PL175564B1 - Sposób i urządzenie do formowania leku w proszku oraz lek w proszku - Google Patents
Sposób i urządzenie do formowania leku w proszku oraz lek w proszkuInfo
- Publication number
- PL175564B1 PL175564B1 PL94313765A PL31376594A PL175564B1 PL 175564 B1 PL175564 B1 PL 175564B1 PL 94313765 A PL94313765 A PL 94313765A PL 31376594 A PL31376594 A PL 31376594A PL 175564 B1 PL175564 B1 PL 175564B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- finely divided
- lumps
- prills
- screws
- spheroidization
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
- B01J2/20—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by expressing the material, e.g. through sieves and fragmenting the extruded length
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Control Of Multiple Motors (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Stereophonic System (AREA)
- Exchange Systems With Centralized Control (AREA)
- Control Of Motors That Do Not Use Commutators (AREA)
- Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Mixers Of The Rotary Stirring Type (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
Abstract
1. Sposób formowania leku w proszku silnie rozdrobnionego zawierajacego czastki wyjsciowe o wielkosci ponizej 10 µm i wykazujacego slaba plynnosc, w sposób kontrolowa- ny, w postaci brylek lub pastylek wykazujacych dobra plynnosc, zdolnych do rozpadania sie z utworzeniem silnie rozdrobnionego leku, polegajacy na zbrylaniu leku w proszku, znamien- ny tym, ze podaje sie material w postaci silnie rozdrobnionego leku do podajnika slimako- wego i przepuszcza sie ten material przez podajnik slimakowy uzyskujac brylki, które poddaje sie sferoidyzacji, nastepnie bardziej kuliste, bardziej geste i bardziej zwarte brylki, niz brylki uzyskane w procesie zbrylania w podajniku slimakowym, sortuje sie wymiarowo uzyskujac gotowy wyrób o jednorodnej wielkosci. PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób i urządzenie do formowania leku w proszku oraz lek w proszku.
Znane proszki zawierające bardzo małe cząstki stosuje się powszechnie w leczeniu inhalacyjnym, gdzie wymiary cząstek mają decydujące znaczenie. Warunkiem zapewnienia odpowiedniego wnikania nadających się do wdychania cząstek do oskrzelowych partii płuc jest ich średnica poniżej 10 pm.
Większość silnie rozdrobnionych leków w proszku, takich jak proszki mikrometrowe, jest lekka, pylista i puszysta i często są z nimi problemy podczas manipulowania, przetwarzania i magazynowania. W przypadku cząstek o średnicach poniżej 10 μm siły van der Wahlsa są na ogół większe od siły grawitacji, w związku z czym materiał jest kohezyjny. Cząstki wykazują skłonność do przywierania do siebie i tworzenia nieokreślonych bryłek. Proszki tego typu są słabo sypkie, co stawia pod znakiem zapytania manipulowanie nimi i precyzyjne odmierzanie.
Jednym z możliwych sposobów nadania tym proszkom sypkości lub co najmniej polepszenia ich właściwości z punktu widzenia sypkości, jest zmuszenie, w sposób kontrolowany, cząstek pierwotnych do tworzenia cząstek większych, bryłek. Nieokreślone bryłki powstają w sposób chaotyczny podczas manipulowania takim silnie rozdrobnionym lekiem w proszku, na przykład podczas magazynowania, transportu, sitowania, przesiewania, mieszania lub mielenia.
Powszechnie wiadomo, że bryłki kuliste są sypkie, można je łatwo i równomiernie pakować, mają idealną postać z punktu widzenia stosowania ich do powlekania i w związku z tym używa się ich powszechnie do wytwarzania leków.
Sypkość silnie kohezyjnych proszków można poprawić poprzez zbrylanie wibracyjne. W zależności od typu proszku, podczas procesu zbrylania dodaje się ciecz (często wodę) lub spoiwa stałe, ale można też obyć się bez spoiw.
Sposób zbrylania stosuje się w zasadzie do wszystkich materiałów, w tym do mieszanek różnych proszków. Każdy proszek, pod warunkiem odpowiednio silnego rozdrobnienia, można granulować lub pastylkować bez spoiwa poprzez systematyczne mieszanie lub wałkowanie rozdrobnionego materiału stałego.
Powszechnym sposobem zbrylania tego typu jest poddanie poszczególnych cząstek systematycznemu ruchowi złoża proszkowego bez zmieniania fizycznych i chemicznych właściwości cząstek wyjściowych.
Zbrylone proszki składają się ze stosunkowo dużych, bardziej gęstych i zwartych kulek o normalnej sypkości, ale równocześnie kulki te powinny cechować się odpowiednio niską spójnością wewnętrzną, dzięki której podczas wdychania mogą pękać w inhalatorze na małe cząstki wyjściowe leku o wymiarach odpowiednich z leczniczego punktu widzenia.
Inhalacja umożliwia doprowadzenie dawki bezpośrednio do dróg oddechowych. Tego typu zażywanie leków umożliwia wprowadzanie małych dawek a tym samym minimalizację niepożądanych efektów ubocznych, które mogą na przykład występować w przypadku dociera4
175 564 nia substancji do innych części ciała, np. do przewodu żołądkowo-jelitowego lub przewodu ustno-krtaniowego.
W technice znane są sposoby zbrylania w sposób kontrolowany. Przykładowo, Claussen i Petzow (Journal of Materials Technology, vol. 4(3), 148-156 (1973) opisują suchy sposób zbrylania, w którym nie dodaje się w sposób zamierzony żadnych spoiw w celu sporządzenia kulek o średnicach z przedziału wartości 0,1-3 mm, polegający na bębnowaniu w bębnie pochylonym pod kątem do poziomej osi obrotu. Według autorów, warunkiem rozpoczęcia procesu suchego zbrylania małych cząstek jest istnienie zarodków, ale prawie we wszystkich proszkach znajdują się naturalne bryłki pełniące rolę zarodków. Formułują oni wniosek, że wymiary bryłek wytworzonych w powszechnie stosowanych urządzeniach, takich jak wirujące bębny lub panwie granulujące, są szeroko rozrzucone, co wymaga częstego sitowania. Uzyskany wyrób nie jest często sferyczny i ma małą gęstość.
W opisie patentowym US-A-5 143 126 ujawniono przenośnik wibracyjny do wytwarzania zdolnych do płynięcia bryłek z silnie rozdrobnionych proszków o małej płynności sposobem polegającym na poddawaniu proszku o słabej płynności, przed transportem i odmierzaniem, działaniu wibracji mechanicznych.
W opisie patentowym GB-A-1 569 611 ujawniono proces zbrylania leku w miękkie pastylki. W procesie tym spoiwem jest wilgoć, dzięki której powstaje ciasto, które przetłacza się przez sito wytwarzając bryłki.
W opisie patentowym GB-A-2 187 952 ujawniono sposób, w którym zagęszcza się krystaliczny ibuprofen ugniatając go podczas przemieszczania za pomocą ślimaka transportowego przez wytłaczarkę. Uzyskane bryłki można przepuszczać przez płytę wytłaczającą przymocowaną do końca wytłaczarki.
