CN1688586A - 取代的羟吲哚磺酰胺类广谱hiv蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有式(I)的化合物及其N－氧化物、盐、立体异构体、外消旋混合物、前药、酯和代谢物，其中R1和R8各自为氢、任选取代的C1－6烷基、C2－6烯基、C3－7环烷基、芳基、Het1、Het2；R1也可以为式(R11aR11b)NC(R10aR10b)CR9－的基团；t为0、1或2；R2为氢或C1－6烷基；L为－C(＝O)－、－O－C(＝O)－、－NR8－C(＝O)－、－O－C1－6亚烷基－C(＝O)－、－NR8－C1－6亚烷基－C(＝O)－、－S(＝O) 2－、－O－S(＝O) 2－、－NR8－S(＝O) 2；R3为C1－6烷基、芳基、C3－7环烷基、C3－7环烷基C1－4烷基或芳基C1－4烷基；R4为氢、C1－4烷基OC(＝O)、羧基、氨基C(＝O)、单或二(C1－4烷基)氨基C(＝O)、C3－7环烷基、C2－6烯基、C2－6炔基或任选取代的C1－6烷基；式(II)为式(III)或式(IV)；R5a和R5b为C2－6烯基、C2－6炔基、C3－7环烷基或C1－6烷基，任选在一个或多个原子上被取代；R5a和R5b也可为氢、芳基、Het1、Het2；R6为氢或任选在一个或多个碳原子上被取代的C1－6烷基。本发明还涉及这些化合物作为广谱HIV蛋白酶抑制剂的用途、制备它们的方法以及包含它们的药用组合物和诊断试剂盒。本发明还涉及它们与另一种抗逆转录病毒药物的联合以及它们在试验中作为参照化合物或试剂的用途。

Description

取代的羟吲哚磺酰胺类广谱HIV蛋白酶抑制剂
本申请要求2002年8月14日提交的EP申请EP 02078384.1的优先权，其表达内容通过引用结合到本文中。
本发明涉及取代的羟吲哚磺酰胺类化合物、它们作为广谱HIV蛋白酶抑制剂的用途、制备它们的方法以及包含它们的药用组合物和诊断试剂盒。本发明还涉及本发明的取代的羟吲哚磺酰胺类化合物与其它抗逆转录病毒药物的联合。本发明还涉及它们在试验中作为参照化合物或试剂的用途。
已知导致获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病毒有不同的命名，包括T-淋巴细胞病毒III(HTLV-III)或淋巴结病相关病毒(LAV)或AIDS相关病毒(ARV)或人免疫缺陷病毒(HIV)。迄今为止，已确定了两个不同的家族，即HIV-1和HIV-2。在下文中，一般用HIV表示这些病毒。
逆转录病毒生命周期中重要途径之一是天冬氨酸蛋白酶加工多蛋白前体。例如HIV蛋白酶加工HIV病毒的gag-pol蛋白。需要天冬氨酸蛋白酶正确加工多蛋白前体以装配感染的病毒体，因此使得天冬氨酸蛋白酶成为抗病毒疗法的有吸引力的靶。特别对于HIV治疗，HIV蛋白酶是有吸引力的靶。
HIV蛋白酶抑制剂(PIs)通常与其它抗HIV化合物联合给予AIDS患者，所述化合物例如有核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTIs)或其它蛋白酶抑制剂。尽管这些抗逆转录病毒药物非常有效，但它们有一个共同的局限，即HIV病毒中的定向酶能以突变这种方式使已知药物疗效降低，或甚至使药物对这些突变HIV病毒无效。或换句话说，HIV病毒导致对已有药物产生不断增加的抗药性。
逆转录病毒且特别是HIV病毒对抑制剂的抗药是治疗失败的主要原因。例如接受抗HIV联合治疗的半数患者对治疗完全无反应，主要因为病毒对使用的一种或多种药物抗药。此外，已证明新近感染的个体携带抗药病毒，导致严重限制了这些原-药(drug-naive)患者的治疗选择。在2003年7月在巴黎召开的国际AIDS大会上，研究人员发布了迄今为止对AIDS药物抗药性的最大规模研究，发现在欧洲占所有新近感染人群的约10％有抗药株。在旧金山的高风险城市中心进行了确定抗药分布的较小规模的试验。该试验表明最高抗药水平为27％。因此，本领域需要新的逆转录病毒治疗化合物，更具体地说需要AIDS治疗化合物。本领域特别急需不仅对野生型HIV病毒有活性，而且对越来越更普遍的抗药性HIV病毒有活性的化合物。
通常以联合治疗方案给药的已知抗逆转录病毒药物最终会导致上述抗药性。这经常迫使医师提高活性药物的血浆水平以使所述抗逆转录病毒药物对突变的HIV病毒恢复疗效。其结果是大大加大不必要的药物负担。提高血浆水平还可导致对规定治疗的不依从风险增加。因此，对于抗宽范围的突变型HIV株来说，不但具有证明对很多种HIV突变体有活性的化合物很重要，而且抗突变型HIV病毒活性与抗野生型HIV病毒活性的比率(又定义为交叉抗药(foldresistance)或FR)基本上或根本无差异也很重要。这样，患者可按相同联合治疗方案持续更长时间，因为突变型HIV病毒对活性成分敏感的机会将会增加。
寻找具有对野生型和多种突变体具有高活性的化合物也重要，因为如果治疗水平保持在最低水平，可以减轻药物负担。减轻药物负担的另一个方法是寻找具有良好生物利用度的抗HIV化合物，即良好的药代动力学和代谢曲线，致使日剂量最小化，结果是服用的药丸数也减少。
抗HIV化合物的另一个有利特征是抑制剂的血浆蛋白结合最少或甚至不影响其效能。
因此，对能够抗广谱突变型HIV病毒且没有交叉抗药差异的蛋白酶抑制剂有很大的医学需求。具有良好生物利用度并且其血浆蛋白结合基本或根本不影响其效能的那些蛋白酶抑制剂具有额外的优势。
迄今为止，有几种蛋白酶抑制剂已上市或正处于开发阶段。一种特殊的母核结构(如下所示)已在以下多种文献中公开：例如WO95/06030、WO 96/22287、WO 96/28418、WO 96/28463、WO 96/28464、WO 96/28465和WO 97/18205。其中公开的化合物描述为逆转录病毒蛋白酶抑制剂。
WO 99/67254公开了能够抑制多元抗药性逆转录病毒蛋白酶的4-取代的苯基磺酰胺类化合物。
本发明取代的羟吲哚磺酰胺类化合物发现具有有利的药理学特征。它们不仅对野生型HIV病毒有活性，而且还显示对已知蛋白酶抑制剂抗药的各种突变型HIV病毒有广谱活性。
本发明涉及具有下式的取代的羟吲哚蛋白酶抑制剂及其N-氧化物、盐、立体异构体、外消旋混合物、前药、酯和代谢物，
其中
R1和R8各自独立为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C3- 7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1-6烷基、Het2、Het2C1-6烷基；
R1也可为下式的基团
其中
R9、R10a和R10b各自独立为氢、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或任选被以下基团取代的C1-4烷基：芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基S(O)t、羟基、氰基、卤素或任选被各自独立选自以下的取代基单或二取代的氨基：C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3- 7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；其中R9、R10a和与其连接的碳原子可形成C3-7环烷基；当L为-O-C1-6亚烷基-C(＝O)-或-NR8-C1-6亚烷基-C(＝O)-时，则R9可为氧代基；
R11a为氢、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、芳基、任选单或二取代的氨基羰基、任选单或二取代的氨基C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基、芳氧基羰基、Het1氧基羰基、Het2氧基羰基、芳氧基羰基C1-4烷基、芳基C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基、C3-7环烷基羰基、C3- 7环烷基C1-4烷氧基羰基、C3-7环烷基羰基氧基、羧基C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷基羰基氧基、芳基C1-4烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、Het1羰基、Het1羰基氧基、Het1C1-4烷氧基羰基、Het2羰基氧基、Het2C1-4烷基羰基氧基、Het2C1-4烷氧基羰基氧基或任选被以下基团取代的C1-4烷基：芳基、芳氧基、Het2或羟基；其中氨基上的取代基各自独立选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；
R11b为氢、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、Het1、Het2或任选被以下基团取代的C1-4烷基：卤素、羟基、C1-4烷基S(＝O)t、芳基、C3-7环烷基、Het1、Het2、任选被各自独立选自以下的取代基单或二取代的氨基：C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；
其中R11b可通过磺酰基与分子的剩余部分连接；
t各自独立为0、1或2；
R2为氢或C1-6烷基；
L为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-NR8-C(＝O)-、-O-C1-6亚烷基-C(＝O)-、-NR8-C1-6亚烷基-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-NR8-S(＝O)2，其中C(＝O)基或S(＝O)2基与NR2部分连接；和其中C1-6亚烷基部分可各自独立地任选被羟基、芳基、Het1或Het2取代；
R3为C1-6烷基、芳基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基或芳基C1-4烷基；
R4为氢、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代的C1-6烷基：芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、单或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基S(＝O)t、羟基、氰基、卤素或任选被各自独立选自以下的取代基单或二取代的氨基：C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；
Figure A0382409500131
为
Figure A0382409500132
或
Figure A0382409500133
R5a和R5b各自独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、芳基、Het1、Het2；其中每个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-7环烷基的取代基任选在一个或多个碳原子上被独立选自以下的取代基取代：氨基、单或二(C1-4烷基)氨基、羟基、羧基、氧代基、巯基、卤素、氰基(cyanogen)、硝基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基、芳基、C3-7环烷基、Het1、Het2、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基；
R6为氢或任选在一个或多个碳原子上被独立选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氨基、单或二(C1-4烷基)氨基、羟基、巯基、氧代基、氰基、硝基、卤素、羧基C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基、C3-7环烷基、芳基、Het1、Het2；其中各C1-4烷基可任选被以下基团取代：氨基、单或二(C1-4烷基)氨基、羟基、巯基、氧代基、氰基、硝基、卤素、羧基。
式(I)化合物的游离碱、盐或N-氧化物及它们的立体异构体特别令人关注。
HIV蛋白酶的突变体定义为相对于野生型HIV蛋白酶的氨基酸序列，HIV蛋白酶在其氨基酸序列上至少有一个突变。为表示本文中的突变体目的，使用HXB2野生型参照(HIV IIIB LAI野生型)，其序列可见于NIH的GenBank。
