CZ289214B6 - Způsob zpracování jemně děleného práąkového léčiva, zařízení k provádění tohoto způsobu a aglomeráty vyrobené tímto způsobem - Google Patents
Způsob zpracování jemně děleného práąkového léčiva, zařízení k provádění tohoto způsobu a aglomeráty vyrobené tímto způsobem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289214B6 CZ289214B6 CZ1996942A CZ94296A CZ289214B6 CZ 289214 B6 CZ289214 B6 CZ 289214B6 CZ 1996942 A CZ1996942 A CZ 1996942A CZ 94296 A CZ94296 A CZ 94296A CZ 289214 B6 CZ289214 B6 CZ 289214B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- agglomerates
- finely divided
- spheronization
- screw feeder
- size
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
- B01J2/20—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by expressing the material, e.g. through sieves and fragmenting the extruded length
Abstract
Zp sob pro zpracov n jemn d len ho pr kov ho l iva, maj c ho velikost stic men ne 10 mikrometr a patn tokov vlastnosti, za · elem z sk n aglomer t l iva, kter jsou voln tekouc a kter jsou po rozpadu schopn op tovn poskytnout jemn d len pr kov l ivo, jeho podstata spo v v tom, e se a) jemn d len pr kov l ivo, maj c velikost stic men ne 10 mikrometr , zavede do nekov ho podava e a vede nekov²m podava em k z sk n aglomer t , na e se b) z skan aglomer ty sferonizuj k z sk n aglomer t , kter jsou sf ri t j , hust a kompaktn j ne aglomer ty z skan po aglomeraci ve stupni a), a c) sferonizovan aglomer ty se n sledn t° d k z sk n jednotn velikosti aglomer t v kone n m produktu. Je pops no i za° zen k prov d n tohoto zp sobu a aglomer ty l iva z skan t mto zp sobem.\
Description
Způsob zpracování jemně děleného práškového léčiva, zařízení k provádění tohoto způsobu a aglomeráty vyrobené tímto způsobem (57) Anotace:
majícího velikost částic menší než 10 mikrometru a špatné tokové vlastnosti, za účelem získání aglomerátú léčiva, které jsou volně tekoucí a které jsou po rozpadu schopné opětovně poskytnout jemně dělené práškové léčivo, jehož podstata spočívá v tom, že se a) jemně dělené práškové léčivo, mající velikost částic menší než 10 mikrometrů, zavede do šnekového podavače a vede šnekovým podavačem k získání aglomerátú, načež se b) získané aglomeráty sferonizuji k získání aglomerátú, které jsou sféričtější, hustší a kompaktnější než aglomeráty získané po aglomeraci ve stupni a), a c) sferonizované aglomeráty se následně třídí k získání jednotné velikosti aglomerátú v konečném produktu. Je popsáno i zařízeni k provádění tohoto způsobu a aglomeráty léčiva získané tímto způsobem.
Způsob zpracování jemně děleného práškového léčiva, zařízení k provádění tohoto způsobu a aglomeráty vyrobené tímto způsobem
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu zpracování jemně děleného práškového léčiva, zařízení k provádění tohoto způsobu a aglomerátů vyrobených tímto způsobem.
Dosavadní stav techniky
Prášky, obsahující velmi malé částice jsou běžně dostupné v inhalační terapii, kde velikost částic je nejvýše důležitá. Průměr částic, které jsou inhalovány, musí být menší než 10 pm pro dosažení odpovídající penetrace částic do bronchiální oblasti plic.
Nejjemněji rozdělená léčiva, jako jsou mikronizované prášky, jsou lehká, prašná a chmýřovitá a často působí problémy během zacházení snimi, zpracování a skladování. U částic, majících průměr menší než 10 pm jsou Van der Waalsovy síly obecně větší než gravitační síla a následkem toho je materiál kohezivní. Částice mají sklon adherovat vzájemně a vytvářet nedefinované aglomeráty. Takové prášky mají velmi špatné vlastnosti volného toku, které často činí zacházení s nimi a přesné odměřování problematické.
Jedna možná metoda jak tyto prášky učinit volně tekoucími nebo alespoň zlepšit jejich takové vlastnosti, je přinutit je, aby kontrolovaným způsobem primární částice vytvářely částice větší, aglomeráty. Nedefinované aglomeráty se tvoří náhodně při manipulaci s tímto jemně rozděleným práškem, například během skladování, dopravy, prosévání, setí, míšení nebo mletí.
Běžně je známo, že sférické aglomeráty volně tečou, balí se snadno a jednotně, mají ideální formu pro potahy a jsou proto obvykle užívány v lékových formulacích.
Tok velmi kohezivních prášků může být zlepšen vibrací indukovanou aglomerací. V závislosti na typu prášku, se přidávají kapalina (často voda) nebo pevná pojivá během aglomerace, aleje také možné aglomerovat bez pojiv.
Způsob aglomerace je aplikovatelný v zásadě na všechny materiály, zahrnující směsi různých prášků. Jakýkoliv prášek, za podmínky, že je dosti jemný, může být granulován nebo peletizován bez pojivá systematickým mícháním nebo válcováním částicového materiálu.
Běžný princip provedení této aglomerace je vystavit jednotlivé částice systematickému pohybu práškového lože, beze změn fyzikálních a chemických vlastností primárních částic.
Aglomerované prášky obsahují relativně velké, hustší a kompaktnější sféry, které vykazují normální tokové vlastnosti, ale současně by sféry měly mít dostatečně nízkou vnitřní koherenci k rozpadu do malých primárních částic léčiva o terapeuticky účinné velikosti během inhalace v inhalačním zařízení.
Inhalační způsob podání umožňuje, aby dávka byla doručena, přímo do dýchacích cest. Při tomto typu podání je možné podat malou dávku a tím minimalizovat nežádoucí vedlejší účinky, které se například mohou vyskytovat, jestliže substance končí v jiné části těla, např. gastrointestinálním traktu nebo oro-laryngeálním traktu.
Způsoby řízené aglomerace jsou v oboru dobře známy. Například Claussen a Petzow (Joumal of Materials Technology, sv.4(3), 148-156 (1973)) popsali metodu suché aglomerace, kde se úmyslně nepřidávají žádná pojivá pro přípravu sfér v rozsahu velikosti 0,1 až 3 mm při
-1CZ 289214 B6 překlápění ve válci překlápěném v úhlu k horizontální ose rotace. Podle autorů vyžaduje suchý aglomerační proces jádra za účelem nastartování, ale většinou všechny prášky obsahují přirozené aglomeráty, které působí jako jádra. Je zde také uvedeno, že aglomeráty z běžně používaných zařízení jako je rotační buben nebo granulační pánev, tvoří širokou distribuci aglomerátů, že je nezbytné časté prosévání. Vytvořený produkt často vykazuje špatnou sfericitu a nízkou hustotu.