Celem wynalazku jest uzyskanie sposobu sterowanego zbrylania silnie rozdrobnionego leku w proszku, którego wyjściowe cząstki mają wymiary poniżej 10 pm, korzystnie, poniżej 5 pm, na przykład takiego jak proszki o wymiarach mikrometrowych, w którym nie są potrzebne żadne spoiwa, i w którym uzyskane bryłki mają równomierne wielkości, mającego strukturę zapewniającą dostateczne płynięcie do transportu i odmierzania dawek takich proszków, ale, nie mniej jednak, mających spójność wewnętrzną na tyle małą, żeby pękały w środku inhalatora, na przykład inhalatora do suchych proszków, na cząstki leku o wymiarach najbardziej efektywnych z leczniczego punktu widzenia, np. o wymiarach poniżej 10 pm.
Sposób formowania leku w proszku silnie rozdrobnionego zawierającego cząstki wyjściowe o wielkości poniżej 10 pm i wykazującego słabą płynność, w sposób kontrolowany, w postaci bryłek lub pastylek wykazujących dobrą płynność, zdolnych do rozpadania się z utworzeniem silnie rozdrobnionego leku, polegający na zbrylaniu leku w proszku, charakteryzuje się według wynalazku tym, że podaje się materiał w postaci silnie rozdrobnionego leku do podajnika ślimakowego i przepuszcza się ten materiał przez podajnik ślimakowy uzyskując bryłki, które poddaje się sferoidyzacji, następnie bardziej kuliste, bardziej gęste i bardziej zwarte bryłki, niż bryłki uzyskane w procesie zbrylania w podajniku ślimakowym, sortuje się wymiarowo uzyskując gotowy wyrób o jednorodnej wielkości.
Korzystnie bryłki powstałe podczas zbrylania poddaje się sferoidyzacji w pochylonym pojemniku granulującym, korzystnie z jednym lub kilkoma zgarniakami.
Korzystnie bryłki sortuje się na sicie.
Korzystnie stosuje się wymiary cząstek wyjściowych silnie rozdrobnionego leku w proszku mniejsze od 10 pm oraz uzyskuje się wymiary bryłek po procesie zbrylania mniejsze lub równa 2 mm.
Korzystnie silnie rozdrobniony lek w proszku doprowadza się do podajnika ślimakowego zawierającego bliźniacze ślimaki wklęsłe o skoku 2-20 mm, korzystnie 5-15 mm.
Korzystnie po zbryleniu w· podajnika ślimakowym przeprowadza się sortowanie zbrylonego proszku nadając bryłkom jednorodne wymiary.
Korzystnie po sferoidyzacji przeprowadza się kolejne sortowanie oraz kolejną sferoidyzację.
Korzystnie do kolejnego sortowania stosuje się następne sito, a do sferoidyzacji następny pochylony pojemnik granulujący, korzystnie z jednym lub więcej zgarniakami.
175 564
Korzystnie stosuje się prędkość obwodową pojemnika granulującgo wynoszącą korzystnie 0,5 -1,0 m/s.
Korzystnie stosuje się czas sferoidyzacji wynoszący od 2 do 20 min.
Urządzenie do formowania leku w proszku silnie rozdrobnionego zawierającego cząstki o wielkości poniżej 10 gm i wykazującego słabą płynność, w sposób kontrolowany, w postaci bryłek lub tabletek, wykazujących dobrą płynność, zdolnych do rozpadania się z utworzeniem silnie rozdrobnionego leku w proszku, zawierające podajnik ślimakowy i sito, odznacza się według wynalazku tym, że zawiera podajnik ślimakowy z co najmniej dwoma obrotowymi współpracującymi ślimakami i urządzenie sferoidyzujące bryłki, umieszczone pomiędzy podajnikiem ślimakowym a sitem stanowiącym urządzenie sortujące wymiarowo wytwarzane bryłki.
Korzystnie urządzenie sferoidyzujące bryłki stanowi pochylony pojemnik granulujący, korzystnie z jednym lub więcej zgarniakami.
Korzystnie podajnik ślimakowy zawiera bliźniacze ślimaki wklęsłe o skoku około 2-20 mm, korzystnie 5-15 mm.
Korzystnie zawiera pierwsze kolejne sito, drugie kolejne sito oraz pierwszy kolejny pochylony pojemnik granulujący, korzystnie z jednym lub więcej zgarniakami.
Korzystnie oczka sit mają wymiary od 0,2 do 2,0 mm, korzystnie od 0,3 do 1,0 mm.
Lek w proszku mający cząstki o wielkości poniżej 10 gm, odznacza się tym, że pole powierzchni cząstek wynosi od 2 do 20 m2/g.
Korzystnie pole powierzchni cząstek wynosi od 3 do 12 m2/g.
Korzystnie lek ma gęstość nasypową wynoszącą od 2 mg/ml do 0,4 g/ml.
Sposób według wynalazku zapewnia proces ułatwienie manipulacji technicznych i znacznie zwiększa wartość medyczną substancji. Stwierdzono, że sposób ten umożliwia wytwarzanie bryłek o znakomitych właściwościach manipulacyjnych i wytrzymałości mechanicznej umożliwiającej przetrwanie podczas pakowania i magazynowania, ale jednocześnie na tyle miękkich, żeby rozpadały się na cząstki wyjściowe przy wyrzucaniu z inhalatora podczas leczenia inhalacyjnego.
Według wynalazku uzyskano sposób wytwarzania bryłek, obejmujący działanie urządzeniem mechanicznym, w pewnych warunkach, na silnie rozdrobnione cząstki leku, który może być mieszanką z dowolnym innym składnikiem nadającm się do łączenia w bryłki. Dokładniej, uzyskano sposób formowania silnie rozdrobnionego leku w proszku w postaci cząstek o wymiarach poniżej 10 gm i słabej płynności, z utworzeniem, w sposób sterowany, bryłek lub pastylek, które wykazują dobrą płynność, i które są w stanie pękać, dając w wyniku silnie rozdrobniony lek.
Przedmiot wynalazku jest objaśniony w przykładzie wykonania na rysunku na którym, fig. 1 przedstawia schematycznie urządzenie według wynalazku w pierwszym przykładzie wykonania, fig. 2a - schematycznie ślimaki w podajniku ślimakowym, fig. 2b - schematycznie ślimaki zamontowane w obudowie, fig. 3 - schematycznie urządzenie według wynalazku w drugim przykładzie wykonania, fig. 4a i 4b — różnice pomiędzy bryłkami uzyskanymi za pomocą podajnika ślimakowego ze ślimakiem, odpowiednio, o dużym i małym skoku, fig. 5 - wykres obrazujący porównanie wymiarów zbrylonych cząstek w funkcji różnych ślimaków, fig. 6 - wykres obriazujący rozkład wieeko.ścć kukk w funkcjj różnych -Umaków, fig. 7 - wykres amali^;y sitowej mikronowej wielkości cząstek siarczanu terbutaliny obrobionego w urządzeniu według wynalazku.
Według wynalazku sposób formowania leku w proszku polega na tym, że silnie rozdrobniony lek w proszku doprowadza się w celu zbrylenia do zespołu zbrylającego w postaci zespołu 2 podajnika ślimakowego ze zbiornikiem odbiorniczym 4 i podajnikiem ślimakowym 6. W podajniku ślimakowym 6 znajdują się co najmniej dwa ślimaki 8a, 8b otoczone obudową 9. Silnie rozdrobniony, sproszkowany lek doprowadza się zgodnie ze sposobem według wynalazku do podajnika ślimakowego 6 przez zbiornik 4. W zbiorniku 4 znajduje się mechaniczne mieszadło (nie pokazane) ułatwiające podawanie kohezyjnego proszku do ślimaków. Mieszadło to może być dowolnego, znanego typu, na przykład mogą to być ramiona w kształcie liter L wychodzące z wału biegnącego prostopadle do pionowej osi pojemnika.