市售HIV蛋白酶抑制剂决定HIV蛋白酶对药物“敏感”或者“抗药”的标准。如前文说明的那样，现有市售HIV蛋白酶抑制剂随着时间推移可能对患者体内的HIV病毒群体疗效降低。原因是在具体HIV蛋白酶抑制剂存在的压力下，现存HIV病毒群体，通常主要是野生型HIV蛋白酶突变为不同的突变体，其对同一HIV蛋白酶抑制剂很不敏感。如果该现象发生，就是人们所说的抗药性突变体。如果那些突变体不仅对一种具体的HIV蛋白酶抑制剂抗药，而且对其它多种其它市售HIV蛋白酶抑制剂也抗药，就是人们所说的多元抗药性HIV蛋白酶。一种表达突变体对具体HIV蛋白酶抑制剂抗药的方式是所述HIV蛋白酶抑制剂对突变型HIV蛋白酶的EC50除以所述HIV蛋白酶抑制剂对野生型HIV蛋白酶的EC50的比率。所述比率又称为交叉抗药(FR)。
在临床上出现的许多突变体对市售HIV蛋白酶抑制剂如沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦和萘非那韦的交叉抗药为100或100以上。HIV蛋白酶的临床相关突变体的特征在于在密码子位10、71和/或84上突变。这种临床相关突变型HIV蛋白酶的实例在表2列出。
本发明化合物显示抗至少一种的交叉抗药在0.01和100之间并且在几种情形中为宽范围的临床相关突变型HIV蛋白酶。一组特别的式(I)化合物是那些显示抗至少一种突变型HIV蛋白酶的交叉抗药在0.1和100之间、适合在0.1和50之间、更适合在0.1和30之间的式(I)化合物。其中特别令人关注的是显示抗至少一种突变型HIV蛋白酶的交叉抗药在0.1和20之间的式(I)化合物，并更令人关注的是那些显示抗至少一种突变型HIV蛋白酶的交叉抗药在0.1和10之间的式(I)化合物。
因此，本发明涉及式(I)化合物在制备用于抑制有突变型HIV蛋白酶、特别是多元抗药性突变型HIV蛋白酶的HIV病毒复制的药物中的用途。本发明还涉及式(I)化合物在制备用于治疗或抗与HIV病毒感染相关的疾病的药物中的用途，其中HIV病毒蛋白酶是突变体，尤其是多元抗药性突变型HIV蛋白酶。
换句话说，本发明涉及一种在感染所述突变型HIV蛋白酶的哺乳动物中抑制突变型HIV蛋白酶、特别是抑制多元抗药性突变型HIV蛋白酶的方法，所述方法包括使所述哺乳动物中的所述突变型HIV蛋白酶与有效量的式(I)化合物接触。本发明也涉及一种抑制HIV病毒复制的方法，在哺乳动物中所述HIV病毒有突变型HIV蛋白酶、特别是有多元抗药性突变型HIV蛋白酶，所述方法包括使所述哺乳动物中的具有突变型HIV蛋白酶的所述HIV病毒与有效量的式(I)化合物接触。本发明还涉及一种治疗或抗与HIV病毒感染相关的哺乳动物疾病的方法，其中HIV病毒的蛋白酶是突变体，特别是多元抗药性突变型HIV蛋白酶，所述方法包括使其中HIV病毒蛋白酶是感染所述哺乳动物的突变体的所述HIV病毒与有效量的式(I)化合物接触。
其中特别令人关注的是本发明化合物可用于制备用于治疗感染突变型HIV蛋白酶的个体患者的药物，所述HIV蛋白酶在氨基酸位10、71或84中的至少一个或至少一个这些位置中两个的组合或至少一个所有三个位置的组合中发生突变。
出现在本发明化合物中的碱性氮可以用本领域普通技术人员已知的任何试剂季铵化，所述试剂包括例如低级烷基卤化物、硫酸二烷基酯、长链卤化物和芳烷基卤化物。
每当用术语“取代的”定义式(I)化合物时，它表示在用“取代的”表达指定的原子上一个或多个氢被选自指定基团的取代基取代，条件是没有超出指定原子的常价，并且该取代生成了化学稳定的化合物，即足够稳定、能够从反应混合物中分离出有效纯度并制成治疗药物的化合物。
本文中作为基团或基团部分使用的术语“卤基”或“卤素”对氟、氯、溴或碘是通用的。
作为基团或基团部分的术语“C1-4烷基”表示具有1至4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基和2-甲基-丙基等。
作为基团或基团部分的术语“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如定义C1-4烷基的基团和戊基、己基、2-甲基丁基、3-甲基戊基等。
作为基团或基团部分的术语“C1-6亚烷基”表示具有1至6个碳原子的二价直链和支链饱和烃基，例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，2-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、2-甲基-1，4-亚丁基、3-甲基-1，5-亚戊基等。
作为基团或基团部分的术语“C2-6烯基”表示含有至少一个双键的具有2至6个碳原子的直链和支链烃基，例如乙烯基、丙稀基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
作为基团或基团部分的术语“C2-6炔基”表示含有至少一个三键的具有2至6个碳原子的直链和支链烃基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
作为基团或基团部分的术语“C3-7环烷基”对环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基通用。
作为基团或基团部分的术语“芳基”表示包括二者均被独立选自以下的一个或多个取代基任选取代的苯基和萘基：C1-6烷基、任选单取代或二取代的氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、任选单取代或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、C3-7环烷基、Het1、Het2、任选单取代或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲基磺酰基和任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代的苯基：C1-6烷基、任选单取代或二取代的氨基C1-6烷基、C1- 6烷氧基、卤素、羟基、任选单取代或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基、Het1、任选单取代或二取代的氨基羰基、甲硫基和甲基磺酰基；其中在任何氨基官能团上的任选的取代基独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基-A-、Het1-A-、Het1C1-6烷基、Het1C1-6烷基-A-、Het1氧基-A-、Het1氧基C1-4烷基-A-、苯基-A-、苯基-氧基-A-、苯氧基C1-4烷基-A-、苯基C1-6烷基-A-、C1- 6烷氧基羰基-氨基-A-、氨基-A-、氨基C1-6烷基和氨基C1-6烷基-A-，其中每个氨基可任选被C1-4烷基单取代或可能二取代，且其中A定义为C1-6亚烷基、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-、C1-6亚烷基-C(＝O)-、C1-6亚烷基-C(＝S)-或C1-6亚烷基-S(＝O)2-；其中A与氮原子的连接点是在那些含所述基团的部分中的C1-6亚烷基。
作为基团或基团部分的术语“卤代C1-6烷基”定义为被一个或多个优选氯或氟原子、更优选氟原子的卤原子取代的C1-6烷基。优选的卤代C1-6烷基包括例如三氟甲基和二氟甲基。
作为基团或基团部分的术语“羟基C1-6烷基”定义为被一个或多个羟基部分取代的C1-6烷基。
作为基团或基团部分的术语“Het1”定义为饱和的或部分未饱和的具有3至14个环成员、优选5至10个环成员、更优选5至8个环成员的单环、二环或三环杂环，所述杂环含有一个或多个杂原子环成员，杂原子各自独立选自氮、氧和硫，且所述杂环任选在一个或多个碳原子上被以下的基团取代：C1-6烷基、任选单取代或二取代的氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氧代基、任选单取代或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、C3-7环烷基、任选单取代或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲基磺酰基、芳基和饱和或部分未饱和的具有3至14环成员的含有一个或多个杂原子环成员的单环、二环或三环杂环，杂原子各自独立选自氮、氧或硫，且其中在任何氨基官能团上的任选的取代基独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基-A-、Het2-A-、Het2C1-6烷基、Het2C1-6烷基-A-、Het2氧基-A-、Het2氧基C1-4烷基-A-、芳基-A-、芳氧基-A-、芳氧基C1-4烷基-A-、芳基C1-6烷基-A-、C1-6烷氧基羰基氨基-A-、氨基-A-、氨基C1-6烷基和氨基C1-6烷基-A-，其中各个氨基可任选被C1-4烷基单取代或可能二取代，并且其中A的定义同上。
作为基团或基团部分的术语“Het2”定义为具有3至14个环成员、优选5至10个环成员、更优选5至6个环成员的芳族单环、双环或三环杂环，所述杂环含有一个或多个杂原子环成员，杂原子各自独立选自氮、氧或硫，且所述杂环任选在一个或多个碳原子上被以下基团取代：C1-6烷基、任选单取代或二取代的氨基C1-6烷基、C1- 6烷氧基、卤素、羟基、任选单取代或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、C3-7环烷基、任选单取代或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲基磺酰基、芳基、Het1和具有3至14个环成员的芳族单环、双环或三环杂环；其中在任何氨基官能团上的任选的取代基独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基-A-、Het1-A-、Het1C1-6烷基、Het1C1-6烷基-A-、Het1氧基-A-、Het1氧基-C1-4烷基-A-、芳基-A-、芳氧基-A-、芳氧基C1-4烷基-A-、芳基C1-6烷基-A-、C1-6烷氧基-羰基氨基-A-、氨基-A-、氨基C1-6烷基和氨基C1-6烷基-A-，其中每个氨基可任选被C1-4烷基单取代或可能二取代，且其中A的定义同上。
本文中使用的术语(＝O)和其连接的碳原子形成羰基部分。术语(＝O)和其连接的硫原子形成亚砜。术语(＝O)2和其连接的硫原子形成磺酰基。
本文中使用的术语(＝S)和其连接的碳原子形成硫代羰基部分。
前文中使用的术语“一个或多个”包括所有可用C原子的可能性，如果合适，可被取代，优选一个、二个或三个被取代。
当在任何组分中任何变量(例如卤素或C1-4烷基)出现一次以上时，各个定义是独立的。
本文中各处使用的术语“前药”是指药理学上可接受的衍生物，例如酯、酰胺和磷酸酯，这样在体内生成的该衍生物的生物转化产物即为式(I)化合物所定义的活性药物。Goodman和Gilman的参考书(The Pharmacological Basis of Therapeutics，第8版，McGraw-Hill，Int.编写，1992，“药物的生物转化”，第13-15页)一般性描述了前药，该文献通过引用结合到本文中。通过修饰化合物中的官能团可制备本发明化合物的前药，以常规操作方法或在体内的方式再将修饰物解离成母体化合物。前药包括以下的本发明化合物：当给予患者所述前药时，其中例如在不对称碳原子上的羟基或结合至任何基团上的氨基分别解离形成游离羟基或游离氨基。
前药的代表性实例在例如WO 99/33795、WO 99/33815、WO99/33793和WO 99/33792中有描述，所有这些文献通过引用结合到本文中。
前药的特征在于优良的水溶性、提高的生物利用度以及在体内容易代谢为活性抑制剂。
对于治疗用途，式(I)化合物的盐是其中抗衡离子是药学上或生理学上可接受的那些盐。但是，具有药学上不可接受的抗衡离子的盐也有用途，例如在制备或纯化药学上可接受的式(I)化合物中的用途。所有的盐，无论其药学上可接受或不可接受，都包括在本发明的范围内。
可用合适的酸方便地制备本发明化合物能够形成的药学上可接受的或生理上可耐受的加成盐形式，所述酸有例如无机酸，如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸；硫酸；半硫酸、硝酸；磷酸等；或有机酸，例如乙酸、天冬氨酸、十二烷基硫酸、庚酸、己酸、烟酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等。
