CN1110300C - 工艺技术ⅰ - Google Patents

工艺技术ⅰ Download PDF

Info

Publication number
CN1110300C
CN1110300C CN94193634A CN94193634A CN1110300C CN 1110300 C CN1110300 C CN 1110300C CN 94193634 A CN94193634 A CN 94193634A CN 94193634 A CN94193634 A CN 94193634A CN 1110300 C CN1110300 C CN 1110300C
Authority
CN
China
Prior art keywords
agglomerate
size
agglomeration
spheroidising
sieve
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CN94193634A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1132476A (zh
Inventor
E·特罗发斯特
J·法尔克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
Astra AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9303214A external-priority patent/SE9303214D0/xx
Priority claimed from SE9304271A external-priority patent/SE9304271D0/xx
Application filed by Astra AB filed Critical Astra AB
Publication of CN1132476A publication Critical patent/CN1132476A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1110300C publication Critical patent/CN1110300C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
    • B01J2/20—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by expressing the material, e.g. through sieves and fragmenting the extruded length

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Control Of Multiple Motors (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Control Of Motors That Do Not Use Commutators (AREA)
  • Stereophonic System (AREA)
  • Exchange Systems With Centralized Control (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Mixers Of The Rotary Stirring Type (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供一种处理颗粒尺寸小于10μm、流动性很差的精细分割的粉末药剂的方法，使之在可控状态下形成能自由流动、又能粉碎开以提供精细分割的药剂的附聚物或小球，该方法包括的步骤有：附聚颗粒尺寸小于10μm的粉末药剂，即把材料送入一个螺旋进料器，让材料通过螺旋进料器，以此取得附聚物：把所取得的附聚物进行球化处理，以获得比从螺旋进料器里的附聚过程出来的附聚物更圆、更致密和更坚实的附聚物；以及把附聚物进行按大小分类，以获得统一大小的最终产品。本发明还提供一种实现这一方法的器械。