US-A 5 143 126 popisuje vibrační dopravník pro tvorbu tekoucích aglomerátů z předtím špatně tekoucího jemně zrnitého prášku za použití metody, kdy je špatně tekoucí prášek podroben mechanickému vibračnímu stupni před transportem a dávkováním.
GB-A 1 569 611 popisuje způsob aglomerace léčiva do měkkých pelet. V tomto procesu je použita jako pojivo vlhkost při extruzi přes síto za tvorby aglomerátů.
GB-A 2 187 952 popisuje způsob, ve kterém je krystalický ibuprofen zkompaktněn hnětením při dopravování dopravníkovými šneky extrudérem. Získané aglomeráty mohou také procházet extrudérovou deskou připevněnou na konec extrudéru.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob zpracování jemně děleného práškového léčiva, majícího velikost částic menší než 10 mikrometrů a špatné tokové vlastnosti, za účelem získání aglomerátů léčiva, které jsou volně tekoucí a které jsou po rozpadu schopné opětovně poskytnout jemně dělené práškové léčivo, jehož podstata spočívá v tom, že se a) jemně dělené práškové léčivo, mající velikost částic menší než 10 mikrometrů, zavede do šnekového podavače a vede šnekovým podavačem k získání aglomerátů, načež se b) získané aglomeráty sferonizují k získání aglomerátů, které jsou sféričtější, hustší a kompaktnější než aglomeráty získané po aglomeraci ve stupni a), a c) sferonizované aglomeráty se následně třídí k získání jednotné velikosti aglomerátů v konečném produktu.
Výhodně se sferonizace aglomerátů ve stupni b) provádí za použití sklopného granulačního kontejneru, výhodně opatřeného alespoň jednou škrabkou.
Výhodně se třídění sferonizovaných aglomerátů ve stupni c) provádí za použití síta.
Výhodně je velikost částic jemně děleného práškového léčiva menší než 10 mikrometrů a že velikost aglomerátů po aglomeraci ve stupni a) je menší nebo rovna 2 mm.
Výhodně se aglomerace jemně děleného práškového léčiva ve stupni a) provádí vedením tohoto léčiva šnekovým podavačem obsahujícím zdvojené konkávní šneky, mající stoupání šneků 2 až 20 mm, výhodně 5 až 15 mm.
Způsob podle vynálezu výhodně po aglomeraci ve stupni a) zahrnuje další dodatečné třídění aglomerovaného léčiva k získání aglomerátů jednotné velikosti.
Výhodně způsob podle vynálezu po sferonizaci ve stupni b) zahrnuje další dodatečné třídění a další dodatečnou sferonizaci.
Výhodně se další dodatečné třídění provádí za použití dalšího dodatečného síta a další dodatečná sferonizace se provádí za použití dalšího dodatečného sklopného granulačního kontejneru, výhodně opatřeného alespoň jednou škrabkou.
Výhodně je obvodová rychlost granulačního kontejneru rovna 0,5 až 1,0 m/s.
Výhodně je doba sferonizace rovna 2 až 20 minutám.
-2CZ 289214 B6
Předmětem vynálezu je rovněž zařízení pro zpracování jemně děleného práškového léčiva, majícího velikost částic menší než 10 mikrometrů a špatné tokové vlastnosti, za účelem získání aglomerátů léčiva, které jsou volně tekoucí a které jsou po rozpadu schopné opětovně poskytnout jemně dělené práškové léčivo, jehož podstata spočívá v tom, že je tvořeno šnekový podavač s alespoň dvěma otočnými kooperujícími šneky, sferonizačním zařízením pro sferonizaci aglomerátů a třídicím zařízením pro třídění sferonizovaných aglomerátů k získání jednotné velikosti aglomerátů v konečném produktu.
V zařízení podle vynálezu je sferonizační zařízení výhodně tvořeno sklopným granulačním kontejnerem, výhodně opatřeným alespoň jednou škrabkou.
V zařízení podle vynálezu je třídicí zařízení výhodně tvořeno sítem.
Uvedený šnekový podavač je výhodně tvořen zdvojenými konkávními šneky, majícími stoupání šneků 2 až 20 mm, výhodně 5 až 15 mm.
Zařízení podle vynálezu je výhodně dále tvořeno dalšími dodatečnými síty pro první dodatečné třídění aglomerátů po aglomeraci ve stupni a) a pro druhé dodatečné třídění aglomerátů po sferonizaci ve stupni b) a dalším dodatečným sklopným kontejnerem pro dodatečnou sferonizaci po druhém dodatečném třídění a před tříděním ve stupni c), přičemž tento dodatečný sklopný kontejner je výhodně opatřen alespoň jednou škrabkou.
Výhodně mají otvory sít velikost 0,2 až 2,0 mm, výhodněji 0,3 až 1,0 mm.
Předmětem vynálezu je rovněž použití zařízení podle vynálezu pro provádění způsobu podle vynálezu.
Předmětem vynálezu jsou rovněž aglomeráty vyrobené způsobem podle vynálezu za použití zařízení podle vynálezu, jejichž podstata spočívá vtom, že jsou ve formě vhodné pro podání inhalátorem suchého prášku spouštěného dechem.
Přehled obrázků na výkresech
Aglomerace prášku bude nyní popsána s odkazy na obrázky, které představují výhodné provedení zařízení, jakož i diagramy z výsledků pokusů provedených v souladu s vynálezem, kde obr. 1 představuje schematický pohled na první provedení zařízení podle vynálezu, obr. 2a představuje schematický pohled na šneky šnekového podavače, obr. 2b představuje schematický pohled na šneky namontované v pouzdře, obr. 3 představuje schematický pohled na druhé provedení zařízení podle vynálezu, obr. 4a a 4b představuje rozdíly v aglomerátech získaných ze šnekového podavače, majícího šneky s dlouhým vinutím a popřípadě šneky s krátkým vinutím, obr. 5 je diagram, představují srovnání velikosti aglomerovaných částic jako funkci různých šneků, obr. 6 je diagram, vykazující distribuci velikosti sfér jako funkci různých šneků,
-3CZ 289214 B6 obr. 7 je diagram sítové analýzy mikronizovaného terbutalin-sulfátu, zpracovaného v zařízení podle vynálezu.
Zařízení použité k provedení způsobu podle vynálezu je uvedeno na obr. 1. Zařízení obsahuje 5 aglomerát ve formě šnekového podávacího zařízení 2, obsahujícího zásobní nádobu 4 a šnekové podávači zařízení 6. Šnekové podávači zařízení 6 obsahuje alespoň dva šneky 8a, 8b. které jsou obklopeny pouzdrem 9. Jemně dělené práškované léčivo je dodáváno do šnekového podávacího zařízení 6 přes nádobu 4. Nádoba 4 je poskytnuta s mechanickým míchacím zařízením (neuvedeno) pro usnadnění podávání kohezivního prášku do šneků. Míchací zařízení by mohlo ío být jakéhokoliv známého typu, například majícího Ď-tvarovaná ramena, prostírající se od hřídele umístěného kolmo k vertikální ose kontejneru.