相反，通过用适当的碱处理可将所述酸加成盐形式转化为游离碱形式。
通过用适当的有机碱和无机碱处理，含酸质子的式(I)化合物也可转化为它们的无毒金属或胺加成盐形式。适当的碱式盐形式包括例如铵盐、碱金属和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁和钙盐等；和有机碱盐，例如N，N′-双苄基乙撑二胺盐，N-甲基、-D-葡糖胺盐，哈胺青霉素G盐和氨基酸盐例如精氨酸盐、赖氨酸盐等。
相反，所述碱加成盐形式可用适当的酸处理转化为游离酸形式。
术语“盐”也包括本发明化合物能形成的水合物和溶剂加成物形式。这种形式的实例有例如水合物、醇化物等。
本发明化合物的N-氧化物形式是指包括其中一个或几个氮原子被氧化为所称的N-氧化物的式(I)化合物。
本发明化合物也可存在互变异构体。尽管没有明确地在上式中指明，但这种形式将包括在本发明的范围内。
前文中使用的本发明化合物的立体化学异构体术语，表示通过相同连接顺序连接的但具有不能互换、本发明化合物可具有的不同三维结构的相同原子组成的所有可能化合物。除另外提出或指明，化合物的化学命名包括所述化合物可能具有的所有可能的立体化学异构体的混合物。所述混合物可含有所述化合物的基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映异构体。本发明化合物所有纯的或互相混合的立体化学异构体将包括在本发明范围内。
本文中提到的所述化合物和中间体的纯立体异构体定义为，所述化合物或中间体的相同基本分子结构的基本上不含其它对映异构体或非对映异构体的异构体。术语“立体异构纯”特别涉及具有至少80％的立体异构体过量(即一种异构体最少占90％，而其他可能的异构体最多占10％)最高可达100％的立体异构体过量(即一种异构体占100％，而不存在其他异构体)的化合物或中间体，更特别涉及具有90％最高可达100％的立体异构体过量的化合物或中间体，尤其更特别涉及具有94％最高可达100％的立体异构体过量的化合物或中间体，并最特别涉及具有97％最高可达100％的立体异构过量的化合物或中间体。应该按类似的方式理解术语“对映异构体纯”和“非对映异构体纯”，但分别相对于讨论中的混合物中对映异构体过量、非对映异构体过量。
本发明化合物和中间体的纯立体异构体可通过应用已知技术方法获得。例如可用任选的活性酸或碱选择性地结晶它们的非对映异构体盐使相互分离而分离出对映异构体。其实例有酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸和樟脑磺酸。或者，可通过色谱技术采用手性固定相分离对映异构体。所述纯立体化学异构体可从合适原料的相应纯立体化学异构体衍生而来，条件是发生的反应是立体有择的。如果需要具体立体异构体，优选通过立体有择制备方法合成所述化合物。这些方法最好使用对映异构体纯原料。
可通过常规方法分离得到式(I)的非对映异构外消旋体。最好采用的适当物理分离方法有例如选择性结晶法和色谱法，例如柱色谱法。
对本领域技术人员来说，很明显式(I)化合物含有至少两个不对称中心，因此可能存在不同的立体异构体。这两个不对称中心在下图中用星号(*)表示。
可能存在于式(I)化合物中的每个不对称中心的绝对构型可通过立体化学描述符R和S表示，该R和S符号符合Pure Appl.Chem.1976，45，11-30中描述的规则。连接羟基并用星号(*)标记的碳原子优选具有R构型。连接R3基团并用星号(*)标记的碳原子优选具有S构型。
本发明也将包括出现在本发明化合物的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。作为一般性实例并无限定性，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
当下文中使用术语“式(I)化合物”或“本发明化合物”或类似术语时，指包括通式(I)化合物、它们的N-氧化物、盐、立体异构体、外消旋混合物、前药、酯和代谢物以及它们季铵化的氮类似物。
一组特别化合物是那些其中适用以下一个或多个限定的式(I)化合物：
R1为氢、Het1、Het2、芳基、Het1C1-6烷基、Het2C1-6烷基、芳基C1-6烷基；R1更特别为：氢；具有5至8个环成员的饱和或部分未饱和单环或双环杂环，所述杂环含有一个或多个杂原子环成员，各自独立选自氮、氧或硫，并且所述杂环任选被取代；任选被一个或多个取代基取代的苯基；具有5至6个环成员的芳族单环杂环，所述杂环含有一个或多个杂原子环成员，各自独立选自氮、氧或硫，并且所述杂环任选在一个或多个碳原子上被取代；或被具有5至6个环成员的芳族单环杂环取代的C1-6烷基，所述杂环含有一个或多个杂原子环成员，各自独立选自氮、氧或硫，且所述杂环任选在一个或多个碳原子上被取代；
R2为氢；
L为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-O-C1-6亚烷基-C(＝O)-，L更特别为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-O-CH2-C(＝O)-，其中C(＝O)基团与NR2部分连接；
R3为芳基C1-4烷基，特别为芳基甲基，更特别为苯基甲基；
R4为任选取代的C1-6烷基，特别为任选被以下基团取代的C1-6烷基：芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基或任选被各自独立选自以下的取代基单取代或二取代的氨基：C1-4烷基、芳基、Het1和Het2；
Q为＞C＝C-R5a，其中R5a为芳基、Het1、Het2；其中各所述取代基任选在一个或多个原子上被独立选自以下的取代基取代：氨基、单或二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-6烷氧基、羧基、氧代基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、Het2；R5a也可为任选进一步被氨基、单或二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-6烷氧基、羰基、氧代基、巯基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基取代的C1-6烷基；
Q为＞C＝C-R5，其中R5b为氢；和
R6为氢。
一组具体的化合物为以下那些式(I)化合物，其中：
R2为氢；
L为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-O-CH2-C(＝O)-，其中C(＝O)基团与NR2部分连接；
R3为苯基甲基；和
R4为C1-6烷基；和
Q为＞C＝C-R5a，其中R5a为Het1、芳基、Het2；其中各所述取代基任选在一个或多个原子上被独立选自以下的取代基取代：氨基、单或二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、羧基、氧代基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、巯基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷基、C1- 4烷氧基羰基C1-4烷基、C3-7环烷基、芳基、Het1、Het2。
另一组具体的化合物为以下那些式(I)化合物，其中：
R2为氢；
L为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-O-CH2-C(＝O)-，其中C(＝O)基团与NR2部分连接；
R3为苯基甲基；
R4为C1-6烷基；和
Q为＞C＝C-R5a，其中R5a为芳基、任选在一个或多个原子上被独立选自以下的取代基取代：氨基、单或二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、羧基、氧代基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、巯基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、C3-7环烷基、芳基、Het1、Het2。
还另一组具体的化合物为以下那些式(I)化合物，其中：
R2为氢；
L为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-O-CH2-C(＝O)-，其中C(＝O)基团与NR2部分连接；
R3为苯基甲基；和
R4为C1-6烷基；和
Q为＞C＝C-R5b，其中R5b为氢。
另一组令人关注的化合物为以下那些式(I)化合物，其中：
R2为氢；
L为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-O-CH2-C(＝O)-，其中C(＝O)基团与NR2部分连接；
R3为苯基甲基；
R4为C1-6烷基；和
Q为＞C＝C-R5a，其中R5a为任选在一个或多个原子上被独立选自以下的取代基取代的Het2：氨基、单或二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、羧基、氧代基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、巯基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基。
另一组特别化合物为以下那些式(I)化合物，其中：
R2为氢；
L为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-O-CH2-C(＝O)-，其中C(＝O)基团与NR2部分连接；
R3为苯基甲基；
R4为C1-6烷基；和
Q为＞C＝C-R5a，其中R5a为任选在一个或多个原子上被独立选自以下的取代基取代的烷基：氨基、单或二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-6烷氧基、羧基、氧代基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基、C3-7环烷基、芳基、Het1、Het2。
另一组令人关注的化合物为以下那些式(I)化合物，其中L为-O-C1-6亚烷基-C(＝O)-。
另一组化合物为以下那些式(I)化合物，其中Q为＞C＝C-R5a，其中R5a为C1-6烷基、芳基或Het2；各自任选在一个或多个原子上被独立选自以下的取代基取代：氨基、单或二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4烷氧基、羧基、氧代基、巯基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基、C3-7环烷基、芳基、Het1和Het2。
还另一组化合物为以下那些式(I)化合物或其任何子集，其中Q为＞C-R5b，其中R5b为氢。
一组具体化合物为以下那些式(I)化合物，其中R1-L为Het1-O-C(＝O)、Het2-C1-6亚烷基-O-C(＝O)、芳基-O-C1-6亚烷基-C(＝O)或芳基-C(＝O)。
特别令人关注的化合物为以下那些式(I)化合物，其中R1为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1-6烷基、Het2、Het2C1-6烷基，R1特别为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、芳基、Het2、Het2C1-6烷基。
一组令人关注的化合物为以下那些式(I)化合物，其中R1为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1-6烷基、Het2、Het2C1-6烷基；其中Het1有5或6个环成员，其含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子环成员，且其任选在一个或多个环成员上被取代。
优选的一组化合物为那些其中氨磺酰基在6位与羟吲哚基团连接的化合物。
