到100％的乙酸乙酯梯度洗脱)进行纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
产率:1.67g的中间体8(57％)
LCMS方法2:MH+＝472,RT＝3.424分钟
中间体9的制备
将2-硝基苯磺酰氯(830mg,3.75mmol)分批加入到搅拌中的中间体8(1.61g,3.41mmol)和三乙胺(567μl,4.09mmol)在二氯甲烷中(10.2ml)的溶液中。将此反应混合物在室温下搅拌过夜。将此反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从30％到100％的乙酸乙酯梯度洗脱)进行纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
产率:1.59g的中间体9(71％)
LCMS方法2:MH+＝657,RT＝4.280分钟
中间体10的制备
将氟化四丁基铵(891mg,3.41mmol)和中间体9(1.49g,2.27mmol)在四氢呋喃(6.81ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残留物溶于乙酸乙酯中。将有机层用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％到10％的甲醇梯度洗脱)进行纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
产率:630mg的中间体10(51％)
LCMS方法2:MH+＝543,RT＝2.581分钟
中间体11的制备
将中间体10(380mg,0.70mmol)在2-甲基四氢呋喃(20ml/mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(2ml)中的溶液通过向此混合物中鼓吹氮气进行脱气。将二异丙基偶氮二碳酸酯(420mg,2.10mmol)在甲苯(20ml/mmol)中的溶液通过向此混合物中鼓吹氮气进行脱气。在90℃下将上述两种溶液均逐滴并同时历经30分钟的时间段加入到已脱气的三苯基膦(551mg,2.10mmol)的甲苯(75ml/mmol)溶液中。将此混合物在90℃下搅拌1小时。将此反应混合物冷却，并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％到5％的甲醇梯度洗脱)进行纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
产率:244mg的中间体11(66％)
LCMS方法2:MH+＝525,RT＝2.769分钟
中间体12的制备
将中间体11(337g,0.64mmol)和碳酸铯(313mg,0.96mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(1.9ml)中。加入苯硫酚(70μl,0.70mmol)，并将此混合物在室温下搅拌4小时。减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从30％到80％的乙酸乙酯梯度洗脱)进行纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
产率:174mg的中间体12(80％)
LCMS方法2:MH+＝340,RT＝1.488分钟
实施例H85的制备
将中间体12(20mg,0.06mmol)和1N硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃(0.18ml)溶液的混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并加入浓盐酸水溶液。将此反应混合物回流1小时。将此反应混合物用2N氢氧化钠水溶液中和至pH7，并减压除去溶剂。将残留物通过反相柱色谱(HPLC方法A)进行纯化。
产率:4mg的实施例H85(20％)
LCMS方法2:MH+＝326,RT＝1.513分钟
实施例H86
实施例H86根据总的方案1制备而得。
中间体13的制备
将N,N-双(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(52.98g,258.10mmol)和氢化钠(60％于矿物油中,1.548g,64.52mmol)在无水四氢呋喃(129ml)中的混合物在室温下搅拌30分钟。加入3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(10.00g,43.02mmol)，并将此反应混合物在室温下搅拌2小时。加入更多氢化钠(60％于矿物油中,0.25当量)，并将此反应混合物在室温下搅拌1小时。加入水，并减压除去四氢呋喃。将残留物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％到75％的乙酸乙酯梯度洗脱)进行纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
产率:17.056g的中间体13(99％)
LCMS方法1:MH+＝423(MH++Na,RT＝0.779分钟
中间体14的制备
将1,4-二氧六环和水(3:1,96.6ml)的混合物通过向此混合物中鼓吹氮气进行脱气。加入中间体13(12.916g,32.189mmol)、(3-羟基苯基)硼酸(5.328g,38.63mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(742mg,0.64mmol)2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)(1.23g,2.58mmol)和磷酸钾(34.163g,5当量)，并将此混合物在氮气下于80℃搅拌15小时。将此反应混合物冷却，并减压除去溶剂。加入水，并将产物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％到10％的甲醇梯度洗脱)进行纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
产率:10.353g的中间体14(78％)
LCMS方法2:MH+＝415,RT＝0.744分钟
中间体15的制备
将中间体14(500mg,1.21mmol)在2-甲基四氢呋喃(20ml/mmol)中的溶液通过向此混合物中鼓吹氮气进行脱气。将二异丙基偶氮二碳酸酯(7300mg,3.63mmol)在甲苯(20ml/mmol)中的溶液通过向此混合物中鼓吹氮气进行脱气。在90℃下将这两种溶液逐滴并同时历经1.5小时加入到已脱气的三苯基膦(952mg,3.63mmol)的甲苯(75ml/mmol)溶液中。将此混合物在90℃下搅拌1.5小时。将此反应混合物冷却，并减压除去溶剂。加入水并将产物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％到50％的乙酸乙酯梯度洗脱)纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。将残留物通过反相柱色谱(HPLC方法A)纯化。
产率:209mg的中间体15(44％)
LCMS方法1:MH+＝397,RT＝1.131分钟
中间体16的制备
将中间体15(209mg,0.53mmol)在1,4-二氧六环(1.59ml)中的4NHCl中于45℃下搅拌5小时。减压除去溶剂。加入甲苯两次，并减压除去两次。所得产物为盐酸盐，并未经进一步纯化直接用于下一步。
LCMS方法1:MH+＝297,RT＝0.319分钟
中间体17的制备
将中间体16(0.26mmol)和三乙胺(108μl,0.78mmol)溶于二氯甲烷和甲醇的混合物(1:1,2.1ml)中。加入N-甲基-N-(2-氧乙基)氨基甲酸叔丁酯(90μl,0.52mmol)，并将此混合物在室温下搅拌30分钟。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(121mg,0.57mmol)，并将此混合物在室温下搅拌18小时。加入更多的N-甲基-N-(2-氧乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.4当量)，并加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.4当量)，并将此反应混合物在室温下搅拌6小时。减压除去溶剂。加入二氯甲烷，并将有机层用水洗。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％到67％的乙酸乙酯梯度洗脱)进行纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
产率:70mg的中间体17(59％)
LCMS方法2:MH+＝454,RT＝3.622分钟
实施例H86的制备
将中间体17(70mg,0.15mmol)在1,4-二氧六环(1ml)中的4NHCl溶液中搅拌。将此混合物在室温下搅拌3小时。减压除去溶剂。加入甲醇。将固体过滤，用二异丙醚洗涤并减压干燥。所得产物为盐酸盐。
产率:41mg的实施例H86(70％)
LCMS方法2:MH+＝354,RT＝2.260分钟
实施例H87
实施例H87根据总的方案2制备而得。
中间体18的制备
