JP4681296B2 - スペクトルの広い置換オキシインドールスルホンアミドhivプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
式
式中、
R1およびR8はそれぞれ独立に水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、アリールC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、アリール、Het1、Het1C1−6アルキル、Het2、Het2C1−6アルキルであり、
R1は更に式
ここで、
R9、R10aおよびR10bはそれぞれ独立に水素、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルあるいは、アリール、Het1、Het2、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1−4アルキルS(O)t、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたは、場合によりモノ−もしくはジ置換されたアミノ(ここで置換基はそれぞれ独立にC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキルおよびHet2C1−4アルキルから選択される)で場合により置換されたC1−4アルキルであり、ここでR9、R10aおよびそれらが結合されている炭素原子はまたC3−7シクロアルキル基を形成してもよく、Lが−O−C1−6アルカンジイル−C(=O)−もしくは−NR8−C1−6アルカンジイル−C(=O)−である時は、R9はまたオキソであってもよく、
R11aは水素、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、アリール、場合によりモノ−もしくはジ置換されたアミノカルボニル、場合によりモノ−もしくはジ置換されたアミノC1−4アルキルカルボニルオキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Het1オキシカルボニル、Het2オキシカルボニル、アリールオキシカルボニルC1−4アルキル、アリールC1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキルカルボニル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキルオキシカルボニル、C3−7シクロアルキルカルボニルオキシ、カルボキシルC1−4アルキルカルボニルオキシ、C1−4アルキルカルボニルオキシ、アリールC1−4アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、Het1カルボニル、Het1カルボニルオキシ、Het1C1−4アルキルオキシカルボニル、Het2カルボニルオキシ、Het2C1−4アルキルカルボニルオキシ、Het2C1−4アルキルオキシカルボニルオキシまたは、アリール、アリールオキシ、Het2もしくはヒドロキシで場合により置換されたC1−6アルキルであり、ここでアミノ基上の置換基はC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキルおよびHet2C1−4アルキルからそれぞれ独立に選択され、
R11bは水素、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、Het1、Het2または、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルS(=O)t、アリール、C3−7シクロアルキル、Het1、Het2、場合によりモノ−もしくはジ置換された(ここで置換基はC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキルおよびHet2C1−4アルキルからそれぞれ独立に選択される)アミノで場合により置換されたC1−4アルキルであり、
ここでR11bはスルホニル基により分子の残りに結合されてもよく、
tはそれぞれ独立にゼロ、1もしくは2であり、
R2は水素もしくはC1−6アルキルであり、
Lは−C(=O)−、−O−C(=O)−、−NR8−C(=O)−、−O−C1−6アルカンジイル−C(=O)−、−NR8−C1−6アルカンジイル−C(=O)−、−S(=O)2−、−O−S(=O)2−、−NR8−S(=O)2であり、ここでC(=O)基もしくはS(O)2基のいずれかがNR2部分に結合され、そしてC1−6アルカンジイル部分はそれぞれ独立に場合によりヒドロキシ、アリール、Het1もしくはHet2で置換されてもよく、
R3はC1−6アルキル、アリール、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキルもしくはアリールC1−4アルキルであり、
R4は水素、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルまたは、アリール、Het1、Het2、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニル、C1−4アルキルS(=O)t、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンもしくはアミノ(C1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキルおよびHet2C1−4アルキルからそれぞれ独立に選択される置換基で場合によりモノ−もしくはジ置換された)からそれぞれ独立に選択される1個もしくは複数の置換基で場合により置換されたC1−6アルキルであり、
R6は水素または場合により1個もしくは複数の炭素原子上で、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、ジシアン、ニトロ、ハロゲン、カルボキシルC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルカルボニルオキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、C3−7シクロアルキル、アリール、Het1、Het2から成る群から独立に選択される1個もしくは複数の置換基で置換されたC1−6アルキルであり、ここで各C1−4アルキルはアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、ジシアン、ニトロ、ハロゲン、カルボキシルにより場合により置換されてもよい。