一组合适的化合物为以下那些式(I)化合物，其中R1为芳基或芳基C1-6烷基；尤其是在R1定义中的芳基部分在一个或多个环成员上被进一步取代，其中各取代基独立选自C1-4烷基、羟基、卤素、任选的单或二(C1-4烷基)氨基、任选的单或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、硝基和氰基；优选所述取代基选自甲基、乙基、氯、碘、溴、羟基和氰基，特别是所述芳基部分含6至12个环成员，更特别是在R1定义中的芳基部分含6个环成员。
一组合适的化合物为以下那些式(I)化合物，其中R1为Het2或Het2C1-6烷基，其中在R1定义中的Het2含一个或多个各自独立选自氮、氧和硫的杂原子；尤其是在R1定义中的Het2部分在一个或多个环成员上被进一步取代，其中各取代基独立选自C1-4烷基、羟基、卤素、任选的单取代或二取代的氨基和氰基；优选所述取代基选自甲基、乙基、氯、碘、溴、羟基、氨基和氰基。
另一组化合物为以下那些式(I)化合物，其中R1为Het2或Het2C1- 6烷基，L为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-O-C1-6亚烷基-C(＝O)-；尤其是在R1定义中的Het2部分为具有5或6个环成员的芳族杂环，其含有一个或多个各自独立选自氮、氧或硫的杂原子环成员，更特别是所述Het2部分为具有5或6个环成员的芳族杂环，其含有两个或多个各自独立选自氮、氧或硫的杂原子环成员。
一组合适的化合物为以下那些式(I)化合物，其中R1为Het1或Het1C1-6烷基，其中在R1定义中的Het1含有一个或多个各自独立选自氮、氧和硫的杂原子；特别是在R1定义中的Het1部分在一个或多个环成员上被进一步取代，其中各取代基独立选自C1-4烷基、羟基、卤素、任选的单取代或二取代的氨基和氰基；优选所述取代基选自甲基、乙基、氯、碘、溴、羟基、氨基和氰基。
一组合适的化合物为以下那些式(I)化合物，其中R1为Het1C1-6烷基、Het1，其中在R1的定义中，所述Het1为具有5或6个环成员的单环，其中Het1含有一个或多个各自独立选自氮、氧和硫的杂原子；特别是在R1定义中的Het1部分在一个或多个碳原子上被进一步取代，其中各取代基独立选自C1-4烷基、羟基、卤素、任选单取代或二取代的氨基和氰基；优选所述取代基选自甲基、乙基、氯、碘、溴、羟基、氨基和氰基。
一组合适的化合物为以下那些式(I)化合物，其中R1为Het1，其中所述Het1为具有7至10个环成员的双环，其中Het1含有一个或多个各自独立选自氮、氧和硫的杂原子；特别是R1定义中的Het1部分在一个或多个碳原子上被进一步取代，其中各取代基独立选自C1-4烷基、羟基、卤素、任选单取代或二取代的氨基和氰基；优选所述取代基选自甲基、乙基、氯、碘、溴、羟基、氨基和氰基，特别是Het1部分含有2个或更多个选自氮、硫和氧的杂原子；在一方面R1为含有至少一个氧杂原子的双环Het1，L选自-O-(C＝O)-，和Q为＞C＝C-R5a，并且R5a和R6为氢。
一组合适的化合物为以下那些式(I)化合物，其中R1为Het1，其中所述Het1为具有5至10个环成员的饱和双环基团，其中Het1含有一个或多个各自独立选自氮、氧和硫的杂原子；特别是R1定义中的Het1部分在一个或多个碳原子上被进一步取代，其中各取代基独立选自C1-4烷基、羟基、卤素、任选单取代或二取代的氨基和氰基；优选所述取代基选自甲基、乙基、氯、碘、溴、羟基、氨基和氰基；特别是Het1含有5至8个环成员；特别是Het1部分含有6至8个环成员，其中Het1含有2个或更多个选自氮、硫和氧的杂原子。
一组合适的化合物为其中R1-L-为双四氢呋喃-O-C(＝O)-的那些式(I)化合物。
一组令人关注的化合物是那些其中R1为G或G-C1-6烷基的式(I)化合物，其中G选自噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、二噁唑基、吡唑基、吡嗪基、咪唑啉酮基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、哒嗪基、吡啶基、吡咯基、吡喃基、嘧啶基、呋喃基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻吩基、四氢呋喃并呋喃基、四氢吡喃并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑啉酮基、噁唑酮基、中氮茚基、三嗪基、喹喔啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡嗪基、噻吩基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、β-咔啉基、二噁烷基、二噻烷基、氧杂戊环基、二氧杂戊环基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢吡喃基；其中G任选苯并稠合；其中G任选在一个或多个环成员上进一步被取代；优选G选自任选在一个或多个环成员上被取代的噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基、吡啶基。
令人关注的化合物为其中R1为六氢呋喃并[2，3-b]呋喃基或噁唑基的那些式(I)化合物。
其它令人关注的化合物为以下那些式(I)化合物或那些属于其任何子集的化合物，其中R1为六氢呋喃并[2，3-b]呋喃基、四氢呋喃基、噁唑基、噻唑基，且L为直键。
其它还令人关注的化合物为以下那些式(I)化合物或那些属于其任何子集的化合物，其中R1为六氢呋喃并[2，3-b]呋喃基、噁唑基、噻唑基、吡啶基或任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代的苯基：C1-6烷基、羟基、氨基、卤素、氨基C1-4烷基和单或二(C1-4烷基)氨基；且L为-O-。
其它更令人关注的化合物为以下那些式(I)化合物或那些属于其任何子集的化合物，其中R1为六氢呋喃并[2，3-b]呋喃基、四氢呋喃基、噁唑基或任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代的苯基：C1-6烷基、羟基、氨基、卤素、氨基C1-4烷基和单或二(C1-4烷基)氨基；且L为C1-6亚烷基-O-，其中-O-与酰胺基的氮连接。
也令人关注的化合物为以下那些式(I)化合物或那些属于其任何子集的化合物，其中R1为六氢呋喃并[2，3-b]呋喃基、四氢呋喃基、噁唑基、噻唑基、吡啶基或任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代的苯基：羟基、氨基、卤素、氨基C1-4烷基和单或二(C1-4烷基)氨基；且L为-O-C1-6亚烷基，其中-O-与R1基团连接。
特别令人关注的化合物为以下那些式(I)化合物或那些属于其任何子集的化合物，其中-L-R1为-O-(六氢呋喃并[2，3-b]呋喃基)、-O-四氢呋喃基、-O-甲基-(任选取代的苯基)、-O-甲基-吡啶基、-O-甲基-噻唑基、-O-甲基-噁唑基、-甲基-O-(任选取代的苯基)或任选取代的苯基。优选在苯基上的任选取代基为甲基、氨基、羟基、卤素、氨基甲基。
特别令人关注的化合物为以下那些式(I)化合物或那些属于其任何子集的化合物，其中R1为六氢呋喃并[2，3-b]呋喃基、四氢呋喃基、噁唑基、噻唑基、吡啶基或任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代的苯基：C1-6烷基、羟基、氨基、氯、溴、氨基C1-4烷基和单或二(C1-4烷基)氨基。
另一特别子集的式(I)化合物或属于其任何子集的化合物为以下那些化合物，其中-L-R1为-O-(六氢呋喃并[2，3-b]呋喃基)、-O-四氢呋喃基、-O-甲基-噻唑基、-O-甲基-噁唑基、-甲基-O-(2，6-二甲基苯基)、-甲基-O-(4-氨基甲基-2，6-二甲基苯基)、-甲基-O-(4-氨基-2，6-二甲基苯基)、3-羟基-2-甲基-苯基或3-氨基-2-甲基-苯基；和Q为＞C＝C-R5a，其中R5a为甲基或氢，且R6为氢。
一组合适的化合物为那些式(I)化合物的盐，其中所述盐选自三氟乙酸盐、富马酸盐、氯乙酸盐和甲磺酸盐。
一组令人关注的化合物为那些按照本文描述的方法测得的抗HIV种的交叉抗药为0.01-100的式(I)化合物，与野生型序列(例如M38432，K03455，gi327742)相比，HIV种在选自HIV蛋白酶的10、71和84位上至少有一个突变；特别是至少两个选自10、71和84的突变存在于所述HIV蛋白酶；特别是所述化合物具有在0.1-100范围的交叉抗药，更特别是在0.1至50范围内，适合在0.1至30范围内。其中特别令人关注的式(I)化合物显示抗至少一种突变型HIV蛋白酶的交叉抗药为0.1-20，且更令人关注的是那些显示抗至少一种突变型HIV蛋白酶的交叉抗药为0.1-10的式(I)化合物。此外，按照本文描述的方法进行体外筛选中，与野生型病毒相比，令人关注的化合物具有至少100nM的IC50。
优选的化合物为具有(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-丙基构型的式(I)化合物或属于其任何子集的化合物的那些对映异构体。
一组令人关注的式(I)化合物为其中R5b为氢的那些化合物。
最优选的化合物为以下化合物、其N-氧化物和盐以及它们的立体异构体。
1)(1-苄基-2-羟基-3-{异丁基-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
2)(1-苄基-2-羟基-3-{异丁基-[3-(5-甲基-呋喃-2-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
3)(1-苄基-2-羟基-3-{异丁基-[3-(5-甲基-噻吩-2-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
4)(1-苄基-2-羟基-3-{异丁基-[3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
5)(1-苄基-3-{[3-(2-乙基-亚丁基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
6){1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(3-异亚丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
7){1-苄基-3-[(3-呋喃-2-基亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-异丁基-氨基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
8)(1-苄基-2-羟基-3-{异丁基-[3-(4-甲氧基-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
9)(1-苄基-2-羟基-3-{异丁基-[2-氧代-3-(4-吡啶-2-基-亚苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
10)(1-苄基-2-羟基-3-{[3-(4-羟基-3，5-二甲基-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
11)(1-苄基-3-{[3-(4-二甲基氨基-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
12)(1-苄基-2-羟基-3-{[3-(1H-吲哚-2-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
13)乙酸5-(5-{[3-(六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基氧基羰基氨基)-2-羟基-4-苯基-丁基]-异丁基-氨磺酰基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-呋喃-2-基甲基酯
14){1-苄基-3-[(3-亚苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-异丁基-氨基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