将氢化钠(60％于矿物油中,620mg,25.82mmol)和N-(2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(12.063g,68.84mmol)溶解于干燥的四氢呋喃(51.6ml)中，并在室温下搅拌30分钟。分批加入3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4.0g,17.21mmol)，并将此混合物在室温下搅拌2小时。加入水，并减压除去溶剂。将残留物用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％到30％的乙酸乙酯梯度洗脱)进行纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
产率:4.80g的中间体18(75％)
LCMS方法1:MH+＝393,RT＝0.906分钟
中间体19的制备
将中间体18(4.80g,12.93mmol)在甲醇中的4NHCl(38.8ml)中在室温下搅拌4小时。将固体过滤，用二异丙醚洗涤并减压干燥。所得产物为盐酸盐，并未经进一步纯化直接用于下一步。
产率:3.90g的中间体19(98％)
LCMS方法1:MH+＝271,RT＝0.213分钟
中间体20的制备
将中间体19(3.90g,12.68mmol)和三乙胺(5.202ml,38.04mmol)溶于二氯甲烷中(38ml)。加入2-硝基苯磺酰氯(3.934g,17.75mmol)，并将此反应混合物在室温下搅拌18小时。将此反应混合物用二氯甲烷稀释，并用1N盐酸水溶液和1N碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从20％到100％的乙酸乙酯梯度洗脱)进行纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
产率:4.10g的中间体20(71％)
LCMS方法1:MH+＝458,RT＝0.820分钟
中间体21的制备
将中间体20(5.10g,11.18mmol)、碳酸铯(7.267g,22.36mmol)和2-溴乙氧基-叔丁基-二甲基硅烷(2.87ml,13.42mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(33.5ml)中的混合物在50℃下搅拌3小时。将此反应混合物冷却，加入水并将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％到50％的乙酸乙酯梯度洗脱)进行纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
产率:6.00g的中间体21(87％)
LCMS方法1:MH+＝616,RT＝1.364分钟
中间体22的制备
将中间体21(2.0g,3.25mmol)、(3-羟基苯基)硼酸(540mg,3.90mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)(62mg,0.13mmol)和磷酸钾(6.215g,3当量)溶解于1,4-二氧六环和水(3:1,60ml)的混合物中，并将此混合物通过向此混合物中鼓吹氮气进行脱气。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(81mg,0.07mmol)，并将此混合物在氮气下于80℃下搅拌7小时。将此反应混合物冷却并加入乙酸乙酯。将有机层用水和盐水洗涤，干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％到50％的乙酸乙酯梯度洗脱)进行纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
产率:810mg的中间体22(40％)
LCMS方法1:MH+＝628,RT＝1.281分钟
中间体23的制备
将氟化四丁基铵(410mg,1.55mmol)和中间体22(810mg,1.29mmol)在四氢呋喃(3.87ml)中的混合物于室温下搅拌1小时。减压除去溶剂，并将残留物溶于乙酸乙酯中。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％到4％的甲醇梯度洗脱)进行纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
产率:456mg的中间体23(69％)
LCMS方法1:MH+＝514,RT＝0.710分钟
中间体24的制备
将中间体23(456mg,0.89mmol)在2-甲基四氢呋喃(20ml/mmol)中的溶液通过向此混合物中鼓吹氮气进行脱气。将二异丙基偶氮二碳酸酯(540mg,2.67mmol)在甲苯(20ml/mmol)中的溶液通过向此混合物中鼓吹氮气进行脱气。将这两种溶液逐滴并同时在90℃下历经2小时的时间段加入到已脱气的三苯基膦(700mg,2.67mmol)在甲苯(75ml/mmol)中的溶液。将此混合物在90℃下搅拌1小时。将此反应混合物冷却，并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％到4％的乙基甲醇梯度洗脱)进行纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
产率:310mg的中间体24(70％)
LCMS方法1:MH+＝496,RT＝1.171分钟
实施例H87的制备
将中间体24(300mg,0.61mmol)和碳酸铯(397mg,1.22mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(1.83ml)。加入苯硫酚(70μl,0.73mmol)，并将此混合物在室温下搅拌18小时。加入固体氢氧化钠，并减压除去溶剂。加入二氯甲烷和甲醇的混合物(3:1)。将固体过滤并用二氯甲烷洗涤。将残留物通过反相柱色谱(HPLC方法A)进行纯化。
产率:6mg的实施例H87(3％)
LCMS方法2:MH+＝311,RT＝1.865分钟
实施例H88
实施例H88是根据总的方案1和根据专利申请WO2013/045653A1所描述的用以获得实施例18而采用的程序制备而得。
实施例H89
实施例H89是根据总的方案3制备而得。
中间体25的制备
将氢化钠(60％于矿物油中,2.58g,64.53mmol)和N-(3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(30.15g,172.08mmol)溶解于无水四氢呋喃中，并在室温下搅拌30分钟。将3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(10.00g,43.02mmol)分批加入，并将此反应混合物在室温下搅拌1小时。加入水，并将四氢呋喃减压除去。将残留物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从10％到80％的乙酸乙酯梯度洗脱)进行纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。将产物用乙醚研磨，过滤并减压干燥。
产率:14.06g的中间体25(88％)
LCMS方法2:MH+＝315,RT＝3.401分钟
中间体26的制备
将1,4-二氧六环和水(3:1,65ml)的混合物通过向此混合物中鼓吹氮气进行脱气。加入中间体G9(4.00g,10.77mmol)、(3-氨基苯基)硼酸(2.17g,14.00mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(255mg,0.22mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)(205mg,0.43mmol)和磷酸钾(85g,3当量)，并将此混合物在氮气下于80℃搅拌3小时。将此反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤有机层。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从30％到100％的乙酸乙酯梯度洗脱)进行纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
产率:3.12g的中间体26(76％)
LCMS方法1:MH+＝384,RT＝1.012分钟
中间体27的制备
将2-硝基苯磺酰氯(3.38g,15.52mmol)逐滴加入到中间体G10(3.90g,10.17mmol)和三乙胺(4.24ml,30.51mmol)在二氯甲烷(42ml)中的溶液中。加入4-二甲氨基吡啶(62mg,0.51mmol)，并将此反应混合物在室温下搅拌18小时。将此反应混合物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％到40％的乙酸乙酯梯度洗脱)进行纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
产率:5.71g的中间体27(99％)
中间体28的制备
将中间体27(4.3g,7.56mmol)、1-溴-3-氯-丙烷(1.5ml,15.12mmol)和碳酸铯(6.158g,18.90mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(22.7ml)中的混合物在50℃下搅拌过夜。然后将此反应混合物在75℃下搅拌18小时。将此混合物冷却，并加入乙酸乙酯。将有机层用水洗涤，干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用二氯甲烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
产率:1.332g的中间体28(27％)
LCMS方法1:MH+＝545(MH+-Boc),RT＝1.223分钟
中间体29的制备