R1が水素、Het1、Het2、アリール、Het1C1−6アルキル、Het2C1−6アルキル、アリールC1−6アルキルであり、より具体的にはR1が水素、それぞれ独立に窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子環員を含み、そして場合により置換されている5〜8個の環員を有する飽和もしくは一部不飽和単環式もしくは二環式複素環、1個もしくは複数の置換基で場合により置換されたフェニル、それぞれ独立に窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子環員を含み、場合により1個もしくは複数の炭素原子上で置換されている、5〜6個の環員を有する芳香族単環式複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される1個もしくは複数のヘテロ原子環員を含み、そして場合により1個もしくは複数の炭素原子上で置換されている5〜6個の環員を有する芳香族単環式複素環で置換されたC1−6アルキルであり、
R2は水素であり、
Lは−C(=O)−、−O−C(=O)−、−O−C1−6アルカンジイル−C(=O)−であり、より具体的にはLは−C(=O)−、−O−C(=O)−、−O−CH2−C(=O)−であり、ここでC(=O)基がNR2部分に結合され、
R3はアリールC1−4アルキル、とりわけアリールメチル、より具体的にはフェニルメチルであり、
R4は場合により置換されたC1−6アルキル、とりわけアリール、Het1、Het2、C3−7シクロアルキルで場合により置換されたC1−6アルキルもしくは、置換基がC1−4アルキル、アリール、Het1およびHet2からそれぞれ独立に選択される、場合によりモノ−もしくはジ置換されたアミノであり、
Qは>C=C−R5aであり、ここでR5aはアリール、Het1、Het2であり、ここで前記置換基はそれぞれ1個もしくは複数の原子上で、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、カルボキシル、オキソ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−4アルキルカルボニルオキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニルオキシC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニルC1−4アルキル、Het2から成る群から独立に選択される置換基で場合により置換され、R5aはまた、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、カルボニル、オキソ、メルカプト、C1−4アルキルカルボニルオキシ、C1−4アルキルオキシカルボニルで場合により更に置換されたC1−6アルキルでもよく、
Qは>C=C−R5bであり、ここでR5bは水素であり、並びに
R6は水素である。
R2が水素であり、
Lが−C(=O)−、−O−C(=O)−、−O−CH2−C(=O)−であり、ここでC(=O)基がNR2部分に結合され、
R3がフェニルメチルであり、そして
R4がC1−6アルキルでありそして
Qが>C=C−R5aであり、ここでR5aはHet1、アリール、Het2であり、ここで前記置換基が1個もしくは複数の原子上で、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アミノC1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、カルボキシル、オキソ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、メルカプト、C1−4アルキルカルボニルオキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニルオキシC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニルC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、Het1、Het2から成る群からそれぞれ独立に選択される置換基で場合により置換される、
式(I)の化合物である。
R2が水素であり、
Lが−C(=O)−、−O−C(=O)−、−O−CH2−C(=O)−であり、ここでC(=O)基がNR2部分に結合され、
R3がフェニルメチルであり、
R4がC1−6アルキルであり、そして
Qが>C=C−R5aであり、ここでR5aは1個もしくは複数の原子上で、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アミノC1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、カルボキシル、オキソ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、メルカプト、C1−4アルキルカルボニルオキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニルオキシC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニルC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、Het1、Het2から成る群から独立に選択される置換基で場合により置換されたアリールである、
式(I)の化合物である。
R2が水素であり、
Lが−C(=O)−、−O−C(=O)−、−O−CH2−C(=O)−であり、ここでC(=O)基がNR2部分に結合され、
R3がフェニルメチルであり、そして
R4がC1−6アルキルであり、そして
Qが>C=C−R5bであり、ここでR5bが水素である、
式(I)の化合物である。
R2が水素であり、
Lが−C(=O)−、−O−C(=O)−、−O−CH2−C(=O)−であり、ここでC(=O)基がNR2部分に結合され、
R3がフェニルメチルであり、
R4がC1−6アルキルであり、そして
Qが>C=C−R5aであり、ここでR5aがアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アミノC1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、カルボキシル、オキソ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、メルカプト、C1−4アルキルカルボニルオキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニルオキシC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニルC1−4アルキルから成る群から独立に選択される置換基で1個もしくは複数の原子上で場合により置換されたHet2である、
式(I)の化合物である。
R2が水素であり、
Lが−C(=O)−、−O−C(=O)−、−O−CH2−C(=O)−であり、ここでC(=O)基がNR2部分に結合され、
R3がフェニルメチルであり、
R4がC1−6アルキルであり、そして