Prášek je transportován Šnekovým podávacím zařízením 6 a díky tlaku, který se vytvoří mezi alespoň dvěma šneky 8a. 8b. otočným pohybem šneků 8a. 8b, který je působen motorem 14, 15 práškové Částice budou vzájemně stlačeny a vytvoří se měkké aglomeráty různé velikosti.
Aglomerované částice, které se získají z aglomeračního procesu ve šnecích 8a, 8b šnekového podavače 6 mají velikost mezi 0,1 mm až 2 mm, jsou tekuté, díky jejich velikosti a srovnatelně měkké ve své struktuře.
Šnekové podávači zařízení vhodné pro použití pro aglomeraci podle vynálezu je zařízení, mající tak zvané zdvojené konkávní šneky, kde šneky mají shodné vinutí. Aglomeračního zpracování jemně rozděleného práškovaného léčiva se dosáhne při tom, jak prášek je mechanicky tlačen do žlábků 10a. 10b mezi vinutími 12a. 12b kooperujících šneků 8a, 8b při jejich otáčení. Při otáčení šneků se vinutí 12a na jednom šneku 8a budou pohybovat ve žlábku 10b druhého šneku 8b a tím 25 odstraňovat prášek připojený ke šneku a tlačit prášek současně dopředu ve formě čisticího procesu. Tímto způsobem proces čištění šneků bude vytvářet aglomeráty prášku, který je tlačen do vzdálenosti mezi šneky, viz zejména obr. 2a.
Testy ukázaly, že zdvojené konkávní šneky, mající krátké vinutí, budou poskytovat 30 nejjednotnější aglomeráty, mající nejlepší vlastnosti pro splnění požadavků na prášky pro inhalaci. Testy také ukázaly, že délka a rychlost otáčení šneků jsou méně důležité pro výsledek aglomeračního postupu a že hlavně interval vinutí šneků a žlábky mezi šneky jsou důležité. Hutné a jednotné aglomeráty se získají ze šneků, kde je vzdálenost mezi závity dvou šneků co nejmenší. Měření mezi vnějším průměrem a vnitřním průměrem šneků by měla být mezi 1 až 35 10 mm, výhodně mezi 1 až 5 mm. Je-li tato vzdálenost příliš veliká nebudou aglomeráty mít dobře definované rozměry, které jsou vyžadovány. Ve výhodném provedení je vnější průměr šneků 20 mm a vnitřní průměr šneků je mezi 10 až 19 mm, výhodně mezi 15 až 19 mm. Je také důležité pro charakteristiky získaných aglomerátů, že pouzdro 9 kolem šneků šnekového podavače je umístěno kolem šneků těsným způsobem, ponechávajícím pouze minimální žlábek 40 mezi stěnami pouzdra a šneky, viz obr. 2b. Je-li vzdálenost mezi stěnou a šneky jemně rozdělené práškové léčivo bude v tomto prostoru zhutněno během rotace šneků a aglomerační proces povede k méně jednotnému produktu.
Ve výhodném provedení je vinutí šneků mezi 2 až 20 mm, výhodně mezi 5 až 15 mm. Vhodné 45 šnekové podavače zahrnují K-TRON SODER standardní otočný hřídelový podavač bez míchadla a Brabender zdvojený šnekový podavač typu DDSR/20.
Po aglomeračním postupu mohou být aglomeráty transportovány do prosévacího zařízení za účelem získání aglomerátů v určitém rozmezí, je-li to žádoucí.
Získané aglomeráty ze šnekového podavače mají různé velikosti a jsou poměrně měkké a je potřeba, aby byty dále zpracovávány pro získání požadovaných charakteristik. Aglomeráty jsou proto shromážděny ve sferonizačním zařízení, výhodně rotačním kontejneru, jako je pánev nebo buben 16 a které je výhodně opatřeno jednou nebo více škrabkami 18 (pouze znázorněny na 55 obrázcích schematicky). Kontejner 16 je překlopný a otočný. Rotační pohyb kontejneru 16
-4CZ 289214 B6 působí, že aglomeráty rotují a převracejí se působením překlápění kontejneru. Během rotace aglomerátů budou získány pevnější, sféričtější, hutnější, kompaktnější a homogennější formy a hladší vnější povrch. Charakteristiky dosažené v rotačním kontejneru budou mít dále zlepšenou tekutost a odolnost vůči rozlámání během manipulace a skladování. Rychlost kontejneru determinuje charakteristiky aglomerátů po této sferonizaci. Testy ukazují, že optimální obvodová rychlost kontejneru je mezi 0,2 až 2,0, výhodně mezi 0,4 až 1,0 m/s. Doba sferonizace je výhodně mezi 1 až 20 min. Testy ukázaly, že po 3 až 10 min byly často získány aglomeráty, které získaly požadovanou optimální velikost, schopnost se rozpadnout za poskytnutí jemně děleného léčiva a hustoty pro jejich další použití. Tyto charakteristiky jsou, jak již bylo uvedeno výše, nejdůležitější, jestliže se aglomeráty používají v inhalační terapii.
Testy ukázaly, že nej optimálnější úhel naklápění kontejneru 16 je mezi 10 až 80° od vertikály, výhodně účel zvolený mezi 30 až 60° poskytuje nejlepší zhutňující a růstový efekt aglomerátů.
Granulační kontejner je vyroben z materiálu, který je inertní a který nekontaminuje prášek, jako je například kov, plast nebo jakýkoliv jiný vhodný materiál. Za účelem vyloučení elektrostatických sil vytvořených během sferonizačního procesu by kontejner měl být uzemněn.
Po sferonizaci ve sklopném kontejneru 16 jsou aglomeráty dodávány na síto 20, mající velikost ok mezi 0,2 až 2,0 mm, výhodně mezi 0,3 až 1,0 mm. Prosetí se používá za účelem získání jednotné velikosti aglomerátů. Požadavky na použití této operace silně závisejí na typu inhalačního zařízení, které bude použito.
Požadavky na jednotnou velikost a správnou hustotu jsou vyšší, jestliže aglomeráty budou použity v inhalátoru suchého prášku nebo v inhalátoru odměřujícím dávku. Během inhalace je nejdůležitější, že se aglomeráty rozpadnou do velkého množství primárních částic, majících velikost částic menší než 10 pm.