将中间体28(1.95g,3.02mmol)溶解于在甲醇(9.1ml)中的4NHCl中。将此混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂。将残留物不经进一步纯化直接用于下一步。
中间体30的制备
将溶于N,N-二甲基乙酰胺(4.5ml)中的2-硝基苯磺酰氯(740mg,3.32mmol)在0℃下逐滴加入到中间体29(3.02mmol)和三乙胺(2.099ml,15.10mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(4.5ml)中的溶液中。将此反应混合物在0℃下搅拌1小时。将粗品混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
产率:1.384g的中间体30(63％)
LCMS方法1:MH+＝731,RT＝1.715分钟
中间体31的制备
将中间体30(1.384g,1.90mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(166ml)中的溶液在90℃下经过4小时的时间段逐滴加入到碳酸铯(3.09g,9.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(56ml)中的溶液中。将反应在90℃下搅拌1小时。减压除去溶剂。将残留物未经进一步纯化直接用于下一步。
中间体32的制备
将中间体31(1.90mmol)和碳酸铯(2.47g,7.66mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(5.7ml)，并在室温下搅拌5分钟。加入苯硫酚(430μl,4.18mmol)，并将此混合物在室温下搅拌2小时。加入叔丁氧羰基酐(912mg,4.18mmol)，并将此混合物在室温下搅拌4小时。加入1N氢氧化钠水溶液，并将此混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
产率:546mg的中间体32(68％)
LCMS方法2:MH+＝324(MH+-Boc),RT＝1.866分钟
实施例H89的制备
将中间体32(546mg,1.29mmol)溶解于在甲醇(3.87ml)中的4N盐酸中。将此混合物在室温下搅拌1小时。将固体过滤，用乙醚和甲醇洗涤。将产物减压干燥。所得产物为盐酸盐。
产率:386mg的实施例H89(83％)
LCMS方法2:MH+＝324,RT＝1.867分钟
实施例H90
实施例H90可以根据总的方案1和根据专利申请WO2013/045653A1所述的用以获得实施例18的程序制备而得。
实施例H91
实施例H91可以根据总的方案1制备而得。
将实施例H90(62mg,0.16mmol)和甲醛(14.6μl,0.18mmol)溶解在甲醇(0.48ml)中，并在室温下搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(102mg,0.48mmol)，并将此混合物在室温下搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(梯度洗脱从0％到5％的甲醇)进行纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
产率:44mg的实施例H91(70％)
LCMS方法2:MH+＝302,RT＝2.170分钟
实施例H92
实施例H92可根据总的方案1和根据专利申请WO2013/045653A1所述的用以获得实施例18的程序来制备。
实施例H93
实施例H93可以根据总的方案1和根据所述的用以获得实施例H91的程序来制备。
实施例H94
实施例H94可根据总的方案1和根据所述的用以获得实施例H91的程序来制备。
实施例H95
实施例H95可根据总的方案1和根据所述的用以获得实施例H91的程序来制备。
实施例H96
实施例H96可根据总的方案1和根据所述的用以获得实施例H80的程序来制备。
实施例H97
实施例H97可根据总的方案1来制备。
中间体33的制备
4-氯-7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二-1(20),2(22),3,5,14(21),15,18-七烯可以根据专利申请WO2013/045653A1所描述的为获得实施例17而采用的程序去获得。
将4-氯-7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二-1(20),2(22),3,5,14(21),15,18-七烯(300mg,0.82mmol)和二异丙基乙基胺(429μl,2.46mmol)溶于二氯甲烷和甲醇的混合物中(1:1,4.0ml)。加入叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙醛(310μl,1.64mmol)，并将此混合物在室温下搅拌30分钟。将三乙酰氧基硼氢化钠(380mg,1.80mmol)分批加入，并将此混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用二氯甲烷/甲醇(9:1)的混合物和甲醇作为洗脱剂(从0％到40％的甲醇梯度洗脱)进行纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
产率:307mg的中间体33(77％)
LCMS方法1:MH+＝489,RT＝1.105分钟
实施例H97的制备
将中间体33(307mg,0.63mmol)在乙酸，四氢呋喃和水(3:1:1,5ml)的混合物中于60℃下搅拌过夜。减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用二氯甲烷/甲醇(9:1)的混合物和甲醇作为洗脱剂(从0％到100％的甲醇梯度洗脱)进行纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
产率:137mg的实施例H97(58％)
LCMS方法2:MH+＝374,RT＝2.080分钟
实施例H98
实施例H98可以根据总的方案2制备而得。
中间体34的制备
将3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(10.0g,43.016mmol)、2-巯基乙醇(30.3ml,430.2mmol)和二异丙基乙基胺(22.5ml,129.05mmol)的混合物在150℃下搅拌过夜。加入水，并将水层用正丁醇萃取。将合并的有机层减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％到100％的乙酸乙酯梯度洗脱)进行纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
产率:10.57g的中间体34(90％)
LCMS方法1:MH+＝275(MH+-Boc),RT＝0.541分钟
中间体35的制备
将二异丙基偶氮二碳酸酯(12.18ml,60.23mmol)在0℃下逐滴加入到中间体34(5.504g,20.08mmol)，异吲哚啉-1,3-二酮(4.43g,30.12mmol)和三苯基膦(15.8g,60.23mmol)在干燥的2-甲基四氢呋喃(120ml)中的混合物中。减压除去溶剂，将残留物溶解于乙酸乙酯中并用盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％到50％的乙酸乙酯梯度洗脱)进行纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
中间体36的制备
将肼(3.12ml,100.4mmol)加入到中间体35(20.08mmol)的溶液中，并将此混合物在60℃下搅拌过夜。将此反应混合物冷却，过滤并减压除去溶剂。将残留物溶解于乙酸乙酯中，并用1N氢氧化钠和水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将此产物未经进一步纯化直接用于下一步。
LCMS方法1:MH+＝273,RT＝0.238分钟
中间体37的制备
将2-硝基苯磺酰氯(3.26g,14.72mmol)在0℃下分批加入到中间体36(13.83mmol)和三乙胺(5.58ml,40.14mmol)在二氯甲烷中(150ml)的溶液中。将此反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％到100％的乙酸乙酯梯度洗脱)进行纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
LCMS方法1:MH+＝458,RT＝0.891分钟
中间体38的制备
将碳酸铯(2.98g,9.16mmol)加入到中间体37(3.50g,7.637mmol)在二氯甲烷(40)中的溶液中。加入3-溴丙-1-醇(827μl,9.16mmol)，并将此反应混合物在60℃下搅拌4小时。将此反应混合物冷却，并减压浓缩。将残留物用乙酸乙酯稀释，并将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％到50％的甲醇梯度洗脱)进行纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
LCMS方法1:MH+＝517,RT＝0.861分钟
中间体39的制备
将叔丁基二甲基氯甲硅烷(1.27g,8.40mmol)分批加入到搅拌下的中间体38(7.64mmol)和三乙胺(3.19ml,22.92mmol)在二氯甲烷中(100ml)的溶液中。将此混合物在室温下搅拌过夜。将此反应混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％到100％的乙酸乙酯梯度洗脱)进行纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