Qが>C=C−R5aであり、ここでR5aがアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、カルボキシル、オキソ、C1−4アルキルカルボニルオキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、C3−7シクロアルキル、アリール、Het1、Het2から成る群から独立に選択される置換基で1個もしくは複数の原子上で場合により置換されたアルキルである、
式(I)の化合物である。
式(I)の化合物である。
(1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{イソブチル−[2−オキソ−3−(1H−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル]−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル
(1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{イソブチル−[3−(5−メチル−フラン−2−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル]−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル
(1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{イソブチル−[3−(5−メチル−チオフェン−2−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル]−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル
(1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{イソブチル−[3−(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル]−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル
(1−ベンジル−3−{[3−(2−エチル−ブチリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル]−イソブチル−アミノ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル
{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(3−イソブチリデン−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル
{1−ベンジル−3−[(3−フラン−2−イルメチレン−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル
(1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{イソブチル−[3−(4−メトキシ−ベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル]−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル
(1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{イソブチル−[2−オキソ−3−(4−ピリジン−2−イル−ベンジリデン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル]−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル
(1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−ベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル]−イソブチル−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル
(1−ベンジル−3−{[3−(4−ジメチルアミノ−ベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル]−イソブチル−アミノ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル
(1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(1H−インドール−2−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル]−イソブチル−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル
酢酸5−(5−{[3−(ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルオキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチル]−イソブチル−スルファモイル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−フラン−2−イルメチルエステル
{1−ベンジル−3−[(3−ベンジリデン−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3イルエステル
(1−ベンジル−3−{[3−(4−ジエチルアミノ−3−ヒドロキシ−ベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル]−イソブチル−アミノ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3イルエステル
(1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(2−ヒドロキシ−ベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル]−イソブチル−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3イルエステル
(1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{イソブチル−[3−(2−メトキシ−ベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル]−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3イルエステル
(1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−ベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル]−イソブチル−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3イルエステル