Pro využití způsobu podle vynálezu co nejúčinnějším a ekonomickým způsobem a pro minimalizaci množství aglomerátů, které jsou příliš velké a proto byly recyklovány do procesu, by mělo být výhodné inkorporovat další stupně prosévání a sferonizace do procesu. Testy ukázaly, že nejúčinnějším způsobem provedení aglomeračního procesu podle tohoto vynálezu je zahrnout dva další stupně prosévání a jeden další stupeň sferonizace. Další stupeň prosévání je takto do procesu zahrnut přímo po aglomeračním procesu do šnekového podavače. Po tomto prosetí jsou aglomeráty sferonizovány ve granulačním kontejneru a druhý další stupeň prosetí se provede po této sferonizaci. Potom se provede druhý stupeň sferonizace a celý proces se ukončí konečným stupněm prosetí. Tento další stupeň prosetí a sferonizace bude poskytovat mnohem účinnější proces a aglomeráty získané po druhé sferonizaci jsou jednotné a mají požadované charakteristiky.
Zařízení podle tohoto provedení vynálezu je uvedeno na obr. 3.
Podle tohoto obrázku se jemně dělené práškované léčivo aglomeruje ve šnekovém podávacím zařízení 6' a výsledné aglomeráty jsou dodávány na síto 22. Proseté aglomeráty jsou pak dodávány do sklopného granulačního kontejneru 16. Po sferonizaci v kontejneru 16' jsou aglomeráty dodávány na druhé síto 24 pro získání jednotnější velikosti. Po tomto druhém prosetí jsou aglomeráty podruhé sferonizovány ve druhém sklopném granulačním kontejneru 26. Tento druhý granulační kontejner 26 je stejného typu jako první kontejner a obvodová rychlost a doba sferonizace jsou definovány výše pro první stupeň sferonizace. Po této druhé sferonizaci se aglomeráty prosejí přes konečné síto 20 pro získání jednotné velikosti finálního produktu. Prosetí po sferonizaci je nezbytné, protože v některých případech by aglomeráty mohly příliš narůstat během sferonizace a proto by konečný produkt mohl obsahovat aglomeráty, mající velikost větší než je velikost požadovaná, např. 0,2 až 2 mm, výhodně 0,3 až 1 mm.
-5z
Aglomeráty získané ze způsobu podle vynálezu se používají v inhalátorech suchého prášku a výhodně v inhalátoru suchého prášku, který je spouštěn dechem. Tvrdosti aglomerátů jsou proto velmi důležité. Požadovaná tvrdost aglomerátů, které jsou schopny rozpadu na primární částice během inhalace byla měřena na zařízení MHT-4 Microhardness tester (A. Paar, 5 Rakousko) a byla nalezena jako pohybující se mezi 0,5 až 20 mM pro aglomeráty, mající dobré deaglomerační vlastnosti a které se rozpadají na požadované primární částice v inhalátoru během inhalace. S hodnotami nad 20 mN bude deaglomerace aglomerátů menší a nad 100 mN se bude vyskytovat velmi malá deaglomerace.
Proces aglomerace podle vynálezu bude nyní popsán pomocí pokusů, které jsou míněny jako ilustrující, ale neomezující rozsah vynálezu, jak je popsán v připojených nárocích.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Vlastnosti aglomerátů tří různých prášků byly stanoveny a jsou zřejmé z tabulky uvedené dále.
Složka | průměr hmot, média (pm) | spec, povrch (mVg) | sypná hmotnost (g/ml) |
terbutalin | 1,7 | 9 | 0,25 |
budesonid | 2,0 | 6 | 0,24 |
laktóza | 3,0 | 6 | 0,32 |
Typicky sypná hmotnost aglomerovaných prášků, obsahujících jemně dělené částice může být stanovena jako pohybující se mezi 0,2 mg až 0,4 g/ml pro částice, mající velikost částic menší než 10 pm. Specifický povrch se mezi substancemi mění, ale není rozdíl mezi mikronizovaným 25 a mikronizovaným a aglomerovaným (a sferonizovaným) práškem. Povrch je mezi 2 až 20 m2/g, výhodně 3 až 12 m2/g.
Příklad 2
Za účelem zkoušení formy získaných aglomerátů způsobem podle vynálezu byla instalována vysokorychlostní kamera na konec šneku. Je pak možné vizualizovat výsledný produkt ze šnekového podavače a porovnat vytvořené aglomeráty sneošetřeným práškem za různých podmínek pokusu. Vzorky byly odebrány a dále zkoumány pod mikroskopem.
V pokuse byl mikronizovaný terbutalin sulfát o průměru hmot, média (MMD) 1,2 pm přidán do K-tron Soder dvojhřídelového podavače (rychlost 15 gram/min) za použití šneků se zdvojeným konkávním profilem s dlouhým vinutím závitů. Výsledné aglomeráty byly odebrány a zkoumány pod mikroskopem. Obr. 4a představuje obraz nepravidelných a měkkých aglomerátů, které byly získány.
V dalším pokuse byly šneky s dlouhým vinutím zaměněny za šneky se zdvojeným konkávním profilem s krátkým stoupáním stejného typu a byla přidána stejná substance do stejného zařízení a za stejných experimentálních podmínek. Obr. 4b představuje obraz aglomerátů, které jsou pravidelnější.
-6CZ 289214 B6
Příklad 3
Důležitost vzdálenosti šneků byla dále hodnocena za účelem vyzkoušení velikosti aglomerátů a zejména jednotnosti aglomerátů - důležitého parametru pro přesnost dávkování. Výsledky jasně ukazují nezbytnost použití dobře kontrolovaných aglomeračních postupů.
V pokusech byl použit Brabender zdvojený šnekový podavač typu DDSR/20. Mikronizovaná laktóza (MMD < 4 gm) byla vložena do podavače s různými velikostmi zdvojených šneků (20/11, 20/12, 20/20; (délka stoupání podle Brabender technických údajů)). Měkké aglomeráty z podavače byly vloženy do gyro-vibračního síta a velikostí ok 0,5 mm. Rychlost zavádění na síto byla upravena tak, že prášek prochází sítem najednou, tj. neobjevuje se na sítě žádná aglomerace. Byly provedeny dva pokusy pro každý šnek. Výsledky ukazují, že šneky s dlouhým vinutím (např. 20/20) poskytují méně definované a větší aglomeráty. Ve srovnávacím příkladě byl mikronizovaný prášek pomalu vložen lžičkou na síto, tj. bez průchodu šnekovým podavačem. Byly získány velké variace ve velikosti aglomerátů, které indikují nezbytnost použití šnekového podavače pro získání pravidelnějších aglomerátů a uspokojivého výsledku.