产率:615mg的中间体39(13％)
LCMS方法1:MH+＝632,RT＝1.457分钟
中间体40的制备
将中间体39(600mg,0.951mmol)溶解于1,4-二氧六环和水(4:1,20ml)的混合物中，并将此混合物通过向其中鼓吹氮气进行脱气。加入(3-羟基苯基)硼酸(197mg,1.43mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(116mg,0.10mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)(91mg,0.19mmol)和磷酸钾(220mg,5当量)，同时在氮气下搅拌。将此混合物在100℃下搅拌过夜。将此反应混合物冷却，减压除去溶剂，并加入乙酸乙酯。将有机层用水洗，干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从33％到100％的乙酸乙酯梯度洗脱)，然后采用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从2％到10％的甲醇梯度洗脱)进行纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
产率:400mg的中间体40(65％)
LCMS方法1:MH+＝644,RT＝1.342分钟
中间体41的制备
将水(4ml)加入到中间体40(400mg,0.621mmol)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中。在0℃下分批加入乙酸(8ml)，并将此反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂并加入乙酸乙酯。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％到100％的乙酸乙酯梯度洗脱)进行纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
产率:248mg的中间体41(75％)
LCMS方法1:MH+＝530,RT＝0.820分钟
中间体42的制备
将中间体41(248mg,0.468mmol)在2-甲基四氢呋喃(30ml/mmol)中的溶液通过向此混合物中鼓吹氮气进行脱气。将二异丙基偶氮二碳酸酯(275mg,1.40mmol)在甲苯(100ml/mmol)中的溶液通过向此混合物中鼓吹氮气进行脱气。将两种溶液滴加并同时在90℃下历经1小时的时间段加入到已脱气的三苯基膦(367mg,1.40mmol)在甲苯(100ml/mmol)的溶液中。将此混合物在90℃下搅拌1.5小时。将此反应混合物冷却，并减压除去溶剂。将产物未经进一步纯化直接用于下一步。
LCMS方法1:MH+＝512,RT＝1.141分钟
实施例H98的制备
将碳酸铯(231mg,0.71mmol)加入到中间体42(0.470mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5.0ml)的溶液中。加入苯硫酚(62μl,0.56mmol)，并将此混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，并加入乙酸乙酯。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％到30％的甲醇梯度洗脱)进行纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
产率:77mg的实施例H98(50％)
LCMS方法2:MH+＝327,RT＝1.844分钟
实施例H99
实施例H99可以根据总的方案2和根据所述的为获得实施例H98而用的程序制备而得。
实施例H100
实施例H100可以根据总的方案1制备而得。
中间体43的制备
N-(3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-N-[3-[叔丁氧基-[2-(叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧乙基]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯可以根据专利申请WO2013/045653A1中所描述的为获得中间体23而采用的相似程序制备而得。
将N-(3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-yl)-N-[3-[叔丁氧基-[2-(叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧乙基]氨基]丙基]氨基甲酸酯(5.10g,8.112mmol)、3-二羟硼基-5-硝基-苯甲酸(3.24g,10.55mmol)和磷酸钾(8.6g,5当量)溶解在1,4-二氧六环和水(4:1,40.0ml)中的混合物通过向此混合物中鼓吹氮气进行脱气。加入四(三苯基膦)钯(0)(185mg,0.16mmol)和2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)(234mg,0.49mmol)，并将此混合物在氮气下于80℃搅拌16小时。将此反应混合物冷却，并加入饱和碳酸氢钠水溶液。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％到50％的乙酸乙酯梯度洗脱)进行纯化。将产物级分收集，并将溶剂蒸发。
产率:3.90g的中间体43(67％)
LCMS方法1:MH+＝615(MH+-Boc),RT＝1.478分钟
中间体44的制备
将碳酸铯(1.95g,6.0mmol)和碘甲烷(509μl,8.18mmol)加入到中间体43(3.90g,5.45mmol)在乙腈(2ml)的溶液中。将此混合物在室温下搅拌16小时。加入水并将产物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将此产物未经进一步纯化直接用于下一步。
LCMS方法2:MH+＝629(MH+-Boc),RT＝1.627分钟
中间体45的制备
将炭载钯(10％w/w)加入到中间体45(3.0g,4.12ml)的甲醇(30ml)溶液中。将此混合物用氢气吹扫，并在氢气氛(气球)下于室温下搅拌16小时的时间段。将此混合物用硅藻土过滤，并减压除去溶剂。将此产物未经进一步纯化直接用于下一步。
产率:1.93g的中间体45(67％)
LCMS方法2:MH+＝699,RT＝5.506分钟
中间体46的制备
将中间体45(2.055g,2.94mmol)溶解于二氯甲烷(11ml)中。在0℃下缓慢加入溶解于二氯甲烷(15ml)中的三乙胺(1.23ml,8.82mmol)和2-硝基苯磺酰氯(1.30g,5.88mmol)。将此反应混合物在室温下搅拌2天。加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将此产物用二氯甲烷加以萃取。将合并的有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％到70％的乙酸乙酯进行梯度洗脱)加以纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
产率:527mg的中间体46(20％)
LCMS方法1:MH+＝784(＝MW–Boc),RT＝1.588分钟
中间体47的制备
将中间体46(527mg,0.60mmol)溶解于四氢呋喃和水(1:1,3.6ml)的混合物中。在0℃下逐滴加入乙酸(5ml)，并将此混合物在室温下搅拌16小时。减压除去溶剂。加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将此产物用乙酸乙酯加以萃取。将合并的有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(用从0％到40％的乙酸乙酯进行梯度洗脱)加以纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
产率:375mg的中间体47(81％)
LCMS方法1:MH+＝792(＝MW+23),RT＝1.189分钟
中间体48的制备
将中间体47(358mg,0.47mmol)在2-甲基四氢呋喃(30ml/mmol)中的溶液通过向此混合物中鼓吹氮气进行脱气。将二异丙基偶氮二碳酸酯(280mg,1.41mmol)在甲苯中的溶液(30ml/mmol)通过向此混合物中鼓吹氮气进行脱气。在90℃下将上述两种溶液逐滴并一同历经1小时的时间段加入到已经脱气的三苯基膦(370mg,1.41mmol)的甲苯溶液(100ml/mmol)中。将此混合物在90℃下搅拌30分钟。将此反应混合物冷却，并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％到100％的乙酸乙酯进行梯度洗脱)加以纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
LCMS方法1:MH+＝652(＝MH+-Boc),RT＝1.379分钟
中间体49的制备
将中间体48(0.47mmol)和氢氧化锂一水合物(20mg,0.52mmol)溶解于四氢呋喃和水(4:1,10ml)的混合物中，并将此反应混合物在50℃下搅拌16小时。减压除去溶剂，并将产物未经进一步纯化而直接用于下一步。