(1−ベンジル−3−{イソブチル−[3−(5−メチル−フラン−2−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル]−アミノ}−2−ホスホノオキシ−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3イルエステル
4−(5−{[3−(ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルオキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチル]−イソブチル−スルファモイル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−安息香酸、
そのN−オキシドおよび塩およびそれらの立体異性体形態である。
この中間体は国際公開第97/18205号パンフレットに概説された方法に従って調製することができる。
b−2の調製
中間体b−1を水素雰囲気下でPd/CもしくはPd/OHのような触媒の存在下で有機溶媒中に撹拌した。これらの条件下で、保護基P1を外す。
b−3の調製
有機溶媒中の中間体b−2に、R1−(L)−(離脱基)および塩基を添加した。あるいはまた、R1−(L)−(離脱基)を有機溶媒中で1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸(EDC)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)の存在下で添加することができる。反応混合物を15〜40℃の範囲内の温度で6〜24時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。
b−4の調製
中間体b−3のアルコール溶液を酸性化して、保護基P2を外した。混合物を15〜40℃の範囲内の温度で6〜24時間撹拌し、その後、有機溶媒を添加した。混合物のpHを中和し、次に生理食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮すると中間体b−4を与えた。
b−5の調製
中間体a−4を有機溶媒中でアミンの存在下で中間体b−4の混合物に添加した。混合物を15〜40℃の範囲の温度で4〜24時間撹拌し、アルカリ性溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させた。
b−6の調製
中間体b−5の、アルデヒド(R5a−C(=O)−H)との反応によりb−6の生成をもたらす。反応を50℃から還流温度の範囲の高温で有機塩基の存在下でアルコール中で適当に実施する。
合成の詳細な説明
1.スキームA−1
クロロスルホン酸46mlおよび1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(a−1)10gの混合物を50℃で12時間加熱した。室温に冷却後、混合物を氷および水上に注入し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させると、中間体a−2(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニルクロリド)16.33g(94%)を与えた。
2.スキームA−2
式(a−3)の窒素置換された1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンを得るために、1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンをテトラヒドロフラン(THF)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジクロロメタン(DCM)のような適当な非プロトン性極性溶媒中で、NaH、炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で、アルキルハロゲン化物のような活性化アルキル誘導体R6Xと反応させることができる。混合物を室温(RT)で撹拌し、ハロゲン化アルキルもしくはハロゲン化アシルのような活性化アルキルを添加した(R6−X、XはCl、I、Brから適当に選択されるハロゲンであり、R6は−C1−6アルキル、−C(=O)−C1−6アルキル、−CH2−C(=O)O−C1−6アルキルから選択される)。反応混合物をRTで1晩撹拌した。次に水を添加し、混合物を適当な溶媒で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。中間体a−3を結晶化もしくはシリカゲル上精製により単離した。中間a−4をスキームA−1に概説された方法に従って得た。
3.スキームB
3.1 b−1の調製
この中間体を国際公開第97/18205号パンフレットに概説された方法に従って調製することができる。
3.2 b−2の調製
アルコール中のPd/Cおよび/もしくはシクロヘキセンもしくは1,3−シクロヘキサ−ジエン中のPd/OHの存在下で中間体b−1の混合物を水素雰囲気中で1晩撹拌して、保護基P1を外した。本発明の化合物の合成の目的のための、合成のこの段階におけるR2はまた、保護基P1であってもよい。好ましい保護基はベンジルであり、より好ましいP1およびP2は双方ともベンジルであり、従ってジベンジル部分を形成する。前記の反応に適するアルコールは例えばMeOH、EtOH、イソプロパノールである。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させると中間体b−2を与えた。
3.3 b−3の調製
有機溶媒中の中間体b−2に、R1−(L)−(離脱基)および塩基を添加した。この反応はカルバメートを生成するために好ましい経路である。あるいはまた、R1−(L)−(離脱基)を1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸(EDC)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)もしくは、ジクロロメタンのような適当な溶媒中tert−ブタノールのようなアルコールの存在下で添加することができる。代替的方法を使用するとアミドを得ることができる。反応混合物をRTで1晩撹拌し、溶媒を蒸発させた。中間体をシリカゲル上で精製した。
3.4 b−4の調製
メタノール、エタノールもしくはイソプロパノールのようなアルコール中の中間体b−3の混合物を酸性化(例えばHClの添加により)して保護基P2を外した。適当な保護基は例えばboc、Fmoc、Cbzである。好ましい保護基はbocである。混合物をRTで1晩撹拌した。次に有機溶媒を添加した。適当な溶媒は例えばエチルアセテート、アセトニトリル、アセトン、シクロヘキサン、クロロホルム、トルエンである。混合物のpHを中和し、次に生理食塩水で洗浄した。中和は炭酸ナトリウムにより適当に実施することができる。有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮すると中間体b−4を与えた。
3.5 b−5の調製