175 564
Podajnik ślimakowy 6 przemieszcza proszek, którego cząstki, w wyniku ciśnienia powstającego pomiędzy co najmniej dwoma ślimakami 8a, 8b powstającego wskutek wirującego ruchu ślimaków 8a, 8b, wywoływanego silnikiem 14, są prasowane ze sobą i tworzą miękkie bryłki o różnych wielkościach. Wymiary zbrylonych cząstek, uzyskiwanych w wyniku procesu zbrylania w ślimakach 8a, 8b podajnika ślimakowego 6, wynoszą od 0,1 mm do 2 mm, i są sypkie, dzięki swojej wielkości, i mają stosunkowo miękką budowę.
Po procesie zbrylania, bryłki można transportować do urządzenia sitowego, gdzie, w razie potrzeby, uzyskuje się bryłki o wymiarach z pewnego przedziału wartości.
Bryłki uzyskane z podajników ślimakowych mają różne wymiary i są stosunkowo miękkie i celem nadania im odpowiednich właściwościach trzeba je poddać dalszej obróbce. Z tego względu bryłki gromadzi się w urządzeniu sferoidyzującym, korzystnie wirującym pojemniku, takim jak panew lub bęben 16, w którym znajdują się, korzystnie, jeden lub więcej zgarników 18 (pokazanych na rysunkach tylko schematycznie). Pojemnik 16 jest pochylony i wiruje. Dzięki wirowaniu i pochyleniu pojemnika 16 bryłki uzyskują ruch wirowy i są bębnowe. Wskutek wirowania bryłki stają się bardziej wytrzymałe, bardziej kuliste, gęste, zwarte i jednorodne oraz uzyskują gładszą powierzchnię zewnętrzną. Właściwości uzyskane w wirującym pojemniku jeszcze bardziej poprawiają sypkość i wytrzymałość na pękanie podczas manipulowania i magazynowania. Prędkość pojemnika determinuje właściwości bryłek po zakończeniu procesu sferoidyzacji. Przeprowadzone testy wykazały, że optymalna prędkość obwodowa pojemnika wynosi od 0,2 do 2,0, korzystnie od 0,4 do 1,0 m/s. Czas sferoidyzacji bryłek wynosi, korzystnie,
-20 min. Badania wykazały, że po 3-10 minutach bryłki często uzyskiwały wymagane z punktu widzenia dalszego ich użytkowania optymalne wymiary, zdolność do kruszenia się umożliwiającą powstawanie silnie rozdrobnionego leku oraz gęstość. W przypadku zamiaru zastosowania tych bryłek w leczeniu inhalacyjnym, właściwości te mają, jak już wspomniano wcześniej, największe znaczenie. Po sferoidyzacji w pochylonym pojemniku 16, bryłki podaje się na sito 20 z oczkami o wielkościach od 0,2 do 2,0 mm, korzystnie, od 0,3 do 1,0 mm. Zadaniem sitowania jest uzyskanie bryłek o jednorodnych wymiarach. Konieczność zastosowania procesu tego typu silnie zależy od tego inhalatora, jaki ma być używany.
Warunek jednorodności pod względem wymiarowym i odpowiedniej gęstości jest bardziej rygorystyczny o ile bryłki mają być stosowane w inhalatorach do proszku suchego albo też -w inhalatorach dawkujących. Najważniejszą sprawą podczas inhalacji jest rozpadanie się bryłek na dużą ilość cząstek wyjściowych o wymiarach poniżej 10 gm.
Korzystnie, warunkiem najbardziej skutecznego i ekonomicznego wykorzystania sposobu według wynalazku oraz minimalizacji bryłek o zbyt dużych wymiarach, które w takim przypadku trzeba zawracać do procesu, jest dołączenie do procesu następnych etapów sitowania i sferoidyzacji bryłek. Badania wykazały, że najbardziej skutecznym sposobem realizacji procesu zbrylania według wynalazku jest dołączenie kolejnych dwóch etapów sitowania oraz jednego dodatkowego etapu sferoidyzacji. W związku z tym, w proces wytwarzania włącza się dodatkowy etap sitowania, który następuje bezpośrednio po zbrylaniu w podajniku ślimakowym. Po tym sitowaniu bryłki sferoidyzuje się w pojemniku granulującym, po czym, po procesie sferoidyzacji poddaje się je drugiemu sitowaniu. Następnie odbywa się drugi etap sferoidyzacji, a po nim kończy się cały proces ostatecznym etapem sitowania. Dzięki tym dodatkowym etapom sitowania i sferoidyzacji, proces jest bardziej skuteczny, a uzyskane po drugiej sferoidyzacji bryłki są bardziej jednorodne i mają odpowiednie właściwości.
Podajnik ślimakowy nadający się do zbrylania sposobem według wynalazku jest urządzeniem wyposażonym w tak zwane bliźniacze ślimaki wklęsłe o takich samych skokach. Proces zbrylania silnie rozdrobnionego leku w proszku następuje dzięki mechanicznemu wymuszaniu wchodzenia proszku w rowki 10a, 10b pomiędzy zwojami 12a, 12b współpracujących ze sobą ślimaków 8a, 8b podczas ich wirowania. Podczas wirowania ślimaków zwoje 12a jednego ślimaka wchodzą w rowek 10b drugiego ślimaka 8b usuwając osadzony na ślimaku proszek i zmuszając go jednocześnie do przemieszczania się do przodu w postaci procesu czyszczenia. W ten sposób proces czyszczenia ślimaków powoduje wytwarzanie bryłek proszku, który jest zmuszany do wchodzenia w przestrzeń pomiędzy ślimakami, patrz zwłaszcza fig. 2a.
175 564
Przeprowadzone testy wykazały, że bliźniacze ślimaki wklęsłe o małym skoku wytwarzają najbardziej jednorodne bryłki o najlepszych właściwościach z punktu widzenia spełnienia wymagań stawianych proszkom do inhalacji. Badania te wykazały również, że długość i prędkość wirowania ślimaków mają mniejsze znaczenie dla wyników zbrylania oraz, że największe znaczenie mają głównie odległość pomiędzy zwojami ślimaków oraz rowek pomiędzy nimi. Bryłki o większej gęstości i jednorodności uzyskuje się z tych ślimaków, w których odległość pomiędzy zwojami obu ślimaków jest możliwie mała. Różnica średnicy zewnętrznej i wewnętrznej ślimaków powinna wynosić od 1 do 10 mm, korzystnie od 1 do 5 mm. Jeżeli odległość ta jest za duża, bryłki nie uzyskują niezbędnych, wyraźnie określonych wymiarów. W zalecanym przykładzie wykonania, średnica zewnętrzna ślimaków wynosi 20 mm a wewnętrzna 10-19 mm, korzystnie od 15 do 19 mm. Istotne znaczenie dla właściwości uzyskanych bryłek ma również ścisłe dopasowanie obudowy 9 otaczającej ślimaki w podajniku ślimakowym do średnicy ślimaków, pozostawiając tylko minimalną szczelinę pomiędzy ścianką obudowy a ślimakami, patrz fig. 2b. Jeżeli pomiędzy ścianką obudowy a ślimakami będzie pewna odległość, to znajdujący się tam proszek będzie zagęszczany podczas wirowania ślimaków, a w wyniku procesu zbrylania będzie powstawał mniej jednorodny wyrób.