LCMS方法1:MH+＝738(＝MH+-Boc),RT＝1.234分钟
中间体50的制备
将中间体49(0.47mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.41ml)中。加入碳酸铯(231mg,0.71mmol)和苯硫酚(50μl,0.52mmol)，并将此混合物在室温下搅拌16小时。加入更多的碳酸铯(1.1当量)和苯硫酚(1.5当量)，并将此混合物在室温下搅拌16小时。加入1N的氢氧化钠水溶液，并将产物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物通过硅胶快速柱色谱采用二氯甲烷及二氯甲烷与甲醇的混合物(9:1)作为洗脱剂(从0％至10％的二氯甲烷与甲醇的混合物进行梯度洗脱)纯化。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
LCMS方法1:MH+＝553,RT＝1.142分钟
中间体51的制备
在氮气氛下将中间体50(80mg,0.14mmol)溶解于硼烷二甲硫醚络合物(9.2ml)中。将此悬浮液在100℃搅拌45分钟。加入乙酸乙酯，并在0℃下将此溶液的pH值用1N的氢氧化钠调节至pH7。将此产物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％到50％的乙酸乙酯进行梯度洗脱)。将产物级分收集，并减压除去溶剂。
产率:47mg的中间体51(62％)
LCMS方法1:MH+＝539,RT＝1.106分钟
实施例H100的制备
将中间体51(47mg,0.09mmol)在0℃下溶解4N盐酸的1,4-二氧六环溶液(0.27ml)中。将此混合物在室温下搅拌16小时。减压除去溶剂，并将产物用乙醚研磨。
产率:26mg的实施例H100(85％)
LCMS方法2:MH+＝339,RT＝1.1383分钟
表1
根据WO2013/045653A1和WO2013/046029A1中记载的分析方法和分析结果鉴定化合物。
__________________________________
表2:熔点
化合物N° 熔点(℃) 化合物N° 熔点(℃)
A10 >300 H88 ND*
A11 >300 H89 273,3
B75 ND* H90 >300
H78 ND* H91 207,3
H79 >300 H92 >300
H80 ND* H93 ND*
H81 179,1 H94 288
H82 >300 H95 ND*
H83 246,2 H96 ND*
H84 >300 H97 285,2
H85 173,1 H98 178,1
H86 247 H99 125,6
H87 ND* H100 ND*
*未测定
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表3:LCMS数据
在体外基于肽的激酶测定中使用SIK2重组蛋白质评估SIK2激酶的抑制。
方案
使用放射性测量的蛋白激酶测定(活性测定)测定激酶活性。所有的测定在来自PerkinElmer的96-孔FlashPlatesTM上以50μl反应体积进行。以如下顺序的四个步骤吸量反应混合物:
10μl非放射的ATP溶液(在H2O中)
25μl测定缓冲液/[γ-33P]-ATP混合物
5μl在10％DMSO中的测试样品
10μl酶/底物混合物
用于SIK2的测定包含70mMHEPES-NaOHpH7.5、3mMMgCl2、3mMMnCl2、3μM正钒酸钠、1.2mMDTT、50μg/mlPEG20000、ATP(1.0μM)、[γ-33P]-ATP(约5x1005cpm/孔)、蛋白激酶SIK2(0,3nM)和底物(RBER-Chktide)、2.0μg/50μl)。
从InvitrogenCorporation获得激酶。
将该反应混合物在30℃温育60分钟。使用50μl2％(v/v)H3PO4停止反应，对板进行抽气，并用200μl0.9％(w/v)NaCl洗涤两次。使用微孔板闪烁计数器测定33Pi的掺入(计算“cpm”)。
化合物
将化合物溶于10mMDMSO中。当需要时，在浴声波仪中对该溶液声波处理。
表4提供了使用上文提及的激酶测定获得的本发明化合物的两个浓度(1μM和0.1μM)时的pIC50值和保留活性值百分比。
表4
+表示IC50>1μM，++表示100nM至1μM之间的IC50，且+++表示IC50<100nM
*表示超过50％的保留激酶活性百分比，**表示低于50％的保留激酶活性百分比
ND＝未测定

Claims (14)

1.式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，用于诊断、预防和/或治疗SIK-激酶相关疾病，
其中
A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；
R1和R41的每个独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-Ar7和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-(C＝S)-NR27R28、-C3-6环烷基、-Het3、-Ar2、-(C＝O)-Het3、-(C＝S)-Het3、-(C＝O)-Ar2、-(C＝S)-Ar2、-(C＝O)-C3-6环烷基、-(C＝S)-C3-6环烷基和-SO2-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2和-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR29R30、-(C＝S)-NR29R30、-C3-6环烷基、-Het2、-Ar3、-(C＝O)-Het2、-(C＝S)-Het2、-(C＝O)-Ar3、-(C＝S)-Ar3、-(C＝O)-C3-6环烷基、-(C＝S)-C3-6环烷基和-SO2-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het2、-Ar3和-NR15R16的取代基取代；
R4独立地选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6环烷基、-Ar8和-Het4；
R5和R7的每个独立地选自-H、-OH、-卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het9、-Ar1、-C3-6环烷基、-SO2-Ar1、-SO2、-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)、-(C＝S)-C1-6烷基、-O-(C＝O)-C1-6烷基、-O-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基和-(C＝S)-O-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar1、-Het9和-NR23R24的取代基取代；
R6选自-C1-6烷基、-SO2、-SO2-C1-6烷基、-SO2-C3-6环烷基、-(C＝O)、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-C2-6烯基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-Het6、-(C＝O)-Ar6、-(C＝O)-C3-6环烷基、-(C＝O)-NR31R32、-(C＝O)-NR31-(C＝O)-R32、-(C＝S)、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝S)-C2-6烯基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-Het6、-(C＝S)-Ar6、-(C＝S)-C3-6环烷基、-(C＝S)-NR31R32、-(C＝S)-NR31-(C＝S)-R32、-Het6、-Ar6和-C3-6环烷基；
其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自＝O、-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het6、-Ar6、-NR25R26、-(C＝O)-NR25R26、-NR33(C＝O)-NR25R26、-(C＝S)-NR25R26和-NR33(C＝S)-NR25R26的取代基取代；且
其中所述-C3-6环烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-C1-6烷基、＝O、-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het12、-Ar11和-NR53R54、-(C＝O)-NR53R54、-NR55(C＝O)-NR53R54、-(C＝S)-NR53R54和-NR55(C＝S)-NR53R54的取代基取代；
R8选自-NR34-(C＝O)-R35、-NR34-(C＝S)-R35、-NR36-(C＝O)-NR34R35、-NR36-(C＝S)-NR34R35、-NR34-(SO2)-R35、-NR34-(C＝O)-O-R35、-NR34-(C＝S)-O-R35、-O-(C＝O)-NR34R35和-O-(C＝S)-NR34R35；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R53、R54和R55的每个独立地选自-H、-卤素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar5和-Het7；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het7、-Ar5和-NR51R52的取代基取代；