有機溶媒中、そしてアミンの存在下で中間体b−4の混合物にa−4を添加した。エチルアセテート、アセトニトリル、アセトン、シクロヘキサン、クロロホルムおよびトルエンが適当な有機溶媒の例である。例えばトリエチルアミン、ジ−イソプロピルアミンからアミンを適当に選択する。混合物をRTで6〜18時間撹拌し、重炭酸ナトリウムの溶液、次に生理食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。化合物をシリカゲル上で精製した。
3.6 b−6の調製
中間体b−5の、アルデヒド(R5a−C(=O)−H)との反応によりb−6の生成をもたらす。反応は例えば有機塩基、例えばピピリジン(pipiridine)の存在下で、65〜100℃の範囲の温度でアルコール中で適当に実施される。
4.化合物7の調製
76.9gの中間体d−1(MeOH中)および5gの10%Pd/Cの混合物を水素雰囲気中で1晩撹拌した。混合物をシーライトのようなフィルターを使用して濾過し、溶媒を蒸発させると中間体d−2(tert−ブチルN−[3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチル]−N−イソブチルカルバメート)48g(96%)を与えた。
4.2 d−3の調製
7gの中間体d−2の混合物(300mlのジクロロメタン(DCM)中)に5.63gの1−[[3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル]オキシカルボニルオキシ]−2,5−ピロリジンジオン(国際公開第9967417号パンフレットに記載の方法に従って調製)および2.1gのトリエチルアミンを添加した。反応混合物をRTで1晩撹拌し、溶媒を蒸発させた。化合物をシリカゲル上で精製すると中間体c−3(ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イルN−{1−ベンジル−3−[(tert−ブトキシカルボニル)(イソブチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}カルバメート)9g(88%)を与えた。
4.3 d−4の調製
9gの中間体d−3の混合物(200mlのエタノール中)に塩酸溶液(例えば6NのHCl)(イソプロパノール中)を滴下した。混合物をRTで1晩撹拌した。エチルアセテート300mlを添加し、混合物を重炭酸ナトリウム溶液で3回そして生理食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮すると中間体d−4(ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イルN−[1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−(イソブチルアミノ)プロピル]カルバメート5.5g(77%)を与えた。
4.4 d−5の調製
3.34gの化合物d−4(100mlのDCM中)および1.72gのトリエチルアミンの混合物に2.4gの2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニルクロリドを添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、重炭酸ナトリウムの溶液、そして生理食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を除去した。化合物をシリカゲル上で精製すると中間体c−5(ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イルN−(1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{イソブチル[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)スルホニル]アミノ}プロピル}カルバメート)(化合物21)4g(80%)を与えた。
4.5 d−6(化合物7)の調製
本発明の化合物を細胞アッセイにおいて抗ウイルス作用を試験した。そのアッセイはこれらの化合物が野生型実験室HIV株(HIV−1株LAI)に対して強力な抗HIV作用を示すことを示した。細胞アッセイは下記の手順に従って実施した。
細胞アッセイ実験法:
HIV−もしくは疑似感染MT4細胞を様々な濃度の阻害剤の存在下で5日間インキュベートした。インキュベート期間の最後に、すべてのHIV感染細胞をあらゆる阻害剤の不在下で対照培地中でウイルスを複製することにより殺した。細胞生存性をMTT、紫に変化する黄色の水溶性テトラゾリウム染料、生存細胞のみのミトコンドリア中の水不溶性のホルマザンの濃度を測定することにより測定する。生成されるホルマザン結晶をイソプロパノールで可溶化時に、溶液の吸収を540nmでモニターする。その値は5日間のインキュベート終結時の培地中に残る生存細胞数と直接相関する。化合物の阻害作用をウイルス感染細胞上でモニターし、EC50およびEC90として表わした。これらの値はウイルスの細胞病原性効果から細胞をそれぞれ50%および90%遮蔽するために必要な化合物の量を表わす。化合物の毒性を疑似感染細胞上で測定し、細胞の成長を50%だけ阻害するために要する化合物濃度を表わすCC50として表わした。選択指標(SI)(CC50/EC50比率)は阻害剤の抗HIV作用の選択性の指標である。結果が例えばpEC50もしくはpCC50値として報告される場合は、結果はEC50もしくはCC50それぞれとして表わされる結果の負の対数として表わされる。
抗ウイルススペクトル:
薬剤耐性HIV株の増加している発生のために、本発明の化合物は幾つかの変異体をかくまう臨床的に単離されたHIV株に対するそれらの効力につき試験した(表2および3)。これらの変異体はプロテアーゼ阻害剤に対する耐性を伴い、例えばサクイナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インディナビルおよびアンプレナビルのような現在市販の薬剤に様々な程度の表現型交差耐性を示すウイルスをもたらす。
本発明の化合物の広域作用の指標として、FR=EC50(突然変異株)/EC50(HIV−1株LAI)と定義されるフォールドレジスタンス(FR)を測定した。表3はフォールドレジスタンスについての抗ウイルス試験の結果を示す。本表に見ることができるように、本発明の化合物は広域の突然変異株:A列:変異体Aに対するFR値,B列:変異体Bに対するFR、C列:変異体Cに対するFR、D列:変異体Dに対するFR、E列:変異体Eに対するFR、F列:変異体Fに対するFR、を阻害するのに有効である。毒性(Tox)は疑似トランスフェクト細胞で決定されたpCC50値として表わされる。WT列は野生型HIV−LAI株に対するpEC50値を示す。
異なる化合物の透過性を、32と45の間の細胞通過数のCaco−2細胞を21〜25日間24−ウェル細胞培養皿中で成長させる、Augustijins等(Augustijins et al.(1998).Int.J.of Pharm,166,45−54)により記載されたCaco−2試験プロトコールに従って評価する。細胞の単層の保全性を経上皮電気抵抗(TEER)を測定することにより検査する。試験はpH7.4および100μM供与体化合物濃度において実施する。