Souhrn těchto pokusů je uveden na obr. 5. Reprodukovatelnost tvorby aglomerátů a jejich vlastností jako velikost, sypná hmotnost a distribuce je získána podle vynálezu, což je nejdůležitější pro přesnost dávky, která je zejména důležitá při použití aglomerovaného a sferonizovaného prášku v objemovém dávkovacím inhalačním zařízení.
Příklad 4
Za účelem stanovení velikosti aglomerátů jako funkce šnekové vzdálenosti, byla provedena následující měření. Aglomeráty získané z Brabender zdvojeného šnekového podavače DDSR/20 byly rotovány při 35 ot/min v pánvi (průměr 320 mm) po 5 min. Vytvořené aglomeráty byly tříděny na různé frakce (<0,315,0,315 až 0,5, 0,5 až 0,71, 0,71 až 1 a >1 mm) průchodem gyrovibračním sítem (Russel Finex). Toto prosetí ukazuje, že velikost sfér je silně závislá na velikosti a formě šneků. Konečná tvrdost aglomerátů je stanovena sferonizačním postupem. Výsledky jsou uvedeny na obr. 6.
Příklad 5
V dalším pokuse bylo stanoveno, že velikost aglomerátů závisí méně na rychlosti šneků než velikosti šneků. Mikronizovaný terbutalin sulfát (MMD 1,2 gm) byl zaveden do K-Tron zdvojeného šnekového podavače s různými šneky a rychlostmi. Rychlost napájení 30 pro šneky s krátkým vinutím je rovná 10 pro šneky s dlouhým vinutím (15 gram/min). Aglomeráty byly tříděny síty o 3 rozměrech (0,3, 0,5,0,7 mm). Výsledek je uveden na obr. 7.
Příklad 6
V dalším pokuse je ukázáno, že získáním jednotné velikosti aglomerátů vzniklých z aglomeračního procesu ve šnekovém podavači, se zvýší výtěžek v následujících stupních a dosáhne se i užšího rozmezí distribuce sfér. Toto je dále zlepšeno použitím vícestupňového postupu, jak je znázorněno na obr. 6. V tomto pokuse byl mikronizovaný terbutalin sulfát aglomerován a sferonízován. Výsledné aglomeráty byly pak tříděny do různých frakcí a každá frakce byla naplněna do inhalátoru prášku. Pro každou frakci pak byla stanovena odměřovaná dávka. Výsledky jsou uvedeny v tabulce uvedené dále, která ukazuje vztah mezi různými frakcemi substance a odměřovanou dávkou poskytují asi 20% rozdíl v dávce při použití aglomerátů různé velikosti, což jasně potvrzuje nezbytnost použití aglomerátů jednotné velikosti za účelem získání konstantní dávky a malých variací mezi vsádkami.
-7CZ 289214 B6 velikost frakce <0,14 0,14 až 0,3 0,3 až 0,5 >0,5 odměřovaná dávka (mg/davka)
0,65
0,62
0,59
0,55
Aglomerační proces popsaný v předloženém vynálezu poskytuje vysoký výtěžek celkové operace a přijatelnou vsádku ke vsádkovým variacím ke konečnému produktu.
Možné modifikace
Způsob jakož i zařízení podle vynálezu mohou být samozřejmě modifikovány v rozsahu připojených nároků.
Konstrukce a velikost šnekových podavačů jakož i rychlost a délka šneků mohou být modifikovány. Velikost otvorů v sítech, která byla použita se může samozřejmě také modifikovat. Další šneky mohou být použity ve stejném způsobu.
Je také možno modifikovat velikost, tvar, rychlost a úhel naklápění granulačního kontejneru a tím měnit velikost konečných aglomerátů.
Sferonizace by také mohla být provedena v tak zvaném marumerizéru, což je komerčně dostupné zařízení pro sferonizaci nebo granulaci. Sferonizace by také mohla být provedena jakýmkoliv jiným vhodným způsobem za použití rotační symetrické nádobky nebo kontejneru, který by se mohl otáčet, jako je jakýkoliv kontejner, který je tvarován válcovitě nebo sudovitě.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (18)
1. Způsob zpracování jemně děleného práškového léčiva, majícího velikost částic menší než 10 mikrometrů a špatné tokové vlastnosti, za účelem získání aglomerátů léčiva, které jsou volně tekoucí a které jsou po rozpadu schopné opětovně poskytnout jemně dělené práškové léčivo, vyznačený tím, že se a)jemně dělené práškové léčivo, mající velikost částic menší než 10 mikrometrů, zavede do šnekového podavače a vede šnekovým podavačem k získání aglomerátů, načež se b) získané aglomeráty sferonizují k získání aglomerátů, které jsou sféričtější, hustší a kompaktnější než aglomeráty získané po aglomeraci ve stupni a), a c) sferonizované aglomeráty se následně třídí k získání jednotné velikosti aglomerátů v konečném produktu.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačenýtím, že se sferonizace aglomerátů ve stupni b) provádí za použití sklopného granulačního kontejneru, výhodně opatřeného alespoň jednou škrabkou.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že se třídění sferonizovaných aglomerátů ve stupni c) provádí za použití séra.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že velikost částic jemně děleného práškového léčívaje menší než 10 mikrometrů a že velikost aglomerátů po aglomeraci ve stupni a) je menší nebo rovna 2 mm.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se aglomerace jemně děleného práškového léčiva ve stupni a) provádí vedením tohoto léčiva šnekovým podavačem obsahujícím zdvojené konkávní šneky, mající stoupání šneků 2 až 20 mm, výhodně 5 až 15 mm.
6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž5, vyznačený tím, že po aglomeraci ve stupni a) zahrnuje další dodatečné třídění aglomerovaného léčiva k získání aglomerátů jednotné velikosti.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, že po sferonizaci ve stupni b) zahrnuje další dodatečné třídění a další dodatečnou sferonizaci.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačený tím, že další dodatečné třídění se provádí za použití dalšího dodatečného síta a další dodatečná sferonizace se provádí za použití dalšího dodatečného sklopného granulačního kontejneru, výhodně opatřeného alespoň jednou škrabkou.
9. Způsob podle nároků 2, 3, 6, 7 a 8, vyznačený tím, že obvodová rychlost granulačního kontejneru je rovna 0,5 až 1,0 m/s.
10. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že doba sferonizace je rovna 2 až 20 minutám.
11. Zařízení pro zpracování jemně děleného práškového léčiva, majícího velikost částic menší než 10 mikrometrů a špatné tokové vlastnosti, za účelem získání aglomerátů léčiva, které jsou volně tekoucí a které jsou po rozpadu schopné opětovně poskytnout jemně dělené práškové léčivo, vyznačené tím, že je tvořeno šnekovým podavačem (6, 6') salespoň dvěma otočnými kooperujícími šneky (8a, 8b), sferonizačním zařízením pro sferonizaci aglomerátů a třídicím zařízením pro třídění aglomerátů k získání jednotné velikosti aglomerátů v konečném produktu.