W zalecanym przykładzie wykonania według wynalazku, skoki ślimaków wynoszą od 2 do 20 mm, korzystnie od 5 do 15 mm. Odpowiednimi do tego celu podajnikami ślimakowymi są standardowy dwuwałowy podajnik K-TRON SODER bez mieszadła oraz dwuślimakowy podajnik Brabender typu DDSR/20.
Badania wykazały, że najbardziej optymalny kąt pochylenia pojemnika 16 wynosi 10°
- 80° od pionu, korzystnie od 30° do 60°, ponieważ kąt taki daje najlepszy efekt zagęszczania i narastania bryłek.
Pojemnik do granulowania jest wykonany z materiału, który jest obojętny i nie zanieczyszcza proszku, na przykład z metalu, tworzywa sztucznego lub dowolnego innego, odpowiedniego do tego celu materiału. W celu eliminacji powstawania sił elektrostatycznych podczas procesu sferoidyzacji bryłek, pojemnik ten można uziemić.
Urządzenie do realizacji sposobu według wynalazku z kolejnymi dwoma etapami skowania i dodatkowym etapem sferoidyzacji przedstawiono na fig. 3.
Silnie rozdrobniony lek w proszku zbryla się w podajniku ślimakowym 6', a powstające bryłki doprowadza się do sita 22. Po przesianiu, bryłki doprowadza się do pochyłego pojemnika granulującego 16', o kącie pochylenia względem pionu wynoszącym 45°. Po sferoidyzacji w pojemniku 16' bryłki doprowadza się do drugiego sita 24, po którym mają bardziej jednorodne wymiary. Po tym drugim sitowaniu, bryłki poddaje się drugiej sferoidyzacji w drugim pochyłym pojemniku granulującym 26. Ten drugi pojemnik granulujący 26 jest urządzeniem takiego samego typu jak pojemnik pierwszy, natomiast jego prędkość obwodowa i czas sferoidyzacji są wyższe niż w pierwszym etapie sferoidyzacji. Po tym drugim etapie sferoidyzacji, bryłki przesiewa się przez końcowe sito 20', za którym uzyskuje się gotowy wyrób o jednorodnych wymiarach. Sitowanie po sferoidyzacji jest niezbędne, ponieważ w pewnych przypadkach podczas drugiej sferoidyzacji bryłki mogą być duże a stąd gotowy wyrób mógłby zawierać bryłki o wymiarach większych od wymaganych, np. 0,2 - 2 mm, korzystnie 0,3 - 1 mm.
Bryłki uzyskane sposobem-według wynalazku mogą być przeznaczone do inhalatorów sucho-proszkowych, a korzystnie do inhalatorów sucho-proszkowych działających pod wpływem oddechu. W związku z ,tym istotne znaczenie ma twardość bryłek. Wymaganą twardość bryłek, które są w stanie rozpadać się podczas inhalacji na cząstki wyjściowe mierzono urządzeniemMHT-4 Microhardness (A. Paar, Austria) stwierdzając, żejej wartość wahasię w przedziale 0,5 do 20 mN dla bryłek o odpowiednich właściwościach z punktu widzenia kruszenia się i rozpadających się w inhalatorze podczas inhalacji na pożądane cząstki wyjściowe. Dla twardności powyżej 20 mN bryłki rozpadają się w mniejszym stopniu, a powyżej 100 mN proces rozpadu jest bardzo słaby.
Poniżej przedstawiono sposób formowania leku według wynalazku i urządzenie do formowania leku na przykładach realizacji, które należy traktować ilustracyjnie, a nie jako ograniczające zakres wynalazku przedstawiony w załączonych zastrzeżeniach.
175 564
Przykład 1
Wyznaczono właściwości bryłek trzech różnych proszków i przedstawiono je w poniższej Sabeii· Proszek składał się z silnie rozdrobnionych cząstek, które poddawano obróbce w etapach wchodzących w skład sposobu według wynalazku:
SUBSTANCJA | ŚREDNICA MASOWA (ąm) | POLE POWIERZCHNI (m2/g) | GĘSTOŚĆ NASYPOWA |
Terbutalina | 1,7 | 9 | 0,25 |
Budesonide | 2,0 | 6 | 0,24 |
Laktoza | 3,0 | 6 | 0,32 |
Typowo, gęstość nasypową zbrylonych proszków złożonych z silnie rozdrobnionych cząstek wyznaczono dla cząstek o wymiarach poniżej 10 mm jako zmienną pomiędzy 0,2 mg a 0,4 g/ml. Pole powierzchni zmieniało się w zależności od substancji, ale nie tylko różnicy pomiędzy proszkiem o wymiarach mikrometrowych, a zbrylonym (i sferoidyzowanym) proszkiem o wymiarach mikrometrowych· Pole to wynosiło od 2 do 20 m2/g, korzystnie 3-12 m2/g·
Przykład 2
W celu zbadania postaci bryłek uzyskanych sposobem według wynalazku, na końcu ślimaków zainstalowano kamerę telewizyjną o dużej prędkości rejestracji obrazów. Umożliwiło to wizualizację gotowego wyrobu opuszczającego podajnik ślimakowy i porównanie uformowanych bryłek z proszkiem nie obrabianym w różnych warunkach doświadczalnych. Pobierano próbki po czym badano je pod mikroskopem.
Podczas doświadczenia wprowadzano siarczan terbutaliny o wymiarach mikrometrowych i średniej średnicy masowej (MMD) 1,2 pm do dwuwałowego podajnika K-tron Soder (z wydajnością 15 gramów/min) za pomocą bliźniaczych ślimaków wklęsłych o dużym skoku. Powstające bryłki zbierano i badano pod mikroskopem. Na fig. 4a pokazano uzyskany obraz nieregularnych i miękkich bryłek.
W następnym eksperymencie zastąpiono bliźniacze ślimaki o profilu wklęsłym i dużym skoku ślimakami o małym skoku i do tego samego urządzenia wprowadzono tę samą substancję w takich samych warunkach eksperymentalnych. Na fig. 4b przedstawiono obraz bryłek, które są bardziej regularne.
Przykład 3
Następnie ustalono znaczenie wymiarów ślimaków w celu zbadania wielkości bryłek a zwłaszcza ich jednorodności - istotnego parametru z punktu widzenia dokładności dawkowania. Uzyskane wyniki wyraźnie świadczą o konieczności stosowania prawidłowego sterowanych procedur zbrylania.
W doświadczeniach stosowano bliźniaczy podajnik ślimakowy Brabender typ DDSR/20. Do podajnika z bliźniaczymi ślimakami o różnych wymiarach (20/11, 20/12, 20/20; (długość skoku według dokumentacji technicznej firmy Brabender) wprowadzano laktozę o mikrometrowych wymiarach (MMD < 4 pm). Miękkie bryłki z podajnika wprowadzono do żyroskopowego sita wibracyjnego z oczkami o wielkości 0,5 mm. Prędkość wprowadzania materiału na sito wyregulowano w taki sposób, żeby proszek przelatywał przez sito od razu, to jest, żeby na sicie nie występowało zbrylanie. Dla wszystkich ślimaków przeprowadzono dwa doświadczenia. Uzyskane wyniki świadczą o tym, że ślimaki o większym skoku (np. 20/20) wytwarzały słabiej wykształcone i większe bryłki. Dla porównania, powoli wprowadzano łyżką proszek o wymiarach mikrometrowych bezpośrednio na sito, tj. bez przepuszczania go przez podajnik ślimakowy. Uzyskano bryłki o silnie rozrzuconych wielkościach, co wskazuje na konieczność stosowania podajnika ślimakowego w celu uzyskania bryłek bardziej regularnych i zadowalającej wydajności procesu.