Description

工艺技术I
发明背景
本发明涉及使颗粒小于10μm的粉末变得能自由流动的方法和器械，它借助的是对颗粒加压，使之变成附聚物。
微小颗粒的粉末常常在吸入疗法中使用，在这里，颗粒的大小是至关重要的。被吸入的颗粒直径必须小于10μm，才能保证颗粒充分渗入肺脏的支气管区域。
最精细分割的粉末药剂，如微粉化的粉剂，是轻飘飘的、灰蒙蒙的、有飞杨性的、在搬运装卸、加工处理和储存时往往成问题。直径小于10μm的颗粒，它的范德瓦尔力通常大于重力，因此这种材料是有粘聚性的。颗粒倾向于互相粘结形成不定形的附聚物。这种粉末自由流动性极差，常使搬运处理和准确计量发生问题。
使这些粉末变得能自由流动或至少是改善它们的流动性能的方法之一是在可控状态下把原颗粒加压形成较大的颗粒、附聚物。这种精细分割的粉末药剂在搬运处理，例如储存、输送、过筛、精筛、混合或研磨中会随机形成为定形的附聚物。
球形附聚物能自由流动，这是常积，它们包装方便而且均匀，它们是外包涂层的理想形状，因此常在药品配方中使用。
粘聚性很强的粉末可用振动诱导的附聚作用来改善它的流动性。根据粉末的类型不同，在附聚时可加入液体(通常是水)或固体粘合剂，但没有粘合剂也可以附聚起来。
所有材料，包括各种混合粉剂，原则上都可采用附聚方法。任何粉末，只要它足够精细，都可以不加粘合剂而靠有次序的对粒子材料进行搅动或转动把它制成粒状或球状。
实行附聚的一般原理是，让各个单独的颗粒暴露于粉末基底有次序的运动之下，而不改变原颗粒的理化性质。
附聚的粉末是由相对较大的、较致密而坚实的球体所组成，它能表现出正常的流动特性，但同时又须具有足够低的内聚力，以便在用吸入器吸入时，又能粉碎成有治疗作用的直径的药剂的原有小颗粒。
用吸入法引入机体可使药剂直接分送入呼吸道。用这种引入机体的方法可减少剂量并借此把副作用减到最小，否则的话，如果这种物质在人体的其他部位，例如胃肠道和口咽道终止，就有可能发生副作用。
现有技术
在过去原有的技术中已知有几种可控附聚方法。例如，Claussen和Petzow(Journal of Materials Technology，Vol 4(3)，148-156(1973))曾描述过一种干式附聚法，此法不故意加入粘合剂而靠在一只与水平转轴成倾斜角的圆筒内翻滚，来制成直径为0.1-3mm的小球。根据作者的意见，细颗粒的干式附聚需要附聚核作起始，但是几乎所有的粉末都有天然的附聚物在其中起着核的作用。他们还作出结论说，用普通设备例如旋转筒或粒化盘做出来的附聚物，其颗粒大小分布甚广，因此需要多次过筛，所制得的产品常表现为球形度差而致密度低。
US-A-5 143 126描述了一种振动输送机，它能把原先流动性很差的细粒粉末在运输和计量以前经受机械振动的工序而做成能流动的附聚物。
GB-A-1 569 611描述了一种把药品附聚成松软小球的工艺技术。它用水分作为粘合剂做成一个剂量，再把它挤压穿过筛孔做成附聚物。
GB-A-2 187 952描述了一种方法，它把ibuprofen微晶在用螺旋输送机输送时通过一台挤压机揉合而压实。所取得的附聚物也可使之通过加装在挤压机末端的挤压机平板。
本发明内容
本发明的目的是提供一种精细分割的粉末药剂的可控附聚化方法，这些粉剂原颗粒的直径小于10μm，优选的是小于5μm，例如微粉化粉剂。本方法不需要粘合剂，制出的附聚物大小一致，其结构可为该粉剂的运输和计量提供足够的流动性，然而它又有足够低的内聚力，可在吸入装置例如干粉吸入器中，粉碎成有治疗作用的，例如其直径小于10μm的药剂颗粒。
本发明的方法提供了一种工艺技术，它可简化技术操作并大大增强物质的药用价值。已经发现，本方法所生产的附聚物具有极优良的搬运处理性能，它有足够的强度，能经受得起包装和储存，但它又有足够的松软性，当在吸入治疗时它们从吸入器中被喷出时，它们又会粉碎成原来的颗粒。
本发明提供了一种生产附聚物的方法，它包括把精细分割的药剂颗粒在一定条件下经受机械操作，药剂中也可掺有需要把它掺合到附聚物中去的别的成分。更具体地说，是提供了一种处理精细分割的、颗粒直径小于10μm的、流动性很差的粉末药剂，使之在可控状态下形成附聚物或小球，它们能自由流动并能粉碎开以提供精细分割的药剂的方法，这个方法包括下列步骤：
a)把颗粒直径小于10μm的粉末药剂送入螺旋进料器进行附聚，使材料穿过螺旋进料器，借此获得附聚物，
b)把取得的附聚物进行球化处理，以使之变得比从螺旋进料器附聚法出来的附聚物更圆、更致密、更坚实，
c)把附聚物接大小分级以取得统一大小的最终产品。
本发明还提供一种实现这一处理颗粒直径小于10μm、流动性很差的精细分割的粉末药剂，使之在可控状态下做成附聚物或小球的方法的器械，做成的附聚物或小球能自由流动，还能粉碎以提供精细分割的药剂。其中，该器械包括一台至少有两根共同运转的转动螺杆的螺旋进料器，一台将获得的附聚物进行球化处理的球化装置和一个分级装置，用以将附聚物按大小分级，以获得统一大小的最终产品。
本方法进一步的优选步骤可从后附的从属权利要求2-10中加以明确，而优选的器械实施方案则可从后附的从属权利要求11-16中加以明确。
还提供了实现本发明方法的器械的用途。
本发明的另一目的是提供按本发明的方法生产出的附聚物，在一种呼吸致动的干粉吸入器，例如Turbuhaler中的用途。
附图简述
现在，将参考附图和曲线来描述粉末的附聚方法，这些图示出了本发明的器械的优选实施方案，这些曲线是根据本发明的试验结果画出的。其中：
图1示出本发明的器械的第一实施方案的简图，
图2a示出螺旋进料器内螺杆的简图，
图2b示出安装在机壳内的螺杆简图，
图3示出本发明的器械的第二实施方案简图，
图4a和4b分别示出从长螺距螺杆和短螺距螺杆螺旋进料器所获得的附聚物的差别，
图5示出附聚颗粒大小与不同螺杆的关系的对比曲线，
图6示出小球尺寸的分布与不同螺杆的关系曲线，以及
图7是用本发明的器械加工处理的微粉化terbutaline sulphate粒径分析曲线图。
附图详述
实现本发明的方法所用的器械示于图1。该器械包括一只附聚器，其形式是螺旋进料器器械2，它包括接收斗4和螺旋进料装置6。螺旋进料装置6包括至少两根螺杆8a、8b，外包机壳9。精细分割的粉末药剂通过接收斗4而被送入螺旋进料装置6。斗器4配有机械搅动装置(图中未画出)，以加速把粘聚的粉末送入螺杆内。搅动装置可以是任何已知的类型，例如可在与容器的纵轴线相垂直安装的轴上伸出几根L形副条。