12. Zařízení podle nároku 11, vyznačené tím, že sferonizační zařízení je tvořeno sklopným granulačním kontejnerem (16,16'), výhodně opatřeným alespoň jednou škrabkou (18).
13. Zařízení podle nároku 11 nebo 12, vyznačené tím, že třídicí zařízení je tvořeno sítem (20,20').
14. Zařízení podle nároku 11, vyznačené tím, že šnekový podavač (6, 6') je tvořen zdvojenými konkávními šneky (8a, 8b), majícími stoupání šneků 2 až 20 mm, výhodně 5 až 15 mm.
15. Zařízení podle nároku 11 nebo 12, vyznačené tím, že je dále tvořeno dalšími dodatečnými síty (22, 24) a dalším dodatečným sklopným kontejnerem (26), výhodně opatřeným alespoň jednou škrabkou.
16. Zařízení podle některého z nároků 11 až 15, vyznačené tím, že otvory sít mají velikost 0,2 až 2,0 mm, výhodně 0,3 až 1,0 mm.
17. Použití zařízení podle některého z nároků 11 až 16 pro provedení způsobu podle nároků 1 až 10.
18. Aglomeráty vyrobené způsobem podle nároků 1 až 10 za použití zařízení podle nároků 11 až 16, vyznačené tím, že jsou ve formě vhodné pro podání inhalátorem suchého prášku spouštěného dechem.
4 výkresy
-9CZ 289214 B6
Obr - 3
Ob r- . 2B
-10CZ 289214 B6
Obr
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9303214A SE9303214D0 (sv) | 1993-10-01 | 1993-10-01 | Process I |
SE9304271A SE9304271D0 (sv) | 1993-12-22 | 1993-12-22 | Process I |
US08/317,033 US5551489A (en) | 1993-10-01 | 1994-10-03 | Agglomeration of finely divided powders |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ94296A3 CZ94296A3 (en) | 1996-06-12 |
CZ289214B6 true CZ289214B6 (cs) | 2001-12-12 |
Family
ID=27355730
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ1996942A CZ289214B6 (cs) | 1993-10-01 | 1994-09-29 | Způsob zpracování jemně děleného práąkového léčiva, zařízení k provádění tohoto způsobu a aglomeráty vyrobené tímto způsobem |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5551489A (cs) |
EP (1) | EP0721331B1 (cs) |
JP (1) | JP3732508B2 (cs) |
CN (1) | CN1110300C (cs) |
AT (1) | ATE209903T1 (cs) |
AU (1) | AU679789B2 (cs) |
BR (1) | BR9407686A (cs) |
CZ (1) | CZ289214B6 (cs) |
DE (1) | DE69429357T2 (cs) |
DK (1) | DK0721331T3 (cs) |
EG (1) | EG20677A (cs) |
ES (1) | ES2166786T3 (cs) |
FI (1) | FI116364B (cs) |
HU (1) | HU222355B1 (cs) |
IL (1) | IL111080A (cs) |
NO (1) | NO314836B1 (cs) |
NZ (1) | NZ274277A (cs) |
PL (1) | PL175564B1 (cs) |
PT (1) | PT721331E (cs) |
RU (1) | RU2170082C2 (cs) |
SG (1) | SG48049A1 (cs) |
SK (1) | SK283569B6 (cs) |
WO (1) | WO1995009615A1 (cs) |
Families Citing this family (89)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9404945D0 (en) | 1994-03-15 | 1994-04-27 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
US5980949A (en) * | 1994-10-03 | 1999-11-09 | Astra Aktiebolag | Formulation for inhalation |
SE9700134D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
US5983956A (en) * | 1994-10-03 | 1999-11-16 | Astra Aktiebolag | Formulation for inhalation |
SE9700136D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
US5654007A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and system for processing dispersible fine powders |
DE19522899C1 (de) * | 1995-06-23 | 1996-12-19 | Hexal Pharmaforschung Gmbh | Verfahren zum kontinuierlichen Ersintern eines Granulats |
US5826633A (en) | 1996-04-26 | 1998-10-27 | Inhale Therapeutic Systems | Powder filling systems, apparatus and methods |
US20020052310A1 (en) * | 1997-09-15 | 2002-05-02 | Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation | Particles for inhalation having sustained release properties |
US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US6652837B1 (en) | 1996-05-24 | 2003-11-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of novel particles for inhalation |
SE9700135D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
SE9700133D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
US6503537B2 (en) | 1997-03-20 | 2003-01-07 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
WO1998041193A1 (en) * | 1997-03-20 | 1998-09-24 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
US6495167B2 (en) | 1997-03-20 | 2002-12-17 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
EP0876814A1 (en) * | 1997-05-07 | 1998-11-11 | "PHARLYSE", Société Anonyme | Dry powder inhaler excipient, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
US6182712B1 (en) | 1997-07-21 | 2001-02-06 | Inhale Therapeutic Systems | Power filling apparatus and methods for their use |
US7052678B2 (en) | 1997-09-15 | 2006-05-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles for inhalation having sustained release properties |
EP1075278A1 (en) * | 1998-01-13 | 2001-02-14 | AstraZeneca UK Limited | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING A COMPOUND HAVING DOPAMINE (D 2?) RECEPTOR AGONIST ACTIVITY AND A COMPOUND (B) HAVING $g(b) 2?-ADRENORECEPTOR AGONIST ACTIVITY |
SE9802073D0 (sv) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Astra Ab | New use |
US6956021B1 (en) * | 1998-08-25 | 2005-10-18 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Stable spray-dried protein formulations |
US8722668B2 (en) * | 1998-12-23 | 2014-05-13 | Daryl W. Hochman | Methods and compositions for the treatment of neuropathic pain and neuropsychiatric disorders |
WO2001013891A2 (en) * | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
US20010036481A1 (en) * | 1999-08-25 | 2001-11-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
US6749835B1 (en) | 1999-08-25 | 2004-06-15 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Formulation for spray-drying large porous particles |
US7304750B2 (en) | 1999-12-17 | 2007-12-04 | Nektar Therapeutics | Systems and methods for non-destructive mass sensing |
US6499984B1 (en) * | 2000-05-22 | 2002-12-31 | Warner-Lambert Company | Continuous production of pharmaceutical granulation |
US20020141946A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
WO2002053190A2 (en) * | 2000-12-29 | 2002-07-11 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