Podsumowanie tych eksperymentów przedstawiono na fig. 5. Zatem niniejszy wynalazek zapewnia odtwarzalność formowania bryłek i ich właściwości, takich jak wymiary, gęstość nasypowa i rozkład, co ma decydujące znaczenie dla dokładności dawki, co jest szczególnie
175 564 ważne w przypadku przeznaczenia zbrylonego i sferoidyzowanego proszku do urządzeń inhalacyjnych z dawkowaniem objętościowym.
Przykład 4
W celu określenia wielkości bryłek w funkcji wymiarów ślimaków przeprowadzono następujące doświadczenie. Bryłki uzyskane z bliźniaczego podajnika ślimakowego Brabender typ DDSR/20 poddawano przez 5 minut wirowaniu w panwi (średnica 320 mm) z prędkością 35 obrotów na minutę. Wielkości uformowanych bryłek, po przesianiu ich na żyroskopowym sicie wibracyjnym (Russel Finex) mieściły się w różnych frakcjach (< 0,315,0,315-0,5,0,5-0,71, 0,71-1 i >1 mm). Wyniki przesiewania świadczą o tym, że wymiary kuleczek silnie zależą od wymiarów i kształtu ślimaków. Końcowa twardość bryłek zależy od procedury sferoidyzacji. Uzyskane wyniki przedstawiono na fig. 6.
Przykład 5
W kolejnym doświadczeniu stwierdzono, że wymiary bryłek zależą w mniejszym stopniu od prędkości ślimaków niż od ich wymiarów. Do bliźniaczego podajnika ślimakowego K-Tron o różnych ślimakach i prędkościach ich wirowania, wprowadzano siarczan terbutaliny o mikrometrowych wymiarach (MMD 1,2 gm). Prędkość podawania 30 dla ślimaków o małym skoku jest równa 10 dla ślimaków o dużym skoku (15 gramów/min). Bryłki przesiewano przez sita o 3 wielkościach oczek (0,3; 0,5; 0,7 mm). Uzyskane wyniki przedstawiono na fig. 7.
Przykład 6
W kolejnym eksperymencie wykazano, że dzięki jednorodnej wielkości bryłek, wynikającej z procesu zbrylania w podajniku ślimakowym, w kolejnych etapach rośnie wydajność, a także uzyskuje się węższy przedział rozkładu wielkości kulek. Dalszą poprawę uzyskano stosując wieloetapową procedurę przedstawioną na fig. 3. W eksperymencie tym zbrylano i sferoidyzowano siarczan terbutaliny o wymiarach mikrometrowych. Następnie uzyskane bryłki dzielono na różne frakcje wymiarowe i każdą z frakcji wsypywano do inhalatora proszkowego. Następnie dla każdej frakcji wyznaczano odmierzoną dawkę. Uzyskane wyniki przedstawiono na poniższym diagramie, na którym widać zależność pomiędzy 'różnymi -frakcjami substancji oraz to, że dla różnych wielkości bryłek odmierzone dawki różnią się o około 20%, co wyraźnie wskazuje, że warunkiem uzyskania dawek o stałej wielkości i małych różnic pomiędzy poszczególnymi partiami wyrobu, jest stosowanie bryłek o jednorodnych wymiarach.
FRAKCJA WYMIAROWA <0,14 0,14-0,3 0,3 - 0,5 > 0,5
ODMIERZONA DAWKA (mg/dawka)
0,65
0,62
0,59
0,55
Przedstawiony w niniejszym wynalazku proces zbrylania zapewnia wyższą wydajność całej operacji i dopuszczalne wahania właściwości pomiędzy poszczególnymi partiami gotowego produktu.
Oczywiście, zarówno sposób jak i urządzenie według wynalazku można modyfikować bez odchodzenia od istoty wynalazku określonej w załączonych zastrzeżeniach.
Zatem istnieje możliwość modyfikowania zarówno konstrukcji i wymiarów podajników ślimakowych jak i prędkości oraz długości ślimaków. Oczywiście, można również modyfikować wielkość oczek w stosowanych sitach. W taki sam sposób można również stosować dodatkowe ślimaki.
Możliwe jest również modyfikowanie wymiarów, kształtu, prędkości i kąta pochylenia pojemnika granulującego, a tym samym zmienianie wielkości gotowych bryłek.
Sferoidyzację można również przeprowadzać w tak zwanym marumeryzatorze, będącym dostępnym na rynku urządzeniem do sferoidyzacji lub granulacji. Sferoidyzację można również przeprowadzić w dowolny inny sposób za pomocą wirującego symetrycznego zbiornika lub pojemnika, który można obracać, na przykład za pomocą dowolnego pojemnika w kształcie cylindra lub bębna.
175 564
175 564
MIKROMETROWEJ
LAKTOZA ROZDROBNIONA ZA POMOCĄ
ŚLIMAKA DO WIELKOŚCI MIKROMETROWEJ
ŚLIMAK
-O- 20/05 -o- 20/12 ·*· 20/20 ^27 7
S SKOK DŁUGI i 10
0.3
SITO (mm)
0,7
175 564
/2'
FIG.1
8b 32b ,10b
8α <·12α 40α
FIG.2A
0iłtlłhl
FIG.3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł
Claims (18)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób formowania leku w proszku silnie rozdrobnionego zawierającego cząstki wyjściowe o wielkości poniżej 10 gm i wykazującego słabą płynność, w sposób kontrolowany, w postaci bryłek lub pastylek wykazujących dobrą płynność, zdolnych do rozpadania się z utworzeniem silnie rozdrobnionego leku, polegający na zbrylaniu leku w proszku, znamienny tym, że podaje się materiał w postaci silnie rozdrobnionego leku do podajnika ślimakowego i przepuszcza się ten materiał przez podajnik ślimakowy uzyskując bryłki, które poddaje się sferoidyzacji, następnie bardziej kuliste, bardziej gęste i bardziej zwarte bryłki, niż bryłki uzyskane w procesie zbrylania w podajniku ślimakowym, sortuje się wymiarowo uzyskując gotowy wyrób o jednorodnej wielkości.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że bryłki powstałe podczas zbrylania poddaje się sferoidyzacji w pochylonym pojemniku granulującym, korzystnie z jednym lub kilkoma zgarniakami.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że bryłki sortuje się na sicie.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się wymiary cząstek wyjściowych silnie rozdrobnionego leku w proszku mniejsze od 10 gm oraz uzyskuje się wymiary bryłek po procesie zbrylania mniejsze lub równa 2 mm.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że silnie rozdrobniony lek w proszku doprowadza się do podajnika ślimakowego zawierającego bliźniacze ślimaki wklęsłe o skoku około 2-20 mm, korzystnie 5-15 mm.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że po zbryleniu w podajniku ślimakowym przeprowadza się sortowanie zbrylonego proszku nadając bryłkom jednorodne wymiary.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że po sferoidyzacji przeprowadza się kolejne sortowanie oraz kolejną sferoidyzację.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że do kolejnego sortowania stosuje się następne sito, a do sferoidyzacji następny pochylony pojemnik granulujący, korzystnie z jednym lub więcej zgarniakami.