粉末被通过螺旋进料装置6输送出来，由于电动机14产生出的螺杆8a、8b的搓合运动，在至少两根螺杆8a、8b之间就产生了压力，这就使粉末颗粒被压在一起而形成尺寸不一的松软附聚物。在螺旋进料器6的螺杆8a、8b中的附聚过程中所获得的附聚物颗粒，尺寸在0.1mm-2mm之间，由于颗粒大小的变化而变得能流动，但其结构还比较松软。
本发明的附聚过程适用的螺旋进料装置是带有所谓的双凹面螺杆的，两螺杆的螺距也应相同。精细分割的粉末药剂的附聚过程，是当两根共同运转的螺杆8a、8b旋转时，粉末被机械力压入螺距12a、12b之间的凹槽10a、10b时才发生的。当螺杆转动时，一根螺杆8a的螺距12a会运动进入另一根螺杆8b的凹槽10b之中，以此来推动螺杆上附着的粉末，并同时用清除过程的方式将粉末推挤前进。在此情况下，螺杆的清除过程将会产生出粉末的附聚物，并把它们推挤到两螺杆之间的间距中去，请特别参阅图2a。
试验显示，短螺距的双凹面螺杆能做出尺寸最统一，最能满足对吸入粉末要求的、性能最好的附聚物。试验还显示出，对附聚过程的结果来说，螺杆的长度和转速不太重要，最重要的是螺杆的螺距间隔和螺距间的凹槽。两根螺杆的螺距之间的距离尽可能小的螺旋进料器能造出更密实和更一致的附聚物。螺杆的外径和内径之间的间距应在1-10mm之间，优选的是在1-5mm之间。如果这一间距过大，附聚物就不会有所要求的定规尺寸。在一个优选的实施方案中，螺杆的外径为20mm，螺杆的内径是在10-19mm之间，优选的是在15-19mm之间，对所获得的附聚物的性能也有重要影响的是，螺旋进料器上围绕螺杆的机壳应严密配合螺杆，只在机壳壁与螺杆之间留出最小的环槽，请参阅图2b。如果在机壳壁与螺杆间有一段距离，则当螺杆转动时，精细分割的粉末药剂将会被压紧在这个区域内，附聚出来的产品的一致性将会较差。
在本发明的一个优选的实施方案中，螺杆的螺距是在2-20mm，优选的是在5-15mm之间。适用的螺旋进料器包括K-TRON SODER型不带搅拌器的标准双轴进料器和DDSR/20型Brabender成对螺杆进料器。
在附聚过程以后，如有需要，可把附聚物输送到筛选装置中去，以便取得一定大小范围内的附聚物。
从螺旋进料器出来的附聚物大小各异而且较软，需作进一步处理以取得需要的性能指标。因此把附聚物收集在球化处理设备内，最好是一只旋转容器，例如一只盘或圆筒16，最好上面还装有一个或多个刮刀18(图中只是简单示出)。容器16是倾斜的，而且是转动的。容器16的转动运动会使附聚物放置并翻滚，因为容器是倾斜的。在转动中，附聚物会变得更强固、更致密、坚实、形态一致，外表面更光滑。在旋转容器内取得的性能指标将会进一步改善它们在搬运处理和储存时的流动性的抗破碎能力。容器的转速决定着附聚物在球化后的性能指标。试验显示，容器的最佳圆周速度在0.2-2.0，优选的是在0.4-1.0m/s之间，最好为0.5-1.0m/s。球化处理的时间优选的是在1-20分钟之间，优选的是2-20分钟。试验显示，在3-10分钟后，附聚物通常即可获得要求的最佳尺寸，具有破碎开以提供精细分割的药剂的能力，以及获得将来使用所需的密度。这些性能，如上所述，当附聚物采用于吸入治疗时是至关重要的。
试验显示，容器16离垂线的最佳倾斜角为10°-80°之间，优选的是在30°-60°之间，选择这样的角度范围可使附聚物取得最佳的致密化和生长的效果。
颗粒化容器应采用惰性的不污染粉末的材料来制作，例如金属、塑料或任何其他适当的材料。为避免在球化过程中静电力积聚，容器可以接地。
在倾斜容器16内球化处理后，附聚物就被送到细筛20内，筛孔尺寸在0.2-2.0mm之间，优选的是在0.3-1.0之间。筛选是用来获得统一尺寸的附聚物的。是否需要采用这道作业是强烈地取决于采用何种吸入装置的。
如果附聚物是在干粉吸入器或计量的剂量吸入器中使用，则对统一尺寸和合适密度的要求就更高些。在吸入时，至关重要的是附聚物应粉碎成粒子尺寸小于10μm的大量原粒子。
为要最有效、经济地利用这一工艺技术，以及为使太大的附聚物数量减到最少而不得不重复进行这一工艺技术周期，那么加进进一步的过筛和球化处理步骤就可能是有利的。试验显示，实施本发明的附聚工艺的最有效形式是加进两次进一步的过筛和一次进一步的球化步骤。在此，进一步的过筛步骤是紧接在螺旋进料器的附聚过程之后。在这次过筛之后，就把附聚物在粒化容器内进行球化处理，在球化处理后再进行第二次进一步的过筛步骤。然后进行第二次的球化处理步骤，而整个工艺过程则结束于最后的过筛步骤。这些进一步的过筛和球化处理步骤将提供更有效的工艺技术，而第二次球化处理后所取的的附聚物是尺寸一致并具备要求的性能指标的。
本发明的这一实施方案的器械示于图3。
图中，精细分割的粉末药剂在螺旋进料装置6′内进行附聚，出来的附聚物被送入细筛22。过筛后的附聚物此后被送入倾斜的粒化容器16′。在容器16′内球化后，附聚物被送往第二个细筛24内以取得更一致的尺寸。第二次过筛后的附聚物又被在第二个倾斜粒化容器26中进行第二次球化处理。这第二个粒化容器26与第一个容器是同一型号，而圆周速度和球化时间也与第一次球化处理所规定的相同。在第二次球化处理后，附聚物被通过最后的筛子20′筛分下来而获得统一大小的最终产品。球化处理后的过筛是必要的，因为有时附聚物会在球化处理中过分长大而在最终产品中可能含有大于要求尺寸即0.2-2mm、最好是0.3-1mm的附聚物。
从本发明的工艺技术获得的附聚物是用于干粉吸入器的，优选的是用于干粉呼吸致动吸入器的。因此，附聚物的硬度是至关重要的。能在吸入时粉碎成原颗粒的附聚物的要求硬度已用MHT-4型微硬度测试仪(A.Paar，Austria制造)测定，并发现具有良好解聚性能并在吸入时能在吸入器中粉碎成原颗粒的附聚物的硬度是在0.5至20mN之间，硬度值在20mN以上，解聚的附聚物数量将较少，而硬度值大于100mN，附聚物就极少解聚。
现在将对本发明的附聚化工艺技术用试验来加以描述，这些描述只打算解释但不限制后附权利要求所描述的本发明的范围。