R51和R52的每个独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar10和-Het10；
R42选自-H、-OH、-卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR46R47、-C3-6环烷基、-Ar9和-Het8；
R43选自-H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het5、-C3-6环烷基-Ar4和-NR44R45的取代基取代；
A选自-(CH2)n-Y-(CH2)m-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-(C＝N)-R49-、-(SO2)-、-SO2-NR5-、-(C＝O)-NR5-、-(C＝S)-NR5-、-NR5-(C＝O)-NR7-、-NR5-(C＝S)-NR7-、-NR6-、-NR5-(C＝O)-O-、-NR5-(C＝S)-O-和-CHR8-；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-、-C1-6烷基-NR3-、-NR3-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-NR48-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-SO2-、-NR3-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR37R38的取代基取代；
X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR2-(C＝O)-、-C1-6烷基-NR2-、-NR2-、-(C＝O)-、-NR2-(C＝O)-NR50-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-SO2-、-NR2-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR39R40的取代基取代；
Y选自直接键、-CHR42-、-O-、-S-和-NR43-；
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10和Ar11的每个独立地是5-至10-元的芳族杂环，其任选地包含1或2个选自O、N和S的杂原子；所述Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9和Ar10的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10和Het12的每个独立地是4-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子，其中所述Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10和Het12的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5的每个独立地选自C和N；且
m和n的每个独立地是1、2、3或4。
2.式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，用于诊断、预防和/或治疗SIK-激酶相关疾病，其中
A1是C，且A2是N；
R1和R41的每个独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-Ar7和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-(C＝S)-NR27R28、-C3-6环烷基、-Het3、-Ar2、-(C＝O)-Het3、-(C＝S)-Het3、-(C＝O)-Ar2、-(C＝S)-Ar2、-(C＝O)-C3-6环烷基、-(C＝S)-C3-6环烷基和-SO2-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2和-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR29R30、-(C＝S)-NR29R30、-C3-6环烷基、-Het2、-Ar3、-(C＝O)-Het2、-(C＝S)-Het2、-(C＝O)-Ar3、-(C＝S)-Ar3、-(C＝O)-C3-6环烷基、-(C＝S)-C3-6环烷基和-SO2-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het2、-Ar3和-NR15R16的取代基取代；
R4独立地选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6环烷基、-Ar8和-Het4；
R5和R7的每个独立地选自-H、-OH、-卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het9、-Ar1、-C3-6环烷基、-SO2-Ar1、-SO2、-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)、-(C＝S)-C1-6烷基、-O-(C＝O)-C1-6烷基、-O-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基和-(C＝S)-O-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar1、-Het9和-NR23R24的取代基取代；
R6选自-C1-6烷基、-SO2、-SO2-C1-6烷基、-SO2-C3-6环烷基、-(C＝O)、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-C2-6烯基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-Het6、-(C＝O)-Ar6、-(C＝O)-C3-6环烷基、-(C＝O)-NR31R32、-(C＝O)-NR31-(C＝O)-R32、-(C＝S)、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝S)-C2-6烯基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-Het6、-(C＝S)-Ar6、-(C＝S)-C3-6环烷基、-(C＝S)-NR31R32、-(C＝S)-NR31-(C＝S)-R32、-Het6、-Ar6和-C3-6环烷基；
其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自＝O、-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het6、-Ar6、-NR25R26、-(C＝O)-NR25R26、-NR33(C＝O)-NR25R26、-(C＝S)-NR25R26和-NR33(C＝S)-NR25R26的取代基取代；且
其中所述-C3-6环烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-C1-6烷基、＝O、-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het12、-Ar11和-NR53R54、-(C＝O)-NR53R54、-NR55(C＝O)-NR53R54、-(C＝S)-NR53R54和-NR55(C＝S)-NR53R54的取代基取代；
R8选自-NR34-(C＝O)-R35、-NR34-(C＝S)-R35、-NR36-(C＝O)-NR34R35、-NR36-(C＝S)-NR34R35、-NR34-(SO2)-R35、-NR34-(C＝O)-O-R35、-NR34-(C＝S)-O-R35、-O-(C＝O)-NR34R35和-O-(C＝S)-NR34R35；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R53、R54和R55的每个独立地选自-H、-卤素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar5和-Het7；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het7、-Ar5和-NR51R52的取代基取代；
R51和R52的每个独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar10和-Het10；
R42选自-H、-OH、-卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR46R47、-C3-6环烷基、-Ar9和-Het8；
R43选自-H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het5、-C3-6环烷基-Ar4和-NR44R45的取代基取代；