DK1370543T3 (da) | 2001-02-14 | 2007-02-19 | Tibotec Pharm Ltd | Bredspektrede 2-(substitueret amino) benzothiazol- sulfonamid-HIV-proteaseinhibitorer |
EE05384B1 (et) | 2001-04-09 | 2011-02-15 | Tibotec�Pharmaceuticals�Ltd. | LaiaspektrilisedÁ2-(asendatudÁamino)bensoksasoolsulfoonamiididÁkuiÁHIVÁproteaasiÁinhibiitorid,ÁnendeÁkasutamine,ÁfarmatseutilineÁkompositsioonÁjaÁmeetodÁretroviiruseÁreplikatsiooniÁinhibeerimiseks |
AU2002310818B2 (en) | 2001-05-11 | 2007-12-13 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Broadspectrum 2-amino-benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors |
JP4368198B2 (ja) * | 2001-11-20 | 2009-11-18 | アルカーメス,インコーポレイテッド | 肺送達用の改良された粒状組成物 |
US20030129250A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-07-10 | Advanced Inhalation Research Inc. | Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents |
KR100942743B1 (ko) | 2001-12-21 | 2010-02-16 | 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 | 광범위 스펙트럼 헤테로사이클릭 치환된 페닐 포함설폰아미드 hiv 프로테아제 저해제 |
MY142238A (en) | 2002-03-12 | 2010-11-15 | Tibotec Pharm Ltd | Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
MXPA04011466A (es) | 2002-05-17 | 2005-02-14 | Tibotec Pharm Ltd | Inhibidores de la proteasa de hiv de benzisoxazol sulfonamida sustituida de amplio espectro. |
EP1546153A1 (en) | 2002-08-14 | 2005-06-29 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Broadspectrum substituted oxindole sulfonamide hiv protease inhibitors |
EP1417958A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-12 | Pari GmbH | Wet granulation process |
CN1849117B (zh) | 2003-09-11 | 2010-05-26 | 泰博特克药品有限公司 | Hiv病毒的侵入抑制剂 |
SE528121C2 (sv) * | 2004-03-29 | 2006-09-05 | Mederio Ag | Preparering av torrpulver för på förhand uppmätt DPI |
AR048650A1 (es) | 2004-05-04 | 2006-05-10 | Tibotec Pharm Ltd | Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo[1,5 c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih |
CN1997363B (zh) | 2004-05-07 | 2012-03-28 | 塞阔伊亚药品公司 | 抗耐药性反转录病毒蛋白酶抑制剂 |
WO2005111044A1 (en) | 2004-05-17 | 2005-11-24 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | 4-substituted-1,5-dihydro-pyrido[3,2-b]indol-2-ones |
US7622581B2 (en) | 2004-05-17 | 2009-11-24 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | 6,7,8,9-substituted 1-phenyl-1,5-dihydro-pyrido[3,2-b]indol-2-ones useful as anti-infective pharmaceutical agents |
KR20070015608A (ko) | 2004-05-17 | 2007-02-05 | 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 | 1-헤테로사이클일-1,5-디히드로-피리도[3,2-b]인돌-2-온 |
TW200710091A (en) | 2005-04-11 | 2007-03-16 | Tibotec Pharm Ltd | (1,10B-dihydro-2-(aminoalkyl-phenyl)-5H-pyrazolo [1,5-c][1,3]benzoxazin-5-yl)phenyl methanone derivatives as HIV viral replication inhibitors |
EP1940856B1 (en) | 2005-10-21 | 2014-10-08 | Universiteit Antwerpen | Novel urokinase inhibitors |
US7994187B2 (en) | 2006-04-03 | 2011-08-09 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | HIV inhibiting 3,4-dihydro-imidazo[4,5-B]pyridin-5-ones |
DE102007049931A1 (de) | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Pharmatech Gmbh | Vorrichtung und Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von sphärischen Pulveragglomeraten |
EP2116236A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-11-11 | Université de Mons-Hainaut | Bisbenzamidine derivatives for use as antioxidant |
WO2010124203A2 (en) * | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Schering Corporation | Agglomerate formulations including active pharmaceutical agents with targeted particle sizes |
AU2011222900B2 (en) | 2010-03-02 | 2016-09-29 | Ph Pharma Co., Ltd. | Heterocyclic amides as ROCK inhibitors |
US20110224229A1 (en) | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Astrazeneca Ab | Novel Crystalline Form |
GB201019043D0 (en) | 2010-11-10 | 2010-12-22 | Protea Biopharma N V | Use of 2',5'-oligoadenylate derivative compounds |
GB201102237D0 (en) | 2011-02-09 | 2011-03-23 | Kuecept Ltd | Particle formulation |
GB201108225D0 (en) | 2011-05-17 | 2011-06-29 | Amakem Nv | Novel KBC inhibitors |
GB201113689D0 (en) | 2011-08-09 | 2011-09-21 | Amakem Nv | Novel PDE4 inhibitors |
GB201114854D0 (en) | 2011-08-29 | 2011-10-12 | Amakem Nv | Novel rock inhibitors |
CN103874682A (zh) | 2011-08-31 | 2014-06-18 | 阿玛克姆股份有限公司 | 作为rock激酶抑制剂的联苯基羧酰胺 |
JP6046728B2 (ja) | 2011-09-30 | 2016-12-21 | オンコデザイン エス.ア. | 大環状flt3キナーゼ阻害剤 |
US9096609B2 (en) | 2011-09-30 | 2015-08-04 | Ipsen Pharma S.A.S. | Macrocyclic LRRK2 kinase inhibitors |
WO2013113722A1 (en) | 2012-01-30 | 2013-08-08 | Universiteit Gent | Anti-invasive compounds |
GB201204756D0 (en) | 2012-03-19 | 2012-05-02 | Lewi Paulus J | Triazines with suitable spacers for treatment and/or prevention of HIV infections |
WO2014072419A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Universiteit Antwerpen | Novel anti-hiv compounds |
JP2016510797A (ja) | 2013-03-15 | 2016-04-11 | オンコデザイン エス.ア. | 大環状塩誘導性キナーゼ阻害剤 |
US9427376B2 (en) * | 2013-10-10 | 2016-08-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Process for preparing pharmaceutical formulations for inhalation comprising a high-dosage strength active ingredient |
WO2015150337A1 (en) | 2014-04-01 | 2015-10-08 | Amakem Nv | Lim kinase inhibitors |
EP3180003B1 (en) | 2014-07-01 | 2022-01-12 | The Regents of the University of California | Pkc-epsilon inhibitors |
WO2016005340A1 (en) | 2014-07-08 | 2016-01-14 | Universiteit Gent | Hamamelitannin analogues and uses thereof |
WO2016042087A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Oncodesign S.A. | Macrocyclic rip2 kinase inhibitors |
DK3194405T3 (en) | 2014-09-17 | 2019-04-15 | Oncodesign Sa | MACROCYCLIC LRRK2 KINase INHIBITORS |
WO2016083490A1 (en) | 2014-11-27 | 2016-06-02 | Remynd Nv | Compounds for the treatment of amyloid-associated diseases |
WO2016146651A1 (en) | 2015-03-16 | 2016-09-22 | Oncodesign Sa | Macrocyclic activin-like receptor kinase inhibitors |
WO2017146994A1 (en) * | 2016-02-24 | 2017-08-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Controlled agglomeration of micronized drug or drug-excipient mixtures |