                       实施例1
测定了三种不同粉末的附聚物的性能，请见下表。粉末是由精细分割的颗粒组成并通过了本发明的方法的各个步骤：物质名称       大量平均直径(μm)     表面积(m2/g)    堆积密度(g/ml)Terbutaline           1.7                9                0.25Budesonide            2.0                6                0.24乳糖                  3.0                6                0.32
粒子尺寸小于10μm的、含有精细分割颗粒的附聚粉末的堆积密度，典型地是在0.2mg至0.4g/ml之间变化。表面积是随物质而变的，但微粉化的和微粉化加附聚化(和球化)的粉末的表面积是没有区别的。表面积是在2-20m2/g，优选的是在3-12m2/g之间。
                      实施例2
为了检验用本发明的方法所获得的附聚物的形态，在螺旋进料器末端安装了一台高速电视摄像机。这样就有可能使从螺旋进料器出来的产品形象化，并把制得的附聚物与在不同实验条件下未经处理的粉末进行对比。我们取了样并在显微镜下做了进一步的检验。
在试验时，把大量平均直径(MMD)为1.2μm的微粉化terbutalinesulphate加进K-tron Soder双轴进料器(速度15克/分钟)中，该进料器用的是长螺距的双凹断面螺杆。出来的附聚物被收集起来并用显微镜检验。图4a示出所得到的不规则的松软附聚物照片。
在进一步的试验中，把长螺距螺杆换成了同型号的短螺距双凹断面螺杆，并在同样的试验条件下把同样的物质加入到同样的设备中去。图4b示出附聚物的照片，这些附聚物要规则。
                      实施例3
为了检验附聚物的尺寸，特别是附聚物的一致性-这对配剂量的准确性是一项重要指标，进一步确认了螺杆尺寸的重要性。检验的结果明确指出有必要很好地控制住附聚工序。
在试验中使用了一台DDSR/20型Brabender双螺杆进料器。把微粉化的乳糖(MMD＜4μm)加入到装有不同尺寸的双螺杆(20/11，20/12，20/20；(螺距长度按Brabender技术数据表)的进料器中。从进料器出来的松软附聚物被加到一个回转振动筛中，筛孔尺寸为0.5mm。往筛内送料的速度是调整得使粉末立即通过筛子，亦即在筛上不发生附聚作用。每种螺杆都做了两次试验。结果显示。较长螺距的(例如20/20)螺杆做出的附聚物较大而且比较不一致。作为对照试验，我们用汤匙慢慢地把微粉化粉末直接加到筛子上，亦即没有经过螺旋进料器。结果得到了大小悬殊的附聚物，这说明了运用螺旋进料器以获得更规则的附聚物和满意产品的必要性。
这些试验的扼要结果见图5所示。于是，本发明就获得了制取附聚物的可再现性，并获得了附聚物的特性指标，如颗粒大小、堆积密度和分布状况，这些，对于剂量的准确性来说是至关重要的，当附聚并球化的粉末是用于以容积确定剂量的吸入装置时，有些问题还是特别重要的。
                      实施例4
为了要确定附聚物大小与螺杆尺寸间的关系，我们采取了下述措施。把从DDSR/20型Brabender双螺杆进料器出来的附聚物，放入直径320mm的盘中以每分钟35转的速度旋转5分钟。将形成的附聚物通过一台回转振动筛(Russel Finex制造)筛分成不同的粒级(＜0.315，0.315-0.5，0.5-0.71，0.71-1，和＞1mm)。这次筛分的结果显示出小球的尺寸是强烈地依赖于螺杆的尺寸和式样的。附聚物的最终硬度是决定于球化工序。结果示于图6。
                      实施例5
在一次进一步的试验中认定，附聚物的大小对螺杆转速的依赖度要比对螺杆的尺寸的依赖度小，曾把微粉化的terbutaline sulphate(MMD 1.2μm)送入装着不同螺杆和以不同速度运行的K-Tron双螺杆进料器。短螺距螺杆的进料速度30等于长螺距螺杆的10(15克/分钟)。附聚物通过了三种分级网孔尺寸(0.3、0.5、0.7mm)。其结果示于图7。
                      实施例6
在进一步的试验中显示出，如果能在螺旋进料器附聚法中取得统一大小的附聚物，随之而来的几个步骤的产量将会增加，而且还能获得分布范围更窄的小球。这一点，借助运用图3中所示的多步骤工序，还能进一步得到改善。在这次试验中被附聚和球化的是微粉化的terbutaline sulphate。随后，把所得到的附聚物分类成不同的粒度级，并把每种粒度级的附聚物装进粉末吸入器中。这样就确定了各种粒度级的计量剂量。结果如下表所示。该表示出物质的不同粒度级与计量剂量的关系，当使用不同的附聚物尺寸时，剂量之差能达到约20％，这明确地指出了为了获得不变的剂量和微小的批量间的变化，有必要使用统一大小的附聚物。粒度分级                                  计量剂量(mg/剂)＞0.14                                           0.650.14-0.3                                       0.620.3-0.5                                        0.59＞0.5                                            0.55
本发明所描述的附聚过程能使整个操作的产量高而最终产品批量间的变化可以被接受。可能的改变
本发明的方法和器械当然是可以在后附的权利要求范围内加以改变的。
因此，螺旋进料器的尺寸，以及速度和螺杆长度都是可以变化的。用过的筛子的筛孔大小当然也是可以变化的。也可在同一状态下使用附加的螺旋进料器。
也可以改变粒化容器的尺寸、形状、速度和倾斜角，以此来改变最终附聚物的大小。
球化处理也可在一种叫做marumerizer的器械中来进行，这是一种商用的粒化或球化器械。球化处理也可用能旋转的对称容器，例如圆柱形或桶形容器采取任何别的合适办法来进行。