15)(1-苄基-3-{[3-(4-二乙基氨基-3-羟基-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
16)(1-苄基-2-羟基-3-{[3-(2-羟基-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
17)(1-苄基-2-羟基-3-{异丁基-[3-(2-甲氧基-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
18)(1-苄基-2-羟基-3-{[3-(4-羟基-3-甲氧基-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
19)(1-苄基-3-{异丁基-[3-(5-甲基-呋喃-2-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-氨基}-2-膦酰基氧基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
20)4-(5-{[3-(六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基氧基羰基氨基)-2-羟基-4-苯基-丁基]-异丁基-氨磺酰基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯甲酸
通常可以用类似于在WO 95/06030、WO 96/22287、WO96/28418、WO 96/28463、WO 96/28464、WO 96/28465和WO 97/18205中描述的那些方法制备式(I)化合物。
制备本发明化合物的具体的反应方法描述如下。在下述的制备中可从介质中分离反应产物，且如果需要，可按照本领域通常已知的方法例如萃取、结晶、研磨和层析进一步纯化。
流程A-1
可通过使1，3-二氢-吲哚-2-酮(a-1)在升高的温度、适合在50℃至60℃之间与氯磺酸反应，并搅拌得到的中间体，制备式(a-2)的中间体。
流程A-2
为得到式(a-3)的氮取代的1，3-二氢-吲哚-2-酮，可使1，3-二氢-吲哚-2-酮与活化的烷基衍生物R6X例如烷基卤化物在合适的非极性溶剂中、在碱的存在下反应。然后按照流程A-1，可以中间体a-3为原料制备式a-4的中间体。
流程B
Figure A0382409500331
制备b-1
该中间体可按在WO 97/18205中描述的方法制备。
制备b-2
在催化剂例如Pd/C或Pd/OH的存在下，在氢气氛下将中间体b-1在有机溶剂中搅拌。在这些条件下将保护基团P1除去。
制备b-3
向有机溶剂中的中间体b-2中加入R1-(L)-(离去基团)和碱。或者，在盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和1-羟基苯并三唑(HOBT)的有机溶剂溶液存在下，可加入R1-(L)-(离去基团)。将反应混合物在15℃-40℃下搅拌6-24小时，并蒸发溶剂。
制备b-4
将中间体b-3的醇溶液酸化以除去保护基团P2。将混合物在15℃至40℃范围的温度下搅拌6至24小时，然后加入有机溶剂。中和混合物的pH，随后用盐水洗涤。有机层干燥、浓缩，得到中间体b-4。
制备b-5
将中间体a-4在胺的存在下加入到中间体b-4在有机溶剂的混合物中。将混合物在15℃至40℃范围的的温度下搅拌4-24小时，然后用碱溶液洗涤。干燥有机层，蒸发溶剂。
制备b-6
中间体b-5与醛(R5a-C(＝O)-H)反应导致生成b-6。该反应适宜在有机碱的存在下，在50℃至回流温度范围的提高温度下在醇中进行。
流程C
可在合适的溶剂例如异丙醇中，通过向中间体c-1中加入式H2N-R4的胺制备中间体c-2。
在流程D中，对映异构体纯的式c-2化合物仅在如果c-1是对映异构体纯的情况下获得。如果c-1是立体异构体的混合物，那么c-2也将由立体异构体的混合物组成。
合成详述
1.流程A-1
将46ml氯磺酸和10g 1，3-二氢-吲哚-2-酮(a-1)的混合物加热至50℃持续12小时。冷却至室温后，将混合物倾入冰和水上，用二氯甲烷萃取。分离有机层，经MgSO4干燥，蒸发掉溶剂，得到16.33g(94％)中间体a-2(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰氯)。
2.流程A-2
为得到式(a-3)的氮取代的1，3-二氢-吲哚-2-酮，可将1，3-二氢-吲哚-2-酮在例如四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)的合适非极性溶剂中，在例如NaH、碳酸钾或碳酸钠的碱存在下，与活化的烷基衍生物R6X例如烷基卤化物反应。在室温(RT)下搅拌混合物，并加入例如烷基卤化物或酰卤的活化烷基(R6-X，其中X为卤素，适合选自Cl、I、Br；R6选自-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-CH2-C(＝O)O-C1-6烷基)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后加入水，混合物用合适的溶剂萃取，经硫酸镁干燥。通过结晶或在硅胶上纯化分离中间体a-3。按照流程A-1描述的方法可得到中间体a-4。
3.流程B
3.1制备b-1
该中间体可按照WO 97/18205中描述的方法制备。
3.2制备b-2
中间体b-1的混合物在Pd/C的醇溶液和或在Pd/OH的环己烯或1，3-环己二烯溶液存在下，在氢气氛中搅拌过夜以除去保护基团P1。为了合成本发明化合物，在该合成阶段的R2也可以为保护基团P1。优选的保护基团为苄基，更优选P1和R2均为苄基，这样形成二苄基部分。适用于所述反应的醇有例如甲醇、乙醇、异丙醇。过滤混合物，蒸发溶剂，得到中间体b-2。
3.3制备b-3
向在有机溶剂中的中间体b-2中加入R1-(L)-(离去基团)和碱。该反应为制备氨基甲酸酯的优选路线。或者，可在盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和1-羟基苯并三唑(HOBT)或醇例如叔丁醇的存在下，在例如二氯甲烷的合适溶剂中，加入R1-(L)-(离去基团)。用另外的策略可得到酰胺。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发溶剂。在硅胶上纯化该中间体。
3.4制备b-4
将中间体b-3在醇例如甲醇、乙醇或异丙醇中的混合物酸化(例如加入HCl)以除去保护基团P2。合适的保护基团为例如boc、Fmoc、Cbz。优选的保护基团为boc。将混合物在室温下搅拌过夜。然后加入有机溶剂。合适的溶剂为例如乙酸乙酯、乙腈、丙酮(aceton)、环己烷、氯仿、甲苯。中和混合物的pH，随后用盐水洗涤。可用碳酸钠进行适当的中和。有机层经MgSO4干燥，浓缩，得到中间体b-4。
3.5制备b-5
将a-4在胺的存在下加入到中间体b-4在有机溶剂的混合物中。乙酸乙酯、乙腈、丙酮、环己烷、氯仿和甲苯为合适有机溶剂的实例。合适的胺选自例如三乙胺、二异丙基胺。将混合物在室温下搅拌6-18小时，然后用碳酸氢钠溶液洗涤，随后用盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，蒸发溶剂。在硅胶上纯化所得化合物。
3.6制备b-6
中间体b-5和醛(R5a-C(＝O)-H)的反应导致生成b-6。该反应适合在醇中，在例如pipiridine的有机破存在下，在65℃-100℃范围的温度下进行。
4.制备化合物7
Figure A0382409500371
4.1制备d-2
将76.9g中间体d-1的甲醇溶液和5g 10％Pd/C的混合物在氢气氛中搅拌过夜。用滤器如硅藻土过滤混合物，蒸发溶剂，得到48g(96％)中间体d-2(N-[3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]-N-异丁基氨基甲酸叔丁酯)。
4.2制备d-3
向7g中间体d-2在300ml二氯甲烷(DCM)的混合物中加入5.63g 1-[[(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]氧基羰基氧基]-2，5-琥珀酰亚胺(按照WO9967417描述的方法制备)和2.1g三乙胺。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发溶剂。在硅胶上纯化化合物，得到9g(88％)中间体c-3(N-{1-苄基-3-[(叔丁氧基羰基)(异丁基)氨基]-2-羟基丙基}氨基甲酸六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯)。
4.3制备d-4
向9g中间体d-3在200ml乙醇的混合物中滴加入盐酸(例如6NHCl)的异丙醇溶液。在室温下搅拌混合物过夜。加入300ml乙酸乙酯，混合物用碳酸氢钠溶液洗涤3次，然后用盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，浓缩得到5.5g(77％)中间体d-4(N-[1-苄基-2-羟基-3-(异丁基氨基)丙基]氨基甲酸六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯。
4.4制备d-5
向3.34g化合物d-4(在100ml DCM中)和1.72g三乙胺的混合物中加入2.4g 2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰氯。将混合物在室温下搅拌12小时，然后用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，除去溶剂。在硅胶上纯化化合物，得到4g(80％)中间体c-5(N-(1-苄基-2-羟基-3-{异丁基[(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]氨基}丙基)氨基甲酸六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯)(化合物21)。
4.5制备d-6(化合物7)
向1g中间体d-5(40ml乙醇中)和217mg哌啶的混合物中加入206mg糠醛。将混合物在85℃下搅拌6小时。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经MgSO4干燥，除去溶剂。在硅胶上纯化化合物，得到1.1g(95％)化合物7(d-6)(N-{1-苄基-3-[({3-[(E)-2-呋喃基亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}-磺酰基}(异丁基)氨基]-2-羟基丙基}氨基甲酸六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯)，经NMR检测为70/30的E/Z混合物。
按照已知的将三价氮转化为其N-氧化物形式的技术方法，也可以将式(I)化合物转化为相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常可通过使式(I)为原料与合适的有机或无机过氧化物反应进行。合适的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物(例如过氧化钠、过氧化钾)；合适的有机过氧化物可包括过氧酸，例如过苯甲酸或卤取代的过苯甲酸(例如3-氯过苯甲酸)、过链烷酸(例如过乙酸)、烷基过氧化氢(例如叔丁基过氧化氢)。合适的溶剂有例如水、例如乙醇等的低级烷醇、例如甲苯的烃、例如2-丁酮的酮、例如二氯甲烷的卤代烃及这些溶剂的混合物。
因此本发明化合物本身作为药物可以与另一种药物的混合物形式或以药用制剂的形式用于动物，优选用于哺乳动物，更优选用于人。
此外，本发明涉及药用制剂，所述药用制剂除含有通常的药学上无害的赋形剂和助剂之外，还含有效剂量的至少一种式(I)化合物作为活性成分。所述药用制剂通常含0.1％至90％(重量)的式(I)化合物。该药用制剂可按本领域技术人员已知的方法制备。为此目的，将至少一种式(I)化合物与一种或多种固体或液体药用赋形剂和/或助剂一起，如果需要，与其它药物活性化合物一起组合成合适的给药形式或剂型，然后它们可用作人用药或兽用药。
含本发明化合物的药物可以经口、肠胃外(例如静脉内、直肠、经吸入或局部)给药，优选的给药方式取决于个体情况，例如需治疗的疾病的具体病程。优选口服给药。