WO2017157882A1 (en) | 2016-03-14 | 2017-09-21 | Université Catholique de Louvain | Serine biosynthetic pathway inhibitors |
WO2018065387A1 (en) | 2016-10-04 | 2018-04-12 | Universiteit Gent | Novel hamamelitannin analogues and uses thereof |
EP3544952A1 (en) | 2016-11-24 | 2019-10-02 | Universiteit Antwerpen | Halogenated benzotropolones as atg4b inhibitors |
US20190388426A1 (en) | 2017-01-30 | 2019-12-26 | Université de Liège | Perk and ire-1a inhibitors against neurodevelopmental disorders |
DK3621963T3 (da) | 2017-05-11 | 2024-04-15 | Remynd N V | Forbindelser til behandling af epilepsi, neurodegenerative lidelser og andre CNS-lidelser |
US20210145838A1 (en) | 2018-04-05 | 2021-05-20 | Universiteit Hasselt | Selective pde4d inhibitors against demyelinating diseases |
WO2020047229A1 (en) | 2018-08-29 | 2020-03-05 | University Of Massachusetts | Inhibition of protein kinases to treat friedreich ataxia |
JP7370032B2 (ja) | 2019-05-14 | 2023-10-27 | スーヂョウ フォー ヘルス ファーマスーティカルズ カンパニー リミテッド | Parr阻害剤としてのキナゾリン―2.4―ジオン誘導体 |
WO2022157381A1 (en) | 2021-01-25 | 2022-07-28 | Universiteit Hasselt | Phloretin for use in the treatment of neurodegenerative and demyelinating diseases |
WO2023021132A1 (en) | 2021-08-18 | 2023-02-23 | Katholieke Universiteit Leuven | 6-substituted- and 6,7-disubstituted-7-deazapurine ribonucleoside analogues |
WO2023046900A1 (en) | 2021-09-23 | 2023-03-30 | Katholieke Universiteit Leuven | Ribonucleoside analogues against -sars-cov-2 |
WO2023241799A1 (en) | 2022-06-15 | 2023-12-21 | Université Libre de Bruxelles | Flavanols for use in the treatment of retroviral infections |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2609150A (en) * | 1949-11-05 | 1952-09-02 | Union Carbide & Carbon Corp | Mechanical pulverization of refrigerated plastics |
NL128302C (cs) * | 1960-03-25 | 1900-01-01 | ||
GB1242211A (en) * | 1967-08-08 | 1971-08-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
US3802822A (en) * | 1972-03-01 | 1974-04-09 | Mars Mineral Corp | Pelletizer |
GB1569611A (en) * | 1976-01-23 | 1980-06-18 | Fisons Ltd | Pelletised or granular medicament formulation |
GB1520247A (en) * | 1974-08-10 | 1978-08-02 | Fisons Ltd | Pelletised medicament formulations |
US4161516A (en) * | 1975-07-25 | 1979-07-17 | Fisons Limited | Composition for treating airway disease |
US4161526A (en) * | 1978-07-20 | 1979-07-17 | Sterling Drug Inc. | Zinc salt prevention or removal of discoloration in pyrithione, pyrithione salt and dipyrithione compositions |
DE3268533D1 (en) * | 1981-07-24 | 1986-02-27 | Fisons Plc | Inhalation drugs, methods for their production and pharmaceutical formulations containing them |
US4688610A (en) * | 1985-03-19 | 1987-08-25 | Spiral Systems Inc. | Apparatus for dispensing particulate agglomerating solids |
US4940556A (en) * | 1986-01-30 | 1990-07-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method of preparing long acting formulation |
GB8606762D0 (en) * | 1986-03-19 | 1986-04-23 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
JPS63116732A (ja) * | 1986-11-06 | 1988-05-21 | Fukae Kogyo Kk | 粉粒体処理装置 |
GB8711005D0 (en) * | 1987-05-09 | 1987-06-10 | British Petroleum Co Plc | Chemical process |
ES2044710T3 (es) * | 1990-01-29 | 1994-01-01 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento y dispositivo de dosificacion de un polvo de granulometria fina. |
GB9027018D0 (en) * | 1990-12-12 | 1991-01-30 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
US5394868A (en) * | 1992-06-25 | 1995-03-07 | Schering Corporation | Inhalation device for powdered medicaments |
-
1994
- 1994-09-29 EP EP94929076A patent/EP0721331B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 DK DK94929076T patent/DK0721331T3/da active
- 1994-09-29 EG EG60594A patent/EG20677A/xx active
- 1994-09-29 RU RU96108803/14A patent/RU2170082C2/ru active
- 1994-09-29 JP JP51074895A patent/JP3732508B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 ES ES94929076T patent/ES2166786T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 CZ CZ1996942A patent/CZ289214B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 BR BR9407686A patent/BR9407686A/pt not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 AU AU78261/94A patent/AU679789B2/en not_active Expired
- 1994-09-29 SK SK391-96A patent/SK283569B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 PL PL94313765A patent/PL175564B1/pl unknown
- 1994-09-29 AT AT94929076T patent/ATE209903T1/de active
- 1994-09-29 WO PCT/SE1994/000896 patent/WO1995009615A1/en active IP Right Grant
- 1994-09-29 CN CN94193634A patent/CN1110300C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 NZ NZ274277A patent/NZ274277A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 HU HU9600821A patent/HU222355B1/hu active IP Right Grant
- 1994-09-29 IL IL11108094A patent/IL111080A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 DE DE69429357T patent/DE69429357T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 PT PT94929076T patent/PT721331E/pt unknown
- 1994-09-29 SG SG1996006659A patent/SG48049A1/en unknown
- 1994-10-03 US US08/317,033 patent/US5551489A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-29 FI FI961430A patent/FI116364B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 NO NO19961290A patent/NO314836B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ289214B6 (cs) | Způsob zpracování jemně děleného práąkového léčiva, zařízení k provádění tohoto způsobu a aglomeráty vyrobené tímto způsobem | |
AU687896B2 (en) | Process II | |
WO1998010751A1 (fr) | Groupe de particules spheriques, son procede de production et produits pharmaceutiques particulaires spheriques constitues desdits groupes de particules | |
CA2172053C (en) | Process (i) for the preparation of powdered medicament | |
CN114126591A (zh) | 连续制造有效成分颗粒的方法 | |
CN114917831A (zh) | 一种适用于微细粉末形成球形颗粒簇团的装置及使用方法 | |
CN114302711A (zh) | 连续制造有效成分颗粒的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20140929 |