Claims (25)

1.处理原颗粒尺寸小于10μm、流动性很差的精细分割的粉末药剂，使之在可控状态下形成能自由流动、又能粉碎开以提供精细分割的药剂的附聚物或小球的方法，该方法包括的步骤有：
a)附聚颗粒尺寸小于10μm的粉末药剂，即把材料送入一个螺旋进料器，让材料通过螺旋进料器，以此获得附聚物，
b)把所取得的附聚物进行球化处理，以提供比从螺旋进料器附聚法出来的附聚物更圆、更致密和更坚实的附聚物，
c)把附聚物按大小分类，以获得统一大小的最终产品。
2.权利要求1的方法，其特征在于使用倾斜的、带有一个或多个刮刀的粒化容器来使附聚出来的附聚物进行球化处理。
3.权利要求1或2的方法，其特征在于使用筛子来把附聚物按大小分级。
4.权利要求1的方法，其特征在于精细分割的粉末药剂的颗粒尺寸小于10μm，而附聚过程后的附聚物的尺寸小于或等于2mm。
5.权利要求1的方法，其特征在于精细分割的粉末药剂是被送入一台螺旋进料器，该进料器包括螺杆的螺距约为2-20mm的双凹面螺杆。
6.权利要求5的方法，其中的双凹面螺杆的螺距约为5-15mm。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其特征在于，在螺旋进料器内的附聚过程以后，还包括把附聚的粉末按大小分级的步骤，以使附聚物的大小一致。
8.权利要求7的方法，其特征在于该方法在球化步骤之后还包括进一步的分级和进一步的球化处理。
9.权利要求8的方法，其特征在于用另外的筛子来进行进一步分级，用另外的粒化容器来进行进一步的球化处理。
10.权利要求9的方法，其中使用带有一个或几个刮刀的粒化容器来进行进一步的球化处理。
11.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于粒化容器的圆周速度为0.5-1.0m/s。
12.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于球化处理的时间是2-20分钟。
13.将颗粒尺寸小于10μm，流动性很差的粉末药剂在可控状态下制成能自由流动、又能粉碎开以提供精细分割的药剂的小的松软附聚或小球的器械，其中装有至少两根共同运转的转动螺杆(8a、8b)的螺旋进料器(6，6’)、球化装置和按大小分级的装置；球化装置用于对所取得的附聚物进行球化处理；分级装置用于将附聚物按大小分类以获得统一大小的最终产品。
14.权利要求13的器械，其特征在于用倾斜的粒化容器(16，16’)来使附聚出来的附聚物球化。
15.权利要求14的器械，其中粒化容器是带有一个或几个刮刀(18)的容器。
16.权利要求13、14或15的器械，其特征在于用筛子(20，20’)来使所取得的附聚物分级。
17.权利要求13的器械，其特征在于螺旋进料器(6，6’)包括螺杆的螺距约为2-20mm的双凹面螺杆(8a，8b)。
18.权利要求17的器械，其中双凹面螺杆的螺距约为5-15mm。
19.权利要求13、14或15的器械，其特征在于它包括另外的筛子(22)和第二个另外的筛子(24)，还包括第一个另外的倾斜粒化容器(26)。
20.权利要求19的器械，其中的倾料的粒化容器(26)带有一个或多个刮刀。
21.权利要求13至20中任一项的器械，其特征在于筛子的孔尺寸是在0.2-2.0mm之间。
22.权利要求21的器械，其中筛子的孔尺寸是在0.3-1.0mm之间。
23.权利要求13至21中任一项的器械在实现权利要求1至12之任一项的方法中的用途。
24.按照权利要求1至12中任一项的方法，运用权利要求13至21之任一项的器械所生产出来的应用于呼吸致动干粉吸入器的附聚物。
25.权利要求24的附聚物，其中呼吸致动干粉吸入器是Turbuhaler型。
CN94193634A 1993-10-01 1994-09-29 工艺技术ⅰ Expired - Lifetime CN1110300C (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9303214-2 1993-10-01
SE9303214A SE9303214D0 (sv) 1993-10-01 1993-10-01 Process I
SE93032142 1993-10-01
SE9304271-1 1993-12-22
SE9304271A SE9304271D0 (sv) 1993-12-22 1993-12-22 Process I
SE93042711 1993-12-22
US08/317,033 US5551489A (en) 1993-10-01 1994-10-03 Agglomeration of finely divided powders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1132476A CN1132476A (zh) 1996-10-02
CN1110300C true CN1110300C (zh) 2003-06-04

Family

ID=27355730

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN94193634A Expired - Lifetime CN1110300C (zh) 1993-10-01 1994-09-29 工艺技术ⅰ