ラットおよびイヌの経口利用性
化合物をDMSO、PEG400もしくは水中シクロデキストリン40%(CD40%)中20mg/ml溶液もしくは懸濁液として調製する。ラットにおける大部分の実験に対し、3種の用量群:1)DMSO調製物を使用する20mg/kgの1回腹腔内投与、2)PEG400調製物を使用する20mg/kgの1回経口投与および3)シクロデキストリン調製物を使用する20mg/kgの1回経口投与、を形成する。投与後一定の時間間隔をおいて血液試料を採取し、血清中薬剤濃度をLC−MS生物分析法を使用して測定した。
全身生体内利用効率の増加
記載の種類の化合物(プロテアーゼ阻害剤)により、肝臓内の初回通過代謝および血漿からの代謝による除去(clearance)を減少させることにより、代謝による分解過程の抑制が、全身利用効率を著しく増加させることができることが知られている。この「増加(boosting)」原理を薬剤の薬理学的作用に対する臨床設定に適用することができる。この原理はまた、Cyt−p450代謝酵素を阻害する化合物の同時投与によりラットもしくはイヌの双方において探求することができる。周知の阻害剤は例えばリトナビルおよびケトコナゾールである。
蛋白質結合分析:
アルブミン(HSA)もしくはα−1酸糖蛋白質(AAG)のようなヒト血清蛋白質は多数の薬剤と結合して、これらの化合物の効果を減少させる可能性をもたらすことが周知である。本発明の化合物がこの結合により不利な影響を受けるであろうか否かを決定するために、化合物の抗HIV作用をヒト血清の存在下で測定し、それによりこれらの蛋白質に対するプロテアーゼ阻害剤の結合の影響を評価した。
調製物
有効成分、この場合は(in casu)式(I)の化合物をエタノール、メタノールもしくはメチレン・クロリド、好ましくはエタノールとメチレン・クロリドの混合物のような有機溶媒中に溶解した。具体的には5mPa.sをもつポリビニルピロリドンのビニルアセテートとのコポリマー(PVP−VA)もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)のようなポリマーをエタノール、メタノールおよびメチレン・クロリドのような有機溶媒に溶解した。ポリマーを適当にエタノールに溶解した。ポリマーおよび化合物溶液を混合し、次に噴霧乾燥した。化合物/ポリマーの比率は1/1〜1/6に選択された。中間の範囲は1/1.5〜1/3であった。適当な比率は1/6であった。次に投与用カプセルに噴霧乾燥した粉末の固体分散物を充填する。1カプセル中の薬剤充填量は使用されるカプセルのサイズに応じて50mgと100mgの間の範囲内にある。
フィルムコート錠
錠剤コアの調製
有効成分、この場合は(in casu)式(I)の化合物100g、乳糖570gおよびデンプン200gの混合物を十分混合し、次にナトリウムドデシルスルフェート5gおよびポリビニルピロリドン10gの溶液(約200mlの水中)で湿らせた。湿った粉末混合物をふるい、乾燥し、再度ふるった。次に微細結晶セルロース100gおよび水素化植物油15gを添加した。全体を十分混合し、錠剤に打錠すると、有効成分各10mgを含んで成る10,000錠を与えた。
コーティング
メチルセルロース10gの溶液(75mlの変性エタノール中)にエチルセルロース5gの溶液(150mlのジクロロメタン中)を添加した。次にジクロロメタン75mlおよび1,2,3−プロパントリオール2.5mlを添加した。ポリエチレングリコール10gを融解し、ジクロロメタン75mlに溶解した。後者の溶液を前者に添加し、次にオクタデカン酸マグネシウム2.5g、ポリビニルピロリドン5gおよび濃厚色彩懸濁液30mlを添加し、全体を均一にした。コーティング装置中で錠剤コアにこのようにして得た混合物をコートした。
Claims (9)
- 式
R1 は、ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラニルもしくはオキサゾリルであり、
R2は水素であり、
Lは、−C(=O)−、−O−C(=O)−、−O−CH 2 −C(=O)−であり、ここでC(=O)基がNR 2 部分に結合され、
R3はフェニルメチルであり、
R4はC 1-6 アルキルであり、そして、
Qが、>C=C−R 5a であり、ここでR 5a はHet 1 、アリール、Het 2 であり、ここで前記置換基が1個もしくは複数の原子上で、アミノ、モノ−もしくはジ(C 1-4 アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C 1-6 アルキルオキシ、アミノC 1-6 アルキル、モノ−もしくはジ(C 1-4 アルキル)アミノC 1-4 アルキル、カルボキシル、オキソ、C 1-6 アルキル、ヒドロキシC 1-6 アルキル、メルカプト、C 1-4 アルキルカルボニルオキシ、C 1-4 アルキルオキシカルボニル、C 1-4 アルキルカルボニルオキシC 1-4 アルキル、C 1-4 アルキルオキシカルボニルC 1-4 アルキル、C 3-7 シクロアルキル、アリール、Het 1 、Het 2 から成る群からそれぞれ独立に選択される置換基で場合により置換されるか、または、
Qが、>C=C−R 5a であり、ここでR 5a がアミノ、モノ−もしくはジ(C 1-4 アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C 1-6 アルキルオキシ、カルボキシル、オキソ、C 1-4 アルキルカルボニルオキシ、C 1-4 アルキルオキシカルボニル、C 3-7 シクロアルキル、アリール、Het 1 、Het 2 から成る群から独立に選択される置換基で1個もしくは複数の原子上で場合により置換されたアルキルであるか、または、
Qが>C−R 5b であり、ここでR 5b が水素であり、
R6は水素または、1個もしくは複数の炭素原子上で、場合によりアミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、ジシアン、ニトロ、ハロゲン、カルボキシルC1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルカルボニルオキシ、C1-4アルキルオキシカルボニル、C3-7シクロアルキル、アリール、Het1、Het2から成る群から独立に選択される1個もしくは複数の置換基で置換されたC1-6アルキルであり、ここで各C1-4アルキルは場合によりアミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、ジシアン、ニトロ、ハロゲン、カルボキシルにより置換されてもよく、