A选自-(CH2)n-Y-(CH2)m-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-(C＝N)-R49-、-(SO2)-、-SO2-NR5-、-(C＝O)-NR5-、-(C＝S)-NR5-、-NR5-(C＝O)-NR7-、-NR5-(C＝S)-NR7-、-NR6-、-NR5-(C＝O)-O-、-NR5-(C＝S)-O-和-CHR8-；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-、-C1-6烷基-NR3-、-NR3-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-NR48-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-SO2-、-NR3-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR37R38的取代基取代；
X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR2-(C＝O)-、-C1-6烷基-NR2-、-NR2-、-(C＝O)-、-NR2-(C＝O)-NR50-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-SO2-、-NR2-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR39R40的取代基取代；
Y选自直接键、-CHR42-、-O-、-S-和-NR43-；
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10和Ar11的每个独立地是5-至10-元的芳族杂环，其任选地包含1或2个选自O、N和S的杂原子；所述Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9和Ar10的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10和Het12的每个独立地是4-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子，其中所述Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10和Het12的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5的每个独立地选自C和N；且
m和n的每个独立地是1、2、3或4。
3.式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，用于诊断、预防和/或治疗SIK-激酶相关疾病，其中
A1是N，且A2是C
R1和R41的每个独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基、-Ar7和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-(C＝S)-NR27R28、-C3-6环烷基、-Het3、-Ar2、-(C＝O)-Het3、-(C＝S)-Het3、-(C＝O)-Ar2、-(C＝S)-Ar2、-(C＝O)-C3-6环烷基、-(C＝S)-C3-6环烷基和-SO2-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2和-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR29R30、-(C＝S)-NR29R30、-C3-6环烷基、-Het2、-Ar3、-(C＝O)-Het2、-(C＝S)-Het2、-(C＝O)-Ar3、-(C＝S)-Ar3、-(C＝O)-C3-6环烷基、-(C＝S)-C3-6环烷基和-SO2-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het2、-Ar3和-NR15R16的取代基取代；
R4独立地选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6环烷基、-Ar8和-Het4；
R5和R7的每个独立地选自-H、-OH、-卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het9、-Ar1、-C3-6环烷基、-SO2-Ar1、-SO2、-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)、-(C＝S)-C1-6烷基、-O-(C＝O)-C1-6烷基、-O-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基和-(C＝S)-O-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar1、-Het9和-NR23R24的取代基取代；
R6选自-C1-6烷基、-SO2、-SO2-C1-6烷基、-SO2-C3-6环烷基、-(C＝O)、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-C2-6烯基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-Het6、-(C＝O)-Ar6、-(C＝O)-C3-6环烷基、-(C＝O)-NR31R32、-(C＝O)-NR31-(C＝O)-R32、-(C＝S)、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝S)-C2-6烯基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-Het6、-(C＝S)-Ar6、-(C＝S)-C3-6环烷基、-(C＝S)-NR31R32、-(C＝S)-NR31-(C＝S)-R32、-Het6、-Ar6和-C3-6环烷基；
其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自＝O、-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het6、-Ar6、-NR25R26、-(C＝O)-NR25R26、-NR33(C＝O)-NR25R26、-(C＝S)-NR25R26和-NR33(C＝S)-NR25R26的取代基取代；且
其中所述-C3-6环烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-C1-6烷基、＝O、-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het12、-Ar11和-NR53R54、-(C＝O)-NR53R54、-NR55(C＝O)-NR53R54、-(C＝S)-NR53R54和-NR55(C＝S)-NR53R54的取代基取代；
R8选自-NR34-(C＝O)-R35、-NR34-(C＝S)-R35、-NR36-(C＝O)-NR34R35、-NR36-(C＝S)-NR34R35、-NR34-(SO2)-R35、-NR34-(C＝O)-O-R35、-NR34-(C＝S)-O-R35、-O-(C＝O)-NR34R35和-O-(C＝S)-NR34R35；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R53、R54和R55的每个独立地选自-H、-卤素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar5和-Het7；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Het7、-Ar5和-NR51R52的取代基取代；
R51和R52的每个独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-Ar10和-Het10；
R42选自-H、-OH、-卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR46R47、-C3-6环烷基、-Ar9和-Het8；
R43选自-H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het5、-C3-6环烷基-Ar4和-NR44R45的取代基取代；
A选自-(CH2)n-Y-(CH2)m-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-(C＝N)-R49-、-(SO2)-、-SO2-NR5-、-(C＝O)-NR5-、-(C＝S)-NR5-、-NR5-(C＝O)-NR7-、-NR5-(C＝S)-NR7-、-NR6-、-NR5-(C＝O)-O-、-NR5-(C＝S)-O-和-CHR8-；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-、-C1-6烷基-NR3-、-NR3-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-NR48-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-SO2-、-NR3-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR37R38的取代基取代；
X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR2-(C＝O)-、-C1-6烷基-NR2-、-NR2-、-(C＝O)-、-NR2-(C＝O)-NR50-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-SO2-、-NR2-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-；其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR39R40的取代基取代；