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5551489A (zh)
EP (1) EP0721331B1 (zh)
JP (1) JP3732508B2 (zh)
CN (1) CN1110300C (zh)
AT (1) ATE209903T1 (zh)
AU (1) AU679789B2 (zh)
BR (1) BR9407686A (zh)
CZ (1) CZ289214B6 (zh)
DE (1) DE69429357T2 (zh)
DK (1) DK0721331T3 (zh)
EG (1) EG20677A (zh)
ES (1) ES2166786T3 (zh)
FI (1) FI116364B (zh)
HU (1) HU222355B1 (zh)
IL (1) IL111080A (zh)
NO (1) NO314836B1 (zh)
NZ (1) NZ274277A (zh)
PL (1) PL175564B1 (zh)
PT (1) PT721331E (zh)
RU (1) RU2170082C2 (zh)
SG (1) SG48049A1 (zh)
SK (1) SK283569B6 (zh)
WO (1) WO1995009615A1 (zh)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9404945D0 (en) * 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
US5983956A (en) * 1994-10-03 1999-11-16 Astra Aktiebolag Formulation for inhalation
SE9700136D0 (sv) * 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
US5980949A (en) * 1994-10-03 1999-11-09 Astra Aktiebolag Formulation for inhalation
SE9700134D0 (sv) * 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
US5654007A (en) * 1995-06-07 1997-08-05 Inhale Therapeutic Systems Methods and system for processing dispersible fine powders
DE19522899C1 (de) * 1995-06-23 1996-12-19 Hexal Pharmaforschung Gmbh Verfahren zum kontinuierlichen Ersintern eines Granulats
US5826633A (en) * 1996-04-26 1998-10-27 Inhale Therapeutic Systems Powder filling systems, apparatus and methods
US20020052310A1 (en) * 1997-09-15 2002-05-02 Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation Particles for inhalation having sustained release properties
US5874064A (en) * 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US6652837B1 (en) 1996-05-24 2003-11-25 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of novel particles for inhalation
SE9700135D0 (sv) * 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
SE9700133D0 (sv) * 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
US6495167B2 (en) 1997-03-20 2002-12-17 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
EP0969816B1 (en) * 1997-03-20 2004-12-15 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
US6503537B2 (en) 1997-03-20 2003-01-07 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
EP0876814A1 (en) * 1997-05-07 1998-11-11 "PHARLYSE", Société Anonyme Dry powder inhaler excipient, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US6182712B1 (en) 1997-07-21 2001-02-06 Inhale Therapeutic Systems Power filling apparatus and methods for their use
US7052678B2 (en) 1997-09-15 2006-05-30 Massachusetts Institute Of Technology Particles for inhalation having sustained release properties
WO1999036095A1 (en) * 1998-01-13 1999-07-22 Astrazeneca Uk Limited PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING A COMPOUND HAVING DOPAMINE (D2) RECEPTOR AGONIST ACTIVITY AND A COMPOUND (B) HAVING β2-ADRENORECEPTOR AGONIST ACTIVITY
SE9802073D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Astra Ab New use
US6956021B1 (en) 1998-08-25 2005-10-18 Advanced Inhalation Research, Inc. Stable spray-dried protein formulations
US8722668B2 (en) * 1998-12-23 2014-05-13 Daryl W. Hochman Methods and compositions for the treatment of neuropathic pain and neuropsychiatric disorders
US6749835B1 (en) 1999-08-25 2004-06-15 Advanced Inhalation Research, Inc. Formulation for spray-drying large porous particles
WO2001013891A2 (en) * 1999-08-25 2001-03-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US7678364B2 (en) 1999-08-25 2010-03-16 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
US20010036481A1 (en) * 1999-08-25 2001-11-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US7304750B2 (en) 1999-12-17 2007-12-04 Nektar Therapeutics Systems and methods for non-destructive mass sensing
US6499984B1 (en) * 2000-05-22 2002-12-31 Warner-Lambert Company Continuous production of pharmaceutical granulation
EP1345629A2 (en) * 2000-12-29 2003-09-24 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
US20020141946A1 (en) * 2000-12-29 2002-10-03 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having rapid release properties
HU229224B1 (en) 2001-02-14 2013-09-30 Tibotec Pharmaceuticals Ltd Little Island 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide compounds having broadspectrum hiv protease inhibitor activity and medicaments containing them
OA12464A (en) 2001-04-09 2006-05-24 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors.
DK1387842T3 (da) 2001-05-11 2009-08-10 Tibotec Pharm Ltd Bredspektrede 2-amino-benzoxazolsulfonamid-HIV-protease-inhibitorer
WO2003043585A2 (en) * 2001-11-20 2003-05-30 Advanced Inhalation Research, Inc. Improved particulate compositions for pulmonary delivery
US20030129250A1 (en) * 2001-11-20 2003-07-10 Advanced Inhalation Research Inc. Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents
MY138657A (en) 2001-12-21 2009-07-31 Tibotec Pharm Ltd broadspectrum heterocyclic substituted phenyl containing sulfonamide hiv protease inhibitors
MY142238A (en) 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
JP4674084B2 (ja) 2002-05-17 2011-04-20 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド 広域スペクトルの置換ベンズイソキサゾールスルホンアミドｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
NZ538714A (en) 2002-08-14 2007-03-30 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted oxindole sulfonamide HIV protease inhibitors
EP1417958A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-12 Pari GmbH Wet granulation process
TW200518742A (en) 2003-09-11 2005-06-16 Tibotec Pharm Ltd Entry inhibitors
SE528121C2 (sv) * 2004-03-29 2006-09-05 Mederio Ag Preparering av torrpulver för på förhand uppmätt DPI