ここで、基もしくは基の一部としての用語Het1は、窒素、酸素および硫黄からそれぞれ独立に選択される1個もしくは複数のヘテロ原子の環員を含み、1個もしくは複数の炭素原子上で、C1-6アルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されたアミノC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、場合によりモノ−もしくはジ置換されたアミノ、ニトロ、シアノ、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、カルボキシル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルオキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されたアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール並びに、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される1個もしくは複数のヘテロ原子環員を含み、そしてあらゆるアミノ官能基上の場合による置換基がC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ−A−、Het2−A−、Het2C1-6アルキル、Het2C1-6アルキル−A−、Het2オキシ−A−、Het2オキシC1-4アルキル−A−、アリール−A−、アリールオキシ−A−、アリールオキシC1-4アルキル−A−、アリールC1-6アルキル−A−、C1-6アルキルオキシカルボニルアミノ−A−、アミノ−A−、アミノC1-6アルキルおよびアミノC1-6アルキル−A−から独立に選択される(ここでアミノ基がそれぞれ場合によりC1-4アルキルでモノ−もしくは、可能な場合にはジ−置換されてもよい)3〜14個の環員を有する飽和もしくは一部不飽和の単環式、二環式もしくは三環式複素環、により場合により置換されている、3〜14個の環員を有する飽和もしくは一部不飽和の単環式、二環式もしくは三環式複素環と定義され、そして、
ここで、基もしくは基の一部としての用語Het2は、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される1個もしくは複数のヘテロ原子環員を含み、そして1個もしくは複数の炭素原子上で、C1-6アルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されたアミノC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ置換されたアミノ、ニトロ、シアノ、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、カルボキシル、C1-6アルコキシカルボニリル、C1-6アルキルカルボニルオキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されたアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、Het1および、3〜14個の環員を有する芳香族単環式、二環式もしくは三環式複素環により場合により置換されている、3〜14個の環員を有する芳香族単環式、二環式もしくは三環式複素環と定義され、ここであらゆるアミノ官能基上の場合による置換基はC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ−A−、Het1−A−、Het1C1-6アルキル、Het1C1-6アルキル−A−、Het1オキシ−A−、Het1オキシC1-4アルキル−A−、アリール−A−、アリールオキシ−A−、アリールオキシC1-4アルキル−A−、アリールC1-6アルキル−A−、C1-6アルキルオキシカルボニルアミノ−A−、アミノ−A−、アミノC1-6アルキルおよびアミノC1-6アルキル−A−から独立に選択され、ここでアミノ基はそれぞれ場合によりC1-4アルキルでモノ−もしくは、可能な場合にはジ−置換されてもよく、そして、
ここでAは、C1-6アルカンジイル、−C(=O)−、−C(=S)−、−S(=O)2−、C1-6アルカンジイル−C(=O)−、C1-6アルカンジイル−C(=S)−もしくはC1-6アルカンジイル−S(=O)2−と定義され、ここで、窒素原子に対するAの結合地点は前記の基を含む部分中のC1-6アルカンジイル基である]
を有する化合物、そのN−オキシド、塩、立体異性体形態またはラセミ混合物。 - R 5a が、アリール、Het1、Het2または、場合によりアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、オキソ、スルフヒドリル、ハロゲン、ニトロ、ジシアン、C1-4アルキル、アミノC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルカルボニルオキシ、C1-4アルキルオキシカルボニル、C1-4アルキルカルボニルオキシC1-4アルキル、C1-4アルキルオキシカルボニルC1-4アルキル、アリール、C3-7シクロアルキル、Het1およびHet2から成る群から独立に選択される置換基で1個もしくは複数の原子上で置換されたC1-6アルキルから成る群から選択され、
R6が水素である、
請求項1に記載の化合物。 - 化合物が
(1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{イソブチル−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル]−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル
(1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{イソブチル−[3−(5−メチル−フラン−2−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル]−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル
(1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{イソブチル−[3−(5−メチル−チオフェン−2−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル]−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル
(1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{イソブチル−[3−(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル]−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル
(1−ベンジル−3−{[3−(2−エチル−ブチリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル]−イソブチル−アミノ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル
{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(3−イソブチリデン−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル
{1−ベンジル−3−[(3−フラン−2−イルメチレン−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル
(1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{イソブチル−[3−(4−メトキシ−ベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル]−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル
(1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{イソブチル−[2−オキソ−3−(4−ピリジン−2−イル−ベンジリデン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル]−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル
(1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−ベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル]−イソブチル−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル
(1−ベンジル−3−{[3−(4−ジメチルアミノ−ベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル]−イソブチル−アミノ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル
(1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(1H−インドール−2−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル]−イソブチル−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル
酢酸5−(5−{[3−(ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルオキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチル]−イソブチル−スルファモイル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−フラン−2−イルメチルエステル
{1−ベンジル−3−[(3−ベンジリデン−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3イルエステル
(1−ベンジル−3−{[3−(4−ジエチルアミノ−3−ヒドロキシ−ベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル]−イソブチル−アミノ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3イルエステル
(1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(2−ヒドロキシ−ベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル]−イソブチル−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3イルエステル
(1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{イソブチル−[3−(2−メトキシ−ベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル]−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3イルエステル
(1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−ベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル]−イソブチル−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3イルエステル
(1−ベンジル−3−{イソブチル−[3−(5−メチル−フラン−2−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホニル]−アミノ}−2−ホスホノオキシ−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3イルエステル
4−(5−{[3−(ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルオキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチル]−イソブチル−スルファモイル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−安息香酸、
そのN−オキシドもしくは塩またはその立体異性体形態
である請求項1記載の化合物。 - 有効量の請求項1〜3のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物および医薬として許容できる賦形剤を含んで成る、医薬組成物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物を有効成分として含んで成る、レトロウイルスに感染した哺乳動物における多剤耐性レトロウイルスのプロテアーゼを阻害するための製薬学的組成物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物を有効成分として含んで成る、哺乳動物の多剤耐性レトロウイルス感染に伴う感染症もしくは疾患を処置もしくは治療するための製薬学的組成物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物を有効成分として含んで成る、多剤耐性レトロウイルス複製を阻害するための製薬学的組成物。
- 医薬としての使用のための請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 哺乳動物における多剤耐性レトロウイルス感染に関連する感染症もしくは疾患を処置もしくは治療するための医薬の製造における請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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