本领域技术人员根据其专业知识熟悉适用于所需药用制剂的助剂。除了使用溶剂、凝胶形成剂、栓剂基质、片剂助剂和其它活性化合物载体外，抗氧化剂、分散剂、乳化剂、止泡剂、矫味剂、防腐剂、稳定剂、实现储库制剂效果的试剂、缓冲物质或着色剂也有用。
因它们有效的药理学性质，尤其是它们抗多元抗药性HIV蛋白酶的活性，本发明化合物可有效治疗感染HIV的个体和用于这些个体的预防。一般而言，本发明化合物可有效治疗感染病毒的温血动物，所述病毒是由蛋白酶介导其存在，或依靠蛋白酶存在。可用本发明化合物预防或治疗的病症，特别是与HIV和其它病原性逆转录病毒相关的病症，包括AIDS、AIDS相关综合征(ARC)、进行性全身淋巴结病(PGL)以及由逆转录病毒引起的慢性中枢神经系统(CNS)疾病，例如HIV介导的痴呆和多发性硬化。
因此，本发明化合物或其任何子集可用作抗上述病症的药物。作为药物或治疗方法的所述用途包括全身给予HIV感染患者有效量以抵抗与HIV和尤其是HIV-1的其它病原性逆转录病毒相关的病症。因此，本发明化合物可用于制备用于治疗与HIV和其它病原性逆转录病毒相关的病症的药物、特别是用于治疗感染多元抗药性HIV病毒的患者的药物。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其任何子集在制备用于治疗或抗哺乳动物中与多元抗药性逆转录病毒感染、尤其是HIV-1感染相关的感染或疾病的药物中的用途。因此，本发明也涉及治疗逆转录病毒感染或与多元抗药性逆转录病毒感染相关的疾病的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物有效量的式(I)化合物或其子集。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其任何子集在制备用于在感染所述逆转录病毒、特别是HIV-1逆转录病毒的哺乳动物中抑制多元抗药性逆转录病毒蛋白酶的药物中的用途。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其任何子集在制备用于抑制多元抗药性逆转录病毒复制、特别是HIV-1复制的药物中的用途。
也发现本发明化合物可用于抑制含HIV或预计将要暴露于HIV的离体样品。因此，本发明化合物可用于抑制存在于体液样品的HIV，其含有或怀疑含有HIV或暴露于HIV。
抗逆转录病毒的化合物和本发明化合物的联合也可用作药物。因此，本发明也涉及含(a)本发明化合物，和(b)另一种抗逆转录病毒化合物的产品，作为联合制剂，同时、分别或序贯用于治疗逆转录病毒感染，特别是用于治疗多元抗药性逆转录病毒感染。因此，为抗或治疗HIV感染或与HIV感染相关的感染和疾病，例如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)或AIDS相关综合征(ARC)，本发明化合物可与以下药物一起联合给药：例如结合抑制剂，如糖苷酯、苏拉明、聚阴离子、可溶性CD4、PRO-542、BMS-806；融合抑制剂，例如T20、T1249、5-螺旋、D-肽ADS-J1；共同受体结合抑制剂，例如AMD3100、AMID-3465、AMD7049、AMD3451(Bicyclams)、TAK779；SHC-C(SCH351125)、SHC-D；PRO-140RT抑制剂，例如膦甲酸和前药；核苷RTI，例如AZT、3TC、DDC、DDI、D4T、阿巴卡韦、FTC、DAPD、dOTC、DPC 817；核苷酸RTI，例如PMEA、PMPA(替诺福韦)；NNRTI，例如奈韦拉平、地位韦啶、依法韦仑、8和9-Cl TIBO(替韦拉平)、洛韦胺、TMC-125、dapivirine、MKC-442、UC 781、UC 782、卡普韦林、DPC 961、DPC963、DPC082、DPC083、红厚壳属植物提取物、SJ-1366、TSAO、4″-脱氨基的TSAO、MV150、MV026048；RNA酶H抑制剂，例如SP1093V、PD126338；TAT抑制剂，例如RO-5-3335、K12、K37；整合酶抑制剂，例如L 708906、L 731988、S-1360；蛋白酶抑制剂，例如氨普奈韦和前药GW908、利托那韦、萘非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、帕利那韦、BMS 186316、atazanavir、DPC 681、DPC 684、替拉那韦、AG1776、mozenavir、GS3333、KNI-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU140135、TMC-114、山楂酸、U-140690；糖基化抑制剂，例如栗精胺、脱氧吉瑞霉素。
联合药物可提供协同效应，可预防、基本上减轻或完全消除病毒传染性及其相关症状。
本发明化合物也可与免疫调节剂(例如溴匹立明、抗人α干扰素抗体、IL-2、蛋氨酸脑啡肽、α干扰素和纳曲酮)和抗生素(例如isothiorate喷他脒)细胞因子(例如Th2)、细胞因子调节剂、趋化因子或其受体(例如CCR5)或激素(例如生长激素)联合给药，以缓解、抵抗或消除HIV感染及其症状。这种不同制剂的联合疗法可同时、序贯或相互独立给予。另外，这种联合药物可作为单一制剂给药，其中各活性成分同时或分别从制剂中释放。
药物施用于个体患者后，本发明化合物也可与代谢调节剂联合给药。这些调节剂包括干扰细胞色素例如细胞色素P450代谢的化合物。已知几种同工酶存在于细胞色素P450，其中的一种是细胞色素P4503A4。利托那韦是通过细胞色素P450代谢的调节剂实例。这种不同制剂的联合疗法可同时、序贯或相互独立给予。另外，这种联合药物可作为单一制剂给药，其中各活性成分同时或分别从制剂中释放。这种调节剂可按与本发明化合物相同比率或不同比率给药。优选这种调节剂与本发明化合物的重量比率(调节剂：本发明化合物)为1∶1或更小，更优选所述比率为1∶3或更小，合适的比率为1∶10或更小，更合适的比率为1∶30或更小。
对于口服给药形式，将本发明化合物与合适的添加剂例如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合，然后通过常规方法制成合适的给药形式，例如片剂、包衣片剂。硬胶囊剂、水溶液、醇溶液或油性溶液。合适的惰性载体实例有阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉尤其是玉米淀粉。在这种情况下，制备既可用干颗粒又可用湿颗粒进行。合适的油性赋形剂或溶剂为植物油或动物油，例如向日葵油或鳕肝油。用于水溶液或醇溶液的合适溶剂有水、乙醇、糖溶液或其混合物。聚乙二醇和聚丙二醇也可作为其它助剂用于其它给药形式。
因此，对于皮下或静脉内给药，如果需要，将活性化合物和常用物质例如增溶剂、乳化剂或其它助剂一起制成溶液剂、混悬液或乳剂。也可将式(I)化合物冻干，得到的冻干品用于例如制备注射剂或输注制剂。合适的溶剂有例如水、生理盐水溶液或醇例如乙醇、丙醇、甘油，此外还有糖溶液，例如葡萄糖或甘露醇溶液，或者所述各种溶剂的混合物。
适用于气雾剂或喷雾剂形式给药的药用制剂为例如在药学上可接受的溶剂例如醇或水或这些溶剂的混合物中的式(I)化合物或其生理上可接受的盐的溶液剂、混悬剂或乳剂。如果需要，所述制剂也可另外含有其它药用助剂，例如表面活性剂、乳化剂和稳定剂以及抛射剂。这种制剂通常含活性化合物的浓度为约0.1％-50％，特别为约0.3％-3％(重量)。
为增加式(I)化合物在药用组合物中的溶解性和/或稳定性，最好采用α-、β-或γ-环糊精或它们的衍生物。例如醇的共溶剂也能提高式(I)化合物在药用组合物中的溶解性和/或稳定性。在制备含水组合物时，题述化合物的加成盐显然更合适，因为它们提高了水溶性。
合适的环糊精有α-、β-或γ-环糊精(CDs)或醚及其混合醚，其中环糊精的葡糖酐单元的一个或多个羟基被C1-6烷基特别是甲基、乙基或异丙基取代，例如任意甲基化的β-CD；羟基C1-6烷基，特别是羟基乙基、羟基丙基或羟基丁基；羧基C1-6烷基，特别是羧基甲基或羧基乙基；C1-6烷基-羰基，特别是乙酰基；C1-6烷氧基羰基C1-6烷基或羧基C1-6烷氧基C1-6烷基，特别是羧基甲氧基丙基或羧基乙氧基丙基；C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基，特别是2-乙酰基氧基丙基。作为络合剂和/或稳定剂尤其显著的有β-CD、任意甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟基乙基-β-CD、2-羟基乙基-γ-CD、2-羟基丙基-γ-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，并特别是2-羟基丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
术语混合醚表示环糊精衍生物，其中至少两个环糊精羟基被不同的基团例如羟基-丙基和羟基乙基醚化。
配制本发明化合物与环糊精或其衍生物组合的令人关注的方法在EP-A-721,331中有描述。尽管其中所述制剂含抗真菌活性成分，但它们对配制本发明化合物同样令人关注。其中所述的制剂特别适合口服给药，并包含抗真菌活性成分、足量的环糊精或其衍生物为增溶剂、作为散装液体载体的含水酸性介质和大大简化组合物制备的醇共溶剂。通过加入药学上可接受的甜味剂和/或调味剂也可使所述制剂变得更加可口。
增加本发明化合物在药用组合物中溶解性的其它方便的方法在WO-94/05263、WO 98/42318、EP-A-499,299和WO 97/44014中有描述，所有文献通过引用结合到本文中。
更特别的是，可将本发明化合物配制为包含治疗有效量的颗粒的药用组合物，所述颗粒由固体分散体组成，固体分散体包含(a)式(I)化合物和(b)一种或多种药学上可接受的水溶性聚合物。
术语“固体分散体”定义为包含至少两种组分的固态系统(相对于液态或气态)，其中一种组分或多或少均匀分散在其它组分中。当组分的所述分散体系是这样，即所述体系整体化学上和物理上相同或均匀，或由热力学定义的一相组成时，这样的固体分散体称为“固体溶液”。固体溶液是优选的物理体系，因为其中的组分对所给药的生物体来说通常容易生物利用。
术语“固体分散体”也包括整体均匀性比固体溶液差的分散体。这种分散体整体化学上和物理上不相同，或包含一个以上的相。
颗粒中的水溶性聚合物为以下的聚合物较合适：当其在20℃溶液溶于2％水溶液时，其表观粘度为1-100mPa.s。
优选的水溶性聚合物为羟丙基甲基纤维素或HPMC。具有甲氧基取代度为约0.8至约2.5和羟丙基摩尔取代为约0.05至约3.0的HPMC通常是水溶性的。甲氧基取代度是指纤维素分子的每葡糖酐单元提供的甲醚基的平均数。羟丙基摩尔取代是指与纤维素分子的每个葡糖酐单元反应的环氧丙烷的平均摩尔数。
可通过先制备各组分的固体分散体，然后任选研磨或粉碎所述分散体来制备上述定义的颗粒。现有制备固体分散体的各种技术，包括熔融-挤出法、喷雾-干燥法和溶液-蒸发法，优选熔融-挤出法。
可进一步以纳米颗粒形式方便地配制本发明化合物，纳米颗粒形式具有吸收在其表面上的足以保持有效平均粒径小于1000nm的量的表面改性剂。认为有用的表面改性剂包括那些物理吸附在抗逆转录病毒药物表面但不化学键合至抗逆转录病毒药物上的改性剂。
可从已知的有机和无机药用赋形剂中优选合适的表面改性剂。这种赋形剂包括各种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子表面活性剂和阴离子表面活性剂。
还另一个令人关注的配制本发明化合物的方法涉及药用组合物，其中本发明化合物掺入到亲水性聚合物中，将该混合物用作薄膜衣包裹众多的小珠，由此产生具有良好生物利用度的组合物，所述组合物可方便地制备并且适用于制备用于口服给药的药物剂型。
所述珠包含(a)位于中心的园形或球形核、(b)亲水性聚合物和抗逆转录病毒药物的薄膜衣和(C)封闭聚合物层。
适合用作珠的核的材料有很多，条件是所述材料是药学上可接受的并具有适当大小及坚固性。这种材料的实例有聚合物、无机物、有机物和糖及它们的衍生物。
给药的途径可取决于患者的病症、联合给药等。
本发明的另一方面涉及试剂盒或容器，所述试剂盒或容器包含有效量的用作标准品或试剂的式(I)化合物，用于确定活性药物抑制HIV蛋白酶、HIV生长或二者的能力的试验或分析中。本发明的这一方面可在药物研究项目中发现其用途。