AR048650A1 (es) 2004-05-04 2006-05-10 Tibotec Pharm Ltd Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo[1,5 c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih
MXPA06012909A (es) 2004-05-07 2007-09-06 Sequoia Pharmaceuticals Inc Inhibidores de proteasa retroviral repelente de resistencia.
TW200613307A (en) 2004-05-17 2006-05-01 Tibotec Pharm Ltd 4-substituted-1,5-dihydro-pyrido[3,2-b]indol-2-ones
MXPA06013314A (es) 2004-05-17 2007-02-02 Tibotec Pharm Ltd 1-heterociclil-1,5-dihidro-pirido[3,2-b]indol-2-onas.
US7622581B2 (en) 2004-05-17 2009-11-24 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. 6,7,8,9-substituted 1-phenyl-1,5-dihydro-pyrido[3,2-b]indol-2-ones useful as anti-infective pharmaceutical agents
TW200710091A (en) 2005-04-11 2007-03-16 Tibotec Pharm Ltd (1,10B-dihydro-2-(aminoalkyl-phenyl)-5H-pyrazolo [1,5-c][1,3]benzoxazin-5-yl)phenyl methanone derivatives as HIV viral replication inhibitors
US8003627B2 (en) 2005-10-21 2011-08-23 Universiteit Antwerpen Urokinase inhibitors
EP2004647A1 (en) 2006-04-03 2008-12-24 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 3,4-dihydro-imidazoý4,5-b¨pyridin-5-ones
DE102007049931A1 (de) 2007-10-18 2009-04-23 Pharmatech Gmbh Vorrichtung und Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von sphärischen Pulveragglomeraten
EP2116236A1 (en) 2008-04-21 2009-11-11 Université de Mons-Hainaut Bisbenzamidine derivatives for use as antioxidant
EP2421518A2 (en) * 2009-04-24 2012-02-29 Schering Corporation Agglomerate formulations including active pharmaceutical agents with targeted particle sizes
PT2542528E (pt) 2010-03-02 2013-09-09 Amakem Nv Aminas heterociclicas como inibidores rock
WO2011110852A1 (en) 2010-03-10 2011-09-15 Astrazeneca Ab Polymorphic forms of 6- [2- (4 -cyanophenyl) - 2h - pyrazol - 3 - yl] - 5 -methyl - 3 - oxo - 4 - (trifluoromethyl - phenyl) 3,4-dihydropyrazine-2-carboxylic acid ethylamide
GB201019043D0 (en) 2010-11-10 2010-12-22 Protea Biopharma N V Use of 2',5'-oligoadenylate derivative compounds
GB201102237D0 (en) 2011-02-09 2011-03-23 Kuecept Ltd Particle formulation
GB201108225D0 (en) 2011-05-17 2011-06-29 Amakem Nv Novel KBC inhibitors
GB201113689D0 (en) 2011-08-09 2011-09-21 Amakem Nv Novel PDE4 inhibitors
GB201114854D0 (en) 2011-08-29 2011-10-12 Amakem Nv Novel rock inhibitors
WO2013030365A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Amakem Nv Novel rock kinase inhibitors
DK2760867T3 (en) 2011-09-30 2016-04-11 Oncodesign Sa Macrocyclic FLT3 kinase inhibitors
EP2760453B1 (en) 2011-09-30 2016-05-25 Ipsen Pharma S.A.S. Macrocyclic lrrk2 kinase inhibitors
ES2958619T3 (es) 2012-01-30 2024-02-12 Univ Gent Compuestos anti-invasivos
GB201204756D0 (en) 2012-03-19 2012-05-02 Lewi Paulus J Triazines with suitable spacers for treatment and/or prevention of HIV infections
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
BR112015022650A8 (pt) 2013-03-15 2018-01-23 Oncodesign Sa inibidores de quinase induzível por sal macrocíclico.
US9427376B2 (en) * 2013-10-10 2016-08-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Process for preparing pharmaceutical formulations for inhalation comprising a high-dosage strength active ingredient
WO2015150337A1 (en) 2014-04-01 2015-10-08 Amakem Nv Lim kinase inhibitors
EP3180003B1 (en) 2014-07-01 2022-01-12 The Regents of the University of California Pkc-epsilon inhibitors
EP3166955B1 (en) 2014-07-08 2018-05-02 Universiteit Gent Hamamelitannin analogues and uses thereof
CN107108641A (zh) 2014-09-17 2017-08-29 昂科迪塞恩股份有限公司 大环lrrk2激酶抑制剂
WO2016042087A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Oncodesign S.A. Macrocyclic rip2 kinase inhibitors
WO2016083490A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Remynd Nv Compounds for the treatment of amyloid-associated diseases
WO2016146651A1 (en) 2015-03-16 2016-09-22 Oncodesign Sa Macrocyclic activin-like receptor kinase inhibitors
WO2017146994A1 (en) * 2016-02-24 2017-08-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Controlled agglomeration of micronized drug or drug-excipient mixtures
WO2017157882A1 (en) 2016-03-14 2017-09-21 Université Catholique de Louvain Serine biosynthetic pathway inhibitors
WO2018065387A1 (en) 2016-10-04 2018-04-12 Universiteit Gent Novel hamamelitannin analogues and uses thereof
US10738002B2 (en) 2016-11-24 2020-08-11 Universitair Ziekenhuis Antwerpen Halogenated benzotropolones as ATG4B inhibitors
WO2018138358A1 (en) 2017-01-30 2018-08-02 Université de Liège Perk and ire-1a inhibitors against neurodevelopmental disorders
EA201992397A1 (ru) 2017-05-11 2020-03-16 Реминд Н.В. Соединения для лечения эпилепсии, нейродегенеративных нарушений и других нарушений цнс
EP3773562A1 (en) 2018-04-05 2021-02-17 Universiteit Hasselt Selective pde4d inhibitors against demyelinating diseases
CA3110661A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 University Of Massachusetts Inhibition of protein kinases to treat friedreich ataxia
JP7370032B2 (ja) 2019-05-14 2023-10-27 スーヂョウ フォー ヘルス ファーマスーティカルズ カンパニー リミテッド Ｐａｒｒ阻害剤としてのキナゾリン―２．４―ジオン誘導体
WO2022157381A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Universiteit Hasselt Phloretin for use in the treatment of neurodegenerative and demyelinating diseases
WO2023021132A1 (en) 2021-08-18 2023-02-23 Katholieke Universiteit Leuven 6-substituted- and 6,7-disubstituted-7-deazapurine ribonucleoside analogues
WO2023046900A1 (en) 2021-09-23 2023-03-30 Katholieke Universiteit Leuven Ribonucleoside analogues against -sars-cov-2
WO2023241799A1 (en) 2022-06-15 2023-12-21 Université Libre de Bruxelles Flavanols for use in the treatment of retroviral infections