- 9. Sposób według zastrz. 2 albo 8, znamienny tym, że stosuje się prędkość obwodową pojemnika granulującego wynoszącą korzystnie 0,5-1,0 m/s.
- 10. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 7 albo 8, znamienny tym, że stosuje się czas sferoidyzacji wynoszący od 2 do 20 min.
- 11. Urządzenie do formowania leku w proszku silnie rozdrobnionego zawierającego cząstki o wielkości poniżej 10 gm i wykazującego słabą płynność, w sposób kontrolowany, w postaci bryłek lub tabletek, wykazujących dobrą płynność, zdolnych do rozpadania się z utworzeniem silnie rozdrobnionego leku w proszku zawierającego podajnik ślimakowy i sito, znamienne tym, że zawiera podajnik ślimakowy (6, 6') z co najmniej dwoma obrotowymi współpracującymi ślimakami (8a, 8b) i urządzenie sferoidyzujące bryłki umieszczone pomiędzy podajnikiem ślimakowym (6, 6'), a sitem (20, 20') stanowiącym urządzenie sortujące wymiarowo wytwarzane bryłki.
- 12. Urządzenie według zastrz. 11, znamienne tym, że urządzenie sferoidyzujące bryłki stanowi pochylony pojemnik granulujący (16,16'), korzystnie z jednym lub więcej zgarniakami (18).
- 13. Urządzenie według zastrz. 11, znamienne tym, że podajnik ślimakowy (6,6') zawiera bliźniacze ślimaki wklęsłe (8a, 8b) o skoku około 2-20 mm, korzystnie 5-15 mm.175 564
- 14. Urządzenie według zastrz. 11 albo 12, znamienne tym, że zawiera pierwsze kolejne sito (22), drugie kolejne sito (24) oraz pierwszy kolejny pochylony pojemnik granulujący (26), korzystnie z jednym lub więcej zgarniakami.
- 15. Urządzenie według zastrz 14, znamienne tym, że oczka sit mają wymiary od 0,2 do 2,0 mm, korzystnie od 0,3 do 1,0 mm.
- 16. Lek w proszku mający cząstki o wielkości poniżej 10 μm, znamienny tym, że pole powierzchni cząstek wynosi od 2 do 20 m2/g.
- 17. Lek według zastrz. 16, znamienny tym, że pole powierzchni cząstek wynosi od 3 do 12 m2/g.
- 18. Lek według zastrz. 16, znamienny tym, że ma gęstość nasypową wynoszącą od 2 mg/ml do 0,4 g/ml.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9303214A SE9303214D0 (sv) | 1993-10-01 | 1993-10-01 | Process I |
SE9304271A SE9304271D0 (sv) | 1993-12-22 | 1993-12-22 | Process I |
PCT/SE1994/000896 WO1995009615A1 (en) | 1993-10-01 | 1994-09-29 | Process i |
US08/317,033 US5551489A (en) | 1993-10-01 | 1994-10-03 | Agglomeration of finely divided powders |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL313765A1 PL313765A1 (en) | 1996-07-22 |
PL175564B1 true PL175564B1 (pl) | 1999-01-29 |
Family
ID=27355730
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL94313765A PL175564B1 (pl) | 1993-10-01 | 1994-09-29 | Sposób i urządzenie do formowania leku w proszku oraz lek w proszku |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5551489A (pl) |
EP (1) | EP0721331B1 (pl) |
JP (1) | JP3732508B2 (pl) |
CN (1) | CN1110300C (pl) |
AT (1) | ATE209903T1 (pl) |
AU (1) | AU679789B2 (pl) |
BR (1) | BR9407686A (pl) |
CZ (1) | CZ289214B6 (pl) |
DE (1) | DE69429357T2 (pl) |
DK (1) | DK0721331T3 (pl) |
EG (1) | EG20677A (pl) |
ES (1) | ES2166786T3 (pl) |
FI (1) | FI116364B (pl) |
HU (1) | HU222355B1 (pl) |
IL (1) | IL111080A (pl) |
NO (1) | NO314836B1 (pl) |
NZ (1) | NZ274277A (pl) |
PL (1) | PL175564B1 (pl) |
PT (1) | PT721331E (pl) |
RU (1) | RU2170082C2 (pl) |
SG (1) | SG48049A1 (pl) |
SK (1) | SK283569B6 (pl) |
WO (1) | WO1995009615A1 (pl) |
Families Citing this family (89)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9404945D0 (en) | 1994-03-15 | 1994-04-27 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
SE9700134D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
SE9700136D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
US5980949A (en) * | 1994-10-03 | 1999-11-09 | Astra Aktiebolag | Formulation for inhalation |
US5983956A (en) * | 1994-10-03 | 1999-11-16 | Astra Aktiebolag | Formulation for inhalation |
US5654007A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and system for processing dispersible fine powders |
DE19522899C1 (de) * | 1995-06-23 | 1996-12-19 | Hexal Pharmaforschung Gmbh | Verfahren zum kontinuierlichen Ersintern eines Granulats |
US5826633A (en) * | 1996-04-26 | 1998-10-27 | Inhale Therapeutic Systems | Powder filling systems, apparatus and methods |
US6652837B1 (en) | 1996-05-24 | 2003-11-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of novel particles for inhalation |
US5874064A (en) * | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US20020052310A1 (en) * | 1997-09-15 | 2002-05-02 | Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation | Particles for inhalation having sustained release properties |
SE9700135D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
SE9700133D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
KR100386055B1 (ko) * | 1997-03-20 | 2003-06-09 | 쉐링 코포레이션 | 분말 응집물의 제조방법 |
US6503537B2 (en) | 1997-03-20 | 2003-01-07 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
US6495167B2 (en) | 1997-03-20 | 2002-12-17 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
EP0876814A1 (en) * | 1997-05-07 | 1998-11-11 | "PHARLYSE", Société Anonyme | Dry powder inhaler excipient, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
US6182712B1 (en) | 1997-07-21 | 2001-02-06 | Inhale Therapeutic Systems | Power filling apparatus and methods for their use |
US7052678B2 (en) | 1997-09-15 | 2006-05-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles for inhalation having sustained release properties |
EP1075278A1 (en) * | 1998-01-13 | 2001-02-14 | AstraZeneca UK Limited | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING A COMPOUND HAVING DOPAMINE (D 2?) RECEPTOR AGONIST ACTIVITY AND A COMPOUND (B) HAVING $g(b) 2?-ADRENORECEPTOR AGONIST ACTIVITY |
SE9802073D0 (sv) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Astra Ab | New use |
US6956021B1 (en) * | 1998-08-25 | 2005-10-18 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Stable spray-dried protein formulations |
US8722668B2 (en) * | 1998-12-23 | 2014-05-13 | Daryl W. Hochman | Methods and compositions for the treatment of neuropathic pain and neuropsychiatric disorders |
JP2003507410A (ja) * | 1999-08-25 | 2003-02-25 | アドバンスト インハレーション リサーチ,インコーポレイテッド | 乾燥粉末製剤からの放出調節 |
US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
US6749835B1 (en) | 1999-08-25 | 2004-06-15 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Formulation for spray-drying large porous particles |
US20010036481A1 (en) * | 1999-08-25 | 2001-11-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