本发明化合物可用于表型抗性监测试验例如已知的重组试验，用于抗进行性疾病例如HIV的临床处理。特别有用的抗性监测系统是称为AntivirogramTM的重组试验。AntivirogramTM是高度自动化、高产量、第二代的可以测定对本发明化合物的敏感性，尤其是病毒对本发明化合物的敏感性的重组试验。(Hertogs K等，Antimicrob AgentsChemother，1998；42(2)：269-276，该文献通过引用结合到本文中)。
令人关注的是，本发明化合物可包含能够与局部位置形成共价键的化学反应部分，以至所述化合物增加了组织滞留和半衰期。本文中所用的术语“化学反应基团”是指能够形成共价键的化学基团。反应基团通常在水性环境是稳定的，并通常为羧基、磷酰基或合适的酰基，或者作为酯、混合酐、或酰亚胺或者马来酰亚胺，因此能够在例如血液成分(如白蛋白(albumine))上的靶点上的例如氨基、羟基或巯基的官能团形成共价键。本发明化合物可与马来酰亚胺或其衍生物连接形成轭合物。
本发明化合物或其生理上可接受的盐的给药剂量取决于个体患者情况，并且按惯例所述剂量将调节至使个体患者病症达到最佳效果的量。因此，自然它取决于每位患者在治疗或预防所用化合物的给药频率、效能和作用持续时间，也取决于感染和症状的性质和严重性，取决于治疗的人或动物的性别、年龄、体重、联合给药和个体反应，取决于治疗是急性还是预防性的。通常，在约75kg体重患者给药的情况中，式(I)化合物的日剂量为1mg至1g，优选为3mg至0.5g。所述剂量可以单剂量形式给予，或将其分为几个单剂量给予，例如两个、三个或四个。
实验部分
制备式(I)化合物及它们的中间体
表1
按上述方法制备本发明化合物。如果没有指明立体化学，所述化合物就以外消旋混合物存在。波状键指明Ra取代基可以为顺式位置或反式位置或它们的混合物。
                     化合物21
抗病毒分析：
在细胞试验中测定了本发明化合物的抗病毒活性。该试验证明这些化合物对野生型实验室HIV株(HIV-1株LAI)显示有效的抗HIV活性。该细胞试验按照以下方法进行。
细胞试验方法：
在各种浓度的抑制剂存在下，将感染HIV或模拟感染的MT4细胞温育5天。在温育期结束时，在不存在任何抑制剂的对照培养基中，复制病毒已将所有感染HIV的细胞杀死。通过测定MTT(一种黄色水溶性四唑鎓染料)浓度来测定细胞生存力，该染料只在活细胞的线粒体中转变为紫色的水不溶性甲。当用异丙醇将产生的甲结晶溶解后，在540nm处监测溶液的吸光度。所测值直接与在5天温育结束时培养基中剩余的活细胞数相关。在感染病毒的细胞上监测化合物的抑制活性，并用EC50和EC90表示。这些值分别代表保护50％和90％的细胞免受病毒致细胞病变作用所需化合物的量。在模拟感染的细胞上测定化合物的毒性，并用CC50表示，其代表抑制50％的细胞生长所需化合物的浓度。选择性指数(SI)(CC50/EC50比率)是抑制剂抗HIV活性的选择性指标。当结果以例如pEC50或pCC50值报道时，所述结果分别以EC50或CC50表示结果的负对数表示。
抗病毒谱：
由于不断出现抗药性HIV株，本发明化合物测试了它们抗临床分离出的存在几种突变的HIV株(表2和表3)的活性。这些突变与蛋白酶抑制剂的抗药有关并产生对目前市售药物例如沙奎那韦、利托那韦、萘非那韦、茚地那韦和氨普奈韦显示各种程度的表型交叉抗药性病毒。
表2存在于所用HIV株(A至F)的蛋白酶基因中的突变列表
  A V003I，L010I，V032T，L033M，E035D，S037Y，S037D，M046I，R057R/K，Q058E，L063P，K070T，A071V，I072V，I084V，L089V
  B V003I，L010I，K020R，E035D，M036I，S037N，Q058E，I062V，L063P，A071V，I072M，G073S，V077I，I084V，I085V，L090M
  C V003I，L010I，I015V，L019I，K020M，S037N，R041K，I054V，Q058E，L063P，A071V，I084V，L090M，I093L
  D V0031，L010L/I，I013V，L033I，E035D，M036I，M046L，K055R，R057K，L063P，I066F，A071V，I084V，N088D，L090M
  E V003I，L010I，V011I，A022V，L024I，E035D，M036I，S037T，R041K，I054V，I062V，L063P，A071V，I084V
  F L010F，M046I，M071V，I084V
结果：
作为本发明化合物的广谱活性的度量，确定了定义为FR＝EC50(突变株)/EC50(HIV-1株LAI)的交叉抗药(ER)。表3列出的是交叉抗药方面的抗病毒试验结果。如该表所示，本发明化合物可有效抑制宽范围的突变株：栏A：FR值对突变A，栏B：FR对突变B，栏C：FR对突变C，栏D：FR对突变D，栏E：FR对突变E，栏F：FR对突变F。毒性(Tox)以用模拟转染的细胞测得的pCC50值表示。栏WT列出抗野生型HIV-LAI株的pEC50值。
表3.毒性试验和抗突变株A至F的抗药试验(以FR表示)的结果
 N°   A   B   C   D   E   F   Tox   WT
 1   4.3   8.7   2.1   2.0   6.2   10   4.9   8.5
 2   1.7   3.6   1   3.8   3.1   3.9   4.7   8.01
 3   3.0   3.8   2.6   3.0   7.1   6.8   4   7.9
 4   2.3   1.9   1.7   1.9   2.4   2.0   4   7.8
 5   1.9   8.3   2.0   2.0   4.2   6.5   4.2   7.8
 6   2.5   7.1   1.6   1.4   2.0   7.9   4.3   7.7
 7   1.8   2.6   1.7   2.4   5.9   1.9   4.1   7.7
 8   1.7   5.0   1.5   1.5   2.0   1.7   4.2   7.7
 9   1.3   6.2   2.0   1.9   3.0   6.3   4.2   7.6
 10   1.4   1.3   1.3   1.3   1.5   2.0   4   7.6
 11   1.5   4.7   1.4   3.4   3.4   3.5   4   7.4
 21   1.0   1.1   0.7   0.33   0.56   1.2   4.0   6.8
体外药代动力学研究
按照Augustijns等(Augustijns等(1998).Int.J.of Pharm，166，45-54)描述的Caco-2试验方案评价不同化合物的渗透性，因此，使32代和45代之间的Caco-2细胞在24孔细胞培养板中生长21天至25天。通过测量跨上皮电阻(TEER)检查细胞单层的完整性。该试验在pH 7.4和100μM测试化合物浓度中进行。
对于化合物在胃和肠的不同部分的溶解性特征来说，在模拟胃肠溶液中热力学条件下的平衡溶解度是一种好的度量。将模拟胃液(SGF)(没有胃蛋白酶)的pH设定为1.5。将模拟肠液(SIF)(没有胆汁盐)的pH设定为5、6.5、7和7.5。该实验方案使用96孔平底微量板，其中向各孔分别加入1mg化合物(甲醇储备液中)，然后蒸发至干。将所述化合物再溶于SGF和SIF中，然后在37℃下，在水平振荡装置上温育过夜。过滤后，通过紫外分光光度法测定化合物浓度。
大鼠和狗的口服利用度
将化合物配成在DMSO、PEG400或40％环糊精(CD40％，水溶液)中的20mg/ml溶液或悬浮液。在用大鼠进行的大多数实验中，有如下三个给药剂量组：1/采用DMSO制剂，20mg/kg单剂量，腹膜内给药；2/采用PEG400制剂，20mg/kg单剂量，口服给药；和3/采用环糊精制剂，20mg/kg单剂量，口服给药。给药后，在固定的时间间隔采集血样，用LC-MS生物分析法测定血清中的药物浓度。
提高全身生物利用度
用所述类型的化合物(蛋白酶-抑制剂)，已知通过减少在肝脏中的首过代谢和血浆的代谢清除，可抑制代谢降解过程从而显著提高全身利用度。该“提高”原理可用于药物的药理作用所针对的临床环境(setting)。通过同时给予大鼠或狗抑制Cyt-p450代谢酶的化合物，也可研究该原理。已知的阻断剂有例如利托那韦和酮康唑。
蛋白结合分析：
已知人血清蛋白如白蛋白(HSA)或α-1酸糖蛋白(AAG)与许多药物结合，导致那些化合物的疗效可能降低。为确定本发明化合物是否受到该结合的不利影响，在人血清的存在下测定了所述化合物的抗HIV活性，从而评价蛋白酶抑制剂与那些蛋白结合的影响。
用HIV-1 LAI以0.001-0.01 CCID50(50％细胞培养感染剂量/细胞，CCID50)的感染复数(MOI)感染MT4细胞。经1小时温育后，洗涤细胞，然后将细胞放入在10％FCS(胎牛血清)、10％FCS+1mg/mlAAG(α1-酸糖蛋白)、10％FCS+45mg/ml HSA(人血清白蛋白)或50％人血清(HS)存在下的含系列稀释度的化合物的96孔板中。经5天或6天温育后，通过测定细胞生存力或量化HIV复制的水平，计算EC50(在基于细胞的试验中的50％有效浓度)。用上述试验测定细胞生存力。向在10％FCS或10％FCS+1mg/ml AAG、HIV(野生型或抗药性株)存在下的含系列稀释度的化合物的96孔板中分别加入MT4细胞至200-250CCID50/孔和30,000细胞/孔的终浓度。经5天温育(37℃，5％CO2)后，通过四唑鎓MTT(溴化3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑鎓)比色法(Pauwels等，J Virol.Methods 1988，20，309321)测定细胞生存力。
制剂
将活性成分(任意(in casu)式(I)化合物)溶于有机溶剂例如乙醇、甲醇或二氯甲烷，优选乙醇和二氯甲烷的混合物。将聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯(PVP-VA)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)的共聚物(通常5mPa.s)溶于有机溶剂例如乙醇、甲醇二氯甲烷。聚合物适合溶于乙醇。将聚合物和化合物溶液混合，然后喷雾干燥。化合物/聚合物的比率选自1/1至1/6。中间范围为1/1.5至1/3。合适的比率为1/6。随后将喷雾干燥的粉末(一种固体分散体)填入用于给药的胶囊中。在一粒胶囊中的药物填充量范围为50-100mg，取决于所用胶囊的大小。
薄膜衣片剂
制备片芯
将100g活性成分(任意式(I)化合物)、570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合，然后用5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮的约200ml水溶液润湿。将湿粉末混合物过筛，干燥并再次过筛。然后加入100g微晶纤维素和15g氢化植物油。将全部物料充分混合，然后压制成片，得到10.000片，每片含10mg活性成分。
包衣
向10g甲基纤维素的75ml变性乙醇溶液中加入5g乙基纤维素的150ml二氯甲烷溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。使10g聚乙二醇熔化，然后溶于75ml二氯甲烷。将后面的溶液加入前面的溶液中，然后加入2.5g硬脂酸镁、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓色悬浮液，使整体均匀。用如此制得的混合物在包衣设备中给片芯包衣。

Claims (11)

1.一种下式化合物及其N-氧化物、盐、立体异构体、外消旋混合物、前药、酯或代谢物，
Figure A038240950002C1
其中
R1和R8各自独立为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1-6烷基、Het2、Het2C1-6烷基；
R1也可为下式的基团
其中