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4161526A (en) * 1978-07-20 1979-07-17 Sterling Drug Inc. Zinc salt prevention or removal of discoloration in pyrithione, pyrithione salt and dipyrithione compositions

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2609150A (en) * 1949-11-05 1952-09-02 Union Carbide & Carbon Corp Mechanical pulverization of refrigerated plastics
NL128302C (zh) * 1960-03-25 1900-01-01
GB1242211A (en) * 1967-08-08 1971-08-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition
US3802822A (en) * 1972-03-01 1974-04-09 Mars Mineral Corp Pelletizer
GB1569611A (en) * 1976-01-23 1980-06-18 Fisons Ltd Pelletised or granular medicament formulation
GB1520247A (en) * 1974-08-10 1978-08-02 Fisons Ltd Pelletised medicament formulations
US4161516A (en) * 1975-07-25 1979-07-17 Fisons Limited Composition for treating airway disease
DE3268533D1 (en) * 1981-07-24 1986-02-27 Fisons Plc Inhalation drugs, methods for their production and pharmaceutical formulations containing them
US4688610A (en) * 1985-03-19 1987-08-25 Spiral Systems Inc. Apparatus for dispensing particulate agglomerating solids
US4940556A (en) * 1986-01-30 1990-07-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Method of preparing long acting formulation
GB8606762D0 (en) * 1986-03-19 1986-04-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
JPS63116732A (ja) * 1986-11-06 1988-05-21 Fukae Kogyo Kk 粉粒体処理装置
GB8711005D0 (en) * 1987-05-09 1987-06-10 British Petroleum Co Plc Chemical process
ES2044710T3 (es) * 1990-01-29 1994-01-01 Ciba Geigy Ag Procedimiento y dispositivo de dosificacion de un polvo de granulometria fina.
GB9027018D0 (en) * 1990-12-12 1991-01-30 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5394868A (en) * 1992-06-25 1995-03-07 Schering Corporation Inhalation device for powdered medicaments

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4161526A (en) * 1978-07-20 1979-07-17 Sterling Drug Inc. Zinc salt prevention or removal of discoloration in pyrithione, pyrithione salt and dipyrithione compositions

Also Published As

Publication number Publication date
HUT74519A (en) 1997-01-28
JP3732508B2 (ja) 2006-01-05
FI116364B (fi) 2005-11-15
CN1132476A (zh) 1996-10-02
JPH09504224A (ja) 1997-04-28
FI961430A (fi) 1996-03-29
FI961430A0 (fi) 1996-03-29
NZ274277A (en) 1998-01-26
AU679789B2 (en) 1997-07-10
SG48049A1 (en) 1998-04-17
ATE209903T1 (de) 2001-12-15
NO961290D0 (no) 1996-03-29
HU222355B1 (hu) 2003-06-28
IL111080A0 (en) 1994-11-28
WO1995009615A1 (en) 1995-04-13
PL175564B1 (pl) 1999-01-29
EP0721331A1 (en) 1996-07-17
PT721331E (pt) 2002-05-31
NO314836B1 (no) 2003-06-02
HU9600821D0 (en) 1996-05-28
CZ289214B6 (cs) 2001-12-12
ES2166786T3 (es) 2002-05-01
IL111080A (en) 1999-08-17
AU7826194A (en) 1995-05-01
EP0721331B1 (en) 2001-12-05
CZ94296A3 (en) 1996-06-12
DE69429357T2 (de) 2002-08-14
SK283569B6 (sk) 2003-09-11
EG20677A (en) 1999-11-30
BR9407686A (pt) 1997-02-04
DE69429357D1 (de) 2002-01-17
RU2170082C2 (ru) 2001-07-10
US5551489A (en) 1996-09-03
NO961290L (no) 1996-03-29
PL313765A1 (en) 1996-07-22
DK0721331T3 (da) 2002-02-11
SK39196A3 (en) 1997-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1110300C (zh) 工艺技术ⅰ
CN1119992C (zh) 工艺技术ⅱ
RU96108803A (ru) Способ обработки лекарственного средства, устройство и его применение, агломераты
KR101882880B1 (ko) 약제학적 제제용 과립, 이의 제조를 위한 방법 및 장치
CN85108599A (zh) 可直接压缩成的颗粒状山梨醇的成型方法
CN1062099A (zh) 改良的氢硼化钠组合物以及改良的制备压紧的氢硼化钠的方法
WO1998010751A1 (fr) Groupe de particules spheriques, son procede de production et produits pharmaceutiques particulaires spheriques constitues desdits groupes de particules
CN114917831B (zh) 一种适用于微细粉末形成球形颗粒簇团的装置及使用方法
TW283640B (zh)
Malinowski Effects of Spheronization Process Variables on Granulation and Tablet Parameters
SA94150252B1 (ar) طريقة وجهاز لتكتيل المساحيق
WO1998035751A1 (en) Method of making a silica carrier for liquid and product

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CX01 Expiry of patent term

Expiration termination date: 20140929

Granted publication date: 20030604