US7304750B2 (en) | 1999-12-17 | 2007-12-04 | Nektar Therapeutics | Systems and methods for non-destructive mass sensing |
US6499984B1 (en) * | 2000-05-22 | 2002-12-31 | Warner-Lambert Company | Continuous production of pharmaceutical granulation |
US20020141946A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
WO2002053190A2 (en) | 2000-12-29 | 2002-07-11 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
CZ304273B6 (cs) | 2001-02-14 | 2014-02-12 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | 2-(Substitovaná-amino)benzothiazolsulfonamidová sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutická kompozice s jejím obsahem |
NZ528954A (en) | 2001-04-09 | 2005-04-29 | Tibotec Pharm Ltd | Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors |
PL209029B1 (pl) | 2001-05-11 | 2011-07-29 | Tibotec Pharm Ltd | Pochodne 2-aminobenzoksazolo-sulfonamidów jako inhibitory proteazy HIV, oraz kompozycje zawierające te związki |
US20030129250A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-07-10 | Advanced Inhalation Research Inc. | Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents |
ES2415654T3 (es) * | 2001-11-20 | 2013-07-26 | Civitas Therapeutics, Inc. | Composiciones particuladas mejoradas para suministro pulmonar |
BR0215260A (pt) | 2001-12-21 | 2004-12-07 | Tibotec Pharm Ltd | Inibidores de hiv protease de sulfonamida contendo fenila substituìda heterocìclica de amplo espectro |
MY142238A (en) | 2002-03-12 | 2010-11-15 | Tibotec Pharm Ltd | Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
IL165043A0 (en) | 2002-05-17 | 2005-12-18 | Tibotec Pharm Ltd | broadspectrum substituted benzisoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
MXPA05001792A (es) | 2002-08-14 | 2005-04-25 | Tibotec Pharm Ltd | Oxindolsulfonamida sustituida como inhibidores de proteasa de virus de inmunodeficiencia humana de amplio espectro. |
EP1417958A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-12 | Pari GmbH | Wet granulation process |
MXPA06002780A (es) | 2003-09-11 | 2006-06-14 | Tibotec Pharm Ltd | Inhibidores de entrada del virus de vih. |
SE528121C2 (sv) * | 2004-03-29 | 2006-09-05 | Mederio Ag | Preparering av torrpulver för på förhand uppmätt DPI |
AR048650A1 (es) | 2004-05-04 | 2006-05-10 | Tibotec Pharm Ltd | Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo[1,5 c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih |
CN1997363B (zh) | 2004-05-07 | 2012-03-28 | 塞阔伊亚药品公司 | 抗耐药性反转录病毒蛋白酶抑制剂 |
US7622582B2 (en) | 2004-05-17 | 2009-11-24 | Tibotec Bvba | Derivatives of 1-phenyl-benzofuro[3,2]pyridin-2(1H)-one |
KR20070015608A (ko) | 2004-05-17 | 2007-02-05 | 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 | 1-헤테로사이클일-1,5-디히드로-피리도[3,2-b]인돌-2-온 |
ES2351702T3 (es) | 2004-05-17 | 2011-02-09 | Tibotec Pharmaceuticals | 1-fenil-1,5-dihidro-pirido[3,2-b]indol-2-onas 6,7,8,9-sustituidas útiles como agentes farmacéuticos antiinfecciosos. |
TW200710091A (en) | 2005-04-11 | 2007-03-16 | Tibotec Pharm Ltd | (1,10B-dihydro-2-(aminoalkyl-phenyl)-5H-pyrazolo [1,5-c][1,3]benzoxazin-5-yl)phenyl methanone derivatives as HIV viral replication inhibitors |
WO2007045496A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Universiteit Antwerpen | Novel urokinase inhibitors |
US7994187B2 (en) | 2006-04-03 | 2011-08-09 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | HIV inhibiting 3,4-dihydro-imidazo[4,5-B]pyridin-5-ones |
DE102007049931A1 (de) | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Pharmatech Gmbh | Vorrichtung und Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von sphärischen Pulveragglomeraten |
EP2116236A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-11-11 | Université de Mons-Hainaut | Bisbenzamidine derivatives for use as antioxidant |
US20120097160A1 (en) * | 2009-04-24 | 2012-04-26 | Schering Corporation | Agglomerate formulations including active pharmaceutical agents with targeted particle sizes |
EP2542528B1 (en) | 2010-03-02 | 2013-06-19 | Amakem NV | Heterocyclic amides as rock inhibitors |
WO2011110852A1 (en) | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Astrazeneca Ab | Polymorphic forms of 6- [2- (4 -cyanophenyl) - 2h - pyrazol - 3 - yl] - 5 -methyl - 3 - oxo - 4 - (trifluoromethyl - phenyl) 3,4-dihydropyrazine-2-carboxylic acid ethylamide |
GB201019043D0 (en) | 2010-11-10 | 2010-12-22 | Protea Biopharma N V | Use of 2',5'-oligoadenylate derivative compounds |
GB201102237D0 (en) | 2011-02-09 | 2011-03-23 | Kuecept Ltd | Particle formulation |
GB201108225D0 (en) | 2011-05-17 | 2011-06-29 | Amakem Nv | Novel KBC inhibitors |
GB201113689D0 (en) | 2011-08-09 | 2011-09-21 | Amakem Nv | Novel PDE4 inhibitors |
GB201114854D0 (en) | 2011-08-29 | 2011-10-12 | Amakem Nv | Novel rock inhibitors |
JP2014525426A (ja) | 2011-08-31 | 2014-09-29 | アマケン エンヴェー | 新規のソフトrock阻害剤 |
KR20140078710A (ko) | 2011-09-30 | 2014-06-25 | 온코디자인 에스.에이. | 거대고리 flt3 키나제 억제제 |
US9096609B2 (en) | 2011-09-30 | 2015-08-04 | Ipsen Pharma S.A.S. | Macrocyclic LRRK2 kinase inhibitors |
PL2810198T3 (pl) | 2012-01-30 | 2024-01-22 | Universiteit Gent | Związki przeciwinwazyjne |
GB201204756D0 (en) | 2012-03-19 | 2012-05-02 | Lewi Paulus J | Triazines with suitable spacers for treatment and/or prevention of HIV infections |
WO2014072419A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Universiteit Antwerpen | Novel anti-hiv compounds |
WO2014140313A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Oncodesign S.A. | Macrocyclic salt-inducible kinase inhibitors |
US9427376B2 (en) * | 2013-10-10 | 2016-08-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Process for preparing pharmaceutical formulations for inhalation comprising a high-dosage strength active ingredient |
WO2015150337A1 (en) | 2014-04-01 | 2015-10-08 | Amakem Nv | Lim kinase inhibitors |
EP3180003B1 (en) | 2014-07-01 | 2022-01-12 | The Regents of the University of California | Pkc-epsilon inhibitors |
WO2016005340A1 (en) | 2014-07-08 | 2016-01-14 | Universiteit Gent | Hamamelitannin analogues and uses thereof |
MY186523A (en) | 2014-09-17 | 2021-07-24 | Oncodesign Sa | Macrocyclic rip2 kinase inhibitors |
DK3194405T3 (en) | 2014-09-17 | 2019-04-15 | Oncodesign Sa | MACROCYCLIC LRRK2 KINase INHIBITORS |
WO2016083490A1 (en) | 2014-11-27 | 2016-06-02 | Remynd Nv | Compounds for the treatment of amyloid-associated diseases |
WO2016146651A1 (en) | 2015-03-16 | 2016-09-22 | Oncodesign Sa | Macrocyclic activin-like receptor kinase inhibitors |