R9、R10a和R10b各自独立为氢、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或任选被以下基团取代的C1-6烷基：芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基S(O)t、羟基、氰基、卤素或任选被各自独立选自以下的取代基单取代或二取代的氨基：C1-6烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；其中R9、R10a和它们连接的碳原子也可形成C3-7环烷基；当L为-O-C1-6亚烷基-C(＝O)-或-NR8-C1-6亚烷基-C(＝O)-时，则R9可为氧代基；
R11a为氢、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、芳基、任选单取代或二取代的氨基羰基、任选单取代或二取代的氨基C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基、芳氧基羰基、Het1氧基羰基、Het2氧基羰基、芳氧基羰基C1-4烷基、芳基C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基、C3-7环烷基羰基、C3-7环烷基C1-4烷氧基羰基、C3-7环烷基羰基氧基、羧基C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷基羰基氧基、芳基C1-4烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、Het1羰基、Het1羰基氧基、Het1C1-4烷氧基羰基、Het2羰基氧基、Het2C1-4烷基羰基氧基、Het2C1-4烷氧基羰基氧基或任选被以下基团取代的C1-6烷基：芳基、芳氧基、Het2或羟基；其中氨基上的取代基各自独立选自C1-6烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7-环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；
R11b为氢、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、Het1、Het2或任选被以下基团取代的C1-6烷基：卤素、羟基、C1-4烷基S(＝O)t、芳基、C3-7环烷基、Het1、Het2、任选被各自独立选自以下的取代基单取代或二取代的氨基：C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；
其中R11b可通过磺酰基与分子的剩余部分连接；
t各自独立为0、1或2；
R2为氢或C1-6烷基；
L为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-NR8-C(＝O)-、-O-C1-6亚烷基-C(＝O)-、-NR8-C1-6亚烷基-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-NR8-S(＝O)2，其中C(＝O)基或S(＝O)2基与NR2部分连接；且其中C1-6亚烷基部分可各自独立地任选被羟基、芳基、Het1或Het2取代；
R3为C1-6烷基、芳基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基或芳基C1-4烷基；
R4为氢、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或任选被一个或一个以上的各自独立选自以下的取代基取代的C1-6烷基：芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、单或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基S(＝O)t、羟基、氰基、卤素或任选被各自独立选自以下的取代基单取代或二取代的氨基：C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；
Figure A038240950004C1
为 或
Figure A038240950004C3
R5a和R5b各自独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、芳基、Het1、Het2；其中选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-7环烷基的各取代基任选在一个或一个以上的碳原子上被独立选自以下的取代基取代：氨基、单或二(C1-4烷基)氨基、羟基、羧基、氧代基、巯基、卤素、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基、芳基、C3-7环烷基、Het1、Het2、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基；
R6为氢或任选在一个或一个以上的碳原子上被独立选自以下的一个或一个以上的取代基取代的C1-6烷基：氨基、单或二(C1-4烷基)氨基、羟基、巯基、氧代基、氰基、硝基、卤素、羧基C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基、C3-7环烷基、芳基、Het1、Het2；其中各C1-4烷基可任选被以下基团取代：氨基、单或二(C1-4烷基)氨基、羟基、巯基、氧代基、氰基、硝基、卤素、羧基。
2.权利要求1的化合物，其中R1为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1-6烷基、Het2、Het2C1-6烷基；其中Het1为具有5至10个环成员的单环或双环杂环，所述杂环含有一个或一个以上的各自独立选自氮、氧或硫的杂原子环成员，且所述杂环任选在一个或一个以上的碳原子上被取代。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中L为-O-C1-6亚烷基-C(＝O)-。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R5a和R5b各自独立选自芳基、Het1、Het2或任选在一个或一个以上的原子上被独立选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氨基、羟基、羧基、氧代基、巯基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、芳基、C3-7环烷基、Het1和Het2；
R6为氢。
5.权利要求1的化合物，所述化合物为以下化合物及其N-氧化物或盐或它们的立体异构体：
(1)(1-苄基-2-羟基-3-{异丁基-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
(2)(1-苄基-2-羟基-3-{异丁基-[3-(5-甲基-呋喃-2-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
(3)(1-苄基-2-羟基-3-{异丁基-[3-(5-甲基-噻吩-2-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
(4)(1-苄基-2-羟基-3-{异丁基-[3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
(5)(1-苄基-3-{[3-(2-乙基-亚丁基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
(6){1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(3-异亚丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
(7){1-苄基-3-[(3-呋喃-2-基亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-异丁基-氨基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
(8)(1-苄基-2-羟基-3-{异丁基-[3-(4-甲氧基-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
(9)(1-苄基-2-羟基-3-{异丁基-[2-氧代-3-(4-吡啶-2-基-亚苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
(10)(1-苄基-2-羟基-3-{[3-(4-羟基-3，5-二甲基-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
(11)(1-苄基-3-{[3-(4-二甲基氨基-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
(12)(1-苄基-2-羟基-3-{[3-(1H-吲哚-2-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
(13)乙酸5-(5-{[3-(六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基氧基羰基氨基)-2-羟基-4-苯基-丁基]-异丁基-氨磺酰基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-呋喃-2-基甲基酯
(14){1-苄基-3-[(3-亚苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基)-异丁基-氨基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
(15)(1-苄基-3-{[3-(4-二乙基氨基-3-羟基-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
(16)(1-苄基-2-羟基-3-{[3-(2-羟基-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
(17)(1-苄基-2-羟基-3-{异丁基-[3-(2-甲氧基-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
(18)(1-苄基-2-羟基-3-{[3-(4-羟基-3-甲氧基-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-异丁基-氨基}-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
(19)(1-苄基-3-{异丁基-[3-(5-甲基-呋喃-2-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰基]-氨基}-2-膦酰氧基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
(20)4-(5-{[3-(六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基氧基羰基氨基)-2-羟基-4-苯基-丁基]-异丁基-氨磺酰基}-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯甲酸。
6.一种药用组合物，所述组合物包含有效量的至少一种权利要求1-5中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
7.一种抑制感染所述逆转录病毒的哺乳动物中多元抗药性逆转录病毒蛋白酶的方法，所述方法包括给予有需要的所述哺乳动物蛋白酶抑制量的权利要求1-5中任一项的化合物。
8.一种治疗或抗哺乳动物的多元抗药性逆转录病毒感染相关性感染或疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的至少一种权利要求1-5中任一项的化合物。
9.一种抑制多元抗药性逆转录病毒复制的方法，所述方法包括使逆转录病毒与有效量的至少一种权利要求1-5中任一项的化合物接触。
10.权利要求1-5中任一项的化合物，所述化合物用作药物。
11.权利要求1-5中任一项的化合物在制备用于治疗或抗哺乳动物的多元抗药性逆转录病毒感染相关性感染或疾病的药物中的用途。
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