Y选自直接键、-CHR42-、-O-、-S-和-NR43-；
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10和Ar11的每个独立地是5-至10-元的芳族杂环，其任选地包含1或2个选自O、N和S的杂原子；所述Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9和Ar10的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10和Het12的每个独立地是4-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子，其中所述Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10和Het12的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5的每个独立地选自C和N；且
m和n的每个独立地是1、2、3或4。
4.式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，用于诊断、预防和/或治疗SIK-激酶相关疾病，
其中
A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；
R1和R41的每个独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-(C＝O)-R4；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH和-O-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H和-(C＝O)-NR27R28；
R3为–H；
R4为-NR17R18；
R6选自-C1-6烷基、-(C＝O)-C3-6环烷基、-Het6和-C3-6环烷基；
其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自–OH、-C3-6环烷基、-Het6、-NR25R26和-(C＝O)-NR25R26的取代基取代；
且其中所述-C3-6环烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自＝O的取代基取代；
R17、R18、R25、R26、R27和R28的每个独立地选自-H和-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-Het7和–NR51R52的取代基取代；
R51和R52的每个为-C1-6烷基；
R43为–H；
A选自-(CH2)n-Y-(CH2)m-和-NR6-；
X1选自–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR3-；
X2选自–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR2；
Y为–NR43-；
Het6和Het7的每个选自5-至10-元的具有1至3个选自O、N和S的杂原子的杂环；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5的每个独立地选自C和N；且
m和n的每个独立地是1、2、3或4。
5.式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，用于诊断、预防和/或治疗SIK-激酶相关疾病，
其中
A1是C，且A2是N；
R1和R41的每个独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-(C＝O)-R4；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH和-O-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H和-(C＝O)-NR27R28；
R3为-H；
R4是-NR17R18；
R6选自-C1-6烷基、-(C＝O)-C3-6环烷基、-Het6和-C3-6环烷基；
其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自–OH、-C3-6环烷基、-Het6、-NR25R26和-(C＝O)-NR25R26的取代基取代；
且其中所述-C3-6环烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自＝O的取代基取代；
R17、R18、R25、R26、R27和R28的每个独立地选自-H和-C1-6烷基；
其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-Het7和–NR51R52的取代基取代；
R51和R52的每个为-C1-6烷基；
R43为–H；
A选自-(CH2)n-Y-(CH2)m-和-NR6-；
X1选自–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR3-；
X2选自-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR2-；
Y是-NR43-；
Het6和Het7的每个选自5-至10-元的具有1至3个选自O、N和S的杂原子的杂环；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5的每个独立地选自C和N；且
m和n的每个独立地是1、2、3或4。
6.式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物,用于诊断、预防和/或治疗SIK-激酶相关疾病，
其中
A1是N，且A2是C；
R1和R41的每个独立地选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基和-(C＝O)-R4；其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH和-O-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H和-(C＝O)-NR27R28；
R3是-H；
R4是-NR17R18；
R6选自-C1-6烷基、-(C＝O)-C3-6环烷基、-Het6和-C3-6环烷基；
其中所述-C1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自–OH、-C3-6环烷基、-Het6、-NR25R26和-(C＝O)-NR25R26的取代基取代；
且其中所述-C3-6环烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自＝O的取代基取代；
R17、R18、R25、R26、R27和R28的每个独立地选自-H和-C1-6烷基；
其中所述-C1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-Het7和–NR51R52的取代基取代；
R51和R52的每个是-C1-6烷基；
R43是–H；
A选自-(CH2)n-Y-(CH2)m-和-NR6-；
X1选自–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR3-；
X2选自-O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR2-；
Y是-NR43-；
Het6和Het7是5-至10-元的具有1至3个选自O、N和S的杂原子的杂环；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5的每个独立地选自C和N；且
m和n的每个独立地是1、2、3或4。
7.如权利要求1至6中任意一项定义的化合物，其用于诊断、预防和/或治疗SIK-激酶相关疾病；其中吡唑并嘧啶或咪唑并哒嗪部分在Z4或Z5位连接于芳基或杂芳基部分，所述位置根据式I中提供的编号。
8.如权利要求1至6中任意一项定义的化合物，其用于诊断、预防和/或治疗SIK-激酶相关疾病；其中R1在Z1、Z2或Z3位连接于芳基或杂芳基部分，所述位置根据式I中提供的编号。
9.化合物，其选自:
10.如权利要求1至9中任意一项定义的化合物，其用于诊断、预防和/或治疗SIK-激酶相关疾病；其中所述SIK-激酶相关疾病选自神经退行性紊乱、色素沉着相关疾病和癌症及心脏、代谢、自身免疫性和炎症性疾病。
11.用于预防和/或治疗SIK-激酶相关疾病的药物组合物，其包含如权利要求1至9中任意一项定义的化合物。
12.如权利要求1至9中任意一项定义的化合物或如权利要求11中定义的组合物适用于抑制激酶的活性、特别是SIK激酶的活性的用途。
13.如权利要求1至9中任意一项定义的化合物或如权利要求11中定义的组合物在诊断、预防和/或治疗SIK-激酶相关疾病中的用途。
14.预防和/或治疗SIK-激酶相关疾病的方法：所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1至9中任意一项的化合物或如权利要求11中定义的组合物。
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