WO2017146994A1 (en) * | 2016-02-24 | 2017-08-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Controlled agglomeration of micronized drug or drug-excipient mixtures |
WO2017157882A1 (en) | 2016-03-14 | 2017-09-21 | Université Catholique de Louvain | Serine biosynthetic pathway inhibitors |
WO2018065387A1 (en) | 2016-10-04 | 2018-04-12 | Universiteit Gent | Novel hamamelitannin analogues and uses thereof |
WO2018096088A1 (en) | 2016-11-24 | 2018-05-31 | Universiteit Antwerpen | Halogenated benzotropolones as atg4b inhibitors |
WO2018138358A1 (en) | 2017-01-30 | 2018-08-02 | Université de Liège | Perk and ire-1a inhibitors against neurodevelopmental disorders |
EP3621963B1 (en) | 2017-05-11 | 2024-01-24 | Remynd N.V. | Compounds for the treatment of epilepsy, neurodegenerative disorders and other cns disorders |
EP3773562A1 (en) | 2018-04-05 | 2021-02-17 | Universiteit Hasselt | Selective pde4d inhibitors against demyelinating diseases |
WO2020047229A1 (en) | 2018-08-29 | 2020-03-05 | University Of Massachusetts | Inhibition of protein kinases to treat friedreich ataxia |
US20220227757A1 (en) | 2019-05-14 | 2022-07-21 | Suzhou Four Health Pharmaceuticals Co., Ltd. | Quinazoline-2,4-dione derivatives as parp inhibitors |
WO2022157381A1 (en) | 2021-01-25 | 2022-07-28 | Universiteit Hasselt | Phloretin for use in the treatment of neurodegenerative and demyelinating diseases |
WO2023021132A1 (en) | 2021-08-18 | 2023-02-23 | Katholieke Universiteit Leuven | 6-substituted- and 6,7-disubstituted-7-deazapurine ribonucleoside analogues |
WO2023046900A1 (en) | 2021-09-23 | 2023-03-30 | Katholieke Universiteit Leuven | Ribonucleoside analogues against -sars-cov-2 |
WO2023241799A1 (en) | 2022-06-15 | 2023-12-21 | Université Libre de Bruxelles | Flavanols for use in the treatment of retroviral infections |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2609150A (en) * | 1949-11-05 | 1952-09-02 | Union Carbide & Carbon Corp | Mechanical pulverization of refrigerated plastics |
NL128302C (pl) * | 1960-03-25 | 1900-01-01 | ||
GB1242211A (en) * | 1967-08-08 | 1971-08-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
US3802822A (en) * | 1972-03-01 | 1974-04-09 | Mars Mineral Corp | Pelletizer |
GB1569611A (en) * | 1976-01-23 | 1980-06-18 | Fisons Ltd | Pelletised or granular medicament formulation |
GB1520247A (en) * | 1974-08-10 | 1978-08-02 | Fisons Ltd | Pelletised medicament formulations |
US4161516A (en) * | 1975-07-25 | 1979-07-17 | Fisons Limited | Composition for treating airway disease |
US4161526A (en) * | 1978-07-20 | 1979-07-17 | Sterling Drug Inc. | Zinc salt prevention or removal of discoloration in pyrithione, pyrithione salt and dipyrithione compositions |
EP0072046B1 (en) * | 1981-07-24 | 1986-01-15 | FISONS plc | Inhalation drugs, methods for their production and pharmaceutical formulations containing them |
US4688610A (en) * | 1985-03-19 | 1987-08-25 | Spiral Systems Inc. | Apparatus for dispensing particulate agglomerating solids |
US4940556A (en) * | 1986-01-30 | 1990-07-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method of preparing long acting formulation |
GB8606762D0 (en) * | 1986-03-19 | 1986-04-23 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
JPS63116732A (ja) * | 1986-11-06 | 1988-05-21 | Fukae Kogyo Kk | 粉粒体処理装置 |
GB8711005D0 (en) * | 1987-05-09 | 1987-06-10 | British Petroleum Co Plc | Chemical process |
DE59100388D1 (de) * | 1990-01-29 | 1993-10-28 | Ciba Geigy | Verfahren und Vorrichtung zur Dosierung eines feinkörnigen Pulvers. |
GB9027018D0 (en) * | 1990-12-12 | 1991-01-30 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
US5394868A (en) * | 1992-06-25 | 1995-03-07 | Schering Corporation | Inhalation device for powdered medicaments |
-
1994
- 1994-09-29 PT PT94929076T patent/PT721331E/pt unknown
- 1994-09-29 JP JP51074895A patent/JP3732508B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 EG EG60594A patent/EG20677A/xx active
- 1994-09-29 DK DK94929076T patent/DK0721331T3/da active
- 1994-09-29 RU RU96108803/14A patent/RU2170082C2/ru active
- 1994-09-29 HU HU9600821A patent/HU222355B1/hu active IP Right Grant
- 1994-09-29 PL PL94313765A patent/PL175564B1/pl unknown
- 1994-09-29 EP EP94929076A patent/EP0721331B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 SG SG1996006659A patent/SG48049A1/en unknown
- 1994-09-29 AU AU78261/94A patent/AU679789B2/en not_active Expired
- 1994-09-29 ES ES94929076T patent/ES2166786T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 IL IL11108094A patent/IL111080A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 WO PCT/SE1994/000896 patent/WO1995009615A1/en active IP Right Grant
- 1994-09-29 AT AT94929076T patent/ATE209903T1/de active
- 1994-09-29 CZ CZ1996942A patent/CZ289214B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 NZ NZ274277A patent/NZ274277A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 CN CN94193634A patent/CN1110300C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 BR BR9407686A patent/BR9407686A/pt not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 DE DE69429357T patent/DE69429357T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 SK SK391-96A patent/SK283569B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-10-03 US US08/317,033 patent/US5551489A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-29 FI FI961430A patent/FI116364B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 NO NO19961290A patent/NO314836B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL175564B1 (pl) | Sposób i urządzenie do formowania leku w proszku oraz lek w proszku | |
RU2170083C2 (ru) | Способ обработки лекарственного средства, устройство для формирования лекарственного средства и лекарственное средство | |
US5143126A (en) | Vibratory process and apparatus for agglomerating and metering non-flowable powders | |
EP1007017B2 (en) | Budesonide / formoterol formulation for inhalation having a poured bulk density of 0.30 to 0.36 g/ml, a process for preparing the formulation and the use thereof | |
PL191569B1 (pl) | Sucha kompozycja proszkowa, sposób jej wytwarzania oraz jej zastosowanie | |
EP1014955B1 (en) | New formulation for inhalation having a poured bulk density of from 0.28 to 0.38 g/ml, comprising terbutaline sulphate, a process for preparing the formulation and the use thereof | |
CA2172053C (en) | Process (i) for the preparation of powdered medicament |